JPS62501147A

JPS62501147A - ヒト白血球エラスタ−ゼのアミノ酸阻害剤及びペプチド阻害剤

Info

Publication number: JPS62501147A
Application number: JP61500225A
Authority: JP
Inventors: テルナイ，ベラ
Original assignee: オーストラリアン　コマーシャル　リサーチ　アンド　ディベロップメント　リミティド
Priority date: 1984-12-14
Filing date: 1985-12-13
Publication date: 1987-05-07
Also published as: WO1986003746A1; EP0204775A4; EP0204775A1; AU5208386A; NZ214543A; AU583578B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】与ト白血ｆ、エラスターゼのアミノ　−　びさ１土工旦左剋凹１主班二分立上本発明はエラスターゼ型酵素、特にヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）、にたいする効力のある特異的な阻害剤化合物を提供し、その酵素は腫瘍の成長、関節炎における′ｆＪｉ織の分解及び気腫における肺組織の破壊に関係するものであり、本発明の阻害剤化合物の分子構造は、使用において望ましくない副作用の期待通りの不存在を示すように設計されている。

本発明は、該阻害剤化合物の製法、該阻害剤化合物を含有する医薬組成物／獣医薬組成物、及び該阻害剤化合物及び該医薬組成物／獣医薬組成物の臨床応用法も提供する。

又来狡五二Ｒ皿上ヒト白血球（多形核白血球）の中性プロテアーゼをリューマチ及び骨関節炎の両方における軟骨組織の分解に関連づける証拠がある。エラスターゼ型酵素、特にＨＬＥ及びカテプシンＧ、による肺結合組織の弾性成分の慢性的破壊は、慢性の閉塞性肺疾病の発病をもたらすと広く信じられている。これらのプロテアーゼは、主要な血漿プロテアーゼ阻害剤であるα、−プロテイナーゼ阻害剤（αＩ　ＰＩ）［これは気管支気胞状洗浄流体（Ｂ　Ａ　Ｌ）の通常の構成成分でもある］によって主として阻害される。

しかしながら、α、−ＰＩは紙巻きたばこの煙中に存在するような酸化体によって、又は炎症状態の間に食細胞中で普通に作用する酸化酵素（即ち、ミエロペルオキシダーゼ）によって容易に不活性にされる。加えて、ある人々は遺伝学的に α、−ＰＩが不足していて正常の２５％の阻害剤水準となっている。従って、弱められた阻害剤スクリーンとなっている人々は慢性の閉塞性肺疾病に最も成り易い人々である。

ＨＬＥの阻害剤として文献に報告された多種類の化合物がある。これらの化合物の幾つかは次の通りである：クロロメチルケトン：　Ｊ、Ｃ，Ｐｏｗｅｒｓ、　Ｂ、Ｆ、Ｌｕｐｔｏｎ、　Ａ、Ｄ、ＩＩａｒｌｅ）＋＋Ｎ、Ｎ１５ｈｉｎｏ、　Ｒ，Ｊ、Ｗｈｉｔｌｅｙ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、　４８５＋１５６　（１９７７）、及びに、Ｈａｖｅｍａｎ及びＡｊａｎｏｆｆ：　”Ｎｅｕｔｒａｌｐｒｏｔｅａｓｅｓ　ｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ”、ｐ、２２１゜Ｕｒｂａｎ　ａｎｄ　ＳｃｈｉＩＩａｒｔｚｅｎｂｅｒｇ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（１９７７）を参照のこと；弗化スルホニル：　Ｋ、ｌｌａｖｅｍａｎ及びＡ、Ｊａｎｏｆｆ：“Ｎｅｕｔｒａｌ　ｐｒｏｔｅａｓｅｓｏｆ　ｌｌｕｍａｎ　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ”＋ｐ、２２１＋Ｕｒｂａｎ　ａｎｄＳｃｈｗａｒｔｚｅｎｂｅｒｇ、　Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（１９７７）を参照のこと；イミダゾール−Ｎ−カルボキシアミド：　Ｗ、Ｃ，Ｃｒｏｕｔａｓ＋　Ｒ，Ｃ，Ｂｕｄｇｅｒ、Ｔ、Ｄ。

０ｃａｉｎ、　Ｄ、Ｆｅ１ｔｅｒ、　Ｊ、Ｆｒａｎｋｓｏｎ＋　Ｍ、Ｔｈｅｏｄｏｒａｋｉｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、ａｎｄＢｔｏｐｈｙｓ、Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎ、９５．１８９０　（１９８０）を参照のこと；アザペプチド：に、Ｈａｖｅｍａｎ及び八、Ｊａｎｏｆｆ、”Ｎｅｕｔｒａｌ　ｐｒｏｔｅａｓｅｓａｎｄ　Ｓｃｔｖａｒｔｚｅｎｂｅｒｇ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（１９７７）を参照のこと；シクロへキシルアミド；　Ｃ，Ｈ，１ｌａｓｓａｌｌ、　Ｗ、１１．Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｎ、Ａ、Ｒｏｂｅｒｔｓ：Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ、８，２９９（１９７９）を参照のこと；アダマンタンスルフェニルペプチド：（１９７７）を参照のこと；シス−不飽和脂肪酸：　Ｂ．Ｍ．Ａｓｈｅ，　Ｍ。

Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，旧ｏｃｈｅｍ．ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．　７５＋　９４（１９７７）を参照のこと；及びチオリンゴ成金のような金錯体：　Ａ．Ｂａｉｃｉ。

Ｐ．Ｓａｌｇａｍ，　Ｋ．Ｆｅｈｒ，　Ａ．Ｂｏｎｉ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．　３０　９０３（１９８１）を参照のこと；クロロメチルケトン、弗化スルホニル、イミダゾール−Ｎ−カルボキシアミド、アザペプチド、シス−不飽和脂肪酸、及びアダマンタンスルフェニルペプチドの総てが反応性基をもっており、この反応性基はそれらの化合物を我々に危険ではないにしても勧められないものにしている。一般的には、非常に反応性の官能基をもつこれらの化合物は投与位置と目標の受容体部位との間で利用できる体の多くの成分と反応しそうなので、これらの化合物は受容体部位に目標を向けることは不可能ではないにしても困難である。

シスー不胞和カルボン酸であるオレイン酸はＨ　Ｌ　Ｅの満足に良好な特異阻害剤であるが、ブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）、トリプシン、キモトリプシン又はカテプシンＧのそのような阻害剤ではないことが示されてきており、このことは、Ｈ　Ｌ　Ｅとその他のセリーンプロテアーゼとの間の主要な差異は活性部位近くの部位の異なった疎水性に起因し得ることを我々に示しており、ＨＬＥは十分には配列決定されておらず、その三次元構造は決定されておらず、そしてその活性部位−立体化学は未知であることが認識される。

これらのプロテアーゼは明らかに基質としである種のアミノ酸又は短鎖ペプチドの配列を好み、そしてこの分野の以前の研究者は競合阻害剤として合成基質を用いること、又はこれらの基質を活性部位と反応させるようにこれらの基質を官能化させることのいずれかによってこの好みを利用して酵素を不活性化させようと試みてきている。

光所■翌丘それ自体として毒性の認められない至る所にある生理学的成分である好ましいアミノ酸又は短鎖ペプチドを、そのアミノ酸又はペプチドのＮ−末端で、少なくとも４個の炭素原子をもつ炭化水素−オキシカルボニル保護基と、並びにそのアミノ酸又はペプチドのカルボニル基で８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖と組み合わせることによって、エラスターゼ型酵素、特にＨＬＥ、にたいする阻害剤を作る考えを我々は今や思い付いており、この場合にその保護基及び疎水性基は生理学的に無毒の成分であるが、必須の抑制を提供するものである。この考えの利益は、阻害剤の酵素開裂が生理学的に無毒な成分である最終生成物のみをもたらすという点にある。

従って、本発明は一般式（Ｉ）：Ｒ，は、アミノ酸又はペプチドのＮ−末端を保護するための少なくとも４個の炭素原子をもつ炭化水素−オキシカルボニル基であって、その炭化水素−オキシ部分は置換されていても又は置換されていなくてもよく、その保護基は生体内で開裂した時には生理学的に無毒の化合物を形成するものであり；Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよくそしてｎが１よりも大きい時には諸単位毎に異なっていてもよく、それぞれ水素原子、１〜１０個の炭素原子をもつアルキル基、及び１〜１０個の炭素原子をもつ置換アルキル基（この場合にその置換基は生理学的に無毒性であることを条件にして天然の又は非天然のアミノ酸中に存在するものである）から選ばれたものであるか、又はＲ２及びＲ３は隣接の窒素原子及び炭素原子と一緒になって４個の炭素原子をもつ５員環を形成していてもよく、その環は場合によっては置換されていてもよく、この場合にその置換基は生理学的に無毒性であることを条件にして天然の又は非天然のアミノ酸中に存在するものであり；Ｒ４は８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖であって生体内て・開裂した時には生理学的に無毒の化合物を形成するものであり、該疎水性炭化水素鎖はカルボニル炭素に直接に結合されているか又は酸素、硫黄又は窒素異原子を介してカルボニル炭素に結合されており；そしてｎは１〜６の整数である）によって表されるアミノ酸誘導体又はペプチド誘導体、及びそれらの生理学的に許容される塩からなるＨＬＥ及びその他のエラスターゼ型酵素阻害剤化合物を提供する。

エラスターゼ型酵素に立体的影響をもち且つ本発明の阻害剤の抑制効果に実質的に寄与するバルキーで、疎水性で、無極性のアミノ−保護基である基Ｒ１は弐（ｉ）１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルケニル基、又は１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキニル基であって、その各々は３〜１０個の炭素原子をもつアルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつアルケニル基、及び３〜１０個の炭素原子をもつアルキニル基の１個以上で置換されて枝分れ鎖を形成しているか；又は３〜１０個の炭素原子をもつシクロアルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつシクロアルケニル基、６〜１０個の炭素原子をもつアリール基、アダマンチル基、又は複素環式基例えばビルリル基、フリル基、チオフェニル基又はピラゾリル基（これらはいずれも、例えば、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、１〜５個の炭素原子をもつアルキル基、又は１〜５個の炭素原子をもつアルコキシ基で置換されていてもよい）の１個以上で置換されているもの；又は（ｉｉ）３〜１０個の炭素原子をもつ枝分れ鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ枝分れ鎖アルケニル基、３〜１０個の炭素原子をもつ枝分れ鎖アルキニル基、３〜１０個の炭素原子をもつシクロアルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつシクロアルケニル基、６〜１０個の炭素原子をもつアリール基、アダマンチル基、又は複素環式基例えばピルリル基、フリル基、チオフェニル基又はピラゾリル基（これらはいずれも、例えば、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、１〜５個の炭素原子をもつアルキル基、又は１〜５個の炭素原子をもつアルコキシ基で置換されていてもよい）から選ばれたものである〕のものでよい。

従って、アミノ−保護基Ｒ６は（ａ）３〜１０個の炭素原子をもつ枝分れ鎖アルコキシカルボニル基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基又はイソへキシルオキシカルボニル基；　（ｂ）了り−ルで置換された１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基；　（Ｃ）シクロアルキル部分が３〜１０個の炭素原子をもつシクロアルキルオキシカルボニル基、例えば、シクロへキシルオキシカルボニル基；　（ｄ）アリール部分が６〜１０個の炭素原子をもつアリールオキシカルボニル基、例えば、フェニルオキシカルボニル基；又は（ｅ）アリール部分が６〜１０個の炭素原子をもつＷｔＡアリールオキシカルボニル基、例えば、トリルオキシカルボニル基又はキシリルオキシカルボニル基であってもよい。

天然又は非天然のアミノ酸の構成部分である基Ｒ２及びＲ３は同一でも異なっていてもよく、そして水素原子、１〜１０個の炭素原子をもつアルキル基（例えば、メチル基、イソプロピル基又はイソブチル基）、及び１〜１０個の炭素原子をもつ置換アルキル基（この場合にその置換基は天然の又は非天然のアミノ酸中に存在するものである）（例えば、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基又は４−ヒドロキシ−３，５−ショートベンジル基）から選ばれたものであるか、又はＲｔ及びＲ３は隣接の窒素原子及び炭素原子と一緒になって４個の炭素原子をもつ５員環、例えばプロリンの５員環を形成していてもよ（、その５員環は場合によっては置換されていてもよく、この場合にその置換基は天然の又は非天然のアミノ酸中に存在するものであり、例えば、ヒドロキシプロリン又はｐ−トリフルオロメチルプロリンのいずれかの５員環であってもよい。

基Ｒ４は、８〜１６個、好ましくは１０〜１４個、一層好ましくは１２個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖であり、これは、指摘されているように、生体内で開裂した時には生理学的に無毒の化合物を形成し、該疎水性炭化水素鎖はカルボニル炭素に直接に結合されているか又は酸素、硫黄又は窒素異原子を介して、好ましくは窒素原子を介してカルボニル炭素に結合されている。例えば、基Ｒ４はそれぞれ８〜１６個、好ましくは１０〜１４個、一層好ましくは１２個の炭素原子をもつアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミン基、アルケニルアミン基、アルコール基又はチオール基であってもよい。更に、疎水性炭化水素鎖基Ｒ４は、例えば、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、１〜５個の炭素原子をもつアルキル基、又は１〜５個の炭素原子をもつアルコキシ基で置換されていてもよい。

従って、疎水性炭化水素１４　ｉＪ　Ｒ４はオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、アミジルオクタン基、アミジルノナン基、アミジルウンデカン基、アミジルデカン基、アミジルドデカン基、アミジルテトラデカン基、又はアミジルヘキサデカン基であってもよい。

本発明はまた、少なくとも１種の前記一般式（１）のアミノ酸誘導体又はペプチド誘導体、又はその生理学的に許容される塩を１種以上の非毒性の生理学的に許容される担体と共同で含む医薬組成物／獣医薬組成物を提供する。

本発明はまた、腫瘍の成長又は関節炎における組織の分解又は気腫における肺組織の破壊を抑制する方法であって、そのような異常状態のいずれか１つを患っている動物（ヒトを含む）に、有効量の少なくとも１種の前記一層成（１）のアミノ酸誘導体又はペプチド３ｆｆ　’Ｊ一体、又はその生理学的に許容される塩、又はそのような誘導体又は塩を含む医薬組成物／獣医薬組成物を投与することを含む、上記の方法を提供する。

前記一般式（Ｉ）によって表されるアミノ酸誘導体又はペプチド誘導体、及びそれらの生理学的に許容される塩は、人±ｎが１である時の化合物の製法については、次の反応系統Ａで説明されているように：（ｉ）式（Ｉりのアミノ酸を炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ，保護基源と反応させてそのＮ−末端でそのように保護された式（Ｉ）のアミノ酸を生成させ；そして（ｉｉ）　ドデシルアミンのような、８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖を式（Ｉ［［）のアミノ酸のカルボキシル基と反応させて所望の式（ＴＶ）の化合物を生成させ、反ｆｄ臼り八〇Ｈ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−ＯＨ（ｎ）Ｉ］ＩＲ１−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｒ４（ＩＶ）ＩＲＺ　Ｒ。

〔式中、Ｒｔ　、Ｒｚ　、Ｒｚ及びＲ４は上記の式（Ｉ）で定義した通りである〕、そして且上ｎが２へ・６である時の化合物の製法については、次の反応系統図Ｂで説明されているように：（ｉ）弐（Ｖ）のアミノ酸又はペプチドを、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させてそのカルボキシル末端で保護された式（Ｖｌ）のアミノ酸又はペプチドを生成させ；（１１）弐（■）のアミノ酸又はペプチドを炭酸ジーＬ−ブヂルのようなＲ１保護基源と反応させてそのＮ−末端でそのように保護された式（■）のアミノ酸又はペプチドを生成させ；（ｉｉｉ　）弐（Ｖｌ）のアミノ酸又はペプチドを式（■）のアミノ酸又はペプチドと反応させてペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されている式（ＩＸ）のペプチドを生成させ；（ｉｖ）式（ＩＸ）のペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｖ）次いでそのペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲＩ保護基をペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をペプチドのカルボニル炭素にもつ所望の式（Ｘ）のペプチドを生成させる。

反丑誦４１比〔式中、ＲＩ　、ＲＺ　、Ｒｚ及びＲ４は上記の式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてａ＋ｂが６以下であることを条件にしてａ及びｂは１〜５の整数である〕ことを特徴とする方法によって製造することができる。

衾皿公好圭互と大施皿様前記一般式（Ｉ）によって表される好ましい■書割は、Ｒ１がＬ−ブチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であり、一層好ましくはＲ７がｔ −ブチルオキシカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ３が水素原子、メチル基、イソプロピル基及びイソブチル基から選ばれたものであるか、又はＲ２及びＲ３が隣接の窒素原子及び炭素原子と一諸になってプロリンの５員環を形成しており、一層好ましくはＲ２及びＲ３が水素原子、メチル基及びイソプロピル基から選ばれたものであり、Ｒ４が８〜１６個、一層好ましくは１０〜１４個、最も好ましくは１２個の炭素原子をもつ炭化水素鎖をもつ第二アミンであり、そしてｎが１〜４、一層好ましくは１〜３であるもの、及びその生理学的に許容される塩である。

前記一般式（Ｉ）によって表される特に好ましい阻害剤はＮ−１−ブヂルオキシカルボニルーバリルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリル−バリルアミジルデカン、ｒｌ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリル−バリルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリル−バリル−バリルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−７’チルオキシカルボニル−バリル−バリル−バリルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニルアミジルドデカン、Ｎｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニル−アラニルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニル−アラニルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−プロリル−バリルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−フ゛チルオキシカルボニルー了うニルーブロリル−バリルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリルアミジルドデカン１、の群から選ばれたもの、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される塩である。

一般式（１）の化合物の可能な塩は総ての酸付加塩である。

′　９、例えば産業規模での本発明の化合物の製法で、プロセス生成物として最初に得られるかもしれない生理学的に許容されない塩は当業者に公知の方法によって生理学的に許容される塩に転化される。そのような適した生理学的に許容される塩の例は水溶性及び水不溶性の酸付加塩、例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、スルホサルチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、修酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩及びサリチル酸塩である。

前記一般式（１）の範囲内の好ましいアミノ酸誘導体又はペプチド誘導体、及びそれらの生理学的に許容される塩は、Ａユｎが１である時の化合物の製法については、（ｉ）アラニン又はバリンのようなアミノ酸を炭酸ジーを一ブチルのようなＲ，保護基源と反応させてそのＮ−末端でそのように保護されたアミノ酸、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルアラニン又はｔ−ブチルオキシカルボニルバリンを生成させ；そして（ｉｉ　）　ドデシルアミンのような、８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖を上記Ａ　（ｉ）のアミノ酸のカルボキシル基と反応させて所望の化合物を生成させ、Ｂｉｎが２である時の化合物の製法については、（ｉ）バリンのようなアミノ酸を、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて、バリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたアミノ酸を生成させ；（１１）バリンのようなアミノ酸を炭酸ジ− ｔ−ブチルのようなＲ，保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリンによって例示される、そのＮ−末端でそのように保護されたアミノ酸を生成させ；（ｉｉｉ　）上記Ｂ　（ｉ）の生成物を上記Ｂ（ｉｉ）の生成物と反応させて、ジペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護され ζいるジペプチドを生成させ；（ｉｖ）上記Ｂ（ｉｉｉ）のジペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｖ）上記Ｂ　（ｉｖ）のジペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ７保護基をジペプチドのＮ −末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をジペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のジペプチドを生成させ、Ｃａｎが３である時の化合物の製法については、（ｉ）バリルバリンのようなジペプチドを、メタノールによって例示されるアルコールのような保８１ｉ源と反応させて、バリルバリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたジペプチドを生成させ；（ｉｉ）バリンのようなアミノ酸を炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保、ｉ！基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリンによって例示される、そのＮ−末端でそのように保護されたアミノ酸を生成させ；（市）上記Ｃ（ｉ）の生成物を上記Ｃ（ｉｉ）の生成物と反応させて、トリペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されているトリペプチドを生成させ；（１ｖ）上記Ｃ（ｉｉｉ）のトリペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（Ｖ）上記Ｃ（ｉｖ）のトリペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ１保護基をトリペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をトリペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のトリペプチドを生成させ、又は、他の製法として（ｖｌ）バリンのようなアミノ酸を、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて、バリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたアミノ酸を生成させ；（ｖｉｉ　）バリルバリンのようなジペプチドを炭酸ジーＬ−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリルバリンによって例示される、そのＮ−末端でそのように保護されたジペプチドを生成させ；（ｖｉｉｉ　）上記Ｃ（ｖｉ）の生成物を上記Ｃ（ｖｉ）の生成物と反応させて、トリペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されているトリペプチドを生成させ；（ｉｘ　）上記Ｃ（ｖｉｉｉ　）のトリペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｘ）上記Ｃ（ｉｘ）のトリペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ８保護基をトリペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をトリペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のｌ・ジペプチドを生成させ、Ｄｅｎが４である時の化合物の製法については、（ｉ）バリルバリルバリンのようなトリペプチドを、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて、バリルバリルバリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたトリペプチドを生成させ；（ｉｉ　）バリンのようなアミノ酸を炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ＋保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリンによって例示される、そのＮ −末端でそのように保護されたアミノ酸を生成させ；（ｉｉｉ　）上記Ｄ　（ｉ）の生成物を上記Ｄ（ｉｉ）の生成物と反応させて、テトラペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保８便されているテトラペプチドを生成させ；（ｉｖ）上記Ｄ（ｉｉｉ）のテトラペプチドめカルボキシル末端から保３１７Ｊを除去し；そして・　（ｖ）上記Ｄ（ｉｖ）のテトラペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ１保護基をテトラペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をテトラペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のテトラペプチドを生成させ、又は、他の製法として（ｖｉ）バリンのようなアミノ酸を、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて、バリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたアミノ酸を生成させ；（ｖｉｉ）バリルバリルバリンのようなトリペプチドを炭酸ジー１−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリルバリルバリンによって例示される、そのＮ−末端でそのように保護されたトリペプチドを生成させ；（ｖｉｉｉ　）上記Ｄ（ｖｉ）の生成物を上記Ｄ（ｖｉｉ）の生成物と反応させて、テトラペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されているテトラペプチドを生成させ；（ｉに）上記Ｄ（ｖｉｉ）のテトラペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｘ）上記Ｄ（ｉｘ）のテトラペプチドをドデシルアミンのような８〜１６＠の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ１保護基をテトラペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をテトラペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のテトラペプチドを生成させ、又は、他の製法として（ｘｉ）バリルバリンのようなジペプチドを、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて、バリルバリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたジペプチドを生成させ；（ｘ　ｉｉ　）バリルバリンのようなジペプチドを炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲＩ保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリルバリンによって例示される、そのＮ−末端でそのように保護されたジペプチドを生成させ；（ｘ　ｉｉｉ　）上記Ｄ　（ｘｉ）の生成物を上記Ｄ　（ｘ　ｉｉ　）の生成物と反応させて、テトラペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されているテトラペプチドを生成させ；（ｘ　ｉｖ　）上記Ｄ（ｘｉｉｉ）のテトラペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｘｖ）上記Ｄ（ｘｉｖ）のテトラペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ，保護基をテトラペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をテトラペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のテトラペプチドを生成させる、ことを特徴とする方法によって製造することができる。

直前に記載した方法の実施においては、８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖は好ましくは８〜１６個の炭素原子をもつアルキルアミン又はアルケニルアミンである。

本発明の化合物は、出発化合物の性質に依存して及び反応条件に依存して、そのものとして又はそれらの塩としてのいずれかで最初に得られる。更に、塩は遊離化合物を、（必要ならば正確に計算された化学量論量で）所望の酸又は塩基を含有しているか又は所望の酸又は塩基が後で添加される適した溶剤、例えば、塩素化炭化水素（例えば、塩化メチレン又はクロロホルム）、又は低分子脂肪族アルコール（エノール又はイソプロパツール）に溶解させることによって得られる。

塩は濾過、再沈澱又は沈澱によって、又は溶剤の蒸発によって単離される。

生成塩は塩基又は酸で、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液又は希釈塩酸で処理することによって遊離化合物に転化させることができ、そしてその化合物をついでそれらの塩に転化させることができる。この手段によって、化合物を精製することができ、又は生理学的に許容されない塩を生理学的に許容される塩に転化することができる。

発泗ｊＵｕＵ劇１以下の非限定的な実施例は本発明の化合物の製法の例示として与えられている：去血班上ｔ−７’チルオキシカルボニル−し−バ！ルーＬ−バリルアミドードデカンの８゜′ （ａ）バリンメチルエステルＰ　Ｆｊ　（Ｖａｌ−ＯＭｅ　ＨＣＩ　）バリン（１１，７ｇ、　０．１モル）を凝縮器中で乾燥ＭｅＯＨ１００ｍ１中に懸濁させ、これに塩化チオニル（１５ｍｌ、０．２モル）を滴下した。その溶液を６時間還流しそして溶剤を蒸発させて、９８％の収率（１３，１ｇ）で白色の固体を得た。融点１７４〜１７５℃。’Ｈｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｂ）δ：Ｃ−α−Ｖａｔ　（ＩＨ，３，９，ｑ）。

Ｃ−β−Ｖａｌ　（ＬＨ，２，４，ｍ）、Ｃ−ｒ−Ｖａｌ　（６Ｈ，１，Ｏ，ｄ）、０ＣＨｚ（３Ｈ，３，９，ｓ）。

（ｂ）ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（Ｂｏａ−ｖａｔ）バリン（１１，７ｇ、０．１モル）をジオキサン／水（２：　１）３００　ｍ　！！及びＩ　Ｍ　ＮａＯＨ１００ｍβ中に溶解させた。その溶液を５℃に冷却し、そして炭酸ジ−ｔ−ブチル（２４ｇ、０．１１モル）を１０間分にわたって添加した。その溶液を次いで室温で３時間撹拌した。

ジオキサンを蒸発させ、そしてその水溶液を氷冷し、酢酸エチル７５ｍ１と混合した。その混合物を０．５　Ｍ　ＫＨＳＯ，でｐＨ２〜３に酸性化した。その有機層を分離し、そしてその水性層をその上の酢酸エチル２Ｘ６０ｍｌで抽出した。その−緒にした有機層を（Ｎａ２ＳＯ２で）乾燥し、そしてその溶剤を蒸発させて明るい黄色の油を得た。その油を４℃で放置して７６％の収率（１６，５ｇ　）で結晶化させた。融点７６〜７８°Ｃ０’ＩＩ　ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：Ｃ−α−Ｖａｌ　（ＬＨ，３，９，ｑ）、Ｃ−β−Ｖａｌ　（ＩＩＬ２．４．ｍ）、Ｃ−ｒ−Ｖａｌ　（６Ｈ，１，０，Ｑ）、（Ｃ）＋３）３　（９ｔ（，１，４，ｓ）。

Ｂｏｃ−ｖａｌ（１ｇ　ｓ　４．６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ２０ｍｊ２及びトリエチルアミン（０，７ｍｆｆ、５．Ｑミリモル）中に溶解させた。その溶液を攪拌しながら一１０℃に冷却し、その後にり四日蟻酸エチル（０，４８ｍ！、５．０ミリモル）を添加した。

その溶液を連続的に撹拌しながら２０分間−１０°Ｃに保った。

この溶液に、Ｔ　ＨＦ　１５　ｍｌ　、Ｈｚｏ　２　ｍｌ！及びトリエチルアミ７　（０，７ｍｆｆ　、５．０ミリモル）中のＶａｔ　ＯＭｅ（０，６５５ｇ　１５．０ミリモル）の溶液を滴下した。その溶液を次いで室温で１５時間攪拌した。その溶液を次いで分液漏斗に入れそして酢酸エチル７０ｍ！及びＨ２Ｏ２５ｍｌ！を添加した。その有機層を集め、そしてその水性層をその上の酢酸エチル２×４０ｍ７！で抽出した。その−緒にした有機層を次いで３０ｍ１のＩ　Ｍ　ｌＩＣ７！　、ｔｈＯ、飽和Ｎａ１ＩＣＯ３及びＨ２Ｏで洗い、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして溶剤を蒸発させて白色固体を８５％の収率（１，２９ｇ　）で得た。融点１３２〜１３４℃。’Ｈｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：Ｃ−α− Ｖａｌ　（２）１，３．９．ｍ）、Ｃ−β−シａｌ　（２Ｆ１．２．５．ｍ）、Ｃ−ｒ−Ｖａｌ　（１２８゜０．９．ｄ）、　０−Ｃ１１：ｌ　（３Ｈ，３，９，ｓ）、（Ｃ）＋３）ｚ　（９８，１，４，ｓ）、ＮＨ−１（１！（。

７．０．　ｂｒｏａｄ）　＋　ＮＨ−２（ＩＩＬ　８．２＋　ｂｒｏａｄ）。

（ｄ）ｔ−−ブチルオキシカルボニル−し−ハフルー月ニーｉ＜　ＩＪＢｏｃ− ｖａｌ−ｖａｌ−ＯＭｅ（１，１９ｇ、３．６ミリモル）をジオキサン３０ｍ！中に溶解させた。室温で撹拌しながら（Ｉ　Ｍ　ＮａＯＨＩＱｍｊｌ！を滴下した。その溶液を次いで室温で５時間撹拌した。その溶液を濃ＨＣ！で酸性化し、そして酢酸エチル３×４０ｍｎで抽出し、（Ｎａ２ＳＯ２で）乾燥し、そして溶剤を蒸発させて白色固体を得た。収率９５％（１，０９ｇ）　、融点１４４〜１４７℃。’Ｈｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　Ｃ−α−Ｖａｌ（２Ｈ１４，０＋ｍ）＋　Ｃ−β−Ｖａｔ（２Ｍ、　２．４．　ｍ）　、Ｃ−ｒ　−Ｖａｔ（１２Ｈ，０，９，ｄ）　、　（ＣＨ３）　ｘ　（９Ｌ　１．４．　ｓ）　。

Ｃ０ＯＨ（ＩＨ，１１，２，ｂｒｏａｄ）　、　ＮＨ−１（ＩＨ、６，９，ｂｒｏａｄ）　、　ＮＨ−２（１Ｂ、　７．８゜ルアミドドデカン（Ｂｏｃ−ｖａｌ −ｖａｌ−ＮＨ（Ｃｌｂ）　Ｉ　ＩＣｌ３）Ｂｏｃ−ｖａｌ−ｖａｌ−０１＋（０，３ｇ　％　０．９５ミリモル）を乾燥ＴＨＥ２０ｍｌ及びトリエチルアミン（０，１４ｍｊ！　、１．０ミリモル）中に溶解させた。その溶液を一１０°Ｃに冷却した後にクロロ蟻酸エチル（０，１ｍｌ　、！、Ｏミリモル）を添加した。その溶液を次いで一１０″Ｃで２０分間撹拌した後に、ＴＨＦ２０ｒｒｌ及びトリエチルアミン（０，１４ｍ１，１．０ミリモル）中に溶解さした。その溶液を次いで室温で１５時間撹拌した。次いで溶剤を蒸発させて白色固体を得た。これを酢酸エチル７５ｍ１及び５％Ｎａ！（Ｃｏ：＋　２５　ｍ　！！中に溶解させた。その有機層を３０ｍ１のＨｚＯ、Ｉ　ＭＨＣｊ！及びＨｚＯで洗い、ＣＮａｔＳＯ４で）乾燥し、そして溶剤を蒸発させて白色固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた。収率９４％（０，４３ｇ）融点１０８〜１１０℃。

’ｌＩ　ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　Ｃ−α−Ｖａｌ（２Ｈ＋４．０＋ｍ）＋　Ｃ−β−Ｖａｌ　（２１Ｌ　２．５．　ｍ）　、　Ｃ−ｒ−Ｖａｌ（１２Ｈ，０，９，ｄ）　、　（Ｃ）＋３）　ｚ（９Ｈ，１，４，ｓ）　。

Ｃ−１（２１１，３，０，ｔ）Ｃｔｌｚ　’　ｓ　（２０１＋、　１．３．　ｓ）　、　Ｃ−Ｔ　（３Ｈ，１，０，ｓ）　、　Ｎ１１−１　iＬＨ。

６．９．　ｂｒ）　、　ＮＨ−２（２Ｈ，７，８，ｂｒｏａｄ）　、分析：ＣｚＪｓＪＪ４としての計算値：　Ｃ，６７，０４，Ｈ，１１，０４，Ｎ、８．６９．実測値、　Ｃ，６７，２１；Ｈ，１１，２２；Ｎ、８．６６゜大犯貫−１ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アームルアミドドデカン（ｔ　−Ｂｏｃ−ａｌａ−Ｎｉｌ（Ｃｔｌｚ）　＋ＣＩＩ：＋）の８゜Ｗｔ　−Ｂｏｃ−ａｌａ−０１１（０，９５ｇ　、　５ミリモル）及びドデシルアミン（２，８ｇ、１５ミリモル）をＴ　ＨＦ　（１２，５ｍＡ　）中で一５℃で８分間〈活性化時間）撹拌した。その溶液を室温に温まるままにした後に、その溶剤を真空下で除去した。

その結晶質白色固体に酢酸エチル（７５ｍｊり及び５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍ１）を添加した。十分に振り動かし、次いで分離させた後、その酢酸エチル層を水（２５ｍｊ２　）　、ＩＭＨＣＡ　（２５ｍ／！　）、そして最後に水（２５ｍ、＃）で洗った。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に、酢酸エチルを蒸発させて結晶質白色固体（１，２５ｇ　。

７０％）を得た。融点６７〜６８℃。再結晶化溶剤：酢酸エチル／ヘキサン（１：　３）　、　’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣ＋３）δ：　Ｃ−ｔｘ−Ａｈａ（ｉｌｌ、　４．１．ｑ）　、　ｔ−Ｃ１ｈ　（９Ｈ，１，４４，ｓ）　Ｃ−１（２ｔ（、３，２９）　、　ＣＨｚ　’　ｓ　（２０８゜１．３３．ｂｒｓ）、Ｃ−Ｔ（３１１，０，９，ｔ）、Ｎ−Ｈ（ＬＨ，５，３，ｄ、６，５．ｂｒ）、　ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−Ｉ）Ｎ−Ｈｓｔｒ（３３３０，３３５０）、アミドＩ　（１６００，１６９５）　、アミドｎ　（１５２’５）、Ｃ−Ｎ（１２６０）、Ｃ−Ｈｓｔｒ（２９００−３０００）、　ＣＣ−１３ｎＩｌｌｒ（ＣＤＣ＋３）ｐｐ　Ｃ −α−Ａｌａ（４９，９３）、Ｃ−β−Ａｌａ　（１８，５９）　、　Ｃ０ＮＨ（１７２，６４，１７３，５４）　。

Ｃ−０（１５５，４７）Ｃ−１（３１，７８）、Ｃ−Ｔ（１３，９７）、ＣＨｚ　’　５（２９，５２）、　屋１ＬＬＣ２゜Ｈ，ＪＪｚ（ｈとしての計算値：　Ｃ，６７，５６，Ｈ，１１，０６，Ｎ、７．８７　Ｂ実測値：　Ｃ，６７，５４，Ｈ，１１，４０，Ｎ、７．６５゜実１」Ｌ−１苦　としてベンジルオキシ　をもつヒ人　）８．−１＋実施例２の反応条件下でＺ−ａｌａ−０）１（１，１ｇ、５ミリモル）及びドデシルアミン（２，８ｇ、１５ミリモル）は結晶質白色固体（１，５ｇ、７７％）、融点７８〜８０℃をもたらした。再結晶化溶剤：酢酸エチル／ヘキサン。’Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＩいδ：Ｃ−α−Δ１ａ（ＩＨ，４，１，ｑ）江−β−Ａｌａ（３１１，１，４３，ｄ）Ｃ４（２ｔｌ、３．２．　ｔ）、ＣＨ２’　５（２０Ｈ，１，３８，ｂｒｓ）　、　Ｃ−Ｔ　（３８，０，９６，ｔ）　、　ＣＩ＋２　（２Ｈ，５，１，ｓ）　、フェール（］１）孤匹り斥悲Ｃ−α−Ａｌａ（５０，５１）、Ｃ−β−Δｌａ　（１８，７７）　、　Ｃ０ＮＨ（１７２，２３゜１７１．８５）　、　Ｃ−０（１５６，０３）　、フェニル（Ｃ）　（１２８，４７，１２８，１３，１２７，９１゜１３６．２１）、ＨＮ−Ｃ１（６６，８６）、ＣＴ（１４，０５）　ＣＨｚ　’　５（２９，５９）。

実施例２で記載した反応条件下でＺ−Ｖａｔ−ａｌａ−ＯＨ（０，６ｇ、３．７ミリモル）及びドデシルアミン（１，０５ｇ、１１モル）は結晶質の白色固体（０，３５ｇ、　３４％）、融点４６〜４８゛Ｃをもたらした。再結晶化溶剤：酢酸エチル／ヘキサン。’）Ｉ　ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ：　Ｃ−α−Ａｌａ（ＩＨ，４，１＋ｇ）、　Ｃ−α−Ｖａｌ（］、１１，４．７．ｍ）＋Ｃ−ｒ−Ｖａｌ（６１１，１，０，ｄ、０．９８．ｄ）、　Ｃ１１ｚ−０（２Ｈ，５，０７，ｓ）、フェニル（ｌｌ）　（５ｔｌ、　７．２４．　ｓ）　、　Ｃ−１（２）Ｌ　３．２．　ｔ）　、　Ｃ−Ｔ　（３１Ｌ０．９３．　ｔ）　、　Ｃ１１２f　５（２０Ｈ，１，３３ｂｒｓ）、ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−’）Ｎ−１ｔｓｔｒ（３３００）、Ｃ−１ｔｓｔｒ（２９００−３０００）　、アミドＩ　（１６４５，１６９５＋　１７５０）　＋　アミドＩＴ　（１５４０）、Ｃ−Ｎ実施例２で記載した反応条件下でＺ−Ｖａｌ、−ＯＨ（１，２６ｇ、５ミリモル）及びドデシルアミン（２，８ｇ、１５ミリモル）は結晶質白色固体（１，３６ｇ、６５％）、融点９０〜９２℃をもだ（６１１，０，９８，ｄ、０．９１．ｄ）、Ｃ１１ｚ −ｏ（２Ｈ２５−０＋ｓ）、フェニル（Ｈ）　（５Ｂ　、　７．２　。

ｓ）　、　Ｃ−１（２１Ｌ　３．１６．　ｔ）　、　ＩＲ（ＫＢｒ）　（ｃｍす）　Ｎ−Ｈ５ｔｒ（３３００）、Ｃ−Ｈ５ｔｒ（２９００−２９８０）、　Ａｍ１ｄｅ　ｒ　（１６５０、１６９５）アミドＩＩ　（１５５０）、　Ｃ−Ｎ（１２５５）Ｃ−１３ｍｍｒ（ＣＤＣＩい　ｍ　Ｃ−α−Ｖａｌ（６０，５８）、Ｃ −β−Ｖａｌ（３１，０７）。

Ｃ−ｒ−Ｖａｌ（１９，１７，１７，９８）　、フェニル（Ｃ）　（１２８，３９，１２８，０３，１２７，８１゜１４０．５１）、ＨＮ−ＣＩ　（６６，８３）、Ｃ−Ｔ（１４，０３）　Ｃ０ＮＨ（１７１，２１，１５６，４９）。

（ｄ）ベンジルオキシカルボニル−し−バリル−Ｌ−バリルアミトド−゛カン（Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ−（ＣＨｚ）　＋ＣＨ）実施例２で記載した反応条件下でＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（０，９１ｇ、２．６ミリモル）及びドデシルアミン（１，４ｇ、７．８ミリモル）は結晶質白色固体（０，８９ｇ、７０％）、融点１３４〜１３６℃をもたらした。再結晶化溶剤：酢酸エチル／ヘキサン。’ 、Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ：　Ｃ−α−Ｖａｌ（ＬＨ１４，０１ｍ）＋　Ｃ− β−Ｖａｌ（２Ｈ，２，１８，ｍ）、Ｃ−ｒ　−Ｖａ　ｌ　（１２Ｈ，０，９８，ｄ、　０．９１ｂｒｓ）　、　Ｃｌ１ｚ−ｏ　（２ｔｌ、　４．９６．　ｓ）　、フェニル（Ｈ）（５Ｈ，７，１，ｓ）、Ｃ−１（２Ｈ，３，Ｌｔ）、Ｃ−Ｔ（３）！、０．７１．ｔ）、　ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−’）Ｎ−ｔ（ｓｔｒ（２９９５）　、Ｃ−Ｈ５ｔｒ（２９００−２９８０）　、アミドＩ　（１６４０，１６９５゜１７２５）アミドＩＩ　（１５６５）、Ｃ−Ｎ−（１２６０）　Ｃ− １３ｍｍｒ（ＣＤＣＩＣ−１３ｎ　Ｃ−ｒｘ−Ｖａｌ（６０，５８，５８，９１）、Ｃ−β−Ｖａｌ（３１，１２，３１，９０）、　Ｃ−ｒ−Ｖａｌ（１７，８９，１８，０７，１９，２３，１９，３５）、フェニル（Ｃ）　（１２８，４７，１２８，０８゜１２７．８９．１３２．２６）　、Ｃ０ＮＨ（１７２，０６，１７１，２５，１７１，１９）　、Ｃ−０（１５６，６９）−。

ＮＨ−ＣＩ（６６，９５）Ｃ−Ｔ（１４，０７）　ＣＨｚ　’　ｓ　（２９，６２）。

詐濃徂（坦Ｚ前記一般式（１）によって表される化合物によるＨＬＥの特異的で効力のある抑制は後記のデータ、特に後記の第１〜４表に含まれているデータから認識される。それらの場合に検定は０．１　Ｍ　ＨＥＰＥＳ緩衝液中で３７℃、ｐｌ＋＝７．５で実施された。その溶液は０．５　Ｍ　ＮａＣ１及び１５％ジメチルスルホキシドを含有していた。その検定系の全容量は１０００μ！であり、それは４ＨｗのＨＬＥ蛋白質を含んでいた。酵素溶液のモル濃ｍＭ）Ｎ−スクシニル−し− アラニル−し−アラニル−し−バリル−４−ニトロアニリド（，５ＡＡＶＮ）を用いて酵素活性を検査した。４−ニトロアニリンの遊離を４０５ｎｍで検査した。

その試料セルは緩衝液中の阻害剤及び酵素を収容していた。

一方、参照セルは阻害剤のみを収容し、酵素を収容していなかった。両セルへの基質の添加によって３７°Ｃで５分間の培養の後に酵素反応が開始された。

このように、第１表から分るように、バリンのＮ−末端に結合した保８Ｗ基ｔ− ブチルオキシカルボニル基をもつアミノ酸バリンのカルボニル基に結合した６個の炭素原子のアルキルアミドからなる試験化合物は試験化合物の濃度０．１ｍＭではＨＬ　Ｅの抑制を与えなく、同様な結果はアルキルアミド鎖中の炭素原子の数が１６を超えた時にも得られているくしかし第１表には示されていない）。他方、バリンのカルボニル基に結合したアルキルアミド中に８〜１４個の炭素原子をもつ、第１表に挙げられた残りの化合物はこれらの化合物の濃度０．１ｍＭでＨＬ　Ｅの１００％抑制を示す。

ニー土−表ＨＬＥの　湘巳、％＠Ｊｉ３１　０．１　ｍＭ”　０．０５ｍＭ”　０．０１ｍＭ”ｔ−Ｂｏｅ−ｖａｌ−Ｎｌ（（Ｃ１（ｚ）　５ｃＨ３０ｔ−Ｂｏｃ−ｖａｌ−ＮＨ（ＣＨｚ）ｔｃＨｚ　１００　７３　０む−Ｂｏｃ−ｖａｌ−Ｎｌｌ（ＣＩ（ｚ）ｑｃＩＩ３　１００　８９　５３ｔ−Ｂｏｃ−ｖａｌ−Ｎｔｌ（Ｃ１ｌｚ）ｚＣＨ：＋　１００　８６　５０ｔ−Ｂｏｃ−ｖａｌ−ＮＨ（（ｊｌｚ）　＋　１ｃＨ３１００８８４０ｔ−Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基であり；ｖａｌ　はＬ−バリル基であり、＊印は阻害剤濃度である。

第２表から分るように、アミノ酸バリンのＮ−末端での保護基としてのｔ−ブチルオキシカルボニルをスクシニル又はメトキシスクシニル（これらは疎水性／無極性／嵩高基ではない）によって置換すると、試験化合物濃度０．１ｍＭでＨＬＥに何らの抑制効果も検知されない化合物となる。

第＝又−表且旦旦立皿五率ユ茨ユ去剋０．１　ｍＭ”　０．０５ｍＭ”　０．０１ｍＭ”ｔ−Ｂｏｃ−ｖａｌ、 −ＮＨ（ＣＩ（ｚ）　ｌ　ｌＣＨ３１００８６５０Ｓｕｃ−ｖａｌ−Ｎ［１（ＣＨｚ）　Ｉ　＋Ｃ１１ｓ　ＯＭｅＯ−３ｕｃ−ｖａｌ−Ｎｌｆ（Ｃ１ｌｚ）　Ｉ＋Ｃ１ｔ３　０ｔ−Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基であり；Ｓｕｃはスクシニル基であり；Ｍｅｎ−Ｓｕｃはメトキシスクシニル基であり；ｖａｌ　はＬ−バリル基であり；＊印は阻害剤濃度である。

第３表から分るように、アミノ酸がＬ−バリンである時に最適の結果が得られるが、Ｌ−バリンがＬ−アラニンに置き換わっている時の抑制効果は試験化合物濃度０．１ｍＭでほんのわずかに低下するにすぎない。

迅−」Ｌ−表旦ユ」聾λ阻制Ａぺ一監皿」１肘０．１　ｍＭ”　０．０５ｍＭ”　０．０１ｍＭ”ｔ−Ｂｏｃ−ａｌａ −Ｎｌｌ（ＣＨｚ）　＋　＋ＣＩｈ　８４　４０　５ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−ａｌａ− Ｎ１１（Ｃｌｌｚ）　＋　＋ＣＩｈ　５４　２７　１３ｔ−Ｂｏｃ−ｖａｌ−Ｎｉｌ　（Ｃ１ｌｚ）　ｌ　ＩＣＨ：ｌ　１００　８６　５０ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−Ｖａｔ−Ｎ１（（Ｃ１１２）ｌｌｃＩ＋３　８２　４２　１５ｔ−Ｂｏｃ−１ｅｕ −ＮＨ（Ｃ１ｌｚ）　＋　１ｃＨ３２４ｔ−Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基であり；ａｌａはＬ−アラニル基であり；Ｄ−ａｌａはＤ−アラニル基であり；ｖａｌ　はＬ−バリル基であり；Ｄ−ｖａｌ　はＤ−バリル基であり；ｌｅｕはＬ−ロイシル基であり；＊印は阻害剤濃度である。

本発明の化合物によるＨＬＥの抑制のその４ｇの比較データを第４表に記載する。

芽−二り一表（阻害剤濃度０．０１ｍＭで）ｔ−Ｂｏｃ−ｖａｌ−Ｎｔｌ　（ＣＨ２）　９ＣＨ：＋　５３ｔ−Ｂｏｃ−ｖａｌ−Ｎｉｌ（Ｃ１ｌｚ）　ｌ　ＩＣＩ＋３　５０ｔ−Ｂｏｃ−ｖａｌ−ｖａｌ− ＮＨ（ＣＩ＋２）　、ｃＩｂ　８０ｔ−Ｂｏｃ−ｖａｌ−ｖａｌ−ＮＨ（ＣＨｚ）　＋　＋ＣＩｈ　８５ｔ−Ｂｏｃ−ｖａｔ−ｖａｔ−ｖａｌ−Ｎｔｌ　（Ｃ１ｌｚ）　＋　＋ＣＩｌ＊　９７ｔ−Ｂｏｃ−ａｌａ−ｐｒｏ−ｖａｌ−ＮＨ（ＣＨｚ）　口ｃＨ３５７ｔ−Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基であり；ｖａｌ　はＬ−バリル基であり：ａｌａはＬ−アラニル基であり；ｐｒｏはＩ、−プロリル基である。

第３表に示されているように、０．１　ｍ　Ｍ　ｔ−ブチルオキシカルボニル− し−アラニル−ＮＨ（Ｃ８ｚ）　ｒ　＋　Ｃ８：ｌはＨＬＥの抑制率８４％を与えた。５￥素キモトリプシン及びトリプシンと共にその阻害剤を同じ濃度で用いた比較試験では、これらの２種の酵素の抑制にはならないことが見出され、このことはＨＬＥに対するその阻害剤の特異性を確認し、ている。

アミノ酸又はペプチドのＮ−末端での保護基をｔ−ブチルオキシカルボニルから変化させることがもくろまれるが、その他のプロテアーゼに関連してのＨＬＥ抑制についての最大の特異性が保護基としてのｔ−ブチルオキシカルボニルで示される。

従って、０．０５　ｍ　Ｍ　ｆ９．度のｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アラニルＮＩＰ（ＣＨｚ）　Ｉ　１ｃＨ３でのＨＬＥ、ＰＰＥ、キモトリプシン及びトリプシンの各々の抑制率（％）に関しての比較試験では、ＨＬ　Ｅの実質的な抑制を示すが、ＰＰＥ、キモトリプシン又はトリプシンのいずれの検知できる抑制も示さないことが見出されている。更に、０．０５ｍＭベンジルオキシ−Ｌ− ハリルーＮ１１（ＣＨｚ）　、　、ｃＨｉはｔ−ブチルオキシカルボニル−し− アラニル−Ｎ）ｌ（ＣＨｚ）　Ｉ　ＩｃＩＩ：ｌで得られるＨＬＥの抑制率のほぼ半分を与えることが見出されているが、０．０５ｍＭベンジルオキシ−Ｌ−バリル−ＮＨ（Ｃ１ｌｚ）　ＩＩｃＨ，でのＰＰＥ及びキモトリプトシンの抑制率はＨＬＥについての抑制率の半分近くであり、とはいえ０．０５ｍＭベンジルオキシ−し−バリル−Ｎ）ｌ（ＣＨｚ）ｚＣＬはトリプシンに抑制効果をもたないことが見出された。

その上に比較試験は、本発明の化合物を含有している組成物に少量の金属塩、特に銅塩を添加することはアジュバントとじて有益であることを示した。

前記したような本発明に従う阻害剤はＨＬ　Ｅの非常に有効な阻害剤であるたけでなく、（ａ）ヒト血ツエと共に３７°Ｃで１時間培養した後においても実質的に加水分解されず；そして（ｂ）比較的非毒性であり、それらの阻害剤のＬ　Ｄ　ｓ。値はマウス及びラットの両方において体重１　ｋｇ当り３ｇよりも大きな程度である、ことも見出されている。

従って、本発明の阻害剤化合物及び塩はＨＬＥに関係した疾病、例えば関節炎、腫瘍成長及び気腫の治療に有用であると期待できる。気腫の治療において選択された阻害剤化合物又はその塩をエーロゾルとして吸入することの可能性は、その使用分野の利用を興味のあるものにする。

従って本発明は上記した疾病のいずれかを患っている動物の治療法にも関係する。その治療法は、治療的に活性で且つ生理学的に許容される量の１種以上の前記の阻害剤を動物に投与することを特徴とする。

本発明は１種以上の一般式（Ｉ）で表される阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容される塩を含有する医薬組成物／獣医薬組成物にも関係する。

医薬組成物／獣医薬組成物は、それ自体公知の当業者のよく知っている方法によって作られる。本発明に従う生理学的に活性な化合物はそれ自体で、又は好ましくは適切な製薬助剤との組み合せで、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、エマルジョン、懸濁液又は溶液の形態で用いられる。

当業者は所望の製薬処方に適している助剤をよく知っている。活性成分のための溶剤、ゲル化剤、座薬基剤、錠剤化助剤及びその他の賦形剤の外に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、発泡防止剤、香味修正剤２．防腐剤、可溶化剤及び着色剤を用いることも可能である。

各々の特定のケースで必要とされる活性化合物の最適投与量及び投与法は当業者によって容易に決定できる。

本発明に従う化合物及び／又はそれらの塩が前記した疾病の治療に用いられるべきであるならば、製薬処方物は１種以イド系及び／又は非ステロイド系炎症抑制剤、免疫抑制剤、゛　硫酸化グリコサミン／グリカン及びその他の硫酸化炭水化物、鎮痛剤及び解熱剤を含有することもできる。

臨床用途においては、本発明の阻害剤化合物及び／塩は、少なくとも１種の該化合物又はその塩を生理学的に許容される担体（これは固体でも、半固体でも、液体希釈剤でもカプセルでも、又はエーロゾル投与器でもよい）との共同で含む医薬品の形態で、経口的に、経直腸的に又は注射によって、例えば関節炎の治療については経皮的付与によって投与されてもよい。普通には、活性物質は固体／半固体／液体調製物の０．１〜９９重量％を構成し、一層特定的には、注射用に意図された調製物については０．５〜２０重四％、そして経口投与に適した調製物については２〜５０重量％を構成する。

経口用途のための本発明に従う化合物又はその塩の少なくとも１種を含有する投与量単位の製薬調製物は、選択された化合物又は塩を固体粉末担体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（例えばジャガイモ澱粉、コーンスターチ又はアミロペクチン）、セルロース誘導体、又はゼラチン、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はポリエチレングリコールワックスと混合し、次いで圧縮して錠剤を形成することによって調製されてもよい。コーティング錠は、上記のようにして調製された錠剤を濃厚砂糖溶液（これはアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンのような成分を含有していてもよい）で被覆することによって調製することができ、又は上記錠剤は容易に揮発できる有機溶剤又は有機溶剤混合物中に溶解させたラッカーで被覆することができる。

ソフトゼラチンカプセルは、植物油と混合された所定の化合物又は塩をソフトゼラチンシェル中に閉じ込めることによって調製することができる。ハードゼラチンカプセルは、固体の粉末担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（ジャガイモ澱粉又はコーンスターチ又はアミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンと混和された所定の化合物又は塩を含有していてもよい。

直腸用途のための投与量単位の調製物は、中性の脂肪族基剤と混和された活性物質を含む座薬の形態で調製することができ、又はゼラチン直腸カプセルは植物油又はパラフィン油と混合された活性物質を含んでいてもよい。

経口用途のための液体調製物はシロップ又は懸濁液の形態で、例えば、所定の化合物を約０．２〜約２０重量％含存し、残部が砂糖及びエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である溶液であることができる。

注射による非経口用途のための溶液は、好ましくは約０．５〜約１０重量％の濃度の所定の化合物（１種又は２種以上）の水溶液として調製することができる。

これらの溶液は安定剤及び／又は緩衝剤も含有していてもよく、そして種々の投与量単位のアンプルとして好都合に提供されてもよい。

本発明に従う所定の化合物又は塩の適した経皮１日量投与は１００〜５００ｆｆ１ｇ、好ましくは２００〜３００ｍｇであることができ、一方１週間量投与は１〜３週間毎に２５〜２０００ｍｇの投与量であることができる。

国際調査報告ｌｍｓ＋＋自１１ｖｔｌｌ　ＡＩＭＣＩＭＲｘｖ　ｐｃ丁／ＡＬＩ　１１１５／ｎｎ１１７着−１ＩＩＨＰｊｂ肖トムｅａ慟−＋−電噸（１＾１１６．ＰＣＴ／ＡＵ８５１００：１１７ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＴＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣ）Ｉ　ＲＥＰＯＲＴ　０ＮＧＯ１３０１７３８ＮＬ　７０１００５２ｔｌｓ　４２３１７８２　ＢＥ　８７９７７７　。

ＵＳ　４２４２３２９　０Ｋ　１１６３／＋１０　ＥＰ　９０１０　ＷＯ’１０００２５２ＵＳ　４３３５１１１　ＥＰ　１３８５６　ＪＰ　５５１１３７５２ εＰ　１０５７７７　ＦＲ２５３３２０９ＪＰ　５９０７８１４９ＥＰ　１３６８７９　ＪＰ　６００７５４５３　ＪＰ　６１０３３１４５ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔ）ＩＥ　ｒＮＴＥＲＮＡＴｒＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　０ＮＦＲ１５８５００７Ｓε　７１３６９７　ＣＨ４９０３３８１１Ｌ　６８０５２２２ＦＲ１５９１５９８ＢＥ　７１３７６７　１１Ｌ　６８１０７９２ＺＡ　７３００８３９ＺＡ　７３０１９２１行表ＩＪ肛２−５０１１１１７　（１７）

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は、アミノ酸又はペプチドのＮ−末端を保護するための少なくとも４個の炭素原子をもつ炭化水素−オキシカルボニル基であって、その炭化水素−オキシ部分は置換されていても又は置換されていなくてもよく、その保護基は生体内で開裂した時には生理学的に無毒の化合物を形成するものであり；Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよくそしてｎが１よりも大きい時には諸単位毎に異なっていてもよく、それぞれ水素原子、１〜１０個の炭素原子をもつアルキル基、及び１〜１０個の炭素原子をもつ置換アルキル基（この場合にその置換基は生理学的に無毒性であることを条件にして天然の又は非天然のアミノ酸中に存在するものである）から選ばれたものであるか、又はＲ２及びＲ３は隣接の窒素原子及び炭素原子と一緒になって４個の炭素原子をもつ５員環を形成していてもよく、その環は場合によっては置換されていてもよく、この場合にその置換基は生理学的に無毒性であることを条件にして天然の又は非天然のアミノ酸中に存在するものであり；Ｒ４は８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖であって生体内で開裂した時には生理学的に無毒の化合物を形成するものであり、該疎水性炭化水素鎖はカルボニル炭素に直接に結合されているか又は酸素、硫黄又は窒素異原子を介してカルボニル炭素に結合されており；そしてｎは１〜６の整数である）によって表されるアミノ酸誘導体又はペプチド誘導体、及びそれらの生理学的に許容される塩。
２．Ｒ１が、式Ｒ′▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ′は、（ｉ）１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルケニル基、又は１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキニル基であって、その各々は３〜１０個の炭素原子をもつアルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつアルケニル基、及び３〜１０個の炭素原子をもつアルキニル基の１個以上で置換されて枝分れ鎖を形成しているか；又は３〜１０個の炭素原子をもつシクロアルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつシクロアルケニル基、６〜１０個の炭素原子をもつアリール基、アダマンチル基、又は複素環式基（これらはいずれも置換されていてもよい）の１個以上で置換されているもの；又は（ｉｉ）３〜１０個の炭素原子をもつ枝分れ鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ枝分れ鎖アルケニル基、３〜１０個の炭素原子をもつ枝分れ鎖アルキニル基、３〜１０個の炭素原子をもつシクロアルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつシクロアルケニル基、６〜１０個の炭素原子をもつアリール基、アダマンチル基、又は複素環式基（これらはいずれも置換されていてもよい）から選ばれたものである〕で表される炭化水素−オキシカルボニル基である、請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
３．Ｒ１が、（ａ）３〜１０個の炭素原子をもつ枝分れ鎖アルコキシカルボニル基；（ｂ）アリールで置換された１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルコキシカルボニル基；（ｃ）シクロアルキル部分が３〜１０個の炭素原子をもつシクロアルキルオキシカルボニル基；（ｄ）アリール部分が６〜１０個の炭素原子をもつアリールオキシカルボニル基；又は（ｅ）アリール部分が６〜１０個の炭素原子をもつ置換アリールオキシカルボニル基、から選ばれたものである、請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
４．Ｒ１が、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、トリルオキシカルボニル基又はキシリルオキシカルボニル基から選ばれたものである、請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
５．Ｒ１がｔ−ブチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である、請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
６．Ｒ１がｔ−ブチルオキシカルボニル基である、請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
７．Ｒ４が窒素を介してカルボニル炭素に結合されている８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖である、請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
８．Ｒ４が炭素原子数１０〜１４個の炭化水素鎖をもつ第二アミンである、請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
９．Ｒ２及びＲ３が独立に水素原子、メチル基、イソプロピル基及びイソブチル基から選ばれたものであるか、又はＲ２及びＲ３が隣接の窒素原子及び炭素原子と一緒になってプロリンの５員環を形成している、請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
１０．ｎが１〜４である、請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
１１．Ｒ１がｔ−ブチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ３が独立に水素原子、メチル基、イソプロピル基及びイソブチル基から選ばれたものであるか、又はＲ２及びＲ３が隣接の窒素原子及び炭素原子と一緒になってプロリンの５員環を形成しており、Ｒ４が炭素原子数１０〜１４個の炭化水素鎖をもつ第二アミンであり、そしてｎが１〜４である、請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
１２．Ｒ１がｔ−ブチルオキシカルボニル基である、請求の範囲第１１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらの塩。
１３．Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリル−バリルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリル−バリルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリル−バリル−バリルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリル−バリル−バリルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニル−アラニルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニル−アラニルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−プロリル−バリルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−プロリル−バリルアミジルドデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリルアミジルデカン、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリルアミジルドデカン、の群から選ばれた請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらのいずれかの生理学的に許容される塩。
１４．Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーバリルアミジルデカン、又はＮ−ｔ− ブチルオキシカルボニルーバリルアミジルドデカンである請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらのいずれかの生理学的に許容される塩。
１５．Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーバリルーバリルアミジルデカン、又はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーバリルーバリルアミジルドデカンである請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらのいずれかの生理学的に許容される塩。
１６．Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーバリルーバリルーバリルアミジルデカン、又はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーバリルーバリルーバリルアミジルドデカンである請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらのいずれかの生理学的に許容される塩。
１７．Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーアラニルアミジルデカン、又はＮ−ｔ −ブチルオキシカルボニルーアラニルアミジルドデカンである請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらのいずれかの生理学的に許容される塩。
１８．Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーアラニルーアラニルアミジルデカン、又はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーアラニルーアラニルアミジルドデカンである請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらのいずれかの生理学的に許容される塩。
１９．Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーアラニルーアラニルーアラニルアミジルデカン、又はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーアラニルーアラニルーアラニルアミジルドデカンである請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらのいずれかの生理学的に許容される塩。
２０．Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーアラニループロリルーバリルアミジルデカン、又はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーアラニループロリルーバリルアミジルドデカンである請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらのいずれかの生理学的に許容される塩。
２１．Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーアラニルーアラニループロリルーバリルアミジルデカン、又はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーアラニルーアラニループロリルーバリルアミジルドデカンである請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体もしくはペプチド誘導体又はそれらのいずれかの生理学的に許容される塩。
２２．一般式（Ｉ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、アミノ酸又はペプチドのＮ−末端を保護するための少なくとも４個の炭素原子をもつ炭化水素−オキシカルボニル基であって、その炭化水素−オキシ部分は置換されていても又は置換されていなくてもよく、その保護基は生体内で開裂した時には生理学的に無毒の化合物を形成するものであり；Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよくそしてｎが１よりも大きい時には諸単位毎に異なっていてもよく、それぞれ水素原子、１〜１０個の炭素原子をもつアルキル基、及び１〜１０個の炭素原子をもつ置換アルキル基（この場合にその置換基は生理学的に無毒性であることを条件にして天然の又は非天然のアミノ酸中に存在するものである）から選ばれたものであるか、又はＲ２及びＲ３は隣接の窒素原子及び炭素原子と一緒になって４個の炭素原子をもつ５員環を形成していてもよく、その環は場合によっては置換されていてもよく、この場合にその置換基は生理学的に無毒性であることを条件にして天然の又は非天然のアミノ酸中に存在するものであり；Ｒ４は８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖であって生体内で開裂した時には生理学的に無毒の化合物を形成するものであり、該疎水性炭化水素鎖はカルボニル炭素に直接に結合されているか又は酸素、硫黄又は窒素異原子を介してカルボニル炭素に結合されており；そしてｎは１〜６の整数である〕によって表されるアミノ酸誘導体又はペプチド誘導体、及びそれらの生理学的に許容される塩の製法であって、Ａ：ｎが１である時の化合物の製法については、次の反応系統Ａで説明されているように：（ｉ）式（ＩＩ）のアミノ酸を炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させてそのＮ−末端でそのように保護された式（ＩＩＩ）のアミノ酸を生成させ；そして（ｉｉ）ドデシルアミンのような、８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖を式（ＩＩＩ）のアミノ酸のカルボキシル基と反応させて所望の式（ＩＶ）の化合物を生成させ、反応系統Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）↓炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）↓ドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつＲ４疎水性炭化水素鎖源▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の式（Ｉ）で定義した通りである〕、そしてＢ：ｎが２〜６である時の化合物の製法については、次の反応系統Ｂで説明されているように：（ｉ）式（Ｖ）のアミノ酸又はペプチドを、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させてそのカルボキシル末端で保護された式（ＶＩ）のアミノ酸又はペプチドを生成させ；（ｉｉ）式（ＶＩＩ）のアミノ酸又はペプチドを炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させてそのＮ−末端でそのように保護された式（ＶＩＩＩ）のアミノ酸又はペプチドを生成させ；（ｉｉｉ）式（ＶＩ）のアミノ酸又はペプチドを式（ＶＩＩＩ）のアミノ酸又はペプチドと反応させてペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されている式（１Ｘ）のペプチドを生成させ；（ｉｖ）式（ＩＸ）のペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｖ）次いでそのペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ１保護基をペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をペプチドのカルボニル炭素にもつ所望の式（Ｘ）のペプチドを生成させる、反応系統Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）↓炭酸−ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）↓メタノールのような保護基（Ｒ）源▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）↓Ｒ保護基の除去、それに続くドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつＲ４疎水性炭化水素鎖源との反応▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてａ＋ｂが６以下であることを条件にしてａ及びｂは１〜５の整数である〕ことを特徴とする上記の製法。
２３．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、アミノ酸又はペプチドのＮ−末端を保護するための少なくとも４個の炭素原子をもつ炭化水素−オキシカルボニル基であって、その炭化水素−オキシ部分は置換されていても又は置換されていなくてもよく、その保護基は生体内で開裂した時には生理学的に無毒の化合物を形成するものであり；Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよくそしてｎが１よりも大きい時には諸単位毎に異なっていてもよく、それぞれ水素原子、１〜１０個の炭素原子をもつアルキル基、及び１〜１０個の炭素原子をもつ置換アルキル基（この場合にその置換基は生理学的に無毒性であることを条件にして天然の又は非天然のアミノ酸中に存在するものである）から選ばれたものであるか、又はＲ２及びＲ３は隣接の窒素原子及び炭素原子と一緒になって４個の炭素原子をもつ５員環を形成していてもよく、その環は場合によっては置換されていてもよく、この場合にその置換基は生理学的に無毒性であることを条件にして天然の又は非天然のアミノ酸中に存在するものであり；Ｒ４は８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖であって生体内で開裂した時には生理学的に無毒の化合物を形成するものであり、該疎水性炭化水素鎖はカルボニル炭素に結合されているか又は酸素、硫黄又は窒素異原子を介してカルボニル炭素に結合されており；そしてｎは１〜６の整数である〕によって表されるアミノ酸誘導体又はペプチド誘導体、及びそれらの生理学的に許容される塩の製法であって、Ａ：ｎが１である時の化合物の製法については、（ｉ）アラニン又はバリンのようなアミノ酸を炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させてそのＮ−末端でそのように保護されたアミノ酸、例えばｔ −ブチルオキシカルボニルアラニン又はｔ−ブチルオキシカルボニルバリンを生成させ；そして（ｉｉ）ドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖を上記Ａ（ｉ）のアミノ酸のカルボキシル基と反応させて所望の化合物を生成させ：Ｂ：ｎが２である時の化合物の製法については、（ｉ）バリンのようなアミノ酸を、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて：バリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたアミノ酸を生成させ；（ｉｉ）バリンのようなアミノ酸を炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリンによって例示される、そのＮ−末端でそのように保護されたアミノ酸を生成させ；（ｉｉｉ）上記Ｂ（ｉｉ）の生成物を上記Ｂ（ｉｉ）の生成物と反応させて、ジペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されているジペプチドを生成させ；（ｉｖ）上記Ｂ（ｉｉｉ）のジペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｖ）上記Ｂ（ｉｖ）のジペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させ、必要なＲ１保護基をジペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をジペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のジペプチドを生成させ、Ｃ：ｎ３である時の化合物の製法については、（ｉ）バリルバリンのようなジペプチドを、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて、バリルバリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたジペプチドを生成させ；（ｉｉ）バリンのようなアミノ酸を炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリンによって例示される、そのＮ− 末端でそのように保護されたアミノ酸を生成させ；（ｉｉｉ）上記Ｃ（ｉ）の生成物を上記Ｃ（ｉｉ）の生成物と反応させて、トリペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されているトリペプチドを生成させ；（ｉｖ）上記Ｃ（ｉｉｉ）のトリペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｖ）上記Ｃ（ｉｖ）のトリペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ１保護基をトリペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をトリペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のトリペプチドを生成させ、又は、他の製法として（ｖｉ）バリンのようなアミノ酸を、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて、バリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたアミノ酸を生成させ；（ｖｉｉ）バリル．リンのようなジペプチドを炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリンバリンによって例示される、そのＮ−末端でそのように保護されたジペプチドを生成させ；（ｖｉｉｉ）上記Ｃ（ｖｉ）の生成物を上記Ｃ（ｖｉｉ）の生成物と反応させて、トリペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されているトリペプチドを生成させ；（ｉｘ）上記Ｃ（ｖｉｉｉ）のトリペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｘ）上記Ｃ（ｉｘ）のトリペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ１保護基をトリペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をトリペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のトリペプチドを生成させ、Ｄ：ｎが４である時の化合物の製法については、（ｉ）バリルバリルバリンのようなトリペプチドを、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて、バリルバリルバリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたトリペプチドを生成させ；（ｉｉ）バリンのようなアミノ酸を炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリンによって例示される、そのＮ− 末端でそのように保護されたアミノ酸を生成させ；（ｉｉｉ）上記Ｄ（ｉ）の生成物を上記Ｄ（ｉｉ）の生成物と反応させて、テトラペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されているテトラペプチドを生成させ；（ｉｖ）上記Ｄ（ｉｉｉ）のテトラペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｖ）上記Ｄ（ｉｖ）のテトラペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ１の保護基をテトラペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をテトラペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のテトラペプチドを生成させ、または、他の製法として（ｖｉ）バリンのようなアミノ酸を、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて、バリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたアミノ酸を生成させ；（ｖｉｉ）バリルバリルバリンのようなトリペプチドを炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリルバリルバリンによって例示される、そのＮ−末端でそのように保護されたトリペプチドを生成させ；（ｖｉｉｉ）上記Ｄ（ｖｉ）の生成物を上記Ｄ（ｖｉｉ）の生成物と反応させて、テトラペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されているテトラペプチドを生成させ；（ｉｘ）上記Ｄ（ｖｉｉｉ）のテトラペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｘ）上記Ｄ（ｉｘ）のテトラペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ１保護基をテトラペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をテトラペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のテトラペプチドを生成させ、又は、他の製法として（ｘｉ）バリルバリンのようなジペプチドを、メタノールによって例示されるアルコールのような保護基源と反応させて、バリルバリンメチルエステルによって例示される、そのカルボキシル末端で保護されたジペプチドを生成させ；（ｘｉｉ）バリルバリンのようなジペプチドを炭酸ジ−ｔ−ブチルのようなＲ１保護基源と反応させて、ｔ−ブチルオキシカルボニルバリルバリンによって例示される、そのＮ−末端でそのように保護されたジペプチドを生成させ；（ｘｉｉｉ）上記Ｄ（ｘｉ）の生成物を上記Ｄ（ｘｉｉ）の生成物と反応させて、テトラペプチドのＮ−末端及びカルボキシル末端の両方がそのように保護されているテトラペプチドを生成させ；（ｘｉｖ）上記Ｄ（ｘｉｉｉ）のテトラペプチドのカルボキシル末端から保護基を除去し；そして（ｘｖ）上記Ｄ（ｘｉｖ）のテトラペプチドをドデシルアミンのような８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素と反応させて、必要なＲ１保護基をテトペプチドのＮ−末端にそして必要な疎水性炭化水素鎖をテトラペプチドのカルボニル炭素にもつ所望のテトラペプチドを生成させる、ことを特徴とする上記の製法。
２４．８〜１６個の炭素原子をもつ疎水性炭化水素鎖が８〜１６個の炭素原子をもつアルキルアミン又はアルケニルアミンである、請求の範囲第２３又は２３項記載の製法。
２５．少なくとも１種の請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体又はペプチド誘導体又はその生理学的に許容される塩を１種以上の非毒性の許容される担体と共に含む医薬組成物又は獣医薬組成物。
２６．該誘導体又は塩が錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、座薬、ブジー、又はその他の生理学的に許容される形態に処方されている、請求の範囲第２５項記載の医薬組成物又は獣医薬組成物。
２７．単位剤形となっている請求の範囲第２５項記載の医薬組成物又は獣医薬組成物。
２８．アジュバント量の金属塩を含む、請求の範囲第２５項記載の医薬組成物又は獣医薬組成物。
２９．金属塩が銅塩である、請求の範囲第２８項記載の医薬組成物又は獣医薬組成物。
３０．エラスターゼ型酵素にたいする阻害剤としての、有効量の少なくとも１種の請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体又はペプチド誘導体又はその生理学的に許容される塩、又は請求の範囲第２５項記載の組成物の使用。
３１．腫瘍の成長又は関節炎における組織の分解又は気腫における肺組織の破壊を抑制する方法であって、そのような異常状態のいずれか１つを患っている動物に、有効量の少なくとも１種の請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体又はペプチド誘導体又はその生理学的に許容される塩、又は請求の範囲第２５項記載の組成物を投与することを含む、上記の方法。