JPH0826048B2 - メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途 - Google Patents

メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途

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JPH0826048B2
JPH0826048B2 JP5504234A JP50423492A JPH0826048B2 JP H0826048 B2 JPH0826048 B2 JP H0826048B2 JP 5504234 A JP5504234 A JP 5504234A JP 50423492 A JP50423492 A JP 50423492A JP H0826048 B2 JPH0826048 B2 JP H0826048B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は生体内で発熱惹起反応、炎症惹起反応、各種
血球の活性化、骨破壊作用などを持つインターロイキン
−１の産生・作用を抑制し、同時に細胞障害や脂肪の変
性などを引き起こす活性酸素の抑制作用および骨粗しょ
う症や慢性関節リウマチ疾患時の骨破壊を抑制する作用
を持った新規メタンジホスホン酸誘導体に関する。
背景技術 これまで主に骨代謝疾患薬として開発されてきたジホ
スホン酸系化合物の多くは、骨破壊抑制作用をもち、慢
性関節リウマチなど関節炎発症時の骨破壊を抑制するこ
とが期待されてきた。特開昭59−42395号公報、特開平
２−22285号公報、特開平３−77894号公報および特開昭
60−174792号公報にはジホスホン酸構造の化合物が記載
されているが、これらのジホスホン酸系化合物は骨吸収
抑制作用が中心で、骨代謝疾患薬としては有効であるが
慢性関節リウマチの治療としてはまだ十分ではない。ジ
ホスホン酸系化合物が慢性関節リウマチの治療などに用
いられるには骨吸収抑制作用と同時に炎症性メディエー
ターであるインターロイキン−１（以下IL−１と略す）
を抑制し、活性化した好中球やマクロファージによる細
胞障害を抑制するなどの一層優れた作用を併せ持った新
しい薬剤が望まれている。
IL−１は発熱、炎症に関与するメディエーターとして
知られており、その抑制剤が抗炎症薬として期待されて
きた。しかしながら他の多くのサイトカインと同様にIL
−１も主に局所で作用しているものと考えられ、試験管
内ではIL−１を抑制する物質は数多く報告されてきた
が、実際に生体内でIL−１を抑制し病態を改善する充分
な作用を持った抗炎症薬は、開発されるに至っていな
い。また炎症時などには炎症部位に活性化した好中球や
マクロファージの浸潤が認められ、これらの血球が産生
する活性酸素は異物消化という作用を持つが、炎症が慢
性化したような場合には正常組織までも障害する事が知
られている。この様にIL−１抑制作用と抗酸化作用を持
つ化合物は抗炎症薬としてはもちろん、慢性関節リウマ
チなどの自己免疫疾患や、虚血時に起こる脳や肝臓の臓
器障害などに対しても有用であると考えられる。
発明の開示 本発明者らは、ジホスホン酸誘導体に骨代謝疾患薬と
しての作用だけでなく、IL−１を抑制する作用や抗酸化
作用を付与する事で、優れた抗炎症作用等を示すジホス
ホン酸系化合物について研究を重ねてきた。この研究の
過程において、ジホスホン酸構造に対してＳ置換フェニ
ル基を付与すれば、既存薬にはないIL−１を抑制する効
果や抗酸化作用が生じることを見いだした。
本発明はIL−１産生・作用抑制作用、抗酸化作用、骨
吸収抑制作用を併せ持つ有用な新規化合物を提供するも
のである。
上述の目的を達成するために、本発明は下記の構成を
有する。即ち本発明は、一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｘは１ないし８個の炭素原子からなる直鎖ま
たは分岐鎖で、無置換または窒素、酸素もしくは珪素原
子の置換基を有するアルキル基、あるいは炭素原子数６
〜15個の、フェニル、置換フェニルまたはナフチル基を
表わし、 Ｙはアルキル基、トリフルオロメチル基、アルケニル
基または、シクロアルキル基を意味し、 ｎは０〜１の整数を表わし、 は二重結合または単結合を表わし、 Ａは−（Ｄ）ｂ−（CH2）ｃ−（Ｄは硫黄、NH、アル
キル置換ＮまたはCH2であり、ｃは０〜３の整数であ
り、ｂは０または１である）、または−（CH＝CH）ｄ−
CH＝（ｄは０〜１の整数であり、Ａが−（CH＝CH）ｄ−
CH＝を表わす場合、Ｂは存在しない）であり、 Ｂは水素、アルキル基、水酸基またはトリアルキルシ
ロキシ基を意味し、 R1，R2，R3およびR4は水素、炭素数１〜７の直鎖または
分岐鎖のアルキル基または薬理的に許容できる陽イオン
であり、同一または異なってもよい。〕 で示されるメタンジホスホン酸誘導体、該誘導体の製
造方法、並びに該誘導体を有効成分とする抗炎症薬、抗
リウマチ薬および骨代謝疾患薬などの医薬用途に関する
ものである。
置換基XSの位置はオルト、メタ、パラである。置換基
Ｙの位置は特に限定されない。
具体的な説明 置換基XSのＸとして用いられる１ないし８個の炭素原
子からなる直鎖または分岐鎖で、無置換または窒素、酸
素もしくは珪素原子の置換基を有するアルキル基は、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−アミノエ
チル、２−Ｎ−メチルアミノエチル、２−N,N−ジメチ
ルアミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−アルコキ
シエチル、２−トリアルキルシロキシエチル、２−アミ
ノプロピル、２−Ｎ−メチルアミノプロピル、２−N,N
−ジメチルアミノプロピル、３−アミノプロピル、３−
Ｎ−メチルアミノプロピル、３−N,N−ジメチルアミノ
プロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−アルコキシプ
ロピル、２−トリアルキルシロキシプロピルなどが挙げ
られる。また、他のＸは炭素数６〜15であり、フェニ
ル、置換フェニル、ナフチルである。
置換基Ｙとして、アルキル基は炭素原子１ないし８個
の直鎖または分岐鎖のもので、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチルなどが挙げられる。アルケニル基は
炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のもので、ビニル、ア
リル、１−プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペ
ンテニルなどが挙げられる。シクロアルキル基は炭素数
３〜８のもので、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
Ａが−（Ｄ）ｂ−（CH2）ｃであり、…が単結合を示
す場合、Ｄは硫黄、NH、アルキル置換Ｎ（ここでアルキ
ル基とは炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルであ
る）またはCH2であり、ｃは０〜３の整数、ｂは０また
は１である（ただし、ｂ＝０の場合はｃ＝０である）。
より好ましくはｂおよびｃは独立して０または１であ
る。
さらに、Ｂが水素、アルキル基、かつＤがCH2でｂ＝
１に該当しない場合、ｃ＝０のものは化学的に不安定な
ため好ましくない。しかし、この場合でもｂ＝ｃのもの
は安定であり、好ましいものである。特に好ましいＡの
具体例としては、S,NH,CH2，CH2CH2，SCH2，SCH2CH2，S
CH2CH2CH2，NHCH2などである。また、フェニル基がＡを
介さずに（すなわち、ｂ＝ｃ＝０のケース）メタンジホ
スホン酸の炭素に直結する化合物も含まれる。Ｂがアル
キル基またはトリアルキルシロキシ基である場合のアル
キルは上記のアルキル基と同様である。またＡが−（CH
＝CH）ｄ−CH＝の場合とは…が二重結合であり、Ｂが存
在しない場合を意味し、ここでｄは０〜１の整数を意味
する。
R1、R2、R3およびR4のアルキル基の代表的なものとし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられ
る。
R1、R2、R3およびR4が水素である場合、式（Ｉ）のホ
スホン酸部分は無機または有機塩基で塩を形成すること
ができる。この場合の薬理的に許容される陽イオンとし
ては、金属陽イオン、アンモニウムNR4（ただし、Ｒは
水素または炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキル基
である）をさし、特に好ましい金属陽イオンは、アルカ
リ金属類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムな
ど、およびアルカリ土類金属類、例えばマグネシウム、
カルシウムなどの陽イオンである。しかし他の金属、例
えばアルミニウム、亜鉛、鉄などの陽イオンも本発明に
含まれる。アンモニウムとしては、アンモニア、一級ア
ミン、二級アミン、三級アミンのアンモニウムおよび四
級アンモニウムである。これらとしては、アンモニア、
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロ
ピルアミン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミン、
ジイソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミ
ン、イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ンなどのアンモニウムおよびテトラメチルアンモニウ
ム、テトラエチルアンモニウムなどが挙げられる。なか
でもナトリウム、カリウム、アンモニア、アルキルアミ
ンの陽イオンが好ましい。
またR1〜R4において陽イオンは同一でも異なっていて
もよく、また陽イオンと水素が混合したもの、例えば一
陽イオン塩、二陽イオン塩、三陽イオン塩も本発明に含
まれる。好ましくは、一般式（Ｉ）で示されるメタンジ
ホスホン酸誘導体は、R1〜R4のすべてが水素からなるも
の、R1〜R4のうち３つが水素で、残りの１つがナトリウ
ムであるもの、または３つが水素で、残りの１つがアン
モニウムであるもの、またはR1〜R4のうち２つが水素
で、残り２つがナトリウムであるもの、または２つが水
素で、残りの２つがアンモニウムのものである。本発明
のメタンジホスホン酸誘導体は、当該分野における公知
の方法に類似する方法によって製造することができる。
例えば、本発明の式（Ｉ）のメタンジホスホン酸誘導体
の１つ（ＢがＨである場合）は、次の反応式で示される
方法によって製造できる。
使用される出発物質は、メタンジホスホン酸の低級ア
ルキルエステル（II）（ただし、Ｒ′の低級アルキルと
は炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖のアルキルである）
であり、水素化ナトリウム、アルキルリチウムなどの塩
基と反応させることによって相応するメタル化メタンジ
ホスホン酸エステル（III）となし、これに種々のフェ
ニル−Ａ基の導入剤（ここで、Ａは前記定義と同じであ
り、フェニルは （X,Yおよびｎは前記定義と同じ）を反応させて、化合
物（IV）とする。フェニル−Ａ基の導入剤として、フェ
ニル−（Ｄ）ｂ−（CH2）ｃ−ハロゲン、フェニル−Ｓ
−ハロゲンなどのハロゲン化物、または〔フェニル−
Ｓ〕2のジスルフィド（D,b,c、フェニルは上記のものと
同じ）が用いられる。
反応温度と反応時間は使用される試薬によって変わ
る。例えば、反応温度は−78℃と溶媒または溶媒混合物
の沸点との間であり、反応時間は10分から数日まで及
ぶ。
一般式（Ｉ）のメタンジホスホン酸誘導体の別の合成
方法としては、例えば次の反応式で示されるものが挙げ
られる。
とメタンジホスホン酸の低級アルキルエステル（II）を
四塩化チタンおよびＮ−メチルモルホリンのような第三
級アミンの存在下、縮合反応させて化合物（Ｖ）を得
る。さらに、形成された二重結合を還元して化合物（V
I）とする。
R1〜R4がアルキル基であるメタンジホスホン酸誘導体
（ホスホン酸エステル）からR1〜R4が水素であるメタン
ジホスホン酸誘導体は、加水分解などによって得られ
る。例えば、ホスホン酸エステルは塩酸などの酸と反応
させるか、トリメチルシリルブロミド、次いで水または
アルコールで処理することによって加水分解される。か
くして得られたメタンジホスホン酸は、その塩の１種に
公知の方法で転化させることができる。
また、メタンジホスホン酸エステルの部分加水分解、
あるいはメタンジホスホン酸の部分エステル化によっ
て、R1〜R4のうち１〜３個のものがアルキル基になって
いる化合物（メタンジホスホン酸の部分エステル）も本
発明に含まれる。
また、本発明のメタンジホスホン酸誘導体の大部分は
Ｐ＝Ｏ結合がケト型として存在するが、化合物自身の化
学的性質、溶媒や温度といった外部環境によって一部エ
ノール型として存在する場合があるが、これらも本発明
の中に含まれる。
また、すべての反応において、目的とする反応以外の
反応性置換基、反応性官能基を含有する場合、これらの
置換基、官能基は容易に除去することができる試薬によ
ってあらかじめブロックしておかなければならない。
本発明の化合物の対象とする疾患は、炎症性疾患、疼
痛性疾患、皮膚疾患、呼吸器疾患、肝疾患、感染症、自
己免疫疾患、虚血性臓器障害ないし骨代謝疾患である。
例えば、（慢性）関節リウマチ、リウマチ様多発関節
炎、変形性関節症、肩甲関節周囲炎、頚肩腕症候群、椎
間板障害、腰痛症、腱・腱鞘炎、骨関節炎、五十肩、結
合織炎、筋肉痛、神経痛、痛風、手術後・外傷後の炎症
・腫脹など（抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗関節炎薬、鎮
痛薬および解熱薬）または乾癬、喘息、肺サイルコイド
ーシス、ウイルス性肝炎、ヒト免疫不全ウイルス感染
症、原虫類感染症、虚血性心疾患、虚血性脳障害、虚血
性肝障害、動脈硬化症および骨粗鬆症、ページェット
病、ベヒチレフ病、高カルシウム血症、異所性骨化など
（代謝性骨疾患薬）の治療・予防活性の優れた薬剤の提
供にある。
本発明の新規メチレンおよびメタンジホスホン酸誘導
体を、先に述べた本発明の用途に用いる場合、そのまま
もしくは自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤
などと混合した医薬組成物として使用に供される。投与
は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤などの経口
投与、注射剤、シロップ剤、軟膏剤、坐剤などの非経口
投与のいずれであっても良い。投与量は、投与対象、投
与ルート、症状などによって異なるが、約0.1mg〜5g程
度、好ましくは1mg〜2g程度であり、これを１日１〜数
回に分けてまたは１回/1日〜７日の割合で経口または非
経口投与する。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明す
る。
実施例1.（４−メチルチオフェニル）チオメタンジホス
ホン酸テトラエチル （ａ）ビス（４−メチルチオフェニル）ジスルフィド アルゴン雰囲気下、金属マグネシウム4.01g（165mmo
l）および４−ブロモチオアニソール30.47g（150mmol）
から調製した４−メチルチオフェニルマグネシウムブロ
ミドの乾燥テトラヒドロフラン（150ml）溶液に、室温
下で結晶硫黄5.29g（165mmol）を徐々に加え、添加終了
後１時間加熱・還流した。室温まで冷却後、得られた混
合物を氷水中に投入し、塩酸で中和した後、酢酸エチル
（３×150ml）で抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣
をジエチルエーテル（400ml）に溶解し、この溶液に塩
化鉄（III）６水和物40.5g（150mmol）および濃塩酸（2
ml）を加え、１時間加熱・還流した。室温まで冷却後、
有機層を分離し、水層をエーテル（100ml）で抽出し
た。有機層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒酢酸エチル:n−ヘキサン＝5:95）で精製して得られた
油状物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルを溶媒として結晶化
し、さらに同様の溶媒から再結晶して、表題化合物16.7
5gを黄色結晶として得た。収率72％。
m.p.80〜81℃1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ2.45（s,6H）,7.03〜7.2
9（m,4H）,7.29〜7.54（m,4H） （ｂ）（４−メチルチオフェニル）チオメタンジホスホ
ン酸テトラエチル アルゴン雰囲気下、メチレンジホスホン酸テトラエチ
ル10.09g（35mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（100m
l）溶液を−78℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液［1.59mmol/l］22.01ml（35mmol）を加
え、30分攪拌した。次にこの混合物にビス（４−メチル
チオフェニル）ジスルフィド10.89g（35mmol）の乾燥テ
トラヒドロフラン（75ml）溶液を加えた後、室温まで昇
温し、16時間攪拌した。得られた混合物を氷水中に投入
し、塩酸で中和した後、酢酸エチル（３×150ml）で抽
出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒エタ
ノール：酢酸エチル＝5:95）で精製し、表題化合物6.29
gを黄色油状物として得た。収率41％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ1.34（t,J＝7Hz,12H）,
2.47（s,3H）,3.33（t,J＝21Hz,1H）,3.90〜4.60（m,8
H）,7.05〜7.30（m,2H）,7.42〜7.67（m,2H） IR（KBr）［cm-1］:2984,2930,1576,1479,1441,1392,12
57,1164,1104,1021,973MASS（FAB）m/z:443（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C16H28O6P2S2として） 計算値（％）:C 43.43 Ｈ 6.39 測定値（％）:C 43.58 Ｈ 6.47 実施例2.（４−メチルチオフェニル）チオメタンジホス
ホン酸 アルゴン雰囲気下、（４−メチルチオフェニル）チオ
メタンジホスホン酸テトラエチル6.29（14.2mmol）の乾
燥塩化メチレン（100ml）溶液に、室温で臭化トリメチ
ルシラン21.74g（142mmol）を滴下し、そのまま室温で7
2時間攪拌した。減圧下溶媒および過剰の臭化トリメチ
ルシランを留去した後、得られた残渣を水：メタノール
＝5:95の混合液に溶解し、30分間加熱・還流して再び減
圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトン−塩化メ
チレンを溶媒として結晶化させ、得られた結晶を再度同
じ溶媒系から再結晶して表題化合物3.24gを白色結晶と
して得た。収率69％。m.p.215〜216℃（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）［ppm］：δ2.46（s,3H）,3.24（t,J
＝21Hz,1H）,7.18〜7.24（m,2H）,7.53〜7.59（m,2H） IR（KBr）［cm-1］:2918,1479,1108,1060,932 MASS（FAB）m/z:331（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C8H12O6P2S2として） 計算値（％）:C 29.10 Ｈ 3.67 測定値（％）:C 29.12 Ｈ 3.64 実施例3.（４−メチルチオフェニル）チオメタンジホス
ホン酸二ナトリウム塩 アルゴン雰囲気下、（４−メチルチオフェニル）チオ
メタンジホスホン酸11.00（33.3mmol）の水溶液（200m
l）に、室温で炭酸水素ナトリウム5.60g（66.6mmol）水
溶液（75ml）を徐々に滴下し、そのまま室温で８時間攪
拌した。攪拌終了後、水溶液を80℃に加熱して炭酸ガス
を完全に追い出し、さらに室温まで冷却したのち、ポア
サイズ0.2μｍのメンブレンフィルターを用いて濾過滅
菌した。このようにして得られた水溶液を凍結乾燥し、
表題化合物12.26gを白色結晶として得た。収率98％。
m.p.300℃以上1 Ｈ−NMR（D2O）［ppm］ ：δ2.49（s,3H） 3.23（t,J＝20Hz,1H） 7.25〜7.32（m,2H） 7.51〜7.58（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 1479,1197,1158,1110,1071,928 MASS（FAB）m/z:375（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C8H10O6P2S2Na2として） 計算値（％）:C 25.68,H 2.70 測定値（％）:C 25.77,H 2.79 実施例4.（４−メチルチオフェニル）チオメタンジホス
ホン酸テトラメチル 実施例１−（ｂ）と同様の方法により、メチレンジホ
スホン酸テトラメチル9.28g（40mmol）とビス（４−メ
チルチオフェニル）ジスルフィド12.42g（40mmol）との
反応によって、表題化合物3.87gを淡黄色油状物として
得た。収率25％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 ：δ2.47（s,3H） 3.36（t,J＝22Hz,1H） 3.75〜4.00（m,12H） 7.09〜7.30（m,2H） 7.44〜7.65（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 2960,2858,1576,1479,1446, 1392,1259,1185,1106,1029,853 MASS（FAB）m/z:387（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C12H20O6P2S2として） 計算値（％）:C 37.31,H 5.23 測定値（％）:C 37.33,H 5.30 実施例5.（４−メチルチオフェニル）チオメタンジホス
ホン酸テトライソプロピル 実施例１−（ｂ）と同様の方法により、メチレンジホ
スホン酸テトライソプロピル13.77g（40mmol）とビス
（４−メチルチオフェニル）ジスルフィド12.42g（40mm
ol）との反応によって、表題化合物13.37gを淡黄色油状
物として得た。収率67％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ1.20〜1.48（m,24H） 2.46（s,3H） 3.23（t,J＝22Hz,1H） 4.60〜5.14（m,4H） 7.07〜7.27（m,2H） 7.46〜7.66（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 2982,2934,1576,1481,1454, 1386,1377,1259,1180,1143, 1106,980 MASS（FAB）m/z499（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C20H36O6P2S2として） 計算値（％）:C 48.18,H 7.29 測定値（％）:C 48.09,H 7.33 実施例6.（３−メチルチオフェニル）チオメタンジホス
ホン酸テトラエチル （ａ）ビス（３−メチルチオフェニル）ジスルフィド 実施例１−（ａ）と同様の方法により、金属マグネシ
ウム4.01g（165mmol）および３−ブロモチオアニソール
30.47g（150mmol）から３−メチルチオフェニルマグネ
シウムブロミドを調製し、これと結晶硫黄5.29g（165mm
ol）との反応生成物を塩化鉄（III）６水和物40.55g（1
50mmol）で酸化し、生成物をカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒酢酸エチル:n−ヘキサン＝5:95）で精製する
ことによって、表題化合物18.18gを黄色油状物として得
た。収率78％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ2.42（s,6H）,6.95〜7.4
5（m,8H） （ｂ）（３−メチルチオフェニル）チオメタンジホスホ
ン酸テトラエチル 実施例１−（ｂ）と同様の方法により、メチレンジホ
スホン酸テトラエチル11.53g（40mmol）とビス（３−メ
チルチオフェニル）ジスルフィド12.42g（40mmol）との
反応によって、表題化合物8.49gを淡黄色油状物として
得た。収率48％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ1.34（t,J＝7Hz,12H）,
2.48（s,6H）,3.46（t,J＝21Hz,1H）,3.95〜4.60（m,8
H）,7.05〜7.60（m,4H） IR（KBr）［cm-1］:2984,2930,1574,1464,1441,1257,11
85,1166,1027,975 MASS（FAB）m/z:443（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C16H28O6P2S2として） 計算値（％）:C 43.43,H 6.39 測定値（％）:C 43.49,H 6.59 実施例7.（３−メチルチオフェニル）チオメタンジホス
ホン酸 実施例２と同様の方法により、（３−メチルチオフェ
ニル）チオメタンジホスホン酸テトラエチル8.45g（20m
mol）を臭化トリメチルシラン30.62g（200mmol）で処理
し、その後、加水分解することによって、表題化合物5.
41gを淡褐色のアモルファスとして得た。収率82％。1 Ｈ−NMR（CD3OD）［ppm］：δ2.47（s,3H）,3.38（t,J
＝21Hz,1H）,7.15〜7.70（m,4H） IR（KBr）［cm-1］:2950,1462,1263,1019,930 MASS（FAB）m/z:331（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C8H12O6P2S2として） 計算値（％）:C 29.10,H 3.67 測定値（％）:C 29.27,H 3.70 実施例8.（２−メチルチオフェニル）チオメタンジホス
ホン酸テトラエチル （ａ）ビス（２−メチルチオフェニル）ジスルフィド 実施例１−（ａ）と同様の方法により、金属マグネシ
ウム2.67g（110mmol）および２−ヨードチオアニソール
25.01g（100mmol）から２−メチルチオフェニルマグネ
シウムヨージドを調製し、これと結晶硫黄3.53g（110mm
ol）との反応生成物を塩化鉄（III）６水和物27.03g（1
00mmol）で酸化することによって、表題化合物9.63gを
黄色結晶として得た。収率62％。
m.p.80〜81℃1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ2.50（s,3H）,6.99〜7.3
9（m,3H）,7.41〜7.64（m,1H） （ｂ）（２−メチルチオフェニル）チオメタンジホスホ
ン酸テトラエチル 実施例１−（ｂ）と同様の方法により、メチレンジホ
スホン酸テトラエチル5.77g（20mmol）とビス（２−メ
チルチオフェニル）ジスルフィド6.21g（20mmol）との
反応によって、表題化合物4.55gを淡黄色油状物として
得た。収率51％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ1.30（t,J＝7Hz,6H）,1.
33（t,J＝7Hz,6H）2.46（s,3H）,3.95（t,J＝21Hz,1
H）,3.85〜4.60（m,8H）,7.05〜7.40（m,3H）,7.55〜7.
75（m,1H） IR（KBr）［cm-1］:2984,2930,1574,1437,1392,1257,11
87,1021,957 MASS（FAB）m/z:443（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C16H28O6P2S2として） 計算値（％）:C 43.43,H 6.39 測定値（％）:C 43.38,H 6.42 実施例9.（２−メチルチオフェニル）チオメタンジホス
ホン酸 実施例２と同様の方法により、（２−メチルチオフェ
ニル）チオメタンジホスホン酸テトラエチル4.42g（10m
mol）を臭化トリメチルシラン15.31g（100mmol）で処理
し、その後、加水分解することによって、表題化合物2.
30gを白色結晶として得た。収率70％。m.p.219〜220℃
（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）［ppm］：δ2.46（s,3H）,3.77（t,J
＝21Hz,1H）,7.01〜7.36（m,3H）,7.51〜7.71（m,1H） IR（KBr）［cm-1］:2902,1435,1257,1131,1044,936 MASS（FAB）m/z:331（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C8H12O6P2S2として） 計算値（％）:C 29.10,H 3.67 測定値（％）:C 28.85,H 3.71 実施例10.（４−メチルチオフェニル）チオメタンジホ
スホン酸テトラエチル （ａ）ビス（４−エチルチオフェニル）ジスルフィド 実施例１−（ａ）と同様の方法により、金属マグネシ
ウム4.01g（165mmol）および４−ブロモフェニルエチル
スルフィド32.57g（150mmol）から４−エチルチオフェ
ニルマグネシウムブロミドを調製し、これと結晶硫黄5.
29g（165mmol）との反応生成物を塩化鉄（III）６水和
物40.55g（150mmol）で酸化し、生成物をカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒酢酸エチル:n−ヘキサン＝5:9
5）で精製することによって、表題化合物18.50gを橙色
油状物として得た。収率73％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ1.30（t,J＝7Hz,6H） 2.92（q,J＝7Hz,4H） 7.13〜7.30（m,4H） 7.32〜7.49（m,4H） （ｂ）（４−エチルチオフェニル）チオメタンジホスホ
ン酸テトラエチル 実施例１−（ｂ）と同様の方法により、メチレンジホ
スホン酸テトラエチル11.53g（40mmol）とビス（４−エ
チルチオフェニル）ジスルフィド13.54g（40mmol）との
反応によって、表題化合物7.85gを黄色油状物として得
た。収率43％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ1.31（t,J＝7Hz,3H） 1.34（t,J＝7Hz,12H） 2.94（q,J＝7Hz,2H） 3.41（t,J＝21Hz,1H） 3.88〜4.60（m,8H） 7.10〜7.35（m,2H） 7.42〜7.67（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 2982,2932,1574,1479,1444, 1392,1261,1187,1164,1102, 1025,959 MASS（FAB）m/z:457（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C17H30O6P2S2として） 計算値（％）:C 44.73,H 6.64 測定値（％）:C 44.62,H 6.55 実施例11.（４−エチルチオフェニル）チオメタンジホ
スホン酸 実施例２と同様の方法により、（４−エチルチオフェ
ニル）チオメタンジホスホン酸テトラエチル6.85g（15m
mol）を臭化トリメチルシラン22.97g（150mmol）で処理
し、その後加水分解することによって、表題化合物3.52
gを白色結晶として得た。収率68％。
m.p.201〜202℃（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）〔ppm〕 δ1.28（d,J＝7Hz,3H） 2.95（q,J＝7Hz,2H） 3.29（t,J＝21Hz,1H） 7.16〜7.37（m,2H） 7.45〜7.66（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 2920,1477,1108,1056,934 MASS（FAB）m/z343（Ｍ−Ｈ）- 元素分析（C9H14O6P2S2として） 計算値（％）:C 31.40,H 4.11 測定値（％）:C 31.45,H 4.00 実施例12.（４−イソプロピルチオフェニル）チオメタ
ンジホスホン酸テトラエチル （ａ）ビス（４−イソプロピルチオフェニル）ジスルフ
ィド 実施例１−（ａ）と同様の方法により、金属マグネシ
ウム4.01g（165mmol）および４−ブロモフェニルイソプ
ロピルスルフィド34.69g（150mmol）から４−イソプロ
ピルチオフェニルマグネシウムブロミドを調製し、これ
と結晶硫黄5.29g（165mmol）との反応生成物を塩化鉄
（III）６水和物40.55g（150mmol）で酸化し、生成物を
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル:n−ヘ
キサン＝5:95）で精製することによって、表題化合物2
1.50gを黄色油状物として得た。収率78％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ1.29（d,J＝6Hz,12H）,
3.10〜3.60（m,2H）,7.10〜7.60（m,8H） （ｂ）（４−イソプロピルチオフェニル）チオメタンジ
ホスホン酸テトラエチル 実施例１−（ｂ）と同様の方法により、メチレンジホ
スホン酸テトラエチル11.53g（40mmol）とビス（４−イ
ソプロピルチオフェニル）ジスルフィド14.67g（40mmo
l）との反応によって、表題化合物9.61gを黄色油状物と
して得た。収率51％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ1.34（t,J＝7Hz,12H）,
3.21〜3.57（m,1H）、3.41（t,J＝22Hz,1H）,3.90〜4.6
0（m,8H）,7.17〜7.41（m,2H）,7.41〜7.65（m,2H） IR（KBr）［cm-1］:2980,2932,2912,1479,1444,1392,12
59,1027,975 MASS（FAB）m/z:472（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C18H32O6P2S2として） 計算値（％）:C 45.95,H 6.87 測定値（％）:C 46.06,H 6.79 実施例13.（４−イソプロピルチオフェニル）チオメタ
ンジホスホン酸 実施例２と同様の方法により、（４−イソプロピルチ
オフェニル）チオメタンジホスホン酸テトラエチル8.94
g（19mmol）を臭化トリメチルシラン29.09g（190mmol）
で処理し、その後加水分解することによって、表題化合
物5.09gを白色結晶として得た。収率75％。m.p.211〜21
2℃（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）［ppm］：δ1.27（d,J＝6Hz,12H）,
3.31（t,J＝21Hz,1H）,3.38〜3.46（m,1H）,7.27〜7.37
（m,2H）,7.50〜7.60（m,2H） IR（KBr）［cm-1］:2968,2920,1477,1133,1104,1052,93
4 MASS（FAB）m/z:357（Ｍ−Ｈ）+ 元素分析（C10H16O6P2S2として） 計算値（％）:C 33.52,H 4.51 測定値（％）:C 33.68,H 4.54 実施例14.（４−フェニルチオフェニル）メタンジホス
ホン酸テトラエチル （ａ）ビス（４−フェニルチオフェニル）ジスルフィド 実施例１−（ａ）と同様の方法により、金属マグネシ
ウム4.01g（165mmol）および４−ブロモフェニルフェニ
ルスルフィド39.78g（150mmol）から４−フェニルチオ
フェニルマグネシウムブロミドを調製し、これを結晶硫
黄5.29g（165mmol）との反応生成物を塩化鉄（III）６
水和物40.55g（150mmol）で酸化することによって、表
題化合物29.02gを黄色結晶として得た。収率89％。
m.p.57.5〜58.5℃（dec）1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ7.05〜7.55（m,18H） （ｂ）（４−フェニルチオフェニル）チオメタンジホス
ホン酸テトラエチル 実施例１−（ｂ）と同様の方法により、メチレンジホ
スホン酸テトラエチル12.97g（45mmol）とビス（４−フ
ェニルチオフェニル）ジスルフィド19.56g（45mmol）と
の反応によって、表題化合物11.64gを淡黄色油状物とし
て得た。収率51％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ1.33（t,J＝7Hz,12H）,
3.40（t,J＝21Hz,1H）,3.90〜4.60（m,8H）,7.10〜7.65
（m,9H） IR（KBr）［cm-1］:2984,2932,2910,1477,1441,1392,10
25,975 MASS（FAB）m/z:506（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C21H30O6P2S2として） 計算値（％）:C 50.00,H 6.01 測定値（％）:C 50.18,H 6.28 実施例15.（４−フェニルチオフェニル）チオメタンジ
ホスホン酸 実施例２と同様の方法により、（４−フェニルチオフ
ェニル）チオメタンジホスホン酸テトラエチル9.59g（1
9mmol）を臭化トリメチルシラン29.09g（190mmol）で処
理し、その後加水分解することによって、表題化合物6.
03gを白色結晶として得た。収率81％。
m.p.221〜222℃（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）［ppm］：δ3.33（t,J＝21Hz,1H）,
7.22（d,J＝8Hz,2H）,7.25〜7.40（m,5H）,7.55（d,J＝
8Hz,2H） IR（KBr）［cm-1］:2366,1477,1130,1067,1013,934 MASS（FAB）m/z:391（Ｍ−Ｈ）- 元素分析（C13H14O6P2S2として） 計算値（％）:C 39.80,H 3.60 測定値（％）:C 39.98,H 3.45 実施例16.（３−メチル−４−メチルチオフェニル）チ
オメタンジホスホン酸テトラエチル （ａ）ビス（３−メチル−４−メチルチオフェニル）ジ
スルフィド 実施例１−（ａ）と同様の方法により、金属マグネシ
ウム4.01g（165mmol）および４−ブロモ−２−メチルフ
ェニルメチルスルフィド32.57g（150mmol）から３−メ
チル−４−メチルチオフェニルマグネシウムブロミドを
調製し、これと結晶硫黄5.29g（165mmol）との反応生成
物を塩化鉄（III）６水和物40.55g（150mmol）を用いて
酸化した。生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒酢酸エチル:n−ヘキサン＝5:95）で精製して得られた
油状物を酢酸エチル/n−ヘキサンを溶媒として結晶化
し、さらに同様の溶媒から再結晶して表題化合物17.24g
を黄色結晶として得た。収率68％。
m.p.63〜64℃1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ2.28（s,6H） 2.42（s,6H） 6.97〜7.17（m,2H） 7.19〜7.39（m,2H） 7.26（s,2H） （ｂ）（３−メチル−４−メチルチオフェニル）チオメ
タンジホスホン酸テトラエチル 実施例１−（ｂ）と同様の方法により、メチレンジホ
スホン酸テトラエチル11.53g（40mmol）とビス（３−メ
チル−４−メチルチオフェニル）ジスルフィド13.54g
（40mmol）との反応によって、表題化合物8.73gを黄色
油状物として得た。収率48％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ1.35（t,J＝7Hz,12H） 2.29（s,3H） 2.45（s,3H） 3.33（t,J＝22Hz,1H） 4.00〜4.50（m,8H） 6.90〜7.20（m,1H） 7.36〜7.56（m,1H） 7.40（s,1H） IR（KBr）〔cm-1〕 2984,2930,1580,1470,1441, 1392,1259,1164,1098,1021,975 MASS（FAB）m/z457（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C17H30O6P2S2として） 計算値（％）:C 44.73,H 6.64 測定値（％）:C 44.85,H 6.58 実施例17.（３−メチル−４−メチルチオフェニル）チ
オメタンジホスホン酸 実施例２と同様の方法により、（３−メチル−４−メ
チルチオフェニル）チオメタンジホスホン酸テトラエチ
ル8.67g（19mmol）を臭化トリメチルシラン29.09g（190
mmol）で処理し、その後加水分解することによって、表
題化合物4.83gを白色結晶として得た。収率74％。
m.p.215〜216℃（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）〔ppm〕 δ2.27（s,3H） 2.44（s,3H） 3.24（t,J＝22Hz,1H） 7.05〜7.24（m,1H） 7.39〜7.58（m,1H） 7.44（s,1H） IR（KBr）〔cm-1〕 2922,1466,1137,1118,1050,969,938 MASS（FAB）m/z345（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C9H14O6P2S2として） 計算値（％）:C 31.40,H 4.11 測定値（％）:C 31.43,H 4.08 実施例18.〔４−（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシエ
チルチオ）フェニル〕チオメタンジホスホン酸テトラエ
チル （ａ）ビス〔４−（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシエ
チルチオ）フェニル〕ジスルフィド 実施例１−（ａ）と同様の方法により、金属マグネシ
ウム3.21g（132mmol）および４−（２−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシエチルチオ）ブロモベンゼン41.69g（120m
mol）から４−（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチ
ルチオ）フェニルマグネシウムブロミドを調製し、これ
と結晶硫黄4.23g（132mmol）を反応させた。反応混合物
をフェリシアン化カリウム39.51g（120mmol）水溶液（4
00ml）に投入し、室温で８時間攪拌した。反応液を濾過
後、酢酸エチル（３×150ml）で抽出し、有機層を合わ
せて水および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒ジエチルエーテル:n−
ヘキサン＝3:97）で精製して表題化合物33.05gを黄色油
状物として得た。収率92％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ0.03（s,12H） 0.87（s,18H） 3.04（t,J＝7Hz,4H） 3.79（t,J＝7Hz,4H） 7.16〜7.48（m,8H） （ｂ）〔４−（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル
チオ）フェニル〕チオメタンジホスホン酸テトラエチル 実施例１−（ｂ）と同様の方法により、メチレンジホ
スホン酸テトラエチル11.53g（40mmol）とビス〔４−
（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチルチオ）フェニ
ル〕ジスルフィド23.97g（40mmol）との反応によって、
表題化合物11.98gを黄色油状物として得た。収率51％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ0.04（s,6H） 0.88（s,9H） 1.34（t,J＝7Hz,12H） 3.05（t,J＝7Hz,2H） 3.35（t,J＝22Hz,1H） 3.80（t,J＝7Hz,2H） 4.00〜4.50（m,8H） 7.16〜7.36（m,2H） 7.42〜7.62（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 2984,2960,2932,2862,1576, 1477,1392,1261,1164,1100, 1019,975 MASS（FAB）m/z587（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C23H44O7P2S2Siとして） 計算値（％）:C 47.08 Ｈ 7.57 測定値（％）:C 47.22 Ｈ 7.66 実施例19.〔４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニ
ル〕チオメタンジホスホン酸テトラエチル アルゴン雰囲気下、〔４−（２−ｔ−ブチルジメチル
シロキシエチルチオ）フェニル〕チオメタンジホスホン
酸テトラエチル11.15g（19mmol）に酢酸（20ml）／テト
ラヒドロフラン（20ml）／水（20ml）の混合液を加えて
攪拌し、０℃に冷却した。さらにこの溶液にトリフルオ
ロ酢酸（3ml）を加えて15分間攪拌した。得られた混合
物を氷水中に投入し、酢酸エチル（３×150ml）で抽出
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で発泡が
止むまで洗浄し、さらに水および飽和食塩水で洗浄した
のち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒エタノール：酢酸エチル＝5:95）で精製して表題化
合物8.77gを黄色油状物として得た。この油状物は冷蔵
庫で保存中に結晶化した。収率98％。
m.p.70〜71℃1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ1.34（t,J＝7Hz,12H） 2.38（t,J＝6Hz,1H） 3.11（t,J＝6Hz,2H） 3.40（t,J＝22Hz,1H） 3.76（q,J＝6Hz,2H） 3.98〜4.50（m,8H） 7.20〜7.40（m,2H） 7.42〜7.62（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 3364,2986,2934,1483,1439, 1390,1261,1236,1164,1104, 1017,980 MASS（FAB）m/z473（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C17H30O7P2S2として） 計算値（％）:C 43.21,H 6.41 測定値（％）:C 43.33,H 6.29 実施例20.〔４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニ
ル〕チオメタンジホスホン酸 実施例２と同様の方法により、〔４−（２−ヒドロキ
シエチルチオ）フェニル〕チオメタンジホスホン酸テト
ラエチル7.09g（15mmol）を臭化トリメチルシラン22.97
g（150mmol）で処理し、その後加水分解することによっ
て、表題化合物4.80gを白色結晶として得た。収率89
％。
m.p.167〜168℃（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）〔ppm〕 δ3.05（t,J＝7Hz,2H） 3.33（t,J＝21Hz,1H） 3.68（t,J＝7Hz,2H） 7.20〜7.42（m,2H） 7.45〜7.67（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 3400,2908,1479,1224,1168, 1137,1104,1015,990,936 MASS（FAB）m/z361（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C9H14O7P2S2として） 計算値（％）:C 30.00,H 3.93 測定値（％）:C 30.21,H 3.89 実施例21.〔４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）フ
ェニル〕チオメタンジホスホン酸テトラエチル （ａ）ビス〔４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）フ
ェニル〕ジスルフィド 実施例18−（ａ）と同様の方法により、金属マグネシ
ウム2.51g（103mmol）および４−（２−ジメチルアミノ
エチルチオ）ブロモベンゼン24.46g（94mmol）から４−
（２−ジメチルアミノエチルチオ）フェニルマグネシウ
ムブロミドを調製し、これと結晶硫黄3.31g（103mmol）
を反応させた。生成物をフェリシアン化カリウム30.95g
（94mmol）を用いて酸化し、得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒メタノール：クロロホルム＝
3:97）で精製して表題化合物18.55gを橙色油状物として
得た。収率93％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ2.26（s,12H） 2.40〜2.70（m,2H） 2.87〜3.17（m,2H） 7.10〜7.60（m,4H） （ｂ）〔４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）フェニ
ル〕チオメタンジホスホン酸テトラエチル 実施例１−（ｂ）と同様の方法により、メチレンジホ
スホン酸テトラエチル11.53g（40mmol）とビス〔４−
（２−ジメチルアミノエチルチオ）フェニル〕ジスルフ
ィド16.99g（40mmol）との反応によって、表題化合物2.
60gを黄色油状物として得た。収率13％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ1.34（t,J＝7Hz,12H） 2.31（s,6H） 2.49〜2.77（m,2H） 2.92〜3.20（m,2H） 3.36（t,J＝22Hz,1H） 3.95〜4.55（m,8H） 7.15〜7.36（m,2H） 7.44〜7.65（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 2984,2934,1717,1576,1481, 1392,1241,1164,1023,971 MASS（FAB）m/z500（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C19H35O6NP2S2として） 計算値（％）:C 45.68,H 7.08 測定値（％）:C 45.39,H 7.15 実施例22.1−〔（４−メチルチオフェニル）チオ〕エタ
ン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル アルゴン雰囲気下、エタン−1,1−ジホスホン酸テト
ラエチル13.29g（40mmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（120mmol）溶液を−78℃に冷却し、これにｎ−ブチル
リチウムヘキサン溶液〔1.65mmol/ml〕24.24ml（40mmo
l）を加え、30分間攪拌した。つぎにこの混合物に４−
メチルチオベンゼンスルフェニルクロリド7.63g（40mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）溶液を加えたの
ち室温まで昇温し、３時間攪拌した。得られた混合物を
氷水中に投入し、酢酸エチル（３×150ml）で抽出し
た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去すると、表
題化合物と１−クロロエタン−1,1−ジホスホン酸テト
ラエチルの混合物が得られた。この混合物をカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒エタノール：酢酸エチル＝5:
95）で注意深く精製し、表題化合物7.12gを黄色油状物
として得た。収率39％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ1.36（t,J＝7Hz,12H） 1.36（t,J＝17Hz,3H） 2.48（s,3H） 4.03〜4.55（m,8H） 7.07〜7.27（m,2H） 7.58〜7.78（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 2984,2934,1576,1479,1446, 1392,1251,1164,1100,1021,971 MASS（FAB）m/z457（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C17H30O6P2S2として） 計算値（％）:C 44.73,H 6.64 測定値（％）:C 44.89,H 6.65 実施例23.1−〔（４−メチルチオフェニル）チオ〕エタ
ン−1,1−ジホスホン酸 実施例２と同様の方法により、１−〔（４−メチルチ
オフェニル）チオ〕エタン−1,1−ジホスホン酸テトラ
エチル6.84g（15mmol）を臭化トリメチルシラン22.97g
（150mmol）で処理し、その後加水分解することによっ
て、表題化合物4.03gを白色結晶として得た。収率78
％。
m.p.234〜235℃（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）〔ppm〕 δ1.33（t,J＝16Hz,3H） 2.47（s,3H） 7.08〜7.31（m,2H） 7.55〜7.78（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 2922,1477,1189,1013,957,915 MASS（FAB）m/z391（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C9H14O6P2S2として） 計算値（％）:C 31.40,H 4.11 測定値（％）:C 31.27,H 4.33 実施例24.2−〔（４−メチルチオフェニル）チオ〕エタ
ン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル アルゴン雰囲気下、４−メチルチオチオフェノール3.
13g（20mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（80ml）溶液
を−78℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウムヘキサン
溶液〔1.65mmol/ml〕12.12ml（20mmol）を加え、30分間
攪拌した。つぎにこの混合物にエテニリデン−1,1−ジ
ホスホン酸テトラエチル6.60g（20mmol）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（40ml）溶液をゆっくりと加えたのち室温
まで昇温した。得られた混合物を氷水中に投入し、塩酸
で中和したのち酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。
有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒エタノー
ル：酢酸エチル＝5:95）で精製して表題化合物7.48gを
無色油状物として得た。収率82％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ1.33（t,J＝7Hz,12H） 2.47（s,3H） 2.61（tt,J＝6,24Hz,1H） 3.41（dt,J＝6,16Hz,2H） 3.59〜4.40（m,8H） 7.08〜7.46（m,4H） IR（KBr）〔cm-1〕 2984,2934,1576,1479,1446, 1392,1251,1164,1100,1021,971 MASS（FAB）m/z457（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C17H30O5P2S2として） 計算値（％）:C 44.73,H 6.64 測定値（％）:C 44.58,H 6.58 実施例25.N−（４−メチルチオフェニル）アミノメタン
ジホスホン酸テトラエチル アルゴン雰囲気下、４−メチルチオアニリン4.87g（3
5mmol）、亜リン酸ジエチル19.33g（140mmol）およびオ
ルトギ酸トリエチル6.22g（42mmol）の混合物を生成す
るエタノールを留去しながら150℃で２時間加熱した。
得られた混合物から過剰の亜リン酸ジエチルおよびオル
トギ酸トリエチルを減圧下留去し、得られた黄色結晶を
ｎ−ヘキサン−ベンゼンから再結晶して表題化合物13.4
0gを白色結晶として得た。この結晶は空気中で徐々に黄
色から緑色へと変化した。収率90％。m.p.73〜74℃（de
c）1 Ｈ−NMR（CDCl3）［ppm］：δ1.25（t,J＝7Hz,6H）,1.
30（t,J＝7Hz,6H）,2.41（s,3H）,3.50〜4.50（m,9H）,
6.50〜6.80（m,2H）,7.05〜7.35（m,2H） IR（KBr）［cm-1］:3298,2986,2922,1599,1284,1284,12
47,1029,971 MASS（FAB）m/z:426（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C16H29O6NP2Sとして） 計算値（％）： Ｃ 45.17 Ｈ 6.89 測定値（％）： Ｃ 45.38 Ｈ 6.95 実施例26.N−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル
アミノメタンジホスホン酸テトラエチル アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−メチルチオフェニル）
−Ｎ−メチルホルムアミド3.63g（20mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン（40ml）溶液を０℃に冷却し、この溶液
にギ酸クロリド2.54g（20mmol）を加えて室温まで昇温
したのち1.5時間攪拌した。さらに亜リン酸トリエチル
6.65g（40mmol）を加えて２時間攪拌したのち減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒エタノール：酢酸エチル＝5:95）で精製して
表題化合物7.73gを黄色油状物として得た。収率88％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ1.27（t,J＝7Hz,6H） 2.42（s,3H） 3.15（brs,3H） 3.95〜4.40（m,8H） 4.56（t,J＝26Hz,1H） 6.70〜6.92（m,2H） 7.14〜7.36（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 2986,2914,1597,1504,1441, 1394,1354,1265,1164,1098, 1025,971 MASS（FAB）m/z440（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C17H31O6NP2Sとして） 計算値（％）： Ｃ 45.17,H 6.89 測定値（％）： Ｃ 45.38,H 6.95 実施例27.2−（４−メチルチオフェニル）エテニリデン
−1,1−ジホスホン酸テトラエチル アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン50mlを０
℃に冷却し、これに攪拌下、塩化チタン（IV）20.89g
（110mmol）の乾燥四塩化炭素（15ml）溶液をゆっくり
と加えた。生じた黄色の懸濁液にメチレンジホスホン酸
テトラエチル14.42g（50mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（50ml）溶液および４−メチルチオベンズアルデヒド
7.62g（50mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）溶
液を加え10分間攪拌した。さらに、この混合物にＮ−メ
チルモルホリン20.23g（200mmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（50ml）溶液を内温が５℃を超えないように30分
かけて徐々に滴下して３時間攪拌した。得られた混合物
に氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチル（３×150m
l）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒エタノー
ル：酢酸エチル＝5:95）で精製し、表題化合物18.37gを
黄色油状物として得た。収率87％。1 Ｈ−NMR（CD3Cl）［ppm］：δ1.21（t,J＝7Hz,6H）,1.
38（t,J＝7Hz,6H）,2.50（s,3H）,3.85〜4.45（m,8H）,
7.23（d,J＝9Hz,2H）,7.77（d,J＝9Hz,2H）,8.23（dd,J
＝29,48Hz,1H） IR（KBr）［cm-1］:2986,1593,1576,1243,1027,998,973 MASS（FAB）m/z:423（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C17H28O6P2Sとして） 計算値（％）： Ｃ 48.34 Ｈ 6.70 測定値（％）： Ｃ 48.12 Ｈ 6.72 実施例28.2−（４−メチルチオフェニル）エテニリデン
−1,1−ジホスホン酸 実施例２と同様の方法により、２−（４−メチルチオ
フェニル）エテニリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエ
チル8.45g（20mmol）を臭化トリメチルシラン30.62g（2
00mmol）で処理し、その後、加水分解することによっ
て、表題化合物4.16gを淡黄色結晶として得た。収率67
％。m.p.91〜93℃（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）［ppm］：δ2.50（s,3H）,7.25（d,J
＝9Hz,2H）,7.75（d,J＝9Hz,2H）,8.02（dd,J＝50,46H
z,1H） IR（KBr）［cm-1］:3618,3370,1582,1551,1410,1098,10
02 MASS（FAB）m/z:311（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C9H12O6P2Sとして） 計算値（％）： Ｃ 34.85 Ｈ 3.91 測定値（％）： Ｃ 34.92 Ｈ 3.99 実施例29.2−（４−メチルチオフェニル）エタン−1,1
−ジホスホン酸テトラエチル アルゴン雰囲気下、２−（４−メチルチオフェニル）
エテニリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル14.78g
（35mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（200mmol）溶液
に、水素化ホウ素ナトリウム1.32g（35mmol）を徐々に
加えた。得られた混合物を30分間加熱・還流した。次に
混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を
水素の発生が止むまで加えて反応を停止し、１規定塩酸
で中和した後、酢酸エチル（３×150ml）で抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒エタノール：酢酸エチル＝5:
95）で精製し、表題化合物14.55gを淡黄色油状物として
得た。収率98％。1 Ｈ−NMR（CD3Cl）［ppm］：δ1.28（t,J＝7Hz,12H）,
2.46（s,3H）2.60（tt,J＝6,24Hz,1H）,3.21（dt,J＝6,
16Hz,2H）,4.02〜4.20（m,8H）,7.18（d,J＝6Hz,2H）,
7.21（d,J＝6Hz,2H） IR（KBr）［cm-1:2984,1497,1444,1394,1253,1029,971 MASS（FAB）m/z:425（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C17H30O6P2Sとして） 計算値（％）： Ｃ 48.11 Ｈ 7.14 測定値（％）： Ｃ 47.98 Ｈ 7.15 実施例30.2−（４−メチルチオフェニル）エタン−1,1
−ジホスホン酸 実施例２と同様の方法により、２−（４−メチルチオ
フェニル）エタン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル8.4
9g（20mmol）を臭化トリメチルシラン30.62g（200mmo
l）で処理し、その後加水分解する事によって、表題化
合物4.50gを白色結晶として得た。収率72％。m.p.211〜
212℃（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）［ppm］：δ2.43（s,3H）,2.48（tt,
J＝6,23Hz,1H）,3.18（dt,J＝6,16Hz,2H）,7.17（d,J＝
6Hz,2H）,7.26（d,J＝6Hz,2H） IR（KBr）［cm-1］:2928,1497,1250,1164,1025,922 MASS（FAB）m/z:313（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C9H14O6P2Sとして） 計算値（％）： Ｃ 34.63 Ｈ 4.53 測定値（％）： Ｃ 34.48 Ｈ 4.55 実施例31.4−（４−メチルチオフェニル）チオ−１−ト
リメチルシロキシブチリデン−1,1−ジホスホン酸テト
ラメチル アルゴン雰囲気下、４−（４−メチルチオフェニル）
チオ酪酸クロリド7.82g（30mmol）のテトラヒドロフラ
ン（80ml）溶液に室温で亜リン酸トリメチル3.72g（30m
mol）をゆっくりと加えた後、そのまま３時間攪拌し
た。ついで、この溶液に亜リン酸ジメチルトリメチルシ
リル6.01g（30mmol）をゆっくりと加え、さらに３時間
攪拌した。攪拌終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒メタノー
ル：クロロホルム＝5:95）で精製して表題化合物14.57g
を無色油状物として得た。収率94％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）〔ppm〕 δ0.18（s,9H） 1.86〜1.95（m,2H） 2.10〜2.22（m,2H） 2.46（s,3H） 2.87（t,J＝7Hz,2H） 3.76〜3.87（m,12H） 7.16〜7.21（m,2H） 7.27〜7.32（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 2958,2856,1578,1481,1460, 1446,1251,1183,1110,1067,978 MASS（FAB）m/z517（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C18H34O7P2S2Siとして） 計算値（％）： Ｃ 41.85,H 6.65 測定値（％）： Ｃ 41.77,H 6.44 実施例32.4−（４−メチルチオフェニル）チオ−１−ヒ
ドロキシブチリデン−1,1−ジホスホン酸 実施例２と同様の方法により、４−（４−メチルチオ
フェニル）チオ−１−トリメチルシロキシブチリデン−
1,1−ジホスホン酸テトラメチル9.82g（19mmol）を臭化
トリメチルシラン29.09g（190mmol）で処理し、その後
加水分解することによって、表題化合物7.09gを白色結
晶として得た。収率96％。
m.p.179〜180℃（dec）1 Ｈ−NMR（CD3OD）〔ppm〕 δ1.97〜2.08（m,2H） 2.09〜2.25（m,2H） 2.44（s,3H） 2.91（t,J＝7Hz,2H） 7.15〜7.22（m,2H） 7.26〜7.33（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 3314,2924,1483,1164,1108,1009,975,944 MASS（FAB）m/z387（Ｍ−Ｈ）- 元素分析（C11H18O7P2S2として） 計算値（％）： Ｃ 34.02,H 4.68 実測値（％）： Ｃ 34.23,H 4.44 実施例33.4−（４−メチルチオフェニル）チオ−１−ヒ
ドロキシブチリデン−1,1−ジホスホン酸二ナトリウム
塩 実施例３と同様の方法により、４−（４−メチルチオ
フェニル）チオ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ジ
ホスホン酸3.88g（10mmol）を炭酸水素ナトリウム1.68g
（20mmol）で処理し、その後凍結乾燥することにより、
表題化合物4.22gを白色結晶として得た。収率99％。
m.p.300℃以上1 Ｈ−NMR（D2O）〔ppm〕 δ1.89〜1.98（m,2H） 1.99〜2.12（m,2H） 2.49（s,3H） 3.00（t,J＝7Hz,2H） 7.27〜7.34（m,2H） 7.37〜7.44（m,2H） IR（KBr）〔cm-1〕 3346,2922,1481,1437,1176, 1064,1013,917 MASS（FAB）m/z433（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（C11H16O7P2S2Na3として） 計算値（％）： C:30.56,H 3.74 実測値（％）： C:30.77,H 3.82 実施例34.アジュバント関節炎試験 結核菌アジュバントをラットに注射すると、ヒト慢性
関節リウマチに似た多発性関節炎が生ずる。このアジュ
バント関節炎モデルを用いて、以下の手順で、本発明の
化合物の抗炎症・抗リウマチおよび骨代謝改善の作用を
調べた。
結核菌（Mycobacterium butyricum）乾燥死菌体0.1mg
を流動パラフィン0.1mlに懸濁させ、Lewis系雌性ラット
７週齢の左後肢足蹠皮内に注射した。実施例で得られた
化合物は、滅菌蒸留水に溶解して、体重1kgあたり20mg
の割合で、アジュバント注射日から８日目より21日目ま
で２週間連日皮下投与した。この間、左右後肢の足容積
の測定を行ない、下記式により浮腫率を算定した。
さらに下記式にて浮腫抑制率を求め、表１に示す。
22日目にラットを屠殺し、左右後肢の軟Ｘ線写真を撮
影した。軟Ｘ線写真をもとに、左右後肢の５ケ所におけ
る骨破壊の程度を、それぞれ５段階の点数をつけて評価
し、総数を骨破壊点数とした。さらに骨破壊抑制率を下
記式にて算出し、表１に示す。
得られた結果は、スチューデントのｔ検定およびチュ
ーキィの多重比較法により、滅菌蒸留水のみを投与した
対照群に対して、危険率Ｐ＜0.001で有意のものは＊＊
＊印を、Ｐ＜0.01で有意のものには＊＊印を、Ｐ＜0.05
で有意のものには＊印を付した。
表１より明らかなとおり、本発明による化合物によ
り、アジュバント関節炎の１次および２次炎症による足
浮腫と骨破壊は抑制された。
実施例35.マウスマクロファージ株細胞J774−１よりのI
L−１産生に対する作用 リンパ球であるマクロファージは、異物排除機構とし
て、侵入してきた微生物や血球の破片などを貧食し、Ｂ
細胞に抗原提示すると共に、活性酸素を放出して異物を
消化する。この際にマクロファージは、種々のサイトカ
インを放出するが、なかでもIL−１は発熱や、炎症、軟
骨・骨破壊、白血球の活性化、血管内皮細胞の障害など
の作用を持ち、さらに他のサイトカインを誘導すること
で種々の作用を示すことが知られている。
マウスマクロファージ株細胞J774−１はIL−１の高い
産生を示すものから選択された株細胞であり、LPSで刺
激を行うとIL−１産生を示すことが知られている。この
細胞株を用いて、以下の手順で本発明の化合物のIL−１
産生抑制作用を測定した。
J774−１細胞を、10％牛胎児血清および２−メルカプ
トエタノール50μＭを含むRPMI−1640培地にて培養し、
２×105個/mlの細胞数に調製した。24ウエルプレートに
この細胞浮遊液を1mlずつ入れ30分間培養した。その後
にLPSを最終濃度１μg/mlとなるように添加し、同時に
実施例で得られた化合物を、滅菌蒸留水に溶解して100
μＭの濃度で添加した。37℃、５％CO2環境下で24時間
培養した後、上清を採取し、遠心して細胞の破片等を除
いた後、0.22μｍのフィルターを通して滅菌した。
IL−１の活性測定は、C3H/He J雄性マウスの胸腺細胞
増殖活性で測定した。即ち、C3H/He J雄性マウスの４〜
６週齢を用い、胸腺を採取した。胸腺を10％牛胎児血清
および２−メルカプトエタノール50μＭを含むRPMI−16
40培地中でほぐし、２×107個/mlの濃度に細胞液を調製
した。この細胞浮遊液にフィトヘマグルチニンを最終濃
度１％になるように添加しておき、これをＴ細胞浮遊液
とした。
上記で得られたサンプルを50μｌの容量で96ウエルマ
ルチプレート中で２倍系列希釈を行っておき、ここにＴ
細胞浮遊液を50μｌずつ添加した。胸腺細胞を72時間培
養し、細胞の増殖率でIL−１活性を求めた。細胞増殖は
培養終了４時間前に、３−［4,5−ジメチルチアゾール
−２−イル］−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミ
ドを添加し生細胞のミトコンドリアにより還元されて発
色する色素の570nmでの吸光度を指標に、遺伝子組み替
えヒトIL−１でＴ細胞の最大増殖を起こさせた場合を増
殖度100％とし、IL−１を添加しなかった場合の増殖を
０％とし胸腺細胞の増殖を50％引き起こすときのサンプ
ルの希釈倍率をサンプルのユニット数として計算した。
この時下記の式によりJ774−１細胞のLPS1μg/ml刺激
時のIL−１産生に対して本発明の化合物の抑制率を算定
した。結果を表２に示す。
実施例36. ウサギ膝関節の軟骨を分離・培養し、IL−１刺激を行
うと軟骨細胞の主要構成成分である糖タンパク質のプロ
テオグリカンが遊離する。この作用を指標とし、本発明
の化合物のIL−１作用の抑制について以下の通り測定し
た。
ニュージーランドホワイト種の雄性ウサギ、生後３週
齢、体重250g〜300gのものを、ジエチルエーテル麻酔下
に脱血致死し、膝関節を分離した。膝関節よりメスで軟
骨部分を切り出し、0.14M塩化ナトリウム、4mM塩化カリ
ウム、0.4mMリン酸二水素ナトリウム、12mM炭酸水素ナ
トリウム、0.2mMリン酸二水素カリウム、11mMブドウ糖
からなるCMF溶液に浸しておいた。この軟骨を0.1％EDTA
に入れ37℃、20分間インキュベートした。上清を除去し
た後、0.15％トリプシンを添加し37℃、60分間インキュ
ベートした。CMF溶液で３回洗浄した後0.15％コラゲナ
ーゼを入れ更に37℃、105分間処理した。軟骨組織片を
ピペッティングで軟骨細胞に単離させ、120μｍのナイ
ロンメッシュを通した後、４℃、500g、７分間遠心し軟
骨細胞を得た。細胞を３回洗浄し10％牛胎児血清を含む
ダルベッコMEM培地に1.2×105個/mlとなるように細胞を
浮遊させた。48ウエルプレートに細胞を250μｌずつ入
れコンフルエントに達するまで５日間培養した。その後
培養液を0.3％牛胎児血清を含むダルベッコMEMに交換し
てさらに24時間培養したのち35Sラベルした無機硫酸を1
85キロベクレルの濃度で添加し24時間培養した。細胞を
ダルベッコMEM培地で３回洗浄した後、培地を0.1％牛血
清アルブミンを含むBGjb培地に交換し、遺伝子組み替え
型ヒトIL−１βを30ユニット/mlの濃度で添加した。同
時に本発明の化合物を滅菌蒸留水に溶解し、最終濃度10
0μＭで添加した。IL−１刺激後24時間後に培養上清、
並びに細胞層を採取した。
細胞層はプロナーゼＥを200μｇ添加し、37℃、24時
間処理して分解した。培養上清には0.1mg/mlコンドロイ
チン硫酸を0.05ml、2mM硫酸マグネシウムを0.5ml、5mM
塩化カルシウム0.2Mトリス塩酸緩衝液溶液（pH7.8）0.5
ml、１％塩化セチルピリジニウム20mM塩化ナトリウム溶
液0.5mlを順次添加し、37℃２時間処理して析出したプ
ロテオグリカンをグラスフィルターに集め液体シンチレ
ータを加え、液体シンチレーションカウンタでカウント
した。細胞層には0.1mg/mlコンドロイチン硫酸を0.05m
l、2mM硫酸マグネシウムを0.5ml、１％塩化セチルピリ
ジニウム20mM塩化ナトリウム溶液0.5mlを順次添加し、3
7℃２時間処理して析出したプロテオグリカンをグラス
フィルターに集め液体シンチレータを加え、液体シンチ
レーションカウンタでカウントした。
それぞれ得られたカウントを最初に添加した無機硫酸
のカウントで割りパーセントとして表した。得られた結
果はスチューデントのｔ−検定を用い、無刺激対照群に
対して危険率Ｐ＜0.01で有意のものを＄＄印を、IL−１
刺激対照群に対して危険率Ｐ＜0.01で有意のものを＊＊
印で示した。表３に示すように本発明の化合物は、IL−
１刺激での細胞層からのプロテオグリカン遊離を抑制
し、IL−１作用抑制薬として有用である。
実施例37. 好中球は生体防御反応として、異物を排除するために
異物を貧食し、活性酸素や消化酵素を産生することが知
られている。しかしながら慢性炎症時などには好中球の
産生した活性酸素や消化酵素が正常組織をも障害し、さ
らに炎症を増強することが考えられる。そこでヒト好中
球からの活性酸素に対する本発明の化合物の作用（産生
抑制作用または消去作用）を以下のように測定した。
3.8％クエン酸ナトリウムを抗凝固剤として使用し、
ヒト静脈より50ml採血した。この血液と２％デキストラ
ン生理食塩液溶液を等量ずつ混和し、数回振とうした
後、37℃、30分静置した。上層を分離し、等量のFicoll
−Paque液上に重層した。20℃、1400回転で30分間遠心
した後の沈澱をとり、ハンクス緩衝液で細胞を再浮遊し
て、さらに20℃、1000回転、５分間遠心して細胞を洗浄
した。混入した赤血球は浸透圧ショックをかけて除き、
最終的に好中球を１×106個/mlの濃度にハンクス緩衝液
に浮遊させた。この好中球１×105個と刺激剤であるfor
myl−methionyl−leucyl−phenylalanine（fMLP）を37
℃でインキュベートし、同時に本発明の化合物を添加し
て産生した活性酸素を測定した。活性酸素測定には２−
methyl−６−phenyl−3,7−dihydroimidazo〔1,2a〕pyr
adin−３−one（CLA）が活性酸素と反応して、励起カル
ボニル体となりこれが基底状態に遷移する過程で380nm
で発光する現象を利用し、ルミノメーターで最大発光量
を求めた。下記の式により活性酸素量抑制率を算定し
た。結果を表４に示す。
実施例38. 骨粗鬆症病態時には、骨形成と骨破壊のバランスが崩
れ、骨破壊が亢進している状態にあると考えられる。骨
破壊は破骨細胞の活性化や数の増加により生じると考え
られており、そのモデルとして象牙片上にマウス骨細胞
を蒔き、活性型ビタミンD3刺激で骨吸収を生じさせる実
験がある。このモデルを用いて本発明の化合物の骨吸収
抑制作用について測定した。
生後10〜15日齢のICR系のマウスから大腿骨および脛
骨を分離して、５％牛胎児血清を含むα−MEM培地中で
細切し、骨髄細胞と骨基質を含む骨細胞浮遊液を調製し
た。骨の大きな破片はナイロンメッシュで除き、生細胞
をトリパンブルー排除法染色で、破骨細胞を酒石酸耐性
酸性ホスファターゼ染色で染色し、破骨細胞を0.05〜0.
1％程度の割合で含む細胞浮遊液を調製した。象牙は低
速回転ダイヤモンドカッターにより150μｍの厚さに切
断し、96ウエルプレートのウエルの大きさに合わせてパ
ンチで打ち抜いた。これらの象牙片を96ウエルプレート
に入れ、その上に上記で調製した細胞浮遊液を、破骨細
胞がウエルあたり500個入るように入れた。活性型ビタ
ミンD3の10nMを刺激剤として添加し、同時に本発明の薬
剤を10μＭおよび100μＭの濃度で添加した。37℃、10
％CO2環境下で細胞を培養し４日後に、象牙片上に形成
された吸収窩をヘマトキシリンにて染色して顕微鏡下に
観察して、計数した。下記の式により吸収窩形成抑制率
を算定した。
結果を表５に示す。結果はスチューデントのｔ−検定
で統計計算を行い、活性型ビタミンD3刺激対照群に対し
て危険率Ｐ＜0.05で有意のものに＊印を、Ｐ＜0.01で有
意のものに＊＊印を付した。
発明の効果 本発明の化合物は、IL−１産生・作用抑制作用、抗酸
化作用、骨吸収抑制作用などにより、抗炎症薬、鎮痛
薬、抗リウマチ薬、骨代謝疾患薬、自己免疫疾患薬、感
染症薬、皮膚病薬、抗アレルギー薬、抗酸化薬、虚血性
臓器障害治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/66 ＡＤＬ ＡＤＴ ＡＥＤ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｅ 9155−4Ｈ (56)参考文献 特開 昭59−42395（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−44328（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−270593（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−106893（ＪＰ，Ａ)

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｘは１ないし８個の炭素原子からなる直鎖また
    は分岐鎖で、無置換または窒素、酸素もしくは珪素原子
    の置換基を有するアルキル基、あるいは炭素原子数６〜
    15個の、フェニル、置換フェニルまたはナフチル基を表
    わし、 Ｙはアルキル基、トリフルオロメチル基、アルケニル基
    またはシクロアルキル基を意味し、 ｎは０〜１の整数を表わし、 は二重結合または単結合を表わし、 Ａは−（Ｄ）ｂ−（CH2）ｃ−（Ｄは硫黄、NH、アルキ
    ル置換ＮまたはCH2であり、ｃは０〜３の整数であり、
    ｂは０または１である）、または−（CH＝CH）ｄ−CH＝
    （ｄは０〜１の整数であり、Ａが−（CH＝CH）ｄ−CH＝
    を表わす場合、Ｂは存在しない）であり、 Ｂは水素、アルキル基、水酸基またはトリアルキルシロ
    キシ基を意味し、 R1，R2，R3およびR4は、水素、炭素数１〜７の直鎖また
    は分岐鎖のアルキル基または薬理的に許容できる陽イオ
    ンであり、同一または異なってもよい。〕 で示されるメタンジホスホン酸誘導体。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）中のＡが−（Ｄ）ｂ−（C
    H2）ｃ−（D,bおよびｃは前記定義と同じ）であること
    を特徴とする請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導
    体。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ）中のＡが−Ｓ−（CH2）ｃ−
    （ｃは前記定義と同じ）であることを特徴とする請求項
    １または２記載のメタンジホスホン酸誘導体。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ）中のＡが （R5は水素またはアルキル基を表し、ｃは前記定義と同
    じ）であることを特徴とする請求項１または２記載のメ
    タンジホスホン酸誘導体。
  5. 【請求項５】一般式（Ｉ）中のＡが−（CH2）ｂ−（C
    H2）ｃ−（ｂおよびｃは前記定義と同じ）であることを
    特徴とする請求項１または２記載のメタンジホスホン酸
    誘導体。
  6. 【請求項６】一般式（Ｉ）中のＡが−（CH＝CH）ｄ−CH
    ＝（ｄは前記定義と同じ）であることを特徴とする請求
    項１記載のメタンジホスホン酸誘導体。
  7. 【請求項７】一般式（Ｉ）中のＸが１ないし８個の炭素
    原子からなる直鎖または分岐鎖アルキル基であることを
    特徴とする請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導体。
  8. 【請求項８】一般式（Ｉ）中のＸが１ないし８個の炭素
    原子で、かつ窒素、酸素もしくは珪素原子を置換基とし
    て有する直鎖または分岐鎖アルキル基であることを特徴
    とする請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導体。
  9. 【請求項９】一般式（Ｉ）中のＸがフェニル基、置換フ
    ェニルまたはナフチル基であることを特徴とする請求項
    １記載のメタンジホスホン酸誘導体。
  10. 【請求項１０】塩基の存在下において、式： （ただし、Halはハロゲンを意味し、A,X,Yおよびｎは上
    記と同じ）の化合物、式： （ただし、X,Yおよびｎは上記と同じ）の化合物、また
    は式： （X,Y,nおよびｄは上記と同じ）の化合物を、一般式（I
    I）のジホスホネート化合物： 〔式中、Ｒ′は炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖のアル
    キル基であり、同一でも異なってもよい〕と反応させ、
    式（Ｉ）のメタンジホスホン酸誘導体を得ることを特徴
    とする請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導体の製造
    方法。
  11. 【請求項１１】請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導
    体を有効成分とする抗炎症薬。
  12. 【請求項１２】請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導
    体を有効成分とする抗リウマチ薬。
  13. 【請求項１３】請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導
    体を有効成分とする骨代謝疾患薬。
  14. 【請求項１４】請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導
    体を有効成分とするインターロイキン−１産生・作用抑
    制薬。
  15. 【請求項１５】請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導
    体を有効成分とする抗酸化薬。
  16. 【請求項１６】請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導
    体を有効成分とする骨代謝疾患薬である、請求項13に記
    載の骨吸収抑制薬。
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