RU2074860C1 - Производные метиленбисфосфоновой кислоты - Google Patents
Производные метиленбисфосфоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2074860C1 RU2074860C1 SU905010886A SU5010886A RU2074860C1 RU 2074860 C1 RU2074860 C1 RU 2074860C1 SU 905010886 A SU905010886 A SU 905010886A SU 5010886 A SU5010886 A SU 5010886A RU 2074860 C1 RU2074860 C1 RU 2074860C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bisphosphonate
- dichloromethylene
- nmr
- cdcl
- salt
- Prior art date
Links
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 73
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 275
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 127
- -1 ester salts Chemical class 0.000 description 110
- KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- LKOPHOPLXLPOKF-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)Cl)=O LKOPHOPLXLPOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- LNUBMVJNGGXOMR-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)Br)=O LNUBMVJNGGXOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 16
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 15
- UXWSGSMQOIMHFP-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Br)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Br)Br)=O UXWSGSMQOIMHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical compound P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 12
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- OMTPMIYCEZYHFY-UHFFFAOYSA-N 2-[[dichloro-di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(Cl)(Cl)P(=O)(OC(C)C)OC(C)C OMTPMIYCEZYHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 9
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- HDAJVJYSCKIAMU-UHFFFAOYSA-N 1-[[dichloro(diethoxyphosphoryl)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(Cl)(Cl)P(=O)(OCC)OCC HDAJVJYSCKIAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- NKEWWHKZGBYVGP-UHFFFAOYSA-N 1-[[dibromo(dihexoxyphosphoryl)methyl]-hexoxyphosphoryl]oxyhexane Chemical compound CCCCCCOP(=O)(OCCCCCC)C(Br)(Br)P(=O)(OCCCCCC)OCCCCCC NKEWWHKZGBYVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDRKKMHOMGSHNM-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Br)=O FDRKKMHOMGSHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(C)O FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNQPPHAXAPBOU-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)I)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)I)=O GVNQPPHAXAPBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical group BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- NRHFWOJROOQKBK-UHFFFAOYSA-N triphenyltin;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NRHFWOJROOQKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIMOHYIXUFMWIN-UHFFFAOYSA-N 1-[[dibromo(diethoxyphosphoryl)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(Br)(Br)P(=O)(OCC)OCC AIMOHYIXUFMWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMKUSFIBHAUBIJ-UHFFFAOYSA-N 1-hexylpyridin-1-ium Chemical class CCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 AMKUSFIBHAUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N bis(dimethoxyphosphoryl)methane Chemical compound COP(=O)(OC)CP(=O)(OC)OC XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- HJHUXWBTVVFLQI-UHFFFAOYSA-N tributyl(methyl)azanium Chemical class CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC HJHUXWBTVVFLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGQSMVCZSRTXFB-UHFFFAOYSA-N 1-(dihexoxymethoxy)hexane Chemical compound CCCCCCOC(OCCCCCC)OCCCCCC AGQSMVCZSRTXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZITFDRAVAIAO-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphoryl]oxyhexane Chemical compound CCCCCCOP(Cl)(=O)OC(C)(C)C KCZITFDRAVAIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphorylmethyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CP(=O)(OCC)OCC STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIDIRWZVUWCCCO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyridin-1-ium Chemical class CC[N+]1=CC=CC=C1 OIDIRWZVUWCCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZPDTOMKQCMETI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylocta-2,6-diene Chemical compound CC=C(C)CCC=C(C)C MZPDTOMKQCMETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDWLBCPOTMKDHK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CN=CC=C1C(F)(F)F QDWLBCPOTMKDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUFGWNUUDBGEGH-UHFFFAOYSA-N 2-[chloro(propan-2-yloxy)phosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(Cl)(=O)OC(C)C GUFGWNUUDBGEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JRZBWRPPYOMOJE-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylpyrrole Chemical class O=S(=O)=C1C=CC=N1 JRZBWRPPYOMOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSUSEISKYLWKSO-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(prop-2-enoxy)phosphorylmethyl-prop-2-enoxyphosphoryl]oxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOP(=O)(OCC=C)CP(=O)(OCC=C)OCC=C RSUSEISKYLWKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGAQTLMZAEUKX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 DAGAQTLMZAEUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- FLWPNVJFVYCKIF-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1.[Na+].[Na+] Chemical compound C1CCNCC1.[Na+].[Na+] FLWPNVJFVYCKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUSSYSIEPOAQM-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(I)I)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(I)I)=O VEUSSYSIEPOAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OXANWQYRNLNYMP-UHFFFAOYSA-N P(OC(C)C)(OCOP(OC(C)C)=O)=O Chemical compound P(OC(C)C)(OCOP(OC(C)C)=O)=O OXANWQYRNLNYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 108700043492 SprD Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-BKFZFHPZSA-N Sulfur-37 Chemical compound [37S] NINIDFKCEFEMDL-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical group CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N [N].[P] Chemical compound [N].[P] YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUPYAOIERTQCG-UHFFFAOYSA-N [[bis(trimethylsilyloxy)phosphoryl-dichloromethyl]-ethoxyphosphoryl]oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOP(=O)(O[Si](C)(C)C)C(Cl)(Cl)P(=O)(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C JAUPYAOIERTQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NULUAKSYPPSJCO-FBMGVBCBSA-N ethyl 4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 NULUAKSYPPSJCO-FBMGVBCBSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229950008696 farnesil Drugs 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QPPQHRDVPBTVEV-UHFFFAOYSA-N isopropyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)OP(O)(O)=O QPPQHRDVPBTVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006709 oxidative esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008020 pharmaceutical preservative Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical group OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrobromide Chemical compound [Na].Br BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/4037—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing halogen or nitro(so) substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4081—Esters with cycloaliphatic alcohols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве формирователей комплексов в регулировании метаболизма организма. Сущность изобретения: продукты: производные метилбисфосфоновой кислоты ф-лы I
где R1, R2, R3 и R4 независимо являются C1-C22 - алкилом или водородом, Q1 и Q2 - хлор, при условии, что одна из групп R1-R4 является водородом и по крайней мере одна из групп R1-R4 отлична от водорода, включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты. Реагент 2: вода. Условия реакции: в присутствии неорганической или органической кислоты или основания при 20 - 150oC. 6 з.п.ф-лы, 1 табл.
где R1, R2, R3 и R4 независимо являются C1-C22 - алкилом или водородом, Q1 и Q2 - хлор, при условии, что одна из групп R1-R4 является водородом и по крайней мере одна из групп R1-R4 отлична от водорода, включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты. Реагент 2: вода. Условия реакции: в присутствии неорганической или органической кислоты или основания при 20 - 150oC. 6 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным метиленбисфосфоной кислоты, в частности к новым галогензамещенным неполным эфирам метиленбисфосфоной кислоты и к солям эфиров, также как и к способам получения этих новых соединение, также как и фармацевтических составов, содержащих такие новые соединения.
В нескольких публикациях раскрыты метиленбисфосфоновые кислоты, их соли или некоторые сложные тетраэфиры, однако имеется только несколько описаний соответствующих галогензамещенных сложных три-, ди- и моноэфиров (неполные сложные эфиры). В патенте США 4478763 (1984) описан новый способ получения несимметричных сложных изопропиловых эфиров (моно- и дифторметилен)бисфосфоновых кислот. В качестве других публикаций, в которых раскрываются фтор-замещенные соединения, можно упомянуть следующие: J.Org. Chem, 51 (1986), 4788, J. Am. Chem. Soc (1987), 5542 и Bioorg. Chem (1988) III. Таким образом свойства новых неполных сложных эфиров (галогенметилен) бисфосфоновых кислот и их солей согласно изобретению, также как и их применение в качестве лекарственных средств, ранее не были исследованы.
Согласно изобретению было обнаружено, что новые неполные сложные эфиры метиленбисфосфоновых кислот и их соли во многих случаях проявляют более благоприятные свойства, чем соответствующие бисфосфоновые кислоты и их соли из-за их лучшей кинетики и отсутствия дефицита, их способности участвовать в качестве формирователей комплексов в регулировании метаболизма поддерживаемого организма.
В дополнение к этому, они хорошо пригодны для лечения нарушений, относящихся к метаболизму кальция и других, в особенности двухвалентных металлов. Они могут быть использованы для лечения заболеваний в скелетной системе, в частности при нарушениях костеобразования и рассасывания, таких как остеопороз и болезнь Педжета, также как и для лечения заболеваний в мягких тканях, таких как нарушения условий отложения и минерализации и костеобразования.
Новые соли и эфиры бисфосфоновых кислот регулируют либо непосредственно, либо через промежуточный механизм уровень катионов, свободно присутствующих в жидкостях организма, также как и катионов, связывающихся с тканями, активных в них и выделяемых из них. Таким образом, они способны регулировать клеточный метаболизм, рост и разрушение. Следовательно, они полезны для лечения, например, рака кости и его метастаз, эктопических кальцификаций, уролитиаза, ревматоидного артрита, костных инфекций и разрушения костей.
Изобретение касается новых производных метиленбисфосфоновой кислоты общей формулы I
в которой R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают C1-C22-алкил, C2-C22-алкенил, C2-C22-алкинил, C3-C10-циклоаклил, C3-C10-циклоалкенил, арил, аралкил, силил или водород, при этом в формуле I по крайней мере одна из групп R1, R2, R3 и R4 обозначает водород, а по крайней мере одна из групп R1, R2, R3 и R4 не является атомом водорода, Q1 обозначает водород, фтор, хлор, бром или йод, а Q2 обозначает хлор, бром или йод, включая стереоизомеры, такие как геометрические изомеры и оптически активные изомеры, этих соединений, также как и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
в которой R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают C1-C22-алкил, C2-C22-алкенил, C2-C22-алкинил, C3-C10-циклоаклил, C3-C10-циклоалкенил, арил, аралкил, силил или водород, при этом в формуле I по крайней мере одна из групп R1, R2, R3 и R4 обозначает водород, а по крайней мере одна из групп R1, R2, R3 и R4 не является атомом водорода, Q1 обозначает водород, фтор, хлор, бром или йод, а Q2 обозначает хлор, бром или йод, включая стереоизомеры, такие как геометрические изомеры и оптически активные изомеры, этих соединений, также как и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
C1-C22-алкил представляет собой прямой или разветвленный, предпочтительно низший алкил с 1 7 атомами С, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил, изобутил, вторбутил или третбутил, или пентил, гексил или гептил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R1, R2, R3 и R4 обозначают водород, или это С8-C22-алкил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R1, R2, R3 и R4 обозначают водород. Длинная цепь предпочтительно представляет собой прямую или разветвленную группу C14-C18-алкила. C2-C22-алкенил также может быть прямым или разветвленным и он предпочтительно обозначает низший алкенил с 2 7 атомами углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и представляет собой винил, 1-метил-винил, 1-пропенил, аллил или бутенил, 2-метил-2-пропенил или также пентенил, изопентенил, 3-метил-2-бутенил, гексенил или гептенил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R1, R2, R3 и R4 обозначают водород, или это C8-C22-алкенил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R1, R2, R3 и R4 обозначают водород. Высший алкенил предпочтительно обозначает прямую или разветвленную C14-C18-алкенильную группу. Указанные алкенильные группы могут иметь E- или Z-форму или же они могут представлять собой сопряженные или несопряженные диенилы, такие как 3,7-диметил-2,6-октадиен, триенилы, такие как фарнезил, или полиенилы.
C2-C22-алкинил также может быть прямым или разветвленным и он предпочтительно обозначает низший алкинил с 2 7 атомами углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов, и представляет собой этинил, 1-пропинил, пропаргил или бутинил, или также пентинил, гексинил или гептинил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R1, R2, R3 и R4 обозначают водород, или это также С8-C22-алкинил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R1, R2, R3 и R4 обозначают водород. Высший алкинил предпочтительно обозначает прямой или разветвленный C14-C18-алкинильную группу. Также речь идет о сопряженных или несопряженных ди-, трии полиинильных групп и алкенильных групп.
Циклоалкил и циклоалкенил содержат от 3 до 10 атомов углерода и могут быть замещенными или незамещенными, в частности моно- или бициклическими, представляющими собой предпочтительно незамещенный циклопропил, -бутил, -пентил, -гексил или -гептил или бицикло/3.2.0/- или -/2.2.1/гептил, -/4.2.0/- или /3.2.1/октил, -/3.3.1/нонил, или соответствующий спироуглеродный остаток, также как и соответствующую циклоалкенильную группу или ненасыщенную спирто-структуру, или он может быть полициклическим, таким как адамантил.
В качестве возможных заместителей, как в цис-, так и в транс-изомерах, могут применяться например С1-C4-алкил или алкенил.
Арил обозначает замещенное или незамещенное карбоциклическое ароматическое кольцо, такое как фенил, или поли-, в частности бициклическую, сопряженную или мостиковую ненасыщенную или частично насыщенную кольцевую систему, такую как нафтил, фенантрил, инденил, инданил, тетрагидронафтил, бифенил, ди- и трифенилметил и т.д.
Аралкил может быть проиллюстрирован следующей формулой
в которой группы А обозначают независимо друг от друга C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, галоген или нитро, q обозначает целое число от 0 до 3, n обозначает целое число от 0 до 6, а В представляет собой прямую или разветвленную C1-C6-алкильную группу или сопряженную или несопряженную С2-C6-алкенильную или -алкинильную группу.
в которой группы А обозначают независимо друг от друга C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, галоген или нитро, q обозначает целое число от 0 до 3, n обозначает целое число от 0 до 6, а В представляет собой прямую или разветвленную C1-C6-алкильную группу или сопряженную или несопряженную С2-C6-алкенильную или -алкинильную группу.
В силильной группе (SiR3) группа R обозначает низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и представляет собой в частности метил, этил, изопропил, бутил, третбутил, или обозначает фенил или R-замещенный фенил, в результате чего также могут применяться различные сочетания низших алкильных и фенильных групп, таких как диметил-трет-бутил-, метил ди-изопропил-, диметил- и диэтил фенил-, метил трет-бутил фенил-, ди-изопропил-(-,6-диметил фенил)-, диметил(2,4,6-триизопропил фенил)силил.
Соли соединений формулы I представляют собой в частности их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как металлические соли, например, соли щелочных металлов, в частности соли лития, натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли меди, алюминия или цинка, также как и соли аммония с аммиаком или с первичными, вторичными и третичными, как алифатическими и алициклическими, так и ароматическими аминами, также как и четвертичные аммониевые соли, такие как галиды, сульфаты и гидроксиды, соли с аминоспиртами, такие как этанол-, диэтанол- и триэтанол-амины, трис(гидроксиметил)аминометан, 1- и 2-метил и 1,1-, 1,2- и 2,2-диметиламиноэтанолы, N-моно- и N,N-диалкиламиноэтанолы, N-(гидроксиметил)- и этил)-N,N-этандиамины, также как и амино простые эфиры и криптаты, и гетероциклические соли аммония, такие как соли азетидиния, пирролидиния, пиперидиния, пиперазиния, морфолиния, пирролия, имидазолия, пиридиния, пиримидиния, хинолиния и т.д.
Целесообразная подгруппа соединений формулы I содержит сложные моно-, ди- и триэфиры формулы I, в которых Q1=Q2=хлор, а R1-R4 обозначают низший алкил, в частности метил и этил. Другая целесообразная подгруппа включает соединения формулы I, в которых Q1=Q2=хлор, и одна или две из групп R1-R2 обозначают C14-C18-алкил или -алкенил.
Особо целесообразные соединения согласно изобретению это сложные монометил- и моноэтилэфиры (дихлор-, фторхлор-, бромхлор- и дибромметилен)бисфосфоновых кислот.
Особенно целесообразным соединением является сложный монометиловый и моноэтиловый эфир (дихлорметилен)бисфосфиновой кислоты.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I.
Согласно одному способу эти соединения получают селективным гидролизом сложных тетраэфиров, соответствующих формуле I. Таким образом, сложный тетраэфир II используется в качестве исходного материала, в котором группы R1-R4 (не являющиеся атомом водорода) и Q1 и Q2 имеют те же значения, что и в формуле I, и этот сложный тетраэфир гидролизуется ступенчато согласно приведенной в конце описания схеме 1 в сложный эфир трехосновной кислоты III, в сложный эфир двухосновной кислоты IV и V и в сложный моноэфир VI (реакция происходит в направлении верхней стрелки). Если требуется, частичный сложный эфир III VI или его соль может быть выделен и очищен экстракции, фракционированной кристаллизации или хроматографии, и при необходимости свободная кислота может быть превращена в соль или соль в свободную кислоту.
Гидролиз сложных эфиров четырехосновной кислоты формулы I может проводиться путем обработки как кислоты, так и основания, с использованием термического расщепления, а в некоторых случаях также с использованием воды, спирта, амида или других нейтральных или ненейтральных агентов трансалкилирования, транссилилирования и трансарилирования. Целесообразно проводить гидролиз в температурном диапазоне от 20 до 150o C, обычно от примерно 50o C до температуры кипения смеси. Желательно, чтобы кислоты являлись обычными неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и кислоты Льюиса, такие как эфират трехфтористого бора, тетрахлорид титана и т.д. также как и ряд органических кислот, таких как щавелевая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и другие карбоновые кислоты, метансульфокислота и другие сульфокислоты, такие как пара-толуолсульфокислота, дополнительно хлор и фторзамещенные карбоновые и сульфокислоты, такие как трихлоруксусная кислота и трифторметансульфокислота, и их водные растворы.
Основаниями являются преимущественно гидроокиси щелочных металлов и аммония и аммиак и их водные растворы, а также ряд аминов, таких как первичные, вторичные и третичные амины, такие как диэтил, триэтил, ди-изопропил, и трибутиламин, анилин и N- и N,N-алкилзамещенные анилины и гетероциклические амины, такие как пиридин, морфолин, пиперидин, пиперазин и т.д. и гидразины, такие как N,N-диметилгидразин.
В дополнение к этому могут использоваться кислоты и основания, связанные с твердым субстратом, такие как Амберлиты, либо в присутствии органического растворителя или воды или различных смесей растворителей, или же в их отсутствии.
Дополнительно к этому, при обработке некоторыми щелочными металлами, такими как натрий или литий, или подходящими неорганическими солями, такими как йодид натрия, бромид лития, хлорид аммония и NaBr/PTC, эфирная группа может быть превращена непосредственно в ее соответствующую соль, такую как фосфонаты натрия, аммония и лития.
Термическое разложение обычно имеет место при температуре примерно от 100 до 400o C, обычно, однако, при температуре не более 250oC. Присутствие подходящего катализатора, такого как кислота или кислотный раствор, или соль четвертичного аммония, позволяет провести реакцию быстрее и при более низкой температуре. Некоторые активные заместители, такие как бензил или аллил, могут быть удалены каталитическим восстановлением или электрическим путем.
Для улучшения растворимости и для регулирования температуры реакции в ходе реакций в качестве сорастворителей можно использовать органические, инертные растворители, такие как низшие спирты и стабильные кетоны и сложные эфиры, галоидалкилы, такие как хлороформ или 1,2-дихлорэтан, простые эфиры, такие как диоксан, диметоксиэтан, диглим и т.д.
Когда все сложные эфирные группы R1-R4 в сложном тетраэфире согласно формуле II одинаковы, гидролиз происходит ступенчато согласно схеме I, и он прерывается, когда концентрация желательного неполного эфира является максимальной.
С целью получения специальной структуры неполного сложного эфира целесообразно использовать сложный тетраэфир формулы II, в котором группы сложного эфира неодинаковы (смешанный сложный тетраэфир), а содержат группы, которые ведут себя различным образом по отношению к гидролизу. Было, например, обнаружено, что скорость гидролиза алкильных и силильных сложных эфиров зависит от структуры следующим образом:
cилил > трет > втор > перв.
cилил > трет > втор > перв.
Можно точно отрегулировать ступенчатый ход процесса реакции гидролиза также с помощью размера и формы алкильного и силильного заместителя, также как и с помощью электронных факторов. В некоторых случаях может быть целесообразным использование неполного сложного эфира, который с точки зрения термодинамики более благоприятен, например, из-за образования хелатного соединения. Часто представляется целесообразным осуществлять этерификацию с целью изменения или улучшения ступенчатым образом гидролиза различных участков сложного эфира. В особенности сложный метиловый эфир может быть превращен в соответствующую кислоту через сложный силиловый эфир.
Чистые неполные сложные эфиры таким образом могут быть получены предпочтительно путем проведения селективного гидролиза, при необходимости ступенчатого, смешанного сложного тетраэфира формулы II, который был приготовлен с использованием сложных эфирных групп, которые целесообразны с точки зрения гидролиза, или соответствующих негалоидированных соединений, при этом галоидирование может быть проведено после гидролиза.
Также могут быть использованы реакции селективного гидролиза, известные в частности из химии фосфатов и монофосфонатов.
За ходом гидролиза можно отслеживать, например, с помощью хроматографии или с помощью 31P-ЯМР, и реакция может быть прекращена, когда уровень необходимого неполного сложного эфира является максимальным, и он может быть выделен из реакционной смеси либо в виде свободной кислоты, либо соли путем осаждения, экстрагирования или хроматографическим путем, а форма соли может быть преобразована в свободную кислоту или свободная кислота в ее соль.
Соединения согласно изобретению могут быть приготовлены также путем селективной этерификации бисфосфоновых кислот в соответствии с указанной реакционной схемы I (реакция имеет место в направлении нижней стрелки).
В качестве исходного материала используется (галогенметилен)бисфосфоновая кислота согласно формуле VII или негалоидированная бисфосфоновая кислота, которая необязательно представляет собой соль, такую как соль металла или аммония, или целесообразно использовать соответствующие тетрахлорангидриды фосфоновой кислоты, и в зависимости от требуемого конечного результата, от 1 до 4 эквивалентов требуемого алифатического или ароматического спирта, или соответствующие активированные реагенты алкилирования, силилирования и арилирования, такие как орто-, имидо- и винилэфиры, кетенацетали и другие подходящие реагенты переноса для алкильных, силильных и арильных групп, такие как диазосоединения, активные сложные эфиры карбоновой кислоты, фосфаты, фосфонаты, фосфиты, сульфаты и сульфонаты. Предпочтительно реакцию проводят при безводных условиях, предпочтительно в температурном диапазоне от 0 до 150o C, или при использовании инертного сорастворителя, при их температуре кипения.
Сложные эфиры от II до IV также могут быть получены в ходе реакции нуклеофильного замещения между анионом бисфосфоната, часть аммониевой солью бисфосфоновой кислоты и органическим галоидным соединением или сульфонатом, или в ходе реакции другого реагента, такого как амидаты, например галогенацетамидат, а также в ходе реакции конденсации между группой фосфоновой кислоты и спиртами или фенолами, соответствующими требуемым радикалам R1-R4, с использованием реагента отщепления воды, такого как карбодиимиды и карбонил- и сульфонилазолы, алкил- или арилсульфонилхлориды, такие как TPS, или окислительной этерификации, такой как фосфин + эфир азодикарбоновой кислоты.
Чистые сложные неполные эфиры, а также смешанные сложные эфиры могут таким образом быть получены преимущественным образом путем селективной этерификации, при необходимости ступенчато, галоидированных бисфосфоновых кислот формулы VIII, или соответствующих негалоидированных кислот, при этом галоидирование может осуществляться после этерификации.
Также могут использоваться другие реакции селективной этерификации, известные ранее из химии фосфатов и монофосфонатов.
За ходом реакций этерификации можно следить, например, с помощью хроматографии или используя 31Р-ЯМР, и реакцию прерывают, когда содержание требуемого неполного сложного эфира является максимальным, и он выделяется из смеси осаждением, экстрагированием или хроматографическим путем, и при необходимости полученная соль превращается в свободную кислоту или свободная кислота превращается в ее соль.
Неполные сложные эфиры бисфосфоновой кислоты согласно изобретению могут также быть получены путем построения структуры P-C-P из ее частей
где Y обозначает в формуле водород или галоген или другую уходящую группу, Z обозначает галоген, арилокси, сульфонилокси или алкокси, а R1-R4 и Q1, Q2 имеют указанные значения, причем Q2 также может иметь значение водорода. Основание представляет собой, например, NaH, BuLi или LDA. Когда Q2 обозначает водород, галоидирование проводят после приготовления структуры. В исходном материале необязательно присутствуют участки свободной кислоты (R1, R2, R3 или R4=H), которые должны быть нейтрализованы путем использования достаточного количества основания перед реакцией сочетания. Реакция сочетания и галоидирование могут быть проведены в том же самом сосуде, что и последующие стадии, использующие уже существующий анионный участок у углерода.
где Y обозначает в формуле водород или галоген или другую уходящую группу, Z обозначает галоген, арилокси, сульфонилокси или алкокси, а R1-R4 и Q1, Q2 имеют указанные значения, причем Q2 также может иметь значение водорода. Основание представляет собой, например, NaH, BuLi или LDA. Когда Q2 обозначает водород, галоидирование проводят после приготовления структуры. В исходном материале необязательно присутствуют участки свободной кислоты (R1, R2, R3 или R4=H), которые должны быть нейтрализованы путем использования достаточного количества основания перед реакцией сочетания. Реакция сочетания и галоидирование могут быть проведены в том же самом сосуде, что и последующие стадии, использующие уже существующий анионный участок у углерода.
Также могут быть использованы реакции Михаэлиса-Арбузова, посредством которых соединение формулы X замещается соответствующим фосфитом, или реакция Михаэлиса-Беккера, в которой Z обозначает водород.
Неполные сложные эфиры бисфосфоновых кислот согласно изобретению также могут быть получены путем окисления из соединений P-C-P при с более низким уровнем окисления (например PIII > PV).
при этом в формулах R1-R4 и Q1, Q2 имеют вышеуказанные значения, в результате чего фосфонитная структура может находиться в равновесии с кислой фосфонатной структурой.
Все обычные агенты окисления или их растворы, такие как перекись водорода, пергалоидные соединения, надкислоты, перманганат и т.д. могут быть использованы.
Неполные сложные эфиры бисфосфоновой кислоты согласно изобретению могут также быть получены галоидированием соответствующих негалоидированных неполных сложных эфиров, также ступенчато, или же галоген(ы) может (могут) быть заменены другими, или один из двух может быть удален.
В этих формулах R1-R4 и Q1, Q2 имеют вышеуказанные значения, при этом в реакциях обмена Q2 также может иметь значение фтора. Галоидирование происходит так, как будет описано ниже. Когда один или более из радикалов R1-R4 являются водородом, должно добавляться основание в количестве, достаточном для нейтрализации участков свободной кислоты, как было описано выше.
Неполные сложные эфиры бисфосфоновых кислот согласно изобретению могут быть получены также ступенчато с применением вышеуказанных процессов, известных ранее из химии фосфатов и монофосфонатов.
Также могут использоваться другие селективные реакции, известные ранее из химии фосфатов и монофосфонатов.
Неполные сложные эфиры I бисфосфоновой кислоты согласно изобретению также могут быть получены из других неполных сложных эфиров VIII путем проведения реакции внутри- и межмолекулярного обмена.
За вышеуказанными реакциями можно следить, например, с использованием хроматографии или 31P-ЯМР, и их можно прерывать, когда содержание требуемого продукта является максимальным, причем этот продукт выделяют из реакционной смеси в виде свободной кислоты или в виде ее соли путем осаждения, экстрагирования или хроматографическим путем, и при необходимости форма в виде соли превращается в свободную кислоту или свободная кислота в ее соль.
Сложные тетраэфиры II и соответствующие тетракислоты IV, используемые как исходные материалы в вышеуказанных реакциях, могут быть получены с помощью способов известных самих по себе, таких как построение решетки P-C-P из ее частей. Независимо от конечного неполного сложного эфира часто будет целесообразным вначале получать сложный тетраэфир формулы II, используя структуры сложных эфиров, которые являются целесообразными по отношению к получению требуемого неполного сложного эфира. В некоторых случаях при приготовлении решетки эфира бисфосфоновой кислоты могут быть образованы неполные сложные эфиры, в частности соли симметрических сложных эфиров, благодаря немедленному неполному гидролизу, происходящему при реакционных условиях.
Решетка эфира бисфосфоновой кислоты может быть получена например, при использовании следующих известных реакций.
а) Реакция Михаэлиса-Беккера
В этих формулах R1-R4 и Q1, Q2 имеют вышеуказанные значения, при этом также Q2 может обозначать водород, а Y является галогеном, ацилокси или сульфонилокси. Основание представляет собой Na, NaH, Bu-Li, LDA или KO-трет-Bu/PTC.
В этих формулах R1-R4 и Q1, Q2 имеют вышеуказанные значения, при этом также Q2 может обозначать водород, а Y является галогеном, ацилокси или сульфонилокси. Основание представляет собой Na, NaH, Bu-Li, LDA или KO-трет-Bu/PTC.
б) Реакция Михаэлиса-Арбузова
В этих формулах R1-R4 и Q1, Q2 имеют вышеуказанные значения, при этом Q2 может обозначать водород, Y обозначает галоген, ацилокси или сульфонилокси, a Z' обозначает алкокси, силилокси, ацилокси или сульфонилокси.
В этих формулах R1-R4 и Q1, Q2 имеют вышеуказанные значения, при этом Q2 может обозначать водород, Y обозначает галоген, ацилокси или сульфонилокси, a Z' обозначает алкокси, силилокси, ацилокси или сульфонилокси.
в) Карбанионная реакция
В этих формулах R1-R4 и Q1, Q2 имеют те же значения, что и в формуле II, при этом Q2 также может обозначать водород, Y' обозначает водород или галоген, Z" обозначает галоген, алкокси, ацилокси или сульфонилокси. Основание представляет собой BuLi, LDA, AlkMgHal или Alk2 CuLi.
В этих формулах R1-R4 и Q1, Q2 имеют те же значения, что и в формуле II, при этом Q2 также может обозначать водород, Y' обозначает водород или галоген, Z" обозначает галоген, алкокси, ацилокси или сульфонилокси. Основание представляет собой BuLi, LDA, AlkMgHal или Alk2 CuLi.
Учитывая получение требуемого неполного сложного эфира, вышеполучаемые сложные тетраэфиры II могут при необходимости быть превращены в другие подходящие сложные тетраэфиры с использованием обменных реакций. В результате группы OR1-OR4 могут обмениваться непосредственно или через соответствующий фосфонохлорид или путем применения других способов, ранее известных из химии фосфатов и монофосфонатов.
Атомами галогена могут быть замещены атомы водорода на углероде между атомами фосфора в эфире бисфосфоновой кислоты, преимущественно также в форме сложного тетраэфира II, при этом целесообразно реакцию осуществлять с использованием гипогалита. Также могут применяться другие обычные реакции галоидирования, такие как реакции бисфосфонокарбанионов, получаемых с применением сильного основания, с элементарными галогенами, или реакция галоидирования N-галоидаминами и другими активными галогенидами или полигалоидными соединениями. Необходимо, однако, отметить, что вопреки тому, что указано в публикации Ж. Общ. Хим. 39 (1969) 845-8, хлорирование промежуточного углерода пятихлористым фосфором не дало положительного результата (см. например, J. Chem. Soc (1966) 757, см. также пример 14). В первой упомянутой публикации в частности указано, что обработка тетрациклогексилового эфира метиленбисфосфоновой кислоты пятихлористым фосфором приводит к получению симметричного дициклогексилового эфира (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты. Однако, кажется, что это неправильное заключение, основанное на нечистом составе.
Галогенные заместители углерода также могут быть введены в структуру эфира дисфосфоновой кислоты в виде галоидированного эфира монофосфоновой кислоты IX, при этом Q1 и/или Q2 обозначают галоген. Этот галоген на углероде в решетке также может быть замещен водородом, обычно путем нуклеофильного дегалогенирования, или иным галогеном, используя известные реакции. Смешанные галогенные соединения I также могут быть получены путем ступенчатого применения вышеуказанных реакций галоидирования или обмена (cм. Phoaphorus and Sulfur 37 (1988) 1).
Оптически активные неполные сложные эфиры l могут быть получены наилучшим образом путем использования известных оптически активных соединений, таких как оптически активные спирты, при получении вышеупомянутых исходных материалов, промежуточных соединений и конечных продуктов, или в ходе обменных реакций.
Бисфосфонаты ингибируют остеокластическое рассасывание костей. Они характеризуются негидролизуемой связью P-C-P, которая нацеливает эти соединения на кость. Они ингибируют как образование, так и растворение материала кости (Fleisch H.B. Peck WA, изд. Bone and Mineral Research, Амстердам: Ekcerpta Medica 1983:319 (Annual 1)). Однако соединения, которые являются хорошими ингибиторами кристаллизации фосфата кальция, могут вызвать в качестве побочного эффекта ингибирование минерализации.
В дополнение к своему физико-химическому взаимодействию с кристаллами кальцийфосфата бисфосфонаты также влияют на клеточный метаболизм (Shinoda H. et al. Calcif Tissue Jnt 1983; 35:87). Точный механизм ингибирования рассасывания костей еще не был выяснен. Кроме того, эффекты, как кажется, меняются от одного бисфосфоната к другому.
Бисфосфонаты поглощаются, хранятся и выделяются в неизменном виде. Кишечное поглощение обычно ниже 5% от оральной дозы. Значительная часть поглощенного бисфосфоната локализует в кости, при этом остаток быстро выделяется в моче. Период полураспада циркулирующих бисфосфонатов непродолжителен, при этом скорость вхождения в кость велика. С другой стороны, период полураспада удержания в скелете имеет большую длительно.
Целью изобретения является введение новых производных бисфосфоната, которые имеют низкое сродство к кости, в целях устранения побочных эффектов без потери активности к ингибированию рассасывания кости. Одновременно с этим повышение их абсорбционной способности после орального введения могло бы принести к получению лучших терапевтических веществ для лечения костных заболеваний.
Измерялись биологическая активность соединений согласно изобретению для предупреждения рассасывания костей ин виво и ин витро, также как и взаимодействие соединений с минеральным веществом кости и их относительная биодоступность после орального введения. Было обнаружено, что они проявляли меньшее сродство к кости, чем эталонное соединение клодронат. Несмотря на это они восстановили свою биологическую активность, как указано в ходе опыта по рассасыванию ин витро и ин виво. В дополнение к этому эти соединения лучше поглощаются после орального введения чем клодронат.
Относительная токсичность заявляемых соединений так же низка, как для клодроната. Например, величина LD50 для дихлорлишиленбесфосфоновой кислоты, динатриймоноэтилового эфира соли монопиперидиния составляет для мыши 155 мг/кг при единичном внутривенном введении.
Неполные сложные эфиры моно- или дигалоидированных метилен-бисфосфоновых кислот также могут использоваться как фармацевтические средства как таковые или в виде их фармацевтически приемлемых солей, таких как соли щелочных металлов или соли аммония. Такие соли могут быть получены путем введения в реакцию неполных эфиров кислоты с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. В зависимости от условий реакции соли сложных эфиров получают непосредственно в ходе вышеуказанных реакций при реакционных условиях, применяемых для получения соединений формулы I.
Новые соединения I согласно изобретению могут быть введены энтерально или парэнтерально. Все обычные формы введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, сиропы, растворы и суспензии, также могут применяться. Таким же образом все добавки для изготовления, обеспечения растворимости и введения препарата, также как и стабилизаторы, регуляторы вязкости и диспергирования и буферы, также могут быть использованы.
Такие добавки тартратные и цитратные буферы, спирты, ЭДТА и другие нетоксичные комплексообразующие вещества, твердые и жидкие полимеры и другие стерильные субстраты, крахмал, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, тальк, кремневые кислоты, жирные кислоты, желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и при необходимости вкусовые и подслащивающие вещества.
Дозировка зависит от нескольких факторов, например от способа введения, вида, возраста и индивидуального состояния. Ежедневные дозы составляют от 1 до 1000 мг, обычно от 10 до 200 мг на человека, и они могут вводиться в виде одиночной дозы или могут быть разделены на несколько доз.
Ниже приводятся примеры типичной капсулы и таблетки.
Капсула мг/капсула
Активный компонент 100,0
Крахмал 20,0
Стеарат магния 1,0
Таблетка мг/таблетка
Активный компонент 400,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Лактоза 67,0
Крахмал 10,0
Тальк 4,0
Стеарат магния 1,0
Для медицинского применения также может быть приготовлен парэнтерально вводимый препарат, например концентрат для вливания или инъекции. В концентрате для вливания, например, могут использоваться стерильная вода, фосфатный буфер, NaCl, NaOH или HCl или другие известные фармацевтические добавки, а в инъекциях также подходящие фармацевтические консерванты.
Активный компонент 100,0
Крахмал 20,0
Стеарат магния 1,0
Таблетка мг/таблетка
Активный компонент 400,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Лактоза 67,0
Крахмал 10,0
Тальк 4,0
Стеарат магния 1,0
Для медицинского применения также может быть приготовлен парэнтерально вводимый препарат, например концентрат для вливания или инъекции. В концентрате для вливания, например, могут использоваться стерильная вода, фосфатный буфер, NaCl, NaOH или HCl или другие известные фармацевтические добавки, а в инъекциях также подходящие фармацевтические консерванты.
Можно также составить топическую рецептуру, вводимую в подходящем носителе.
Соединения в форме сложного эфира-кислоты являются жидкими или воскообразные вещества, обычно растворимые в органических растворителях и в некоторых случаях в воде. Соли сложных эфиров представляют собой твердые, кристаллические или обычно порошкообразные вещества, которые обычно хорошо растворяются в воде, в некоторых случаях в органических растворителях и только немногие структуры при этом плохо растворимы во всех растворителях. Эти соединения очень стойки, также в их нейтральных растворах при комнатной температуре.
Структура этих соединений может легко быть проверена с помощью 1H-, 13C- и 31P-ЯМР-спектроскопии и FAB-масс-спектрометрии, или при силилировании, с помощью E1-масс-спектрометрии. Для определения концентрации и примесей очень подходит 31Р-ЯМР-спектроскопия. Для полярных соединений как таковых могут использоваться ионообменная и гель-проникающая высокоэффективная жидкостная хроматография, а для сложных тетраэфиров и силилированных производных сложных эфиров-кислот -0 ГЖХ или ГХ/МС. Для соединений определялись отдельно натрий и другие металлы, а также возможное содержание кристаллизационной воды. У солей аминов определяли азот.
Пример 1. Тригексил(дихлорметилен)бисфосфонат и мононатриевая соль.
29,1 г (0,05 моля) тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): δ 8,85) и 290 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 ч (за реакцией следят с помощью 31P-ЯМР), и смесь выпаривают в вакууме. Остаток (N-гексилпиридиниева соль тригексил(дихлорметилен)-бисфосфоната) растворяют в 300 мл толуола и раствор промывают в 2 х 100 мл 1N NaOH и 100 мл воды и сушат (MgSO4) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом. Воскообразный остаток от выпаривания растворяют с 100 мл CH3OH и раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат выпаривают до постоянного веса под вакуумом, в результате получают примерно 21 г (80% теоретического) мононатриевой соли сложного тригексилэфира (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты (31P-ЯМР (D2O): d 13,06 (P), 5,18 (P'), 2IPP= 18,0 Гц), с концентрацией 05% из которой тригексил (дихлорметилен)-бискарбонат может быть выделен с помощью обработки кислотой.
Аналогичным образом могут быть получены нижеследущие сложные триэфиры метиленбисфосфоновой кислоты и соответствующие натриевые соли:
из тетрабутил(дихлорметилен) бисфосфоната:
трибутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трипентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагептил (дихлорметилен) бисфосфоната:
тригептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрапропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трипропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
триизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
(однонатриевая соль) (31Р-ЯМР (D2O): d 11,87 (P), 5,19 (P') 2IPP=17,3 Гц),
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
N-этилпиридиниевая соль (триэтил (дихлорметилен)бисфосфоната, выделенная как промежуточное соединение (31P-ЯМР (D2O): d 12,47 (P), 1,30 (P'), 2IPP= 17,5 Гц),
триэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (однонатриевая соль) (31P-ЯМР (D2O): d 13,47 (P), 5,58 (P'), 2IPP=17,0 Гц),
из тетраксис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
трис(1-метилбутил) (дихлорметилен)бисфосфонат,
из тетракис (1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
трис(1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрааллил (дихлорметилен) бисфосфоната:
триаллил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрафенил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трифенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрабензил (дихлорметилен) бисфосфоната: трибензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната;
триметил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 16,46 (P), 3,42 (P'), 2IPP= 19,6 Гц), (мононатриевая соль) (31P-ЯМР (CDCl3): d 15,74 (P), 6,58 (P'), 2IPP= 17,0 Гц), (трибутиламмониевая соль) (31P-ЯМР (CDCl3): d 15,50 (P), 4,25 (P'), 16,6 Гц),
из тетра-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен)бисфосфоната:
три-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфонат (N-(Z)-3-гексенил пиридиниевая соль) (31P-ЯМР (CDCl3): d 12,53 (P), 4,70 (P'), 2IPP=17,5 Гц),
из Р,Р-диэтил P',P'-диизопропил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P,P-диизопропил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат (N-этил-пиридиниевая соль) (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,81 (P), 5,95 (P'), 2IPP=16,6 Гц),
из Р,Р-диизопропил P',P'-диметил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P,P-диизопропил P'-метил (дихлорметилен) бисфосфонат (трибутилметиламмониевая соль (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,12 (P), 4,85 (P'), 17,3 Гц),
из Р,Р-диизопропил P',P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P, P-диизопропил P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат (N-гексил пиридиниевая соль) (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,67 (P), 6,57 (P'), 2IPP=20,9 Гц),
из тетра(3-хлорфенил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
три(3-хлорфенил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетра(3-фенил 2-пропенил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
три(3-фенил 2-пропенил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетра(2-бутинил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
три(2-бутинил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (дибромметилен) бисфосфоната:
тригексил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дибромметилен) бисфосфоната:
триизопропил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрциклопентил (дибромметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетраэтил (монобромметилен) бисфосфоната:
триэтил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (монобромметилен) бисфосфоната:
тригексил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (монобромметилен) бисфосфоната:
триизопропил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (монобромметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дииодометилен) бисфосфоната:
триизопропил (дииодметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дииодметилен) бисфосфоната;
трифенил (дииодметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропилен (моноиодметилен) бисфосфоната:
триизопропил (моноиодметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (монохлорметилен) бисфосфоната:
триизопропил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (монохлорметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетраэтил (монохлорметилен) бисфосфоната:
триэтил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (монохлорметилен) бисфосфоната:
тригексил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклогексил (монохлорметилен) бисфосфоната:
трициклогексил (монохлорметилен) бисфосфонат,
Тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфонат, используемый в качестве вышеуказанного исходного материала, может быть получен следующим образом.
из тетрабутил(дихлорметилен) бисфосфоната:
трибутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трипентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагептил (дихлорметилен) бисфосфоната:
тригептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрапропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трипропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
триизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
(однонатриевая соль) (31Р-ЯМР (D2O): d 11,87 (P), 5,19 (P') 2IPP=17,3 Гц),
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
N-этилпиридиниевая соль (триэтил (дихлорметилен)бисфосфоната, выделенная как промежуточное соединение (31P-ЯМР (D2O): d 12,47 (P), 1,30 (P'), 2IPP= 17,5 Гц),
триэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (однонатриевая соль) (31P-ЯМР (D2O): d 13,47 (P), 5,58 (P'), 2IPP=17,0 Гц),
из тетраксис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
трис(1-метилбутил) (дихлорметилен)бисфосфонат,
из тетракис (1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
трис(1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрааллил (дихлорметилен) бисфосфоната:
триаллил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрафенил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трифенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрабензил (дихлорметилен) бисфосфоната: трибензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната;
триметил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 16,46 (P), 3,42 (P'), 2IPP= 19,6 Гц), (мононатриевая соль) (31P-ЯМР (CDCl3): d 15,74 (P), 6,58 (P'), 2IPP= 17,0 Гц), (трибутиламмониевая соль) (31P-ЯМР (CDCl3): d 15,50 (P), 4,25 (P'), 16,6 Гц),
из тетра-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен)бисфосфоната:
три-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфонат (N-(Z)-3-гексенил пиридиниевая соль) (31P-ЯМР (CDCl3): d 12,53 (P), 4,70 (P'), 2IPP=17,5 Гц),
из Р,Р-диэтил P',P'-диизопропил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P,P-диизопропил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат (N-этил-пиридиниевая соль) (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,81 (P), 5,95 (P'), 2IPP=16,6 Гц),
из Р,Р-диизопропил P',P'-диметил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P,P-диизопропил P'-метил (дихлорметилен) бисфосфонат (трибутилметиламмониевая соль (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,12 (P), 4,85 (P'), 17,3 Гц),
из Р,Р-диизопропил P',P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P, P-диизопропил P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат (N-гексил пиридиниевая соль) (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,67 (P), 6,57 (P'), 2IPP=20,9 Гц),
из тетра(3-хлорфенил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
три(3-хлорфенил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетра(3-фенил 2-пропенил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
три(3-фенил 2-пропенил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетра(2-бутинил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
три(2-бутинил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (дибромметилен) бисфосфоната:
тригексил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дибромметилен) бисфосфоната:
триизопропил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрциклопентил (дибромметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетраэтил (монобромметилен) бисфосфоната:
триэтил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (монобромметилен) бисфосфоната:
тригексил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (монобромметилен) бисфосфоната:
триизопропил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (монобромметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дииодометилен) бисфосфоната:
триизопропил (дииодметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дииодметилен) бисфосфоната;
трифенил (дииодметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропилен (моноиодметилен) бисфосфоната:
триизопропил (моноиодметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (монохлорметилен) бисфосфоната:
триизопропил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (монохлорметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетраэтил (монохлорметилен) бисфосфоната:
триэтил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (монохлорметилен) бисфосфоната:
тригексил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклогексил (монохлорметилен) бисфосфоната:
трициклогексил (монохлорметилен) бисфосфонат,
Тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфонат, используемый в качестве вышеуказанного исходного материала, может быть получен следующим образом.
17,6 г (0,1 моля) метиленбисфосфоновой кислоты и 253 г (0,8 моля) тригексил-ортомуравьиного эфира кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем дистиллируют под вакуумом до достижения внутренней температуры примерно 170oC/1 мм рт.ст. В качестве остатка после дистилляции получают примерно 51 г (100% от теоретического) тетрагексил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,04) в виде бесцветного масла, концентрация которого составляет 90%
Добавляют 25,6 г (0,05 моля) тетрагексил метилен бисфосфоната при перемешивании к 250 мл 10%-ного раствора NaOCl при 0oC в течение примерно 30 мин, после чего перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0o C и 2 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют с помощью 2 х 100 мл толуола, и собранные вместе экстракты промывают в 50 мл 1Н NaOH и 2 х 50 мл воды и сушат (MgSO4) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают примерно 25 г (85% от теоретического) тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d, 8,85), имеющего концентрацию 95%
Аналогичным образом могут быть получены следующие сложные тетраэфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
из тетрабутил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,30):
тетрабутил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,86,
из тетрапентил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,06:
тетрапентил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,85,
из тетрагептил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,07:
тетрагептил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,86,
из тетрапропил метиленбисфосфоната:
тетрапропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 17,92):
тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,21),
из тетраметил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (СDCl3): d 23,27):
тетраметил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,88),
из тетраэтил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 19,92):
тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,92,
из тетракси(1-метилбутил) метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 18,10 (m)):
тетракис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDСl3): d 7,69,
из тетракис(1-этилпропил) метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 18,37):
тетракис (1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,89),
из тетрациклопентил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 18,74):
тетрациклопентил (дихорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,51),
из тетрааллил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,60):
тетрааллил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,21),
из тетра(Z)-3-гексенил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,12):
тетра-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,72 (m)),
из тетракис(2-метил-2-пропенил) метиленбисульфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,31):
тетракис(2-метил-2-пропенил) (дихлорметилен)бисфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,06),
из тетрафенил метиленбисфосфоната:
тетрафенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрабензил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,66):
тетрабензил (дихлорметилен) бисфосфонат.
Добавляют 25,6 г (0,05 моля) тетрагексил метилен бисфосфоната при перемешивании к 250 мл 10%-ного раствора NaOCl при 0oC в течение примерно 30 мин, после чего перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0o C и 2 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют с помощью 2 х 100 мл толуола, и собранные вместе экстракты промывают в 50 мл 1Н NaOH и 2 х 50 мл воды и сушат (MgSO4) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают примерно 25 г (85% от теоретического) тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d, 8,85), имеющего концентрацию 95%
Аналогичным образом могут быть получены следующие сложные тетраэфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
из тетрабутил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,30):
тетрабутил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,86,
из тетрапентил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,06:
тетрапентил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,85,
из тетрагептил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,07:
тетрагептил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,86,
из тетрапропил метиленбисфосфоната:
тетрапропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 17,92):
тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,21),
из тетраметил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (СDCl3): d 23,27):
тетраметил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,88),
из тетраэтил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 19,92):
тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,92,
из тетракси(1-метилбутил) метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 18,10 (m)):
тетракис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDСl3): d 7,69,
из тетракис(1-этилпропил) метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 18,37):
тетракис (1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,89),
из тетрациклопентил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 18,74):
тетрациклопентил (дихорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,51),
из тетрааллил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,60):
тетрааллил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,21),
из тетра(Z)-3-гексенил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,12):
тетра-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,72 (m)),
из тетракис(2-метил-2-пропенил) метиленбисульфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,31):
тетракис(2-метил-2-пропенил) (дихлорметилен)бисфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,06),
из тетрафенил метиленбисфосфоната:
тетрафенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрабензил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,66):
тетрабензил (дихлорметилен) бисфосфонат.
Тетрагексил (дибромметилен) бисфосфонат, используемый в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом.
В раствор гидробромида натрия, который получали путем введения 8,4 г брома в 4,6 г NaOH в 50 мл воды, добавляют по каплям при перемешивании 10,2 г (0,02 моля) тетрагексил метиленбисфосфоната в течение примерно 10 мин при температуре от 0 до 5oC. Смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении и 1 ч при комнатной температуре и экстрагировали с помощью метиленхлорида. Экстракт промывали водой и сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат выпаривали под вакуумом, в результате чего получали примерно 10,5 г (80% от теоретического) тетрагексил (дибромметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,98 частей на 1 млн.) в виде бесцветного масла, с концентрацией 97%
Аналогичным образом могут быть получены, среди прочего, нижеследующие сложные тетраэфиры (дибромметилен) бисфосфоновой кислоты:
тетраметил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетраэтил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетраизопропил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетрациклопентил (дибромметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,26,
тетрабутил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетрапентил (дибромметилен) бисфосфонат.
Аналогичным образом могут быть получены, среди прочего, нижеследующие сложные тетраэфиры (дибромметилен) бисфосфоновой кислоты:
тетраметил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетраэтил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетраизопропил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетрациклопентил (дибромметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,26,
тетрабутил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетрапентил (дибромметилен) бисфосфонат.
Тетрагексил (монобромметилен) бисфосфонат, пригодный в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом.
В раствор, содержащий 6,7 (0,01 моля) тетрагексил (дибромметилен) бисфосфоната в 70 мл абсолютного этанола, добавляют 2,5 г SnCl2 x 2H2O в 100 мл воды при перемешивании при 0oC. После добавления смесь перемешивают в течение 15 мин и экстрагируют хлороформом и экстракт сушат (MgSO4) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают примерно 4,1 г (70% от теоретического) тетрагексил (монобромметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 13,83 частей на 1 млн.) в виде бесцветного масла с концентрацией 90%
Аналогичным образом, среди прочих, могут быть получены следующие сложные тетраэфиры (монобромметилен) бисфосфоновой кислоты:
тетраметил (монобромметилен) бисфосфонат),
тетраэтил (монобромметилен) бисфосфонат,
тетраизопропил (монобромметилен) бисфосфонат,
тетрациклопентил (монобромметилен) бисфосфонат.
Аналогичным образом, среди прочих, могут быть получены следующие сложные тетраэфиры (монобромметилен) бисфосфоновой кислоты:
тетраметил (монобромметилен) бисфосфонат),
тетраэтил (монобромметилен) бисфосфонат,
тетраизопропил (монобромметилен) бисфосфонат,
тетрациклопентил (монобромметилен) бисфосфонат.
Тетраизопропил (моноиодметилен) бисфосфонат, используемый в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом.
К 17,2 г (0,05 моля) тетраизопропил метиленбисфосфоната в 300 мл 10%-ного раствора K2CO3 по каплям добавляют при перемешивании в течение примерно 20 мин раствор, который содержит 6,35 г I2 и 20 KI в 50 мл воды. После добавления смесь перемешивают в течение 2 ч и раствор экстрагируют с х 150 мл CH2Cl2. Экстракты собирают вместе и промывают насыщенным раствором NaCl и сушат (MgSO4) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают остаток отв выпаривания примерно в 20 г в виде почти бесцветного масла. В результате ЯМР с 31P продукт содержит 44% тетраизопропил (моноиодметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 14,17) и 56% исходного материала.
Тетраизопропил (монохлорметилен) бисфосфонат, используемый в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом.
В раствор, содержащий 8,2 г (0,02 моля) тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната в 70 мл этанола, 9,0 г сульфита натрия и 250 мл воды, добавляют при перемешивании в течение 15 мин при температуре от 10 до 15oC, после этого смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт сушат (MgSO4) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают примерно 7,6 г (100% от теоретического) тетраизопропил (монохлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 12,04 частей на 1 млн.) в виде бесцветного масла, с концентрацией 98%
Аналогичным образом, среди прочих, могут быть получены следующие сложные тетраэфиры (монохлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
тетраметил (монохлорметилен) бисфосфонат,
тетраэтил (монохлорметилен) бисфосфонат,
тетрациклопентил (монохлорметилен) бисфосфонат,
тетрациклогексил (монохлорметилен) бисфосфонат.
Аналогичным образом, среди прочих, могут быть получены следующие сложные тетраэфиры (монохлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
тетраметил (монохлорметилен) бисфосфонат,
тетраэтил (монохлорметилен) бисфосфонат,
тетрациклопентил (монохлорметилен) бисфосфонат,
тетрациклогексил (монохлорметилен) бисфосфонат.
Пример 2. Бис (N-гиксилпиридиниевая) и динатриевая соль P,P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната.
29,1 г (0,05 моля) тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфоната и 290 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 1 дня и смесь выпаривают под вакуумом, в результате чего получают бис (N-гексилпиридиниевую) соль сложного P,P'-дигексилэфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты. Ее растворяют в 180 мл толуола и к раствору добавляют при эффективном перемешивании 125 мл NaOH 2H. Желатиноподобный осадок отделяют фильтрованием и промывают ацетоном и этилацетатом и сушат в вакуумной сушилке, в результате чего получают примерно 11,5 г (50% от теоретического) динатриевой соли сложного P, P'-дигексилэфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (31P-ЯМР (D2O): d 8,97), с концентрацией 96% P,P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфонат может быть выделен из своей соли путем обработки кислотой. Вместо пиридина также могут использоваться другие амины, такие как гетероциклические амины (морфолин, см. пр. 7), пиперидин, пиперазин и т.д.) или алифатические, первичные, вторичные или третичные амины (ди-изопропиламин, триэтиламин, анилин и т.д.).
Аналогичным образом, среди прочего, могут быть получены следующие симметричные сложные диэфиры(дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты и их диаминовые и динатриевые соли:
из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфонат, (динатриевая соль) (31P-ЯМР (D2O): d 10,00), дипиперидиниевая соль (31P-ЯМР (D2O): d 9,70),
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): 9,22) (динатриевая соль), 8,86 (дипиперидиниевая соль), 7,04 (бис (N-этилпиридиниевая соль),
из тетрапропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дипропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 7,93 (кислота) 8,26 (динатриевая соль), 7,83 (диаммониевая соль), 8,23 (дилитиевая соль),
из тетрабутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дибутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дипентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагептил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дигептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дициклопентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрааллил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диаллил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетракис (2-метил-2-пропенил) (дихлорметилен)бисфосфоната:
P,P'-бис(2-метил-2-пропенил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 8,60 (дипиперидиниевая соль),
из тетрациклогексил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дициклогексил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрафенил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P,P'-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрабензил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дибензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P'-диметил P,P'-диэтил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P-метил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,03 (P), 8,74 (P'), 2IPP=15,5 Гц (бис(N-метилпиперазиниевая соль)).
из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфонат, (динатриевая соль) (31P-ЯМР (D2O): d 10,00), дипиперидиниевая соль (31P-ЯМР (D2O): d 9,70),
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): 9,22) (динатриевая соль), 8,86 (дипиперидиниевая соль), 7,04 (бис (N-этилпиридиниевая соль),
из тетрапропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дипропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 7,93 (кислота) 8,26 (динатриевая соль), 7,83 (диаммониевая соль), 8,23 (дилитиевая соль),
из тетрабутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дибутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дипентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагептил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дигептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дициклопентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрааллил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диаллил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетракис (2-метил-2-пропенил) (дихлорметилен)бисфосфоната:
P,P'-бис(2-метил-2-пропенил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 8,60 (дипиперидиниевая соль),
из тетрациклогексил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дициклогексил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрафенил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P,P'-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрабензил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дибензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P'-диметил P,P'-диэтил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P-метил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,03 (P), 8,74 (P'), 2IPP=15,5 Гц (бис(N-метилпиперазиниевая соль)).
Пример 3. P,P'-Дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната и его динатриевая соль.
5,0 г (0,01 моля) P,P-дигексил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната растворяют в 100 мл толуола и к этому раствору добавляют 6,7 г (0,07 моля) метансульфокислоты, и раствор перемешивают при нагреве, а за ходом гидролиза следят с помощью ЯМР 31P. Когда реакция достигнет требуемой стадии, смесь охлаждают до комнатной температуры и нижнюю фазу отделяют. Фазу толуола промывают с помощью 10 мл воды и сушат (MgSO4) и выпаривают до постоянного веса под вакуумом, в результате чего получают примерно 3,3 г (80% от теоретического ) P, P-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3: d (P) 11,89 частей на 1 млн. P') 5,27 частей на 1 млн. 2IPP=21,0 Гц), с концентрацией 95%
2,07 г (0,005 моля) вышеназванной бисфосфоновой кислоты смешивают с 25 мл воды, и рН смеси регулируют до 9 10 с использованием NaOH 1H. Смесь выпаривают до сухости под вакуумом и выпаривание повторяют после добавления изопропанола. Остаток смешивают с ацетоном-изопропанолом (1:1), и осадок фильтруют и сушат. Выход составляет примерно 1,8 г (80% от теоретического) двунатриевой соли сложного P,P-дигексилэфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты, с концентрацией 97%
Аналогичным образом получают, среди прочих, следующие несимметричные сложные диэфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты и соответствующие натриевые соли:
из P, P-дибутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,02 (P), 7,17 (P'), 2IPP=23,0 Гц):
P,P-дибутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-дипентил, P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P-дипентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-дигептил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P-дигептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диэтил P',P'-дитретбутил (дихлометилен) бисфосфоната:
P,P-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-ди-4-метилфенил P',P'-дитретбутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P-ди-4-метилфенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-децил Р-пропил P',P'-литретбутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-децил Р-пропил (дихлорметилен) бисфосфонат.
2,07 г (0,005 моля) вышеназванной бисфосфоновой кислоты смешивают с 25 мл воды, и рН смеси регулируют до 9 10 с использованием NaOH 1H. Смесь выпаривают до сухости под вакуумом и выпаривание повторяют после добавления изопропанола. Остаток смешивают с ацетоном-изопропанолом (1:1), и осадок фильтруют и сушат. Выход составляет примерно 1,8 г (80% от теоретического) двунатриевой соли сложного P,P-дигексилэфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты, с концентрацией 97%
Аналогичным образом получают, среди прочих, следующие несимметричные сложные диэфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты и соответствующие натриевые соли:
из P, P-дибутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,02 (P), 7,17 (P'), 2IPP=23,0 Гц):
P,P-дибутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-дипентил, P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P-дипентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-дигептил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P-дигептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диэтил P',P'-дитретбутил (дихлометилен) бисфосфоната:
P,P-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-ди-4-метилфенил P',P'-дитретбутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P-ди-4-метилфенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-децил Р-пропил P',P'-литретбутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-децил Р-пропил (дихлорметилен) бисфосфонат.
Путем использования водного раствора кислоты, аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:
из Р,Р-диэтил P',P'-изопропил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P-диэтил P'-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 13,86 (P), 5,12 (P'), 2IPP=17,0 Гц),
из P,P-диизопропил P',P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P-дигексил P'-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,41 (P), 5,71 (P'), 2IPP=21,0 Гц).
из Р,Р-диэтил P',P'-изопропил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P-диэтил P'-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 13,86 (P), 5,12 (P'), 2IPP=17,0 Гц),
из P,P-диизопропил P',P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P-дигексил P'-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,41 (P), 5,71 (P'), 2IPP=21,0 Гц).
Р, Р-Дигексил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната, используемый в качестве вышеуказанного исходного материала, может быть получен следующим образом.
К тетрагидрофуран-гексановому раствору ЛДА (литийдиизопропиламид), который содержит примерно 0,073 моля ЛДА, при перемешивании добавляют (атмосфера N2) при -78oC 9,0 г (0,034 моля) дигексиметилфосфоната в 10 мл безводного TMF, после чего перемешивание продолжают 15 мин. К смеси добавляют при перемешивании при -78oC 7,2 г (0,036 моля) диизопропилхлорфосфата в 10 мл безводного TMF, после чего перемешивание продолжают в течение 15 мин при -78oC, и смеси дают нагреваться до -50oC. К смеси добавляют 5Н HCl при рН от 5 до 6, после чего смесь выпаривают под вакуумом. Остаток экстрагируют с помощью 3 х 50 мл CHCl3, и собранные вместе экстракты промывают 10%-ным раствором NaHCO3 и водой, сушат (MgSO4) и выпаривают. Остаток перемешивают в простой эфир и фильтруют. Фильтрат выпаривают до сухости в вакууме, в результате чего получают примерно 13 г (90% от теоретического Р,Р-дигексил P',P ' диизопропил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,13 (P), 17,84 (P'), 2IPP= 7,6 Гц), с концентрацией 90% Тот же самый продукт получают с выходом примерно 80% вышеуказанным образом, но при замене дегексилметилфосфоната на 8,5 г (0,034 моля) кислого дигексилфосфоната и диизопропилхлорфосфонат 7,7 г (0,036 моля) диизопропил (хлорметил) фосфоната.
К смеси, содержащей 32,8 г NaHCO3 в 130 мл 5%-ного раствора NaOCl, добавляют при энергичном перемешивании при 0oC 10,7 г (0,025 моля) Р,Р-дигексил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната в течение 15 мин. После добавления смесь перемешивают в течение 2 ч при 0oC и 2 ч при комнатной температуре и экстрагируют с помощью 2 х 100 мл толуола. Собранные вместе экстракты промывают с помощью 2 х 75 мл воды и сушат (MgSO4) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают примерно 10 г (80% от теоретического) Р, Р-дигексил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 8,98 (P), 4,72 (P'), 2IPP=22,9 Гц) в виде бесцветного масла с концентрацией 90%
Альтернативный способ получения несимметричного исходного сложного тетраэфира, Р, Р, -диэтил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната, представлен ниже.
Альтернативный способ получения несимметричного исходного сложного тетраэфира, Р, Р, -диэтил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната, представлен ниже.
Этап 1. К 134 г (0,5 моля) иодистого метилена при перемешивании добавляют при 160oC (атмосфера N2) 66 г (0,31 моля) триизопропилфосфита в течение 30 мин, одновременно отгоняя высвобожденный иодистый изопропил. После добавления перемешивание в течение 40 мин при 160 165oC и смесь фракционируют под вакуумом. Выход составляет примерно 62 г (65% от теоретического) диизопропил (иодметил)фосфоната, т-ра кип. от 100 до 103oC/4 мм (31P-ЯМР (CDCl3): d 18,54, с концентрацией 95%
Этап 2. К 30,6 г (0,1 моля) диизопропил (иодметил) фосфоната постепенно добавляют при перемешивании при 185 205oC (атмосфера N2) 83 г (0,5 моля) триэтилфосфита, в то время как высвобожденный иодистый этил отгоняется. После добавления перемешивание продолжают в течение 10 мин 210oС и смесь охлаждают и фракционируют под вакуумом. Выход составляет примерно 12,5 г (40% от теоретического) P,P-диэтил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната, т.кипения 140 150oC/2 мм (31P-ЯМР (CDCl3): d 17,77 (P), 20,20 (P'), 2IPP=7,4 Гц), при концентрации 95%
Аналогичным образом могут быть получены, среди прочих, следующие несимметричные сложные P,P,P',P'-тетраэфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
из Р, Р-диметил P', P'-диэтил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 22,65 (P), 19,55 (P'), 2IPP=6,00 Гц):
P,P-диметил P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,17 (P), 8,45 (P'), 2IPP=23,1 Гц),
из P,P-диметил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 23,00 (P), 17,43 (P'), 2IPP=7,1 Гц):
P, P-диметил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,56 (P), 6,79 (P') 2IPP=22,8 Гц),
из P,P-диэтил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,20 (P), 17,77 (P'), 2IPP=7,4 Гц):
P, P-диэтил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,16 (Р), 7,16 (P'), 2IPP=22,8 Гц),
из Р,Р-диэтил P',P'-дитретбутил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,88 (P), 10,68 (P'), 2IPP=13,3 Гц):
P, P-диэтил P', P'-дитретбутил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,38 (P), -0,37 (P'), 2IPP=19,0 Гц),
из P, P-дифенил P',P'-дибензил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 12,77 (P), 19,27 (P'), 2IPP=9,0 Гц):
P,P-дифенил P',P'-дибензил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 0,43 (P), 8,87 (P'), 2IPP=22,9 Гц),
из P,P-дибутил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (СDCl3): d 20,22 (P), 17,90 (P'), 2IPP=7,9 Гц):
P, P-дибутил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,02 (P), 7,17 (P'), 2IPP=23,0 Гц),
из Р,Р-дипентил P',P'-диизопропил метиленбисфосфоната:
P,P-дипентил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-дигептил, P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната:
P,P-дигептил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р,P'-триметил P'-изопропил метиленбисфосфоната (31P-ЯМОР (CDCl3): d 22,82 (P), 17,64 (P'), 2IPP=6,3 Гц):
P, P, P'-триметил P'-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,24 (P),8,91 (P'), 23,1 Гц),
из P,P,P'-триметил P'-гексил метиленбисфосфоната:
P,P,P'-триметил P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-октадецил метиленбисфосфоната:
P,P,P'-триметил P'-октадецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P, P-диизопропил P'-октадецил P'-третбутил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 15,76 (Р), 18,35 (P') 2IPP=9,2 Гц):
P,P-диихопропил P'-окатдецил P'-третбутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р, Р-диметил P', P'-дифенил метиленбисульфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,95 (P), 12,84 (P'), 2IPP=7,9 Гц):
P, P-диметил P',P'-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,37 (P), 0,17 (P'), 2IPP=23,3 Гц).
Этап 2. К 30,6 г (0,1 моля) диизопропил (иодметил) фосфоната постепенно добавляют при перемешивании при 185 205oC (атмосфера N2) 83 г (0,5 моля) триэтилфосфита, в то время как высвобожденный иодистый этил отгоняется. После добавления перемешивание продолжают в течение 10 мин 210oС и смесь охлаждают и фракционируют под вакуумом. Выход составляет примерно 12,5 г (40% от теоретического) P,P-диэтил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната, т.кипения 140 150oC/2 мм (31P-ЯМР (CDCl3): d 17,77 (P), 20,20 (P'), 2IPP=7,4 Гц), при концентрации 95%
Аналогичным образом могут быть получены, среди прочих, следующие несимметричные сложные P,P,P',P'-тетраэфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
из Р, Р-диметил P', P'-диэтил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 22,65 (P), 19,55 (P'), 2IPP=6,00 Гц):
P,P-диметил P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,17 (P), 8,45 (P'), 2IPP=23,1 Гц),
из P,P-диметил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 23,00 (P), 17,43 (P'), 2IPP=7,1 Гц):
P, P-диметил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,56 (P), 6,79 (P') 2IPP=22,8 Гц),
из P,P-диэтил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,20 (P), 17,77 (P'), 2IPP=7,4 Гц):
P, P-диэтил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,16 (Р), 7,16 (P'), 2IPP=22,8 Гц),
из Р,Р-диэтил P',P'-дитретбутил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,88 (P), 10,68 (P'), 2IPP=13,3 Гц):
P, P-диэтил P', P'-дитретбутил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,38 (P), -0,37 (P'), 2IPP=19,0 Гц),
из P, P-дифенил P',P'-дибензил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 12,77 (P), 19,27 (P'), 2IPP=9,0 Гц):
P,P-дифенил P',P'-дибензил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 0,43 (P), 8,87 (P'), 2IPP=22,9 Гц),
из P,P-дибутил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната (31P-ЯМР (СDCl3): d 20,22 (P), 17,90 (P'), 2IPP=7,9 Гц):
P, P-дибутил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,02 (P), 7,17 (P'), 2IPP=23,0 Гц),
из Р,Р-дипентил P',P'-диизопропил метиленбисфосфоната:
P,P-дипентил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-дигептил, P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната:
P,P-дигептил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р,P'-триметил P'-изопропил метиленбисфосфоната (31P-ЯМОР (CDCl3): d 22,82 (P), 17,64 (P'), 2IPP=6,3 Гц):
P, P, P'-триметил P'-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,24 (P),8,91 (P'), 23,1 Гц),
из P,P,P'-триметил P'-гексил метиленбисфосфоната:
P,P,P'-триметил P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-октадецил метиленбисфосфоната:
P,P,P'-триметил P'-октадецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P, P-диизопропил P'-октадецил P'-третбутил метиленбисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 15,76 (Р), 18,35 (P') 2IPP=9,2 Гц):
P,P-диихопропил P'-окатдецил P'-третбутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р, Р-диметил P', P'-дифенил метиленбисульфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 20,95 (P), 12,84 (P'), 2IPP=7,9 Гц):
P, P-диметил P',P'-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,37 (P), 0,17 (P'), 2IPP=23,3 Гц).
Пример 4. Моногексил (дихлорметилен) бисфосфонат и его тринатриевая соль.
4,7 г (0,01 моля) Р-гексил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (получены хлорированием согласно примеру 1 Р-гексил Р-третбутил P', P'-диизопропил метиленбисфосфоната, полученного из гексил третбутил хлорфосфата и диизопропил метилфосфоната согласно примеру 3) перемешивают с 30 мл соляной кислоты 2 Н в течение 1 2 ч примерно при 80oC (за ходом гидролиза следят с помощью ЯМР 31P). После реакции смесь выпаривают до постоянного веса под вакуумом, в результате чего получают моногексил (дихлорметилен) бисфосфонат в виде маслянистого остатка. Остаток от выпаривания растворяют в воде и добавляют 5,0 мл 2H NaOH в растворе и выпаривают до постоянного веса под вакуумом. Твердый остаток промывают этанолом и сушат до постоянного веса. Выход составляет примерно 3,5 г (90% от теоретического) трехнатриевой соли моногексилового сложного эфира (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты (31P-ЯМР (D2O): d 11,50 (P), 9,36 (P'), 2IPP=15,7 Гц), с концентрацией 98%
Группа, которая должна быть удалена, может являться вместо третбутиловой, изопропиловой и т.д. группы также и метиловой группой, которая затем может быть селективно подвергнута гидролизу, например, над сложным силиловым эфиром (см. пример 10).
Группа, которая должна быть удалена, может являться вместо третбутиловой, изопропиловой и т.д. группы также и метиловой группой, которая затем может быть селективно подвергнута гидролизу, например, над сложным силиловым эфиром (см. пример 10).
Аналогичным образом среди прочих могут быть получены следующие сложные моноэфиры и соответствующие натриевые соли (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (аналогичным образом также были получены соответствующие сложные тетраэфиры в качестве исходного материала, см. примеры 1 и 3):
из Р-пропил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-бутил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монобутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-пентил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монопентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P-гептил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
моногептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-децил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монодецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-додецил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монодецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-октадецил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монооктадецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-аллил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
моноаллил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-фенил Р-третбутил P',P'-диихопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монофенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-бензил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлометилен) бисфосфоната:
монобензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-циклогексил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
моноциклогексил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-фенил-Р-третбутил P',P'-диизопропил (монохлорметилен) бисфосфоната:
монофенил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из Р-4-бромфенил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
4-бромфенил (дихлорметилен) бисфосфонат.
из Р-пропил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-бутил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монобутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-пентил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монопентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P-гептил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
моногептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-децил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монодецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-додецил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монодецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-октадецил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монооктадецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-аллил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
моноаллил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-фенил Р-третбутил P',P'-диихопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монофенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-бензил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлометилен) бисфосфоната:
монобензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-циклогексил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
моноциклогексил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-фенил-Р-третбутил P',P'-диизопропил (монохлорметилен) бисфосфоната:
монофенил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из Р-4-бромфенил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
4-бромфенил (дихлорметилен) бисфосфонат.
Пример 5. Три-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат и мононатриевая соль.
413 г (1 моль) тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната смешивают с 4,1 л воды, и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч и выпаривают до объема примерно 750 мл. Раствор делают щелочным при охлаждении с 50%-ным раствором NaOH и оставляют при комнатной температуре примерно на 3 дня и фильтруют. Фильтрат разбавляют с помощью 315 мл метанола и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают до примерно 140 мл и оставляют на 5 дней при комнатной температурной температуре. Осадок фильтруют и промывают с помощью 3 х 25 мл метанола и сушат до постоянного веса при 50oC. Выход составляет примерно 44 г (11% ) однонатриевой соли сложного триизопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (31Р-ЯМР (CDCl3): d 11,87 (P), 5,19 (P'), 2IPP=17,3 Гц FAB-MS: мол/масса 393/395/397 (M+H)), с концентрацией 90% в результате обработки кислотой она может быть превращена в триизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат.
Пример 6. P,P'-Диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат, мононатриевая и динатриевая соль (этап 1). Моноизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат и тринатриевая соль (этап 2).
Этап 1. 413 г (1 моль) тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната смешивают с 4,1 л воды и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч и выпаривают до объема примерно 870 мл. Раствор делают щелочным при охлаждении с помощью 30%-ного раствора NaOH и оставляют стоять при комнатной температуре в течение примерно 3 дней и фильтруют (фильтрат собирают, см. этап 2). Осадок перемешивают в течение 2 ч с 190 мл раствора NaOH 5Н и смесь фильтруют. Осадок промывают с помощью 30 мл этанола и после этого перемешивают в 190 мл абсолютного этанола. Смесь фильтруют и осадок промывают с 70 мл абсолютного этанола и сушат до постоянного веса при 100oC. Выход составляет примерно 115 г (31% от теоретического) двунатриевой соли P, P'-диизопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (31P-ЯМР (D2O): d 8,26) FAB-MS: мол. мас. 373/375/377 (M+H), с концентрацией 99,5% которая с помощью обработки кислотой может быть превращена в P,P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого может быть получена соответствующая мононатриевая соли добавлением 1 эквивалента NaOH к водному раствору кислоты.
Этап 2. Фильтрат, полученный в первой фильтрации в предшествующем этапе, выпаривают до объема примерно 410 мл и оставляют стоять при комнатной температуре примерно на 16 ч. Осадок отфильтровывают и регулируют рН фильтрата на 8,5 с помощью концентрированной соляной кислоты,и добавляют раствор, содержащий 95 мл метанола и 63 мл воды, и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Смесь фильтруют и сушат до постоянного веса при 100oC. Выход составляет примерно 38 г (11% от теоретического) тринатриевой соли сложного монопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (31P-ЯМР (D2O): d 10,95 (Р), 9,54 (P'), 2IPP=16,6 Гц FAB-MS: мол. масса 353/355/357 (M+H) при концентрации 97% которая может быть превращена в моноизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат с помощью обработки кислотой.
Пример 7. P,P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат и диморфолиниевая соль.
12,4 г (0,03 моля) тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната, 120 мл морфолина и 60 мл хлороформа перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч и оставляют стоять примерно при 4oC на 1 день. Смесь фильтруют и осадок промывают с 60 мл хлороформа и сушат. Выход составляет примерно 12,5 г (83% от теоретического) диморфолиниевой соли сложного диизопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (31P-ЯМР (D2O): d 7,86, с концентрацией 94% из которой после обработки кислотой может быть выделен P,P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат. Когда вместо морфолина используют другие вторичные амины, такие как пиперидин, дибутиламин и т.д. получают соответствующую диаминовую соль, например, соль дипиперидиния и дибутиламмония P, P'-диизопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты. (см. пример 2). Реакция также может быть проведена в отсутствие сорастворителя.
Аналогичным образом могут быть получены, среди прочих, следующие симметричные диморфолиниевые соли сложного диэфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 8,88,
из тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P,P-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 7,86),
из тетрациклопентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дициклопентил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 8,38),
из тетракис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P'-бис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 8,24),
из тетракис(1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-бис(1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диизопропил P',P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-изопропил P'-метил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетра-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-ди-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-дифнил P',P'-дибензил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-фенил P'-бензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-изопропил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил P',P'-дибутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-изопропил P'-бутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил, P',P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-изопропил P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 6,87 (P), 7,67 (P'), 2IPP=20,4 Гц),
из P,P,P'-триэтил P'-бицикло/2,2,1/гептан-2-ил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-бицикло/2,2,1/гептан-2- P'-этил (дихлорметилен)бисфосфонат,
из Р,Р,Р'-триэтил P'-пропаргил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P-пропаргил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р,Р'-триэтил P'-4-метоксифенил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P-4-метоксифенил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диэтил P'-P'-диметил (монохлорметилен) бисфосфоната:
P-этил P'-метил (монохлорметилен) бисфосфонат (дипиперидиниевая соль) 31P-ЯМР (D2O): d 12,05 (Р), 13,05 (P'), 2,7 Гц,
из тетрааллил (монохлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диаллил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрааллил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-диаллил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-дигексил (дибромметилен) бисфосфонат, (31P-ЯМР (D2O): d 11,92,
из тетрагексил (монобромметилен) бисфосфоната:
P,P'-дигексил (монобромметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 8,44,
из тетрациклопентил (монобромметилен) бисфосфоната:
P, P'-дициклопентил (монобромметилен) бисфосфонат (диперидиниевая соль) (31P-ЯМР (D2O): d 8,47,
из тетраэтил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрабутил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-дибутил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дибромметилен) бисфосфоната:
Р,P'-дипентил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (дибромметилен) бисфосфоната: (31P-ЯМР (D2O): d 7,26),
P,P'-дициклопентил (дибромметилен) бисфосфонат.
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 8,88,
из тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P,P-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 7,86),
из тетрациклопентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дициклопентил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 8,38),
из тетракис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P'-бис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 8,24),
из тетракис(1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-бис(1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диизопропил P',P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-изопропил P'-метил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетра-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-ди-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-дифнил P',P'-дибензил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-фенил P'-бензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-изопропил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил P',P'-дибутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-изопропил P'-бутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил, P',P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-изопропил P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 6,87 (P), 7,67 (P'), 2IPP=20,4 Гц),
из P,P,P'-триэтил P'-бицикло/2,2,1/гептан-2-ил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-бицикло/2,2,1/гептан-2- P'-этил (дихлорметилен)бисфосфонат,
из Р,Р,Р'-триэтил P'-пропаргил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P-пропаргил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р,Р'-триэтил P'-4-метоксифенил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P-4-метоксифенил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диэтил P'-P'-диметил (монохлорметилен) бисфосфоната:
P-этил P'-метил (монохлорметилен) бисфосфонат (дипиперидиниевая соль) 31P-ЯМР (D2O): d 12,05 (Р), 13,05 (P'), 2,7 Гц,
из тетрааллил (монохлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диаллил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрааллил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-диаллил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-дигексил (дибромметилен) бисфосфонат, (31P-ЯМР (D2O): d 11,92,
из тетрагексил (монобромметилен) бисфосфоната:
P,P'-дигексил (монобромметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 8,44,
из тетрациклопентил (монобромметилен) бисфосфоната:
P, P'-дициклопентил (монобромметилен) бисфосфонат (диперидиниевая соль) (31P-ЯМР (D2O): d 8,47,
из тетраэтил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрабутил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-дибутил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дибромметилен) бисфосфоната:
Р,P'-дипентил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (дибромметилен) бисфосфоната: (31P-ЯМР (D2O): d 7,26),
P,P'-дициклопентил (дибромметилен) бисфосфонат.
Использованные сложные тетраэфиры (галогенметилен) бисфосфоновой кислоты (в смешанном виде) были получены согласно методике, раскрытой в примерах 1 и 3.
Пример 8. Тетраметил (дихлорметилен) бисфосфонат и триметил (дихлорметилен) бисфосфонат.
1,2 г (0,05 моля) безводной мелко измельченной (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты перемешивают в 100 мл безводного хлороформа, и в эту смесь по каплям добавляют при перемешивании при 15 20oC 53 мл 2%-ного эфирного раствора диазометана. После добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин при комнатной температуре и смесь выпаривают до постоянного веса под вакуумом. Выход составляет примерно 1,5 г (100% от теоретического) тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 10,88, с концентрацией 98%
При смешивании тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната в водном простом эфире в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником, получают чистый триметил (дихлорметилен) бисфосфонат с выходом выше 90% (31P-ЯМР (CDCl3): d 16,46 (P), 3,42 (P'), 2IPP=19,6 Гц).
При смешивании тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната в водном простом эфире в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником, получают чистый триметил (дихлорметилен) бисфосфонат с выходом выше 90% (31P-ЯМР (CDCl3): d 16,46 (P), 3,42 (P'), 2IPP=19,6 Гц).
Пример 9. Моногексил (дихлорметилен) бисфосфонат и тринатриевая соль.
3,19 г (0,01 моля) (дихлорметилен) бисфосфонил тетрахлорида (дистиллированный, т. кипения 105 110oC/1 мм) растворяют в 30 мл безводного толуола и к этому раствору добавляют по каплям при перемешивании при 0 5oC 1,02 г (0,01 моля) 1-гексанола в 10 мл безводного толуола. После добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин при т-ре от 0 до 5oC и 1 ч примерно при 25oC, и по каплям добавляют 10 мл воды, а смесь энергично перемешивают в течение 1 ч при т-ре от 30 до 40oC. Раствор охлаждают до комнатной температуры и рН регулируют до 10 11 с помощью 2H NaOH и выпаривают до постоянного веса под вакуумом. Остаток содержит примерно 60% тринатриевой соли сложного моногексилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты, которая может быть очищена с помощью фракционной кристаллизации из воды-метанола. Выход составляет примерно 1,8 г (45% от теоретического) и концентрация >90% (31P-ЯМР (D2O): d 11,50 (P), 9,36 (P'), 2IPP=15,7 Гц).
Пример 10. P,P-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат и динатриевая соль.
7,4 г (0,02 моля) P,P-диизопропил-P',P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфоната растворяют в 75 мл безводного ацетонитрила и добавляют 6,0 г иодистого натрия, также как и 22,4 г хлортриметилсилана. Смесь перемешивают 15 мин при кипячении с обратным холодильником и выпаривают в вакууме, в результате чего получают Р,Р-диизопропил P',P'-бис(триметилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3: d 7,50 (P), -9,61 (P'), 2IPP=24,3 Гц). Его гидролизуют добавлением 25 мл воды с температурой примерно 50oC, после этого раствор делают щелочным с помощью 10%-ного раствора NaOH и выпаривают до постоянного веса под вакуумом. Твердый остаток смешивают в 50 мл ацетона и оставляют стоять в ледяной воде на 4 ч. Осадок фильтруют и промывают ацетоном и сушат до постоянного веса при 70oC. Выход составляет примерно 6,8 г (88% от теоретического) динатриевой соли сложного P,P-диизопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (31P-ЯМР (D2O): d 14,52 (P), 7,20 (P'), 2IPP= 16,0 Гц), с концентрацией 98% которая может быть превращена в соответствующую кислоту с помощью обработки кислотой.
Аналогичными методами могут быть получены следующие силиловые и неполные сложные эфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
из P,P-диметил P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P-бис(триметилсилил) P', P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 16,67 (P), 7,20 (P'), 2IPP=15,5 (натриевая соль),
из P,P,P'-триметил P'-гексил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P, P'-трис(триметелсилил) P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого моногексил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 11,50 (P), 9,36 (P'), 2IPP=15,74 Гц (тринатриевая соль),
из P,P,P'-триизопропил P'-метил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P, P'-триизопропил P'-триметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого
P, P, P'-триизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,87 (P), 5,19 (P'), 2IPP=17,2 Гц (однонатриевая соль),
из P,P,P'-триметил P-изопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P, P'-трис(триметилсилил) P-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d -1,18 (P), -9,71 (P'), 2IPP=27,1 Гц), из которого
моноизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил P',P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P-диизопропил P'-метил P'-триметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,81 (P), 1,12 (P'), 2IPP=23,3 Гц), из которого
P,P-диизопропил P'метил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-октадецил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P,P'-трис(триметилсилил) P'-октадецил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого октадецил (дихлорметилен) бисфосфонат и трехнатриевая соль,
из P,P-диметил P',P'-дифенил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P-бис(триметилсилил) P', P'-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (СDCl3): d -11,26(P), 2,03 (P'), 2IPP=26,6 Гц), из которого
P, P-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 6,48 (P), 11,01 (P'), 2IPP=14,7 Гц (динатриевая соль),
из P, P, P'-триметил P'-(3-метил-2-циклогексенил) (дихлорметилен) бисфосфоната;
P, P,P'-трис(триметилсилил) P'-(3-метил-2-циклогексенил) (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого (3-метил-2-циклогексенил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 9,25, 8,81 2IPP=17,6 Гц (тринатриевая соль)),
из P,P'-дифенил P,P'-диметил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P'-бис (триметилсилил) P,P'-трифенил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого P,P'-дифенил (дихлорметилен( бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-фарнезил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P, P'-трис(тримтилсилил) P'-фарнезил (дихлорметилен)бисфосфонат, из которого
монофарнезил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-1-тетрагидронафтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P,P'-трис(триметилсилил) P-1-тетрагидронафтил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого 1-тетрагидронафтил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диэтил P',P'-диметил (монохлорметилен)бисфосфоната:
P, P-диэтил P', P'-бис(триметилсилил) (монохлорметилен) бисфосфонат, из которого
P,P-диэтил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-1-октадецил (дибромметилен) бисфосфоната:
P, P, P'-трис(триметилсилил) P'-1-октадецил (дибромметилен) бисфосфонат, из котрого 1-октадецил (дибромметилен) бисфосфонат.
из P,P-диметил P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P-бис(триметилсилил) P', P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 16,67 (P), 7,20 (P'), 2IPP=15,5 (натриевая соль),
из P,P,P'-триметил P'-гексил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P, P'-трис(триметелсилил) P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого моногексил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 11,50 (P), 9,36 (P'), 2IPP=15,74 Гц (тринатриевая соль),
из P,P,P'-триизопропил P'-метил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P, P'-триизопропил P'-триметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого
P, P, P'-триизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 11,87 (P), 5,19 (P'), 2IPP=17,2 Гц (однонатриевая соль),
из P,P,P'-триметил P-изопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P, P'-трис(триметилсилил) P-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d -1,18 (P), -9,71 (P'), 2IPP=27,1 Гц), из которого
моноизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил P',P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P-диизопропил P'-метил P'-триметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,81 (P), 1,12 (P'), 2IPP=23,3 Гц), из которого
P,P-диизопропил P'метил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-октадецил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P,P'-трис(триметилсилил) P'-октадецил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого октадецил (дихлорметилен) бисфосфонат и трехнатриевая соль,
из P,P-диметил P',P'-дифенил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P-бис(триметилсилил) P', P'-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (СDCl3): d -11,26(P), 2,03 (P'), 2IPP=26,6 Гц), из которого
P, P-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 6,48 (P), 11,01 (P'), 2IPP=14,7 Гц (динатриевая соль),
из P, P, P'-триметил P'-(3-метил-2-циклогексенил) (дихлорметилен) бисфосфоната;
P, P,P'-трис(триметилсилил) P'-(3-метил-2-циклогексенил) (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого (3-метил-2-циклогексенил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 9,25, 8,81 2IPP=17,6 Гц (тринатриевая соль)),
из P,P'-дифенил P,P'-диметил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P'-бис (триметилсилил) P,P'-трифенил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого P,P'-дифенил (дихлорметилен( бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-фарнезил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P, P'-трис(тримтилсилил) P'-фарнезил (дихлорметилен)бисфосфонат, из которого
монофарнезил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-1-тетрагидронафтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P,P'-трис(триметилсилил) P-1-тетрагидронафтил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого 1-тетрагидронафтил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диэтил P',P'-диметил (монохлорметилен)бисфосфоната:
P, P-диэтил P', P'-бис(триметилсилил) (монохлорметилен) бисфосфонат, из которого
P,P-диэтил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-1-октадецил (дибромметилен) бисфосфоната:
P, P, P'-трис(триметилсилил) P'-1-октадецил (дибромметилен) бисфосфонат, из котрого 1-октадецил (дибромметилен) бисфосфонат.
Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:
из P,P-диэтил P',P'-диметил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P-диэтил P',P'-бис(бутилдиметилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого P, P-диэтил P'-третбутилдиметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,70 (P), -1,06 (P') 2IPP=23,7 Гц),
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил P,P'-бис(третбутилдиметилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого
P,P'-диэтил Р-третбутилдиметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,05 (P), 0,68 (P'), 2IPP=23,4 Гц),
из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-метил P, P,P'-трис(третбутилдифенилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 1,18 12,08 (P,P'),35,9 Гц).
из P,P-диэтил P',P'-диметил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P-диэтил P',P'-бис(бутилдиметилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого P, P-диэтил P'-третбутилдиметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 9,70 (P), -1,06 (P') 2IPP=23,7 Гц),
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил P,P'-бис(третбутилдиметилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого
P,P'-диэтил Р-третбутилдиметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,05 (P), 0,68 (P'), 2IPP=23,4 Гц),
из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-метил P, P,P'-трис(третбутилдифенилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (CDCl3): d 1,18 12,08 (P,P'),35,9 Гц).
Пример 11. Монокальциевая, мообариевая, моно-и дикалиевая, моно- и дилитиевая и моно- и диаммониевая соли P,P'-ди-изопропил (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты.
3,29 г (0,01 моля) P,P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты растворяют в 22 мл воды и при перемешивании добавляют 3,15 г (0,01 моля) Ba(OH)2 x 8H2O, и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают до постоянного веса под вакуумом. Выход равен примерно 4,5 г (96% от теоретического) бесцветной кристаллической монобариевой соли P,P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты с концентрацией >98%
Аналогичным образом получали монокальциевую соль, моно- и дикалиевую соль, моно- и дилитиевую соль, также как и моно- и диаммониевую соль (выход >95% концентрацию >98%).
Аналогичным образом получали монокальциевую соль, моно- и дикалиевую соль, моно- и дилитиевую соль, также как и моно- и диаммониевую соль (выход >95% концентрацию >98%).
Пример 12. P,P'-диизопропил (монохлорметилен) бисфосфонат и диморфолиниевая соль.
8,2 г (0,02 моля) тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (полученного как было описано в примере 1) в 80 мл морфолина перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч и раствор охлаждают. Образовавшийся осадок отделяют и перекристаллизовывают из простого эфира. Выход составляет примерно 8,5 г (90% от теоретического) (монохлорметилен)бисфосфоната (31P-ЯМР (D2O): d 11,31 частей на 1 млн. (диморфолиниевая соль) с концентрацией примерно 85% (продукт содержит примерно 15% соответствующего дихлорсоединения), из которого может быть высвобождена соответствующая кислота путем обработки водного раствора продукта двумя эквивалентами соляной кислоты.
Аналогичным образом были получены следующие сложные диэфиры (монохлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
P,P'-диэтил (монохлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 12,40 частей на 1 млн. (дипиперидиевая соль)), P,P'-дициклопентил (монохлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 11,87 частей на 1 млн. (дипиперидиниевая соль).
P,P'-диэтил (монохлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 12,40 частей на 1 млн. (дипиперидиевая соль)), P,P'-дициклопентил (монохлорметилен) бисфосфонат (31P-ЯМР (D2O): d 11,87 частей на 1 млн. (дипиперидиниевая соль).
Пример 13. Моноэтил (дихлорметилен) бисфосфонат и тринатриевая соль.
5,0 г (0,014 моля) тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната и 6,7 г (0,045 моля) NaI растворяют в 50 мл безводного CH3CN и при перемешивании добавляют 12,2 г (0,112 моля) триметилсилилхлорида. После добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре, с защитой от влаги, в течение примерно 4 дней и выпаривают под вакуумом. К полученной смеси в виде остатка (содержит в качестве главного компонента моноэтил трис(триметилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат) добавляют 10 мл воды и смесь подщелачивают с помощью 10% -ного раствора NaOH. Смесь разбавляют с помощью 50 мл CH3OH и оставляют стоять при 4oC в течение 2 ч, потом фильтруют (осадок представляет собой натриевую соль (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты). К фильтрату добавляют 25 мл этанола и его оставляют стоять в течение 1 дня при 4oC, потом фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом и остаток промывают ацетоном и фильтруют. Осадок сушат до постоянного веса, в результате чего получают примерно 2,0 г (50% от теоретического) бесцветной кристаллической тринатриевой соли сложного моноэтилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (31P-ЯМР (D2O): d 11,86 (P), 9,40 (P'), 2IPP=15,4 Гц) с концентрацией > 90% из которой может быть получена соответствующая кислота после кислотной обработки.
Аналогичным образом получали монометил (дихлорметилен) бисфосфонат и его тринатриевую соль (31P-ЯМР (D2O): d 10,58 (P), 8,58 (P'), 2IPP=16,7 Гц) из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната; (динатриймонопиперидиниевая соль) (31P-ЯМР (D2O): d 12,97 (P), 9,17 (P'), 15,1 Гц).
Пример 14. Обработка тетраизопропил (метилен) бисфосфоната пятихлористым фосфором.
3,44 г (0,01 моля) тетраизопропил (метилен) бисфосфоната обрабатывали, при перемешивании, порциями с помощью 4,16 г (0,02 моль) PCl5, в результате чего смесь нагревалась примерно до 50oC. После добавления перемешивание продолжали в течение 2 ч и светлый раствор выпаривали под вакуумом.
К остатку добавляли при охлаждении 20 мл воды и после завершения экзотермической реакции смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин и выпаривали под вакуумом. Полученное в виде остатка светлое масло анализировали с использованием ЯМР31P и 1H, и был обнаружен следующий состав:
Соединение δ31P-ЯМР (NaOD); мол.
Соединение δ31P-ЯМР (NaOD); мол.
Метиленбисфосфонат 17,17; 21,5
Моноизопропил (метилен) бисфосфонат 19,94, 14,74, 2IPP=8,2 Гц; 41
Р,Р'-диизопропилметиленбисфосфонат 17,24; 20
Фосфат 3,33; 15
Моноизопропилфосфат 3,62; 2,5
Не было признаков того, что атомы водорода на промежуточном атоме углерода были заменены на атомы хлора.
Моноизопропил (метилен) бисфосфонат 19,94, 14,74, 2IPP=8,2 Гц; 41
Р,Р'-диизопропилметиленбисфосфонат 17,24; 20
Фосфат 3,33; 15
Моноизопропилфосфат 3,62; 2,5
Не было признаков того, что атомы водорода на промежуточном атоме углерода были заменены на атомы хлора.
Пример 15. Тетрациклопентил (бромхлорметилен) бисфосфонат и P,P'-дициклопентил (бромхлорметилен) бисфосфонат и его дипиперидиниевая соль.
4,8 г (0,01 моля) тетрациклопентил (монохлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): δ 12,44 частей на 1 млн. 2IPP=17,7 Гц) растворяют в 20 мл четыреххлористого углерода и добавляют 0,55 г хлорида бензилтриэтиламмония и 20 мл 10% -ного раствора гипобромита натрия при охлаждении и перемешивании примерно при 10oC. Смесь энергично перемешивают в течение 30 мин примерно при 10oC и отделяют органическую фазу, промывают водой, сушат (Na2SO4) и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, в результате чего получают примерно 5,0 г (90% от теоретического) тетрациклопентил (бромхлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (CDCl3): d 7,68 частей на 1 млн.) в виде бесцветного масла с концентрацией > 80%
2,8 г (0,005 моль) полученного выше тетрациклопентил (бромхлорметилен) бисфосфоната растворяют в 6 мл безводного пиперидина и смесь перемешивают в течение 1 ч на масляной бане с температурой примерно 110oC и выпаривают в вакууме. Твердый остаток смешивают с 10 мл простого эфира и осадок фильтруют и сушат. Выход составляет примерно 1,8 г (60% от теоретического) бесцветной кристаллической диперидиниевой соли P, P'-дициклогексил (бромхлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (D2O): d 8,47 частей на 1 млн.), с концентрацией > 90% из которой можно выделить соответствующую соль с помощью обработки кислотой.
2,8 г (0,005 моль) полученного выше тетрациклопентил (бромхлорметилен) бисфосфоната растворяют в 6 мл безводного пиперидина и смесь перемешивают в течение 1 ч на масляной бане с температурой примерно 110oC и выпаривают в вакууме. Твердый остаток смешивают с 10 мл простого эфира и осадок фильтруют и сушат. Выход составляет примерно 1,8 г (60% от теоретического) бесцветной кристаллической диперидиниевой соли P, P'-дициклогексил (бромхлорметилен) бисфосфоната (31P-ЯМР (D2O): d 8,47 частей на 1 млн.), с концентрацией > 90% из которой можно выделить соответствующую соль с помощью обработки кислотой.
Пример 16. Триметил (монобромметилен) бисфосфонат и его литиевая соль.
1,04 г (2,5 ммоль) трибутилметил аммониевой соли триметил метиленбисфосфоната (полученного как описано в примере 1 из тетраметил метиленбисфосфоната и трибутиламина (31P-ЯМР (CDCl3): d 30,51 частей на 1 млн (Р), 9,54 частей на миллион (P'), 2IPP=6,9 Гц) растворяют в 40 мл безводного тетрагидрофурана и смесь охлаждают до -70oC и при перемешивании добавляют 4,0 мл (5,0 ммолей) раствора 2,5 BuLi в гексане примерно при -70oC и перемешивание продолжают в течение еще 10 мин. К смеси добавляют при перемешивании примерно при -60oC 0,80 г (5 ммолей) брома в 20 мл безводного тетрагидрофурана в течение 10 мин, после чего перемешивание продолжают в течение 15 мин примерно при -60oC, и смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме, в результате чего получают примерно 0,6 г (80% от теоретического) триметил (монобромметилен) бисфосфоната, литиевой соли (31P-ЯМР (CDCl3): d 25,03 частей на 1 млн (P), 11,59 (P'), 2IPP=15,4 Гц), которая в результате обработки кислотой может быть превращена в соответствующую кислоту.
Измерение биологической активности испытуемых соединений для предотвращения ресорбции кости in vitro и in vivo.
Методы, использованные для измерения взаимодействия соединений с костным материалом, из способности предотвращать ресорбцию кости in vitro и in vivo и их относительная биодоступность после орального введения, приведены ниже. Результаты, полученные для четырех новых соединений, приведены в таблице. Они обладают более низким сродством к кости, чем соединения для сравнения, клодронат и этидронат. Несмотря на это, они сохраняют свою биологическую активность, как показано в опытах по ресорбции in vitro и in vivo. Кроме того, соединения лучше абсорбируются после орального введения, чем клодронат.
Пример 17. Связывание на гидроксиапатитных кристаллах in vitro.
Гидроксиапатитные кристаллы (Био-Рад Лаб. Био-Гель НТП, 0,05 мг/мл, растворенные и уравновешенные в 0,01 М барбитуратном буфере рН 7,4/ и 14С-динатрий клодронат тетрагидрат (5 мкМ) инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч в отсутствии (полном) или в присутствии испытуемого соединения в концентрациях между 0,6 и 50 мкМ. После центрифугирования измеряют радиоактивность супернатантов и вычитают из холостой величины, определенной в отсутствии кристаллов.
Cпецифическое связывание определяют как избыток по сравнению с неспецифическим связыванием, определенным с 500 мкМ клодроната и представлено как процент от общей специфически связанной ридоактивности для вычисления IC50 и Ki величин (Ki=IC50) (I+C)KД), где С=5 мкМ и КД=1,23 мкМ). Константа диссоциации КД и максимальное количество участков связывания (Bmax) были определены с помощью анализа Скотчарда в экспериментах с насыщением 14С-клодронатом в концентрации между 1 и 10 мкМ.
Пример 18. Ингибирование ресорбции кости in vitro.
Испытывали ресорбцию кости в опыте по ресорбции на черепном своде мыши путем измерения выделения 45 Ca из меченных костей /Keynolds et al. 1979, Lerner et al. 1987, Lerner, 1987/. Кусочки черепного свода культивируют в присутствии паратироидного гормона (ПТГ, 10 нмоль/л) и бисфосфоната в концентрациях 100 мкмоль/л в течение 72 ч. Результаты вычисляют как процент от контрольных величин (ПТН-стимулированные кости без бисфосфонатов).
Пример 19. Ингибирование ресорбции ретиноидно-индуцированной кости in vitro.
Ингибирующее действие испытуемого соединения оценивали на модели ресорбции ретиноид-индуцированной кости на тиропаратироидектомизированных крысах (ТПТК) /Trechsef et al. 1987, Stutzer et al. 1988) с незначительной модификацией. Ретиноид индуцирует увеличение ресорбции кости и ряд позвоночных субпрериостеальных остеокластов. На этой модели используют плазму Ca для контроля изменений при ресорбции кости.
Используют самцов крыс Спрак-Дейли (Han: SPRD), весящих 130 160 г. Их анестезируют и хирургически ТРТХ. Через четыре дня после ТРТХ ретро-орбитально отбирают образцы крови. Учитываются только животные с уровнем Ca в плазме ниже 2,2 ммоль/л для успешной ТРТХ. Заменяют тироксин при дозе 1,0 мкг подкожно (s.c.) три раза в неделю, начиная со времени ТРТХ.
Вводят ретиноид этил-n-[(E)-2-/5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/-1 -пропенил] бензоат /Ro 13-6298/ в дозе 25 мкг/крысу s.c. в течение трех последовательных дней (дни 0, 1, 2). Отбирают кровь для измерения Ca перед первым и через 24 ч после последней инъекции ретиноида (день 0 и 3).
Испытуемые соединения вводили внутривенного в день 0, после чего делали первую инъекцию ретиноида (s.c.). Изменение уровня ca в плазме без (положительный контроль) и с испытуемым соединением к ТРТХ-крыс является разницей уровня Ca в плазме (ммоль/л) на третий день после введения ретиноида и уровнем Са в плазме перед инъекций ретиноида (день 0). Количество определений для каждого испытуемого соединения равно 4, и рассчитывают среднее и стандартную ошибку для среднего.
Пример 20. Относительная биодоступность.
Относительная биодоступность частичных алкиловых эфиров клодроната были определена по данным выделения мочи у крыс. Отношение (F) общего количества неизмененного лекарства, выделенного с мочой после орального введения, к тому же после внутривенного (i. v. ) введения является мерой абсорбции лекарства:
F=(X )oralДi.v/[X ]i.v.Дoral
где (X ) является кумулятивным количеством лекарства, выделенного неизмененным с мочой и Д дозы /Gibaldi et al. 1983).
F=(X
где (X
Соединения были введены самцам крыс (Спрак-Дейли) орально при уровнях дозы 100 и 300 мкмоль/кг и внутривенно при уровне дозы 100 мкмоль/кг. Использовали по три животных на каждый уровень дозы и путь введения. Мочу собирают в метаболитических клетках при 0 1 ч, 1 3 ч, 3 6 ч, 6 12 ч, 12 24 ч, 24 48 ч и 48 72 ч после дозировки. Измеряют объемы мочи и проводят анализ соединений методом газовой хроматографии, используя азот-фосфор чувствительный детектор и капиллярную колонку.
Результаты показывают, что частичные эфиры согласно изобретению имеют более низкое сродство к кости, чем соединения сравнения, еще обладая остаточной биологической активностью в опытах как in vivo так и in vitro по ингибированию ресорбции. Они также имеют улучшенную биодоступность после орального введения, чем соответствующая кислота, клодронат.
Claims (7)
1. Производные метиленбисфосфоновой кислоты общей формулы
где R1 R4 независимо C1 C22-алкил или водород, при этом из групп R1 R4 по крайней мере одна является водородом и по крайней мере одна отлична от водорода;
Q1 и Q2 хлор,
включая стереоизомеры соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли.
где R1 R4 независимо C1 C22-алкил или водород, при этом из групп R1 R4 по крайней мере одна является водородом и по крайней мере одна отлична от водорода;
Q1 и Q2 хлор,
включая стереоизомеры соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения общей формулы по п.1, отличающиеся тем, что по крайней мере одна из групп R1 R4 не является водородом, а остальные - водород.
3. Соединения общей формулы по п.1, отличающиеся тем, что одна из групп R1 R4 водород, одна низший алкил, а остальные водород или низший алкил, предпочтительно метил или этил.
4. Соединения общей формулы по п.3, отличающиеся тем, что одна или две из групп R1 R4 низший алкил, предпочтительно метил или этил.
5. Соединения общей формулы по 4, отличающиеся тем, что представляют собой монометиловый или моноэтиловый эфир дихлорметилен-бисфосфоновой кислоты.
6. Соединения общей формулы по п.1, отличающиеся тем, что одна или две из групп R1 R4 C14 C18-алкил, а остальные - водород.
7. Соединения общей формулы по п.1, обладающие способностью участвовать в качестве формирователей комплексов в регулировании метаболизма организма.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI893039 | 1989-06-21 | ||
FI893039A FI83421C (fi) | 1989-06-21 | 1989-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
PCT/FI1990/000163 WO1990015806A1 (en) | 1989-06-21 | 1990-06-19 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2074860C1 true RU2074860C1 (ru) | 1997-03-10 |
Family
ID=8528656
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU905010886A RU2074860C1 (ru) | 1989-06-21 | 1990-06-19 | Производные метиленбисфосфоновой кислоты |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5376649A (ru) |
EP (1) | EP0479813B1 (ru) |
JP (1) | JP2929236B2 (ru) |
KR (1) | KR920702684A (ru) |
AT (1) | ATE128139T1 (ru) |
CA (1) | CA2062735C (ru) |
DE (1) | DE69022593T2 (ru) |
ES (1) | ES2078970T3 (ru) |
FI (1) | FI83421C (ru) |
HK (1) | HK26096A (ru) |
HU (2) | HU208701B (ru) |
NO (1) | NO178030C (ru) |
NZ (1) | NZ234179A (ru) |
RU (1) | RU2074860C1 (ru) |
WO (1) | WO1990015806A1 (ru) |
ZA (1) | ZA904828B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2462469C2 (ru) * | 2007-01-26 | 2012-09-27 | Канек Фарма Инк. | Конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6458772B1 (en) * | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
ES2065313T5 (es) † | 1993-05-15 | 2004-01-01 | Roche Diagnostics Gmbh | Tableta con biodisponibilidad mejorada que contiene acido diclorometilendifosfonico como sustancia activa. |
US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
FR2721929B1 (fr) * | 1994-06-30 | 1996-12-20 | Centre Nat Rech Scient | Analogues stables, non hydrolysables, de diphosphates et leurs procedes de preparation |
US5652227A (en) * | 1995-01-30 | 1997-07-29 | Teronen; Olli Pekka | Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals |
FI104901B (fi) * | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
US20020128301A1 (en) * | 1998-02-13 | 2002-09-12 | Medivir AB | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
SE9903345D0 (sv) * | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
CA2747954C (en) | 1999-12-03 | 2014-02-25 | The Regents Of The University Of California | Phosphonate compounds |
US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3303139A (en) * | 1962-01-27 | 1967-02-07 | Henkel & Cie Gmbh | Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions |
SE350402B (ru) * | 1965-12-08 | 1972-10-30 | Procter & Gamble | |
DE1617118C3 (de) * | 1966-08-26 | 1975-04-03 | Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Reinigung von etikettierten starren Gegenständen |
US3957858A (en) * | 1970-04-13 | 1976-05-18 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
US3962318A (en) * | 1970-04-13 | 1976-06-08 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
DE2813121A1 (de) * | 1977-03-29 | 1978-10-12 | Procter & Gamble | Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung |
US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
US4478763A (en) | 1982-10-20 | 1984-10-23 | Univ. Of Southern California | Process for preparing alpha-fluorinated alkanediphosphonates |
GB8419489D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
EP0356866A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-03-27 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method |
-
1989
- 1989-06-21 FI FI893039A patent/FI83421C/fi active IP Right Grant
-
1990
- 1990-06-19 JP JP2508624A patent/JP2929236B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 EP EP90909051A patent/EP0479813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 HU HU904623A patent/HU208701B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 US US07/777,555 patent/US5376649A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 CA CA002062735A patent/CA2062735C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 DE DE69022593T patent/DE69022593T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 AT AT90909051T patent/ATE128139T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 WO PCT/FI1990/000163 patent/WO1990015806A1/en active IP Right Grant
- 1990-06-19 KR KR1019910701935A patent/KR920702684A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 RU SU905010886A patent/RU2074860C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 ES ES90909051T patent/ES2078970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 NZ NZ234179A patent/NZ234179A/en unknown
- 1990-06-21 ZA ZA904828A patent/ZA904828B/xx unknown
-
1991
- 1991-12-19 NO NO915021A patent/NO178030C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00212P patent/HU211204A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-08 HK HK26096A patent/HK26096A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент США N 4478763, кл. С 07 F 9/40, 1984. Патент ЕПВ N 0200980, кл. С 07 F 9/38, 1986. Патент США N 4330486, кл. С 07 F 9/38б 1982. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2462469C2 (ru) * | 2007-01-26 | 2012-09-27 | Канек Фарма Инк. | Конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI893039A (fi) | 1990-12-22 |
US5376649A (en) | 1994-12-27 |
AU5827290A (en) | 1991-01-08 |
DE69022593T2 (de) | 1996-06-13 |
EP0479813B1 (en) | 1995-09-20 |
FI83421B (fi) | 1991-03-28 |
HU904623D0 (en) | 1992-06-29 |
HU208701B (en) | 1993-12-28 |
JPH05500208A (ja) | 1993-01-21 |
HK26096A (en) | 1996-02-16 |
ATE128139T1 (de) | 1995-10-15 |
HU211204A9 (en) | 1995-11-28 |
WO1990015806A1 (en) | 1990-12-27 |
CA2062735A1 (en) | 1990-12-22 |
KR920702684A (ko) | 1992-10-06 |
NO178030C (no) | 1996-01-10 |
NO178030B (no) | 1995-10-02 |
HUT62008A (en) | 1993-03-29 |
FI83421C (fi) | 1991-07-10 |
NO915021D0 (no) | 1991-12-19 |
ZA904828B (en) | 1991-03-27 |
DE69022593D1 (de) | 1995-10-26 |
ES2078970T3 (es) | 1996-01-01 |
JP2929236B2 (ja) | 1999-08-03 |
NO915021L (no) | 1991-12-19 |
NZ234179A (en) | 1991-12-23 |
FI893039A0 (fi) | 1989-06-21 |
AU633459B2 (en) | 1993-01-28 |
CA2062735C (en) | 2000-08-15 |
EP0479813A1 (en) | 1992-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2563954B2 (ja) | 1―ヒドロキシ―3―(n―メチル―n―プロピルアミノ)プロパン―1,1―ジホスホン酸およびこの化合物を含有するカルシウム物質代謝疾患の治療薬 | |
AU664541B2 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
RU2079504C1 (ru) | Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения | |
RU2074860C1 (ru) | Производные метиленбисфосфоновой кислоты | |
EP0570380B1 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
KR20010031269A (ko) | 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체 | |
AU633459C (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
EP0627438B1 (en) | Methanediphosphonate derivative, process for producing the same, and pharmaceutical use thereof | |
WO2000002889A1 (en) | PREPARATION AND USE OF α-KETO BISPHOSPHONATES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040620 |