HU211204A9 - Novel methylenebisphosphonic acid derivatives - Google Patents
Novel methylenebisphosphonic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211204A9 HU211204A9 HU95P/P00212P HU9500212P HU211204A9 HU 211204 A9 HU211204 A9 HU 211204A9 HU 9500212 P HU9500212 P HU 9500212P HU 211204 A9 HU211204 A9 HU 211204A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bisphosphonate
- formula
- dichloromethylene
- hydrogen
- nmr
- Prior art date
Links
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 34
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 monoethyl ester Chemical class 0.000 claims description 114
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 15
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical compound P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 3
- DQVOQQVHRYLBHX-UHFFFAOYSA-N [dibromo(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Br)(Br)P(O)(O)=O DQVOQQVHRYLBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 206
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 104
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 96
- KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O Chemical class OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- LKOPHOPLXLPOKF-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)Cl)=O LKOPHOPLXLPOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UXWSGSMQOIMHFP-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Br)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Br)Br)=O UXWSGSMQOIMHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LNUBMVJNGGXOMR-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)Br)=O LNUBMVJNGGXOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-L clondronate(2-) Chemical compound OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- HDAJVJYSCKIAMU-UHFFFAOYSA-N 1-[[dichloro(diethoxyphosphoryl)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(Cl)(Cl)P(=O)(OCC)OCC HDAJVJYSCKIAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- NKEWWHKZGBYVGP-UHFFFAOYSA-N 1-[[dibromo(dihexoxyphosphoryl)methyl]-hexoxyphosphoryl]oxyhexane Chemical compound CCCCCCOP(=O)(OCCCCCC)C(Br)(Br)P(=O)(OCCCCCC)OCCCCCC NKEWWHKZGBYVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(C)O FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNQPPHAXAPBOU-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)I)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)I)=O GVNQPPHAXAPBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIMOHYIXUFMWIN-UHFFFAOYSA-N 1-[[dibromo(diethoxyphosphoryl)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(Br)(Br)P(=O)(OCC)OCC AIMOHYIXUFMWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMEOPSOYUNXCJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[hexoxy(methyl)phosphoryl]oxyhexane Chemical compound CCCCCCOP(C)(=O)OCCCCCC XMEOPSOYUNXCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIDIRWZVUWCCCO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyridin-1-ium Chemical class CC[N+]1=CC=CC=C1 OIDIRWZVUWCCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- DAGAQTLMZAEUKX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 DAGAQTLMZAEUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- FDRKKMHOMGSHNM-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Br)=O FDRKKMHOMGSHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEUSSYSIEPOAQM-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(I)I)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(I)I)=O VEUSSYSIEPOAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGQSMVCZSRTXFB-UHFFFAOYSA-N 1-(dihexoxymethoxy)hexane Chemical compound CCCCCCOC(OCCCCCC)OCCCCCC AGQSMVCZSRTXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZITFDRAVAIAO-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphoryl]oxyhexane Chemical compound CCCCCCOP(Cl)(=O)OC(C)(C)C KCZITFDRAVAIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphorylmethyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CP(=O)(OCC)OCC STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKUSFIBHAUBIJ-UHFFFAOYSA-N 1-hexylpyridin-1-ium Chemical class CCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 AMKUSFIBHAUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JRZBWRPPYOMOJE-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylpyrrole Chemical class O=S(=O)=C1C=CC=N1 JRZBWRPPYOMOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWVXSRJAOOMIM-UHFFFAOYSA-N 3-[di(pentan-3-yloxy)phosphorylmethyl-pentan-3-yloxyphosphoryl]oxypentane Chemical compound CCC(CC)OP(=O)(OC(CC)CC)CP(=O)(OC(CC)CC)OC(CC)CC IDWVXSRJAOOMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FLWPNVJFVYCKIF-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1.[Na+].[Na+] Chemical compound C1CCNCC1.[Na+].[Na+] FLWPNVJFVYCKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKXAGBJOYHELFO-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C(C)C)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound CC(C)C(C(C)C)(OP(O)=O)OP(O)=O QKXAGBJOYHELFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- FEMPTJNYHYJMAG-UHFFFAOYSA-L [Li+].P(OC(Br)OP([O-])=O)([O-])=O.[Li+] Chemical compound [Li+].P(OC(Br)OP([O-])=O)([O-])=O.[Li+] FEMPTJNYHYJMAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IXRFQWWRSJGLAD-UHFFFAOYSA-L [Li+].[Li+].[O-]P([O-])=O Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]P([O-])=O IXRFQWWRSJGLAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VBJHIQXGTVDQNI-UHFFFAOYSA-N [NH2+]1CCOCC1.[NH2+]1CCOCC1.C(C)(C)OP(OC(C)C)(=O)C(P([O-])([O-])=O)(Cl)Cl Chemical compound [NH2+]1CCOCC1.[NH2+]1CCOCC1.C(C)(C)OP(OC(C)C)(=O)C(P([O-])([O-])=O)(Cl)Cl VBJHIQXGTVDQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDTWOLJNQYBPU-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na] Chemical compound [Na].[Na].[Na] YEDTWOLJNQYBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBWYLXFNPONGU-UHFFFAOYSA-N [bromo(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Br)P(O)(O)=O WKBWYLXFNPONGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIZAQSPMLAMD-UHFFFAOYSA-N [chloro(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)P(O)(O)=O FVXIZAQSPMLAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZQSQTYVWRVBK-UHFFFAOYSA-N [cyclohexyloxy(dicyclohexyloxyphosphorylmethyl)phosphoryl]oxycyclohexane Chemical compound C1CCCCC1OP(OC1CCCCC1)(=O)CP(=O)(OC1CCCCC1)OC1CCCCC1 ONZQSQTYVWRVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBGCHNDWJFAGV-UHFFFAOYSA-N [dichloro(dicyclohexyloxyphosphoryl)methyl]phosphonic acid Chemical compound C1CCCCC1OP(=O)(C(Cl)(Cl)P(O)(=O)O)OC1CCCCC1 OZBGCHNDWJFAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N bis(dimethoxyphosphoryl)methane Chemical compound COP(=O)(OC)CP(=O)(OC)OC XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006800 cellular catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical group BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QPPQHRDVPBTVEV-UHFFFAOYSA-N isopropyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)OP(O)(O)=O QPPQHRDVPBTVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008020 pharmaceutical preservative Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical group OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZOTXIFSCYKRVQP-UHFFFAOYSA-M sodium [dichloro(dihexoxyphosphoryl)methyl]-hexoxyphosphinate Chemical compound [Na+].C(CCCCC)OP(OCCCCCC)(=O)C(P(OCCCCCC)([O-])=O)(Cl)Cl ZOTXIFSCYKRVQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXANTOLNDARGH-UHFFFAOYSA-K trisodium [dichloro(phosphonato)methyl]-hexoxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C(CCCCC)OP([O-])(=O)C(P([O-])([O-])=O)(Cl)Cl LAXANTOLNDARGH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NZHJCEPFCYFMCJ-UHFFFAOYSA-K trisodium [dichloro(phosphonato)methyl]-propan-2-yloxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C(C)(C)OP([O-])(=O)C(P([O-])([O-])=O)(Cl)Cl NZHJCEPFCYFMCJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/4037—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing halogen or nitro(so) substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4081—Esters with cycloaliphatic alcohols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
Description
A találmány tárgyát új metilén-biszfoszfonsav-származékok, különösen új, halogén atommal helyettesített meúlén-biszfoszfonsav-észter-savak és -észter-sók, valamint az új vegyületeknek az előállítási eljárása, továbbá az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
Számos publikációban imák le metilén-biszfoszfonsavakat, ezek sóit, tetraésztereit, de nagyon kevés irodalom található a halogénatommal helyettesített tri-, di- és monoészterekre (parciális észterekre) vonatkozóan. A 4 478 763 (1984) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás új eljárást ismertet asszimmetrikus (mono- és difluor-metilén)-biszfoszfonsav-izopropil-észterek előállítására. További, fluoratommal helyettesített vegyületekre vonatkozó irodalomként megemlítjük a következőket; J. Org. Chem., 51 (1986), 4788, J. Am. Chem. Soc., (1987) 5542, és Bioorg. Chem., (1988) 111. Az említetteknek megfelelően a találmányunk szerinti új (halogén-metilén)-biszfoszfonsav-parciális észtereknek és sóiknak a tulajdonságait és gyógyászati készítményekben való alkalmazásukat tehát nem írták le.
A találmányunk szerint azt tapasztaltuk, hogy a metilén-biszfoszfonsavaknak és sóiknak az új parciális észterei számos esetben sokkal kedvezőbb tulajdonságúak, mint a megfelelő biszfoszfonsavak és ezek sói, ami tulajdonítható azok jobb kinetikai viselkedésének, hozzáférhetőségének, valamint a szervezet metabolizmusának szabályozása során komplexképzésben való részvételüknek.
A vegyületek jól alkalmazhatók a kalcium és más, különösen kétértékű fémek metabolizmusával kapcsolatos rendellenességek kezelésére, A vegyületek alkalmazhatók a vázrendszer, különösen a csontképződés és a reszorpciós rendellenességek. így a csontritkulás és a Paget-megbetegedés, valamint a lágyszövetek megbetegedéseinek, így a lerakódásoknak, meszesedésnek, valamint a csontképződéssel kapcsolatos rendellenességeknek a kezelésére.
Az új biszfoszfonátok vagy közvetlenül vagy pedig indirekt mechanizmus útján szabályozzák a testfolyadékokban szabadon jelenlévő kationok szintjét, valamint ezeknek a szövetekben aktív állapotban való kötődését. illetve a szövetekből való felszabadulását. így a vegyületek képesek a sejtmetabolizmust, sejtnövekedést és sejtbomlást szabályozni. Ennek következtében alkalmasak a vegyületek például a csontrák, illetve ennek áttételei, a rendellenes nteszesedés, a vizeletrendszeri kőbántalmak. a reumatoid artritisz, a csontfertőzés és csont degradáció kezelésére.
A találmány tárgyát új (1) általános képletű metilénbiszfoszfonsav-származékok °</0Rl Q1 / OR2 \ I °2 \ Z°«3
OR4 a képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül C,C22-alkil-, C2-C22-alkenil-, C2-C22-alkinil-, C3-C10cikloalkil-, Cj-C]()- cikloalkenil-, aril-, aralkil-, szililcsoport vagy hidrogénatom, és az (I) általános képletben az R1, R2, R3 és R4 csoportok közül legalább egy jelentése hidrogénatom, és az R1, R2, R3 és R4 csoportok közül legalább egy jelentése hidrogénatomtól eltérő,
Q1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és
Q2 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, valamint sztereoizomerjeik, így geometriai izomerjeik és optikailag aktív izomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik képezik.
A C,-C22-alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen rövid szénláncú 1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos csoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy tercbutil- vagy pentil-, hexil-, vagy heptilcsoporl, és az R1. R2, R3 és R4 csoportok közül előnyösen legalább kettő, de különösen előnyösen három jelentése hidrogénatom vagy a CrC22 alkilcsoport C8-C22 alkilcsoport, és az R1, R2, R3 és R4 csoportok közül előnyösen legalább keltő, különösen előnyösen három jelentése hidrogénatom. A hosszú szénláncú csoport előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú C]4-C18-alkilcsoport.
A C2-C22-alkinilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen rövid szénláncú 2-7 sze'natomos alkenilcsoport, előnyösen 2-4 szénatomos csoport, és lehet például etenil-, 1-metil-etenil-, 1-propenil-, allil- vagy butenil-, 2-metil-2-propenil- vagy penfenil-, izopentenil-.
3-metiI-2-butenil-, hexeníl-, hepteníl-csoport, és az R*. R2, R3 és R4 csoportok közül előnyösen legalább kettő, különösen előnyösen három jelentése hidrogénatom, vagy a C2-C22 alkenilcsoport C8-C22-alkenilcsoport, és az R1, R2, R3 és R4 csoportok közül előnyösen legalább kettő, különösen három jelentése hidrogénatom. A hosszabb szénláncú alkenilcsoport előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú C]4-Cl8-alkenilcsoport. Az alkenilcsoportok lehetnek E- vagy Z-alakúak, vagy lehetnek konjugált vagy nem konjugált dienil-csoportok, így 3,7-dimetil2,6-oktadienil-csoport, trienil-csoportok, így famezilcsoport vagy polienil-csoportok.
A C2-C22-alkinilcsoport lehet szintén egyenes vagy elágazó szénláncú és előnyösen rövid szénláncú 2-7 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos, így etinil-, 1propinil-, propargil- vagy butinil- vagy pentinil-, hexinilvagy heptinilcsoport, és az R1, R2, R3 és R4 csoportok közül előnyösen legalább kettő, különösen előnyösen háromjelentése hidrogénatom, vagy jelenthet a C2-C22 alkinilcsoport Cg-Cii-alkinilcsoportot, ahol az R1, R2. R3 és R4 csoportok közül előnyösen legalább kettő, különösen előnyösen három jelentése hidrogénatom. A hosszabb szénláncú alkinilcsoport előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú C14-C18 -alkinilcsoport. Számításba jöhetnek konjugált vagy nem konjugált di-, tri- és poli-inil- és alkeninil-csoportok is.
A cikloalkil- és cikloalkenil-csoportok 3-10 szénatomosak, és lehetnek helyettesítettek vagy helyettesítetlenek, különösen mono- vagy biciklusosak, előnyös
HU 211 204 A9 a helyettesítetlen ciklopropil-, -butil-, -pentil-, -hexilés -heptil-, valamint a biciklo[3.2.0]- vagy [2.2.1 ]heptil-, -[4.2.0]- vagy -[3.2.1.]-oktil-, és -[3.3.1]nonil-csoport, valamint a megfelelő spiro-szénhidrogén-csoportok, és a megfelelő cikloalkenil-csoportok vagy helyettesítetlen spiroszerkezetek, vagy lehet policiklusos, így adamantil-csoport.
A cisz- és transz-izomerek esetén lehetséges szubsztituensek például a Ct-C4-alkil- és -alkenilcsoportok.
Az arilcsoport lehet helyettesített vagy heiyettesítetlen karbociklusos aromás gyűrű, így fenilcsoport vagy policiklusos, különösen biciklusos, konjugált vagy áthidalt gyűrűs telítetlen vagy részben telített gyürűrendszer, így naftil-, fenantril-, indenil-, indanil-, tetrahidronaftil-, bifenil-, di- vagy trifenil-metil-csoport.
ry.»,,
Az aralkilcsoport a következő képlettel jellemezhető: ahol
A jelentései egymástól függetlenül CrC4 alkil-, Cr
C4 alkoxicsoport, halogénatom vagy nitrocsoport, q értéke 0 és 3 közötti egész szám, n értéke 0 és 6 közötti egész szám,
B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C6 alkilcsoport vagy konjugált vagy nem konjugált
C2-C6 alkenil- vagy alkinil-csoport.
A szililcsoportban (SiR3) az R szubsztituens 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, és különösen metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butil-csoport vagy fenilcsoport, vagy R-helyettesített fenilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkilcsoportok és fenilcsoportok különböző kombinációja is lehetséges, így dimetil-terc-butil-, metil-diizopropil-, dimetil- és dietil-fenil-, metil-tercbutil-fenil-, diizopropil-(2,6-dimetil-fenil)-, dimetil(2,4,6.-triizopropil-fenil)-szilil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sói különösen a gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sók, így fémsók, például alkálifémsók, különösen lítium-, nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, így kalcium- vagy magnéziumsók, réz-, alumínium- vagy cinksók, valamint ammóniával vagy primer, szekunder vagy tercier alifás, aliciklusos vagy aromás aminnal képzett ammóniumsók, kvaterner ammóniumsók, így halogenidek, szulfátok és hidroxidok, amino-alkoholokkal, így etanol-, dietanol- és trietanol-aminokkal képzett sók, trisz(hidroxi-medl)amino-metánnal, 1- és 2-metil- és 1,1-, 1,2- és 2,2-dimetil-amino-etanollal képzett sók, N-mono- és Ν,Ν-dialkilamino-etanolokkal, N-(hidroxi-metil- és -etil)-N,N-etándiaminokkal képzett sók, valamint amino-koronaéterek és kriptátok sói, heterociklusos ammóniumsók, így azetidinium-, pirrolidinium-, piperidinium-, piperazinium-, morfolinium-, pirrolium-, imidazolium-, piridinium-, pirimidinium-, kinolinium-sók.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös alcso15 portját képezik az olyan (I) általános képletű mono-, diés tri- észterek, ahol (^ = (^ = klóratom és R‘-R4 jelentése rövid-szénláncú alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport. További előnyös alcsoportot képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Q1 = Q2 = klór20 atom, és az R'-R4 csoportok közül egy vagy kettő jelentése Cl4-C]8 alkil-csoport vagy alkenilcsoport.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a (diklór-, fluor-klór-, bróm-klór- és dibróm-metilén)biszfoszfonsavak monometil- és monoetil-észterei.
Különösen előnyös vegyület a (diklór-metilén)biszfoszfonsav-monometil- és monoetil-észter.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szologáló eljárás is. Az eljárás jellemzőit az igénypontok tartalmazzák.
Egyik eljárás szerint a vegyületeket a megfelelő (I) általános képletű tetraészterek szelektív hidrolízisével állítjuk elő. Kiindulási vegyületként a (II) általános képletű tetraésztereket alkalmazzuk, ahol a képletben R’-R4 (nem jelentenek hidrogénatomot) és Q1 és Q2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és ezt a tetraésztert az 1. reakciővázlatnak megfelelően lépésenként hidrolizáljuk a (III) általános képletű triészterré, a (IV) és (V) általános képletű diészterré és a (VI) általános képletű monoészterré (a reakció a felső nyíl irányában megy végbe). Kívánt esetben a (ΠΙ)—(VI) általános képletű parciális észtereket vagy sóikat izolálhatjuk és extrahálással, frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztíthatjuk, és kívánt esetben a szabad savat sójává vagy a sót a szabad savvá alakíthatjuk.
| O 01* | , y/01' | , %/ot‘ |
| k / ''OS1 | — v —* | / ^01' -0 * |
| <Λο«. | /\A 0 0g | /s, |
0 ·> /’>·»«
01’ »« o,
VJ % x° '* ? fi.
V °
H
Oh % /°H < /^Og vn
HU 211 204 A9
1. reakcióvázlat
A (II) általános képletű tetraésztereknek a hidrolízisét lefolytathatjuk savval vagy bázissal történő kezeléssel, vagy alkalmazhatunk termikus bontást is, és bizonyos esetekben vizet, alkoholt, amidot vagy más semleges vagy nem semleges transz-alkilezési, -szililezési vagy -arilezési reagenst. A hidrolízist előnyösen 20 és 150 C közötti általában mintegy 50 ‘Cés az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A savak előnyösen a szokásos szervetlen savak, így sósav, kénsav, foszforsav és Lewis-savak, így bór-trifluoridéterát, titán-tetraklorid, valamint lehetnek szerves savak, így oxálsav, hangyasav, ecetsav és egyéb karbonsavak, metánszulfonsav és egyéb szulfonsavak, így ptoluolszulfonsav, továbbá klóratommal vagy fluoratommal helyettesített karbonsavak és szulfonsavak, így triklór-ecetsav és trifluor-metánszulfonsav, valamint ezek vizes oldatai.
A bázisok előnyösen alkálifém- vagy ammóniumhidroxidok, vagy ammónia, vagy ezek vizes oldata, továbbá aminok, így primer, szekunder vagy tercier aminok, így dietil-. trietil-, diizopropil-, tributil-amin, anilin és N- és Ν,Ν-alkil-helyettesített anilinek és heterociklusos aminok. így piridin, morfolin, piperidin, piperazin stb., valamint hidrazinok, így N,N-dimetil-hidrazin.
Használhatunk szilárd szubsztrátumon, így Amberlit-eken kötött savat vagy bázist is, szerves oldószer vagy víz vagy különböző oldószerelegyek jelenlétében vagy ezek nélkül.
Bizonyos alkálifémekkel, így nátriummal és lítiummal, vagy megfelelő szervetlen sókkal, így nátrium-jodiddal, lítium-bromiddal, ammónium-kloriddal és NaBr/PTC eleggyel az észtercsoport közvetlenül a megfelelő sóvá, így nátrium, ammónium- vagy lítiumfoszfonáttá alakítható.
A termikus hasítást mintegy 100 és 400 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, de a hőmérséklet általában 250 ’C-nál nem magasabb. Megfelelő katalizátornak, így savnak vagy a sav oldatának, vagy kvaterner ammóniumsónak a jelenlétében a reakció gyorsabban és alacsonyabb hőmérsékleten megy végbe. Bizonyos aktív szubsztituenseket, a benzil- és alkilcsoportot katalitikus redukálással vagy elektrolitikusan távolíthatjuk el.
A reakció során az oldékonyság növelésének és a reakcióhőmérséklet szabályozásának a céljából használhatunk szerves inért oldószereket, így rövidszénláncú alkoholokat, stabil ketonokat és észtereket, alkil-halogenideket, így kloroformot vagy 1,2-diklór-etánt, étereket. így dioxánt, dimetoxi-etánl, diglimel, stb. kooldószerként.
Ha a (II) általános képletű tetraészterben az R'-R4 észtercsoportok azonosak, a hidrolízist az 1. reakcióvázlatnak megfelelően lépésenként folytatjuk le, és megszakítjuk akkor, amikor a kívánt parciális észter koncentrációja a legnagyobb.
Egy meghatározott parciális észterszerkezet kialakítása céljából előnyösen olyan (II) általános képletű tetraésztert használunk, ahol az észtercsoportok nem azonosak (vegyes tetraészterek), hanem olyan csoportokat tartalmaznak, amelyek a hidrolízis szempontjából különbözőképpen viselkednek. így például azt tapasztaltuk, hogy az alkil- és szililészterek hidrolízisének sebessége a szerkezettől függően a következő:
szilil > tercier > szekunder > primer
A lépésenkénti hidrolízises reakció előrehaladtát befolyásolhatjuk az alkil- illetve a szilil-szubsztituens méretével és alakjával, valamint elektronikus faktorokkal. Bizonyos körülmények között előnyös lehet olyan parciális észter alkalmazása, amely termodinamikai szempontból kedvezőbb, így például kelátképzésre hajlamos. Gyakran előnyös reészterezést lefolytatni, és így a lépésenkénti hidrolízises folyamatot a különböző észterformák irányába befolyásolni. Különösen a metilészter a megfelelő savvá alakítható a szililészteren keresztül.
A tiszta parciális észterek így tehát előnyösen előállíthatók az olyan (II) általános képletű vegyes tetraészterek szelektív hidrolízisével - kívánt esetben lépésenként -, amelyeket a hidrolízis szempontjából előnyös észtercsoportok felhasználásával állítottunk elő, vagy pedig a megfelelő nem halogénezett vegyületekből, amikoris a halogénezést a hidrolízis után folytatjuk le.
Használhatjuk a foszfát- és monofoszfát-kémiából ismert szelektív hidrolízises reakciókat is.
A hidrolízis előrehaladtál követhetjük kromatográfiás úton vagy 3IP-NMR spektrummal, és a reakciót megszakíthatjuk akkor, amikor a kívánt parciális észter szintje a legnagyobb, és ezt a reakcióelegyből izolálhatjuk szabad savként vagy sóként kicsapással, extrahálással vagy kromatográfiásan, és a sót a szabad savvá vagy pedig a szabad savat sóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk az előzőekben ismertetett 1. reakcióvázlatnak megfelelően biszfoszfonsavak szelektív észterezésével is (a reakció az alsó nyíl irányában megy végbe).
Kiindulási vegyületként egy (VII) általános képletű (halogén-metilén)-biszfoszfonsavat vagy nem halogénezett biszfoszfonsavat használunk, adott esetben só formájában, így fémső vagy ammóniumsóként, vagy előnyösen a megfelelő foszfonsav tetrakloridját használjuk a kívánt végterméktől függően 1-4 ekvivalensnyi megfelelő alifás vagy aromás alkohollal, vagy a megfelelő aktivált alkilező, szililező vagy arilező reagenssel, így orto-, imido- vagy vinil észterekkel, ketén-acetálokkal vagy más, az alkil-, szilil- vagy arilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, így diazo-vegyületekkel, aktív karbonsav-észterekkel, foszfátokkal, foszfonátokkal, foszfitokkal, szulfátokkal és szulfonátokkal együtt. A reakciót előnyösen vízmentes körülmények között folytatjuk le, előnyösen 0 és 150 ’C közötti hőmérsékleten, vagy ha inért ko-oldószert használunk, annak forrási hőmérsékletén.
A (II)—(IV) általános képletű észtereket előállíthatjuk a biszfoszfonát-anion, gyakran a biszfoszfonsavammónium-sója és szerves halogenid vagy szulfonát közötti nukleofil szubsztitúciős reakcióban vagy más reagenssel, így amidáttal, például halogén-acetamidáttal való reakcióban, vagy pedig a foszfonsav-csoport és
HU 211 204 A9 a kívánt R*-R4 csoportnak megfelelő alkohol vagy fenol közötti kondenzációs reakcióban, ahol a víz lehasítására megfelelő reagenst, így karbodiimideket, karbonil- vagy szulfonil-azolokat, alkil- vagy aril-szulfonil-kloridokat, így TPS-t alkalmazunk, vagy pedig oxi- 5 dációs észterezéssel, így foszfmnak azodikarbonsavészterrel végbemenő reakciójával.
A tiszta parciális észterek és a vegyes észterek is előállíthatók előnyösen szelektív észterezésssel, szükséges esetben lépésenként, a (VII) általános képletű 10 halogénezett bifoszfonsavnak, vagy a megfelelő nemhalogénezett biszfoszfonsavnak az alkalmazásával, utóbbi esetben a halogénezést lefolytathatjuk az észterezés után.
Alkalmazhatunk a foszfát- és monofoszfonát-kémi- 15 ából ismert egyéb szelektív észterezési reakciókat is.
Az észterezési reakció előrehaladtát például kromatográfiásan vagy 3IP-NMR spektrum útján követhetjük, és a reakciót megszakíthatjuk akkor, amikor a kívánt parciális észter-tartalom a legnagyobb, és ezt 20 izolálhatjuk a reakcióelegyből például kicsapással, extrahálással vagy kromatográfiásan, és kívánt esetben a kapott sót átalakíthatjuk a szabad savvá, vagy a szabad savat sójává alakíthatjuk.
A találmány szerinti biszfoszfonsav-parciális észté- 25 reket előállíthatjuk a P-C-P váz kiépítése útján is a p-C0aq*-p 'pR3 Rl°x? ,
R20
RlO
XII ''p-CQ-Q2-?
R2o' XOR4
XIXI
A képletekben R'-R4 és Q1 és Q2 jelentése a megadott, és a foszfonit-szerkezet a hidrogén-foszfonátszerkezettel egyensúlyban lehet.
z
OH
OR o
-Sh
I
OR
A reakcióban a szokásos oxidálószerek, ezek oldatai használhatók. Ilyenek például a hidrogén-peroxid, a perhalogén-vegyületek, a persavak, a permanganátok.
A találmányunk szerinti biszfoszfonsav-parciális észtereket a megfelelő nem-halogénezett parciális észterek halogénezésével is előállíthatjuk, szintén lépésenként, vagy pedig a halogénatomo(ka)t más halogénatommal cserélhetjük ki, vagy kettőből egyet eltávolíthatunk.
O OBX R3O 0
II / \ || bázis 30
Y-C0l02-P ♦ p_2 J \ /
OR2 R*O
IX X o o nlo-i>-CH2-p-oa* cm2 on3 XV
Rl t ·» - o-p-chq2-p-<
t 9 1
OR2 OR
I {Ql
K)
O r1O-P-C0102-P-OR*
4b2 oa3 következő reakcióvázlatnak megfelelően.
A képletekben Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy egyéb lehasadó csoport, Z jelentése halogénatom, aril-oxi-, szulfonil-oxi- vagy alkoxicsoport, és R1- 40 R4 és Q1, Q2 jelentése a megadott, és Q2 jelenthet hidrogénatomot is. A bázis például NaH, BuLi vagy LDA. Ha Q2 jelentése hidrogénatom, a halogénezést a kívánt szerkezet kiépítése után végezzük. A kiindulási vegyületben adott esetben jelenlévő szabad savrészt (R1, R2, R3 vagy 45 R4 jelentése hidrogénatom) a kapcsolási reakciót megelőzően semlegesíteni kell megfelelő mennyiségű bázissal.
A kapcsolási reakciót és a halogénezést lefolytathatjuk ugyanabban az edényben egymást követően, kihasználva a szénatomon lévő anionos töltést. 50
Szintén alkalmazhatjuk a Michaelis-Arbuzov-reakciót, amikoris az előző reakcióban alkalmazott (X) általános képletű vegyület helyett a megfelelő foszfitot használjuk, vagy pedig alkalmazhatjuk á MichaelisBecker reakciót, amikoris Z jelentése hidrogénatom 55 (lásd az előbb említett reakcióvázlatot).
A találmányunk szerinti biszfoszfonsav-parciális észtereket előállíthatjuk alacsony oxidációs állapotú PC-P kötést tartalmazó vegyületekből is oxidálással (például P111 -> Pv). 60
A képletekben R’-R4 és Q1 és Q2 jelentése a megadott, a kicserélési reakciókban Q2 jelenthet fluoratomot is. A halogénezési reakciót a későbbiekben leírtak szerint folytatjuk le. Ha az R’-R4 csoportok közül egy vagy több jelentése hidrogénatom, a reakcióelegyhez bázist adunk a szabad savrész semlegesítése céljából az előzőekben leírtaknak megfelelően.
A találmányunk szerinti biszfoszfonsav-parciális észterek előállíthatók az előzőekben ismertetett, főként a foszfát- és monofoszfonát-kémiából ismert eljárások lépésenkénti lefolytatásával is.
Ugyancsak alkalmazhatunk egyéb, a foszfát- és monofoszfonát-kémiából ismert szelektív reakciókat.
A találmányunk szerinti biszfoszfonsavak (I) általános képletű parciális észtereit előállíthatjuk egy másik, (VIII) általános képletnek megfelelő parciális észterből is intra- vagy intermolekuláris kicserélési reakcióban.
O1^ / \r3 OJ/ \ ^.OR3 4
OR4
VIII (VIII * I)
HU 211 204 A9
A képletekben R’-R4 és Q1 és Q2 jelentése a megadott.
Az előzőekben ismertetett reakciókat is követhetjük például kromatográfiás úton vagy 3IP-NMR spektrummal és a reakciót megszakíthatjuk akkor, amikor a kívánt termék koncentrációja a legnagyobb és ezt a terméket a reakcióelegyből izolálhatjuk szabad savként vagy sójaként kicsapással, extrahálással vagy kromatográfiás úton, és kívánt esetben a sóból a szabad savat vagy a szabad savból a sót előállíthatjuk.
Az előző reakciókban kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű A tetraészterek és a megfelelő (IV) általános képletú tetrasavak előállíthatok ismert módon, így például a P-C-P váznak a megfelelő részekből való összeépítése útján. A végső parciális észtertől függetlenül gyakran előnyösen először a (II) általános képletú tetraésztert állítjuk elő olyan észterszerkezetet tartalmazó vegyületek felhasználásával, amelyek előnyösek a kívánt parciális észter előállításának a szempontjából. Bizonyos esetekben a biszfoszfonát-váz felépítése során parciális észterek, különösen szimmetrikus diészter-sók keletkezhetnek a reakciókörülmények között azonnal fellépő parciális hidrolízis következtében.
A biszfoszfonál-vázat előállíthatjuk például a következő ismert reakciók szerint:
a) Michaelis-Becker-reakció.
báiis o \|i , 5 1'/ p-cQla2-r / \
A képletekben R'-R4, Q1 és Q2 jelentése a megadott és Q2 jelenthet hidrogénatomot is és Y jelentése halogénatom, acil-oxi- vagy szulfonil-oxi-csoport. A bázis lehet Na, NaH, Bu-Li, LDA vagy KO-terc-Bu/PTC.
b) Michaelis-Arbuzov-reakció.
o OR* , , II / í-ctPíF-P.
x__t
P-2* p-etre2-?.
A képletekben R'-R4, Q'és Q2 jelentése a megadott és Q2 jelenthet hidrogénatomot is, Y jelentése halogénatom, acil-οχί-, szulfonil-oxi-csoport és Z’ jelentése alkoxi-, szilil-oxi-, acil-oxi- vagy szulfonil-oxi-csoport.
c) Karbanion-reakció.
v-c^q’-p or2
O/OR1 B Κρ-Ο0102-Ρχ
R‘O
A képletekben R'-R4, Q1 és Q2 jelentése a (H) általános képletnél megadott és Q2 jelenthet hidrogénatomot is, Y’ jelentése hidrogénatom vagy halogén5 atom, Z” jelentése halogénatom, alkoxi-, acil-oxi- vagy szulfonil-oxi-csoport. A bázis BuLi, LDA, AlkMgHal vagy Alk2CuLi.
A kívánt parciális észter előállítását figyelembevéve az előzőek szerint előállított (II) általános képletú tetraészlereket szükséges esetben más, megfelelő tetraészterré alakíthatjuk kicserélési reakcióval. Ennek során az OR'-OR4 általános képletú csoportokat kicserélhetjük közvetlenül, vagy a megfelelő foszfono-kloridon keresztül (lásd előbb), vagy pedig más, főként foszfát- és monofoszfonál-kémiáből ismert eljárásokat alkalmazhatunk (lásd később).
A biszfoszfonát foszforatomjai között lévő szénatomon a halogénatomo(ka)t kicserélhetjük hidrogénatomra, előnyösen a (II) általános képletú tetraészter formájában is, amikor is a reakciót előnyösen hipohalogenittel folytatjuk le. Más ismert halogénezést reakciókat is alkalmazhatunk, így például felhasználhatjuk az erős bázissal előállított bisz-foszfono-karbanionok és elemi halogének közötti reakciót, vagy N-halogén25 aminokkal vagy más aktív halogenidekkel vagy polihalogén-vegyületekkel lefolytatott halogénezést. Megjegyezzük azonban, hogy a Zh. Ovshch. Khim. 39 (1969) 845 - 8 irodalmi helyen leírtakkal ellentétben az intermedier szénatomjának foszfor-pentakloriddal való kló30 rozása nem volt sikeres [például J. Chem. Soc. (1966) 757, 14. példa is]. Az elsőként említett irodalomban ugyanis leírták, hogy a metilén-biszfoszfonsav-tetraciklohexil-észternek foszfor-pentakloriddal való kezelése eredményeképpen szimmetrikus (diklór-metilén)35 biszfoszfonsav-diciklohexil-észter keletkezik. Úgy tűnik azonban, hogy ez egy nem-tiszta keveréken végzett kísérleten alapuló helytelen következtetés.
A szénatom halogén szubsztituensei bevihetők a biszfoszfonát-szerkezetbe (IX) általános képletú halo40 génezett monofoszfonát formájában is, ahol a képletben Q1 és/vagy Q2 jelentése halogénatom. Az említett szénatomon lévő halogénatom lecserélhető hidrogénatomra is, általában nukleofil dehalogénezéssel vagy pedig másik halogénatomra cserélhető ismert reakció45 bán. A különböző halogénatomokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az említett halogénezési eljárásnak lépésenkénti lefolytatásával vagy pedig kicserélési reakcióval [Phosphorus and Sulfur, 37(1988) 1],
Az (I) általános képletú optikailag aktív parciális észtereket legelőnyösebben úgy állíthatjuk elő, ha az említett kiindulási vegyületek, intermedierek, végtermékek előállításánál, vagy pedig a kicserélési reakciókban ismert optikailag aktív vegyületeket, így optikai55 lag aktív alkoholokat használunk.
A biszfoszfonátok gátolják a csontromboló csontreszorpciót. A vegyületek nem hidrolizáló P-C-P kötést tartalmaznak, amelyek elősegítik a vegyületeknek a csonton való kötődését. Gátolják a csont ásványi anya60 gának a képződését és feloldódását [Fleisch, H.; Peck
HU 211 204 A9
WA, ed. Boné and Mineral Research, Amsterdam: Excerpta Medica, 1983:319 (Annual 1)]. Az olyan vegyületek azonban, amelyek a kalcium-foszfát kristályosodását jól gátolják, mellékhatásként gátolhatják a csontok meszesedését.
A biszfoszfonátok a kalcium-foszfát kristályokkal való fizikai-kémiai kölcsönhatásuk mellett befolyásolják a sejtmetabolizmust is (Shinoda H. és munkatársai, Calcif Tissue Int 1983; 35:87). A csontreszorpció gátlásának pontos mechanizmusa még nem tisztázott. Ezenkívül a hatás a biszfoszfonát típusától is függ.
A biszfoszfonátok változatlan állapotban abszorbeálódnak, lehet őket tárolni és választódnak ki. Az intesztinális abszorpció általában az orális adag 5%-ánál kisebb mennyiség. Az abszorbeált biszfoszfonát számottevő mennyisége a csontban lokalizálódik, a többi része pedig gyorsan kiválasztódik a vizeletben. A cirkuláló biszfoszfonátok felezési ideje rövid, a csontba való belépési sebességük pedig nagy. A vázi retenció felezési ideje ugyanakkor nagy.
A találmányunk céljául tűztük ki új biszfoszfonátszármazékoknak a kidolgozását, amelyeknek a csontokkal szemben kisebb az affinitásuk, és így elkerülhetők a mellékhatások anélkül, hogy a csontreszorpció gátlásának vonatkozásában csökkenne az aktivitás. Az orális adagolást követő megnövelt abszorpció révén a vegyületek előnyösebb gyógyászati szerek a csontmegbetegedések kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását a csontreszorpció gátlása szempontjából in vitro és in vivő vizsgáltuk, valamint vizsgáltuk a vegyületeknek a csont ásványi anyagával való kölcsönhatását, és azoknak orális adagolás esetén tapasztalt relatív biohozzáférhetőségét. Azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek kisebb affinitásúak a csonttal szemben, mint a referencia vegyületként használt klodronát. Ennek ellenére biológiai aktivitásukat az in vitro és in vivő reszorpciós vizsgálat alapján megtartották. Emellett a vegyületek orális adagolás esetén jobban abszorbeálódnak, mint a klodronát.
A találmányunk szerinti mono- és dihalogénezett metilén-biszfoszfonsavak parciális észterei így tehát alkalmazhatók gyógyszerekként önmagukban, farmakológiailag elviselhető sóik formájában így alkálifém vagy ammóniumsóikként. Ezeket a sókat előállíthatjuk az észtersavaknak a megfelelő szervetlen- vagy szerves bázissal történő reagáltatása útján. A reakciókörülményektől függően az észter-sókat közvetlenül az említett reakciókban állítjuk elő az (1) általános képletű vegyületek előállításánál megadott reakciókörülmények között.
A találmányunk szerinti új (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk enterálisan vagy parenterálisan. Minden szokásos adagolási forma, így tabletta, kapszula, granulátum, szirup, oldat és szuszpenzió használható. Ugyancsak alkalmazható minden, a készítmény előállítását, a feloldódását és az adagolását elősegítő adjuváns, valamint stabilizátor, viszkozitást befolyásoló szer, diszpergálószer és pufferanyag.
A segédanyagok lehetnek többek között tartarát- és citrát-pufferek, alkoholok, EDTA és egyéb nem-toxikus komplexálószérek, szilárd vagy folyékony polimerek, más steril anyagok, keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, kovasav, zsírsavak, zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és kívánt esetben ízesítő- és édesítőszerek.
Az adagolási mennyiség több tényezőtől függ, így például az adagolás módjától, a kezelt beteg nemétől, korától és állapotától. A napi adagolási mennyiség mintegy 1 és 1000 mg, általában 10 és 200 mg közötti személyenként, és az adagolás történhet egyszeri adagban vagy osztható ez több adagra.
A következőkben kapszulákra és tablettákra vonatkozó példákat mutatunk be.
| Kapszula | mg/kapszula |
| Hatóanyag | 100,0 mg |
| Keményítő | 20,0 mg |
| Magnézium sztearát | 1,0 mg |
| Tabletta | |
| Hatóanyag | 400,0 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 20,0 mg |
| Laktóz | 67,0 mg |
| Keményítő | 10,0 mg |
| Talkum | 4,0 mg |
| Magnézium sztearát | 1,0 mg |
A gyógyászati felhasználás szempontjából parenterális készítmények, így például infúziós koncentrátumok vagy injekciók is alkalmazhatók. Az infúziós koncentrátumokban például steril vizet, foszfát-puffért, nátriumkloridot, nátrium-hidroxidot vagy sósavat vagy más megfelelő ismert gyógyászati segédanyagot alkalmazhatunk. Az injekciós készítményekben megfelelő gyógyászati konzerválóanyagokat is felhasználhatunk.
Topikus készítményeket is előállíthatunk, ezeket megfelelő hordozóanyagban alkalmazzuk.
Az észter-sav típusú vegyületek folyékony vagy viaszos anyagok, általában oldhatók szerves oldószerekben és bizonyos körülmények között vízben. Az észter-só típusú vegyületek szilárdak, kristályosak vagy általában porszerű anyagok, amelyek rendszerint vízben jól oldódnak, ugyancsak oldódnak bizonyos körülmények között szerves oldószerekben, és csak néhány vegyület oldódik rosszul oldószerekben. A vegyületek rendkívül stabilak, semleges oldataik formájában is, szobahőmérsékleten.
A vegyületek szerkezetét könnyen igazolhatjuk 'H-, l3C- és 3IP-NMR spektroszkópiás úton, és FAB tömegspektroszkópiás úton, vagy szililezett származék esetén El = tömegspektrográfiás úton. A koncentráció és a szennyezettség meghatározására jól alkalmazható a 3lP-NMR-spektroszkópia. Poláros vegyületek esetén ioncsere vagy kiszorításos nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmazható, tetraészterek és szililezett észterszármazékok esetén pedig gáz-folyadék-kromatográfia vagy gázkromatográfia/tömegspektrum alkalmazható vizsgálati módszerként.
A vegyületekben a nátriumot és más fémeket külön határozzuk meg, és ugyancsak meghatározzuk a lehetséges kristályvíz-tartalmat. Az aminsók esetén a nitrogéntartalmat határozzuk meg.
A következő nem korlátozó jellegű példánkkal találmányunkat szemléltetjük.
HU 211 204 A9
1. példa
Trihexil-(diklór-metilén)-bistfoszfonái és mononátriumsója
29,1 g (0,05 mól) tetrahexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDCl,): δ 8,85] és 290 ml piridint mintegy 1 órán át visszafolyatás közben forralunk (a reakciót 31P-NMR spektrum alapján követjük), majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot [trihexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát-N-hexilpiridinium-só] feloldjuk 300 ml toluolban, és az oldatot 2 x 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4) és szörjük. A szörletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó viaszos anyagot feloldjuk 100 ml metanolban és az oldatot aktív szénnel kezeljük és szüljük. A szörletet állandó tömeg eléréséig vákuumban bepároljuk, így mintegy 21 g (80%) (diklórmetilén)-biszfoszfonsav-trihexil-észter-mononátrium-sót kapunk [31P-NMR (D2O): δ 13,06 (P), 5,18 (P’l, 2JPP = 18,0 Hz] 95%-os tisztaságban, és ebből a trihexil-(diklórmetilén)-biszfoszfonát savas kezeléssel szabadítható fel. Többek között a következő metilén-biszfoszfonsav-triésztereket és a megfelelő nátriumsókat analóg módon állíthatjuk elő:
tetrabutil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a tributil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; tetrapentil-(diklór-metilén)-bíszfoszfonátból a tripentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; tetraheptil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a triheptil-(diklór-meiilén)-biszfoszfonátot; tetrapropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a tripropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátből a triizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot (mononátrium-só) [3,P-NMR (D2O): δ 11,87 (P), 5.19 (P’), 2JPP = 17,3 Hz], tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonálból a trietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát-N-etil-piridinium-sót intermedierként izolálva f31P-NMR (D2O): δ 12,47 (P), 1,30 (P'), 2JPP = 17,5 Hz]; majd a trietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot (mononátriumsót) P'P-NMR (D,O): δ 13,47 (P), 5,58 (P’), 2JPP = 17,0 Hz];
tetrakisz-( 1 -metil-butil)-(diklőr-metilén)-bifoszfonátból trisz (l-metil-butil)-(diklór-metilén)-bifoszfonátot;
teirakisz-( 1 -etil-propil)-(diklór-metilén)-bifoszfonátból trisz-(l-etil-propil)-(diklór-metilén)-bifoszfonátot;
tetraciklopentil-(diklór-metilén)-bifoszfonátból triciklopentil-(diklór-metilén)-bifoszfonátot;
tetraallil-(diklór-metilén)-bifoszfonátból triallil-(diklór-metilén)-bifoszfonátot;
tetrafenil-(diklór-metilén)-bifoszfonátból trifenil-(diklór-metilén)-bifoszfonátot; tetrabenzil-(diklór-metilén)-bifoszfonátból tribenzil-(diklór-metilén)-bifoszfonátot; tetrametil-(diklőr-metilén)-bifoszfonátból trimetil-(diklór-metilén)-bifoszfonátot [31P-NMR (CDCl,): δ 16,46 (P), 3,42 (P’),2JPP= 19,6 Hz], (mononátrium-só) p'P-NMR (CDC13): δ 15,74 (P), 6,58 (P’), 2JPP = 17,0 Hz], (tributil-ammónium-ső) [31P-NMR (CDC13): δ 15,50 (P), 4,25 (P’), 16,6 Hz];
tetra-(Z)-3-hexenil-(diklór-metiIén)-biszfoszfonátból tri-(Z)-3-hexenil-(diklór-metilén)-bifoszfonátot, [N-(Z)-3-hexenil-piridinium-só] [31P-NMR (CDC13): δ 12,53 (P), 4,70 (P’), 2JPP = 17,5 Hz]; P,P-dietil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-bifoszfonátból
P,P-diizopropil-P’-etil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát(N-etil-piridinium-só-t [3lP-NMR (CDC13); δ 11,81 (P), 5,95 (P’),2JPP= 16,6 Hz];
P,P-diizopropil-P’,P’-dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P-diizopropil-P'-metil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát-(tributil-metil)-ammónium-só)-t [31P-NMR (CDC13): δ 11,12 (P), 4,85 (P’), 2JPP= 17,3 Hz]; P,P-diizopropil-P‘,P’-dihexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátből
P,P-diizopropil-P’-hexil-(diklőr-metilén)-biszfoszfonát-(N-hexil-piridinium-só)-t [3IP-NMR (CDC13): δ 8,67 (P), 6,57 (P’), 2JPP = 20,9 Hz];
tetra-(3-klór-fenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból tn-(3-klór- fenil )-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; tetra-(3-fenil-2-propenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból tri-(3-fenil-2-propenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetra-(2-butinil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból tri-(2-butinil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetrahexil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból trihexil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraizopropil-(díbróm-metilén)-biszfoszfonátból triizopropil-(dibrőm-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraciklopentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból triciklopentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraetil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátból trietil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátot;
tetrahexil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátból tribexil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraizopropil-(monobrőm-metilén)-biszfoszfonátből triizopropi]-(monobróm-melilén)-biszfoszfonátot;
tetraciklopentil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátből triciklopentil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraizopropil-(dijód-metilén)-biszfoszfonátból triizopropil-(dijód-metilén)-biszfoszfonátot;
teirafenil-(dijőd-metilén)-biszfoszfonátból trifenil-(dijód-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraizopropil-(monojód-metilén)-biszfoszfonátból triizopropil-(monojőd-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraizopropil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátból triizopropil-(monoklőr-metilén)-biszfoszfonálot;
tetraciklopentil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátból triciklopentil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraelil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátból trietil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetrahexil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátból trihexil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraciklohexil-(monoklór-metilén)-bíszfoszfonátból lriciklohexil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot.
HU 211 204 A9
A tetrahexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát kiindulási vegyületet a kővetkezők szerint állítjuk elő:
17.6 g (0,1 mól) metilén-biszfoszfonsavat és 253 g (0,8 mól) trihexil-ortoformiátot 3 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet vákuumban ledesztilláljuk, míg a belső hőmérséklet mintegy 170 C/J Hgmm. így visszamaradó anyagként mintegy 51 g (100%) tetrahexil-metilén-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 20,04] kapunk színtelen olajként, amelynek tisztasága 90%.
25.6 g (0,05 mól) tetrahexil-metilén-biszfoszfonátot keverés közben hozzáadunk 250 ml 10%-os NaOCl-oldathoz 0 ’C hőmérsékleten mintegy 30 perc alatt, és a keverést 1 órán át 0 C hőmérsékleten és 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet 2 x 100 ml toluollal exlraháljuk, és az egyesített extraktumot 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 2 x 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4), majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 25 g (85%) tetrahexil-(diklórmetilén)-biszfoszfonátot kapunk [3IP-NMR (CDClj): δ 8,85], amelynek tisztasága 95%.
Többek között a következő (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-tetraésztereket állíthatjuk elő az előzőekben leírtakkal analóg módon:
tetrabutil-metilén-biszfoszfonátból [3IP-NMR (CDClj): δ 20,30] tetrabutil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDClj): δ 8,86];
tetrapenti 1-metilén- biszfoszfonátból [31P-NMR (CDClj): δ 20,06] tetrapentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDClj): δ 8,85];
tetraheptil-metilén-biszfoszfonátból [3IP-NMR (CDCl,): 0 20,07] letraheptil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDClj): δ 8,86];
tetrapropil-metilén-biszfoszfonátból tetrapropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; tetraizopropil-metilén-biszfoszfonátból [5IP-NMR (CDClj): δ 17,92] tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3,PNMR (CDClj): δ 7,21]; lelrametil-metilén-biszfoszfonátból [3IP-NMR (CDClj): δ 23,27] tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3ÍP-NMR (CDClj): δ 10,88];
tetraetil-metilén-biszfoszfonátból [31P-NMR (CDClj): δ 19,92] tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDCI3): δ 8,82];
tetrakisz-(l-metil-butil)-metilén-biszfoszfonátből [3,PNMR (CDClj): δ 18,10 (m)J tetr aki sz- (1 -metil-butil)-(diklőr-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDClj): δ 7,69]; tetrakisz-(l-etil-propil)-metilén-biszfoszfonátból [31PNMR (CDCl,): δ 18,37] tetrakisz-(l-etil-propil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDCl,): δ 7,89]; tetraciklopentil-metilén-biszfoszfonátból [3IP-NMR (CDCl,): δ 18,74] tetraciklopentil-(dik1ór-metilén)-biszfoszfonátot [3IPNMR (CDCI3): δ 7,51]; tetraallil-metilén-biszfoszfonátból [3IP-NMR (CDC1?): δ 20,60] tetraallil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDCl,): δ 9,21];
tetra-(Z)-3-hexenil-metilén-biszfoszfonátből [31PNMR (CDCl,): δ 20,12] tetra-(Z)-3-hexenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDCl,); δ 8,72 (m)]; tetrakisz-(2-metil-2-propenil)-metilén-biszfoszfonátból [3,P-NMR (CDCl,): δ 20,31] tetrakisz-(2-metil-2-propenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3I P-NMR (CDClj): δ 9,06]; tetrafeníl-metilén-biszfoszfonátból tetrafenil-(diklőr-metilén)-biszfoszfonátot; tetrabenzil-metilén-biszfoszfonátból [3IP-NMR (CDCl,): δ 20,66];
tetrabenzil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
A kiindulási vegyületként alkalmazott tetrahexil(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot a következők szerint állíthatjuk elő:
8,4 g brómnak 4,6 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 50 ml vízbe történő bevezetésével előállított nátrium-hipobromit-oldatba becsepegtetünk keverés közben 10,2 g (0,02 mól) tetrahexil-metilén-biszfoszfonátot mintegy 10 perc alatt 0-5 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük hűtés közben és 1 órán át szobahőmérsékleten, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4), majd szüljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 10,5 g (80%) tetrahexil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot kapunk [3IP-NMR (CDCl,): δ 8,98 ppm] színtelen olajként, amelynek tisztasága 97%.
Többek között a következő (dibróm-metilén)-biszfoszfonsav-tetraésztereket állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon:
tetrametil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonát; tetraetil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonát; letraizopropil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonát; tetraciklopentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonát [3IPNMR (CDCl,): δ 7,26], tetrabutil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonát;
tetrapentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonát;
A kiindulási vegyületként alkalmazott tetrahexil(monobróm-metilén)-biszfoszfonátot a következők szerint állíthatjuk elő:
6,7 g (0,01 mól) tetrahexil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot 70 ml abszolút etanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 2,5 g SnClj x 2H2O-t 100 ml vízben keverés közben 0 'C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig keverjük és kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk (MgSO4) és szüljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 4,1 g (70%) tetrahexil-(monobrómmetilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDCl,): δ 13,83 ppm] kapunk színtelen olajként 90%-os tisztaságban.
Többek között a következő (monobróm-metilén)biszfoszfonsav-tetraésztereket állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon:
HU 211 204 A9 tetrametil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonát;
tetraetil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonát;
tetraizopropil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonát;
telraciklopentil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonát;
A kiindulási vegyületként alkalmazott letraizopropil-(monojőd-metilén)-biszfoszfonátot a következők szerint állíthatjuk elő:
17.2 g (0,05 mól) tetraizopropil-metilén-biszfoszfonáthoz 300 ml 10%-os K2CO3-oldatban keverés közben mintegy 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 6,35 g jódot, 20 g kálium-jodidot 50 ml vízben tartalmazó oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, és az oldatot 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4), majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyag mintegy 20 g csaknem színtelen olaj. A 3iP-NMR spektrum alapján a tennék 44% tetraizopropil-(monojód-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (CDCl,): δ 14,17] és 56% kiindulási vegyületet tartalmaz.
A tetraizopropil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát kiindulási vegyületet a következők szerint állítjuk elő.
8.2 g (0,02 mól) tetraizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonátnak 70 ml etanolban készített oldatához keverés közben 15 perc alatt 10-15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,0 g nátrium-szulfitot 250 ml vízben, majd a reakcióelegyet 1 órán át keveijük. A kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk (MgSO4), majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 7,6 g (100%) tetraizopropil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (CDCl,): δ 12,04 ppm] kapunk színtelen olajként 98%-os tisztaságban.
Többek között a következő (monoklór-metilén)biszfoszfonsav-tetraésztereket állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon:
tetrametil-(monoklór-metilén)-biszfo5zfonát;
tetraetil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát;
ietraciklopentil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát;
letraciklohexil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát;
2. példa
PP’-Dihexil-(diklór-metiIéii)-biszfoszfonát-bisz(Nhexil-piridinium- és dinátriumsója
29.1 g (0,05 mól) tetrahexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot és 290 ml piridint 1 napon át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így a (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-P,P’dihexil-észter-bisz(N-hexil-piridinium)-sót kapjuk. A kapott vegyületet feloldjuk 180 ml toluolban, és az oldathoz erélyes keverés közben hozzáadunk 125 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A kiváló zselatinszerű anyagot szűréssel elválasztjuk és acetonnal és etil-acetáttal mossuk, vákuum szárítószekrényben szárítjuk, így mintegy 11,5 g (50%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-P,P’-dihexil-észter-dinátrium-sót [3IP-NMR (DiO): δ 8,97] kapunk 96%-os tisztaságban. A P,P’-dihexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot sójából savas kezeléssel szabadíthatjuk fel. Piridin helyett más amint is használhatunk, ilyen aminok lehetnek a heterociklusos aminok [(morfolin, 7. példa), piperidin, piperazin] vagy alifás primer, szekunder vagy tercier-aminok (diizopropil-amin, trietil-amin, anilin stb.).
Többek között a következő szimmetrikus (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-diésztereket, ezek diaminjait és dinátrium-sóit állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon: tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P’-dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot (dinátrium-só) [3IP-NMR (D2O): δ 10,00];
(dipiperidinium-só) [3IP-NMR (D2O): δ 9,70]; tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (D2O): δ 9,22] (dinátrium-só), 8,86 (dipiperidinium só), 7,04 bisz(N-etil-piridinium)-só]; tetrapropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P'-dipropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (D2O): δ 7,93 (sav) 8,26 (dinátrium-só),
7,83 (diammónium-só), 8,23 (dilílium-só)];
tetrabutil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-dibutil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetrapentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-dipentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraheptil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-diheptil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraciklopentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P'-diciklopentil-(diklór-meiilén)-biszfoszfonátoi;
tetraalli1-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-diallil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetrakisz-(2-metil-2-propenil)-(diklőr-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-bisz(2-metil-2-propenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (D2O): δ 8,60 (dipiperidiniumsó)];
tetraciklohexil-(diklór-metilén)-biszfo5zfonátból
P,P'-diciklohexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetrafenil-(diklőr-metilén)-biszfoszfonátból
P,P'-difenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetrabenzil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-dibenzil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot,
P,P'-dimetil-P,P’-díetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P-metil-P’-etil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot {3IPNMR (CDCl,): δ 10,03 (P), 8,74 (P’), 2JPP= 15,5 Hz |bisz(N-metil-piperazinium)-só]).
3. példa
PP-Dihexil-(diklór-metilén)-bistfoszfonát és dináirium-sója
5,0 g (0,01 mól) P,P-dihexil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot feloldunk 100 ml toluolban és az oldathoz hozzáadunk 6,7 g (0,07 mól) metánszulfonsavat, és a kapott elegyet melegítés közben keverjük és a hidrolízis előrehaladtát 31P-NMR spektrummal követjük. Amikor a reakció elérte a megfelelő átalakulást, az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és az alsó fázist elválasztjuk. A toluolos fázist 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4), majd állandó tö10
HU 211 204 A9 meg eléréséig vákuumban bepároljuk. így mintegy 3,3 g (80%) P,P-dihexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): (P) 11,89 ppm, (F) 5,27 ppm, 2Jpp, 21,0 Hz] kapunk 95%-os tisztaságban.
2,07 g (0,005 mól) előzőek szerint kapott biszfoszfonsavat összekeverünk 25 ml vízzel, és a reakcióelegy pH-értékét 1,0 n nátrium-hidroxid oldattal 9-10-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk vákuumban, és a bepárlást izopropanol adagolása után megismételjük. A visszamaradó anyagot összekeverjük aceton/izopropanol (1:1) elegyével, és a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. így mintegy 1,8 g (80%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-PP-dihexil-észter-dinátrium-sót kapunk, amelynek tisztasága 97%.
Többek között a következő aszimmetrikus (diklórmetilénj-biszfoszfonsav-diésztereket és a megfelelő nátriumsókat állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon: P,P-dibutil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból [3IP-NMR (CDC13): δ 9,02 (P), 7,17 (P’), 2JPP = 23,OHz] a pP-dibutil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; PP-dipentil-P’ ,P' -diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P-dipentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
PP-diheptil-P’,P'-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
PP-diheptil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P-dietil-P,P-di(terc-butil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot
P,P-di(4-metil-fenil)-P’,P’-di(terc-butil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P-di(4-metil-fenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P-decil-P-propil-P’,P'-di(terc-butil)-(diklór-metilén)biszfoszfonátból
P-decil-P-propi]-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot.
A sav vizes oldatát használva a következő vegyületeket állíthatjuk elő analóg módon: P,P-dietil-P’,P'-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
PP-dietil-P'-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDCI3): δ 13,86 (P), 5,12 (P’), 2Jpp =
17,0 Hz];
P,P-diizopropil-P',P’-dihexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
PP-dihexil-P’-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDC13): δ 10,41 (P), 5,71 (F), 2Jpp =
21.0 Hz].
A kiindulási vegyületként alkalmazott P.P-dihexilP’ ,P’ -diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot a következők szerint állíthatjuk elő:
LDA (lítium-diizopropil-amid) THF/hexán elegyében készített oldatához, amely mintegy 0,072 mól LDA-t tartalmaz, keverés közben (nitrogén légkör) -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 9,0 g (0,034 mól) dihexil-metil-foszfonátot 10 ml vízmentes TMF-ben, majd a keverést 15 percig folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez keverés közben -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 7,2 g (0,036 mól) diizopropil-klór-foszfátot 10 ml vízmentes TMF-ben, majd a keverést 15 percig folytatjuk -78 C hőmérsékleten, és ezután a reakcióelegyet hagyjuk -50 ’C-ra felmelegedni. A kapott reakcióelegyhez 5 n sósav-oldatot adunk pH =
5-6 érték eléréséig, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített extraktumot 10%-os NaHCO3-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot bekeverjük éterbe és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így mintegy 13 g (90%) PP-dihexil-P'.P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonátot [31PNMR (CDC13): δ 20,13 (P), 17,84 (F), 2Jpp = 7,6 Hz] kapunk, amelynek tisztasága 90%. Ugyanezt a terméket kapjuk mintegy 80%-os kitermeléssel az előzőekben leírtak szerint előállítva dihexil-metilfoszfonát helyett 8,5 g (0,034 mól) dihexil-hidrogénfoszfonátnak és diizopropil-klór-foszfát helyett 7,7 g (0,036 mól) diizopropil-(klór-metil)-foszfonátnak az alkalmazásával.
32,8 g NaHCO3-nak 130 ml 5%-os NaOCl-oldatban készített elegyéhez erélyes keverés közben 0 ’C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadunk 10,7 g (0,025 mól) P.Pdihexil-P’.P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonátot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 0 C hőmérsékleten és 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 x 100 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 2 x 75 ml vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4) és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 10 g (80%) PP-dihexil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 8,98 (P), 4,72 (P’), 2ípp = 22,9 Hz] kapunk színtelen olajként, amelynek tisztasága 90%.
Az aszimmetrikus kiindulási tetraészter, a P.P-dietil-P’.P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonát előállítható a következő alternatív módon:
1. lépés
134 g (0,5 mól) metilén-jodidhoz keverés közben 160 ’C hőmérsékleten (nitrogén légkör) hozzáadunk 66 g (0,31 mól) tri-izopropil-foszfitot 30 perc alatt, és egyidejűleg a felszabaduló izopropil-jodidot ledesztilláljuk. Az adagolás befejezése után a keverést 40 percig folytatjuk 160-165 C hőmérsékleten, majd a kapott elegyet vákuumban frakcionáljuk. A kitermelés mintegy 62 g (65%) diizopropil-(jód-metil)-foszfonát, tp.: 100-130° C/4 Hgmm [3IP-NMR (CDC13): δ 18,54], tisztasága: 95%.
2. lépés
30,6 g (0,1 mól) diizopropil-(jód-metil)-foszfonáthoz keverés közben 185-205 ’C hőmérsékleten (nitrogén légkör) részletekben hozzáadunk 83 g (0,5 mól) trietil-foszfitot és közben a felszabaduló etil-jodidot ledesztilláljuk. Az adagolás befejezése után a keverést 10 percig folytatjuk 210 ’C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban frakcionáljuk. A kitermelés mintegy 12,5 g (40%) P,P-dietil-P’,P'-diizopropil-metilén-biszfoszfonát, fp.: 140-150 ‘02 Hgmm [3,P-NMR (CDC13): δ 17,77 (P), 20,20 (P’), 2Jpp = 7,4 Hz], tisztasága: 95%.
HU 211 204 A9
Többek között a következő aszimmetrikus (diklórmetilén>-biszfoszfonsav-P,P,P’,P’-tetraésztereket állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon:
PP-dimetil-P’,P’-dietil-metilén-biszfoszfonátból P'P-NMR (CDCl,): δ 22,65 (P), 19,55 (PJ, 2Jpp = 6,00 Hz] a P,P-dimetil-P’,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot
P'P-NMR (CDClj: δ 11,17 (P), 8,45 (P’),2Jpp =
23.1 Hz],
P,P-dimetiI-P’,P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonátból p'P-NMR (CDC1J: δ 23,00 (P), 17,43 (PJ, 2Jpp =
7.1 Hz];
P,P-dimetil-P',P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot p'P-NMR (CDC13): δ 11,56 (P), 6,79 (P’), 2Jpp = 22,8 Hz];
pP-dietil-P’.P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonátból p'P-NMR (CDClj: δ 20,20 (P), 17,77 (PJ, 2Jpp =
7,4 Hz]
P,P-dietil-P’,P'-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot p'P-NMR (CDClj: δ 9,16 (P), 7,16 (PJ, 2Jpp = 22,8 Hz];
P,P-dietil-P’,P'-di(terc-butil)-metilén-biszfoszfonátból P'P-NMR (CDCl,): δ 20,88 (Ρ), 10,68 (PJ, 2Jpp =
13,3 Hz]
P,P-dietil-P’,P'-di(terc-butil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot
P'P-NMR (CDClj: δ 10,38 (P), -0,37 (PJ, 2Jpp =
19,0 Hz],
P,P-difenil-P’,P'-dibenzil-metilén-biszfoszfonátból p'P-NMR (CDCl j: δ 12,77 (P), 19,27 (PJ, 2Jpp =
9.0 Hz],
P.P-difenil-P’,P’-dibenzil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot
P'P-NMR (CDClj: δ 0,43 (P), 8,87 (P’), 2Jpp = 22,9 Hz],
P,P-dibuti)-P’,P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonátból P'P-NMR (CDClj: δ 20,22 (P), 17,90 (PJ, 2Ipp =
7,9 Hz],
P.P-dibutil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot p'P-NMR (CDCl,): δ 9,02 (P), 7,17 (PJ, 2Jpp = 23,0 Hz], P.P-dipentil-P'.P'-diizopropil-metilén-biszfoszfonátból P,P-dipentil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot,
PP-diheptil-PJP’-diizopropil-metilén-biszfoszfonátból
P,P-dihepiil-P’.P’-diizopropil-(diklór-metilén)-bÍszfoszfonátot,
P,P,P’-trimetil-P’-izopropil-metilén-biszfoszfonátból p'P-NMR (CDClj: δ 22,82 (P), 17,64 (PJ, 2Jpp =
6.1 Hz]
P,P,P'-trimetil-P’-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot p'P-NMR (CDCl,): δ 11,24 (P), 8,91 (PJ, 23,1 Hz],
PP,P’-trimetil-P’-hexil-metilén-biszfoszfonátból
P,P,P’-trimetil-P’-hexil-(diklór-meiilén)-biszfoszfonátot;
PPP’-lrimetil-P’-oktadecil-metilén-biszfoszfonálból
P,PP’-trimetil-P'-oktadecil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P-diizopropil-P'-oktadecil-P’-(terc-butil)-metilénbiszfoszfonátból p'P-NMR (CDClj: δ 15,76 (P),
18,35 (P’),2Jpp = 9,2 Hz]
P,P-diizopropil-P’-oktadecil-P’-(terc-butil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot,
P,P-dimetil-P’,P’-difenil-metilén-biszfoszfonátből p'P-NMR (CDClj: δ 20,95 (P), 12,84 (P’), 2Jpp =
7,9 Hz]
P,P-dimetil-P’,P’-difenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot p'P-NMR (CDClj: δ 10,37 (P), 0,17 (PJ, 2JPP = 23,2 Hz],
4. példa
Monohexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát és trinátrium-sója
4,7 g (0,01 mól) P-hexil-P-terc-butil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot (hexil-terc-butil-klór-foszfátból és diizopropil-metil-foszfonátból a
3. példa szerint előállított P-hexil-P-terc-butil-P’,P diizopropil-metilén-biszfoszfonátnak az 1. példa szerinti klórozásával állítjuk elő) 30 ml 2 n sósav-oldattal 1-2 órán át mintegy 80 ’C hőmérsékleten keverünk (a hidrolízis előrehaladtát 3IP-NMR spektrummal ellenőrizzük). A reakcióelegyet a reakció befejeződése után állandó tömegre pároljuk be vákuumban, így a monohexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot kapjuk olajos visszamaradó anyagként. Abepárlási maradékot feloldjuk vízben, és hozzáadunk 5,0 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot és az elegyet vákuumban állandó tömeg eléréséig bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot etanollal mossuk, és állandó tömeg eléréséig szántjuk. A kitermelés mintegy 3,5 g (90%) (diklór-melilén)biszfoszfonsav-monohexil-észter-trinátrium-só [3IPNMR (D,O): δ 11.50 (P), 9,36 (PJ, 2JPP = 15,7 Hz]. Tisztasága: 98%.
A terc-butil-, izopropil-csoport, stb. helyett más eltávolítható csoport is lehetséges, így a metilcsoport, amelyet ezután a szilil-észteren keresztül például szelektív hidrolizálhatunk (10. példa).
Többek között a következő (diklór-metilénj-biszfoszfonsav-monoésztereket és a megfelelő nátriumsókat állíthatjuk elő analóg módon (a kiindulási vegyületként alkalmazott megfelelő tetraésztereket például az
1. és 3. példában leírtak szerint állíthatjuk elő): P-propil-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a monopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P-butil-P-(terc-butil)-P’,P-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a monobutil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P-pentil-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból monopentil- (di klór-metilén)- bi szfoszfonátot;
P-heptil-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból monoheptil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P-decil-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból monodecil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
HU 211 204 A9
P-dodecil-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból monododecil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P-oktadecil-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(diklórmetilénj-biszfoszfonátból monooktadecil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; P-allil-P-(terc-butil)-P' ,P' -diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból monoallil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P-fenil-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból monofenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P-benzil-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátből monobenzil-(dÍklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P-ciklohexil-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(diklórmetilénj-biszfoszfonátból monociklohexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; P-fenil-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(monoklór-metilén )-biszfoszfonátból monofeni l-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P-(4-bróm-fenil)-P-(terc-butil)-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
4-bróm-fenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot.
5. példa
Triizopropil-(diklór-melilén)-biszfostfonát és mononátriumsója
413 g (1 mól) tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot összekeverünk 4,1 1 vízzel és az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd mintegy 750 ml-re pároljuk be. A kapott oldatot meglúgosítjuk hűtés közben 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal, és állni hagyjuk szobahőmérsékleten mintegy 3 napig, majd szűrjük. A szűrletet 315 ml metanollal hígítjuk, és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk mintegy 140 ml térfogatra, és 5 napon át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot szűrjük, és 3 x 25 ml metanollal mossuk, állandó tömeg eléréséig szárítjuk 50 °C hőmérsékleten. A kitermelés mintegy 44 g (11%) (diklórmetilén)-biszfoszfonsav-triizopropil-észter-mononátrium-só [3IP-NMR (CDClj): δ 11,87 (P), 5,19 (P’), 1 2JPP = 17,3 Hz FAB-MS: m/z 393/395/397 (M+H)], tisztasága 90%, a vegyület savval való kezeléssel a triizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonáttá alakítható.
6. példa
P,P'-Diizopropil-(diklór-metilén)-bistfoszfonát, mono-ésdinátriumsója(l. lépés); monoizopmpil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát és trinátriumsója (2. lépés)
1. lépés
413 g (1 mól) tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot összekeverünk 4,1 liter vízzel, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd mintegy 870 ml térfogatra pároljuk be. A kapott oldatot hűtés közben meglúgosítjuk 30%-os nátrium-hidroxidoldattal, és állni hagyjuk szobahőmérsékleten mintegy három napig, majd szűrjük (a szűrletet összegyűjtjük 2. lépés). A kiváló csapadékot 2 órán át keverjük 190 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd az elegyet szűrjük. A kiváló csapadékot 30 ml etanollal mossuk, majd 190 ml abszolút etanollal keverjük. A kapott elegyet szűrjük, és a kiváló csapadékot 70 ml abszolút etanollal mossuk, 100 “C hőmérsékleten állandó tömeg eléréséig szárítjuk. A kitermelés mintegy 115 g (31%) (diklórmetilén)-biszfoszfonsav-P,P’-diizopropil-észler-dinátr ium-só [31P-NMR (D2O): δ 8,26, FAB-MS: m/z 373/375/377 (M+H)], tisztasága: 99,5%, a vegyület savas kezeléssel a P,P’-diizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonáttá alakítható, amelyből a megfelelő mononátriumsó 1 ekvivalensnyi nátrium-hidroxidnak a sav vizes oldatához való adagolásával állítható elő.
2. lépés
Az előző lépés első szűréséből származó szürletet mintegy 410 ml térfogatra pároljuk be, és szobahőmérsékleten hagyjuk állni mintegy 16 órán át. A kiváló csapadékot szűrjük, és a szűrlet pH-értékét tömény sósav-oldattal 8,5-re állítjuk be, és a kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk 95 ml metanolnak és 63 ml víznek az oldatát, és az így kapott reakcióelegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a kiváló csapadékot 30 ml metanollal mossuk, és állandó tömeg eléréséig 100 ’C hőmérsékleten szárítjuk. A kitermelés mintegy 38 g (11%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-monoizopropil-észter-trinátriumsó [31P-NMR (D2O): δ 10,95 (P), 9,54 (P’), 2JPP = 16,6 Hz FAB-MS: m/z 353/355/357 (M+H), tisztasága 97%. A vegyületből savas kezeléssel a monoizopropil(diklór-metilén)-biszfoszfonát állítható elő.
7. példa
P, P ’-DiizopmpH-< diklór-metilén )-bis-foszfonát dimorfolinium-sója
12,4 g (0,03 mól) tetraizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot, 120 ml morfolint és 60 ml kloroformot 3 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd mintegy 4 °C hőmérsékleten egy napig állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a kiváló csapadékot 60 ml kloroformmal mossuk és szárítjuk. A kitermelés mintegy 12,5 g (83%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-diizopropil-észter-dimorfolinium-só [31P-NMR (D2O): δ 7,86], tisztasága: 94%. A vegyületből savas kezeléssel felszabadítható aPP'-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát. Ha morfolin helyett más szekunder amint, így piperidint, dibutil-amint használunk, a (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-PP'-diizopropil-észter megfelelő diamin-sóját, például a dipiperidinium- vagy dibutil-ammőnium-sóját kapjuk (2. példa). A reakciót ko-oldószer nélkül is lefolytathatjuk.
Többek között a következő szimmetrikus (diklórmetilén)-biszfoszfonsav-diészter-dimorfolínium-sókat állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon:
tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3'P-NMR (D2O): δ 8,88];
tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból PPdiizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (D2O):87,86];
HU 211 204 A9 tetraciklopentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátből P,P’-diciklopentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (D2O): δ 8,38];
tetrakisz-(l-metil-butil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-bisz(l-metil-butil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3iP-NMR (D2O): δ 8,24]; tetrakisz-(l-etil-propil)-(dikJór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-bisz(l-etil-propil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P-diizopropil-P’,P’-dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P-izopropil-P'-metil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetra-(Z)-3-hexenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-di-(Z)-3-hexenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P-difenil-P’,P’-dibenzil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P-fenil-P’-benzil-(diklór-metilén)-foszfonátot;
P,P-diizopropil-P’,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P-izopropil-P’-etil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P-diizopropil-P’,P’-dibutil-(diklór-metilén)-biszfoszfonálból
P-izopropil-P’-butil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P-diizopropil-P’,P’-dihexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonálból
P-izopropiI-P’-hexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3,P-NMR (CDCI,): δ 6,87 (P), 2JPP = 20,4 Hz]; P,P,P’-trietil-P’-biciklo(2.2.1)heptán-2-il-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P-biciklo(2.2.1)heptán-2-il-P’-etil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot;
P.P,P'-trietil-P'-propargil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P-propargil-P’-etil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P,P’-trietil-P’-(4-metoxi-fenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P-(4-metoxi-fenil)-P’-etil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P-dietil-P’,P’-dimetil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonálból
P-etil-P’-metil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot (dipiperidinium-só) [3IP-NMR (D2O): δ 12,05 (P),
13,05 (P’), 2,7 Hz];
tetraallil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-diallil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraallil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-diallil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot;
tetrahexil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-díhexil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot [3IPNMR (D2O): δ 11,92];
tetrahexil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-dihexil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (D2O): δ 8,44];
tetraciklopentil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátből P,P’-diciklopentil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátot (dipiperidinium-só) [31P-NMR (D2O): δ 8,47]; tetraetil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-dietil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot;
tetrabutil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-dibutil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot:
tetrapentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-dipentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot;
tetraciklopentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból [3IP-NMR (D2O): δ 7,26]
P,P’-diciklopentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot.
A reakcióban felhasznált (halogén-metilén)-biszfoszfonsav-(vegyes) tetraésztereket az 1. és 3. példában leírtak szerint állíthatjuk elő.
8. példa
Tetrametil-tdiklór-metilénj-biszfoszfonát és trimetil-( diklór- metilén )-biszfoszfonát
1,2 g (0,05 mól) vízmentes finomeloszlású (diklórmetilén)-biszfoszfonsavat 100 ml vízmentes kloroformban keverünk, és az elegyhez keverés közben 1520 ”C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 53 ml 2%-os éteres diazometán-oldatot. Az adagolás befejezése után a keverést 30 percig folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet állandó tömeg eléréséig bepároljuk vákuumban. A kitermelés mintegy 1,5 g (100%) tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát [3IP-NMR (CDCI,): δ 10,88], tisztasága 98%.
Ha tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot vizes éterben 3 órán át visszafolyatás közben keverünk, a tiszta trimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot kapjuk 90% feletti kitermeléssel [3IP-NMR (CDCI,): δ 16,46 (P), 3,42 (P’), 2JPP= 19,6 Hz].
9. példa
Monohexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát és trinátrium-sója
3,19 g (0,01 mól) (diklór-metilén)-biszfoszfonil-tetra-kloridot (desztillált, fp.: 105-110 °C/1 Hgmm) feloldunk 30 ml vízmentes toluolban, és az oldathoz keverés közben 0-5 C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,02 g (0,01 mól) 1-hexanolt 10 ml vízmentes toluolban. Az adagolás befejezése után a keverést 30 percig folytatjuk 0-5 °C hőmérsékleten, és 1 órán át mintegy 25 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez 10 ml vizet csepegtetünk, és 1 órán 30-40 °C hőmérsékleten erélyesen keverjük. A kapott oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, és pH-értékét 2 ti nátrium-hidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk be, és vákuumban állandó tömeg eléréséig bepároljuk. A visszamaradó anyag mintegy 60% (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-monohexil-észter-trinátrium-sót tartalmaz, amelyet víz/metanol elegyből történő frakcionált kristályosítással tisztíthatunk. A kitermelés mintegy 1,8 g (45%), tisztasága >90%. [3,P-NMR (D2O): δ 11,50 (P), 9,36 (P’), 2JPP =
15,7 Hz],
10. példa
P,P-Diizopropil-<diklór-metilén)-biszfoszfonát és dinátrium-sója
7,4 g (0,02 mól) P,P-diizopropil-P’,P’-dimetil(diklór-metilén)-biszfoszfonátot feloldunk 75 ml vízmentes acetonitrilben, és hozzáadunk 6,0 g nátri14
HU 211 204 A9 um-jodidot és 22,4 g klór-trimetil-szilánt. A reakcióelegyet 15 percig keverjük visszafolyatás közben, majd vákuumban pároljuk, így a P,P-diizopropilP’,P’-bisz(trimetil-szilil)-(diklór-metilén)-biszfoszf onátot [31P-NMR (CDClj): δ 7,50 (P), -9,61 (P’), 2JPP = 24,3 Hz] kapjuk. A kapott vegyületet 25 ml mintegy 50 ”C hőmérsékletű víz hozzáadagolásával hidrolizáljuk, a kapott oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és vákuumban állandó tömeg eléréséig bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot összekeverjük 50 ml acetonnal, és jeges vízben 4 órán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, és acetonnal mossuk, majd 70 “C hőmérsékleten állandó tömeg eléréséig szárítjuk. A kitermelés mintegy 6,8 (88%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsavPP-diizopropil-észter-dinátrium-só [31 P-NMR (D2O): δ 14,52 (P), 7,20 (P*), 2JPP = 16 Hz], tisztasága 98%. A vegyület savas kezeléssel a megfelelő savvá alakítható.
Többek között a következő (diklór-metilén)-biszfoszfonsavak szili]- és parciális észtereit állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon:
P.P-dimetil-P’,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P-bisz(trimetil-szilil)-P’,P’-dietil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot, majd ebből a P’,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (CDCl,): δ 16,67 (P), 7,20 (P’), 2JPP = 15,5 (nátrium-só)];
P,PP’-trimetil-P’-hexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P,P'-trisz(trimelil-szilil)-P’ -hexil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot, majd ebből a monohexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (D2O): δ 11,50 (P), 9,36 (P’), 2JPP = 15,74 Hz (lrinátrium-só)];
P.RP’-triizopropil-P’-metil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a PP,P’-triizopropil-P’-(trimeiil-sziliI)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot, majd ebből a PP,P’-lriizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3I P-NMR (CDC13): δ 11,87 (P), 5,19 (P’), 2JpP= 17,2 Hz (mononátrium-só)];
P,P,P’-trimetil-P-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a RP,P’-trisz(trimetil-szilil)-P-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDClj): δ -1,18 (P), -9,71 (P’), 2JPP = 27,1 Hz], majd ebből a monoizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; P,P-diizopropil-P’ ,P’ -dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P-diizopropil-P’-metil-P’-(trimetil-szilil)-(diklórmetilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDCI3); 6 7,81 (P), 1,12 (P’), 2JPP = 23,3 Hz], majd ebből a P,P-diizopropil-P’-metil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P,P’-trimetil-P’-oktadecil-(diklór-metilén)-biszfoszfon álból
P,PP’-trisz(trimetil-szilil)-P’-oktadecil-(diklór-metilénj-biszfoszfonátot, majd ebből az oktadecil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot és trinátrium-sóját;
P,P-dimetil-P’ ,P’ -difenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P-bisz(trimetil-szilil)-P’,P’-difenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDCI3): δ -11,26 (P), 2,03 (P’), 2JpP = 26,6 Hz], majd ebből
P,P-difeni]-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (D2O): δ 6,48 (P), 11,01 (P’), 2JPP = 14,7 Hz (dinátrium-só)];
P,P,P’-trimetil-P’-(3-metil-2-ciklohexenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P,P’-trisz(trimetil-szilil)-P’-(3-metil-2-ciklohexenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot, majd ebből a (3-metil-2-ciklohexenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (DjO): δ9,25, 8,81, 2JPP = 17,6 Hz (trinátrium-só)];
P,P’-difenil-P,P’-dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P’-bisz(trimetil-szilil)-P,P’-trifenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot, majd ebből a P,P’-difenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; P,P,P’-trimetil-P’-famezil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a PPP’-trisz(trimetil-szilil)-P’-farnezil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot, majd ebből a monofamezil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; P.P,P-trimetil-P’-(l-tetrahidronaftil)-(diklór-metilén)biszfoszfonátból a P,P,P’-trisz(trimetil-szilil)-P’-( 1 -tetrahidronaftil)(diklór-metilén)-biszfoszfonátot, majd ebből az (1 -tetrahidronaftil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P-dietil-P’,P’-dimetil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátból a PP-dietil-P’,P’-bisz(trimetil-szilil)-(monoklór-meülén)-biszfoszfonátot, majd ebből a P,P-dietil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot; P,P,P’-trimetil-P’-(l-oktadecil)-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból a P,P,P’-trisz(trimetil-szilil)-P’-(l-oktadecil)-(dibrómmetilén)-biszfoszfonátot, majd ebből az (l-oktadecil)-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket; PP-dietil-P’,P’-dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonáiból a P,P-dietil-P’,P’-bisz(terc-butil-dimeti]-szilil)-(diklórmetilén)-biszfoszfonátot, majd ebből a P,P-dietil-P’-(terc-butil-dimetil-szilil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDCl,); δ 9,70 (P), -1,06 (P’),2JpP = 23,7 Hz]; telraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P’-dietil-PP’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-(diklórmetilén)-biszfoszfonátot, majd ebből a PP’-dietil-P-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-(diklórmetilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDCI3): δ 7,05 (P), 0,68 (P’), 2JPp = 23,4 Hz]. tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P-metil-P,P’,P’-trisz(terc-butil-difenil-szilil)-(diklórmetilén)-biszfoszfonátot [3’Ρ-NMR (CDC13): δ 1,18— 12,08 (P,P’), 35,9 Hz],
HU 211 204 A9
11. példa
PP'-Diizopropit-(diklór-meiilén)-biszfoszfonsa\monobárium-, monokalcium, mono- és dikálium-, mono- és dilítium- és mono- és diammónium-sók 3,29 g (0,01 mól) P,P’-diizopropil-diklór-metilén)biszfoszfonsavat feloldunk 22 ml vízben, és keverés közben hozzáadunk 3,15 g (0,01 mól) Ba (OH)2 x 8 H2O-t, és a keverést 2 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban állandó tömeg eléréséig pároljuk. A kitermelés mintegy 4,5 (96%) színtelen kristályos P,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonsav-monobárium-só, amelynek tisztasága >98%.
Analóg módon állíthatjuk eló többek között a monokalcium-sót, a mono- és dikálium-sót, a mono- és dilítium-sót, valamint a mono- és diammónium-sót (kitermelés: >95%, tisztaság >98%).
12. példa
P,P’-Diizopropil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát és dimorfolínium-sója
8,2 g (0,02 mól) tetraizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot (az I. példában leírtak szerint állítjuk elő) 80 ml morfolinban keverünk visszafolyatás közben 24 órán át, majd az oldatot lehűtjük. A kiváló csapadékot elválasztjuk, és éterből átkristályosítjuk. A kitermelés mintegy 8,5 g (90%) színtelen kristályos P,P’-diizopropil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát [”P-NMR (DjO): δ 11,31 ppm (dimorfolínium-só)], tisztasága mintegy 85% (a termék mintegy 15% megfelelő diklór-vegyületet tartalmaz). A kapott termékből a megfelelő sav a termék vizes oldatának 2 ekvivalensnyi sósav-oldattal való kezelésével szabadítható fel.
Többek között a következő (monoklór-metilén)-biszfoszfonsav-diésztereket állíthatjuk elő analóg módon: P,P'-dielil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát [13 * * * * * * * * * * * * * * * * * 31PNMR (D2O): δ 12,40 ppm (dipiperidium-só)]; P,P’-diciklopentil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát [3IP-NMR (D2O): δ 11,87 ppm (dipiperidinium-só)].
13. példa
Monoelil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát és trinátrium-sója
5,0 g (0,014 mól) tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot és 6,7 g (0,045 mól) nátrium-jodidot feloldunk 50 ml vízmentes metil-cianidban és keverés közben hozzáadunk 12,2 g (0,112 mól) trimetil-szilil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk nedvesség kizárásával mintegy napon át, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott visszamaradó anyaghoz [ez nagyrészt mono-etil-trisz (trimetil-szilil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot tartalmaz] 10 ml vizet adunk, és a reakcióelegyet 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott reakcióelegyet 50 ml metanollal hígítjuk, és +4 C hőmérsékleten hagyjuk állni 2 órán át, majd szűrjük [a kiváló csapadék (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-nátrium-só]. A szűrlethez 25 ml etanolt adunk, és 1 napig +4 °C hőmérsékleten hagyjuk állni, majd szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot acetonnal mossuk, majd szűrjük. A kiváló csapadékot állandó tömeg eléréséig szárítjuk, így mintegy 2,0 g (50%) színtelen kristályos (diklórme tilén)-biszfoszfonsav-monoetil-észter-trinátrium-sót kapunk [3IP-NMR (D2O): δ 11,86 (P), 9,40 (P’) 2JPP =
15,4 Hz], tisztasága >90%. A kapott vegyületből a megfelelő sav savas kezeléssel szabadítható fel.
Analóg módon állíthatjuk elő a monometil-(diklórmetilén)-biszfoszfonátot és trinátrium-sóját [3,P-NMR (D2O): δ 10,58 (P), 8,58 <P’), 2JPP = 16,7 Hz] tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból (dinátrium-monopiperidinium-só) [3IP-NMR (D2O): δ 12,97 (P), 9,17 (P’), 15,1 Hz],
14. példa
Tetraizopropil-(metilén)-biszfoszfonát kezelése foszfor-pentakioriddal
3,44 g (0,01 mól) telraizopropil-(metilén)-biszfoszfonátot keverés közben részletekben 4,16 g (0,02 mól) PCl5-tel kezelünk, ennek során a reakcióelegyet mintegy 50 ‘C hőmérsékletre melegítjük. Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folytatjuk, és a kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyaghoz hűtés közben 20 ml vizet adunk, és az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet visszafolyatás közben keverjük 30 percig, majd vákuumban bepároljuk. Visszamaradó anyagként tiszta olajat kapunk, amelynek vizsgáljuk a 3,P- és ’H-NMR spektrumát, ennek alapján az összetétel a következő:
| δ 31P-NMR (NaOD) | mól% | |
| metilén biszfoszfonát | 17,17 | 21,5 |
| monoizopropil-metilén- biszfoszfonát | 19,94, 14,74 2Jpp = 8.2 Hz | 41 |
| P,P-diizopropil-metilén- biszfoszfonát | 17,24 | 20 |
| foszfát | 3,33 | 15 |
| monoizopropil-foszfát | 3,62 | 2,5 |
Nem volt arra utaló jel, hogy az intermedier szénatomján a hidrogénatomok klóratomokra cserélődtek ki.
75. példa
Tetraciklopentil-(bróm-klór-metiién)-biszfoszfonát és P,P’-diciklopentil-(bróm-klór-inetilén)-biszfoszfonát és dipiperidinium-sója
4,8 g (0.01 mól) tetraciklopentil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 12,44 (ppm), 2JPH = 17,7 Hz] feloldunk 20 ml széntetrakloridban, és a kapott oldathoz hűtés és keverés közben mintegy 10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,55 g benzil-trietil-ammónium-kloridot és 20 ml 10%-os nátrium-hipobromit-oldatot. A reakcióelegyet erélyesen keverjük 30 percig mintegy 10 C hőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 5,0 g (90%) tetraciklopentil-(brómklór-metilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDClj): δ 7,68 ppm] kapunk színtelen olajként, tisztasága >80%.
HU 211 204 A9
2,8 g (0,005 mól) előzőek szerint kapott tetraciklopentil-(bróm-klór-metilén)-biszfoszfonátot feloldunk 6 ml vízmentes piperidinben, és a reakcióelegyet 1 órán át olajfürdőn keverjük mintegy 110 °C hőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot összekeverjük 10 ml éterrel, és a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. A kitermelés mintegy 1,8 g (60%) színtelen kristályos P,P’-diciklohexil-(brómklór-metilén)-biszfoszfonát-dipiperidinium-só [3IPNMR (D2O): δ 8,47 ppm], tisztasága >90%. A vegyületből a megfelelő sav savas kezeléssel felszabadítható.
16. példa
Trimetil-(monobmm-metilén)-biszfoszfonát és lítium-sója
1,04 g (2,5 mmól) trimetil-metilén-biszfoszfonáttributil-metil-ammónium-sót (az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő tetrametil-metilén-biszfoszfonátból és tributil-aminból [3IP-NMR (CDClj): δ 30,51 ppm (P), 9,54 ppm (P’), 2JPP = 6,9 Hz] feloldunk 40 ml vízmentes THF-ben, és a reakcióelegyet lehűtjük -70 °C hőmérsékletre és keverés közben mintegy -70 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 4,0 ml (5,0 mmól) 2,5 m, hexánban készített BuLi-oldatot, és a keverést további 10 percen át folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez keverés közben mintegy 60 C hőmérsékleten hozzáadunk 0,80 g (5,0 mmól) brómot 20 ml vízmentes THF-ben 10 perc alatt, majd a keverést 15 percig folytatjuk mintegy 60 'C hőmérsékleten, ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel. Az így kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 0,6 g (80%) trimetil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonát-lítium-sót kapunk [31PNMR (CDCI,): δ 25,03 ppm (P), 11,59 (P’), 2JPP = 15,4 Hz], amelyből savas kezeléssel a megfelelő sav felszabadítható.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű biszfoszfonsav-származékokQ1 / 'OR2 \ 1 sztereoizonierjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű biszfoszfonsav-származékok, ahol Q1 és Q2 jelentése klóratom.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az R'-R4 csoportok egyike hidrogénatomtól eltérő, és a többi jelentése hidrogénatom.
- 4. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az R'-R4 csoportok egyike hidrogénatom, az R’-R4 csoportok egyike rövidszénláncú alkilcsoport, és a többi jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
- 5. A 4. igénypontok szerint (I) általános képletű vegyületek, ahol az R'-R4 csoportok közül egy vagy kettő jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a vegyület a (diklór-metilén)-biszfoszfonsav monometil- vagy monoetil-észtere.
- 7. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az R'-R4 csoportok közül egy vagy kettő jelentése C,4-C]8-alkil- vagy alkenilcsoport, és a többi jelentése hidrogénatom.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű (fluor-klór-, bróm-klór- és dibróm-metilénj-biszfoszfonsav-monometil- és monoetil-észterek.
- 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű metilén-biszfoszfonsavtetraésztert02χ / XOB20^ \ /0R3 P.- a képletben Q1 és Q2 jelentése az 1. igénypontban megadott és az R1, R2, R3 és R4 csoportok jelentése az 1. igénypontban megadott, hidrogénatom kivételével - szelektív hidrolízisnek vetünk alá, és így- a megfelelő (III) általános képletű triésztert a képletbenR1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül Cr C22-alkil-, C2-C22-alkenil-, C2-C22-alkinil-, C3-Cl0cikloalkil-, C3-Cl0-cikloalkenil-, aril-, aralkil-, szililcsoport vagy hidrogénatom, és az R', R2, R3 és R4 csoportok közül legalább egy jelentése hidrogénatom, és az R1, R2, R3 és R4 csoportok közül legalább egy jelentése hidrogénatomtól eltérő,Q1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom ésQ2 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,III- a képletben az R’, R2, R3 és R4 csoportok közül egyik jelentése hidrogénatom - vagy sóját, vagy- a megfelelő (IV) és/vagy (V) általános képletű diésztert 17HU 211 204 A9 (X) általános képletű aktivált foszfáttal vagy hidrogén-foszfonáttal- a képletben az R', R2, R3 és R4 csoportok közül kettő jelentése hidrogénatom - vagy sóját, vagy- a megfelelő (VI) általános képletű monoésztertVI- a képletben az R1, R2, R3 és R4 csoportok közül három jelentése hidrogénatom - vagy sóját állítjuk elő, vagyb) egy (VII) általános képletű biszfoszfonsavatR30i 0 \« p - z (X)R4O'- a képletekben Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy más lehasadó csoport, Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, aril-oxi, szulfonil-oxi15 vagy alkoxiesoport, és R'-R4 és Q', Q2 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy a (X) általános képletnek megfelelő foszfittal reagáltatunk, vagyd) egy (XI) általános képletű biszfoszfonit-vegyületetR*0 OR3 ''p-co1q2-p^Z /*925 R2o/ ^or4 /X°H «2Ά /OHA ohVII vagy fém- vagy ammóniumsóját vagy a megfelelő savtetrakloridot - a képletben Q1 és Q2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - szelektív észterezésnek vetünk alá a vegyületnek az R'-R4 csoportoknak megfelelő észterező reagenssel való reagáltatása útján, és így- megfelelő (VI) általános képletű monoésztert - a képletben az R', R2, R3 és R4 csoportok közül három jelentése hidrogénatom - vagy- a megfelelő (IV) és/vagy (V) általános képletű diésztert- a képletekben az R', R2, R3 és R4 csoportok közül kettő jelentése hidrogénatom - vagy- a megfelelő (III) általános képletű triésztert - a képletben az R1, R2, R' és R4 csoportok közül egyik jelentése hidrogénatom - vagy a (III)-(VI) általános képletű parciális észterek megfelelő észter-sóit állítjuk elő, vagyc) egy (IX) általános képletű foszfonátot egy a képletben R'-R4 és Q' és Q2 jelentése az (I) 30 általános képletnél megadott - vagy a megfelelő hidrogén-foszfonát-vegyületet az (1) általános képletű vegyületté oxidáljuk, vagy e) egy (XV) általános képletű metilén-biszfoszfonátot oRio - p - ch2OR2 40 p OR3OR4 (XV) o OR11 z ·>'/ Y-CQ2Q2-P^Ar2- a képletben R'-R4 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - halogénezünk és45 kívánt esetben az a)-e) eljárások szerint kapott parciális észter-savakat a parciális-észter-sókká alakítjuk, vagy a parciális észter-sókat a parciális észter-savakká alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű ve50 gyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
- 10. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületet tartalmaz.55 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyászati hatóanyagként.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI893039A FI83421C (fi) | 1989-06-21 | 1989-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211204A9 true HU211204A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=8528656
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904623A HU208701B (en) | 1989-06-21 | 1990-06-19 | Process for producing new methylene bisphosphonic acid derivatives and medical preparatives containing them as active agent |
| HU95P/P00212P HU211204A9 (en) | 1989-06-21 | 1995-06-15 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904623A HU208701B (en) | 1989-06-21 | 1990-06-19 | Process for producing new methylene bisphosphonic acid derivatives and medical preparatives containing them as active agent |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5376649A (hu) |
| EP (1) | EP0479813B1 (hu) |
| JP (1) | JP2929236B2 (hu) |
| KR (1) | KR920702684A (hu) |
| AT (1) | ATE128139T1 (hu) |
| CA (1) | CA2062735C (hu) |
| DE (1) | DE69022593T2 (hu) |
| ES (1) | ES2078970T3 (hu) |
| FI (1) | FI83421C (hu) |
| HK (1) | HK26096A (hu) |
| HU (2) | HU208701B (hu) |
| NO (1) | NO178030C (hu) |
| NZ (1) | NZ234179A (hu) |
| RU (1) | RU2074860C1 (hu) |
| WO (1) | WO1990015806A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA904828B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| SK281193B6 (sk) † | 1993-05-15 | 2001-01-18 | Roche Diagnostics Gmbh | Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy |
| US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
| FR2721929B1 (fr) * | 1994-06-30 | 1996-12-20 | Centre Nat Rech Scient | Analogues stables, non hydrolysables, de diphosphates et leurs procedes de preparation |
| US5652227A (en) * | 1995-01-30 | 1997-07-29 | Teronen; Olli Pekka | Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals |
| FI104901B (fi) * | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| US20020128301A1 (en) * | 1998-02-13 | 2002-09-12 | Medivir AB | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| SE9903345D0 (sv) * | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| ES2498046T3 (es) | 1999-12-03 | 2014-09-24 | The Regents Of The University Of California | Compuestos antivirales de éster de fosfonato |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| CN102317296B (zh) * | 2007-01-26 | 2015-05-27 | 卡内克制药公司 | 稠合芳烃ptp-1b抑制剂 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3303139A (en) * | 1962-01-27 | 1967-02-07 | Henkel & Cie Gmbh | Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions |
| DK122031B (da) * | 1965-12-08 | 1972-01-10 | Procter & Gamble | Tand- eller mundplejemiddel til forhindring af dannelsen af tandsten. |
| DE1617118C3 (de) * | 1966-08-26 | 1975-04-03 | Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Reinigung von etikettierten starren Gegenständen |
| US3957858A (en) * | 1970-04-13 | 1976-05-18 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3962318A (en) * | 1970-04-13 | 1976-06-08 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| DE2813121A1 (de) * | 1977-03-29 | 1978-10-12 | Procter & Gamble | Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| US4478763A (en) | 1982-10-20 | 1984-10-23 | Univ. Of Southern California | Process for preparing alpha-fluorinated alkanediphosphonates |
| GB8419489D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| EP0356866A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-03-27 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method |
-
1989
- 1989-06-21 FI FI893039A patent/FI83421C/fi active IP Right Grant
-
1990
- 1990-06-19 ES ES90909051T patent/ES2078970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 AT AT90909051T patent/ATE128139T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 JP JP2508624A patent/JP2929236B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 EP EP90909051A patent/EP0479813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 CA CA002062735A patent/CA2062735C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 KR KR1019910701935A patent/KR920702684A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 WO PCT/FI1990/000163 patent/WO1990015806A1/en active IP Right Grant
- 1990-06-19 DE DE69022593T patent/DE69022593T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 US US07/777,555 patent/US5376649A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 HU HU904623A patent/HU208701B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 RU SU905010886A patent/RU2074860C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 NZ NZ234179A patent/NZ234179A/en unknown
- 1990-06-21 ZA ZA904828A patent/ZA904828B/xx unknown
-
1991
- 1991-12-19 NO NO915021A patent/NO178030C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00212P patent/HU211204A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-08 HK HK26096A patent/HK26096A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0479813A1 (en) | 1992-04-15 |
| JPH05500208A (ja) | 1993-01-21 |
| ATE128139T1 (de) | 1995-10-15 |
| CA2062735C (en) | 2000-08-15 |
| KR920702684A (ko) | 1992-10-06 |
| FI893039A0 (fi) | 1989-06-21 |
| JP2929236B2 (ja) | 1999-08-03 |
| US5376649A (en) | 1994-12-27 |
| HU904623D0 (en) | 1992-06-29 |
| NO178030B (no) | 1995-10-02 |
| NZ234179A (en) | 1991-12-23 |
| AU633459B2 (en) | 1993-01-28 |
| WO1990015806A1 (en) | 1990-12-27 |
| AU5827290A (en) | 1991-01-08 |
| EP0479813B1 (en) | 1995-09-20 |
| HU208701B (en) | 1993-12-28 |
| NO915021D0 (no) | 1991-12-19 |
| NO915021L (no) | 1991-12-19 |
| FI83421C (fi) | 1991-07-10 |
| NO178030C (no) | 1996-01-10 |
| ZA904828B (en) | 1991-03-27 |
| HK26096A (en) | 1996-02-16 |
| DE69022593D1 (de) | 1995-10-26 |
| RU2074860C1 (ru) | 1997-03-10 |
| CA2062735A1 (en) | 1990-12-22 |
| ES2078970T3 (es) | 1996-01-01 |
| FI83421B (fi) | 1991-03-28 |
| FI893039A (fi) | 1990-12-22 |
| DE69022593T2 (de) | 1996-06-13 |
| HUT62008A (en) | 1993-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168629B1 (da) | 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser | |
| HU203556B (en) | Process for producing geminal diphosphonate derivatives substituted with phenol and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2079504C1 (ru) | Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения | |
| IE914389A1 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| HU211204A9 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| HUT64547A (en) | Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them | |
| JPH06508365A (ja) | 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル（ジアルコキシホスフィニル）メチル類 | |
| AU633459C (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| KR20010031269A (ko) | 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체 | |
| US6147245A (en) | Preparation and use of α-Keto Bisphosphonates |