JPH06508365A - 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル(ジアルコキシホスフィニル)メチル類 - Google Patents
抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル(ジアルコキシホスフィニル)メチル類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル(ジアルコキシホスフィニル)メチル類発明
の分野
本発明は、抗炎症剤および抗関節炎剤として有用な新規ホスホネート−ホスフェ
ート類およびその酸ならびに塩に関する。本発明はまた、本発明化合物の新規製
法も提供する。
発明の背景
種々のホスホネート−ホスフェート類が当該分野で知られている。これらの中に
は、同じ炭素原子に結合した1個のホスホネート基(−PO,R1)および1個
のホスフェート基(−0POIR1)を有することにより構造的に特徴づけられ
るgem−ホスホネート−ホスフェート類がある。
既知のホスホネート−ホスフェート類の合成の特徴が記載されて1)る。ディー
・ブリテリ(D、Br1ttelli) 、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー(J。
Org、Chem、 ) 、1985年、第50巻:1845〜1847頁には
、エーテル中における塩化クロロアセチルおよび亜りん酸トリアルキルからのり
ん酸ホスフィニルエチニルの生成が報告されている。ニス・ジエイ・ツイツチ(
S、 J、 Fitch)およびケイφメドリッツアー(KJoedritze
r) 、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J、Ame
r、Chem、Soc、) 、1962年、第84巻:1876〜1879頁に
は、対応する1−ヒドロキシビスホスホネート類の塩基による異性体転位反応に
・よる1−ヒドロキシホスホネート−ホスフェート類の生成力4報告されている
。エイ・トロメリン(A、Tromelin)ら、ホスホラス・アンド・サルレ
フy −(Phosphorus and 5ulfur) 、1986年、第
27巻:301〜312頁も参照。これらの文献には合成された化合物の有用性
につ0ては開示されて(1ない。
米国特許第4,894,469号には、まず、酸化アルケンおよび塩(ヒ1ノン
III)を反応させ、ついで、得られたりん酸トリアルキルエステル化ハロゲン
−アシルと反応させることによるハロゲン化ホスホネート−ホスフェート類の製
法が開示されている。該生成物は炎症抑制剤として有用であるといわれている。
エル・エム・ヌグイエン(L、 M、 Nguyen)ら、ジャーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリー(J、 Med、 Chet ) 、1987年、
第30巻;1426〜1433頁には、ラットにおける脂質代謝および血漿中の
高密度リポ蛋白コレステロールのレベルを変化させる作用を有するgem−ホス
ホネート−ホスフェート類の合成が報告されている。英国特許第2,079,2
85号も参照。これらの化合物は、80〜100モル%のジアルキルアミンの存
在下、ホスホン酸ジアルキルアンル類の亜りん酸アルキルとの反応により合成さ
れる。
他のビス−りん化合物、特にビスホスホネート類が、抗炎症活性を有するか(例
えば、米国特許第4,746,654号、オーストラリア特許第8551−53
4−A号(ダーウェント86−212293/3)参照)、または異常なカルシ
ウム代謝/沈着の治療に有用(例えば、米国特許第3,683,080号および
DE第3,719,513号(ダーウエント89−000580101)参照)
であると報告されている。しかしながら、gem−ホスホネート−ホスフェート
類に関しては、抗炎症特性についての報告がない。
ホスホネート−ホスフェート類の一般的製法は十分に記載されている。典型的な
方法は、対応するビスホスホネートが過剰の塩基の存在下で転位反応を受けてホ
スホネート−ホスフェートを生じる反応を利用する。例えば、エル・エム・ヌグ
イエン(L、 M、 Nguyen)ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケ
ミストリー(J、 Med、 Chew、 ) 、1987年、第30巻: 1
426〜1433頁参照。しかしながら、米国特許第3.808,237号には
、置換エタンポリホスホネートをエポキシ化試薬と反応させて対応するエポキシ
エタンジホスホネートを得る反応経路が記載されている。このようにして得られ
たエポキシ環を開環(デーオキシラン化)してエタンジホスホネートを得る。米
国特許第3.940,436号、第3,944,599号、第3,957.85
8号および第3,962.318号に記載されている種々のジホスホネート類の
合成に、同一または類似の方法が用いられている。
本発明化合物は、メチレン残基の2位にアミノ基を有する点で、従来技術の化合
物と異なる。エポキシエタンジホスホネートをアミノ化合物と反応させることか
らなる新規方法により、本発明化合物を調製する。エポキシエタンジホスホネー
トの合成は知られており、米国特許第3,808.237号に記載されている。
アミノ−アルコール類を得るためのアミン類によるエポキシド類の開環は、文献
に先例がある。例えば、アール・シー・ラロック(R,C,Larock) 、
コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Compre
hensive OrganicTransformations) 、198
9年、プイシーエイチ・パブリッシャーズ(VCHPublishers) 、
508〜511頁参照。しかしながら、アミン類によるエポキシド(オキシラニ
リデンビスホスホン酸テトラメチル)の開環後、転位反応により本発明化合物を
得ることは報告されていない。
既知のgem−ホスホネート−ホスフェート類が、脂質低下および抗アテローム
硬化症活性を有することが報告されている。しかしながら、抗炎症特性は、ge
m−ホスホネート−ホスフェート類については報告されていない。
本発明は、抗炎症剤として有用で、関節炎の治療に有用な新規gem−ホスホネ
ートーホスフェート類を開示する。本発明はまた、本発明化合物の製法も提供す
る。
情報開示の陳述
米国特許第4,746.654号には、抗炎症剤として有用なビスホスホネート
類が開示されている。しかしながら、該開示化合物は、本発明化合物とは関係が
ない。
オーストラリア特許第8551−534−A号(ダーウェント86−21229
3/33)には、異常なカルシウムおよびりん代謝の治療に有用で、関節炎の治
療に有用なビスホスホン酸および誘導体が開示されている。しかしながら、該開
示化合物は、本発明化合物とは構造的に関係がない。
英国特許第2 079 285号には、低脂血剤として有用なビスホスホン酸お
よびホスホニック−ホスフェート類およびその誘導体が開示されている。該開示
された構造は本発明化合物を包含しておらず、また、該特許は抗炎症用途を開示
していない。
公開された欧州特許出願EP 320 455号には、カルシウム代謝調節剤お
よび抗炎症剤として有用なビスホスホン酸類および誘導体が開示されている。
しかしながら、該開示化合物は、本発明化合物とは関係がない。
公開された欧州特許出願EP 252 504号には、カルシウム代謝調節剤と
して有用なビスホスホン酸類およびその誘導体が開示されている。しかしながら
、該開示化合物は、本発明化合物とは関係がない。
エル・エム・ヌグイエン(L、 M、 Nguyen)ら、ジャーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリー(J、 Med、Chem、 ) 、 1987年
、第30巻:1426〜1433頁には、抗アテローム硬化症能を有するgem
−ホスホネート−ホスフェート類が開示されている。該化合物は本発明のアミノ
基を欠いている。
米国特許第4,894,469号には、゛炎症抑制剤として有用なハロゲン化ホ
スホノりん酸およびそのエステルの合成法が開示されている。該化合物は、本発
明のアミノ基を欠いている。
米国特許第3,808.237号には、本発明化合物の出発物質として有用な置
換エポキシエタンポリホスホネート類(ビスホスホネート類)の合成が開示され
ている。該化合物は、炎症抑制剤としての有用性があるものとして開示されてい
る。
ニス・ジェイ・ツイツチ(S、 J、Pitch)およびケイ・メトリッツ7−
(K、 Moedritzer) 、 ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー(J、^mer、 Chew、 Soc、 ) 、1962年
、第84巻:1876〜1879頁には、1−ヒドロキシホスホネート−ホスフ
ェート類の生成が報告されている。しかしながら、該化合物は、本発明のアミノ
基を欠いている。
ディー・ブリテリ(D、Br1ttelli) 、 ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー(J、Org、CheI!、) 、1985年、第50巻
:1845〜1847頁には、塩化クロロアセチルからのホスホネート−ホスフ
ェート類の合成が記載されている。しかしながら、該化合物は、本発明のアミノ
基を欠いている。
エイ・トロメリン(A、 Tro■elin)ら、ホスホラス・アンド・サルフ
ァー(Phosphorus and 5ulfur)、 1986年、第27
巻=301〜312頁には、ヒドロキシメチレンジホスホネート類の異性化およ
び加水分解に関する研究が報告されている。しかしながら、得られた化合物は、
本発明のアミノ基を欠いている。
エム・カナーン(M、Kanaan)およびアール・ブルガダ(R,Burga
da) 、ホスホラス・アンド・サルフy (Phosphorus and
5ulfur) 、1986年、第27巻=301〜312頁には、ビスホスホ
ン酸の転移反応を介するホスホネート−ホスフェート類の合成が開示されている
。
発明の概要
本発明は、式IV(チャートA):
[式中、亀は独立して水素、C1〜C7゜アルキルおよび一〇 e Hsからな
る群より選択され;
隣接したR2は一緒になって−GHz (CHz)、CHt−または−CH2C
(CHs)zcHt−となってもく;R3は、水素、01〜C4゜アルキル、0
3〜C,シクロアルキル、−CHt CH= CHt、−CHtCHzOHl
CHt (CHz)−Ar。
−CH2CHzOCH2Ar、−CH(CgHs)!および1°−または2”−
(1’、2’、3°、4′−テトラヒドロ)ナフチレンからなる群より選択され
:
R3は、水素、C2〜C1゜アルキル、−CO(CHり −CHs、−CO,C
H,Arおよび−COArからなる群より選択され;nは0.1または2;
mは0ないし9;
Arは、
(a)フェニル、1−または2−ナフチル、3−インドリル、2−13−または
4−ピリジニルあるいは1−イミダゾリル、(b)所望により1ないし5個の−
Fまたは−01により置換されていてもよいフェニル、
(c)所望により工ないし3個の−B r s−1、−CFs、R4または一0
R4により置換されていてもよいフェニル、(d)−COOR4、−0COR4
、S Ot N Hz、−NH3OnR4および−NHCOR4で置換されたフ
ェニル
からなる群より選択され:
R4は、C8〜C,アルキル;
しかしながら、ただし、R5が−C,H,である場合には、R2、R3の両方と
もがCs Hフであってはならないことを意味する]で表される化合物およびそ
の医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、
(a)実質的に式IVからなる反応生成物が形成される温度および時間にて、式
IIIのエポキシエタンビスホスホネート化合物をアミンと反応させ、(b)該
反応生成物を抽出し、次いで、(C)クロマトグラフィー法により該生成物を精
製する工程からなる、式IV:[式中、R3は独立して水素% Cl ””’
CI Oアルキルおよび−C,H,からなる群より選択され;
隣接した亀は一緒になって−CH2(CH2)−CH2−または−CHxC(C
Hs)tcHt−となってもく;R1は、水素、C1〜C3゜アルキル、03〜
C7シクロアルキル、−CH2CH=CH2、−CH,CH,OH,−CH2(
CH2)++Ar。
−−CH2CH=CHxAr、CH(CsHs)!および1“−または2’−(
1°、2’、3’、4’−テトラヒドロ)ナフチレンからなる群より選択され:
R3は、水素、CI−CIoアルキル、 Co (CHt)−CHs、−CO!
CH* A rおよび一〇〇Arからなる群より選択され;nは0,1または
2;
mは0ないし9;
Arは、
(a)フェニル、1−または2−ナフチル、3−インドリル、2−23−または
4−ピリジニルあるいは1−イミダゾリル、(b)所望により1ないし5個の−
Fまたは−Ctにより置換されていてもよいフェニル、
(c)所望により1ないし3個の−Br、−1.−CF3、−R,または−0R
4により置換されていてもよいフェニル、(d)−COOR4、−0COR4、
S Ot N Hz、−NH5OsR4および−N HCOR4で置換されたフ
ェニルからなる群より選択され;
R4は、C,−Csアルキル;
しかしながら、ただし、RIが一〇、H,である場合には、R2、R3の両方と
もが−C,H,であうではならないことを意味する]で表される化合物の製法を
提供する。
発明の詳細な説明
本発明化合物は、有機りん化学の分野の当業者に知られた以下の手法により合成
する。一般的概説として、アール・エンゲル(R,Engel) 、1988年
、シンセシス・オブ・カーボン−ホスホラス・ポンス(Synthesis o
f Carbon−PhosphorusBonds) 、シーアールシー・プ
レス(CRCPress)またはそれに代わるものを参照。
標準的な研究室用マニュアル、例えば、ビー・ニス・ファーニス(B、 S、
Furniss)ら、1989年、フォーゲルズ・テキストブック・オブ・プラ
クティカル・オーガニック・ケミストリー(Vogel’ s Textboo
k of Practical Organic Chemistry)。
第5版、ロングマン・サイエンティフィック・アンド−テクニカル(Longs
anScientific and Technical) (出版社)を参考
にすることにより、必要な手法を容易に習得することができる。これらすべてを
出典明示により本明細書の一部とする。
式Ivの化合物の合成を、ここに簡単に記載し、以下により詳しく記載する。
チャートAを参考にして、ジアルキルアミン−メタノール中のバラホルムアルデ
ヒド(式1a)を、メチレンジホスホネート(式1b)と反応させてエチリデン
−1,1−ホスホネート(式TI)を得る。これらの反応物(IaおよびIb)
のみならず適切な反応条件も当業者に知られている。式IIの化合物も知られて
いる。
例えば、米国特許第4,894,469号および第3,808.237号参照。
該メチレンジホスホネート(1)を置換する。すなわち、R1を水素以外ものも
のにする。さらに、メチレン(ジエチル)ジホスホネートは市販されており入手
可能である。R3がエチル(−CH2CHs )であるのが好ましい。隣接した
R。
が−緒になる場合には、−CH2C(CHI)2CH!−となるのが好ましい。
R3が水素であって、Rsがベンジルまたは−CH! (3°−フルオロ)ベン
ジルのいずれかであるのが好ましい。
ついで、該エチリデン−1,1−ホスホネート(II)を、アルカリ性過酸化水
素と反応させてエポキシド(オキシラニリデンビスホスホネート(式III)
)を得る。ついで、該エポキシドを、アミンで処理して開環および置換(式■v
)を行う。該アミンはR2、R3のいずれかあるいは両方において置換されてい
てもよ(、また該アミンは置換されていなくてもよい。該アミン類は当業者に知
られており、市販されていて容易に入手できる。
酸(IV) 、すなわち、R1が水素である酸の調製を、対応するメチルまたは
エチルエステル(mをハロゲン化トリアルキルシリル類(RIRThRcS 1
−X)、最も普通にはハロゲン化トリメチルシリルと接触させ、ついで、中間体
的に生じたシリルエステル(−3iR,R,R−)を加水分解することにより行
9てもよい(シー・イー−7クケンナ(C,E、 McKenna)ら、テトラ
ヘドロン・レターズ(Tetr。
Lett) 、1977年、155頁およびアール・ピットマン(R,Bitt
man)ら、ケムーフイジ・リビッズ(Chew、Phys、Lipids)
、1984年、第34巻、201頁参照)。これらのエステル(IV)の開裂も
、当該分野で知られた方法に従い、フッ化セシウム(Cs F)またはヨウ化ナ
トリウム(Nal)を用いて行ってもよい。
R1がトリクロロエチル(−CH,CC1,)である場合、式IVの酸の別の調
製法を、例えば、亜鉛、亜鉛アマルガム、ナトリウムナツタリド、フッ化セシウ
ムおよびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのごとき種々の試薬を用いるこ
とにより行ってもよい。この方法は知られている。例えば、アール・エル・レト
シンガー(R,L、 Letsinger)およびダブりニー・ビー・ルンスフ
ォード(11,B、Lun5ford)。
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J、 Am、 Cb
c園、Soc、)。
1976年9第98巻、3655頁およびケー・ケー・オギルビー(K、 K、
0g1lvie)ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
(J、 As+、 Che■、Soc、)。
1977年、第99巻、1277頁参照。
本明細書中で議論する反応パラメーターに対して僅かな変更をすること、および
必要な場合の保護基の使用を含めることにより、当業者が式IVのモノ−、ジー
、トリーおよびテトラ−酸の形態を合成できることは、容易に明らかである。さ
らに、これらおよび他の知られた手法はR1に関するエステル(例えば、R1が
2個のメチルエステルおよび2個のエチルエステルからなる式IVの化合物)の
個々の選択に役立つ。
式IVの酸あるいはエステルいずれかの形態をそれぞれの塩に変換するために、
いかなる医薬上許容される塩を用いてもよい。式IVの酸付加塩を、適当な酸、
例えば、塩酸、臭化水素、酒石酸、コハク酸等との反応により調製してもよい。
式IVの酸形態の塩基付加塩を、適当な塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、エタノールアミン等と反応させることにより調製し
てもよい。これらの付加反応は当該分野でよく知られており、特に説明を要しな
い。
すべての合成ステップを完遂すれば、反応混合物を反応物から生成物を分離する
ために、例えば、希釈、溶媒分配、濾過、濃縮および冷却のごとき慣用的な化学
的方法および/または精製方法により処理することができる。1回またはそれ以
上の抽出における1種またはそれ以上の溶媒の使用は、この目的に役立つことが
分かっている。例えば、エーテル、塩化メチレンおよび酢酸エチルは、開環およ
びアミンによる置換の後の分離ならびに抽出に役立つことがわかっている。本発
明化合物は油状または液体であり、それゆえ、化学的精製および分析の分野の当
業者によりこの目的に有用であることが知られているクロマトグラフィー的方法
により容易に分離される。例えば、ビー・ニス・ファーニス(B、 S、 Fu
rniss)ら。
1989年、フォーゲルズ・テキストブック・オブ・プラクティカル・オーガニ
ック・ケミストリー(Vogelos Textbook of Practi
cal Organic Chemistry) 。
第5版、ロングマン・サイエンティフィック・アンド・テクニカル(Longm
anScientific and Technical) (出版社)参照。
本発明化合物は、抗炎症または抗関節炎剤としての薬理学的活性を有する。した
がって、本発明化合物は、ヒトおよび動物の異常なりんおよび/またはカルシウ
ム代謝により特徴づけられる疾病の治療に有用である。これらの疾病には以下の
ものが含まれる:骨粗髭症、パリエツト病、歯周病、リューマチ性関節炎、変形
性関節症、軟骨石灰化症、敗血性関節炎、神経炎、滑液のう炎、軟組織無機質化
症、硬直性を椎炎、アテローム硬化症、多発性骨髄腫、転移性骨疾患、慢性肉芽
腫疾患および僧帽弁石灰化。本発明化合物はまた、ヒトおよび動物の炎症の治療
に有用である。
本発明のジアルキル(ジアルキルホスフィニル)メチルホスフェート類(mは、
経口的に、非経口的に(筋肉、静脈、皮下または腹腔内)、皮膚から、あるいは
関節内もしくは座剤として投与してもよい。投与量は約101mg/患者7日な
いし約1.0mg/患者/日である。
gem−ホスホネート−ホスフェート類(IV)を、当業者に知られているよう
に、単独または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。gem−ホスホネ
ート−ホスフェート(IV)の正確な投与経路、投与量、投与頻度は、当業者に
知られているように、個々の患者のそれぞれの疾病または症状、疾病または症状
の重篤性、年令、一般的身体状況、体重、他の臨床的異常等による。
上記疾病を最大限に有効に治療するためには当業者に知られているように、断続
的のみならず連続的な毎日の治療が必要である。例えば、「ロングーターム・エ
フエクツ・オブ・ジクロロメチレンジホスホネート・イン・パジエツッ・ディシ
ーズ・オブ・ボーンJ (” Long−Term Effects of D
ichloromethyleneDiphosphonate in Pag
et’ s Disease of Bone″)l ビーφディーΦデュマス
CP。
D、Dumas)ら、ジャーナル・オブ・クリニカル−エンドクリノロジー・ア
ンド・メタボリズム(J、 C11n、 Endocrinol、 Metab
、 ) 、第54巻、837頁(1982年);「バジエツッ・ディシーズ・オ
ブ・ボーン・トリーテッド・イン・ファイブ・ディグ・ウィズ−AHPrBP(
APD) Per OsJ (”Paget’5DiseaseofBone
Treated in Five Days With AflPrBP(AP
D) Per Os” ) 、ディー・チーボー(D、 Th1ebaud)ら
、ジャーナル・ボーン・ミネ・レス(J、 Bone、 Min、 Re5)
、第2巻、45頁(1987年);[ア・シングル・インフュージョン・オブ・
ザ・ビスホスホネートAHPrBP (APD) ・アズ・トリートメント・オ
ブ・パジェッツ・ディシーズ・オブ・ボーン」(”^Single Infus
ion of the B15phosphonateAHPr(APD) a
s Treatment of Paget’ s Disease of B
one” ) 、ディー・チーボー(D、 Th1ebaud)ら、ザ・アメリ
カン・ジャーナル・オブ・メディシン(The Am、 J。
Med、)、第85巻、207頁(1988年);[ア・ダブル・ブラインド・
ブラセボーコントロールド・トライアル・オブ・ジホスホネート(APD) ・
セラピー・イン・リューマドイド・アースリティスープレリミナリー・リザルッ
」(^Double B11nd Placebo−controlled T
rial of Diphosphonate(APD) T■■窒≠垂■
in Rheumato昆^rthritis−Preliminary Re
5u1.ts” ) 、ニス・エイチ・ラルストン(S、 H,Ra1ston
)ら、カルシフ・インド(Calcif、 Int、 ) 、第42巻、A23
(1988年);[トリートメント・オブ・ハイバー力ルセミア・オブ・マリグ
ナンシー・ウィズ・インターミツテント・シングル・インフユージ式ンズ・オブ
・3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホネート(A
P D )J(’ Treat+aent of取percalcemia o
f ilalignancy fith Intermittent S■獅■
撃■@In
fusoins of 3−^a+1no−1−hydroxypropylf
dene−1,1−bfsphosphnate(APD)h ) 、ディ
ー・リシン(D、 R15chin)ら、オースト・ニューシーラント・ジャー
ナル・メディ(^ust、 NZ、 J、Med、 ) 、第18巻、736頁
(1988年);「レデュースト・モービリティ−・フロム・スケレタル・メタ
スタシズ・イン・ブリースト・キャンサー・ペイシャンツ・デユーリング・ロン
グーターム・ビスホスホネート(APD)トリートメントJ (” Reduc
ed 1lobflity From 5keletal Metastase
s 1nBreast Cancers During Long−Terts
Bfsphosphonate(APD) Treatment”@) 、エ
イ・
ティーエイチ・パン・ホルテジーベルザントボールト(^、7h、 ygnBo
lten−Verzantvoort)ら、ザ・ランセト(TheLancet
) (10−31−87)、983頁、「スクレロシス・オブ・リティック・ボ
ーン・メタスタシズ・アフター・ジソディウムアミノヒドロキシプロピリデン
ビスホスホネート(APD) ・イン・ペイシャンツ・ウィズ・ブリースト・カ
ルシノーマJ (” 5clerosis of LyticBone Met
astases After Disodium Am1nohydroxyp
ropylidene B15phosp■≠狽■iAPD)
fn Patients with Breast Carcinoma” )
、xイ・アール・モートン(^、 R,Morton)ら、ブリティッシュ・メ
ディカル・ジャーナル(British Med、 J、) 、第297巻。
772頁(1988年):「ツー・イヤー・フォロウーアップ・オブ・ビスホス
ホネート(APD) ・トリートメント・イン・ステロイド・オステオポロシス
」(” 丁wo Year Follow−up of B15phospho
nate(APD)Treatment in 5teroi■
Osteoporosis” ) 、アイ・アール・レイド(1,R,Re1d
)ら、ザ・ランセト(TheLancet)(11−12−88)、1144頁
参照。
定義
以下の定義は、明細書および請求の範囲全体にわたり用いる用語である。
すべての温度はセ氏温度である。
TLCは薄層クロマトグラフィーをいう。
p−TSAはp−1−ルエンスルホン酸1水和物をいう。
TEAはトリエチルアミンをいう。
ブラインは塩化ナトリウム飽和水溶液をいう。
IRは赤外吸収スペクトル分析をいう。
CMRは13(磁気共鳴スペクトル分析をいい、化学シフトをテトラメチルシラ
ンからの低磁場へのppm(δ)で表す。
NMRは磁気共鳴スペクトル分析をいい、化学シフトをテトラメチルシランから
の低磁場へのppm(δ)で表す。
φはフェニル(CsHj)をいう。
MSはm/eまたは質量/電荷単位として表した質量スペクトル分析をいう。
[M+H]″″は親物貰に水素原子を加えた陽イオンをいう。
E!は電子衝撃をいう。
CIは化学オイン化をいう。
FABは高速原子衝突をいう。
アルキルは、直鎖および分校炭素−炭素鎖をいう。
エーテルはジエチルエーテルをいう。
医薬上許容されるとは、薬理学的/毒物学的見地から患者に適用可能であり、組
成物、処方、安定性、患者の許容性ならびに生体利用性に関して物理学的/化学
的見地から製造に携わる薬化学者に受け入れられる性質および/または物質であ
ることをいう。
溶媒ペアーを用いる場合、用いる溶媒の比率は体積/体積(V/V)である。
調製例1 エチリデン−1,1−ジりん酸テトラエチル(II)パラホルムアル
デヒド(104,2g)およびジエチルアミン(50,8g)をメタノール(2
L)中に合一し、透明になるまで暖め、ついで、メチレンビスホスホン酸テトラ
エチルエステル(190,09g)で処理し、18時間還流させる。ついで、該
試料を濃縮し、メタノールを添加し、加熱しつつメタノールを減圧除去し、トル
エンを添加し、加熱しつつメタノールを減圧除去する。残渣をトルエン(1:
1)に溶解し、p−TSA (0,5g)で処理し、ディーン・スターク(De
an 5tark) トラップを通して18時間還流させる。該試料を加熱しつ
つ減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、加熱しつつ減圧濃縮する。該試料を減圧蒸留により精製して標記化合物を
得る。沸点140℃。MS (m/e)300,285,273,255,24
5゜227.217,199,192,181,163,153,135;IR
に−ト)2984. 2934. 2909. 1651. 1580. 14
79. 1444.1392.1254,1166.1098,1042,10
25,974゜855.813,800cm”;NMR(CDCIg)7.1,
6.7,4.1゜1.3δ。
この化合物は既知である。公開された欧州特許出願EP221 611号参照。
調製例2 オキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル(III)95%エタ
ノール(5ml)中のエチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル(調製例
1,1.510g、0.0050モル)の溶液を、30%過酸化水素水(1ml
)および重炭酸ナトリウム(0,424g)で処理する。得られた混合物を室温
で2時間撹拌し、ブラインで希釈し、塩化メチレンで抽出(2回)する。合一し
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してオキシラニリデン
ビスホスホン酸テトラエチルを無色透明な油状物質(1,472g。
0.00465モル)として得る。さらなる精製は行わない。IRに−ト):1
260.1026,1023.978cm−’;’HNMR(CDCI3+ T
MS)δ4.28〜4.19,3.28.1.37 ;”CNMR(CDCIg
)δ63.44゜49.36.47.24,16.17;”PNMR(CDCI
g)δ13.85;質量スペク)・ル分析:実測値316.0840m/e (
C+oHuChPzとして計算値316.0841)。
調製例32,2′−(1,1−オキシラニル)ビス[5,5−ジメチル−1゜3
.2−ジオキサホスホリナン]−2,2°−ジオキシド(III)1、 3.
2−ジオキサホスホリナン、2,2′ −エチリデンビス(5,5’ −ジメチ
ル)−2,2’ −ジオキシドを、国際特許出願PCT、/1Js911055
54号(公開W092103451号)の記載に従い調製する。塩化メチレン(
7ml)中の1. 3. 2−ジオキサホスホリナン、2,2° −エチリデン
ビス(5,5°−ジメチル)−2,2’−ジオキシド(1,146g、0.00
35モル)の溶液を氷水浴にて0〜5℃に冷却する。この溶液を、単一ロットの
過酸化水素(0,7ml、30%溶液)で処理し、ついで、固体重炭酸ナトリウ
ム(0,40g、0.0048モル)で処理する。該混合物を室温で一晩撹拌す
る。
該混合物をCHxClgおよび水で希釈し、層分離させる。水層を塩化メチレン
で抽出(2回)する。合一した層を硫酸マグネシウム(M g S O4)で乾
燥し、濾過し、減圧濃縮して1.024g(収率86%)の標記化合物を白色固
体として得る。
組物質の一部を酢酸エチルから結晶化して無色結晶を得る。融点143.3〜1
44.3℃。’HNMR(CDCIs/TMS) δ4.58(d、J=10.
9Hz。
2H,CH2PO(0))、4.43 (d、J=10.6Hz、2H,CH!
0P(0) ) 、4.06〜3.97 (m、4H,CHxOP (0) )
、3.34 (t。
J=5.5Hz、2H,CH,)、1.31 (s、3H,CHs)、0.94
(s。
3H,CHs);”CNMR(CDCIs)δ78.82 (d、J=107.
9Hz。
CHzOP (0))、49.25(t、J=175.2Hz、P (0)CP
(0))。
48.52 (CHICP (0))、32.60 (C(CHs)z)、22
.09.20゜54 : !I PNMR(CDC] S)δ4.426゜元素
分析 c+zLtoフP2として、計算値C,42,36;H,6,52、実測
値C,42,41;H,6,66゜
実施例12−(シクロへキシルアミノ)−1−(ジェトキシホスフィニル)エチ
ルりん酸ジエチルエステル
エーテル(3ml)中のシクロヘキシルアミン(3,6ml、3.14g。
0.0316モル)の溶液を、オキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル(
調製例2.2.066g、0.00632モル)と混合し、室温で24時間撹拌
する。
さらに、シクロヘキシルアミン(2,601g、0.026モル)を添加し、T
LC(酢酸エチル中25%アセトニトリル、塩化メチレン中50%アセトン)で
大部分の出発エポキシドが消費されたことが示されるまで撹拌する。該反応混合
物をエーテル(60ml)で希釈し、ブライン(60ml)を添加する。層分離
させ、水層をエーテル(3X60ml) 、塩化メチレンそして酢酸エチルで抽
出する。
合一した抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して3.233g
の粗生成物を得る。アセトニトリル中の10%アンモニア水/メタノールの割合
を増加させていきながら(0から10%まで)溶出して粗生成物のフラッシュク
ロマトグラフィー(400gシリカゲル)を行う。所望生成物を含む反応物を合
一して1.046g (0,00251モル、40%)の2−(シクロへキシル
アミノ) −1−(ジェトキシホスフィニル)エチルりん酸ジエチルエステルを
無色油状物質として得る。’HNMR(CDCIs、TMS)δ4.80〜4.
70. 4゜26〜4.13. 3.21〜3.00. 2.52〜2.45.
1.89〜1.59. 1゜38〜1.02 ; ”CNMR(CDC1s)
δ72.46. 64.19. 62.80゜55.67、 46.57. 3
3.14. 32.73. 25.86. 24.66、 24゜59.16.
31〜15.84 ;”PNMR(CDC+s)δ17.61.−1.89;質
量スペクトル分析 実測値416.1968 (C+aHsiNOvPzとして
計算値416.1967)。質量分析 C+aHssNOtP2として計算値:
C,46,26;H,8,49:N、3.37、実測値:C,45,96;H,
8,58;N、3.59゜実施例21−(ジェトキシホスフィニル)−2−[(
2°−ヒドロキシ)エチルアミノコエチルりん酸ジエチルエステルオキシラニリ
デンビスホスホン酸テトラエチル(調製例2. 2.106g。
0.0066モル)およびエタノールアミン(4,0m1.、 4.07g、0
.066モル)の混合物を室温で18時間撹拌した後、TLC(アセトン中10
%メタノール)で反応完結が示される。エーテル(60ml)およびブライン(
60m l )を該反応混合物に添加し、層分離させる。水層をさらにエーテル
(3X60ml)、酢酸エチルそして塩化メチレンで抽出する。合一した有機抽
出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して1.173gの粗生成物
を得る。この物質を、10%NH4OH/CHIOHの5%溶液(塩化メチレン
中)を溶出に用いて、フラッシュクロマトグラフィー(192gシリカゲル上、
のフラッシュクロマトグラフィー、45m1フラクシヨン)により精製する。所
望生成物を含むフラクション33〜58を集めて0.665g(0,00176
モル、26%)の1−(ジェトキシホスフィニル)−2−[(2°−ヒドロキシ
)エチルアミノコエチルりん酸ジエチルエステルを無色油状物質として得る。’
HNMR(CDC1s、TMS)64.78〜4.70. 4.26〜4.12
. 3.63. 3.15. 3.13. 2.93〜2.86. 2.81〜
2.74.1.38〜1.33;”CNMR(CDCIm)δ72゜02.64
.28,62.96,60.45.50.40.49.12.16.27〜15
、67 ;”PNMR(CDCIs) 617.58.−1.87 ;ji量X
ベクトル分析 実測値378.1445(CuHuNOaP zトシテ計算fl
1378.1447)。
実施例32−(ベンジルアミノ)−1−(ジェトキシホスフィニル)エチルりん
酸ジエチルエステル
エーテル(4ml)中のオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル(調製例
2,2.085g、0.00632モル)およびペンジノげミン(3,40g。
0.0316モル)の混合物を、室温で18時間撹拌して後、TLC(メタノー
ル中50%酢酸エチル、ヘキサン中50%アセトン)で、いくらかのエポキシド
が未反応であることが示される。さらにベンジルアミン(2,94g、0.02
74モル)を添加し、さらに24時間撹拌を続ける。減圧して気化しゃすい物質
を除去し、残渣を、10XNH40H/CH,0H(7)2.5ないL10%溶
液(塩化メチレン中)をカラムの溶出に用いて、クロマトグラフィー(フラッシ
ュ、400gシリカゲル、45m1フラクシヨン)により精製する。所望生成物
はフラクション94〜104に溶出され、これらを集めて標記化合物(1,06
9g。
0、00253モル)を無色油状物質、!:して得!。IHNMR(CDCI、
、TMS)δ7.34〜7.23. 4.87〜4.77、 4.24〜4.0
7. 3.88.3.78゜3.14〜3.09,1.36〜1.24 ;”C
NMR(CDCIg)6139.80゜128.36,128.14,126.
98,72.29.64.26.62.99゜53.07.49.24.16.
49〜15.99;”PNMR(CDC11) δ17゜55、−1.90:質
量スペクトル分析 実測値424.1655゜C+tHs+NOフP2として計
算値424.1654゜実施例41−(ジェトキシホスフィニル) −2−[2
°−(1’ 、2°、3°。
4° −テトラヒドロ)ナフチルアミノコエチルりん酸ジエチルエステルオキシ
ラニリデンビスホスホン酸テトラエチル(調製例2. 2.015g。
0.00637モル)および1.2. 3. 4−テトラヒドロナフト−2−イ
ルアミン(2,412g、0.0146モル)の混合物を室温で2日間撹拌する
。さらに1. 2. 3. 4−テトラヒドロナフト−2−イルアミン(1,0
17g。
0.0032モル)を添加し、該混合物をさらに8日間撹拌する。該混合物をク
ロロホルム中10%アセトンをカラムの溶出に用いて、クロマトグラフィー(フ
ラッシュ、200gシリカゲル)により精製する。生成物1−(ジェトキシホス
フィニル) −2−[2’ −(1’ 、2°、3°、4゛ −テトラヒドロ)
ナフチルアミノコエチルりん酸ジエチルエステル(1,262g、0.0027
2モル、42%)を粘性油状物質として得る。’HNMR(CDCIg、TMS
)δ7.08. 4゜84〜4.72. 4.23〜4.09. 3.32〜3
.10. 3.05〜2.90. 2゜85〜2.70. 2.63〜2.55
. 2.10〜1.95. 1.70〜1. 50. 1゜38〜1.24 ;
”CNMR(CDCl m)δ135.96,134.83,129゜08.
128.42,125.52.125.42,72.48.64.15〜63゜
94.62.95〜62.56. 52.40. 52.31. 46.90.
46.85゜46.81. 36.43. 35.96. 29.31. 2
8.56. 27.50. 27゜22;3宜PNMR(CDCIs)δ17.
76、−2.00;質量スペクトル分析実測値464.1975.C!。Hs
s N Ot P 2として計算値464.1967゜実施例5 2−[(3°
−フルオロ)ベンジルアミノ] −1−(ジェトキシホスフィニル)エチルり
ん酸ジエチルエステルエーテル(2ml)中の3−フルオロベンジルアミン(2
,171g。
0.0173モル)およびオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル(調製
例2,1.097g、0.0034モル)の溶液を、室温で24時間撹拌する。
TLC(塩化メチレン中4%メタノール)により出発物質(エポキシド)が消費
されたことが示される。溶媒を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー(フラッ
シュ、0.040〜0.063mmシリカゲル、塩化メチレン中2%メタノール
)1;2回かけて2−[(3° −フルオロ)ベンジルアミノ] −1−(ヒエ
トキシホスフィニル)エチルりん酸ジエチルエステル(0,344g、0.00
078モル。
23%)を無色油状物質として得る。IHNMR(CDC1s/TMS)δ7.
30〜7.23. 7.11〜7.06. 6.96〜6.89. 4.83〜
4.77、 4.25〜4.08. 3.88. 3.78. 3.10. 1
.94. 1.36〜1.26;”CNMR(CDCIg)δ163.0. 1
42.5. 129.6. 123.4゜114.6. 113.6. 72.
0. 64.2〜64.1. 63.0〜62.8. 52゜3、 49.0.
18.0〜15.8 ;”PNMR(CDCIg)δ17.47.−1゜95
;質量スペクトル分析実測値441.1472 (C+tHs。FNO,P、と
して計算値441.1481);元素分析 CuHuFNOtPlとして計算値
:C146,26;H,6,85;N、3.17、実測値C,46,22;H,
6,96;N、3.16゜
実施例61−(ジェトキシホスフィニル)−2−[(3°−ピリジル)メチルア
ミノコエチルりん酸ジエチルエステルエーテル(6ml)中の3−(アミノメチ
ル)ピリジン(3,406g。
0.0315モル)およびオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル(調製
例2.2.001g、0.0063モル)の溶液を、室温で24時間撹拌する。
TLC(10%N Hs/ CHs OHの7%溶液(塩化メチレン中))によ
り、いくらかのエポキシドが未反応であることが示される。溶媒を減圧除去し、
残渣をクロマトグラフィー(フラッシュ、0.040〜0.063mmシリカゲ
ル、高さ23cm。
幅8cm、10%NHs/CH30Hの4%溶液(塩化メチレン中)、30m1
フラクシコン)にかける。フラクション104〜132を集め、濃縮して1−(
ジェトキシホスフィニル) −2−[(3°−ピリジル)メチルアミノコエチル
りん酸ジエチルエステル(1,216g、0.0029モル、45%)を黄色油
状物質として得る。IHNMR(CDCIS/TMS)δ8.53. 8.46
. 7.68゜7.21. 4.82〜4.72. 4.21〜4.04. 3
.87. 3.75. 3.08゜1.95. 1.36〜1.22 ;”CN
MR(CDC1m)δ149.39,148゜24.135.52,134.9
2,123.07,71.82.64.09〜63゜95.62.84〜62.
63.50.08.48.97.16.20〜15.69;11PNMR(CD
CIs)δ17.28.−2.03;質量スペクトル分析 実測値424.15
29 (C+sHs。N10)P!として計算値424.1528);元素分析
CuHsoNzChPtとして計算値:C,45,29;H,7,13;N、
6゜60、実測値:C,45,38;H,7,24;N、6.65゜実施例71
−(ジェトキシホスフィニル) −2−[2’ −(3°−インドリル)エチル
アミノコエチルりん酸ジエチルエステルメタノール中のトリプタミン(5,06
g、0.0315モル)およびオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル(
調製例2,2.001g、0.0063モル)の溶液を、室温で24時間撹拌す
る。TLC(10%NHs/CHsOHの7%溶液(塩化メチレン中))により
、出発物質が消費されたことが示される。溶媒を減圧除去し、残渣をクロマトグ
ラフィー(フラッシュ、0.040〜0.063mmシリカゲル、高さ23cm
、幅8cm、10%NHs/CHsOHの2ないし5%溶液(塩化メチレン中)
、40m1フラクシヨン)にかける。フラクション118〜156を集め、濃縮
して1−(ジェトキシホスフィニル) −2−[2゜−(3゛−インドリル)エ
チルアミノコエチルりん酸ジエチルエステル(1,672g、0.0036モル
、57%)を、暗黄色油状物質として得る。’HNMR(CDCIs/TMS)
δ8.16. 7.61. 7.36〜7.34. 7.20〜7゜04.4.
80〜4.72. 4.21〜4.02. 3.16〜3.11. 3.09〜
2゜92、 1.37 ; ”CNMR(CDCI s)δ136.08.12
7.18,121゜73.121.64,118.93,118.54,113
.49,110.84゜72.14,64.01〜63.89,62.81〜6
2.58. 49.60. 49゜20.25.52,16.23〜15.73
;”PNMR(CDCIs)δ17.75゜−2,16: 元素分析 Czo
Hs4NzOtPzとして計算1: C,50,42;H。
7.19:N、5.88;実測値C,50,29;H,7,21;N、5.89
゜実施例82−[アセチル(3゛ −フルオロ)ベンジルアミノ] −1−(シ
ェドキンホスフィニル)エチルりん酸ジエチルエステル水(0,08m1)およ
び酢酸(0,081m1)中の2−[(3° −フルオロ)ベンジルアミノ]
−1−(ジェトキシホスフィニル)エチルりん酸ジエチルエステル(実施例5,
0.120g、0.272mモル)の溶液を室温で調製し、氷水浴により0〜5
℃に冷却する。該溶液を無水酢酸(0,03g、0.30mモル)で処理し、半
時間撹拌する。低温浴を取り除き、該混合物を室温で1時間撹拌する。気化しや
すい物質を高真空で除去して2−[アセチル(3°−フルオロ)ベンジルアミノ
] −1−(ジェトキシホスフィニル)エチルりん酸ジエチルエステルを、無色
油状物質として定量的収率で得る。’HNMR(CDC1s/TMS)δ7.3
7〜7.42. 7.10〜6.85. 5.17. 5.06. 4.90.
4.75゜4.61. 4.26〜4.09.3.86〜3.66、 3.5
2〜3.40. 2.23゜2.11. 1.39〜1.26;”CNMR(C
DCII)δ171.88,177゜15.163.28,139.49,13
0.61,130.17,123.83゜121.77.115.06.114
.57,114.46,113.21.70゜57.69.80.64.69〜
63.13.52.91.47.36〜46.72゜21.78,16.49〜
16.10 ;”PNMR(DMSO)δ21.21. 20゜93、−2.8
3.−2.63;質量スペクトル分析 実測値483.1574(C,。Hsx
FNOsP、として計算値483.1587)。
実施例91−(ジェトキシホスフィニル) −2−[3°−(1° −イミダゾ
リル)プロピルアミノコエチルりん酸ジエチルエステルエーテル(4ml)およ
びメタノール(4ml)中の1−(3−アミノプロピル)イミダゾール(3,9
6g、0.0317モル)およびオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル
(調製例2.2.003g、0.0063モル)を、室温で24時間撹拌する。
TLC(10%N Hs/ CHs OHの15%溶液(塩化メチレン中))に
より、いくらかのエポキシドが未反応のままであることが示される。
該反応混合物をさらに24時間撹拌し、冷蔵庫に72時間置く。溶媒を減圧除去
し、残渣をクロマトグラフィー(フラッシュ、0.040〜0.063mmシリ
カゲル、高さ28cm、幅8cm、10%NH3/CH30Hの3%溶液(塩化
メチシン中))シて1.167gの僅かに不純な生成物を得る。2度目のクロマ
トグラフィー(酢酸エチル中8ないし24%メタノールおよび10%N Hs/
CHs OHの5%溶液(酢酸エチル中))を行って1−(ジェトキシホスフ
ィニル)−2−[3’ −(1° −イミダゾリル)プロピルアミノコエチルり
ん酸ジエチルエステル(1,001g、0.0023モル、36%)を、暗黄色
油状物質として得る。
’HNMR(CDCI!/TMS)δ7.49. 7.05. 6.93. 4
.78〜4゜68.4.25〜4.11. 4.06. 3.07. 2.68
. 2.54. 1.91. 1゜77、 1.38〜1.32 ; ”CNM
R(CDCl g)δ137.30,129.43゜118.89,72.11
,64.36,63.15〜62.94. 49.80. 45゜27.44.
35.31.19,16.55〜16.09.11PNMR(CDCIりδ17
.40.−1.95;元素分析 C+ s Hs s N s Ot P tと
して計算値:C143,54;H,7,53;N、9.52、実測値:C,43
,23:H,7,38;N、9.65゜
実施例10 1−(ジェトキシホスフィニル) −2−(2’−プロペン−1゛
−イルアミノ)エチルりん酸ジエチルエステルメタノール(20ml)中のアリ
ルアミン(2,86g、0.05モル)およびオキシラニリデンビスホスホン酸
テトラエチル(調製例2. 3.00g、0.0095モル)の溶液を、氷水浴
により0〜5℃に冷却する。該混合物を、低温浴が尽きるまで撹拌し、ついで、
室温で一晩撹拌を続ける。TLC(10%NHz/CHsOHの10%溶液(塩
化メチレン中))により、出発物質が消費されたことが示される。溶媒および過
剰のアリルアミンを減圧除去して3.621gの組物質を得、そのうち1.02
5gをクロマトグラフィー(フラッシュ、160g。
0、040〜0.063mmシリカゲル、幅4cm、塩化メチレン中20ないし
30%アセトン)にかけて1−(ジェトキシホスフィニル)−2−(2’ −プ
ロペン−1゛ −イルアミノ)エチルりん酸ジエチルエステル(0,635g、
最終収率63%)を透明油状物質として得る。’HNMR(CDCIg)δ5.
87゜5.19,5.09,4.83〜4.72. 4.26〜4.12. 3
.34. 3.24゜3.12〜3.07. 1.38〜1.3’2 ;”CN
MR(CDCIs)δ136.22゜116.00,72.15.64.23〜
64.05,62.95〜62.4g、51゜40.48.98.16.38〜
15.90 ;llPNMR(CDCI3)δ17.30、−2.04;元素分
析 C+5HuNOtP*として計算値:C,41,82;H,7゜83;N、
3.75、実測値:C,42,14;H,7,84;N、3.58゜実施例11
2−[ベンジルオキシホルミル(2゛ −プロペン−1′ −イル)アミノ]
−1−(ジェトキシホスフィニル)エチルりん酸ジエチルエステルアリルアミ
ン(2,86g、0.050モル)の溶液を、氷水浴にて0〜5℃に冷却し、オ
キシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル(調製例2. 3.OOg、。
0.0095モル)で処理する。該混合物を、低温浴が尽きるまで撹拌し、つい
で、室温で一晩撹拌を続ける。溶媒および過剰のアリルアミンを減圧除去し、残
渣を水(70ml)に溶解する。水酸化ナトリウム溶液(4,75m1.水中2
.ON溶液、0.0095モル)をゆっくりと加え、ついで、該混合物を0〜5
℃に冷却する。20分後、該混合物を、テトラヒドロフラン(70ml)中のク
ロロぎ酸ベンジル(2,269g、0.0133モル)および水酸化ナトリウム
溶液(2,38m1.水中4.ON溶液、0.0095モル)で同時に処理する
。添加完了後、該混合物を45分撹拌する。TLC(塩化メチレン中30%アセ
トン)により、出発物質が消費されたことが示される。該混合物をエーテルで希
釈し、層分離させる。水層をエーテルで抽出(2回)する。合一したエーテル抽
出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグ
ラフィー(フラッシュ、300g、0.040〜0.063mmシリカゲル、塩
化メチレン中5〜30%アセトン)にかけて2−[ベンジルオキシホルミル(2
°−プロペン−1°−イル)アミノ]−1−(ジェトキシホスフィニル)エチル
りん酸ジエチルエステル(2,716g、0.0054モル、56%)を、透明
油状物質として得る。宜HNMR(CDC1s)67.42〜7.30,5.8
7〜5.70,5゜70〜5.10.5305〜5.87. 4.29〜3.9
0.3.72〜3.65. 1゜38〜1.26 ; ”CNMR(CDCI
s)δ155.91,155.42,136゜14.132.82,128.1
8,127.81,127.74,127.54゜117.17,116.60
,71.72〜69.18,67.26,67.00゜63.91.62.87
.50.24.50.04.47.16.46.10.16゜14〜15.73
;”PNMR(CDCIs)δ16.43. 16.27.−1.75゜−2
,26;元素分析 C+HuNOtP*として計算値:C,49,71;H,6
゜95:N、2.76、実測値:C,49,82;H,7,03;N、2.71
゜実施例12 1−(ジェトキシホスフィニル)−2−(ジフェニルメチルアミ
ノ)エチルりん酸ジエチルエステル
メタノール(10m l )中のジフェニルアミノメタン(5,86g、0.0
32モル)およびオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル(調製例2.
2.026g、0.064モル)の溶液を、室温で24時間撹拌する。TLC(
ヘキサン950%酢酸エチル)により、いくらかのエポキシドが未反応のままで
あることが示される。さらに24時間撹拌を続ける。溶媒を減圧除去し、残渣を
クロマトグラフィー(フラッシュ、0.040〜0.063mmシリカゲル、ヘ
キサン950%酢酸エチル、2%メタノール添加ヘキサン中50%酢酸エチル)
にかけて2.063gの所望生成物(わずかに1−(ジェトキシホスフィニル)
エチニルジエチルエステルが混入)を得る。この混合物を更にクロマトグラフィ
ー(フラッシュ、0.040〜0.063mmンリカゲル、ヘキサン中30%ア
セトン)にかけて1−(ジェトキシホスフィニル)−2−(ジフェニルメチルア
ミノ)エチルりん酸ジエチルエステル(0,728g、0.0016モル、最終
収率55%)を、うす黄色油状物質として得る。’HNMR(CDC1s)67
.43〜7.39. 7゜30〜7.25. 7.21〜7.16. 4.91
〜4.70. 4.21〜3.98.3゜06、 2.25. 1.34〜1.
26,1.17 ;13CNMR(CDC11)δ143゜55.143.27
,128.39,127.23,127.16,126.98゜72.48.6
6.39,64.20〜64.08.62.96〜62.80. 47゜82.
16.35〜15.16 ;”PNMR(CDCIs)δ17.44.−1.9
0;質量スペクトル分析 実測値500.2015 (CtsHssNO7P2
として計算値500.1967);元素分析 C*5HssNChP*hLi=
計算値:C,55,31;H,?、06;N、2.80、実測値C,55,08
;H,7,05,N、2.47゜実施例13 (IR3,1’ R)−1−(ジ
ェトキシホスフィニル)−2−[(1′−フェニル)エチルアミノコニチルジエ
チルエステルメタノール(20ml)中の(R)−(+)−1−フェニルエチル
アミン(6,06g、0.05モル)およびオキシラニリデンビスホスホン酸テ
トラエチル(II製例2.3.161g、0.010モル)の溶液を、室温で7
2時間撹拌する。TLC(ヘキサン中30%アセトン)により、出発物質が消費
されたことが示される。溶媒を減圧除去して2.36gの組物質を得る。該組物
質をクロマトグラフィー(フラッシュ、0.040〜0.063mmシリカゲル
、50%アセトン/ヘキサン中2%メタノール)に3回かけてジアステレオマー
混合物(1,04g)をうす黄色油状物質として得る。該ジアステレオマーの分
割を行う:極性の小さいジアステレオ? −(0,534g、[a]−+19.
5°、(c=1.10゜エタノール))をうす黄色油状物質として得、極性の大
きいジアステレオマー(0,205g、[(21D+24.5°、c=0.95
0.エタノール)も油状物質として得る。該反応の最終収率43%。
ジアステレオマー混合物:’HNMR(CDC1g)δ7.32〜7.22.
4゜84〜4.69. 4.20〜4.08. 4.38〜3.78.2.98
〜2.92. 1゜36〜1.28 : ’3CNMR(CDCI 3)δ14
4.88,144.57,128゜10.126.65,126.39,126
.30.72.46.71.94.64゜02、62.88. 57.51.
56.79. 47.40. 47.23. 24.20゜23.87.16.
15〜15.68 ;”IPNMR(CDCIs)δ17.72〜17゜42、
−1.85〜−2.15 ;元素分析 C+sHs*N0vPtとして計算値:
C149,43;H,7,61;N、3.20、実測値C,49,60:H,7
,70;N、3.15゜
極性の小さい方のジアステレオマー:Rf=0.53(展開プレート、まず30
%アセトン/ヘキサン、ついで、98%(50%アセトン/ヘキサン)中2%メ
タノール);IHNMR(CDC1m)67.32〜7.22.4.80〜6.
99. 4゜21〜4.05. 3.79. 2.95. 1.36〜1.26
; ”CNMR(CDC1s)δ145.01,128.20,126.74
,126.41.72.57. 64゜03〜63.91.62.83〜62.
58,57.62.47.51.32.97;” P NMR(CD C1s)
δ17.66、−2.01;質量スペクトル分析 実測値437.1723.
CnHssNOyP 茸として計算値437.1732゜極性の大きい方のジア
ステレオマー:Rf=0.47 (展開プレートまず30%アセトン/ヘキサン
、ついで、98%(アセトン/ヘキサン)中2%メタノール);’)(NMR(
CDCIs)67.32〜7.22.4.83〜4.72,4゜20〜4.09
. 3.84. 2.95〜2.90. 1.36〜1.26 ;”CNMR(
CDCIg)δ144.81,128.35,126.89,126.61,7
2゜19.64.26〜64.10,62.95〜62.71. 57.03.
47.46゜24.41 ;”PNMR(CDCl2)δ17.55.−1.
94;質量スペクトル分析 実測値437.1732(C+5HssNOvPt
として計算値437.1732)。
実施例145.5−ジメチル−2−[2−(3−フルオロベンジル)アミノ−1
−[(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−イル)オキ
シ〕エチル]−1,3,2−ジオキサホスホリナンP、2−ジオキシドメタノー
ル(6ml)中の3−フルオロベンジルアミン(1,10g。
0.0088モル)を、2. 2’ −(1,1−オキシラニル)ビス[5,5
−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン]−2,2’ −ジオキシド(
調製例3.1.OOg、0.00294モル)で処理し、16時間撹拌する。溶
媒を減圧除去し、残った油状物質を、アセトンおよびヘキサンの混合物から結晶
化させる。
該結晶(1水和物)を集め、濾液を濃縮して0.951gの組物質を得る。該組
物質をフラッシュシリカゲル(100g、0.040〜0.063mm)上のク
ロマトグラフィーにより精製し、4%CHsOH/CHIC1tで溶出して0.
515g(0,0011モル、38%)の透明のこってりした油状物質を得る。
該油状物質は、4〜5℃で放置すると固化する。該固体をヘキサンから結晶化し
て標記化合物の最初の生成物(0,262g、融点110℃)を得る。’HNM
R(CDC1s/TMS)δ7.31〜7.23(m、IH,ArH)、5.0
1(m、LH,CHO)。
4.29〜4.18 (m、9H,CHsOP (0)、CHAr)、3.80
(d。
J=13.6)1z、IH,CHAr)、3.22〜3.16 (m、2H,P
(0)CHC旦5NH) 、 1.25 (s、 3H,CHs) 、1.2
2 (s、3H,CHs) 。
0.98 (s、3H,CHs)、0.90 (s、3H,CHs);”CNM
R(CDCIg)δ162.73 (d、J=244:2Hz、C−F)、14
2.23(d、J=6.7Hz、Ar)、129.58 (d、J=7.9Hz
、Ar)。
123.43 (d、J=2.5Hz、Ar)114.64 (d、J=21.
3Hz。
Ar)、113.6 (d、J=21.1Hz、Ar)、78.79〜76.8
5 (m。
P (0)OCHz)、70.82 (d、J=160.5.7.5Hz、P
(0)CH(CHs) 2)、21.55. 21.37. 20.66、 2
0.04;”百PNMR元素分析 CIIH3゜FNO7P1として計算値+C
,49,04;H,6,50;N。
3.01;P、13.31、実測値:C,49,22;H,6,47:N、、3
.o’7;−[’(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2
−イル)オキシ]エチル]−1,3,2−ジオキサホスホリナンP、2−ジオキ
シドアセトニトリル(25ml)中の2. 2’ −(1,1−オキシラニル)
ビス[5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン]−2,2°−ジ
オキシド(調製例3.2.OOg、0.0059モル)の溶液を、室温にて、フ
ェネチルアミン(0,784g、0.0065モル)、ついで炭酸カリウム(0
,40g。
0.0030モル)で処理し、16時間撹拌する。該混合物をジクロロメタンで
希釈し、ブラインで洗浄する。水層をジクロロメタンで洗浄(2回)する。合一
した有機層を乾燥(硫酸マグネシウムで)し、濾過し、濃縮して3.023gの
組物質を得る。該組物質をクロマトグラフィー(フラッシュ、0.042〜0.
060mm、シリカゲル、300g1〜3%メタノール/酢酸エチル、前以て5
00m1流す、228フラクシ8ン、各35〜30m1)にかけて1.860g
のわずかに不純な所望生成物を得る。2度目のクロマトグラフィー(フラッシュ
。
0、042〜0.060mmシリカゲル、138g、4%メタノール/ジクロロ
メタン、前以て100m1流す)が必要で、これにより1.049g (0,0
023モル、39%)の5.5−ジメチル−2−[2−(2−フェニル)エチル
アミン−1−[(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−
イル)オキシ〕エチル]−1,3,2−ジオキサホスホリナンP、2−ジオキシ
ドを、色の薄いこってりした油状物質として得る。’HNMR(CDC1s/T
MS)δ7.31〜7.19 (m、5H,ArH)、5.02〜4.93 (
m、IH,P (0)CHOP (0))、4.26〜4.22 (m、2H,
CH!OP (0))、4.15〜4、09 (m、2H,CH!OP (0)
) 、4.03〜3.79 (m、4H−、CH!OP (0))、3.24
〜3.19 (m、2H,CHtCHOP (0))、3.04〜2.96 (
m、 IH,CHHCHtAr) 、 2.93〜2.89 (m、 IH,C
H旦CHzAr)、2.84〜2.80 (m、’2H,CHtAr)、1.2
4 (s、3H。
CHs) 、1.23 (s、3H,CHs) 、0.96 (s、3H,CH
s) 、0.87(S、3H,CHs):I3CNMR(CDCIs)δ139
.87,128.79゜128.43.126.10.78.09(t、J=6
.15Hz、CH20)、71゜01(dd、J=7.5,160.8Hz、P
(0)CHOP (0))、50.55゜49.46. 36.41. 32
.55 (d、J=7.5Hz、C(CHs) t) 、32゜09 (d、J
=5.6Hz、C(CHs)z)、21.85.21.65.20.90゜20
、28 ; 31 PNMR(CDCI 3)611.87 (d、JPcOP
=22.61H2゜元素分析 C1oHssOtNPzとして計算値:C,52
,06,H,7,21;N。
3.04、実測値C,51,77;H,7,33;N、 3.09゜チャートA
+
(R+0)2P C112−P(OR+)2l12
チャートA(続き)
国際調査報告 03,2゜、。13
フロントベージの続き
(51) Int、 C1,5° 識別記号 庁内整理番号C07F 9158
Z 9155−4H9/6506 9155−4H
9/6574 Z 9155−4H
(81)指定回 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IT、LU、MC,NL、SE)、0A(BF
、BJ、CF、CG、CI、CM、GA、GN、ML、MR,SN、TD、TG
)、AU、 BB、 BG、 BR,CA、 C3,FI、 HU、JP。
KP、KR,LK、MG、MN、MW、No、PL、RO,RU、SD、US
I
Claims (18)
- 1.式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)[気中、R1は独立して水素、C1 〜C10アルキルおよび−C6H5からなる群より選択され; 隣接したR1は一緒になって−CH2(CH2)nCH2−または−CH2C( CH3)2CH2−となってもく;R2は、水素、C1〜C10アルキル、C3 〜C7シクロアルキル、−CH2CH=CH2、−CH2CH2OH、−CH2 (CH2)nAr、−CH2CH2OCH2Ar、−CH(C6H5)2および 1′−または2′−(1′,2′,3′,4′−テトラヒドロ)ナフチレンから なる群より選択され; R3は、水素、C1〜C10アルキル、−CO(CH2)mCH3、−CO2C H2Arおよび−COArからなる群より選択され;nは0、1または2; mは0ないし9; Arは、 (a)フェニル、1−または2−ナフチル、3−インドリル、2−,3−または 4−ピリジニルあるいは1−イミダゾリル、(b)所望により1ないし5個の− Fまたは−C1により置換されていてもよいフェニル、 (c)所望により1ないし3個の−Br、−I、−CF3、−R4または−OR 4により置換されていてもよいフェニル、(d)−COOR4、−OCOR4、 −SO2NH2、−NHSO2R4および−NHCOR4で置換されたフェニル からなる群より選択され; R4は、C1〜C5アルキル; しかしながら、ただし、R1が−C2H5である場合には、R2、R3の両方と もが−C3H7であってはならないことを意味する]で表される化合物およびそ の医薬上許容される塩。
- 2.R1が独立してC1〜C10アルキルからなる群より選択され;R2が、C 1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−CH2CH=CH2、−C H2CH2OH、−CH2(CH2)nAr、−CH2CH2OCH2Ar、− CH(C6H5)2および1′−または2′−(1′,2′,3′,4′−テト ラヒドロ)ナフチレンからなる群より選択され; R3が、水素、C1〜C10アルキル、−CO2CH2Arおよび−COArか らなる群より選択される請求項1記載の化合物。
- 3.R2が、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−CH2CH =CH2、−CH2CH2OH、−CH(C6H5)2および1′−または2′ −(1′,2′,3′,4−テトラヒドロ)ナフチレンからなる群より選択され ; R3が水素である請求項2記載の化合物。
- 4.2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(ジエトキシホスフィニル)エチルり ん酸ジエチルエステル、 1−(ジエトキシホスフィニル)−2−[(2′−ヒドロキシ)エチルアミノ] エチルりん酸ジエチルエステル、 1−(ジエトキシホスフィニル)−2−[2′−(1′,2′,3′,4′−テ トラヒドロ)ナフチルアミノ]エチルりん酸ジエチルエステル、1−(ジエトキ シホスフィニル)−2−(2′−プロペン−1′−イルアミノ)エチルりん酸ジ エチルエステルおよび、1−(ジエトキシホスフィニル)−2−(ジフェニルメ チルアミノ)エチルりん酸ジエチルエステル からなる群より選択される請求項3記載の化合物。
- 5.R2が−CH2(CH2)nAr;R3が水素; Arが、(a)フェニル、 (b)1ないし5個の−Fまたは−Clで置換されているフェニル、(c)1〜 3個の−Br、−I、−CF3、−R4または−OR4で置換されているフェニ ル、 (d)−COOR4、−OCOR4、−SO2NH2、−NHSO2R4および −NHCOR4で置換されているフェニルからなる群より選択され;R4がC1 〜C5アルキルである請求項2記載の化合物。
- 6.2−(ベンジルアミノ)−1−(ジエトキシホスフィニル)エチルりん酸ジ エチルエステル、 2−[(3′−フルオロ)ベンジルアミノ]−1−(ジエトキシホスフィニル) エチルりん酸ジエチルエステルおよび、(1RS,1′R)−1−(ジエトキシ ホスフィニル)−2−[(1′−フェニル)エチルアミノ]エチルジエチルエス テルからなる群より選択される請求項5記載の化合物。
- 7.2−(ベンジルアミノ)−1−(ジエトキシホスフィニル)エチルりん酸ジ エチルエステルである請求項6記載の化合物。
- 8.2−[(3′−フルオロ)ベンジルアミノ]−1−(ジエトキシホスフィニ ル)エチルりん酸ジエチルエステルである請求項6記載の化合物。
- 9.R2が−CH2(CH2)nAr;R3が水素; Arが、1−または2−ナフチル、3−インドリル、2−、3−または4−ピリ ジニルあるいは1−イミダゾリルからなる群より選択される請求項2記載の化合 物。
- 10.1−(ジエトキシホスフィニル)−2−[(3′−ピリジル)メチルアミ ノ]エチルりん酸ジエチルエステル、 1−(ジエトキシホスフィニル)−2−[2′−(3′−インドリル)エチルア ミノ]エチルりん酸ジエチルエステルおよび、1−(ジエトキシホスフィニル) −2−[3′−(1′−イミダゾリル)プロピルアミノ]エチルりん酸ジエチル エステルからなる群より選択される請求項9記載の化合物。
- 11.1−(ジエトキシホスフィニル)−2−[(3′−ピリジル)メチルアミ ノ]エチルりん酸ジエチルエステルである請求項10記載の化合物。
- 12.R2が、−CH2CH=CH2、−CH2(CH2)nArおよび−CH 2CH2OCH2Arからなる群より選択され;R3が、−CO2CH2Ar、 −CO(CH2)mCH3および−COArからなる群より選択され; Arが、(a)フェニル、 (b)所望により1ないし5個の−Fまたは−Clで置換されていてもよいフェ ニル、 (c)所望により1ないし3個の−Br、−I、−CF3、−R4または−OR 4で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され; R4がC1〜C5アルキルである請求項2記載の化合物。
- 13.2−[アセチル(3′−フルオロ)ベンジルアミノ]−1−(ジエトキシ ホスフィニル)エチルりん酸ジエチルエステルおよび、2−[ベンジルオキシホ ルミル(2′−プロペン−1′−イル)アミノ]−1−(ジエトキシホスフィニ ル)エチルりん酸ジエチルエステルからなる群より選択される請求項12記載の 化合物。
- 14.隣接したR1が−緒になって、−CH2(CH2)nCH2−または−C H2C(CH3)2CH2−となっている請求項1記載の化合物。
- 15.5,5−ジメチル−2−[2−(3−フルオロベンジル)アミノ−1−[ (5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−イル)オキシ] エチル]−1,3,2−ジオキサホスホリナンP,2−ジオキシドおよび、5, 5−ジメチル−2−[2−(2−フェニル)エチルアミン−1−[(5,5−ジ メチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−イル)オキシ]エチル]−1 ,3,2−ジオキサホスホリナンP,2−ジオキシドからなる群より選択される 請求項14記載の化合物。
- 16.実質的に式IVで表される化合物からなる反応生成物が形成されるに十分 な温度および時間にてエポキシエタンビスホスホネートをアミンと反応させ、該 反応生成物を抽出し、ついで 該生成物をクロマトグラフィー法により精製する段階からなる、式(1V):▲ 数式、化学式、表等があります▼(IV)[式中、R1は独立してC1〜C10 アルキルおよび−C6H5からなる群より選択され; 隣接したR1は一緒になって−CH2(CH2)nCH2−または−CH2C( CH3)CH2−となってもよく;R2は、水素、C1〜C10アルキル、C3 〜C7シクロアルキル、−CH2CH=CH2、−CH2CH2OH、−CH2 (CH2)nAr、−CH2CH2OCH2Ar、−CH(C6H5)2および 1′−または2′−(1′,2′,3′,4′−テトラヒドロ)ナフチレンから なる群より選択され; R3は、水素、C1〜C10アルキル、−CO(CH2)mCH3、−CO2C H2Arおよび−COArからなる群より選択され;nは0、1または2; mは0ないし9; Arは、 (a)フェニル、1−または2−ナフチル、3−インドリル、2−,3−または 4−ピリジニルあるいは1−イミダゾリル、(b)所望により1ないし5個の− Fまたは−Clにより置換されていてもよいフェニル、 (c)所望により1ないし3個の−Br、−I、−CF3、−R4または−OR 4により置換されていてもよいフェニル、(d)−COOR4、−OCOR4、 −SO2NH2、−NHSO2R4および−NHCOR4で置換されたフェニル からなる群より選択され; R4は、C1〜C5アルキル; しかしながら、ただし、R1が−C2H5である場合には、R2、R3の両方と もが−C3H7であってはならないことを意味する]で表される化合物の製法。
- 17.温度が0℃ないし100℃の間であって、時間が0.5ないし72時間の 間である請求項16記載の方法。
- 18.温度が0℃ないし30℃の間であって、時間が1ないし24時間の間であ る請求項17記載の方法。
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