JPH08501794A - 抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸 - Google Patents
抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式Iのアリールメチルホスホネートまたは式IIのホスホン酸および誘導体の酸、エステルおよび塩の抗炎症剤および抗関節炎剤としての新しい使用を提供する。代表的な化合物としては、４-ドデシルオキシベンジルホスホン酸ジメチルエステル、（２-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステルおよび（［１，１’-ビフェニル］-２-イルメチル）ホスホン酸ジメチルエステルを包含する。また本発明は、アリールメチルホスホン酸ジメチルエステル、ホスホン酸および誘導体の新規の酸、エステルおよび塩も提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸
発明の分野
本発明は、抗炎症剤および抗関節炎剤としてのアリールホスホネート、ホスホ
ン酸およびそれらの誘導体の酸、エステルおよび塩の新しい使用を提供する。
発明の背景
種々のホスホネート誘導体の中で、当該分野で公知のものはアリールメチルホ
スホネートである。数多くのアリールメチルホスホン酸およびその短鎖アルキル
エステルが記載されてきた。しかしながら、それらのホスホン酸誘導体の生化学
または薬理学的な活性についての研究はほとんど記載されていない。アリールメ
チルホスホネートの薬理学的な活性に関する参照としては、例えば、不安緩解剤
、抗鬱薬、カルシウム拮抗剤、抗炎症剤、および抗ウイルス剤のごとき利用、鎌
状赤血球貧血、虚血、高脂肪血症およびＣＮＳ疾患の治療用の殺菌剤のごとき利
用を包含する。
アリールメチルホスホネートが抗炎症剤および抗関節炎剤として有用なことを
見い出した。該アリールメチルホスホネート化合物は、その酸、エステルおよび
塩を包含する。
種々のホスホネート誘導体が当該分野で公知である。しかしながら、これらの
３(トリス)および４個（テトラキス）メチレンホスホン酸基を有するフェニルホ
スホネートが抗炎症剤または抗関節炎剤として有用であることは記載されていな
い。
情報の開示
一般に本発明および特に式Ｉの化合物に関して、以下の刊行物を引用する。
ベルギー国特許第８７６６８０号は、局所抗ウイルス殺菌剤として有用性を有
するアラルキルおよびアリールオキシアルキルジアルキルホスホネートを記載し
ている。
米国特許第４１３７３０９号は、鎌状赤血球貧血の治療に有用なジホスホネー
ト誘導体を記載している。
欧州特許第０４３３９２８号は、ＨＳＶ-１、ＨＩＶおよびＡＩＤＳ関連疾病
の治療に有用なベンジルホスホン酸を記載している。
米国特許第４８２２７８０号および日本国特許第１１５１１９９号は、抗炎症
およびカルシウム拮抗活性を有するホスフェニルカルボン酸アミド誘導体を記載
している。
英国特許第２２２０２０６号、日本国特許第２０１１５９０号および欧州特許
第０４０２０３３号は、高脂肪血症および動脈硬化症の調整用のＮ-置換ホスホ
ネートエステルを記載している。
ドイツ国特許第１１９７８８２号は、医薬の製造および害虫調整剤として有用
なスルホン化アリールホスホネートを記載している。
米国特許第４２１６２１１号は、低酸素症および虚血性組織疾患の治療用のホ
スホネートを開示している。
米国特許第４２１６２１２号は、痛みおよび炎症の治療用のホスホネートを開
示している。
ドイツ国特許第３７３６０１６号は、癲癇およびＣＮＳ変性疾患の治療用の置
換α-アミノ酸を記載している。
前記の参照はいずれも、抗炎症または抗関節炎有用性を有する式Ｉのアリール
メチルホスホネート化合物の使用を記載していない。
一般に本発明、特に式II化合物に関しては、以下の刊行物を引用する。
マルケス,エル・ワイ（Ｍalkes,Ｌ.Ｙ.）およびブロネンコ,ティ・ピィ（Ｂron
enko,Ｔ.Ｐ.）、ケミカル・アブストラクツ（Ｃhem.Ａbstr.）、第８６巻：５０
３４ｚ（１９７７）に報告されているストシンチル・オーグ・ルミノトリー（Ｓ
tsintill.Ｏrg.Ｌyuminotory）、第３巻：４２-５０頁（１９７４）でアルデヒ
ドと対応するリル酸化合物との反応によるトリビニルベンゼンの合成を開示して
いる。有用性は報告されていない。
マルケス,エル・ワイ（Ｍalkes,Ｌ.Ｙ）およびコバレンコ,エヌ・ピィ（Ｋovale
nko,Ｎ.Ｐ.）、ケミカル・アブストラクツ（Ｃhem.Ａbstr.）、第６５巻：２１
８８ａ
（１９６６）に報告されているツ・オーガン・キム（Ｚh.Ｏrgan.Ｋhim.）、第
２巻:２９７頁（１９６６）、コバレンコ,エヌ・ピィ（Ｋovalenko,Ｎ.Ｐ.）ら
、ケミカル・アブストラクツ（Ｃhem.Ａbstr.）、第７６巻：１３９５１ｅ（１
９７２）に報告されているツ・オーガン・キム（Ｚh.Ｏrgan.Ｋhim.）、第７巻
：２１４９頁（１９７１）およびマルケス,エル・ワイ（Ｍalkes,Ｌ.Ｙ.）ら、
ケミカル・アブストラクツ（Ｃhem.Ａbstr.）、第８３巻：９６８２０ｅ（１９
７５）に報告されているストシンチル・オーグ・ルミノトリー（Ｓtsintill．Ｏ
rg.Ｌyuminotory）、第３２巻（１９７２）は、全て１，３，５-トリビニルベン
ゼンのトリアリール誘導体形成の出発物質および分光学特性付けとしての１，３
，５-ベンゼントリイルトリス（メチレン）三リン酸、ヘキサメチルエステルの
使用を開示している。
マルケス,エル・ワイ（Ｍalkes,Ｌ.Ｙ.）ら、ケミカル・アブストラクツ（Ｃh
em.Ａbstr.）、第８３巻：１３０８２９ｂ（１９７５）に報告されているツ・オ
ブスク・キム（Ｚh.Ｏbsch.Ｋhim.）、第４５巻：１４８１-８５頁（１９７５）
は、１，２，４-トリビニルベンゼンのトリアリール誘導体の形成の出発物質お
よび分光的な特徴付けにおける［１，２，４-ベンゼントリイルトリス（メチレ
ン）］トリスホスホン酸,ヘキサメチルエステルの使用を開示している。
後者の参照はいずれも抗関節炎剤または抗炎症剤としての式IIの化合物を開示
していない。
発明の概要
本発明は、関節炎疾病および慢性の炎症免疫病理機構により特徴付けられる疾
病の治療剤としての有効量の式Ｉ：
またはII：
［式中、
Ｒ1は、独立し、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4 +、（Ｒ2）4Ｎ+、Ｃ1-Ｃ10アルキル、-Ｃ
Ｈ2Ｃ6Ｈ5または-Ｃ6Ｈ5よりなる群から選択されるか、もしくは隣接したＲ1が
一緒になって-ＣＨ2（ＣＨ2）pＣＨ2-またはＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2-（ここで
ｐは０-２）を形成することもでき；
Ａｒは、（ａ）１-または２-ナフチル、２-、３-または４-ピリジニル、１-、
２-または９-アントリル、１-、２-、３-、４-または９-フェナントリル、１-、
２-または４-ピレニル、ビフェニル、
（ｂ）１ないし５個のＦで置換されたフェニル、
（ｃ）１ないし３個の-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｒ2または-ＯＲ2で置換された
フェニル、
（ｄ）-ＣＦ3、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯＲ2、-ＯＣＯＲ2、-ＳＯ2ＮＨ2、
-ＳＯ2ＮＲ2、-Ｎ(Ｒ2)2、-ＮＨＳＯ2Ｒ2、-ＮＨＣＯＯＲ2、-ＣＮで置換された
フェニル、
（ｅ）-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-Ｒ2、-ＯＲ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-Ｃ
ＯＯＨ、-ＣＯＯＲ2、-ＯＣＯＲ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＨＳＯ2Ｒ2または-ＮＨＣ
ＯＲ2で置換されたナフチル；
Ｘは、独立して-ＯＨまたは-Ｃｌ；
Ｒ2はＣ1-Ｃ18アルキル；
ｎは３または４；
ｍは２または３を意味する］
で示される化合物でヒトを治療する方法を提供する。
式Ｉの好ましいホスホネートは、４-ドデシルオキシベンジルホスホン酸ジメ
チルエステル、（２-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル、およ
び（［１，１’-ビフェニル］-２-イルメチル）ホスホン酸ジメチルエステルで
ある。
式IIの好ましいホスホネートは、［１，３，５-ベンゼントリイルトリス-（メ
チレン）］トリスホスホン酸，ヘキサメチルエステル、[１，２，４-ベンゼント
リイルトリス（メチレン）］トリスホスホン酸，ヘキサメチルエステル、および
［１，２，４,５-フェニレンテトラキス（メチレン）］テトラキスホスホン酸，
オクタメチルエステルである。
発明の詳細な説明
本発明は、前記の式ＩおよびIIの化合物およびそれらの薬理上許容される塩の
ヒトの関節炎疾病および慢性の炎症免疫病理的な機構により特徴付けられる疾病
の臨床的治療への使用に関する。これらの疾病には、炎症、肉芽腫、カルシウム
血症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症が包含される。特に好ましい使用
は、炎症および関節炎の治療としてである。
本発明の方法をヒトの治療に用いる場合、Ｒ1はアルキルが好ましく；メチル
が好ましい。メチルホスホネートエステルが好ましく、ジメチルエステルが最も
好ましい。
本発明の方法に従って有効量の式ＩまたはIIの化合物を投与すると、治療を要
する痛み、不快さ、または臨床的な症状が制御または除去される。一般に、これ
は例えば、フェニルブタゾン、インドメタシン、金ナトリウムチオムレート、デ
キサメタゾン、ペニシルアミン、ソドキシカムおよびナプロクセンのごとき公知
の購入可能な抗関節炎剤および抗炎症剤の同様な投与量の使用によって達成でき
る。好ましい投与法は、約２ないし１００ｍｇを１-６回/日で経口的に投与する
ことである。好ましい投与量は、静脈点滴による場合、約０．０１ないし１０μｇ
/ｋｇ/分である。日投与量は、約０．０１ないし約１００ｍｇ/ｋｇ/体重である；
好ましい日投与量は、約０．０３-８５ｍｇ/ｋｇである。投与は、口腔、肛門、
直腸、静脈内、皮下、筋肉内、局所またはエアゾールを包含するがこれら
に限定されるものではなく、いずれの多数の方法により行うこともできる。しか
しながら、投与の方法および患者に特有の投与量は、例えば、用いた特定の化合
物の効率（単独または他の医薬物と組み合わせて用いた場合）、治療を要する疾
患の重度、年齢、体重、健康状態、性別および患者の食餌、投与の方法、ならび
に排泄頻度のごとき広範な種々の要因に依存する。これらの要因は、当業者によ
り認識されている。加えて、処方への適用またはこれらの要因を考慮して投与す
る化合物の様式または量は、当業者によく知られており、特に言及しない。
本発明の医薬組成物で用いる場合、該化合物を前記した投与に適した形態に改
変することができる。いずれの医薬処方においても、少なくとも１つの式Ｉの化
合物および/または薬理上許容される塩を混合するか、もしくは少なくとも１つ
の担体またはビヒクルと合わせる。担体およびビヒクルは、投与に適ししかも新
しい化合物と反応しない無機物質および有機物質を包含する。適当な担体ビヒク
ルの例としては、水、植物油、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ゼ
ラチン、ラクトースまたはデンプンのごとき炭水化物、マグネシウムステアレー
ト、タルクおよびワセリンを包含する。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、液剤、ドロップ剤または坐薬を口腔、肛門または直腸適用に用いる。
投与経路が注射または非経口の場合、溶液は油性または水性の溶液が好ましいが
、同様に懸濁液、乳化液または移植も用いることができる。局所投与には、軟膏
、クリームまたは粉末が用いられ、吸入治療にはいずれの適当なエアゾール形態
が用いられる。これらの化合物を滅菌および/または凍結乾燥し、後の生成物の
調製で用いることもできる。
また該処方は、１またはそれを超える滑沢剤、保存料、安定化剤、湿潤剤、乳
化剤、塩、緩衝剤、着色剤、香料および芳香性物質のごとき薬理上許容される補
助剤を含有することができる。
本明細書および請求の範囲で用いる語は、以下のごとく定義する：
種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、該基中の最大および最小の炭素原子
数によって示され、例えば、Ｃm-Ｃn、ここで基の整数「ｍ」ないし「ｎ」が炭素原
子含量を示し、異性体を包含する。例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキルは、異性体を包含
する１ないし６個の炭素のアルキルを示す。
開示および請求の範囲を通し、一般の簡略語を用いる。例えば：
温度は、摂氏である。
語尾の「ｈ」は時間を意味する。
単位は、メートル基準で測定し、その標準の省略形を用いる。
「ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ」は、デルタスケールユニットでのプロトン核磁気共
鳴分光分析を意味する。
「ＩＲ」は、赤外分光分析を意味する。
「ＵＶ」は、紫外線分光分析を意味する。
「ＭＳ」は、質量の電荷に対する比の質量分光分析を意味する。
「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
式Ｉの代表的な化合物
すべての出発物質は、公知であり販売されているか、もしくは公知または容易
に入手可能な出発物質から容易に調製できる。ベンゼン、ナフタレン、ビフェニ
ルおよびアントラセンのブロモメチル、クロロメチル誘導体は、アルドリッチ・
ケミカル・カンパニー（Ａldrich Ｃhemical Ｃompany）から販売されている。
加えて、本発明の方法で使用する化合物は、商業的な販売社から入手しうる。例
えば、（ベンジル）ホスホン酸ジエチルエステルは、アルドリッチ・ケミカル・
カンパニーから販売されている。しかしながら、本発明の方法で有用な多くの化
合物は、以下に記載する分取技術に従って合成する。これらの方法は、当業者に
公知の技術または容易に得られる技術に準じている。かかる技術の例としては：
ジェイ・アール、ワイズマン（Ｊ.Ｒ.Ｗiseman）ら、（ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.））、（１９８０）、第４５巻、５
１６頁およびイー・エフ・エム、スティーブンソン（Ｅ.Ｆ.Ｍ.Ｓtephenson）、
オーガニック・シンセシス（Ｏrganic Ｓynthesis）、コル（Ｃoll）、第IV巻、
９８４頁（置換キシレンのブロモ化）；
エル、アーンスト（Ｌ.Ｅrnst）、オーガニック・マグネティック・レゾーナ
ンス（Ｏrg.Ｍagnetic Ｒesonance）、（１９７７）、第９巻、３５頁、および
エル、
アーンスト（Ｌ.Ｅrnst）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・ケ
ミカル・コミュニケーションズ（Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｃhem.Ｃommun.）、（１９７７）３
７５頁（メチレンホスホネートの分光特性）；
エル・エム、ニューエン（Ｌ.Ｍ.Ｎguyen）ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）、（１９８７）、第３０巻、１４２６頁
（加水分解/エステル化）；および
ジェイ、ペトローバ（Ｊ.Ｐetrova）ら、シンセシス（Ｓynthesis）、（１９
７５）６５８頁およびエイ・エフ、クルーゲ（Ａ.Ｆ.Ｋluge）、テトラヘドロン
・レタース（Ｔetrahedron Ｌetters）、（１９７８）、第３９巻、３６２９頁
（メチレンアルキル化）。
本発明の化合物の合成は、一般に以下の概説のごとく進行する。
メチルカルボキシレートを出発物質として用いる。メチルカルボキシレートか
ら出発し、最初に対応するヒドロキシメチルに還元し、第二段階で臭化物または
塩化物にする。しかしながら、一般に該臭化物は商業的販売会社から購入するの
が好ましい。有機溶媒の存在下で、該臭化物および塩化物を過剰量のトリアルキ
ル亜リン酸エステルと反応させてホスホネートエステルを得る。これらの生成物
は、本発明の方法で有用であり、以下に記載するごとくさらに修飾しうる。これ
らの反応は、室温ないし還流温度条件、例えば２５ないし１３０℃で、可能な限
り反応が完全に作用するのに十分な時間、例えば３ないし４８時間で行う。
ホスホネートのエステル基は、いずれの揮発性鉱酸により加水分解して二酸、
例えば塩酸または臭化水素酸にもでき、もしくは該エステル基がブロモトリメチ
ルシランにより選択的に除去されて一酸が得られる。該二酸および同様にして一
酸と、第二エステル基とのエステル化は、オルト酸またはジアゾアルカンで容易
に行える；ジアゾアルカン、例えばジアゾメタンは、立体障害酸のエステル化に
最も有用と考えられている。
該α−ヒドロキシおよびα−クロロホスホネートは、当該分野で公知の方法に
従い合成する。簡単には、該α−ヒドロキシホスホネートは、亜リン酸ジアルキ
ルエステルおよび所望のアルデヒド（Ａr-ＣＨＯ）を反応させてα-ヒドロキシ
ホス
ホネートを生成することによって生成する。別法として、該亜リン酸ジアルキル
エステルを塩化トリメチルシリルにより亜リン酸トリメチルシリルジアルキルエ
ステルに転化しうる。次いで、該亜リン酸トリメチルシリルジアルキルエステル
を所望のアルデヒド（Ａr-ＣＨＯ）と都合良く反応させ、これをトリメチルシリ
ル基を加水分解した後にα-ヒドロキシホスホネートを得る。本発明のα−クロ
ロホスホネート化合物は、塩化チオニルと対応するα-ヒドロキシ種とを反応さ
せることにより都合良く生成しうる。
本発明の置換アリールは、対応する臭化メチレンまたは塩化メチレンを出発物
質として用い、前記した合成技術を用いて生成する、もしくは商業的な入手源か
ら得る。また、これらの化合物のエステル化およびアルキル化も前記の反応に従
って行う。
合成の各々の段階が完了したら、該反応混合物は、例えば、希釈、溶媒分配、
濾過、濃縮および冷却による通常の化学反応工程で処理でき、反応物および溶媒
から該生成物を分離できる。本発明の固形化合物は、一般に約５０℃ないし２５
０℃を超える温度の範囲の融点を有し、よって濾過または遠心により容易に分離
できる；油性物質または液状物質は、クロマトグラフ的方法により分離できる。
固形物は、熱溶媒から再結晶化してより純粋な形態で得られる；固形物、液状物
および油性物はクロマトグラフ的方法または蒸留によりさらに精製する。
本発明の化合物の合成および精製に準じるここおよび実施例に記載する条件は
、選択する反応物および溶媒、バッチの大きさ、反応を完了させる度合および化
学者に関する他の要因に依存して変化しうる。かかる修飾および変更は、当業者
に公知であり、特に言及しない。
前記の記載に従うことにより、さらなる詳細な記載なしに、当業者なら十分な
範囲で本発明を利用できるであろう。以下の代表的な実施例および有用性の証明
は単に例証的であり、開示を限定するものではない。調製例１
４−ドデシルオキシベンジルアルコール
乾燥ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の４-ドデシルオキシ安息香酸(１０.７７ｇ、０.０
３５Ｍ)の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．４ｇ、０．０３７Ｍ）お
よび
ＴＨＦ（５０ｍＬ）の撹拌混合物に１０分間にわたり滴下する。その混合物を室
温にて２４時間撹拌し、次いで、系を氷水浴中で冷却しつつＴＨＦ-水（３：１
）の混合物を注意して添加することによりクエンチする。次いで、その混合物を
２Ｎの希ＨＣｌで酸性化してアルミニウム塩を溶解しエーテル（３×）で抽出す
る。そのエーテル抽出物を合わせて乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、白
色固形物を得る（１０．１４ｇ）。その固形物をヘキサンから再結晶化して、無
色の光沢のある結晶性の標題の化合物を得る(９．１３ｇ、８９％)。融点６６．
５-６７℃調製例２
塩化４-ドデシルオキシベンジル
ベンゼン（４０ｍＬ）中の４-ドデシルオキシベンジルアルコール（調製１、
２．９２ｇ、０．００１０Ｍ）の溶液を、塩化チオニル（３．０ｍＬ、４．９７
ｇ、０．０４Ｍ）の撹拌溶液に２０分間にわたり滴下する。その溶液を室温にて
０．５時間撹拌し、次いで、還流温度にて３時間加熱する（ＴＬＣによる反応の
観察は、シリカゲルプレートに置いた場合に生成物が出発アルコールに加水分解
するため誤りうる；該試料を付したら直ちにプレートを展開しなければならない
）。減圧下にてベンゼンおよび塩化チオニルを留去する。その粗生成物をさらな
る精製なしに実施例１で用いる。化合物１
４−ドデシルオキシベンゼンホスホン酸，ジメチルエステル
トリメチル亜リン酸エステル（１０ｍＬ、１０．５ｇ、０．０８５Ｍ)中の該
粗塩化物(調製２、０．０１２Ｍ)の溶液を、窒素雰囲気下で還流温度にて４８時
間加熱した後、ＴＬＣにより出発塩化物のトレースを検出する。減圧下にて過剰
なトリメチル亜リン酸エステルを留去し無色の油性物を得る。その油性物を、酢
酸エチルをアプライおよび溶出に用いたシリカゲル(４０-６３mμ、４００ｇ、
４５ｍＬ画分)上のクロマトグラフィーに付す。画分４７-７４を保存し濃縮する
（３．１６ｇ）。ＮＭＲ分光は、少量の不純物の存在を示し（δ３．７６におけ
るダブレット）、該油性物を２４時間減圧下に付して留去する。その精製物は結
晶化した。融点３０-３１℃
ＩＲ（マル）１６１４、１５８４、１５１５、１２９８、１２４７、１１８９、
１１８１、１０５４、１０４５、１０３８、８６１、８４２、８３４、８２８、
８
１４、７３１ｃｍ-1
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１９（ｍ，２Ｈ，芳香族）、６．８４（ｍ，２
Ｈ，芳香族）、３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６ヘルツ，-ＣＨ2ＯＡｒ）、３．
６６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０．７ヘルツ、-ＯＣＨ3）、３．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
２１．１ヘルツ、-ＣＨ2Ｐ）、１．７７（ｍ，２Ｈ，-ＣＨ2-)、１．５１-１．
１６（ｍ，１８Ｈ，-ＣＨ2-）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５ヘルツ,-ＣＨ3
)
ＭＳ ３８４、２１６、１０７
元素分析 Ｃ21Ｈ37Ｏ4Ｐとして計算値：Ｃ,６５.６０;Ｈ,９.７０;Ｐ,８.０６
実測値:Ｃ,６５.４４;Ｈ,９.５７;Ｐ,８.１０化合物２
（２-メチル-１-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル
亜リン酸トリメチルエステル（１５ｍＬ、１５．８ｇ、０．１３Ｍ）中の１-
クロロメチル-２-メチルナフタレン(９．５０ｇ、０．０５０Ｍ)の溶液を還流温
度にて４８時間加熱する。過剰量の亜リン酸トリメチルエステルを減圧下に留去
し、得られた黄色油性物を酢酸エチルをカラムの溶出に用いたシリカゲル(４０-
６３μ、４００ｇ、５０ｍＬ画分)上のクロマトグラフィーに付す。画分１８-２
１を保存し濃縮後に白色の固形物を得る(７．７８ｇ)。エーテルーペンタンから
再結晶して標題の化合物を無色結晶物として得る（６.９４ｇ）。融点５４-５７
°
ＩＲ（マル）１２４９、１１８２、１１７７、１０６９、１０５６、１０２８、
９２２、８４３、８０４、７６４、７８４、７４７ｃｍ-1 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．０８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）、７．８０（ｄ，
１Ｈ，芳香族Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ，芳香族Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ，芳
香族Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ，芳香族Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ,芳香族Ｈ)、
３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２ヘルツ，-ＣＨ2-)、３．５５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１
０．７ヘルツ，-ＯＣＨ3）、２．６０(ｍ，３Ｈ，-ＣＨ3）
ＭＳ Ｃ14Ｈ17Ｏ3Ｐは２６４．０９１５を要する、実測値：２６４．９１５、１
５５、１４１、１２８、１１５
元素分析 Ｃ14Ｈ17Ｏ3Ｐとして計算値:Ｃ,６３.６３;Ｈ,６.４９;Ｐ,１１.７２
実測値:Ｃ,６３.５８;Ｈ,６.５５;Ｐ,１１.９７化合物３
（１-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル
トルエン（５０ｍＬ）中の１-ブロモメチルナフタレン（９８％のミネラル５
．０ｇ、０.０２２Ｍ）の溶液を、ディーンースターク・トラップ（Ｄean-Ｓtar
k trap）を配したフラスコ中で還流加熱し出発物質およびトルエンを（Ｎ2雰囲
気で）乾燥する。その溶液を１時間還流した後に、ディーンースターク・トラッ
プを介して２５ｍＬのトルエンを留去し、反応混合物をトリメチル亜リン酸エス
テル（１０ｍＬ，０．０８５Ｍ）で処理する。その混合物を還流温度にて２４時
間加熱する。トルエンおよび過剰量の亜リン酸トリメチルエステルを減圧下に留
去し油性物を得る。その油性物を、カラムの溶出にＥtＯＡcを用いたシリカゲル
（４００ｇ、４０-６３μｍ、ＥtＯＡc、５０ｍＬ画分）上のクロマトグラフィ
ーに付す。画分１０-２０が標題の化合物を粘性液状物として含有する（５．４
９ｇ、０．０２１９Ｍ、９９％）。ＩＲ（液体フィルム）２９５４、１５９７、
１５１１、１４６３、１３９７、１２７２、１２５５、１２１５、１１８３、１
０５７、１０２９、１０１３、８８１、８６４、８５４、８３２、８０５、７２
２、６３９ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ８．０８、７．８５、７．７８（
３ｍ，３Ｈ，芳香族）、７．４９（ｍ，４Ｈ，芳香族）、３．６５（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝２２．１ヘルツ，-ＣＨ2Ｐ-）、３．５９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０．８ヘルツ
、-ＯＣＨ3）
ＭＳ:Ｃ13Ｈ15Ｏ3Ｐは２５０．０７５９を要する、実測値:２５０．０７５６、
１４１、１１５ｍ/ｅ
元素分析Ｃ13Ｈ15Ｏ3Ｐとして計算値:Ｃ,６２.４０;Ｈ,６.０４;Ｐ,１２.３８
実測値:Ｃ,６１.６８;Ｈ,６.２５;Ｐ,１２.１７化合物４
（２-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル
乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の２-ブロモメチルナフタレン（４.４２ｇ、０
.０２０Ｍ）および亜リン酸トリメチルエステル（５ｍＬ、５．２６ｇ、０．０
４２Ｍ）の溶液を還流温度にて１２０時間加熱する。その反応が不完全なら、溶
液の容量が２５ｍＬに減少し、さらに亜リン酸メチルエステル（５ｍＬ）を添加
してさらに２４時間還流加熱する。溶媒を減圧下に留去して、白色固形残渣をシ
リカゲル（４０-６３μｍ、１９５ｇ、酢酸エチル）上のクロマトグラフィーに
付す。カラムを
酢酸エチルで溶出して標題の化合物を得（４．６３ｇ）、これをエーテルーヘキ
サンから結晶すると白色固形物となる。融点８０-８１℃
ＩＲ（マル）:１２４５、１０４９、１０３０、８３１、７５２ｃｍ-1 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ７．８０、７．４５（２ｍ，７Ｈ，芳香族）、３．
６８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０．７ヘルツ，-ＯＣＨ3）、３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
２１．７ヘルツ、-ＣＨ2Ｐ-）
ＭＳ:Ｃ13Ｈ15Ｏ3Ｐは２５０．０７５９を要する 実測値:２５０．０７６０、
２１８、１５４、１４１、１１５ｍ/ｅ
元素分析Ｃ13Ｈ15Ｏ3Ｐとして計算値:Ｃ,６２.４０;Ｈ,６.０４;Ｐ,１２.３８
実測値:Ｃ,６２.３９;Ｈ,５.８９;Ｐ,１２.４４化合物５
（２-ナフタレニルメチル）ホスホン酸
濃塩酸（１５ｍＬ）中の（２-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエス
テル（化合物４、５２０ｍｇ、２．０８ｍＭ）の溶液を還流温度にて１０時間加
熱する。次いで、その反応混合物を冷却して白色の沈殿物が生成するまで室温に
て放置する。その反応物を室温に冷却し、希塩酸を減圧下に留去する。白色の固
形残渣を水から再結晶して０．２０６ｇの標題の化合物を白色の結晶物として得
る。融点２３４-２３６℃で２２５℃で軟化
ＩＲ（マル）:３０５０、３０１９、１２８３、１２７３、１２５０、１２２４
、１２０８、１０５９、１００２、９６７、９５８、９５２、９４７、９３１、
８６１、８２８、７５３、７４５、６４３ｃｍ-1 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）:δ７．７９-７．４４（ｍ，７Ｈ，芳香族）、３．２
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜２０ヘルツ，-ＣＨ2Ｐ）
ＭＳ:Ｃ11Ｈ11Ｏ3Ｐは２２２．０４４６を要する、実測値:２２０．０４５７、
１４１、１１５ｍ/ｅ
元素分析Ｃ11Ｈ11Ｏ3Ｐとして計算値:Ｃ,５９.４７;Ｈ,４.９９;Ｐ,１３.９４
実測値:Ｃ,５９.１３;Ｈ,４.９６;Ｐ,１４.０１化合物６
（［１，１’-ビフェニル］-２-イルメチル）ホスホン酸ジメチルエ
ステル
トルエン（２５ｍＬ）中の２-（ブロモメチル）ビフェニル（４．９４ｇ、０
．０２０
Ｍ）および亜リン酸トリメチルエステル（５．０ｍＬ、５．２６ｇ、０．０４２
Ｍ）の溶液を還流温度にて２４時間加熱する。トルエンおよび過剰量の亜リン酸
トリメチルエステルを減圧下に留去し、油性残渣をＥtＯＡcをカラムの溶出に用
いたシリカゲル（１９５ｇ、４０-６３μｍ、ＥtＯＡc、５０ｍＬ画分)上のクロ
マトクラフィーに付す。画分１０-１９から無色粘性の油性物として標題の化合
物を得る（５．３５ｇ、０．００１９４Ｍ、９７％）。
ＩＲ（液体フィルム）:２９５２、１４８１、１４５１、１４３８、１２５３、
１２２８、１１８５、１０５８、１０５１、１０３１、１０１０、８５６、８３
７、８１６、７９３、７７９、７５９、７４７、７０５、６１７ｃｍ-1
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ７．３６（ｍ，９Ｈ，芳香族）、３．５７（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝１０．７ヘルツ、-ＯＣＨ3）、３.２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．２ヘル
ツ、-ＣＨ2Ｐ-）ＭＳ:２７６(Ｍ+)、２４４、１６７、１６６、１５２ｍ/ｅ
元素分析Ｃ15Ｈ17Ｏ3Ｐとして計算値:Ｃ,６５.２１;Ｈ,６.２０;Ｐ,１１.２１
実測値:Ｃ,６４.６２;Ｈ,６.３７;Ｐ,１１.２６化合物７
（［１，１’-ビフェニル］-２-イルメチル）ホスホン酸一ナトリウ
ム塩モノメチルエステル
メチルエチルケトン（５ｍＬ）中の（［１，１’-ビフェニル］-２-イルメチ
ル）ホスホン酸ジメチルエステル（化合物６、５３７ｍｇ、２．０７ｍＭ)の溶
液をヨウ化ナトリウム(３１３ｍｇ、２．０７ｍＭ)で処理し還流温度にて６時間
加熱する。白色の沈殿物が生成した。減圧下でメチルエチルケトンを留去する。
その白色残渣を水から再結晶して標題の化合物４３３ｍｇを白色固形物として得
る。
ＩＲ（マル）:３４９９、３３８１、１４８０、１４３６、１２０１、１１８６
、１１４７、１０７２、１０５７、１０４９、１０３１、８１７、７９３、７６
２、７５２、７４７、７３０、７０７ｃｍ-1 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）:δ７．６９-７．１２（ｍ，９Ｈ，芳香族）、３．３
２（ｄ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、２．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．１ヘルツ、-ＣＨ2
Ｐ-）
元素分析Ｃ14Ｈ14Ｏ3として計算値;Ｃ,５８.６７;Ｈ,５.４６;Ｐ;１０.９６化合物８
（［１，１’-ビフェニル］-２-イルメチル）ホスホン酸
濃塩酸(５ｍＬ)中の（［１，１’-ビフェニル］-２-イルメチル）ホスホン酸
ジメチルエステル（化合物６、５１５ｍｇ、１．８７ｍＭ）の溶液を還流温度に
て６時間加熱する。次いで、この反応物を白色の沈殿が生成するまで室温にて放
置する。減圧下にて希塩酸を留去する。白色の固形物を水から再結晶化して３０
０ｍｇの標題の化合物を白色結晶物として得る。融点１６８．５-１６９℃
ＩＲ（マル）:３０８５、３０６０、３０２８、２７９８、２３７０、２２５８
、２１３９、１４８１、１４５１、１４３４、１４０１、１２５６、１１９０、
１１７０、１１４６、１１０８ｃｍ-1 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）:δ７．５９-７．１９（ｍ，９Ｈ，芳香族）、３．１
０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．１ヘルツ,-ＣＨ2Ｐ-）
ＭＳ:Ｃ13Ｈ13Ｏ3Ｐは２４９．０６８１を要する 実測値:２４９．０６７８
元素分析 Ｃ13Ｈ13Ｏ3Ｐとして計算値:Ｃ,６２.９１;Ｈ,５.２８;Ｐ,１２.４８
実測値:Ｃ,６２.５１;Ｈ,５.２７;Ｐ,１３.１４化合物９
（［１，１’-ビフェニル］-４-イルメチル）ホスホン酸ジメチルエ
ステル
トリメチルリン酸塩（１０ｍＬ、１０．５ｇ、０．０８５Ｍ）中の４-（クロロ
メチル）ビフェニル（４．１２ｇ、０．０２０Ｍ）の溶液を還流温度にて６０時
間加熱する。過剰量の亜リン酸トリメチルを減圧下に留去し、固形残渣をクロマ
トグラフィー（４０-６３μｍのシリカゲル４００ｇ、５０ｍＬ画分）に付す。
試料を最少量のＥtＯＡcでカラムに付し、そのカラムを５０％のＥtＯＡc-ヘキ
サン（１．２Ｌ）、７５％のＥtＯＡc-ヘキサン（２Ｌ）およびＥtＯＡcで溶出
する。画分８８-１３６が、ジメチルエステル（４．９８ｇ、０．０１８０Ｍ、
９０％）を含有し、これをエーテル-ぺンタンから結晶化して標題の化合物４．
０９ｇを白色結晶物として得る。融点７０-７１℃（縮合）、７６．５-７７．５
℃
ＩＲ（マル）:１４８５、１２５６、１０４９、１０２２、１００９、８６８、
８３５、８０９、７９６、７７０、７３７、７０２、６３９ｃｍ-11
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ７．５７（ｍ，４Ｈ，芳香族）、７．３９（ｍ，５
Ｈ，芳香族）、３．７０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０．８ヘルツ，-ＯＣＨ3）、３．２
１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．７ヘルツ，-ＣＨ2Ｐ-）
ＭＳ:Ｃ15Ｈ17Ｏ3Ｐは２７６．０９１５を要する 実測値:２７６．０９１９、
１６７ｍ/ｅ
元素分析Ｃ15Ｈ17Ｏ3Ｐとして計算値:Ｃ,６５.２１;Ｈ,６.２０;Ｐ,１１.２１
実測値:Ｃ,６５.３１;Ｈ,６.４３;Ｐ,１４.９２化合物１０
（９-アントラセニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル
亜リン酸トリメチルエステル（５ｍＬ、５．２６ｇ、０．０４２Ｍ）中の９-
（クロロメチル）アントラセン（２．５ｇ、０．０１１Ｍ）の溶液を還流温度に
て７２時間加熱する。過剰量の亜リン酸トリメチルエステルを減圧下に留去し、
その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（６０画分）およびＣＨ2Ｃｌ2中の２％のＣＨ3ＯＨを残
りの画分に用いたシリカゲル（４００ｇ、４０-６３μｍ、ＣＨ2Ｃｌ2、５０ｍ
Ｌ画分）上のクロマトグラフィーに付す。画分８６-９３（２．９９ｇ）が所望
の物質および不純物を含有することを見い出し、カラムの溶出に２．５％アセト
ン-ＣＨ2Ｃｌ2を用いた再クロマトグラフィー（４００ｇのシリカゲル、４０-６
３μｍ、ＣＨ2Ｃｌ2、５０ｍＬ画分）に付す。画分１００-１６０が化合物（１
．４９５ｇ、０．００４９８Ｍ、４５％）を黄色固形物として含有する。酢酸エ
チルから結晶して標題の化合物を黄色針状結晶として得る（１.３４ｇ）。融点
１５２-１５３℃
ＩＲ（マル）:１４５０、１２５２、１２２９、１１７８、１０５７、１０３６
、１０２４、８８５、８２８、７９８、７９２、７３８、７３１、６３１、６０
１ｃｍ-1
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ８．０８、７．８５、７．７８（３ｍ，３Ｈ，芳香
族）、７．４９（ｍ，４Ｈ，芳香族）、３．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．１ヘル
ツ，-ＣＨ2Ｐ-）、３．５９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０．８ヘルツ,-ＯＣＨ3）
ＭＳ:３００(Ｍ+)、１９１ｍ/ｅ
元素分析Ｃ17Ｈ17Ｏ3Ｐとして計算値:Ｃ,６８.００;Ｈ,５.７１;Ｐ,１０.３２
実測値:Ｃ,６８.０３;Ｈ,５.８２化合物１１
４-フルオロベンジルホスホン酸,ジメチルエステル
４-臭化フルオロベンジル（４．８６ｇ、０．０２６Ｍ）および亜リン酸トリ
メチルエステル（１０ｍＬ、０．０８５Ｍ）の混合物を還流温度にて４８時間加
熱する。
その溶液を冷却し、過剰量の亜リン酸トリメチルエステルを減圧下に留去する。
その粗生成物をシリカゲル（４０-６３ｍμ、４００ｇ、４５ｍＬ画分、酢酸エ
チル）上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する。画分４１-８０
を合わせ、濃縮して３６時間真空下に置く。その生成物（４．５２ｇ）は、無色
油性物。ＩＲ（液体フィルム）:２９５６、１５１１、１２５０、１２２６、１
１９０、１１８５、１１６０、１０５９、１０５７、１０３２、８６５、８１０
ｃｍ-1 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ７．２７（ｍ，２Ｈ，芳香族）、７．０１（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝８．９ヘルツ、芳香族）、３．６７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１３．８ヘルツ，
-ＯＣＨ3）、３．１４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．４ヘルツ，-ＣＨ2-）
ＭＳ:２１８（Ｍ＋）、２０３、１２２、１０９
元素分析 Ｃ9Ｈ12ＦＯ3Ｐとして計算値:Ｃ,４９.５５;Ｈ,５.５５;Ｐ,１４.２０
実測値:Ｃ,４９.４８;Ｈ,５.６７;Ｐ,１４.２６化合物１２-１８
以下の化合物は、（調製例１および２から適当に適応した方法に従って適当に
合成した）（ブロモメチル）アリールを、化合物で記載した亜リン酸トリアルキ
ルエステルと反応させることにより調製する。当業者なら標題の化合物を得るた
めに必要なものならびに反応の比および条件ならびに/またはクロマトグラフィ
ー条件において適当な調整を要しうることを認識できるであろう。かかる変更は
、当業者によく知られ、可能な範囲である。化合物１２
２-メチルベンジルホスホン酸,ジメチルエステル
化合物１１の方法に従い、２-臭化メチルベンジルを亜リン酸トリメチルエス
テルと反応させる。化合物１３
３-メチルベンジルホスホン酸,ジメチルエステル
化合物１１の方法に従い、３-臭化メチルベンジルを亜リン酸トリメチルエス
テルと反応させる。化合物１４
４-メチルベンジルホスホン酸,ジメチルエステル
化合物１１の方法に従い、４-臭化メチルベンジルを亜リン酸トリメチルエス
テルと反応させる。化合物１５
２-フルオロベンジルホスホン酸.ジメチルエステル
化合物１１の方法に従い、２-臭化フルオロベンジルを亜リン酸トリメチルエ
ステルと反応させる。化合物１６
３-フルオロベンジルホスホン酸.ジメチルエステル
化合物１１の方法に従い、３-臭化フルオロベンジルを亜リン酸トリメチルエ
ステルと反応させる。化合物１７
２-クロロベンジルホスホン酸,ジメチルエステル
化合物１１の反応に従い、２-臭化クロロベンジルを亜リン酸トリメチルエス
テルと反応させる。化合物１８
（４-クロロ-１-ナフタレニルメチル)ホスホン酸,ジメチルエステ
ル
化合物１１の反応に従い、４-クロロ-１-ブロモメチルナフタレンを亜リン酸
トリメチルエステルと反応させる。化合物１９
（α-ヒドロキシベンジル）ホスホン酸,ジエチルエステル
ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）中の塩化トリメチルシリル（１６．４ｇ、
０．１５１Ｍ）および亜リン酸ジエチルエステル（１４．０ｇ、０，１０１Ｍ）
の溶液を、窒素蒸気下で室温にてトリエチルアミン（１５．３ｇ、０．１５１Ｍ
）で処理する。その反応混合物は、直ちにミルク状になる。その混合物を１６時
間還流加熱し、ここで放置して室温まで冷却する。ペンタン（１００ｍＬ）を添
加した後に、ブフナー漏斗を用いて濾過する。その溶液を真空下にて濃縮し、そ
の粗生成物をマイクロ蒸留装置（micro-distillation apparatus）を用いて蒸留
し、１４．９８ｇ（０．０７１Ｍ、７１％）の亜リン酸トリメチルシリルジエチ
ルエステルを透明油性物として得る：沸点７０-７０．５℃/２０mm（文献ＲＥＦ
は沸点７６-７７℃/２０mmと報告している）
ベンズアルデヒド（１．７３ｇ、０．０１６３Ｍ）およびトリメチルシリルジ
エチル亜リン酸エステル（３．３４ｇ、０．０１６Ｍ）を密閉チューブ中で合わ
せる。その混合物を１１０゜にて３時間加熱し、一晩室温して放置する。その混
合物をメタノール（１０-3Ｍ、５０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸溶液と処理し、
室温にて一
晩撹拌する。真空下にて揮発物を留去し、３．５６ｇの白色固形物（０．０１４
Ｍ、９１％）を得る。この固形物の一部（１．０ｇ）をヘキサンから結晶化して
（α-ヒドロキシベンジル）ホスホン酸ジエチルエステルを無色針状結晶として
得る（０．９１ｇ）。融点８３-８３．５℃（文献ＲＥＦは融点８３．０ー８３．
２℃と報告している）化合物２０
（ｍ-フルオロ-α-ヒドロキシベンジル）ホスホン酸,ジエチルエス
テル
ベンズアルデヒドの代わりに３-フルオロベンズアルデヒド（１．４９ｇ、０
．０１２Ｍ）を用いる以外は、化合物１９の調製で記載した方法を用いる。得ら
れた固形物をヘキサンから再結晶化して２．４７４ｇ（０．００９Ｍ、７９％）
の無色短針状結晶を得る。融点８１-８２℃1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３/ＴＭＳ）:δ７．３６-７．２３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ-Ｈ
）、７．０３-６．９７（ｍ，１Ｈ，Ａｅ-Ｈ）、５．０４（ｄ．Ｊ＝１２ヘルツ
．１Ｈ，ＣＨ-ＯＨ），４．５０（br s,１Ｈ,ＯＨ）、４．１４-３．９７（ｍ，
４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７ヘルツ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．２５
（ｔ，Ｊ＝７ヘルツ，６Ｈ，ＣＨ3）；13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１６２．５（ｄ，Ｊ＝２４８ヘルツ，ＣＦ）、
１３９．０（ｄ，Ｊ＝５ヘルツ，Ｐｈ）、１２９．６（ｄ，Ｊ＝８ヘルツ,Ｐｈ
）、１２２．４（ｄ，Ｊ＝９ヘルツ，Ｐｈ）、１１４．７（ｄ，Ｊ＝２１ヘルツ
，Ｐｈ）、１１３．９（ｄ，Ｊ＝２８ヘルツ，Ｐｈ）、７０．２（ｄ，ＪCP＝１
５８ヘルツ，Ｃ-Ｐ）、６３．４（ｄCOP＝７ヘルツ,ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)）、６３．１
（ｄ，ＪCOP＝７ヘルツ，ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)）、１６．２（ｄ，ＪCCOP＝６ヘルツ，
ＣＨ3ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)）；31
Ｐ ＮＭＲ（ＣＤｌ3）：δ１９．４１；質量分光分析２６２．０７８４（Ｃ1 1
Ｈ16ＦＯ4Ｐは２６２．０７７０を要する）
元素分析Ｃ11Ｈ16ＦＯ4Ｐとして計算値：Ｃ,５０.３８；Ｈ,６.１５；Ｐ,１１.
８１ 実測値：Ｃ,５０.４４；Ｈ,６.２０；Ｐ,２.０４化合物２１
（αーヒドロキシベンジル-３-ピリジニルメチル）ホスホン酸,ジエ
チルエステル
ベンズアルデヒドの代わりに３-ピリジンカルボキシアルデヒド（１．４１９
ｇ、
０.０１３３Ｍ）を用いる以外は化合物１９の調製で記載した方法を用いる。脱
シリル化後の粗生成物をフラッシュシリカゲル（２３０ｇ、０．０４２-０．０
６３mm、４ｃｍ幅）上のクロマトグラフィーに付し、８％のＣＨ3ＯＨ/ＣＨ2Ｃ
ｌ2で溶出して各々１５０ｍＬの１１画分を得る。画分５-１０が、２．０８８ｇ
（６４％）の（α-ヒドロキシベンジル-３-ピリジニルメチル）ホスホン酸ジエ
チルエステルを淡色油性物として含有する。その油性物を４-５℃にて一晩放置
して固化させ、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化（０.７６８ｇ）して、０.６７
２ｇの無色針状結晶物を得る。融点２３８℃1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ-Ｈ）、８．４
９（ｄ，Ｊ＝６へルツ，１Ｈ，Ａｒ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２，８へルツ，１
Ｈ，Ａｒ-Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５，７へルツ，１Ｈ，Ａｒ-Ｈ）、５．０
８（ｄ，Ｊ＝１２へルツ，１Ｈ，ＡｒＣＨ）、４．１６-４．２（ｍ，４Ｈ，Ｃ
Ｈ2ＣＨ3）、１．２９-１．２２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１3）：δ１４８．６(Ａｒ)、１４８．１（ｄ，Ｊ＝６へルツ，Ａｒ）、１
３４．８(Ａｒ)、１３３．２(Ａｒ)、１２３．０（ｄ，Ｊ＝２へルツ，Ａｒ）、
６８．２（ｄ，Ｊ＝１６２へルツ，ＡｒＣＨ）、６３．３（ｄ，Ｊ＝７へルツ，
ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)）、６２．９（ｄ，Ｊ＝７へルツ，ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)）、１６．２（
ＣＨ3）、１６．１（ＣＨ3）；31
Ｐ ＮＭＲ：δ１９．１９
元素分析Ｃ10Ｈ16Ｏ4ＮＰとして計算値：Ｃ,４８.９８;Ｈ,６.５８;Ｎ,５.７１;
Ｐ,１２.６３ 実測値:Ｃ,４８.８６;Ｈ,６.５５;Ｐ,１２.８６化合物２２
（α-ヒドロキシ-２-ナフチルメチル）ホスホン酸,ジエチルエステ
ル
２-ナフトアルデヒド（１．６７ｇ、０．０１０７Ｍ）を亜リン酸ジエチルエ
ステル（２．１４ｇ、０．０１５６Ｍ）と窒素雰囲気下で混合し、１３０-１３
５℃にて３時間加熱する。その混合物を、塩化メチレンおよび水で希釈し、層を
分離させる。その水層を塩化メチレンで抽出する(２回)。合わせた有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下に濃縮し、３．８３５ｇの粗物質を得る。そ
の粗物質をフラッシュシリカゲル（２１０ｇ、０.０４２-０.０６３mm、４ｃｍ
幅）上のクロマトグラフィーに付し、１-２％のＣＨ3ＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出し
て各々２５ｍＬの１６９画分を得る。画分１０４-１６５が、１．８５ｇ（５９
％）の所望の生成物を
白色固形物として含有する。その固形物をヘキサン/酢酸エチルから結晶化して
最初の収穫物（α-ヒドロキシ-２-ナフチルメチル）ホスホン酸ジエチルエステ
ルを無色短針状結晶として得る（１.０９１ｇ）。融点９０．１-９１．３℃1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．８４-
７．８０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．６１-７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．５
０-７．４４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）５．２０（ｄ，Ｊ＝１１ヘルツ，１Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ）、４．１２-３．９４（ｍ，４Ｈ,ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７
ヘルツ，ＣＨ3）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７ヘルツ，ＣＨ3）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）：δ１３３．８、１３２．８、１２７．８、１２７．６、１２７．４、
１２５．８、１２４．７、１２４．６、７０．６（ｄ，Ｊ＝１５８ヘルツ，Ａｒ
ＣＨ）、６３．１（ｄ，Ｊ＝７ヘルツ，ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)）、６２．９（ｄ，Ｊ＝
７ヘルツ,ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)）、１６．１（ＣＨ3）、１６．０（ＣＨ3）；31
Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ２１．９０
元素分析Ｃ15Ｈ19Ｏ4Ｐとして計算値:Ｃ,６１.２２;Ｈ,６.５１;Ｐ,１０.５３
実測値：Ｃ,６１.１４;Ｈ,６.４７;Ｐ,１０.７１
化合物２３ ［ｍ-(トリフルオロメチル)-α-ヒドロキシベンジル］ホスホン酸,
ジエチルエステル
２-ナフトアルデヒドの代わりにα,α,α-トリフルオロトルアルデヒド（２．
５２ｇ、０．０１４５Ｍ)を用いる以外は、化合物２２の調製で記載した方法を
用いる。粗生成物をフラッシュシリカゲル（５００ｇ、０.０４２-０.０６３mm
、５ｃｍ幅）上のクロマトグラフィーに付し、２％のＣＨ3ＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶
出して各々２０ｍＬの１００画分を得る。画分５１-７５が４．０３１ｇ（０．
０１３０Ｍ、８９％）の標題の化合物を透明油性物として含有する。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７
２（ｄ，Ｊ＝８ヘルツ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８ヘルツ，１Ｈ，
ＡｒＨ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８ヘルツ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝
１１ヘルツ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）、４．１９-４．０６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）、１．
４０-１．２６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ3）；13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１３７．９、１３０．５（ｑ，Ｊ＝３２ヘルツ
，ＡｒＣ-ＣＦ3）、１３０．３、１３０．２、１２４．６、１２４．１（ｑ，Ｊ
＝２７１ヘルツ，Ｃ
Ｆ3）、７０．１（ｄ，Ｊ＝１５９ヘルツ，ＣＨＯＨ）、６３．８（ｄ，Ｊ＝７
ヘルツ，ＣＨ2）、６３．３（ｄ，Ｊ＝７ヘルツ，ＣＨ2）、１６．３、１６．２
；31
Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）:６２０．９８
元素分析Ｃ12Ｈ16Ｏ4Ｆ3Ｐとして計算値:Ｃ,４６.１６;Ｈ,５.１７;Ｐ,９.９２
実測値：Ｃ,４６.０２;Ｈ,５.２２;Ｐ,１０.１８化合物２４
（α-ヒドロキシ-１-ナフチルメチル）ホスホン酸,ジエチルエステ
ル
２-ナフトアルデヒドの代わりに１-ナフトアルデヒド（７．１３ｇ、０．０４
５６Ｍ）を用いる以外は化合物２２の調製に記載した方法を用いる。その粗生成
物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から結晶化して４．５８ｇ（０．０１５
６Ｍ，３４％）の所望の生成物を白色結晶物として得る。２回目の再結晶化で最
初の収穫物（α-ヒドロキシ-１-ナフチルメチル）ホスホン酸ジエチルエステル
を綿毛針状結晶物として得る（２．５９ｇ）。融点１１９．８-１２０．８℃。
また２番目の収穫物も得た（０.５６６ｇ）。融点１１９．９-１２０．９℃1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ）:δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８ヘルツ，ＡｒＨ）、
７．８８-７．８２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７．５５-７．４７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ
Ｈ）、５．８（ｄｄ，Ｊ＝５，１１ヘルツ，Ｄ2Ｏにて：ｄ，Ｊ＝１１ヘルツ，
１Ｈ，ＣＨＯＨ）、４．０８-３．９２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2）、３．８１-３．７
３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５，１１ヘルツ，Ｄ2Ｏにて：ｂ
ｑ，１Ｈ，ＯＨ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７へルツ，ＣＨ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７
へルツ，ＣＨ3）；13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ１３３．５、１３２．９、１３０．８（ｄ，Ｊ＝
６へルツ，ＡｒＣＣＨＯＨ）、１２８．７、１２５．９、１２５．６、１２５．
５、１２５．４、１２５．３、１２３．７、６７．１（ｄ，Ｊ＝１６０ヘルツ，
ＣＨＯＨ）、６３．４（ｄ，Ｊ＝７ヘルツ，ＣＨ2）、６３．０（ｄ，Ｊ＝７ヘ
ルツ，ＣＨ2）、１６．３-１６．１（ｍ，ＣＨ3）；31
Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ２２．３０
元素分析Ｃ15Ｈ19Ｏ4Ｐとして計算値:Ｃ,６１.２２;Ｈ,６.５１;Ｐ,１０.５２
実測値:Ｃ.６１.２１;Ｈ,６.６８;Ｐ,１０.６７化合物２５
(α-クロロベンジル)ホスホン酸ジエチルエステル
塩化チオニル（１．６３ｇ、０．０１４Ｍ）中の化合物１９（１．００ｇ、０
．００４１Ｍ）の溶液を室温にて１６時間撹拌する。塩化チオニルを真空下に留
去し、粗生成物を氷水上に注ぐ。その水層をエーテルで抽出する（２回）。その
エーテル層を重炭酸ナトリウム（飽和溶液）（２回）および水で洗浄する。その
有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して濃縮し、０．１２ｇの透明油性物を得
る。その粗生成物をフラッシュシリカゲル（０．０４０-０６３mm、１００ｇ）
上のクロマトグラフィーに付し、１％のアセトン/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して０．５
１６ｇ（０．００２０Ｍ，４８％）の標題の化合物を透明油性物として得る。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3/ＴＭＳ）:δ７．５６-７．５２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、
４．４０-７．３２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１４ヘルツ，１
Ｈ，ＣＨＣｌ）、４．２３-４．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１０-４．００
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．９５-３．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、１．３２（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．０，０．６へルツ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．０
，０．６ヘルツ，３Ｈ，ＣＨ3）；13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ１３４．１６（ｄ，Ｊ＝３．０ヘルツ，Ａｒ）、
１２９．０１-１２８．５５（ｍ，Ａｒ）、６４．１３-６３．８６（ｍ，ＣＨ2
）、５３．６７（ｄ，Ｊ＝５３．７ヘルツ，ＣＨＣｌ）１６．４５-１６．１９
（ｍ，ＣＨ3）；31
Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ１７．８２
元素分析Ｃ11Ｈ16Ｏ3ＣｌＰとして計算値：Ｃ,５０,３０;Ｈ,６.１４;Ｐ,１１.
７９ 実測値:Ｃ,５０.０６;Ｈ,６.２４;Ｐ,１１.６６生物活性
式Ｉの化合物の炎症疾病治療としての有用性を、マウスにおける遅延型過敏感
肉腫（ＤＴＨ ＧＲＡ）の抑制により証明する。このアッセイは、炎症症状治療
の有用性を予想するものとして当業者に公知である。このモデルは、リューマチ
性関節炎に特徴的な（例えば、単球、マクロファージ、内皮細胞、繊維芽細胞、
リンパ球のごとき）細胞増殖に起因する炎症組織の形成のごとき免疫反応が介在
する炎症疾病の慢性面を測定する。
この方法は、シー・ジェイ、ダン（Ｃ.Ｊ.Ｄunn）ら、フォース・インターナ
ショナル・カンファレンス・オン・ザ・セラピュティック・コントロール・オブ
・イ
ンフラメイトリー・ディジーズ（４th Ｉnternational Ｃonference on the Ｔh
erapeutic Ｃontrol of Ｉnflammatory Ｄisease）、１９８８年、に詳細に記載
されている。簡単には、２５ないし３０ｇのメスのＣＦ-１マウスをアップジョ
ン社育種施設（Ｔhe Ｕpjohn Ｃompany breeding facility）から得る。ｍＢＳ
Ａ（牛血清アルブミン）を浸漬した６mmのヒドロキシアパタイト・ディスク（ミ
リポア社（Ｍillipore Ｃorp.）、ベドフォード、マサチューセッツ州（Ｂedfor
d,MA））を用いてｍＢＳＡ感作マウスにＤＴＨ ＧＲＡ斑点を誘起する。そのデ
ィスクを皮下に埋め込む。５日目に斑点を摘出する。各斑点の生重量（wet weig
ht）（組織および浮腫液）および乾燥重量（組織）を測定する。該化合物を経口
投与する。経口投与する場合、該化合物は、ＤＴＨ ＧＲＡ誘導時（１日目）お
よびその日以降（２、３および４日目）に生理塩化ナトリウム溶液中に拡散して
いる。最後に投与した（５日目）２４時間後にマウスを屠殺する。投与は前記に
概説したごとく毎日行った。非処理対照は、ビヒクルのみを投与する。
アッセイ結果を表１に示す。試験した全ての化合物が、ＤＴＨ-誘導性の肉芽
腫を抑制した。例えば、１０ｍｇ/ｋｇの４-ドデシルオキシベンジルホスホン酸
，ジメチルエステル（化合物１）を経口投与した場合、（生重量に基づいて）４
９ないし５１％を超えて、（乾燥重量に基づいて）５１ないし５６％で肉芽腫を
抑制する。化合物４（（２-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル
）を１ｍｇ/ｋｇの低投与量ても、（生重量で）５４％、（乾燥重量で）５０％
を超えて肉芽腫を抑制する。化合物４のさらに高い経口投与量１０ｍｇ/ｋｇで
は、（生重量で）４０および６７％の間、（乾燥重量で）４７および５７％の間
の抑制を示す。
代表的な式IIの化合物
式IIの化合物の合成は、一般に以下に概説するごとく、より詳細にはその後の
実施例のごとく進める。
トリ-およびテトラメチルベンゼンカルボキシレート、またはその置換誘導体
、例えば、モノ-、ジ-、またはトリクロロ置換ベンゼンカルボキシレートを出発
物質として供しうる。最初に該カルボキシレートを対応するトリ-またはテトラ
ヒドロキシメチルベンゼンに還元し、第２段階でトリ-またはテトラ臭化物に変
換する。別法として、これらの多くの臭化物は、商業的販売会社から購入できる
。有機溶媒の存在下に、該臭化物を過剰量の亜リン酸トリアルキルエステルと反
応させてトリス-またはテトラキスホスホネートエステルを得る。これらの生成
物は、本発明の方法に有用であり、以下に記載するごときさらなる修飾物にもな
りうる。これらの反応は、室温ないし還流温度条件、例えば２５ないし１３０℃
にて、可能な限り十分に反応が作用する時間、例えば３ないし４８時間行う。
ホスホネートのエステル基は、いずれの揮発性鉱酸、例えば、塩酸または臭化
水素酸により加水分解して、ヘキサ-またはオクタ-酸にでき、もしくは、ブロモ
トリメチルシランを選択的に除去してモノ-、ジ-等からセプタ-酸を得ることが
できる。これらの低級酸（lesser acid）は、当業者により公知の逆相クロマト
グラフィー技術により容易に分離できる。ヘキサ-またはオクタ-酸、同様に低級
酸の、第二エステル基によるエステル化は、オルト酸またはジアゾアルカンで容
易に行う；例えば、ジアゾメタンのごときジアゾアルカンは、立体障害酸のエス
テル化に最も有用であると考えられている。
本発明の置換ベンゼンは、対応する臭化メチレンを出発物質として用い、前記
の合成技術を用いて製造し、あるいは別法として商業的な入手源から購入するこ
ともできる。これらの化合物のエステル化およびアルキル化も、前記の方法に従
って行う。
合成の各段階が完了したら、その反応混合物は、例えば、希釈、溶媒分配、濾
過、濃縮および冷却のごとき通常の化学反応工程により処理して反応物および溶
媒から生成物を分離できる。本発明の固形化合物は、約５０ないし２５０℃を超
える範囲の融点を有し、よって濾過または遠心により簡単に分離できる；油性物
または液状物は、クロマトグラフ的な方法により分離し、さらに蒸留により精製
する。固形物は、熱有機溶媒から再結晶することにより純粋な形態で得られ；固
形物、液状物および油性物は、クロマトグラフ的な方法によりさらに精製できる
。
本発明の化合物に付随する本明細書および実施例に記載した条件は、反応物お
よび溶媒、バッチの大きさ、該反応の完了までの度合、および化学者に関連する
他の要因により変化しうる。かかる修飾および変更は、当業者に公知であり、特
に言及しない。
当業者なら前記の方法に従えば、さらなる詳記なしに本発明を十分な範囲で実
施できるであろう。代表的な実施例および有用性の証明は、単なる例証であり、
開示を限定するものではない。調製例１
１，３，５-トリス（ヒドロキシメチル）ベンゼン
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のトリメチル１，３，５-ベンゼントリカルボキシレ
ート（８.８３ｇ、０.０３５Ｍ;アルドリッチ社（Aldrich）製）の溶液を、窒素
雰囲気下にて水素化アルミニウムリチウム（３．９８ｇ、０．１０５Ｍ）および
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の撹拌混合物に４５分間にわたり滴下する。添加の初
期相（initial phase）は、激しく反応し、それに続く添加は最初は大変遅い。
エステル溶液を添加する際に、滴がＬｉＡｌＨ4混合物と接触するとオレンジ色
の塊が生成する。黄色がかった緑色の混合物ができ、これを室温にて撹拌する。
過剰量のＬｉＡｌＨ4を、酢酸エチルを添加して注意深くクエンチし、得られた
混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨが＜３となるまで酸性化し、アルミニウム塩
を溶解する。層が分離したら、さらなる酢酸エチル、次いで塩化メチレンで水層
を３回抽出する。その有機抽出層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して減圧下
に濃縮して白色固形物（２．９８ｇ、５１％）を得る。アセトニトリル-塩化メ
チレンから再結晶して標題の化合物を白色結晶物として得（１.１３ｇ）、これ
は吸引濾過により集めると吸湿性のようである。この結晶物を真空デシケーター
中のＰ2Ｏ5上で数日乾燥する。こうして得たものは、７６．５-７８℃の融点を
有する。調製例２
１，３，５-トリス（ブルモメチル）ベンゼン
クロロホルム（２５ｍＬ）中の臭化チオニル（３．１ｍＬ、８．３ｇ、０．０
４Ｍ）
の溶液をクロロホルム（１００ｍＬ）中の１，３，５-トリス（ヒドロキシメチ
ル）-ベンゼン（調製１、１．９ｇ、０．０１２Ｍ）の攪拌スラリーに１０分間
にわたり滴下する。この混合物を室温にて４時間攪拌している間に、該固形物が
溶液に溶解する。この溶液を還流温度にて４５分間加熱し、室温に冷却して反応
が完了したことを示すＴＬＣにより検定する。クロロホルムおよび過剰量の臭化
チオニルを減圧下に留去すると赤みがかった黄色の固形残渣が残る。その粗生成
物を塩化メチレン中の重力カシリカゲル（gravity silica gel）（６３-２００
ｍμ、６０ｇ）のゲル濾過カラム上のクロマトグラフィーに付す。そのカラムを
、塩化メチレンで溶出し、各々２５０ｍＬの３つの画分を集める。所望の生成物
は、画分２に溶出し（４.１３ｇ）、ヘキサンから再結晶して標題の化合物を無
色結晶物として得る（３．２０ｇ）。融点９５．５-９７．５℃。ダブリュ、レ
ッペ（Ｗ.Ｒeppe.）およびダブリュ・ジェイ、シュベッケンディーク（Ｗ.Ｊ.Ｓ
chweckendiek）、ヤスタス・リービヒズ・アン・ケム（Ｊustus Ｌiebigs Ａnn.
Ｃhem.）、第５６０巻：１０４１頁（１９４８）は、融点が９４℃と報告してい
る。調製例３
１，２，４-トリス（ヒドロキシメチル）ベンゼン
窒素を中に満たし乾燥した１リットルの３つ首フラスコおよび滴下漏斗を乾燥
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＬｉＡｌＨ4（２．６６ｇ、０．０７０Ｍ）で満た
す。ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のトリメチル１，２，４-ベンゼントリカルボキシ
レート（９．０ｇ、０．０３５Ｍ）の溶液を、滴下漏斗から２０分間にわたり添
加する。この混合物を室温にて一晩撹拌する。（ＥｔＯＡｃでクエンチし、次い
で水とエーテルで撹拌した）アリコットをＴＬＣ上に展開すると、高極性スポッ
トの生成および出発物質が反応したことを示した。その反応混合物を、酢酸エチ
ルで注意深くクエンチし、次いで２．０Ｎ ＨＣｌ溶液でアルミニウム塩が溶解
するまでｐＨ＜３まで酸性化する。層が分離したら、水層をさらに酢酸エチル（
２×）で抽出する。保存した酢酸エチル層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過して
蒸発させて油性物を得、これを４００ｇの４０-６３μｍのシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付す。試料を最小量の５０％のアセトン-塩化メチレンに付し
、次いで３０％のアセトン-塩化メチレン(１Ｌ)、次いで４０％のアセトン-塩化
メチレンで溶出する。各々５０ｍＬを含有する画分を集める。所望の生成物は、
画分８７-１１４に溶出さ
れ、固形物である（１．９９ｇ、０．０１１８Ｍ、３３％）。アセトン-ヘキサ
ンから再結晶化して標題の化合物を白色結晶物として得る（１．１２ｇ）。融点
５６-５８℃調製例４
１，２，４-トリス（ブロモメチル）ベンゼン
アセトニトリル（７０ｍＬ）中の１，２，４-トリス（ヒドロキシメチル）ベ
ンゼン（調製３、１．６８ｇ、０．０１０Ｍ）の溶液を、トリフェニルホスフィ
ン（１２．９８ｇ、０．０４９５Ｍ）と撹拌する。これにアセトニトリル（３５
ｍＬ）中のＣＢｒ4（２４．８７ｇ、０．０７５Ｍ）の溶液を２０分間にわたり
滴下する。添加の進行時に透明の黄色溶液が認められ、発熱反応が記録される。
その反応物を室温にて１８時間反応させ、その後のＴＬＣは完全な反応であるこ
とを示している。溶媒を減圧下にて留去する。そのオレンジ色の油性残渣を塩化
メチレンに溶解し、エーテルを結晶性トリフェニルホスフィンオキシドに添加す
る。濾過により固形物を除去した後に、濾液からの残渣を塩化メチレン溶液から
のシリカゲル（５０ｇ、６３-２００μｍ）の置き、このシリカゲルをヘキサン
で充填した４００ｇのシリカゲルカラム上に置く。そのカラムをヘキサン（５０
０ｍＬ）、１５％のアセトン-ヘキサン（３Ｌ）および５０％のアセトン-ヘキサ
ンで溶出して５０ｍＬの画分を集める。画分４０-５０が、標題の化合物（０．
５６６ｇ、０．００１５９Ｍ、１５．９％）を油性物として含有する。化合物２６
［１，３，５-ベンゼントリイルトリス（メチレン）］トリホスホ
ン酸，ヘキサメチルエステル
亜リン酸トリメチルエステル（１５ｍＬ、１５．８ｇ、０．１３Ｍ）中の１，
３，５-トリス（ブロモメチル）ベンゼン（調製２、３．０ｇ、０．００８４Ｍ
）の溶液を還流温度にて４８時間加熱する。過剰量の亜リン酸トリメチルエステ
ルを減圧下に留去し、残った白色固形残渣（４．６７ｇ）を酢酸エチルから再結
晶して１，３，５-ベンゼントリイルトリス（メチレン）ホスホン酸，ヘキサメ
チルエステルを得る（３．３４ｇ)。融点１０５．５-１０６．５℃
ＩＲ（マル）:１６０１、１２４９、１２３９、１１９６、１１８３、１１７５
、１０５９、１０５０、１０４１、１０２３、９６７、８８５、８５４、８２０
、８０４、７９９、７０４、６２６ｃｍ-1
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ７．１４（ｍ，３Ｈ，芳香族 Ｈ）、３．６８（ｄ
，１８Ｈ，Ｊ＝１０．８ヘルツ，-ＯＣＨ3）、３．１５（ｄ，６Ｈ，-ＣＨ2-)
質量分光Ｃ15Ｈ27Ｏ9Ｐ3は、４４４．０８６８を要する。実測値:４４４．０８
０３、３５０、３３５、２５６、２４０、２２７、２１１、１３１、１１５ｍ/
ｅ
元素分析Ｃ15Ｈ27Ｏ9Ｐ3として計算値:Ｃ,４０.５５;Ｈ,６.１３ 実測値:Ｃ,４
０.４９;Ｈ,６.２４化合物２７
［１，２，４-ベンゼントリイルトリス（メチレン）］トリホスホ
ン酸，ヘキサメチルエステル
乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の１，２，４-トリス（ブロモメチル）ベンゼン
（調製４、０．５３２ｇ、０．００１５Ｍ）および亜リン酸トリメチルエステル
（１５ｍＬ、０．１２６Ｍ）の溶液を撹拌し、還流温度にて８０時間加熱する。
溶媒および過剰量のトリメチル亜リン酸エステルを減圧下に留去し、油性残渣を
シリカゲル（５０ｇ、４０-６３μｍ、１０％のＣＨ3ＯＨ-ＣＨＣｌ3、８ｍＬ画
分）上の１０％のＣＨ3ＯＨ-ＣＨ3Ｃｌ3をカラム溶出に用いたクロマトグラフィ
ーに付す。画分１６-２２が、標題の化合物（０．５８７ｇ、０．００１３２Ｍ
、８８％）を粘性油性物として含有する。
ＩＲ（液体フィルム）:１２４８、１１８３、１０５２、１０２９、８６０、８
１８、６１７ｃｍ-1
質量分光：Ｃ15Ｈ27Ｏ9Ｐ3は４４４．０８６８を要する。実測値：４４４４．０
８６８、４１２、３３５、３２１、２２７、１０９ｍ/ｅ1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ７．１９（ｍ，３Ｈ，芳香族）、３．６７（ｍ，
１８Ｈ，-ＯＣＨ3）、３．４１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝２０．６ヘルツ，-ＣＨ2Ｐ-）
、３１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．１ヘルツ，-ＣＨ2Ｐ-）
元素分析Ｃ15Ｈ27Ｏ9Ｐ3として計算値:Ｃ,４０,５５;Ｈ,６.１３;Ｐ,２０.９２
実測値：Ｃ,３８.８７,３８.１４；Ｈ,６.２９,６.３８;Ｐ,２０.７３化合物２８
［１，２，４，５-フェニレンテトラキス（メチレン）］テトラキ
スホスホン酸,オクタメチルエステル
１，２，４，５-テトラキス（ブロモメチル）ベンゼン（９．９３ｇ，０．０
２２Ｍ、アルドリッチ社（Ａldrich）製）、トルエン（７５ｍＬ）および亜リン
酸トリメチル
エステルの混合物を還流温度にて加熱する（透明の溶液となる）。還流温度にて
４時間後に、沈殿が生成する。５．５時間後に、ＴＬＣによりアリコットを分析
すると、全ての出発物質が消費されていることを示す。その反応物を室温に冷却
し、室温にて４８時間放置しておく。生成した沈殿を濾過によって集め、トルエ
ンに続きヘキサンで洗浄する。全１０．６８ｇの白色結晶を得る。融点１７９-
１８０℃。その生成物の７．５ｇ部分をアセトン-ヘキサンから再結晶する。標
題の化合物の白色結晶物を得る（５．８７ｇ）。融点１８０．５-１８１．５℃
。２番目の結晶収穫物を得る（０,９６ｇ）。融点１７８-１８０。最初の収穫物
からの試料を分析に用いる。
ＩＲ（マル）:１２６０、１２５０、１１８３、１０４８、１０３０、８９１、
８５５、８０９、６３７ｃｍ-1 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）:δ７．１７（ｓ，２Ｈ，芳香族）、３．６７（ｄ，
２４Ｈ，Ｊ＝１０．５ヘルツ，-ＯＣＨ３）、３．３９（ｄ，Ｈ，Ｊ＝１９．７
ヘルツ，-ＣＨ2Ｐ-）
質量分光：Ｃ18Ｈ34Ｏ12Ｐ4は、５６６．１００１を要する。実測値：５６６．
０９９０、５３４、４５７．０９４６、４２５、４１１、３４７、３３３、２３
９、１２９、１０９、９３ｍ/ｅ
元素分析Ｃ18Ｈ34Ｏ12Ｐ4として計算値：Ｃ,３８.１７;Ｈ,６.０５;Ｐ,２１.８
７ 実測値:Ｃ,３８.４５;Ｈ,５.９９;Ｐ,２２.０６化合物２９-３１
以下の化合物は、（調製１ないし４の方法に従い適当に合成した）トリス（ブ
ロモメチル）ベンゼンまたはテトラキス（ブロモメチル）ベンゼンを、前実施例
に記載したごとく亜リン酸トリアルキルエステルと反応させることにより調製す
る。当業者なら、標題の化合物を得るために反応の比および条件ならびに/また
はクロマトグラフィーの条件において適当な調整を要することが理解できよう。
かかる変更は、当業者によく知られており、可能な範囲内である。化合物２９
２-クロロベンゼ-［１，３，５-トリイルトリス（メチレン）］ト
リホスホン酸,ヘキサメチルエステル
化合物１の方法に従い、２-クロロ-１，３，５-トリス（ブロモメチル）ベン
ゼンを亜リン酸トリメチルエステルと反応させる。化合物３０
１-フルオロベンゼン-［２，４，５-トリイルトリス（メチレン）
］トリホスホン酸，ヘキサメチルエステル
化合物１の方法に従い、１-フルオロ-２，３，５-（トリス（ブロモメチル）
ベンゼンを亜リン酸トリメチルエステルと反応させる。化合物３１
３-クロロベンゼン-［１，２，４，５-テトラキス（メチレン）］
テトラキスホスホン酸,オクタメチルエステル
化合物２６の方法に従い、３-クロロ-１，２，４，５-テトラキス（ブロモメ
チル）ベンゼンを亜リン酸トリメチルエステルと反応させる。
生物活性
本発明の化合物の炎症疾病の治療としての有用性を、表１で前記したごとく、
マウスにおける遅延型過敏感肉腫（ＤＴＨ ＧＲＡ）の抑制により証明する。式
IIの化合物のアッセイ結果を表２に示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｅ 9155−4Ｈ
Ａ 9155−4Ｈ
9/58 Ｂ 9155−4Ｈ
(31)優先権主張番号 ０７／９６４，６１８
(32)優先日 1992年10月22日
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ０８／０６５，０５６
(32)優先日 1993年５月20日
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ
Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ
，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，
ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．関節炎疾病および慢性の炎症免疫病理機構により特徴付けられる疾病の治療 としての医薬剤を調製するための式Ｉ： ［式中、 Ｒ1は独立して水素、Ｎa+、Ｋ+、ＮＨ4 +、(Ｒ2)4Ｎ+、Ｃ1-Ｃ10アルキル、-Ｃ Ｈ2Ｃ6Ｈ5、-Ｃ6Ｈ5よりなる群から選択されるか、あるいは隣接したＲ1は一緒 になって-ＣＨ2(ＣＨ2)pＣＨ2-または-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2-(ここでｐは０-２ )を形成することもでき； Ａｒは、(ａ)１-または２-ナフチル、２-、３-または４-ピリジニル、１-、２- または９-アントリル、１-、２-、３-、４-または９-フェナントリル、１-、２- または４-ピレニル、ビフェニル、 (ｂ)１ないし５個の-Ｆで置換されたフェニル、 (ｃ)１ないし３個の-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｒ2または-ＯＲ2で置換されたフ ェニル、 (ｄ)-ＣＦ3、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯＲ2、-ＯＣＯＲ2、-ＳＯ2ＮＨ2、- ＳＯ2ＮＲ2、-Ｎ(Ｒ2)2、-ＮＨＳＯ2Ｒ2、-ＮＨＣＯＯＲ2、-ＣＮで置換された フェニル、 (ｅ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-Ｒ2、-ＯＲ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＣＯＯＨ、 -ＣＯＯＲ2、-ＯＣＯＲ2、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＨＳＯ2Ｒ2または-ＮＨＣＯＲ2で置 換された１-または２-ナフチル； Ｘは、独立して水素、-ＯＨ、-Ｂｒ、-Ｆまたは-Ｃｌ； Ｒ2は、Ｃ1-Ｃ18アルキル； ｎは３または４;および ｍは２または３を意味する］ で示されるの化合物の使用。 ２．Ａrがビフェニルである請求項１記載の使用。 ３．該化合物が、 ａ）（[１，１’-ビフェニル]-２-イルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル 、 ｂ）（[１，１’-ビフェニル]-２-イルメチル）ホスホン酸、 ｃ）（[１，１’-ビフェニル]-２-イルメチル）ホスホン酸一ナトリウム塩モ ノメチルエステル、または ｄ）（[１，１’-ビフェニル]-４-イルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル である請求項２記載の使用。 ４．Ａrが置換フェニルでＸが水素である請求項１記載の使用。 ５．該化合物が、 ａ）［(３，４-ジメチルフェニル)メチル］ホスホン酸ジメチルエステル、 ｂ）［（３-クロロフェニル）メチル］ホスホン酸ジメチルエステル、 ｃ）［（４-クロロフェニル）メチル］ホスホン酸ジメチルエステル、 ｄ）４-ドデシルオキシベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 ｅ）４-フルオロベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 ｆ）２-メチルベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 ｇ）３-メチルベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 ｈ）４-メチルベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 ｉ）２-フルオロベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 ｊ）３-フルオロベンジルホスホン酸ジメチルエステル、または ｋ）２-クロロベンジルホスホン酸ジメチルエステル である請求項４記載の使用。 ６．Ａrが置換フェニルで、Ｘが-ＯＨまたは-Ｃｌである請求項１記載の使用。 ７．該化合物が、 ａ）（α-ヒドロキシベンジル）ホスホン酸ジエチルエステル、 ｂ）（ｍ-フルオロ-α-ヒドロキシベンジル）ホスホン酸ジエチルエステル、 ｃ）［ｍ-（トリフルオロメチル）-α-ヒドロキシベンジル］ホスホン酸ジエ チルエステル、または ｄ）（α-クロロベンジル）ホスホン酸ジエチルエステル である請求項６記載の使用。 ８．Ａrがナフチルまたは置換ナフチルで、Ｘが水素である請求項１記載の使用 。 ９．該化合物が、 ａ）（２-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル、 ｂ）（２-ナフタレニルメチル）ホスホン酸、 ｃ）（１-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル、 ｄ）２-メチル-１-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル、また は ｅ）（４-クロロ-１-ナフタレニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル である請求項８記載の使用。 １０．Ａrがナフチルまたは置換ナフチルで、Ｘが-ＯＨまたは-Ｃｌである請求 項１記載の使用。 １１．該化合物が、 ａ）（α-ヒドロキシ-２-ナフチルメチル）ホスホン酸ジエチルエステル、ま たは ｂ）（α-ヒドロキシ-１-ナフチルメチル）ホスホン酸ジエチルエステルであ る請求項１０記載の使用。 １２．Ａrがアントリルである請求項１記載の使用。 １３．該化合物が、（９-アントラセニルメチル）ホスホン酸ジメチルエステル である請求項１２記載の使用。 １４．Ａrが２-、３-または４-ピリジニルである請求項１記載の使用。 １５．該化合物が、（α-ヒドロキシベンジル-３-ピリジニルメチル）ホスホン 酸ジエルエステルである請求項１４記載の使用。 １６．ｎが３である請求項１記載の使用。 １７．該化合物が、 ａ）［１，３，５-ベンゼントリイルトリス（メチレン）］トリスホスホン酸 ，ヘキサメチルエステル、 ｂ）［１，２，４-ベンゼントリイルトリス（メチレン）］トリスホスホン酸 ，ヘキサメチルエステル、 ｃ）２-クロロベンゼン-［１，３，５-トリイルトリス（メチレン）］トリス ホスホン酸，ヘキサメチルエステル、または ｄ）１-フルオロベンゼン-［２，４，５-トリイルトリス（メチレン）］トリ スホスホン酸，ヘキサメチルエステル である請求項１６記載の使用。 １８．ｎが４である請求項１記載の使用。 １９．該化合物が、 ａ）［１，２，４，５-フェニレンテトラキス（メチレン）］テトラキスホス ホン酸，オクタメチルエステル、または ｂ）３-クロロベンゼン-［１，２，４，５-テトラキス（メチレン）］テトラ キスホスホン酸，オクタメチルエステル である請求項１８記載の使用。
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