JPH08508245A

JPH08508245A - ホスホン酸誘導体

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Publication number: JPH08508245A
Application number: JP6519819A
Authority: JP
Inventors: 一郎吉田; 博憲生田; 吉男福田; 佳人江口; 真人戒能; 克也田上; 小林　　直樹; 憲司林; 裕展日吉; 一正大塚; 誠中川; 信也阿部; 茂左右田
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1993-03-08
Filing date: 1994-03-04
Publication date: 1996-09-03
Anticipated expiration: 2019-05-17
Also published as: JP3526575B2; WO1994020508A1; HU9501944D0; US5719303A; ZA941575B; EP0688325A1; AU6156494A; HUT72307A

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）で示される、高脂血症治療薬として有用なホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。本発明の代表的化合物は次の式で表される。

Description

【発明の詳細な説明】ホスホン酸誘導体発明の技術分野本発明は、新規なホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩に関する。更に詳しくは、医薬として有用なホスホン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩、ホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用、治療に有効な量のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を患者に投与することからなる疾患の予防・治療方法に関する。従来の技術中高年層以上の人の死因として、心筋梗塞など虚血性心疾患は依然として高い割合を占めている。これは成人病のひとつと数えられるアテローム性動脈硬化症の主要要因である高脂血症によって誘発されることが知られている。従って心筋梗塞などの虚血性心疾患に進行する前段階である高脂血症の治療が重要であり、長年優れた高脂血症治療剤の研究がなされてきた。近年、高脂血症治療剤として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が開発され、強力なコレステロール低下作用が認められているが、これはＣｏＱ₁₀やドリコールの生合成をも阻害するため、心機能低下、筋肉痛、虚弱などの副作用が懸念される。また、デスモステロール還元酵素阻害剤は、デスモステロールの蓄積により、白内障などの重篤な副作用が見られる。このような状況から、先に挙げたような副作用が見られず、強力なコレステロール低下作用を持った高脂血症治療剤が依然として渇望されている。本発明者等は以上のような状況に鑑み、スクワレン合成酵素阻害作用を持った薬剤の探索研究に着手し、ホスホン酸誘導体が所期の目的を達成することを見いだし、本発明を完成させた。医薬として有用なリン含有炭化水素化合物として、特開平２−５６４９２号、特開平２−１３８２８８号公報に開示されているものが挙げられるが、これらは本発明化合物と構造・薬効ともに異なっている。また医薬として有用なリン含有イソプレノイド誘導体としては、特開平２−１０１０８８号、特開平２−２３５８２１号公報に開示されているものが挙げられるが、これらの化合物は、本発明とは、構造を異にしている。発明の構成本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩に関する。｛式中、Ｒ¹は、水素原子、水酸基、アシルオキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を意味する。Ｒ²及びＲ³は同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アルカリ金属またはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。リ金属または置換基を有していてもよいアシルオキシアルキル基を意味する。）〔式中Ｒ⁵は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属またはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。Ｒ⁶は、低級アルキル基または式−ＯＲ⁷（式中Ｒ⁷は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属またはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。）で示される基を意味する。〕で示される基を意味する。Ｒ^Bは、式Ｓ−Ｔ−〔式中Ｓは、置換基を有していてもよいアルケニル基、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または相異なる（１）水素原子、（２）置換基を有していてもよいアルキル基、（３）置換基を有していてもよいアルケニル基、（４）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、（５）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（６）置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、（７）水酸基、（８）アシル基、（９）ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。またＲ¹³、Ｒ¹⁴は結合している窒素原子と一緒になって、他に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含有してもよい環を形成していてもよい。更に、この環は１〜２個の１価または２価の置換基を有していてもよい。ｐは０または１、ｑは０〜４の整数を意味する。）で示される基、またはおよびＲ¹⁹は、同一または相異なる水素原子、水酸基、低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を意味する。環Ｂは芳香環を意味する。Ｙは、置換基を有していてもよいアルキレン鎖、置換基を有していてもよいアルケニリデン鎖、置換基を有していてもよいアルキニリデン鎖、式される基を意味する。更に、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²のうち２つの隣接する基が一緒になって環を形成していてもよい。Ｘは、単結合、置換基を有していてもよいアルキレン鎖、置換基を有していてもよいアルケニリデン鎖、式−（ＣＨ₂）_u−Ｚ−（ＣＨ₂）_v−（式中Ｚは、換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルケニル基を意味する。）で示される基を意味する。ｕは０〜３の整数、ｖは０〜６の整数を意味する。）で示される基を意味する。Ｔは、（１）単結合クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルケニル基を意味する。Ｗｓ及びｔは独立して０〜４の整数を意味する。）で示される基、ｓ及びｔはそれぞれ前記の意味を有し、Ｒ²⁹は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルケニル基を意味する。ても良い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルケニル基を意味する。）で示される基、または（式中Ｄは炭素原子または窒素原子を意味する。Ｅは窒素原子または式で示される基又は単結合を意味する。ｘ及びｙはそれぞれ独立して０〜３の整数を意味する。但しｘとｙが共に０である場合は除くものとする。ｗ及びｚはを意味し、Ｄが窒素原子の時は単結合を意味する。）で示される基を意味する。（式中Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗ及びｚは前記の意味を有する。）で示される基の時、Ｓは置換基を有していてもよいアルケニル基を除いたものの中から選択される基を意味するものとする。〕で示される基を意味する。｝上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の好ましい例は、Ｒ^Bにおいて定義されるＴが、（１）単結合前記の意味を有する。）で示される基、（式中Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗ及びｚは前記の意味を有する。）で示される基である、一般式（Ｉ）で表される化合物である。上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の好ましい例は、水素原子あるいは低級アルキル基を意味する。Ｒ²⁸は、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基または置換基を有していてもよい芳香族アミノ基を意味する。）で示される基である、一般式（Ｉ）で表される化合物である。更に本発明は、（Ａ）上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有するスクワレン合成酵素阻害剤、（Ｂ）上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有するスクワレン合成酵素阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤、（Ｃ）上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する高脂血症予防・治療剤、（Ｄ）上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する高血圧症予防・治療剤、（Ｅ）治療に有効な量の、上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、および薬理学的に許容できる充填剤を含有する医薬組成物、（Ｆ）スクワレン合成酵素阻害作用が有効な疾患の内科療法用の医薬を製造するための、上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用、（Ｇ）高脂血症用の医薬を製造するための、上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用、（Ｈ）高血圧症用の医薬を製造するための、上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用、（Ｉ）治療に有効な量の、上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を、スクワレン合成酵素阻害作用が有効な疾患にかかっている患者に投与することからなる疾患の予防・治療方法、（Ｊ）治療に有効な量の、上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を、高脂血症にかかっている患者に投与することからなる疾患の予防・治療方法、（Ｋ）治療に有効な量の、上記のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を、高血圧症にかかっている患者に投与することからなる疾患の予防・治療方法、に関する。以下、一般式（Ｉ）について説明する。Ｒ⁴、Ｒ^4'、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁷の定義に見られる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１、１−ジメチルブチル基、２、２−ジメチルブチル基、２、３−ジメチルブチル基、３、３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１、１、２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、２−エチル−３−メチルプロピル基などを意味する。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁵およびＲ²⁹の定義に見られる「置換基を有していてもよい低級アルキル基」において、「低級アルキル基」とは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。また、この場合における「置換基」とは、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などのアリール基；水酸基；シアノ基；ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリミジニル基などのヘテロアリール基；炭素数３〜８のシクロアルキル基；低級アルコキシ基；アミノ基およびモノ若しくはジアルキルアミノ基などを挙げることができる。これらの置換基は、低級アルキル基のいずれかの炭素原子に結合していてもよいものとする。Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²の定義に見られる「置換基を有していてもよいアルキル基」において、「アルキル基」とは、炭素数１〜２０の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、この中でも、炭素数１〜１５のアルキル基が好ましい。この場合の「置換基」とは、上記低級アルキル基の置換基と同様の意味を有する。Ｒ¹、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およぴＲ¹⁹の定義に見られる「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」において、「低級アルコキシ基」とは、上記低級アルキル基から誘導される基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、２、３−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基などを挙げることができる。またこの場合の「置換基」とは、メトキシ、エトキシなどの低級アルコキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、シアノ基または水酸基などを挙げることができる。Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁵およびＲ²⁹に見られる「置換基を有していてもよい低級アルケニル基」において「低級アルケニル基」とは、上記低級アルキル基から誘導される基を意味する。すなわち、低級アルケニル基は、上記低級アルキル基の１または２個の炭素−炭素単結合が二重結合に代わったものを意味する。更にこの場合の「置換基」とは、上記低級アルキル基の置換基と同様のものを挙げることができる。更にＳ、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²に定義されている「置換基を有していてもよいアルケニル基」において、「アルケニル基」とは炭素原子２〜２０の直鎖状または分枝状の二重結合を１〜３個含むアルケニル基を意味するが、好ましくは、炭素数５〜１５のアルケニル基を意味する。また、この場合の「置換基」とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基、水酸基、シアノ基等を挙げることができる。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4'、Ｒ⁵およびＲ⁷の定義に見られるアルカリ金属とは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム等を意味するが、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウムであり、最も好ましくはナトリウムである。Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²の定義に見られるアシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基などの炭素数１〜８の脂肪族飽和カルボン酸から誘導される基、アクロリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基などの炭素数１〜８の脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル基、トルオイル基などの炭素数１〜８の炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などの炭素数１〜８の複素環式カルボン酸から誘導される基などを挙げることができるが、要するに、アシル基は炭素数１〜８のカルボン酸から誘導される基であれば、どんなものでもよい。Ｒ¹の定義に見られるアシルオキシアルキル基において、アシルオキシとは、上記アシル基から誘導される基を意味し、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。Ｒ¹の定義に見られるアルキルオキシカルボニル基において、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。Ｒ⁴の定義に見られる置換基を有していてもよいアシルオキシアルキル基において、アシルオキシとは、上記アシル基から誘導される基を意味し、更に、アシルオキシアルキル基におけるアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²の定義に見られるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などを意味する。Ｒ²³、Ｒ²⁵、Ｒ²⁸およびＲ²⁹の定義に見られるシクロアルキル基とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味する。Ｒ²³およびＲ²⁹の定義に見られるシクロアルキルアルキル基において、シクロアルキルとは、上記と同様の意味を有する。また、この場合アルキルとは、上記低級アルキルから誘導される基を意味する。Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²の定義に見られる「置換基を有していてもよいカルバモイル基」、「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」において、「置換基」としては、低級アルキル基、アミノアルキル基、モノまたはジアルキルアミノアルキル基、アルキルカルバモイル基またはアリールカルバモイル基などを好ましい例としてあげることができる。Ｘ、Ｙの定義に見られる「置換基を有していてもよいアルキレン鎖」において、「アルキレン鎖」とは、炭素数１〜６のアルキレン鎖を意味する。また、この場合の「置換基」とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アシルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アリールカルバモイルオキシ基などを意味する。Ｘ、Ｙの定義に見られる「置換基を有していてもよいアルケニリデン鎖」において、「アルケニリデン鎖」とは、上記「アルキレン鎖」から誘導される基であり、炭素数１〜６で、二重結合１〜３個を有するものを意味する。この場合の「置換基」とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アシルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アリールカルバモイルオキシ基などを意味する。Ｙの定義に見られる「置換基を有していてもよいアルキニリデン鎖」において、「アルキニリデン鎖」とは、上記「アルキレン鎖」から誘導される基であり、炭素数１〜６の三重結合を１〜２個有するものを意味する。この場合の「置換基」とは、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アリールカルバモイルオキシ基などを意味する。ｘ、ｙは、独立して０〜３の整数を意味するが、好ましくは、ｘ＋ｙが３または４である場合が挙げられる。またｘ＋ｙが０である場合は、除くものとする。Ｔの定義に見られる式（式中Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｘ、ｙ、ｗ及びＺは前記の意味を有する。）で示される基としては、具体的には以下に示すａ）〜ｊ）などを挙げることができるが、好ましくはｃ）、ｄ）、ｅ）であり、更に好ましくは、ｄ）、ｅ）である。ｚは０〜４の整数を意味するが、好ましくは２または３を挙げることができる。上記定義に見られる、Ｒ¹³およびＲ¹⁴が、結合している窒素原子と一緒になって形成し、他に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含有していてもよい環として、例えば、以下のようなものが挙げられるが、本発明はこれらに限定されない。更にこれらの環は、１価または２価の置換基を有していてもよいものであるが、この置換基としては、低級アルキル基、低級アルケニル基、式＝Ｏで示される基、式＝Ｓで示される基などを好ましい例としてあげることができる。Ｓにおいて定義される環ＡおよびＢで示される芳香環としては、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、ナフタレン環、キノリン酸、ピリジン環、ピロール環、イミダゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピリミジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾフラン環等が例示される。本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、または例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などを挙げることができる。更に、本発明のホスホン酸誘導体はＣａ塩、Ｍｇ塩等の金属塩を形成することがあり、これらの金属塩は本発明の薬理学的に許容できる塩に包含される。本発明のホスホン酸誘導体はその構造の関係上、幾何異性体（シス体、トランス体）を有するが、本発明はどちらの異性体をも包含する。以下に本発明のホスホン酸誘導体の主な製造方法について示す。製造方法１一般式（Ｉ）において、Ｒ²およびＲ³が低級アルキル基で、Ｒ^Aが式（式中、Ｒ^4a、Ｒ^4'a、Ｒ^5aおよびＲ^7aは低級アルキル基を意味する。）で示される基の場合であり、かつＲ¹が水素原子、Ｒ^Bが式前記と同様の意味を有する。）で示される基若しくは式（式中、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗおよびｚは前記と同様の意味を有する。）で示される基から選択される基の時、以下の方法１および２により製造することができる。これらの方法１および２は、言うまでもなく、上記の定義においてＥが窒素原子の場合の一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を包含する。〈方法１〉あるいは〔式中、Ｓ、Ｗ、Ｒ²³、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｓ、ｔ、ｘ、ｙ、ｗおよびｚは前記と同様の意味を有する。Ｒ^2aおよびＲ^3aは低級アルキル基を意味する。Ｒ^Aaは式（式中、Ｒ^4a、Ｒ^4'a、Ｒ^5aおよびＲ^7aは前記と同様の意味を有する。）で示される基を意味する。Ｌはハロゲン原子またはトシルオキシ基、アセトキシ基、メシルオキシ基などの脱離基を意味する。〕すなわち、方法１は、一般式（IV）で示されるアミンと一般式（VI）で示される化合物、または一般式（Ｖ）で示されるアミンと一般式（VII）で示される化合物を塩基存在下、また、場合によっては触媒の存在下で攪拌しながら反応させ、化合物（II）または化合物（III）を得る方法である。反応溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどを用いることができる。ここで用いられる好ましい塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。また、ここで用いられる好ましい触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの有機パラジウム触媒や、ジクロロ〔１，３−ビス（トリフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）やビス（アセチルアセトナート）ニッケルなどの有機ニッケル触媒が挙げられる。反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃である。〈方法２〉あるいは（式中、Ｓ、Ｗ、Ｒ²³、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、Ｒ^Aa、Ｒ^2a、Ｒ^3a、ｓ、ｔ、ｘ、ｙ、ｗおよびｚは前記と同様の意味を有する。）すなわち、一般式（IX）で示される化合物と一般式（Ｘ）または一般式（XI）で示されるアミンを塩基存在下攪拌して反応することによっても上記化合物（II ）または（III）を得ることができる。ここで用いられる塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンをはじめとする有機塩基を挙げることができる。溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの有機溶媒が好ましい。反応温度は、室温〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、室温〜６０℃である。製造方法２一般式（II）あるいは一般式（III）で表される化合物において、ＷまたはＦが下の方法でも製造することができる。（一連の式中Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^Aa、Ｒ²³、Ｓ、Ｄ、ｔ、ｘおよびｙは前記と同様の意味を有する。）すなわち、この方法は、一般式（XII）または一般式（XIII）で示されるアミンと、一般式（XIV）で表される炭酸エステルとを無溶媒にて加熱することにより、目的化合物（XV）または（XVI）を得る方法である。製造方法３−１一般式（Ｉ）において、Ｒ^Bの定義中、Ｔが式−ＮＨ−で示される基であるか、あるいは一般式（III）において、Ｆが式−ＮＨ−で示される基であり、かつｚが有する。）で示される基である化合物の時、以下の方法でも製造することができる。（一連の式中Ｓ、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^5a、Ｒ^7a、Ｄ、Ｅおよびｗは前記の意味を有する。）すなわち、この方法は、一般式（XVII）または（XVIII）で示されるアミンとホスホン酸エステルとを通常の方法により縮合させて、目的化合物（XIX）または（XX）を得る方法である。製造方法３−２一般式（II）あるいは一般式（III）において、Ｅが窒素原子で、ＷまたはＦが（式中Ｒ^5aおよびＲ^7aは前記の意味を有する。）で示される基である化合物の時、以下の方法でも製造することができる。（一連の式中Ｓ、Ｒ²³、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^5a、Ｒ^7a、Ｄ、ｓおよびｗは前記の意味を有する。）すなわち、この方法は、一般式（XVII-2）または（XVIII-2）で示されるアミンとホスホン酸エステルとを通常の方法により縮合させて、目的化合物（XIX-2 ）または（XX-2）を得る方法である。製造方法４一般式（Ｉ）においてＲ^Bの定義中Ｔが単結合である時、以下の方法でも製造することができる。（一連の式中、Ｓ、Ｌ、Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^Aaは前記と同様の意味を有する。）すなわち、一般式（XXII）で表される化合物と一般式（XXIII）で表されるホスホン酸誘導体を塩基存在下に縮合させることにより目的化合物（XXIV）を得ることができる。塩基としては、通常用いられるものならいずれのものも使用できるが、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属化合物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラートなどが好ましい。反応溶媒としては、反応に関与しない溶媒ならいずれの溶媒も使用できるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどを好ましい例としてあげることができる。反応温度は約０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。製造方法５一般式（Ｉ）において、Ｒ²およびＲ³が低級アルキル基で、Ｒ^Aが式およびＲ¹²は前記の意味を有する。）で示される基の時、以下の方法で製造することができる。〔一連の式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^7aは前記の意味を有する。）で示される基を意味する。〕すなわち、この方法は、第１工程で一般式（XXV）で示される化合物をリン酸化してリン酸エステル（XXVI）を得、次いで、第２工程で、このリン酸エステルを塩基存在下、亜リン酸低級アルキルエステルの酸クロライドと反応させることにより目的化合物（XXVII）を得る方法である。好ましい塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを挙げることができる。反応温度は、 −８０℃〜室温が好ましい。製造方法６一般式（Ｉ）において、Ｒ²およびＲ³が同一または相異なる水素原子または金属を意味する。）で示される基である時、あるいは上記の場合において、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ^4b、Ｒ^4'b、Ｒ^5bおよびＲ^7bのうち少なくとも１つが水素原子またはアルカリ金属でその他は低級アルキル基である時は以下の方法でも製造することができる。〔一連の式中、Ｒ¹、Ｒ^Aa、Ｒ^B、Ｒ^2aおよびＲ^3aは前記の意味を有する。Ｒ^Ac Ｒ^4'b、Ｒ^5bおよびＲ^7bは前記の意味を有する。）で示される基を意味する。Ｒ² ^b およびＲ^3bは、水素原子またはアルカリ金属を意味する。〕すなわち、この方法は、一般式（XXVIII）で示されるホスホン酸アルキルエステル誘導体を通常の方法により脱アルキル化する方法である。この方法は、例えば、化合物（XXVIII）を過剰量のハロゲン化トリメチルシリルで処理し、次いで得られた化合物を水またはアルコールで処理し、目的化合物（XXIX）を得る方法である。この場合、反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、アセトニトリル等の無水溶媒を用いるのが好ましく、反応温度は約−２０℃ 〜室温が好ましい。また、化合物（XXIX）を通常の酸加水分解することによって、対応するホスホン酸に導くことも可能である。酸加水分解は、化合物（XXIX）に濃塩酸を加えて加熱還流することによって行うのが好ましい。更に、式（XXVIII）で表される化合物のＲ^Aaが式−ＣＯＯＲ^4a（式中Ｒ^4aは前記の意味を有する。）で示される基の場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等による通常のアルカリ加水分解により、式（XXIX）で表される化合物のＲ^Acが式−ＣＯＯＲ^4b（式中Ｒ^4bは前記の意味を有する。）で示される基である化合物を得ることができる。また、化合物（XXVIII）は、化合物（XXVIII）に加えられるハロゲン化トリメチルシリルの量を減らすか、あるいは−１０℃以下の低温でエステル開裂（即ち、トリアルキルホスフェートの脱アルキル化）を行うなど、反応条件を変化させることにより、部分エステル化することもできる。製造方法７一般式（Ｉ）において、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷のうち少なくとも一つが、ベンジル基、ピコリル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してもよい低級アルキル基、アシルオキシアルキル基、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基または水素原子である化合物は以下の方法で製造することができる。（式中Ｒ^6dは低級アルキル基または水酸基を意味する。）で示される基を意味する。Ｒ^B、Ｒ¹は前記と同様の意味を有する。Ｒ^2eおよびＲ^3eはベンジル基、ピコリル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してもよい低級アルキル基、アシルオキシアルキル基、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシルオキシアルキル基またはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。Ｒ^6eは低級アルキル基あるいは式−ＯＲ^7e（式中Ｒ^7eはベンジル基、ピコリル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシルオキシアルキル基またはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。）で示される基を意味する。〕すなわち、一般式（XXX）で示されるホスホン酸誘導体とアルキルハライドを塩基存在下加熱することにより目的化合物（XXXI）を得ることができる。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの３級アミンが好ましいが、これらに限定されない。溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、無水の溶媒が好ましく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。製造方法８であり、Ｅが窒素原子であり、ｓまたはｗが０の化合物は以下の方法で製造される。（式中、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^Aa、Ｒ²³、Ｓ、Ｄ、ｔ、ｘおよびｙは前記の意味を有する。Ｐｈはフェニル基を意味する。）即ち、アミン（XII）あるいは（XIII）と、炭酸エステル（XXXV）とを無溶媒にて、加熱することにより、目的化合物（XXXVI）または（XXXVII）が得られる。反応温度は通常、室温〜100℃、好ましくは40〜70℃である。製造方法９一般式（Ｉ）において、Ｒ²およびＲ³が低級アルキル基で、Ｒ^Aが式（式中、Ｒ^4a、Ｒ^4'a、Ｒ^5aおよびＲ^7aは低級アルキル基を意味する。）で示される基の場合であり、かつＲ¹が水素原子、Ｒ^Bが式Ｒ²⁹、ｓおよびｔは前記と同様の意味を有する。）で示される基もしくは式（式中、Ｓ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗおよびｚは前記と同様の意味を有する。）で示される基から選択される時、以下の方法で製造することができる。あるいは（式中、Ｓ、Ｗ、Ｒ²³、Ｅ、Ｆ、Ｒ^Aa、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ²⁹、ｓ、ｔ、ｘ、ｙ、ｗおよびｚは前記と同様の意味を有する。）すなわち、この方法は、一般式（Ｅｘ．１）で表されるエポキシドと、一般式（Ｘ）あるいは（Ｅｘ．３）で表されるアミンとを無溶媒あるいは反応に関与しない溶媒の存在下で加温することにより、目的物（Ｅｘ．４）を得る方法である。上記反応に用いられる好ましい溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は４０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは４０〜１００℃である。製造方法１０には以下の方法でも製造することができる。（式中、Ｓ、Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^Aaは前記と同様の意味を有する。）すなわち、一般式（Ｅｘ．５）で示されるイソシアネート化合物と、一般式（ XXIII）で示されるホスホン酸誘導体を塩基存在下に縮合させることにより、目的化合物（Ｅｘ．６）を得ることができる。塩基としては、通常用いられるものならいずれも使用できるが、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラートなどが好ましい。上記反応に用いられる反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどが好ましいが、反応に関与しない溶媒ならいずれも使用できる。反応温度は０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは２０〜８０℃ である。製造方法１１一般式（Ｉ）において、Ｒ²およびＲ³が低級アルキル基で、Ｒ^Aが式（式中、Ｒ^4a、Ｒ^4'a、Ｒ^5aおよびＲ^7aは低級アルキル基を意味する。）で示される基の場合であり、かつＲ¹が水素原子、Ｒ^Bが式よびｔは前記と同様の意味を有する。）で示される基の場合、以下の方法で製造することができる。（式中、Ｓ、Ｗ、Ｒ²³、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^Aa、ｓおよびｔは前記と同様の意味を有する。）すなわち、一般式（Ｅｘ．７）で示されるホルムアミジン誘導体と、一般式（Ｘ）で示されるアミンとを加熱することにより、目的物（Ｅｘ．８）を得ることができる。溶媒は反応に関与しないあらゆる溶媒が使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが好ましく用いられる。温度は６０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは１００〜１５０℃である。触媒量の塩が存在すると、反応を促進することができ、塩としては硫酸アンモニウム、塩化ナトリウムを用いることができる。次に、上述した製造方法の代表的な原料化合物の製造方法について以下に示す。製造方法Ａ製造方法１で使用した化合物（（VI）は以下の反応式で示す手順により製造することができる。（式中、Ｒ^Aa、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ²³、Ｗ、Ｌ、ｓおよびｔは前記の意味を有する。）製造方法Ｂ製造方法８で使用した化合物（XXXV）は以下の反応式で示す手順により製造することができる。（式中、Ｒ^Aa、Ｒ^2a、Ｒ^3a、ｔおよびＰｈは前記の意味を有する。）以下に、本発明の効果を示すために、薬理実験例を掲げる。薬理実験例１．実験方法５００mM Tris ＨＣｌ（pH 7.4）５０μｌ、１０mM 塩化マグネシウム５０ μｌ、２mM フッ化カリウム５０μｌ、１０mM ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（以下、“ＮＡＤＰＨ”と略記する。）５０μｌ、５倍濃度の検体溶液１００μｌ、蒸留水１００μｌ、以下に示す方法で調製した１mg／mlラット肝ミクロソーム５０μｌを遠心分離管に加えた。上記混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした後、１００μＭ 3H-FPP （10mCi/mmol;NEN）を５０μl加え反応を開始した。１０分後、４Ｎ水酸化ナトリウム１mlを添加し反応を停止した。エタノール１mlを加え、８０℃で１２時間インキュベートした。氷冷後、石油エーテルで２回抽出し、石油エーテル層を水層から分離し、窒素ガスを用いて蒸発乾固した。この残渣をマーカーとしてスクワレン、ファルネソール、コレステロールを含むクロロホルム２５μｌに溶解した。クロロホルム溶液をＴＬＣ（Ｅｍｐｏｒｅ；４１２００１−１）にアプライし、ベンゼン：イソプロピルエーテル＝１：１で６分、ヘプタンで１５分展開した。プレートからスクワレンのバンドを切り出し、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定し、阻害率を計算した。〈ラット肝ミクロソームの調製法〉上記の実験で用いたラットミクロソームは、以下の方法で調製した。２％コレスチラミン（cholestyramine；Dowex 1-X2）添加飼料を、Sqrangue-D awley ラットに５日間以上接触させ、コレステロール生合成活性を増加させた。真夜中（０時ちょうど）に肝臓を摘出後、氷冷下１．１５（W/V）％塩化カリウムで灌流し、摘出した肝臓から血液を取り除いた。肝臓をはさみで細かく切り刻んだ後、ふたのゆるい（loose fitting）テフロンホモジェナイザーでホモジェナイズした。遠心（７００ｇ，１０分）して得られた上清を更に遠心（１５０００ｇ，２０分）した。上清を遠心（１０５０００ｇ，６０分）し、ミクロソーム画分と上清に分けた。ミクロソーム画分を０．１Ｍリン酸カリ緩衝液（ｐＨ７．４）で１回洗浄後、肝３ｇ／mlとなるように同緩衝液に懸濁した。ローリー（Lo wry）法により得られた懸濁液のタンパク質含量を決定し、２０mg/mlに調製した。２．実験結果本発明の代表的な化合物のスクアレン合成酵素阻害作用を表Ａに示す。表Ａのデータは、本発明の化合物が有効なスクアレン合成酵素阻害剤であることを示す。以上の実験結果より、本発明化合物であるホスホン酸誘導体は、スクアレン合成酵素阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤として有用であることがわかる。従って、本発明化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用が有効であるあらゆる疾患の予防・治療に有効である。例えば、本発明の化合物は、高脂血症の予防・治療に有用であり、アテローム性動脈硬化症の進展を防止し、退縮させるのである。これによって本発明化合物は心筋梗塞などの虚血性心疾患を予防し、進行を阻止し、治療することもできる。また、本発明化合物は真菌のスクアレン合成酵素も強力に阻害することから、抗真菌剤として有用であり、真菌の関係するあらゆる疾患の予防・治療に使用できる。発癌タンパクであるｒａｓタンパクの活性化は、ｒａｓタンパクへのプレニル化が重要な役割を果たすことが知られているが、本発明化合物はｒａｓタンパクへのプレニル化を阻害する活性をもつ。また、本発明化合物はプレニル化の基質となるファルネシルニリン酸やゲラニルゲラニルニリン酸などのプレニル二リン酸を合成する酵素をも阻害する。従って、本発明化合物は発癌の予防、進展防止、癌退縮などの抗癌剤としても有用である。更に、ビスホスホン酸構造を有する本発明化合物は、カルシウム代謝の調節作用を持ち、骨粗［症、パージェット（Ｐａｒｇｅｔ）氏病、癌性高カルシウム血症、関節石灰化、石灰転移の治療に有用である。また、糖尿病、リウマチの治療剤として、あるいは、抗炎症剤、胆石形成阻害剤、血圧降下剤、血糖降下剤、利尿剤および抗菌剤としても有用である。本発明化合物は、他のコレステロール低下剤であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤等と併用することも可能であり、これによりさらに強い血中コレステロールの低下が得られ、高脂血症を治療することができる。本発明化合物は、毒性が低く安全性も高いので、この意味からも、本発明の価値は高いものといえる。本発明化合物をスクアレン合成酵素阻害剤として各種疾患の治療・予防剤として投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は、症状、患者の性別、体重、年齢、感受性差、投与経路、医薬製剤の種類、肝疾患の種類などにより、著しく異なり、特に限定されない。経口投与の場合、通常成人１日当たり約０．１mg〜１０００mgを１日〜数回に分けて投与する。注射剤の場合、約０．３μｇ／kg〜１００μｇ／kgである。製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤（充填剤）、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、龍脳、ケイヒ末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差し支えない。注射剤を調製する場合には、必要により主薬にpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。実施例次に本発明化合物の実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに限定されることがないことは言うまでもない。なお、Meはメチル基、Etはエチル基、Tosはトシル基を示す。また、以下に示す¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian UNITY 400を用いて測定され、ＣＤＣｌ₃、ＣＤ₃ＯＤあるいは、ＤＭＳＯ−ｄ₆を溶媒として用いた場合、Ｍｅ₄Ｓｉ（δ＝０）を内部標準として記録されたものである。Ｄ₂ Ｏを溶媒として用いた場合、断らない限りＤ₂Ｏのδ値は４.６５として、δ値を記録した。ただし内部標準ＤＳＳと記入してある場合には、内部標準（δ＝０）として、３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホン酸ナトリウムを用いた。製造例１４−メチルアミノブチリデンジホスホン酸テトラエチルエステル（a）３−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−１−クロロプロパンＮ−メチルベンジルアミン60ｇ、無水炭酸カリウム100ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlの混合物に水浴中室温に保ちながら１−ブロモ−３−クロロプロパン60mlを加え、同温で一晩攪拌、反応させた。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣を０〜1.5％メタノール／クロロホルム−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物69ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.97(2H,quint,J=7Hz)，2.20(3H,s)，2.53(2H,t,J=7Hz)，3.50（2H,s)， 3.61(2H,t,J=7Hz)，7.20〜7.35(5H,m) （b）４−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）ブチリデンジホスホン酸テトラエチルエステル水素化ナトリウム1.5ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlの混合物にテトラエチルメチレンジホスホネート10ｇを滴下し、発泡の後澄明溶液となったら、（a）で得られた３−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−１−クロロプロパン7.0ｇを加え、80℃の油浴中10時間加熱反応させた。酢酸エチル−水で抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を１〜３％（１％濃アンモニア水／メタノール）／クロロホルム−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物7.7gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl3）； 1.34(12H,t,J=7Hz)，1.75〜2.05(4H,m)，2.18(3H,s)， 2.35(1H,tt,J=6Hz,23Hz)，2.39(2H,t,J=7Hz)，3.48(2H,s)， 4.12〜4.22(8H,m)，7.20〜7.33(5H,m) （c）４−メチルアミノブチリデンジホスホン酸テトラエチルエステル（b）で得られた４−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）ブチリデンジホスホン酸テトラエチルエステル１ｇ、触媒量の10％パラジウム／カーボン、エタノール10ml の混合物を水素雰囲気下室温で６時間攪拌し、反応させた。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、標記化合物700mgを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.35(12H,t,J=7Hz)，1.72〜1.85(2H,m)，1.89〜2.05(2H,m)， 2.32(1H,tt,J=6Hz,24Hz)，2.43(3H,s)，2.61(2H,t,J=7Hz)， 4.12〜4.23(8H,m)製造例２２−（４−ピペリジニル）エチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル（a）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン４−ヒドロキシメチルピペリジン15ｇを含む150mlのジクロロメタン溶液に、2 5ｇの炭酸水素ナトリウムを溶解させた水200mlを加えた。この混合溶液を激しく攪拌しながら室温で塩化ベンジルオキシカルボニル25.7mlを滴下した。２時間の攪拌後、有機層を乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝100：２）で精製し、標記化合物20ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.05〜1.28(2H,m)，1.60〜1.79(3H,m)，3.50(2H,s)，4.22(2H,s)， 5.14(2H,s)，7.28〜7.38(5H,m) （b）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン（a）で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン7.5ｇ、トリエチルアミン4.6ml、テトラヒドロフラン100mlの混合物に塩化メタンスルホニル2.6mlを氷冷下で滴下した。１時間後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、無色油状の標記化合物10.5ｇを得た。これ以上精製は行わず、次の反応に用いた。（c）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ブロモメチルピペリジン（b）で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン6.6ｇ、臭化リチウム5.2ｇ、テトラヒドロフラン70mlの混合物を２時間還流した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、無色油状の標記化合物5.4ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.14〜1.30(2H,m)，1.75〜1.90(3H,m)，2.68〜2.85(2H,m)， 3.30(2H,d,J=8Hz)，4.22(2H,s)，5.13(2H,s)，7.18〜7.28(5H,m) （d）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）エチリデン− １，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル（c）で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ブロモメチルピペリジン3.2ｇをメチレンジホスホン酸テトラエチルエステル3.2gと水素化ナトリウム（60％油中）0.46ｇの無水ジメチルホルムアミド20mlの溶液中に室温で滴下した。60℃で３時間攪拌後、反応液を冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトン＝75：25）で精製し、無色油状の標記化合物2.5ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.00〜1.15(2H,m)，1.33(12H,t,J=7Hz)，1.68〜1.90(5H,m)， 2.47(1H,tt,J=24Hz,7Hz)，2.76(2H,s)，4.10〜4.22(10H,m)，5.11(2H,s)， 7.28〜7.36(5H,m) （e）２−（４−ピペリジニル）エチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル（d）で得られた２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）エチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル2.5ｇをメタノール50m lに溶解し、パラジウム−炭素0.3ｇを加え、水素下、室温で１時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液の溶媒を減圧留去し、標記化合物1.7gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 0.98〜1.10(2H,m)，1.32(12H,t,J=7Hz)，1.70〜1.90(6H,m)， 2.38(1H,tt,J=24Hz,7Hz)，2.55(2H,br.d,J=10Hz)，3.04(2H,br.d,J=12Hz)， 4.10〜4.20(8H,m)製造例３４−フェノキシカルボニルオキシブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル４−ヒドロキシブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチル0.70ｇを無水ジクロロメタン15mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン0.39ml、クロロ蟻酸フェニル0.30mlを加えて30分間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分離し、乾燥後、減圧濃縮して、標記化合物0.954gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.34(12H,t,J=7Hz)，1.76〜1.86(2H,m)，1.97〜2.03(2H,m)， 2.37(1H,tt,J=25Hz,6Hz)，3.67(2H,t,J=6Hz)，4.13〜4.24(8H,m)， 7.24〜7.29(2H,m)，7.38〜7.44(3H,m) 製造例４４−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル製造例３と同様に合成し、標記化合物を得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.32〜1.43(12H,m)，1.75〜1.88(2H,m)，1.93〜2.15(2H,m)， 2.38(1H,tt,J=24Hz,6Hz)，3.67(2H,t,J=6Hz)，4.12〜4.25(8H,m)， 7.48〜7.54(2H,m)，8.32〜8.38(2H,m)製造例５１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステル（a）１−エトキシカルボニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルホスホン酸ジエチルエステル水素化ナトリウム21.5ｇをジメチルホルムアミド400mlに懸濁し、氷冷下ホスホノ酢酸トリエチルエステル115ｇを加えて室温で20分間攪拌した。混合液に２ −（３−ブロモプロピルオキシ）テトラヒドロピラン100ｇを加え、80℃で６時間攪拌した後、水１リットルを加えてエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；アセトン：ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製して、標記化合物90.5ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.22〜1.39(9H,m)，1.46〜1.88(6H,m)，1.90〜2.10(2H,m)， 2.93〜3.05(1H,m)，3.34〜3.43(1H,m)，3.46〜3.53(1H,m)， 3.68〜3.88(2H,m)，4.08〜4.25(6H,m)，4.54〜4.59(1H,m) （b）１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステル（a）で得られた１−エトキシカルボニル−４−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）ブチルホスホン酸ジエチルエステルをメタノール500mlに溶解し、陽イオン交換樹脂（ダウエックス５０ｗ−８、Ｈ形）20ｇを加えて７時間穏やかに還流した。室温まで冷却し、樹脂を濾別した後、溶媒を留去して、標記化合物 68.8ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.26〜1.46(9H,m)，1.55〜1.82(2H,m)，1.90〜2.11(2H,m)， 2.93〜3.06(1H,m)，3.62〜3.68(2H,m)，4.08〜4.26(6H,m)製造例６１−エトキシカルボニル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブチルホスホン酸ジエチルエステル製造例５で得られた１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステル50ｇを無水ピリジン150mlに溶解し、−20℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリド44ｇを加えて３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸、水、重曹水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝50：１〜10：１）で精製し、標記化合物46gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.23〜1.35(9H,m)，1.65〜2.04(4H,m)，2.45(3H,s)，2.81〜2.96(1H,m)， 3.97〜4.07(2H,m)，4.09〜4.24(6H,m)，7.36(2H,d,J=9Hz)， 7.77(2H,d,J=9Hz)製造例７１−エトキシカルボニル−４−フェノキシカルボニルオキシブチルホスホン酸ジエチルエステル製造例５で得られた１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステルとクロロ蟻酸フェニルから、製造例３と同様に合成し、標記化合物を得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.27〜1.36(9H,m)，1.55〜1.84(2H,m)，1.90〜2.13(2H,m)， 2.93〜3.06(1H,m)，3.63〜3.68(2H,m)，4.08〜4.26(6H,m)， 7.20〜7.30(2H,m)，7.35〜7.44(3H,m)製造例８１−エトキシカルボニル−４−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシ）ブチルホスホン酸ジエチルエステル製造例５で得られた１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステルとクロロ蟻酸４’−ニトロフェニルから、製造例７と同様に合成し、標記化合物を得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.25〜1.38(9H,m)，1.57〜2.18(4H,m)，2.92〜3.12(1H,m)， 3.75〜3.65(2H,t,J=6Hz)，4.10〜4.30(6H,m)，7.48〜7.53(2H,m)， 8.32〜8.37(2H,m)製造例９３，４−エポキシ−１−カルボキシブチルホスホン酸トリエチルエステル１−カルボキシ−３−ブテニルホスホン酸トリエチルエステル5.7ｇ、ジクロロメタン100mlの混合物を攪拌し、その中へ80％メタクロロ過安息香酸５ｇを加え、室温で一晩反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらに少量の亜硫酸ナトリウムを加えて30分攪拌した後、ジクロロメタン層を取り、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を50〜100％酢酸エチル／ヘキサン−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物3.9ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.27〜1.37(9H,m)，1.88〜1.98(0.6H,m)，2.10〜2.28(0.8H,m)， 2.32〜2.42(0.6H,m)，2.50(0.4H,dd,J=2Hz,5Hz)， 2.56(0.6H,dd,J=2Hz,5Hz)，2.75〜2.80(1H,m)，2.95〜3.01(0.6H,m)， 3.03〜3.09(0.4H,m)，3.10(0.4H,ddd,J=5Hz,9Hz,22Hz)， 3.15(0.6H,ddd,J=3Hz,12Hz,23Hz)，4.10〜4.30(6H,m)製造例１０Ｎ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ベンジルアミン（a）２−〔４−〔α−ヒドロキシ−４−（１−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕フェニル〕−１，３−ジオキソラン４−ブロモ−（１−メトキシメチルオキシエチル）ベンゼン20ｇの無水テトラヒドロフラン200ml溶液に−50℃以下に温度を保ちながら、2.5Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液36mlを滴下した。−60℃で１時間攪拌後、４−（１，３− ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒド14.5ｇの無水テトラヒドロフラン溶液50mlを−60℃以下に温度を保ちながら滴下した。−50℃で30分攪拌後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製し、無色油状の標記化合物22.8ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.45(3H,d,J=7Hz)，3.36(3H,s)，4.01〜4.08(2H,m)，4.08〜4.14(2H,m)， 4.52(1H,d,J=7Hz)，4.56(1H,d,J=7Hz)，4.73(1H,q,J=7Hz)，5.80(1H,s)， 5.86(1H,d,J=4Hz)，7.28(2H,d,J=8Hz)，7.33(2H,d,J=8Hz)， 7.41(2H,d,J=8Hz)，7.45(2H,d,J=8Hz) （b）２−〔４−〔４−（１−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕フェニル〕−１，３−ジオキソラン（a）で得られた２−〔４−〔α−ヒドロキシ−４−（１−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕フェニル〕−１，３−ジオキソラン22.8ｇとピリジン30 mlの混合物に無水酢酸20mlを滴下し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水10mlを加え、さらに30分攪拌した後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去して、無色油状物を得た。これにピリジン２ml、エタノール100ml、パラジウム−炭素３ｇを加え、室温、水素下で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）で精製し、標記化合物21ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.45(3H,d,J=7Hz)，3.36(3H,s)，3.98(2H,s)，4.00〜4.06(2H,m)， 4.09〜4.15(2H,m)，4.52(1H,d,J=7Hz)，4.56(1H,d,J=7Hz)， 4.72(1H,q,J=7Hz)，7.14(2H,d,J=8Hz)，7.21(2H,d,J=8Hz)， 7.23(2H,d,J=8Hz)，7.40(2H,d,J=8Hz) （c）４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ベンズアルデヒド（b）で得られた２−〔４−〔４−（１−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕フェニル〕−１，３−ジオキソラン21ｇにテトラヒドロフラン210ml、５Ｎ塩酸水45mlを加え、50℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄水和し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝70：30）で精製して、無色油状の標記化合物9.8ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.50(3H,d,J=6Hz)，4.05(2H,s)，4.80〜4.92(1H,m)， 7.17(2H,d,J=8Hz)，7.32(2H,d,J=8Hz)，7.35(2H,d,J=8Hz)， 7.80(2H,d,J=8Hz)，9.99(1H,s) （d）Ｎ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ベンジルアミン（c）で得られた４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ベンズアルデヒド9.8ｇとメチルアミン（40％メタノール溶液）3.7mlをメタノール20ml中で室温で攪拌した。１時間後氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム0.93ｇを加えた。室温で30分攪拌後、氷冷下５mlのアセトンを滴下し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを処理した。この反応液を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去、乾固させた。これをエーテル−イソプロピルエーテルから再結晶させ、無色固体の標記化合物10 .2ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.47(3H,d,J=6Hz)，1.76(1H,br.s)，3.69(2H,s)，4.00(2H,s)， 4.86(1H,q,J=6Hz)，7.14(2H,d,J=8Hz)，7.16(2H,d,J=8Hz)， 7.21(2H,d,J=8Hz)，7.29(2H,d,J=8Hz)製造例１１（Ｅ）−１−ブロモ−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテン（a）２−ブロモメチルナフタレン２−メチルナフタレン200ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド260ｇ、四塩化炭素60 0mlの混合物を少量の過酸化ベンゾイルとともに1.5時間加熱攪拌した。反応液は冷後不溶物を濾去し、次いでシリカベッドを通して濾過、シリカゲルはヘキサンで洗い濃縮した。ここで得られた残渣は特に精製せず次の工程に使用した。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）：4.67(2H,s) （b）４−（２−ナフチル）−２−ブタノン金属ナトリウム33ｇをエタノール700mlに溶解した溶液に、氷冷下アセト酢酸エチル200mlを滴下し、同温で30分攪拌した後、（a）で得られた２−ブロモメチルナフタレンの全量を加え、室温で一晩攪拌し、反応させた。反応液に濃塩酸を加えて酸性にした後、不溶物濾去して濃縮した。残渣に酢酸500ml濃塩酸100ml、水100mlを加え、110℃の油浴中で10時間加熱した。反応液を濃縮し、酢酸エチル −水で抽出し、酢酸エチル層は水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を2.5〜7.5％酢酸エチル／ヘキサン−シリカゲルカラムクロマトに付し、その後酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標記化合物122gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 2.15(3H,s)，2.84(2H,t,J=7Hz)，3.06(2H,t,J=7Hz)， 7.31(1H,dd,J=2Hz,8Hz)，7.39〜7.48(2H,m)，7.61(1H,d,J=2Hz)， 7.73〜7.81(3H,m) （c）（Ｅ）−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテン酸エチル水素化ナトリウム30ｇ、テトラヒドロフラン700mlの混合物に攪拌しながらホスホノ酢酸トリエチル160mlを滴下し、澄明な溶液が得られたら、（b）で得られた４−（２−ナフチル）−２−ブタノン122ｇを加え、50℃の油浴中３時間加熱し、反応させた。反応液は酢酸エチル／水で抽出し、有機層は飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を１〜３％酢酸エチル／ヘキサン−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物57ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.27(3H,t,J=7Hz)，2.24(3H,d,J=1Hz)，2.53(2H,t,J=8Hz)， 2.95(2H,t,J=8Hz)，4.14(2H,q,J=7Hz)，5.72(1H,q,J=1Hz)， 7.31(1H,dd,J=2Hz,8Hz)，7.40〜7.48(2H,m)，7.61(1H,d,J=2Hz)， 7.75〜7.82(3H,m) （d）（Ｅ）−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテン−１−オール（c）で得られた（Ｅ）−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテン酸エチル57ｇとトルエン700mlの混合物を−40℃に冷却し、1.5モルジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液を300ml滴下し、同温で１時間反応させた。−20℃まで昇温させてメタノール40mlを加え、50％水／メタノールを少しずつ加えていくと白い沈澱を生じた。このまま２時間攪拌した後、不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗い、濾液洗液は水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標記化合物 40ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.76(3H,d,J=1Hz)，2.42(2H,t,J=8Hz)，2.91(2H,t,J=8Hz)， 4.14(2H,d,J=7Hz)，5.44(1H,tq,J=7Hz,1Hz)，7.32(1H,dd,J=2Hz,8Hz)， 7.39〜7.47(2H,m)，7.61(1H,s)，7.75〜7.82(3H,m) （e）（Ｅ）−１−ブロモ−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテン（d）で得られた（Ｅ）−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテン −１−オール10ｇ、ジエチルエーテル100mlの混合物に氷冷下三臭化リン1.6mlを滴下し、同温で20分反応させた。反応液にヘキサン200mlを加え、シリカゲルベッドを通して濾過、シリカゲルはヘキサンで洗い、濾液洗液を併せて濃縮し、標記化合物11.1ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）： 1.80(3H,d,J=1Hz)，2.45(2H,t,J=8Hz)，2.90(2H,t,J=8Hz)， 4.01(2H,d,J=7Hz)，5.56(1H,tq,J=7Hz,1Hz)，7.31(1H,dd,J=2Hz,8Hz)， 7.38〜7.47(2H,m)，7.60(1H,d,J=2Hz)，7.72〜7.82(3H,m)製造例１２２−アセトキシ−４−ブロモメチルベンゾフェノン（a）３−メチルフェニルベンゾエートメタクレゾール25ｇ、ピリジン25ml、酢酸エチル200mlの混合物に室温で塩化ベンゾイル35mlを加え、一晩攪拌した。反応液に水を加え、30分攪拌した後、酢酸エチル層を取り、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルベッドを通して濾過、濃縮して、標記化合物41.5ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 2.39(3H,s)，6.99〜7.11(3H,m)，7.31(1H,t,J=8Hz)，7.51(2H,t,J=8Hz)， 7.63(1H,tt,J=1Hz,8Hz)，8.20(2H,dd,J=1Hz,8Hz) （b）２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾフェノン（a）で得られた３−メチルフェニルベンゾエート21.2ｇ、塩化アルミニウム1 3.1ｇの混合物を180℃〜200℃の油浴中１時間加熱攪拌する。冷後反応液を希塩酸−酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。０〜４％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物14.1ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 2.38(3H,s)，6.68(1H,d,J=8Hz)，6.88(1H,s)，7.45〜7.52(3H,m)， 7.55〜7.60(1H,m)，7.63〜7.68(2H,m)，12.12(1H,s) （c）２−アセトキシ−４−メチルベンゾフェノン（b）で得られた２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾフェノン14.1ｇ、ピリジン20ml、無水酢酸９mlの混合物を室温で一晩放置した。減圧濃縮した反応液を酢酸エチル−水で抽出し、酢酸エチル層を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を５〜10％酢酸エチル／ヘキサンのシリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物16.3ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.95(3H,s)，2.43(3H,s)，7.00(IH,s)，7.13(1H,d,J=8Hz)， 7.42〜7.47(3H,m)，7.56(1H,tt,J=1Hz,8Hz)，7.75(2H,dd,J=1Hz,8Hz) （d）２−アセトキシ−４−ブロモメチルベンゾフェノン（c）で得られた２−アセトキシ−４−メチルベンゾフェノン1.3ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド910mg、四塩化炭素20mlの混合物を、少量の過酸化ベンゾイルとともに１時間加熱還流した。冷後反応液はシリカゲルベッドを通して濾過し、シリカゲルは20％酢酸エチル／ヘキサンで洗い、濾液は濃縮した。残渣を７〜10 ％酢酸エチル／ヘキサン−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物1.08ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.95(3H,s)，4.51(2H,s)，7.25(1H,d,J=2Hz)，7.35(1H,dd,J=2Hz,8Hz)， 7.43〜7.49(2H,m)，7.52(1H,d,J=8Hz)，7.59(1H,tt,J=1Hz,8Hz)， 7.75〜7.78(2H,m)製造例１３２−〔（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕ベンジルブロマイド（a）２−〔（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕安息香酸エチルエステル２−エトキシカルボニルベンジルホスホン酸ジエチル12.5ｇ、ジメチルホルムアミド50mlの溶液中にカリウムtert−ブトキシド6.7ｇを加えた。50℃で１時間攪拌後、all−Ｅ−ゲラニルアセトン9.7ｇを加え、１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝0.4：100）を行い、標記化合物及び２− 〔（１Ｚ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕安息香酸エチルエステルの混合物として6.8ｇを得た。（b）２−〔（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕ベンジルアルコール（a）で得られた２−〔（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕安息香酸エチルエステル及び２−〔（１Ｚ，５Ｅ） −２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕安息香酸エチルエステルの混合物6.8ｇを40mlのテトラヒドロフラン、水素化アルミニウムリチウム2.4ｇの溶液に滴下した。室温で30分攪拌後、水2.4ml、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液2.4ml、水7.2mlを加え、生成した沈澱を濾別した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝100：２）で精製し、標記化合物1.9ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.60(3H,s)，1.65(3H,s)，1.67(3H,s)，1.68(3H,d,J=<1Hz)， 1.99〜2.13(4H,m)，2.22〜2.26(4H,m)，4.64(2H,d,J=6Hz)， 5.07〜5.15(1H,m)，5.15〜5.22(1H,m)，6.34(1H,s)，7.13〜7.18(1H,m)， 7.23〜7.19(2H,m)，7.17〜7.21(1H,m) （c）２−〔（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕ベンジルブロマイド（b）で得られた２−〔（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕ベンジルアルコール1.9ｇ、トリエチルアミン1.02m l、無水ジクロロメタン10mlの溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド0.57ml を滴下した。30分間攪拌後、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン10ml、臭化リチウム1.57ｇを加え、50℃で４時間攪拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝ 100：１）で精製し、標記化合物2.1ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.60(3H,s)，1.63(3H,s)，1.67〜1.70(6H,m)，1.99〜2.16(4H,m)， 2.23〜2.29(4H,m)，4.48(2H,s)，5.09〜5.17(1H,m)， 5.19〜5.23(1H,m)，6.38(1H,s)，7.12〜7.17(1H,m)， 7.17〜7.29(2H,m)，7.34〜7.39(1H,m)製造例１４５−アセトキシ−（Ｅ）−３−ペンテニリデン−１，１−ビスホスホン酸テトラエチルエステル（a）４−（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリルオキシ−１−アセトキシ−（Ｅ）−２−ブテンと４−（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリルオキシ−１−アセトキシ−（Ｚ）−２−ブテンの３：１混合物１，４−ブテンジオール（Ｅ：Ｚ＝３：１の混合物）25ｇをＤＭＦ200mlに溶解し、イミダゾール22ｇ、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド78ｇを加え、室温下８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて水で２回、飽和食塩水で１回洗った。この有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、モノｔ−ブチルジフェニルシリル化物42ｇを得た。このモノｔ−ブチルシリル化物をピリジン80mlに溶解し、さらに無水酢酸を徐々に加え、室温下３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、標記の混合物47gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）： 1.02(2.25H,s)，1.04(6.75H,s)，2.01(0.75H,s)，2.07(2.25H,s)， 4.21(1.50H,d,J=1Hz)，4.27(0.50H,d,J=7Hz)，4.47(0.50H,d,J=7Hz)， 4.58(1.50H,d,J=7Hz)，5.50〜5.60(0.25H,m)，5.76〜5.95(1.75H,m)， 7.35〜7.45(6H,m)，7.63〜7.68(4H,m) （b）５−（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリルオキシ−（Ｅ）−３− ペンテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル（a）で得られた混合物18.4ｇをＴＨＦ150mlに溶解した。これにビス（トリメチルシリル）アセトアミド20.5ｇ、テトラエチルメチレンジホスホネート29ｇ、トリフェニルホスフィン720mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム1.65ｇを加え、窒素気流下８時間加熱還流した。この反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソプロパノール：ヘキサン＝１：４）で精製し、標記化合物25ｇを単一化合物として得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.02(9H,s)，1.32(12H,t,J=7Hz)，2.35(1H,tt,J=23Hz,7Hz)， 2.61〜2.75(2H,m)，4.13〜4.21(1OH,m)，5.65(1,dt,J=16Hz,5Hz)， 5.82(1H,dt,J=16Hz,7Hz)，7.35〜7.42(6H,m)，7.63〜7.69(4H,m) （c）５−ヒドロキシ−（Ｅ）−３−ペンテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル（b）で得られた化合物25ｇをＴＨＦ200mlに溶解した後、１Ｎテトラｎ−ブチルアンモニウムクロライドのＴＨＦ溶液42mlを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜20％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標記化合物12ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.35(12H,t,J=7Hz)，2.40(1H,tt,J=23Hz,7Hz)，2.61〜2.77(2H,m)， 4.08(2H,d,J=6Hz)，4.12〜4.22(8H,m)，5.76(1H,td,J=5Hz,16Hz)， 5.83(1H,td,J=7Hz,16Hz) （d）５−アセトキシ−（Ｅ）−３−ペンテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル（c）で得られた化合物12ｇをピリジン100mlに溶解し、徐々に無水酢酸100ml を加えた後、室温で３時間攪拌した。この反応液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜10％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標記化合物13gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.35(12H,t,J=7Hz)，2.05(3H,s)，2.38(1H,tt,J=23Hz,7Hz)， 2.62〜2.77(2H,m)，4.13〜4.23(8H,m)，4.52(2H,d,J=7Hz)， 5.68(1H,dt,J=15Hz,6Hz)，5.92(IH,dt,J=15Hz,7Hz)製造例１５１，１−ジメチル−３−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕ホルムアミジン室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド7.7mlにジメチル硫酸9.5mlを加え、90℃ 油浴中2.5時間加熱攪拌した。反応液を氷冷し、２−（２−メトキシフェニル）エチルアミン15.1ｇのジクロロメタン20ml溶液を30分かけて滴下した。その後、 50℃油浴中３時間加熱還流した。反応液を冷後、20％水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン層を取り、水層はジクロロメタン10mlで抽出した。ジクロロメタン層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮、減圧、蒸留（113〜114℃／0.5mmHg）して、標記化合物10.1ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（d₆-DMSO）； 2.64(2H,t,J=8Hz)，2.72(6H,s)，3.28(2H,t,J=8Hz)，3.77(3H,s)， 6.84(1H,t,J=8Hz)，6.93(1H,d,J=8Hz)，7.11(1H,dd,J=8Hz,2Hz)， 7.16(1H,dt,J=2Hz,8Hz)，7.28(1H,s) 実施例１４−〔Ｎ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ベンジルアミノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル製造例１０で得られたＮ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ベンジルアミン７ｇと４−（ｐ−トリールスルホニルオキシ）ブチリデン −１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル13ｇ及び炭酸カリウム８ｇをジメチルホルムアミド30ml中で24時間攪拌した。反応終了後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝100：５）で精製し、標記化合物7.3gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.32(12H,t,J=7Hz)，1.48(3H,d,J=7Hz)，1.73〜1.82(2H,m)， 1.88〜2.03(2H,m)，2.16(3H,s)，2.32(1H,tt,J=24Hz,6Hz)， 2.36(2H,t,J=7Hz)，3.43(2H,s)，3.95(2H,s)，4.10〜4.20(8H,m)， 4.87(1H,quart,J=7Hz)，7.12(2H,d,J=8Hz)，7.17(2H,d,J=8Hz)， 7.22(2H,d,J=8Hz)，7.30(2H,d,J=8Hz)実施例２４−〔４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル４−（４−メトキシ）ベンゾイルピペリジンから実施例１と同様にして標記化合物を得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.35(12H,t,J=7Hz)，1.75〜2.14(10H,m)，2.30〜2.48(3H,m)， 3.00(2H,br.d,J=12Hz)，3.14〜3.24(1H,m)，3.88(3H,s)， 4.13〜4.23(8H,m)，6.94(2H,dt,J=9Hz,2Hz)，7.93(2H,dt,J=9Hz,2Hz)実施例３１−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−（３−ベンジル）ベンジルアミノ〕ブチルホスホン酸ジエチルエステルＮ−メチル−（３−ベンジル）ベンジルアミン1.3ｇと製造例６で得られた１ −エトキシカルボニル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブチルホスホン酸ジエチルエステル2.6gをジメチルホルムアミド20mlに溶解する。ここに炭酸カリウム２ｇを加え、60℃に加温して４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、粗オイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；アンモニア水：メタノール：ジクロロメタン＝１：10：300）で精製し、標記化合物を1.8ｇ得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.22〜1.38(9H,m)，1.45〜1.70(2H,m)，1.82〜2.08(2H,m)， 2.17(3H,s)，2.37(2H,t,J=7Hz)，2.90〜3.04(1H,m)，3.43(2H,s)， 3.97(2H,s)，4.08〜4.22(6H,m)，7.02〜7.35(9H,m)実施例４４−〔Ｎ−メチル−（３−アセトキシ−４−ベンゾイルベンジル）アミノ〕ブチリデンジホスホン酸テトラエチルエステル製造例１２で得られた２−アセトキシ−４−ブロモメチルベンゾフェノン650m g、製造例１で得られた４−メチルアミノブチリデンジホスホン酸テトラエチルエステル700mg、無水炭酸カリウム600mg、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlの混合物を室温で一晩攪拌し、反応させた。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０〜５％（１％濃アンモニア水／メタノール）／クロロホルム−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物600mgを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.32(12H,t,J=7Hz)，1.75〜1.88(2H,m)，1.94(3H,s)， 1.90〜2.05(2H,m)，2.20(3H,s)，2.35(1H,tt,J=7Hz,24Hz)， 2.38〜2.47(2H,m)，3.54(2H,s)，4.12〜4.22(8H,m)，7.17(1H,s)， 7.25〜7.35(1H,m)，7.41〜7.52(3H,m)，7.58(1H,t,J=8Hz)， 7.77(2H,d,J=8Hz)実施例５２−〔Ｎ−（３−スチリルベンジル）ピペリジン−４−イル〕エチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル３−スチリルベンジルブロマイド0.45ｇ、トリエチルアミン0.23ml、製造例２で得られた２−（４−ピペリジニル）エチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル0.55ｇ及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を室温で一夜攪拌した。反応終了後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝100：1.5、で精製し、無色油状の標記化合物0.6ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.14〜1.27(2H,m)，1.33(12H,t,J=7Hz)，1.60〜1.75(3H,m)， 1.77〜1.90(2H,m)，1.96(2H,dt,J=11Hz,2Hz)，2.39(1H,tt,J=24Hz,7Hz)， 2.91(2H,br.d,J=11Hz)，4.10〜4.21(8H,m)，7.11(2H,s)， 7.20(1H,dt,J=8Hz,<1Hz)，7.26(1H,tt,J=8Hz,<1Hz)，7.30(1H,t,J=8Hz)， 7.36(2H,tt,J=8Hz,<1Hz)，7.41(1H,dt,J=8Hz,<1Hz)，7.46(1H,br.s)， 7.52(2H,dt,J=8Hz,<1Hz)実施例６（A）１−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテニルアミノ〕−３−ヒドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステル（ジアステレオ混合物）（B）５−〔Ｎ−メチル−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテニルアミノ〕メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸ジエチルエステル（ジアステレオ混合物）製造例９で得られた３，４−エポキシ−１−カルボキシブチルホスホン酸トリエチルエステル340mg、Ｎ−メチル−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２− ペンテニルアミン290mg、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlの混合物を50℃の油浴中８時間加熱し、反応させた。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。０〜５％（１％濃アンモニア水／メタノール）／クロロホルム−シリカゲルカラムクロマトに付し、標記化合物（A）を140mg及び（B）を120mg得た。化合物（A）・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.25〜1.40(9H,m)，1.70(3H,s)，2.11(1.2H,s)，2.12(1.8H,s)， 2.18〜2.33(2H,m)，2.42(2H,t,J=8Hz)，2.90(2H,t,J=8Hz)， 2.92〜3.11(2H,m)，3.17(0.4H,ddd,J=5Hz,9Hz,23Hz)， 3.42(0.6H,ddd,J=3Hz,12Hz,23Hz)，3.52〜3.61(0.6H,m)， 3.68〜3.78(0.4H,m)，4.10〜4.30(6H,m)，5.18〜5.25(1H,m)， 7.33(1H,dd,J=2Hz,8Hz)，7.37〜7.48(2H,m)，7.60(1H,s)， 7.73〜7.82(3H,m)化合物（B）・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.26〜1.39(6H,m)，1.71(3H,s)，2.20(3H,s)，2.90(2H,t,J=8Hz)， 2.98〜3.04(2H,m)，3.20(0.4H,ddd,J=8Hz,12Hz,24Hz)， 4.1〜4.3(4H,m)，4.37〜4.45(0.4H,m)，4.61〜4.69(0.6H,m)， 5.17〜5.26(1H,m)，7.33(1H,dd,J=2Hz,8Hz)，7.37〜7.47(2H,m)， 7.60(1H,s)，7.72〜7.82(3H,m)実施例７４−〔Ｎ−メチル−〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル〕カルバモイルオキシ〕ブチレン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル製造例３で得られた４−フェノキシカルボニルオキシブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル0.645ｇとＮ−メチル−〔（２Ｅ）−３，７− ジメチル−２，６−オクタジエニル〕アミン0.4mlの混合物を90℃で２時間攪拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：メタノール：水＝90：10：１）で精製して、標記化合物0.180gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.33(12H,t,J=7Hz)，1.61(6H,s)，1.68(3H,s)，1.90〜2.13(8H,m)， 2.32(1H,tt,J=25Hz,6Hz)，2.81(3H,s)，3.83〜3.91(2H,m)， 4.08(2H,t,J=7Hz)，4.13〜4.22(8H,m)，5.03〜5.16(2H,m)実施例８１−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル〕カルバモイルオキシ〕ブチルホスホン酸ジエチルエステル製造例７で得られた１−エトキシカルボニル−４−フェノキシカルボニルオキシブチルホスホン酸ジエチルエステルとＮ−メチル−〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル〕アミンから、実施例７と同様に合成し、標記化合物を得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.25〜1.37(9H,m)，1.60(3H,s)，1.63〜1.88(8H,m)，1.90〜2.17(6H,m)， 2.82(3H,br.s)，2.90〜3.05(1H,m)，3.72〜3.75(2H,m)， 3.80〜3.92(2H,m)，4.03〜4.26(6H,m)，5.04〜5.18(2H,m)実施例９〔３−（４−フェニル−５−メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミノ〕メチレンジホスホン酸テトラエチルエステル３−（４−フェニル−５−メチル−イミダゾール−１−イル）プロピルアミン５ｇ、オルト蟻酸エチル4.6ml、亜リン酸ジエチル12.0mlを150℃で２時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、メタノール１〜４％で段階的に上昇）で精製し、標記化合物3.5ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.35(12H,t,J=7Hz)，1.90(2H,quint,J=7Hz)，2.40(3H,s)， 2.90(2H,t,J=7Hz)，3.23(1H,t,J=22Hz)，4.04(2H,t,J=7Hz)， 4.15〜4.25(8H,m)，7.25(1H,t,J=8Hz)，7.40(2H,t,J=8Hz)，7.54(1H,s)， 7.65(2H,d,J=8Hz) 実施例１０（Ｅ）−４−メチル−６−（２−ナフチル）−３−ヘキセニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステルメチレンジホスホン酸テトラエチルエステル4.38ｇ、水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）0.6ｇ、無水ジメチルホルムアミド50mlの混合物に製造例１１で得られた（Ｅ）−１−ブロモ−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテン 4.4ｇを氷冷下で滴下した。滴下後、室温で１時間攪拌した後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン、アセトン５〜２０％）で精製し、無色油状の標記化合物３ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）： 1.31(12H,m)，1.73(3H,s)，2.28(1H,tt,J=24Hz,6Hz)， 2.37(2H,t,J=7.5Hz)，2.64(2H,tt,J=17Hz,6.5Hz)，2.87(2H,m)， 4.13(8H,m)，5.37(1H,t,J=6.5Hz)，7.31(1H,dd,J=8Hz,1.5Hz)， 7.31(1H,dd,J=8Hz,1.5Hz)，7.38〜7.46(2H,m)，7.60(1H,s)， 7.73〜7.81(3H,m)実施例１１２−〔（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕ベンジルホスホン酸ジエチルエステル製造例１３で得られた２−〔（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕ベンジルブロマイド0.76ｇと亜リン酸トリエチル1.0mlを140℃で30分加熱した。未反応の亜リン酸トリエチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製して、標記化合物0.74gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）： 1.22(6H,t,J=7Hz)，1.60〜1.70(12H,m)，1.97〜2.15(4H,m)， 2.20〜2.26(4H,m)，3.18(2H,d,J=20Hz)，3.92〜4.08(4H,m)， 5.07〜5.16(1H,m)，5.17〜5.23(1H,m)，6.38(1H,s)， 7.11〜7.20(3H,m)，7.34〜7.39(1H,m)実施例１２２−〔（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕ベンジリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル実施例１１で得られた２−〔（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１，５，９−ウンデカトリエニル〕ベンジルホスホン酸ジエチルエステル0.3ｇを無水テトラヒドロフラン３mlに溶かし、−50℃で1.6Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１mlを滴下した。−50℃で30分攪拌後、ジエチルクロロホスフェイト0.11mlを加え、−50℃で30分攪拌後、徐々に室温まで昇温させた。反応後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、メタノール0.25〜0.5％）で精製し、標記化合物0.1ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.12(6H,t,J=7Hz)，1.27(6H,t,J=7Hz)，1.60(3H,s)，1.62〜1.67(6H,m)， 1.69(3H,s)，2.00〜2.15(4H,m)，2.20〜2.24(4H,m)，3.87〜4.24(9H,m)， 5.08〜5.17(1H,m)，5.17〜5.24(1H,m)，6.25(1H,s)，7.10〜7.16(1H,m)， 7.20〜7.26(2H,m)，7.82〜7.89(1H,m)実施例１３４−〔Ｎ−メチル−４−（４−アセチルベンジル）ベンジルアミノ〕ブチリデン −１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル実施例１で得られた４−〔Ｎ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ベンジルアミノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル10.6ｇを二酸化マンガン106ｇとクロロホルム300ml中で一夜攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液の溶媒を留去して、淡黄色の油状物として標記化合物7.5ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.33(12H,t,J=7Hz)，1.74〜1.83(2H,m)，1.89〜2.05(2H,m)， 2.15(3H,s)，2.34(1H,tt,J=24Hz,7Hz)，2.37(2H,t,J=7Hz)， 3.44(2H,s)，4.01(2H,s)，4.12〜4.22(8H,m)，7.14(2H,d,J=8Hz)， 7.18(2H,d,J=8Hz)，7.29(2H,d,J=8Hz)，7.79(2H,d,J=8Hz)実施例１４４−〔Ｎ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ベンジルアミノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラナトリウム塩実施例１で得られた４−〔Ｎ−メチル−４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジルアミノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル0.5 ｇ、２，４，６−コリジン0.5ml、無水ジクロロメタン５mlの混合物に氷冷、窒素下で臭化トリメチルシラン0.87mlを滴下した。室温で８時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣にメタノール７mlを加え、次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液1.5m lを加えると白色固体が生成した。これを濾取し、メタノール、エーテルで洗浄し、白色固体の標記化合物0.4ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（D₂O）； 1.29(3H,d,J=7Hz)，1.51〜1.70(5H,m)，2.01(3H,s)，2.32(2H,t,J=7Hz)， 3.42(3H,s)，3.85(3H,s)，4.73(IH,q,J=7Hz)，7.12〜7.22(8H,m) 実施例１５４−〔（Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−Ｎ−メチルカルバモイルオキシブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラナトリウム塩４−〔（Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−Ｎ−メチル〕カルバモイルオキシブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル0.167ｇのジクロロメタン５ml溶液にコリジン0.12ml、臭化トリメチルシラン0.28mlを加えて室温で一夜攪拌した。反応液を留去して残渣をメタノール５ml に溶かし、室温で30分間攪拌した。再び溶媒を留去して、残渣をメタノール５ml に溶かし、水酸化ナトリウム60mgのメタノール溶液３mlを加えて室温で30分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（溶媒：アセトニトリル：水＝１：４）で精製して、標記化合物0.124ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（D₂O）； 1.45(3H,s)，1.53(6H,s)，1.56〜1.79(5H,m)，1.88〜2.04(4H,m)， 2.69(3H,s)，3.69〜3.80(2H,br.)，3.94(2H,t,J=6Hz)， 4.96〜5.07(2H,m)実施例１６４−〔４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸実施例２で得られた４−〔４−（４−メトキシベンゾイルピペリジノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル0.6ｇ、２，４，６−コリジン0.48ml、無水ジクロロメタン５mlの溶液中に窒素下で臭化トリメチルシラン0. 95mlを滴下した。一夜攪拌後、溶媒を留去し、残渣にメタノール４ml、水0.4ml 、ジエチルエーテル２mlを加えた。生成した固体を濾取し、標記化合物0.42ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（D₂O）； 1.66〜2.08(9H,m)，2.97〜3.10(4H,m)，3.54〜3.67(3H,m)， 3.77(3H,s)，6.95(2H,d,J=8Hz)，7.87(2H,d,J=8Hz)実施例１７１−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−（３−ベンジル）ベンジルアミノ〕ブチルホスホン酸ジエチルエステル実施例３で得られた１−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−（３−ベンジル）ベンジルアミノ〕ブチルホスホン酸ジエチルエステル1.8ｇを10mlのエタノールに溶解し、ここに２Ｎ水酸化ナトリウム水2.5mlを加え、60℃で４時間攪拌した。この反応溶液を１Ｎ塩酸水５mlを加えて中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、標記化合物1.1ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.22〜1.32(6H,m)，1.62〜1.78(2H,m)，1.90〜2.08(2H,m)，2.42(3H,s)， 2.80〜2.90(1H,m)，3.85〜3.95(2H,br.s)，4.00(2H,s)， 4.10〜4.20(2H,m)，7.10〜7.35(9H,m)実施例１８１−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−（３−ベンジル）ベンジルアミノ〕ブチルホスホン酸トリナトリウム塩実施例１７で得られた１−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−（３−ベンジル）ベンジルアミノ〕ブチルホスホン酸ジエチルエステル1.12ｇをジクロロメタン20 mlに溶解した。この溶液に氷冷下コリジン２mlを加え、さらに臭化トリメチルシラン２mlを加え、一晩攪拌した。反応溶液に10mlのメタノールを加えた後、減圧濃縮した。ここに５Ｎ水酸化ナトリウム水６mlを加え、次にメタノールを徐々に加え、析出した沈澱を濾取した。この沈澱物を水２mlに溶解し、次にメタノールを徐々に加え、析出した沈澱を濾取した。この沈澱物を減圧下乾燥し、白色粉末として標記化合物560mgを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（D₂O）； 1.25〜1.55(2H,m)，1.55〜1.67(2H,m)，1.98(3H,m)， 2.23〜2.40(3H,m)，3.40(2H,s)，3.85(2H,s)，7.02〜7.22(9H,m)実施例１９１−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２− ペンテニルアミノ〕−３−ヒドロキシブチルホスホン酸トリナトリウム塩（ジアステレオ混合物）実施例６で得られた１−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−３−メチル −５−（２−ナフチル）−２−ペンテニルアミノ〕−３−ヒドロキシブチルホスホン酸ジエチルエステル140mg、２，４，６−トリメチルピリジン0.14ml、臭化トリメチルシリル0.28ml、ジクロロメタン３mlの混合物を室温で一晩反応させた。反応液を濃縮後メタノール２mlを加えて溶解し、さらに濃縮した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlを加え、５時間加熱還流した。冷後反応液をＭＣｌゲルＣＨＰ２０Ｐ約10ml使って10％〜30％アセトニトリル／水を溶出液としてカラムクロマトし精製した。得られたフラクションを濃縮後、凍結乾燥し、標記化合物12 0mgを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（D₂O）； 1.76(3H,s)，2.14(1.8H,s)，2.18(1.2H,s)，2.40〜2.75(5H,m)， 3.00(2H,t,J=7Hz)，3.41〜3.48(2H,m)，3.54〜3.62(0.6H,m)， 3.78〜3.87(0.4H,m)，5.07〜5.17(1H,m)，7.45〜7.57(3H,m)， 7.74(1H,s)，7.84〜7.94(3H,m)実施例２０５−〔Ｎ−メチル−３−メチル−５−（２−ナフチル）−２−ペンテニルアミノ〕メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸ジナトリウム塩（ジアステレオ混合物）実施例６で得られた５−〔Ｎ−メチル−３−メチル−５−（２−ナフチル）− ２−ペンテニルアミノ〕メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホン酸ジエチルエステル120mg、２，４，６−トリメチルピリジン0.14ml、臭化トリメチルシリル0.28ml、ジクロロメタン３mlの混合物を室温で一晩反応させた。反応液を濃縮後メタノール２mlを加えて溶解し、濃縮した。１Ｎ水酸化ナトリウム２mlを加えてナトリウム塩とした後、ＭＣｌゲルＣＨＰ２０Ｐ約10mlを用いて10〜40％アセトニトリル／水を溶出液としてカラムクロマトし、精製した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥し、標記化合物110mgを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.70(3H,s)，1.96(1.2H,s)，2.00(1.8H,s)，2.54(2H,t,J=7Hz)， 2.95〜3.10(4H,m)，4.28〜4.37(0.4H,m)，4.28〜4.37(0.4H,m)， 4.62〜4.72(0.6H,m)，5.02〜5.17(1,m)，7.44〜7.56(3H,m)， 7.72(1H,s)，7.83〜7.93(3H,m)実施例２１４−〔Ｎ−メチル−４−（４−アセチルベンジル）ベンジルアミノ〕ブチリデン −１，１−ジホスホン酸実施例１３で得られた４−〔Ｎ−メチル−４−（４−アセチルベンジル）ベンジルアミノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル５ｇのジクロロメタン溶液150mlにコリジン3.1ml、臭化トリメチルシラン8.5mlを加えて、室温で４日間攪拌した。反応液を留去して、残渣をメタノール100mlに溶解し、室温で30分間攪拌した。再び溶媒を留去して、残渣をメタノール100mlに溶解し、プロピレンオキシド５mlを加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を留去して、残渣をエーテル及びジクロロメタンで洗浄し、標記化合物3.2ｇを得た。実施例２２（A）４−〔Ｎ−メチル−４−（４−アセチルベンジル）ベンジルアミノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸モノ（ピバロイルオキシメチル）エステル（B）４−〔Ｎ−メチル−４−（４−アセチルベンジル）ベンジルアミノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル化合物（A）化合物（B）実施例２１で得られた４−〔Ｎ−メチル−４−（４−アセチルベンジル）ベンジルアミノ〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸3.20ｇのジメチルホルムアミド溶液150mlにジイソプロピルエチルアミン３ml、ピバリン酸ヨウ化メチル４ｇを加えて60℃で２日間攪拌した。反応液を留去して残渣をＣ₁₈逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；20〜40％アセトニトリル−水）で精製して、標記化合物（A）を0.20ｇ及び（B）を0.37g得た。化合物（A）・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（D₂O）； 0.99(9H,s)，1.58〜2.03(5H,m)，2.42(3H,s)，2.63(3H,s)， 2.85〜2.94(1H,m)，2.97〜3.08(1H,m)，3.90(2H,s)， 4.06(1H,br.d,J=14Hz)，4.18(1H,m)，5.34(2H,dd,J=4Hz,14Hz)， 6.98〜7.28(6H,m)，7.71(2H,d,J=9Hz)化合物（B）・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.09(18H,s)，1.71〜1.91(2H,m)，2.00〜2.26(3H,m)，2.57(3H,s)， 2.67(3H,br.s)，2.88〜3.02(2H,br)，3.98(2H,s)，4.23(2H,br.s)， 5.43〜5.62(4H,m)，7.18(2H,d,J=8Hz)，7.24(2H,d,J=9Hz)， 7.43(2H,br.d,J=8Hz)，7.87(2H,d,J=9Hz) 実施例２３〜１９９実施例１に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表１〜６１に示す実施例２３〜１９９の化合物を得た。実施例２００〜２０４実施例４に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表６２〜６３に示す実施例２００〜２０４の化合物を得た。実施例２０５〜２０９実施例５に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表６４〜６５に示す実施例２０５〜２０９の化合物を得た。実施例２１０〜２１１実施例９に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表６６に示す実施例２１０及び２１１の化合物を得た。実施例２１２〜２２９実施例１０に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表６７〜７２に示す実施例２１２〜２２９の化合物を得た。実施例２３０〜２３５実施例１１及び実施例１２に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表７３〜７４に示す実施例２３０〜２３５の化合物を得た。実施例２３６〜２５０実施例１３に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表７５〜８０に示す実施例２３６〜２５０の化合物を得た。実施例２５１〜２６５実施例７に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１５に準じた方法でエステルを脱保護して、表８１〜８５に示す実施例２５１〜２６５の化合物を得た。実施例２６６〜２７４実施例１に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１６に準じた方法でエステルを脱保護して、表８６〜８８に示す実施例２６６〜２７４の化合物を得た。実施例２７５〜２８０実施例２に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１６に準じた方法でエステルを脱保護して、表８９〜９０に示す実施例２７５〜２８０の化合物を得た。実施例２８１実施例９に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１６に準じた方法でエステルを脱保護して、表９１に示す実施例２８１の化合物を得た。実施例２８２〜２８８実施例３に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１７及び１８に準じた方法でエステルを脱保護して、表９２〜９４に示す実施例２８２〜２８８の化合物を得た。実施例２８９〜２９０実施例８に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１７及び１８に準じた方法でエステルを脱保護して、表９５に示す実施例２８９〜２９０の化合物を得た。実施例２９１〜２９３実施例１０に準じた方法で１−ブロモ−３−メチル−５−（２−ナフチル）− ２−ペンテンとホスホノ酢酸トリエチルから１−カルボキシホスホン酸トリエチルエステル誘導体を合成し、実施例１７及び１８に準じた方法でエステルを脱保護して、表９６に示す実施例２９１〜２９３の化合物を得た。実施例２９４実施例６に準じた方法でホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１９に準じた方法でエステルを脱保護して、表９７に示す実施例２９４の化合物を得た。実施例２９５〜３００実施例２１及び２２に準じた方法でホスホン酸エステル誘導体から表９８〜９９に示すジホスホン酸エステル誘導体を合成した。実施例３０１〜３６７実施例１に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表１００〜１２２に示す実施例３０１〜３６７の化合物を得た。実施例３６８実施例５に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表１２３に示す実施例３６８の化合物を得た。実施例３６９〜３７４実施例１０に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表１２４〜１２５に示す実施例３６９〜３７４の化合物を得た。実施例３７５実施例１１及び１２に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表１２６に示す実施例３７５の化合物を得た。実施例３７６〜３８４実施例１３に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表１２７〜１２９に示す実施例３７６〜３８４の化合物を得た。実施例３８５〜４２５実施例１に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１６に準じた方法でエステルを脱保護して、表１３０〜１４３に示す実施例３８５〜４２５の化合物を得た。実施例４２６〜４３９実施例２に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１６に準じた方法でエステルを脱保護して、表１４４〜１４８に示す実施例４２６〜４３９の化合物を得た。実施例４４０実施例３に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１７及び１８に準じた方法でエステルを脱保護して、表１４９に示す実施例４４０の化合物を得た。実施例４４１実施例１０に準じた方法で１−ブロモ−３−メチル−５−（２−ナフチル）− ２−ペンテンとホスホノ酢酸トリエチルから１−カルボキシホスホン酸トリエチルを合成し、実施例１７及び１８に準じた方法でエステルを脱保護して、表１５０に示す実施例４４１の化合物を得た。実施例４４２〜５０４実施例２１及び２２に準じた方法でホスホン酸エステル誘導体から表１５１〜１７１に示すジホスホン酸エステル誘導体を合成した。実施例５０５５−｛４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ｝−（Ｅ）−３−ペンテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル製造例１４で得られた５−アセトキシ−（Ｅ）−３−ペンテニリデン−１，１ −ジホスホン酸テトラエチルエステル2.4ｇをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩1.45ｇ、トリエチルアミン 8.4ml及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム280mgを加え、窒素気流下、50℃で８時間加熱、攪拌した。反応液の溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン（１／10／50〜１／10／25）〕で精製して、標記化合物2.1ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.35(12H,t,J=7Hz)，2.82〜2.88(4H,m)，2.02〜2.10(2H,m)， 2.38(1H,tt,J=23Hz,7Hz)，2.61〜2.75(2H,m)，2.96〜3.03(4H,m)， 3.13〜3.22(1H,m)，4.14〜4.23(6H,m)，5.61(1H,dt,J=15Hz,7Hz)， 5.79(1H,dt,J=15Hz,7Hz)，7.12(2H,t,J=9Hz)，7.96(2H,dd,J=9Hz,6Hz)実施例５０６４−〔３−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕−１−メチルホルムアミジン−１−イル〕−１，１−ブタンジホスホン酸テトラエチルエステル酢酸塩製造例１で得られた４−メチルアミノ−１，１−ブタンジホスホン酸テトラエチルエステル1.6ｇ、製造例１５で得られた１，１−ジメチル−３−〔２−（２ −メトキシフェニル）エチル〕ホルムアミジン1.2ｇ、硫酸アンモニウム触媒量及びトルエン２mlの混合物を120℃油浴中５時間加熱した。冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0〜30％（15％酢酸／メタノール）／クロロホルムで溶出し、標記化合物950mgを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.31〜1.38(12H,m)，1.75〜1.88(4H,m)，2.04(3H,s)，2.94(2H,s,J=7Hz)， 3.14(3H,s)，3.20(2H,t,J=7Hz)，3.59(2H,t,J=7Hz)，3.83(3H,s)， 4.12〜4.23(8H,m)，6.82〜6.92(2H,m)，7.05(1H,s)，7.15(1H,d,J=8Hz)， 7.22(1H,t,J=8Hz)実施例５０７Ｎ−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−ブテニル〕カルバモイルメタンジホスホン酸テトラエチルエステル（a）４−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−ブテニルイソシアネート５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ペンテン酸1.4ｇ、塩化チオニル１ml及びベンゼン30mlの混合物を80℃油浴中２時間加熱したのち濃縮し、カルボン酸塩化物とした。このカルボン酸塩化物全量をアセトン15mlに溶解し、ナトリウムアジド１ｇの水30ml溶液中に氷冷下滴下した。同温で２時間反応した後、反応混合物をベンゼンで抽出した。ベンゼン層は水で２回、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過により除いた。濾液のベンゼン溶液を減圧下部分的に濃縮して水分を除き、２時間加熱還流した。反応液を濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−ブテニルイソシアネートの粗生成物を得た。このイソシアネートは特に精製せずに次のステップに使用した。（b）Ｎ−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−ブテニル〕カルバモイルメタンジホスホン酸テトラエチルエステル水素化ナトリウム300mg及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlの混合物に攪拌下メタンジホスホン酸テトラエチルエステル2.5ｇを滴下し、２時間攪拌して澄明な反応液を得た。ここに上記（a）で得られたイソシアネート全量を加え、室温で２時間反応させた。反応液を酢酸エチル−希塩酸系で抽出し、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０〜５％メタノール／クロロホルムで溶出して、標記化合物1.07gを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.28(6H,t,J=7Hz)，1.34(6H,t,J=7Hz)，2.03(3H,s)，2.45(2H,q,J=7Hz)， 3.42(2H,q,J=7Hz)，3.57(1H,t,J=23Hz)，4.10〜4.27(8H,m)， 5.70(1H,t,J=7Hz)，6.98(2H,t,J=9Hz)，7.06(1H,t,J=7Hz)， 7.34(2H,dd,J=9Hz,5Hz)実施例５０８４−〔Ｎ−メチル−２−（５−ブロモベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）〕ブチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルエステル製造例１で得られた４−メチルアミノ−１，１−ブタンジホスホン酸テトラエチルエステル１ｇ、J．Heterocyclic Chem.，28，p.1395(1991)に記載された方法に準じて合成された５−ブロモ−２−（１，２−エポキシエチル）ベンゾフラン２ｇ、ベンゼン10ml及びメタノール10mlの混合物を５時間加熱、還流した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標記化合物0.2ｇを得た。・ ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃）； 1.35(12H,t,J=7Hz)，1.83(2H,quin,J=8Hz)，1.92〜2.08(2H,m)， 2.32(3H,s)，2.48(1H,tt,J=7Hz,24Hz)，2.44〜2.51(1H,m)， 2.54〜2.62(1H,m)，2.68(1H,dd,J=3Hz,12Hz)，2.86(1H,dd,J=10Hz,12Hz)， 4.13〜4.23(8H,m)，4.83(1H,dd,J=3Hz,10Hz)，6.64(1H,s)， 7.31(1H,d,J=8Hz)，7.34(1H,d,J=8Hz)，7.66(1H,s) 実施例５０９〜５１２実施例５０５に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表１７２〜１７３に示す実施例５０９〜５１２の化合物を得た。実施例５１３〜５１４実施例５０８に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１４に準じた方法でエステルを脱保護して、表１７４に示す実施例５１３〜５１４の化合物を得た。実施例５１５〜５１６実施例５に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１６に準じた方法でエステルを脱保護して、表１７５に示す実施例５１５〜５１６の化合物を得た。実施例５１７〜５２５実施例１０に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１６に準じた方法でエステルを脱保護して、表１７６〜１７８に示す実施例５１７〜５２５の化合物を得た。実施例５２６〜５２８実施例１３に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１６に準じた方法でエステルを脱保護して、表１７９に示す実施例５２６〜５２８の化合物を得た。実施例５２９〜５３１実施例５０６に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１６に準じた方法でエステルを脱保護して、表１８０に示す実施例５２９〜５３１の化合物を得た。実施例５３２実施例５０７に準じた方法でジホスホン酸エステル誘導体を合成し、実施例１６に準じた方法でエステルを脱保護して、表１８１に示す実施例５３２の化合物を得た。実施例５３３１−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン及び１−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ− ７−ニトロフタラジン（a）１，４−ジクロロ−６−ニトロフタラジン２，３−ジヒドロ−６−ニトロ−１，４−フタラジンジオン10ｇをオキシ塩化リン50mlに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン10mlを加えた。得られた混合物を４時間加熱還流した。反応混合物から過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。このようにして標記化合物の粗生成物を得た。これはさらに精製することなく次の工程に使用した。・ ¹Ｈ−ＮＭＲδ（CDCl₃）： 8.56(1H,dd,J=9.0,0.5Hz)，8.83(1H,dd,J=9.0,2.0Hz)， 9.20(1H,dd,J=2.0,0.5Hz) （b）１−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン及び１−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−７−ニトロフタラジン及び工程（a）で得られた１，４−ジクロロ−６−ニトロフタラジン3.5ｇをエタノール100mlに溶解し、ピペロニルアミン2.17ｇ及びトリエチルアミン３mlを加えた。得られた混合物を12時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：１）〕で精製し、より極性の低い部分から１ −クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジンを黄色固体として1.8ｇ、より極性の高い部分から１−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−７−ニトロフタラジンを黄色固体として1.2g得た。１−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン・元素分析値・Ｍａｓｓ（M／Z）：359（MH⁺）・ｍ．ｐ．：186.5〜188℃ ・ ¹Ｈ−ＮＭＲδ（CDCl₃）： 4.80(2H,d,J=5.0Hz)，5.73(1H,t,J=5.0Hz)，5.95(2H,s)， 6.78(1H,d,J=8.0Hz)，6.92(1H,dd,J=8.0,2.0Hz)，6.94(1H,d,J=2.0Hz)， 8.37(1H,d,J=9.0Hz)，8.64(1H,dd,J=9.0,2.0Hz)，8.73(1H,d,J=2.0Hz) １−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−７−ニトロフタラジン・元素分析値・Ｍａｓｓ（M／Z）：359（MH⁺）・ｍ．ｐ．：240〜242℃（分解）・ ¹Ｈ−ＮＭＲδ（CDCl₃）： 4.78(2H,d,J=5.0Hz)，5.52(1H,t,J=5.0Hz)，5.96(2H,s)， 6.78(1H,d,J=8.0Hz)，6.91(1H,dd,J=8.0,1.5Hz)，6.93(1H,d,J=1.5Hz)， 7.98(1H,d,J=9.0Hz)，8.59(1H,dd,J=9.0,2.0Hz)，9.05(1H,d,J=2.0Hz)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｆ 9/60 9450−4ＨＣ０７Ｆ 9/60 9/6512 9450−4Ｈ 9/6512 9/653 9450−4Ｈ 9/653 9/6533 9450−4Ｈ 9/6533 9/6539 9450−4Ｈ 9/6539 9/655 9450−4Ｈ 9/655 (72)発明者江口佳人茨城県つくば市春日４―19―13 エーザイ紫山寮208 (72)発明者戒能真人茨城県つくば市稲荷前９―７つくばね第二寮409 (72)発明者田上克也アメリカ合衆国マサチューセッツ州02174 アーリントン，ワン・ウォーターミル・プレイス 125 (72)発明者小林直樹茨城県つくば市東新井34―６グリーンパレスナカヤマ105 (72)発明者林憲司茨城県つくば市松代４―６―33 (72)発明者日吉裕展茨城県つくば市稲荷前９―７つくばね第二寮309 (72)発明者大塚一正茨城県つくば市下広岡668―56 (72)発明者中川誠茨城県筑波郡谷和原村絹の台６―18―２ (72)発明者阿部信也茨城県牛久市女化町1083―44 (72)発明者左右田茂茨城県牛久市牛久町1687―21

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）で示されるホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。｛式中、Ｒ¹は、水素原子、水酸基、アシルオキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を意味する。Ｒ²及びＲ³は同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アルカリ金属またはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。リ金属または置換基を有していてもよいアシルオキシアルキル基を意味する。）〔式中Ｒ⁵は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属またはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。Ｒ⁶は、低級アルキル基または式−ＯＲ⁷（式中Ｒ⁷は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属またはプロドラッグエステルを形成する基を意味する。）で示される基を意味する。〕で示される基を意味する。Ｒ^Bは、式Ｓ−Ｔ−〔式中Ｓは、置換基を有していてもよいアルケニル基、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または相異なる（１）水素原子、（２）置換基を有していてもよいアルキル基、（３）置換基を有していてもよいアルケニル基、（４）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、（５）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（６）置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、（７）水酸基、（８）アシル基、（９）ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。またＲ¹³、Ｒ¹⁴は結合している窒素原子と一緒になって、他に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含有してもよい環を形成していてもよい。更に、この環は１〜２個の１価または２価の置換基を有していてもよい。ｐは０または１、ｑは０〜４の整数を意味する。）で示される基、またはおよびＲ¹⁹は、同一または相異なる水素原子、水酸基、低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を意味する。環Ｂは芳香環を意味する。Ｙは、置換基を有していてもよいアルキレン鎖、置換基を有していてもよいアルケニリデン鎖、置換基を有していてもよいアルキニリデン鎖、式される基を意味する。更に、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²のうち２つの隣接する基が一緒になって環を形成していてもよい。Ｘは、単結合、置換基を有していてもよいアルキレン鎖、置換基を有していてもよいアルケニリデン鎖、式─（ＣＨ₂）_u─Ｚ─（ＣＨ₂）_v─（式中Ｚは、換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルケニル基を意味する。）で示される基を意味する。ｕは０〜３の整数、ｖは０〜６の整数を意味する。）で示される基を意味する。Ｔは、（１）単結合クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルケニル基を意味する。Ｗｓ及びｔは独立して０〜４の整数を意味する。）で示される基、ｓ及びｔはそれぞれ前記の意味を有し、Ｒ²⁹は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルケニル基を意味する。ても良い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルケニル基を意味する。）で示される基、または（式中Ｄは炭素原子または窒素原子を意味する。Ｅは窒素原子または式で示される基又は単結合を意味する。ｘ及びｙはそれぞれ独立して０〜３の整数を意味する。但しｘとｙが共に０である場合は除くものとする。ｗ及びｚはを意味し、Ｄが窒素原子の時は単結合を意味する。）で示される基を意味する。（式中Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗ及びｚは前記の意味を有する。）で示される基の時、Ｓは置換基を有していてもよいアルケニル基を除いたものの中から選択される基を意味するものとする。〕で示される基を意味する。｝２．一般式（Ｉ）中のＲ^Bにおいて定義されるＴが、（１）単結合前記の意味を有する。）で示される基、（式中Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｘ、ｙ、ｗ及びｚは前記の意味を有する。）で示される基である、請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。は、水素原子あるいは低級アルキル基を意味する。Ｒ²⁸は、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基または置換基を有していてもよい芳香族アミノ基を意味する。）で示される基である、請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。４．請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有するスクワレン合成酵素阻害剤。５．請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有するスクワレン合成酵素阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤。６．請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する高脂血症予防・治療剤。７．請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する高血圧症予防・治療剤。８．治療に有効な量の、請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、および薬理学的に許容できる充填剤を含有する医薬組成物。９．スクワレン合成酵素阻害作用が有効な疾患の内科療法用の医薬を製造するための、請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用。 10．高脂血症用の医薬を製造するための、請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用。 11．高血圧症用の医薬を製造するための、請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用。 12．治療に有効な量の、請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を、スクワレン合成酵素阻害作用が有効な疾患にかかっている患者に投与することからなる疾患の予防・治療方法。 13．治療に有効な量の、請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を、高脂血症にかかっている患者に投与することからなる疾患の予防・治療方法。 14．治療に有効な量の、請求項１記載のホスホン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を、高血圧症にかかっている患者に投与することからなる疾患の予防・治療方法。