HUT72307A - Phosphonic acid derivatives - Google Patents

Phosphonic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT72307A
HUT72307A HU9501944A HU9501944A HUT72307A HU T72307 A HUT72307 A HU T72307A HU 9501944 A HU9501944 A HU 9501944A HU 9501944 A HU9501944 A HU 9501944A HU T72307 A HUT72307 A HU T72307A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
optionally substituted
formula
group
lower alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9501944A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501944D0 (en
Inventor
Shinya Abe
Yoshihito Eguchi
Yoshio Fukuda
Kenji Hayashi
Hironobu Hiyoshi
Hironori Ikuta
Makoto Kaino
Naoki Kobayashi
Makoto Nakagawa
Issei Ohtsuka
Shigeru Souda
Katsuya Tagami
Ichirou Yoshida
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HU9501944D0 publication Critical patent/HU9501944D0/hu
Publication of HUT72307A publication Critical patent/HUT72307A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65746—Esters of oxyacids of phosphorus the molecule containing more than one cyclic phosphorus atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/404—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/65038—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
    • C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű foszfonsav-származékok, továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik, e vegyületek kedvező gyógyászati hatást mutatnak, alkalmasak hyperlipaemia, magas vérnyomás, valamint olyan betegségek kezelésére, ahol a szkvalén szintetáz inhibitálása kedvező hatást fejt ki.
A találmány tárgyához tartoznak ezen kívül az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése többek között az alábbi:
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, acil-oxi-alkil-, alkil-oxi-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, • *
-2R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, alkálifématom vagy egy prekurzor észterképző csoport;
Ra jelentése egy -COOR4 általános képletü csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, alkálifématom vagy adott esetben szubsztituált acil-oxi-alkil-csoport, valamely (a) általános képletü csoport, ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport 0 1 5 vagy alkalifematom, vagy valamely -P-OR általános képletü csoport,
Rb jelentése valamely S-T- általános képletü csoport, ahol a képletben
S jelentése adott esetben szubsztituált alkenilcsoport vagy egy (b) általános képletü csoport, ahol a képletben az A-val jelölt gyűrű egy aromás gyűrűt jelent.
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és
Védjegy Iroda Kft.
Budapest /r
Foszfonsavszármazékok t i .
EISAI Co. Ltd., Bunkyo-ku, Tokió, Japán
el
Feltalálók:
YOSHIDA Ichirou, Tsukuba-shi, Ibaraki,
IKUTA Hironori, Ushiku-shi, Ibaraki,
FUKUDA Yoshio, Tsukuba-shi, Ibaraki,
EGUCHI Yoshihito, Tsukuba-shi, Ibaraki,
ΚΑΙΝΟ Makoto, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japán
TAGAMI Katsuya, Arlington, MA, US
KOBAYASHI Naoki, Tsukuba-shi, Ibaraki,
HAYASHI Kenji, Tsukuba-shi, Ibaraki,
HIYOSHI Hironobu, Tsukuba-shi, Ibaraki,
OHTSUKA Issei, Tsukuba-shi, Ibaraki,
NAKAGAWA Makoto, Tsukuba-gun, Ibaraki,
ABE Shinya, Ushiku-shi, Ibaraki,
SOUDA Shigeru, Ushiku-shi, Ibaraki, Japán
A nemzetközi bejelentés napja:
A nemzetközi bejelentés száma:
Elsőbbsége:
A nemzetközi közzététel száma:
1994. 03. 04.
PCT/J P94/00354
1993. 03. 08. (5/46389) JP
WO 94/20508
Aktaszám: 81943-4962-TF/KmO
A találmány tárgyát új (I) általános képletű foszfonsav-származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik. A találmány tárgyához tartoznak ezen foszfonsav-származékokat, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sóit tartalmazó gyógyászati készítmények is, valamint a foszfonsav-származékoknak és ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak az alkalmazása, továbbá egy gyógyászati kezelési eljárás, amelynek során gyógyászatilag hatásos mennyiségű foszfonsav-származékot vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk a kezelt betegnek.
A középkorúaknái és időseknél az elhalálozás oka ma is nagy százalékban az ischémiás szívbetegségekben és a myocardiális infarktusban kereshető. Az ischémiás szívbetegséget hyperlipaemia idézi elő, amely az atherosclerózisnál is elsődleges faktorként játszik szerepet a felnőttek megbetegedéseinél. A hyperlipaemia kezelésére, amely az ischémiás szívmegbetegedések, így például a myocardiális infarktus kialakulásának egy forrása, évek óta kísérleteket folytatnak.
A hyperlipaemia kezelésére újabban egy HMG-CoA reduktáz inhibitort fejlesztettek ki, amit gyógyászati készítmény formájában alkalmaznak, minthogy e szer kiváló koleszterinszint-csökkentő hatást mutat. Ez az inhibitor azonban gátolja a C0Q10 vagy dolikol bioszintézisét, ami kedvezőtlen mellékhatásokkal jár, így például a szív-hypofunkciót, izomfájdalmat és rosszullétet idéz elő. Egy másik ismert reduktáz inhibitor a dezmoszterol, amit ugyancsak hyperlipaemia kezelésére alkalmaznak, szintén kedvezőtlen mellékhatásokat
- 3 mutat, így például a dezmoszterol felszaporodásának következtében szürkehályog léphet fel.
A fenti körülmények között változatlanul fennáll annak a szüksége, hogy a hyperlipaemia kezelésére olyan gyógyászati készítményt állítsunk elő, amely mentes a kedvezőtlen mellékhatásoktól, és ugyanakkor eredményesen csökkenti a koleszterinszintet.
A találmány szerinti megoldás kidolgozásánál több, szkvalén szintetáz inhibitor hatást mutató vegyületet tanulmányozva azt találtuk, hogy bizonyos foszfonsav-származékok a találmány szerinti feladatra alkalmasak. Jelen találmány ezen felismerésen alapszik.
Foszfortartalmú szénhidrogén vegyületek gyógyszerként való alkalmazását ismerteti az 56492/1990 számú és a 138288/1990 számú japán közzétett szabadalmi leírás, az ott ismertetett vegyületek azonban eltérnek a találmány szerinti vegyületektől mind szerkezetük, mind pedig gyógyászati hatásuk tekintetében. Ezen túlmenően a 101 088/1990 és a 235 821/1990 számú közzétett japán szabadalmi leírásban foszfortartalmú izoprenoid-származékokat írnak le, amelyek eredményesen alkalmazhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaként. Azonban ezen származékok szerkezete is eltér a találmány szerinti vegyületekétöl.
A találmány tárgyát olyan (I) általános képletü foszfonsav-származékok, illetőleg ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik, ahol a képletben • · ·
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, acil-oxi-alkil-, alkil-oxi-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, alkálifématom vagy egy prekurzor észterképzö csoport;
Ra jelentése egy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, alkálifématom vagy adott esetben szubsztituált acil-oxi-alkil-csoport, valamely (a) általános képletű csoport, ahol a képletben R4’ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport 0
II , vagy alkálifématom, vagy valamely -P-OR
R6 általános képletű csoport, ahol a képletben
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, alkálifématom vagy egy prekurzor észterképzö csoport; és
R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy valamely -OR7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, alkálifématom vagy egy prekurzor észterképzö csoport; és
Rb jelentése valamely S-T- általános képletű csoport, ahol a képletben (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) jelentése adott esetben szubsztituált alkenilcsoport vagy egy (b) általános képletü csoport, ahol a képletben az A-val jelölt gyűrű egy aromás gyűrűt jelent; R9, R10, R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy eltérő hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoil-oxi-csoport, hidroxilcsoport, acilcsoport, halogénatom, (10) valamely -(O)p-(CH2)q-N általános képletü csoport, ahol a képletben R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy eltérő, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy R13 és R14 jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez csatlakoznak, egy gyűrűs csoport, amelyben egy további oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom lehet jelen, és amely egy vagy kettő, egyértékú vagy kétértékű szubsztituenst hordozhat, p értéke 0 vagy 1;
q értéke 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám;
(11) egy (c) általános képletű csoport, ahol a képletben R15, R16, R17, R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy eltérő hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport; ahol a B-vel jelzett gyűrű aromás gyűrűt képez; Y jelentése adott esetben szubsztituált alkiléncsoport, adott esetben szubsztituált alkenilidéncsoport, adott esetben szubsztituált alkinilidéncsoport, valamely
O
II
-C- képletű csoport,
-O- vagy egy vegyértékkötés, vagy
R8, R9, R10, R11 és R12 közül két szomszédos szubsztituens együttesen egy gyűrűt képezhet;
X jelentése egy vegyértékkötés, adott esetben szubsztituált alkilénlánc, adott esetben szubsztituált alkenilidéncsoport, vagy valamely -(CH2)U-Z-(CH2)Váltalános képletű csoport, (O)r
II ahol a képletben Z jelentése egy -S- általános képletű csoport, amelyben r értéke 0, 1 vagy 2, vagy
- 7 Ο
II
Ζ jelentése egy -C- csoport, vagy -0-, vagy egy
R20
-SO2N- általános képletű csoport, amely képletben
R20 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport, továbbá
R21
Z jelentése valamely -N- általános képletű csoport.
ahol a képletben R21 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport vagy valamely -S02 a feni lesöpört, vagy
R22 0
I II
Z jelentése valamely -N —Cáltalános képletű csoport - ahol a képletben R22 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport u értéke 0, 1, 2 vagy 3; és v értéke 0, 1 és 6 közötti egész szám - és
T jelentése (1) vegyértékkötés • · • ·
(2) valamely
R23
I
-N-(CH2)s-W-(CH2)t- általános képletű csoport ahol a képletben R23 jelentése hidrogénatom, cikloalkilcsoport, ci ki oa I ki I-a I ki I-, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport;
II
W jelentése -0-, valamely -C- csoport, -NH-,
OH 0 í II
-CH- , -C-0- csoport, vagy egy vegyértékkötés, s és t értéke egymástól függetlenül 0, vagy 1 és 4 közötti egész szám, (3) valamely (dd) általános képletű csoport, ahol a képletben R23, W, s és t jelentése a fentiekben megadottal azonos, és R29 jelentése hidrogénatom, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport,
R25 (4) valamely -N- általános képletű csoport, ahol a képletben R25 jelentése hidrogénatom, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil-, vagy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport, vagy (5) valamely (ee) általános képletű csoport, ahol a képletben D jelentése szénatom vagy nitrogénatom,
E jelentése nitrogénatom vagy egy ^CH- csoport;
OH
F jelentése -0-, -C-, -NH-, -CH-, -C-0- csoport, vagy egy vegyértékkötés, x és y egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy x és y nem jelenthet egyidejűleg 0-t, w és z jelentése egyaránt 0 vagy 1 -töl 4-ig terjedő egész szám; továbbá a ——— jelzés egyes kötést vagy kettős kötést jelöl, amennyiben D jelentése szénatom; és egyes kötést jelöl, amennyiben D jelentése nitrogénatom, azzal a feltétellel, hogy S jelentése adott esetben szubsztituált alkenilcsoporttól eltérő, amennyiben T jelentése egy (ee) általános képletű csoport, ahol a képletben D, E, F, x, y, w és z jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az (I) általános képletű foszfonsav-származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sói közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében T jelentése RB vonatkozásában (1) egy egyes kötés (2) valamely
-N-(CH2)s-W-(CH2)t- általános képletű csoport ahol a képletben R23, W, s és t jelentése a fentiekben megadottal azonos, • · · · · · · • ·· «· ·· ··· • ·· ·«*··· · · • · * · · · · «· ·
- 10 r25 (4) valamely -N- általános képletű csoport, ahol a képletben R25 jelentése a fentiekben megadott, vagy (5) valamely (ee) általános képletű csoport, ahol a képletben D, F, x, y, w és z jelentése a fentiekben megadottal azonos, E jelentése szénatom vagy egy nitrogénatom, vagy egy ^CH- csoport.
Az (I) általános képletű foszfonsav-származékokra és ezek gyógyászatilag megfelelő sóira példaként említjük meg azokat, ahol a gyógyszer prekurzor észtercsoportját a
R27 0
-CH-O-C-R2a általános képlettel írhatjuk le, ahol a képletben R27 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és R28 jelentése 1 - 12 szénatomos, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-12 szénatomos alkoxicsoport, cikloalkil-oxi-csoport, adott esetben szubsztituált aril-oxi-csoport, adott esetben szubsztituált, 1-12 szénatomos alkil-aminocsoport, cikloalkil-amino-csoport, piperidinil-, pirrolidinil- vagy adott esetben szubsztituált aromás aminocsoport.
A találmány tárgyához tartozik ezenkívül (A) egy szkvalén szintetáz inhibitor, amely hatóanyagként a találmány szerinti foszfonsav-származékot vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza, (B) olyan betegségek megelőzésére vagy terápiás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, ahol egy szkvalén
• ·· ♦
- 11 szintetáz inhibitor eredményesen alkalmazható, ahol a gyógyászati készítmény hatóanyagként a találmány szerinti foszfonsavszármazékot vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza, (C) hyperlipaemia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a találmány szerinti foszfonsav-származékot vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza, (D) magas vérnyomás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a találmány szerinti foszfonsavat vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza, (E) gyógyászati készítmények, amelyek hatásos mennyiségben valamely találmány szerinti foszfonsav-származékot vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, továbbá gyógyászatilag alkalmas segéd- és vivőanyagokat tartalmaznak, (F) a találmány szerinti foszfonsav-származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek azon betegségek kezelésére használhatók, ahol a szkvalén szintetáz inhibitor eredményesen alkalmazható, (G) a találmány szerinti foszfonsav-származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak alkalmazása hyperlipaemia kezelésére adható gyógyászati készítmények előállítására, (H) a találmány szerinti foszfonsav-származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak alkalmazása magas vérnyomás kezelésére adható gyógyászati készítmények előállítására, (I) gyógyászati kezelési eljárás, amelynek során hatásos mennyiségben valamely találmány szerinti foszfonsav-származékot vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk olyan betegségben szenvedő paciensnek, ahol egy szkvalén szintetáz inhibitor alkalmazása eredményes lehet, (J) gyógyászati kezelési eljárás, ahol hatásos mennyiségben hyperlipaemiában szenvedő betegnek valamely találmány szerinti foszfonsav-származékot vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk, és (K) gyógyászati kezelési eljárás, amelynek során magas vérnyomásban szenvedő betegnek hatásos mennyiségben valamely találmány szerinti foszfonsav-származékot vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk.
Az (I) általános képletben szereplő szubsztituenseket az alábbiak szerint értelmezzük.
Az R4, R4, R5, R6, R7, R15' R16, R17, R18, R19 és R27 jelentésében szereplő rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú, 1 - 6 szénatomosak, ezek közül példaként említjük meg a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- (amil-), izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, hexil-, izohexil-, 2-meti l-penti I-, 3-meti l-penti I-, 1,1 -dimetil-butil-, 2,2-dimetil• « · · ·* ··· ·· « « · ·· · « · • · ··
- 13 -butil-, 2,3-dimetiI-butiI-, 3,3-dimetiI-butiI-, 2-etil-butiI-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1-etil-1-metil-propil- és 2-etil-3-metil-propil-csoportot.
A leírásban alkalmazott adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés az R1, R2, R3, R13, R14, R20, R21, R22, R23, R25 és R29 szubsztituens vonatkozásában a fentiekben megadottal azonos, e csoportok szubsztituensként hordozhatnak egy árucsoportot, mint például fenil-, o-tolil-, m-tolii-, ρ-tolil-, 1-naftil-, vagy 2-naftilcsoportot; szubsztituensként szerepelhet hidroxil-, cianocsoport; heteroarilcsoport, mint például piridil-, pirrolil-, furil-, imidazolil-, tiazolil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil- vagy pirimidinil-csoport;
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; rövidszénláncú alkoxicsoport; aminocsoport, továbbá mono- vagy dialkil-amino-csoport. Ezen szubsztituensek a rövidszénláncú alkilcsoport bármely szénatomjához kapcsolódhatnak.
Az adott esetben szubsztituált alkilcsoport kifejezés, amelyet az R8, R9, R10, R11 és R12 szubsztituensekkel kapcsolatban alkalmazunk, 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkilcsoportot jelent. Ezek közül előnyösek az 1-15 szénatomos alkilcsoportok. Ezek közé tartoznak a fentiekben, a rövidszénláncú alkilcsoporttal kapcsolatosan felsorolt csoportok, amelyek azonban szubsztituenst hordozhatnak.
Az adott esetben szubsztituált alkoxicsoport megjelölés, amely kifejezést az R1, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18 és R19 szubsztituenssel kapcsolatosan alkalmazunk, a rövidszénláncú alkilcsoportokból levezethető alkoxicsoportokra vonatkozik, ezek közül említjük meg a metoxi-, etoxi-, n-butoxi-, ···« ·· · ·· ···· • · · ♦ · · · • ·· ·· ·· ··· • · · ······ · · ♦ · ·· · · ♦ «·»
- 14 izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, 2-metil-butoxi-, 3-metil-butoxi-, 2,3-dimetil-propoxi-, hexil-oxi- és az oktil-oxi-csoportokat. Az adott esetben jelenlévő szubsztituensek közül megemlítjük a rövidszénláncú alkoxicsoportokat, mint a metoxi- vagy az etoxicsoportot, az amino-, dialkil-amino-, monoalkil-amino-, ciano- vagy hidroxilcsoportot.
A fentiekben az R20, R21, R22, R23, R25 és R29 szubsztituensekkel kapcsolatosan alkalmazott adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport kifejezés a rövidszénláncú alkilcsoportból levezethető rövidszénláncú alkenilcsoportokat jelöl. Rövidszénláncú alkenilcsoporthoz juthatunk oly módon, ha valamely rövidszénláncú alkilcsoportban két szénatom között lévő egyes vegyértékkötést kettős kötéssel helyettesítünk. Az alkenilcsoportokon lévő szubsztituensek azonosak lehetnek a fentiekben a rövidszénláncú alkilcsoportokkal kapcsolatosan felsorolt szubsztituensekkel.
Az adott esetben szubsztituált alkenilcsoport kifejezés, amelyet az R8, R9, R10, R11 és R12 szubsztituensekkel kapcsolatosan említünk, egyenes vagy elágazó láncú 2 - 20 szénatomos 1-3 kettős kötést tartalmazó csoportokra vonatkozik. Ezek közül előnyösek az 5 - 15 szénatomos alkenilcsoportok. E csoportok szubsztituensként 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, hidroxil- vagy cianocsoportot hordozhatnak.
Az R2, R3, R4, R4 , R5 és R7 szubsztituenssel kapcsolatosan említett alkálifém kifejezés lítiumra, nátriumra, káliumra és rubidiumra vonatkozik, ezek közül előnyösek a lítium, nátrium és kálium, legelőnyösebb a nátrium.
- 15 •·· ·· · ·· ··«· • · · · · · · • · · ·· ·· ··· • · « <·♦· · · * •· ·· · · · «··
Az R8, R9, R10, R11 és R12 szubsztituensekkel kapcsolatosan említett acilcsoport kifejezés 1 - 8 szénatomos alifás telített karbonsavakat jelöl, példaként említjük meg a formil-, acetil- és propionilcsoportot, továbbá azon csoportokat, amelyeket az 1-8 szénatomos alifás telítetlen karbonsavakból vezethetünk le, ezek közül példaként említjük meg az akriloil-, propioloil-, metakri Ιοί I-, krotonoil- és izokrotonoil-csoportot; továbbá azon csoportokat, amelyeket az 1 - 8 szénatomos karbociklusos karbonsavakból származtathatjuk le, így például a benzoil- és toluoil-csoportot; valamint az 1 - 8 szénatomos heterociklusos karbonsavakból levezethető csoportokat, így például a furoil-, tenoil-, nikotinon- és izonikotinoil-csoportot. Összefoglalva, acilcsoporton az 1 - 8 szénatomos karbonsavakból levezethető csoportokat értjük.
Az R1 szubsztituenssel kapcsolatosan alkalmazott acil-oxi-alkil-csoport kifejezés a fentiekben definiált alcsoportokból levezethető acil-oxi-csoportokra vonatkozik, a kifejezésben szereplő alkilcsoport megjelölés értelme megegyezik a fentiekben a rövidszénláncú alkilcsoportra adott magyarázattal.
Az R1 szubsztituenssel kapcsolatosan alkalmazott alkil-oxi-karbonil-csoport kifejezésben lévő alkilcsoport definíciója megegyezik a fentiekben a rövidszénláncú alkilcsoportokra adott meghatározással.
Az R4 szubsztituenssel kapcsolatosan alkalmazott acil-oxi-alkil-csoport kifejezésben szereplő acil-oxi-csoport megegyezik részben a fentiekben az alcsoportokra adott értei- 16 mezessel, az alkilcsoport kifejezés pedig a fentiekben a rövidszénláncú alkilcsoportra megadott jelentéssel azonos.
Az R8, R9, R10, R11 és R12 szubsztituensekkel kapcsolatosan használt halogénatom kifejezés fluoratomra, klóratomra, brómatomra és jódatomra vonatkozik.
Az R23, R25, R28 és R29 szubsztituensekkel kapcsolatosan alkalmazott cikloalkilcsoport kifejezés 3 - 8 szénatomos csoportokra vonatkozik.
Az R23 és R29 szubsztituensekkel kapcsolatosan alkalmazott cikIoaIkiI-aIkiI-csőport kifejezésben a cikloalkil csoport definíciója megegyezik a fentiekben megadottal. Az alkilcsoport megjelölés jelentése a fentiekben a rövidszénláncú alkilcsoport definíciójával azonos.
Az R8, R9, R10, R11 és R12 szubsztituensekkel kapcsolatosan alkalmazott adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport vagy az adott esetben szubsztituált karbamoil-oxi-csoport kifejezésekben szubsztituensként rövidszénláncú alkil-, amino-alkil-, mono- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, alkil-karbamoil- vagy aril-karbamoilcsoport lehet jelen.
Az X és Y szubsztituenssel kapcsolatosan alkalmazott adott esetben szubsztituált alkiléncsoport kifejezésben az alkiléncsoportok 1 - 6 szénatomosak, amelyek szubsztituensként hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú acil-oxi-, alkil-karbamoil-oxi-, vagy aril-karbamoil-oxi-csoportot hordozhatnak.
- 17 •··· ·· · ·· ·««· • · · · » · · • ·· · « ·· ··· • ·· ·«»«·« · « ·· * · · · · ·β
X és Υ szubsztituenssel kapcsolatosan említett adott esetben szubsztituált alkenilidéncsoport kifejezés olyan alkilénláncot jelöl, amely 1-6 szénatomos és 1 - 3 kettős kötést tartalmaz. A lehetséges szubsztituensek közül megemlítjük a hidroxilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú acil-oxi-, alkil-karbamoil-oxi- és aril-karbamoil-oxi-csoportot.
Az Y szubsztituenssel kapcsolatosan említett adott esetben szubsztituált alkinilidénlánc 1-6 szénatomos alkiléncsoportot jelöl, amelyben egy vagy kettő hármaskötés található. A jelenlévő szubsztituensek közül megemlítjük a hidroxil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú acil-oxi-, alkil-karbamoil-oxi- és aril-karbamoil-oxi-csoportot.
x és y értéke egymástól függetlenül 0, 1 és 3 közötti egész szám lehet, előnyösen x és y összege 3 vagy 4. Elképzelhető olyan eset is, ahol x és y együttes értéke 0-t tesz ki.
Az (ee) általános képletü csoportokra, ahol a képletben D, E, F, x, y, w és z jelentése a fentiekben T-vel kapcsolatosan megadottal azonos, példaként szolgálnak az alábbi (a) - (j) csoportok, e csoportok közül előnyösek a (c), (d) és (e) csoportok, fenti csoportok közül legelőnyösebb a (d) és (e) csoport;
- 18 *· • · • ···
i)
—(CH2)z—
a képletekben z értéke 0, 1 és 4 közötti egész szám, előnyösen 2 vagy 3.
R13 és R14 együttes jelentése a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy gyűrűs csoport, amely gyűrű oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat; e gyűrűs csoportokra példaként említjük meg az alábbiakat:
···« · · »· «·«· • · · » ·9 9 * ·· · · ·»··« • · « · ···· · · « ·· ♦ * · *··«
A fentiekben leírt gyűrűs csoportok egy vagy kétértékű szubsztituenst hordozhatnak, ezek közül példaként említjük meg a rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenilcsoportokat, továbbá a =0 és =S csoportot.
A képleteken szereplő A-val és B-vel jelölt gyűrűs csoportokra példaként említjük meg a benzol, tiofén, furán, naftalin, kinolin, piridin, pírról, imidazol, tiazol, oxazol, izoxazol, pirimidin, benzimidazol és benzfurán gyűrűt.
A találmány szerinti megoldáshoz tartozó győgyászatilag megfelelő sók közül megemlítjük a szervetlen sókat, mint például a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval és foszforsavval képzett sókat; a szerves sók közül megemlítjük az ecetsavval képzett sókat; a maleátot, tartarátot, metánszulfonátot, benzolszulfonátot és toluolszulfonátot; az aminosavakkal képzett sókat, mint például az argininátot, továbbá az aszparaginsavval és glutaminsavval készült sókat.
- 20 Ezen túlmenően a találmány szerinti foszfonsav-származékok fémekkel is sót képezhetnek, ezek közül említjük meg a kalciumsót és a magnéziumsót. A találmány szerinti gyógyászatilag megfelelő sók közé tartoznak ezen fémsók is. A találmány szerinti foszforsav-származékok geometriai izomerek formájában (ideértve a cisz- és transz-izomereket) fordulhatnak, elő, mindkét izomer a találmány tárgyához tartozik.
A találmány szerinti foszfonsav-származékok előállításához az alábbiakban felsorolt eljárásokat alkalmazhatjuk.
1. Előállítási eljárás
Azon (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R2 és R3 jelentése egyaránt rövidszénláncú alkilcsoport, Ra jelentése valamely alábbi csoport:
R4-'a / 0
-cII 0R4a > _____ N-N Λ NT II vagy -p-OR5a
0 Nr | ORTa
(ahol R4a, R4a, R5a és R7a jelentése rövidszénláncú
alkilcsoport),
R1 jelentése hidrogénatom, és
Rb jelentése egy R23
I
S-N-(CH2)s-W-(GH2)t- általános képletú csoport, ahol a képletben S, W, R23, s és t jelentése a fentiekben megadottal azonos, ···· ·« * *4 «·*« • · 9 » · · · • ·· · « ·» ··· • · · · ···· · · · ·· ·· · ·· ·*
- 21 vagy (ff) általános képletű csoport, ahol a képletben S, D, E, F, x, y, w és z jelentése a fentiekben megadott, az alábbiakban részletezett 1. vagy 2. módszerrel állítható elő. Az alábbi 1. és 2. módszer segítségével olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben E jelentése nitrogénatom, és a többi szubsztituens a fentiekben megadottal azonos.
Az 1. módszert az 1. reakcióvázlat szemlélteti, a képletekben S, W, R23, D, E, F, s, t, x, y, w és z jelentése a fentiekben megadottal azonos; R2a és R3a jelentése egyaránt rövidszénláncú alkilcsoport; RAa jelentése
II
-C-OR4a, (aa) vagy -P-OR5a általános képletű csoportok, 11 1 7
OR7a ahol a képletben R4a, R4a, R5a és R7a jelentése a fentiekben megadottal azonos; L jelentése halogénatom, vagy egy leszakadó csoport, mint például tozil-oxi-, acetoxi- és meziloxi-csoport.
Az 1. módszer szerint valamely (IV) általános képletű aminrvegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel, vagy egy (V) általános képletű amin-származékot egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk valamely bázis, és amennyiben szükséges, egy katalizátor jelenlétében, keverés közben, amikoris a reakció eredményeként (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket kapunk.
- 22 A fenti reakcióhoz alkalmazható oldószerek közül megemlítjük a dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, diklór-metánt, kloroformot és tetrahidrofuránt.
A reakcióban alkalmazható bázisok közül előnyös példaként megemlítjük a szervetlen bázisokat, mint például nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot, de alkalmazhatunk szerves bázisokat is, mint például trietil-amint vagy diizopropil-amint.
A fenti reakcióhoz katalizátorként használhatunk például szerves palládium katalizátort, mint például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, palládium-acetátot vagy bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kloridot; alkalmazhatunk valamely szerves nikkel katalizátort, mint például dikloro[1,3-bisz(trifenil-foszfino)-propán]-nikkel(lI)-t és bisz(acetil-aceto nát)-nikkelt.
A reakció szobahőmérséklet és 100 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C között megy végbe.
A 2. módszert a 2. reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletben S, W, R23, D, E, F, L, RAa, R2a, R3a, s, t, x, y, w és z jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű aminszármazékkal vagy egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk keverés közben egy bázis jelenlétében.
Fenti reakcióhoz bázisként használhatunk előnyösen valamely szervetlen bázist, mint például kálium-karbonátot vagy • · · · *· · ·· ···· • · · · · « · * ·· ·· ·· ··· • · · ······ . · nátrium-karbonátot, valamely szerves bázist, így például tercier-aminokat, mint trietil-amint és diizopropil-etil-amint.
Noha a fenti reakcióhoz bármely közönséges oldószer alkalmazható, előnyösen valamely szerves oldószert, mint például dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, diklór-metánt, kloroformot vagy tetrahidrofuránt használunk. A reakció hőmérséklete előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C között, még előnyösebben szobahőmérséklet és 60 °C között van.
2. előállítási eljárás
Az alábbi eljárással azokat a (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, amelyek képletében W vagy F jelentése
OH
-CH- csoport;
E jelentése nitrogénatom, s vagy w értéke 1; e műveletet a 3. reakcióvázlattal mutatjuk be, a képletekben R2a, R3a, RAa, R23, S, D, t, x és y jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az eljárás során valamely (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet valamely (XIV) általános képletű karbonsav-észterrel reagáltatunk oldószer alkalmazása nélkül, a művelet eredményeként (XV) vagy (XVI) általános képletű vegyületeket kapunk.
3-1. Előállítási eljárás
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az Rb jelentésében lévő T jelentése -NH- csoport, vagy ·
azon (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében F jelentése -NH-, z értéke 0 és RAa jelentése egy általános képletű csoport, amely képletben RSa és R7a jelentése a fentiekben megadott, a 4. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, a képletekben S, R2a, R3a, R5a, R7a, D, E és w jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Ezen eljárás szerint valamely (XVII) vagy (XVIII) általános képletű amin-származékot szokásos módon egy foszfonsav-észterrel reagáltatunk, a reakció eredményeként (XIX) vagy (XX) általános képletű vegyületeket kapunk.
3-2. előállítási eljárás
A (II) vagy (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében E jelentése nitrogénatom, W vagy F jelentése -NH-; t vagy z értéke 0; és RAa jelentése XOR7a általános képletű csoport, amely képletben R5a és R7a jelentése a fentiekben megadottal azonos, az 5. reakcióvázlat szerint állíthatók elő; a képletekben S, R23, R2a, R3a, R5a, R7a, D, s és w jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az eljárás során úgy járunk el, hogy valamely (XVII-2) vagy (XVIII-2) általános képletű vegyületet szokásos módon
- 25 • ’ · · · · · • · ·· ·· ··· •· ·«···· · egy foszfonsav-észter származékkal reagáltatunk, ily módon a reakció eredményeként (XIX-2) vagy (XX-2) általános képletű vegyületeket kapunk.
4. Előállítási eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az RB szubsztituensben álló T jelentése egy egyes vegyértékkötés, a 6. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, a képletekben S, L, R2a, R3a, és RAa jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A (XXIV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXII) általános képletű vegyületet egy (XXIII) általános képletű foszfonsav-származékkal reagáltatunk egy bázis jelenlétében.
Bázisként előnyösen alkalmazhatunk egy alkálifém-hidridet, mint például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet, vagy egy alkálifém-alkoholátot, mint nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, vagy kálium-terc-butoxidot, de bármely szokásosan alkalmazott bázis figyelembe jöhet.
A fenti művelethez előnyösen alkalmazható oldószerek közül példaként megemlítjük a N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-met i I-p i rro I i d ont, tetrahidrofuránt és 1,2-dimetoxi-etánt, noha bármely közömbös oldószer felhasználható a reakcióhoz. A reakció hőmérséklete előnyösen 0 és 100 °C között, még előnyösebben 20 és 80 °C között van.
- 26 • · · · · · • · • · · ♦ · • ·
5. Előállítási eljárás
Azon (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, RA jelentése egy || >OR5a _p/ ^OR7a általános képletű csoport, amely képletben R5a és R7a jelentése a fentiekben megadottal azonos, és RB jelentése valamely (b) általános képletű csoport, amelynek képletében A, R8, R9, R10, R11 és R12 jelentése a fentiekben megadottal azonos, a 7. reakcióvázlattal állíthatjuk elő, ahol a képletben A, R1, R8, R9, R10, R11, R12, R2a, R3a és L jelentése a fentiekben megadottal azonos, Rab jelentése egy || /OR5a
-p/ xOR7a általános képletű csoport, amely képletben R5a és R7a jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A 7. reakcióvázlatban bemutatott művelet szerint valamely (XV) általános képletű vegyületet (XVI) általános képletű foszfonáttá alakítunk át, majd az első lépésben kapott foszfonátot második lépésben foszforossav rövidszénláncú alkil-észterének savkloridjával reagáltatjuk egy bázis jelenlétében, amikoris (XVII) általános képletű vegyületekhez jutunk. A vegyülethez előnyösen alkalmazható bázisok közül megemlítjük az n-butil-lítiumot és a lítium-diizopropil-amidot.
' * ·· · · ·· ·*«
- 27 A reakció hőmérséklete előnyösen -80 °C és szobahőmérséklet között van.
6. előállítási eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy alkálifématom; és RA jelentése
-c-orh
II
R /
N-N
h-'b vagy •I rb
-P-ORh (ahol a képletekben R4b, R4b, R5b és R7b jelentése hidrogénatom vagy alkálifém, továbbá azon vegyületeket, ahol R2, R3, R4b, R4 b, R5b és R7b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, miközben a többi csoport jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, a 8. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő; a képletekben R1, RAa, RB, R2a és R3a jelentése a fentiekben megadottal azonos, RAc jelentése R4-b /
N-N
-C-OR
II o
vagy
5b (ahol a képletekben R4b, R4b, R5b és R7b jelentése a fentiekben megadottal azonos), és R2b és R3b jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom.
- 28 A művelet során valamely (XVIII) általános képletű alkil-foszfonát-származékot szokásos módon dezalkilezünk.
A (XVIII) általános képletú vegyületet például felesleges mennyiségű trímetiI-sziIiI-haIogenidde 1 kezeljük, majd a kapott vegyületet vízzel vagy alkohollal reagáltatva (XIX) általános képletű vegyülethez jutunk.
A reakcióhoz előnyösen nemvizes oldószert, így például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, benzolt és acetonitrilt használunk. A reakció hőmérséklete előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet között van.
Ezt követően a kapott (XXIX) általános képletú vegyületeket szokásos módon végzett savas hidrolízissel a megfelelő foszfonsavvá alakítjuk át. A savas hidrolízist előnyösen úgy végezzük, hogy a (XXIX) általános képletű vegyületekhez koncentrált sósavat adunk, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával hökezeljük.
Másik megoldásként egy (XXVIII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben RAa jelentése -COOR4a, ahol R4a jelentése a fentiekben megadott, szokásos lúgos hidrolízissel, így például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végzett kezeléssel olyan (XXIX) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol a képletben RAc jelentése -COOR4b, ahol R4b jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A (XXVIII) általános képletú vegyületeket parciális észterré is alakíthatjuk a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával, így például a (XXVIII) általános képletű vegyületekhez adott trimetil-szilil-halogenid mennyiségének a csők• · · · · · · • · · ·· ·· ··· • ♦· ······ · · • · ·· · · · ♦·.
- 29 kentésével, vagy pedig az észterkötés felszakításával (így például a trialkil-foszfát származék dezalkilezésével), e műveletet -10 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten végezzük.
7. Előállítási eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2, R3, R4, R5 és R7 közül legalább az egyik jelentése benzil-, pikolil-, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil-, acil-oxi-alkiI-, alkil-oxi-karbonil-oxi-alkil-csoport vagy hidrogénatom, a 9. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, a képletben Rad jelentése
- C-OH N-NH 0 l|
II 0 ' A vagy -P-OH
Rőd
(ahol a képletben RSd jelentése hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport); RB és R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos, R2e és R3e jelentése benzil-, pikolil-, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil-, acil-oxi-alkil-, alkil-oxi-karbonil-oxi-alkil-csoport vagy hidrogénatom, RAe jelentése
0 II
-C-0R^e / N-N
II !/ \ vagy -P-OR5e
0 \ l Rfee
• · ··· · • · · · · · · • · · · · ·· ··· * ·· ··«··· · · ·· · · · ·· ··- 30 (ahol a képletben R4e és R4 e jelentése benzil-, pikolil-, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil-, acil-oxi-alkil-csoport vagy prekurzor észterképző csoport, és R6e jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy -OR7e általános képletű csoport, ahol R7e jelentése benzil-, pikolil-, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil-, acil-oxi-alkil-csoport vagy egy prekurzor észtert képző csoport.
Valamely (XXXI) általános képletű vegyületet oly módon állíthatunk elő, hogy egy (XXX) általános képletű foszfonsav-származékot bázis jelenlétében egy alkil-halogeniddel reagáltatunk.
Bázisként szerepelhet valamely tercier amin, mint például diizopropil-etil-amin, vagy trietil-amin, vagy egyéb amin származék.
A fenti reakcióhoz oldószerként előnyösen nemvizes oldószert, mint például dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk, de használhatunk egyéb, a reakció szempontjából közömbös oldószert is.
8. Előállítási eljárás
Azokat a (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W vagy F jelentése egy
II
-C-O- csoport; E jelentése nitrogénatom és s vagy w értéke 0, ·· ·· ·« 044 • ·· 4 4 4 · 4 4 0 4 •· 44 · 44 44
- 31 a 10. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő; a képletekben R2a,
R3a, RAa, R23, S, D, t, x és y jelentése a fentiekben megadottal azonos, Ph jelentése fenilcsoport.
A (XXXVI) vagy (XXXVII) általános képletü vegyúleteket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) vagy (XIII) általános képletü amin származékot egy (XXXV) általános képletü karbonsav észterszármazékkal reagáltatunk minden oldószer alkalmazása nélkül. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet és 100 °C, előnyösen 40 és 70 °C között van.
9. Előállítási eljárás
Azokat az (I) általános képletü vegyúleteket, amelyek képletében R2 és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, RA jelentése valamely
vagy
általános képletü csoport, ahol a képletekben R4a, R4a, R5a és R7a jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom és Rb jelentése valamely
R29 R23
I I
S-CH-CH-N-(CH2)s-W-(CH2)t- általános képletü csoport,
OH • · · · · · · ·· ···· • · · · · · · • ·· ·· ·· ··· • · · ···*·· · · ahol a képletekben S, W. R23, R29, s és t jelentése a fentiekben megadott, továbbá RB jelentése valamely
általános képletü csoport, ahol S, E, F, x, y, w és z jelentése a fentiekben megadottal azonos, a 11. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő; a képletekben S, W, R23, E, F, RAa, R2a, R3a, R29, s, t, x, y, w és z jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A művelet során valamely Ex. 1. jelzésű epoxid-származékot és egy (X) általános képletü vegyületet vagy Ex.
3. jelzésű amin-származékot elegyítünk és a vegyületeket hőkezelés közben reagáltatjuk; a műveletet bármilyen oldószer nélkül, vagy valamely közömbös oldószer jelenlétében végezhetjük, a reakció eredményeként Ex. 4. jelzésű vegyületet kapunk.
A fenti reakcióhoz oldószerként előnyösen diklór-metánt, kloroformot, benzolt, toluolt, metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A reakció hőmérséklete előnyösen 40 és 200 °C között, még előnyösebben 40 és 100 °C között van.
10. Előállítási eljárás
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében az RB szubsztituensben álló T jelentése ···· ·· · ·« ···· • · · · · · · • ·· e · ·· ··· • · · · ·»*· · « · •· ·· · ·· «·- 33 Η
I
-N-C- csoport,
II o
a 12. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, a képleten S, R2a,
R3a és RAa jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A reakcióvázlatban bemutatottak szerint az Ex. 6. jelzésű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy egy Ex. 5. általános képletú izocianát vegyületet egy (XXIII) általános képletú foszfonsav-származékkal kondenzálunk valamely bázis jelenlétében.
Bázisként előnyösen a I kál ifém-hid ridet, mint nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet, vagy pedig egy alkálifém-alkoholátot, mint például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-terc-butoxidot alkalmazunk, noha bármely egyéb szokásosan alkalmazott bázis is számításba jöhet.
A fenti művelethez alkalmazható oldószerek közül megemlítjük az N, N-dimetil-formamidot, N, N-dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont, tetrahidrofuránt és 1,2-dimetoxi-etánt, de alkalmazhatunk bármely egyéb, a reakcióra nézve közömbös oldószert is. A reakció hőmérséklete előnyösen 0 és 100 ’C között, még előnyösebben 20 és 80 °C között van.
11. Előállítási eljárás
Azokat az (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R2 és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; RA jelentése -C-OR4a, * · ···β • · • · · · ·
Ν Ν vagy
ahol a képletekben (ahol R4a, R4a, R5a és R7a jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, és RB jelentése egy
S-N
N-(CH2)s-W-(CH2)táltalános képletű csoport, ahol a képletben S, W, R23, s és t jelentése a fentiekben megadottal azonos, a 13. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő; ahol a képletben S, W, R23, R2a, R3a, RAa, s és t jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A fentiek szerint eljárva az Ex. 8. jelzésű célvegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely Ex. 7. általános képletű formamidin-származékot és egy (X) általános képletű amin-vegyületet elegyítve a reakcióelegyet hőkezeljük.
A fenti művelethez oldószerként alkalmazhatunk benzolt, toluolt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot, noha bármely közömbös oldószer használata figyelembe jöhet. A reakció hőmérséklete előnyösen 60 és 200 °C, még előnyösebben 100 és 150 °C között van. Katalitikus mennyiségű só jelenléte a reakciót felgyorsíthatjuk, sóként használhatunk ammónium-szulfátot vagy nátrium-kloridot.
• · · · · · · • · · ·
V ·· · · • · · · ···· ·· ·· ·
- 35 A fenti előállítási eljárásokhoz kiindulási anyagként alkalmazott nyersanyag előállítását az alábbiakban ismertetjük.
A Előállítási eljárás
Az 1. előállítási eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletü vegyületet a 14. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, a képletben RAa, R2a, R3a, R23, W, L, s és t jelentése a fentiekben megadottal azonos.
B Előállítási eljárás
A 8. előállítási eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (XXV) általános képletü vegyületet a 15. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő; a képletben RAa, R2a, R3a, t és Ph jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatokkal igazoljuk.
Farmakológiai példák
1. Kísérleti eljárás μΙ 500 mmol/l Trisz-HCI-t (pH: 7,4), 50 μΙ 10 mmol/l magnézium-kloridot, 50 μΙ 2 mmol/l kálium-fluoridot, 50 μΙ 10 mmol/l nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfátot (a továbbiakban ezt NADPH-val rövidítjük) 100 μΙ ötszörös töménységű minta oldatot, 100 μΙ desztillált vizet és 50 μΙ 1 mg/ml patkány máj mikroszómát centrifuga csőbe viszünk, a későbbiekben ismertetett módszerrel előállított máj mikroszómával együtt.
A fenti elegyet 5 percig 37 °C hőmérsékleten előinkubálásnak vetjük alá, a kapott elegyhez 50 μΙ 100 • · · · · · * ·· ···· • · · · * · · • «« ·· ·· ·«· • ·· «·«··· « · ·· ·» · ·«. ·· μπΊθΙ/l 3H-FPP-t (10 mCi/mmol, ΝΕΝ) adunk a reakció megindítására. Az elegyhez 10 perc eltelte után 1 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk, így a reakciót leállítjuk, majd 1 ml etanolt adunk az elegyhez. 80 ’C hőmérsékleten az elegyet 12 óra hosszat inkubáljuk, ezután jéggel lehűtjük, majd petroléterrel kétszer extrahálunk. A petroléteres fázist a vizes fázistól elkülönítjük, majd nitrogéngáz segítségével szárazra pároljuk. A maradékot 25 μΙ kloroform oldatban feloldjuk, a kloroform oldat szkvalént, farmezolt és jelzőként koleszterint tartalmaz. Az így kapott oldatot TLC-re visszük (Empore: 412001-1), a kifejlesztéshez 6 percig benzol/izopropil-éter 1:1 arányú elegyét, majd 15 percig heptánt használunk.
A szkvalén tartalmú sávot a lemezről levágjuk, és folyadék szcintilláció mérő berendezéssel mérjük a radioaktivitást, ily módon meghatározzuk az inhibitor arányt.
Patkány máj mikroszóma előállítása
A fenti kísérletekhez alkalmazott patkány máj mikroszómát az alábbiak szerint határozzuk meg.
Sprague-DawIey-fajtájú patkányokat 2 % kolesztiramin (Dowex 1-X2) tartalmú tápanyaggal etetjük legalább 5 napig, ily módon fokozzuk a koleszterin bioszintézisét. Éjfélkor (0:00) a májat a patkányokból kimetsszük, 1,15 tömeg/térfogat%-os kálium-klorid-oldatot áramoltatunk jeges hűtés közben a máj vér ereiben, ily módon a vért eltávolítjuk. Az így kapott májat ollóval kisebb darabokra vágjuk, teflon homogenizátorral homogenizáljuk, majd centrifugáljuk (700 g, 10 perc). Az így kapott felülúszót tovább centrifugáljuk • < ···« ·
·♦ 4 ««
- 37 (15000 g, 20 perc), az ily módon kapott felülúszót ismét tovább centrifugáljuk (10500 g, 60 perc), így egy mikroszóma frakciót és egy felülúszót kapunk. A nyert mikroszóma frakciót 0,1 mol/l kálium-foszfát-pufferrel (pH: 7,4) egyszer mossuk, majd ugyanezen pufferban szuszpendáljuk, a kapott szuszpenzióban a máj koncentrációja 3 g/ml. Az így előállított szuszpenzió fehérje tartalmát Lowry-féle módszerrel meghatározzuk, majd a szuszpenzió fehérje-tartalmát 20 mg/ml-re állítjuk.
2. Kísérleti eredmények
A találmány szerinti vegyületek szkvalén szintetáz inhibitor hatását az A táblázatban tüntetjük fel. Az A táblázatban szereplő adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos szkvalén szintetáz inhibitorként viselkednek.
A Táblázat
Inhibitor hatás szkvalén szintetázzal szemben
A vizsgált vegyület példa száma Inhibitor aktivitás IC6o (nmol/l)
14. 2,4
15. 0,81
16. 0,28
19. 170
32. 1,4
·«·« • · · ·· ··· • « · «· ··
A vizsgált vegyület példa száma Inhibitor aktivitás ICSo (nmol/l)
41. 5,0
42. 1,8
114. 2,4
201. 0,91
209. 1,3
210. 4,0
223. 1,0
230. 3,0
238. 0,54
246 3,1
A kísérleti eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti foszfonsav-származékok eredményesen alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére, amelyeknél a szkvalén szintetáz inhibitálása eredményt hozhat. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek eredményesen használhatók minden olyan betegség megelőzésére és kezelésére, ahol egy szkvalén szintetáz inhibitor hatás kedvező eredményt ad. így például a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók a hyperlipaemia megelőzésére és kezelésére, atherosclerózis kifejlődésének megelőzésére, az újra jelentkezésének megakadályozására. A találmány szerinti vegyületek ezen kívül eredményesen alkalmazhatók az ischémiás • · * · 9· · -* * * r, 9 • · · · · · · • ·· · 4 ·· *·» * · · · ···« · · ·· »· 9 *4 «· szívbetegségek, mint például a myocardiális infarktus kezelésére. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek inhibitálják a szkvalén szintetáz eumyceteseket, ennek következtében a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók gombaellenes szerként. így a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, ahol az eumycetesek szerepet játszanak.
Ismeretes, hogy a karcinogén hatású ras fehérjék aktiválásában a ras fehérje előállításánál végbemenő prenilezés jelentős szerepet játszik. A találmány szerinti vegyületek inhibitálják a ras fehérje képzésénél végbemenő prenilezést. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek zavarják azon enzimeket is, amelyek a prenil-difoszfát, mint például farnezil-difoszfát és geranilgeranil-difoszfát szintézisét katalizálják, amely vegyületek résztvesznek a prenilezésben, ahol ras fehérje képződik. Fenti hatásuk következtében a találmány szerinti vegyületek megelőzhetik a karcinómák és rákos betegségek kifejlődését, és eredményesen alkalmazhatók karcinosztatikus szerként.
Ezen túlmenően a találmány szerinti difoszfonsav vegyületek a kalcium metabolizmusát szabályozzák, ezért a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére, mint az oszteoporózis, Parget-féle kór, karcinómás hiperkalcémia, arthritiszes eredetű kőképződés és meszes áttétel. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók a diabetes mellitus és reumatizmus gyógyászati kezelésére, gyulladásellenes szerként, epekő ellenes szerként, magas vérnyomás elleni gyógy- 40 szerként, hypoglicaemiás szerként, diuretikumként és antimikrobiás szerként.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk egy HMG-CoA reduktáz inhibitorral vagy hasonló egyéb koleszterin szint csökkentő szerrel együtt. A találmány szerinti vegyületeknek HMG-CoA reduktáz inhibitorral és hasonló vegyietekkel együtt történő adagolása a vérben lévő koleszterin koncentrációt erélyesen csökkenti, és ezért e vegyületeket hyperlipaemia gyógyászati kezelésére alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek az ismerteknél kevésbé toxikusak, nagyfokú biztonságot nyújtanak, így kedvező eredménnyel alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket szkvalén szintetáz inhibitorként alkalmazhatjuk különféle betegségek megelőzésére és kezelésére, a vegyületeket adhatjuk orálisan, porok, granulátumok, kapszulák vagy szirup formájában, vagy pedig parenterálisan, kúpok, injekciók, külső készítmények és cseppek formájában. Az alkalmazott dózis nagysága lényegesen változik függően a szimptómáktól, a beteg nemétől, súlyától, korától, a beteg érzékenységétől, a beadás módjától, a készítmény fajtájától, a májbetegség fajtájától; a beadandó dózis mértéke nincs különösebben limitálva. Abban az esetben, ha a vegyületet orálisan adjuk, a felnőtt betegnek beadandó dózis napi mennyisége mintegy 0,1 - 1000 mg, amely mennyiséget egy vagy több adagban adhatjuk. Injekció útján történő beadás esetén a dózis nagysága mintegy 0,3 és 100 pg/kg között van.
• •·· ·· · ·· ·«·· • · · · · · · « ·· ·· ·· ··· • · · ······ · ·
- 41 A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításához szokásos segéd- és vivőanyagokat alkalmazunk, a készítmények előállítását konvencionális módon végezzük.
Közelebbről, orális beadásra szánt szilárd készítményt oly módon állítunk elő, hogy a hatóanyaghoz töltőanyagot, továbbá szükség esetén megkötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, csúsztatószert, színezéket és/vagy ízanyagot adunk, majd a kapott elegyet tablettává, bevont tablettává, granulává, porrá vagy kapszulává alakítjuk.
Az alkalmazható töltőanyagok közül megemlítjük a laktózt, kukoricakeményítőt, cukrot, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt és szilikon-dioxidot; a megkötőanyagok közül említjük meg a polivinil-alkoholt, polivinil-étert, etil-cellulózt, metil-cellulózt, akáciát, tragakantot, zselatint, sellakot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, kalcium-citrátot, dextrint és pektint; a lubrikánsok közül megemlítjük a magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilícium-dioxidot és a keményített növényi olajokat. A színezőanyagok közül azokat alkalmazzuk, amelyek gyógyászati segédanyagként engedélyezve vannak; ízjavítóként szerepelhet kakaópor, mentafű, aromás por, mentaolaj, borneol és elporított fahéj kéreg. Az előállított tablettákat és granulátumot szükség esetén cukorral, zselatinnal vagy hasonló anyaggal vonhatjuk be.
A találmány szerinti injekciók előállításához alkalmazhatunk valamely pH-t szabályozó anyagot, puffért, stabilizáló anyagot és/vagy szolubilizáló anyagot, a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot beadhatjuk
- 42 szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton szokásos módszerrel.
Példák
A találmány szerinti megoldást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példák szemléltetik. A példákban Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, és Tos jelentése tozilcsoport; az 1H-NMR spektrum adatok megállapításához Varian UNITY 400-as készüléket használtunk. Abban az esetben, ha oldószerként CDCI3-t, CD3OD-t vagy DMSO-d6-t alkalmaztunk, minden esetben belső referenciaként Me4Si-t (δ = 0) használtunk. Az esetben, ha oldószerként D2O került alkalmazásra, minden esetben a D2O δ értékét 4,65-nek vettük, hacsak másképp nem lett feltüntetve. Azon eseteknél, ahol belső referencia anyagként a DSS megjelölés szerepel, ott 3-(trimetil-szilil)-l -propán-szulfonát-nátriumsót használtunk belső referenciaként (δ = 0).
1. előállítási példa
Te trae ti l-[4-m e ti I-am i n o-b u ti lidén-di foszfonát] (a) 3-(N-Metil-benzil-amino)-1 -klór-propán (101a) képletű vegyület g N-metil-benzil-amint, 100 g vízmentes kálium-karbonátot és 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten vízfürdőn tartjuk, és ehhez 60 ml 1-bróm-3-klór-propánt adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük annak érdekében, hogy a reakció teljesen végbemenjen. A reakcióelegyet ezután etil• « · ·
- 43 -acetát/víz eleggyel extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel, majd konyhasó telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként 0-1,5 % metanol tartalmú kloroformot használunk; 69 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCh):
1,97 (2H, kvint, J = 7 Hz), 2,20 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, s), 3,61 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 ~ 7,35 (5H, m).
(b) Tetraetil-[4-(N-metil-benzil-amino)-butilidén-difoszfonát] (101b) képletű vegyület g tetraetil-[metilén-difoszfonát]-ot csepegtetünk 1,5 g nátrium-hidrid és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez. A gázfejlődést követően a képződött tiszta oldathoz 7,0 g (a) lépés szerint előállított 3-(N-metil-benzil-amino)-1 -klór-propánt adunk, majd a kapott elegyet olajfürdőn 80 ’C hőmérsékleten 10 óra hosszat hőkezeljük annak érdekében, hogy a reakció teljes mértékben végbemenjen. A kapott reakcióelegyet etil-acetát/víz eleggyel extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel, majd konyhasó telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként 1-3 % (1 %-os vizes ammónia/metanol)/kloroform elegyet használunk, 7,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCIs):
• ·
1.34 (12Η, t, J = 7 Hz), 1,75-2,05 (4H, m), 2,18 (3H, s),
2.35 (1H, tt, J = 6 Hz, 23 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, s), 4,12-4,22 (8H, m), 7,20-7,33 (5H, m).
(c) Tetraetil-[4-metil-amino-butilidén-difoszfonát] (101c) képletű vegyület g b) pont szerint előállított tetreaetil-[4-(N-metil-benzil-amino)-butilidén-difoszfonát]-ot, katalitikus mennyiségű 10 %-os aktívszenes palládiumot és 10 ml etanolt elegyítünk, az elegyet hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet betöményítve 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1.35 (12H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,85 (2H, m), 1,89-2,05 (2H, m), 2,32 (1H, tt, J = 6 Hz, 24Hz), 2,43 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12-4,23 (8H, m).
2. előállítási példa
Tetraetil-[2-(4-pi peri dini l)-etilidén-1,1 -difoszfonát] (a) N-Benzi I oxi-karboni l-4-hi droxi-meti l-pi peri din (102a) képletű vegyület g nátrium-hidrogén-karbonátot 200 ml vízben feloldunk, az oldatot 15 g 4-hidroxi-metil-piperidinnek 150 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk. Az elegyhez szobahőmérsékleten 25,7 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot csepegtetünk erélyes keverés közben. Az elegyet ezután 2 óra hosszat keverjük; a szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, a
művelethez szilikagélt és eluálószerként diklór-metán/metanol 100:2 arányú elegyét alkalmazzuk. 20 g cím szerinti vegyületet kapunk.
. 1H-NMR δ (CDCIs):
1,05-1,28 (2H, m), 1,60-1,79 (3H, m), 3,50 (2H, s), 4,22 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,28-7,38 (5H, m).
(b) N-Benzil-oxi-karbonil-4-(metánszulfonil-oxi-metil )-piperidin (102b) képletú vegyület
7.5 g (a) pont szerint előállított N-benzil-oxi-karbonil-4-h i d roxi-meti I-p i perid i n t, 4,6 ml trietil-amint és 100 ml tetrahidrofuránt jeges hűtés közben elegyítünk, az elegyhez
2,6 ml metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. 1 óra eltelte után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos termék formájában, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
(c) N-Benzil-oxi-karbonil-4-bróm-metil-piperidin (102c) képletú vegyület
6.6 g N-benzil-oxi-karbonil-4-(metán-szulfonil-oxi-metil)-piperidint, 5,2 g lítium-bromidot és 70 ml tetrahidrofuránt elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyhez vizet adunk és etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert desztiIlációval eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagélt és eluálószerként hexán/etil-acetát • · • ·· · ·· ·· · · · _ • ·· ·· ·· ··· • · · ······ · · ·· ·· · ·· ··“
- 46 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk; 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos termék formájában.
• 1H-NMR 5 (CDCI3):
1,14-1,30 (2H, m), 1,75-1,90 (3H, m), 2,68-2,85 (2H, m),
3,30 (2H, d, J = 8 Hz), 4,22 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,18-7,28 (5H, m).
(d) Tetraetil-[2-(N-benzil-oxi-karbonil-4-piperidinil)-etilidén-1,1 -difoszfonát] (102d) képletű vegyület
3,2 g (c) lépés szerint előállított N-benzil-oxi-karbonil-4-bróm-metil-piperidint szobahőmérsékleten 3,2 g tetraetil-[metilén-difoszfonát]-nak és 0,46 g nátrium-hidridnek (60 %-os olajos diszperzió formájában) 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához csepegtetünk. Az így kapott elegyet 60 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd jeges vízhez öntjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert desztilláció segítségével eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagélt és eluálószerként benzol/aceton 75:25 arányú elegyét alkalmazzuk; ily módon 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
• 1H-NMR δ (CDCh):
1,00-1,15 (2H, m), 1,33 (12H, t, J = 7 Hz), 1,68-1,90 (5H, m), 2,47 (1H, tt, J = 24 Hz, 7 Hz), 2,76 (2H, s), 4,10-4,22 (10H, m), 5,11 (2H, s), 7,28-7,36 (5H, m).
• ·
- 47 (e) Tetraetil-[2-(4-piperidinil)-etilidén-1,1-difoszfonát] (102e) képletű vegyület
2,5 g d) lépés szerint előállított tetraetil-[2-(N-benzil-oxi-karbonil-4-piperidinil)-etilidén-1,1 -difoszfonát]-ot 50 ml metanolban feloldunk, majd az oldathoz 0,3 g aktívszenes palládiumot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában 1 óra hosszat keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuum desztillációval eltávolítjuk; így 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
. 1H-NMR 5 (CDCI3):
0,98-1,10 (2H, m), 1,32 (12H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,90 (6H,
m), 2,38 (1H, tt, J = 24 Hz, 7 Hz), 2,55 (2H, széles d, J = 10 Hz), 3,04 (2H, széles d, J = 12 Hz), 4,10-4,20 (8H, m).
3. előállítási példa Tetraetil-[4-fenoxi-karbonil-oxi-butilidén-1,1 -difoszfonát] (103) képletű vegyület
0,70 g tetraetiI-4-hidroxi-bútiIidén-1,1 -difoszfonátot 15 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, majd az oldathoz 0,39 ml trietil-amint és 0,30 ml klór-hangyasav-fenil-észtert adunk jeges hűtés közben. Az így kapott elegyet 30 percig keverjük. Víz hozzáadásával a reakcióelegy fázisait elkülönítjük. A szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, szárítjuk, majd vákuum desztillációval betöményítjük; 0,954 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,34 (12Η, t, J = 7 Hz), 1,76-1,86 (2H, m), 1,97-2,03 (2H,
m), 2,37 (1H, tt, J = 25 Hz, 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6 Hz),
4,13-4,28 (8H, m), 7,24-7,29 (2H, m), 7,38-7,44 (3H, m).
4. előállítási példa
Tetraeti l-[4-(4-ni tro-fenoxi)-karboni I-oxi-buti lidén-1,1-difoszfonát] (104) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,32-1,43 (12H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 1,93-2,15 (2H, m), 2,38 (1H, tt, J = 24 Hz, 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6 Hz),
4,12-4,25 (8H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 8,32-8,38 (2H, m).
5. előállítási példa
Di éti I-[1 -etoxi-karbvonil-4-hidroxi-butil-foszfonát] (a) D i e ti I-[ 1 -etoxi-karboni l-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-
-butil-foszfonát] (105a) képletű vegyület
21,5 g nátrium-hidridet 400 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd jeges hűtés közben a szuszpenzióhoz 115 g trietil-foszfono-acetátot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 100 g 2-(3-bróm-propil-oxi)-tetrahidropirant adunk hozzá. Az így kapott elegyet 80 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, ezután az elegyhez 1 liter vizet adunk, majd éterrel extrahálást végzünk. A szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betö-
• · ···· • ·
·« · · ményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként aceton/hexán 1:2 - 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk; így 90,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
. 1H-NMR δ (CDCh):
1,22-1,39 (9H, m), 1,46-1,88 (6H, m), 1,90-2,10 (2H, m),
2.93- 3,05 (1H, m), 3,34-3,43 (1H, m), 3,46-3,53 (1H, m),
3,68-3,88 (2H, m), 4,08-4,25 (6H, m), 4,54-4,59 (1H, m).
(b) Dietil-[1 -etoxi-karbonil-4-hidroxi-butil-foszfonát] (105b) képletű vegyület
Az (a) pont szerint előállított dietil-[1-etoxi-karbonil-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-butil-foszfonát]-ot 500 ml metanolban feloldjuk, majd az oldathoz 20 g kationcserélő gyantát adunk (Dowex 50w-8, H-típusú). Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 7 óra hosszat gyengén forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, végül a gyantát szűréssel eltávolítjuk. A szürletet desztillálva az oldószert eltávolítjuk, így 68,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCIs):
1,26-1,46 (9H, m), 1,55-1,82 (2H, m), 1,90-2,11 (2H, m),
2.93- 3,06 (1H, m), 3,62-3,68 (2H, m), 4,08-4,26 (6H, m).
6. előállítási példa
Dietil-[1 -etoxi-kar bon i l-4-(p-toluolszulfoni loxi)-butil -foszfonát] (106) képletű vegyület g 5. előállítási példa szerint előállított d i éti I-[ 1 -etoxi -karbonil-4-hidroxi-butil-foszfonát]-ot 150 ml vízmentes piri- 50 dinben feloldunk, majd az oldathoz 44 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk -20 °C hőmérsékleten. Az így kapott elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd jeges vízhez öntjük, ezután az elegyet híg sósav-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist 2 n sósav-oldattal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, végül telített vizes konyhasóoldattal mossuk egymást követően, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként diklór-metán/metanol 50:1 - 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk; 46 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,23-1,35 (9H, m), 1,65-2,04 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,81-2,96 (1H, m), 3,97-4,07 (2H, m), 4,09-4,24 (6H, m),
7,36 (2H, d, J = 9 Hz), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz).
7. előállítási példa
D ie ti I-[1 -etoxi-karboni l-4-fenoxi-karbonil-oxi-buti I-foszfonát] (107) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület előállításához kiindulási anyagként az 5. előállítási példában kapott dietil-[1-etoxi-karbonil-4-hidroxi-butil-foszfonát]-ot, valamint klór-hangyasav-fenil-észtert alkalmazunk; a 3. példában leírtak szerint járunk el.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
• V··
- 51 1,27-1,36 (9Η, m), 1,55-1,84 (2H, m), 1,90-2,13 (2H, m),
2,93-3,06 (1 H, m), 3,63-3,68 (2H, m), 4,08-4,26 (6H, m),
7,20-7,30 (2H, m), 7,35-7,44 (3H, m).
8. előállítási példa
Dieti l-[1 -etoxi-karbonil-4-(4-nitro-fenoxi-karbon il-oxi)-butil-foszfonát] (108) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület előállításához kiindulási anyagként az 5. előállítási példa szerint kapott d i éti l-[ 1-etoxi -karbonil-4-hidroxi-butil-foszfonát]-ot, valamint klór-hangyasav-(4'-nitro-fenil)-észtert alkalmazunk; a műveletet a
7. előállítási példában leírtak szerint végezzük.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,25-1,38 (9H, m), 1,57-2,18 (4H, m), 2,92-3,12 (1H, m), 3,75-3,65 (2H, t, J = 6 Hz), 4,10-4,30 (6H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 8,32-8,37 (2H, m).
9. előállítási példa
Trietil-[3,4-®poxi-1 -karboxi-butil-foszfonát] (109) képletű vegyület
5,7 g trietil-[1-karboxi-3-butenil-foszfonát]-ot és 100 ml diklór-metánt elegyítünk, az elegyhez keverés közben 5 g 80 %-os m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagáltatjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát és kis mennyiségű nátrium-szulfitot adunk az elegyhez egymást követően, ezután a keverést további 30 percig folytatjuk. A diklór-metán fázist elkülönítjük, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd telített vizes •|«· ·»
- 52 konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagélt és 50 - 100 % etil-acetát tartalmú hexánt használunk; 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR 5 (CDCI3):
1,27-1,37 (9H, m), 1,88-1,98 (0.6H, m), 2,10-2,28 (0.8H, m), 2,32-2,42 (0,6H, m), 2,50 (0,4H, dd, j = 2 Hz, 5 Hz), 2,56 (0,6H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 2,75-2,80 (1H, m), 2,95-3,01 (0,6H, m), 3,03-3,09 (0,4H, m), 3,10 (0,4H, ddd, J = 5 Hz, 9 Hz, 22 Hz), 3,15 (0,6H, ddd, J = 3 Hz, 12 Hz, 23 Hz), 4,10-4,30 (6H, m).
10. előállítási példa
N-Metil-4-[4-(1 -hidroxi-etil )-benzil]-benzil-amin (1) 2-[4-[a-Hidroxi-4-(1-metoxi-metil-oxi-etil)-benzil]-fenil]-1,3-dioxolán (110) képletű vegyület g 4-bróm-(1 -metoxi-metil-oxi-etil)-benzolnak 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -50 °C vagy ez alatti hőmérsékleten 36 ml, n-butil-lítiumnak hexánnal készült 2,5 mol/l koncentrációjú oldatát csepegtetjük. Az így kapott elegyet -60 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd -60 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten 50 ml, 14,5 g 4-(1,3-dioxolán-2-il)-benzaldehidnek vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. Az így kapott elegyet -50 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jeges vízhez öntjük. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk. A ·«·· ·· · ·· ···· • · · · · · · , ·* ·· ♦ · · · · » ·· ··»··· · ·
- 53 szerves fázist vízmentesítjük, majd desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagélt és eluálószerként hexán/etil-acetát 75:25 arányú elegyét alkalmazzuk; 22,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos termék formájában.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 4,01-4,08 (2H, m), 4,08-4,14 21 (H, m), 4,52 (1H, d, J = 7 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7 Hz), 4,73 (1H, q, J = 7 Hz), 5,80 (1H, s), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz).
(b) 2-[4-[4-(1 -Metoxi-metil-oxi-etil)-benzil]-feni I]-1,3-dioxolán (110b) képletú vegyület
22,8 g (a) lépés szerint előállított 2-[4-[a-Hidroxi-4-(1 -metoxi-metil-oxi-etil)-benzil]-fenil]-1,3-dioxolánt és 30 ml piridint elegyítünk, az elegyhez 20 ml ececetsavanhidridet csepegtetünk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakció befejeződése után az elegyhez 10 ml vizet adunk, majd 30 percig tovább keverjük, végül az elegyet jeges vízhez öntjük. Etil-acetáttal extrahálunk, majd a szerves fázist 1jn sósav-oldattal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, végül konyhasó telített vizes oldatával mossuk egymást követően, szárítjuk, ezután az oldószert ledesztilláljuk, amikoris színtelen olajos terméket kapunk. A kapott olajos anyaghoz 2 ml piridint, 100 ml etanolt és 3 g aktívszenes palládiumot adunk, majd az elegyet szó- 54 bahőmérsékleten hidrogén atmoszférában 3 óra hosszat keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet leszűrjük, a szúrletet vákuumban desztilláljuk, így az oldószert eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, e művelethez szilikagélt és eluálószerként hexán/etil-acetát 85:15 arányú elegyét alkalmazzuk; 21 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,00-4,06 (2H, m), 4,09-4,15 (2H, m), 4,52 (1H, d, J = 7 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7 Hz), 4,72 (1H, q, J = 7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz).
(c) 4-(4-(1 - Hidroxi-etil)-benzil]-benzaldehid (110c) képletü vegyület g (b) lépés szerint előállított 2-(4-(4-(1-metoxi-metil-oxi-etil)-benzil]-feniIJ-1,3-dioxolánhoz 210 ml tetrahidrofuránt és 45 ml 5 n sósav-oldatot adunk. Az így kapott elegyet 50 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, így biztosítva a reakció végbemenetelét. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk. A szerves fázist ezután telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, majd d eszti 11 áci ó va I az oldószert eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagélt és hexán/etil-acetát 70:30 arányú elegyét alkalmazzuk; így 9,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos termék formájában.
• · • 1H-NMR δ (CDCI3):
1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 4,05 (2H, s), 4,80-4,92 (1H, m),
7,17 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 9,99 (1H, s).
(d) N-Metil-4-[4-(1 -hidroxi-etil)-benzil]-benzil-amin (110d) képletű vegyület
9,8 g (c) lépés szerint előállított 4-[4-(1 -hidroxi-etil)-benzilj-benzaldehidet és 3,7 ml metil-amint (40 %-os metanolos oldat) elegyítünk, ehhez 20 ml metanolt adunk, és szobahőmérsékleten az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel lehűtjük, 0,93 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. Jeges hűtés közben a reakcióelegyhez 5 ml acetont csepegtetünk, a felesleges mennyiségű nátrium-bórhidrid elbontására. A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, ezután telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, végül szárazra bepároljuk. A maradékot éter/izopropil-éter elegyböl átkristályosítjuk, így 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd termék formájában.
• 1H-NMR δ (CDCIj):
1,47 (3H, d, J = 6 Hz), 1,76 (1H, széles s), 3,69 (2H, s), 4,00 (2H, s), 4,86 (1H, q, J = 6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz).
11. előállítási példa (E)-1 -Bróm-3-metil-5-(2-naftil)-2-pentén (a) 2-Bróm-metil-naftalin (111a) képletű vegyület
200 g 2-metil-naftalint, 260 g N-bróm-szukcinimidet és 600 ml szén-tetrakloridot elegyítünk, majd melegítés és keverés közben kis mennyiségű benzoil-peroxid jelenlétében az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük, így az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. A szűrletet szilikagélen átszűrjük, majd a szilikagélt hexánnal mossuk. A szürietet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd betöményítjük. Az így kapott maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
4,67 (2H, s).
(b) 4-(2-Naftil)-2-butanon (111b) képletű vegyület g fémnátriumnak 700 ml etanollal készült oldatához jeges hűtés közben 200 ml aceto-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk. Az így kapott elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az (a) lépés szerint előállított összes 2-bróm-metil-naftalint hozzáadjuk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, így biztosítva a reakció végbemenetelét. A reakcióelegyet ezután koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd szűréssel az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. A szűrletet betöményítjük, majd a maradékhoz 500 ml ecetsavat, 100 ml koncentrált sósavat és 100 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet olajfürdő segítségével 110 °C • ·
- 57 hőmérsékleten 10 óra hosszat hőkezeljük, ezután betöményítjük, majd etil-acetát/víz eleggyel extrahálunk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd konyhasó telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagélt és 2,5 - 7,5 % etil-acetát-tartalmú hexánt használunk. Etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítást végezve 122 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
• 1H-NMR δ (CDCIs):
2,15 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz),
7,31 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,39-7,48 (2H, m), 7,61 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,73-7,81 (3H, m).
(c) (E)-3-metil-5-(2-naftil)-2-penténsav-etiI-észter (111c) képletű vegyület g nátrium-hidrid és 700 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben 160 ml trietil-foszfono-acetátot csepegtetünk. Amikor az elegy feltisztul, 122 g (b) lépés szerint előállított 4-(2-naftil)-2-butanont adunk hozzá. A kapott elegyet olajfürdőn 50 °C hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat, így biztosítva a reakció végbemenetelét. Az elegyet ezután etil-acetát és víz elegyével extraháljuk. A szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, a művelethez szilikagélt és 1-3 % etil-acetát-tartalmú hexánt használunk. így 57 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
•« «· ·· · ·« ··«· • · · · · · · • ·· ·· ·· ··· • ·· ·····« · · « · «· · ·· ·««
- 58 1,27 (3Η, t, J = 7 Hz), 2,24 (3H, d, J = 1 Hz), 2,53 (2H, t,
J = 8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz),
5,72 (1H, q, J = 1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz),
7,40-7,48 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 2 Hz), 7,75-7,82 (3H,
m).
(d) (E)-3-Metil-5-(2-naftil)-2-penten-1 -ol (111 d) képletű vegyület g (c) lépés szerint előállított (E)-3-metil-5-(2-naftil)-2-penténsav-etil-észtert és 700 ml toluolt elegyítünk, az elegyet -40 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 300 ml, diizobutil-alumínium-hidridnek toluollal készült 1,5 mol/l koncentrációjú oldatát csepegtetjük. Az így kapott elegyet ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat tartjuk, így biztosítva a reakció végbemenetelét. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután -20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 40 ml metanolt adunk hozzá. A kapott elegyhez 50 % víztartalmú metanolt adagolunk részletekben, így fehér csapadék képződik. Az elegyet úgy ahogy van 2 óra hosszat keverjük, az oldhatatlan anyagot ezután szűréssel eltávolítjuk, a kapott szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vízzel, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük. A maradékot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítva 40 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCh):
1,76 (3H, d, J = 1 Hz), 2,42 (2H, t, J = 8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 4,14 (2H, d, J = 7 Hz), 5,44 (1H, tq, J = 7 Hz, 1 ««·· ·· · ·« «·«· • · · · · · ♦ • · · · · ·· ··· * · · ···»·· · · ·· ·· · ·· ···
- 59 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7,39-7,47 (2H,
m), 7,61 (1H, s), 7,75-7,82 (3H, m).
(e) (E)-1 -Bróm-3-metil-5-(2-naftil)-2-pentén (111e) képletű vegyület g (d) lépés szerint előállított (E)-3-metil-5-(2-naftil)-2-penten-1-olt 100 ml dietil-éterhez adunk, majd jeges hűtés közben az elegyhez 1,6 ml foszfor-tribromidot csepegtetünk. Az elegyet 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, így biztosítva a reakció végbemenetelét, majd 200 ml hexánt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szilikagélen átszűrjük, majd a szilikagélt hexánnal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, és betöményítjük; így 11,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,80 (3H, d, J = 1 Hz), 2,45 (2H, t, J = 8 Hz), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 4,01 (2H, d, J = 7 Hz), 5,56 (1H, tq, J = 7 Hz, 1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7,38-7,47 (2H, m),
7,60 (1H, d, J = 2 Hz), 7,27-7,82 (3H, m).
12. előállítási példa
2-Acetoxi-4-bróm-metil-benzofenon (a) Benzoesav-(3-metil-fenil)-észter (112a) képletű vegyület g m-krezol, 25 ml piridin és 200 ml etil-acetát elegyéhez szobahőmérsékleten 35 ml benzoil-kloridot adunk. Az így kapott elegyet egy éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd az etil-acetátos fázist elkülönítjük, híg sósavoldattal, nátrium-hidrogén-
• · ·· · ·
-karbonát vizes oldatával, végül konyhasó telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és szilikagélen átszűrjük. A szürletet betöményítve 41,5 cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
2,39 (3H, s), 6,99-7,11 (3H, m), 7,31 (1H, t, J = 8 Hz), 7,51 (2H, t, J = 8 Hz), 7,63 (1H, tt, J = 1 Hz, 8 Hz), 8,20 (2H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz).
(b) 2-Hidroxi-4-metil-benzofenon (112b) képletű vegyület
21,2 g (a) lépés szerint előállított benzoesav-(3-metil-fenil)-észtert és 13,1 g alumínium-kloridot elegyítünk, az elegyet olajfürdőn 180 - 200 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, lehűtjük, majd híg sósav/etil-acetát eleggyel extrahálunk. Az etil-acetátos fázist vízzel, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betőményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és 0 - 4 % etil-acetát tartalmú hexánt használunk; így 14,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
2,38 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,45-7,52 (3H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,63-7,68 (2H, m),
12,12 (1H, s).
(c) 2-Acetoxi-4-metiI-benzofenon (112c) képletű vegyület
14,1 g (b) pont szerint előállított 2-hidroxi-4-metil-benzofenont, 20 ml piridint és 9 ml ececetsavanhidridet ele-
- 61 ···· *· · ·· ···· • « · · · · · • ·· ·· ·· · · · • ·· ··*··· · · ·« ·· · ·· ·♦gyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot etil-acetát/νίζ eleggyel extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel, híg sósav-oldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és 5 - 10 % etil-acetát tartalmú hexánt használunk;
16,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,95 (3H, s), 2,43 (3H, s), 7,00 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42-7,47 (3H, m), 7,56 (1H, tt, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,75 (2H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz).
(d) 2-Acetoxi-4-bróm-etil-benzofenon (112d) képletű vegyület
1,3 g (c) lépés szerint előállított 2-acetoxi-4-metil-benzofenont, 910 mg N-bróm-szukcinimidet és 20 ml szén-tetrakloridot elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával kis mennyiségű benzoil-peroxid jelenlétében 1 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szilikagélen átszűrjük, a szilikagélt 20 % etil-acetát tartalmú hexánnal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük és betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, ehhez szilikagélt és 7 - 10 % etil-acetát tartalmú hexánt használunk; 1,08 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,95 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 2 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,43-7,49 (2H, m), 7,52 (1H, d,
- 62 • ·· · ·· · · · ···· • · · · · · « • · · ·· ·· ··· • · · ······ · · ♦· ·· · ·· ···
J = 8 Hz), 7,59 (1H, tt, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,75-7,78 (2H,
m).
13. előállítási példa
2-((1 E,5E)-2,6,10-Trimetil-1,5,9-undekatrienil]-benzil-bromid (a) 2-[(1 E,5E)-2,6,10-trimetil-1,5,9-undekatrienil]-benzoesav-e ti I-észter (113a) képletü vegyület
12,5 g 2-etoxi-karbonil-benzil-foszfonsav-dietil-észtert 50 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz 6,7 g kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 50 °C hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 9,7 g E-geranil-acetont adunk hozzá. A kapott elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd vízhez öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá, e művelethez szilikagélt és etil-acetát/hexán 0,4:100 arányú elegyét alkalmazzuk; 6,8 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyületet és 2-[(1Z,5E)-2,6,10-trimetil-1,5,9-undekatrienilj-benzoesav-etil-észtert tartalmaz.
(b) 2-[( 1 E,5E)-2,6,10-Trimetil-1,5,9-undekatrienil]-benzil-alkohol (113b) képletü vegyület
6,8 g (a) lépés szerint előállított elegyet - ami 2-[(1E,5E)-2,6,10-trimetil-1,5,9-undekatrienilJ-benzoesav-etil-észter és 2-((1Z,5E)-2,6,10-trimetil-1,5,9-undekatrienil)-benzoesav-etil-észtert tartalmaz - 2,4 g alumínium-lítium-hidridnek 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük. Az így ka-
- 63 ««·· «· · «· ··«« • · · · * · · • · · ·« · · · · · • ·> ······ · · • · ·· · «« ·9‘ pott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2,4 ml vizet, 2,4 ml 5 n nátrium-hidroxid vizes oldatot és ismét 7,2 ml vizet adunk az elegyhez. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt és hexán/etil-acetát 100:2 arányú elegyét alkalmazzuk; így 1,9 g 2-[(1 E,5E)-2,6,10-Trimetil-1,5,9-undekatrien i I]-benzil-a I koholt kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,60 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,68 (3H, d, J = <1 Hz), 1,99-2,13 (4H, m), 2,22-2,26 (4H, m), 4,64 (2H, d, J = 6 Hz), 5,07-5,15 (1H, m), 5,15-5,22 (1H, m), 6,34 (1H, s), 7,13-7,18 (1H, m), 7,23-7,19 (2H, m), 7,17-7,21 (1H, m).
(c) 2-[(1 E,5E)-2,6,10-Tri metil-1,5,9-undekatrienil]-ben- zoil-bromid (113c) képletű vegyület
1,9 g (b) lépés szerint előállított 2-[(1 E,5E)-2,6,1 0-trimetil-1,5,9-undekatrienilJ-benzil-alkoholt és 1,02 ml trietil-amint 10 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 0,57 ml metánszulfonil-kloridot csepegtetünk jeges hűtés közben. Az így kapott elegyet 30 percig keverjük, majd vízhez öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml tetrahidrofuránt és 1,57 g lítium-bromidot adunk. Az így kapott elegyet 50 ’C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vízhez öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extrahaljuk, a szerves fázist ledesztillálva az oldószert eltávolítjuk. A mara- • · ·· · ·· ···· • · · » · · · • ·· « · ·· ··· • · · ······ * · • · ·* · ·« · · - 64 dékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, a művelethez hexán/etil-acetát 100:1 arányú elegyét alkalmazzuk; 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
. 1H-NMR δ (CDCI3):
1,60 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,67-1,70 (6H, m), 1,99-2,16 (4H, m), 2,23-2,29 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,09-5,17 (1H, m), 5,19-5,23 (1H, m), 6,38 (1H, s), 7,12-7,17 (1H, m), 7,17-7,29 (2H, m), 7,34-7,39 (1H, m).
14. előállítási példa
Tetraetil-[5-acetoxi-(E)-3-pentenilidén-1,1 -biszfoszfonát]
a) 4-(1,1 -dimetil-etil)-difenil-szililoxi-1 -acetoxi-(E)-2-butén és 4-(1,1-dimetil-etil)-difenil-szililoxi-1-acetoxi-(Z)-2-butén 3:1 arányú elegye (114a) képletű vegyület g 1,4-buténdiolt (az E és Z alakok 3:1 arányú elegye) 200 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd az oldathoz 22 g imidazolt és 78 g terc-butil-difeηiI-sziIiI-kloridot adunk, a reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel kétszer, majd telített vizes konyhasóoldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül csökkentett nyomáson betöményítjük. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, a művelethez 2-20 % etil-acetát tartalmú hexánt használunk; 42 g mono-terc-butil-difenil-szililt kapunk. Az így kapott mono-terc-butil-difenil-szililt 80 ml piridinben feloldjuk, az így kapott oldathoz ececetsavanhidridet adagolunk, majd az elegyet 3 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, így 47 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
• 1H-NMR δ (CDCIs):
1,02 (2.25H, s), 1,04 (6,75H, s), 2,01 (0.75H, s), 2,17 (2.25H, s), 4,21 (1,50 H, d, J = 1 Hz), 4,27 (0,50 H, d, J = 7 Hz), 4,47 (0,50 H, d, J = 7 Hz), 4,58 (1,50 H, d, J = 7 Hz), 5,50-5,60 (0.25H, m), 5,76-5,95 (1.75H, m),
7,35-7,45 (6H, m), 7,63-7,68 (4H, m).
(b) 5-(1,1 -dimetil-etil)-difenil-szililoxi-(E)-3-pentenil ιό én-1,1 -dif oszfonsav-tetraetil-észter (114b) képletú vegyület
18,4 g (a) lépés szerint előállított vegyes terméket 150 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldathoz 20,5 g bisz(trimetil-sziIil)-acetamidot, 29 g tetra-[etil-metilén-difoszfonát]-ot, 720 mg trifenil-foszfint és 1,65 g tetrakisz(trifeniI-foszfin)-palládiumot adunk. Az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 óra hosszat hökezeljük nitrogéngáz bevezetése közben. Csökkentett nyomáson a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot sziIikagéIlel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, a művelethez izopropanol/hexán 1:4 arányú elegyet alkalmazzuk, 25 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta anyag formájában.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,02 (9H, s), 1,32 (12H, t, J = 7 Hz), 2,35 (1H, tt, J = 23 Hz, 7 Hz), 2,61-2,75 (2H, m), 4,13-4,21 (10H, m), 5,65
- 66 ··«· ·· · ·· ··· • · « · · · · * ·» · · ·· ··· • ·· ·«·»·· · · ·· · · · ·· · · (1 H, dt, j = 16 Hz, 5 Hz), 5,82 (1H, dt, J = 16 Hz, 7 Hz),
7,35-7,42 (6H, m), 7,63-7,69 (4H, m).
(c) Tetraetil-[5-hidroxi-(E)-3-pentenilidén-1,1 -difoszfonát] (114c) képletű vegyület g (b) lépés szerint előállított vegyületet 200 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd az így kapott oldathoz 42 ml 1n tetra-n-butil-ammónium-kloridnak tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Csökkentett nyomáson az oldatot betöményítjük, a maradékot szil i kagé I le I töltött oszlopon kromatografáljuk, a művelethez 5 - 20 % metanol tartalmú diklór-metánt használunk; így 12 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,35 (12H, t, J = 7 Hz), 2,40 (1H, tt, J = 23 Hz, 7 Hz),
2,61-2,77 (2H, m), 4,08 (2H, d, J = 6 Hz), 4,12-4,22 (8H, m), 5,76 (1H, td, J = 5 Hz, 16 Hz), 5,83 (1H, td, J = 7 Hz, 16 Hz).
(d) Tetraetil-[5-acetoxi-(E)-3-pentenilidén-1,1 -difoszfonát] (114d) képletű vegyület g (c) lépés szerint előállított vegyületet 100 ml piridinben feloldunk, az oldathoz kisebb adagokban 100 ml ececetsavanhidridet adagolunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot sziIikagé11eI töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, a • · · 4 « · · t ·· · * ·« ·· «·4 · · • · · ··«··« 44 • · ·· · ··4 ·
- 67 művelethez 5-10 % metanol tartalmú diklór-metánt használunk; 13 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCl3):
1,35 (12H, t, J = 7 Hz), 2,05 (3H, s), 2,38 (1H, tt, J = 23 Hz, 7 Hz), 2,62-2,77 (2H, m), 4,13-4,23 (8H, m), 4,52 (2H, d, J = 7 Hz), 5,68 (1H, d, J = 15 Hz, 6 Hz), 5,92 (1H, d, J = 15 Hz, 7 Hz).
15. előállítási példa
1,1 -Dimetil-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-formamidin (115) képletű vegyület
9,5 ml dimetil-szulfátot adunk 7,7 ml N,N-dimetil-formamidhoz szobahőmérsékleten. A kapott elegyet keverés közben olajfürdőn 90 °C hőmérsékleten tartjuk 2,5 óra hoszszat. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd 15,1 g 2-(2-metoxi-fenil)-etil-aminnak 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá mintegy 30 perc alatt. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldatot olajfürdőn tartjuk 50 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldathoz öntjük. A diklór-metán fázist elkülönítjük, a vizes fázist 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük (113-114 °C/66,5 Pa), így 10,1 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
• 1H-NMR δ (d6-DMSO):
• · · · < · • · ···« • · « · · · · • ·· · * ·· ··· • · « · ν··· · · · ·>« ·♦ · ·· ··
2,64 (2H, t, J = 8 Hz), 2,72 (6H, s), 3,28 (2H, t, J = 8 Hz),
3,77 (3H, s), 6,84 (1H, t, J = 8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,16 (1H, dt, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,28 (1H, s).
1. példa
Tetraetil-[4-[N-Metil-4-[4-(1 -hidroxi-etil )-benzil]-benzil -amino]-butilidén-1,1 -difoszfonát] (1) képletű vegyület g 10. előállítási példa szerint kapott N-metil-4-[4-(1 -hidroxi-etil)-benzil]-amint, 13 g te traet i I-[4-(p-to I i I - szu If ο n i I -oxi)-butiIidén-1,1 -difoszfonát]-ot és 8 g kálium-karbonátot 30 ml dimetil-formamiddal elegyítünk, az elegyet 24 óra hosszat keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet vízhez öntjük, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel mossuk, az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, a művelethez diklór-metán/metanol 100:5 arányú elegyét alkalmazzuk; 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,32 (12H, t, J = 7 Hz), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz), 1,73-1,82 (2H, m), 1,88-2,03 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,32 (1h, tt, J = 24 Hz, 6 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,10-4,20 (8H, m), 4,87 (1H, kvart, J = 7 Hz),
7,12 (2H, d, J = 8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz).
·«« ♦ • · · ·V · · • ·* · · ·· ·*♦ • · · · 4»»· «4« ·< ·· ·«4 t*
2. példa
Tetraetil-[4-[4-(4-m etoxi-benzoil)-pi peri dino]-butilidén-1,1 -dif oszf onát] (2) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület előállításához kiindulási anyagként 4-(4-metoxi)-benzoil-piperidint alkalmazunk; az előállítást az 1. példában leírtak szerint végezzük.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,35 (12H, t, J = 7 Hz), 1,75-2,14 (10H, m), 2,30-2,48 (3H, m), 3,00 (2H, széles d, J = 12 Hz), 3,14-3,24 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,13-4,23 (8H, m), 6,94 (2H, dt, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,93 (2H, dt, J = 9 Hz, 2 Hz).
3. példa
Dietil-[1 -etoxi-kar bonil-4-[N-me ti l-(3-benzil)-benzil-am ino]-butil-foszfonát] (3) képletű vegyület
1,3 g N-metil-(3-benzil)-benzil-amint és 2,6 g, 6. előállítási példa szerint kapott d i et i I-[ 1-etoxi-karb ο n i I-4-(p-to I u ο I szulfoniloxi)-butil-foszfonát]-ot 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd az oldathoz 2 g kálium-karbonátot adunk. Az így kapott elegyet 60 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk egymást követően, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük, így nyers terméket kapunk olajos anyag formájában. A kapott olajos anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, a művelethez vizes ammónia ·♦·· ·· · * · »«· · • · * · V te · • ·« · · ·» « · ·
9 9 9 ···· · 9 · • · ·· · «· ··
- 70 oldat/metanol/diklór-metán 1:10:300 arányú elegyét használjuk; 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• ’H-NMR δ (CDCI3):
1,22-1,38 (9H, m), 1,45-1,70 (2H, m), 1,82-2,08 (2H, m),
2,17 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90-3,04 (1H, m),
3,43 (2H, s), 3,97 (2H, s), 4,08-4,22 (6H, m), 7,02-7,35 (9H, m).
4. példa
Tetraetil-[4-[N-metil-(3-acetoxi-4-benzoil-benzil)-am in o]-buti üdén-dif oszf onát] (4) képletű vegyület
650 mg 12. előállítási példa szerint kapott 2-acetoxi-4-bróm-metil-benzofenont, 700 mg 1. előállítási példa szerint nyert tetraetil-[4-metil-amino-butilidén-difoszfonát]-ot, 600 mg vízmentes kálium-karbonátot és 10 ml N,N-dimetil-formamidot elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután etil-acetát és víz elegyével a reakcióelegyet extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd konyhasó telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, a művelethez 0 - 5 % (1 %-os vizes ammónia/metanol)/kloroform elegyet használunk; így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
• ’H-NMR δ (CDCI3):
1,32 (12H, t, J = 7 Hz), 1,75-1,88 (2H, m), 1,94 (3H, s),
1,90-2,05 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,35 (1H, tt, J = 7 Hz, 24 Hz), 2,38-2,47 (2H, m), 3,54 (2H, s), 4,12-4,22 (8H, m),
7,17 (1H, s), 7,25-7,35 (1 Η, m), 7,41-7,52 (3Η, m), 7,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz).
5. példa Tetraetil-[2-[N-(3-sztiril-benzil)-piperidin-4-il]-etilidén-1,1 -difoszfonát] (5) képletú vegyület
0,45 g 3-sztiril-benzil-bromidot, 0,23 ml trietil-amint, 0,55 g 2. előállítási példa szerint nyert tetraetil-[2-(4-piperidinil)-etilidén-1,1 -difoszfonát]-ot és 10 ml dimetil-formamidot elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegyhez vizet öntünk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez diklór-metán/metanol 100:1,5 arányú elegyét használjuk; így 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos termék formájában.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,14-1,27 (2H, m), 1,33 (12H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,75 (3H, m), 1,77-1,90 (2H, m), 1,96 (2H, dt, J = 11 Hz, 2 Hz), 2,39 (1H, tt, J = 24 Hz, 7 Hz), 2,91 (2H, széles d, J = 11 Hz), 4,10-4,21 (8H, m), 7,11 (2H, s), 7,20 (1H, dt, J = 8 Hz, <1Hz), 7,26 (1H, tt, J = 8 Hz, <1Hz), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz), 7,36 (2H, tt, J = 8 Hz, <1Hz), 7,41 (1H, dt, J = 8 Hz, <1Hz), 7,46 (1H, széles s), 7,52 (2H, dt, J = 8 Hz, <1Hz).
• · · · • · · · · • · · · · , ·· ··♦···
6. példa (A) Die ti l-[1-etoxi-karbonil-4-[N-metil-3-me ti l-5-(2-naftil)-2-pentenil]-amino]-3-hidroxi-butil-foszfonát] (diasztereomer elegy) (B) dietil-[5-[N-metil-3-metil-5-(2-naftil)-2-pentenil-am i n o]-m etil-2-oxo-te trahidrofuran-3-il-foszfo nát] (diasztereomer elegy) (6A) képletű vegyület (6B) képletű vegyület
340 mg 9. előállítási példa szerint nyert trietil-[3,4-epoxi-1-karboxi-butil-foszfonát]-ot, 290 mg N-metil-3-metil-5-(2-naftil)-2-pentenil-amint és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot elegyítünk, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten 8 óra hosszat olajfürdőn tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet etil-acetát és víz eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd konyhasó telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e művelethez 0 - 5 % (1 %-os vizes ammónia/metanol)/kloroform elegyet használunk; 140 mg cím szerinti A vegyületet és 120 mg cím szerinti B vegyületet kapunk.
(A) vegyület • 1H-NMR δ (CDCI3):
1,25-1,40 (9H, m), 1,70 (3H, s), 2,11 (1,2H, s), 2,12 (1,8H, s), 2,18-2,33 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 8 Hz), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 2,92-3,11 (2H, m), 3,17 (0,4H, ddd, J = 5 Hz, 9 Hz, 23 Hz), 3,42 (0,6H, ddd, J = 3 Hz, 12 Hz, 23
- 73 Hz), 3,52-3,61 (0,6H, m), 3,68-3,78 (0,4H, m), 4,10-4,30 (6H, m), 5,18-5,25 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz),
7,37-7,48 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,73-7,82 (3H, m).
(B) vegyület . 1H-NMR δ (CDCIs):
1,26-1,39 (6H, m), 1,71 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 2,98-3,04 (2H, m), 3,20 (0,4H, ddd, J = 8 Hz, 12 Hz, 24 Hz), 4,1-4,3 (4H, m), 4,37-4,45 (0,4H, m),
4,61-4,69 (0,6H, m), 5,17-5,26 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,37-7,47 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,72-7,82 (3H, m).
7. példa
Tetraetil-[4-[N-metil-[(2E)-3,7-dimetil-2,6-oktadienil]-karbamoil-oxi]-butilén-1,1 -difoszfonát] (7) képletű vegyület
0,645 g 3. előállítási példa szerint nyert tetraetil-[4-fenoxi-karbonil-oxi-butilidén-1,1-difoszfonát]-ot és 0,4 ml N-metil-[(2E)-3,7-dimetil-2,6-oktadienil]-amint elegyítünk, az elegyet 90 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az így kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk; a művelethez kloroform/metanol/víz 90:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk; 0,180 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,33 (12H, t, J = 7 Hz), 1,61 (6H, s), 1,68 (3H, s),
1,90-2,13 8(H, m), 2,32 (1H, tt, J = 25 Hz, 6 Hz), 2,81
9
- 74 (3Η, s), 3,83-3,91 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 7 Hz),
4,13-4,22 (8H, m), 5,03-5,16 (2H, m).
8. példa
Dietil-[1-etoxi-karbonil-4-[N-metil-(2E)-3,7-dimetil-2,6-oktadienil]-karbamoil-oxi]-butil-foszfonát] (8) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület előállításához kiindulási anyagként a 7. előállítási példa szerint nyert dietil-[1-etoxi-karbonil-4-fenoxi-karbonil-oxi-butil-foszfonát]-ot és N-metil-[(2E)-3,7-dimetil-2,6-oktadienil]-amint alkalmazunk. A műveletet a 7. példában leírtak szerint végezzük.
• ’H-NMR δ (CDCIs):
1,25-1,37 (9H, m), 1,60 (3H, s), 1,63-1,88 (8H, m),
1,90-2,17 (6H, m), 2,82 (3H, széles s), 2,90-3,05 (1H, m), 3,72-3,75 (2H, m), 3,80-3,92 (2H, m), 4,03-4,26 (6H, m), 5,04-5,18 (2H, m).
9. példa
Tetraetil-[3-(4-fenil-5-metil-imidazol-1 -il)-propil-aminoj-metilén-difoszfonát (9) képletű vegyület g 3-(4-fenil-5-metil-imidazol-1 -il)-propil-amint, 4,6 ml orto-hangyasav-etil-észtert és 12,0 ml dietil-foszfitot elegyítünk, majd az elegyet 150 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakció végbemenetele után az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk; a művelethez diklór-metán/metanol elegyet használunk, ahol az elegyben a me. . . . . · . .... ·· ··♦
- 75 tanol tartalom fokozatosan növekszik 1 és 4 % között; 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,35 (12H, t, J = 7 Hz), 1,90 (2H, kvint, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,23 (1H, t, J = 22 Hz), 4,04 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15-4,25 (8H, m), 7,25 (1H, t, J = 8 Hz), 7,40 (2H, t, J = 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz).
10. példa Tetraetil-[(E)-4-metil-6-(2-naftil)-3-hexenilidén-1,1 -difoszfonát] (10) képletű vegyület
4,4 g 11. előállítási példa szerint nyert (E)-1 -bróm-3-metil-5-(2-naftil)-2-pentént csepegtetünk jeges hűtés közben
4,38 g tetraetil-[metilén-difoszfonát], 0,6 g nátrium-hidrid (55 %-os olajos diszperzió) és 50 ml vízmentes dimetil-formamid elegyéhez. A cseppenként történő adagolás befejeződése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd az elegyhez vizet öntünk. Etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az oldószert a szerves fázisból desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez benzol/aceton elegyet alkalmazunk, ahol az aceton tartalom 5-20 %-ig növekszik; 3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos termék formájában.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1.31 (12Η, m), 1,73 (3H, s), 2,28 (1H, tt, J = 24 Hz, 6 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, tt, J = 17 Hz, 6,5 Hz), 2,87 (2H, m), 4,13 (8H, m), 5,37 (1H, t, J = 6,5 Hz),
7.31 (1H, dd, J = 8 Hz, 1,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8 Hz,
I, 5 Hz), 7,38-7,46 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,73-7,81 (3H, m).
II. példa
Dietil-[2-[(1 E,5E)-2,6,1 0-tri meti 1-1,5,9-undekatrienil]-benzil-foszfonát] (11) képletű vegyület
0,76 g 13. előállítási példa szerint nyert 2-[(1E,5E)-2,6,1 0-trimetil-1,5,9-undekatrienil]-benzil-bromidot és 1,0 ml trietil-foszfitot elegyítünk, majd az elegyet 30 percig 140 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyből az el nem reagált trietil-foszfitot desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez diklór-metán/metanol elegyet alkalmazunk; 0,74 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,22 (6H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,70 (12H, m), 1,97 - 2,15 (4H, m), 2,20-2,26 (4H, m), 3,18 (2H, d, J = 20 Hz), 3,92-4,08 (4H, m), 5,07-5,16 (1H, m), 5,17-5,23 (1H, m),
6,38 (1H, s), 7,11-7,20 (3H, m), 7,34-7,39 (1H, m).
- 77 12. példa
Tetraetil-[2-[(1E,5E)-2,6,10-trimetil-1,5,9-undekatrienil]-benzilidén-1,1 -dif oszf onát] (12) képletű vegyület
0,3 g 11. példa szerint előállított dietil-{2-[(1E,5E)-2,6,10-trimetil-1,5,9-undekatrienil]-benzil-foszfonát}-ot 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldathoz -50 °C hőmérsékleten 1 ml 1,6 mol/l koncentrációjú, hexánnal készült n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. Az így kapott elegyet -50 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az elegyhez 0,11 ml klór-foszforsav-dietil-észtert adunk. Az így kapott elegyet -50 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az elegy hőmérsékletét hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakció befejeződése után az elegyet vízhez öntjük, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist desztillálva az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, a művelethez diklór-metán/metanol elegyet használunk, ahol a metanol tartalom 0,25-től 0,5 %-ig növekszik; 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• ’H-NMR δ (CDCI3):
1,12 (6H, t, J = 7 Hz), 1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,60 (3H, s),
1,62-1,67 (6H, m), 1,69 (3H, s), 2,00-2,15 (4H, m),
2.20- 2,24 (4H, m), 3,87-4,24 (9H, m), 5,08-5,17 (1H, m), 5,17-5,24 (1H, m), 6,25 (1H, s), 7,10-7,16 (1H, m),
7.20- 7,26 (2H, m), 7,82-7,89 (1H, m).
·· ·· · * !. * ·· · · ·· ··· *· ······ · · ·· · ·· ··-
13. példa
Tetraetil-[4-[N-metil-4-(4-acetil-benzil)-benzil-amino]-bu ti lidén-1,1 -dif oszf onát] (13) képletű vegyület
10,6 g 1. példa szerint előállított tetraetil-[4-[N-metil-4-[4-(1 -hidroxi-etil)-benzil]-benzil-amino]-buti lidén-1,1 -difoszfonát]-ot, 106 g mangán-dioxidot és 300 ml kloroformot elegyítünk, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet leszűrjük, a szúrletet desztillálva az oldószert eltávolítjuk. 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű olajos termék formájában.
• 1H-NMR δ (CDCIa):
1,33 (12H, t, J = 7 Hz), 1,74-1,83 (2H, m), 1,89-2,05 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,34 (1H, tt, J = 24 Hz, 7 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, s), 4,01 (2H, s), 4,12-4,22 (8H, m), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8 Hz).
14. példa
4-[N-metil-4-[4-(1-hidroxi-etil)-benzil]-benzil-amino]-
-b úti lidén-1,1 -difoszfonát-tetranátriumsó (14) képletű vegyület
0,5 g, 1. példa szerint előállított tetraetil-[4-[N-metil-4-[4-(1-hidroxi-etil)-benzil-amino]-butilidén-1,1 -difoszfonát]-ot, 0,5 ml 2,4,6-kollidint és 5 ml vízmentes diklór-metánt elegyítünk, jeges hűtés és nitrogéngáz bevezetése közben az elegyhez 0,87 ml trimetil-szilil-bromidot csepegtetünk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük, majd az oldószert desztiIlációval eltávolítjuk. A maradékhoz 7
- 79 ······ · • · · · · ml metanolt, majd 1,5 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Fehér színű szilárd termék képződik, amit szűréssel elkülönítünk, majd egymást követően metanollal, ezután éterrel mossuk; 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában.
. 1H-NMR δ (D2O):
1,29 (3H, d, J = 7 Hz), 1,51-1,70 (5H, m), 2,01 (3H, s),
2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,73 (1H, q, J = 7 Hz), 7,12-7,22 (8H, m).
15. példa
4-[(E)-N-(3,7-dimetilokta-2,6-dienil)-N-metil-karbamoil-oxi-butilidén-1,1 -difoszfonát-tetranátrium só (15) képletű vegyület
0,167 g tetraetil-[4-[(E)-N-(3,7-dimetil-okta-2,6-dienil)-N-metil]-karbamoil-oxi-butilidén-1,1-difoszfonát]-ot 5 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 0,12 ml kollidint és 0,28 ml trimetil-szilil-bromidot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az elegyet desztillálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 5 ml metanolban feloldjuk, az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 5 ml metanolban feloldjuk, majd azt oldathoz 60 mg nátrium-hidroxidnak 3 ml metanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez HP-20 oszlopot és acetonitril/víz 1:4 arányú elegyét alkalmazzuk; 0,124 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• · · · ···· ~ - * a ·· ·· · * ! -.
•...... ··* • ·· ······ * _ · «· ·· · ·· ··
- 80 . 1H-NMR δ (D2O):
1,45 (3H, s), 1,53 (6H, s), 1,56-1,79 (5H, m), 1,88-2,04 (4H, m), 2,69 (3H, s), 3,69-3,80 (2H, széles), 3,94 (2H, t,
J = 6 Hz), 4,96-5,07 (2H, m).
16. példa
4-[4-(4-Metoxi-benzoil)-piperidino]-butilidén-1,1 -difoszfonsav (16) képletű vegyület
0,6 g 2. példa szerint nyert tetraetil-[4-[4-(4-metoxi-benzoil-piperidino]butilidén-1,1-difoszfonát]-ot és 0,48 ml
2,4,6-kollidint 5 ml vízmentes diklór-metánban nitrogéngáz bevezetése közben feloldunk, azt oldathoz 0,95 ml trimetil-szilil-bromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz 4 ml metanolt, 0,4 ml vizet és 2 ml dietil-étert adunk; a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (D2O):
1,66-2,08 (9H, m), 2,97-3,10 (4H, m), 3,54-3,67 (3H, m),
3,77 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz).
17. példa Dietil-[1-karboxi-4-[N-metil-(3-benzil)-benzil-amino]-butil-foszfonát] (17) képletű vegyület
1,8 g 3. példa szerint előállított dietil-[1 -etoxi-karbonil-4- [N-metil-(3-benzil)-benzil-amino]-butil-foszfonát]-ot 10 ml • · · · • ·· · · ·· ·· • · · ······ · ·· ·· · ····
- 81 etanolban feloldunk, majd az oldathoz 2,5 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, 5 ml n vizes sósav-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
. 1H-NMR δ (CDCI3):
1,22-1,32 (6H, m), 1,62-1,78 (2H, m), 1,90-2,08 (2H, m),
2,42 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, m), 3,85-3,95 (2H, széles s), 4,00 (2H, s), 4,10-4,20 (2H, m), 7,10-7,35 (9H, m).
18. példa
-karboxi-4-[N-meti l-(3-benzil)-benzil-amino]-butil-foszfonát-tri nátrium-só (118) képletű vegyület
1,12 g, 17. példa szerint előállított dietil-[1-karboxi-4-[N-metil-(3-benzil)-benzil-amino]-butil-foszfonát]-ot 20 ml diklór-metánban feloldunk. Jeges hűtés közben az oldathoz 2 ml kollidint, majd 2 ml trimetil-szilil-bromidot adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd 10 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet ezután vákuumban betöményítjük, majd 6 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyhez metanolt adva csapadék válik le, ezt szűréssel elkülönítjük, és 2 ml vízben feloldjuk. A vizes oldathoz részletekben metanolt adunk, amikoris csapadék válik le. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 560 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű por formájában.
···· ·· · ·· 2 • · · · · · · - • «· · · ·· ··· « · · · ···· · · * ·· ·· · ·· *·
- 82 • 1H-NMR δ (D20):
1,25-1,55 (2H, m), 1,55-1,67 (2H, m), 1,98 (3H, m),
2,23-2,40 (3H, m), 3,40 (2H, s), 3,85 (2H, s), 7,02-7,22 (9H, m).
9. példa
-Karboxi-4-[N-metil-3-metil-5-(2-naftil)-2-pentenil-am i n o]-3-hidroxi-bu ti l-foszfonát-tri nátrium-só (diasztereomer elegy) (19) képletü vegyület
140 mg 6. példa szerint előállított dietil-[1 -etoxi-karbonil-4-[N-metil-3-metil-5-(2-naftil)-2-pentenil-amino]-3-hidroxi-butil-foszfonát]-ot, 0,14 ml 2,4,6-trimetil-piridint, 0,28 ml trimetil-szilil-bromidot és 3 ml diklór-metánt elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet betöményítjük, 2 ml metanol hozzáadásával a maradékot feloldjuk, majd az oldatot ismét betöményítjük. A maradékhoz 2 ml 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 5 óra hosszat forraljuk, ezt követően lehűtjük, majd oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, e művelethez 10 ml MCI CHP20P jelzésű gélt és eluálószerként 10 - 30 % acetonitril tartalmú vizet használunk. A megfelelő frakciót betöményítjük, és fagyasztással szárítjuk, így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
• ’H-NMR δ (D2O):
1,76 (3H, s), 2,14 (1,8H, s), 2,18 (2H, s), 2,40-2,75 (5H,
m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,41-3,48 (2H, m), 3,54-3,62 • 4 ··· · • * · · · 4 ·· 44 * · ·
(0,6Η, m), 3,78-3,87 (0,4Η, m), 5,07-5,17 (1Η, m), f « • V ·<·
- 83 7,45-7,57 (3H, m), 7,74 (1 H, s), 7,84-7,94 (3H, m).
20. példa
5-[N-metil-3-metil-5-(2-naftil)-2-pentenil-amino]-metil-2-oxo-tetrahidrofuran-3-il-foszfonát-di nátrium-só (diasztereomer elegy) (20) képletű vegyület
120 mg 6. példa szerint előállított dietil-{5-[N-métiI-32metil-5-(2-naftil)-2-pentenil-amino]-metil-2-oxo-tetrahidrofuran-3-il-foszfonát}-ot, 0,14 ml 2,4,6-tri meti I-piridint, 0,28 ml trimetil-szilil-bromidot és 3 ml diklór-metánt elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció végbemenetele után az elegyet betöményítjük, majd 2 ml metanolt adunk a maradékhoz, az így kapott oldatot betöményítjük. A maradékhoz 2 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, arnikoris nátriumsó képződik. A keletkezett terméket oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez 10 ml CHP20P jelzésű MCI gélt és eluálószerként 10 - 40 % acetonitril tartalmú vizet alkalmazunk. A megfelelő frakciót betöményítjük, és fagyasztva szárítjuk, így 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
• 'H-NMR δ (CDCIs):
1,70 (3H, s), 1,96 (1,2H, s), 2,00 (1,8H, s), 2,54 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95-3,10 (4H, m), 4,28-4,37 (0,4H, m),
4,28-4,37 (0,4H, m), 4,62-4,72 (0,6H, m), 5,02-5,17 (1H, m), 7,44-7,56 (3H, m), 7,72 (1H, s), 7,83-7,93 (3H, m).
- 84 • ·V * ·· * *« 4· · <
• <4 4 ·« • ·· · · 44··» »4 «·«·«* «4 • · ·4 · «4»4
21. példa
4-[N-Metil-4-(4-acetil-benzil)-benzil-amino]-butilidén-1,1-difoszfonsav (21) képletű vegyület g 13. példa szerint előállított tetraetil-[4-[N-metil-4-(4-acetil-benzil)-benzil-amino]-butilidén-1,1 - difoszfonát]-nak 150 ml diklór-metánnal készült oldatához 3,1 ml kollidint és
8,5 ml trimetil-szilil-bromidot adunk. Az így kapott elegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet desztillálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 100 ml metanolban feloldjuk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 100 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz 5 ml propilén-oxidot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd desztillálással az oldószert eltávolítjuk. A maradékot éterrel, majd diklór-metánnal mossuk, így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
22. példa (A) Mono(pivaloil-oxi-metiI )-4-( N-métil-4-(4-acetil-benzil )-benzil-amin o]-b úti lidén-1,1 -difoszfonát (B) Di(pivaloil-oxi-metil)-4-(N-metil-4-(4-acetil-benzil)-benzil-am in o]-buti lidén-1,1 -difoszfonát (22A) képletű vegyület (22B) képletű vegyület
3,20 g, 21. példa szerint előállított 4-[N-metil-4-(4-acetil-benzil)-benzil-amino]-butilidén-1,1 -difoszfonsavnak 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 3 ml diizopropil-etil»··· ·* * * · · · • · · · · · · « · · ·· · · *· · • · · «····· · 4 • · ·4 « ·· ·«
- 85 -amint és 4 g jód-metil-pivalátot adunk. Az így kapott elegyet napig 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez a művelethez C18-as oszlopot, szilikagélt és eluálószerként 20 - 40 % acetonitril tartalmú vizet használunk; így 0,20 g (A) jelzésű cím szerinti vegyületet és 0,37 g (B) jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk.
(A) veqyület • ’H-NMR δ (D2O):
0,99 (9H, s), 1,58-2,03 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,85-2,94 (1H, m), 2,97-3,08 (1H, m), 3,90 (2H, s), 4,06 (1H, széles d, J = 14 Hz), 4,18 (1H, m), 5,34 (2H, dd, J = 4 Hz, 14 Hz), 6,98-7,28 (6H, m), 7,71 (2H, d, J = 9 Hz).
(B) vegyület • 1H-NMR δ (CDCIs):
1,09 (18H, s), 1,71-1,91 (2H, m), 2,00-2,26 (3H, m), 2,57 (3H, s), 2,67 (3H, széles s), 2,88-3,02 (2H, széles),3,98 (2H, s), 4,23 (2H, széles s), 5,43-5,62 (4H, m), 7,18(2H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9 Hz), 7,43 (2H, szélesd, J = 8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9 Hz).
-199. példák
A 23 -199. példa szerinti vegyületeket az 1-61. táblázatban tüntetjük fel, a vegyületek előállításánál a difoszfonsav-észterek előállítását az 1. példában leírtak szerint végezzük, az észter-származékokról a védőcsoportok eltávolítása a 14. példában leírtak szerint történik.
• · ·
. Táblázat
Z—X z-x
ε 1*4 N
s s
S oo co
ιη II II
Χ-Ζ «. z-x —» —>
CO /-χ ζ—χ z-x z-x z-x ε /—x - z—x .
σ> 6 μ ε ε c/3 . m -o s -o
—*
— s r- SS S X —· s S SS s
ο ) CM II CO C0 —· -CO CM — -
(Ν Q ( x-Z —3 X_/X_ZX»Z x_z x_z x_z x_z x_z
Ο Ο . co oo OO CO CM OO O
Γ— οο σ· O CO C— co o cm ο o
ΟΟ »- ·—
—. CM Ζ CM CO <O — CMOO ΐΛΐη
£Ζ . ? \ . . X .
z-x CM 00 z—x Z—x z—x z—x O /—xz—X CM z-x z-x
μ r— o e ess tn ε ν ο ν m
3= <_ <· • · « .. . s ^s s —* s r- uo oo co
t* CM ’d* Z z z z
X II d* LO CM CM TT II || ||
—3 . . X-Z xzxzx> . X—' . —> —>
. z—x z—x CO o in in z-s S· - z-x . .
Ό W W t- co r- CO Ο Ό «Λ *O
SE X SE t'-'· —í'cxTco*- ss cx?h£ se □= se
CO CO CM ) ) ) ) CO ) CN CN —< —
( < ( < X-Z ( X_ZN_ZX_ZX_Z
co o co 00 o in —· co cm — cm in co
TT CO 00 in cm r- ’d* CD CO CM —
*b- *— ·- s · fc. r-
—« cm oo r* —< CM CO —i -η cn oo in co
M
z-x cd z « O z-x '-s cd
o = o. z
)--- Ű_ =<=
f< H /
φ z—x Z—X
Ν cd cd \
Φ ·* z z N
z-x O o z—x /
ι_ cd o X-Z cd <
φ ZZ, CU = O 0=0. z \
Ν CO , co z—
« / \ /
n . =— e—i
φ / X.
Ξ >φ < \ ° i
* > z ___
□
- 0 y 7
o—/ o o Λ
\ X/
Φ ra
Ό Ε 00 •d· in
'Φ >φ Ν CM CN CM
CL <η
. Táblázat
• · β ·
Táblázat
CD
σ E
·<υ •aj N
CL ω
- 89 • *
Táblázat
Z^X
ε fr-4
35
CM
II
X_Z —3
z-*x z“x z—x z*x CO z—x z—Xz—X .
CO co CO CO OO CO CO CO *Q
. · • · · ...
a= a: o- a: 35 35 35
ο co CM CO CM ) —’ CO CM —4
X—ZX-Z \-ζχ-χ ( x-z x_zx_zx—✓
o o ο o co co co in co
LJ cm r* o Itt co co o ^ —·
bO CM CO CM co t— oo CM CO C*
űí
rx/xrxrx r\/*\zx/-s
ESS E S S S S S N s
... .... . . 35 .
* 35 35 35 35 35 35 35 3= 35 CM 35
T UO CM O in CM CO —· in CM II CM
X-ZX-ZX-Z XwZ X—Z X-Z X-/ X»Z X—Z —3 X—Z
o o o in in o e— o in . oo
co co co r* co in co r- co ό co
Λ . ___· *—
—· cm r- ~ cm r* cső —· CM 35 C—
\ ) )
( l l (III l l l
o o o o in o cm ο in in o
co in cm CM CM co ’rr CM CM CO
·»- <_ . ·— ·—
—- CM —* CM t* 00 —4 CM CO t-
M
Z—X
<4 C0 H
Z“X *· Z z—x
cd o CO
Φ * z Λ O ·< Z
N z-x O z o- = o z—x O
Φ CO <=5 / cd x->
Z Cu = o / z a. =co
l_ o / 0=0--(
Φ \
N 05 =Ű_ ------/ > a =d- --(
cn \ / \
> >
Cü / \ /
E \ / \
•<d > — z >
Xí — z y — z
y /=\ y
rn
| /' \ 1
jl (\ z
r^Tl VJ7 <\ /)
00 co
σ E CM co *<T
Λ» *Φ 'Φ N CO co co
Q_ W
. Táblázat
ZS z-s ε se 04
(Λ <z
z—s z-s z-s z-s z*\ z-s Γ— z“s z-s z-s z~\ z-s
CO CO CO C*4 SS f/i (Λ 04 t/i co co g co
íc s: t—he SS SC SS SS
ο co 04 — 11 r* CO 04 ) —< CO 04 CO
in O«O ( \z\-/^kz
ö 0 CO co . 0 0 co co 0 —« 0 r*-
0^^003 O^04tj· Ο -Ί· ’T CM
- — *
04 CO >- SS < 04 co r- r- 04 00 r- co
tr Z“S . . ? .
2> z\z\^ O SS Z\/*\Z\/“\ Z\Z\ OO Z\
ε ε ε co co ε ε ν μ ε ε — a
= zs ss r- s s co co =c se c—=c
LO 04 CO II in 04 11 11 in 04 04
k_ZkZ\> . —9 <z <-/ —> “J V-ZN-Z . '
0 m co z-s . in 0 - - z-\ 0 04 z-s 04
r* co 00 (λ Ό CO CO Ό Ό CO 0- co co co
·_ «__ «_ » . * - « ·-— r·— a
— 04 C- SS SS 04 SC SS S —' 04 se c—
) ) ) —< —« ) ) CM — —
( ( ( ( (
O lO O co 0 0 co co co co 0 co
04 co co rr 04 —« 0 04 in in
a. át- a. a _ ·— ·—
—* 04 r* r— co 04 ö- r- o* 04 CO 0*
M C4 04
Z-S z—s Z~\
Ctí cd cd
« z ·* z ** Z
*-* Z*S O Z-S Q Z-X 0
Φ cd ^-z cd cd
N Z Q. =SO z cu = 0 'Z. Q. = o
φ 0 /
2j£ 'S / 0 /
1— e—5 =s n . _____/ Z) Zl ______/ 0=0. —<
Φ \ \ \
N > > >
ω / / /
ro \ \ \
c > )
c 'Φ / — z / — z — z
\ \ \
/==/ /==/
1 V? V#
rn 2=η y=z
<=> i
ro ro
0 E LíO CO 0-
>φ *s CO co co
η ω
. Táblázat
z-x z-x z-x
ÍM S ε ε
3Ϊ
OO 2= ES 33
II xT un UO
—3 x_z x-z
z-x · O un z-x z-x un z-x z-x
c/3 Ό CO Μ M t-~ b-4 t-4
=c =c r-R
o CO — > } II II ) II II
CX| x—zx-z ( ( ——> ( -n
Q Ο xT CM co . . in . .
CM CO ττ m *-» σ* un o*
CO cTc-T·tü- -—“SE 32 z—x z-x X» · -XX
cr CM —' Μ N 00 —«
• » · . x-/x_/a- re „X-ZX-Z
:> z-x z-χ Ζ*Χ Z“X CÖ l·· oo ΖΧ CO z-x t— CM Λ^ζ^ζ-Χ
z B S H ε N CO « II ¢9 II 8 N CO Μ Ν Ν N
. . se . S _ vT-> 3S —» . 32 <_SC se 32
i SE SE OO SE oo cm xr - oo .se t*- CM XT oo 00 oo
un cm 11 — II Ό II Ό 00 II II II II
N-Z X-Z —3 X-Z —3 . . . —3 \—Z —3 . . —3 —9 3
un un . oo . z-x z-x U . Ur O . Z-X z-x . . ♦
co 00 *σ co Ό Vi Μ X) Ό Λ CO O Vi Vi Ό “Ο Έ
K_ «- · ·<_
-H CM SE 00 X X X X X X Γ- SE 32 32 S SE SE
CO CO CM —< —· ) CO CO CM CM CM CM
< < X-z ( XZkZXZ\^X><Z ( <_z \_z x_z x_z x_z x_z
o un oo o ο o cm oo co co o cn co oo o —<
CM CO 00 χτ o m co co un in co o un co xt co
-h~cTt— —!cmío”t-2 —^csTco'sDr-h--'—
CM M
z-x χ-χ
«Μ cO cd
Z-*X ·· Z ·* Z
«3 z—χ O z-x O
« z CO cO <-z
z-χ O z a. =so Z Q- =O
¢1) <0 O ° z O z
N z a. 3=30 '-z / o /
Φ <= z 0=0. —< 0=0--(
/ \ \
L_ O=(X —(
Φ \ / /
N < (
<n / \ \
öj \ / /
> — z — z
<Φ — z \ \
2 <O o
u /=\ 2r
mi o
\ — |
z V-<=>
32
Φ ra
Ό íz co cn O
•φ (U N oo 00 ”0*
Q_ «
. Táblázat
χ—X S~\ z-s £ in X-Z in z-x /-x z“x z-x z-x z-x z-x
C/3 </1 Ο Ν N v> v> ε ε tn
ZZ ZZ cTP zxxxz
Ο CO 04 ) II II CO CM —a —
Z-x ( —» XZXZX-/XZX-/
Q o in M 00 · . o <o in ’C o
—< co 3S oo cr — co co o co
«0 co · · a -a *- V
04 CO~ • ~ x aa 04 co o- c— co
Qí /—x /^X N z-x 04 —< ) >
. . N bJ ÍE C*J . . < < .
:> z-sz*\ s: aa 04 = Z-X O in /—X/—X Ζ—χ Z—X z-xz—x <O CO z—x
z ε ε <o co . e*a 04 bJ Γ- «—» bJ b4 b4 b4 ε ε oi oo ε
• > « . in aa , aa tjs xxx . * a - .
i 3S z co co II co in > ν ιλ <r oo r- □= 3Ξ o- c- aa
un oj n II —3 II II II II 11 II II in oi —
X—Z χ_χ —3 . *S “3 —3 . . *“7 —> —3 —ϊ X-Z X-Z . . X_z
o in . O . z-x . z-x z-x · O CO z—x z—x O
O~ CO Ό Ό -σ ό T3 co Ό <A (A Ό Ο “Ο Ό r— co (a ca 04
—> c4~x 35 as = 2G 3S —fcdbc =c cd
) ) —— —Μ —M ·—t —— CO CO 04 —< 04 04
( ( x-z x_z X—/
o in —> co O QO — co in co o« in un 04 o co co co in
04 o 04 04 CO 04 CO co xr o 04 in <o o TT 04 04 un 04
<.. a— . <— u- ·. *. · 9.__ ·_ — __
—* 04 CO r* o- r- QO co 04 t*— t— t*· C*—» -η 04 r* r- co
M
z-x
ea cd «4
Z-x « Z z-x
cd z-x O cd
« Z cd o « 2
/—S o Z O_ = O z-s. CZ)
Φ cd X-Z ° / cd ^-z
N z Q- o o / Z Q— = o
φ o 0=0- —( <=> ,
/ \ /
L- 0=0- _/ > 0=0- --(
Φ \ / \
N > < >
ω / \ /
ra \ / \
X — z X
E / /
'Φ — z X — z
X. co 1 °°
v z c z
Φ Φ
u b OJ CO
'Φ (ü N *q· TT
CL ω
• 4 ··· ·
- 93 Táblázat oo
Z~> Z~X /—X /—X Z-*X/-\ z-x. ε X o* T z~X z-x z~x z—x z-x
& εξ ε C/3 CZ3 CO (Λ (Λ t/i M CZ3
“T*
χ—S 32 2= X X —·— ”T r- x X X z-x OO TTT
o co CM CM —« CO CM 00 CM Ν II •—1
OOOO O'X—' l OO X —» <z
Q oo r* co CO in z*x O 00 03 CO O «. in
O CO CO ΤΓ O 00 oo m <n τ <o
GO «. ^OO
cm co t— r* CM CO X >· 00 — CO . X oo
ŰC ) ) W -μ
. . ( ( . . CC Z N
zxz—χ 03 T s~\ z—\ CO z-χ z-x z-xz~x00 O z-x Z z~x
H-NI Ξ ε CM xr ε ε co ε ε € S N C0 w
- * «X- «X— X X r- t*— x x co' χ X . .Ό· sX . x x ii r* cm <N
tn CM in CM ^-4 —4 ΙΛ CM II II Π
x-zx·/ » ·. OO . OO V-/O* » .
O z-xz-x O CMzx in o OCOOrx . . a
t— 00 (Λ (Si > co w CM CM f— CO Ό WO Ό Q
<x_ · « *— k_ “ · · ·
- (NXX —« CM X t— 00 -NSXXX X
Y Y —4 Y Y \ 1
( ( ( ( ^ ( ( ( ( θ'—/ ΟΌ X—/
o co 00 03 Q in 03 o co o in o ’T in o r*
’O· CM CM CO ”3· CM CM CM — CM co t— CM co co
m. a. ·_ a . a a (K *- Λ. a, -- »—
— CM b- CM CO r- oo cm r* r- co oo co
z—X z-x
CÚ cO cú
C4 Z M z z
4-^ z~x o /*“X o z-s O
Φ «3 O cö θ’ «5 <-z
N z Q- = a Z 0- = o Z Ű- = CD
Φ o a <= ,
/ O / /
u. o = cu --( O =Cu —( o=cu —<
Φ \ \ \
N > > >
(Λ / / / /
Öj X > $ $
E 'Φ -Z / — z --Z;
Áx /^x
co CD zv?
\ °° /=\
VJ z V z
Cü cu
σ E in co
•CU N ^r •*r xr
CL ω
• ··
. Táblázat σ>
• ·
10. Táblázat
- 96 • ·· ·
11. Táblázat
ζ-χ (SJ
k— z-x
jO ΙΛ
z“s X . z—x Z-^x Z~X
<Λ 33 c/3 33 ε co co
. CO < CM .
Ζ3 ΞΤΓ V-Z TT 33 33
ο CO LO CO Ο O CO CM
Ö4 CM O *<? X-/
Q CO ^.ζ-χ o* -o OO fflz*so
OJ 00 CO σο co co O OO co co
σθ » __ K_ · ·
—* .33 ** . r* —· 00 33 33
X ΖΧ *-* z-*s ) CO CM
• bJ • ÍM < .
2> /*s33 CO ζ**χ z-s SC ΙΛ Z\Z“\ m O Z*S/*S
Ε inco w e o — S N «Ο ΙΛ N N
• - . 33 <_ ^33 3C
X 33 C— ΙΟ 33 3= C- 33 0** CO CO OO CO
tn π σ* in ii in ii ii ii
χ—ζ —□ z*^ X—/ *—9 · «. ““9
Ci . z-s Ο OO O . z-x z-x . .
CO *—» C/3 CO CO ·*—' C/0 O0 *- Ui CO X3 Ό
«.»·«. • * «
—· =e 33 t- —· 33 3X — 35 X X X X
) CM CM ) ) CM —· ) CM 00 CM CM CM
( ÚZÚZ ( < x—z ( K-/N-Z \^z x^z
CM oo o co co oo in co o o— co —* m
ΤΓ CM ’T cm t— 00 Lrt t— —1 —
s___,¼^. »x^_ • ··_ - . .
— cm co r- —· cm in —< cm co oo r* r-
4«
Z—X
M ♦4 cd
Z-\ z-x z **
cd cd O Z-s
N Z M z O cd
o Z~X o 0 = 0- z
cd m-/ ed K °
—> Z CL· = C3 z ο. = o \ M-/
φ Νί
/ / /
Φ 0=0__( 0=0. — -Z /
JXÍ \ \ \
L·. \
φ / / /
Ν < /
« \ \ \
___ > > z-
φ / / /
mi — z — z (
>φ 2 \·; 2.X.
/==( vy
w y J
O O <D -----(
0) \ 2 / \
ZZ . —*>. ° ΛΑ
v o o <u a> 3S =S
<σ <π
Ό Ε CO ^3* in
Ό 'GJ Ν iD in in
0. ω
I
- 97 12. Táblázat
Z-S /—s
to bJ
• SS
z-s se oo
G9 CM II
Λ O ·->
z-s. SS CO z-s ZS Z-S Z-S Z-S
co CM F— GO tsi <n O go €
• V-Z . Λ e
z—s SS OO CO X se se SS ré =
o co co —· CO CM CM co in «ο
o <ZL·/ s_z S-Z S-Z
Q CO 00 z-s 03 03 Ο Z—s in o z-s m ss
03 CO Γ— 03 XT CO z*s ·-—< O GO CM —
CO —Lü. 33 (OV ·_ s_ - c*a —’ co SS SC b- ohse t— z-s σ>
Qí b3 00 /*\Z\ CM in C*4 ) M (74
- SC . MM • .*^-Z . < SC .
s z-s 00 in zszs SS ZC z-s z-s OO b- zs s-\ o m r- oo'—
Z Ξ ii <o μ m in m E M t— II E ε ό o ii
. —> cs se . . . SC ^-3
r SS . co oo oo co co ss b- co - SS se co r*
m *- II II || || UO II Ό XT in Ό G3
^-Z . . —3 —3 —3 —3 <-Z —» . . S-Z S«Z . . . ,
O U z“s . . . CM .z-s U co CM z-s z-s L· U
F— -O CO “Ο Ό T3 -a F— ·*-» </1 ,Δ ·-* r- ε go -a -o
se ss se se se se —Tss SC SS b-^ —hé: ss re s£
) CM CO CM CM CM CM ) CM CO CM ) ) 04 04 —i —·
( <-Z Ο K-Z K_Z O <_Z ( zs-zs^z i ( <Ζ<Ζ^Ζ\^
CM CO CO CM o —· χτ XT 03 U*3 03 t** C3 CD F— CO O
χτ csj co r- co —< xr cm co r- o CO CM OO in CM
«__·— *— ·___
cm oo co co f* r- —< cm co co f- CM CO b· 00
«4 «4 «4
z-s Z“S z-s
cd cd cd
Z «4 Z C4 Z H
o o z-s Q z-s
O <xs s_/ cd O aj
a =cu z O — CL· z O =O- z
o \ °
\ \ ^-z \
Φ N \ o_ — a
/ τ'
Φ
\ \ \
u. \ \
Φ / / /
N < / /
ω \ \ \
z- z z-
(0 / /
E .φ )=\ )=\
A V/ v w
o > y v)
z
oz o co
<u oj 4)
3 3
da ma CO b* 00
'Φ N tn un in
Ο. ω
·
• · · · ·· • · v ·* • · · «· ·· ···· «
• 9 · • ·
13. Táblázat
z-x
tA
z~x -
(A S
. CM
—
CO 10
x—z z-x
CM . zx 04
o co w SS
ob“ . SE 10
z-x 04 Z-X
.Ν'»—/ . 04
z—x 3S ö0 /—x 04 :c
S UO CO 04 3S 10
• x_ «
ac co co oo II —* z“S
10 II II II (A
O · -3 _ —3 ·
CO - z-x -o . u.
Ο- *-» (A Ό Τ3 Ό JO —-<*Αξ □£ □£ χ □£ 35 ) CM 00 —· —t —< ΤΓ ( <-ζ χ_ζ χ_ζ \_ζ \_ζ ο co i0 —« co co xj* Ο0 10 ”0* 10 CO —· *— »— ·- *- ·χ^_ ^CMcocococor-
CM ζ-χ ο ε
CA se ) CM — < Μ»Ζ
Ο 10 Ζ-*Χ 00 CO Ο W CO
CO 3S 10 ) 00 . < · ζ-χ Ο CO ζ-χ/-s ζ—χ
Ξ σ> «Ο 6 ν ν » · 3Ε2C =c CM^coTss ctj cn 00 04 IIII
Μ-/ ·.'“j
CO ζ***χζ-χ 10 ·· r— co tA Ό Ό —^rc aé -^aa as ) 00 co ) 04 CM < x-z<_z < \_/x^_z CO ’T CO O o 10 L0 04 ~ CO CM
X_ V— tó- M— K_ ·* 04 co xy co r-
• ·
V · «· · · • · • · « « • · «
• ··
as ac se se s co ) eo co co —< ) ( ( in co —' in cm in co in —· co -^~cm*co coc^· co*
V3
CD z—S 00 /*\ co co co —«\ε ¢0¾ CO CM z-s m /> <o
Ξ —« Μ 03 N tM CM
SS CM^ CO>- >- PZ in ii ii ii ii
C-— s~\ · /—s · · · >- 60 ·*-» CO Ό *-» *-♦ —* SS SS SS SS SS SS ) 00 CM in CM —« CM ( O O x—' <✓ o co > b· ir>
in 03 un 03 o —· ··— ·— *- <r 'V — ~ cm co co c* r*
14. Táblázat
··
CJ3 GO
- 100 ζ/3 C/3 ···· «· • · · ·9
4 ·· · « ···« ·« 99
Ο
CM
Q <XD
tr z l
T se =c — 3= in cm 'T —<
o un oo co in > co σ> o có —cTco“ m H in m r- cm o -*r cm oo o CM *— *— L- <
—« cm <© r- r-
15. Táblázat
9* «·· · « 9 ··· ·
·*«
16. Táblázat
• ··
- 102 17. Táblázat
z-x a
SS
X-Z
Z**\ z—x z~x z-~S /—S /—s z-x z-x -d*
ÍA ÍA ÍA <o ε co ÍA ía 00
SS SS SS T“ T tt ss re
o CO CM CM CO CM —· CO CM )
CM V-/X-Z <-z X-ZX-Z X—Z (
Q o o o CM O z-> O a> o O z*x
o t“— OT CO <A <o o OO <A
CO CM~oo- t^. x_ · *· — CM SS f* *»- CM CO z-x z—x · r- zs
ÍZ CM zX CM /—X l —· CM CM
. .X NX N . ( o . . . □- SE . x_z
s-y ·& 33 ·*τ 3= /-S z~x Ο O z-s z~x z-xz-x TT •’C* O
Z ε s <o ^.o e . · CO . CO . ΕΝΙΛ ε ε εεο^Ξ^
I re ss — r* —· r- ss SS CM co SS SS SS SS —* «—· SS co
m cm ii n ii ii cm in in CM in cm ii ti m
χ^ζχ—/ —> —í ✓ . . x—z X—/ X^ZX_Z —·» —3 X—Z „
lo in . · . · co O z~xz—\ o in OCM . . CO z-x
r- co -a ό ό ·_» co ca r- (a tA cm co > CO Ό Ό CO ÍA
—<ü~x x x x r- x —^sr re -Tcőüs 33 t-^SE
X \ —4 —4 X \ CO CM ) ) X X X —
( ( χ_ζχ_ζχ—z\_z ( x_x ( < < <
oxrcöcoM’^'^’T o co cm in CM in CO co OO CM CO
in — ot —- cm co r- '’T OT CO OT — •q* 04 OT O —< o
<. fc. »_ >— <_ a • _ . · a. -μ,
— CMcor-t^-r^r—co — — co co CO — CM <O C- r* OO
M M M
Z~X z-x z-“x
ed cd cd
~ z «4 z M Z
o Q z—x o
cd 's cd x_z cd X—z
z a. = a z CUSSO z Q- =G5
GS o
4-^ '-s / / X-Z
9ΖΘ o=Q. —ς - Λ o =cu — <
/ / /
u.
Φ \ \ \
N \ \ \
ω / — z / z / z
oj \
E /
Ké /=^.
V ) v
( j }
0 _____________________L o
cn ro
Ό E CM co
'<D *cö N r- r* r*
Q_ tn
18. Táblázat
Z-X z*X ε ε 04 ΞΖ </</ z^/-> 04 O go ¢/, tj* 04 zx N 22 >- II *-> • z-s X3 S z-*x z-x c/, ω
-TT 22 □s 22 22 as
o CO 04 ) ) CO 04 CO 04
< <
Q O O ττ co co o 0 0
O '’T CO —< co o 0
CO CM CO /—s s-'. t'-'oo'' -Zco^ A— X_ 04 GO z-x z—s
(Y M H ) N M ζ-χ ζ-χ z—x
. . 22 5C . - < ( z-xz-xz-xz-s • <22 22 N N N
ZX<x ’T z“Xzx «0 z-s z-s Μ Μ N N /O<x V/^ΧΓ X X 3
SS ^s a B® ε N tM 33 3= 5C xc ε ε <_ε vcp co cm
. . co co . . . . 22 32 Ο Ο Ο O < < <0 . <0
XX-4 X 220433r*CO-M — «— — se se -< 33 -< t— c- lo
in 04 ii ii co —· in 04 H II II II n II uo cm 11 rr 11 11 11 11
Χ-/Χ-Ζ —3 X-Zk-Z . X—Z *”3 “3 —J —3 —> *~3 X—Z X-/ 5 X——S —> —3
O 04 . . CO CO z“x COzxO...... 0 00 .0 ... .
r* CO Ό X3 04 CO co O CO ο Ο“Ό Ό Ο Ό “O OOCOOCOXJOOO
—Icm'cx: se r-ít-las —«'iE -T =c =C 33 33 32 33 F-m ►“ · Mm < - « w — NXt~XXXX
) ) ** -· ) ) 00 ) — CM CM CM CM CM ) ) ) ·—4 i-M »—<
( ( Z \_Z ( ( X—✓ < ^-Z ( X-Z x-z O ( ( ( Xm/^-/X-ZXm/
’T *? m φ « « o «ο-’ΐηοίΟιηΦΦ’τ om^cob-·^^^
’cr 04 co o *- o- ininoco-^QOOJ^rin 04 co —* co in CO 04
<_ r» ·_____ «- *,__ * < >~ <— — ·. • «. . ·. tf«^_ a. . a. .
—· 04 co >· t*- r* oo —.cM-^'Tt— r-— r~— £— c— —<~CM CO t- C- C- C— 00
N Z~\
M cd
Z“X ** Z
cd z-x O
Z «J
Ο Z-N Z CL· =O M
o « 0 / Z^X
co =cx. z ‘-Z / CÚ
O = CL· ----< Z c*
4*» \ \ O z-x
tü X> ctí
N / / 0=0. z
Φ / \ 0
aZ \ \ \
Φ / /
N / — z /
ω \ x. \
. _________ z- \
ra / / /
E \ /-\ \
Vz Z--- Z -
/ vJ-7
\ \
// / //
\ / \ \
<\ #
Vz \__// S—/ w
OJ cn
Ό E ’T m co
.ni 'CD N 0- r— >-
n c/J
19. Táblázat
Ο
CM α cO a:
z t
T
z~s e*4 z*\ co
z—x z-s ZS a
v> ε 04 ss
• « ·
□Ξ 22 CO
CO CM II o
v—z <z —>
cm m . «·.
— UO Ό b-
< . ·*· -
CM CM SS «
) ·—' <\/*sr\
. ( Ο Ν N
<-s UO σ> 22 32 □s
S *3· co co co CO
• « · « ,
32 CM CO CO CO co
L£0 II II II
Z » —o *~s “*9
O <\z\ . Z~s
OO CO CO Ί3 Ό Ό 40
a > » ·
—< 2C 35 a 5C SS 2S
) CO CM —< —
<-Z\—z
Q O CM CM m b-
uo cm oo o· os σ> co
0b. r- ^—-
—. CM CO co CO CO b
=£ =c co
CO CM II
CO O * ~ <O Ό <νοΓΞ£ ) /—XZ**S « ( V—Z Ν N s oo ε co co sí eTco s£ co <r UO CO II II ^~z . k M/ ““9 ·“>
O z-sz“*> · «.
40 CO o ü *O o b- b- o <o bUO CM oo QO O *—' —i eq co eo b- b-
20. Táblázat
• · · ·
- 106 21. Táblázat
co cm ii ii n m 's-/^ —9 —9 ΞΧ CM
CM O . .CO
Ο ’ΤΓ Ό T3 .CO ·- «<
CM CM se se ·<
) ^ —· N z-xz-\ . < 'O X n N z-s O 00 00 OO XS 3S g CO <D t- . CO OQ se cm co co u r*uo —> II II <-Ζ » < W w -*ϊ —9
O Z-*X Z“X/~\ O < ·
C** OO 00 CO Ο Ό X3 —- SE SS SC 3= SE SS ) CO CM —· < x-z \»z x_z x-z x-z x_^ o co O UO r*> CM CO uo o co co co co co —m cmoo co r-'oo oo εε ss sese
CO CM— x_zx^zX_Z ’T 00 z-s z-x CM z-x Ο O oo oo CM oo cmoo’se xVx . ? \3v-z ?
z-\ 00 CM <o 00
E σ> ιλ *<r *-* co ε se cm co\ose ΙΛ
X—' . * . * · x_z z“S z*x z-x z*\ z“x 05 O <ö cn <λ oo t/i
-* se se se se se co ) co 00 —t ) ( X-Z X-Z X-Z X—/ X—✓ (
O CM —' LO 05 CO CO comcM»-*o-xr—«
K. ·-. *
-4 CM 00 CO CO c- oo
22. Táblázat
• · ·
- 108 23. Táblázat
···· · · · ·« ···· • · · · · · · « ·« ·· ·· ··· * ·· ······ · ·
- 109 24. Táblázat
r·^ 2 z-x £
—J· --C
— CM
X-Z X-Z
zx z“x z-x CM CM z-x z-x
40 g (Λ 40 40 05 S S
□3 se 33 » - r* 33 33 t— -^be se
o CM Q 00 CM ·— 00 CM ) ) CM OO
<ZX_Z X-Z <z<z ( < X-ZX-Z
^T* CM z-x z-x t-— cm o r* CM <0 OO
C0 CM 40 40 <0 05 00 00 CO
«3
CM 33 33 <0 —< oo 0* —* oo r*
QC ) CO 00 ) • < X-ZX-Z ( » . /-xz-x - A l
z-x <0 00 05 CM /“χζ-χ Z\/*X fM Ν/Χ/Λ z-x CO O
Z e — -rr co <o Ε ε ε ε as =s ε s S σ> o
• — · · - - CM CM . . - -·» r·».
1 SS CM 00 <0 <0 33 33 33 3C — 33 33 se cm o—
T UO CM CM in cm ii π in cm oo
'x-z' . · m .XZXZ \_z x_z ->**)Χ_Ζ x_z X-Z . .
CM z-x z-x z-χ z-x in in co . . in cm OO z-x z“x
(Ű (Λ 01 W Írt x o <0 CM -0 -ο o —· b- m w
*· · » » > «V «. —· e — T·· ·
—» 33 33 33 33 <0 t*— CM 33 33 f* OO — 3= S=
) 00 CM 00 —« ) ) ) ) ** ) ) ) 00 CM
< x/xzxzxz ( ( ( ( X-ZX-Z ( ( ( XZXZ
Ο O W ΤΓ CT ΤΓ T? O O CO ¢0 Ό· co O CT CM
in o —« <0 m cn cm oo m σ> o c© m —·
» w-. — ·— V- ·*· r— V~. — V-
CM CO CO <0 CO CO -μ CM CO CO <0 OO —' CM
M
z-x Z-X
«3 cd
Z Z e<t
s-\ O C3 z-\
03 X-Z cd
Z CL- = 35 35 =Qu Z
(b Z~X O
NI <D γ / «3 \ x_z
Z «* n . —— e->
\ O z-^ /
L. <-Z cö /
<D / 0=0- z \
N < \ o \
<n \ \ /
75 / / \
E «Φ — z \ z
.—( /
>---K Z --
III
O III Λ
O 35 <D O S SE
aj aj
Ό t CM 00 •^r
•Φ aj N cn 05 05
CL cn
···· · · · ·· ·«·· • · * · · · · • ·· ·· ·· ··· • · · ······ · ·
-11025. Táblázat
···· ·· · ·· · ·· ♦ • · · · · · · « · · ·· ·· ··« • · · ······ · · ·· ·· · ·· ··*
-11126. Táblázat
• · · · • · • · · • · · · ·
-11227. Táblázat
• ·· ·
28. Táblázat
-11429. Táblázat
z—x z-x z*\ z-x z-x Ζ—x z—X z~x z-x z—X
ε e m ε ε ε ε = g s
SS Z C*· SS xxx z as as
CM II *— CM — — OO CM
X—Z x—/ —□ x-z X-Z X-ZXZ
<o co . r* z—x z—x CO OO ^D OO Z-x ’d*
o -o M GO g CO CO CM o co —· o
*> ·*· · • . ·>*- ·*» - _
O CM =E LT5 x x cmco in cm z co in
o ) <o ) )
CN '—''S ( < < ( xz ( (
Q in z-x oo ο o 0- OO O CM CM z—x e·— co in in
00 GO 00 CM ’rr >- co co G3 C- CD O 03
_ . — —— ·- —' —~ .Λ . , • -t- —*_ —_
o =c —· co in — cm co in Z — CM CO
Oí co CO
. v—' . . . . ( ... X-z . . . .
z-x ·—' ZX Z*x z~X z-x O z-x z-\z-x CM Z-X z-x z-x z-x z-x
z ε m ε ε ε ε v ε ε ε in ε ε ε ε ε
. ... . y. —. .... ·
“T- SC ·— —— Ζ ζ X - XXX —« ss as as as as
CM CO CM — CO — —< m CO CM CM —«
x_Z .<2^X^ X—Ζ . X-Z X-Z X—/ . x-z x_z x-z x_z x_z
O z“x O CO o z-χ tn o t— z-x o oo o in r*
co go >- co CO GO o co o co r- tn os in —«
— ... _ ..
Ο X «-CM ΙΩ — = 04 <m in =C —' 04 CM so in
> en > ) > CO ) ) ) ) )
( X-Z ( ( (
tn in o cm o o in tn ο o r— -T ο o in o
cm -<r in o es in es r- o ’d* in in oo ’d1 —
— - >♦- ·—1_ —.. (
j o —* cm in o - — CNin —< —< CM CM co in
M
«·« «4 Z-X
Ζ—X z-x z cd
03 cd / z
Z * z « — z o
O O Z^x \
Φ c0 χ-z cd > a = °
N 0=0- z 0=0- z / /
Φ x. ° . °
Ζ*. \ \ O \z
L·.
Φ A z
N / /
cn \ \ \ X'-'
\ \ \ XO- =o
OtJ / / /
E \ / \ /—\ \
•Φ z-< z —
/ XI / \_/ /
1-----------------------
Φ <u Ό E co o
'Φ N o o o
η ω — —
-115- • < » · · a · • · · · • ·· · * • · » · ··« «· ·· ·
30. Táblázat
/~x S z-x z—\ z-x e z—x z—X z-x
ε = • ε ca m
T* . se se
cm se es o se t— co
— CM CM — CM II II
x_z X-/X-/ X_Z X—/
ω/-\ΐη uo O z—x ’O· z—x z—x .
O co CM O —- ε o CO CO Ό Ό
c . w- -*» · - • · < ·
X—s. CM CO in cm se lo es se se se
o ) <o > ) > ) 00 ex) Cx> CXJ
( X-/ ( < ( X-/ < X^/X-ZX-ZX-/
Q z-x O t— <O CO z-x CM CM CO CM m CM o
W CO <Ό « O) GO CO C CD o> m co cm
0O _ - ·— — W -r-
SC CM CO se —· co xr «— cm in t-
01 CO x_z · . » . CO ) .? . .
C4 z-x c\ z—x /—x <M z—x Trxz-x z-x in z-x ^x
z in g e ξ ε ε lo ε oo ε ε e ν n
V · · * · · ^.. „ -f. Λ Λ • ->3S SC
i — se se se se ee —< se cm se se se cm r- co
LO CO CM CM LO CM —· m ii ii
. X—/ Ο X-> X-/ X-> . X-> . X-/X-/ O . —>
z-x O in CM z-x CM z—x CM CO in z-x . ·
(Λ t— CO Gi LO CM CO C*— CO CO —* >- <O Ό O
_ _ _ ___—__, • Λ» « —, · · »
X- —, CM CM CO in ee —« se oo m —* ss se ss
CO ) ) ) ) ) eo ) co ) > ) ec cxj oj
( x_>x—/X-/
m r* m in in co LO co CO O CM in CM oo
in oo —* -τ in ω in cm cm
t 9—- ·— *— ·—- —i. *. —- «*·. «*
—< ~ CM CM co in —« —< CM CO LO —a CM CO <O
M
z-x
cd
M - Z
Z~X z-x CD
/ Λ cd
/ z z o_ = o
— Z Q o /
\ /
/ /^-== cd =cu --ς
( / *
/ e·
/—X
\ ctí
> Z «4
/ CD z—\
Φ ) XQ_ = O — z O cd
N / X 0=0- z
Φ < > o
\ / \ x-/
Φ N \ z —
ω / \
’rö \ /
E \
φ z -
_} __/
v /
o
ro ro o CM
E
Φ zá - —* —
Q_ ω -
♦ · · · ·· • · · · · · V ·· · 4 4* ··· • · · ·· · 4 · 4 · ·« ·4 · ·« ··
-11631. Táblázat
ζ-χ ζ-χ /-Χ z—x z-x ε e SC se CM —« x_zx_z z-x s~\ z-x 10 OO ) ) ) . J = 8Hz)
CO bJ C/5 <n ε in cra o ιη ε m Ό
f*. ΤΓί SS SS 3E CO 00 se se ss se
ο CO II CO CO CM CO ) ) OO CM CO CM
Χ_Ζ —> Χ-Ζ X-/^>X~Z < < X-ZX-ZX-ZX-Z
η Ο .05 CM 10 O 10 CO cm oo o co
Ο — CO ζ-χ 05 r- oo 05 0- <30
. w- CM >- v. ·.— *** ^ *»
(Aj -< = CO 3S —CM CO co o*· cm co
(Ζ CM . Χ-Ζ . Λ . . . . ? . .
/—X 10 /ΧΖΧ b4 Ζ~\ζ~\Ζ-'Χ ζ-χ O Z^>z—\f~X z~x O z-xz—.
ΞΟΟΝΝΰίΜΝΝ ε -r n eo ε a Ν bi bí
. re cr> rrí rr-j r?-
1 s ¢4 oo co ii —· co oo l·- = SC CM Γ- b- 00
X 10 II II —3 II || II 10 II II —4 10 II II II
o .—2 X> . »-7> X-Z x-/ * -3 “3 —3
10 ζ—χ . · ό · . . CM z-x . .CM CM z-x . . .
CO 00 “O *-» Ό Ό Ό *» F— ζ/j +-» 4-» —< Μ Ό Ό Ό
— w^. ....
« SS SC SS SS SC SS SS -* se se as c- —· se se se es
) CO CM ) 00 CM *—· ) ) CO CM —* CM
( X^* X-Z X-Z \^Z Ο X-Z X-Z ( X-/XZX-Z ( ( x-zx-zv-zx-z
Ο O CO 10 CO 00 CO t*** O O 10 o co o oo ο o r*
xy—<Γ—^-0005^ i0 CM —< o 10 —' CM r* co
·*.
—<^M co lo co co co r- —- cm oo ιη r- cm oo to r-
M <4 M
Ζ—X ZX z-X
CÚ cd cd
Z <* Z z «
Ο z-x O ζ—X O z-x
φ Cd cd x_z ce
Ν 0=0. z 0=0- z 0=0- z
Φ . o . <= X °
\ 'S \ \ ''S
>-- O- =o \. - n , — <—»
φ
Ν / < /
ω \ \ \
y > )
φ / ( /
Ε .φ z- \ z- z-
/ < /
<
y=\ /=\ y=\
yj> “Ό
o o
<D <v
SE 2
ra φ CO ΤΓ 10
σ Ε
φ Ν — —
Ol ω
·»·· ·· » »· *··« • · · · · KW • ·· ·· ·· ··« • · * ··<··· · · ·· ·· · ·· ·»
-11732. Táblázat
Ί o S z^\ Z—S z^x /“S z—x z—x
. fr-J b4 ε ε c*j
SS 35 SS e - SS SS
—· co >- SS ss co e-
— II II — 00 II II
'«-*z t “3 —□ —a
UO z-s z-\ « . /Λζ-\ζΛ LÓ (fi un z-x z—\
cs ε ε —· ό ez? ε c? o *5* C/5 00 Ό X5
*·— . . . . . . . ^SE *-«··«
—· SS SS SS SS SS SS X ¢- —. — SS SS SS SS
o ) — oq —. CM CO CM CO ) ) CO CO CM CM
( n— ( 00
r-i o o o —· CM 00 Ο -μ O 00000^
CO —· CO CM cn co o cm o co r*
CO I ·<_ —o —1 .__
cm co in >- — CM CO >- —< CM CM co r*
(Z . u . . . ? . . .
/-> 05 co z-s CO z>r\r\
Ξ σ> Ν N ε oo ε ε ε Ν ε Μ Μ Ν N
. ~ — =E = , t. . . „ SS - SS SS SS SS
SS CM CM co r* ΞΞ CM SS SS SS co ss co co co r*
X ΤΓ II II in CM — CM ii in ii ii ii ii
'•‘S * “i O . ✓ -5^-^-5-5-5
CM z-N z^X · CM z-> CM O in .CD ... .
CM CO CO Ό Ό r- c« cm co f~ Ό 05 ·— *» *- -a
· « · · _. . — .
SS SS SS SS ~ ss co in r- SS — SS SS SS SS
) 00 00 04 04 co ) CM CM —· CM
( x-^ x^z X-Z O (
O O o co O cm oo oo in in co ο o o in
co 05 co r* o m —< —· t- co r* co m 05 r* cm
—— v λ- tfe· '* — «*-* —- —._ *. —m. -
O —» CM co fr” —« cm co in r* O CM CM in t—
M
z—\
*« cd
Z-'X z «
cd CD
z « cd
O Z-*K N o =a_ z
CO Z~S
0 = 0- z cd \
\ cs Z «
T . \ O z-x
Φ N cd 0=0- z
/ \
Φ Y \ o \
JÉ \ \ /
\- . — r-
Φ / \
N / / z-
ω \ \ /
z — \ /
Φ / / \
E \
«Φ z-
/=\ _y V#
v_/ /=\
o y
CD z <v o sg
da ma co oo
.m 'OT ‘Φ N — ^-4
□_ t/J
-11833. Táblázat
• *
-11934. Táblázat
• ··
35. Táblázat
z-x z-x ZX z^ zx z-x z-x
CM CM = S S CM £
CO C- = SS SS P SS
II 11 co —« ·ν II CM
z—x —5 “D X-/ —3 X-Z
6*0 z-x . 03 z-x z-x O L0 Z—X Z-x · CO
. N Ό Ό >- «Ο Ξ co CO co e *-· x*
XX . .
co co ss se — ss ss r- s: □: a: r~
ο II CM CM ) CO CM ) ) CO CM —· )
f— —5 X-ZX-Z ( x>^ ( ( x>x-/k> (
Q 03 . -ΊΛ ο o cm cm un CO CO CO CO
«*-* OO CD co o — r- —· 03 ’TF c— CO
!O ·—· · —*· ·>_ ·* -·“ x» ~h_ ~r __
ss co <o —« cm co r- cm un r*
Oí . ΤΓ zx^ . .
:> £ CO z-x z-x z-x z-x z-x CO z-x z-x 7-s CO z—'Z-s
z . Cti S N M n ε ο ε s ε co m a
SS - . = £ as . ♦ . .JC .
—* CM SS CO C— t*· ss co se ss ss cm r- se
-L CM II II II CM CM — in ii cm
. ^-Z “} —> —} X—/ ^X-^ X-^ 4 —3 \S
un z-x un . . . x* z-x m x* CO z-x . CO
CD CO Ό 03 40 CO > > W x CQ
a. · » · • -· · *·- — 1- - » -
·—· se co ss se ss — ss co m —< as se r-
j co i — cm co ) co ) » ) CO CM )
( X-Z ( X—Z \_Z O ( x^z ( ( ( <
oo 03 o oo m o cm o r*· un co un tn co
CO co o co co co oo r- t— co xr 03
·“. «u. «4. -1. —» »- — . «4κ. >4. K- 44- «4— W»
*—* cm co in c*— —· —· cm co in —1 CM CO CO
44
z-x
<0 44
z « z-x
O z-x Cd «4
X^z <e « Z z—X
o =<x z /—X O cd
\ O co x-^ z «
\ ''S z Q.=O O z-x
Φ N cd o = a- z
s /
Φ / 0=0- < \ ° \
\
Φ / / /
N / <
CO \ \ \
z- > >
ra / / /
— z
s \ \
>φ -Z 2 z-
/=\ /
/=^\ \
ΛΛ yj
\y a-
cn Φ •σ E in CO r-
-φ ‘8 CM CM CM
η ω ’
• ·
36. Táblázat
z-x z-x. z-x z-x
N € t-J N
—ϊ SS SS
t·— ss <0 10
II 04 II II
—> x_z —> ·—>
z-x z-x · ·—‘ z—x Z-X
Μ c - ’í tA — tA Ό
• » « *- . · • .
xxxco SS SS SS SS
Γ) 00 04 —· > 00 04 00 —*
X-ZX^ZX-^ ( X-/X-Z X-Z
Q 10 OO 00 O in <n •«S· z-s M·
o —« oo co <73 10 C3 g z—x z-x 04 . Μ M
cO 04 co uo OO —< CO — se ss ss oo
Oh νζμλ in
. 1 . . . . z—xz—x . b4 . . .
”> s-\ in ZXZX P4 Wz—\z—x z-x OO SS <0 Wz-x
Ξ Ο N S s ges N N s m in ti =c n
Z . ^ss - . . Ο O SS SS . . —> co SS
se oo c— ss se se — —< σ> σ> ze 04 <0 . ii co
T 10 II 04 r* τι* ιι ιι ιι ii uo II *-» -η II
T— X-wZ . —Ό X—z X-ZX-Z —3 —» —3 —> X—Z _ —·> . . «—3
CO Z-S . oo 04 04 ... . . t— Ό \
O tA “0 10 cn — Ό *-* Ό -o r— W Ό Λ X Ό (A
1 - “ -^- ... .
—· SS SS 0- — COXX XX -<x xxxxx
) OO 04 ) ) ) 04 —· 04 04 ) CO 03 —
( x-zx-z ( ( ( x_zx—>x—zx-z ( X-ZX-Z'./X-ZX-ZXZ
O 10 O 10 O 04 04 —« 10 10 t*- co 04 r- co co
CO > CO ’T CO o cn <0 <0 04 oo —· — oo oi c-
- — V-.**. W—
—· 04 oo r- —. co oo uo co r- -μ οι co i0 r- r- co
N M
z-x <ú z-x
cd Z 3= cd
Z e>« O <=> Z «
Φ O X_Z /—X cd \ / = CD z-s O «3
N 0 = 0. Z 0=0- <=> o GD=a- z
Φ tó \ GO X-Z O ““ 1—X \ x/ O x ° \ )-----ű_ —O
Φ ) /
N / y
tn \ \ \
aj / < /
E <φ z- Z —x. z-
X. $ CD $
yzzzz^. \=. 2=\
V/ vy
z CD
o
cu Cü co <73 o
Ό E
— '(0 04 04 oo
-Φ N
CL cn
37. Táblázat
38. Táblázat
CO
- 124 -
ζ-χζ-χζ“χ ζ-χ ζ-χ a
GO N eq GO N -M
♦ a a a SS X-Z
a b· b- a b· b-
CO II II CO II r*
X-Z —>
CM . a CO a co
in ** >*-* CO ·*-»
a •-a. · a
— a SS co a /->. z-x
CM CM <—* N9 W
.X-ZX-Z . X-Z a a
z—x 04 O> z—x O> ΟΟ co
s cm m (x) OS II II
• a ——j
a CM CM b- M* a
m II Ό a
x-z . —3
^3* z-x z-x a Z—X L-, u
CO GO ε Ό GO ^3
a a a a a a
) ÍQ CM CM co wM
( x> x-z X-Z x_z x_z X-Z
CO OS OS b- co OS »a—M
co 00 CM OS co co co
-μ —« oJ cm co co co
CA
Φ
Ε
^/χ/λΟΊζχΙΛ
CO GO S Ο G0 <Ο
-* a a co a co co 04 co a XZX> . X-Z a z-x b- z-x z—x W O CO NO N * —_·*~35 w t** a cm cm b- co b· un it π o · . —> . —9
Ο Z-XZ-X a Z-X a b- GO GO 4-» CO *-»
) CO CO CM CO —» ( X'XZXZX^ZXZ un os o in b- co xr os —<co un o —- — cm cm co\n
a a aa
CO CMCM —· inco in co os go r-^~cM cTa <o
z—x CO z-x OS Z~x g -< N<O N . <-a —a a CM b- CO bLfS II II
M-Z . —9 . —->
Z“X a Z“X a CO GO *-* CO +-» a a a a ) CO CM CO —· < 'xZK-ZXZX-/ o co O 00 o xj co co m o
39. Táblázat φ φ Ή £ φ ‘3 η ω
OMe • · ·
- 125 40. Táblázat
Ζ—χ
ε
/—X —Μ Ζ-Χ z—x Z—x
Ν Χ-Ζ b4 CD bí
ζ-χ Ζ Ζ—S οο ζ—χ Ζ z—x Z—X Z-XZ—X a Z
CD m oá <ο oo m ε ΙΛ Ν Ν X VJ
» . ζ . , a Ζ Z 00
χχ t- C*· Γ*- 33 t— 33 x r->x>í-
ο CO II π ) 00 II CO II II dr II
Χ_Ζ —3 *9 < Χ-Ζ —9 Xa-Z ' -ϊ-ϊΐΰ z—x
Q οο —* CD ζ-χ ζ—χ σο <0 a a r— a bí
un —· ¢0 m <λ ε —· o n — co — n: se
cO * « __ -- a a .Ifi UD
Ζ ζ ο- — ζ ζ ζ m — 33 33 . 53 .
Qí CM 04 ζ—χ ζ-χ ΟΟ 04 04 04 CM z-x — O O
<ζχ> e*a Μ .νχχζ . X-ZX-Z W X-Z .
ζ—χ Ο CM Ζ Ζ ζ—χ ζ—χ ζ-χ — 0- —ι Z—χ Z—X o. CO CO 33 —· N H z-x
Ζ ε co οο m m ε ε g —. — <ο ν ε g CM CO UO Ο Z Z CM
•a- · V ♦— . . Xa_ »^_-Τ Z a • · x.C— 0- Z
ζ 04 04 0- t**· XS ΖΧ Ζ 04 04 04 r— z Z CM CM t— UO II II Γ-
X LD II II —’ r-a ιη II co UD 11—3 —3 II
Χ-Ζ • · —3 —3 Χ-ΖΧ—Ζ Χ-Ζ . . a —9 X—Z Χ-χ, . a —> a .
<0 Ζ—S/-X - a ο r* Ο ζ-χ ζ—χ Ζ—χ a O OO z—x z—x - z—x Τ3 T5
ο- ν> ε -σ *-* 04 04 >· Μ « g “Q O CO <Λ ε Ό OT Ό Ό
a a a * *«a a a a a a
a Ζ Ζ Ζ Ζ >- 00 — Ζ ζ ζ z r* -xxsnxx
) CO 04 04 ) ) ) 00 CO 04 04 ) ) CO 04 CM co — —
( χ-ζχ-ζχ-/ X—ζ ( ( ( χ-ζχ-ζχ^ζ '-X ( ( xz</x>xzxzx>^/
ο in in cn un —· d· 00 00 d* 04 dr CO LíO 04 O — CO CM r-
m — LO 04 03 —· CM 'd' Ο —« ’d* Ο» oo d* OT CO Q t” > GO CD
. »·. w ^a· -fc- a·, «κ. m
—* CN CN CO ry F- 00 — 04 04 04 CQ <Χ> — — CM OO CO <0 C0 CO
M Z—X
C4 Μ cd
z-x Z—X z ♦*
cd cd O z-x
Ζ Ν Z «« «5
Ο ζ-χ o z—x <=> =a. z:
χ_ζ cd x-z cd \ °
t . ο = cu ζ o = a. Z \
φ ο o o
Ν Φ \ Χ-Ζ \ x—z /
Ζ* 2!-^ <—Ί
/ / \
L. ( (
Φ \ \ /
Ν y y <
CO / / \
( ( z-
σι \ \ /
ζ z
t \
φ Zr
_y _) <v >
SS / \
ζ==\
ν y V y Q
2
Φ φ ο CM
Ό Ε
— φ d* dT dr
'φ Ν
CL <η
···
41. Táblázat
£ >II —> z~x z—x .z—x (A S ΌCM . . a35 =e xxr* 00 CM CMII
X-Z X>V —} CO z—x CM 00· z—x m <a oo o *-· <o cTcTac 33
CO—* —' . X^z* z—\ 05 /—χ/—x CO CO S O cm bs O t*· • 4—35 354^.
cm r- r- in co^ in μ ii x—* .—>
CO z—x · . Z—xZ—S
Irt (A *-» ·»-» (Λ CA —*53 X 3 X 3 ) CO CM CM co —.
( x_x X—x X-Z X—> V_z in m co in ο co os — in co co — cmcTco*co~
35 35 z—\
CO CM z—x z-s CM
X—X X-Z VM cm z—x 35
—M ζ-χ O 35 55 bJ co
—M XM Γ- r* 25 z—x
.35 . . . CM cm —4
CM CO CM cm 35
•—Μ ζ-χ 35 35 in CM CM z—x
• bí * in in - re CM
z—x CM 35 z—x a cm CM CM =3
ε 3* in CM in in 35 35 CO
0* -35 —-4 oo OO Irt •
3= II co r- II II II II II
in —-3 II II —9 —1 —9 —9 —7 II
X-Z —J ·—9
CM -ö 4-4 4—* ^4 •o
0* Ό 4-4 ^4 -σ Ό Ό Ό -G -a
-xxxxxzxxx ) CM CM CM — —· —< — — < X-X X-Z X_Z X-Z X-Z X-Z X_Z X-Z X_Z cocMO-coocomooco mco^cocococMincMCM
r\ z—x
CM CM
0— in
II
—9 >-
II
-o
Z—X z—X . Z-X
(A ε 55 cm Ό
CM 35
35 =3 o c— u
CO CO II J5
v_z x_z 05 —9
mj· se
in 00 CM *-· z—x —<
. CM X-Z
«—4 CM < 35 35 co
) z—x ·—» CM r-
( CM X-' · (
z—x CO 35 CM CM Ozx
6 —« m O 35 CM
. . oo 4 35
35 CM o* in ii z—x OO
in II —5 (A II
X—X —? 4 . ·—9
OO Z—x • z—x X5 1— 4
CO CA *-· CO Ό ja
-xxxxxx ) OO CM 00 —« — — ( x-zxzxz\zxz<z CO CO CO CO CO CM co co 05 co co co r- —’ —' cm’oo'co’co
····
42. Táblázat
z-x z-x ζ—X
e*j e*J bJ
SS SS Sí
t— z-x in Γ-
II M II II
SS z-x —9 *—9
z-x z-x - z-x Γ*-* z-x ZX N Ζ-Χ Ζ—X
m g 79 ε ii cg Γ4 SC Ό CG S *-*
. . - . —> • Σ£ — * « · -
x—s SS SS 3S SS . T (*»— — “s-J Τί Τί ΤΤζ
o CO CM CM CM *-* OO II II —’ C0 —
(X* x—z X-ZX-ZX-Z . o -7 —» O χζχζ Χ-ζ
Q co z-s o <o r- re UO · . M CM Ο> U0 ζ—χ
LO cg 00 O 05 *-· TT -o *-» SS z-x CM in CM 05 £
— . — o^X—Z —- · - * e*4
—' SS CM 00 co O CM EX SS —EOO ·—< CM ΤΓ 3S
Űí <n ) — CM -μ . LO ) ζ-χ —«
• • MZX—Z C*J » . . < b*
\ CO z-x z-x O C*· z-x —' in Sí M z-x Ζ-χ in SE Ζ—χ CO Ζ-χ
Ξ -< n μ σ> ε <O Τ ΙΛΪ N ε -- m ν m Ε
. wss se - - . - - —«t— =c • - . SE — .
se cm c— r- co SS CO CO II II r* SS CM f- r* r* SE
uo il ii cg m —s “a u in ti π cm
X—/ . —5 —5 x-z . · . —9 Χ-Ζ . —9 —9 . X—Ζ
OO z-x . - Z-x 1— T/-xGxz-x Ό O · z-x CO Ζ-χ . . ζ-χ CM
CO (/) 4—» 4-» £ -ű 00 ε ε Ό 79 Ό -ο V> —· CG *-* Ό s CM
w. · « « · * — »«·««·· . * · · » .
—' SS SS SS Sí SS -sssxxxx — □= □= 3= 3S CO
) oo CM CM —· —* ) CM —* —ι —μ —— ) 00 CM CM )
< x—z X-Z X_Z X-Z X-Z ( Χ-Ζ Χ-Ζ Χ-Ζ Χ-Ζ Χ-Ζ Χ-Ζ Χ-Ζ ( X-ZX-ZX-ZX-Z (
CM CO 00 ΙΛ 05 TTOOTrCMOOOOCM oo co c*- —* cm in
O CM CD O 05 *r^-mco^MCMoo’o* co oo CO 05 cm —
J, ·— ·— —- » » Α — —. —_ «< ·—- *»-
*-* CM CM CM in CO ^cMmcoc-t*-c*-oo —· CM CM r- 00
z-x
ce Μ M
z « Z-x Z—X
i <=> co cd
«5 ζ «* z ·<
CD = CU Z α ζ—χ Q Z-x
\ ° χ-ζ cd «
\ Ο =5£Χ. Ζ O =O- z
Φ
N / *· ° \ θ \ °
<
\ / °· °
t— < <
Φ / \ \
N < > >
ω \ / /
__ z — < <
CD / \ \
ζ- z-
E \
Ké # fi-. \
X. //
/ <7
\=s.
w V7 o
CD CD CD Γ- OO
σ E
.Λ* *CÜ 'Φ N TT ^3* -^r
Q_ <n
• · «
- 128 ·· · · ·· ·♦ ·♦
43. Táblázat
z—x bJ Z-x z—x cxj ε
X a
r- =
II z-x II
“3 ω —3 o
/—X . a z—x z—x z-x z—x Z-XZ-X a —
(fi Ό X <s> ε w ε cn ε Ό —
a . —4 a . · a a a .
22 32 z-x o XXX X XX X r-
o CO CM z—x /—x N o co CM CO —· CO CM CM )
OO eq bJ z-x X 0X0X0 o OO O (
oo x x w CO in o cm z-x in 03 CO z-x O CM
ο o oo co x co oo o co co C/3 co co oj ε oo o
cO co — —— ~ .
cm co co r— • a CM CM CO X m —· CM X CM r-
01 « · · N z—x z—x ) 00 >
* . S N Z—x bJ X b4 b-J . ( ·Ό ( z—x a ( Ό . a
z—s z—χ X X b3 X 00 3= S Z> Ο ZX ^3* Ο N z—x CO CO z—x z—x
Z ε ε in in ac o « CO CO ε in er- cox ε — co ν m
a . —. _4 <O —< ’TT «X» a a te 4^CO t*
± X X II II —« ΙΪ II r- x cm x co in — x cm cm f- r*-
ΙΩ CM -) -5 II —3 II II lO CM II in ii ii
OO a . ^3 . •“3 O a θ’ a a —3 . a —3 Γ)
o m *-» Ό · Ό •o a O Z—X m Z-X Z—X a <O Z—X Z—X a
r- co -α ό -o -o XJ Ό Ό 00 (Λ CO 1/3 CO “O <O </3 V3 4-»
«a. a te- a a a a« a a
-H CM X X X X 32 X X —« X CO X X x — x ac s: □:
) ) —* «—4 —< —< —M «—4 ) CO ) co co —· ) CO CO CM —<
< ( ΟΌΟΟ oxo ( O ( 0X00 < OOOO
o in in co m in CO o o o oo m Tf oo oo co — —-« -xr
ΤΓ CM co CO OO CM oo CM in cm cm co t- CO O CM <O —
a ·»— te- te- «te tea.. -te _* . *·-. ·*· a. ·«— te.
—· cm in co co co r- r- OO ~ CM CO CO 00 <O -4 CM CM CM in
«4
z—x z-x
CO C4 CO
Z ** z-x z «
<O z-x cú CD
o c0 « z «J
0=0- z /-> o o = x z:
<1) \ ° \ 'r' CÜ
N z x = o \
Φ (—) >— O- =o
/ __/ /
u_ 0=0- --<
Φ \ \ \
N >
ω / / /
Φ \ \ \
z- z-
E / /
•Φ )/ — z
\ /
<y \. —Z φ =5 / \ 3
o w
CD <=3 ο <υ 2 38
Cü GJ σ> O
Ό E
-Φ GJ N tn in
Q_ ω
- 129 -
44. Táblázat
• · ·
- 130 45. Táblázat
z-x z-χ z—X CM CM 35 z—x ε
• z-x Z-χ Z p4 Z-X ε
Z*N Z\ II II z r— h CM
CO se CO —9 —9 co xr —9 X-Z
z—x co a z-x z-x a . x—' Z-S . a zx O z~x
co SS II 2S CO CM *- “O CM CO CM Ό CM co ε
CO “O t . Z a a τ . ) . = ·*. ·
,z—a z o a X-Z ss r- 37! 7T7 _rx ( = c- r* z
o co co T5 —M CO II _« —· CO co CM II >
k-z Γ- Z“\ a e* X-/ —> X—/X-Z X-/ co o (
Q σ> n se TT a CM OO . C5 — c— . —· oo
cn S co ss —* c*· o —» & in z-x r— CM co cm m
CO . CM x-z »— a a._ eM .
— se . . CM a CM Z in t*- 3= —· . CM 33 r* r*
OC CM zXZ\ n in z—\ CM z—X *-* )
.xz ν n z — tM a X—/ a « a a CM a^ . <
oNXX ir>t^/-sx /-X C5 Z—X Z-x z-x N S\ Z-x Z /—X /-χ O z*x
z g τηηιη a— fr4 m ε xr ν ε ε a: ε ε m n co Ν ΙΛ N
. —. =c . -j= . . Γ- a a -W-Z *· z —SS
T Z CM C** t** II z-x 05 σ> Z CM r- z z 11 Z Z C*- c·* ’d· co c*· oo
in n ii —5 {O II II in ii cm —5 Ή· CM II II II II
X-Z . —> —9 a · — <—> Xaa/ . —9 X-Z X-Z a X-ZX-Z —3—9 a —3 a —3
CM z-x - “O u« . a xr z-x a CO Μ* *»CO> a a/-X • Z-X a
f* W Ό Ό -Ο Ό •o t“- 40 Ο ΤΓ X •o co ·— ·*-· ** ε Ό co Ό
a a a a_ ·<***-
— xxxxxxx —· = 3= t- t— X-CIXXXXXX
1 CO CM 1 a—1 —< ) CO CM 1 ύ CO ) ) CM CM CM
( ^Z'^ZX-Zkz'^kZ^ < < < X-Z ( ( xzxzxz X-ZV-/X-Z
co t*· —< o> CM ’d’ CM tn o co co tn — Ο O CM O -d* 05 —< -d* —<
*5· —h CM OO O —< co co in cm CM CO O ’d' O CM co 05 —4 co co
*a *- T*. —- -a-* «* -fr w—«- ——
-•CMCOin^t^NN — CM CO t** t*· <CMCMCMcor*c*-r*
M M
Z~X Z—\ Z-x
cd cd cd
z M Z z
o z-x O /^X a
X-Z cd cd X—/
o = su Z O = Q- Z 0=0. ω
\ o \ ° o
4*J x-z \ o
Φ N o
/
Φ
2xí \ \
u. \
Φ / /
N < /
ω \ \
ro z z —
E
Ké
Λ A o
V } w
O
<O
Z
ro ro LO co r-
Ό E
Ό *ro N m in in
o_ (Λ
• ·· ·
46. Táblázat
- 131 -
z-x s z-x z—X Z-x C*J z-x z-x z—X
M 33 CM 33 ε ε ε
33 05 33 OO • . ·
b- Γ- II XXX
. O . —3 CM CM CO
C*4 CO M X-ZX-ZX^Z
z—x z—x 33 z-x Z-x 33 Ό z-x z-x Ο CO CM
W N CO >- t/i exj iO · 00 £ 05 O co
-X — > .3^3
z—» =c b- ii ( 33 r- II CM 33 s: co b- b-
o CO II CO II —9 x— 00 —< > 1 )
χ—' . OO O “9 »05 ZX Z-x ( ( (
0 — . o —» » —· ο Μ tM b- ’C* CM CO O
— Ό Ό —. — “Ο Ό -33 Z3 z-x oo a t- σ> cm
. r— — - . t— in in n
CQ CM 33 33 CM 33 33 . .33 —· co co co b-
ÍY* CM ·— . cm —· »o b- in >
.x^x>zx .<zo^ » < » . ( . . .
Z> z-x o in n CO N N z~. N N Z-X z-xz-xz-x
s —. —. s= ε —.-ss n x x ε <75 ε ε a
. 9-- » — ^CO in 33 — • «^ · . »
33 CO CO — □3 co CO —’ II OO II II 33 CM 33 33 33
_u in ii in ii *—9 ii —9 —9 in — — —
X—Z · · —7 o » ». X—z . X-ZX-ZX^Z
O /—xz“x · b- Z-x z-X · “Ü . Ό Ό Z-x •d* z-x oo co
l·· Ξ Cö-o CO ε Μ Ό Ό -ο -Ο Ό CO 05 co —* b- —-<
· » * —··»·»«»» *» · —V X*
—< 33 3E 3E —.χχχχχχχχ — x co ló r-
) 04 CM —· ) CM CM —< - CM-« —· —<
( X~Z X—Z X—Z ( 1^(((
xr co CJ co eoinincoor*incor~ m m b- b- —·
CO oo COCOOOTTCMCMin—*CM co o co —
._, xr v _—ί *r ·— —'» •9^ 1- W— T «»
— C4 co <o — CMcocob-b-b-cooo —> cm co in b-
99 z-x
M M cd
z—X z-x Z <9
cd cd O Z-x
« z z « cd
/**x O Ο Z-N 0=0. z;
te '-t cd
Z CX.=Q O = ŰL. Z \ 's
O / X O
s / \
/
, f \ / \
Φ <
N / \ /
Φ < > <
> < \ z-
N — z z- /
ω / \
’Öj / \ //
E // \
/ \
/ \ xJ
yy V/ /
o
2 ^=<33
\=< /=< = z
V V/ ^=\
V?
ro ro co CD Q
Ό E
*CÜ φ N in in CO
CL « -
- 132 -
47. Táblázat
• · • · · ·
- 133 • · · · • ·*· · · • ..· ··:· ♦ • · ··
48. Táblázat
• ·· ·
- 134 Ο
CM
Q
z-x z-x Z—X z—x
ε ε ε a
33 33 33 33
un Ol ιη oi
X-Z x^ X-Z X-Z
CO z-x O Z-x OO O
CO (A CO tA c— o-
— · ’x. . -X
—· = C4 33 co r—
) CO 1 co ) )
( X-/ ( z-x o < <
tt Γ·— bi CO f·
XJ -♦ in X co co
ás. «- »-40 aj. «V— w
-C4 (N . Z-x 04 CQ r-
Nz-x N
a a .X NX
x in ZX/*XZ>
ν ε ε ι-m u ε ε ε
33 . . O- . —3
33 33 ll t*- . z*s 33 33 33
II O) CO “3 II Ό !Λ un 04 04
—X-Z X-Z . —3 4 , X-ZX-ZX-Z
. CO Ί3 . U, U tt oo r-
-C5 —* tn Ό Ό U3 Λ oo 00 CO
. *z ·*. ♦ * . · — . W«— —
33 04 04 33 33 33 33 -4 04 CO
CO ) ) _ _ _ _ ) ) )
X-Z ( ( ^x-zx^xy
— O Ol CO OJ O CD O 00 04
O r- 04 co 04 Ol in e- oo
—.. 0_. «w.
—· —' cm r~ >- oo oo -4 OJ co
o
CO z—x co ε
CO OJ CO ΙΟ *—
ΟΪ . I z^ O> /—x s co a oT=S 04 un ο .θ’ OJ z-x in 04 CA 04 •Η . T· —· se rl ~ l 04 Ο O— OJ O *- · ** -4 04 OP(ONa)
49. Táblázat
ω ω ο E >φ *s n cn r* co oo co co
50. Táblázat
z-s N z-s SC z-s z-s
M CM ε s
Sí *
oo in 2 SE
II II 04 CM
Z-S —3 S-Z x^z
Z-s O z-s O z-s
. *-* “O GO 03 oo oo ε
se . . · .
z-s COX 35 SE CM 35 04 3=
o XZCM — CO ) CO ) CM
O Oz-xXZ X-Z ( K-z
Q O bí O> b- co o in b-
..CO -E — o oo —· b- co
CO CM ^OO Óta. «r-
CM .00 CM CM CM CM CO
Űí • bl z-s >5C · . . 1
S zs 04 z-\ z-s z-s z-s z-sz> C4 <—>
z • S . *4 ε ε a ε ε oo a
SE · in SE
—< SS II oo se se ss SC SE CO SS
X — 04 —> II cn -d* in 03 x? CM
X-. -n <ZXZX> X-ZX-Z . X-Z
Ο ΙΛ Ό . <-s o in in in in z-s o
O WC Ί5 « co co oo co co GO co
•k. » · - ^4
CM CM SS SS SC CM b- —· 04 35 r-
) ) —4 —4 -M > > w >
( ( x—/x_zx-z ( ( ( ( ( ^ (
o in cm r- cm o in o tn in o m
xr 04 04 in <M tt 04 —< co CM b- CM
·>^. **- .. ·- «*» *»
—< 04 t~ tn co — CM b- CM CO b-
M
z-s
M •4 cd
z-S 2 M
cd cd O z-s
z ~ •4 z X-Z cd
O Z-S Z-S o 0=0. 2
CT3 cd ^z O
0=0. 2 2 Ű_ = o \ x^z
Φ \ ° O cu = o
N \ x_z / /
Φ )— Q. =O O =O- — -<
-X / \ \
u. >
Φ \ / /
N > < <
ω / \ \
ra < > 2 —
2- ~ 2
E \
'Φ ( y
< co
00 2=\
7=\ /= \ /7
V7 V J
o
«V
SE
da ma o - CM
.zn *® n b- b- b-
Q_ «
- ·· ··· ·
:.:. ··· ·’·· • · ·♦ «·
-1364
51. Táblázat
♦ ··· ··
- 137 52. Táblázat
- 138 53. Táblázat
ζ-χ ζ-χ z-x /—X z-xz-x
ε ε ν ε ε ε ν
• . 33 . . . 33
33 33 t— 35 32 ac oo
cm —« II CM 04 — II
Χ^/Χ_Ζ —> x-z x—· x-z
/^ιη ο Z-x .00 CM z-x 00 .
vt σ» co ω —* co xr co in ό
• w. X- . . » * *
32 04 ο- ac 33 o· — 32 xT 32
ο CO ) ) 00 04 ) ) 00 ) 04
x^x-z ( ( v_/ ( V_z
in oo t*· 04 Ο O xr r- oo o
— « o co co CO — V CM
~w w — . * rr-u. —- ——. »““
CO CM 04 0- CM 04 t* — 04 xT O-
Qí
z-x ζ-χ/-χ z-x z—x z-x z-x
ε ε ε ε ε ε s ε s n
ζ. ... ... ... 53
XXX 35 35 35 32 32 32 OO
X cn χτ co t— xy 00 04 0- xf II
χ-zx-zx-z N>X^X_Z X-'X-'X-'-^
un ο in O O XT XT co co .
co χτ co CO CO xr 04 r- Ό
*>· —i T*» .· ·“ — .
— 04 O- — CM 0* — — cm ac
) ) ) ) ) CM
( ( ( X-Z
o co o o o oo o oo xt r-
XT 04 —< XT 04 00 O XT co oo
**. -*-_
—< 04 e- — cm r- —· ~ 04 CO
w M
z-x z—X
M cd cd
Z-x M 2 •4 z
cd z—X O z-x o
M Z cd \-z cd X-z
z-x o Z Ű_ =o z CL. = CO
cd z o o
z CL. =33 / X—Z /
φ o 0=0. ——( 0=0. -
Ν X-z f
Φ 0=0.— —< >
/ /
L— > <
φ / \
Ν < ) >
ω / /
> -2 2
Φ \
z
ε /
'Φ \
ki >
=: z
\ \
r«
O
oo = o CO
z f / \
/= =K /=< y /
V KJ o
<D
2E
£0 φ 09 o
Ό Ε
— “(ϋ o- oo 00
.φ Ν
ŰL ω
·· ..
···· • •99 ··· »·
- 139 54. Táblázat
z—x ε Z-X ε z—x ε
SS se se
CM in CM
X_Z x> x-y
O z—\ z-x F— z-x Z—x — z—x
OT ε co in ω ω in E
«V * a * · • R> ·
—· SS SS CM SS se cm ss /-x
ο ) T — > CO ) co CM
< X-ZX-Z ( Ζ-^Λ-> X-^ < V-/ SS
Q ο o in O CO Ν N ’d* o z-x oo
oo in •’T in oo z-x se — —< XT CD 75 --Z-X
(Ο w ·< frM m m •w w . W
— CM CO CM CO SS 4- -r- CM CM CO SS .SS
CÉ ) in — — z-x CM CM OO z—x z—x z—x
. < . · . «. . tM . . . 3C -r- Μ t» ¢4
2» z—x ’T z-x z-x z—x z—x Z-X Z-x CM CM N SS z-x Z—X z—x 05 O — SS SE
z S CO N e N N ε ε m □= re ιλ ε ε ε co —ii o m m
. SS - SS 3= > . co oo m • . . ·* 00 —» ♦“ *- T—
J - SS CM r* SC 00 00 □s as· II II II -* ss se se co ii . co co co
X m ii cm ii it C*- ’d· ·η “J -Ί li in CM CM Ό II 11 11
*— X_Z . —X—Z «—J —> X-ZX—Z . . . x—ZX-ZX-Z w —3
O z—x ·. 05 * · 05 05 z—x Ό *» Ό · t— ot m z~\ ·« u . . .
C** ω *- -4 Ό Ό 00 CO <A Ο Ό Ό “O co CO <O (A “Ο ,Ο Ό Ό Ό
Xic □£ t^”n£ s=
—< cm se se ss ss se -NNXXXXXS
) CO CM ) — — ) ) 'l* — —· —' —' ) ) ) CO — — — esi CM
( X-^X-Z ( x-/x-/ ( ( </k^X-Zl>X> < ( ( X-Z X_Z X_^ X_Z X_Z X-Z
O OO 05 05 XT co — o cm r* -μ o inCMooco^rcMxrcMin
in o co o co -d* in oo —* cm in cm co ’d’comcocor'-r-oo
*<* — -* «·. •v- ~-f_ «·_ ** _
— cm cm r- c— r- — cm r- c— r- oo oo —'CMCMCOCOCOCOC^r-
w
z-x Z—X
ed cd
Μ Z z ·*
M X O CS z->
z-x cd cd
cd Z S- = O 0=0- z
z ·· \ __
O z-x /
o cd o = cu z —— /X - (
\ / °
eze \ ° \ __ / <
\ /
rk >
ω \ / \
N — z z-
tn / \ /
aj \ / \
z —
E \ /
«Φ \ / /:=^\
ib > /=\
/ ~~
/ )=\
o o
o co Φ <v SE SE
da ma CM co
37 %CÜ OO OO oo
‘Φ n CL <o - - —
55. Táblázat
- 140 • * · •9 ·»·
%.·., ·
z-x ε ε
as as CM CM X^ X-Z
z-x Z-x Z-x z-x z—x OO O z-x
40 ε CM g cd co ε
32 32 CO SS 32 CM t—*32
ο CO CO 11 — CO ) ) —
XZXZ —J X-Z X-/ ( (X-/
Q CM Ο . O z-s OO co z-x CM CO
O co Ό CM 45 O CO Ért CM CM
co CM CM X f- 32 cm exTse
cr > CM —
. < x-z _x_z . . X—7 . <
2» z—> oo ΙΛ z-u rr z-x z-x CO z-x O
z S <N r- N o . *- s-33 -s. Ξ Ξ un S CM
33 CM CO OO CO se 33 CO as OO
I in it in co
X->· · . -5 . XZXZ .X-Z .
O/-XZ-X . Z-XZ-X Ο ·Μ* <O z—s
r- Cd Μ Ί3 g s Γ*· co trt o Crt
· · · · · « - —
— as as se se as — CM SS e*- 33
) CO ·—· CM —«
( x-/x>xzxzxz l ?
O CM CM -M· co O O CO TT CM CO
’cr in oo cm in in r* o
*—-.... ___
—* CM CO CO t*- 00 — CM CO CO GO
«4
z-x
cd
Z «4
•4-^ Q z-x
Φ x_z cd
N CD =Q- z
Φ o
JC \ x_z
u_ >- Q— 1 , g
Φ «4 /
N z-x <
cn cd \
z >
Φ o /
x_z (
E Ű_ =o \
•Φ Z. —
/ Q- =O <\
/=\ /—z CM /·· , -í
/ y | z-x / \
O cd Z
\ x_z \
X-S1.X
v_7 V_7
da ma in co
~ -cn co co
'Φ N Q_ cn - -
56. Táblázat
• · · · «
• · ·
- 142 57. Táblázat
• · • · ·
- 143 58. Táblázat
• ·
59. Táblázat
60. Táblázat
Z-χ Z-x
/X z-x ε n
z-x 64 z-x z—X z*X S z-x z—X Z-x Z-X Z-X a X
n — ε m ε . ε ε n ε ε = cm
X CM < X a X a a X . . CM —
CO — χ CO X O X x co X X θ’ II
II II CM II 04 — CM 04 II — cm
—> —3 θ' —3 X-Z X-ZX_/X_Z —3 ^<2 x? a
. .00 < Tp r~ co m . CD CM «a-σ z-x
Ό «-» G) *O CM co o- co Ό CM 03 CM . N
» · ^ » Μ Μ. M a -a =C X
32 33 CM 33 —· CM CO 32 — —» ( QO
Ο CO CM ) 04 ) ) ) > CM ) 1 Μ-> II
x-z\-/ ( x-z/ ( < ( ( ^
Q o — in — o CO O CM — m — cm 03 .
CO O 00 —* U o *«? CO 00 — — 00 «. *OZXZX -a. «.CM CM . N N
CO — 04 CM e— 1-4 —< CM co r- — — 33 3C 32
01 a . — QQ CQ
a a a a a a Z-X Z-Xa a
z-x z-x z-x z-x z-x z-x z-x z-x z-x z-x Z-X z-Xz-X N Nf* N N
Ε Ε Ε Μ N 64 ε ε ε μ μ ε esx-xx
z . a a X X X a a . X X a . CM CM — OO OO
X X X CO CO co X X X Ο- ΟΟ X X — — II II
T 04 C0 '’T II II II CM CM CM II II CM CO II II —3
r- X-ZX_Zl—/ —5 —» X-Z X^Z ·—> —3 N-ZX-Z —9 *3 a a a
CM O 00 a a — CQ XT a a O t*- a a Z-X — —
04 ο- ·*τ σ“ “σ 4-» rr m ο — -σ *-O (Λ Ό Ό
aa X- *· a a a •a. a a ·» ·«- a a a a a
— — CM X X X —< CM CO X X —' — 22 32 Z 2C 32
Ϊ 1 1 —· CM CQ ) ) ) —< CM ) ) — — 00 CM CM
( ( ( x-zx-z X-Z < < < x—z x_z ( < x-z x-z \^z x^/x_z
co o oo o CQ tt o r- co oo r* 03 — oo co co
O Ό* CM O- — r* cm ·*3· oo in —4 cd xy o> oo co oo —
m— -.a M— -a_ •a '*· «_ —»a.
— — CM t- o —< CM CM -V t- o — — cm oo <o r-
w
z-X
ee <Ú
/—X z
CQ z-x O •4
~ z « '-Z /-X
<=> z a- =o 03
03 o / Z «
Z CU =Q o / O
Φ ° / o = Ö- — -< CÖ
N o / \ 0=0. z
Φ Q = Q- C \ °
\ / \__
u. > y Q-=a
Φ / \ /
N < > <
V) \ / \
> y—z >
OT / /—z / \ /
E / \ \ / \
*φ Xl / 2C —\
* <7 y
/°
V_f \ X
/ y?
/ \ o
/ o
2E
0J Φ co c* 00
Ό t:
— co CD 03 CD
'Φ NI
Q. w
- 146 -
61. Táblázat
- 147 -
200-204. példák
A 62. és 63. táblázatban szereplő vegyületeket a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő; eszerint difoszfonsav-észter
-származékokat állítunk elő, majd a 14. példában ismertetett módszerrel a védőcsoportot az észter-származékokról eltávolítjuk.
• · · · · · .
• · · · ...
. · · · · · ·· ··· · · ···· · ·
- 148 -
62. Táblázat ro ro Ό E ‘Φ N Q_ OT
ζ-χ z-x
CM CM
□S SE
CM 00
II 11
—> —a
z-x •
CZ3 Ό
z-X •
41 XX SE
. CM —<
SE X-Z
CO Ή* 03
x-z c© Z-x <O
co — «. tM
cm co r- □= >-
«w 00
CM 4 4 4 4
ΖΧζΛ N z-xz-x
* N N X N N
zxXX NXX
s r- oo II OO OO
- ti 11 —3 11 II
SE —3 4 —»
in - . -0 4 .
X-/ *- -CJ -0 *-» -0
03 4 4
—SS X X X X
— CM —« —· CM CM
1 X-ZX/XZXZXZ
< <O CM —' OO
r- co cd co in c-
·— *» *“ >·»
^4 CM CO r- r- r-
J
- 149 • «
63. Táblázat
Z-X z-x z-x z-x z-x
CM CM μ ε ε
33 3= 3= . .
o oo 00 33 SE
II II II CM CM
—3 *~9 —J X-/X-Z
z—x · · . CO co
40 Ό O ö CÖ’V
z-X . . . Z—X . ·—'
CD CDX zx co ss co r*
Q .CM — CM . —' ) )
SE 3S x—< <
- oo co ω 00 CM C— CM
o X-Z CO z—x CM CO K-/ CO CM
CM t— ·χ. CM T· *. t** ——«**—
Q — CO Xf- -*co<o >
— G>
CM . . . . CM . . .
z-x CM z-x z—x Z—X/-X/-XZ-X
a: . N S Ν N . Ν Ν Ν N
z-x SS CM SE 3S ^XXXX
ε > n oo Ξ Γ— oo OO oo
z .II —> II II . II II II II
SC —> . —» —3 DS —3 —“J ?
-r uo .z-x -a . . uo . . . .
\-X -w co Ό Ό Ό x-✓ 4-f Ό +·» Ό
03 . . . . . 03 ... .
^xsxxx — SS SS SE SE
—· CM 00 —< —« CM —' <M — —i CM
) V-/ x-/ x-/ x-/ ) OX-/X-/X-/
( CM CM OO —· LO ( — mm oo
t— UO 00 — CM r* un co cm r-
<_ w* V. · «— -» _
CM 00 CO CO C— -NOÍt-t-
M M
Z—X z-x
cd cd
z « z
O Z-x O z—x
o «
0=3- Z o = a- z
\ °
\__ \
Φ y— o_ = o >— Q- =O
N / /
Φ <
ΐ > >
Φ / /
N < <
CZ) \ \
z — z —
w / /
E \ \
φ 2—\ Λ——\
V? w
\=O \=o
v# « v/°
/—'
Q Ct.
2
CO (0 co TT
σ E
*CQ ® N o O
□_ <o CM CM
··· ·
- 150 205-209. példák
• ·
A 64. és 65. táblázatban szereplő vegyületeket az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő; így difoszfonsav-észter származékokat állítunk elő, majd a kapott észterszármazékokról a 14. példában ismertetett módszerrel a védőcsoportot eltávolítjuk.
*· ····
- 151 64. Táblázat
z-x e Z-x . z-x z-xz-xz—x z-x z-x e z—X bJ /-X
ex ε ε N E ε Z b4 35
. CM . . z . . CM Z UD
Z O z Z 00 z Z —· OO
CO ^ —· CM II CM CO II II b-
v-z Ή* x—/ X_Z —,LZ X-' —» —» CM
— *> m z-x r- . 'd* CM ... r*.
00 o ε cm *-* o CO 4-4 C*-
> ) .**.«*. •te . . )
cm < m a: cm x: in —» z z (
ο > > CM } CM ) ) CM CM
(^( < ( x-z x-z o
ΓΊ /-X CM CO CO zxOD CO O Cű t* CM O —·
í/5 03 —. 03 60 CO ~ C— 03 ο in b.
. *00 x • **_ Tte •*te *> >*Γ—
CO Z Ό· Z ~ CM CM Tf -iteKN
co co >
LX. x-' . <-x . x-z ( . . . ... z-x
s inzx n z-x z-x co
W EX N bJ m· m ε ε ε ε ε m 3=
z. — . CM Z Z >- ’-r · . · . . Z CM
—« Z —· CO 00 —· —· Ζ Ζ Z z z 00 —·
X CO U II n OO CM CM cm m ii n
• X—' 9 —9 . . X^\-/X-Z X—ZXteZ —)
z>« . . zxz*x CM CM -d* cd . .
CO 00 *-· Ö «*“* co μ o co cm O 00 *» -o
• . »te te b ΤΓ ·“ · ·
z «—* z z z Ζ Z CM CM CO —•—•zz
00 ) CM CM oo co ) , ) ) ) CM CM
X-Z < x_zx_z X-Z Χ-ζΧχ-ζ ( ( ( < ( X-^X-z
OO CO <0 CO co co oo cm e* CM ”3* CO O
m oo m χ3< tn co m -μ 03 CO CM OQ
te— -te_ te— ''te. -te —-tete.
CM CO tn —· —i --< CM CO O — CM CM
Z—X
M cd
z-x Z
cd O Z-X
z M M-z <d
CD ζ—x 0 = 0- z M
X-Z cd \ ° z-x
ozsa. z \ cd
Φ \ o )--z = o z ··
N \ X-Z / O z-x
Φ - CL. =O < «1
/ \ O = Q- Z
L— V CD
Φ \ /\ \
N >— —Λ > CL. = O
ω / \ \ / /
.. < X—z (
cu \ / \ \
\— z \ l·—X
E / /\
•φ y < >
y_ '—z
y_ Jj
VA
da ma m co
~ 'Φ o o o
•® N
0. cn CM CM CM
• V · «
- 152 65. Táblázat
z-x z—x z-x z-x z-x z—X 40 Z-XZ-X
ε ε ε ν ε . CX> M
. —r* a a a a
a a a oo a CM OO OO
CM CM CM il co X-Z 11 II
XZXZX-Z —> X-Z 0O —3 —*
oo eo o z-x · CM Z-X a · Z-X
ω oo in So <O . Ν N
·* — 'v · rr co a . «a
—· cm oo a a oo a a oo
o ) ) ) CM — ) .|| -η ^ ||
( ( < X-Z X-Z (z-x z-x z-x ^M_z —J
0 in in Ν o in Ο M z-x N N a CD 00 .
ΙΩ b CM ’T inx nx a ό cm xr -o
'«* ·▼ -» »% te CO a CM 04 a te te a
tO ·—· cm co t* r* ~ ~ b- —< —< SS P- P- 3=
a: ) II · II II —* CM
• · . < · ΝΉ —>X-Z . .X-Z
ZXZX/X O z-x z~s . =C . • b- z-x z-x
ε ε ε — to Ε TS CM —· •Ö-H N N m
a a a W.Z • CM •w-a a
a a a b- co a ό ii -o Ό b~ oo oo b-
-U CM b- CM II CM Λ —5 «β co ii ii
X-Z X-Z X-Z a —9 X—Z Q . © Φ a —3 —3 a
o oo z-x . OO L, te» U Ir Z—X a a Z-X
CO O WO Ο Λ *-» X5 M te· te» G0
•ν. ν. T· .
cm oo a a —XXXXXXXX
X CM —· CM CM CM CM —·
( ( ( ^\_Z ( \^xz^x/^-zxz<z\-z
co in o oo oo in o óin CM U0 — ¢0
©b o vco CD b- b- O oo —* cm co xr
te« te» *- te tea. te te tea, te. a<_
— — CO CO b o —« CM CM b- b- b- b-
H
z—X
M ¢0
z-X z M
CO o Z—X
Ν Z X-Z cO
z-x O o=x Z
Λ O
Z 0- =O \ X-Z
(D >- - ű- = o
N /
<D O = Q- —(
\ \
L— > )—
(D / /
N < >
(0 / \ \ /
. __________ < > \__ z
CD \ /
· —“ Z—'
E
\.
\
/ Y )
)
V7 V?
da ma co σ>
Jn *<0 ‘® N o o
Q_ ω CM CM
- 153 210. és 211. példák
A 210. és 211. példa szerinti vegyületeket a 66. táblázatban tüntetjük fel; a difoszfonsav-észter-származékokat a 9. példában leírtak szerint állítjuk elő, az észterszármazékokról a védőcsoportok eltávolítása a 14. példában leírtak szerint történik.
····
- 154 ·« ·
66. Táblázat
- 155 212. - 229. példák
A 212 -229. példák vegyületeit a 67-72. táblázatok tüntetik fel; a difoszfonsav-észter-származékok előállítását a 10. példában leírtak szerint végeztük; az észter-származékokról a védőcsoportok eltávolítása a 14. példában leírtak szerint történt.
67. Táblázat
68. Táblázat
z-x Z-x ε s Z-x se 10
SS SS C*-
ii z-s ε
X-/X-Z -> ε .
zS T 05 z-x z-x . . SC
ω co — b4 co se —«
··*_**· 33 . . — x-z
ζ—>x ss 04 r- S- ss 3= ’ r-
ο CO > 1 II CO CM 04 —·
ΓΊ bí x-/ ( ( —3 X-z CM w
Q □s 05 r* o z-xz-xz-x · co ^oo
in —· in o ε ιη ε — 10 CDS
— s. V· .... V -> .
ΙΌ co 04 04 C- se ss se se —< CM -z-s
0H —1 CO 04 Ζ—X /—X bí
b4 . . . X_ZX_ZX_ZX_Z . b4 . bl SC
2C z-\x-sz-s z-s 33 z-s 33 oo
04 N g N CO O CO rr ε ιη ε ιλ π
04 SS .SE w
”T“ II 00 SC C— — CM CM 10 SS C— SS CO .
—> II 04 II — II CM II “O
. —9 X-> —9 .... X_Z x—✓ —3
z—x *-* · t*- · Z-x Z-x z-x Z-x z-x 04 . OO . u, Z-x
C/3 4X μ ε «ο ε μ CO 4-» co *-» -C3 co
* . ...
se ss se oj ss s se se ss se se cm sc sc sc
CO —· 04 ) —· CO 04 <O 04 04 ) CM ) — — —«
X-Z x_z X-Z ( x_z XZXZXZXZXZ < x—' ( x_zx_zx_z
Ο - O 04^ CO 10 CO OO 05 O S CO C5 o
CO oo co co CO 05 —< 10 r* -4 04 ¢0 co 04
— — 04 04 10 - C4 04 <D — CM CM 10 S- 00
W M «4
z-x z-x z-x
cd cd cd
Φ z *· Z « Z *·
N O z-s O z—X Q z-x
Φ x-/ cd o cd x-/ Cd
O =(2- z ο=α. z cs =□_ z
L_ 1 \ <= X o X °
Φ \ \
N <n y— Q_ = o /— Q- = o y— a. = cD
/ / /
ra \ \ \
mi ' // rf z/
χ® X. 11
) > >
\=x S=/ V
v_/ ~v_/ V7
ra ra
-σ E 10 co c·—
*CÜ k<P N
n « 04 CM CM
69. Táblázat
z—x
M
rs z—x Z~X z—x XE
ε ε ν ε m
. . SE ·
3= 33 r* 33 b-
CM — II CM z-xz—x n
—7 V-/ S 40 -»
z—x CO 05 . b- z—x · -
v> CO CM —· co 40 SE SS *-
« * *S. • CM CO
SS CM CO SS b- z—x SS
Ο cc í ) CM ) CO CO CO N —«
V-/ < < o ( O CO X/-x</
Ό* co o CO co ττ *a
Ω co in —· CO CM CO CM CO —' SE —
w >*. ·»- . in
to CM <O CM b- —< . · «4 . b-
Cd z—xz—x SE CM
. N N in · .
z—x SE z—x z—x z—x z—x z—x z—x SS SE z—x -_N z—x
ε m s ε ε ε ε ε m ιη ε τ cc ε
z . . . · — 00 .
I SS b- 3S 33 33 SS 3= SS b- b- SE II II SS
T —1 II CM CM in in co ^-· II II CM -i -5 CM
X—/ —> ooo X-/X-Z X—/-7-> . K-/
CM . co co co co O . . CM Ό 0 O
b- *-» b~ CM CO CM CO *-»*» CO Ό Ό co
· · »— · ·
—4 as cm in b- 35 SE in 3S SE CO
) CM ) ) ) ) ) ) CM CM ) — —· )
( u-/ ( ( ( < ( ( K-/S-/ ( V_/X^/ (
! co co co co co b- 05 O CO CM CM CO 05
in cm co co o m —· m cm co t*- cm co r*-
•fc-. —1.
cm cm in b- S- — CM CM in co co co
N
z—x
M cd
z—x z *·
O z—x
<ezet Z w M ed
Q z—x z—x 0=0. z
O Cd cd x o
0=0- z « Z \
\ O z—x O Q- = Q
Φ N \ o ed o /
V— Ű- = O Z. o- =o (
0) / ° / \
aj i \ /)
E // > λ
Kél 4 III
C III
V# kJ
<L>
SE
da ma CO 05 1 2 2 0 I
Pél szál CM CM
bJ
Z-x z—x 35
£ <a m
. «
33 33 CO
Tj* CQ ||
x-/ O —3
Z—X O z*x z—x un
(A 03 CO CO O- *-*
=3 co X-Z
Ο (Ν
Q tXD
0Í
Z
T =3 — 33 33 CQ 33
CQ ) CO z—x CO — b4 **-> . X-/ in z-x 03 O 33 OJ z—x CO CO W b- O m CŰ C/3 03 □£ · CO 33
CQ b« co Z—X
• X-Z . • 33 X-Z . bJ
z-x —· Λ-X z~x in ZX
s <o e s . bJ O· bJ in
*r a . co 33 ^sc
33 —t 35 33 11 t— CO F- co
—* OJ OJ —3 II II II
X-Z .x_z X-/ _ . —5 —5
o z—x GO O- *-* z—x . *
co CO c— 03 Ό T3 co -*-·
-t *. -t
*<4 □3 —· =C =C □= =C 2C
) co ) OJ CQ —·
< o < < <-Z X—Z </xz x_z
CO 03 O OJ co co co co
co TT CO 03 CO co oo —4
—cTco
z-x £ CQ z—x £
• > ·
5=^ t— S=
Z-X bi ) 00
bJ X—' 33 < o
33 OJ O o
in . co co
• *b~ ν».
CO OJ a 0- c*·
)
bJ ( 33 . <
2 <O ΙΩ/Ύ'Τ
OJ OJ b4 fr-
OJ bXO 33
II OJ II CO o-
—> 11
. · · —> .
4-» z—x Ό • z-x
4~* CO *O 60
33 33 3= 33 ^CO- — — \>ü>ky</k> t— tt c- co OO O OJ CO GO «i — OJ co c— ó*
70. Táblázat
CQ <Q Ό E Sn ‘Φ N η ω
OJ
OJ
OJ
OJ
OJ
C0
OJ
OJ
- 160 -
SE se 3- -c 30 se COCMCM — -· — X/X-ZXZX/X/XZ co —< —· co —« o 10 co 03 co <o — —Γcm“cmf^f- co~
z—x
ε z-x
• N
es SE
CM in
x-/ f
z-x CM z-x 00 z—x
(A Ό* (A n ε
- —. ·“-¾ „
SE CM SE z-\ .se
CO ) co N Ό CM
x^/ < x-z se .x-z
o —* 10 SE O
co co co . —* f-
Ml > b. CQ
—* CM CO . 10 fN CO )
. . » SE «X. <
z-x z-x z-x in N
E N N M-_ co
. 3= SE 00 .
re co co II z-x F·
II II —3 (A
X-Z —3 ...
_« . ΖΛΌ k z-s
f- *-» *-* ε Ό Λ <Λ
—· se se SS SE SE EE
) CM CM *«
( X-ZX-Z X-Z X-Z X-Z X-Z
’íf f- f- in F — O
T cm e~ TT O CxJ co
— CM CM 10 F- F- F-
71. Táblázat
- 161 -
72. Táblázat
z-x z—x z-x
ε cm ε
. 22
25 OO 35
CM II z-x '’T
X-Z —5 co z-x X->
Z—X z—x z—x O . CM
ε ε ε in 35 55 CM
• · · •K · —— © —
25 25 35 —1 32 MZ —· fr-
η —. . co ) CM CO
MZ X-Z X-Z X-X ( <z z-x in —> (
X r* o 05 in o cm — z—xz-x 4 Z—x
LJ CO TT fr— CO fr— 22 CO CM CM 55 CM
- . w» — , ». «4. CO 25 25 4 25 —
to -η m r- —< CM . CM in 25 fr- fr-
or ) ^x ) z-x z-x CM Z-x CM —* —' ·
( . <s> ( • · CM CM 25 CM • .MZ CM .
O z-xz-xz*x 25 CO z-x z-x 25 25 © z—x 25 N N(N se z~> z-s
© ε cm ε in fr— ε ε © © . cm « 35 35 Ο © ε CM
·*> - 25 - . —, • 4 . . Ό* 25 . fr- fr- . —< 4 25
— 25 CO 25 CO fr- 25 2C CO CO II OO 11 II © II 22 ©
Έ T π CM II cm in ii ii *-“3 ii ii —5—9 —9 CO II
— • x-x 5 X-x' —> X—x X-Z —3 —3 . —> —-3 . . . .X-Z —9
z-X CO . © . z—x Ο O . .53 . . ** 4-· χ-S 4-»
co -^r — ό co CO fr- Ό 53 Ό 53 “O — — co *o — -σ
• *·*- · — · · —· · · . · 4 4 4 4 A. 4
se cm =: t- ss se — — se a= z se = 25 25 35 25 35
CO ) CM ) —' —* -μ CM CM —» ) CM
X-X ( X-Z ( X-XX-Z ( ( χ—z χ—z χ—z x—z x—z X-ZX—ZX—XX—Z ( X-X
CD CM GO CM CO 05 Ο O 5 5 5 O CT fr- ’d· CM oo © fr-
in cm fr- co co cm in fr- cm oo — © lD © xr O CM
—_ —. —. Λ . — *— *- -4_
-η cm cm r- fr- fr- co c- r- r- oo —« CM © © fr- fr-
W
z—x
cd
Μ Z
M Z-x O
x-x cd mz Z—X
cd Z CL. = o cd
Φ Z « O / Z «
N O z-x x-Z / O Z—x
Φ X-Z «3 0=0- —< cd
X/ 0=0» z \ o=o- 2:
u. \ ° 2 \ °
Φ \ ' / \ '
N 2-- o- — a ( y— o- = o
ω / \ /
miai <f )>
ό / ) y
o Γ CZ3
2=ζ \=Λ 2
V v^z /\
V/
GJ GJ fr- 00 05
Ό E
fcztx *Φ *<D kj 04 CM CM
Q_ « CM CM CM
- 162 230-235. példák
A 230 -235. példák vegyületeit a 73-74. táblázatok tüntetik fel; a difoszfonsav-észter-származékok előállítását a 11. és 12. példában leírtak szerint végeztük; az észter-származékokról a védőcsoportok eltávolítása a 14. példában leírtak szerint történt.
- 163 -
z-x CM z—x z-x
(/) SS ε ε
w o . .
SC CM □5 SS
CO II —- CM
x-z «—-j X-Z x_z
OO Z—X 4 CO z-x OO
LO ε *- — ε cm
—— • « —4 —-
SS SS in ss P—
CM —' ) ·“* )
X-Z X-Z < O (
<xco in O CM
CO 05 — —' O CM
4 ** —. * m_ —
es —· co in r*
co ) )
X-Z < .
—“4 OO z-xz-x CM z—x
in CO ε ε o s
• *4 »
—-I — SE SS P—· SS
CM —M --«
Λ x_z X-Z -X-Z
z—x z-x O Wz-XCO
00 t/i O O 60 —
SS SS CM in se
CO CO ) ) )
X-Z ( ( <-z (
r- OO ΙΛ CO — CO
•’T >- CD O CM —·
— 4— 9— ♦—
—< in in c*
z-x Z-X ε
Z5 CM CM
Λ SS SS SS
SS OO —— co
co II X-Z II
X-Z —7 CM —9
CO —<
in 0 •Ό
9- 4 in
—í SS > se
CM ( •-M
x_z in X-Z
z-x CO o t—
(Λ CM 00
in
se CO in
co
x-z 4 z-x
z-x b9 z—x z—X
m ε = CM CM
CM se SS
—a 'ss CM oo co
ττ 11 II II
4 X-Z -D —D —5
z—x co
(Λ o “0
4 • •
SS CM SS se se
co )
X-Z ( x-z x-z x-z
05 CO co o 05
CD CM co O
co in co
Z-x
z-xz-χ z-x CM SS ’d· CM II —D z—x ε SS X-z z-x CO
CO CO CO co oo
4 4 4
SS se SS SS SS CO
CO CO CO —« —< \
x-/X-z X-Z X-Z X-^ (
ZX/XZX z—x Z—x 05
co co co co co C--
•«μ —m e 0 c
ω q cd cd ed CO
X-^X-^ u. t— u
co ** 4-> 4
lO Irt z~s z-s
. . co e co ε ο ε
— —< oo 4 CO 4 CO 4
se . ss . se
- 4 —* ’d’ co <o —,
z-Xz-X X-Z v-z X-z
co co in * O 4 CO
C C Z-x CO z—x Nz-xt·
cd cd co . co . CO
u u —« CM in — ω
4-J Q ) °
X—Z X—Z X—Z < o
o tn o in 03
in in c— o co O CM co
V—~ ·— 4— f— ——
44-4 4->4 —4 cm co in co co
73. Táblázat
• ··
- 164 ·♦·· «· • · · • · · • · · · • · · · «
• · ·»· ·
74. Táblázat
z-s z-s
·χ bJ Z—\ Z-S b4 z—s
GO SS ε GO SS ε
XT tn
SS CM SS S se
co II _< CO II
s_z X-Z s_z —> X-Z
OO /-*s . Z-S co CO z-s Λ z-s CO
in go *-· CO co in go 4—» co CO
. . *· .. · «u
—4 se SS SS co —· SE SS SS CO
oo ·—« ) CO )
XZL·/ < X-Z s_z x_z (
Z-s z-s Z-s Z-s σ> Z-s z-s z-s z-s z—S cn
co go GO GO b- CO GO N CO CO r*
. c G C V c SS · — G
SS Ctí cd al co ss cd xr o cd co
OO U u. u co Ül <X~Z u
X-Z ^4 x-/ 4-· bJ OO 4^
CO X-ZXwZ Z-s CO^zsXO^vz^
xT oo ε co o ε ’C· 00 ε -ο· ~.ε o ε
z-s .in . .co z-s . m *- co co .oo z-s . . CO U O
GO z-s CO Z-s Z-s b- CO z-s CO 4-· G —4 Z-s b- GO -o *· CM Λ oo
. CO w CO GO *— .co _.ed ..Go ...
XE ·— CM ·— —< CO ss — cm'se u in co SS SC SS b- SS co
co ω ) ω <j ) co O ) *-» ) O ) OO — — ) — )
X—ZX-Z ( SZSZ ( S-ZX-Z < kZL·/ < s-z ( S-ZS-ZS-Z ( X—' (
co in o xt xr o comoooinb-co CO —* CD co — co
xT b- oo co CM co xTb-OOb-OOCM<£> O XT b- -x <O CM
·- *·- «< *- r** ·» v^—
_ OO co co CMcomcoco CM CO CO b- b- GO
. ·. ..........
·· ’·.· -:· ·..· ·
- 165 236-250. példák
A 236 -250. példák vegyületeit a 75-80. táblázatok tüntetik fel; a difoszfonsav-észter-származékok előállítását a 13.
példában leírtak szerint végeztük; az észter-származékokról a védőcsoportok eltávolítása a 14. példában leírtak szerint történt.
·*·· ··
- 166 • · ··· ·
z-x Z-x z—x z-x z—Xz—\
ε cd ε bí e ε
a a a Z a a
Z Z Z CD z z
CM GO CM II —M
X-Z X-Z X-Z —3 X^x^z
z—x z—x z—x CO OO —· . z-x z—x CM OO
CD g bJ CT G—· CT Ό cd £ c— in
. a Z U _ r . a a Wa
Ζ Z CT — CM CO Z z z in r-
cn cn ii ) ) CN cn cn ) )
X>X.✓ —3 ( . < N> X^x-Z < (
o in * CM z—x GO O in o go r-
C^O Ό oo cd oo in cr> co dr
. a. a— •V- ^*a
CM GO Z col·· co in b-
) CN co )
. ( • X—' a a . ( . .
z-x m co z-x z—x CM Z—x Z—x z—x Z-X OO ζ—xz-xz-x
ε ^co N ε m s μ n ε ct ε ε ε
. - . 33 33 a «— » a a
Z CM 0- CD Z CM Z 0- CT 35 CN 33 33 53
in n CO CM II II in CM — CM
X-Z a a X—Z . X-Z —3 X-Z .x_zx-zx_z
OO Z-X Z—X a CT Z—X Γ— a a CO z-x ’d' dT OO
CD CD Ό czs —< -t. Ό CT CD OO 00 Γ—
<- a a a a 9^ ^a 9^
CM Ζ Ζ Z — Z 00 z z —< z co r-
) CO CM CM ) CO ) —< CM ) cn ) i j
( X-ZX-ZV-Z ( X-Z ( Xaa/X-Z < ( ( (
oo o- r- oo dr tt co dr m o r- co oo o
r- r- — o co ο o oo oo CO CO 0- — co
a__ ~ i— _ a^.<a«
—m cm dr oo — cm co in r* —> CN'en t~- c-
75. Táblázat
·« · • ···· 4 • 44
44 4 · •44 • ·»*
- 167 76. Táblázat
z—x z-x z-x z-xz-x z-x
w ε ε ν n ¢4
sz . 32 32 23
oo s: 23 F— 09 co
II CM in ii ii II
—g x-z X-Z —3 —3 z—x -n
z-xz-x . z-x OO XJ z-x Z-x . . Vi z-x .
Μ G Ό N Lf) w » e — -ö . WO
... =3 ^ . · . · 23 . .
rr = s: oo c— — X 3= 33 3Í MX3
o 00 CM CM II ) ) oo XT — CM X-z 00 CM
K-ZX^X-Z —> < ( NZ^\-/X> «<ZX^
Q Ο O -M· .CM r- o co in cm — COOQ
o xr —« *-» un in — o cn ca -_F- co
CO -r X— ·> . CM -
<—· CM 00 23 C*— — cm co in 00 >·
őr . ? .'-Z . . Λ . . z-x . .
z-x in z-x CM z-x z-xz-x CO Z-xz-x ε
z: ΞΜ ΕΝ N Ν ε 05 Ν N . S N
. - . *32 32 . m-2E 23 22 . 23
23 CM 32 ID 09 f- 22 CM t— cn — 22 OO
X in oo ii II CM ti II — II
x-z . o . —9 —> . “5 ~5 —9
0* z-x OO Z-x . . XT z—x . . cn co .
CO 60 xT Vi Ό m G9 C4 Ό Ό co XT Ό
w . w · · . a» . · . *>*. ^· .
—· 32 CM 23 23 23 — 32 23 23 — CM 3=
) 00 ) 00 -m 00 ) 00 CM CM > )
( x-z ( x-zx-z X—Z ( x-zx-zx—z
o m o un co co in xr 0* oo o oo in
m —< t— o> co co co >· m co σ>
T— - _ 1— *—· — — *—
— CM CM m «Ο O —- CM 00 0- —« CM CO
M «4
z-x z—X
·« cd cd
z-X z N z
cd Z-x O Z-X o
2 cd o cd X-Z
O z-x Z 3-=35 z o. =o
cd o / o
0=0. Z o / X—z /
Φ \ ° 0=3- —< O=CU — —<
N \ \
Φ >
/ / /
L.
Φ \ \ \
N >
ω / / /
__ < — z — z
Φ \ \
E z — /
•Φ ki $
/==\
/=\ KJ y=o
y? C3=Z y J
o=\ o
\ /
' 2Ξ ( o
\ 05
ZS
Φ φ 09 o
Ό E
'<D 'Φ N CO XT xr
Q_ CD CM CM CM
- 168 ♦··* ··
• · ··· ·
«··
77. Táblázat
• » · * ·
- 169 ··
78. Táblázat
z-x z—x Z—x
bJ b4 b-4
X X X
00 00 oo
II II II Z-x
—3 te, CO
z—x z—x z—x · z—x Z—X Z—X a a Z—X a
co co bJ Ο co (Λ (Λ Ό Ό co X
a a X a a a a a . a CM
X X 00 X X XX XX Xo
ο CO CO II CM —4 CO CQ CM CM co in m
OO —> oo OO oo x-'m z
Ζ“Χ m m .mm O OO Z-X 00 o <o te in
L·-^ o m ό m o O vt —4 C*- O CO r-
te ♦* . te te- — —.. a te. te te ·—4
κ> CM CM X Γ— 00 cm cm x r- r- CM a
CM CM Z-XZ—xz—X b4
U- a .O . . a a O a a a bJ b3 bJ X
zXZX ΙΛ /—XZ—X z—x z—x CM z-x Z-X <xz z z
ε N CO N N ε M OJ N N ε m ο ο . ε
a X .XX a X teX X . . . . c— a
x co r- oo oo X oo co oo oo X C- oo 00 11 X
X in ii ii n 10 II II 11 in ii ii ii —3 o*
o «—> . —J —3 O —3 · —3 —3 O «—3 —> ·—9 a o
CM .Z—X a a 03 a Z-X a a m . . . —· t-
Γ“— *4 CO 4-í 4-* Φ *-· W τ3 T3 fte 4-* Ό Ό 4-Z <Q
te- a a a a te . a a a te Ύ r » a te
-4 X X X X X X X X —4 x x x x r-
) CM CM — CM ) CM CM CM CM ) CM CM CM — )
( OOOO ( OOYte/O < OOOO (
CM Ό* O CO —· CM —· —' ’Π* 03 C*- 03 ΤΓ CO CM
in co in *r oo mco - <n in co co in <o
•te tea te* te— te— te- te- te-
— CM CO C— t— — cm co t— t- teM CM C*— t*· fte
M
z-x
<4 cd
z—x Z «4
cd O z-x •4
z o cd Z*X
z-x O o = cu z cd
cd \ <=· ·* z
Z Q_ = O \ z—x CD
o / )— o. =o cd o
xz / / Z CL· =O
Φ o = Q. —( < θ /
N \ \ x-' /
Φ O =CL· —<
/ / \
u. <
Φ \ \ /
N > z — <
ω / / \
.... — z £ >
Φ \ /
s= /
'Φ /\ w __/
V7 /=\
/ / V
/— /
VZ O=Z
j 2—-\
y=o CD =< V?
Φ Φ LÓ CO r-
a ε
Sü *φ N tt
Cl ω CM CM CM
··»
- 170 79. Táblázat
z-x z—x z-x ZX z-x z-x
ε ε ε ε ε ε •
• . • · »
33 3= 33 33 33 33
CM CM CO CM CM CM
x-zx-/ X-ZX-/X-ZX-Z
z-x z-x O CM oo co in
trt crt Ért in — rf CT CO W
• « · **- «. ·»— 9-
_ 33 SE 33 t·'- OO cm co r* r*
00 CO CM ) )
^z X—'X^/X-Z ( (
z-\ CO oo co co oo in 05
oo co r- o oo σ> co r—
F*- — w *· v
öO CM CM co r* 00 cm co r* r*
C4 ....
s z-x z-x z-x z-x z-x z—x z-x z-x z-x
z ε ε ε ε ε ε ε ε ε
SE SE SE SE =3 SE SE se SE
T in CM CM CM in CM CM ’d*
kz\-/x>x/x-/ xzx-zx^\^
CO CM oo 00 CO oo oo o co
O b- CM ”M* in co oo CM in
**-. r·- «*» ·»
CMCMCOfr-e) > ) > ) — cm c*- r* ) ) ) )
( ( ( ( < « TT TT « Tf in CM CM 00
oo co — oo in in co
—· cm oo c— c*- «cm r* r—
•4 44
z-x z-x
cd cd
«4 Z H z
z-x o z-x o
cd x_z cd X-Z
z cu = o Z CL. = O
o O
k-z / X-Z /
0=0- — -\ 0=0- — y
4-4 / /
Φ < <
N \ \
Φ >
2cí / /
l_ —— z z
Φ
N
ω
A—— /- ~
ra
mi y y J
'Φ
/====\ /=(
Vj/ y_?
o=f o=y
cn Φ 00 05
Ό E
'φ N ^3*
Q_ CO CM CM
···· ·· *··· • · · »· · »· • · · ·♦ 4· • « * • ·« • · · ♦ · «· • · ····
- 171 80. Táblázat
- 172 251-265. példák
A 251 -265. példák vegyületeit a 81-85. táblázatok tüntetik fel; a difoszfonsav-észter-származékok előállítását a 7. példában leírtak szerint végeztük; az észter-származékokról a védőcsoportok eltávolítása a 15. példában leírtak szerint történt.
- 173 *· •« * ··· · t •· · ·· ··
81. Táblázat
CM CO
Kémiai szerkezet Ή-NMR δ (D20)
ro ro
E
*<D >ro N
CL ω
Z-X
z—X z-x Z-X ε
ε ε ε . ε
a a a Z a
z z z CM Z
d· CM CM CM CM
X—/'w/X-Z x_z\^
z-s oo -d* -d· CO TT
cn 05 co —· 05 σ>
a «*» «<. “r —
z — oo in — 00
co ) ) ) ) )
'-z ( ( < ( (
O O t— CO co r-
in eo 051*— 05 co 00
>> a **» -a-
—4 Z —· ©0 d —· oo
co
a^-Z a a a a a
Z\ 00 z-x z—\ /—X Z-X Z-x z-x
ε η ε ε ν ε ε ε
a a a Z a
z — z z co z z z
d* in — ii d* CO CM
X—z . X-ZX—Z —9 xz\_zxz
cm z—χ in o * 00 CM d*
r— c© oo in CM F- 05
a a·» — _- a
Ο Z -4 CM Z ·—· ©0 d*
) CO ) ) CM
( ( (
oo co o —* —· 00 co co
in in co d* o o in oo
O —< —· CM T -•cOd
z-x z-x Z-x tM g g Z . a oo z z
II CM CM —9 X-Z X-Z • in r— *-· O 05 z co'co* ö? I r* r- o CM 05 00 cTcM*PO* z-x z-x z-x ε e ε z z z Γ— d* *d* XZXZX-Z o e- d* oo co ^’cm’co’ ? ? ?
CM in 00 in co in
-«NCC
83. Táblázat
176
84. Táblázat
85. Táblázat
- 178 266-274. példák
A 266 -274. példák vegyületeit a 86-88. táblázatok tüntetik fel; a difoszfonsav-észter-származékok előállítását a 1. példában leírtak szerint végeztük; az észter-származékokról a védőcsoportok eltávolítása a 16. példában leírtak szerint történt.
86. Táblázat
87. Táblázat
Z-X z—X
bl Z-X ZXZX/X z-x b3
zx SE S z-sz-x bl N g ε <-s z-s se z—\
S v* . μ ε se se . • ε ε s cm bi
SE SE .CO VE se ... — se
XX II CM CO ZE —· —· CO O SE SE SS II co
—< —9 X-Z II II X-Z
x-z . OO .<Z—9 —9 O X-z X-/X-/X-Z .1—9
Z*x — Έ 7— ba co - · O 60 G\ CO F* O TJ ·
CG —· - cm ε in o - *-·
... se ε CM tt ·» . . t—
— ZE 00 *-4 . ) II 00 SE ZE ) CM SS 00 CO V -M a-
00 ) ( —9 ) CM —« (
X—z X-Z < vy CQ in - ( x-xx-z x· < x-z < ( ( COX-Z
z-x LO CM CM X-> z-x XX O -M (O co CD o v ω σ> co cm o
LJ CD o -^oo z-x bl b? -^E OVO *· CO 00 O vj* 05 T-00
— ^.vr o n x SE CM -«*-.><. 9^0 9· »». *. ^5* V.
to CM 00 -r- ZE —< CO ZE 00 OO vy —* CM OO CO 00 F-
tr . f- co \z - CM )
. - z-x ) · · z-x « z—x M-z · . . z—x • < - · - z—x -
ZX<\ N < Z-X N NZX N (>> ε O ΖΧ^/*\Ζ\/Λ bl z-X
Ξ EXO NXX bJ SE SE . CO ε M M SC N ε t- ε ε ε se ε
z . - vy —SE CO 00 ZE —' vy SE - ZE SE vj· SS . -- . «. -CM .
i se as f- co ii ii co xz II O CM SE co f- —< co xs: cm = se se —* ss
T ΙΛ -< II II —9 —5 II II *-9 —· —< II II II II —1 —, π GO
7“ X-Z X-Z.—Ϊ . . —9 —-9 » X-Z . X-Z —9 *—9 ·—9 —9 X-Z . X-Z X-z X-z —9 X—✓
O 05 - Z-X . Ό «*-» . . O· Q z-x CM - - - . OO z—\ 00 —· <O - O
O 05 Ό CG *·* “Ο Ό Ό Ό O CG CD ·*-**-» Ö *·* CO €G CD vy OO *O O
—» *·— ·*-—**.-*_
CMCMSSSSZESEZESCSE SCCMSECOSSZCSESC se 00 oo co s Γ*
) ) —' CM —» «—1 ) CO ) CM CM —*
( < X-Z X—Z X—X X—/ X—/ X—Z X—z X-Z ( X-Z < X-ZX-/X-/X-Z ( x-z ( ( ( X-z (
Ο O 05 O CM 00 CO »—· CO co-^cococovrmo CM l·· CO V O V
CO 05 O 00 CO 05 m CD F- C0m<005~-tOCMC0 CM CD 05 00 F- O 05
A—. —* ,- >r· *t~_ 7*^. i W ~ ^K·—* ~t *>·.
^OJ^inHt^oocooo ^-^cmcmco^ttf- —* CM CM CO 00 vy co
M z-x
N Sí M
z-x n CD x—X
ZE Z-v x-z SE
Μ O SE Ű- =O «·* CD
Z-x X-Z o / z-s ^z
SS O- = o o / ZE Q- =O
° / O = CU —<
\ 'S /
Φ 0=0. --( > 0 = 0- —<
N \ / \
Φ / \
/ \ /
L.
Φ \ / \
N > — z >
ω / /
— z y — ζ
Φ \ / \
E / /
•Φ \z /=\ V?
\ V#
CD
o / $ CD /
)=\ / /~z.
o . o-
φ Φ 05 o
Ό E
3n κζ° ® N CD f- F-
□_ ω CM CM CM
·>
- 181 88. Táblázat
ΖΧΖΧ
ζ-χ ζ-s r*» e*J z-x ZX z—s z-x z-x z-x
ε £ = = ν ν ε ε ε n
. . οο ΣΕ 3Σ . • · 33
33 23 —· II OO 00 33 33 33 CM
— — II — II II CM CM CO II
Χ-Ζ Χ-Ζ —9 —5 —, X-Z \—z —-i
CO ζ-χζ-χ . Ο . . in OO z-x in .
ω Ε ττ ό . cr — Ή* co e ’M* ό
_ » . . ΣΕ — · >· ·
CM 33 ΣΕ CO 33 CM = Xb CM X t- X
ΓΛ ) CO **Τ ) —* ' CM CM ) ) CM ) —
( ΧΖΧ.ζ ( χ_ζ x—zx—z (
CM OO ’Μ* b- CM CM xr <75 b- — co b* cm
CO CO O CO — r. — CO CO CM CM CO b-
v. «*»b“ ·* ·*. *· *
CO CM CM CO CO CM CM b- CM CO b- b-
or . .1 . .X
/-ΧΖ“Χ 05 Z-X/-X CM Z-\ /—X/—x z—\ Z-X ζ-x CO /~x zX/“x
ε ε r- ε ε x n ε ν μ ε ε o w ε n
ζ. .....ΣΕ . 33 3Σ - . . 33 .33
□3 ΣΕ CM 23 33 — OO ΣΕ b~ CO ΣΕ SE CM CO 33 CM
τ UD CM — — II 11 in ii ii cm in II CM II
Τ” X-Z X-Z .X^XZ-O-1 X_Z —5 —X-Z X-Z . —3 X-Z «—5
CM O Z-x b- . oo · . m b- ζ—X · b- .
o co W — in Ό Ό Φ 05 co — in *o
—— —. . — · . K. ·
CM CM X CO CO X X — 33 23 b- — 33 33 b- 33
) CM CM ) ) CO CM ) —
( ( ^z ( ( <XX_Z < X-zx—z ( ( x_zx_z ( x-z
CM <o oo co o b- 00 Gi CO CO co in co co co
co in b- o cm co ’d* b- co in co b- CM in b-
»» ·— — — *»— —~ - *>* '“x- —— ·*χ^_
—· CM CM CO CO b- — CM ”3· b- — CM b- co
M
Z-X M
33 Z-x
Μ O 33
/-Χ O N Η O
3Σ ŰL. = O z-x z-s x-z
o / 33 33 CL· = O
t . x-> / Ν o ° /
φ 0=0- --( z—\ O _/
Ν \ 32 o- = a
Φ \
/ >
L·» o = o- ——ς /
φ \ \ <
Ν > \
</) / / >
— z /
CÜ \ \ — z
Ε .φ /=\ / ΣΕ Z
ϋί w $
/ \ <==
V γν\
< 2 // /=\
'—Z \ o
co ro CM co xr
Ό Ε
Λ\ *Φ *Φ κΐ b- b- b-
Cl « CM CM CM
- 182 275-280. példák
A 275 -280. példák vegyületeit a 86-88. táblázatok tüntetik fel; a difoszfonsav-észter-származékok előállítását a 2. példában leírtak szerint végeztük; az észter-származékokról a védőcsoportok eltávolítása a 16. példában leírtak szerint tör tént.
- 183
·· · ·
• «
89. Táblázat
z—x z—x z—x z—x z—x z—x z—x z—x
Ξ ε ε ε ε ε ε μ
• . . . se
*?* SS se ne ss ss se oo
r— oo —· CM CM ’d* CM II
x_z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X_Z —3
CM z—x ’d* O F- O ’d* ’d* .
OT ε OT ot in CO CO CO Ό
—· • Ύ 4» — w * «
23 r- co —> CM 00 33
ο ) CO ) ) )
CM < z—x /—X X-Z ( ( < (
Q CO z—x tM tM o ’d· z-s ’d· 00 CM OT CO OT
CO CM SC SS 00 co tM 00 ’d* ’d· CO CM CM
CO —ne CM CM SE •r *- ·» —
—4 f— 4—( —M co •—4 oo r*· oo CM CO t-
cc • II II ) II
• tM —3 —3 ( • —> . . • z—x · · ·
ΖΛΧ z—x . z—x · CO Z-X z—x z—x • z—x z-x z—x ε z-x z—\ z—X/—X
z ε ’d· tM ·*-» tM *O C- tM ε ε — ε ε ε . to μ ε m
• CM SS SS SS . se se se .se
i se ii CO Τ3 oo O CO oo se SS Ό SS SS se cm r·— oo ss oo
CM —> ii cd ii cd II CM ’d· cd CM —‘ CM —* II II CM II
X-Z · —3 Q O x_z X-Z Q X-Z X-Z X-Z X-Z —3 —·3 X-Z —3
o ·*-» . u, . u z—x r·— CM Lm O 00 o co · · 00 ·
’d· *-» ű O -W O (A d· OO zn in co ’d* OT Ό ’d· Ό
« · * * · ·> * · «te '•s. Mr v · · r· ·
—» SS SE SS SE SS SS se -4 CM se co 00
) — CM CM CM CM co 4-M ) CM ) ) ) ) CM CM ) CM
( XZX-ZX/XZXZ'-'XZ < < v-/ < ( ( ( ^-ZX—' ( x-^
CO OT b- in co d* o oo *d· t*- CM CM co o cm co oo r-
CM OT ’d· r- ot *d· r- cm co r- OT ’d* CO CM CO LÓ OT CO CM
Λ Λ — *- «4— ^4* . L. ··.
4— CM CM CM CO CO fr- —4 CM CM CO 00 — — CM CM CO t—
·«
z—x
SE
«4 <32
M z-x X-z*
z—x SE Ű- ==O
SS ο /
o <*
x-/ Z-x N GD=CU —<
o = Cl. SS z-x \
Φ \ <=> se >
N «* O /
Φ ) Q_ s= o sy <Z
2C / SS 0.==0 e \
u. < O /
Φ \ o / /
N > o Z5 /—z
<Λ / \
ra \ / \ )
E Z—x
«φ ( y > (
ib '—ζ / y^Z \=<
\_? V?
<w c
ez» <u v_7 0_)
SE
ra Φ co
TJ E in r-
— cn r- F— r-
'Φ N
Ű_ cn CM CM CM
- 184 -
90. Táblázat
Λ -- ·· ···
..· ·*:· ·..· .. ·
- 185 281. példa
A 281. példa szerinti vegyületet a 91. táblázat tünteti fel; a difoszfonsav-észter-származék előállítását a 9. példában leírtak szerint végeztük; az észter-származékról a védőcsoportok eltávolítása a 16. példában leírtak szerint történt.
···· ·· · ·· »·.
• · * · · ·· · · ·· ··· ··»··· · ♦ · · · ·«
- 186 91. Táblázat
• · ·* • · «
• ♦ · · ·»»· · « ♦« · ··
- 187 282-288. példák
A 282 -288. példák vegyületeit a 92-94. táblázatok tüntetik fel; a difoszfonsav-észter-származékok előállítását a 3. példában leírtak szerint végeztük; az észter-származékokról a védőcsoportok eltávolítása a 17. és 18. példában leírtak szerint történt.
• ·· 4
- 188 • · · * Λ · ·· * * *4 »4· • · · · ·»·· · « « ♦· ·· · ·· «·
92. Táblázat
z—x
ε
z—x z—x z—x z—x z—x
N CM ε N NE
3= =C . 33 SC CM
CO 0 se b- co o
II II CM z-x II II CM
—9 X—Z Ν -T“3 TT
z—x z—x · · Z—X z—x Z—x 33 . . ^Z-S
w Ετ> T3 Ví <A tM co un *-» b- ε
. · . · . . se
se es se es se es oo CO 33 33 ( SE
o CO CM —· CO CO II ) . CM —· tj* CO
CM Q x-z x—zox_/ X-z v-z«—> ( N X-'X-z CO x—'
CM O CM CO o CO . <O z-s Z 0 * 0
CT ’tt CM OO co o *-* CO te CM CO CT b· b-
oO 4» — e — . —. *.4
—< CM CO CO — CM 3= —4 SC . CM . b-
01 CM CO CM z-x )
. < . . . .X-Z n tM . X-^SC . . bJ (
2» Z~> t— <xrs/~> Xzx z~s in ·“< z-s z-s SE C5
ε οι ε ν n ε ε <o m tn ε ε o cm ε Nin to
. - .2 se . . . . * ii . se . -
5C CM SC CO CT es re cm co co se z —' se oo oo b-
CM II II un ii ii CM . ’T II lí
X-Z „\_Z--j «—9 X—'X-X . —9 X-Z X-Z . -O X_Z —·} —P
CM z-x CM . . O t~ z-s . . CO 0 z—x Ό 0 . . z—x
t~ 60 ΙΛ — Ό r- Ό· 60 Ό — — CM 60 -o 'ST TZ> Ό 60
Μ» . . . »- ·» . . .4. 44 .
se cm se se CM Z SE 33 b- — SE SE CM se ES SC
1 CO ) —· —> , , <n cm — ) ) CO —> ) CM —> —
( X-Z ( \_ZX_Z ( ( X-Z X-Z < ( X—ZX—z (
O *—> «—« CO CM o in co co co r— -4 b- 0 CM — b-
CO CM CO CO co co —< ο _ σ» -μ co cm co co co in
— « V>
—< CM CM tn -η —4 cm co in co CM CM CO b- b-
z—x
cd
z
<4 •4 0
Z—X Z—X X-Z cö
cd cd 0 = o- z
z z x 0
o 0
x-^ cd x-z cd
O =5 0. z o = eu z /
Φ X ° X ° <
N \
Φ
/ / /
L— (
Φ \ \ X
N z —
tn / / /
75 \ \ \
É z — z — /
‘Φ — /
O Λ
S=\
CT GJ 2 —\_A>
da ma CM co •«r
— ‘CO CO co co
‘Φ N n tn CM CM CM
···
- 189 -
• ··
Φ tó 'φ
Ε «φ
93. Táblázat φ ro •σ Ε ‘Φ Ν Ο- ω
Ζ-Χ Ζ~*χ Ζ-Χ z-x z-x z-x
ε ν e ε ε
ES SE ΟΟ SE SE ES
—-Μ II —M CO CM
Χ-Ζ Χ-Ζ —3 X-Z X-Z X-Z
ζ-χ ζ-χ 03 ζ-x ζ-χ Ο> ——· z-x z*x —« σ>
CA (Α tű Ε ΝΜ ·Ο t— ε ε co ττ
τ Ί» . SC * . ··
SE SE — ES CO <Ο = —M SE SE F- F-
CO CM ) οι . — ) CO CM ) )
χ-ζ χ-ζ Ζ-χ < X-/ Μ .Χ-Ζ ( oxz ( <
CO ΟΙ bí co oo se ζ-χ —· co co o co xr
ο co 3= 10 CM 00 (Α Ο ζ-χζ-χ z-x 10 ’S· —. CM rr
«> —* CO * ·-* . — Ν Ν b4
CM C0 —« OJ . SE F- XS SS T—· cm’fff
Ο. z-x W Ζ-Χ ) t9 CM 0 CM CM ) )
Μ . Ν νε ν . \ SE · . . • < < . .
ζ-χ ζ-χ SS s: eozos: z-x O —-« Z-x z-x N b4 Z-x b4 z-x O OO z-x z-x
ε ε <ο <0 . Ν « ε — cm co n n = x b» SE ε co ο ε ε
. ^· se · . ti «3S SE 00 OO ES 10 «V — » -
BS ΕΕ C0 co ιι co SE CM —J C0 CO 00 II II CM II SE cm c- s: cc
XT CO II ιι —> ιι ιι CO . 11 II —3 —> II CO CM CM
X—Ζ X—Ζ —3 . —> X-Z . Ό . —3 —3 - . X-Z . . X-Z X-Z
Ο Ο . . -0 . . Ζ-Χ C0 z-x *0 Z-x · . 0 *-» 0 10 Z-x z-\ CM CM
F- *0 Ό *0 Ο (Α 10 (A 0 C/3 *0 *-* 0 Ό Ό *0 10 (A (A CM XT
M . „ V »
— OI=C=Ca=3=3C5S - = a: = x = sasx ♦—< SS SE F- F-
·—1 —Μ r—ί —Μ —M ) co CM ) )
( < χ-ζ X—Ζ X—/ Χ-Ζ X—Ζ Χ-Ζ < X^z X-Z X-Z x-Ζ X-Z x-ζ <
Ο 10 00 ςη οο ιο ΟΙ co CM0’*yCMt^COt0CO CO xr o 00 —» CM OO
CO CM ΟΟ —· CM 00 CxJ 10 CM OO C0 0© C?3 «— ·—« o — CO O 10 — CO
— — r· W X* «*. * * *· — W «Μ ▼ r· r- *> x* —
^hCMCOF-F-F-OOOO -«^(NCM0FFF 00 00 CM 00 F- F-
M
Z-x
ed 0
« Z Z
0 zx O o
«4 ζ ed O x-z o3
Ζ*Χ ο ζ ω O = CL· z
CÚ ο \ °
Ζ ο /
Ο 0=0» —<
χ_ζ / \ /
CD =Ο- < >
$ > — z < z —
— ζ
2
|ίΑ V? w*
οο
\
/ )
V7 /\
VJ z
10 co r*
C0 co co
CM CM CM
*···
- 190 94. Táblázat
·« * ♦ ♦ ··· » * ·· • · · · »·«· · •· ·· · ··
- 191 289-290. példák
A 289 -290. példák vegyületeit a 95. táblázatok tüntetik fel; a difoszfonsav-észter-származékok előállítását a 3. példában leírtak szerint végeztük; az észter-származékokról a védőcsoportok eltávolítása a 17. és 18. példában leírtak szerint történt.
• ·
- 192 95. Táblázat
«·· ·· · · · ···· • · · · · · · * ·« ·<· · · ··« • ·· ······ . ·
- 193 291-293. példák
A 291-293. példák vegyületeit a 96. táblázatban tüntetjük fel, e vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 1 -bróm-3-metil-5-(2-naftil)-2-pentént és trietil-foszfonoacetátot használunk, e kiindulási anyagokból trietil-[1-karboxi-foszfonát]-ot állítunk elő; az észter vegyületről a védőcsoport eltávolítása a 17. és 18. példában leírtak szerint történik.
bJ se
ZS II CO
GQ —» .
194
96. Táblázat
z-s u
SS *-» ε 43
co .
'S SE se SS
OO CM _1
uo X-Z x>
-9 O xr 00
—· CM CD in
. CM z-s XJ* z-s b-
Z*S bi M
b4 SC SC .
SE z-S z-s b— z-s CO z-s z-s
in ε 6 II ε ε ε
. *-3
b- SS SS . se . SC SC
II CM CM •o CM CO
—3 X-ZX-Z . X-Z . x-zs-z
. CM CO Ui CM U CM O
4-» CM xr 4=3 b- 40 XT CO
. ·*> w * • X X
SC CM CM SC 00 SE b- b-
CO ) ) ) —' ) )
X-^ ( ( x-^ < S-z ( (
co o XT oo 00 —' XT
Ο -X co b- in CO CO b-
x •v * ·» W «x -x-
O CM CM CM CO b- b· b-
. XT . xf oo SC . SE . .
CM CM b- btncor^oobCM CM b- b·
SC ed CD Z
CO cn
CM
- 195 294. példa
A 294. példa szerinti vegyületet a 97. táblázat tünteti fel, a foszfonsav-észter-származék előállítását a 6. példában leírtak szerint végezzük, az észter-származékról a védőcsoport eltávolítása a 19. példában leírtak szerint történik.
196
97. Táblázat
- 197 295-300. példák
A 98. és 99. táblázatban szereplő difoszfonsav-észter származékokat foszfonsav-észter-származékokból kiindulva állítjuk elő a 21. és 22. példában leírtak szerint.
198
98. Táblázat
ζ—χ z-x z—x z-x z-x
£ E b9 £ £
a z-x a a a
a □s bJ co a a
CM co a II OS co
x—z o co Z-x —3 X-Z X-Z
in co tete bJ tete o
CM o II a o co
X» —3 CM a — —
00 b- a —te a CM CO
) CT II ) )
( < X-Z < <
b- z—x CO Ur a b- o in
—< 40 OS xs Ό CO ΤΪ* z—x
«* a te a z-x a •w — te bJ
co a co a C4 SS P- —< co a
CM CM a CM in
ζ-χ /-x a X-Z a X-Z z-x co z“\XZ a - Z”X a
£ £ z-x OO z-x Z—X CM £ z-X —· z-x bí O z—x z-x z-x b3 Z—x bJ
Φ a £ CM £ E co a b3 11 bí s= £ Ε £ a bJ a
a a a te a a te a a —3 a co ·< a a Ό* a OS
b- a in a a te-4 o 00 a 00 tete in a a a «—4 OS II
C4 —te CM b- —te te-< II te-» II II CO OS ry II II —3
a X-Z x_z a X-Z —3 a x—z X-Z X-Z --J *“3
un OJ xy O OS z—x o a Ite a a z-x OO —· O a Ό
CM in co CO OS CM CO Q xs te-» Ό co b- o o Ό te-» Ό
te ·>< te a te te- a te· te te > a a
«—1 CM CM a in b- a CM a a a a a co CO a a a
CO ) ) »· OS CM CM CM CM 00 ) • · CM CM CM
< ( ( ( < Z-x'teZ ( X-Z X-Z X-Z X—Z X-Z ( z—x < ( X—Z X-Z X-Z
oo oo CM co co o O CM co b- co in CM 00 o O b- <O o in
o CD b- TT tj· CM «4 te-< co ’T b- OS co b~ «4 OS oo co co CO
a- te ·· te w» Q te- te >* te te o te» tea te
—* —· CM co in b- X-Z —” CM CM CM co CO CO x-z o cm in b- b-
‘O Ό
φ φ σ Ε >Φ Ν □_ ω
LT5
OS
CM
ΙΟ
CD
C4
> = ο ο \/
t— os
CM
z—x Z-x Z-x Z-x z-x z-x z-x
ε ε ε ε b4 ε ε bJ b)
se SS 52
ΓΓί -r* se Γ- se se co CO
co CQ —4 OJ II in Ii II
x-z X-Z X-Z X-Z —-9 <-Z x> —o *7
XT O o co z-x 04 z-x •*r z—x z-x Z-x •
CM OJ CQ 03 •o (A OO e*9 r— bJ 60 <A X3 Ό
w . — se X se • . a
04 co m Γ* se 32 CO 00 —1 00 SS se 32 se
) co CO j 11 ) II OJ 04 OJ OJ
( ( ( ( xzxz ( —s < —> X-z X-Z X-Z x-z
o OJ xr co 03 oo o o 03 OJ 03
o 03 co 03 OJ -M CO o* in 4-* 03 OJ f-
X * » • —> a V x -a X
OJ OJ in t- —< OJ co SS —4 se co co o-
—-1 OJ
z—X * X-Z • x>
a z-x z—x z—x Z-x Z-x Z-x z—x 04 z-x z—x Γ— z-x z—x z-x z-x
ε ε ε ε bJ ε to t- ε bJ co ε ε IS N
se SS • se X se X· SB se
t** se ss se se 00 se co ’ςτ as OO OJ se SS oo 00
OJ in OJ un OJ II m ii oo 11 co OJ II II
x-z X—z X-Z X-Z X-Z —9 X_Z —3 • xzxz —3
o m co 03 o . z-x co z—x 03 CO
OJ r- in o- <—4 Xal oo CA OJ 4-» V3 xr oo Ό Ό
. . s* X «· —V a «V a <W X •
z—x —-t OJ in r* se — se se r* se se OJ co 32 se
M • . co ) C9 Ol • » co co ) ) OJ OJ
_______. ( ( ( ( ( Z-X X-Z < x-^ x-z ( /—s X-z X-Z < < x_z X-Z
o t- o o o 04 O CO OJ OJ CO co O un r* co oo OO 03
a co co <4 o in in 00 «4 o o TT co OJ
o .. o T X X X» a
X-Z ^4 04 un t- x-z R4 —' OJ CO 0- *-* oj oj co r* r-
99. Táblázat
- 200 301-367. példák
A 100-122. táblázatban felsorolt 301-367. vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással állítottuk elő, az előállított difoszforsav-észter-származékról a védőcsoport eltávolítása a
14. példában leírtak szerint történik.
« · · *
- 201 • · « · · · · • ·· · ♦ ·« ··· • · · ·«« · « · · »« ♦ · · *« ♦ · ·
100. Táblázat
- 202 • ·· · · « ·· · « ·· « ·· · *-* · * «· · • · ·· · Λ«· · ·
101. Táblázat
• ·
- 203 102. Táblázat
- 204 -
z—x z—x ε ε 7Hz) z—x bJ CO 3Hz)
cm m ε II II II
—3 —7 —3
© 0> 35 z—x z—x . z—x z—x z—x ·,
m oo *— Ν Ό -© V) ε <Λ Ό
* •,'-' . SZ . ....
— CM CD EZ b- sz —T xxxs
> ) m co II —' — CO CM 00 —<
( < - i_/ ~-a x_z O
T?· © 00 Z—x in .cd in o oo co in
CM CM ) ω 00 GO z—x CO CO — CM z-x
. . ( . — ♦. bJ
— CM SZ — sz in sz 0· CM C0 CO ZE
—· CM • · v-/ CM . 1 . .-.
z—x Z—X z—x zMOrs N z—x Λ\Ο0/Λ<\ N
Ν g «CO E E« NX bJ E CM Ν NX N
se . *. . . <o EZ . κΠΖ ZE CO EZ
COS . co ze ZE CM b- II SE CM b- b- II —’
II LO ζ—x oo in ii —5 II in II II —3 II
—3 V-/ . . <-/ O . —3 . O . —3 —3 . —3
.ΙΏ Hz-xCM tn z—x · ό in Z—X . . Τ5 X
Ό CO X5 C0 ·—· CO W Ό Ό •0 CO C/5 Ό 4C 0 0
_ — . . —. . ·, X
s= — te □= t- — SEX 55 ~ E5 az 55 5E SZ
CO ) CM CM ) ·- ) CO CM —< ·· ) C0 CM —i —i —
O ( <zv-/ ( z—x (
O CO CO CM CO α in o cm o «—t Ο O cö O b- CM O
O5 in oo <o r— ei —1 «-* 05 © « >3* © —’ CO CO co
w* ♦* r rx C5 ~
Ó CM CO co O CM 00 CO b- v-/ cm co in co t*—
103. Táblázat
·* ··· ·
- 205 104. Táblázat
tM
II z-x z-x Z-x
CO £ 60
Π0
- 206 -
/-'X 4 4
4U N *- TJ
SE 4 4 zz r- ss ss CM II —* —« X-z —3 X-Z X-Z CM . CO 00 0*0 00 0 ···· ·· · ·· ··*· • · · · · · · « ·· · · ·· ··· • · · · ·*-· · · · * ·· »· · ·· ·· · tr z
I
ΞΕ
ΙΩ Z-X . Z-X » 4 <O 60 Ό 60 *-» Ό —< ZZ SE SE SE SS ·· ) CO CM CO —· — Z-x ( X—Z x—z x^z \_z X-z ο ο o oo tn oo co *· -^r —> o co co oo Ö 4. *N «4 «u *4 ♦·
X-Z —. CM CO CO LD CO ‘O • ·*· *x
CO ZE CO t— CM
X-z' 44 /x Ο ζ-χζ-χζ-χ E N NN . SS SSSS
SS CO Γ— Ο ΓΟΟ II IIII
X-Z 4 *O *O -Ό O Z—X 4 44
O 60 -*-» Ό 4-* -Tsz ze sz sz .4 X CO — —.-4 ( X^/X^/X-ZX-Z o cm un tn co o n ω co cn —
O «4> *» V· «« ' -μ co un co c—
Φ NI
Φ
Φ NI ro E •φ
105. Táblázat ro ro •σ E Tn 'ra φ NI Q_ ω
··· • · ·
- 207 106. Táblázat
- 208 107. Táblázat
··»·
- 209 OH Z z i
z-x z-x
ε bJ bJ
SE SC
SE >- e>
m II II
x_z —9
10 a z-x . z-x
co •ü bJ Ό M
se . sc
_-a sc t- se o
) CM II II
( X_Z —3 X-Z —3
CM z-x CD . CM .
co o σ' cd -σ
a • • *-» “
*-4 SE co se co se
CO —< —
. X-Z a X—Z . O
z-x CO z-x 00 z-χ C'—
bí *—· ε (Ο N
SC · -Γ7* ·
r- cm sc £*- t*·
II CM II
X-Z . —3 .
. z—X O z-x * z-x
Ό CO τΓ co *-» co
r·
SE SE CM se se se
CO co CO —1 ·—'
x_z x_z ( XZXZXZ
r* o CM 10 CD CO
cm co CO co co o
»S, ·
CM OO 10 C—
z—s z-x z-x z-x co ε coε . .z-x se se se scco
Z-X—4 10 . co o . ose —« . CD —' CM CO o 2S χ-ζ' r— z-x z-x z-x z-x
bJ bJ bJ b)
sc SS se SE
Γ* 10 CD 10
II II II II
—9 -*9 —9
a a a •
*-» T5 -σ
a a
se se se se
X-Z X-Z X-Z X-Z
—« i0 r.cc z-x o co oo o oo . CM L0 CM CO CO 10 05 O CO
— ( CM ( co se i0 co t—
r- cm O
a CD . co a x_z a a a a
Z—X »» > z-x tn Z-x Z-χ z\ Z-x
ε —' cm ε cm bl b4 ε ν bJ
se SC a SS SE
SE . . SC . t— •’T t*— SE 10 CD
10 ζ—χ Z—x z-x II II CM II II
x> co co X_z CO —3 —3 X-Z —3 •—9
CM . . 10 a z-x a r- a
CO SC SS CO SS Ό co OO Ό Ό
*»10 10 ^10 a a a a
. CM . se SC SC co se SE
• a X _4 ) —— «—H \ ——
z-x ( <zxz < X-Z x-z x> ( ^XZ
O CM 10 OO co o t— OO o o co CO
NTT » O CM CO o O 10 OO CD —4
Q--- _ *a. «X. Ma «>
XZ^H ^CxJ CM CM CO 10 CO co t-
II
108. Táblázat
05 σ E Tn *Φ N 0l ω
CM
CO co co
CM co oo co co
CM
CO
CD co co
- 210 • · * · ·· * ·*···« • · 9 · ·9 9 • ·· · 9 ·«··« • · · ·♦···· · · ·· ·· · ·· ··109. Táblázat
z-x z-xz-x Z-x
bl bd bd bd
z z Z z
b- oo 00 oo
II II II II
—> —> —»
/—x z-x z-x . Z-x • . z-x
CO GO CO *-· CO 4—» co 4->
z z z z z z SS 2E z
CO CM CO CM CO te-4 te-l CO
X-Z X-Z X_Z X-Z X—Z X-Z X-Z LZ z-x X-z
o m z-x CM Ο O b- o te-1 bd z-x o
CM —· CO —< co [>- O CM Z bd oo
cr r* ·» * ·. O Z —
CM CO Z CM CM CO CO b- CM —« b— co
S • . . bd bd z-x Z*x
Z-XZ-X m z-x/—x z-x z-x z-x z-x Z-x z-x z-x Z Z bd bd z-x z-x
E SCO N S ε ε n bd ε ε ε in co z Z bd ε
T . . **Z . . . z Z . .te-l teH O o z
3- Z <0 CO Z z z oo C* z Z Z II II teM —< oo z
in CM II CM LD CM II II CM mm —3 II II ti CM
X-zx—z . —j X—Z X—ZX—Z ·—J x—z X-ZX-Z . . —3 ·—3 —5 x-z
CM 03 z-x .CM O CM . in CO b- Ό “0 . m
in 'T w o b- TT Ό 4>^ oo co co no 0 *- “0 0 o
*. . . ^te te. r- ·
—< CM Ζ Z b- —< CM 2C SC CD —· CM Z z z z z b-
• - ) ) CM — ) • · } ) CM CM ) • · X \ ·—« teM tete —— te^ )
ZX < ( < z-x < x_z ( ( ( X-ZX-ZX-Z X-Z l
O CO Ο O <0 b- O co cm in o o O 00 in CM oo in co co σ>
C4 Lf3 ’d' CO <0 03 e« in co -m te-» co n teM b~ b- te-l CD 03
Q Z— te CD SS ·. te te
x-z —. CM co CO x-z —< CM CO co X-z *-4 CM CM CM 00 ry CO C0
‘o «Ο •o
C4 «4
Z-x Z-X
cd 0
Z 14 «4 Z <4
O z-x o z-x
Φ Χ*ζ cd cd X-Z ed
N o = Q- Z Z M CD = Ű- z
Φ \ O Z-x CD
o cd \ x—z
\_ --- CL. o
Φ / \ O /
N < \ (
ω \ J—a. =o \
ra / \ /
E \ 3 \
Φ z- z —
< Z
CD CD
/=*\
o / c
ra Ό •Φ zama 2 8 (625) 03 CM (626) 3 0 (628)
CL co CO CO
-211110. Táblázat
··« · • ·· · ··· « « « « · ·V · « * ·« ♦ · ·♦··· • · < · «*·« · · « ·· «· « ·« ··
- 212 111. Táblázat
*·*« ·«
- 213 112. Táblázat
·<·<
- 214 - •»9 • ·* • ··· ·»·· «· •<· ··«
113. Táblázat
z—x z-x z-x z-χ z-xz-x z-x z-x
64 64 NE E N n ε
X — X a a X X
b- CD b- X X CD CO X
II II II LO — II II CM
—> —9 —> x-z x-z —a —9 X-z*
z-x . a OO Z-x O z-x a z-x CM
GO 4-» Ό -o co ε CM -o GO *-» 69 —4
a a . — a te a a a X -
X X X X — χ ·*τ X X X OO b-
CO CM —M CO ) ) CM CO CM II )
X-z\-/ <-Z X-Z < K-Z ( x—z X-Z X—Z —·9 <
b- b- z-x —M O UD — OO CM CO a CO
Ο V W oo b- — CM CM in *-* O
•x ·%, < te. te — a. a- —a t te a te
Dl CM CM X CO co o — CM b- CM CM X bCM
. Ka-Z a • a 'S -
Z z”\z—x O z-x z-x ^\<~\ CM \ O z-x
ε ε t- 69 69 69 69 00 69 64 ε n ε
a - . X X X X -X X a X ~ .
X X CQ 03 03 b* b- CM b- 03 X b- co X
b- II II II II II II in ii cm
'-'O a —9 —9 —9 . X>-D .O
O CO z-x a a a a Z-X a a • · 00 a Z—X O
b CO W O Ό -M W Ό Ό z-x b- ** ω o
te tea a a a CQ te a a te
—* CM X X X X X X X X OO —< X X b·
* * ) 1 *—* V—« —· • · CO —« CO CM CM Q ) CM 00 )
Z-S ( ( x-/v-zx_z Z—X X-*1' X-^ X-Z '«-Z Xa^/ \ ( X^X^ <
CD O CO —· 00 b- O CO OO CM CO CM o cm cm in
M ·ςΓ CM CO b- 03 « CO CD CM OO ♦« CO OO 03
Q te —a te te Q te te te ♦* X te te te te
— CM 00 co co X-' Ο O CM CM CO X-Z —< CM CM CO
«Ο Ό Ό
44 z-x
44 CO
/—X z «
cd O z-x «4
2 44 Cd z-x
O z-x 0=0- 2 cd
d) X-Z CO \ ° \ 2 «
N Φ O = Ű- 2 CD z-x
\
X-Z < 0=0- 2
Φ N OT Λ \ \_^-o
\ / /
ra / \ 2- \
E \ /
'Φ 2
2 — /
z=\ \ /
V? — 2 \__
°~y J /\
HO M
o
OJ
DE üt-
da ma CD z—x co ° £ co z-x ·” 03
φ Cü CO CO r— » co
N x-z x-z \-z
CL ω CO 00 CO
- 215 ···· ·· · ►· ···« • 9 · · · fr · • ·· · « ·· ··· • · · « <···· · · · ·· ·· · ·· 9·
114. Táblázat
e· «·κ • k · ·· »··
9 9 ·· ··
- 216 115. Táblázat
cr
ΞΕ
- 217 -
z—x z—x z—x
ε ε ε
• a a
z z z
—< CM co
X-Z X-Z x_>
t— z—x CO z—x CM t·— CD CT CD OO ** * —a * ·*.
— Z CM Z co ? 3 X s ? oo in cm oo co co -d· co t— r. r* —« CM CM OO CO z-x Z-x z—x Z—X z-x ε ε ε ε ε ζ ζ ζ ζ ζ co CM 04 — CM X-Z X-Z X-Z X-Z Χ-Ζ
ΟΟ 0- CM Ο ιη CO 03 d* ΟΟ —” r* —. r* as — —> CN CN CT ^χ χ χ χ χ C3 r-M b- co co ·* ct r- co r— ο CT —a r— κ «a. «a X-Z —< CM CM d· <O
ε ε
0J ·—* II
X-ZX-Z —> O — Z-X a CM CD CD —· «a w a
CM CM Ζ Z
X /
OO CO CT CO O 00 CO ra ·*·
CM CM CO tZ-x z—x z—x z—x z—x ε ε ε ε μ a a a a Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ 00 CT CM 04 CM II Χ-ΖΧ-ΖΧ-ΖΧ—Ζ —3 Ο CM co CO a t— dT Ο CT Ό
9* r* Τ“ a r- CM CO CO z u
Ο O CM 0- CO 03 w in co ct oo —
X-Z CM CM <O b* O
116. Táblázat
- 218 -
z—x Z—x
ε bJ
□5
□2 ©
’d· II
x—x —7
fr- X-x
© co
*4 4
CM 32 zc
) OJ
( X—x
© in z-x -«
in CO ©
CM © 32 fr-
——
X-X .
x-x Z-x 05 z-x z—x
ε b4 in ε n
4 32 r- . ZC
SS t* © 32 «
in ii CM II
X-X *-5 4 X—'
• - © · z-x O 4
z-x © *-· co
© - 4 4 «4» 4
© — 32 SZ fr- 32
Q ) CM
\ ( x-x ( x-Z
o © CM 5T
·* © © © O Mr
X-Z CM © fr- fr-
Ό
z-x z—XZ-X z—χ ε NN ε - szss • SS fr*fr*
IIII
CM X-Z *5—9
MZ Ο Z*x ..
CM © (A ΊΟ *-» © 44. 4 44
-CM XXX CM ) CM —< — ) ( x-xx-xx-Z ( fr- ©05 © inm
CM —.** >s
—.CM © fr- frCM
117. Táblázat
219
118. Táblázat
z—x z—x z—x Z—x z—x Z—x z-x z—X Z-X
ε ε bJ bJ ε n n ε ε
“F- > “Έ “7“
SE 33 Γ- F- z r* f* 53 z-x DE
CM — II II CM 11 II CM co
X-Z X-Z —? — X-Z —J —5 x_z , X-Z
-d· CM t- z—x - - co u O z-x
05 r- 0 4-4 co μ-» m-> 05 X3 CM 40
«. . . . x. · x ·
— CM se se —i 33 53 SE <—i 23 b” SE
) ) ) CO — —. ) CM )
( < X-Z X-Z ( X-ZX-ZX-Z ( (
O CD in CO in •d’ •d* co co oo co in
z-x OO z—x CO •d* in co m ct oo co CM
ÍZ b4 — bJ z—x *·» ·χ •x *>. *► X X. » * X.
33 —' 33 CM N b4 F- f— CM co b- —< CM b-
z> r- t- 33 se
» · · · CM z—x CM Z-X « • ·
z z—x frí z-x bí z-x -μ b9 b3 z-x z—x z—x z—x Z-X ZX z-x z—x z-x z—x z—x z—x
1 ε = εχ n II 33 II 53 b4 bí ε ε ε n n ε ε ε ε n
i CM - ~ 33 —5 OO —» 00 SE 33 < - . 33 53 - - 53
23 II SE H r- . —M b— F— 53 33 53 F— F— 33 SE DE 53 00
CM —5 CO —> II -0 II 0 II II II t*- d* CM II II r* cm CM — II
x—z . X-Z . *-9 . ·“5 —5 —> X_Z X_Z <Z «—9 —a X-Z X-Z X-Z X-Z
05 cr -d* *-> . U · u in O O . - CO CM —< co -
Ό CT Ό M-I XJ Ό X) © “0 f- -d* f- ό *0 CO CO -d* CM *-*
—7cM*eM'=C 5= 4» > .
—1 53 — 53 SE 3= 33 53 33 SE SE —< CM r- se
• ·. —< \ ~ CM «—4 <--4 --4 «-Μ —M —« • · • · ) ) ) )
z—X ( X-Z ( X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z z-x z-x < < < < x-'
O in co r— —« 00 OO 00 in O O din b· o Ob- O CO CM CM
«4 —4 CO d* 05 CM oo oo 05 o cm in W in cm in o in ·» '•d CM C0 CM CO
cd *> •X X CD ·* x X ** X d — ». fx * X
X-Z _ _ _ OM CM CM CM co >- f- X—Z — CM CM b* b- x-z — CM •d· r-
‘O «Ο «Ο
CM C4
z—X Z—X
ed «4 cd
2í CM z-x z CM
CD z-x cd CD Z-\
Φ X-Z 0 z ·* x-z 0
N CD = CL. Z O z-X O =CL- Z
Φ \ o o cd α
x-z CD = 5- Z L X-Z
CL*
Φ N CO / \_£-o
\ Λ ’
ra / \
E \ /
<φ Z. < =.
ov JL X z 9 c P CD
o o A A s
X) A: C-5 z ϊΑ
élda zárna 5 3 620) CM s 5 5 633)
CO X_Z X-Z
□_ ω co co
- 220 -
ε ε ν ν . . SC SS
SC SC b- bCM CM II II X-ZX-Z —ϊ ·—3 in o . . CT b *-· *-* * *> · *
CM SC SS ? I oo cd in co o co in *· ·· x *> «—< CM CO bz-s z-s z-s z-s z-s ε ε ε n bj . . . SC SC
SS SC SC b- bb- xr ii ii kZXZLZ “3 —3 LO CO CM . .
b CO CO Ό *w · * — cm xr sc sc Z-s ? I Ϊ X-/X^ o o o o o co w tn cm in — m
CD «. ·. >_ *. «. x-4 CM XT b- b«Ο
. CO CO *“· . O . sc c cn b CM x-z ) X>CT ( o co in CO xCT sCO *s CM co
• M · SC 4D sc in . cm Χ-ΈΧΖ b- OO CM CO X-Z 03
<o
119. Táblázat
- 221 -
120. Táblázat
• · · • · • · «
222
121. Táblázat
- 223 -
122. Táblázat
ZX /—x z-x Z-X Z-X Z—X
ε ε tM S £ M
. z a Z
SC SE b- ΓΤ7 Z 05
in cm II a—4 d* ii
X-Z x_z —s X-z X-Z
Ο z—χ z—x —- Z-X Z—X a oo 00 /—X a
b- Ν N C>l 40 40 Q o O W 4-<
aXC =C -a a Z-X a a, a a
— oo oo r— Z 40 Z Z b- — ZZ
) II II ) 00 a C0 — ) ) 00 —
x_z ΞΕ ^-ZX-Z ( ( x-zx-z
in a a r- in in co co —í oo cm m
4-i cr —< z-x oo « co o o b- 05 OO
Qí — a a — M aa»“4 — Za. a. —. a.,
— se z r- z —« eo d b- -4 CM co
’S CM —' — —- Z-X Z-X
a X-Z X-Z Λ a O a a Μ M a a a a /—X
~z. z-x CM OO Z—X Z-X M z-X Z—X . z-x z—χ Z Z Z-XZ-X Z-XZ—xz—xz—X M
1 N 03 b- M MZ M E CM Ε N t* b- ε ε ε CM E co 3=
T Z — «^Z Z OO Z a a Z II II a a a Z a Z 05
co CM d* d* co ii — z a z r- —3 z z z b* z 05 ii
II II II -5 II in Z-X CM II a a CM — oo ii d· ii *-3
*-5 a a —3 —5 a —3 X—Z ¢/3 X-Z ·—5 4—1 4—» X-z X-Z X-z ·—» X-Z —9
a Z-XZ-X a . *-» O a OO a a a co — CM ab- a -Ü
Ό 40 00 “O *-» Ό 4-» 00 Z CM 13 Z Z 05 CM b- *-* Ό Ό
~λλ .«..mm a» —
z z z z z z z —' . co z . . CO b~ -XMXE
. a co 00 CM ' ·· ) ^ ) —4 O O ) ) ·· ) CM ) .
Z\XZ<Z\-/X><Z<ZkZ z—χ < <-** ( XZLZXZ < < /-x < O ( XZkZ
ocoo5ino505in^ o in oo co co -μ oo — CM ο o in d* d·
«coocooocMd’in ♦* d* 05 «—« 05 CM CM eo -μ «ιη Lf) ο CT) -4
EP — W ·· «* *»a *a 9 4b 4^. aa Z T* ·*
cm co co b- b- b~ χ-z co oo in in CO b- <Zr-4 (N COCO b
*Ο ‘o
«4 Z-x
cd
Z
Z-x CS> •4 «4
cd o z-x z-x
<4—í Z cu = o cd cd
Φ ° / z « Z «
N C0 z-x O z-s
Φ 0=0- —< O cd o cd
\ Q =Q- Z 0=0- Z
Φ / \ o \ \ θ \
N < <^l
ω \ /
ro / \ \
E — z ) >
>φ y < (
isi / \ _/ \ 0>
/Z o-^z-SE
OO \ ° <
/ >
2—\ \
V? y=x
= / V/ ° w
o—/
ro ro
Ό E 1/2 LO O Γ σι
•Φ 'S “ £ s r-
CL « CO eo co
- 224 368. példa
A 123. táblázatban feltüntetett vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy az 5. példában leírtak szerint egy difoszfonsav-észter-származékot állítunk elő, majd a kapott észter-származékról a védöcsoportot a 14. példában leírtak szerint távolítjuk el.
123. Táblázat
• · ··· ·
- 226 369-374. példák
A 124. és 125. táblázatban felsorolt vegyúleteket a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő, a kapott difoszfonsav-észter-származékokról a védőcsoportot a 14. példában leírtak szerint távolítjuk el.
·« ·· · ·
··· ·
- 227 -
ZX z-x z-x z-x Z-x z—x
N ε n ε b) bJ
X X
—-1 X co X oo r~
CM —« II in II II
X—Z ·—5 x—z —o —o
bJ z-x O . XT Z-x . . z—x
w CO *ö CO bí ε
Γ— 4.X . . .
II x un x —< co ac ac
—9 00 ) CM ) 11 »—< CM —·
e X-Z ( X-Z X-Z VNZ
4^ oo co co o . co in oo
xr CM Γ- co *-» z-x co o
a ·. «. *· . ba r».
se cm m r- — X X cm r-
«—« CO )
x-z ... . X-Z . . . <
ΙΛ z-\N N Z-X z-x XT z-X
Γ— ε ν ε Eins ε ε co ε
.x . 4.CO . te *
^—1 X C*- X X ·<* II X X co X
xT II CM XT —> CM r- oo
Λ X-Z —? X-Z X-Z . X-Z o .o
z-x —< .XT CM z-x Ό r- z-x oo
(Λ Ό* ·<--> 00 XT oo Ό o CO CO CM
» . te *. · · -te. «— . Zte
X CM 33 t- X X >- — x r-
co ) CM ) ·- ) 00 —< ·· ) oo )
v-/ < ( z—x < ^X-Z <
in xT co XT O CM CO CO co ο oo oo o
uo —4 CO CM N co CO OO CD W CM Γ— —'
Q r*. - Q te — 4S.
—- CM CM Γ* <z-< co ω CO
‘o ‘o
124. Táblázat
- 228 125. Táblázat
- 229 375. példa
A 126. táblázatban lévő vegyületet a 11. és 12. példában leírtak szerint állítjuk elő, a kapott difoszfonsav-észter-származékról a védőcsoportot a 14. példában ismertetettekhez hasonlóan távolítjuk el.
126. Táblázat
···· ·· · ·· fi «· · • · · · · · · • ·· · 4 « · ··· • · · « 4··· « « * ·· ·· · ♦· ··
- 231 376-384. példák
A 127-129. táblázatban szereplő vegyületeket a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő, a kapott difoszfonsav-észter-származékokról a védőcsoportot a 14. példában leírtak szerint távolítjuk el.
• ·· » ·· ····
- 232 127. Táblázat
z-x Z—x
bJ ε
a a Z-X
co a u ^x
II cm jo ε
—3 X-Z . a
z—x z—x z—x . z-x Z-x Z-x o a a
W « N *-» GO GO bi CD CM rr
. . SE . . . ES te X—Z X—Z
a a o· a a a ό· — C4
CO CO II -< co CO II ) b- o
X_Z X-✓ —3 \_Z X-Z X-Z —3 < ~
Ο O - b- CD CO » te- Z-x co b-
—· m *o co z-x Ο θ' Έ z—X/-S oo ω >
te w · tebl te te ·. Ν N te - - (
cm cm a b a cm cm a a a — a z-x co
—· CM — CM CM CO b3 OO
• · X-Z a a a^Z a
z—x z-x O z-x b3 z-x z-xz-x O z-x bí bJ z—x CO z—x 00 <O Z-x
ε N © NS N g t4 oo ba se a ε s n ε
. SE -SE co SE • a ««a oo oo • te »—3 · »
se b- CO xT II CM a b- co ii ii a cm a -z*xa
un ii ii —s ii in ii it —s *-> co xy ·*- go xy
X-Z —3 . -3 . x-z—3 . » X-Z . X-Z . . X-Z
<O a Z-X a ·*-» · Q a Z-X a *-> *-» in z—x — u u co
b- *-· GO T5 Ό —' b- *-» W TJ Ό Ό b- G0 <O X3 X> CM
te a a a a a te a a a a a a te a · te
—< SE SE SE SE SE —< a a a a a — SE CM SE SS t-
ί CM CM ~ CM —» • ‘ ) CM CM —< CM CM ·· ) CO ) CM CM )
< X-z x-z x-z X-Z X_Z Z-x ( X-Z X-Z X-z X-Z X-Z /-X ( X-Z ( XZX7 (
t— CO CO — CO ο o cm in co ο o o b- co b-
co co cm c*- es «4 tn co co cm in b- M CO CD m CD o o
te te te — te ο» -a. - - Q te te te te te —
—· CM CO b b- b XZte (N COb- b b xzcq C4 b
«Ο «Ο
• ·· ·
- 233 Qí S z
I ZE
<D N (Λ 'ro E .φ
128. Táblázat ro .φ CL ro
E •ro
ZX z—x z-x Z-x z-x
E E to tM tM
• X SE re
ez X 00 CM
LO © II II II
X-Z X-Z «—j —3 —a
LO CO Z“X 4 /—X ZX/—X Z—x 4 Z-X Z—X 7—X
OO CO N Ό ΙΑ ε N N Ό W N N O
. SE 4 4 .X SE 4 . SE X .
—t CO OO SE se x r— r- se x r- r— x
) ) II 9- CO 04 II II — CO II 11 —·
< < —i X-z* x-z X-Z —a —a X-Z X-z —a —9 x-z
un s-\ © . b- 04 O 4 4 9^ CM 4 < b-
ífí (Λ b— Ό CM eo ö —· <o 03 ** *0 O
• 4 · ·>, *4 4 4 R. tM *444«
— x CO S b —< CM X X Ο- X - re x r-
co —a ) 04 — CM 04 CM
4^ 4 4 ( X-/X-* 4 4 « X-Z X-Z Λ
/-x b- z—x OO z—x z—x z—x © O CO z-x tM Z-X O z-xz-x
M S —' N N E N X g CO 9-1 tM CM
SC . 4 . SE X 4 9. K „x cd 4 . «XX
b- 04 SE b- 00 OO SE CM CO tn 03 11 x cm co r* -^r
II Cx] II II in ii lo ii u
•“3 4 x—z . ·—3 —a X—Z 4 4 4 ·“5 'S 4 4 -“5 O
. /—X in z—x . 4 LO Z-x z—x Z—X 4 Ό CO Z-XZ-X 4
-*-· CD CO CD Ό “0 © CD CD CD Ό Ό © CD CD —* Ό
4 4 4 4 4 4— 4 4 4 4
X X CM te 5C 3C tt χ x =c x =c 9-4 X x x x
• · © CO ) CM —· — • · ) COCO co — — • · ) CO co 9-4
ζ-χΚ-ΖΧ-Ζ < \^X/XZ z—x ( X-z X-Z x_z x_z X-Z ( <ZLZ^<Z
o in oo b- eo co b- cd in -d* 04 in © o o t— oo o —. m
NO 04 in cn 04 b- N 4—i tT c*-- o eo n TT o -d· O ©
(O *· 9 ·*. ♦— F4 »4 4l * a — X- > —
—< 04 cm co b-1— X-Z 4-« CM 04 CO © o 9-. CM CM © b*
«Ο *o *O
cd -
w z «4 «·
o GD Z—X z-x
\ / —’ Λ \ / 04 Z cd z « ed Z «
O =Ű_ GD O O z^x O z-x
\ / o cd x-^ ed
\ X ' CD =Q_ Z O =55 ű- Z
>— 0- = G3 X ° x CD
/ \ \
/ x. n — <-x
X > z — r=
z — Z —
/=\
v/ Z> O> -Ύ §
2=/
vy 00
Xk // /
CD=/ o==\
o=\
Z-x z—x
03 *^r ° co —4 <©
r- in CO 2 °° co
X-Z X-z
oo co eo
*· ·»·» • · · ·· *··
·..· .. · ····
- 234 -
129. Táblázat
••·· ·· · ,9 • ·- · · ·· · • ·- »·*. · · ·*··· * . ' ···· ·« · '♦· ·* · ·» ··
- 235 385-425. példák
A 130-143. táblázatban feltüntetett vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, a kapott difoszfonsav-észter-származékokról a védőcsoportot a 16. példában leírtak szerint távolítjuk el.
- 236 130. Táblázat
z-x b3
z-x z—x SE z—x z—x z-x
ε bl xr bJ ε z-X bJ
-f —1 SE b4 SE
□£ 04 1! OJ SS SE oo
OJ —t •—5 II in OO z-x II
x_z * —5 X-Z a .
CX) b) Ό z-x 00 z—x z-x bi Z—X u
co SE • CA •o CO bJ Ν X M Ό
t- SS xX SE CM a a Z—X a
II —« ΓΕ SE a-M t* o- ii se SE · SE
X-Z 11 11 —3 -M co u —<
( r- x-z X—Z < —o a X-> X-Z ,O X-Z
tn z-x z—x -cr —« in oo - a Ό CO xr . t—
co bí Ό N ~O z-x in te-* cr ίο χτ QO SE 03
SE SE »* bi . . a ♦*» UN) a.
(Τ a-M SE oj r- se r- a—I SE SE SE r- OJ x-7 b—
OJ —·Μ —< . σ> OJ a—t tete oo
z> X-Z a Z-X a · a x-z x-zx-z . a LÓ a
z z-x z-x b3 in Ν NZX N z-x Z-x oj in z-x Z—X wZ-X z—x
bJ ε = o SE SE bj se b) bJ co CO N ε ’s· ε ε
ΠΣ =c t- r t- rr a= cm se SE b. bSC a a a
t— SS ti CO ii — r* ii CD Γ— oj r- co SE a SE se
II OJ 1—J -} II π II 11 II in z-x co OJ
—3 X-z fc a —3 . a *“9 a a — X-z . X-Z X-Z
o z-x 4-» . . Ό z-x Z—X Z-XZ-S a in u in OJ
Ό o 00 Ό Ό σ' Ό Ό CD Ό (A iA tA Ό 03 .O OO 00
- __ _ o «a. a te. 4a^
SE OJ xxsxxax cd se se SE SE SE 35 t*— co
. . co ) CO teM a-M a-M te-4 Z CO co OJ —*4 «-Μ » · )
z—χΧ-*7 ( X-Z X-Z X—z x_z X-z X-Z X_Z 1 X—z x_Z \_z X-Z \-Z Z—x ( x^ ( <
O co xr o co in oo co o CO C5 OJ CM OJ <73 CO O OJ —· co '’T
<4 co co <73 >- co oo co χτ <4 Xj O in in co •4 co o co co
Q te - —- — te —. *— v> a «fa «X te CD —· te. -> te.
x_z a—4 OJ co χτ χτ r- r- \-z O) co co r— X-Z XT r— CO
‘o Ό <O
«4 C4
z—x z—x
SE SE
•4 O O •4
z“\ X-z X-Z Z—x «4
rrí Q_ = O o = Cl- se z-x
Φ O \ o SE
N X-Z / \ '-s O M
Φ o Q- —( )--- Q_ = O X-Z z—x
\ / / o = 0- SE
u. ς cz>
Φ / \ X-Z
N ) - O- = o
cn \ / / Λ
rö / X X \
— z Z-
E /
-Φ <
<f ?
# Λ
Vj/
CO i. z
se <Z3
da ma in z—x CO CO CO z~\ CO co z-s CO <73
ο φ N oo r- X-Z co r- X-Z co CO X-Z
Q_ cn co CO co
- 237 131. Táblázat
• · ·
238
132. Táblázat
οι
I ΞΕ
- 239 -
ιΛ z-x z—x ο ε co
Ο CO Lf) z—x z—x CO Ο Ν N te «. -X X -μ cm co b- r. ( . Ν N z“x 05 Z-X X X Z—X ε co ε co co b4 « _ . — DC x cm x ii ii b CM —4 —> —> II O a X-Z a a —3 O z-x CM Ό Ό a CO w -4 Ό X5 *4
co x x x í ΟΟΌ
CO O 03 O O b- b- CO
Ö te 4te te te. te a. X-Z teH cm CO CO CO LÍ3 <)
Z-x a^2
u CM CM
JO X-Z
Z-X Z—X a OO o 00
co co X O m in cd
a a CM te r 4^
XX co m b- o
CO CO —’ ) ) te»
83 ( < ( x-z
CM OO 03
cd ed ο o co
te· 4-» 4-* >. te te
ο ο o co LT3 b- r-
44 te< X X-^X-/ CM Ό Ό O
z—x b- t— te C G Z—X c
g OO O CM Cd cd ε cd
a *· te
X —< CM Ό z-x z-x Xz-x
L0 C ε Z-X ε z-x cm bJ
X-Z Ό Ό cd Ο ε x-z Ε o X
co c c a O a o 03
CO cd cd z-x LT3 X x II
te. . teXM te.·—4 te~3
teM z—x Z-x U CM LO b- a
• ) CO CO aO ) tete \ tete “O z-x
z—x < x/x/xz < cd ( cd ( X-Z bJ
O CO CO CM <O 03 *-» CM 4-j te-« b- X
C4 CM co 03 ο ’Π' O CO o CM b- 03
X 9^ te M4—* te .teli
r- b- *-3
133. Táblázat 'φ Π-
ω
E
N ω
CO
L0
CO
CO
LT5 X-Z
- 240 -
X_Z MZ
z—x 5Γ z-x © z—x z-x
CO — co © ε co
. 4
35 © 32 © 32 2C
CO > <£> ) —· ©
MZ ( MZ ( xzxz
m cm in r- CM CM z—x z—x
© O © CM Ο 0 N N z-x x-x
-32 32 bi tM
CM © © © © © fr- fr— 32 32
) . . © ©
4 4 4 4 Z—X ( » N N
Z-x z—X z-x Z-x z-X tM Z—X z—x CM z-x 32 32 ζ-χ N z-x íM
ε ε ε ε b) =c n E 03 ε©© NX IM 32
4 4 4 . 32 in 32 4 - 4 —< —< 32 © 32 O>
32 3S 35 SS OO — CO 32 CM 32 II II fr- II © II
in » II II II © W—l ·—3 —II ·—3 Π ·“>
X—Z X-Z MZ MZ ~9 —9 X-Z .X-Z „ Λ —s . —> .
© in © in * 4 * CM Z-x in XJ Ό 4 XJ 4 XI
© © © r— xj ό -0 © CO»—1 Ό X Ό Ό X
C* «*> «» 4 4 4 CM CM © © SC 32 2E CMÍE C<5 S X X X X X
• - ) ) ) ) CM — — ·· ) CO ) — —. _ —. —.
Z-x < ( < < </MZ\-Z Z-x ( <z ( XZkZKZV'ZM/
Oin©©©CMCMO o^oincoCTOincoCT
«©»ιη©ιη©^ «©fr-o©t·—©in©os
MZ^CM©©©©fr- M-x^cM©©©in©©©
<0 ‘o
-
134. Táblázat
- 241 -
135. Táblázat
·· · · • · · ·· · · • · ···· ·♦ ·
- 242 136. Táblázat
• · · ·
- 243 -
• · ·
137. Táblázat
z-x Z-S Z-S Z“S Z-S
bJ g Ν Ν N
SC . sc SC SC
CO se 03 oo oo
II *— II II II
X-z —? —? —3
Z“S Z“S . Z-S Z~S Z“S Z-S z-s 03 .
CO W Ό · · co E co b) CO -x 4X 4-· Ό
- . . . . - SC . — ...
SC SS sc sc se sc co SC 00 sc sc sc
CO Z-s co CM OO CM CO II <n ) — — —
X-Z . <ZX-> XZXZXZ —3 X—Z ( K-ZX-ZX-Z
XT U CO CM OO CM . z-s CM 03 z-s z-s —' OO b-
b- 4D co co b- O CO *-* bl b- O bJ bJ o oo in
w . w > . 4» 35 ~ λ.3= =C -
— re oo cö —< CM OO SC oocMOOinincocob-
CM ) —4 a ——4 «—M
. X-z' . . . < .y-y bJ · ......
s-\ ir> z-s CM z-s CM z-s SC z-s z-s bJ bJ z-s z-s z-s
ε O N N N Ε ο n in
. . 3C 5= SC . -sc . CM SC . 0> 03 SC SC SC
SC CM co CO 00 sc cm co in SE II 00 SC II II OO 00 oo
in η ii ii m ii xr —> il -d —3 π ii ii
X-Z . —3 ·—3 “3 X-Z Λ —3 % X—Z . —3 X—Z . . —”3 —3 —3
COzS . . . 00 z-s · z-s z—s CO*-· . LÍ3 “O ö . . ·
m co ό —» *-· in CO Ό CO CO CD*-’4-»QOTD*-jO4--
> . . . * ......
-x sc sc sc sc -X 35 SC SC SC 4 SC SC 00 SE SE SC EZ SC
• ‘ ) 00 CM —« -x • - ) CO CM 00 CM • - ) -4 CM ) -x —' CM -x -x
z-s ( xzxzxzxz Z-S ( XZXZXZ^Z ( X-Z X-Z ( X—Z X—Z X—/ X-Z X—Z
CD OO b- CM CO b- CD OO CO CM b- 03 ObOCOOCTCTObin
w oo oo in in —· •4 cm oo in co -x c4C£>OCD03b-OO—<b--x
CD CD 4- r. W w CD — r» ·. λ. . ·*» * «4
χζ^ -4 ojinb x-z CM CO CO x—'-xCMCMCMCOOO^COb-
<o *o to
SC
CD w
cucu φN (X.ω
CD O z*x xr CM CO X-Z bo
XT
••99 • ·
- 244 -
• ·« ·
Oí z
I
I
O . z—xz—X
r- Ό E CM
. se
—< se re oo
) co *d* ii
( X—z X-Z —3
oo ’d1 OO ·
’d· OT CM Ό z—x z—x z—x z—x
, *». B CM CM CM tM
—1 —« 00 SS SS SS SS X
) CM co co CO OO
* ( ·. •
z—x z—x —< OT tM tM z—x CM CM
CM E OO SE SE CM SE SE
se •a. · —4 se CM CM
r- se co co II II oo II II
II CM —“3 II •-3
. . •—3 x-z B —a • •
Z—X ’d* z—x Z—x Ό *-·
Q 9_i OT ω ía •σ Ό -σ ö Ό
O * * _ • » •
co se —M SE SE se SS SE SS SE
z co ) CO co T—M •—4 —-4
1 X-Z < X^X-ZXZXZXZkZXZ
o o US un r- t— eo co oo cm
N CM oo oo co OO OT o CM
CL ο,-.—.ojcoLDCűcűb-r* <o
z—x z—x Z—x z—x
ε ε CM CM
Λ % SE se
se ss r- co
00 CM II II
X-Z X-Z *““3
un z—x z—x co • z—x z—x .
Ο E (A —’ er E CM ·*->
χ · · «X SS .
cm se ss t— se se F— SE
> ’d* 00 ) CM CO II —-
( ( X-Z X-z —3 *x-Z
CM ’d* —< z—x CO CM z—x • CO
CO O <o CM OT ’d CM *-» CO
*>.*·*-·*. SE - »x • *-
—< co co r* un *— CM 00 se r-
) —-4
. < . . CM • ( CM x-z
Z—x U0 Z-x Z—X se z-x oo se ’d* z—xz—X
CM CO Ε E • * CM E CO co Ο E CM
3= m . Z—x CM • *-·“ ». . ac
F- CM SE SE OO II SS CM II in se oo
II CM CM OO •“3 ’d* —> CM II
. X-Z X-z es X—Z . . . X-Z
. z—x un un \ un z—\ *-* z-x O ·
Ό ÍA »—' OT cl *- t*— ÍA Ό c/a *—· Ό
• · X t* CD b V * B B — B
se se co co cd SE se se se r- se
·· CO CO ) ) z —-μ ) co —* CO ) *-*
< ( -H x—z < x-z x-z X-z ( K-Z
O C0 CM C0 t- O CO o«d un co o
•4 o co o oo m un co -μ un OO O ’d·
o cl B— ^B ^B
X-Z —4 CM CO co X-Z — <-- CM CM co t— r-
«Ο ‘o
138. Táblázat
Φ
Ί3 'Φ CL
se o ♦*
Φ E •Cü
N ω o
o rr
Z—X un co
X-Z •d·
- 245 ···· ·· · • · · « • ·. .·· · · ·· . · ····
139. Táblázat
• · • · · · ·· <·
- 246 140. Táblázat
•·ν «
- 247 141. Táblázat
/-χ z-x z-x z-x z-x
ε bS ε MN
SC SC sc
sc OO SS oo co
CM II CM II II
X-Z —s X-Z —3—9
z-s z-s T z-xz-x . Γ* z-x ·
CD co ·—« 60 60 —' —< ε 4-» ό
a a a aa a a »
SC SC CO SC SS SC CM 3= se SC
CO CO ) CO CO — ) CO —· —4
X-Z ^z ( XZkZXZ ( X-Z X-Z X-Z
F— z-x CD CM in eo CM 00 —4 o
r- n co o in co —< o —< oo
SC 4- W a» — 4^ . ··» Ws
CH L0 CM CO cs> eo t- cm co r*- t·*-
a b3 a . . . . . I . .
Z—X SC z-x Z-X z-x z-x z-x rsCOzsz\
ε ν ν ε ε ε n EO Ν N
T . CM SC . . . SS . s:
sc ii r* sc SC SS co SC CM OO OO
CO ·—3 II CM t— CO II in ii ii
X-Z . —5 X-Z ΧΖΧΖ-η X-Z a —9 —5
— z-s —> .esi co m ► in z-x - -
CD 60 *-» *-» O Ο Ο Ό 00 CD 4-» -Q
a a a —. — a a a
SC sc sc co CM CO SC —< se se ss
• · ) co —· CM ) ·· ) ) N .. . CO — —<
^s ( { Z-X ( ( V-Z z-s < 'w''-''-'
ο o cm o m O 00 00 o in xr —« eo
<* CO CO O CO CD ·* co eo in n m co co t-
O - W — ca - a O -a - - W.
X-Z — —< CM cm CM X—z — CM CO x-z CM r- c-
*0 ‘o «Ο
<4
ζ»-χ
se
•4 O
«4 «4 Z-X X-z
τ . Z-X z-x se o- =o
φ SC SC ° /
Ν « O o *»
Φ Z-s X-z z-x 0=0- .....(
ν' SC 0- = o CD = O- SC \
X- CD / \ <=> >
φ / \ /
ω / ° \
— / < /
π / \
— z
Ε \ / \
<φ / )
^Η -Z z — <
/ ) <D 2
y / SS \ ο z co \ /
)=\
o=/ o
da ma 00 ςρ _ Z-x o co CO O Q t*-
'Φ r- -< co co
tLl fx| X-Z X-Z X-z
0_ ω
·»·· ·· · • · · · • · ···· ·· · • IS9 • Ί99 9 • 99 • ·· ·
- 248 -
142. Táblázat
z—x z—x z—x z—x z—x
ε ε bi bi bJ
a Z z z
ΞΞ z oo co
CO Z—X Z—x •—1 II II II
xz , , X-Z ““9 —3
co Ua b- a a
C4 43 CT CT cr-σ T5
*a a a a a •
CM z z d· z z z
) CM CM ) CN CM
( X-Z X-Z < X-Z X-Z X-Z
t*- Z—x co co b- d* oo CO
00 bi CT «—« d· co co
•kZ V ·* •X, ·»
—1 CM d* d· d* b— b-
CM ) )
a a ( < • a a a
z—x bi d* co z—x Z—x z—x Z-X
Μ Z 00 CT ε ε bi bJ
Z CO •a. r a Z z
r— ii CN CO 35 35 OO 00
II —3 CM ·—1 II II
—9 » a X-Z x_z *-3 —5
a /—XZ—X ·—« O a a
Ό *-* CD CD d* b- Ό •o
«Μ a a
z-x Ζ Ζ Ζ Z •d* d* Z z
·» CO — CO CM ) ) CM CM
X—ZX_Z X-Z X-Z ( (
o ct co r- co 00 o CM 00
CT d· co CT CT CM co —— CM
CO «a. >a * * «*a «> * x~> —< CM CM CO d* d* Γ— b-
♦··
- 249 -
z—x Z—x Z—X Z—x
ε ε bi bi
a a Z Z
z z oo CO
z—x II II
X-Z CD X-Z —9 —3
oo a d a a
co z CT Ό •o
•a. CM a a
CM X-Z d* Z z
) ) CM CM
( CT < xzo
CT z—x K d· CT 00
d· CD CO d* CO
CxTz a d^b^b^
CO z—x z—x
• X-^ . . a a a
z—x CO
ε ct CT 40 ε ε bi bi
a * a 35 35
Z CM Ζ Ζ Ζ Z OO CO
CO CM CM CM <—< II II
x_z _ X-Z X-Z X_Z X-Z —3 —3
CT z—x d* d* co d* a a
CM CD CT < CO b- Ό o
• · a *a * ·» a a
z—x CM Z CM d* d· d* z z
M ) 05 ) ) ) ) CM CM
9—4 < < < < ( X-ZX-Z
o CO CM CM CM —· d* d* CO
CT b- CT OO O CM co CM OO
143. Táblázat
- 250 426-439. példák
A 144-148. táblázatban feltüntetett vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a 2. példában leírtak szerint difoszfonsav-észter-származékokat állítunk elő, majd a vegyületekről a védőcsoportot a 16. példában leírtak szerint távolítjuk el.
• ·
- 251 144. Táblázat
z—x z—x z—x Z—x z—x Z—x
ε b) ε ε bj ba
. . SZ ZE
ZE b- EZ ZE CO OO
CO II CM CM II II
—9 —7 —3
05 . in — z—x x
O *-» in co cc “0 ό
«<χ «X X X X
CO EZ CM CO ZE ZE ZE
) ) > co — —.
<
in OO z-xz—x z—x Z—x z—x Z—x co in o in cm
©O Tf CO 40 Ν Ν Ν N r— 05 co
z—x z—x z—x z—x ZE ZE SE ZE
cd 04 CO EZ ZE Ν Ν N b3 CM O CM O CM CO CO O b-
CO — ÍC SS SS SS —« ·—' -
. . V_ZX-Z CM CM CM CM . . bJ x
z z-xz-x CO CO z—z-s — Ν Ν X N z—x Z—x z—x Z—x Z—x
1 ε ε co oo ε II II II b) II SE ZE O ZE ε ε ε ν n
T . . X ZE SE
SE SZ CO co SE x x x b- . II II II II SE SE SE CO OO
tn co in cr 0 —· ii ^0-3-3-7-3 OO CM CM II II
'^-Z’x-Z . . •‘ΙΖ , . . —3 . X X X X </s-z<Z —a
o m z—x z—x z—x b- U. U. L— . 1—, Ό CO CM CO . x
w w O CO «Ο *O ·*-» X9 *-* *-» *0 0 _
........... * X X
CM CO SZ ZE Cj-XXXXXXXXX CM CO CO SE BE
Z ) DJtNCMMíN-- — -
Z-X ( ( <-Z\-Z | ( K-Z'x-Z'x^ ^> < < ( X-ZX-/
ο ο o in in — ob’? — coo o b ο in o in
n r- — cd cd NTTbO — MC5OO — b w CO o CO 05 CM
O »x S »» Vx. Χχ. ·χ «X «ο, » <= ~ .
co co co v-z —* —< CM CM CM CO b- b- b- — co co ω b
‘o CO «Ο
M
z—x
«4 ZE
«♦—» z—x Ο N
Φ ZE <-/ z—x M
N Ν O 0=0- ZE z—x
Φ z-x o EZ
ZE O- =O \ '-s O <m
L_
Φ s / / 0=0- ZE
N 0=0- ~\ \ °
ω \ \ \ '
ro / /
E \ \
>φ z^ \
/ / \ /
/—z \ )
< y '— z—\
/^z ( / =
W /
/ \ V/ /=1
o o ω o ? vJ
s. =ε L·-
co ro
T> E CO ej LO 00 in
.m 'π CM g 05 m
<_z x_z
Q_ c/> rr *T
• ·
- 252 145. Táblázat
z-x /—X z-x z-x Z—X z-x z-x z—x
bJ ε ε ε n ε ε ε
33 ... 33 . . »
b 33 33 33 OO 33 33 Σ3
H CO CM CM II CM — CM
—“9 «χΧΖΧΖ-} x—'x_y X—z
. z—x CM CM in . b- co z-x CM
·*-* vo oo CO CO -Ü in 05 v> in
» » K r< ►, « ♦
23 U — CM CO 33 CM CM 33 b-
CM X ) ) ) — ) ) —)
X—Z . ( ( ( X-, ( ( X-/ <
CD 23 b- in in cm o b- — in
’d· *d* in in cm 'd* in co o ’d*
θ' I M. ** *> s.
CM ’C* — CM CO b- CM CM z-x <0 b-
Z> Hz
z z-x CO z—x z—x ζ—X z-x z-x Ζ—X Z—x z—x 00 z—x z-x
1 ·· ε ε ε w ν ε ε ε ε ii ε ε
I z-x . . e .XX . . • · *“5 • ·
GO 33 z-x 33 x t— r- x x SE 33 . 33 33
GO in CO ’d* CM II II —« CM in cm *-» CO CM
Q O . ^z X—z —9 —9 X—ZX-Z X-Z X-Z . X-ZX-Z
O L· co b- · . b- ·—· CM CO U OO O
O 05 -O —i CO T5 Ό co in OOOX> un ’d·
O . ·. » . >. »X r- V
ed —· 33 b- — 33 33 b- b· CM CM 33 co b-
Z ) ·Μ· ) · ) MM ) ) ..))04 ) )
H- ( X-Z < z—x ( X-ZX-Z ( ( ( ( ^ < <
Ο O b- O'TM'^'NW o CJtn m < 00
e. t- t~- o « cm in oo co W CO b- o 'd* co
Q <. *· O £35 s ·* V,
x—ζ — ςΜ b· x-z — CM CM b- b- x—z — CM CO CO b-
‘o ‘O ‘O
·* H e<
z-x z-x z-x
Φ 33 33 33
N O 44 M o M O
Φ x—z Z-X z—x z-x x—z
J«í 0=0- 33 33 O- = O 33 Q. = C0
L_ O GO / CO
Φ \ x—z /
N ω —— o O=CL· —< —<
/ / Λ
rö X X / /
E ) \ \
< > >
/ / /—z / ’Z
X > y f
c > /=\ /=\
\ CU v
ro ro 05
o E CM ° <=> oo
Ti 'ra 'Φ N CM CO n t~- x—z co o bX-Z
Q_ OT ’C
- 253 -
οι z
T
‘ro Ε .φ
146. Táblázat
CU CÜ σ Ε Φ ‘Φ Ν CL ω
/—χ ζ—χ z—x z—x z—x
ε ε ε ε ε bj
SC Ζ z z Z 0
^Γ —χ 04 —M 0 II
χ-ζχ_ζ S X-Z X-Z X-Z —3
04 Ο . o 0 CM .
04 0 Ζ —M 0 0 Ό
— te> — te
0 0 χ-ζ 04 Γ* 0 Z
) ) > —1
( ( 0 ( < ( x-^
© 0 κ 04 o — o
Ο 0 b- 0 0 0 0
*< z—x Z—X te Z—xz—x te te
0 0 ( CM bJ b4 fte tM CM 0 b-
0 z Z z z
. . ‘C* CM CM . 04 04 . .
Ζ—ΧΖ—X wZ—XZ—X z—x z—x —' z—x —' Z—X Z—x z—x —1 teM ζ—x z—X z—x
Ε Et' Ε ε ε ε II b4 it ε ε ε II II Ν Ν N
* · . . -“9 Z —> . . —9 -Ί» Z Z Z
ζ ζ . ζ ζ z z . b- . z z z . . b- 0 0
0 04 ζ-χ —« CM b- —‘ *-» II Ό 04 -< 0 Ό || || |t
X—Ζ\_ζ , \-ZX-Z X-z X-Z . —5 . X-ZX-Z X-z . . —9 —9 —9
Ο b- U 00 b- 0 0 u . U 0 0 rr u. u . . .
CO 0 CQ 04 0 0 X3 •O b- 0 0 43 *-* 4-· -O
«. «, «, .
04 CO Z b- 0 —< CM 3± Z b· t-- z z z z z
• · ) ) —' ) ) • · ) ) CM CM ν i i • - ) CM 04 CM —
z-s ( < X-' < ( z—x < < X-ZX> x-z ( ( Z—X < X-Z X-Z x-z x^z
0 © O CO 0 04 0 0 CO CM 04 0 CM CM 0 0 0 0 CM 0
« 0 -d 04 0 CM 0 0 0 © 0 0 b- CM 0 0 0 0—40
0 - ·. te te 0 te te, te- ·*“ te w, te 0 te _ te te te» ♦*. te.
x-z co 0 b- 0 X-Z — 04 CM 0 0 b- b- X—z CM CM 0 b- b-
‘o «Ο Ό
M N
z—x z—x
z Z M
© e4 0 CM z—x
x-z z—x x—/ Z—X Z
© =Q- z 0 = CL· z O *4
\ 0 X-z ζ-χ
X X-.z 0 — CL· Z
>— Ω- = 0 < >— CL· = 0 \ 0 \___'-s )--- O_ = CD
< Q < < z—
\ 0 ^=o v_/
==c z z \=CD
O-- q °°
- , Z—x CM 0 z—x 0 — '-x 1
~ CD co 0 69 o 00 b-
X-Z x—z
’CT ^r te?
z z
co CM
X-Z X-Z
o —1
co uo
— ►»
co
254
ζ-x O CO
N LTJ z—x ”d·
z-x Z —„ bd
bd CM co SS b-
Z b-
CM . •
Z-X te-l bd z-x bd z-x
ε II Z bd Z bd
—3 xr Z tete Z
z II b- II oo
• · b- Ό —9 II —5 II
Z^v-z —3
CD CO U. 4—« . z-x 4—·
O o ZO •o 4-4 0Q “0 ©
OCMZZZZZZ CD ) CM CM CM CO —'
I ( x-z\-zx-z\-zX-Z X-Z «COOCDOr^CDO ^D «— te. te. te— te te» te ^-^CMCMCOCOCOb-
O ...... .
0—«ΖΖΖΖΖΖ Z ) CM CM CM — CO CM
I ( x-z x-z x-z x-z X-Z X-Z QCMCOCOUOCOmCM «OODCM^UDb-O Ζ te. te T· '•s. te» te» x-z-teteMCMCMGO'^rcO
O . -......
0ZZZZZZZZ Z CO CM CM CM CM te-1 te-ι CM | X-Z X-Z X-Z X-Z \—z X-Z X-Z X-z a^coco^coininm «coocor-CMincoeo CD te te» te te» te te» te. *» x-z —· CM CM CO CO ’T b~ <Q
147. Táblázat
ro Ό .φ o_ ro E ‘05 N
255
148. Táblázat
Ζ-Χ z-x z-x
bJ Ε E
r* X X
II t— ”9
-n X-z X-Z
z-\ CM 00
(Λ *TD OO
• . *X te»
X X tete co
CO CM
\-Z x-z
r·— z-x r— —* z-x t**
un NO CO NO
z-x z-x · z-x X . teZ—χ z-x z-x X
01 Ν N CM N CM t— —« Ν N N CM 00
XX X —* XX X —
CM CM » CM . . . CM CM CM . .
z z-x —< —< z-x N Z-X ZX —4 fsj
1 S II II Ν II K N Ν II II Ν II X N
i . -9 —5 x —> χ? x X *““9 —5 χ -η ΤΓ X
SC . . C~ . II t~- r- · . r- . ii t·*·
r* Ό *-» II Ό II II O *-» II Ό —f II
• - X—Z . . —S . _ —5 « > —9 . . —5 . . —9
z-x un u, k. . u. *-» . z—χ » ·
a — ja ja — u=> *-> v
o....... o.......
cd—« χ χ χ χ χ x cdxxxxxxx
CZ ) CM CM CM CM —. CM Z OO CM CM CM CM —< CM
| ( X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z | X-Z X—Z X—Z X-Z X-Z X-Z X-Z
OxTCOCMCOCDCOCM oo^^udooudo
Nuncocoxroxrc9 «CMocM-rrounun
CD T- te. te. C2 te, te Τ» te te. te, te.
X-Ztete^CMCMOQCOC*- X-Z ·—i Cxj CM 00 00 00
«Ο «Ο
«4
Z-X
44 X
z-x cd ♦*
X
o ** 0 = 0- X
Φ X-Z z-s \ =
N CD =Q- X \
Φ \ <= >— o_ = o
/
L— >— X = o
Φ / \
N >
CD \ /
<
Cü / \
( Z—x
E \
'Φ ( y
ki / y \—ς
'—ς y= co
\=CD /=/
\_J
y/
O=/
O:\
da ma C° r- 05 ío
'Φ M CO r- « £
X—z X—z
CL ω •n·
- 256 440. példa
A 149. táblázatban feltüntetett vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a 3. példához hasonlóan difoszfonsav-észter-származékot állítunk elő, majd a kapott észter-származékról a védőcsoportot a 17. és 18. példában leírtak szerint távolítjuk el.
- 257 -
149. Táblázat
- 258 441. példa
A 150. táblázatban feltüntetett vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 1 -bróm-3-metil-5-(2-naftil)-2-penténből és trietil-foszfono-acetátból kiindulva trietil-[1-karboxi-foszfonát]-ot állítunk elő a 10. példában leírtak szerint, majd a kapott észter-származékról a védőcsoportot a 17. és 18. példában leírtak szerint távolítjuk el.
- 259 -
150. Táblázat
(Ζ Ξ ζ 1 I z-x ε se X-Z z-x Z-X CO z-x Ξ NM ε . se * . se co f- se 0 II ) CO X-ζ < XZ b~ . CO oo M Μ N cm se f-*- f·* LO LO Z-x CxJ — f- ε <o * *x · CM CM SC F- . . X-Z _ z-x z-x 00 z-x z-x tA (A O tA tA se se irTse se • * co co ) — ~ ZX'DVZ ( X-Z X-Z CD 10 LO CM 0> O LO 0 CD 0 CO CD ► T- X-Z»M CM 0 F- CO *O
Kémiai szerkezet cd z *· CD zx o cd CD Z \ o \ 2 Q- = CD o \=CD
Példa száma 4 4 1
- 260 442-504. példák
A 151-171. táblázatban feltüntetett vegyületeket foszfonsav-észter-származékokból állítjuk elő a 21. és 22. példában leírtak szerint.
- 261 -
···
ζ—χ Ε z-x bl z-x z-x z-x ε ε E Z—x ε
* SS • « ·
co SE SE SE SS
vy II CM ·—' CM co
Χ-Ζ X-Z <Z X-Z X-Z
ΙΓ5 ζ—χ Ζ—χ * ζ-χ Z-x O 05 O Z—X z-x z—x o
CxJ w Ν •o ε ε m bl CG ΕΞ co
Κ. . SC * • « «. «< «Κ SS - .
CM Sí Γ— Sí SS se in F— co F- SE SS in
) C0 II CM -T CO ) ) ) II CO CM )
ζ-χ ( Χ-Ζ —9 x-z x^xz ( ( ( *-9 X_/X-z <
ίΛ co <ο · ζ-χ z—X z-χ oo co cm co m oo CO o
σ> F* ο* bl bl cg in 05 — 00 vy vy in o co
SE — ·»χ · SE SS * ·*. - ·
05 — CM 3= in o SE F- — 00 Irt t·— CO SS CM CO M m
Χ-Ζ —4 —< ) ) co ) ——
w—4 - - Ζ - X-Z . < < . . . x_z . < •v
CM ζ-χ ζ—χ CO ζ-χ bl bl CO Z-x CM CO z-xz-xz—x VzxOJ «—4 Z-x z—x
Ν Ε 05 ε Sí SE CM M co σ> ε ε ε CM ε o> II ε ε
SC . κ in in -EC — -
F- SE vy SS II II f- oo —· CM SE SE SS V-4 SS CM SS SS
II οο —9 —5 H CM m a CM CO
Ζ-χ —3 Χ-Ζ - X—Ζ . —a - . X-Z X-ZX-Z - X-Z . x-zx-z
CG . CO ζ-χ 05 Ό Ό Z-x · z-x z-χ GO 00 — Z—x Z-X vy z-x O O
* td in cg CO -ο ΊΟ CO Ό CG CG in CM CO CG CG O CG xa CM 00
• * SE - «L. - • • - < ». - —. ·, -
ζ—χ CO SE CM SE LO SE SE Sí SE xxvffs SS CM SE SE vy F-
η -—· CO CM CM —· —· CM • » 05 CO ) ) ) —< •» 05 ) °° CM ) )
ζ Χ-Ζ ( Χ-Ζ < X—ZX—ZX—ZX—/ z-x ( ( ( o Z-x<-/ ( o x-z ( (
Ο 05 *— F— F* CM vy vy vy o O o in cm in co in o co F- vy co in cm
CD in co ν CO f- oo CM ’V «4 O F- vy CM F- CO «4 o in oo F- 05 o
C-? »— *· φ* 9* Τ' CD Τ' ** T V T- CD «- -» *r
Χ-Ζ —· CM vy LÍD in in F- F- X-Z cm vy F- F~ co X-Z —< CM CO co F-
«ο Ό Ό
151. Táblázat cn Φ Ξ ε
ΛΧ *Φ 'Φ Ν 0_ ω
Z-X CM qj Z-X co o CM
co co
in s in
x-z x_z x_z
vy vr vy
»* ·♦· · ·· ·♦
- 262 152. Táblázat
z—x Z—X Z—X z—x z-x z—x Z—X z—x z—x
ε ε ε ε ε n ε ε ε
. . · • . se 4.4
se se se ez se © se 35 se
-Μ © —* CM II CM — —
X-Z X-Z X-Z XZXZ X—Z X—Z X—Z
x· z—x z-x CM © z—x fr- O · z—x z—x —< fr— CM
—* ε co χ* o ε — τ «-> ε co © fr- ©
• «· κ - 4 · - «4 V «4
cm se se © fr— ss © © se 32 U © © fr-
) — — ) ) © ) ) CM C° U3 ) ) )
( x-zx-z ( ( o ( (
z-. in -o· in cm cm in z-^ t— co oí CM 32 CM © ^
co σ> ο © © o O CO O © © Z—x ^ © fr- © ©
,4. 4 «4 «4 «4, N
QC 32 — © © © fr- cm se © © © se CM © © © fr-
© ) } © © )
MZ . ( . . · < M> 4 4 4 4 \ · · 4 ·
2 ©z—x O z-x z-x z—x z-x © © z-x z-x z-x tM © CM z-x z-x z-x z-x
I ο ε σ> ε ε ε ε <o t— ε ε n ss co ε ε ε ε
Γ . — 4 4 4 4 4. - 4 se © «4^. 4 4 4 · 4
—í se cm ss se ss se cm as ss © ii — z-s se ss ss ss
fr- —1 CM CM —« —m CM II —> CO CM CM CM
,<Z .kZMZXZXZ 4 4 X-Z X-Z —5 . • , M/XJXZXZ
z-sin z-x o cm in co z—x z-x © O 4 Ό Z-x Ül © © O ©
co CT co CM © © CM CO CO O © *-* Ό CO -Q ’d' ©
4 4 · « 4 · • 4 ·4 *4
X-X COM CO C- 22 se © © se se se se © © fr- t-
- <ű ) CO ) ) ) ) • · © © ) ) —* CM •05« ) ) ) )
Z\XZ ( <Z ( ( ( < ζ~χΧ-ΖΧ-Ζ < < <ZM/ Z-χΜ-ΖΧ-Ζ ( ( < (
oojinnr-oNb- O © O © © t- © C « S Μ O O> «
nO φ > O fr- © —» n o O O fr- © © « © © © CM ©
Q — *- »s. —- -4 ·*. Q —. *4 —. -4 «4
x_z—4^MCM©©©fr- x-Z —· CM CM © © fr- X-Z O CM CM © fr— fr-
‘o CO íc
Y y y
7 ><= « \
/ o=( Z-x O
o X \ = /
t z-x O => <
Φ X = / χ-z se \
N o \ 0=0- o o
Φ l— CZ) o \/ z-: χ-ζ se \ 0=0- o o \x/ \ x/
Φ o = o- se /
N \ ° >— ο- = o <
ω / \
)--a_ = o < >
GJ / \ /
ém > < \ z-
( z — ζ
z — / /
\
\ /V
/V w
7 \ /
-VJ/ vy O=f
3Ξ '----' tx.
GJ ma © C? © z-x ° fr- CM . Z—X © CM
'GJ -· in © ©
N x—z X-Z
CL ω -'T
- 263 -
··· ·
153. Táblázat
• ·· · • · ··· ♦ · «
• ·
- 264 01 z
I
T
'φ
E 'Φ
154. Táblázat
CD CD Ξ £ 'Φ N CL «
z-x z~\ z-x z—X z-x z—x z-x z-x
ε ε ε ε e ε ε ε
a a a • Z-X a a · a
X z—x XX X . X m re rr:
UD e CM — -T © CM —«
X_Z a X-Z X-Z x_z •Q X-Z x-/ \_z
OO z-x X z-x 00 03 © z-x a 00 CM z-x © z-x ©
OO G CM GO © CM CM £ X © ο ε © ε —
- a X-Z . « •X « r- •a a - a te
CM X in X co t- CM X v-zr- CM X CM X b-
) CO ) 1 cm i in >
( ,x-z ( ( ( σ> ( ( <Z ( V-/ (
CM CM CO b- O © CM © z-x wCM cm cm in in ©
03 in ) b- 00 CM © CO oo m © oo xr © b-
te. «L a •a ·- -. ♦<
CM 00 CQ CD b- —< CM X a >“ —· CM CM in b-
) 05 ) OO z-x Z-X z-x Z-X ) )
a < . a a a a < <Z . . Z-X a ( a <
z-x CM CM z-x z-x z-x z-x in o u u, U, U z-xz-x ε z—χ Ο z—χ O Z-x Z-x
64 xr s ε ε 64 OO oo UO UD λλ ε e . EM gin E E
se — . . - . SS ~ - . X......
r- cm z-χ se se ac nncmxxxxxx CM X CM X LO X X
II GO CM CO —' || a—< «—« CM CM — CM -te co CM -te
—3 a « X-ZX-ZX-Z -3 a a X-Z* X-Z Ο O X-Z <Z X>X> . X-Z . x_zx_z
1 a z-x U OO -5* 00 . z-χ z“x CM co CM © © © © CM \ m \ CM CQ
Ό GO © CO —' Ό W 00 O CM © co xr 03 in © GO © G0 CD CO
• - a a a W f t* • « a a a te «- ·> r* te te tetette. —
z-χ X X x oo in b- ζ-χ X X X 00 OO xr in b- b- —' X CM X b- b-
** CO 00 oo ) ) ) <» CO 00 00 ) ) ) ) ) ) • - ) ) M > M ) \
( ( ( r-te X/XZXZ ( ( ( ( ( ( Z-x ( ( X-Z ( X-Z ( (
O CO b- CM 00 b- o χτ oo χτ cm o CM © © 00 cDin©inmcMocM
CD O O b- b- XT © Ο O —< CO 03 — CO © 00 b- w-tein—- in © © CM
C-> w te- te te te te. te te .. te^ ^D te te te — — ·-
<-Z — CM CM 00 in b- O —< CM CM CM CQ co in b- b- x-z te~« «—· CM CM © © b-
*o ‘o ‘o
O: =<^ o
/ \ /
—( z-x o >—'
\_ X /
\=CD CD < <=>=\
*· / X-Z * \
z—x O 0=0. o o Z-x X
“ > \ \/ OH 'X.
X_Z / -r-
O = Cu O O 7 0=0- ó o
\ X/ < \ x/
\
Γ’ ( 2-
\ 2 — } 2 —
)=\
yj
/---\ /===\
S vy o=/ ° vy
DZ λ----'
Ζ-χ 03 © te-1 z-x 00 t-
. te CO -a LT3 ©
1/0 in UJ m i in
x_z x_z
χτ XT xy
- 265 ···· ·» · ·· ·*♦· • · · · * · · • ·« · · ·· ··· • · · · ···· · ♦ * ·· ·· · ·· ·♦
155. Táblázat
z-x Z-x bJ ——
z-x ε X CM
Z—x bJ z-x u a b- Z-x Z-X Z-X a
to X bJ JO X II bJ b3 ε bJ
co X a Ό z—x —3 X X X
X —te 00 X X-Z b4 Z—X 00 OO X co
00 II II CM 00 X ε — II II —te II
X-Z —3 —3 X-Z CM 'T a * *-3 *“3 X-Z —3
—< k a in teüxj X Z-x U k k z-x ’T Z—x Z-x k z-x
CD T3 -σ b- CM II CM <Λ X Ό T3 N > Z) N Ό CZ3
z-x *>. X-Z a a a X tea a X Ό
CM CO X X ( . b- X X X X CO CM X oo .
k CM —4 CO 4-4 CM CO —' —te —te II ) CO II —te
X X-Z X-Z < CD . ^X-ZXZ XZX-Z —9 ( —3 —te X-Z
z—x 00 z—s z-x b- o xr te. t-4 co o in 00 CM .0 00 . X—z O
bJ X-Z bJ bJ CO O z-x z-x co X ) co in OO te4 CO OO —4 CM CO
X CM X X bi ba k ( r» > b. b .·»«·». CO
b- 00 oo oo in b- X X «-te a X cm co in CO b- X CM CM X b-
* k CM CM Z-X 03 CM hte r-
b) co bJ ba a . a a . X—z —k « « a a Xte' a . V-Z a a
X X Z-X z-x N bJ z-x U CM b· z-x z-x CO z-x z-x z-x
bJ ε '’T co co bJ b4 X X ε X '’d’ ε ε ε n ε oo ε ε — ε ε ε
X CM z-x —te —te X X oo oo k a ·— · a a ΞΕ a >». a a r k .
X II ε II II OO co II II —Ξ X CM Z-x X X X OO X cm x x m X 22 22
• II b- —> ·—> -o II II —3 —3 CO CM <Λ CM — CM II —te • · — co CM CM CO
Z“X O k X k k ·—Ϊ x^ X-Z k . ΧΖ<Ζ<Ζ —3 X-Z z-x . X-Z X-Z k X-Z X-/XZ
00 a b- 4~4 CM Ό Ό k k -o 4-> co Tf z—x U CO -d' b- a CM GO z-x CM CO z-x CO co o
2 Ό —M tete X-Z Ό -o 4—> 4-4 Ό •XD 03 <f> o> co co 4te co 2 CO in 03 GO CO oo
Í— a CM k k k b b» a a b —» —. a — fc— . «te 4» a ·«» —>
AX CM X X X X X X X z-x —te -te re X CO in x b- X CM CM X in b- r-
CD CO —i CO —4 —te —te —te —« —te μ ) CO eo ) ) ) «—4 ) CD CO ) ) CO > )
O X-Z < X—Z X-Z X—z X—z x—z x_z x_z —te < < ( < ( < O v-' < ( 'S ( < <
*» CD 00 ( —te o CM OO CD o co CO b- 03 co in OO CM -te •4 CO — CM —- co in cm
X CM CD —te 03 o in CD —te CM o —te OO O r- b- in in cd CM o b- •'T OO CD m CO b-
O te fa. te» r • b * · o *> «a. «Κ ** ·“ *» ·» b w o ^k b f* b. tte «» *
X-Z -te CM co co in co b- b- X-Z —4 — CM CM CO ’d· in co c— X-Z — CM CM CM in b- b-
- 266 £Ζ
Z
I
ΞΕ
Z—X ε z—x z—x z—x ε ε ε z—x ε z—x z—x ε ε z—x Z—x ε ε
. . .
ES SS 33 3= SE 33 23 5C 2=
co d CM d z-x CM CO CM —<
X—Z xzxzxz X-Z g xzxz z—x X-Z X-Z
00 z—x CM © — F— . co co ε Z·”~X OO Z—x ©
σ> ε d d in —< 23 CO CO . 40 CO Ξ —«
—. ·. *·» A. X CM _ SE a r- -
—< DE in f- co CM tt t~- CM DE CM 33 F-
) CM ) ) ) Z—X <=> ) ) —« CO ) LD )
( x-z < ( < ( 00 05 ( < X-Z X-Z ( x-z (
o co cm co m co ~CM CO co in in oo co
CO co d· d* F- SE CM F— O o co cd in ©
— co ) ·*. *x b * *- *x
—' co in b- co —M X—Z ( d F— ·—< «—· cm in f*
) CM CD ) )
Z—X . ( - z—x CO OO . . < . - <
ε z—x lD z—x Z—x z—x ε z—x ·*/—xz—x in z->tn z-s
ε σ> co ε ε bí CM cm ε ε ο ε ε co ε ε
se • Vte * · · SE 3E *» · · r- * ·
OO SE CM 33 33 SE co CO • 33 33 SE 33 in 33 SE
CM CM —< —· II cm in d* —' CM
X—Z x_z . X-Z X-Z X-Z x_z ·—j . X-z χ-ζ . X—ZX-Z txzxz
m o z—x O OO CM z-x d· Ur Ui O F- z—x in cm z-x co co
o co co in CM CO CO CM 0 XJ •O co co W CO CO C0 05 CM
• · — . - ** r*. - r· - — —
— SE d* F- F- 3E z—x »—« 3E 33 33 co in SE —' CM 33 CD F-
• · ) > 00 )))*-* ) CO w< 00 1 ) •. <O ) ) oo ) )
z—x < < <-/ < < < ^ —< ( X—Z X-Z x-z ( < z-x X-Z < ( x-z ( (
α *-« cm in cm in r- in o cm in «—i co o co O — O OO OO CM 05
N O CO F- d* CM F~ 05 CD -μ d co F- — d* M c CO — <O CO —
© - -r^ ~ —. T v. ·* O - 0D
X-Z — CM d* b— F- CO X-Z —4 ·—< CM cm co m X-Z — —' CM 00 <O t~-
‘O o Ό
156. Táblázat
«5 cn -σ E 'ra ‘Φ N Q_ ω
• · · » 4
- 267 cr z
I
I
157. Táblázat
Φ T5 >Φ CL
Φ
E ‘Cü
N CO
z—x z—x z—x Z—x Z—x z-x Z—X
ε ε ε ε ε ε ε
a a a a u a a a
in cm xy co 43 —. —< CM
X-Z X-ZX-ZX-Z z-x . X-Z X-Z z—x X-Z z—s
xy z-x co b- co ε 33 ’T CM ε co ΐΛ
xy (Λ cm b- cm » C4 O b- « 04
*» · '·» *· <*a a X-Z — a. a te a
cm u xy in b- in in co b- CO CM CM
) ·° ) ) ) '-'CM } } x—z j X-z
< . < ( < oo te ( ( in < in
z-x xy a co oo oo xy z-x co o xy <0 O CO
ce co co os xy te CD ) OS co
a x_X—z *r »· r- CM a ( - *-< te in
a —· b- co m b- ) so m p-
OS b- z—x < CO OS Z—x Z-x <
X-Z a te ·> - * · CO X-Z te < . a a CO a Z-X
OS Z—x CM z-x z-x z—x Ui oo O CM u. ÍM z-x z-x z-x CO Z“X z-x t4
— ν ε ν ε xi -CO 4=3 4D Ε ε ε .E EX
—E . . 53 . . 1—4 - a < O
—< co z-x a <o a a CM z-s 33 3= 53 33 53 53 33 CM
ii w C4 ii a co —-< xy «—i C4 a xy —< II
a ·—3 « X—z —3 X-Z X-Z z-x a . X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z Z-X X-Z X-D —3
z-x a Ui b- a CO ΟΟ oo z-x t- CM p- p- —< co W O — a Z-X
te *td ud cm σο ω a ω xi o co b- in o « cs in ** (Λ
z-xaaacoacob- z-xcoaaxyxymb- 00 z-x co —* co a a
- OS CO CO ) — ) ) » —< CO CO ) ) ) ) ) ·» ) ) *-' CM
X-Z X-Z X-Z < X-Z ( < «—4 X—Z X—Z X—z < < < < < ^-4 X—Z ( ( X^/X-Z
OMtOCOVt^CO-' OCMC0OOb-O<0 <0 cd CM in b— os co
Q^y^OCOOSCO - 03 —< CO CO —< CO CO 03 CM co co in <0
CD te te te te te te CD w· — te V* «- *· T ·> CD te. te .K te
X—Z —— CM CO xy LD b- X—z - CM CM CO xy LÍS b- x-z wm oo co in
ío ‘o ‘o
<=> _/\ a
/ o=\ / O=\
a \ a a \ cd
CD CD / CD CD /
\/ = <
CD =Q_ Ο O O sso. CD CD \ /
\ x/ \ \7-^
; a. <= X
>=°< CD CD / \/ = <
z — z-
/ / CD = 0- CD CD
\ x/
_/ > Q- =CD
\ a z
yy yy ö
o=/
o , xy 2
CM in - s -y “= P-
X-Z ^z
xy xy y
* · ···*
- 268 158. Táblázat
z-x E Z-x Z-X z-x Z-x Z-x E bJ z-x z-x z-x ε ε ε
bJ ε n
b^ Z 03 z-x Z z-x CO z zz
b- II CO II IO CM N II 00 CM —
X-Z —3 X-Z ·—? . ο Z —3 X-Z X-ZX-Z
O z-x z-x CO . z—x U 00 . in z-x z-x cm in
CM CO co 0· t-te -Q W D σ> 11 TD Ο E oo O CO
» • . ^3 te- » . te. te—
CM Ζ Ζ Z in z z z co . z CM Ζ Z b- b-
) CO —· CM ) — co CO ) *-» tete ) — 00 ) )
< X-ZX-Z X-Z ! x-zx-z < , \—z < ( <
o in cm co o in b- b- in u b- in cm cm o in
03 —< CO CO — O b- b— ZD CO z-x CO 00 03 CM
te- te te. · te bd te —. te» te
cz — CO CO *^r in b— CM CM CO Z co Z co te- cm co co r-
ZX . . < Z-X · ( » .
z ε zxzxzx in Z-XZ-X bd z-x ε o CM z-s z'.
ε ε ε bd . ε ε ε in ε bd Z ε . ε co ε ε ε
T . . z rr? ζ . . z CM fc Ζ * te. · · *
Ζ Z b- z z z b- cm ζ ζ ζ ιη ζ co II z CM Ζ CM Ζ Ζ Ζ
CO «—' II CM CM II — ΤΤ co CM II —— — co cm in —·
X-ZX-Z —3 X—✓ X-Z X-Z —3 Χ-ΖΧ-ΖΧ-ΖΧ-Ζ . Χ—Ζ —-3 xz Χ-ΖΧ-Ζ . X-Z X-Z X-Ζ
CO CM - co co co CM ’d' CO TD CM oo in z-x oo oo co
co in *-* CM CO 03 4— CM CM CO CM CO ΟΟ 4-» “0 CO in co v> co t— —
. a r· — te te te ♦» te» te te. te» . .te • » 'te. “ te te. * te. te -te
z-x te- CM Z *d* in co rr? Ζ—X — CM CM CO z in 20 Z b- z-x —< —4 -C CM in b-
CD ) ) CM ) ) «—< ·* ) ) ) ) OO ) te— te— CS ) ) CO ) ) )
O < ( o < < ( X-Z te— ( < ( ( ^ ( X-Z X-Z ( CD ( < ^> ( ( (
*> co in in co in co in CD CM CM CO O —< O CO CD ~ co ο in in in o
CD CM CO ’d’ te- CM co CM d *— Q3 CO 03 CO CO 03 te- CM CD te^ CO «-Μ 00
CD te. te» CD ·» te. te te CD - te te —
X-Z teM CM CO in co b^ X-Z te-. CM CM co in CO b- b- X-D — te-, CM CM in b-
‘o ‘o
> o / > K R o
\ CD °=\ x >- >° y_/
CD /
Φ N Φ -í \ o K ( o=\ \ o=\
/ = o z \ o / Z CD
cd cd / ¢=) =1 / C=) c= /
\/ -te < \/ = \ \/ = \
Φ CD = Q- o o 0=0- o o CD =Q- CD CD
N ω \ \/ \ \/ \ x/
CU = f—1 r*i >--Q---CD
'rö Λ (
E \ \ \
‘Φ 7 /
< ( z- ( z — /
4
° Ό
az 3 λ'
ro Ό ma co Z-X - 2 TO -te CO
.φ ro co CO ο in “= in
N x-z X—z X—/
Q_ ω tej· *d*
- 269 »tll ·· · ·····* • « · · · · · • ·· · · ····· • « · · V··· · ·* ·· ·· · ···♦
. /—X Z\ ε
u ε ε
se z-x
SS !3S xr bJ
SE z-x CM X-z se
XT <z N X-Z CO oo
eo rs z-x b- 00 II
F- cm cm 03
F- -CM U z-x 0
-cm n 43 CO ε M—»
*—< ) X ) (
) < . SS ( SE CM SS
b- *-· 0 CM CO —1
0 o> . X-Z F- X-Z X-Z
CO - t-l 03 00 0 •*y
K—' Λ 03 CO co 03 z-x
·—4 z«- . -.NJ
. SS CM xr z-x co SE
z-x z-x bJ CO
z-x < < SS
ε u co 03 U. OO z-x bJ z-x
43 xr CO 43 0 II b4 SS ε
SS «· —3 se co
CM SS CM CM se 'M* co II SE
»-M II «—3 —»
<z X-Z . x-z —3 ^-Z
F- CO z-x z-x CO z-x u Ό CM
0 03 (A CO ·— CA JZ Ό Ό CO
•
z-x —«re re CO SS SE SS SE F-
M 1 co co eo —4 «—1 —« )
( ( XZXZ ( X-Z x_z X-Z x-z (
CD xr xr co 03 oo —< 0 co —M xy
CZ •—4 00 O F- o oo 0 oo CM
CO w
x_z ’—í —' CM CM 00 CO 0 CO F- F-
ε
CM
X-z z-x
z—X xr ba z-x
b) 03 re IA
SE M.0O
OO CM II SS
II ) ·—<
—> < . X-Z
z-x b- *-» CM
XJ bi F* . z-x CO
ES •.re bJ
SE F- CM —' SE F-
CM X-Z CM
X-Z bJ . b-
xr 3= /-v CM x-s b4 ZsZX
co 0 ε τ-ε ES ε ε
«-CM . 0 . 00 Λ *
CM II es re II se re
* —3 CM . ·*-» CM CO
z-x X^z-s<-> GZV
GO z-x 4—» CM CO O T5 F- *-<
SE CO 4-» F- . F- 70 xy 00
f— r-SC .
3= 3= CM CM 0 se b- F-
*· oo ) ) —» ) )
xzxz ( O ( X-Z ( (
CD 03 CO CO 03 OO CO co co
ez CO xT 0 00 0 oo CO F-
CD »» w* — *· *·> ”>·
X-Z CM CM CM 0 F- F- F-
‘O
159. Táblázat
··»· ·* ·
·
- 270 Ζ“Χ
L-. ζ-χ -ο ε
Ζ-Χ z-x z-x a a Z-X Z-X
ε ε ε z z ε ε
a a — d* a a
ζ z z x-zx_z xc Z
—-Η d* CM CM <O —< —«
Χ-Ζ X-z X-Z (D bxz<z
ζ-χ d* Ζ-χ z-x b- CO z-x Z-X Z-X 4X a.O CM
Ν b W M cd d ε 03 w co in in ct
SE a aJ— »x X —k. a
OO CM Ζ d* LDb X z ( ( b- b-
II ) 00 a ) ) 00 co X3 O CO ) )
—5 ( X-/ 64 < ( bZ x-z a d· d* < <
a CM d* Z-X z CO IO 00 z-x 00 z-x se - _oi m
*-* co co co ^4 in 00 eo 03 —m 64 co co in co
a W a 4—< •X ** *a a aaZ X-Z - X
Z CM CM Z a inbb Z CM CO 0O a abb
CM 00 64 ) CD CM b- Z-x z-χ Z-X
XZ a .\Z z • a ( O a a . a a .
CO Z-x z—x O CM Z-XZ-X OO b- z-x 64 CM Im b z—x z—x Ur
eo ε ε σ> CM 64 64 b- —· e a= χ> λ ε ε χ>
·— a a 4<a II ZZ TX r- a m
CM Z Z CM —5 CO co b - X II z-x Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ
• —· CM a II II d —3 <Λ —< CM —· —· —
ζ—χ a X-Z X-Z a Ό *—3 —3 a X-Z a . x-Ζ Χ-Ζ Χ-Ζ Χ_Ζ
οο z—x 00 CO z—x z—x Ό a a Z-X z-x 00 La CO ~ C0 CM 00
55 ω in co w w Ό *-» T5 40 40 CO -*-» Λ -< d Ο b Ο
b- a r» a*, a a a a a a • · a ^a a 4 *b X tx «χ
*χ^ Z CM CM Z Z z z z z z-x Z CM Z Z CO d CD b 00
Ο 00 Ί ) 00 00 —4 ·—< «—4 «—4 M σ> ) —. CO ) ) ) ) )
Ο Χ-Ζ ( ( X-Z X-Z X-Z Χ_Ζ V—Ζ Χ-Ζ X-Z < X-Z <-z ( ( ( ( (
«» CM CM OO b CM CO CD CM O o d* tn cm CO O CM CM d* CO
ο b d a co ct CD O 00 co es —» 00 d* CD CT CT (D CT
Ο ^a- a. 4^. a >a ea. *a> 4— ^a 0 4— 4b* — 4»a »* ΛΓ- 4>a V.
χ_ζ —« CM CM CM CM CM rn b- b- X-Z ·—' 4—« CM CM CM d U0 b b
«ο ‘O
z-x Z-XZ-X/^
64 ε ε 64
z • a z
b- z z 00
tl Z-x — CM II
—9 x^x-z —-j
a Z-S z—x L- co O a
Ό C/3 ε uO —Μ -M
a a a a * .
z z Z z d b- ——
00 co —í CM ) ) —4
X—Z X-Z X-Z x_z ( < X-Z
CD eo CD co b- O —
CM CM OO b- Ο O in
X — X X b»a
CM CM CO d* b-
Ό a 1 _ a a . a
C z-x b- Z—X Z—X Z-XZ-X
ed ε b- ε ε n 64
a e a Z z
Z-X z CM Z z in co
• 64 in —-í — II II
z-χ Z X-Z a X-Z X-Z —9
O r- «—( z—x d* d* a a
Q II —-a 40 0 ős σ’ -σ
·« —5 * •a. X a a
a CM* Z co co Ζ ζ
Ο Ό 00 1 xM —a
X-Z ( X-Z ( < X-Z
GO d* CD CM CM OO 0 CO
H <—1 d in CD co tn —4
O aaa X. ·» 4a. >.
X-Z —H CM CM co in b-
160. Táblázat
ro ro σ Ε ° Ν η ω
- 271 -
z-s bí z-s z-s z-s z-s ε z-s z-s z-s
SC bí bJ b4 . ε ε ε
CO sc SC SC SE . . .
η co XT oo SC SC SE
ll II II O _ <0 —<
. —3 Z-S —3 L0 X-Z X-Z X-Z
z-s Z-s Ό E z-s . . — Irt CM CO z-s
b4 bJ · Ό . bi 0 0 fin 03 00 CO
sc sc sc . 35 35 - - CM - ~ .
b- zsb -’C . in b- sc sc > cm in t— sc
II <Λ II CM zs'-z II — CM < ) ) ) —
-“3 . —3 Lfí X-Z CO CO —3 x-zx-z oo ( ( < x-z
. Z-X U . CO CM • O . zszs z-s z-s co in 03 oo CM CM in
Ό bJ η cr* 35 »<*-· w Ν Ν N CM CT 4.CO <0 OO 03
. 35 - - t— ·- 03 CM . .SC 3CSC — r- —X *b ·-' 4— 4
SC SC SE b- s_z ) 35 3= CM CM <=> t— t— cm in b- oo
CO CM CM — - CO ( CM CM -x —« -x .
X—Z . X-z X-Z Z-s . O O X-Z X-Z «. .... Z-S ....
Νζλ Nőin m z-s z-s CM b —' CO ΝζΛ N bJ z-s z—s ε ZS/7ZSZS
ΤΓ B SC xx 00 SC bí bí —•’T b- SC E SC SC « bJ . ε ε ε ε
— . b- -CM 35 SC • · — — — -un . in un 35 35 SC . . . .
sc II CO -X co 00 ZS CM CO II SE II II oo b- SE SC SC SC
TT -D II II II Q . . 3 CO —3 —3 II II CM CM CM CM -x
. X-Z . . . —3 —3 -D CD Z-S z-s . . . O . . —3 —> X-z X-Z X-Z X-Z x-z
Z-s CO *x Z-S Z-s . . . *» CO CO Z-s Z-s Ό CD Ό 0 · « CM 00 -x 00 O
60^X4-· ÍO CO 0 0 0 O . . SCOT5CŰ'0X5'0O CM CM CO CO <O
7-\xnxsxxxx I 03 03SCSCSCinSCSE355S z-s —· CM b· OO
a m ) —«co cm cm —· cm «X-ΖΧ-Ζ CO CO —4 ) —4 ·— ~x CM ··)))))
O X-Z ( XZXZVXZX4XZ — eomoM^v-z ( — <<((<
• OS Ο O <ű t- O Ct N ocoomo^otNOxin o in in co o in
Ö-x0>CMOOtn<OCO<0 ca—'CMCMcoincot—ooctco a -x -x co in
CD ·»-*. *. O — — — — — — —, r- r- O -s
X-Z CM b- OO
‘o <o o
161. Táblázat • · • · · • · ·
272
162. Táblázat
273
163. Táblázat
φ Ν σ>
φ
-φ ο_ φ
Ε •φ
/—χ Ζ—χ - z—x Z—x
CD C/9 Z bi bi
CM Z Z
Ζ Ζ o r- 00
CT 00 ζ—χ CT II II
X—Ζ χ-ζ . O *9 —3
Ο ζ—χ d· U . a a Z—X
CM <Λ CO CT d* ·*-· Ό CD
*>. · w » ) a a
—· Ζ CM Ζ ( z z z
CO r-H CM — —4 «—M
. χ-Ζ a X-Z OO X-Z \-z <z
ζ—χ 00 z—x d* x»CM b- —<
CD — bl o 00 O co o
Z CM OO CO a co b- OO
CT CM )
X-Z a a ( . . a a
CD z—x bi CO U. Z-XZ-SZ-X
— ε z oo -α ε bi bi
CT b a a Z Z
— ac II CN 33 33 oo oo
d* -M CO II II
a X—' a a X-Z X-Z —9 *-i
Z—x »—1 ζ—X C— CO a a
CD CO CO CM 00 *-* Ό
z—x Z CM z Z OO CT Z Z
n CT ) —« 00 1 ) ^4 r—4
( x-zx-z
C_> CO CT CM CT CT 00 b- eo
CT —< CO •d* b- CT CT d· oo
O b —i -a b «a - • b ♦.
X-Z ——·4 CM CM CO CT t- b*
Ό
\ ο ο <=> \ \/ >
Z—x ε a Z—X Z—X z—x z—x
□□ ε ε CD bi
CM a a a Z
XZ z z z CT
co co co CT II
CM x>^Z X—z —3
► O CT 00 /—XZ—X ζ—X a
d* 00 CM CM ΙΑ ΙΛ ε Ό
) — *· a a a a
( CT b— —1 z z z z
d· ) ) CO CO co
a X-Z X-Z X-Z X-Z
. OO o z—x Z—x CO O CT O
d* d· cm CD bi 00 oo b— CT
a Z b r 9^ —.
a CT b— z b- CM CO CT CO
Z—x Z—x CT a )
« a a · X-Z bi a a ( Z—X
Ul z—xz—X CM z-xZ z—x z—x CT z—x bi
ct bj ε CT CM ε O Ν Ε ΙΛ N z
a Z . a «a CM Z a ~Z CT
□3 Cű 33 OS 33 II b- Z CT CT II
«—( || —Μ «—I CO ii d ii —9
X-Z «—3 X-Z X-Z a X-Z a —3 X-Z a —3 a
d* . d* O Z—X co ΊΟ a CT Ζ—. a TO
CT cr —« b- CD —< •o *-» oo cd -σ 0
4» aa *a b • a . • a —. a a
OO Z co b- z—x 2— CM* z z co z z z
) CT CT —< CM 1 CO —·
( X-Z ( ( O < VOX7 ( x-zx-zx-z
00 b- co CM w O CT o CM O 00 CM o
CO oo CT CO CT CM CO d* b- CT OO CO o
CO r b ·* b. X-
oo d* CT b- X-Z CM CM CO CO CO b-
274
164. Táblázat
z—x
z-x 64 z—x
e se 64
a < SE
SS a-4 03
b- II II
X-z —>
CO Z-x .
tA Ό
· a
OJ 32 32 SE
) CO 04 OJ
z-x ( <ZX_z X-Z
Ε Ο) O —« z-x —'
a co b- co 64 CO
=C te . te 52 -
oo — 04 lO o b-
—M
X-' a a a Z~X a a
04 z-xz-xz-x 64 z—x 64 z-S
04 64 ε 64 se ε SE 64
a SE O n se
CO 32 CO —. SE U 03
II CO || II 04 —3 II
a —3 X-Z ~3 —5 x-z a
Z-X.CO.a CO T3 a
ε ό ·—» ν o b- ο Ό
a a a a *X a
z—x 32 32 CO 32 SC in SE SE
M 03 CO —' —· — 04
X-Z X-Z ( X-ZX-Z ( x/xz
O 00 b- O CD OJ co O b—
o teM XT co oo co co co —<
co te b fa V- te * fa te
X-Z a-M —CXJ XT m LD in b*
Z-x z-x z—x
E ε 64
?TT
32 ss 00
CO 04 II
X-Z X-Z ·—J
b- in
<—< b- Ό
f>a •a
CQ in SE
> 04
z-x ( ( X-Z
tA CO z-x b— z—x O
a in tA CO 64 CQ
= - teSE »*
co 04 se in o b-
—1 CX) —«
X-Z .X-Z . *
Ol z—x CO Z-X 64
04 ε co ε se 64
«· a r> • a in 32
— SE TT SE 11 OO
b- co —» 11
„ X-Z x_z . •“9
z-x in z—x ιη ό
W V w co -a Ό
• · a tea . te. a a
Z-x SE OJ SE in se SE
*» 03 ) CO OJ
r-<X_Z ( X-Z ( K-Z X-Z
O 00 O 00 b- O b-
Q -M OO CO in oo a—«
X-Z tetet a-4 04 in in b-
«Ο <o
co
XT m o b-
Ζ—κ z—x Z—x
tM z—x z—x z—x Z-x tM z—x z—xz—x t*4 z—x Z—x z—x
ss ε ε n ε 33 ε = ε ε n
© . . x . xf 4 XX -d· 4 4 x
CM X X co x CM X OO 00 CM X X ©
Il —< CM II CM 11 XT 11 II II xT 99 II
•—3 X-Z X-Z —3 X-Z —3 x-z 9-> ·-3 —) X-Z X—Z 9-5
4 in 9^ z-x 4 © 4 CM Z—X 4 4 4 x?* z—x O
! o b ε ό cm *-* CM CD -0 -0 4-» CO CD © *-»
4 4 4 4 4 4 9 4 <9 4
33 CO CO 33 33 C- X CO X X X x © x in x
-- ) ) in —' ) 9M ) CO —1 ·“' —· ) CO ) —i
| z-xV-Z ( ( X-Z X-Z ( z-\XZ ( x-z x-z X-Z Z—x X—Z ( X—Z ( X—Z
I cd o co © eo in r— ω ω ω o CM in CD xr O © CM b-
! . © cd © b- © —· 4 CO CD CD CD CM - © O b- b- © z-x
01 X ... - 9 9 33 ~ » X 9 9 9 «Κ 4
co cm cm co in © r* © CM CM © © b- © CM © © © © X
:> 9-4 ) «—4 —9 ©
X-Z - . 4 ( 4 4 X-Z 4 4 4 4 4 V
CM CN z-sz^ CM z—x z—x z—x z—x z—x z—x in z—xz—>»z—XZ—XZ—X N z—X
“Γ cn ε ε ε co ε to cn ε ε ε ε n n 9^ ε ε ε ε n se ε
^ 4 4 4 4.X . . se se c . . . . 33 CM .
9^ x x x m x co 99 X X X X CO 00 X X X X © II X
eo CM CM 9-1 || © CM CM © 11 II CM CM © II —a 99
. XZXZXZ _ x-z 4 X-Z X—z X-Z X-Z ·—J ·—J X-Z X-Z X-Z X-Z 4O
z—x CD CO —» z—x O z-s —< CM CO 9_ . . z—x © C> 99 CM - Ό ©
W CN > CN W O CD CM b- © © Ό 0 CD CM 03 © b- Ό Ό CM
• * Κ κ * — . 4 • · 4 9 V* 9 4 4 9
z—\ X CM CM © X © X z—x X CM CM © © X X z—x SS CM CM © © X X b-
- CT ) ) ) CO ) — CT ) ) ) ) —' — ·* 03
99 X^ ( < ( X—Z ( X—/ —.X-z ( ( ( ( X/ν' 9—< X-z
C_>CDOxr©CMCOCO ©©ΧΤΟΟΟχΤΟΟ© O © © O CM © 9- 0 b-
O—<05©Q©©03 0940)0^0000 SS 9^ © © xr © © —1
© 9 9 w «4 9. -4. 9 C© 9. «4 9. 9 9. 9 *4 9
x_x~H9^CMcocoin© x/-< -< cm co in © b- X/ _4 99 CM © © © b- b-
‘o ‘Q o
165. Táblázat
276
z—x z—x z—X z—x z—x Z—X Z—X z—xz-x tM
I ε ε ÍA CM ε ν ε ε ε =
B B B x < SE < B . O
SS SE SE CO x oo se SS X CM
’d* CM —t II d u ’d* 4- II
i X-Z •“3 X-z —3 X-Z X-Z X-Z —>
oo co ^—4 B CO B co z—x CO CO .
j CO 03 d* TS Ν Ό — ÍA 03 CO —·
·» — B B * B >> B
CM CO CO* SE CM SS CO SE CM SE
) —4 ) ) —< ) )
z—x < ( B x—/ Z-x ( x-/ ( x—z z-X ( ( V-Z
(A oo co z—x •d· ía oo co d* z—x F— WCOCO — Z-XZX
co co CM un B 03 co o tM d· b CO CM CO tM tM
SS B. »· SE «Β □3 - B. z—x SE * SE bE X
CO CM CO O r- OO — CM CO CM CM o r- OO *—< CM CO CO CO
·—‘ —< —‘ SE SE «—4 B B
X-Z B B B B B . CO co B B X-Z b B B N tM
CO z—x z—x Z—x CM z—X CO Z—x Z—x Z—x —M z—x tM Z—x z—x ’d* Z—x z-x Z—x X SC z-x
CM ε ε ε SE ε cm ε ε ε ii II ε ac ε ε cm ε ε ε co co ε
«·»··· CO B *B · · ♦ 'd B CO . B ► · · · — —B
SE SE SE II SE —•XXX B B se ii se se *-4 X X X II II X
un ’d· un —~3 CO un co ό *o m —3 cm —< CO — —3 ·—» ’d·
B xxz<z B x-z B X-ZX—/\—Z . X-Z aX-ZX> . X—zx-zx-z . . x—z
z—x cm co r- Ό 00 z-x CO CO CO U, u co Ό ’d* ’d* z—x CO O CM Ό Ό OT
ÍA CM — t- -Q ’d· ÍA 03 un 03 JD Λ f- -σ ’d* un ÍA CO —* ’d* Ό Ό CO
« · B 9» Τ’ ·. B • · B 4» «Β. *B B B •4. · *B ·* • · • >· *» *B **· «Β. ··
z—x SE cm co un SE r- 7—X 3c—iNwxxinxt'r- z—x aa — oj co as ac in
<« 03 ·—4 ) ·· C5 ) ) ) —' ) ) ) •4
—-4 X-Z < X-z ( ( ( X-/ X—z < < ( ( ( < X—Z X—z (
í O —- o un oo r- 00 o —•CM'M'cncocoeomt'-CTj CD CM co —4«—< eo oo co
cs CM F- f- un CO co es CM CO CO OO CO F— un oo co ’d· CD cm co © co un co f*·
CD *. Z* *— CD *- F» ·». r» ·, — «Β CD
X-z — cm un un x-z ^4 —4 CM CM CO CO un un f- f— X—z —< —4 cm co un un un
«Ο <o «Ο
166. Táblázat
277
z-x z-x z-x z-x
ε ε ε bJ
. sc
SC sc sc oo
CD —4 co II
X-Z X-Z X-Z
O Z-x co o . z-x
m ε OO co Ό CO
R* Κ · *»* — Ν X ID r\ t- W ) OObl . < . .SE ..
z-x OO L0 z-xz-x b- z-xz-x ξ m cm ε ε ιι ν ν . . - . -9 SS sc
SC CM CO SC SC . OO CO 0} CM -M 4-» II II
X-Z . . XZXZ .—9—9 z-xz-x CO O L. . .
CM CO CD OO in JO 4-. Ό zx-XXCO^XEX ·* ) 00 00 ) « ( X-Z X-Z < ( X-z X-Z X-Z
CD^OLnCOCMCMCOCM CSOCMCOCO'd'OO^OS CD * H.
x-^^-cMCMoo^mr-r<o
167. Táblázat
ε z-x z—x z—x
a ε bJ b4
SC a SS SC
z-x SC z-x OO oo
X-Z E CM N II II
o .X-/SC —9 —9
CM z-x SS 00 a a
—< (D II Ό “O
CM . 3 . a
) ss 00 co . SC sc
( *^r O ) 4-> 4 »“4
CM x-z' - ( . X-z X-Z
CD CO oo co u 00 03
*co ) b- -o 00 O
Múl r* . ·«
CM O G0 SC CO b-
* ) 03 —<
z-X ( a. .X-Z a a
ε in CM z—x CO z-x z-x z-x
. 00 ε in ε n ε
sc - . . ~ . sc
oo CM z-x sc in SC OO SC
—— CD —4 CO II —4
X-Z „ . X-Z* a X-Z ►—j X-Z
«—< Z-X U CM Z-x co . CM
CM co O CM « 00 *-· co
• · — a • *» . —.
Z-X —< SC SC 00 SC in sc b-
·· ) co oo ) co ) —· )
< x-z' X-Z ( X-Z < <
CD o co CD O O CM xr
CD —« o b — o> CO 03 CM
GJ>
X-''—'CMCMCOCOL0COb*o
Z-XZ-X zxzxzx ε S c NN . . . scsc
SC SC SC 0303 co b- r- ιιιι
X-ZX-Z X-z —í*->
«—4 OO Z-X Z-X tn ..
—« to cd r— ό*-»
z-x Ο*—ΓCM*”Co’tT*SS SC Ο ? I t l 1 x-zx^ wotninmineo^a* csscDtncooooos^ O ~ X-z O ’ CM 00 00 CO b“
- 278 -
z:
i
z—x z-x z-x z-x z-x z-x
ε ε N ε N N
X X X
X X b- X b- c—
co C0 II CO II II
X-Z X-Z —9 x—z —3 —3
Lf9 un z-x o
09 co oo 4—· te4
te te te • — , •
—« —< X 32 un X X
) ) co CM ) »—< —-1
< < X-Z x-z ( X-Z X-Z
o CM un CO o CO CM
co 00 © b- © 09 CM
—« — cm cm in co rε ε ε ε ν ν n
- . . .SXK eo CO CO -'T II II II
X—ZX—ZX—/X—/ —j ·—j ·—3 o cn un oo . . .
co b- σ> co *-·υ ·σ •4 te» *>. te, . · .
z-x»—ite-.,—ccmxxx ? icce oinincMocMtob· Q^hUDOOCMUDOOO O te» te. te te. te. te * x^/^^^CMLíDCOb‘o
z-x
. Z-X Z-X
U, Ν N
z-x -O X X
ε . OO CO
X II 11
X CM —9 —3
CM X—Z · te
z—s *» Ό
X-Z . O . .
OO z-x z-x Ite te Ute z-x
tete CO Vi jO xa ·α CO
te . . • ) te te
— XX X ( X X X
) co co CM —< —< te—4
( X—Z X-»Z X—/ co X—ZX-ZX—/
CO 09 **3· CM -Ο b- 09
— — <o o co o co 09
te te te 'te te »· te
— CM CM CO . CO b- b~
)
» « . < « te te
z-x z-x z-x O U z’sz',/·',
ν ε ε 09 /Ο ε N N
X te te . te x X
b- X X CM X X 00 oo
II —< CO II II
—a \^z</ . X-Z X-Z —3
te CM co z-x 09 ·—4 .
-o cm co V9 CM oo *-· -Ö
CO z—\ . . . 00 —·
CD E -*-· te4 Ό TT ο cm* χ χ χ x b-**oo* ) CM CM —. ) ) ( X—Z X-Z X-Z X-Z ( ( oo b- in — Mb- CM ’M* Ο TT o teM co 09
CM* σολ/? Cűb-b-b· .?.....
ζ-χ ΙΛ z-χ zx z-x z-X z-χ Z-x
ε ct> ε ε N N ε ε
«4 te te X X
X CM X X 09 09 X X
b- un co II II co CM
X-Z . X—/ X-Z —> ·—3 X—/ X—/ CM z-x O CM . . CM OO
CO 09 Ο Ό *-» CO O
φ
CO
GJ
E x oToTx co*” irTx x -5l 15! í CC OO^J*C0C0O09C000 o^09cob*-^uD^roo C-9 te te te «te. te. te te
K-ZteMteMCMCMCOmt'-t'*e z-x cmx co*co x x t**oo^ S ? S } N-zx-Z 1 I *»CM©un—«b-uno—QC9COb-COCDCMino CJ te. te. te » te te te K. v-/—«CMcomcor-t^oo
168. Táblázat ra Ί3 'Φ CL
Cü E «GJ
co
«
279
¢/5 SE z-x z—x
» 00 e ε e*j
se —< » SE
CD z—x II 33 33 05
X—z ε —> CO II
b- x_z X—Z -d
oj z-s se /-s ό •d* z-x CO z—x z-x z—x
(/3 00 . oo ε xf w w ω “C3
—1 » X—Z . 33 <** » » · »
SE CO 33 —’ in 3E CM 3E 33 33 ——
» co co —-i X—Z ) ) CO 00 CM —
z-x X_z ^χ-ζ «ΤΓ ( x-z ( X-Z X-Z X-Z x—z
V3 00 co 00 d* co O CM CM CM OO
in ) o *. in *cr CO »—« 00 «—< Z—x —« z—x
SE - < *. — t*· ·. M b4
CO CM O ’d* 10 b- CM CO 00 10 33 b- 33
—-< in 05 05
X-Z • — . z-x » » ΖΧΖΧ . - . .
OO z—x 00 z—x N Z—XZ—X z—x ε ε z—x z-x Z-X Z-x Z-x b3 Z—x N
ε ε 33 ε ε b> . . ε ε ε ν ε 33 bí SE
. 00 . . 33 33 53 . . -SE » 05 SE CO
«—4 □3 z-x 3E —· 33 33 00 O CM 33 33 33 CO 33 II 05 II
in oo II CM ’d4 II CM CM 10 CM II b· —9 II •—5
x_z . X-Ζ x-zx—Z —J XZX>XZXZXZ —9 X-Z ·“5
z—x oo u O . CO X3* » o b- in in CM . o XJ -O
¢/5 CO Λ ©5 *-* —· 00 *0 eo o CM co ’d* ¢/5 00 0 T5
. » — . *x · •k ·*· · » · 4» b x •X. “ »
ζ—x 33 CM 33 00 33 10 b- 33 Z—x —< CM CM CM CO 33 L0 33 SE 33
05 ) 00 ) ) CM ¢55 )))))-* —« —«
»—M X-Z ( M-z < o ( < x^z O ( < ( ( ( ( X—ZX-ZX-Z
CO co OO co m eo CO CO 05 «· in o b- in in o CM 10 —M O
—4 oo —- b- co O — OO o —«co o in, oo cm in 05 o OO
co •K. -« r — *> o »·
x—z — co CO 'd' 10 b· b- x—z ~ —* CM CM CO ’d· 10 C0 b- b-
169. Táblázat
- 280 ε z—x . z—x z—x ε Z bJ bJ z—x .©ZZ
ε /—χ ζχ> © oo
CM 0 II II
ζ · X-z oo -te —9
τΤ U ©
X—ζ 0 0 0 4-* •o
0 .
. te) · Ο Z z-x ( ZZ tr s z l
I χ0 CZ3 ) o <
CM X-/ . < 0 x->x—/ ) CD U 0 ^CD CM < CM X5 TT CD te * *» *“ te b- CM Z . b- bte 0 z-x . o . . . .
z—x 0 z-χ Ut z—x z—x z—x . 6 CM ε X2 ε N £ z—x . te » . · Z .
COZ0ZZZCOZ . —« CM CM —« II —« u\^ . o o X-^ —> X->
•OCTz—x^LOCM .tej* . —4 (Λ 0 CM Ο Ό O • · Z e·. »* -· .
z—x © CM Z 0 0 © Z © IS! ? 1 Ο I cj>eo©0Tro—*cdo CD—4-m©tT©O5©© CO te te x < te r* rX-'—4CMCM0teT0b-O3 <O
Z—x Z—x Z—x
bJ bJ bJ
Z Z Z
b- b- OO
II II
—> b4 -te
Z Z—x
Ό TT bJ •o
CM z-x 33 z—x
Z II E CO e =
© -te II * Ψ—4
X—Z z z X-Z
0 4-« CM 0
0 4—» 'Ό ~O 'S O Oz-~\
« 0 b- bJ b)
z z b- z Z
—M 0 CM 0 CM ©
X-z ) v—' )
z—x co < CM < z—x CM CM
bí TT Td* CM © bí Z Z
Z z OO CM
b~ CM 0 TT 0 oo It II
• · II II -te -te
z—x -te * -te
0 * z—x z—x z—x z—x Ό
2 Ό CO GO GO GO 4—i Ό
t-
\zzzzzzzz
Q © 0 0 0 CM te-4 _< te-4
o X—z X—Z X—Z <-Z \_Z X—/ \-z x-z
·» © 0 TT 0 TT 0 b- o
© CM O . —1 OO 0 CO — 0
X-Z teM CM 0 0 0 © b- b-
'ro E .φ
170. Táblázat ro <φ □_ ro E «ro N
- 281 -
U X z—x z—x Z—X z—x
X) 35 ε ε CM bj
. 04 z—x . ZE sz
SZ O 40 ZE ZE CO co
<£> © x —« CM II II
k_Z ZE k_Zk_Z —3
— «.Z—x © z—x © b- x
oo cm ε ω CO CO Ό •0
*·) b- X •x ''*x
( sz 04 ZE ’í' LO ZE ZE
) CO 04 r»CO ) ) ·—<
( Q) NZ CO O < ( k_Z k_Z
oo ~b~ CM co co σ> ·—
© —« © X co CM CM 00
••z—X XX XX XX X-
— CM cm © © z-x © b·
. Z—X 1 3= CM
z—x . ( © X X X ZE X X
ε u — CM z—x Z—x z—x © z—x z—x z—x
x -Q CM II ε ε ε ii ε ν ε
ZE x X x . —7 . ZE
CO sz CM . XXI . = »x
—< © CM ^ © *-» m* ii
kZkZ OkZk/ . kZ-jkZ
oo © z—x u. o © CM u © X CM
© CD C/3 -C3 « CM b- © © *-» ©
r· z* x Xx. X •x
z—x —« — SE SZ © T SE © SZ b-
« ) ) © \ w— )
*—« ( ( M-Zk—/ ( o (
O © © © 05 © CM © CM rr ©
CD — CO —· © —· © © © © CM
k—Z — CM CM © ^3» TT © © © b-
Z—x Z-X z—x z—x z-x
bJ bJ ε CM CM
ZE SZ . 55 ZE
CM ZE © ©
II X—· © II II
z—x —3 X <_z —> —3
b3 CM © X
SZ Ό z-s 5E b- *0 *0
b~ x cm © k x
II 55 SZ II © ZE SZ
—7 © —3 ) ·—« CM
k-Z CM X ( k-Z k-Z
•o © •0 © © ©
X CM z—x CM “0 © ©
ZE < CM SS • r
© CM 55 Ο- ZE © b- b-*
k_Z b- χ ©
«—< CM k_z X
© z—x (4 55 05 z-xz—xz—x
*> ε SZ CM b- cm cm CM
X CM II SZ SZ SZ
ZE II •—3 CO b- © ©
X —3 x II II II
Ζ-χΟ x —3 —3 —3
co ’sr 9-* Z—l χ χ X
x o 0 Ό (Λ o* -© *0
·· SE - x x X
z—x b- CM ZE EZ SZ SZ sz sz
«* CM ) CM —« CM —< ~-t CM
Q CN O — © © CM bocNb^incöcnwoo
O ·· ♦» r· **k »· *» — r^'^-<.-<CNCN©'7©b
z—x CM
C3
II
z—x —3
ε z—x z—x z-x X
c/í co ε Ό
ZE , X *
b- SZ 55 ZE SZ
k_Z © © © —<
© <^v-z k-Z k—/
© © — z-x © ©
xU© © bJ b- ©
CM «X _T“ *a
CM © © © ©
© CM
« z—xz—xZE CM z—x z—x
»»- CM ε CM © CM CM
X—1 ZE « ^ZE ZE
b- ZE II © O> 05
X II CM *—3 II II
Z—x —3 1-/ X X —3
e/3 X CM “0 z—x X
·*-· CM Ό 40 0 Ό
• X ZE x 1* X X
Z—x b- SE © 55 sz ZE ZE
CD CM CM ) © © «—4 —M
© <_Z k_yk-zk-zk_y
99 © CM CM CM © o o
CD CM b- o © © © o
O X. ► |b > *4 ► «X.
\-z X—< CM © © © © b·
«Ο <o
171. Táblázat
ro cn O E 77 'OT 'Φ N CL cn
··♦ · ’ · ·· · ·· k * k ·· ·♦ ·· ··· • · · · ···« · » ·· ·· · ·· ··.
- 282 -
505. példa
Tetraetil-[5-{4-(4-fluor-benzoil)-piperidino}-(E)-3-pentenilidén-1,1 -dif oszf onát] (505 képletű vegyület)
2,4 g 14. előállítási példa szerint kapott tetraetil-[5-acetoxi-(E)-3-pentenilidén-1,1-difoszfonát]-ot 40 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldathoz 1,45 g 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-hidrokloridot, 8,4 ml trietil-amint és 280 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk. Az így kapott elegyet keverés és nitrogéngáz bevezetése közben 8 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet desztillálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e művelethez eluálószerként koncentrált vizes ammónia/metanol/diklór-metán 1:10:50 - 1:10:25 arányú elegyét alkalmazzuk; ily módon 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,35 (12H, t, J = 7 Hz), 2,82-2,88 (4H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,38 (1H, tt, J = 23 Hz, 7 Hz), 2,61-2,75 (2H, m),
2,96-3,3 (4H, m), 3,13-3,22 (1H, m), 4,14-4,23 (6H, m),
5,61 (1H, dt, J = 15 Hz, 7 Hz), 5,79 (1H, dt, J = 15 Hz),
7,12 (2H, t, J = 9 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz).
506. példa Tetraetil-[4-[3-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-1-metil]-formamidin-1 -il]-1,1 -butándifoszfonát-ecetsavsó (506) képletű vegyület
1,6 g 1. előállítási példa szerint kapott tetraetil-[4-metil-amino-1,1-bután-difoszfonát]-ot, 1,2 g 15. előállítási példa • · · · · · • ·
- 283 szerint kapott 1,1 -dimetil-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-formamidin, katalitikus mennyiségű ammónium-szulfátot és 2 ml toluolt elegyítünk, az elegyet olajfürdőn 5 óra hosszat 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiát végzünk, eluálószerként 0 - 30 % (15 % ecetsav tartalmú metanol)/kloroform elegyet használunk. 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
. 1H-NMR δ (CDCI3):
1,31-1,38 (12H, m), 1,75-1,88 (4H, m), 2,04 (3H, s), 2,94 (2H, s, J = 7 Hz), 3,14 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 7 Hz),
3,59 (2H, t, J = 7 Hz), 3,83 (3H, s), 4,12-4,23 (8H, m), 6,82-6,92 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz),
7,22 (1H, t, J = 8 Hz).
507. példa
Tetraetil-[N-[4-(4-fluor-fenil)-4-metil-3-butenil]-karbamoil-metándifoszfonát] (a) 4-(4-fluor-fenil)-4-metH-3-butenil-izocianát (507a) képletű vegyület
1,4 g 5-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-penténsavat, 1 ml tionil-kloridot és 30 ml benzolt elegyítünk, majd az elegyet olajfürdőn 2 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten tartjuk, a reakcióelegyet betöményítve karbonsav-klorid származékhoz jutunk. A kapott savkloridot 15 ml acetonban feloldjuk, majd az oldatot jeges hűtés közben 1 g nátrium-azidnak 30 ml vízzel készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat hútjük, majd az elegyet benzollal extraháljuk. A benzolos fázist • · · ♦ · · ·
*..· ·’.? :·ί· <:· *
- 284 vízzel kétszer, telített vizes konyhasóoldattal egyszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk.
A szűrletet csökkentett nyomáson részben betöményítjük, így a vizet eltávolítjuk, majd a betöményített oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet betöményítve nyerstermékként 4-(4-fluor-fenil)-4-metil-3-butenil-izocianátot kapunk.
A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
(b) Tetraetil-N-[4-(4-fluor-fenil)-4-metil-3-butenil]-
-karbamoil-metándifoszfonát (507b) képletű vegyület
300 mg nátrium-hidridet és 30 ml N,N-dimetil-formamidot elegyítünk, az elegyhez keverés közben 2,5 g tetraetil-[metán-difoszfonát]-ot csepegtetünk. Az így kapott elegyet 2 óra hosszat keverjük, amikoris tiszta oldatot nyerünk. Az (a) lépésben előállított izocianát teljes mennyiségét ezen oldathoz adjuk, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet etil-acetát és híg sósav eleggyel extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiával tisztítjuk, e művelethez eluálószerként 0-5 % metanol-tartalmú kloroformot használunk. 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,28 (6H, t, J = 7 Hz), 1,34 (6H, t, J = 7 Hz), 2,03 (3H, s), 2,45 (2H, q, J = 7 Hz), 3,42 (2H, q, J = 7 Hz), 3,57 • ·· ·
- 285 (1Η, t, J = 23 Hz), 4,10-4,27 (8H, m), 5,70 (1H, t, J = 7 Hz), 6,98 (2H, t, J = 9 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz).
508. példa
Tetraetil-[4-[N-metil-2-(5-bróm-benzofurán-2-il)-2-hidroxi-etil-amino]-butilidén-1 ,1 -difoszfonát] (508) képletü vegyület g 1. előállítási példa szerint előállított tetraetil-[4-metil-amino-1,1-butándifoszfonát]-ot, 2 g 5-bróm-2-(1,2-epoxi-etil)-benzofuránt [e vegyületet J. Heterocyclic Chem., 28, 1395. oldal, (1991) közlemény szerint állítottuk elő], 10 ml benzolt és 10 ml metanolt elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2-5 % metanol tartalmú diklór-metánt használunk; így 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 1H-NMR δ (CDCI3):
1,35 (12H, t, J = 7 Hz), 1,83 (2H, kvin, J = 8 Hz), 1,92-2,08 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,48 (1H, tt, J = 7 Hz, 24 Hz), 2,44-2,51 (1H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 2,68 (1H, dd, J = 3 Hz, 12 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 10 Hz, 12 Hz), 4,13-4,23 (8H, m), 4,83 (1H, dd, J = 3 Hz, 10 Hz), 6,64 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1H, s).
···· ·· . .. ...
• * · · · · ·
- * ♦· ·· ·♦ ··· • ·· ··«··· · ·· ·» · ·· ·«.
- 286 509-512. példák
A 172-173. példákban szereplő vegyületeket oly módon állítjuk el, hogy difoszfonsav-észter-származékokat állítunk elő az 505. példában leírtak szerint, majd az észter-származékokról a védőcsoportot a 14. példában leírtak szerint távolítjuk el.
- 287 -
z—x z—x 64 Z-x z-x z—x z-x z—x z—x z-x z-x
64 SE 64 ε ε ε ε 64 64 64
SE CM SC . a SE 32 32
b~ —. C£> 32 SC SC 2E C— CO CO
II -X CM CM CM CM II —· II
64 X-Z x-z X—Z x^ *-> a
□s . 64 03 co co in Z—X a 64
o Ό SC 03 co •’T co 60 Ό 32 no
CM . 00 te te b a a b
II SC II CO —< CM CO SE SC II 2E
—0 te-M —9 ) ) ) CO CM -3 tete
X-Z . < < < ( xzxz . x-z
*-· z-X Z—x b Ό z—x in b- O in z-x Z—x CO — Ί2ΖΧ O
*-· 60 64 O 64 OS CO CO CM 64 64 z-N a—< Q *“* 64 03
SE *» a SE t* a. - r<E SE 64 b te a 52
SC SE CO CO 32 co co CM CO <O co 35 CM CO 32 CO CO
CO a-^ te-t a—< —< CO a—l a—<
XZXZ 64 a X-*' a a a a X-Z
b- b- z-x 32 z-x 64 Z—X z-x Z-XZ-XZ-X 64 64 z—x 64 Z*XZX O 64 z-x z-x
m O ε in ε >* se 64 64 ε ε ε 3= SE «s> SC ε ε ><r se 64 ε
»% te » teM a ΓΟΟ SC SC • a a 00 co se oo a a · b- SC
CM SE II 32 ιη II OS 03 SC SE SE II II co || 32 32 in II 03 SC
CM —3 CM *-o II II CO CM —3 —3 II —5 CO b- II CM
x-z X-Z . . “3 —3 xzxzxz . a —3 X-ZX-Z . —3 x-z
Z-x z-x in Ό O Z-x “O • a CO in Ο Ί5 Ό a Ό in z-x O a co
60 00 MT Ό O 03 *-· teU *-» CO O 03 *-* 4—> ·*—» O b in w te-> 4—' —
te \ a a a «— te a a a a
se se CM SE OO 32 SC SE SC CM CM 32 SE SE 32 a-M CM SC SE SC b·
• » co co 1 CO —' a—í te-« • a 1 ) ) —« —* CM CM ·· ) ) CO a—< te-1 )
< X—Z < wx/\z Z-X < < < x/xzxziz z-x < ( (
O O OS co co CM CO b- o OS O O OS o o CM OO 00 O 03 CM O T CM b-
«*» co r- co co 03 CO 00 O> —« C4 T 03 00 M* OO O OO «ιη co b CO co O
172. Táblázat
• ·
173. Táblázat
- 289 -
513-514. példák
A 174. táblázatban feltüntetett vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy difoszfonsav-észter-származékokat állítunk elő az 508. példában leírtak szerint, majd a kapott észter-származékokról a védőcsoportot a 14. példában ismertetettek alapján távolítjuk el.
• 4 ··· « ·· *
• 4 «« 4 4 • 44
290
174. Táblázat
···· ·· 9 ·« ·*·« • · ·· · ··
- 291 515-516. példák
A 175. táblázatban feltüntetett vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy difoszfonsav-észter-származékokat állítunk elő az 5. példában leírtak szerint, majd a kapott észter-származékokról a védőcsoportot a 16. példában leírtak szerint távolítjuk el.
- 292 175. Táblázat
- 293 517-525. példák
A 176-178. táblázatban feltüntetett vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a 10. példa szerint difoszfonsav-észter-származékokat készítünk, majd a kapott észter-származékokról a védőcsoportot a 16. példában leírtak szerint távolítjuk el.
···· ·· ·
- 294 ε ac cr
2:
I
I
Zx 0 CA U
» ·—,
SZ CM SE
<n )
< X-Z
^•4 xy CM
«3 0 CM
*-*
O CM z-x 0
4-· r-4
X-Ζ .se
z-x b· z-x F— z-x z-x
n in ε ii μ ε
33 - - —’ =c .
t- — 53 . F- SC
II —« *-· ιι
—9 Ό X-Z . —3 X—Z
. E CO U . CQ
Ό Cd 03 43 cr cm
• **x ·
SE z-x ~ se SE F-
• · 00 cn > CM
z—\
0 0 co cm cr> 00 —
«4 CO 0 CO 0 b-
CD
X-Z CM
ra
E ‘Φ
176. Táblázat co TD 'Φ CL ra E 'CO
CO
z-x z-x z-x z-x z-x z-x
ε b> b« ε ε «μ
SE SS . . SE
SE CO 00 SE SE OO
CO II Π *xy *—« z-x 11
X-Z —9 --9 X-ZX-Z to —9
4—1 b- 03 . .
0 cr *0 *y O ES Ό
- -kCO .
·»« SE SE —< CM x-z SE
) —< CM ) ) ON
( X-ZX-Z ( ( CO MZ
03 ζ-χ CQ CO 00 .00
CM N b- CM CO 03 CM ^r
s. 3= ·% ·«,
—4 CM xy b- —4 —4 *^F-
CM z-x
z—xz—x b4 Z-x Z-X /-\rx U z-s
b4 ε SE b) bí ε ε 73 n
SE . CO 3= 5= ... SS
CO SE II CO 00 SE SE SC GO
II CM —9 II II CM CM CM II
—9 X—' . X-Z X-Z X-Z ·->
. CO *- OO O CM .
Ό F- *-» Ό CM 00 CM Ό
• Λ·» · .
SE SE SE SE —· —< CM SE
••CO ) - CM CM
Z-sX-Z ( O\-/X/ Z-X ( ( ( <Z
0 r- cm 00 eo co O 00 CM b·
•4 CM CO OO CM — w »» ¢0 O
C3 — — ·. l* c=> — s. <- *.
X-Z ^4 —4 CM b· X-Z «—« »—< CM b-
«Ο *o
•4 •4
Z-X z-x
SS se
M O *4 O
z-x X-Z /—x x-z
SE Q- =O ES Ο» =O
O / <=> /
x-z
0 = cu — 1 0 = 0»-----< !
) A
0
0—\
ES \ \
co z-x CD 05 P
co co
b- b·
0 X-Z
0
•99t ·« ·
- 295 •· *
4»··· • 4· ·· ··
177. Táblázat
z—x z—x bJ Z—X
bJ ba 32 bJ
55 SS 32
© CO — 03
II II II II
—9 —9 —7
z—x 4 * z-x
CO *-**-* CO Ό *-·
32 32 35 32 se se
co —« —« —* CM
X-ZX-ZX-ZX-Z X-Z x_z
o fr- co co z-x O ©
© 03 CM © NO O Z—x
tr 32 ~ *. t*>
00 © fr- C* © © fr- 2C
S z-x z—x z-x z-x • © b4 . Z-X 4 4
z ε m n N z—x z-x Z—x z—x Z—x 32 z—x bí z—x b4
1 • · . se □= as ε £ N N N • •cm ε se εχ
I x^SS CO CM CM 4 4 se se se z-x CM 4 4 03
© o —< —- SC 32 fr- © © © II SC —· 32 II
© -* II II ii © II II Ii © —3 '’T II CM -3
O X-Z —9 —» *-> o X-Z —-9 —> **> O . X—Z —9 X«—Z .
\ CM . . . r* fr- 4 4 4 Z-X \ TJ· - « Ό
Q eo Ό *- 52 —4 O *» Ό Ό CO O *-» fr- 55 CM -0
0^44 4 «X. *- 4 4 4 4
d-XX SC fr- CM 35 SC 35 SC cd SC — 32 © 32
Z 1 CM CM CM > .. . CM — — — Z — ) — ) CM
-fr ( ( z—x ( X-ZX_yx^X-z -fr X-Z ( Z ( X—z
Ο © O © © © O CM fr- © fr- © O fr- © © -^
*» CM 03 © -V O w © Ο O © — W © © O —< CM
O -4 - -4 O «> «-4. m. ♦.
X-Z —1 CM CO fr- X-Z xy fr- fr- co X-Z ~^ —« © © fr—
Ό ‘o «Ο
M
z—x
CM se
Z-X O w
Φ 35 re x-z z-x
N O CM z—x 0=0- 32
Φ X-Z z-x SE \ °
0=0. — *♦ O
u_ O z-x 'S )— O- =o
Φ X-Z 32 O-: = o /
N -O- =o O / <
« \
__ o = o------< >
GJ \ /
E / \ o
'Φ <
> o=< 7
/
rr—\
z >=\ o $=\
o Vy
°V
ti. SS Cl.
GJ GJ
σ P o 03 o
Pél· szár CM CM © OJ S fr-
© X-Z © ©
- 296 -
178. Táblázat
- 297 526-528. példák
A 179. táblázatban feltüntetett vegyületeket a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő, az így kapott difoszfonsav-észter-származékokról a védőcsoportot a 16. példában leírtak szerint távolítjuk el.
• ·
- 298 179. Táblázat
z—x ►o
z-x z-x z-x EZ ζ-χ ε z—x
bl ε ε tt ε . n
ss _ · . SS SS
CM SE SE II SS — vy
II OO —' —5 CM II
i—> X-Z X-Z . X-Z z-x CM —9
z-Xz—X CO V OZX —4 z-χζ-χ bl 05
CG CG -o O CM . bl ο ε v> 3: . ό
* s= = . v ω .
SE SE EZ CM OO —' CD CM SS SS —· ) SS
00 co --< ) ) 11 -4 CO II ( —·
X-ZX-Z X-Z ( ( CM —9 .X-ZX-Z —3 oo z
OO b- in co z-x co in . z-x z-s σ> co . co tt
ο vy z-x co CO CG 7—· Z-X b) bl O in Ό *vCM
tr η r* bl -K . ^vy . bl SE SE - . CD .
CM CM ss f- SS CO EZ SE 00 CD C0 CO SE F-
CD CO . —4 CD . ) ·—<
. X-Z . z-xO - bl bl ( .ΧΖζχ .
z-x z-x bl z-x z-x OO z-x bl —4 μ ζ-χ SS SE b- z-\ OO bl z—χ z—x
1 ε n EZ bl εν ε =c in se m CD cm cn ε s· =c ε bl
T . 3C CM SS . ^cm se CM . SE
SE b- II 05 SE CM SE F- II CM II II CM SE -v — SE ny
in ti -V II CM —< II 1 II —“9 —9 — II CM II
• - X-Z —9 . ·”“9 X—Ζ . X—Z ·—5 . . «—3 . .V-Z . *-9 X-Z >—5
z—x CM - z—x Ό . z-x CM z-x —-· . z-x Ό *-* z—x 00 Z—x . OO
CD F· —· CG Ό ΊΟ CG OO tt — Ό CG O 10 σ' w CM co Ό —< 10
O b . . ·* . k. ·. · » ·
Cd —< SE SE EZ Sí SS —< SE 00 SE SE EZ Sí SE SS SE co SS SS b- ZE
Z ) CM CM M T—< ) CO ) —' —' — • · CM CO 1 CO Ϊ ·—H
( X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z z-x ( x^ ( x-z\-zx-/x^/ Z\X—ZX—ZX—Z ( X^X-Z ( X-Z
; cs o in co —. F- O O CO vy CM CM CM oo —· OOOFCJOFOOO 05
*< in oo m •v V b~ C4 CO in O ’V’ —< CO CM nFOFOFLOO CO
! £=> ~ . CD »·.·>. b r*. f*· o b· ·» ««. >» m
X-z — CM OO F~ b- F- X-Z CM CO vy F- F- OO X-Z CM co co ny b- F-
«Ο *o
1 M z-x
SS
♦« O
N «4 z-v
z-x Z—x SS ű- =CD
yrr se
4-^ O «4 N O /
Φ x-z z—x z—x '<-Z CD
N CD =O- SE SS Q- = CD \
Φ CD o / >
.* \ X-Z o / /
1— Φ N f --- CL. = CD o = > $
ω \ /
__ > — z
Cü / \ \
E \ / /
-Φ z — — z
1 /°°
Λ A \=C5
\—í /TTT\ Φ
/ \ / \
o y/ vy°
CD=Z CD
CD \ CD
CD Cü CO z—x
Ό VT b σ> 00 CM
.φ szai CM CO b- <N £ m OJ r-
CL in x-z in in
- 299 529-531. példák
A 180. táblázatban feltüntetett vegyületeket az 506. példában leírtak szerint állítjuk elő, az így kapott difoszfonsav-észter-származékokról a védőcsoportot a 16. példa szerint távolítjuk el.
• · • *
300
180. Táblázat
Z-x
z-s E
ω
. DE
X CM
CO V-z
ζ-χ /-X z-x z—x X—Z00
GO t/i S (Λ <D (Λ Tf
.... CO . te
X X X X ^=e t-
CO CO CM -4 CO 00 )
X-/k_ZX_Zk_Z v-/ <
z-x b- ΙΟ O 10 . co o
CM CO 00 —4 CO Z-x co
X - «te b CM
in cm co b- b- X oo b-
• ) CO
CM . . ( ...
X z-x z—x in z—x Z\ CM z—XZ-X/-X
• •cm ε cm cd e ·· εse ε ε n
/-sCM .□= . . .cm . .a=
co ιι x co co x CO X II X X CM
CO —> II CM co in -d rr cm n
x .χ-ζ —? «. x-z x x—z . x>x>n
\ —» co . ζ-χ O 4-» co m .
X 4-· OO *-* CO ^d* Q Ο Ό L0 -4
CD .... . CD b. . b b .
«3 X —4 X X b- Cd CM X C0 b- X
Z — ) CM CM ) Z ) CM ) ) —
4- O ( X-Z X-Z (
o oo — cm in in o in oo —4 b- co
«* 10 CO CM CO CM N b- CD 10 o in
CD κ ·» b b b X b b ·. b b.
x—z -te -4 co b- ^-Z -te Cxj co b- b-
íQ ks
- 301 -
532. példa
A 181. táblázatban feltüntetett vegyületeket az 507. példában leírtak szerint állítjuk elő, az így kapott difoszfonsav-észter-származékokról a védőcsoportot a 16. példa szerint távolítjuk el.
- 302 -
z~x bi z b*
II z—x · b4 *-» Z a b- Z
II —' —9 <Z a CM
CT OO a -bi
Z CTZ
CMCT
X-Z a b— /—xz—x bi • - d* bi bl Z z—x ^.Z Z CT Cn CM b— CT II cn it ii ·—» CT · *”9 *—9 \z—X a a *TD CT CD *-**-. -o CT a a a a cú Ζ Ζ Ζ Z Z CO CM CM CM -+- X—/X-ZX-/X-Z
CT O d* O OO ·* d co ·—· d* CT ra ra r X-Z CM CO b“ b—
OT ‘co E •φ
181. Táblázat φ φ σ E Zzü ‘Φ M Q_ ω m CD
• ··
- 303 -
533. példa
-Klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-nitro-ftalazin és 1 -Klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-7-nitro-ftalazin (a) 1,4-Diklór-6-nitro-ftalazin (533a) képletű vegyület g 2,3-dihidro-6-nitro-1,4-ftálazindiont 50 ml foszforoxi-kloridban szuszpendálunk, majd az elegyhez 10 ml diizopropil-etil-amint adunk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegyet 4 óra hosszat forraljuk. A felesleges mennyiségű foszforoxi-klorid eltávolítására az elegyet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, a kapott oldatot vízzel, majd konyhasó telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd a szerves fázist az oldószer eltávolítása céljából vákuumban betöményítjük. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, a kapott nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
• 1H-NMR δ (CDCIa):
8,56 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 8,83 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 9,20 (1H, dd, J = 2,0, 0,5 Hz).
(b) 1 -Klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-nitro-ftalazin és 1 -Klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-7-nitro-ftalazin (533b) és (533c) képletű vegyületek
3,5 g (a) lépés szerint előállított 1,4-d i k I ó r-6-n i tro-ftalazint 100 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 2,17 g
- 304 ’··· ·· · • * · · _· · · · · · • · .·· · · . ♦ · ·· ·.· ··;· · . ·'·.
piperonil-amint és 3 ml trietil-amint adunk. Az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson desztillálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az így kapott vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban desztillálást végezve az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, így n-hexán/etil-acetát 2:1 -1:1 arányú elegyét kapjuk. 1,8 g 1-klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-nitro-ftalazint kapunk a kevésbé poláros frakcióból sárga színű szilárd termék formájában, és 1,2 g 1 -klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-7-nitro-ftalazint nyerünk az erősebben poláros frakcióból sárga szilárd termék formájában.
-klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-nitro-ftalazin:
• Elemanalízis:
Számított: C % = 53,57; H % = 3,09; N % = 15,62
Talált: C % = 53,60; H % = 3,11; N % = 15,60
• Tömeg (M/Z): : 359 (MH+).
• Olvadáspont: 186,5 - 188 °C
• 1H-NMR δ (C OCh):
4,80 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,73 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 5,95
(2H, s), 6, 78 (1H, d, J = 8,0 H z), 6,92 (1H, dd, J = 8,0,
2,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 9,0 Hz),
8,64 (1H, d, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,0 Hz).
-KI ór-4-(3,4-m éti I én-di oxi-benzil)-amin o-7-nitro-ftlazin:
···
- 305 - • Elemanalízis:
Számított: C % = 53,57; H % = 3,09; N% = 15,62;
Talált: C % = 53,70; H % = 3,15; N% = 15,54.
• Tömeg (M/Z): 359 (MH+).
• Olvadáspont: 240 - 242 °C (bomlik).
• 1H-NMR δ (CDCI3):
4,78 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,52 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,96 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,0,
1,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,0 Hz),
8,59 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,0 Hz).
• · ·
- 306 -

Claims (13)

1. (I) általános képletű foszfonsav-származékok, valamint ezek gyógyászatiig megfelelő sói, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, aciI-oxi-aIkiI-, alkil-oxi-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, alkálifématom vagy egy prekurzor észterképző csoport;
Ra jelentése egy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, alkálifématom vagy adott esetben szubsztituált acil-oxi-alkil-csoport, valamely (a) általános képletű csoport, ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport 0
I 5 vagy alkalifematom, vagy valamely -P-OR általános képletű csoport, ahol a képletben
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, alkálifématom vagy egy prekurzor észterképző csoport; és
R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy valamely -OR7 általános képletű csoport, ahol ·· ·· · ·.* · · ·
- 307 R7 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, alkálifématom vagy egy prekurzor észterképző csoport; és
Rb jelentése valamely S-T- általános képletű csoport, ahol a képletben
S jelentése adott esetben szubsztituált alkenilcsoport vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol a képletben az A-val jelölt gyűrű egy aromás gyűrűt jelent;
R8, R9, R10, R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy eltérő (1) hidrogénatom, (2) adott esetben szubsztituált alkilcsoport, (3) adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, (4) adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, (5) adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, (6) adott esetben szubsztituált karbamoil-oxi-csoport, (7) hidroxilcsoport, (8) acilcsoport, (9) halogénatom,
R13 (10) valamely -(OJp-íChkJq-N^ általános képletű
R14 csoport, ahol a képletben R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy eltérő, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy R13 és R14 jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez csatlakoznak, egy gyűrűs csoport, amelyben egy további oxigénatom, kén-
- 308 atom vagy nitrogénatom lehet jelen, és amely egy vagy kettő, egyértékű vagy kétértékű szubsztituenst hordozhat, p értéke 0 vagy 1;
q értéke 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám;
(11) egy (c) általános képletű csoport, ahol a képletben
R15, R16, R17, R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy eltérő hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport; ahol a B-vel jelzett gyűrű aromás gyűrűt képez; Y jelentése adott esetben szubsztituált alkiléncsoport, adott esetben szubsztituált alkenilidéncsoport, adott esetben szubsztituált alkinilidéncsoport,
II
-C- képletú csoport,
-O- vagy egy vegyértékkötés, vagy
R8, R9, R10, R11 és R12 közül két szomszédos szubsztituens együttesen egy gyűrűt képezhet;
X jelentése egy vegyértékkötés, adott esetben szubsztituált alkilénlánc, adott esetben szubsztituált alkenilidéncsoport, vagy valamely -(CH2)u-Z-(CH2)váltalános képletű csoport, (O)r
II ahol a képletben Z jelentése egy -S- általános képletű csoport, amelyben r értéke 0, 1 vagy 2, vagy
- 309 Ό
II
Ζ jelentése egy -C- csoport, vagy -0-, vagy egy
R20
I
-SO2N általános képletű csoport, amely képletben R20 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport,
R21
I továbbá Z jelentése valamely -N- általános képletű csoport - ahol a képletben R21 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport vagy valamely -SO2-fenilcsoport - vagy Z jelentése
R22 0
I II valamely -N -C- általános képletű csoport - ahol a képletben R22 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport;
u értéke 0, 1, 2 vagy 3; és v értéke 0, 1 és 6 közötti egész szám - és
T jelentése (1) vegyértékkötés, (2) valamely
- 310 R23
I •-N-(CH2)s-W-(CH2)t- általános képletű csoport ahol a képletben R23 jelentése hidrogénatom, cikloalkilcsoport, ci kló a I ki I-a I ki I -, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport;
II
W jelentése -0-, -C- csoport, -NH-,
OH O í II
-CH- , -C-O- csoport, vagy egy vegyértékkötés, s és t értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám, (3) valamely (dd) általános képletű csoport, ahol a képletben R23, W, s és t jelentése a fentiekben megadottal azonos, és R29 jelentése hidrogénatom, cikloalkil-, ci k lo a I ki l-a I ki I-, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport,
R25
I (4) valamely -N- általános képletű csoport, ahol a képletben R25 jelentése hidrogénatom, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport, vagy (5) valamely (ee) általános képletű csoport, ahol a képletben D jelentése szénatom vagy nitrogénatom, E jelentése nitrogénatom vagy egy ^CH- csoport;
• » ·♦
- 311 0 OH Ο
II f II
F jelentése -0-, -C-, -NH-, -CH-, -C-0- csoport vagy egy vegyértékkötés, x és y egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy x és y nem jelenthet egyidejűleg 0-t, w és z jelentése egyaránt 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám; továbbá a ——— jelzés egyes kötést vagy kettős kötést jelöl, amennyiben D jelentése szénatom; és egyes kötést jelöl, amennyiben D jelentése nitrogénatom, azzal a feltétellel, hogy S jelentése adott esetben szubsztituált alkenilcsoporttól eltérő, amennyiben T jelentése egy (ee) általános képletű csoport, ahol a képletben D, E, F, x, y, w és z jelentése a fentiekben megadottal azonos.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű foszfonsav-származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben T jelentése RB vonatkozásában (1) egy vegyértékkötés,
R23
I (2) valamely -N-(CH2)s-W-(CH2)t általános képletű csoport, ahol a képletben R23, W, s és t jelentése a fentiekben megadottal azonos,
R25
I (4) valamely -N- általános képletű csoport, ahol R25 jelentése a fentiekben megadottal azonos, vagy ’··· ·<» • · ··· ·· ·.
• · ····
- 312 .*·. ···· ·· >« (5) egy (ee) általános képletű csoport, ahol a képletben
D, E, F, x, y, w és z jelentése a fentiekben megadottal azonos.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű foszfonsav-származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol ’prekurzor észtercsoportot képző csoportként
R27 O
I I 2.
valamely -CH-O-C-R általános képletű csoport lehet jelen, ahol a képletben R27 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R28 jelentése adott esetben szubsztituált 1 - 12 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált 1 - 12 szénatomos alkoxicsoport, cikloalkil-oxi-csoport, adott esetben szubsztituált aril-oxi-csoport, adott esetben szubsztituált 1-12 szénatomos alkil-amino-csoport, cikloalkil-amino-csoport, piperidinil-, pirrolidinil- vagy adott esetben szubsztituált aromás aminocsoport.
4. Valamely szkvalén szintetáz inhibitor készítmény, azzal jellemezve, hogy ez hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű foszfonsav-származékot vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza.
5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű foszfonsav-származékot vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját, továbbá valamely gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaz.
- 313 -
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű foszfonsav-származékok vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek alkalmasak azon betegségek kezelésére, ahol a szkvalén szintetáz inhibitálása kedvező eredményt ad.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű foszfonsav-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak alkalmazása hyperlipaemia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű foszfonsav-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak alkalmazása magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A meghatalmazott: Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Török Ferenc szabadalmi ügyvivő
22/1 rbo . I 1 2 ra-c-p-orz '1' 3
R1 OR3
DANUBIA
SzabadalÍTijt^X^d^gyfroda Kft.
• ·
22/2 (5) ο
II P(OEt),
P(OEt)2 (7 )
DANUBIA
Szabadalmi éa Védjegy Iroda Kft.
( 8 )
22/3 (9 )
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ο
(16)
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
4W53
22/5
II °vS o
(22a)
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
22/6
P(OEt)t
II 0 (101c) 0 (102a)
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY η 22/7
PCOEt),
II ο (103) ·'
II /-x^/'X.PCOEtb
J(OEí), (104) )
(105a)
COOEt (105b) • · · · .·· • · * · · · Λ
\.· ..
KÖZZÉTÉTEL! PÉLDÁNY
22/8 0,Νχ^-'χ o '0
COOEt (108)
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
22/9
HO (110d) (111 q) 'Χύχχ (lile)
0 OH —Q4NUBÍA Szabadalmi ÉVVÓÖJe^kpdá (112 b)
Kft
4 “SaH ·* · . 0ANU8IA ozaoaaalTrTrés-Védiegy h, ,'a KfjJ
ΙϊΛ
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
22/11
AcO
CH H3C ce3
Sí
CH
Sí CH3A P03El2 ρ°3εϊ2
P03Et2 (114 b) (114 c) P°3Et2 p°3ei2
MeO K'Vi\ PO3Et2 ‘•w (115) (114 d) Λ DANUBIA
SzabadalmijS^^d^gy iroda Kft
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
22/12
22/13
72 307 (533 α)
Cl
Cl (CHi)x ··— D ,
Λ
E —(CHj)w—F — (CHi\J (ee)
S -D (CVy (ff) danubia
Szabadat mi^SsVé^^ylroda K“·
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
22/14
1. reakcióvázlat (IV) <V0 (II) vagy L_ÍCH2>v~ F“<CH 2\ (V) (VII) (III) o DANUBIA
Szabadalmt-^s^édj^gy iroda Kft.
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
22/15
2. reakcióvázlat
S-L (IX)
R13 II y0Ría 1 zp<
* S-N-(CH,)s-W-(CHi)í-CH< . 0RÍA rm (II)
S-L+ (IX) r— o
II^OB /P\ (CK_) --CHX OB
2 Z RAa
2a
3a
DANUBIA
SzabadalmiéTVWiegy Iroda Kft.
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
22/16
3. reakcióvázlat i
S-NH
CXI1) vagy + ám) (XIV) hőkezelés
---------->
R’3
I S-N - CHt
OH 0
CHj-CH —(CHz)t-CH< ?OR3a XR^ (XVI)
DANUBIA
SzabadaJ
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY SS
22/17
4. reakcióvázlat
HC(O-rövid szónláncú alkil)3 HPO- (O-rövid szénláncú alkll)2 s-nh2 3 (XVII) s —NH-(XIX)
HC(O-rövid szénláncú alkil)3 HPO-(O-rövid szénláncú alkil)2
E-(CH2)v— nh2
Wy (XVIII) (XX)
DANUBIA
SzabadalmTW '^ay Iroda Kft
22/18
5. reakcióvázlat
HC(O-rövld szénláncú alkil)3
HPO-(O-rövid szénláncú alkil)2
R13
I
S-N —(CH2)3—NH>
(XVI1 —2)
^CH,)X·^ HC(O-rövid szénláncú alkil)3 HPO-(O-rövid szénláncú alkil)2
S-D N —(CHj)w—NH:
(XVIII -2)
S-D N-(CH2V-NH ^(CH:)/1 (XX-2)
0 OR 11 /
P^-OR
Pv-OR 11 \
0 OR
2a
3a.
5«.
7a
S-L (XXII)
6. reakcióvázlat (XXIV) panubia
Iroda Kft.
Szabadat
KÖZZÉTÉTEL! PÉLDÁNY
7. reakcióvázlat
22/19 o
II
C H j P (O-rövid szénláncú alkil)2 (XXV!) (XXVII) ξ- 0R2a·
0Rn
8. reakcióvázlat (XXVIII)
R· 0
0R2b
0R3b
R‘ (XXIX)
DANUBIA alnj^g^jegy Iroda Kft
Szabad
L! PÉLDÁNY
22/20
9. reakcióvázlat
10. reakcióvázlat aii) vagy
XCH.)xS-D NH ^CH:)/, (XIII)
PhO z^KO-(CHt)t (XXXV) hőkezelés
--------->
II ORU
P<
Z OR3a (XXXVI) \A*
II .OR2*
P< , / OR?*
-0 - (CH,)t-CH (XXXVII) \Aa
DANUBIA
SzabadalftlftfrVédiegy Iroda Kft
22/21
R29
R23
11. reakcióvázlat
S —ςΗ —CH (Ex.l) (X)
R29 R23
2a (Ex. 2) vagy
12. reakcióvázlat
0 2a ll/OR
H_C<'P'0H 3a (XXIII)
RAa K és KaH
S~NCO (Ex.5) Λ DANUBIA
SzabadalrnMjVédjegy Iroda Kft
KÖZZÉTÉTEL! PÉLDÁNY
13. reakcióvázlat (Ex. 7)
22/22
HU9501944A 1993-03-08 1994-03-04 Phosphonic acid derivatives HUT72307A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4638993 1993-03-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501944D0 HU9501944D0 (en) 1995-09-28
HUT72307A true HUT72307A (en) 1996-04-29

Family

ID=12745795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501944A HUT72307A (en) 1993-03-08 1994-03-04 Phosphonic acid derivatives

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5719303A (hu)
EP (1) EP0688325A1 (hu)
JP (1) JP3526575B2 (hu)
AU (1) AU6156494A (hu)
HU (1) HUT72307A (hu)
WO (1) WO1994020508A1 (hu)
ZA (1) ZA941575B (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5728650A (en) * 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
HU219864B (hu) 1994-08-09 2001-08-28 Eisai Co., Ltd. cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk
EP1402895A1 (en) * 1997-03-07 2004-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-biphosphatase
US6110903A (en) * 1997-03-07 2000-08-29 Sankyo Company Ltd. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
ES2346513T3 (es) * 2000-07-24 2010-10-18 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. 5-alquinil pirimidinas sustituidas que tienen actividad neurotrofica.
US6548042B2 (en) 2000-08-07 2003-04-15 Arstad Erik Bis-phosphonate compounds
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7109184B2 (en) 2002-03-19 2006-09-19 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
DE10303669A1 (de) * 2003-01-28 2004-07-29 Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
ME01881B (me) 2004-01-22 2014-12-20 Univ Miami Topijske formulacije koenzima q10 i postupci upotrebe
US7358361B2 (en) 2004-10-08 2008-04-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
US8012949B2 (en) * 2004-10-08 2011-09-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS
CA2646334A1 (en) 2006-03-17 2007-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods
CN101679466A (zh) * 2007-04-12 2010-03-24 伊利诺伊大学评议会 对包括fpps、ggpps和dpps在内的多靶点效力提高的二膦酸盐化合物及方法
EP3015104A1 (en) 2008-04-11 2016-05-04 Berg LLC Methods and use of inducing apoptosis in cancer cells
AU2009276343A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. Methionine analogs and methods of using same
US20100240612A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 University Of Iowa Research Foundation Prenylated Bisphosphonates as Anti-tuberculosis Agents
EA034552B1 (ru) 2009-05-11 2020-02-19 БЕРГ ЭлЭлСи Способ лечения или предотвращения прогрессирования онкологических заболеваний
AU2010266018B2 (en) 2009-06-25 2014-01-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
EP2445343B1 (en) 2009-06-25 2021-08-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
EP2493905B1 (en) * 2009-10-26 2016-11-30 Warner Chilcott Company, LLC Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders
NZ604423A (en) 2010-06-24 2015-01-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
EP4327872A3 (en) 2011-03-18 2024-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
ES2762451T3 (es) 2011-04-04 2020-05-25 Berg Llc Tratamiento de tumores del sistema nervioso central con coenzima Q10
US8969337B2 (en) 2011-12-15 2015-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
NZ630643A (en) 2012-03-19 2017-08-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
NZ630428A (en) 2012-03-19 2017-02-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
CA2885196C (en) 2012-09-19 2021-06-22 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
JP6731336B2 (ja) 2013-04-08 2020-07-29 バーグ エルエルシー コエンザイムｑ１０併用療法を用いた癌の処置方法
WO2015035094A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015143145A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
WO2016003812A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
WO2016081281A1 (en) * 2014-11-17 2016-05-26 Salk Institute For Biological Studies Lipophilic bisphosphonates and methods of use
WO2016098904A1 (ja) * 2014-12-19 2016-06-23 国立大学法人 長崎大学 新規ビスホスホン酸誘導体及びその用途
JP6051258B2 (ja) * 2015-04-15 2016-12-27 ライオン株式会社 脂質異常症への罹患しやすさを試験する方法
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2043072B (en) 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0699457B2 (ja) 1988-08-12 1994-12-07 山之内製薬株式会社 ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬
EP0356866A3 (en) 1988-08-29 1991-03-27 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
CA2007643A1 (en) 1989-02-01 1990-08-01 Donald S. Karanewsky Combination of an hmg coa reductase inhibitor and a squalene synthetase inhibitor and method for lowering serum cholesterol using such combination
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH05239075A (ja) 1991-08-27 1993-09-17 Eisai Co Ltd 含リンイソプレノイド誘導体
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994020508A1 (en) 1994-09-15
HU9501944D0 (en) 1995-09-28
AU6156494A (en) 1994-09-26
JPH08508245A (ja) 1996-09-03
US5719303A (en) 1998-02-17
JP3526575B2 (ja) 2004-05-17
ZA941575B (en) 1994-10-13
EP0688325A1 (en) 1995-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72307A (en) Phosphonic acid derivatives
US6455513B1 (en) Chemical compounds
KR100748299B1 (ko) 아졸 화합물의 수용성 프로드럭
EP0035375B1 (en) Carbamic acid esters, their production and use
KR100880061B1 (ko) 이반드로네이트의 제조 방법
WO1999049873A1 (en) Nucleosides with antiviral and anticancer activity
DK149609B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyamino-alkan- eller -alkenphosphonsyrederivater eller estere eller salte deraf
KR19990045100A (ko) 포스폰산-치환 벤즈아제피논-ｎ-아세트산 유도체와 이의 제조방법 및 이 화합물을 포함하는 약제
IE58614B1 (en) Derivatives of methylene-bisphosphonic acid, process f their preparation and a pharmaceutical composition
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
WO1992017490A1 (en) Phosphorus containing compounds as inhibitors of retroviruses
US5300671A (en) Gem-diphosphonic acids, and pharmaceutical compositions containing them
JP3377234B2 (ja) グアニジノアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する骨粗鬆症治療用医薬組成物
WO1996026729A1 (en) Phosphono substituted tetrazole derivatives as ece inhibitors
EP0630381A4 (en) Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted, alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives.
EP1940856A1 (en) Novel urokinase inhibitors
WO2006026380A2 (en) Geranylgeranyl pyrophosphate synthase inhibitors
EP0580642B1 (en) Aminoacyl derivatives of gem-diphosphonic acids, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
IL93960A (en) Unsaturated History of Aminodicarboxylic Phosphoric Acid, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
WO1997049711A1 (en) Derivatives of carboxy gem-bisphosphonates with antitumor activity, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
WO1994005677A1 (en) Phosphono substituted tetrazole derivatives
HU208144B (en) Process for producing 2-formyl-benzyl-phosphonic acid derivatives and antiviral pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR820001611B1 (ko) 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본 포스폰산 유도체의 제조방법
ITMI972350A1 (it) Liso-fosfatidil-bis-fosfonati e tartronati utili nel trattamento del dismetabolismo osseo e lipidico
EP1387847A2 (en) Enantiomers of unsaturated alkyllysophosphonocholines and use as anti-neoplastics

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal