JPH0699457B2 - ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬 - Google Patents
ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬Info
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Description
スフォン酸誘導体またはその塩並びに該化合物を有効成
分とする骨吸収抑制剤に関する。
キル基 R5,R6;水素原子又は低級アルキル基 n;0又は1) (従来の技術) 従来,ビスフォスフォン酸誘導体として種々の化合物が
合成されてきたが,本発明の如きヘテロ環を有する化合
物は知られていない。
の塩が新規化合物であること,並びに動物試験の結果骨
吸収抑制効果を有し,骨吸収に起因する高カルシウム血
症を抑制することを知り本発明を完成した。
スフォスフォン酸誘導体又はその塩並びに該化合物を有
効成分とする骨吸収抑制剤に関する。
らない限り炭素数1乃至5個の直鎖又は分岐状の炭素鎖
を意味する。従って「低級アルキル基」としてはメチル
基,エチル基,プロピル基,イソプロピル基,ブチル
基,イソブチル基,sec−ブチル基,tert−ブチル基,ペ
ンチル(アミル)基,イソペンチル基,ネオペンチル基
等が挙げられる。
級アルキル基であるテトラエステル,あるいはR1乃至R4
の1乃至3個が低級アルキル基であるモノエステル,ジ
エテルおよびトリエステルが含まれる。
るときは,塩を形成する。本発明の有効成分には化合物
(I)の薬理学上許容される塩が包含される。かかる塩
としては具体的には,ナトリウム,カリウムなどのアル
カリ金属との塩,カルシウム,マグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩など無機塩基との塩,アンモニウム
塩,メチルアミン,エチルアミン,ジメチルアミン,ジ
エチルアミン,トリメチルアミン,トリエチルアミン,
シクロヘキシルアミン,エタノールアミン,ジエタノー
ルアミンなどの有機塩基との塩,リジン,オルニチンな
どの塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
て製造することができる。
水素原子又は低級アルキル基を,Xはハロゲン原子を意味
する。以下同様) 本発明化合物(I)は,一般式(II)で示されるカルボ
ン酸誘導体と3ハロゲン化リン(III)及び亜リン酸又
はその低級アルキルエステル(IV)とを反応させること
により得ることができる。ここに「ハロゲン原子」とし
ては塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子等である。
エステル(IV)との混合液を例えば60〜120℃,好まし
くは80〜110℃で5〜30分間反応させ,次いで三ハロゲ
ン化リン(III)をこの混合液中に加え,例えば60〜120
℃,好ましくは80〜110℃下数分乃至数時間加熱するこ
とにより行われる。反応の進行は,TLC(薄層クロマトグ
ラフィー)(展開系;クロロホルム−メタノール)によ
り,容易に確認できる。
は,所望により加水分解することにより,対応するビス
フォスフォン酸に導くことができる。この加水分解は,
通常の濃塩酸中,加熱還流を行う。また,水を含まない
溶媒中で強酸またはハロゲン化トリメチルシリル処理す
ることができる。この方法は通常,市販の臭化水素酢酸
をそのまま,あるいは適宜希釈したもの,四塩化炭素,
ジメチルホルムアミド,クロロホルム,トルエン等の溶
媒中ヨウ化トリメチルシランを溶解させたもの等が使用
される。加水分解の温度は,冷却下乃至加温下が採用さ
れるが,たとえば,ハロゲン化トリメチルシリルを用い
て−10℃以下の冷却下で処理するときは,部分的に加水
分解された目的化合物が生成する。
ム,水酸化カリウム,アンモニアや有機アミン等の塩基
を用いて,常法により処理する。
製は,抽出,結晶化,再結晶,各種クロマトグラフィー
等の通常の化学操作を施すことにより行われる。
骨吸収抑制効果を有し,また,骨吸収に起因する高カル
シウム血症を抑制する効果を有している。また,優れた
抗炎症作用,解熱鎮痛作用が認められる。
試験方法と共に示す。
使用し,本発明の化合物を投与した場合の血清カルシウ
ム量の低下効果を測定した。
ハト1−34副甲状腺ホルモン(PTH,ペプチド研究所)を
30μg/kg静脈内投与した。
た。正常対照群には0.1%BSA含有生理食塩水のみを同様
に投与した。PTH投与45分後にラツトをエーテル麻酔し
たのち開腹し,腹部大静脈より,真空採血管を用いて採
血した。血液はただちに4℃,3000回転,10分遠心し,血
清を分離した。血清中のイオン化カルシウム(Ca++)濃
度をただちにCa++メーター(堀場製作所,セラ250)で
測定した。
にはpH7.4の生理食塩水溶液となるように調整し,経口
投与用にはpH7.4の蒸留水溶液5ml/kgとなるように調整
し,PTH投与72時間前に投与した。正常対照群,対照群に
は生理食塩水を同様に投与した。
一元配置分散分析法で行った。なお危険率1%未満を有
意とした。
量の低下作用を示すことから,本発明の化合物が骨吸収
を抑制することが明らかである。骨吸収の亢進が病態に
重要な関与をしていると考えられている疾患にはPaget
病,高カルシウム血症,癌の骨転移,および骨粗鬆症が
あげられる。さらに,慢性関節リウマチ等の炎症性関節
疾患に伴う骨吸収の亢進(骨粗鬆化)も臨床上大きな問
題である。本発明の化合物は,これらの疾患,病態に対
して,骨吸収を抑制し,骨量の減少を防止あるいは骨吸
収の亢進に伴う血清カルシウム値の上昇等を防止または
低下させる薬剤として使用できる。
体公知の薬学的に許容されうる担体,賦形剤などと混合
した医薬組成物として使用に供される。投与は錠剤,カ
プセル剤,散剤,顆粒剤,丸剤等の経口投与,注射剤,
シロップ剤,軟膏剤,坐剤等の非経口投与のいずれであ
ってもよい。投与量は投与対象,投与ルート,症状等に
よって異なるが通常成人1日当たり経口投与で1mg〜1g
また,経鼻,静脈,坐薬投与で0.1〜10mgが適当であ
る。
・塩酸塩2.4g,亜りん酸2.0gクロルベンゼン25ml混合液
を110℃で10分間撹拌した後,三塩化リン5.1gを徐々に
滴下した。さらに110℃で8時間撹拌した後,クロルベ
ンゼンをデカンテーションし,残渣に6N−塩酸45mlを加
え,4時間還流した。冷後,活性炭処理を施し,得られた
反応液を減圧濃縮した。得られた無色固体を水−メタノ
ールから再結晶することにより,1−ヒドロキシ−2−
(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−
1,1−ビス(フォスフォン酸)1.3gを無色針状晶として
得た。
晶) (ii)元素分析値(C9H12N2O7・0.5H2Oとして) C(%) H(%) N(%) P(%) 理論値 32.64 3.96 8.46 18.71 実験値 32.45 3.91 8.65 19.05 (iii)質量分析値(m/z):FAB Mass 323(M++1) 実施例1と同様にして以下の化合物を合成した。
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−
ビス(フォスフォン酸) 理化学的性状 (i)融点 260−264℃(分解)(MeOH-H2Oより再結
晶) (ii)元素分析値(C10H14N2O8P2・1H2Oとして) C(%) H(%) N(%) P(%) 理論値 32.45 4.36 7.57 16.73 実験値 32.60 4.11 7.60 16.44 (iii)質量分析値(m/z):FAB Mass 353(M++1) 実施例3. (イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボン
酸・塩酸塩2.4g,亜リン酸2.1gのクロルベンゼン25ml混
合液を110℃で15分間撹拌した後,三塩化リン3.6mlを徐
々に滴下した。さらに110℃で9時間撹拌した後,クロ
ルベンゼン層をデカンテーションし,残渣に6N−塩酸30
mlを加え6時間還流した。冷後,活性炭処理を施し,得
られた反応液を減圧濃縮した。残渣を精製水20mlに溶か
し,溶液を2N水酸化ナトリウム液でpH5として後,メタ
ノール30mlを加え一晩室温にて撹拌することにより,ヒ
ドロキシ−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−
イル)メタン−1,1−ビスフォン酸・1ナトリウム塩0.4
4gを得た。
晶) (ii)元素分析値(C8H9N2O7P2Naとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 29.11 2.75 8.49 実験値 29.38 3.06 8.60 (iii)質量分析値(m/z):FAB Mass 331(M++1) 実施例4. 実施例1と同様にして2−(イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン−2−イル)酢酸・塩酸塩0.88gより1−ヒドロキ
シ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)
エタン−1,1−ビス(フォスフォン酸)0.2gを得た。
プン67gを均一に混合し,混合物にヒドロキシプロピル
セルロース10%(W/W)水溶液40mlを加え,得られた混
合物を湿式顆粒化した。こうして得られた顆粒をカルボ
キシメチルセルロースカルシウム4gおよびステアリン酸
マグネシウム1gと混合し,混合物を1錠200mgの錠剤に
打錠する。
して1カプセル200mgのカプセルを製造した。
Claims (4)
- 【請求項1】一般式(I) (式中の記号は以下の意味を有する。 R1,R2,R3,R4;同一又は異なって水素原子又は低級アル
キル基 R5,R6;水素原子又は低級アルキル基 n;0又は1) で示されるヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体又はその
塩 - 【請求項2】1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−
a]ピリジン−3−イル) エタン−1,1−ビス(フォスフォン酸)である請求項
(1)記載の化合物又はその塩 - 【請求項3】請求項(1)記載の化合物又はその塩を有
効成分とする骨吸収抑制剤。 - 【請求項4】請求項(2)記載の化合物又はその塩を有
効成分とする骨吸収抑制剤。
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DE3640938A1 (de) * | 1986-11-29 | 1988-06-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-08-09 JP JP20641389A patent/JPH0699457B2/ja not_active Expired - Lifetime
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