JPH01258695A - (ピラゾリルアミノ)メチレンビス(ホスホン酸)誘導体及びその医薬 - Google Patents

(ピラゾリルアミノ)メチレンビス(ホスホン酸)誘導体及びその医薬

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JPH01258695A
JPH01258695A JP8685788A JP8685788A JPH01258695A JP H01258695 A JPH01258695 A JP H01258695A JP 8685788 A JP8685788 A JP 8685788A JP 8685788 A JP8685788 A JP 8685788A JP H01258695 A JPH01258695 A JP H01258695A
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JP
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group
formula
lower alkyl
alkyl group
hydrogen atom
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Application number
JP8685788A
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English (en)
Inventor
Shuichi Sakamoto
修一 坂本
Yasuo Isomura
磯村 八州男
Makoto Takeuchi
誠 竹内
Tetsushi Abe
哲士 阿部
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は骨吸収抑制作用のほか抗炎症作用。
抗リウマチ作用等を有する医薬として有用な(ピラゾリ
ルアミノ)メチレンビス(ホスホン酸)誘導体又はその
塩並びに該化合物を有効成分とする医薬、及び該化合物
の装造中間体に関する。
(従来の技術) (ピラゾリル)アミノメチレンビス(ホスホン酸)誘導
体としては、ピラゾリル基の5位がメチル基、エチル基
、  1so−プロピル基、 tert −ブチル基で
置換された化合物が特開昭55−89293号公報に開
示されている。しかし、これらの化合物のビスホスホン
酸部分は遊離のものに限られており、更に農薬殊に除草
剤として利用できることが説明されているが、医薬とし
ての使用可能性は全く示唆されていない。
(課題を解決するための手段) 本発明は下記一般式(Ia)で示される(ピラゾリルア
ミノ)メチレンビス(ホスホン酸)誘導体又はその塩を
有効成分とする骨吸収抑制剤及び一般式(Ib)で示さ
れる(ピラゾリルアミノ)メチレンビス(ホスホン酸)
誘導体又はその塩。
並びに一般式(■)で示されるピラゾール化合物又はそ
の塩である。
(式中 R1及びR7は水素原子又はアルキル基を、R
2,R3,R4,Ra、  R6,R8及びRIGは水
素原子又は低級アルキル基を HQはアルキル基な a
llは水素原子又はホルミル基を意味する。
但し R?がメチル基、エチル基、  jso−プロピ
ル基、  tert−ブチル基のときR3,R4,R5
,R6及びR8の少な(とも1つは低級アルキル基を。
R9がメチル基、エチル基、  1so−プロピル基。
tert−ブチル基のときRIOは低級アルキル基であ
り且つR11はホルミル基を意味する。以下同様)本発
明の一般式の基の定義において「低級」とは特に断らな
い限り炭素数1個乃至5個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
意味する。従って低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、イングロビル基、ブチル基、イン
ブチル基、  5ee−ブチル基、  tert−ブチ
ル基、ペンチル(アミル)基、インペンチル基、ネオベ
ンペンチル基等が挙げられる。またアルキル基としては
上記低級アルキル基の具体例に加え、更Kn−ヘキシル
基、n−へブチル基、n−オクチル基、n−ノニル基、
n−デシル基、1so−ヘフチル基、2−エチルブチル
基、2−エチルペンチル基、4−エチルヘプチル基等の
炭素数1個乃至10個の直鎖又は分岐を有する炭素鎖を
挙げることができる。
更に2本発明化合物において遊離のホスホン酸であると
きは、塩を形成する。本発明の目的化合物には化合物(
Ia)の薬理学上許容される塩も包含される。かかる塩
としては具体的には。
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩な
ど無機塩基との塩、アンモニウム塩、メチルアミン、エ
チルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメ
チルアミン。
トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノール
アミン、ジェタノールアミンなどの有機塩基との塩、リ
ジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げら
れる。
(製造法) 本発明の目的化合物は、つぎの反応式で示される方法に
よって製造できる。
沫        脈         賊第1製法 この方法は、まず三ハロゲン化リン(m)と亜リン酸ト
リアルキル(IV)との混合液を例えば40〜100℃
、好ましくは60〜80℃下で15〜30分間反応させ
1次いで置換ピラゾール−3−ホルムアミド([la 
)又は(fib )をこの混合液中に加え9例えば40
〜100℃、好ましくは、60〜80℃下数時間加熱す
ることにより行われる。反応の進行は、TLC(薄層ク
ロマトグラフィー)(展開系:クロロホルムメタノール
)により、容易に確認できる。反応終了後、過剰の亜リ
ン酸トリアルキルを蒸留にて留去する。
尚、ここでXの意味するハロゲン原子としては塩素原子
、臭素原子、ヨウ素原子等である。
第2裂法 この方法は、3−アミノピラゾール(IIc)又は(I
ld)、オルトギ酸低級アルキルエステル(■)および
亜すン酸エステル閑)の各反応成分の反応対応量を混合
し、加温下で反応させる。反応溶媒は、特に必要としな
い。反応は通常100〜200℃、好ましくは150℃
前後で10〜60分間行う。
こうして得られた反応生成物(Ia)又は(Ib)を単
離、精製するには、たとえば反応混合物をシリカゲルカ
ラムに充填し、メタノール−クロロホルム混合溶媒で溶
出すればよい。
3−アミノピラゾール(IIc)又は(IId)とオル
トギ酸低級アルキルエステル(V)との反応に於いては
で示されるイミノエーテル中間体を単離することもでき
る。
このイミノエーテル中間体は更に亜リン酸エステル(V
l)と反応させることにより化合物(Ia)又は(Ib
)を与える。
ビスホスホン酸エステルは、所望により加水分解するこ
とにより、対応するビスホスホン酸に導くことができる
。この加水分解は1通常製塩酸中、加熱還流を行う。ま
た、水を含まない溶媒中で化合物(Ia)又は(Ib)
を強酸またはハロゲン化トリメチルシリル処理すること
ができる。
この方法は通常、市販の臭化水素酸酢酸をそのまま、あ
るいは適宜希釈したもの、四塩化炭素。
ジメチルホルムアミド、クロロホルム、トルエン等の溶
媒中ヨウ化トリメチルシランを溶解させたもの等が使用
される。加水分解の温度は。
冷却下乃至加温下が採用されるが、たとえば。
ハロゲン化トリメチルシリルを用いて−10℃以下の冷
却下で処理するときは2部分的に加水分解された目的化
合物が生成する。
第3製法 一般式(lle)又は(IIf)で示されるピラゾール
化合物は一般式(■)で示されるニトリル化合物又は−
形式(■)で示されるジハロゲン化合物と一般式(IX
)で示されるヒドラジン化合物とを反応させ、所望によ
り3位アミノ基をホルミル化することにより得ろことが
できる。
一般式(■I)で示される化合物又は一般式(■)で示
される化合物と一般式(IX)で示される化合物との反
応は、メタノール、エタノール、1so−グロバノール
、  tert−ブタノール等のアルコール、又は水等
の溶媒中、好ましくは塩基の存在に行なう。反応系に添
加される塩基としては。
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、ルチジン。
ジメチルアニリン等の有機塩基が挙げられる。
反応温度は室温乃至加熱還流下である。
こうして得られた化合物(Ile)は所望によりホルミ
ル化する。ホルミル化はベンゼン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応に
不活性な溶媒中、ギ酸−無水酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ギ酸−ジシクロへキシルカルボジイミド等を反応さ
せることにより行われる。尚2反応に際しては、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム。
ナトリウムメトキシド等の塩基を添加してもよい。反応
温度は水冷下乃至加温下に設定される。
このようにして得られた本発明化合物を塩に導くには水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム。
アンモニアや有機アミン等の塩基若しくは塩酸。
硝酸、硫酸等の酸を用いて常法により処理する。
本発明の目的化合物の単離、精製は抽出、結晶化、再結
晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を処す
ことにより行われろ。
(発明の効果) 本発明によって提供される化合物(Ia)及びその塩は
、骨吸収抑制効果を有し、また、骨吸収に起因する高カ
ルシウム血症を抑制する効果を有している。また、優れ
た抗炎症作用、解熱鎮痛作用が認められろ。
つぎに2本発明の化合物の高カルシウム血症抑制効果を
試験方法と共に示す。
高カルシウム血症抑制効果 副甲状−腺ホルモン投与による高カルシウム血症う7)
を使用し9本発明の化合物を投与した場合の血清カルシ
ウム−1の低下効果を測定した。
試験方法:20時間絶食した5週齢雄ウィスターラット
にヒト1−34副甲状腺ホルモン(PTH。
ペプチド研究所)を30μg/kg静脈内投与した。
PTHは0.1%BSA含有生理食塩水に溶解し、5■
t/kg投与した。正常対照群には0.1%BSA含有
生理食塩水のみを同様に投与した。PTH投与45分後
にラットをエーテル麻酔したのち開腹し、腹部大静脈よ
り、真空採血管を用いて採血した。血液はただちに4℃
、 3000回転、10分遠心し。
血清を分離した。血清中のイオンカルシウム(Ca4+
)濃度をただちにCa+メーター(揚場製作所、セラ2
50)で測定した。
被験化合物は苛性ソーダおよび塩酸を用いてpH7,4
の生理食塩水溶液となるように調整し。
PTH投与72時間前に2ml/kg皮下投与した。正
常対照群、対照群には生理食塩水を同様に投与した。
結果は各群の平均±S、 E、で表わし、検定は各群間
の比較を一元配置分散分析法で行った。
なお危険率5%未満を有意とした。
結果:皮下投与の結果を表1に示す。
平均値上S、E、  * ; P<0.05  ** 
: <o、oi以上のように2本発明化合物がすぐれた
血清カルシウム量の低下作用を示すことから2本発明の
化合物が骨吸収を抑制することが明らかである。骨吸収
の元通が病態に重要な関与をしていると考えられている
疾患にはPaget病高カルシウム血症、癌の骨転移、
および骨粗鬆症があげられる。さらに、慢性関節リウマ
チ等の炎症性関節疾患に伴う骨吸収の元通(骨粗鬆化)
も臨床上大きな問題である。本発明の化合物は、これら
の疾患、病態に対して、骨吸収を抑制し。
骨量の減少を防止あるいは骨吸収の元通に伴う血清カル
シウム値の上昇等を防止または低下させる薬剤として使
用できる。
本発明化合物(I)及びその塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体。
賦形剤などと混合した医薬組成物として使用に供される
。投与は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、火剤等の経
口投与、注射剤、シロップ剤。
軟膏剤、坐剤等の非経口投与のいずれであってもよい。
投与量は投与対象、投与ルート、症状等によって異なる
が通常成人1日当り経口投与で1■〜1gまた。経鼻、
静脈、生薬投与で0.1〜10■が適当である。
(処方例) つぎに1本発明の医薬の処方例を挙げる。
錠剤: 製造例1の化合物        5■ラクトース  
         119mgトウモロコシデンプン 
     67mgヒドロキシプロピルセルロース  
   4rr@カルボキシメチルセルロースカルシウム
    4mgステアリン酸マグネシウム      
 1rr@製造例1の化合物5g、ラクトース119g
トウモロコシデンプン67gを均一に混合し、混合物ニ
ヒドロキシプロビルセルロース10%(W/W)水溶液
40m1を加え、得られた混合物を湿式顆粒化した。こ
うして得られた顆粒をカルボキシメチルセルロースカル
シウム4gおよびステアリン酸マグネシヴム1gと混合
し、混合物を1錠200mgの錠剤に打錠する。
カプセル: 製造例1の化合物        5rl1g結晶セル
ロース         50ff1g結晶ラクトース
         144ff@ステアリン酸マグネシ
ウム       lff1g全   量     2
00■ 上記各成分の1000倍量を混合し、ゼラチンカプセル
に充填して1力プセル200mgのカプセルを製造した
(実施例) つぎに、実施例により本発明の化合物の製造法を説明す
る。
尚2本発明の目的化合物のうち3−アミノ−5−アルキ
ルピラゾールは、薬学雑誌83,745(1963年)
高見沢、 J、Am、Chem、Soc、、79723
(1957)Ebyc、、r、を参考にして合成した。
3−アミノ−1,5−ジアルキルピラゾールは。
Angew、Ch@m、、60.312 (1948)
 H,Brintzinger、およびJ、 Hetr
oe)relic chem、、 19.1267 (
1982) G、Egeを参考にして合成した。
実施例 1゜ ■ 一78℃下、液体アンモニアと、ソジウムアミド22g
の混合液中、アセトニトリル26 mlを約3分間で滴
下し、つづいて、5分後、n−ブチリックアシッド エ
チルエステル29gを2分間で滴下した。このままの温
度で1時間攪拌後、約30分間でアンモニアをすべて留
去した。さらに得られた残渣を減圧下乾燥して、粉末状
とした。氷冷した7N硫酸260 rnl中に、上記粉
末を徐々に加えると二層となった。有機層を分取し、さ
らに水層はエーテル25 rnlを用いて抽出した。有
機層とエーテル層を合し、エタノール70 mlにて溶
解後、抱水ヒドラジン22 mlを加え、−晩加熱還流
した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラム(クロロホル
ム−メタノール−28%アンモニア水100 : 1 
: 0.1〜20 : 1 : 0.1 )にて精製し
、3−アミノ−5−n−プロピルピラゾール16gを得
た。
(i)質量分析値(EI、 r11/z ) :  1
25 (M )(11)核磁気共鳴スペクトル(CDC
I、、 TMS内部標準)δ:   0.88(t、 
3H)、  1.6(m、 2H)、  2.50(t
、 2H)。
5.40(s、 LH)、  5.90(m、 3H)
実施例2゜ 実施例1で、n−ブチリックアシッド エチルエステル
のかわりに、n−カプロイックアシッドエチルエステル
36gを用いて同様に反応を行ない。
3−アミノ−5−ペンチルピラゾール27gを得た。
(1)質量分析値(EI、 rrV/z ) :  1
53 (M” )(11)核磁気共鳴スペクトル(CD
Cl3. TMS内部標準)δ:   0.88(t、
 3H,−CH5)、  1.1〜1.8(6H。
−(CH,)、 −)t  2.50(t、2H,J[
−)。
−CH。
5.40(B、 IH,H[)、  5.80(3H,
NH,、NH)実施例 3゜ 29.9下NHCHO 3−アミノ−5−ベンチルビ乏ソ°−ル9gをジクロロ
メタン90 mlに溶解し、水冷下、ギ酸−無水酢酸(
5: 3 v/v ) 23 mlを滴下し、た。反応
液を室温に戻し、−晩攪拌した。反応液を濃縮し、キシ
レンを加えて3回共沸濃縮し、乾燥すると 5−ペンチ
ルー3−ピラゾリルホルムアミド10gが結晶として得
られた。
(1)質量分析値(EI):  181 (M ’)(
11)核磁気共鳴スペクトル(DMSOdo ):δ:
   0.9 (P/ie、3H) 、1.1〜1.8
 (6H,CH2X 3 ) 。
2.9o(2H,r)t  6.34,6.78(IH
CH。
H工 )、  8.30(IH,CHO)、  8.8
5,9.12(2H,NH) 実施例4゜ 3−アミノ−5−プロピルピラゾールを出発物質として
、実施例3と同様にして、5−プロピル−3−ピラゾリ
ルホルムアミドを得た。
(1)質量分析値(EI ) :  153 (M” 
)(11)核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )
 :δ:   0.90(Me、 3H)−1,60(
2H,CHt )t2.90(2H,J[7)、6.o
2.s、4s(xH。
CH2 1工 )t  8.20(IH,CHO)、  9.1
5,10.02(2H,NH) 実施例5゜ 糺 3−アミノ−1,5−ジメチルピラゾールを出発物質と
して、実施例3と同様にして、1,5−ジメチル−3−
ピラゾリルホルムアミドを得た。
(1)質量分析値(EI ) :  139 (M”)
(11)核磁気共鳴スペクトル(CDCl、 ) :δ
:  2.24(Me、 3H)、  3.70(3H
,NMe)。
5.76.6.48(IH,U  )、  8.32(
IH,CHO)。
8.60,9.5(2H,NH) 実施例6゜ 3−アミノピラゾール2.5gをジクロロメタン25 
rnlに溶解し、ギ酸−無水酢酸(5/3 : v/v
 )13mAを加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を
濃縮後、トルエンを加えながら数回濃縮を繰り返えすと
、3−ピラゾリルホルムアミド3.3gが、固体として
得られた。
亜リン酸トリメチル12.4m7.三塩化リン0.27
m1の混液な65〜70℃で5分間加熱した後、3−ピ
ラゾリルホルムアミド1.1gをこの混液に加えた。
反応液を70℃で30分間攪拌した後、減圧下溶媒を留
去した。得られた残渣を室温に戻した後。
シリカゲルカラム(クロロホルム−メタノール−20%
アンモニア水(30: 1 : 0.1〜10:1:0
.1)にて精製すると、テトラメチル(3−ピラゾリル
)アミノメチレンビス(ホスホネート) 1.6gを油
状物質として得た。
(1)質量分析値(FAB、 %/Z ) : 314
 (M+1 )、 204(1i)核磁気共鳴スペクト
ル(CDCl、 、 TMS内部標準)δ:   3.
7〜4.0(12H,OMeX4)、  4.70(I
H,NH)。
5.10(II(、CH)、  5.64(LH,Hて
 )。
実施例 7゜ テトラメチル (3−ピラゾリル)アミノメチレンビス
(ホスホネー) ) 0.55gを濃塩酸5 ml K
溶解し、3時間加熱還流した。反応液を濃縮後。
水を加えると結晶が析出した。これをr取1−て(3−
ピラゾリル)アミノメチレンビス(ホスホン酸0.34
gを得た。
(1)融点 〉300°C (11)元素分析値(C4HoN5OeP2  として
)C(叫   H(慢   N(慢   P(慢理論値
  18,69 3.53 16.35 24.10実
験値  18,46 3.60  !6.37 23.
78011)質量分析値(FAB、 rr%z ) :
  258 (M+1 )(lv)核磁気共鳴スペクト
ル(D、O,TMS内部標準)K、Co、添加 δ:  3.68(LH,CH)、  5.80(IH
,)IT  )。
実施例8゜ 亜すン酸トリメチル62mL三塩化リン4.3 mlの
混液を70℃で1時間攪拌し、つづいてその温度で 5
−ペンチル−3−ピラゾリルホルムアミド9gを少しず
つ加えた。4.5時間攪拌し、室温に戻し、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム−メタノ
ール−28%アンモニア水I00 : 1 : 0.1
〜10:1:0.1)  で精製し、テトラメチル(5
−ペンチル−3−ピラゾリル)アミノメチレンビス(ホ
スホネート12.7gを固体として得た。
(1)質量分析値(FAB(pos)):  384.
274.164(11)核磁気共鳴スペクトル(CDC
l3. TMS内部標準)δ:   0.90(Me、
3H)、  1.2〜1.8(6H,CH,X3)。
2.54(2H,r   )、  3.7〜3.96(
12H。
CH! OMeX4)、 4.96(18,CH)、 5.40
(IH,””[7)実施例9゜ テトラメチ/l/(5−ペンチルー3−ピラゾリル)ア
ミノメチレンビス(ホスホネー) ) 2.7gを濃塩
酸27耐に溶解し、3.5時間加熱還流した。反応液を
濃縮後、メタノールを加えて共沸濃縮を繰り返した。水
−メタノールより再結晶して、(5−ベンチ/I/ −
3−ピラゾリル)アミノメチレンビス(ホスホン酸)を
1.4g得た。
(1)融点 194〜195°C(MaOH−H,Oに
より再結晶)(11)元素分析値(C,H,。N30.
P2  として)C(僑  H(−Nf@P(彌 理論値  33.04 5.85 12.84 18.
93実験値  32.74 5.65 12.81 1
8.66(iii)質量分析値(FAB、tv/Z )
 : 328 (M+1 )、 154(lv)核磁気
共鳴スペクトル(D20. TMS内部標準)K2CO
8添加 δ:   0.88(Me、3H)、  1.16〜1
.80(6H,CH,X3)。
2.54(2H,[)、  3.58(IH,CH)。
CH。
s、40(IH,HT  ) 実施例 10゜ 5−プロピル−3−ピラゾリルホルムアミドを出発物質
として、実施例8と同様に反応させ、テトラメチル (
5−プロピル−3−ピラゾリル)アミノメチレンビス(
ホスホネート)を得た。
(1)質量分析値(FAB、Iv/z ) :  35
6 (M+1 )δ:  1.0 (Me、 3H) 
、  1.5〜1.8(2H,CH2)。
2.4〜2.6(2H,[)、  3.7〜4.0(1
2H。
CH2 0MeX4)、  4.68(IH,CH)。
5.44(IH,H工 ) 実施例 11゜ Me 1.5−ジメチル−3−ピラゾリルホルムアミドを出発
物質として、実施例8と同様に反応させ。
テトラメチル(l、5−ジメチル−3−ピラゾリル)ア
ミノメチレノビス(ホスホネート)を得た。
(1)質量分析値(FAB MassnZz ) : 
342 (M+1 )、 232(11)核磁気共鳴ス
ペクト# (CDCl、 、 TMS内部標準)δ: 
  2.16(3H,Me )t  3.58(3H,
NMe)。
3.7〜3.9(12H,OMeX4)、  4.62
(IH,CH)。
5.36(IH,H−じ ) 実施例 12゜ テトラメチル (5−プロピル−3−ピラゾリル)アミ
ノメチレンビス(ホスホネート)を出発物質として、実
施例8と同様に反応させ、(5−プロピル−3−ピラゾ
リル)アミノメチレノビス(ホスホン酸)を得た。
(1)融点 173〜175℃ (メタノール−水)(
ii)元素分析値(C’7H,、N30.P2@ % 
N20として)C(彌  H(−N(彌 理論値  27.28  5.23  13.64実験
値  27.58  5.03  13.89011)
質量分析値(FAB n1/z ) :  300 (
M+ 1 )(v)核磁気共鳴スペクトル(D20. 
TMS内部標準)K2Co、添加 δ:   0.90 (3H2Me ) 、1.78 
(2Ht CH2) 。
2.56(2H,!’  )、  3.60(lH,C
)()。
CH。
5.42(IH,Hて ) 実施例13 Me テトラメチル(1,5−ジメチル−3−ピラゾリル)ア
ミノメチレンビス(ホスホネート)を出発物質として、
実施例8と同様に反応させ、(1,5−ジメチル−3−
ピラゾリル)アミノメチレンビス(ホスホン酸)を得た
理化学的性状 (1)融点  256〜257°C(aec)(アセト
ニトリル)(11)元素分析値(C6H13N306P
2・鴨H20として)C(チ)   H(%I   N
(チ)   P(チ)理論値 24.50 4.80 
14.29 21.06実験値 24.54 4.74
 14.38 20.94(111)質量分析値(FA
Bm/z ) : 286 (M+1 )、 185.
930い核磁気共鳴スペクトル(D20. TMS内部
標準)K2Co、添加δ :   2.20(3H,M
e)、3.56(3H,NMe)。
3.72(IH,CH)、5.60(T ’)製造例 
l 三塩化リン3.35gと、亜リン酸2.0gを60’C
で1時間攪拌した後、5−メチル−3−ピラゾリルホル
ムアミド3.4gを加え、さらにその温度で7.5時間
はげしく攪拌した。室温に戻した後、水を5011II
l加え溶解させた。これを減圧濃縮すると油状物質が得
られた。アセトンで数回洗浄して固化させ、水−メタノ
ールで再結晶させると、(5メチル−3−ピラゾリル)
アミノメチレンビス(ホスホン酸)2.3gが得られた
(1)融点 )300’C (11)元素分析値(c5HIIN306P2として)
C(チl   H(チl   N(矧  P(チ)理論
値 22.15 4.09 15.50 22.85実
験値 22.83 4.17 15.74 22.40
riii)質量分析値(FABrneg)):270(
M−1)、 213.107(1い核磁気共鳴スペクト
ル(D、O,TMS内部標準)δ :   2.18(
3H,Me)、3.60(IH,CH)。
特許出願人 山之内製薬株式会社 代理人 弁理士 藤 野 清 也

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は水素原子又はアルキル基を、R^2、
    R^3、R^4、R^5及びR^6は水素原子又は低級
    アルキル基を意味する。)で示される(ピラゾリルアミ
    ノ)メチレンビス(ホスホン酸)又はその塩を有効成分
    とする骨吸収抑制剤。
  2. (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^7は水素原子又はアルキル基を、R^3、
    R^4、R^5、R^6及びR^8は水素原子又は低級
    アルキル基を意味する。但し、R^7がメチル基、エチ
    ル基、iso−プロピル基、tert−ブチル基のとき
    R^3、R^4、R^5及びR^8の少なくとも1つは
    低級アルキル基を意味する。) で示される(ピラゾリルアミノ)メチレンビス(ホスホ
    ン酸)又はその塩。
  3. (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^9はアルキル基を、R^1^0は水素原子
    又は低級アルキル基を、R^1^1は水素原子又はホル
    ミル基を意味する。但し、R^9がメチル基、エチル基
    、iso−プロピル基、tert−ブチル基のときR^
    1^0は低級アルキ基であり且つR^1^1はホルミル
    基を意味する。) で示されるピラゾリル化合物又はその塩。
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