JPH01258695A

JPH01258695A - （ピラゾリルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）誘導体及びその医薬

Info

Publication number: JPH01258695A
Application number: JP8685788A
Authority: JP
Inventors: Shuichi Sakamoto; 修一坂本; Yasuo Isomura; 磯村　八州男; Makoto Takeuchi; 誠竹内; Tetsushi Abe; 哲士阿部
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-04-07
Filing date: 1988-04-07
Publication date: 1989-10-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は骨吸収抑制作用のほか抗炎症作用。

抗リウマチ作用等を有する医薬として有用な（ピラゾリ
ルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）誘導体又はその
塩並びに該化合物を有効成分とする医薬、及び該化合物
の装造中間体に関する。

（従来の技術）（ピラゾリル）アミノメチレンビス（ホスホン酸）誘導
体としては、ピラゾリル基の５位がメチル基、エチル基
、　　１ｓｏ−プロピル基、　ｔｅｒｔ　−ブチル基で
置換された化合物が特開昭５５−８９２９３号公報に開
示されている。しかし、これらの化合物のビスホスホン
酸部分は遊離のものに限られており、更に農薬殊に除草
剤として利用できることが説明されているが、医薬とし
ての使用可能性は全く示唆されていない。

（課題を解決するための手段）本発明は下記一般式（Ｉａ）で示される（ピラゾリルア
ミノ）メチレンビス（ホスホン酸）誘導体又はその塩を
有効成分とする骨吸収抑制剤及び一般式（Ｉｂ）で示さ
れる（ピラゾリルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）
誘導体又はその塩。

並びに一般式（■）で示されるピラゾール化合物又はそ
の塩である。

（式中　Ｒ１及びＲ７は水素原子又はアルキル基を、Ｒ
２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒａ、　　Ｒ６，Ｒ８及びＲＩＧは水
素原子又は低級アルキル基を　ＨＱはアルキル基な　ａ
ｌｌは水素原子又はホルミル基を意味する。

但し　Ｒ？がメチル基、エチル基、　　ｊｓｏ−プロピ
ル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基のときＲ３，Ｒ４，Ｒ５
，Ｒ６及びＲ８の少な（とも１つは低級アルキル基を。

Ｒ９がメチル基、エチル基、　　１ｓｏ−プロピル基。

ｔｅｒｔ−ブチル基のときＲＩＯは低級アルキル基であ
り且つＲ１１はホルミル基を意味する。以下同様）本発
明の一般式の基の定義において「低級」とは特に断らな
い限り炭素数１個乃至５個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
意味する。従って低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、イングロビル基、ブチル基、イン
ブチル基、　　５ｅｅ−ブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル（アミル）基、インペンチル基、ネオベ
ンペンチル基等が挙げられる。またアルキル基としては
上記低級アルキル基の具体例に加え、更Ｋｎ−ヘキシル
基、ｎ−へブチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、
ｎ−デシル基、１ｓｏ−ヘフチル基、２−エチルブチル
基、２−エチルペンチル基、４−エチルヘプチル基等の
炭素数１個乃至１０個の直鎖又は分岐を有する炭素鎖を
挙げることができる。

更に２本発明化合物において遊離のホスホン酸であると
きは、塩を形成する。本発明の目的化合物には化合物（
Ｉａ）の薬理学上許容される塩も包含される。かかる塩
としては具体的には。

ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩な
ど無機塩基との塩、アンモニウム塩、メチルアミン、エ
チルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメ
チルアミン。

トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノール
アミン、ジェタノールアミンなどの有機塩基との塩、リ
ジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げら
れる。

（製造法）本発明の目的化合物は、つぎの反応式で示される方法に
よって製造できる。

沫　　　　　　　　脈　　　　　　　　　賊第１製法この方法は、まず三ハロゲン化リン（ｍ）と亜リン酸ト
リアルキル（ＩＶ）との混合液を例えば４０〜１００℃
、好ましくは６０〜８０℃下で１５〜３０分間反応させ
１次いで置換ピラゾール−３−ホルムアミド（［ｌａ　
）又は（ｆｉｂ　）をこの混合液中に加え９例えば４０
〜１００℃、好ましくは、６０〜８０℃下数時間加熱す
ることにより行われる。反応の進行は、ＴＬＣ（薄層ク
ロマトグラフィー）（展開系：クロロホルムメタノール
）により、容易に確認できる。反応終了後、過剰の亜リ
ン酸トリアルキルを蒸留にて留去する。

尚、ここでＸの意味するハロゲン原子としては塩素原子
、臭素原子、ヨウ素原子等である。

第２裂法この方法は、３−アミノピラゾール（ＩＩｃ）又は（Ｉ
ｌｄ）、オルトギ酸低級アルキルエステル（■）および
亜すン酸エステル閑）の各反応成分の反応対応量を混合
し、加温下で反応させる。反応溶媒は、特に必要としな
い。反応は通常１００〜２００℃、好ましくは１５０℃
前後で１０〜６０分間行う。

こうして得られた反応生成物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を単
離、精製するには、たとえば反応混合物をシリカゲルカ
ラムに充填し、メタノール−クロロホルム混合溶媒で溶
出すればよい。

３−アミノピラゾール（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）とオル
トギ酸低級アルキルエステル（Ｖ）との反応に於いては
。

で示されるイミノエーテル中間体を単離することもでき
る。

このイミノエーテル中間体は更に亜リン酸エステル（Ｖ
ｌ）と反応させることにより化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ
）を与える。

ビスホスホン酸エステルは、所望により加水分解するこ
とにより、対応するビスホスホン酸に導くことができる
。この加水分解は１通常製塩酸中、加熱還流を行う。ま
た、水を含まない溶媒中で化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
を強酸またはハロゲン化トリメチルシリル処理すること
ができる。

この方法は通常、市販の臭化水素酸酢酸をそのまま、あ
るいは適宜希釈したもの、四塩化炭素。

ジメチルホルムアミド、クロロホルム、トルエン等の溶
媒中ヨウ化トリメチルシランを溶解させたもの等が使用
される。加水分解の温度は。

冷却下乃至加温下が採用されるが、たとえば。

ハロゲン化トリメチルシリルを用いて−１０℃以下の冷
却下で処理するときは２部分的に加水分解された目的化
合物が生成する。

第３製法一般式（ｌｌｅ）又は（ＩＩｆ）で示されるピラゾール
化合物は一般式（■）で示されるニトリル化合物又は−
形式（■）で示されるジハロゲン化合物と一般式（ＩＸ
）で示されるヒドラジン化合物とを反応させ、所望によ
り３位アミノ基をホルミル化することにより得ろことが
できる。

一般式（■Ｉ）で示される化合物又は一般式（■）で示
される化合物と一般式（ＩＸ）で示される化合物との反
応は、メタノール、エタノール、１ｓｏ−グロバノール
、　　ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール、又は水等
の溶媒中、好ましくは塩基の存在に行なう。反応系に添
加される塩基としては。

炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、ルチジン。

ジメチルアニリン等の有機塩基が挙げられる。

反応温度は室温乃至加熱還流下である。

こうして得られた化合物（Ｉｌｅ）は所望によりホルミ
ル化する。ホルミル化はベンゼン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応に
不活性な溶媒中、ギ酸−無水酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ギ酸−ジシクロへキシルカルボジイミド等を反応さ
せることにより行われる。尚２反応に際しては、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム。

ナトリウムメトキシド等の塩基を添加してもよい。反応
温度は水冷下乃至加温下に設定される。

このようにして得られた本発明化合物を塩に導くには水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム。

アンモニアや有機アミン等の塩基若しくは塩酸。

硝酸、硫酸等の酸を用いて常法により処理する。

本発明の目的化合物の単離、精製は抽出、結晶化、再結
晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を処す
ことにより行われろ。

（発明の効果）本発明によって提供される化合物（Ｉａ）及びその塩は
、骨吸収抑制効果を有し、また、骨吸収に起因する高カ
ルシウム血症を抑制する効果を有している。また、優れ
た抗炎症作用、解熱鎮痛作用が認められろ。

つぎに２本発明の化合物の高カルシウム血症抑制効果を
試験方法と共に示す。

高カルシウム血症抑制効果副甲状−腺ホルモン投与による高カルシウム血症う７）
を使用し９本発明の化合物を投与した場合の血清カルシ
ウム−１の低下効果を測定した。

試験方法：２０時間絶食した５週齢雄ウィスターラット
にヒト１−３４副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ。

ペプチド研究所）を３０μｇ／ｋｇ静脈内投与した。

ＰＴＨは０．１％ＢＳＡ含有生理食塩水に溶解し、５■
ｔ／ｋｇ投与した。正常対照群には０．１％ＢＳＡ含有
生理食塩水のみを同様に投与した。ＰＴＨ投与４５分後
にラットをエーテル麻酔したのち開腹し、腹部大静脈よ
り、真空採血管を用いて採血した。血液はただちに４℃
、　３０００回転、１０分遠心し。

血清を分離した。血清中のイオンカルシウム（Ｃａ４＋
）濃度をただちにＣａ＋メーター（揚場製作所、セラ２
５０）で測定した。

被験化合物は苛性ソーダおよび塩酸を用いてｐＨ７，４
の生理食塩水溶液となるように調整し。

ＰＴＨ投与７２時間前に２ｍｌ／ｋｇ皮下投与した。正
常対照群、対照群には生理食塩水を同様に投与した。

結果は各群の平均±Ｓ、　Ｅ、で表わし、検定は各群間
の比較を一元配置分散分析法で行った。

なお危険率５％未満を有意とした。

結果：皮下投与の結果を表１に示す。

平均値上Ｓ、Ｅ、　　＊　；　Ｐ＜０．０５　　＊＊　
：　＜ｏ、ｏｉ以上のように２本発明化合物がすぐれた
血清カルシウム量の低下作用を示すことから２本発明の
化合物が骨吸収を抑制することが明らかである。骨吸収
の元通が病態に重要な関与をしていると考えられている
疾患にはＰａｇｅｔ病高カルシウム血症、癌の骨転移、
および骨粗鬆症があげられる。さらに、慢性関節リウマ
チ等の炎症性関節疾患に伴う骨吸収の元通（骨粗鬆化）
も臨床上大きな問題である。本発明の化合物は、これら
の疾患、病態に対して、骨吸収を抑制し。

骨量の減少を防止あるいは骨吸収の元通に伴う血清カル
シウム値の上昇等を防止または低下させる薬剤として使
用できる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体。

賦形剤などと混合した医薬組成物として使用に供される
。投与は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、火剤等の経
口投与、注射剤、シロップ剤。

軟膏剤、坐剤等の非経口投与のいずれであってもよい。

投与量は投与対象、投与ルート、症状等によって異なる
が通常成人１日当り経口投与で１■〜１ｇまた。経鼻、
静脈、生薬投与で０．１〜１０■が適当である。

（処方例）つぎに１本発明の医薬の処方例を挙げる。

錠剤：製造例１の化合物　　　　　　　　５■ラクトース　　
　　　　　　　　　１１９ｍｇトウモロコシデンプン　
　　　　　６７ｍｇヒドロキシプロピルセルロース　　
　　　４ｒｒ＠カルボキシメチルセルロースカルシウム
　　　　４ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　１ｒｒ＠製造例１の化合物５ｇ、ラクトース１１９ｇ
。

トウモロコシデンプン６７ｇを均一に混合し、混合物ニ
ヒドロキシプロビルセルロース１０％（Ｗ／Ｗ）水溶液
４０ｍ１を加え、得られた混合物を湿式顆粒化した。こ
うして得られた顆粒をカルボキシメチルセルロースカル
シウム４ｇおよびステアリン酸マグネシヴム１ｇと混合
し、混合物を１錠２００ｍｇの錠剤に打錠する。

カプセル：製造例１の化合物　　　　　　　　５ｒｌ１ｇ結晶セル
ロース　　　　　　　　　５０ｆｆ１ｇ結晶ラクトース
　　　　　　　　　１４４ｆｆ＠ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　ｌｆｆ１ｇ全　　　量　　　　　２
００■ 上記各成分の１０００倍量を混合し、ゼラチンカプセル
に充填して１力プセル２００ｍｇのカプセルを製造した
。

（実施例）つぎに、実施例により本発明の化合物の製造法を説明す
る。

尚２本発明の目的化合物のうち３−アミノ−５−アルキ
ルピラゾールは、薬学雑誌８３，７４５（１９６３年）
高見沢、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、７９７２３
（１９５７）Ｅｂｙｃ、、ｒ、を参考にして合成した。

３−アミノ−１，５−ジアルキルピラゾールは。

Ａｎｇｅｗ、Ｃｈ＠ｍ、、６０．３１２　（１９４８）
　Ｈ，Ｂｒｉｎｔｚｉｎｇｅｒ、およびＪ、　Ｈｅｔｒ
ｏｅ）ｒｅｌｉｃ　ｃｈｅｍ、、　１９．１２６７　（
１９８２）　Ｇ、Ｅｇｅを参考にして合成した。

実施例　１゜ ■ 一７８℃下、液体アンモニアと、ソジウムアミド２２ｇ
の混合液中、アセトニトリル２６　ｍｌを約３分間で滴
下し、つづいて、５分後、ｎ−ブチリックアシッド　エ
チルエステル２９ｇを２分間で滴下した。このままの温
度で１時間攪拌後、約３０分間でアンモニアをすべて留
去した。さらに得られた残渣を減圧下乾燥して、粉末状
とした。氷冷した７Ｎ硫酸２６０　ｒｎｌ中に、上記粉
末を徐々に加えると二層となった。有機層を分取し、さ
らに水層はエーテル２５　ｒｎｌを用いて抽出した。有
機層とエーテル層を合し、エタノール７０　ｍｌにて溶
解後、抱水ヒドラジン２２　ｍｌを加え、−晩加熱還流
した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラム（クロロホル
ム−メタノール−２８％アンモニア水１００　：　１　
：　０．１〜２０　：　１　：　０．１　）にて精製し
、３−アミノ−５−ｎ−プロピルピラゾール１６ｇを得
た。

（ｉ）質量分析値（ＥＩ、　ｒ１１／ｚ　）　：　　１
２５　（Ｍ　）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
Ｉ、、　ＴＭＳ内部標準）δ：　　　０．８８（ｔ、　
３Ｈ）、　　１．６（ｍ、　２Ｈ）、　　２．５０（ｔ
、　２Ｈ）。

５．４０（ｓ、　ＬＨ）、　　５．９０（ｍ、　３Ｈ）
実施例２゜実施例１で、ｎ−ブチリックアシッド　エチルエステル
のかわりに、ｎ−カプロイックアシッドエチルエステル
３６ｇを用いて同様に反応を行ない。

３−アミノ−５−ペンチルピラゾール２７ｇを得た。

（１）質量分析値（ＥＩ、　ｒｒＶ／ｚ　）　：　　１
５３　（Ｍ”　）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ
Ｃｌ３．　ＴＭＳ内部標準）δ：　　　０．８８（ｔ、
　３Ｈ，−ＣＨ５）、　　１．１〜１．８（６Ｈ。

−（ＣＨ，）、　−）ｔ　　２．５０（ｔ、２Ｈ，Ｊ［
−）。

−ＣＨ。

５．４０（Ｂ、　ＩＨ，Ｈ［）、　　５．８０（３Ｈ，
ＮＨ，、ＮＨ）実施例　３゜２９．９下ＮＨＣＨＯ３−アミノ−５−ベンチルビ乏ソ°−ル９ｇをジクロロ
メタン９０　ｍｌに溶解し、水冷下、ギ酸−無水酢酸（
５：　３　ｖ／ｖ　）　２３　ｍｌを滴下し、た。反応
液を室温に戻し、−晩攪拌した。反応液を濃縮し、キシ
レンを加えて３回共沸濃縮し、乾燥すると　５−ペンチ
ルー３−ピラゾリルホルムアミド１０ｇが結晶として得
られた。

（１）質量分析値（ＥＩ）：　　１８１　（Ｍ　’）（
１１）核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄｏ　）：δ：
　　　０．９　（Ｐ／ｉｅ、３Ｈ）　、１．１〜１．８
　（６Ｈ，ＣＨ２Ｘ　３　）　。

２．９ｏ（２Ｈ，ｒ）ｔ　　６．３４，６．７８（ＩＨ
。

ＣＨ。

Ｈ工　）、　　８．３０（ＩＨ，ＣＨＯ）、　　８．８
５，９．１２（２Ｈ，ＮＨ）実施例４゜３−アミノ−５−プロピルピラゾールを出発物質として
、実施例３と同様にして、５−プロピル−３−ピラゾリ
ルホルムアミドを得た。

（１）質量分析値（ＥＩ　）　：　　１５３　（Ｍ”　
）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、　）
　：δ：　　　０．９０（Ｍｅ、　３Ｈ）−１，６０（
２Ｈ，ＣＨｔ　）ｔ２．９０（２Ｈ，Ｊ［７）、６．ｏ
２．ｓ、４ｓ（ｘＨ。

ＣＨ２１工　）ｔ　　８．２０（ＩＨ，ＣＨＯ）、　　９．１
５，１０．０２（２Ｈ，ＮＨ）実施例５゜糺３−アミノ−１，５−ジメチルピラゾールを出発物質と
して、実施例３と同様にして、１，５−ジメチル−３−
ピラゾリルホルムアミドを得た。

（１）質量分析値（ＥＩ　）　：　　１３９　（Ｍ”）
（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、　）　：δ
：　　２．２４（Ｍｅ、　３Ｈ）、　　３．７０（３Ｈ
，ＮＭｅ）。

５．７６．６．４８（ＩＨ，Ｕ　　）、　　８．３２（
ＩＨ，ＣＨＯ）。

８．６０，９．５（２Ｈ，ＮＨ）実施例６゜３−アミノピラゾール２．５ｇをジクロロメタン２５　
ｒｎｌに溶解し、ギ酸−無水酢酸（５／３　：　ｖ／ｖ
　）１３ｍＡを加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を
濃縮後、トルエンを加えながら数回濃縮を繰り返えすと
、３−ピラゾリルホルムアミド３．３ｇが、固体として
得られた。

亜リン酸トリメチル１２．４ｍ７．三塩化リン０．２７
ｍ１の混液な６５〜７０℃で５分間加熱した後、３−ピ
ラゾリルホルムアミド１．１ｇをこの混液に加えた。

反応液を７０℃で３０分間攪拌した後、減圧下溶媒を留
去した。得られた残渣を室温に戻した後。

シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール−２０％
アンモニア水（３０：　１　：　０．１〜１０：１：０
．１）にて精製すると、テトラメチル（３−ピラゾリル
）アミノメチレンビス（ホスホネート）　１．６ｇを油
状物質として得た。

（１）質量分析値（ＦＡＢ、　％／Ｚ　）　：　３１４
　（Ｍ＋１　）、　２０４（１ｉ）核磁気共鳴スペクト
ル（ＣＤＣｌ、　、　ＴＭＳ内部標準）δ：　　　３．
７〜４．０（１２Ｈ，ＯＭｅＸ４）、　　４．７０（Ｉ
Ｈ，ＮＨ）。

５．１０（ＩＩ（、ＣＨ）、　　５．６４（ＬＨ，Ｈて
　）。

実施例　７゜テトラメチル　（３−ピラゾリル）アミノメチレンビス
（ホスホネー）　）　０．５５ｇを濃塩酸５　ｍｌ　Ｋ
溶解し、３時間加熱還流した。反応液を濃縮後。

水を加えると結晶が析出した。これをｒ取１−て（３−
ピラゾリル）アミノメチレンビス（ホスホン酸０．３４
ｇを得た。

（１）融点　〉３００°Ｃ（１１）元素分析値（Ｃ４ＨｏＮ５ＯｅＰ２　　として
）Ｃ（叫　　　Ｈ（慢　　　Ｎ（慢　　　Ｐ（慢理論値
　　１８，６９　３．５３　１６．３５　２４．１０実
験値　　１８，４６　３．６０　　！６．３７　２３．
７８０１１）質量分析値（ＦＡＢ、　ｒｒ％ｚ　）　：
　　２５８　（Ｍ＋１　）（ｌｖ）核磁気共鳴スペクト
ル（Ｄ、Ｏ，ＴＭＳ内部標準）Ｋ、Ｃｏ、添加 δ：　　３．６８（ＬＨ，ＣＨ）、　　５．８０（ＩＨ
，）ＩＴ　　）。

実施例８゜亜すン酸トリメチル６２ｍＬ三塩化リン４．３　ｍｌの
混液を７０℃で１時間攪拌し、つづいてその温度で　５
−ペンチル−３−ピラゾリルホルムアミド９ｇを少しず
つ加えた。４．５時間攪拌し、室温に戻し、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム−メタノ
ール−２８％アンモニア水Ｉ００　：　１　：　０．１
〜１０：１：０．１）　　で精製し、テトラメチル（５
−ペンチル−３−ピラゾリル）アミノメチレンビス（ホ
スホネート１２．７ｇを固体として得た。

（１）質量分析値（ＦＡＢ（ｐｏｓ））：　　３８４．
２７４．１６４（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
ｌ３．　ＴＭＳ内部標準）δ：　　　０．９０（Ｍｅ、
３Ｈ）、　　１．２〜１．８（６Ｈ，ＣＨ，Ｘ３）。

２．５４（２Ｈ，ｒ　　　）、　　３．７〜３．９６（
１２Ｈ。

ＣＨ！ＯＭｅＸ４）、　４．９６（１８，ＣＨ）、　５．４０
（ＩＨ，””［７）実施例９゜テトラメチ／ｌ／（５−ペンチルー３−ピラゾリル）ア
ミノメチレンビス（ホスホネー）　）　２．７ｇを濃塩
酸２７耐に溶解し、３．５時間加熱還流した。反応液を
濃縮後、メタノールを加えて共沸濃縮を繰り返した。水
−メタノールより再結晶して、（５−ベンチ／Ｉ／　−
３−ピラゾリル）アミノメチレンビス（ホスホン酸）を
１．４ｇ得た。

（１）融点　１９４〜１９５°Ｃ（ＭａＯＨ−Ｈ，Ｏに
より再結晶）（１１）元素分析値（Ｃ，Ｈ，。Ｎ３０．
Ｐ２　　として）Ｃ（僑　　Ｈ（−Ｎｆ＠Ｐ（彌理論値　　３３．０４　５．８５　１２．８４　１８．
９３実験値　　３２．７４　５．６５　１２．８１　１
８．６６（ｉｉｉ）質量分析値（ＦＡＢ、ｔｖ／Ｚ　）
　：　３２８　（Ｍ＋１　）、　１５４（ｌｖ）核磁気
共鳴スペクトル（Ｄ２０．　ＴＭＳ内部標準）Ｋ２ＣＯ
８添加 δ：　　　０．８８（Ｍｅ、３Ｈ）、　　１．１６〜１
．８０（６Ｈ，ＣＨ，Ｘ３）。

２．５４（２Ｈ，［）、　　３．５８（ＩＨ，ＣＨ）。

ＣＨ。

ｓ、４０（ＩＨ，ＨＴ　　）実施例　１０゜５−プロピル−３−ピラゾリルホルムアミドを出発物質
として、実施例８と同様に反応させ、テトラメチル　（
５−プロピル−３−ピラゾリル）アミノメチレンビス（
ホスホネート）を得た。

（１）質量分析値（ＦＡＢ、Ｉｖ／ｚ　）　：　　３５
６　（Ｍ＋１　）δ：　　１．０　（Ｍｅ、　３Ｈ）　
、　　１．５〜１．８（２Ｈ，ＣＨ２）。

２．４〜２．６（２Ｈ，［）、　　３．７〜４．０（１
２Ｈ。

ＣＨ２０ＭｅＸ４）、　　４．６８（ＩＨ，ＣＨ）。

５．４４（ＩＨ，Ｈ工　）実施例　１１゜Ｍｅ１．５−ジメチル−３−ピラゾリルホルムアミドを出発
物質として、実施例８と同様に反応させ。

テトラメチル（ｌ、５−ジメチル−３−ピラゾリル）ア
ミノメチレノビス（ホスホネート）を得た。

（１）質量分析値（ＦＡＢ　ＭａｓｓｎＺｚ　）　：　
３４２　（Ｍ＋１　）、　２３２（１１）核磁気共鳴ス
ペクト＃　（ＣＤＣｌ、　、　ＴＭＳ内部標準）δ：　
　　２．１６（３Ｈ，Ｍｅ　）ｔ　　３．５８（３Ｈ，
ＮＭｅ）。

３．７〜３．９（１２Ｈ，ＯＭｅＸ４）、　　４．６２
（ＩＨ，ＣＨ）。

５．３６（ＩＨ，Ｈ−じ　）実施例　１２゜テトラメチル　（５−プロピル−３−ピラゾリル）アミ
ノメチレンビス（ホスホネート）を出発物質として、実
施例８と同様に反応させ、（５−プロピル−３−ピラゾ
リル）アミノメチレノビス（ホスホン酸）を得た。

（１）融点　１７３〜１７５℃　（メタノール−水）（
ｉｉ）元素分析値（Ｃ’７Ｈ，、Ｎ３０．Ｐ２＠　％　
Ｎ２０として）Ｃ（彌　　Ｈ（−Ｎ（彌理論値　　２７．２８　　５．２３　　１３．６４実験
値　　２７．５８　　５．０３　　１３．８９０１１）
質量分析値（ＦＡＢ　ｎ１／ｚ　）　：　　３００　（
Ｍ＋　１　）（ｖ）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０．　
ＴＭＳ内部標準）Ｋ２Ｃｏ、添加 δ：　　　０．９０　（３Ｈ２Ｍｅ　）　、１．７８　
（２Ｈｔ　ＣＨ２）　。

２．５６（２Ｈ，！’　　）、　　３．６０（ｌＨ，Ｃ
）（）。

ＣＨ。

５．４２（ＩＨ，Ｈて　）実施例１３Ｍｅテトラメチル（１，５−ジメチル−３−ピラゾリル）ア
ミノメチレンビス（ホスホネート）を出発物質として、
実施例８と同様に反応させ、（１，５−ジメチル−３−
ピラゾリル）アミノメチレンビス（ホスホン酸）を得た
。

理化学的性状（１）融点　　２５６〜２５７°Ｃ（ａｅｃ）（アセト
ニトリル）（１１）元素分析値（Ｃ６Ｈ１３Ｎ３０６Ｐ
２・鴨Ｈ２０として）Ｃ（チ）　　　Ｈ（％Ｉ　　　Ｎ
（チ）　　　Ｐ（チ）理論値　２４．５０　４．８０　
１４．２９　２１．０６実験値　２４．５４　４．７４
　１４．３８　２０．９４（１１１）質量分析値（ＦＡ
Ｂｍ／ｚ　）　：　２８６　（Ｍ＋１　）、　１８５．
９３０い核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０．　ＴＭＳ内部
標準）Ｋ２Ｃｏ、添加δ　：　　　２．２０（３Ｈ，Ｍ
ｅ）、３．５６（３Ｈ，ＮＭｅ）。

３．７２（ＩＨ，ＣＨ）、５．６０（Ｔ　’）製造例　
ｌ三塩化リン３．３５ｇと、亜リン酸２．０ｇを６０’Ｃ
で１時間攪拌した後、５−メチル−３−ピラゾリルホル
ムアミド３．４ｇを加え、さらにその温度で７．５時間
はげしく攪拌した。室温に戻した後、水を５０１１ＩＩ
ｌ加え溶解させた。これを減圧濃縮すると油状物質が得
られた。アセトンで数回洗浄して固化させ、水−メタノ
ールで再結晶させると、（５メチル−３−ピラゾリル）
アミノメチレンビス（ホスホン酸）２．３ｇが得られた
。

（１）融点　）３００’Ｃ（１１）元素分析値（ｃ５ＨＩＩＮ３０６Ｐ２として）
Ｃ（チｌ　　　Ｈ（チｌ　　　Ｎ（矧　　Ｐ（チ）理論
値　２２．１５　４．０９　１５．５０　２２．８５実
験値　２２．８３　４．１７　１５．７４　２２．４０
ｒｉｉｉ）質量分析値（ＦＡＢｒｎｅｇ））：２７０（
Ｍ−１）、　２１３．１０７（１い核磁気共鳴スペクト
ル（Ｄ、Ｏ，ＴＭＳ内部標準）δ　：　　　２．１８（
３Ｈ，Ｍｅ）、３．６０（ＩＨ，ＣＨ）。

特許出願人　山之内製薬株式会社代理人　弁理士　藤　野　清　也

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又はアルキル基を、Ｒ＾２、
Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は水素原子又は低級
アルキル基を意味する。）で示される（ピラゾリルアミ
ノ）メチレンビス（ホスホン酸）又はその塩を有効成分
とする骨吸収抑制剤。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７は水素原子又はアルキル基を、Ｒ＾３、
Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾８は水素原子又は低級
アルキル基を意味する。但し、Ｒ＾７がメチル基、エチ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基のとき
Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾８の少なくとも１つは
低級アルキル基を意味する。）で示される（ピラゾリルアミノ）メチレンビス（ホスホ
ン酸）又はその塩。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾９はアルキル基を、Ｒ＾１＾０は水素原子
又は低級アルキル基を、Ｒ＾１＾１は水素原子又はホル
ミル基を意味する。但し、Ｒ＾９がメチル基、エチル基
、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基のときＲ＾
１＾０は低級アルキ基であり且つＲ＾１＾１はホルミル
基を意味する。）で示されるピラゾリル化合物又はその塩。