JPH02185A - ビスホスホン酸誘導体及びその医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は下記一般式（Ｉａ）で示されるビスホン酸誘導
体又はその塩及び一般式（Ｉｂ）で示されるビスホスホ
ン酸誘導体又はその非毒性塩を有効成分とする骨吸収抑
制剤並びに抗関節炎剤に関する。

（式、Ｒ’；　水素原子、アルキル基、シクロアルキル
基、フェニル基、フェニル 基で置換されていてもよいアルケニ ル基又は低級アルコキシ基で置換さ れて（・てもよいフェニル低級アルキ ル基。

Ｒ２；水素原子又は低級アルカノイル基。

Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ５，Ｒ’　：同−又は異なって水素原
子又は低級アルキル基。

但し　Ｒ１がメチル基、エチル基、イソプロピル基又は
ｔｅｒｔ−ブチル基のとき、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ
’及びＲ６の少なくとも１つは水素原子以外の基を意味
する。以下同様） （式中、Ｒ７；　　水素原子、アルキル基、シクロアル
キル基、フェニル基、フェニ ル基で置換されていてもよいアルケ ニル基又は低級アルコキシ基で置換 されていてもよいフェニル低級アル キル基。

Ｒ８，Ｒｅ、　ＲＩＧ、　Ｒ１１＋、同−又は異なって
水素原子又は低級アルキル基、を意味する。

以下同様） （従来の技術） 従来、ビスホスホン酸誘導体として種々の化合物が合成
されてきたが２本発明の如き置換インオキサシリル基の
３位にアミノメチレンビスホスホン酸が結合した化合物
を開示しているものとしては特開昭５５−８９２９３号
公報が挙げられる。

該公報によれば一般式 ［式中　Ｒ’ａは水素原子、アルキル基または・・ロゲ
／原子を表わし、　Ｒ”ａは水素原子またはアルキル基
を表わし、Ｘは酸素原子またはＮＨ基を表わす。）で示
されるビスホスホン酸系化合物が開示されている。

しかし、同公報に実施例として具体的に記載されている
置換インオキサシリル了ミノメチレンビスホスホン酸誘
導体は、インオキサシリル基の置換基がアルキル基であ
る化合物として。

メチル基、エチル基、イノプロピル基および第三ブチル
基であり、更にビスホスホン酸も遊離のものに限られて
いる。

更に同公報によれば置換インオキサシリルアミノメチレ
ンビスホスホン酸誘導体が、農薬殊に除草剤として利用
できることが説明されているが医薬としての使用可能性
は全く示唆されていない。

沈着は無機質吸収を上回るが、特定の病態にお（・では
骨吸収が骨沈着を上回り高カルシウム血症、ページエン
ド病等を誘発する。従来、この骨吸収に基因する病態の
治療薬としては　１−ヒドロキシエチリデン−１，］−
ビスホスホン酸（エチドロネート）やジクロロメチレン
ビスホスホン酸（クロドロネート）等が用いられている
が、活性が高くない事や副作用が生じる事等の点から未
だ十分な薬剤は知られていない。

更に、関節炎は、関節の炎症性疾患であり、主な疾患と
しては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認められるそ
の類縁疾患が挙げられる。

中でも、このリウマチ様関節炎は、慢性関節リウマチと
もいわれ、関節包内層の滑膜における炎症性変化を主要
病変とする原因不明の慢性多発性関節炎である。リウマ
チ様関節炎などの関節炎は、進行性であり、関節の変形
２強直などの関節障害を来し、効果的な治療がなされず
に悪化すれば重症の身体障害に至るケースもしばしばみ
られる。

従来、これら関節炎の治療に当っては、薬物療法として
、コーチシンその他の副腎皮質ホルモンなどのステロイ
ド：アスピリン、ピロキシカムやインドメタシンなどの
非ステロイド系抗炎症剤；金チオマレートその他の金側
、クロロキ／製剤やＤ−ペニシラミンなどの抗リウマチ
剤；コルヒチンなどの抗痛風剤；サイクロホスファマイ
ト、アザチオプリン、メトトレキセート、レバミゾール
などの免疫抑制剤などが用いられてきた。

しかしながら、これらの薬剤は重篤なあるいは長期的使
用を困難にさせる副作用があったり。

効果が充分でなかったり、あるいは既に発症している関
節炎に対しては有効ではないなどの問題があった。

従って、関節炎の臨床においては、低毒性でかつ関節炎
に対する予防・治療活性に優れた薬剤の提供を今なお要
望されているのが実情である。

（発明の解決手段） 本発明者等は上記一般式（Ｉａ）で示される化合物又は
その塩が新規化合物であることを知り。

また動物試験の結果、上記一般式（Ｔｂ）で示される化
合物が意外にも骨吸収抑制効果を有し。

骨吸収に起因する高カルシウム血症を抑制すること、並
びに優れた抗関節炎作用を示すことを知り本発明を完成
した。

すなわち２本発明は頭記一般式（ｒａ）　で示されるジ
ホスホン酸誘導体又はその塩及び一般式（Ｔｂ）で示さ
れるジホスホン酸誘導体又はその塩を有効成分とする骨
吸収抑制剤並びに抗関節炎剤に関する。

本発明の一般式の基の定義において「低級」とは特に断
らない限り炭素数１個乃至５個の直鎖又は分岐状の炭素
鎖を意味する。従って低級アルキル基としてはメチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、　　ｆｌｅｅ−ブチル基、　　ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル（了ミル）基、イソペンチル基、
ネオペンペンチル基等が挙げられる。またアルキル基と
しては上記低級アルキル基の具体例に加え、更にｎ−ヘ
キシル基、ｎ−ヘプチル基＋　　ｎ−オクチル基、ｎ−
ノニル基、ｎ−デシル基、　　ｉｓｏ　−ヘプチル基、
２−エチルブチル基、２−エチルペンチル基、４−エチ
ルヘプチル基等の炭素数１個乃至１０個の直鎖又は分岐
を有する炭素鎖を挙げることができる。また、シクロア
ルキル基としては、炭素数３個乃至１０個を有する脂環
式基であり例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基
、シクロペンチル基、シクロオクチル基、シクロデシル
基等である。

アルケニル基としては、炭素数２〜１０個の直鎖状また
は分枝状の炭化水素基である。アルケニル基の代表的な
ものとしては、ビニル基、アリル基、インプロペニル基
、２−ブテニル基。

２−メチル−２−７’ロペニル基、３−ペンテニル基、
４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−３−へキ
セニル基、４−エチルー３−ヘキセニル基である。これ
らのアルケニル基は。

フェニル基で置換されていてもよい。フェニルアルケニ
ル基の代表的なものとしては、スチリルＭ、３−フェニ
ル−２−７’ロペニル基、４−フェニル−２−ブテニル
基などを挙げることができる。

次に、［低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェ
ニル低級アルキル基」としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、　
　１ｓｏ−プロポキシ基。

１ａｏ−ブトキシ基、　　１ｓｏ−ペンチルオキシ基。

ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基等で置換されているか、ま
たは未置換のベンジル基、フェネチル基。

フェニルプロピル基、フェニルブチル基等である。上記
低級アルコキシ基は、フェニル基の任意の位置に置換で
きる。

［低級アルカノイル基」としては例えばアセチル基、プ
ロピオニル基、ブタノイル基等である。また「ハロゲン
原子」としては臭素原子。

塩素原子、ヨウ素原子等である。これらの置換基のうち
　Ｒ１又はＲ？とじては低級アルキル基又はシクロアル
キル基が好ましい。特に好ましくはメチル基、ペンチル
基、シクロプロピル基等である。

上記−数式中の基Ｒ１又はＲ丁はイソオキサゾが共に低
級アルキル基であるテトラエステル。

あるいはＲ３乃至Ｒ６又はＲ８乃至Ｒ１１の１乃至３個
が低級アルキル基であるモノエステル、ジエステル及び
トリエステルが含まれる。

更に９本発明化合物において遊離のホスホン酸であると
きは、塩を形成する。本発明の有効成分には化合物（Ｔ
ｂ）の薬理学上許容される塩が包含される。かかる塩と
しては具体的には。

ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩な
ど無機塩基との塩、アンモニウム塩、メチルアミン、エ
チルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメ
チルアミン。

トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノール
アミン、ジェタノールアミンなどの有（製造法） 本発明の化合物（ｒａ）又は（Ｉｂ）は、つぎの反応式
で示される方法によって製造できる。

（以下余白） 第１製法 第１製法 この方法は、３−アミノイソオキサゾール（ＩＩＩ）又
は（Ｉｌｂ）　、オルトギ酸低級アルキルエステルａｌ
ｌ）および亜リン酸エステル（ＩＶａ）又は（７％）の
各反応成分の反応対応量を混合し、加温下で反応させる
。反応溶媒は、特に必要としない。

反応は通常１００〜２００℃、好ましくは１５０℃前後
で１０〜６０分間行う。

こうして得られた反応生成物（Ｖａ）又は（Ｖｂ）を単
離、精製するには、たとえば反応混合物をシリカゲルカ
ラムに充填し、メタノールクロロホルム混合溶媒で溶出
すればよい。

尚、３−丁ミツインオキサゾール（ＩＩＩ　）又は（Ｈ
ｂ　）とオルトギ酸低級アルキルエステル（ＩＩＩ）と
の反応に於いては。

ル基、Ｘはハロゲン原子を意味する。以下間ａ）で示さ
れるイミノエーテル中間体を単離することもできる。

このイミノエーテル中間体は更に亜リン酸エステル（ｒ
Ｖ、）又は（ｒＶｂ）と反応させることにより化合物（
Ｖａ）又は（Ｖｂ）を与える。

第２製法 この方法は、まず三ハロゲン化リン（Ｖｌ）と亜リン酸
トリアルキル（Ｗ）との混合液を例えば４０〜１００℃
、好ましくは６０〜８０℃下で１５〜３０分間反応させ
２次いで置換インオキサゾール−３−ホルムアミド（％
１ｌａ）又は１ｂ）をこの混合液中に加え８例えば４０
〜１００℃、好ましくは、６０〜８０°Ｃ下数時間加熱
することにより行われる。反応の進行は、ＴＬＣ（薄層
クロマトグラフィー）（展開系；クロロホルムメタノー
ル）により、容易に確認できる。反応終了後、過剰の亜
リン酸トリアルキルを蒸留にて留去する。

こうして得られた反応生成物を単離精製するには２例え
ば反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製するか、あるいはクロロホルム溶液とし
て水洗し、溶媒を留去したのち、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製すればよい。

次に　Ｂｔが低級アルカノイル基である目的化合物を製
造する場合には、化合物（Ｖ、）又は（Ｖｂ）（殊にそ
のエステル体）をアシル化する。アシル化は、化合物（
Ｖａ）又は（Ｖｂ）とアシル化剤の反応対応量乃至過剰
量をそのままあるいは溶媒中で反応させる。アシル化剤
としては、酸無水物、酸ハライドなどが使用できる。反
応溶媒はベンゼン、トルエン、ジグライムなどが使用さ
れる。なお、この反応は加温下で行うのが望ましい。

ビスホスホン酸エステルは、所望により加水分解するこ
とにより、対応するビスホスホン酸に導くことができる
。この加水分解は１通常濃塩酸中、加熱還流を行う。ま
た、水を含まない溶媒中で化合物（Ｔａ）又は（Ｉｂ）
を強酸またはノ・ロゲン化トリメチルシリル処理するこ
とができる。この方法は通常、市販の臭化水素酸酢酸を
そのまま、あるいは適宜希釈したもの、四塩化炭素、ジ
メチルホルム了ミド、クロロホルム。

トルエン等の溶媒中ヨウ化トリノチルシランを溶解させ
たもの等が使用される。加水分解の臨席は、冷却下乃至
加温下が採用されるが、たとえば、ハロゲン化トリメチ
ルシリルな用いて一１０℃以下の冷却下で処理するとき
は２部分的に加水分解された目的化合物が生成する。

ビスホスホン酸を塩に導くには、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、アンモニアや有機アミン等の塩基を用い
て、常法により処理する。

また化合物（Ｔ、）又は（Ｉｂ）は上記の製造法に加え
更に種々の方法により製造することができる。例えば特
開昭５５−８９２９３号公報に記載された方法により先
ず、ビスホスホン酸の遊離酸を得たのち、エステル化す
るか又は常法の造塩反応に付すことにより製造される。

目的化合物（Ｉａ）又は（ｌｂ）の単離、精製は抽出、
結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化
学操作を処すことだより行われる。

（発明の効果） 本発明によって提供される化合物（ｌａ）又は（Ｉｂ）
及びそれらの塩は、骨吸収抑制効果を有し、また、骨吸
収に起因する高カルシウム血症を抑制する効果を有して
いる。したがって１本発明の化合物（Ｔａ）又は（Ｉｂ
）は、骨吸収に起因する高カルシウム血症、ベージェッ
ト病（Ｐｅｇｅｔ　病）　ｅ癌の骨転移、骨粗鬆症、慢
性関節リウマチ等の炎症性関節疾患に伴う骨吸収の先進
の治療剤。

予防剤として有用である。また、優れた抗炎症作用、解
熱鎮痛作用が認められる。

更に９本発明化合物（■＆）又は（Ｉｂ）の抗関節炎作
用は、アジェバンド誘発関節炎に対する予防、治療活性
により確認された。

アジュバント関節炎は、ヒトのりウマチ様関節炎に類似
した慢性多発性関節炎を呈することから、関節炎の疾患
モデルとして広汎に用いられている。

後記するように本発明の目的化合物はこのアジュバント
関節炎を用いた予防実験、及び治療実験により予防及び
治療活性を示す。本発明の目的化合物がいかなる作用機
序によって抗関節炎作用を示すかについては定かではな
いが、従来の免疫抑制剤や免疫調節剤がすでに発症して
いる関節炎の治療実験では効果が認められていないのに
対し、ステロイド抗炎症剤などは予防・治療実験の双方
において抑制作用を示すと報告されていることから２本
発明の目的化合物は少なくとも関節炎の炎症症状に対し
て直接的な抑制活性を示すものと推定される。

従って１本発明の目的化合物は、関節に炎症症状を呈す
る全ての関節炎に適用しうる。抗関節炎剤の対象疾患と
しては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認められるそ
の類縁疾患が挙げられ、かかる類縁疾患としては、具体
的には例えば若年性慢性関節リウマチ（ステイル病を含
む）２強直性を椎炎、乾構性関節炎、ライター症候群な
どの原因不明の多発性関節炎：リウマチ熱（急性関節リ
ウマチ）：痛風、仮性痛風。

ウィルノン病などの痛風及び代謝性関節疾患のうち関節
炎症状を呈する疾患；原性肥大性関節症、サルコイド−
シス、潰瘍性大腸炎、限局性回腸炎、ホイップル病、肝
疾患、血友病関節症。

異常血色素症、ヘモクロマト−シス、副甲状腺機能先進
症、甲状腺機能低下症などの代謝性疾患以外の自利的疾
患においてしばしば関節炎を併発する疾患で関節炎症状
を呈する疾患；全身性硬化症（強皮症）、全身性エリテ
マトーデスなどの膠原病（但しリウマチ様関節炎を除く
）で関節炎症状を呈した疾患：ベーチェット病で関節炎
症状を呈した疾患；外傷性関節炎及びその類縁疾患；化
膿性関節炎などの感染性関節炎などが挙げられる。

つぎに本発明の化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の薬理効果
を裏付けるための試験方法及びその結果を示す。

０）　高カルシウム血症抑制効果 副甲状腺ホルモン投与による高カルシウム血症ラットを
使用し１本発明の有効成分を投与した場合の血清カルシ
ウム量の低下効果を測定した。

試験方法＝２０時間絶食した５週齢雄ウイスターラット
にヒ）１−３４副甲状腺ホルモン（ＰＴ）Ｉ。

ペプチド研究所）を３０μｇ／ｋｇ静脈内投与した。

ＰＴＨは０．１％ＢＳＡ含有生理食塩水に溶解し。

５　ｍｌ／ｋｇ投与した。正常対照群には０．１％ＢＳ
Ａ含有生理食塩水のみを同様に投与した。ＰＴＨ投与４
５分後にラットをエーテル麻酔したのち開腹し、腹部大
静脈より、真空採血管を用いて採血した。血液はただち
に４℃、　３０００回転１０分遠心し、血清を分離した
。血清中のイオン化カルシウム（Ｃａ＋）濃度をただち
にＣａ＋メーター（堀場製作所、セラ２５０）で測定し
た。

本発明化合物を苛性ソーダおよび塩酸を用いて皮下投与
用にはｐＨ７，４の生理食塩水溶液２　ｍ１７ｋｇとな
るように、経口投与用にはｐＨ７，４の蒸留水溶液５　
ｍＺ／ｋｇとなるように調整し。

ＰＴＨ投与２４又は７２時間前に投与した。正常対照群
、対照群には生理食塩水あるいは蒸留水を同様に投与し
た。サケカルシトニン（Ｓ　ＣＴ、　Ａｒｍｏｕｒ社）
はＰＴＨ投与３０分前に２ｒａｌ／ｋｇ皮下注射した。

結果は各群の平均上Ｓ、Ｅ、で表わし、検定は各群間の
比較を一元配置分散分析法で行った。

なお危険率５％未満を有意とした。

結果：皮下投与および経口投与の結果を夫々表１および
表２に示す。

ｑ） 表１．（Ｊ　皮下投与（２４時間前投与）表１　、ｆ２
１皮下投与（７２時間前投与）平均値±Ｓ、Ｅ、。

＊　：　Ｐ＜０．０５　。

＊＊　；　Ｐ＜０．０１ 表２、ｆｌｌ 経口投与（２４時間前投与） 表２．　＋２１ 経口投与（７２時間前投与） （２）骨吸収抑制効果 ラット左前肢の腕神経切除により左前肢を不動化させ、
これによってもたらされる不動性骨萎縮による骨の減少
に対する本発明の化合物の抑制効果を測定した。

実験方法＝５週齢の雄ウィスターラットを用いて実験を
行りた。不動性骨萎縮の作成はＡ、Ｄ。

Ｋｅｎｎｙの報告（Ｃａ１ｃｉｆ、Ｔｉ５ｓｕｅ　ｔｎ
ｔ、、　３７　：　１２６−１３３＋１９８５　）を参
照して行った。すなわち、チオベンタール麻酔下で動物
の左前肢の腕神経叢を切断し不動化した。右前肢は無処
置とした。

偽手術群では神経叢の切断を除き手術を同様に行った。

２週間後に左右上腕骨を採取した。

左右上腕骨は軟組織を取り除いたのち、エタノールにて
充分に固定・脱水・脱脂し、乾燥重量を測定した。その
後８００℃、２４時間燃焼したのち、灰化重量を測定し
た。

本発明化合物は試験方法＋１１と同様に調整され。

手術当日より１日１回１４回、試験方法＋１１と同様に
皮下あるいは経口投与された。対照群および偽手術群に
は生理食塩水のみを同様に投与した。

各々の結果は各群の平均上Ｓ、Ｅ、で表わし。

検定は各群間の比較を一元配置分散分析法で行った。な
お危険率５％未満を有意とした。

結果二 表３（１） ラットにおける神経切除による不動性骨萎縮に対する作
用 表３．　（２１皮下投与（２週間） 注：平均値±Ｓ、　Ｅ、　、　　＊＊　：　ｐ＜ｏ、ｏ
ｔａ）無処置側乾燥上腕骨重量−手術側乾燥上腕骨重量
ｂ）無処置側乾燥上腕骨灰化重量−手術側乾燥上腕骨灰
化重量（３）　　抗関節炎作用 本発明化合物（Ｔｂ）の関接炎に対する優れた予防、治
療活性は以下の試験法によって確認された。

すなわち、抗関節炎作用を検討するには。

ヒトのりウマチ様関節炎に類似した関節炎を発症するア
ジュバント関節炎の実験モデルを用い、すでにこの関節
炎を発症した動物に被験薬剤を投与する治療実験と、了
ジーバンド投与後より被験薬剤を投与し、関節炎の発症
・・進展に対する効果を観察する予防実験の２つの方法
がある。

以下に各治験方法とその治験結果を示す。

実９ｉ３１−１　　ラットのアジュバント関節炎に対す
る治療効果雄Ｌｅｗｉｓラット（６〜７週齢）の尾根部
皮肉に、流動パラフィンに６１Ｔ！ｇ／ＩＩＩｔの割合
で懸濁したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃ
ｕｍの乾燥死菌体を０．１　ｍｌ宛投与した。１７ある
いは１８日後に両側後肢足蹴の厚さを測定し。

関節炎が充分に観察された１群６匹に分けた。

被験薬剤は群別けより１４日間１日１回投与した。

最終投与翌日に両側後肢足蹴の厚さを測定した。

実験ｆ３１−１ｆラットのアジュバント関節炎に対する
予防効果雄Ｌｅｗｉｓラット（６〜７週齢）の左右肢足
蹴皮内に、流動パラフィンに６ｍｇ／ｍｌの割合で懸濁
したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ
乾燥死菌体を０．０５　ｍｌ宛投与した。被験薬剤は、
アジーバシト投与から２１日間１日１回投与した。最終
投与翌日に左右後肢足蹴の厚さを測定した。

実験＋３＋　−Ｔ、　ＩＩを通して本発明化合物は水酸
化ナトリウムおよび塩酸を用いて、皮下投与には２ｍｌ
／ｋｇとなるようにｐＨ７，４の生理食塩水溶液に、経
口投与用には５　ｍｌ／ｋｇのｐＨ７，４の蒸留水溶液
に、対照薬のインドメサシンは５ｍｌ／ｋｇ０．５％メ
チルセルロース懇濁液となるように各々調整した。また
被験薬投与開始日と最終投与翌日にラットの体重を測定
し、その差（△Ｂ、Ｗ、）を求めた。

結果は各群の平均±Ｓ、Ｅ、で表わし、−元装置分散分
析法で各群間の比較検定を行な（・、危険率５％未満を
有意とした。

表４ 実験（３１−Ｉ 皮下投与 表６　実験（３１−［−皮下投与 表５ 実験（３）−Ｉ 経口投与 木；　ｐ＜ｏ、ｏｓ、　　＊＊　：　ｐ＜０．０１上記
実験からも明らかなように９本発明化合物は治療実験（
実験（３）　−Ｉ）において皮下投与では少なくとも０
．０１■／ｋｇ足絶の腫脹に対し抑制作用を示し、その
ＥＤ、。値は０．５７１１１ｇ　７ｋｇであった。経口
投与においても１００　ｎ１ｇ　７ｋｇで抑制作用を示
した。さらに予防実験（実験（３）−ＩＩ　）において
も皮下投与でアジュバント接種足は０．１ｍｇ／ｋｇか
ら９反対足で０．３１１１ｇ／ｋｇカラ有意す抑制作用
を示した。

（４）急性毒性試験 ラットを用いて製造例１の化合物を１日１０ｍｇ／ｋｇ
、　　２週間連続的に皮下投与しても死亡例は認めなか
った。

本発明の化合物（Ｉｂ）は、適宜の薬理的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散剤。

顆粒剤９錠剤、カプセル剤、火剤として経口的にあるい
は注射剤（関節内注入等）、量刑、吸入剤、軟膏剤等と
して非経口的に投与することができる。投与量は、投与
ルート、症状等によって異なるが通常成人１日当り、経
口で１０ｍｇ〜１ｇ好ましくは１０〜１００１１１ｇ、
非経口で０．１〜１１００ｆｆ１である。

（実施例） 次に実施例を掲記し２本発明化合物を更に詳細に説明す
る。実施例で使用する原料化合物の製造法を参考例とし
て示した。尚、原料化合物の一部のものについては岸本
信三部（工業化学雑誌６６（１２）　１８３１（１９６
３））および加納日出夫ら（特公昭３７−４８８７号）
の方法に準じて合成した。

また１本発明化合物（Ｉｂ）に含まれる公知化合物の製
造法を製造例として示した。

参考例１．（実施例１５の原料化合物）エタノール９２
ｍ１に金属ナトリウム４．７ｇを溶解した。これに氷水
治下、２−へブタノン２０ｇとシュウ酸ジエチル２６ｇ
の混液を滴下した。滴下終了後、室温に戻し３時間攪拌
を続けた。反応液を濃縮し、得られたシロップに水２０
０ｍ７を加え、氷水治下１０％塩酸水を加え液性を酸性
とした。これをベンゼン３００ｍ４で３回抽出し、ベン
ゼン層を水１００ｍｔで洗浄後、　ボウ硝乾燥し、溶媒
を留去すると液状のヘキサノイルピルビン酸エチルを３
８ｇ得た。

つづいてエタノール１９０１１１Ｚ中、ヒドロキシアミ
ン塩酸塩１４．４ｇ、炭酸水素ナトリウム１６ｇの存在
下、加熱還流を３時間行なった。室温に戻した後、不溶
物をヂ別し、母液を濃縮した。残渣をクロロホルム５０
０ｍ１溶液とし、水にて洗浄後溶媒を留去すると、５−
ベンチルー３−カルボエトキシイソオキサゾールを液体
として３６　ｇ　１％だ。

つづいて濃アンモニア水１０５　ｍｌを加え、−晩はげ
しく攪拌した。反応液を濾過し、得られた固体を水洗、
乾燥すると、５−ペンチルー３−カルバミドインオキサ
ゾールを２０ｇ？１％だ。

つづいて１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液７７．５の
ｌ中に、カセイソーダ８．３ｇを溶解した溶液に、上記
３−カルバミド体１９ｇを加え、室温で２時間攪拌した
。この反応液を、沸とう水６０ｍｔ中に４０分間で滴下
し、さらに４０分間還流した。

反応液を急冷させると結晶が生成した。これをν過し、
結晶を水洗すると、３−アミノ−５−ペンチルインオキ
サゾールが１０ｇ得られた。

実施例１゜ −ルークロロホルムで溶出）にて精製すると、テトラエ
チル　［（５−メチル−３−イソオキサシリル）アミノ
コメチレンビス（ホスホネート）４．８ｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　３８５（Ｍ＋
１）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、中）δ
：１．３　　　（１２Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，０Ｘ４）２．３
　　　（３１（、ＯＨ，） ４．０〜４．４（８Ｈ，ＣＩ、ＣＨ，０Ｘ４）４．５２
　　（ＩＨ，ＮＨＣＨ−） ５．６０　　　（１鴇　　イソオキサゾール環のＨ）実
施例２゜ ３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール４．９ｇ、オ
ルトギ酸エチル８．８ｇ、亜リン酸ジエチル１３．８　
ｇを１５０℃で４０分間加熱攪拌した。反応液を室温に
戻してシリカゲルカラム（２％メタン３−アミノ−５−
シクロプロピルイソオキサゾール２．０ｇ、オルトギ酸
エチル３．０ｇ及び亜リン酸ジエチル９，１ｇを１６０
℃で２．５時間加熱攪拌した。冷後１反応液を減圧蒸留
することにより、未反応のオルトギ酸エチル及び亜リン
酸ジエチルを除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール、　４９／１（
ｖ／ｖ）溶出）にて精製することにより、テトラエチル
［（５−シクロプロピル−３−インオキサシリル）アミ
ノコメチレンビス（ホスホネート）２．５ｇを得た。

（１）淡黄色油状物（室温） （１１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ：４１１（Ｍ＋
１）、　３６５゜２７３゜ （１１０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，中）１．３
４　　　　（１２Ｈ，−ＯＣＨ，Ｃ旦、　　）２．０４
　　　　　（ＩＨ，ＮＨ） ４．０４〜４．４０（８Ｈ，−０ＣＨｔＣＨＩ　　　）
４．４８　　　　　（１）Ｌ　　　　−ＮＨＣＨ−）実
施例２と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

実施例３゜ テトラエチル［（５−シクロヘキシル−３−イソオキサ
シリル）アミノコメチレンビス（ホスホネ　−　ト　） （１）黄色油状物 （１１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　４５３
（Ｍ＋１　）、　４０７．３１５゜（１１Ｄ　　核磁気
共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ５中）δ：　１．３０　　　
　（１２Ｈ，−ＯＣＨ，ＣＨ，）１．８４　　　　　　
（ＩＨ，−ＮＨＣＨ−）２．６４　　　（ＩＨ，−ＣＯ
） ４．０４〜４．４６　　（８Ｈ，−ＱＣルＣＨ，）４．
５０　　　　　（ＩＨ，−ＮＨＣ廷−）原料化合物３−
アミノ−５−シクロヘキシルイソオキサゾール 実施例４゜ 実施例５゜ テトラエチル［（５−ｎ−プロピル−３−インオキサシ
リル）アミノコメチレンビス（ホスホネー　ト　） （１）黄色油状物 （１１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ　）　：　４１
３（Ｍ＋１　）、　３６７、２７５゜（１１０核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣ１３中）ａ　：　０．９６　　　
　（３Ｈ，−ＣＨ，ＣＨ，Ｃ３）１゜３０　　　　（１
２）（、−０ＣＲ，（ＨＪ）１．６８　　　　（２Ｈ，
−ＣＨ，ＣＨＣＨｌ）１．７６　　　　（ＩＨ，−ＮＨ
ＣＨ）２．５９　　　　（２Ｈ，−ＣルＣＨ，ＣＨ，）
４．０２〜４．４６　　（８Ｈ，−０Ｃｆｉ、ＣＨ３）
４．４８　　　　（ＩＨ，−ＮＨＣＨ−）原料化合物　
３−アミノ−５−ｎ−プロピルイソオキサゾール テトラエチル［（５−フェニル−３−インオキ”丈ゾリ
ル）アミノコメチレンビス（ホスホネート）（１）黄色
油状物 （１１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ　）　：　４４
７（Ｍ＋１　）、　４０１．３０９゜（ｉｉＯ核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２中）Ｊ：１．３０　　　　（
１２Ｈ，−０ＣＲ，Ｃｌ−ｌ５　　）４．０６〜４．４
４　　（８Ｈ，−０ＣＨｔＣＨｓ　　）４．６２　　　
　（ＬＨ，−ＮＨＣＨ−）６．１０　　　　（ＩＨ，Ｈ 〜Ｖ　　） ７．３４〜７．８２（５Ｈ，−Ｃ＞　　　　）原料化合
物　３−アミノ−５−フェニルイソオキサゾール 実施例６゜ テトラエチル［（５−シクロプロピル−３−インオキサ
シリル）アミノコメチレンビス（ホスホネート）２．５
ｇを濃塩酸２５１１１ｔに溶解させ３．５時間還流する
。冷後１反応液を減圧濃縮し、塩酸を除去した後、残渣
に水２５ｍ７を加え再び減圧濃縮する。得られた油状物
をメタノール及びアセトンにて固化させることにより、
目的とする［（５−シクロプロピル−３−インオキサシ
リル）アミノコメチレンビス（ホスホン酸）１．７ｇを
得た。

（ｔ）　ｍ、ｐ、　：　１７６〜１７８℃（１１）質量
分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　２９９　（Ｍ＋１　
）、　２１７（１１０核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、０中
）４．０８　　　　　　（ＩＨ，ＮＨＣＨ）実施例６と
同様の方法により以下の化合物を合成した。

実施例７゜ （５−シクロヘキシル−３−イソオキサゾリアミノ］メ
チレンビス（ホスホン酸） ｍ、ｐ、　：　２０８〜２０９℃ 質量分析値（ＦＡＢ）　：　３４１　（Ｍ＋１）、　２
５９．１７７゜核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、０中） ２．６８　　　（ＩＨ，−Ｃ）　　　　　）４．０６ （１）Ｌ ＮＨＣＨ− （ＩＶ）元素分析値（ＣｙＨ＋ｔＮｔＯｔＰｚ・０．５
ＣＲ％）　　　Ｈ（％） 理論値　２７．３７　　４．２７ 実験値　２７．１４　　４．０２ Ｈ，Ｏとして） Ｎ（％）　　　　Ｐ（％） ９．１２　　　２０．１？ ９．０５　　　２０．０９ （１ψ元素分析値（ａｔ。）（＋５Ｎｔｏ７ｐｔ・０．
３Ｈ，Ｏとして）Ｃ（淘　　Ｈ（％３　　　Ｎ（％）　
　　　Ｐ（殉理論値　３４．７４　　５．４２　　８．
１１　　１７．９２実験値　３４，６５　　５．１４　
　８．１５　　１８．０６実施例８゜ 実施例９゜ ［（５−ｎ−プロピル−３−インオキサシリル）アミノ
コメチレンビス（ホスホン酸） （ｔ）　ｍ、ｐ、　：　１５２〜１５３℃（１１）質量
分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　３０１（Ｍ＋１）、
　２１９ｆｉｉｉ）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、０中）
δ：０．９２　　（３Ｈ，−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ３）１．
６６　　（２に　　−ＣＨ，ｃＨｔ　ＣＨ，）２．６２
　　（２Ｈ，−ＣＨｔＣＨ，ＣＬ　　　）４．１２　　
（１式　　−ＮＨＣＨ−）０ψ元素分析値（Ｃ，ＨＩ４
　Ｎｔ　Ｏｔ　Ｐｔ　・ｏ、４Ｈｔ　ｏとして）Ｃ（％
）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｐ（％）理論値　２
７．３６　４．８５　９．１１　２０．１６実験値　２
７．３４　４．５５　９．１３　２０．３９［（５−フ
ェニル−３−インオキサシリル）アミノコメチレンビス
（ホスホン酸） （ｆ）　　ｍ、ｐ、：　２３７〜２３８℃（分解）（１
１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　３３５　（
Ｍ＋１　）、　２５３（ｉｉ＋１核磁気共鳴スペクトル
（Ｄ、０中に、Ｃｏ、添加）δ：　３．９６　　　　（
ＩＨ，−ＮＨＣＨ−）７．４４〜７．９０　（５Ｈ，−
Ｃ＞　　　　）（１ψ元素分析値（Ｃ＋ｏ　Ｈ＋ｔ　Ｎ
ｔ　Ｏｔ　Ｐｔとして）Ｃ（１％）Ｈ（％）Ｎ（％）　
　　Ｐ（％）理論値　３５．９４　３．６２　８．３８
　１８．５４実験値　３６．０９　３．７９　８．１２
　１８．８５実施例１０゜ ３−アミノ−５−エチルイソオキサゾール２．２ｇ、オ
ルトギ酸エチル３．４ｇ、亜リン酸ジエチル８．１ｇを
１５０〜１５５℃で４５分間加熱攪拌した。

反応液を減圧蒸留して溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラム（クロロホルム−メタノール２００：１〜４０：
１）で精製し、テトラエチル［（５−エチル−３−イン
オキサシリル）アミノコメチレンビス（ホスホネート）
を淡黄色シロップとして５．７ｇ得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　３９９　（
Ｍ＋１　）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｓ
中）δ：１．１〜１．５　　（１５Ｈ，−０ＣＲ，Ｃ）
（、Ｘ４．−ＣＨ，Ｃ）（３）２．６４　　　（２Ｈ，
−ＣＨ，ＣＨ，）４．０〜４．４　　（８Ｈ，−０ＣＲ
，ＣＭ、　Ｘ　４　　　）４．５０　　　（ＩＨ，−Ｎ
ＨＣ）Ｉ−）５．５６　　　（ＩＨ，イソオキサゾール
環のＨ）実施例１１゜ Ｃ０ＣＨ。

テトラエチル［（５−メチル−３−インオキサシリル）
アミン］メチレンビス（ホスホネート）６ｇを無水酢酸
６０ｍ１に溶解し、−晩加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、得られたシロップをクロロホルム溶液とし、これ
を水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラム
クロマト（クロロホルム−メタノール２００　：　１〜
４０：１）にて精製を行い、テトラエチル［Ｎ−アセチ
ル（５−メチル−３−イソオキサシリル）アミノコメチ
レンビス（ホスホネ−））５．２ｇを淡黄色シロップと
して得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　４２７　（
Ｍ＋１　）軸）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，中）
δ：１．３２　　（１２Ｈ，−ＯＣＨ，ＣＨ，Ｘ４　　
）２．１２　　（３Ｈ，−ＮＣＯＣＨ，）２．４６　　
（３Ｈ，−ＣＨ，） ４．０〜４．４　　（８Ｈ，−ＯＣＨ，ＣＨ３Ｘ４）６
．０６　　　　（ＩＨ，−ＮＣＨ） ６．５６　　　　（ＩＨ，インオキサゾール環のＨ）実
施例１２゜ ＯＣＨ３ テトラエチル　［Ｎ−アセチル（５−メチル−３−イソ
オキサシリル）アミノコメチレン　ビス（ホスホネー）
）２ｇを四塩化炭素２０ｍ１に溶解し、水冷下、ヨウ化
トリメチルシラン２．６８　ｍｌを滴下した。室温に戻
して４０分後２反応液を濃縮した。得られたシロップを
エーテル、ヘキサン。

アセトンで順次洗浄して固化させた。これをアセトン−
ヘキサンで再結晶化して［Ｎ−アセチル（５−メチル−
３−インオキサシリル）アミノコメチレンビス（ホスホ
ン酸）０．５ｇを結晶として得た。

このものの理化学的性状はっぎのとおりである。

（１）元素分析値（Ｃｖ　Ｈ１！　Ｎｔ　Ｏｓ　Ｐｔ　
）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（灼 理論値　　２６．７７　　３．８５　　８．９２実験値
　　２６．９８　　３．８４　　８．７２（１１）質量
分析値（ＦＡＢＭａｓｓ）　　３１５（Ｍ＋１）（１１
Ｇ　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、Ｏ中）δ：　２．１０
　　（３Ｈ，ＮＣ０ＣＲ８）２．４８　　（３Ｂ、　　
　−ＣＨ，）５．３２　　（１１，ＮＣＲ） ６．５０　　　（１１，インオキサゾール環のＨ）実施
例１３゜ テトラエチル　［（５−メチル−３−インオキサシリル
）アミノコメチレン　ビス（ホスホネート）１．６ｇを
四塩化炭素１６ｍ１に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン
１．２ｍ１（２モル当量）加え、室温で１．５時間攪拌
した。反応液を濃縮し、ヘキサンで洗って固化した。こ
れを水に溶解し、液性のｐＨが７になるまで、苛性ソー
ダ水を加えた。この水溶液をＨＰ−２０レジンカラムで
精製し、ジエチル［（５−メチル−３−インオキサシリ
ル）アミノコメチレン　ビス（ホスホネート）ジナトリ
ウム塩を固体として２００　ｍｇ得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）元素分析値（ＣｅＨ＋ｅＮｔＮａｔＯｙＰｔ　”
　ＨｔＯ）ＣＰ）Ｈ（灼　　Ｎ（％） 理論値　　２７．７１　　４．６５　　７．１８実験値
　　２７．６７　　４．３２　　７．２２（１１）質量
分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　３２７　（Ｍ−１）（
ｉｉｉ）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、Ｏ中）δ：　１．
１８　　　（６Ｈ，−ＯＣＨ，ＣＨ３Ｘ２　）２．３０
　　　（３Ｈ，−ＣＨ３） ３．８〜４．８　　（４Ｈ，−０ＣＨｔＣＨ，Ｘ２　）
３．９６　　　（ＩＨ，−Ｎ）（ＣＩ（−）５．８２　
　　　（ＩＨ，イノオキサゾール環のＨ）実施例１４゜ テトラエチル　［（５−メチル−３−インオキサシリル
）アミノコメチレン　ビス（ホスホネ−））１．６ｇを
四塩化炭素１６ｐ＋ｔに溶解し、ヨウ化トリメチルシラ
ン１．８ｍ１（３モル当量）加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、メタノールを加えて再び濃縮した
。得られた固体をヘキサンで洗浄後、ＨＰ−２０レンジ
カラムで精製し。

エチル［（５−メチル−３−インオキサシリル）アミノ
コメチレン　ビス（ホスホネート）　２７０１１１ｇを
固体として得た。

このものの理化学的性状はっぎのとおりである。

（り元素分析値（ｃ？Ｈ１４”１ｏ？ｐ！　＠　０．５
　ＨｔＯ）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ１％）理論
値　　２７．１７　　４．８５　　９．０６実験値　　
２７．３９　　４．６０　　９．４４（１１）質量分析
値（ＦＡＢＭａｓｓ）　　３０１（Ｍ＋１）（１１０核
磁気共鳴スペクトル（Ｄ７０中）δ：　１．２２　　　
（３Ｈ，−ＯＣＨ，Ｃ）ｌ、　　）２．３０　　　（３
Ｈ，−ＣＨ３） ３．８〜４．２　　（２）Ｌ　　　−０ＣＨｔＣＨｓ　
　）４．１２　　　（ＩＨ，−ＮＨＣＨ−）５．８８　
　　　（ＩＨ，イソオキサゾール環のＨ）実施例１５゜ ３−アミノ−５−ｎ−ペンチルイソオキサゾール２ｇを
、オルトギ酸エチル２．３ｇ、亜リン酸ジエチル７．２
ｇにて溶解し、１５０℃で１時間加熱攪拌した。反応液
を１５０℃下、減圧蒸留し、溶媒を留去した。得られた
シロップをカラムクロマト（クロロホルム〜３％メタノ
ールークロロホルム）にて精製し、テトラエチル［（５
−ｎ−ペンチル−３−イソオキサシリル）アミノコメチ
レンビス（ホスホネート）を淡黄色シロップとして３．
２ｇ得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ　）　：　４４１
　（Ｍ＋１　）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
ｌ２中）δ：　０．９　　　　（３Ｈ，ＣＨｘ−）１．
２〜１．８　　（１８也　−（ＣＨｔ　）ｓ　＋、　Ｏ
ＣＨべ小Ｘ４）２．６　　　（２Ｈ，ｃＨ，％　　　＞
４．０〜４．４　　（８Ｈ，０ＣＨ１ＣＨ，Ｘ４　）４
．５　　　　（ＩＨ，ＣＨ＜　　　　　’）５．５　　
　　（ＩＨ，イソオキサゾール環のＨ）実施例１５と同
様にしてつぎの化合物を製造した。

実施例１６゜ テトラエチル［（５−ｎ−へキシル−３−インオキサシ
リル）アミノコメチレンビス（ホスホネート） 理化学的性状： （１）　質量分析値（ＥＩ　Ｍａｓｓ）　：　４５４　
（Ｍ）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、中）
δ：０．９　　　　（３Ｈ，ＣＨｓ−）１．２〜１．８
　　（２０Ｈ，−（ＯＨ，）４−、ＱＣ）１．ＣＨ，Ｘ
４）２．６（訊　−ｃＨ，−ｆ；、　　） ４．０〜４．４　　（８Ｈ，ＯＣＨ，ＣＨ，Ｘ　４　）
４．５　　　　（ＩＨ，ＣＨ＜　　　　　　）５．５　
　　　（ＩＨ，インオキサゾール環のＨ）原料化合物： ３−アミノ−５−ｎ−ヘキシルイソオキサゾ理化学的性
状： （＋１質量分析値（ＥＩ　Ｍａｓｓ）　：　４６８　　
（Ｍ）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、中）
ａ　：０．９　　　　（３Ｈ，ＣＨ，−）１．１〜１．
８　　（２２Ｈ−−（ＣＨｔ）ｓ−１ＯＣＨｔセ、Ｘ　
４　）２．６　　　（２Ｈ，−ＣＢ、ξ　　）４．０〜
４．４　　（８Ｈ，ＱＣ！（、ＣＨ，Ｘ　４　）４．５
　　　　（ＩＨ，ＣＨ＜’ Ｐ　　　　） ５．５　　　　（Ｉ　Ｈ，インオキサゾール環のＨ）原
料化合物： ３−アミノ−５−ｎ−ヘプチルイソオキサゾ実施例１７
゜ テトラエチル［（５−ｎ−へブチル−３−インオキサシ
リル）アミノコメチレンビス（ホスホネー　ト　） 。−〇１．．μ８°Ｈ（ＰＯ，Ｅｔ、）。

テトラエチル［（５−ｎ−オクチル−３−インオキサシ
リル）アミノコメチレンビス（ホスホネー　ト　） 理化学的性状： （１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　　４８３
　（Ｍ＋１）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ
２中）δ：０．９　　　　（３Ｈ，ＣＨ，−）１．２〜
１．８　　（２４）Ｌ　　−（ＣＨＪｅ−ＯＣＨｔＣ！
（ｓ　Ｘ　４　）２．６　　　（２Ｈ，−ｃＨｔＪ手　
）４．０〜４．４　　（８也　　ＯＣＨ，ＣＨ，Ｘ　４
　）５．５　　　　（ＩＨ，インオキサゾール環のＨ）
原料化合物： ３−アミノ−５−ｎ−オクチルイノオキサゾール 実施例１９゜ テトラエチル［（５−インアミル−３−インオキサシリ
ル）アミノコメチレンビス（ホスホネート）理化学的性
状： （１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　４４１　
（Ｍ＋１　）（１１）核磁気共鳴スペク δ：０．９　　　　（６Ｈ。

１２〜１．７　　（１７Ｈ。

２．６　　　　（２Ｈ。

４．０〜４．４　　（８Ｈ。

４．５　　　　（ＩＨ。

５．６　　　　（ＩＨ。

原料化合物： ３−アミ ノ−５−インアミルイソオキサゾール 実施例２０゜ トル（ＣＤＣＩ、中） （ｃＨｓ）ｔ−） ＞　ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ−１ＯＣＨ，ＣＨｓ　Ｘ　４　）
ＣＨ−７） ＯＣｊ（、ＣＨｓＸ　４　） ＣＨ（） インオキサゾール環のＨ） テトラエチル［（５−ｐ−メトキシフェネチル３−イン
オキサシリル）アミノコメチレンビス（ホスホネート） 理化学的性状： （１）質量分析値（ＥＩ　Ｍａｓｓ）　：　５０４　（
Ｍ）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、中）δ
：１．２〜１．４　　（１２Ｈ。

２．９　　　　　（３Ｈ。

３．８　　　　　（４Ｈ。

４．０〜４．４　　（８Ｈ。

４．５　　　　　（ＩＨ。

５．５　　　　　（ＩＨ。

６．８．７．１　　（４Ｈ。

原料化合物： ３−アミノ ツキサシ−ル ー５−ｐ−メトキシフェネチルイ 実施例２１゜ ＯＣＲ，ＣＨ，Ｘ４　） ＯＭｅ　　　　） −ＣＩ（、ＣＨ，−） ＯＣＲ，ＣＨ，ｘ　４） ＣＩ（） イソオキサゾール環のＨ） ベンゼン環のＨ） ノコメチレンビス（ホスホン酸）を結晶としてｉ、ｓｇ
得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（ｉ）　ｍ、ｐ、　：　２３２〜２３４℃（１１）元素
分析値（ＣｅＨ＋ａＮｘＯ□ｐｔ）Ｃ（％）　　Ｈ（％
）　　Ｎ（％）　　　Ｐ（％）理論値　３２．９４　５
．５３　８．５４　１８．８８実験値　３２．８８　５
，３６　８．５６　１８．８６（ｉｉｉ）質量分析値（
ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　３２７　　（Ｍ　　１　）（１
ψ　核磁気共鳴スペクトル（＋　ＫｚＣＯ３ｔｎ　Ｄｌ
ｏ　）δ：０゜９　　　　（３Ｈ，Ｃ）Ｉｓ　　　　　
　）１．３〜１．８　　（６Ｌ　　−（ＣＨｔ　）ｓ　
−）テトラエチル［（５−ｎ−ペンチル−３−イソオキ
サシリル）アミノコメチレンビス（ホスホネ−））３ｇ
を濃塩酸３０ｍＺに溶解し３時間加熱還流した。反応液
を濃縮し、水を加えて再び濃縮した。得られた固体をア
セトニ）　ＩＪルで洗浄すると。

［（５−ペンチル−３−イソオキサシリル）アミ実施例
２１と同様にして以下の化合物を製造した。

実施例　２２ ［（５−ｎ−ヘキシル−３−インオキサシリル）アミノ
コメチレンビス（ホスホン酸） 理化学的性状： （ｉ）　　ｍ、ｐ、　　２３３°Ｇ　（分解）（１１）
元素分析値（Ｃ＋。Ｈ，Ｎ、０７Ｐ２として）Ｃ開　Ｈ
鉤　Ｎ（ト）　Ｐ開 理論値　３５．１０　５．８９　８．１９　１８．１０
実験値　３５，３８　５．７２　８．１１　１７．８４
（ｉｉｉ）　　質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　
３４３　（Ｍ＋１　）実施例　２３ ［（５−ｎ−へブチル−３−イソオキサシリル）アミノ
コメチレンビス（ホスホン酸） 理化学的性状： （ｉ）　　ｍ、　ｐ、　　２０５℃　（分解）（１１）
元素分析値（Ｃ＋＋ＨｔｔＮｔＯｔＰｔとして）ＣＷ４
　　Ｈ（至）　Ｎ鉤　Ｐ鉤 理論値　　３７．０９　６．２２　７．８６　１７゜３
９実験値　３７．０９　６．１５　７．８３　１７．２
８０ｉｉ）　　質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　
３５７　（Ｍ＋１　）実施例　２４ ［（５−ｎ−オクチル−３−インオキサシリル）アミノ
コメチレンビス（ホスホン酸） 理化学的性状： （ｉ）　　ｍ、　ｐ、　　　２２５°Ｃ（分解）（１１
）元素分析値（Ｃ＋□Ｈ２，Ｎ、Ｏ，Ｐ２として）Ｃ開
　Ｈ−Ｎ（至）　Ｐ鉤 理論値　　３８．９３　６．５３　７．５７　１６．７
３実験値　　３８．９３　６．５１　７．６４　１６．
７１＋ｔｉ＋１　　質量分析値（ＦＭＢ　Ｍａｓｓ）　
：　３７１　（Ｍ＋１　）実施例　２５ ［（５−インアミル−３−イソオキサシリル）アミノコ
メチレンビス（ホスホン酸） 理化学的性状： （ｆｌ　　ｍ、　ｐ、　　　１９６°Ｃ（分解）（１１
）元素分析値（ＣｏＨｕＮ、０ｔＰ２として）Ｃ開　　
Ｈ鉤　Ｎ砕）　　Ｐ開 理論値　　３２．９４　５．５３　８．５４　１８．８
８実験値　　３２．６６　５．５０　８．６６　１８．
７２（ｉｉｉ）　　質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　
：　３２９　（Ｍ＋１　）実施例　２６ ［５−（ｐ−メトキシフェニチルー３−イソオキサシリ
ル）アミノコメチレンビス（ホスホン酸） 理化学的性状： ｍ　　ｍ、　９．　　２６５°Ｃ（分解）（１１）元素
分析値（Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｚＯｓＰｚとして）Ｃ開　Ｈ鉤
　Ｎ（％１　Ｐ鉤 理論値　　３９．８１　４．６２　７．１４　１５．７
９実験値　　３９．６９　４．４６　７．１９　１５．
７１＋ｉｉ＋１　　質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　
：　３９２　（Ｍ＋１　）実施例　２７ ３＝アミノ−５−ｎ−ブチルイノオキサゾール３ｇを、
オルトギ酸エチル３．７ｇ、亜リン酸ジエチル１２ｇに
て溶解し、１５０℃で１時間加熱攪拌した。

反応液を減圧濃縮し、得られたシロップをカラムクロマ
ト（クロロホルムへ３％メタノールークロロホルム）に
て精製し、テトラエチル［（５−ｎブチル−３−インオ
キサシリル）アミノコメチレンビス（ホスホネート）を
、淡黄色シロップとして５ｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　４２７　
（Ｍ＋１　）（１１）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ
Ｃｌ、中）δ０．９　　（３Ｈ，ＣＨｓ−） δ１．２〜１．８（１６Ｈ，−（Ｃｕｔ）ｔ　、　ＯＣ
Ｒ，Ｃ！！、Ｘ４　）δ２．６　　（２Ｈ，−Ｃ１（！
几・　）δ４０〜４．４　（８Ｈ，ＯＣＨ，ＣＨ，Ｘ　
４　）δ４．５　　（Ｉ　Ｈ，Ｃ）ｌ（、） δ５．５　　（ＩＨ，インオキサゾール環のＨ）実施例
　２８ ゜−Ｃ，１％’語゛°“′°°“パ テトラエチル［（５−ｎ−ブチル−３−イソオキサシリ
ル）アミノコメチレンビス（ホスホネー）　＞　４．８
　ｇを濃塩酸５０ｍ４に溶解し、３時間加熱還流した。

反応液を濃縮し、水を加えて再び濃縮した。得られた固
体をアセトニトリルで洗浄すると［（５−ｎ−ブチル−
３−インオキサシリル）アミノコメチレンビス（ホスホ
ン酸）を結晶として２．５ｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（ｉ）　　ｍ、　ｐ、　　ｚＯｏ’ｃ　（分解）（１１
）元素分析値（ＣｓＨ＋ａＮｚＯｔＰ２）Ｃ鉤　Ｈ開　
Ｎ開　Ｐ　Ｆ、１ 理論値　　３０，５８　５．１３　８．９１　１９．７
２実験値　　３０．２８　４．８４　８．９５　１９．
５２（ｉｉｉ）　　　　　（ＦＡＢＭａｓｓ）：３１５
（Ｍ＋１）実施例２９ 、ＮＨＣＨ（ＰＯ，Ｅｔ、）ｔ Ｏ″ ３−アミノ−５−（４−メチル−３−エン）ペンチルイ
ソオキサゾール３．３ｇをオルトギ酸エチル４．４ｇ、
亜リン酸ジエチル２０ｇにて溶解し、１５０°Ｃで１時
間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し溶媒を留去した。

得られたシロップをカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−３％メタノール／クロロホルム）にて精製し、
テトラエチル［［５−（４−メチル−３−エン）ペンチ
ル−３−インオキサシリル］アミノ］メチレンビス（ホ
スホネート）３．６ｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）質量分析値（ＥＩ　Ｍａｓｓ）　：　４５２（Ｍ
）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、中）δ１
．６〜１．７　（６Ｈ，””）＝　）ＣＭ。

５．６　　　　（ＩＨ，イソオキサゾール環のＨ）実施
例２９と同様の方法で次の化合物を合成した。

実施例　３０ テトラエチル［（５−スチリル−３−インオキサシリル
）アミノコメチレンビス（ホスホネート）理化学的性状
： （り質量分析値（ＥＩ　Ｍａｓｓ）　：　４７２　（Ｍ
）（１１）　　核磁気共鳴スペクトル δ５．９　　　（ＩＨ，インオキサゾール環のＨ）６７
〜７．５（７Ｈ，スチレンにもとず＜Ｈ）原料化合物：
３−アミノ−５−スチリルイソオキサゾール 実施例　３１ テトラエチル［［５−（４−メチル−３−エン）ペンチ
ル−３−インオキサシリル］アミノ］メチレンビス（ホ
スホネート）　３．５　ｇを四塩化炭素３５ｆｆｌｔに
溶解し、氷水治下、ヨウ化トリメチルシラン６．２ｇを
滴下した。滴下終了後０反応液を室温に戻し１時間攪拌
を続けた。つづいて反応液を濃縮し。

メタノールを加えて再び濃縮した。得られた固体をアセ
トン、アセトニトリルで洗浄すると［［５−（４−メチ
ル−３−エン）ベンチルー３−インオキサシリルコアミ
ノ］メチレンビス（ホスホン酸）を１．８ｇ得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（ｉ）　　ｍ、　ｐ、　　２１３°Ｃ（分解）（１１）
元素分析値（Ｃ＋ｏＨ＋ａＮｚＯｙＰｚ　）ＣｅＭ　　
ＨＦｄ　　Ｎｅｔ）　　Ｐ％）理論値　　３５．３０　
５．３３　８．２３　１８．２１実験値　　３５．１９
　５．２３　８．３０　１８．０５（ｉｉＤ　　質量分
析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　３４１（Ｍ＋１　）実
施例３１と同様の方法で次の化合物を合成した。

実施例　３２ ［（５−スチリル−３−インオキサシリル）アミノコメ
チレンビス（ホスホン酸） 理化学的性状： （ｉｌ　　ｍ、　９．　２８７℃（分解）（１１）元素
分析値（Ｃ＋ｔＨ＋＜Ｎｚ０ｔＰｚ　）Ｃ開　　　Ｈ開
　　Ｎ−Ｐ（至） 理論値　　４０．０１　３．９２　７．７８　１７．２
０実験値　　３９．７３　３．９６　７．６１　１７．
４６（ｉｉｉ）　　質量分析（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：
　４５９　（Ｍ＋１　）実施例　３３ ＣＨｆＮｉ（ＣＨ（ＰＯ，煽 ３−アミノ−４−メチルイソオキサゾール２．９ｇ。

オルトギ酸エチル５．７　ｇ、　　亜リン酸ジエチル２
０．４ｇを１６０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を減
圧上濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム−酢酸エ
チル）にて精製すると、テトラエチル［（４−メチル−
３−インオキサシリル）アミノコメチレンビス（ホスホ
ネート）　３．２ｇ　ヲｐ４だ。

ｍ、　ｐ、　　６８〜６９°Ｃ 実施例　３４ ３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール９．８ｇをジ
クロロメタン９８ｍ１に溶解し、氷冷下ギ酸−酢酸（５
：３）の混液４０ｍ１を滴下した。室温に戻して一晩攪
拌後１反応液を濃縮した。得られた固体をエーテルで洗
浄すると、５−メチルイソオキサシリル−３−ホルムア
ミド１０ｇ得た。

亜リン酸トリメチル９．８　ｍｌと三塩化リン１．３　
ｍｔの混液を６５℃で３０分反応させた後、この反応に
。

５−メチルインオキサシリル−３−ホルムアミドＩｇを
加え、さらにその温度で２．５時間攪拌を続けた。反応
液を濃縮後、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノ
ール）にて精製すると、テトラメチル［（５−メチル−
３−インオキサシリル）アミノコメチレンビス（ホスホ
ネート）を結晶として０．９　ｇ得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（（）質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　３２９（
Ｍ＋１　）（１１）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
Ｉｓ中）δ２．３０　　（３Ｈ，ｄ、　ＭｅｉＱ７３．
８〜４．０　（１２Ｈ，ＭｅＯＸ　４　）４．６４　　
　　（ＩＨ，ＣＨＮＨ） １５〜２０．２７．２９．３０及び３３の化合物を製造
することかできる。

製造例　１ テトラエチル［（５−メチル−３−インオキサシリル）
アミノコメチレンビス（ホスホネート）４．８ｇを、四
塩化炭素９０ｍ１に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン７
．１ｍｌを氷水帝王滴下した。室温に戻して１時間攪拌
した。反応液を濃縮し、メタノールを加えて再び濃縮し
た。得られた固体を、クロロホルムーメタノールにより
再沈殿させた。さらに熱アセトンで再沈殿させると、［
（５−メチル−３−インオキサシリル）アミノコメチレ
ンビス（ホスホン酸）２．９ｇを無色無定形固体として
得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）元素分析値（ＣａＨ＋ｏＮｔＯｙＰｔ　）Ｃ開　
　Ｈ−Ｎ開 理論値　　２２．０？　　　３．７０　　１０．３０実
験値　　２２．１３　　３．８０　　９．９６（１１）
質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　２７３（Ｍ＋１
）１ｉＤ　　核磁気共鳴スペクトル（δ２０中）δ２．
３０　　（３Ｈ，ｄ、イソオキサゾール環のＭｅ）４．
０８　　（ＩＨ，ｔ、　ＮＨＣＨ）５．５８　　（ＩＨ
，ｄ、イソオキサゾール環のＨ）製造例　２ グリル）アミノコメチレンビス（ホスホネート）４．６
ｇを濃塩酸４６ｍ１に溶解させ、３時間還流した。

反応液を濃縮し、水を加えて再び濃縮した。得られた固
体をアセトンで洗浄すると　［（５−エチル３−インオ
キサシリル）アミノコメチレンビス（ホスホン酸）　２
．８　ｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（ｉ）　　元素分析値（ＣａＨ＋２ＮｔＯｖＰ２）Ｃ鉤
　　Ｈ−Ｎ鉤 計算値　　２５．１９　　４．２３　　９．７９実験値
　　２４．８９　　４．３０　　９．５５（１１）質量
分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　：　２８７（Ｍ＋１　）
（ｉｉｉｌ　　核磁気共鳴スペクトル（δ２０中）δ１
．２０　（３Ｈ，−Ｃ鳥ＣＨ３） ２．６４　　（２）Ｌ　−ＣＭ、ＣＨ，）４．１０　　
（ＩＨ，−ＮＨＣＨ−） ５．９０　　（１１（、インオキサゾール環のＨ）テト
ラエチル　［（５−エチル−３−イソオキサ製造例　３ テトラエチル　［（４−メチル−３−インオキサソＩＪ
　ル）　７ミノ］メチレンビス（ホスホルネ−）　）　
３．２ｇを濃塩酸３０ｍ１に溶解し、４時間還流した。

反応液を濃縮し、水を加えて再び濃縮した。得られた固
体をメタノール−アセトニトリル−アセトンの混合溶媒
で洗浄すると、［（４−メチル−３−インオキサシリル
）アミノコメチレンビス（ホスホン酸）１．８ｇを得た
。

＋ｉ１　　ｍ、　９．　２７２〜２７４°Ｃ（分解）（
１１）元素分析値（ＣｓＨ＋ｏＮ２０ｔＰｚ　）Ｃ開　
　Ｈ開　　Ｎ砂） 計算値　　２２．０７　　３．７０　　１０．３０実験
値　　２１，９０　　３．７０　　９．９９処方例 つぎに１本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる。

（１）　　錠剤：製造例１の化合物　　　　　　　　　
５ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　１
１９ｆｆｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　　
　６７１１１ｇヒドロキシプロピルセルロース　　　　
　　　４１１ｔｇカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム　　　　　４１１１ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　１１１１ｇ全量２００　ｍｇ 製造例１の化合物５ｇ、ラクトース１１９ｇ、　　）ウ
モロコシデンブン６７ｇを均一に混合し、混合物にヒド
ロキシプロピルセルロース１０％（Ｗ／Ｗ）水浴液４０
ｍ１を加え、得られた混合物を湿式顆粒化した。

こうして得られた顆粒をメチルセルロースカルシウム４
ｇおよびステアリン酸マグネシウムＩｇと混合し、混合
物を１錠２００＋１１ｇの錠剤に打錠する。

カプセル：装造例１の化合物 結晶セルロース 結晶ラクトース ステアリン酸マグネシウム ５■ ５０ｎ′１ｇ ４４ｍｇ 鳴 全量２００　ｆｆ１ｇ 上記各成分の１０００倍量を混合し、ゼラチンカプセル
に充填して１力プセル２００＋Ｑｇのカプセルを製造し
た。

特許出願人　山之内製薬株式会社 代理人　弁理士　藤　野　清　也

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１；水素原子、アルキル基、シクロアルキ
   ル基、フェニル基、フェニル基で置換されていてもよい
   アルケニル基又は低級アルコキシ基で置換されていても
   よいフェニル低級アルキル基、 Ｒ＾２；水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ＾３、Ｒ
   ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６；同一又は異なって水素原子又は
   低級アルキル基、但し、Ｒ＾１が メチル基、エチル基、イソプロピル基、 又はｔｅｒｔ−ブチル基のとき、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４、Ｒ＾５及びＲ＾６の少なくとも１つは水素原子以外
   の基を意味する。） で示されるビスホスホン酸誘導体又はその塩。
2. （２）Ｒ＾１がメチル基、ペンチル基又はシクロプロピ
   ル基である特許請求の範囲第（１）項記載のビスホスホ
   ン酸誘導体又はその塩。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７；水素原子、アルキル基、シクロアルキ
   ル基、フェニル基、フェニル基で置換されていてもよい
   アルケニル基又は低級アルコキシ基で置換されていても
   よいフェニル低級アルキル基、 Ｒ＾２；水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ＾８、Ｒ
   ＾９、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１；同一又は異なって水素
   原子又は低級アルキル基、を意味する。） で示されるビスホスホン酸誘導体又はその非毒性塩を有
   効成分とする骨吸収抑制剤。
4. （４）Ｒ＾７が低級アルキル基又は、シクロアルキル基
   である特許請求の範囲第（３）項記載の骨吸収抑制剤。
5. （５）Ｒ＾７がメチル基、ペンチル基又はシクロプロピ
   ル基である特許請求の範囲第（４）項記載の骨吸収抑制
   剤。
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７；水素原子、アルキル基、シクロアルキ
   ル基、フェニル基、フェニル基で置換されていてもよい
   アルケニル基又は低級アルコキシ基で置換されていても
   よいフェニル低級アルキル基、 Ｒ＾２；水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ＾８、Ｒ
   ＾９、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１；同一又は異なって水素
   原子又は低級アルキル基、を意味する。） で示されるビスホスホン酸誘導体又はその非毒性塩を有
   効成分とする抗関節炎剤。
7. （７）Ｒ＾７が低級アルキル基又は、シクロアルキル基
   である特許請求の範囲第（６）項記載の抗関節炎剤。
8. （８）Ｒ＾７がメチル基、ペンチル基又はシクロプロピ
   ル基である特許請求の範囲第（７）項記載の抗関節炎剤
   。