JPH0450305B2

JPH0450305B2 -

Info

Publication number: JPH0450305B2
Application number: JP56059990A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Kubo; Yasuo Isomura; Shuichi Sakamoto; Hiroshige Pponma
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-04-21
Filing date: 1981-04-21
Publication date: 1992-08-13
Also published as: KR830009044A; JPS57175171A; KR830009076A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（式中R1，R2，R3およびＡはつぎの意味を表
わす。 R1：フエニル低級アルキルアミノ基、水素原
子、

【式】で示される基（左式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基お
よびフエニル低級アルキル基を表わし、また、ｎ
は０，１または２を表わす。）、水酸基、フエニル
基、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フエニル基 R2およびR3：同一または異なつて、水素原
子、低級アルキル基、３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフエニル基およびフエニル基を
表わす。ただし、R2およびR3がフエニル基を表
わすときは、Ａは酸素原子または硫黄原子のいず
れかを表わす。Ａ：酸素原子、硫黄原子、イミノ基、低級アル
キルイミノ基、３，５−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシフエナシルイミノ基但し、R1，R2又はR3の中、いずれか一つは
３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル基を表わす。）で示される３，５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシフエニル置換複素環化
合物またはその塩に関する。前記R₁，R₂，R₃，ＺおよびＡにおける「低級」
の語は炭素数１乃至５個の直鎖状または分枝状の
炭素鎖を意味する。したがつて、たとえば、「低
級アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、tert−ブチル基、ヘプチル基
等であり、「フエニル低級アルキルアミノ基」と
は、ベンジルアミノ基、フエネチルアミノ基等で
あり、「カルボキシ低級アルキル基」とは、例え
ばカルボキシメチル基、カルボキシエチル基等で
あり、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基」とは例えばメトキシカルボニルメチル基、エ
トキシカルボニルエチル基等である。つぎに本発明化合物〔〕の塩としては、薬理
的に許容される酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との酸付
加塩が挙げられる。なお、本発明の目的化合物に
は、プロトトロピーによる異性体が存在する。本発明化合物〔〕は新規化合物であり、抗炎
症作用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および免疫
機能調整作用を有するので、抗炎症剤、解熱剤、
鎮痛剤、抗関節炎剤、抗リユーマチ剤および免疫
調整剤として有用な化合物である。即ち、本発明化合物〔〕は、ヒト・リユーマ
チの動物モデルとされるアジユバイト関節炎に対
して、治療的並びに予防的に効果を示す他に、鎮
痛・抗炎症作用も有し、また生化学的にはプロス
タグランジン生合成阻害作用も有することからヒ
トのリユーマチ性疾患の治療・予防に有用である
と考えられる。更に、本発明化合物〔〕は、
型および型（遅延型）のアレルギー反応を顕著
に抑制すると共に、リポキシゲナーゼ抑制作用や
ラジカルスカベンジヤーとしての性質をあわせて
有しており、この性質はインドメタシンやジクロ
フエナツクに代表される従来の非ステロイド性酸
性抗炎症、リユーマチ剤にはみられなかつたもの
である。従つて、本発明化合物〔〕は、殊に新
しい作用メカニズムの抗リユーマチ剤として期待
される。本発明化合物〔〕の化学構造上の第１の特徴
点は、インドメタシンやジクロフエナツクに代表
される従来の非ステロイド性酸性抗炎症剤に属し
ない非ステロイド性非酸性抗炎剤である点にあ
る。第２の特徴点は、複素環化合物が３，５−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル基で直
接置換されている点にある。第３の特徴点はその
置換される複素環が特定の複素環である点にあ
る。具体的には

【式】即ちイミダゾール環、チアゾール環、オキサゾール環である。本発明化合物〔〕は通常使用されている製剤
用添加剤を用いて、錠剤、丸剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、液剤、軟膏、坐剤、注射剤等に調製
して、経口的または非経口的に投与される。例え
ば経口投与の投与量は通常成人一日当り10〜1000
mgである。投与は通常２〜３回に分けて行われる
が、投与量は患者の体重、年令、症状等により適
宜調整される。本発明の目的化合物は、つぎの方法によつて製
造される。第１製法（式中、A′は酸素原子、硫黄原子、イミノ基、
低級アルキルイミノ基をｘはハロゲン原子を R₁，R₂およびR₃は前記と同じ基を意味する。）本発明の目的化合物〔〕は、一般式〔〕で
示される尿素、チオ尿素、アミジン、アミド、チ
オアミド、アミドジチオ炭酸誘導体と一般式
〔〕で示されるα−ハロカルボニル誘導体とを
反応させることによつて合成される。この反応は、化合物〔〕と反応対応量の化合
物〔〕とをそのまま、あるいは適当な溶媒中
（たとえばアルコール、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、アセトン、クロロホルム等）で加温し
て行なう。反応温度および反応時間は、適宜設定
される。なお、化合物〔〕は、たとえばアミジ
ン誘導体の塩、アミドジチオ炭酸アンモニウムと
して反応に供することが出来る。なお、この製法で式〔〕で示される化合物に
代えて、シアノ尿素（NH₂CONHCN）をα−ハ
ロカルボニル化合物〔〕と反応させ、次いで加
水分解すると式〔〕で示される本発明化合物に
於て、R₁が水酸基、Ａがイミノ基である化合物、
即ち式

【式】で示される本発明化合物を製造することができる。第２製法（式中、 R′は水素原子又は低級アルキル基を、 R′₁は水酸基又はメルカプト基を、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を、 R₂およびR₃は前記と同じ基を、夫々意味する。）本発明の目的化合物中、一般式〔ａ〕で示さ
れる化合物群は、一般式〔〕で示される化合物
（即ち、イソシアン酸、イソチオシアン酸及びそ
れ等の低級アルキル置換誘導体）又はそのアルカ
リ金属塩と、一般式〔〕で示されるα−アミノ
カルボニル誘導体とを反応させることにより合成
される。この反応において、イソ（チオ）シアン酸のア
ルカリ金属塩を使用するときは、アルコール、含
水アルコール等の溶媒中、酸（たとえば塩酸等）
を添加し、室温乃至加温して行なう。加温は、溶
媒の沸点付近で還流して行なつてもよい。また、イソ（チオ）シアン酸低級アルキル置換
誘導体を使用するときは、塩基性溶媒（たとえば
ピリジン等）中で室温乃至加温して行なう。なお、式〔ａ〕で示される本発明化合物に於
て、R′₁がメルカプト基である化合物、即ち式

【式】で示される化合物は、式

【式】で示される化合物と式

【式】で示される化合物とを反応させることによつても製造することができる。その他の製造法（式中、Ｚ，R2，R3及びＡは前記の意味を表
わし、Z′は低級アルキル基、カルボキシ低級アル
キル基および低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基を、また、Ｘはハロゲン原子およびスルホ
ニル基を表わす。） (イ)は、本発明の目的化合物〔〕のR₁がＺ− Ｓ（Ｏ）ｎ−基（Ｚおよびｎは前記に同じ）で示されるＳ−オキサイド化合物〔ｃ〕
の製造法である。Ｓ−オキサイド化合物を得るには、対応するチ
オ化合物〔ｂ〕に常法により酢酸、クロロホル
ム、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中で酸化
剤を作用させる。酸化剤は通常10〜40％の過酸化
水素、過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸などが
用いられる。この際、反応時間、温度、酸化剤の
使用量などの反応条件を適宜選択することにより
夫々目的とするモノオキシド体（ｎ＝１）または
ジオキシド体（ｎ＝２）とすることができる。(ロ)
は、Z′−Ｓ−で示される基のZ′が低級アルキル
基、カルボキシ基低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基である化合物〔
ｅ〕の製造法である。この方法は、メタノール、アセトン、ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中で化合物〔ｄ〕にアル
キル化剤を作用させることにより行なわれる。ア
ルキル化剤としては、ヨウ化メチル、臭化エチ
ル、α−ブロモプロピオン酸、α−ブロム酢酸、
α−ブロモプロピオン酸エチル、臭化ベンジル、
ヨウ化フエネチル等のハロゲン化アルキル（また
はハロゲン化フエニルアルキル）またはジメチル
硫酸、ジエチル硫酸などのジアルキル硫酸なとが
使用される。つぎに、R₁が水素原子である化合物〔ｆ〕
は、R₁がチオ基である化合物〔ｄ〕をラネー
ニツケルで脱硫することによつて製造出来る。以上、本発明の目的化合物の代表的製造方法に
ついて説明したが、その他の製造方法を含め、本
発明の目的化合物およびその製造方法をさらに詳
細に説明するため実施例を掲記する。アジユバント関節炎抑制作用 Mycobacterium butyricumの乾燥死菌体を流
動パラフインに６mg／mlの割合で懸濁し、オート
クレーブで121°15分間滅菌してアジユバントを作
成した。このアジユバントを７週齢の雄性SDラ
ツトに接種して関節炎を惹起した。被験薬物投与
開始前と最終投与24時間後に両側後肢の中央部の
厚さを測定し、厚さの増加に対する抑制効果を以
下の２つの方法で検討した。なお、被験薬物は全
て0.5％メチルセルロース（MC）にて懸濁し１日
１回連日経口投与した。 (1) 治療実験；アジユバントをラツト尾皮下に
0.1ml注射して（dayo），約２週後発症を確認した
ラツトに被験薬物を約10間投与した。結果は中足
部の厚さの増加（△FT）で示した。結果を表
ａ〜ｅに示す。 (2) 予防実験；アジユバントをラツト左後肢足蹠
皮内に0.05ml注射した（dayO）。被験薬物は
dayOから３週間投与した。結果はday21におけ
るアジユバント接種足（FT_L）、非接種足（FT_R）
各々の中央部の厚さと、各々の増加の0.5％MC投
与群に対する抑制率（％）で示した。結果を表
ａ〜ｂに示す。

【表】

【表】実施例１Ｎ−（２−フエニルエチル）−チオウレア2.4g，
４−（２−ブロモアセチル）−2.6−ジ−tert−ブチ
ルフエノール5g及び無水エタノール25mlの混液
を３時間加熱還流した後冷却する。生じた沈殿を
取し、エタノールより再結晶して４−（３，５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
−２−（α−フエネチルアミノ）チアゾール臭化
水素酸塩2.5gを得た。融点228〜230℃ 元素分析値（C₂₅H₃₃N₂OSBrとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 61.34 6.79 5.72 実験値 61.65 6.96 5.63 実施例２ホルムアミド4.5gと４−（２−ブロモプロピオ
ニル）−２，６−ジ−tert−ブチルフエノール
2.25gの混液を150℃で1.5時間加熱する。反応液
を冷却後水に分散する。トルエン30mlで２回抽出
する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮する。残査を含水メタノールより再結晶
し、４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフエニル）−５−メチルオキサゾール1.1g
を得た。融点 105〜107℃ 元素分析値（C₁₈H₂₅NO₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 75.23 8.77 4.87 実験値 75.07 8.91 4.68 実施例３チオホルムアミド0.7g，４−（２−ブロモプロ
ピオニル）−２，６−ジ−tert−ブチルフエノー
ル3.4g，無水エタノール15mlの混液50〜60℃で２
〜３時間加熱する。反応液を冷却後、希炭酸カリ
ウム水溶液に分散する。生じた沈殿を取し、シ
クロヘキサン−ヘキサンより再結晶し、４−（３，
５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−メチルチアゾール1.2gを得た。融点 128〜130℃ 元素分析値（C₁₈H₂₅NOSとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 71.24 8.30 4.62 実験値 71.39 8.53 4.38 実施例４ベンジルチオホルムアミジン塩酸塩4g，４−
（２−ブロモアセチル）−２，６−ジ−tert−ブチ
ルフエノール6.4g、クロロホルム20ml、及び84％
含水エタノール48mlの混液を激しく攪拌し、その
中に炭酸水素ナトリウム6.6gを室温で加える。そ
の後３時間加熱還流する。反応液を分散し、ベン
ゼン100mlで２回抽出する。抽出液を乾燥後、減
圧濃縮する。残査をシリカゲルクロマトに付し、
クロロホルムにて溶出し、二つのフラクシヨンを
得た。各フラクシヨンを濃縮し、残留物をシクロ
ヘキサンより再結晶し、２−ベンジルチオ−４−
（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）イミダゾール(イ)1.2gと２−ベンジルチオ
−１−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエナシル）−４−（３，５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシフエニル）イミダゾール(ロ)
0.6gをそれぞれ得た。 (イ) 融点92〜94℃ 元素分析値（C₂₄H₃₀N₂OS＋１／２C₆H₁₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 74.21 8.25 6.41 実験値 73.83 8.43 6.36 (ロ) 融点99〜102℃ 元素分析値（C₄₀H₅₂N₂O₃Ｓとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 74.96 8.18 4.37 実験値 74.78 8.58 4.05 実施例５２−ベンジルチオ−４−（３，５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシフエニル）イミダゾール
0.8gをクロロホルム10mlに溶解し、室温でｍ−ク
ロロ過安息香酸0.35gを加える。反応終了後、希
アルカリで洗つた後、乾燥、減圧濃縮、残留物を
シリカゲルクロマトに付し、クロロホルムにて溶
出する。得られたフラクシヨンを減圧濃縮し、残
留物をシクロヘキサンより再結晶して、２−ベン
ジルスルフイニル−４−（３，５−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシフエニル）イミダゾール
0.3gを得た。融点 189〜191℃ 元素分析値（C₂₄H₃₀N₂O₂Ｓ・１／２C₆H₁₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 71.59 7.95 6.19 実験値 71.48 8.16 6.19 実施例６４−（２−アミノアセチル）−２，６−ジ−tert
−ブチルフエノール塩酸塩1.2g、エタノール10ml
及び、濃塩酸0.3mlの混液にイソシアン酸カリウ
ム0.64gを水３mlに溶解した溶液を室温で加える。
２時間攪拌した後、濃塩酸0.3mlを加えて再び２
時間加熱還流する。反応液を水に分散し、生じた
沈殿を取する。含水エタノールより再結晶し、
４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シフエニル）−２−オキソ−４−イミダゾリン
0.5gを得た。融点260℃以上（分解）元素分析値（C₁₇H₂₄N₂O₂・１／２C₂H₅OHとして）元素分析値（C₁₈H₂₆N₂O₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 71.49 8.67 9.26 実験値 71.47 8.82 9.22 本品を含水エタノールより再結晶すると融点
279〜282℃を示す。実施例８４−（２−アミノプロピオニル）−２，６−ジ−
tert−ブチルフエノール塩酸塩4.3g、エタノール
50ml及び濃塩酸1.2mlの混液にチオシアン酸ナト
リウム2.2gを水４mlに溶解した溶液を室温で加え
る。1.5時間室温で攪拌し、さらに２時間還流し
た後溶媒を減圧留去する。残留物に酢酸30mlを加
えて２〜３時間還流する。反応液を水へ分散し、
生じた沈殿を取する。イソプロパノールよりＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 69.37 8.68 8.99 実験値 69.08 9.04 8.84 実施例７４−（２−アミノプロピオニル）−２，６−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフエノール塩酸塩
1.6g，エタノール20ml及び濃塩酸0.5mlとイソシ
アン酸カリウム0.8gより実施例６と同様に処理
し、含水イソプロパノールより再結晶して４−
（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−メチル−２−オキソ−４−イミダ
ゾリン0.7gを得た。融点 270℃以上（分解）再結晶して、４−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフエニル）−５−メチル−２−
チオキソ−４−イミダゾリン3.1gを得た。融点 288〜290℃ 元素分析値（C₁₈H₂₆N₂OS＋（CH₃）₂CHOHと
して）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 66.63 9.05 7.40 実験値 66.51 9.14 7.43 実施例９４−（２−アミノアセチル）−２，６−ジ−tert
ブチルフエノール塩酸塩18g、エタノール150ml
及び濃塩酸５mlとチオシアン酸ナトリウム9.72g
より実施例８と同様に処理して得られた沈殿をシ
リカゲルクロマトに付し、クロロホルムにて溶出
し、得られたフラクシヨンを減圧濃縮し、残留物
をベンゼン−シクロヘキサンより再結晶し、４−
（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−２−チオキソ−４−イミダゾリン12g
を得た。融点 168〜170℃ 元素分析値（C₁₇H₂₄N₂OS＋１／２C₆H₁₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 69.27 8.06 8.08 実験値 69.33 8.46 7.76 実施例 10 ４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−２−チオキソ−４−イミダゾリ
ン3.18g、乾燥アセトン50ml及び炭酸カリウム
1.3gの混液にヨウ化メチル1.4gを室温で加える。
１時間攪拌後、溶媒を留去する。残留物に水を加
え生じた沈殿を取し、乾燥して2gを得た。こ
の内0.8gをトルエンより再結晶し、４−（３，５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
−２−メチルチオイミダゾール0.5gを得た。融点 249〜251℃ 元素分析値（C₁₈H₂₆N₂OSとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 67.89 8.23 8.80 実験値 67.62 8.36 8.70 実施例 11 ４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−５−メチル−２−チオキソ−４
−イミダゾリン0.32g、乾燥アセトン10ml、炭酸
カリウム0.15g及びヨウ化メチル0.15gから実施例
10と同様に処理し、シクロヘキサンより再結晶
し、４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフエニル）−５−メチル−２−メチルチオ
イミダゾール0.1gを得た。融点 184〜186℃ 元素分析値（C₁₉H₂₈N₂OSとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 68.63 8.49 8.43 実験値 68.42 8.74 8.40 実施例 12 ４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−２−メチルチオイミダゾール
0.32gをクロロホルム５mlに溶解した溶液にｍ−
クロロ過安息香酸0.18gを室温にて加え一昼夜攪
拌する。反応液を希アルカリで洗つた後、乾燥、
減圧濃縮し、残留物をシクロヘキサンより再結晶
し、４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフエニル）−２−メチルスルフイニルイミ
ダゾール0.13gを得た。融点 106〜108℃ マススペクトル：M⁺334 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃中） δ（ppm）；1.48（Ｓ；18H）3.1（Ｓ；3H）5.3
（Ｓ；1H）7.32（Ｓ；1H）7.44（Ｓ；2H）実施例 13 ４−（3.5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フエニル）−２−メチルチオイミダゾール0.62gを
1.2−ジメトキシエタン10mlに溶解し、ｍ−クロ
ロ過安息香酸0.44gを加えて３〜４時間還流する。
反応液を冷却後、希アルカリで洗い、乾燥減圧濃
縮する。残留物をシクロヘキサンより再結晶し、
４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シフエニル）−２−メチルスルフオニルイミダゾ
ール0.5gを得た。融点 119〜120℃ マススペクトル；M⁺350 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃中） δ（ppm）；1.4（Ｓ，18H），3.06（Ｓ，3H），
5.06（Ｓ，1H），7.3（Ｓ，1H），7.48（Ｓ，2H）実施例 14 ４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−５−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール0.9g、1.2−ジメトキシエタン10ml及
びｍ−クロロ過安息香酸0.64gから実施例13と同
様に処理しトルエンより再結晶して４−（３，５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
−５−メチル−２−メチルスルフオニルイミダゾ
ール0.3gを得た。融点 235〜237℃ 元素分析値（C₁₉H₂₈N₂O₃Ｓとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 62.61 7.74 7.69 実験値 62.91 8.01 7.25 実施例 15 ４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−２−チオキソ−４−イミダゾリ
ン1.8g乾燥アセトン30ml、炭酸カリウム0.99g及
びα−ブロモプロピオン酸エチル1.3gより実施例
10と同様に処理し、トルエン−シクロヘキサンよ
り再結晶し、エチル２−〔４−（３，５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−２−イミ
ダゾリルチオ〕プロピオネート0.95gを得た。融点 80〜82℃ 元素分析値（C₂₂H₃₂N₂O₃Ｓとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 65.31 7.97 6.92 実験値 65.58 8.19 6.63 実施例 16 ピリジン100ml、イソチオシアン酸メチル6g、
４−（２−アミノアセチル）−２，６−ジ−tert−
ブチルフエノール塩酸塩3gの混液を室温で２時
間攪拌した後、内温を80−90℃に1.5時間保つ。
反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル100mlで抽
出する。抽出液を希塩酸で洗つた後、乾燥、減圧
濃縮する。残留物をエタノールより再結晶し、５
−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フエニル）−２−メルカプト−１−メチルイミダ
ゾール0.6gを得た。融点 288〜289℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃中） δ（ppm）；1.44（Ｓ，18H），3.54（Ｓ，3H）
5.38（Ｓ，1H），6.64（Ｓ，1H），7.08（Ｓ，2H）マススペクトル：M⁺318 実施例 17 ４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−５−メチル−２−チオキソ−４
−イミダゾリン1.5g、ラネーニツケル0.5g及び無
水エタノール50mlの混液を１時間還流する。過
後液を減圧濃縮し残留物をシクロヘキサン−ｎ
−ヘキサンより再結晶して、４−（３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−５−
メチルイミダゾール1gを得た。融点 207〜209℃ 元素分析値（C₁₈H₂₆N₂Ｏとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 75.48 9.15 9.78 実験値 75.31 9.40 9.53 実施例 18 水酸化カリウム0.6gをエタノール10mlに溶解し
た溶液に10℃以下で４−（３，５−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシフエニル）−２−メルカプ
ト−１−メチルイミダゾール1.6gを加え20分間攪
拌する。その後ヨウ化メチル0.7gを加え、さらに
10℃で３時間攪拌した後、冷希塩酸中に分散す
る。酢酸エチル50mlで２回抽出する。抽出液を乾
燥後、減圧濃縮し、残留物をイソプロパノールよ
り再結晶して、５−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフエニル）−１−メチル−２−
メチルチオイミダゾールヨウ化水素酸塩0.75gを
得た。融点 215〜217℃ 元素分析値（C₁₉H₂₉N₂OSIとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 49.57 6.30 6.08 実験値 49.48 6.33 5.96 マススペクトル：M⁺332 実施例 19 ベンゾイン2.1gをピリジン10mlに溶解し、3.5
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸ク
ロリド2.7gを加え、15時間攪拌する。反応液を氷
水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、抽出液を稀塩酸で
洗い乾燥後溶媒を留去する。残留結晶をシリカゲ
ルカラムクロマト（溶離液クロロホルム）で精製
し、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
安息香酸ベンゾインエステル1.7gを得る。エステ
ル1.5gを酢酸25mlに溶解し、酢酸アンモニウム3g
を加え１時間加熱還流する。反応液に水20mlを加
え出した結晶を取し、エタノールから再結晶し
て、２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフエニル）−４，５−ジフエニルオキサゾ
ール1.0gを得る。融点 185〜186℃ 元素分析値（C₂₉H₃₁NO₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 81.85 7.34 3.29 実験値 81.64 7.58 3.24 実施例 22 アミドジチオ炭酸アンモニウム10gをエタノー
ル60mlに懸濁させ、攪拌下、０〜５℃でα−ブロ
モ−3.5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシアセ
トフエノン15gを少しづつ加える。一夜、室温で
攪拌の後、水200mlを加えベンゼンで抽出する。
抽出液を濃縮し、残査を酢酸50mlに溶解して４時
間加熱還流する。反応液に水150ml及び酢酸エチ
ル50mlを加え攪拌する。析出した結晶を取し、
ジオキサンから再結晶して４−（３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−２−
メルカプトチアゾールを1/2ジオキサン付加物と
して9.5g得る。融点 285〜288℃ 元素分析値（C₁₉H₂₇O₂NS₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 62.43 7.44 3.83 実験値 62.31 7.47 3.96 実施例 23 金属ナトリウム0.18gをメタノール30mlに溶解
し、４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフエニル）−２−メルカプトチアゾール
2.1gを加え、０〜５℃でヨウ化メチル1.15gを滴
下する。室温で30分間放置後、氷水60mlを加え
る。折出する結晶を取し、ｎ−ヘキサンから再
結晶して４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシフエニル）−２−メチルチオチアゾー
ル1.6gを得る。融点 92〜93℃ 元素分析値（C₁₈H₂₅NOS₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 64.44 7.51 4.17 19.11 実験値 64.36 7.69 4.23 19.28 実施例 24 ４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−２−メチルチオ−チアゾール
0.8gをクロロホルム30mlに溶解し、攪拌しながら
ｍ−クロロ過安息香酸1.5gを少しづつ加える。１
時間後、反応液を５％炭酸水素ナトリウム溶液で
洗いクロロホルム層を濃縮する。残留結晶をメタ
ノールから再結晶して３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフエニル−２−メチルスルホニ
ルチアゾール0.55gを得る。融点 183〜184℃ 元素分析値（C₁₈H₂₅NO₃S₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 58.83 6.86 3.81 17.45 実験値 58.72 7.00 3.69 17.66 実施例 25 ベンゼン20mlに４−（３，５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシフエニル）−２−メルカプト
チアゾール0.64gとブロモ酢酸0.32gとを加え、攪
拌下トリエチルアミン0.5gを滴下する。１時間後
に析出したトリエチルアミン臭化水素酸塩を去
し、ベンゼン溶液を２％苛性ソーダ水10mlで抽出
する。抽出液に塩酸を加えて酸性となしエーテル
抽出する。エーテル溶液を乾燥（Na₂SO₄）後濃
縮する。残留結晶をベンゼンから再結晶して４−
（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−２−チアゾイルチオ酢酸0.52gを得る。融点 158〜159℃ 元素分析値（C₁₉H₂₅NO₃S₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 60.13 6.64 3.69 16.89 実験値 60.06 6.62 3.77 16.69 実施例 26 ２−アミノ−１−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフエニル）−１−ブタノン塩酸
塩3.3g、イソシアン酸カリウム1.62g、及び濃塩
酸1.6mlより実施例６と同様にし、含水イソプロ
ピルアルコールより再結晶して４−（３，５−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−５
−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリン1.6gを
得た。融点 267〜270℃ 元素分析値（C₁₉H₂₈N₂O₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 72.12 8.92 8.85 実験値 71.83 9.17 8.62 実施例 27 ２−アミノ−１−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフエニル）−３−メチル−１−
ブタノン塩酸塩1.7g、イソシアン酸カリウム
0.8g、濃塩酸１mlより実施例６と同様にし、含水
イソプロピルアルコールより再結晶して４−（３，
５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−イソプロピル−２−オキソ−４−イミ
ダゾリン0.35gを得た。融点 290℃以上（分解）元素分析値（C₂₀H₃₀N₂O₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 72.69 9.15 8.48 実験値 72.37 9.26 8.47 実施例 28 ２−アミノ−１−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフエニル）−１−ブタノン塩酸
塩13.1g、チオシアン酸ナトリウム6.5g、濃塩酸
3.4ml及び酢酸100mlより実施例８と同様にし、イ
ソプロパノールより再結晶して４−（３，５−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−５
−エチル−２−チオキソ−４−イミダゾリン6g
を得た。融点 279−281℃ 元素分析値（C₁₉H₂₈N₂OS＋（CH₃）₂CHOHと
して）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 67.31 9.24 7.14 実験値 67.17 9.36 7.29 実施例 29 ２−アミノ−１−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフエニル）−３−メチル−１−
ブタノン塩酸塩3.4g、チオシアン酸ナトリウム
1.6g、濃塩酸１ml、及び酢酸31mlより実施例８と
同様にし、含水イソプロパノールより再結晶して
４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シフエニル）−５−イソプロピル−２−チオキソ
−４−イミダゾリン0.8gを得た。融点 300℃以上（分解）元素分析値（C₂₀H₃₀N₂OSとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 69.32 8.73 8.08 実験値 69.18 8.95 7.74 実施例 30 ４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−５−エチル−２−チオキソ−４
−イミダゾリン2g、無水エタノール50ml、及び
ラネーニツケル1gより実施例17と同様にし、ト
ルエンより再結晶して、４−（３，５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−５−エチ
ルイミダゾール0.9gを得た。融点 200〜201℃ 元素分析値（C₁₉H₂₈N₂Ｏ＋１／２C₇H₈として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 77.99 9.31 8.08 実験値 77.72 9.53 8.13 実施例 31 実施例６と同様にして、４−（３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−５−
イソブチル−２−オキソ−４−イミダゾリンを製
造した。融点 286−289℃（ベンゼン−ヘキサン）元素分析値（C₂₁H₃₂N₂O₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 73.22 9.36 8.13 実験値 73.43 9.57 8.18 実施例 32〜38 実施例10と同様にしてつぎの化合物を製造し
た。

【表】

【表】実施例 39 ４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−５−メチル−２−チオキソ−４
−イミダゾリン1.6gとブロモ酢酸0.7gをトルエン
30mlに溶解し、室温にてトリエチルアミン1gを
加えた後４時間加熱還流する。冷却後、ろ過し、
ろ液を希炭酸ナトリウム溶液で抽出し、アルカリ
溶液を希塩酸にて酸性にする。生じた沈殿をろ取
し、含水イソプロパノールより再結晶し、〔４−
（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ハイドロキシ
フエニル）−５−メチル−２−イミダゾイルチオ〕
酢酸0.5gを得た。融点 252−254℃ 元素分析値（C₂₀H₂₈N₂O₃Ｓとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 63.80 7.50 7.44 実験値 63.53 7.74 7.26 実施例 40 実施例16と同様にして５−（３，５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−１，４−
ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリンを製造
した。融点 285−286℃ 元素分析値（C₁₉H₂₈N₂O₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 72.12 8.92 8.85 実験値 72.18 9.18 8.57 実施例 41〜42 実施例17と同様にしてつぎの化合物を製造し
た。

【表】実施例 43 実施例22と同様にして４−（３，５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−２−メル
カプト−５−メチルチアゾールを製造した。融点 267−269℃（テトラヒドロフラン−ヘキ
サン）元素分析値（C₁₈H₂₅NOS₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 64.44 7.51 4.17 実験値 64.29 7.50 4.16 実施例 44〜49 実施例23と同様にして次の化合物を製造した。

【表】

【表】実施例 50 ４−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−２−メチルチオ−チアゾール
0.8gをクロロホルム５mlに溶解し、攪拌しながら
ｍ−クロロ過安息香酸0.4g（80％）を少しづつ加
える。30分後、反応液を５％炭酸水素ナトリウム
溶液で洗い、クロロホルム層を濃縮する。残留結
晶をヘキサンから再結晶して４−（３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−２−
メチルスルフイニルチアゾール0.45gを得る。融点 124−125℃ 元素分析値（C₁₈H₂₅NO₂S₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 61.50 7.17 3.98 18.24 実験値 61.41 7.32 4.05 18.56 実施例 51 実施例６と同様にして、４−（３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−５−
フエニル−２−オキソ−イミダゾリンを製造し
た。融点＞300℃（DMF−水）元素分析値（C₂₃H₂₈N₂O₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 75.79 7.74 7.69 実験値 75.70 7.97 7.85 実施例 52 実施例８と同様にして、４−（３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−５−
フエニル−２−チオキソ−４−イミダゾリンを製
造した。融点 258−262℃（トルエン）元素分析値（C₂₃H₂₈N₂OSとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 72.59 7.42 7.36 8.42 実験値 72.70 7.52 7.49 8.28 実施例 53 実施例10と同様にして４−（３，５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−２−メチ
ルチオ−５−フエニルイミダゾールを製造した。融点 129−131℃（トルエン−ヘキサン）元素分析値（C₂₄H₃₀N₂OS・１／４C₇H₈として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 74.10 7.67 6.71 7.67 実験値 73.64 7.86 6.42 7.46 実施例 54 実施例17と同様にして、４−（３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−５−
フエニルイミダゾールを製造した。融点 170−171（トルエン）元素分析値（C₂₃H₂₈N₂Ｏとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 79.27 8.10 8.04 実験値 79.16 8.28 8.06 実施例 55 実施例22と同様にして、４−（３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−２−
メルカプト−５−フエニルチアゾールを製造し
た。融点 168−171℃（テトラヒドロフラン−ヘキ
サン）元素分析値（C₂₃H₂₇NOS₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 69.48 6.84 3.52 16.13 実験値 69.80 7.10 3.43 16.22 実施例 56 実施例23と同様にして、４−（３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−２−
メチルチオ−５−フエニルチアゾールを製造し
た。融点 135−137℃（ヘキサン）元素分析値（C₂₄H₂₉NOS₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 70.03 7.10 3.40 15.58 実験値 70.30 7.37 3.44 15.61 実施例 57 １−（３，５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フエニル）−１，２−プロパンジオン0.6gを酢酸
10mlに溶解し、ベンズアルデヒド0.3g及び酢酸ア
ンモニウム2.2gを加え３時間加熱還流する。反応
液を濃縮し、残渣に水20mlを加え、ついで濃アン
モニア水を加えて中和し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥後減圧濃縮し、残留結晶をシリ
カゲルカラムクロマト（溶離液クロロホルム）
で精製する。含水エタノールから再結して４−
（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−メチル−２−フエニルイミダゾー
ル0.3gを得る。融点 298−300℃ 元素分析値（C₂₄H₃₀N₂Ｏとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 79.52 8.34 7.73 実験値 79.67 8.47 7.77

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R1，R2，R3およびＡはつぎの意味を表
わす。 R1：フエニル低級アルキルアミノ基、水素原
子、【式】で示される基（左式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基お
よびフエニル低級アルキル基を表わし、また、ｎ
は０、１または２を表わす。）、水酸基、フエニル
基、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フエニル基 R2およびR3：同一または異なつて、水素原
子、低級アルキル基、３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフエニル基およびフエニル基を
表わす。ただし、R2およびR3がフエニル基を表
わすときは、Ａは酸素原子または硫黄原子のいず
れかを表わす。Ａ：酸素原子、硫黄原子、イミノ基、低級アル
キルイミノ基、３，５−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシフエナシルイミノ基但し、R1、R2又はR3の中、いずれか一つは
３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル基を表わす。）で示される３，５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシフエニル置換複素環化
合物またはその塩。