JPH026492A - 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents
新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血小板凝集抑制剤Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[発明の産業上の利用分野]
本発明は、新規なグリセリン誘導体、その製造方法、お
よびそのグリセリン誘導体を含有する医薬組成物に関す
る。
よびそのグリセリン誘導体を含有する医薬組成物に関す
る。
[発明の背景]
近年において、血小板活性化因子[PIateletA
c口vating Factor、以下PAFと略す]
に関する研究が進められ、その種々の生理学的作用が明
らかになってきた。
c口vating Factor、以下PAFと略す]
に関する研究が進められ、その種々の生理学的作用が明
らかになってきた。
すなわちPAFは生体内機能として、アラルギル基、血
小板凝集に関与しており、そして−方では、強力な血圧
降下作用を有することが判明している。[ネイチャー、
285巻、193(1980) : Europ
ean Journal of Pharmac
ology。
小板凝集に関与しており、そして−方では、強力な血圧
降下作用を有することが判明している。[ネイチャー、
285巻、193(1980) : Europ
ean Journal of Pharmac
ology。
且、185−192 (1980)]
従って、PAFの血小板凝集作用などの好ましくない作
用奢低減させながら、その血圧降下作用を利用すること
を目的とした研究が行なわれてきた。
用奢低減させながら、その血圧降下作用を利用すること
を目的とした研究が行なわれてきた。
PAFとして機能するものとしては、グリセリン誘導体
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。
本発明のグリセリン誘導体に類似した構造である下記式
: %式% で表わされる化合物、 下記式: %式% で表わされる化合物、および、 下記式: H2G−QCI 6H33 t He−QC(lGH30Ph H2C−0−P−0−CH2−CH−NoCCH3)3
(但し、phはフェニル基である)で表わされる化合物
、等が知られている[J、Med、Ghev、 29
。
: %式% で表わされる化合物、 下記式: %式% で表わされる化合物、および、 下記式: H2G−QCI 6H33 t He−QC(lGH30Ph H2C−0−P−0−CH2−CH−NoCCH3)3
(但し、phはフェニル基である)で表わされる化合物
、等が知られている[J、Med、Ghev、 29
。
328−333 (1986)] 、Lかしながら、こ
れらの化合物がPAFアンタゴニスト作用を有するか否
かについては知られていない。
れらの化合物がPAFアンタゴニスト作用を有するか否
かについては知られていない。
[発明の要旨]
本発明は、PAFの血小板凝集作用に拮抗して優れた血
小板凝集抑制作用を示す新規なグリセリン誘導体、およ
びその製造方法を提供することを目的とする。
小板凝集抑制作用を示す新規なグリセリン誘導体、およ
びその製造方法を提供することを目的とする。
また、未発1ノは、上記の新規なグリセリン誘導体を利
用した血小板凝集抑制作用を示す医薬組成物を提供する
ことも、その目的とする。
用した血小板凝集抑制作用を示す医薬組成物を提供する
ことも、その目的とする。
本発明の新規なグリセリン誘導体は、
一般式(1):
%式%
[式中、R1は、炭素数10〜22の直鎖または分枝鎖
アルキル基を示し 1li2は、炭素数1〜6の直鎖も
しくは分枝鎖アシル基、ベンゾイル基、炭素al〜6の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、またはベンジル基を示
し、R3は一個もしくは二個の置換基を有しいてもよい
アリール基を示し、R41、R42、およびR43はそ
れぞれ独立に炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル基を示すか、またはその二個が組み合わさって環状基
を形成し、そしてR5,R6およびR1は、それぞれ独
立に水素、炭素al〜6の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、アリール基もしくはアラルキル基を示し、nは1〜
3の整数である1 で表わされる化合物である。
アルキル基を示し 1li2は、炭素数1〜6の直鎖も
しくは分枝鎖アシル基、ベンゾイル基、炭素al〜6の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、またはベンジル基を示
し、R3は一個もしくは二個の置換基を有しいてもよい
アリール基を示し、R41、R42、およびR43はそ
れぞれ独立に炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル基を示すか、またはその二個が組み合わさって環状基
を形成し、そしてR5,R6およびR1は、それぞれ独
立に水素、炭素al〜6の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、アリール基もしくはアラルキル基を示し、nは1〜
3の整数である1 で表わされる化合物である。
上記の本発明の新規なグリセリン誘導体は、一般式(n
) 二 R5CH−OR+ 16 C−0R2(Iり R7CH−OH c式中、R1は、炭X! 10〜22 )*lAtりl
*分枝鎖アルキル基を示し、R2は、炭素数1〜6の直
鎖もしくは分枝鎖アシル基、ベンゾイル基。
) 二 R5CH−OR+ 16 C−0R2(Iり R7CH−OH c式中、R1は、炭X! 10〜22 )*lAtりl
*分枝鎖アルキル基を示し、R2は、炭素数1〜6の直
鎖もしくは分枝鎖アシル基、ベンゾイル基。
炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または
ベンジル基を示し、R5,R6およびR7は、それぞれ
独立に水素、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖アルキル
基、アリール基もしくはアラルキル基を示す]で表わさ
れる化合物を、塩基の存在下で、オキシ塩化リンおよび
一般式(■):11143 (ill) [式中 R3は一個もしくは二個の置換基を有しいても
よいアリール基を示し、ill 4!、 l(42、お
よびR43はそれぞれ独立に炭素数1〜6の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基を示すか、またはその二個が組み合
わさって環状基を形成し、nは1〜3の整数であり、A
Oはアニオンを示す] で表わされる化合物と反応させることからなる方法によ
り容易に製造することができる。
ベンジル基を示し、R5,R6およびR7は、それぞれ
独立に水素、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖アルキル
基、アリール基もしくはアラルキル基を示す]で表わさ
れる化合物を、塩基の存在下で、オキシ塩化リンおよび
一般式(■):11143 (ill) [式中 R3は一個もしくは二個の置換基を有しいても
よいアリール基を示し、ill 4!、 l(42、お
よびR43はそれぞれ独立に炭素数1〜6の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基を示すか、またはその二個が組み合
わさって環状基を形成し、nは1〜3の整数であり、A
Oはアニオンを示す] で表わされる化合物と反応させることからなる方法によ
り容易に製造することができる。
[発明の効果]
本発明の新規なグリセリン誘導体は、PAFの血小板凝
集作用に拮抗する優れた血小板凝集抑制作用を示す、ま
た、PAFの作用としては、気管支収縮作用をも有する
ことが明らかになっており、アレルギー反応や炎症反応
の起因物質の一つと考えられている。従って、PAFに
拮抗する本発明のグリセリン誘導体は、抗血小板剤以外
にも、抗ぜん息剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤とし
て有用である。またそれ以外にも、血圧降下作用および
抗腫瘍作用を示す。
集作用に拮抗する優れた血小板凝集抑制作用を示す、ま
た、PAFの作用としては、気管支収縮作用をも有する
ことが明らかになっており、アレルギー反応や炎症反応
の起因物質の一つと考えられている。従って、PAFに
拮抗する本発明のグリセリン誘導体は、抗血小板剤以外
にも、抗ぜん息剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤とし
て有用である。またそれ以外にも、血圧降下作用および
抗腫瘍作用を示す。
[発明の詳細な記述]
−a式(I)において 1lilは、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナ
デシル、アイコシル、ヘナイコシル、トコシルのような
炭素数10〜22の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す
l(+は、特に、炭素数12〜20の直鎖または分枝
鎖アルキル基であることが好ましい。
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナ
デシル、アイコシル、ヘナイコシル、トコシルのような
炭素数10〜22の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す
l(+は、特に、炭素数12〜20の直鎖または分枝
鎖アルキル基であることが好ましい。
R2は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、インブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル
のような炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖アシル基、ベ
ンゾイル基、メチル、エチル、プロピル、ヘキシルのよ
うな炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖アルキル基、また
はベンジル基を示す R2は、特に炭素数2〜6の直鎖
アシル基であることが好ましい。
、インブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル
のような炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖アシル基、ベ
ンゾイル基、メチル、エチル、プロピル、ヘキシルのよ
うな炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖アルキル基、また
はベンジル基を示す R2は、特に炭素数2〜6の直鎖
アシル基であることが好ましい。
R3は、置換基を有しないか、または置換基としてアル
キル基、アルコキシ基、ハロゲン原子などを有している
フェニル基、ナフチル基などのアリール基を示す、R3
は、フェニル基であることが好ましい。
キル基、アルコキシ基、ハロゲン原子などを有している
フェニル基、ナフチル基などのアリール基を示す、R3
は、フェニル基であることが好ましい。
R41、R42,およびR43は、それぞれ独立に、メ
チル、エチル、プロピル、ヘキシルのような炭素数1〜
6の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す、または、その
二個が組み合わさってNjX子と−Hになりピロリジノ
基、ピペリジノ基、パーヒドロアゼピニル基のような5
〜8員の環状基を示す、R41、R42、およびR43
は、メチル基であることが好ましい。
チル、エチル、プロピル、ヘキシルのような炭素数1〜
6の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す、または、その
二個が組み合わさってNjX子と−Hになりピロリジノ
基、ピペリジノ基、パーヒドロアゼピニル基のような5
〜8員の環状基を示す、R41、R42、およびR43
は、メチル基であることが好ましい。
nは1〜3の整数であり、lであることが好ましい。
R5,1li6およびR1は、それぞれ独立に、水素、
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数1
〜6の直鎖または分枝鎖アルキル基、フェニル、トルイ
ルおよびキシリルのような置換フェニルなどのアリール
基、もしくはベンジル、フェニルエチルなどのアラルキ
ル基を示す R5,R6およびR7が、すべて水素であ
るか、あるいはR5が、炭素数1〜6の直鎖または分枝
鎖アルキル基であり、R6とR1が共に水素であるか、
あるいはR7が、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖アル
キル基であり、R5とR6が共に水素であることが特に
好ましい。
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数1
〜6の直鎖または分枝鎖アルキル基、フェニル、トルイ
ルおよびキシリルのような置換フェニルなどのアリール
基、もしくはベンジル、フェニルエチルなどのアラルキ
ル基を示す R5,R6およびR7が、すべて水素であ
るか、あるいはR5が、炭素数1〜6の直鎖または分枝
鎖アルキル基であり、R6とR1が共に水素であるか、
あるいはR7が、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖アル
キル基であり、R5とR6が共に水素であることが特に
好ましい。
本発明のグリセリン誘導体の代表的化合物の具体例とし
ては、下記の化合物が挙げられる。
ては、下記の化合物が挙げられる。
(1)2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・l−フェニル−2−トリメチルアンモニオエチ
ル・ホスフェート: (2)2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプ
ロピル−1−(4−メチルフェニル)−2−トリメチル
アンモニオエチル・ホスフェート=(3)2−アセチル
オキシ−3−ヘキサデシルオキシプロピル・1−(4−
メトキシフェニル)−2−トリメチルアンモニオエチル
−ホスフェート: (4)2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプ
ロピル−1−(4−クロルフェニル)−2−トリメチル
アンモニオエチル・ホスフェート:(5)3−ヘキサデ
シルオキシ−2−プロピオニルオキシプロビル・l−フ
ェニル−2−トリメチルアンモニオエチル魯ホスフェー
ト: (6)2−ベンゾイルオキシ−3−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1−フェニル−2−トリメチルアンモニオエ
チル−ホスフェート: (7)3−ヘキサデシルオキシ−2−メトキシプロピル
・l−フェニル−2−トリメチルアンモニオエチル−ホ
スフェート: (8)2−ベンジルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1−フェニル−2−トリエチルアンモニオエチ
ル・ホスフェート: (9)2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・l−フェニル−2−(N−メチルピペリジニオ
)エチル・ホスフェート:(10)2−アセチルオキシ
−3−才クタデシルオキシプロビル−1−7エニル−2
−トリメチルアンモニオエチル・ホスフェート: (11)2−アセチルオキシ−3−オクタデシルオキシ
プロビル・l−フェニル−2−トリエチルアンモニオエ
チル・ホスフェート。
ロピル・l−フェニル−2−トリメチルアンモニオエチ
ル・ホスフェート: (2)2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプ
ロピル−1−(4−メチルフェニル)−2−トリメチル
アンモニオエチル・ホスフェート=(3)2−アセチル
オキシ−3−ヘキサデシルオキシプロピル・1−(4−
メトキシフェニル)−2−トリメチルアンモニオエチル
−ホスフェート: (4)2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプ
ロピル−1−(4−クロルフェニル)−2−トリメチル
アンモニオエチル・ホスフェート:(5)3−ヘキサデ
シルオキシ−2−プロピオニルオキシプロビル・l−フ
ェニル−2−トリメチルアンモニオエチル魯ホスフェー
ト: (6)2−ベンゾイルオキシ−3−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1−フェニル−2−トリメチルアンモニオエ
チル−ホスフェート: (7)3−ヘキサデシルオキシ−2−メトキシプロピル
・l−フェニル−2−トリメチルアンモニオエチル−ホ
スフェート: (8)2−ベンジルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1−フェニル−2−トリエチルアンモニオエチ
ル・ホスフェート: (9)2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・l−フェニル−2−(N−メチルピペリジニオ
)エチル・ホスフェート:(10)2−アセチルオキシ
−3−才クタデシルオキシプロビル−1−7エニル−2
−トリメチルアンモニオエチル・ホスフェート: (11)2−アセチルオキシ−3−オクタデシルオキシ
プロビル・l−フェニル−2−トリエチルアンモニオエ
チル・ホスフェート。
本発明の製造方法は、たとえば、下記に示す方法により
実施される。
実施される。
前記一般式(I)において、R2がアシル基またはベン
ゾイル基である場合は、次の反応式により実施される。
ゾイル基である場合は、次の反応式により実施される。
R5Cl−0R+
R,5CH−ORI
R6C−OH
R7CH−OH
L−C交
(IV)
[ただし、Lはトリチル又はベンジルである]R5CH
−ORI R2−0−R2R6C−OH R7CH−OL またはR2O見(V) R5CH−ORI S i02 −R3BO
3R6C−0f(2 R7CH−OL 又は接触還元(VI) R5CH−ORI 1)リン酸化R6C−0R2 R7CM−OH2) (m) (■) Qe R43 (I) [11i1 、 R2、R3、R41,R42、1
li43、 R5R6およびR7、そしてnは前記と同
じ]前記一般式(I)において、R2がアルキル基また
はベンジル基である場合は、次の反応式により実施され
る。
−ORI R2−0−R2R6C−OH R7CH−OL またはR2O見(V) R5CH−ORI S i02 −R3BO
3R6C−0f(2 R7CH−OL 又は接触還元(VI) R5CH−ORI 1)リン酸化R6C−0R2 R7CM−OH2) (m) (■) Qe R43 (I) [11i1 、 R2、R3、R41,R42、1
li43、 R5R6およびR7、そしてnは前記と同
じ]前記一般式(I)において、R2がアルキル基また
はベンジル基である場合は、次の反応式により実施され
る。
R5CH−ORI L−C交R6C−O
H− R7CH−OH [ただし、Lはトリチルである] R5CH−ORI R2C交R6C−OH
−− R7CH−OL (V) R5CH−ORI S fo、+ −R3
BO3R6C−0R? −−一→R7
CH−OL (VT) R5CH−ORI 1)リン酸化R6C−0R2 R7CH−OH2) (m) (■) R5011−OR+ [R1,R7,R3,R41R421143R6および
R7、そしてnは前記と同じ]次に、本発明のグリセリ
ン誘導体(I)板凝集抑制作用の薬理実験結果を示す。
H− R7CH−OH [ただし、Lはトリチルである] R5CH−ORI R2C交R6C−OH
−− R7CH−OL (V) R5CH−ORI S fo、+ −R3
BO3R6C−0R? −−一→R7
CH−OL (VT) R5CH−ORI 1)リン酸化R6C−0R2 R7CH−OH2) (m) (■) R5011−OR+ [R1,R7,R3,R41R421143R6および
R7、そしてnは前記と同じ]次に、本発明のグリセリ
ン誘導体(I)板凝集抑制作用の薬理実験結果を示す。
[血小板凝集抑制作用]
の血小
(試験方法)
雄性日本内色種家兎をベンドパルビタール麻酔し、頚動
脈より採取した血液(3,13%クエン酸Naを1/1
0容含む)より、常法に従ってPlatelet Ri
ch Plasma (P RP )およびPlate
letPoor Plasma (P P P )を調
製し実験に用いた。
脈より採取した血液(3,13%クエン酸Naを1/1
0容含む)より、常法に従ってPlatelet Ri
ch Plasma (P RP )およびPlate
letPoor Plasma (P P P )を調
製し実験に用いた。
なお、血小板数はPRPをPPPで希釈して約30万/
m m 3とした。
m m 3とした。
このPRP180.文に被検薬液10p文を加えたのち
に、PAF溶液10p旦を添加して最終濃度をI X
10−8Mとして、血小板凝集を惹起した。
に、PAF溶液10p旦を添加して最終濃度をI X
10−8Mとして、血小板凝集を惹起した。
血小板凝集の測定は、Platelet Aggreg
ationTracer P A T −4A (二光
バイオサイエンス)を用いて行なった。
ationTracer P A T −4A (二光
バイオサイエンス)を用いて行なった。
被検薬液及びPAF溶液の調製にはウシ血清アルブミン
を0.25%含有する生理食塩水を用いた。また、PA
Fはシグマ社(No、P−4904)を用いた。被検薬
物の凝集抑制活性は、対照PRPにおけるPAFによる
最大凝集率に対する抑制率から求めた。
を0.25%含有する生理食塩水を用いた。また、PA
Fはシグマ社(No、P−4904)を用いた。被検薬
物の凝集抑制活性は、対照PRPにおけるPAFによる
最大凝集率に対する抑制率から求めた。
(結果)
各試験薬液濃度について得られた抑制率を第1表に示す
第1表
化合物 2X10−5M 2X10−4MA
17% 91%(
A)2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプロ
ビル−1−フェニル−2−トリメチルアンモニオエチル
・ホスフェ−) (実111例1)未発]μのグリセリ
ン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、シロップ剤、坐剤、注射剤のような剤層で、通常有効
成分とし、経口役ケの場合、1回当り20 n g /
K g 〜0 、5mg/kgとするのが好ましく、
症状に応じて1〜4回投ヶするのが好都合である。なお
、投与量は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減
される。
17% 91%(
A)2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプロ
ビル−1−フェニル−2−トリメチルアンモニオエチル
・ホスフェ−) (実111例1)未発]μのグリセリ
ン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、シロップ剤、坐剤、注射剤のような剤層で、通常有効
成分とし、経口役ケの場合、1回当り20 n g /
K g 〜0 、5mg/kgとするのが好ましく、
症状に応じて1〜4回投ヶするのが好都合である。なお
、投与量は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減
される。
上記の各種製剤は通常用いられる担体もしくは賦形剤を
含むものである。
含むものである。
次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤例
を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして示
された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は1本発
明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造例
を示す。
を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして示
された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は1本発
明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造例
を示す。
[参考例1]
(1)2−ジメチルアミノ−1−フェニルエタノール:
(±)−2−アミノ−1−フェニルエタノール2.10
gに37%ホルマリン水溶液3.04gを加え、水冷下
撹拌し、98%ギ酸3.87gを滴下した。3.5時間
加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水4m!
;Lを加え、冷却下、水酸化ナトリウム1.5gを加え
た。更に塩化メチレンを加え、炭酸カリウム及び水を少
量加えた。
gに37%ホルマリン水溶液3.04gを加え、水冷下
撹拌し、98%ギ酸3.87gを滴下した。3.5時間
加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水4m!
;Lを加え、冷却下、水酸化ナトリウム1.5gを加え
た。更に塩化メチレンを加え、炭酸カリウム及び水を少
量加えた。
有機層を分は取り、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた後濃縮し、標題化合物を薄紅茶色油状物と
して2.22g得た。
で乾燥させた後濃縮し、標題化合物を薄紅茶色油状物と
して2.22g得た。
IHNMR(CDC見3) δ:
2.34 (8H,5)
2.3〜2.5 (2H,m)
3.3〜3.7 (IH,br、s)4.6〜4.7
5 (IH,m) 7.1〜7.4 (5H,m) (2)α−ヒドロキシ−N、N、N−)リメチルフェネ
チルアンモニウム11p−トルエンスルホネート: 参考例1 (1)で得た化合物0.99gをアセトン5
m lに溶解し、撹拌下、P−1ルエンスルホン酸メ
チル1.12gをゆっくり加えた。30分間還流させ、
アセトン少量を加えた後、室温で一夜攪拌した。析出し
た結晶を濾別し、7セトンで洗浄後減圧乾燥して、標題
化合物を白色結晶として1.52g得た。
5 (IH,m) 7.1〜7.4 (5H,m) (2)α−ヒドロキシ−N、N、N−)リメチルフェネ
チルアンモニウム11p−トルエンスルホネート: 参考例1 (1)で得た化合物0.99gをアセトン5
m lに溶解し、撹拌下、P−1ルエンスルホン酸メ
チル1.12gをゆっくり加えた。30分間還流させ、
アセトン少量を加えた後、室温で一夜攪拌した。析出し
た結晶を濾別し、7セトンで洗浄後減圧乾燥して、標題
化合物を白色結晶として1.52g得た。
融点:171℃
HNMR(DMSO−d6) δ:2.2g
(3H,s)3.21 (9
H,s)3.4〜3.5 (2H,m) 5.1〜5.3 (LH,m) 6.09 (IH,d、J=4Hz)7.0
〜7.5 (9H,m) I R(KB r) cml: 3220.3000,1600,1490゜1475.
1350,1300,1190゜1120.1090,
1060,1035゜1010.980,955,93
0゜ 915.880,810,745,680゜565 。
(3H,s)3.21 (9
H,s)3.4〜3.5 (2H,m) 5.1〜5.3 (LH,m) 6.09 (IH,d、J=4Hz)7.0
〜7.5 (9H,m) I R(KB r) cml: 3220.3000,1600,1490゜1475.
1350,1300,1190゜1120.1090,
1060,1035゜1010.980,955,93
0゜ 915.880,810,745,680゜565 。
[実施例1]
2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプロピル
・1−フェニル−2−トリメチルアンモニオエチル・ホ
スフェート: 窒素雰囲気下に、オキシ塩化リン0.12m!L、トリ
エチルアミン0.35m1、及びアルミナを通したクロ
ロホルム3mA、を混合し、しばら〈室温で攪拌した。
・1−フェニル−2−トリメチルアンモニオエチル・ホ
スフェート: 窒素雰囲気下に、オキシ塩化リン0.12m!L、トリ
エチルアミン0.35m1、及びアルミナを通したクロ
ロホルム3mA、を混合し、しばら〈室温で攪拌した。
水冷下、2−アセチルオキシ−3−ヘキサデシルオキシ
プロパノール359mgのアルミナを通したクロロホル
ム3ml溶液を滴下した。その後室温で30分間攪拌し
、更に参考例1(2)で得た四級塩527 m gと乾
燥ピリジン10mJlを加λた。室温で一夜攪拌後、重
曹560mg、水in文を加えて、しばらく攪拌した。
プロパノール359mgのアルミナを通したクロロホル
ム3ml溶液を滴下した。その後室温で30分間攪拌し
、更に参考例1(2)で得た四級塩527 m gと乾
燥ピリジン10mJlを加λた。室温で一夜攪拌後、重
曹560mg、水in文を加えて、しばらく攪拌した。
溶媒を減圧留去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合
溶媒(v / v = 171 ) 15 m lを加
え、不溶物を濾過した。i!!液を減圧濃縮し、残渣を
テトラヒドロフラン−水混合溶媒(V / V 〜95
15)に溶解し、アンバーライトMB−3のイオン交換
樹脂カラムを通した。上記と同じテトラヒドロフラン−
水混合溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去して、残渣をシリ
カゲル力ラムグロマトグラフィー(クロロホルム/メタ
ノール/水=70/3015)で精製して、標題化合物
150 m gを得た。
溶媒(v / v = 171 ) 15 m lを加
え、不溶物を濾過した。i!!液を減圧濃縮し、残渣を
テトラヒドロフラン−水混合溶媒(V / V 〜95
15)に溶解し、アンバーライトMB−3のイオン交換
樹脂カラムを通した。上記と同じテトラヒドロフラン−
水混合溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去して、残渣をシリ
カゲル力ラムグロマトグラフィー(クロロホルム/メタ
ノール/水=70/3015)で精製して、標題化合物
150 m gを得た。
’HNMR(CD30D) δ:
0.89 (3H,t)
1.29 (26H,s)1 、 3
〜1 、 65 (2H、m)l、95及び1.9
6 (3H,5X2)2.8〜4.0 (8H,m
) 3.32 (9H,s)4.5〜4.8
5 (IH,m) 5.5〜5.9 (IH,m) 7.2〜7.6 (5H,m) I R(KB r) cmi: 3420 .2920 .2850 .1 730
。
〜1 、 65 (2H、m)l、95及び1.9
6 (3H,5X2)2.8〜4.0 (8H,m
) 3.32 (9H,s)4.5〜4.8
5 (IH,m) 5.5〜5.9 (IH,m) 7.2〜7.6 (5H,m) I R(KB r) cmi: 3420 .2920 .2850 .1 730
。
1460.1365,1240,1080゜970 .
935 .695 .540 。
935 .695 .540 。
[製剤例1]錠剤
(1)2−7セチルオキシー3−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1−フェニル −2−トリメチルアンモニオエチル拳 ホスフェ−) 1.Og(2)乳糖
27.0g(3)結晶セルロース
20.0g(4)トウモロコシ澱粉
5.0g(5)カルボキシメチル セルロースカルシウム 560g (6)ヒドロキシプロピル セルロース 1.6g(7)ステアリ
ン酸マグネシウム 0.4g1000錠60g 上記(1)〜(6)を常法により顆粒化したのち(7)
を加え混合し、−錠(60mg)中(1)の成分を1m
g含有する錠剤を得た。
ロピル・1−フェニル −2−トリメチルアンモニオエチル拳 ホスフェ−) 1.Og(2)乳糖
27.0g(3)結晶セルロース
20.0g(4)トウモロコシ澱粉
5.0g(5)カルボキシメチル セルロースカルシウム 560g (6)ヒドロキシプロピル セルロース 1.6g(7)ステアリ
ン酸マグネシウム 0.4g1000錠60g 上記(1)〜(6)を常法により顆粒化したのち(7)
を加え混合し、−錠(60mg)中(1)の成分を1m
g含有する錠剤を得た。
[製剤例21注射剤
2−7セチルオキシー3−ヘキサデシルオキシプロピル
−l−フェニル−2−トリメチルアンモニオエチル−ホ
スフェート1 + Omgおよびマンニット100gを
計量し、注射用蒸留水にて10文に溶解し、無菌ろ過後
、5 m lバイアル瓶に0.5mJLずつ分注し常法
により凍結乾燥を行ない、乾燥後密栓し注射剤用凍結乾
燥製剤を得た。
−l−フェニル−2−トリメチルアンモニオエチル−ホ
スフェート1 + Omgおよびマンニット100gを
計量し、注射用蒸留水にて10文に溶解し、無菌ろ過後
、5 m lバイアル瓶に0.5mJLずつ分注し常法
により凍結乾燥を行ない、乾燥後密栓し注射剤用凍結乾
燥製剤を得た。
[製剤例31軟カプセル剤
(1)2−アセチルネギシー3−ヘキサデシルオキシプ
ロビル・l−フェニル −2−トリメチルアンモニオエチル・ ホスフェート 0.1g(2)ポリエ
チレングリコール400 169.9g (3)ポリビニルピロリドン 5.0g(4)グリ
セリン 75.0g1000力プセル250
g 上記(1)〜(4)を均一に溶解し、内容液としたのち
、常法によりゼラチンシートで被包し、lカプセル中(
1)を1100p含有する軟カプセル剤を得た。
ロビル・l−フェニル −2−トリメチルアンモニオエチル・ ホスフェート 0.1g(2)ポリエ
チレングリコール400 169.9g (3)ポリビニルピロリドン 5.0g(4)グリ
セリン 75.0g1000力プセル250
g 上記(1)〜(4)を均一に溶解し、内容液としたのち
、常法によりゼラチンシートで被包し、lカプセル中(
1)を1100p含有する軟カプセル剤を得た。
特許出願人 日本ケミファ株式会社
代 理 人 弁理士 柳川 泰男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は、炭素数10〜22の直鎖または分枝
鎖アルキル基を示し、R^2は、炭素数1〜6の直鎖も
しくは分枝鎖アシル基、ベンゾイル基、炭素数1〜6の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、またはベンジル基を示
し、R^3は一個もしくは二個の置換基を有していても
よいアリール基を示し、R^4^1、R^4^2、およ
びR^4^3はそれぞれ独立に炭素数1〜6の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基を示すか、またはその二個が組み
合わさって環状基を形成し、そしてR^5、R^6およ
びR^7は、それぞれ独立に水素、炭素数1〜6の直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基、アリール基もしくはアラル
キル基を示し、nは1〜3の整数である] で表わされるグリセリン誘導体。 2、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は、炭素数10〜22の直鎖または分枝
鎖アルキル基を示し、R^2は、炭素数1〜6の直鎖も
しくは分枝鎖アシル基、ベンゾイル基、炭素数1〜6の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、またはベンジル基を示
し、R^3は一個もしくは二個の置換基を有しいてもよ
いアリール基を示し、R^4^1、R^4^2、および
R^4^3はそれぞれ独立に炭素数1〜6の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基を示すか、またはその二個が組み合
わさって環状基を形成し、そしてR^5、R^6および
R^7は、それぞれ独立に水素、炭素数1〜6の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基、アリール基もしくはアラルキ
ル基を示し、nは1〜3の整数である] で表わされるグリセリン誘導体を製造する方法であって
、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1、R^2、R^5、R^6およびR^7
は上記と同一の意味を有する] で表わされる化合物を、塩基の存在下で、オキシ塩化リ
ンおよび一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^3、R^4^1、R^4^2、R^4^3
およびnは上記と同一の意味を有し、A^−はアニオン
を示す]で表わされる化合物と反応させることを特徴と
する前記グリセリン誘導体の製造方法。 3、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は、炭素数10〜22の直鎖または分枝
鎖アルキル基を示し、R^2は、炭素数1〜6の直鎖も
しくは分枝鎖アシル基、ベンゾイル基、炭素数1〜6の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、またはベンジル基を示
し、R^3は一個もしくは二個の置換基を有しいてもよ
いアリール基を示し、R^4^1、R^4^2、および
R^4^3はそれぞれ独立に炭素数1〜6の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基を示すか、またはその二個が組み合
わさって環状基を形成し、そしてR^5、R^6および
R^7は、それぞれ独立に水素、炭素数1〜6の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基、アリール基もしくはアラルキ
ル基を示し、nは1〜3の整数である] で表わされるグリセリン誘導体を含有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63156292A JP2534893B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63156292A JP2534893B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH026492A true JPH026492A (ja) | 1990-01-10 |
JP2534893B2 JP2534893B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=15624623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63156292A Expired - Lifetime JP2534893B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2534893B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH044825A (ja) * | 1990-04-18 | 1992-01-09 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 植物栽培用成型培地及びその製造法 |
US5118674A (en) * | 1989-12-19 | 1992-06-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | 3-(n-methyl-n-alkyl)-amino 2-methoxymethylene propan 1-ol derivatives, a preparation process of the same and therapeutical compositions containing them |
EP2242480A2 (en) * | 2007-10-16 | 2010-10-27 | Vascular Biogenics Ltd. | Platelet-activating factor (paf) analogs and uses thereof |
-
1988
- 1988-06-24 JP JP63156292A patent/JP2534893B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5118674A (en) * | 1989-12-19 | 1992-06-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | 3-(n-methyl-n-alkyl)-amino 2-methoxymethylene propan 1-ol derivatives, a preparation process of the same and therapeutical compositions containing them |
JPH044825A (ja) * | 1990-04-18 | 1992-01-09 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 植物栽培用成型培地及びその製造法 |
JPH0634659B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1994-05-11 | 新日鐵化学株式会社 | 植物栽培用成型培地及びその製造法 |
EP2242480A2 (en) * | 2007-10-16 | 2010-10-27 | Vascular Biogenics Ltd. | Platelet-activating factor (paf) analogs and uses thereof |
EP2242480A4 (en) * | 2007-10-16 | 2010-12-15 | Vascular Biogenics Ltd | PAF (PLATELET ACTIVATING FACTOR) ANALOGUE AND ITS USE |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2534893B2 (ja) | 1996-09-18 |
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