JP2512307B2 - 新規なグリセリン誘導体及び血小板凝集抑制剤 - Google Patents
新規なグリセリン誘導体及び血小板凝集抑制剤Info
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- JP2512307B2 JP2512307B2 JP8070687A JP8070687A JP2512307B2 JP 2512307 B2 JP2512307 B2 JP 2512307B2 JP 8070687 A JP8070687 A JP 8070687A JP 8070687 A JP8070687 A JP 8070687A JP 2512307 B2 JP2512307 B2 JP 2512307B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なグリセリン誘導体、およびそのグリ
セリン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
セリン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
［発明の背景］ 近年において、血小板活性化因子［Platelet Activat
ing Factor、以下PAFと略す］に関する研究が進めら
れ、その種々の生理学的作用が明らかになってきた。
ing Factor、以下PAFと略す］に関する研究が進めら
れ、その種々の生理学的作用が明らかになってきた。
すなわちRAFは生体内機能として、アレルギー、炎
症、血小板凝集に関与しており、そして一方では、強力
な血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチ
ャー、285巻、193（1980）:European Journal of Pharm
acology,65,185−192（1980）］ 従って、PAFの血小板凝集作用などの好ましくない作
用を低減させながら、その血圧降下作用を利用すること
を目的とした研究が行なわれてきた。すなわち、高血圧
患者の30〜40％は脳血管障害、虚血性心疾患、心筋梗塞
などへ移行することが報告されているが、このような病
変を併発する理由のひとつとして、高血圧症の基礎病変
としての動脈硬化や血管内皮細胞の破壊などが、流血中
の血小板を凝集させる点が考えられている。従って、血
小板凝集作用を低減させ、かつ優れた血圧降下作用を有
する医薬品の開発が望まれている。
症、血小板凝集に関与しており、そして一方では、強力
な血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチ
ャー、285巻、193（1980）:European Journal of Pharm
acology,65,185−192（1980）］ 従って、PAFの血小板凝集作用などの好ましくない作
用を低減させながら、その血圧降下作用を利用すること
を目的とした研究が行なわれてきた。すなわち、高血圧
患者の30〜40％は脳血管障害、虚血性心疾患、心筋梗塞
などへ移行することが報告されているが、このような病
変を併発する理由のひとつとして、高血圧症の基礎病変
としての動脈硬化や血管内皮細胞の破壊などが、流血中
の血小板を凝集させる点が考えられている。従って、血
小板凝集作用を低減させ、かつ優れた血圧降下作用を有
する医薬品の開発が望まれている。
PAFとして機能するものとしては、グリセリン誘導体
が知られており、従って、そのようなグリセリン誘導体
について、これまでに上記の点について改良研究が行な
われている。
が知られており、従って、そのようなグリセリン誘導体
について、これまでに上記の点について改良研究が行な
われている。
［発明の要旨］ 本発明は、PAFの血小板凝集作用に拮抗して優れた血
小板凝集抑制作用を示す新規なグリセリン誘導体、およ
びその製造方法を提供することを目的とする。
小板凝集抑制作用を示す新規なグリセリン誘導体、およ
びその製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、上記の新規なグリセリン誘導体を利
用した血小板凝集抑制作用を示す血小板凝集抑制剤を提
供することも、その目的とする。
用した血小板凝集抑制作用を示す血小板凝集抑制剤を提
供することも、その目的とする。
本発明の新規なグリセリン誘導体は一般式（Ｉ）： ［式中、R1は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキ
ル基を示し、R2は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素または炭素数１〜６
の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す、Ｑはメチレン
基で、−(Q)k−の中に存在するＱの少なくとも一個はフ
ェニル基を置換基として含み、ｋは１〜４の整数、Ｙ
は、環を構成する炭素原子のいずれかで−(Q)k−に連結
している、環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアル
キル基が置換されていてもよいピロリジン環またはピペ
リジン環の四級基を示す。］ で表わされる化合物である。
ル基を示し、R2は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素または炭素数１〜６
の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す、Ｑはメチレン
基で、−(Q)k−の中に存在するＱの少なくとも一個はフ
ェニル基を置換基として含み、ｋは１〜４の整数、Ｙ
は、環を構成する炭素原子のいずれかで−(Q)k−に連結
している、環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアル
キル基が置換されていてもよいピロリジン環またはピペ
リジン環の四級基を示す。］ で表わされる化合物である。
上記の本発明の新規なグリセリン誘導体は、一般式
（II）： ［式中、R1、R3、R4、R5、そしてＱ、ｋ、Ｙは、それ
ぞれ上記一般式（Ｉ）に関して記載した意味を有す
る。］ で表わされる化合物をR2で表わされる炭素数２〜６の
直鎖アシル基を含むアシル化剤によりアシル化すること
により容易に製造することができる。
（II）： ［式中、R1、R3、R4、R5、そしてＱ、ｋ、Ｙは、それ
ぞれ上記一般式（Ｉ）に関して記載した意味を有す
る。］ で表わされる化合物をR2で表わされる炭素数２〜６の
直鎖アシル基を含むアシル化剤によりアシル化すること
により容易に製造することができる。
また本発明の新規なグリセリン誘導体は、一般式
（Ｘ）： ［式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ上記一
般式（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］ で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リ
ン及び一般式（Ｖ）： HO−(Q)k−Ｙ・Ａ −−−−（Ｖ） ［Ｑ、ｋ、Ｙは、それぞれ上記と同じ意味を有し、Ａ
はアニオンを示す。］ で表わされる塩と反応させる方法によっても容易に製
造することができる。
（Ｘ）： ［式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ上記一
般式（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］ で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リ
ン及び一般式（Ｖ）： HO−(Q)k−Ｙ・Ａ −−−−（Ｖ） ［Ｑ、ｋ、Ｙは、それぞれ上記と同じ意味を有し、Ａ
はアニオンを示す。］ で表わされる塩と反応させる方法によっても容易に製
造することができる。
［発明の効果］ 本発明の新規なグリセリン誘導体は、PAFの血小板凝
集作用に拮抗する優れた血小板凝集抑制作用を示す。ま
た、PAFの作用としては、気管支収縮作用をも有するこ
とが明らかになっており、アレルギー反応や炎症反応の
起因物質のひとつと考えられている。従って、PAFに拮
抗する本発明のグリセリン誘導体は、抗血小板剤以外に
も、抗ぜん息剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤とな
る。またそれ以外にも、血圧降下作用および抗腫瘍作用
を示す。
集作用に拮抗する優れた血小板凝集抑制作用を示す。ま
た、PAFの作用としては、気管支収縮作用をも有するこ
とが明らかになっており、アレルギー反応や炎症反応の
起因物質のひとつと考えられている。従って、PAFに拮
抗する本発明のグリセリン誘導体は、抗血小板剤以外に
も、抗ぜん息剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤とな
る。またそれ以外にも、血圧降下作用および抗腫瘍作用
を示す。
［発明の詳細な記述］ 一般式（Ｉ）において、R1は、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、ドコシルのような炭素
数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す。R1は、
特に、炭素数12〜20の直鎖または分岐鎖アルキル基であ
ることが好ましい。
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、ドコシルのような炭素
数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す。R1は、
特に、炭素数12〜20の直鎖または分岐鎖アルキル基であ
ることが好ましい。
R2は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ル、及びピバロイルのような炭素数２〜６の直鎖アシル
基を示す。
ル、及びピバロイルのような炭素数２〜６の直鎖アシル
基を示す。
Ｑは、メチレン基で、−(Q)l−中に存在するＱの少な
くても１個は、少なくても一個のフェニル基を置換基と
して含む。ｌは１〜４の整数であり、好ましくは、１ま
たは２である。
くても１個は、少なくても一個のフェニル基を置換基と
して含む。ｌは１〜４の整数であり、好ましくは、１ま
たは２である。
Ｙは前述のように、環に含まれる窒素原子に炭素数３
以下のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル）が置換されていてもよいピロリジン
環もしくはピペリジン環の四級基（例、２−ピロリジニ
ル、３−ピロリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリ
ジニル）である。
以下のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル）が置換されていてもよいピロリジン
環もしくはピペリジン環の四級基（例、２−ピロリジニ
ル、３−ピロリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリ
ジニル）である。
R3、R4およびR5はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数
１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わす。なか
でも、R3、R4およびR5が全て水素であることが好まし
い。
１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わす。なか
でも、R3、R4およびR5が全て水素であることが好まし
い。
次に本発明の化合物の具体例を挙げる。
（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （３）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （４）２−プロピオニルオキシ−３−ヘキサデシルオキ
シプロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフ
ェニルメチル・ホスフェート （５）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニル
メチル・ホスフェート （６）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジエチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （７）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−（1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イ
ル）−１−フェニルエチル・ホスフェート （８）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシオ
キシプロピル・２−（1,1−ジメチルピロリジニオ−２
−イル）−２−フェニルエチル・ホスフェート （９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホフェート （10）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （11）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・1,1−ジメチルピペリジニオ−２−イルフェニル
メチル・ホスフェート （12）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （13）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−（1,1−ジメチルピペリジニオ−２−イ
ル）−２−フェニルメチル・ホスフェート （14）２−アセチルオキシ−１−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−（1,1−ジメチルピペリジニオ−２−イ
ル）−２−フェニルメチル・ホスフェート なお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、不
斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物
も含むものである。
ロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （３）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （４）２−プロピオニルオキシ−３−ヘキサデシルオキ
シプロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフ
ェニルメチル・ホスフェート （５）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニル
メチル・ホスフェート （６）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジエチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （７）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−（1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イ
ル）−１−フェニルエチル・ホスフェート （８）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシオ
キシプロピル・２−（1,1−ジメチルピロリジニオ−２
−イル）−２−フェニルエチル・ホスフェート （９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホフェート （10）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （11）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・1,1−ジメチルピペリジニオ−２−イルフェニル
メチル・ホスフェート （12）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （13）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−（1,1−ジメチルピペリジニオ−２−イ
ル）−２−フェニルメチル・ホスフェート （14）２−アセチルオキシ−１−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−（1,1−ジメチルピペリジニオ−２−イ
ル）−２−フェニルメチル・ホスフェート なお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、不
斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物
も含むものである。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の方法
により製造することができる。すなわち、 一般式（II）： ［式中、R1、R3、R4、R5、そしてＱ、ｋ、Ｙは、それ
ぞれ上記一般式（Ｉ）に関して記載した意味を有す
る。］ で表わされる化合物を、適当な有機溶媒中、必要により
塩基の存在下で、R2で表わされる炭素数１〜６の直鎖ア
シル基を含むアシル化剤を利用してアシル化することに
より達成することができる。アシル化剤としては通常、
酸無水物（R2−Ｏ−R2）または塩化アシル（R2Cl）が使
用される。
により製造することができる。すなわち、 一般式（II）： ［式中、R1、R3、R4、R5、そしてＱ、ｋ、Ｙは、それ
ぞれ上記一般式（Ｉ）に関して記載した意味を有す
る。］ で表わされる化合物を、適当な有機溶媒中、必要により
塩基の存在下で、R2で表わされる炭素数１〜６の直鎖ア
シル基を含むアシル化剤を利用してアシル化することに
より達成することができる。アシル化剤としては通常、
酸無水物（R2−Ｏ−R2）または塩化アシル（R2Cl）が使
用される。
塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなど通常の
塩基が使用され、必要により４−ジメチルアミノピリジ
ンのような触媒を使用することもできる。有機溶媒とし
ては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四
塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が使用される
が、用いるアシル化剤または塩基をそのまま溶媒として
使用することもできる。反応温度及び時間については特
に限定はないが、通常０℃から用いる溶媒の沸点まで、
30分から24時間が好ましい。
塩基が使用され、必要により４−ジメチルアミノピリジ
ンのような触媒を使用することもできる。有機溶媒とし
ては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四
塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が使用される
が、用いるアシル化剤または塩基をそのまま溶媒として
使用することもできる。反応温度及び時間については特
に限定はないが、通常０℃から用いる溶媒の沸点まで、
30分から24時間が好ましい。
反応終了後、溶媒を留去し、必要ならばシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して、目的化合物の純品を
得ることができる。
ロマトグラフィーにより精製して、目的化合物の純品を
得ることができる。
なお上記の出発物質（II）は、新規化合物であり、下
記の方法に準じて製造することができる。
記の方法に準じて製造することができる。
［上記の各式で、Phはフェニル基を示し、Ａは塩素、臭
素、ヨウ素、トシルイオンなどのアニオンを示し、R1、
R3、R4、R5及びＱ、ｋ、Ｙは、それぞれ前記と同じ］ 出発原料の一般式（III）の化合物で、R1がヘキサン
デシルで、R3、R4、およびR5が水素であるものは公知
［アーノルド（D.Arnold）ら、リッビッヒス・アナレー
ン・デル・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）、709巻、234
〜239頁（1967年）］であり、その他の化合物も同様に
合成することができる。
素、ヨウ素、トシルイオンなどのアニオンを示し、R1、
R3、R4、R5及びＱ、ｋ、Ｙは、それぞれ前記と同じ］ 出発原料の一般式（III）の化合物で、R1がヘキサン
デシルで、R3、R4、およびR5が水素であるものは公知
［アーノルド（D.Arnold）ら、リッビッヒス・アナレー
ン・デル・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）、709巻、234
〜239頁（1967年）］であり、その他の化合物も同様に
合成することができる。
リン酸化としては、たとえばオキシ塩化リンのような
リン酸化剤を反応させた後、化合物（Ｖ）と反応させる
か、あるいは加水分解したのち、たとえばトリクロロア
セトニトリルのようなリン酸の活性化剤共存下、化合物
（Ｖ）と反応させる方法が挙げられる。反応終了後イオ
ン交換樹脂または炭酸銀、酢酸銀のような銀塩で処理す
ることにより化合物（VI）が得られる。さらに、化合物
（VI）のベンジル基を接触還元法（たとえば水素雰囲気
下、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金のよう
な水素化触媒存在下で行なう。）にて除去すれば化合物
（II）が得られる。これらの方法は、全て公知であり、
溶媒、反応温度、時間などは適宜変換して行なうことが
できる。
リン酸化剤を反応させた後、化合物（Ｖ）と反応させる
か、あるいは加水分解したのち、たとえばトリクロロア
セトニトリルのようなリン酸の活性化剤共存下、化合物
（Ｖ）と反応させる方法が挙げられる。反応終了後イオ
ン交換樹脂または炭酸銀、酢酸銀のような銀塩で処理す
ることにより化合物（VI）が得られる。さらに、化合物
（VI）のベンジル基を接触還元法（たとえば水素雰囲気
下、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金のよう
な水素化触媒存在下で行なう。）にて除去すれば化合物
（II）が得られる。これらの方法は、全て公知であり、
溶媒、反応温度、時間などは適宜変換して行なうことが
できる。
以上、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を記し
たが、これらの方法以外の公知の反応を応用することに
よっても製造することができる。たとえば、一般式
（Ｘ） ［R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ前記と同一の
意味を有する。］ で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リ
ンおよび一般式（Ｖ）： HO−(Q)k−Ｙ・Ａ −−−−（Ｖ） ［Ｑ、ｋ、ＹそしてＡは前記と同一の意味を示す。］ で表わされる塩と反応させる方法によっても、容易に
製造することができる。
たが、これらの方法以外の公知の反応を応用することに
よっても製造することができる。たとえば、一般式
（Ｘ） ［R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ前記と同一の
意味を有する。］ で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リ
ンおよび一般式（Ｖ）： HO−(Q)k−Ｙ・Ａ −−−−（Ｖ） ［Ｑ、ｋ、ＹそしてＡは前記と同一の意味を示す。］ で表わされる塩と反応させる方法によっても、容易に
製造することができる。
上記の製造方法は、例えば、下記に示す方法により実
施される。
施される。
［式中、R1、R2、R3、R4、及びR5、そしてPhおよび
Ｑ、ｋ、Ｙは、それぞれ前記と同一の意味を有する。］ この方法はリン酸化する前にアシル化する方法であ
り、化合物（Ｘ）において、R1がヘキサデシル、R2がア
セチルで、R3、R4、およびR5が水素であり、sn体のもの
は公知［例えば、シンセシス（Synthesis）,1982年、39
9〜402頁］であり、その他の化合物も同様に合成するこ
とができる。リン酸化以降は、本発明の製造法に関して
前記した方法と、用いる反応試剤は全く同一であり、反
応条件、溶媒などは適宜応用することができる。
Ｑ、ｋ、Ｙは、それぞれ前記と同一の意味を有する。］ この方法はリン酸化する前にアシル化する方法であ
り、化合物（Ｘ）において、R1がヘキサデシル、R2がア
セチルで、R3、R4、およびR5が水素であり、sn体のもの
は公知［例えば、シンセシス（Synthesis）,1982年、39
9〜402頁］であり、その他の化合物も同様に合成するこ
とができる。リン酸化以降は、本発明の製造法に関して
前記した方法と、用いる反応試剤は全く同一であり、反
応条件、溶媒などは適宜応用することができる。
次に、本発明のグリセリン誘導体（Ｉ）の血小板凝集
抑制作用の薬理実験結果を示す。
抑制作用の薬理実験結果を示す。
［血小板凝集抑制作用］ （試験方法） 雄性日本白色種家兎をペントバルビタール麻酔し、頸
動脈より採取した血液（3.13％クエン酸Naを1/10容含
む）より、常法に従ってPlatelet Rich Plasma（PRP）
およびPlatelet Poor Plasma（PPP）を調製し実験に用
いた。
動脈より採取した血液（3.13％クエン酸Naを1/10容含
む）より、常法に従ってPlatelet Rich Plasma（PRP）
およびPlatelet Poor Plasma（PPP）を調製し実験に用
いた。
なお、血小板数はPRPをPPPで希釈して約30万／mm3と
した。
した。
このPRP180μｌに被検薬液10μｌを加えたのちに、PA
F溶液10μｌを添加して最終濃度を１×10-8Ｍとして、
血小板凝集を惹起した。
F溶液10μｌを添加して最終濃度を１×10-8Ｍとして、
血小板凝集を惹起した。
血小板凝集の測定は、Platelet Aggregation Tracer
PAT-4A（二光バイオサイエンス）を用いて行なった。
PAT-4A（二光バイオサイエンス）を用いて行なった。
被検薬液及びPAF溶液の調製にはウシ血清アルブミン
を0.25％含有する生理食塩水を用いた。また、PAFはシ
グマ社（No.P-4904）を用いた。被検薬物の凝集抑制活
性は、対照PRPにおけるPAFによる最大凝集率に対する抑
制率から求めた。
を0.25％含有する生理食塩水を用いた。また、PAFはシ
グマ社（No.P-4904）を用いた。被検薬物の凝集抑制活
性は、対照PRPにおけるPAFによる最大凝集率に対する抑
制率から求めた。
（結果） 各試験薬液濃度について得られた抑制率を第１表に示
す （Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・erythro−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−
イルフェニルメチル・ホスフェート（後記実施例１） （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・threo−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イ
ルフェニルメチル・ホスフェート（実施例２） 以上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセ
リン誘導体はPAFの血小板凝集作用を顕著に抑制する作
用がある。
す （Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・erythro−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−
イルフェニルメチル・ホスフェート（後記実施例１） （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・threo−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イ
ルフェニルメチル・ホスフェート（実施例２） 以上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセ
リン誘導体はPAFの血小板凝集作用を顕著に抑制する作
用がある。
本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のよ
うな剤形で、通常有効成分として、経口投与の場合、１
回当り20ng/kg〜0.5mg/kgとするのが好ましく、症状に
応じて１〜４回投与するのが好都合である。なお、投与
量は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減され
る。上記の各種製剤は通常用いられる担体もしくは賦形
剤を含むものである。
剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のよ
うな剤形で、通常有効成分として、経口投与の場合、１
回当り20ng/kg〜0.5mg/kgとするのが好ましく、症状に
応じて１〜４回投与するのが好都合である。なお、投与
量は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減され
る。上記の各種製剤は通常用いられる担体もしくは賦形
剤を含むものである。
次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤
例を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして
示された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本
発明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造
例を示す。
例を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして
示された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本
発明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造
例を示す。
［参考例１］ erythro−1,1−ジメチル−２−（α−ヒドロキシベン
ジル）ピロリジニウム・ｐ−トルエンスルホネート erythro−１−メチル−２−（α−ヒドロキシベンジ
ル）ピロリジン2.16gをアセトン20mlに溶解し、これに
ｐ−トルエンスルホン酸メチル2.10gを滴下する。室温
で撹拌し、更に加熱還流して冷却した後、析出した結晶
を濾過乾燥し、目的物3.80gを得た。mp:155〜157℃1 H NMR（DMSO−d6）δ： 1.5〜2.2（m,4H）， 2.28（s,3H）， 3.12（s,3H）， 3.20（s,3H）， 3.3〜3.85（m,3H）， 5.2〜5.35（m,1H）， 6.09（d,1H）， 6.9〜7.5（m,9H）， IR（kBr）cm-1： 3320,3070,3025,3000, 2975,2920,1450,1215, 1190,1135,1110,1045, 1030,1010,820,700, 690,570 ［参考例２］ threo−1,1−ジメチル−２−（α−ヒドロキシベンジ
ル）ピロリジニウム・ｐ−トルエンスルホネート threo−１−メチル−２−（α−ヒドロキシベンジ
ル）ピロリジン0.94g、ｐ−トルエンスルホン酸メチル
0.91gより、参考例１と同様にして目的物1.65gを得た。
mp:167〜168℃1 H NMR（DMSO−d6）δ： 1.1〜2.2（m,4H）， 2.28（s,3H）， 3.11（s,3H）， 3.38（s,3H）， 3.3〜4.1（m,3H）， 4.85（dd,1H）， 6.19（d,1H）， 6.95〜7.6（m,9H） IR（kBr）cm-1： 3550,3470,3400,3220, 3070,3040,3000,2950, 2925,1480,1220,1200, 1140,1055,1020,820, 750 ［実施例１］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル・erythro−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフ
ェニルメチル・ホスフェート 窒素雰囲気下、オキシ塩化リン0.12mlとトリエチルア
ミン0.35mlを、アルミナを通したクロロホルム3mlに溶
解し、しばらく室温で撹拌する。これに氷冷下、２−ア
セチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−プロパノ
ール359mgのクロロホルム（前述に同じ）3ml溶液を滴下
する。滴下後、30分間室温にて撹拌し、これに、参考例
１で得た四級塩566mgの乾燥ピリジン10ml溶液を加え
る。室温で一夜撹拌後、重曹560mgと水1.5mlを加えてし
ばらく撹拌後、減圧下にて溶媒を留去する。次に、トル
エン−塩化メチレン混合溶媒（v/v＝1/1）15mlを加え、
不溶物を濾別し、母液を減圧下濃縮し、得られた残渣
を、テトラヒドロフラン−水混合溶媒（v/v＝95/5）に
溶解し、アンバーライトMB−３のイオン交換樹脂カラム
を通す。テトラヒドロフラン−水混合溶媒（前述に同
じ）で溶出し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：水＝80:20:2）にて精製して目的物122mgを得
た。1 H NMR（CD3OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.29（s,26H）， 1.95（s,3H）， 1.3〜3.9（m,21H）， 4.4〜4.9（m,1H）， 5.75（d,1H）， 7.2〜7.55（m,5H） IR（kBr）cm-1： 3400,2920,2850,1735, 1465,1450,1370,1240, 1090,1080,1065 ［実施例２］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル・threo−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェ
ニルメチル・ホスフェート ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
プロパノール359mg、参考例２で得た四級塩566mg、オキ
シ塩化リン0.12ml、トリエチルアミン0.35ml、アルミナ
カラム処理のクロロホルム6ml、乾燥ピリジン10mlよ
り、実施例１と同様にして、目的物207mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ： 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.95（s,3H）， 1.3〜2.1（m,9H）， 2.8〜4.3（m,15H）， 4.35〜4.7（m,1H）， 5.1〜5.45（m,1H）， 7.2〜7.55（m,5H） IR（kBr）cm-1： 3400,2920,2850,1735, 1465,1450,1370,1240, 1090,1075,1040 ［実施例３］錠剤 （１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・erythro−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イ
ルフェニルメチル・ホスフェート 1.0g （２）乳糖 27.0g （３）結晶セルロース 20.0g （４）トウモロコシ澱粉 5.0g （５）カルボキシメチルセルロースカルシウム 5.0g （６）ヒドロキシプロピルセルロース 1.6g （７）ステアリン酸マグネシウム 0.4g 1000錠60g 上記（１）〜（６）の各成分を常法により顆粒化した
後、（７）を加え混合し一錠（60mg）中（１）を1mg含
有する錠剤を得た。
ジル）ピロリジニウム・ｐ−トルエンスルホネート erythro−１−メチル−２−（α−ヒドロキシベンジ
ル）ピロリジン2.16gをアセトン20mlに溶解し、これに
ｐ−トルエンスルホン酸メチル2.10gを滴下する。室温
で撹拌し、更に加熱還流して冷却した後、析出した結晶
を濾過乾燥し、目的物3.80gを得た。mp:155〜157℃1 H NMR（DMSO−d6）δ： 1.5〜2.2（m,4H）， 2.28（s,3H）， 3.12（s,3H）， 3.20（s,3H）， 3.3〜3.85（m,3H）， 5.2〜5.35（m,1H）， 6.09（d,1H）， 6.9〜7.5（m,9H）， IR（kBr）cm-1： 3320,3070,3025,3000, 2975,2920,1450,1215, 1190,1135,1110,1045, 1030,1010,820,700, 690,570 ［参考例２］ threo−1,1−ジメチル−２−（α−ヒドロキシベンジ
ル）ピロリジニウム・ｐ−トルエンスルホネート threo−１−メチル−２−（α−ヒドロキシベンジ
ル）ピロリジン0.94g、ｐ−トルエンスルホン酸メチル
0.91gより、参考例１と同様にして目的物1.65gを得た。
mp:167〜168℃1 H NMR（DMSO−d6）δ： 1.1〜2.2（m,4H）， 2.28（s,3H）， 3.11（s,3H）， 3.38（s,3H）， 3.3〜4.1（m,3H）， 4.85（dd,1H）， 6.19（d,1H）， 6.95〜7.6（m,9H） IR（kBr）cm-1： 3550,3470,3400,3220, 3070,3040,3000,2950, 2925,1480,1220,1200, 1140,1055,1020,820, 750 ［実施例１］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル・erythro−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフ
ェニルメチル・ホスフェート 窒素雰囲気下、オキシ塩化リン0.12mlとトリエチルア
ミン0.35mlを、アルミナを通したクロロホルム3mlに溶
解し、しばらく室温で撹拌する。これに氷冷下、２−ア
セチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−プロパノ
ール359mgのクロロホルム（前述に同じ）3ml溶液を滴下
する。滴下後、30分間室温にて撹拌し、これに、参考例
１で得た四級塩566mgの乾燥ピリジン10ml溶液を加え
る。室温で一夜撹拌後、重曹560mgと水1.5mlを加えてし
ばらく撹拌後、減圧下にて溶媒を留去する。次に、トル
エン−塩化メチレン混合溶媒（v/v＝1/1）15mlを加え、
不溶物を濾別し、母液を減圧下濃縮し、得られた残渣
を、テトラヒドロフラン−水混合溶媒（v/v＝95/5）に
溶解し、アンバーライトMB−３のイオン交換樹脂カラム
を通す。テトラヒドロフラン−水混合溶媒（前述に同
じ）で溶出し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：水＝80:20:2）にて精製して目的物122mgを得
た。1 H NMR（CD3OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.29（s,26H）， 1.95（s,3H）， 1.3〜3.9（m,21H）， 4.4〜4.9（m,1H）， 5.75（d,1H）， 7.2〜7.55（m,5H） IR（kBr）cm-1： 3400,2920,2850,1735, 1465,1450,1370,1240, 1090,1080,1065 ［実施例２］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル・threo−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェ
ニルメチル・ホスフェート ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
プロパノール359mg、参考例２で得た四級塩566mg、オキ
シ塩化リン0.12ml、トリエチルアミン0.35ml、アルミナ
カラム処理のクロロホルム6ml、乾燥ピリジン10mlよ
り、実施例１と同様にして、目的物207mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ： 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.95（s,3H）， 1.3〜2.1（m,9H）， 2.8〜4.3（m,15H）， 4.35〜4.7（m,1H）， 5.1〜5.45（m,1H）， 7.2〜7.55（m,5H） IR（kBr）cm-1： 3400,2920,2850,1735, 1465,1450,1370,1240, 1090,1075,1040 ［実施例３］錠剤 （１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・erythro−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イ
ルフェニルメチル・ホスフェート 1.0g （２）乳糖 27.0g （３）結晶セルロース 20.0g （４）トウモロコシ澱粉 5.0g （５）カルボキシメチルセルロースカルシウム 5.0g （６）ヒドロキシプロピルセルロース 1.6g （７）ステアリン酸マグネシウム 0.4g 1000錠60g 上記（１）〜（６）の各成分を常法により顆粒化した
後、（７）を加え混合し一錠（60mg）中（１）を1mg含
有する錠剤を得た。
［実施例４］注射剤 ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル・erythro−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフ
ェニルメチル・ホスフェート10mg、およびマンニット10
0gを計量し、注射用蒸留水にて１に溶解し、無菌ろ過
後、5mlバイアル瓶に0.5mlずつ分注し、常法により凍結
乾燥を行ない、乾燥後密栓し、注射剤用凍結乾燥製剤を
得た。
ル・erythro−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イルフ
ェニルメチル・ホスフェート10mg、およびマンニット10
0gを計量し、注射用蒸留水にて１に溶解し、無菌ろ過
後、5mlバイアル瓶に0.5mlずつ分注し、常法により凍結
乾燥を行ない、乾燥後密栓し、注射剤用凍結乾燥製剤を
得た。
［実施例５］軟カプセル剤 （１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピルerythro−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イル
フェニルメチル・ホスフェート 0.1g （２）ポリエチレングリコール400 169.9g （３）ポリビニルピロリドン 5.0g （４）グリセリン 75.0g 1000カプセル250g 上記（１）〜（４）の各成分を均一に溶解し、内容液
としたのち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カ
プセル中（１）を100μｇ含有する軟カプセル剤を得
た。
ロピルerythro−1,1−ジメチルピロリジニオ−２−イル
フェニルメチル・ホスフェート 0.1g （２）ポリエチレングリコール400 169.9g （３）ポリビニルピロリドン 5.0g （４）グリセリン 75.0g 1000カプセル250g 上記（１）〜（４）の各成分を均一に溶解し、内容液
としたのち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カ
プセル中（１）を100μｇ含有する軟カプセル剤を得
た。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式： ［式中、R1は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル
基を示し、R2は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素または炭素数１〜６
の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す、Ｑはメチレン
基で、−(Q)k−の中に存在するＱの少なくとも一個はフ
ェニル基を置換基として含み、ｋは１〜４の整数、Ｙ
は、環を構成する炭素原子のいずれかで−(Q)k−に連結
している、環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアル
キル基が置換されていてもよいピロリジン環またはピペ
リジン環の四級基を示す。］ で表わされるグリセリン誘導体。 - 【請求項２】一般式： ［式中、R1は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル
基を示し、R2は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素または炭素数１〜６
の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す、Ｑはメチレン
基で、−(Q)k−の中に存在するＱの少なくとも一個はフ
ェニル基を置換基として含み、ｋは１〜４の整数、Ｙ
は、環を構成する炭素原子のいずれかで−(Q)k−に連結
している、環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアル
キル基が置換されていてもよいピロリジン環またはピペ
リジン環の四級基を示す。］ で表わされるグリセリン誘導体を含有する血小板凝集抑
制剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8070687A JP2512307B2 (ja) | 1987-03-31 | 1987-03-31 | 新規なグリセリン誘導体及び血小板凝集抑制剤 |
| EP88302621A EP0284395B1 (en) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent |
| KR1019880003200A KR880011084A (ko) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | 신규의 글리세롤 유도체 및 항 고혈제 |
| DE88302621T DE3881925T2 (de) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | Glycerol-Derivate und anti-hypertensives Mittel. |
| US07/172,581 US4962096A (en) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | Heterocyclic glycerol derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
| ES88302621T ES2058260T3 (es) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | Un proceso para la preparacion de un derivado del glicerol. |
| CN88102207A CN1017435B (zh) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | 新的甘油衍生物的制备方法 |
| US07/554,343 US5183811A (en) | 1987-03-24 | 1990-07-19 | Glycerol derivative and anti-hypertensive agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8070687A JP2512307B2 (ja) | 1987-03-31 | 1987-03-31 | 新規なグリセリン誘導体及び血小板凝集抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63246387A JPS63246387A (ja) | 1988-10-13 |
| JP2512307B2 true JP2512307B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=13725773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8070687A Expired - Lifetime JP2512307B2 (ja) | 1987-03-24 | 1987-03-31 | 新規なグリセリン誘導体及び血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2512307B2 (ja) |
-
1987
- 1987-03-31 JP JP8070687A patent/JP2512307B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63246387A (ja) | 1988-10-13 |
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