JPS63246387A - 新規なグリセリン誘導体及び血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なグリセリン誘導体、その製造方法、お
よびそのグリセリン誘導体を含有する医薬組成物に関す
る。

［発明の背景］ 近年において、血小板活性化因子［ＰｌａｔｅｌｅｔＡ
ｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ、以下ＰＡＦと略す
］に関する研究が進められ、その種々の生理学的作用が
明らかになってきた。

すなわちＰＡＦは生体内機能として、アレルギー、炎症
、血小板凝集に関与しており、そして一方では、強力な
血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチャ
ー、２８５巻、１９３（１９８０）　：　Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ＋ｓａｃｏｌｏ
ｇｙ。

６５．１８５−１９２　（１９８０）］従って、ＰＡＦ
の血小板凝集作用などの好ましくない作用を低減させな
がら、その血圧降下作用を利用することを目的とした研
究が行なわれてきた６すなわち、高血圧患者の３０〜４
０％は脳血管障害、虚血性心疾患、心筋梗塞などへ移行
することが報告されているが、このような病変を併発す
る理由のひとつとして、高血圧症の基礎病変としての！
ｂ脈砂硬化血管内皮細胞の破壊などが、流血中の血小板
を凝集させる点が考えられている。

従ワて、血小板凝集作用を低減させ、かつ優れた血圧降
下作用を有する医薬品の開発が望まれている。

ＰＡＦとして機能するものとしては、グリセリン誘導体
が知られており、従って、そのようなグリセリン誘導体
について、これまでに上記の点について改良研究が行な
われている。

［発明の要旨］ 本発明は、ＰＡＦの血小板凝集作用に拮抗して優れた血
小板凝集抑制作用を示す新規なグリセリン誘導体、およ
びその製造方法を提供することを目的とする。

また、本発明は、上記の新規なグリセリン誘導体を利用
した血小板凝集抑制作用を示す医薬組成物を提供するこ
とも、その目的とする。

本発明の新規なグリセリン誘導体は、 一般式（Ｉ）： Ｒ’ＣＨ−ＯＲＩ ［式中、Ｒ１は、炭素数ｌＯ〜２２の直鎖または分枝鎖
アルキル基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｑはメチレ
ン基で、−（Ｑ）ＪＬ−中に存在するＱの少なくとも一
個は、少なくとも一個のアルキル基もしくはアリール基
を置換基として含む、見は１〜４の整数、Ｙは または、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を
示す）を環形成基として含む含窒素複素環基 は、上記の意味を有する）を環形成基として含む含窒素
へテロ架橋環基な示しくただし、含窒素複素環基あるい
は含窒素へテロ架橋環基と隣接する基−（Ｑ）ｉ−とは
各項の構成炭素原子を介して結合している）、そしてＲ
５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、炭素数１
〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基もしく
はアラルキル基を示す］ で表わされる化合物である。

上記の本発明の新規なグリセリン誘導体は、一般式： ％式％ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７、そしてＱ
、ｌ、およびＹは上記と同一の意味を有する］ で表わされる化合物を、Ｒ２で表わされる炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を含む
アシル化剤によりアシル化することにより容易に製造す
ることがてきる。

あるいは、一般式： ％式％ ［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’＜ｉ上記と
同一の意味を有する］ で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リン
および一般式：（Ｖ） ＨＯ−（Ｑ）ｚ−Ｙ−Ａ□ −−−（Ｖ） ［ただし、Ｑ、１、およびＹは上記と同一の意味を有し
、そしてＡＯはアニオンを示す］で表わされる塩と反応
させることからなる方法によっても容易に製造すること
ができる。

［発明の効果］ 本発明の新規なグリセリン誘導体は、ＰＡＦの血小板凝
集作用に拮抗する優れた血小板凝集抑制作用を示す。ま
た、ＰＡＦの作用としては、気管支収縮作用をも有する
ことが明かになっており、アレルギー反応や炎症反応の
起因物質のひとつと考えられている。従って、ＰＡＦに
拮抗する本発明のグリセリン誘導体は、抗血小板剤以外
にも、抗ぜん息剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤とな
る。またそれ以外にも、血圧降下作用および抗腫瘍作用
を示す。

［発明の詳細な記述］ 一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、トコシルのような炭素
数ｌＯ〜２２の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。Ｒ
′は、特に、炭素数１２〜２０の直鎖または分枝鎖アル
キル基であることが好ましい。

Ｒ２は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル
のような炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アシル基、ま
たはベンゾイル基を示す。

Ｑは、メチレン基で、−（Ｑ）　ｓｒ、−中に存在する
Ｑの少なくても１個は、少なくても一個のアルキル基も
しくはアリール基を置換基として含む。

見は１〜４の整数であり、好ましくは、ｌまたは２であ
る。

Ｙは、前述のように、 数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す）を環形
成基として含む含窒素複素環基 は、上記の意味を有する）を環形成基として含む含窒素
へテロ架橋環基な表わす。ただし、含窒素複素環基ある
いは含窒素へテロ架橋環基は、隣接する−（Ｑ）ｉ−と
は６環の構成炭素原子を介して結合している。含窒素へ
テロ架橋環としては、２個もしくは３個の環から形成さ
れ、合計４〜１２個の環形成原子を含むものが好ましい
。そのような含窒素複素環基および含窒素へテロ架橋環
基の例を以下に示す。

ただし、以下の例は、置換基Ｒ３、Ｒ４等の存在を別に
考えた含窒素複素環基および含窒素へテロ架橋環骨格の
例である。

２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニ
ル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−パーヒ
ドロアゼピニル、３−パーヒドロアゼピニル等の各基の
四級塩 ２−アゾニアビシクロ［２，２，ｌ］−３−ヘプチル ２−アゾニアビシクロ［２，２，ｌ］−５−ヘプチル ２−アゾニアビシクロ［２，２，２］−３−オクチル ２−アゾニアビシクロ［２，２，２］　−６−オクチル ８−アゾニアビシクロ［３，２，ｌ］−３−オクチル ８−アゾニアビシクロ［３，２，１］−２−オクチル ２−アゾニアビシクロ［３，３，ｌ］−９−ノニル ■−アゾニアビシクロ［２，２，１］−２−ヘプチル ｌ−アゾニアビシクロ［２，２，ｌ］−７−ヘプチル ■−アゾニアビシクロ［２，２，２］−２−オクチル ｌ−アゾニアビシクロ［２，２，２］　−３−オクチル １−アゾニアビシクロ［２，２，２］　−４−オクチル ｌ−アゾニアビシクロ［４，２，Ｏｌ　−２−オクチル ■−アソニアビシクロ［４，３，１］　−３−デシル ｌ−アゾニアビシクロ［４，４，０３−２−デシル ｌ−アゾニアビシクロ［４，４，Ｏｌ　−５−デシル Ｒ３とＲ４とは、それぞれ独立に水素、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシルなどの炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
アルキル基を示す。

Ｒｓ、ＲｓおよびＲ７は、それぞれ独立に、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖アルキル基、フェニル、トルイルお
よびキシリルのような置換フェニルなどのアリール基、
もしくはペンチル、フェニルエチルなどのアラルキル基
を示す。Ｒ’、ＲＳおよびＲ’が、すべて水素であるか
、あるいはＲＳが、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基であり、Ｒ６とＲ７が共に水素であるか、ある
いはＲ）が、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
基であり、Ｒ８とＲ６が共に水素であることが特に好ま
しい。

次に本発明の化合物の具体例を挙げる。

（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１．１−ジメチルピ口リジニオー２−イルフェ
ニルメチル・ホスフェート（２）２−アセチルオキシ−
３−ヘキサデシルオキシプロピル・１．１−ジメチルピ
ロリジニオ−３−イルフェニルメチル・ホスフェート（
３）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシプロ
ピル・１．１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート（４）２−プロピオニルオキシ
−３−ヘキサデシルオキシプロピル・１．１−ジメチル
ピロリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
（５）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１．１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフェニ
ルメチル・ホスフェート （６）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１．１−ジエチルピロリジニオ−２−イルフェ
ニルメチル・ホスフェート（７）２−アセチルオキシ−
３−ヘキサデシルオキシプロピル・２−（１，１−ジメ
チルピロリジニオ−２−イル）−１−フェニルエチル・
ホスフェート （８）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−（１，１−ジメチルピロリジニオ−２−イ
ル）−２−フェニルエチル・ホスフェート （９）２−ベンゾイルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１．１−ジメチルピロリジニオ−２−イルフ
ェニルメチル・ホスフェート（ｔｏ）２−アセチルオキ
シ−３−ヘキサデシルオキシプロピル・１．１−ジメチ
ルピペリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホフェート
（１１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１．１−ジメチルピペリジニオ−３−イルフ
ェニルメチル・ホスフェート（１２）２−アセチルオキ
シ−３−ヘキサデシルオキシブチル・１．１−ジメチル
ピペリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェート
（１３）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
プロピル・１．１−ジメチルピペリジニオ−２−イルフ
ェニルメチル・ホスフェート（１４）２−アセチルオキ
シ−３−ヘキサデシルオキシプロピル・２−（１，１−
ジメチルピペリジニオ−２−イル）−２−フェニルメチ
ル・ホスフェート （１５）２−アセチルオキシ−１−ヘキサデシルオキシ
プロピル・２−（１，１−ジメチルピペリジニオ−２−
イル）−２−フェニルメチル・ホスフェート （１６）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・ｌ−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２
，２］　−３−オクチルフェニルメチル・ホスフェート （１７）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
プロピル・ｌ−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２
，２］　−３−オクチルフェニルメチル・ホスフェート （１Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・ｌ−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２
，２］　−２−オクチルフェニルメチル・ホスフェート （１９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２
，２］　−４−オクチルフェニルメチル・ホスフェート （２０）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［３，３
，０］　−３−オクチルフェニルメチル・ホスフェート （２１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［４，４
，Ｏ］−５−デシルフェニルメチル・ホスフェート （２２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・ｌ−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２
，１］−３−へブチルフェニルメチル・ホスフェート なお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、不斉
炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物も
含むものである。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の方法に
より製造することができる。すなわち、一般式（ＩＩ）
　： Ｒ’Ｃ）Ｉ−ＯＲＩ ■ ［式中、Ｒｔ、Ｒｓ、Ｒ８およびＲ）は、Ｑ、　１そし
てＹはそれぞれ上記と同一の意味を示す］で表わされる
化合物を、適当な有機溶媒中、必要により塩基の存在下
で、Ｒ２で表わされる炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
アシル基またはベンゾイル基を含むアシル化剤を利用し
てアシル化することにより達成することができる。アシ
ル化剤としては通常、酸無水物（Ｒ２−０−Ｒ”　）ま
たは塩化アシル（Ｒ”ＣＭ）が使用される。

塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなど通常の塩
基が使用され、必要により４−ジメチルアミノピリジン
のような触媒を使用することもできる。有機溶媒として
は、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩
化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が使用されるが
、用いるアシル化剤または塩基をそのまま溶媒として使
用することもできる。反応温度及び時間については特に
限定はないが、通常０″Ｃから用いる溶媒の沸点まで、
３０分から２４時間が好ましい。

反応終了後、溶媒を留去し、必要ならばシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して、目的化合物の純品を得
ることができる。

なお上記の出発物質（ＩＩ）は、新規化合物であり、下
記の方法に準じて製造することができる。

Ｒ”　ＣＱＣＨ４Ｆ　ｈ　　　　−−ｍ−−→Ｒ’　Ｃ
Ｈ−ＯＨ（ＩＩＩ） Ｒ’　ＣＨ−ＯＲ’　　　　　０Ｈ−（Ｑ）ｉ−Ｙ−Ａ
　ＯＯＨ （ｒｖ） Ｒ’ＣＨ−ＯＲ１ （Ｖｌ） ［上記の各式で、ｐｈはフェニル基を示し、Ａ−は塩素
、臭素、ヨウ素、トシルイオンなどのアニオンヲ示シ、
Ｒ”　、Ｒ’、Ｒ”＄Ｊ：ｉＪ’Ｒ７、Ｑ、見モしてＹ
は前記と同じ］ 出発原料の一般式（ＩＩＩ）の化合物で、Ｒ１がヘキサ
ンデシルで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であるものは
公知［アーノルド（Ｄ、　　Ａｒｎｏｌｄ）ら、リッピ
ッヒス・アナレーン・デル・ケミ−（Ｌｉｅｂｉｇｓ　
Ａｎｎ、　Ｃｈｅｗ、）、７０９巻、２３４〜２３９頁
（１９６７年）］であり、その他の化合物も同様に合成
することができる。

リン酸化としては、たとえばオキシ塩化リンのようなリ
ン酸化剤を反応させた後、化合物（Ｖ）と反応させるか
、あるいは加水分解したのち、たとえばトリクロロアセ
トニトリルのようなリン酸の活性他剤共存下、化合物（
Ｖ）と反応させる方法が挙げられる０反応終了後イオン
交換樹脂または炭酸銀、酢酸銀のような銀塩で処理する
ことにより化合物（Ｖｆ）が得られる。さらに、化合物
（Ｖｌ）のベンジル基を接触還元法（たとえば水素雰囲
気下、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金のよ
うな水素化触媒存在下で行なう、）にて除去すれば化合
物（ＩＩ）が得られる。これらの方法は、全て公知であ
り、溶媒、反応温度、時間などは適宜変換して行なうこ
とができる。

以上、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を記した
が、これらの方法以外の公知の反応を応用することによ
っても製造することができる。たとえば、一般式（Ｘ） Ｒ＠ＣＨ−ＯＲ１ Ｒ”Ｃ−０Ｒ２−−（Ｘ） Ｒ’ＣＨ−ＯＨ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１，Ｒ”ｇＪ：びＲ’にｔ、そ
れぞれ前記と同一の意味を有する。］で表わされる化合
物を、塩基の存在下にオキシ塩化リンおよび一般式（Ｖ
）： ＨＯ−（Ｑ）ｉ−Ｙ−Ａｏ　　　（Ｖ）［ただし、Ｑ、
ｌ、およびＹはそれぞれ前記と同一の意味を有し、Ａ−
はアニオンを示す。］で表わされる塩と反応させる方法
によっても、容易に製造することができる。

上記の製造方法は、たとえば、下記に示す方法により実
施される。

Ｒ’　ＣＨＯＲ”　　　　　Ｐ　ｈ　ｘ　ＣＣ１亀 Ｒ”Ｃ−ＯＨ−−→ Ｒ７ＣＨ−ＯＨ （Ｖｌｌ） Ｒ８ＣＨ−ＯＲＩ　　　　　Ｒ”　−０−Ｒ２Ｒ”Ｃ−
ＯＨ−−→ ＲフＣＨ０ＣＰｈ３　　（またはＲ２ＣＪ１）（Ｖｌｌ
ｌ） Ｒ’　ＣＨＯＲ”　　　　　Ｓ　　ｉ　０２　−Ｈｚ　
　ＢＯ：１Ｒ’Ｃ−０Ｒ”　　　　　　　　　　−一一
一一−−−−−−→Ｒ’ＣＨ−ＯＣＰｈ３ （ＩＸ） Ｒ’ＣＨ−ＯＲＩ　　　１）リン酸化 ■ Ｒｓ　Ｃ−０Ｒ２−−一−−−−−−−−−−→？ Ｒ７ＣＨ−ＯＨ２）　　（Ｖ） （Ｘ） Ｒ８ＣＨ−ＯＲＩ ！ ［ｐｌ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８およびＲ７、そしてＱ、ｌお
よびＹは前記と同じ］ この方法はリン酸化する前にアシル化する方法であり、
化合物（Ｘ）において、Ｒ１がヘキサデシル、Ｒ２がア
セチルで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、ｓｎ体
のものは公知［例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）　、　１９８２年、３９９〜４０２頁］であり、そ
の他の化合物も同様に合成することができる。リン酸化
以降は１本発明の製造法に関して前記した方法と、用い
る反応試剤は全く同一であり、反応条件、溶媒などは適
宜応用することができる。

次に、本発明のグリセリン誘導体（Ｉ）の血小板凝集抑
制作用の薬理実験結果を示す。

［血小板凝集抑制作用］ （試験方法） 雄性日本白色種家兎をベンドパルビタール麻酔し、頚動
脈より採取した血液（３，１３％クエン酸Ｎａを１／１
０容含む）より、常法に従ってＰｌａｔｅｌｅｔ　Ｒｉ
ｃｈ　Ｐｌａｓｍａ　（Ｐ　ＲＰ　）およびＰｌａｔｅ
ｌｅｔＰｏｏｒ　Ｐｌａｓｍａ　（Ｐ　Ｐ　Ｐ　）を調
製し実験に用いた。

なお、血小板数はＰＲＰをＰＰＰで希訳して約３０万７
　ｍ　ｍ　３とした。

このＰＲＰ１８０ＩＬ皇に被検薬液１０Ｊｊ、文を加え
たのちに、ＰＡＦ溶液ｌＯル見を添加して最終濃度をｌ
ｘｌＯ−８Ｍとして、血小板凝集を惹起した。

血小板凝集の測定は、Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ａｇｇｒｅｇ
ａｔｉｏｎＴｒａｃｅｒ　Ｐ　Ａ　Ｔ　−４Ａ　（二元
バイオサイエンス）を用いて行なった。

被検薬液及びＰＡＦ溶液の調製にはウシ血清アルブミン
を０．２５％含有する生理食塩水を用いた。また、ＰＡ
Ｆはシグマ社（Ｎｏ、Ｐ−４９０４）を用いた。被検薬
物の凝集抑制活性は、対照ＰＲＰにおけるＰＡＦによる
最大凝集率に対する抑制率から求めた。

（結果） 各試験薬液濃度について得られた抑制率を第１表に示す 以下余白 第１表 化合物　　　２ｘ　　　　　２Ｘ　　　　　２ｘ１０−
’Ｍ　　　１０−’Ｍ　　　１０−’ＭＡ　　　７％　
　　６５％　　１００％Ｂ　　　　　　　　　１１％　
　１００％（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシ
ルオキシプロピル・ｅｒｙｔｈｒｏ　−１、ｌ−ジメチ
ルピロリジニオ−２−イルフェニルメチル・ホスフェー
ト（後記実施例１） （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・ｔｈｒｅｏ　−１、１−ジメチルピロリジニオ
−２−イルフェニルメチル・ホスフェート（実施例２） 以上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセリ
ン誘導体はＰＡＦの血小板凝集作用を顕著に抑制する作
用がある。

本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のような
剤層で、通常有効成分として、経口投与の場合、１回当
り２０ｎｇ／ｋｇ　〜０．５ｍｇ／ｋｇとするのが好ま
しく、症状に応じて１〜４回投与するのが好都合である
。なお、投与量は対象患者の状態、投与方法に応じて適
宜増減される。上記の各種製剤は通常用いられる担体も
しくは賦形剤を含むものである。

次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤例
を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして示
された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本発
明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造例
を示す。

［参考例１］ ｅｒｙｔｈｒｏ　−１、１−ジメチル−２−（α−ヒド
ロキシベンジル）ピロリジニウム・ｐ−トルエンスルホ
ネート ｅｒｙｔｈｒｏ　−１−メチル−２−（α−ヒドロキシ
ベンジル）とロリジン２．１６ｇをアセトン２０ｍ１に
溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル２．Ｌｏ
ｇを滴下する。室温で攪拌し、更に加熱還流して冷却し
た後、析出した結晶を濾過乾燥し、目的物Ｃｌ　８０ｇ
を得た。ｍｐ：１５５〜１５７°Ｃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ： １．５〜２．２　（ｍ、４Ｈ）。

２．２８　（ｓ、３８）。

３．１２　（ｓ、３Ｈ）。

３．２０　（ｓ、３Ｈ）。

３．３〜３．８５　（ｍ、３Ｈ）。

５．２〜５．３５　（ｍ、ＩＨ）。

６．０９　（ｄ、ＩＨ）。

６．９〜７．５　（ｍ、９Ｈ） ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’： ３３２０．３０７０，３０２５，３０００゜２９７５．
２９２０，１４５０，１２１５゜１１９０．１１３５，
１１１０，１０４５゜１０３０．１０１０，８２０，７
００゜６９０．５７０ ［参考例２］ ｔｈｒｅｏ　−１、１−ジメチル−２−（α−ヒドロキ
シベンジル）ピロリジニウム・ｐ−トルエンスルホネー
ト ｔｈｒｅｏ　−１−メチル−２−（α−ヒドロキシベン
ジル）とロリジン０．９４ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
メチル０．９１ｇより、参考例１と同様にして目的物１
．６５ｇを得た。ｍｐ：１６７〜１６８”ｃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ：１．１〜２．
２　（ｍ、４Ｈ）。

２．２８　（ｓ、３Ｈ）。

３、ｌ　ｌ　（ｓ、３Ｈ）。

３．３８　（ｓ、３Ｈ）。

３．３〜４．１　（ｍ、３Ｈ）。

４．８５　（ｄｄ、ＩＨ）。

６．１９　（ｄ、ＩＨ）。

６．９５〜７．６　（ｍ、９Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３５５０．３４７０，３４００，３２２０゜３０７０、
　３０４０．　３０００．　２９５０゜２９２５．　１
４８０．　１２２０．　１２００゜１１４０、　１０５
５．　１０２０．　８２０゜［実施例１］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・ｅｒｙｔｈｒｏ　−１、１−ジメチルピロリジニオ−
２−イルフェニルメチル・ホスフェート窒素雰囲気下、
オキシ塩化リン０．１２ｍＪ１とトリエチルアミン０．
３５ｍＪｌを、アルミナを通したクロロホルム３　ｍ　
ｉに溶解し、しばらく室温で攪拌する。これに水冷下、
２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−プ
ロパツール３５９１ｎｇのクロロホルム（前述に同じ）
３ｓｎＪｌ溶液を滴下する０滴下後、３０時間室温にて
撹拌し、これに、参考例１で得た四級塩５６６ｍｇの乾
燥ピリジンｌＯｍＪｌ溶液を加える。室温で一夜攪拌後
、重曹５６０　ｍ　ｇと水１．５ｍ文を加えてしばらく
攪拌後、減圧下にて溶媒を留去する。次に、トルエン−
塩化メチレン混合溶媒（ｖ　／　ｖ　＝１／ｌ）１５ｍ
文を加え、不溶物を濾別し、母液を減圧下濃縮し、得ら
れた残渣を、テトラヒドロフラン−水混合溶媒（ｖ　／
　ｖ　＝　９５　／　５　）に溶解し、アンバーライト
ＭＢ−３のイオン交換樹脂カラムを通す。テトラヒドロ
フラン−水混合溶媒（前述に同じ）で溶出し、減圧下溶
媒を留去し、得られた残液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝８０：２
０　：　２）にて精製して目的物１２２ｍｇを得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ： ０．９０　（ｔ、３Ｈ）。

１．２９　（ｓ、２６Ｈ）。

１．９５　（ｓ、３Ｈ）。

１．３〜３．９　（ｍ、２１Ｈ）。

４．４〜４．９　（ｍ、ｌＨ）。

５．７５　（ｄ、１Ｂ）。

７．２〜７．５５　（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４００．２９２０．２８５０．１７３５゜１４６５、
　１４５０．　１３７０．　１２４０゜１０９０、　１
０８０．　１０６５ ［実施例２コ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・ｔｈｒｅｏ　−１、１−ジメチルピロリジニオ−２−
イルフェニルメチル・ホスフェート２−アセチルオキシ
−３−ヘキサデシルオキシ−１−プロパツール３５９　
ｍ　ｇ、参考例２で得た四級塩５６６　ｍ　ｇ、オキシ
塩化リン０．１２ｍ１、トリエチルアミン０．３５ｍｊ
Ｌ、アルミナカラム処理のクロロホルム６ｒ＋ｎｊＬ、
乾燥ピリジンＩｏｎ文より、実施例１と同様にして、目
的物２０７　ｍ　ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： ０．８９　（ｔ、３１（）。

１．２８　（ｓ、２６Ｈ）。

１．９５　（ｓ、３Ｈ）。

１．３〜２．１　（ｍ、９Ｈ）。

２．８〜４．３　（ｍ、１５Ｈ）。

４．３５〜４．７　（ｍ、ＩＨ）。

５−　１〜５．４５　　（ｍ、　　ＩＨ）。

７．２〜７．５５　　（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−″　： ３４００．２９２０，２８５０．　１７３５゜１４６５
、　１４５０．　１３７０．　１２４０゜１０９０、　
１０７５．　１０４０ ［実施例３］錠剤 （１）２−アセチルオキシ−３− ヘキサデシルオキシプロピル・ ｅｒｙｔｈｒｏ　−１、１−ジメチル ピロリジニオ−２−イルフェニル メチル・ホスフェート　　　１．Ｏｇ （２）乳糖　　　　　　　　　　２７．０ｇ（３）結晶
セルロース　　　　　２０．０ｇ（４）トウモロコシ澱
粉　　　　　５．０ｇ（５）カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５．０ｇ （６）ヒドロキシプロピル セルロース　　　　　　　　ｌ・６ｇ （７）ステアリン酸マグネシウム　０．４ｇ１０００錠
６０ｇ 上記（１）〜（６）の各成分を常法により顆粒化した後
、（７）を加え混合し一錠（６０ｍｇ）中（１）を１ｍ
ｇ含有する錠剤を得た。

［実施例４］注射剤 ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・ｅｒｙｔｈｒｏ　−１、ｌ−ジメチルピロリジニオ−
２−イルフェニルメチル・ホスフェート１０　ｍ　ｇ、
およびマンニット１００ｇを計量し、注射用蒸留水にて
１見に溶解し、無菌ろ過後、５ｍ文バイアル瓶に０．５
ｍｉずつ分注し、常法により凍結乾燥を行ない、乾燥後
密栓し、注射剤用凍結乾燥製剤を得た。

［実施例５］軟カプセル剤 （１）２−アセチルオキシ−３− ヘキサデシルオキシプロピル ｅｒｙｔｈｒｏ　−１＃　１−ジメチルピロリジニオ−
２−イルフェニル メチル・ホスフェート　　　０．１ｇ （２）ポリエチレングリコール４００ １６９．９ｇ （３）ポリビニルピロリドン　　　ｓ、Ｏｇ（４）グリ
セリン　　　　　　　７５．０ｇ１０００力プセル２５
０ｇ 上記（１）〜（４）の各成分を均一に溶解し、内容液と
したのち、常法によりゼラチンシートで被包し、ｌカプ
セル中（１）を１１００１Ｌ含有する軟カプセル剤を得
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖または分枝
   鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖ま
   たは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｑはメ
   チレン基で、−（Ｑ）＿ｌ−中に存在するＱの少なくと
   も一個は、少なくとも一個のアルキル基もしくはアリー
   ル基を置換基として含み、ｌは１〜４の整数、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４と
   は、それぞれ独立に水素または、炭素数１〜６の直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基として含む含
   窒素複素環または▲数式、化学式、表等があります▼も
   しくは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ
   ＾４とは、上記の意味を有する）を環形成基として含む
   含窒素ヘテロ架橋環基を示し（ただし、含窒素複素環基
   あるいは含窒素ヘテロ架橋環基と隣接する基−（Ｑ）＿
   ｌ−とは各環の構成炭素原子を介して結合している）、
   そしてＲ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、それぞれ独立に
   水素、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、ア
   リール基もしくはアラルキル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体。 ２、Ｒ＾１が、炭素数１２〜２０の直鎖または分枝鎖ア
   ルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載のグリセリン誘導体。 ３、Ｒ＾２が、炭素数２〜６の直鎖アシル基であること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載のグリセリン誘
   導体。 ４、Ｒ＾３とＲ＾４とが、それぞれ独立に、水素原子、
   メチル、エチル、ｎ−プロピル、もしくはイソプロピル
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のグ
   リセリン誘導体。 ５、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７が共に水素であること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載のグリセリン誘
   導体。 ６、Ｒ＾５が、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
   ル基であり、Ｒ＾６とＲ＾７が共に水素であることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載のグリセリン誘導体
   。 ７、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖または分枝
   鎖アルキル基を示し、Ｑはメチレン基で、−（Ｑ）＿ｌ
   −中に存在するＱの少なくとも一個は、少なくとも一個
   のアルキル基もしくはアリール基を置換基として含む、
   ｌは１〜４の整数、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４と
   は、それぞれ独立に水素または、炭素数１〜６の直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基として含む含
   窒素複素環基 または▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４とは、
   上記の意味を有する）を環形成基として含む含窒素ヘテ
   ロ架橋環基を示し（ただし、含窒素複素環基あるいは含
   窒素ヘテロ架橋環基と隣接する基−（Ｑ）＿ｌ−とは各
   環の構成炭素原子を介して結合している）、そしてＲ＾
   ５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、それぞれ独立に水素、炭素
   数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基も
   しくはアラルキル基を示す］ で表わされる化合物を、Ｒ＾２で表わされる炭素数１〜
   ６の直鎖または分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を含
   むアシル化剤によりアシル化することを特徴とする 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７
   、そしてＱ、ｌ、およびＹは上記と同一の意味を有する
   ］ で表わされるグリセリン誘導体の製造方法。 ８、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖または分枝
   鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖ま
   たは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、そして
   Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、それぞれ独立に水素、
   炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール
   基もしくはアラルキル基を示す］ で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リン
   および一般式： ＨＯ−（Ｑ）＿ｌ−Ｙ−Ａ＾■ ［式中、Ｑはメチレン基で、−（Ｑ）＿ｌ−中に存在す
   るＱの少なくとも一個は、少なくとも一個のアルキル基
   もしくはアリール基を置換基として含む、ｌは１〜４の
   整数、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４と
   は、それぞれ独立に水素または、炭素数１〜６の直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基として含む含
   窒素複素環基 または▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４とは、
   上記の意味を有する）を環形成基として含む含窒素ヘテ
   ロ架橋環基を示し（ただし、含窒素複素環基あるいは含
   窒素ヘテロ架橋環基と隣接する基−（Ｑ）＿ｌ−とは各
   環の構成炭素原子を介して結合している）、そしてＡ＾
   ■はアニオンを示す］で表わされる塩と反応させること
   を特徴とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７
   、そしてＱ、ｌ、およびＹは上記と同一の意味を有する
   ］ で表わされるグリセリン誘導体の製造方法。 ９、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖または分枝
   鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖ま
   たは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｑはメ
   チレン基で、−（Ｑ）＿ｌ−中に存在するＱの少なくと
   も一個は、少なくとも一個のアルキル基もしくはアリー
   ル基を置換基として含む、ｌは１〜４の整数、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４と
   は、それぞれ独立に水素または、炭素数１〜６の直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基として含む含
   窒素複素環基 または▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４とは、
   上記の意味を有する）を環形成基として含む含窒素ヘテ
   ロ架橋環基を示し（ただし、含窒素複素環基あるいは含
   窒素ヘテロ架橋環基と隣接する基−（Ｑ）＿ｌ−とは各
   環の構成炭素原子を介して結合している）、そしてＲ＾
   ５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、それぞれ独立に水素、炭素
   数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基も
   しくはアラルキル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体を含有する医薬組成物。