JP2512304B2 - 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤 - Google Patents
新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤Info
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- JP2512304B2 JP2512304B2 JP6994387A JP6994387A JP2512304B2 JP 2512304 B2 JP2512304 B2 JP 2512304B2 JP 6994387 A JP6994387 A JP 6994387A JP 6994387 A JP6994387 A JP 6994387A JP 2512304 B2 JP2512304 B2 JP 2512304B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の産業上の利用分野］ 本発明は、新規なグリセリン誘導体、およびそのグリ
セリン誘導体を含有する血圧降下剤に関する。
セリン誘導体を含有する血圧降下剤に関する。
［発明の背景］ 近年において、血小板活性化因子［Platelet Activat
ing Factor、以下PAFと略す］に関する研究が進めら
れ、その種々の生理学的作用が明らかになってきた。
ing Factor、以下PAFと略す］に関する研究が進めら
れ、その種々の生理学的作用が明らかになってきた。
すなわちPAFは生体内機能として、アレルギー、炎
症、血小板凝集に関与しており、そして一方では、強力
な血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチ
ャー、285巻、193（1980）:European Journal of Pharm
acology,65,185−192（1980）］ 従って、PAFの血小板凝集作用などの好ましくない作
用を低減させながら、その血圧降下作用を利用すること
を目的とした研究が行なわれてきた。
症、血小板凝集に関与しており、そして一方では、強力
な血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチ
ャー、285巻、193（1980）:European Journal of Pharm
acology,65,185−192（1980）］ 従って、PAFの血小板凝集作用などの好ましくない作
用を低減させながら、その血圧降下作用を利用すること
を目的とした研究が行なわれてきた。
PAFとして機能するものとしては、グリセリン誘導体
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。
［発明の要旨］ 本発明は、優れた血圧降下作用を示す一方、血小板凝
集作用などの好ましくない作用が低減された新規なグリ
セリン誘導体、およびその製造方法を提供することを目
的とする。
集作用などの好ましくない作用が低減された新規なグリ
セリン誘導体、およびその製造方法を提供することを目
的とする。
また、本発明は、上記の新規なグリセリン誘導体を利
用した血圧降下剤を提供することも、その目的とする。
用した血圧降下剤を提供することも、その目的とする。
本発明の新規なグリセリン誘導体は、 一般式（Ｉ）： ［式中、R1は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル
基を示し、R2は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す、Ｙは、環を構
成する炭素原子のいずれかで酸素原子に連結している、
環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアルキル基が置
換されていてもよいアゾニアビシクロ［2.2.2］オクチ
ル環又はアゾニアビシクロ［3.2.1］オクチル環の四級
基を示す。］ で表わされる化合物である。
基を示し、R2は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す、Ｙは、環を構
成する炭素原子のいずれかで酸素原子に連結している、
環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアルキル基が置
換されていてもよいアゾニアビシクロ［2.2.2］オクチ
ル環又はアゾニアビシクロ［3.2.1］オクチル環の四級
基を示す。］ で表わされる化合物である。
上記の本発明の新規なグリセリン誘導体は、一般式
（II）： ［式中、R1、R3、R4、R5、そしてＹは、それぞれ上記一
般式（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］ で表わされる化合物を、R2で表わされる炭素数２〜６の
直鎖アシル基を含むアシル化剤によりアシル化すること
により容易に製造することができる。
（II）： ［式中、R1、R3、R4、R5、そしてＹは、それぞれ上記一
般式（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］ で表わされる化合物を、R2で表わされる炭素数２〜６の
直鎖アシル基を含むアシル化剤によりアシル化すること
により容易に製造することができる。
［発明の効果］ 本発明の新規なグリセリン誘導体は、優れた血圧降下
作用を示す一方、血小板凝集作用などの好ましくない作
用が低減されているため、血圧降下剤として有用性が高
い。また、本発明のグリセリン誘導体は抗腫瘍作用も示
す。
作用を示す一方、血小板凝集作用などの好ましくない作
用が低減されているため、血圧降下剤として有用性が高
い。また、本発明のグリセリン誘導体は抗腫瘍作用も示
す。
［発明の詳細な記述］ 一般式（Ｉ）において、R1は、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、ドコシルのような炭素
数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す。R1は、
特に、炭素数12〜20の直鎖または分岐鎖アルキル基であ
ることが好ましい。
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、ドコシルのような炭素
数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す。R1は、
特に、炭素数12〜20の直鎖または分岐鎖アルキル基であ
ることが好ましい。
R2は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びバレ
リルのような炭素数２〜６の直鎖アシル基を示す。
リルのような炭素数２〜６の直鎖アシル基を示す。
Ｙは前述のように、環に含まれる窒素原子に炭素数３
以下のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル）が置換されていてもよいアゾニアビ
シクロ［2.2.2］オクチル環又はアゾニアビシクロ［3.
2.1］オクチル環の四級基である。以下に、そのような
アゾニアビシクロ［2.2.2］オクチル環およびアゾ ニ
アビシクロ［3.2.1］オクチル環の例を挙げる。
以下のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル）が置換されていてもよいアゾニアビ
シクロ［2.2.2］オクチル環又はアゾニアビシクロ［3.
2.1］オクチル環の四級基である。以下に、そのような
アゾニアビシクロ［2.2.2］オクチル環およびアゾ ニ
アビシクロ［3.2.1］オクチル環の例を挙げる。
２−アゾニアビシクロ［2,2,2］−５−オクチル、 ２−アゾニアビシクロ［2,2,2］−６−オクチル ３−アゾニアビシクロ［3,2,1］−６−オクチル ３−アゾニアビシクロ［3,2,1］−８−オクチル ８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−２−オクチル ８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−３−オクチル ８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−６−オクチル １−アゾニアビシクロ［3,2,1］−３−オクチル １−アゾニアビシクロ［3,2,1］−４−オクチル １−アゾニアビシクロ［3,2,1］−６−オクチル １−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オクチル １−アゾニアビシクロ［2,2,2］−４−オクチル １−アゾニアビシクロ［3,3,0］−４−オクチル １−アゾニアビシクロ［4,2,0］−７−オクチル R3、R4およびR5はそれぞれ独立に水素、あるいはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わす。中でも、
R3、R4およびR5の全てが水素であるとか、あるいはR3が
炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、R4と
R5とが共に水素であるか、またはR5が炭素数１〜６の直
鎖または分岐鎖のアルキル基で、R3とR4とが共に水素で
あることが好ましい。
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わす。中でも、
R3、R4およびR5の全てが水素であるとか、あるいはR3が
炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、R4と
R5とが共に水素であるか、またはR5が炭素数１〜６の直
鎖または分岐鎖のアルキル基で、R3とR4とが共に水素で
あることが好ましい。
次に本発明の化合物の具体例を挙げる。
（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート （２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−２−オクチル・ホスフェート （３）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート （４）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート （５）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−４−オクチル・ホスフェート （６）２−アセチルオキシ−３−ヘプタデシルオキシプ
ロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート （７）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート （８）２−アセチルオキシ−３−ノナデシルオキシプロ
ピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート （９）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオキ
シプロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート （10）２−ベンゾイルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,
2,1］−３−オクチル・ホスフェート （11）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオキ
シプロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,
2］−３−オクチル・ホスフェート （12）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート （13）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート （14）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−メチルプロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビ
シクロ［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート （15）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
２−メチルプロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビ
シクロ［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート （16）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−メチルブチル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシ
クロ［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート （17）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−（１−メチルエチル）プロピル・8,8−ジメチル−
８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−３−オクチル・ホス
フェート （18）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート （19）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート （20）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート （21）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
２−メチルプロピル・１−メチル−１−アゾニアビシク
ロ［2,2,2］−３−オクチル・ホスフェート （22）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−メチルブチル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ
［2,2,2］−３−オクチル・ホスフェート （23）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−（１−メチルエチル）プロピル・１−メチル−１−
アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オクチル・ホスフェ
ート なお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、不
斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物
も含むものである。
ロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート （２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−２−オクチル・ホスフェート （３）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート （４）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート （５）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−４−オクチル・ホスフェート （６）２−アセチルオキシ−３−ヘプタデシルオキシプ
ロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート （７）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート （８）２−アセチルオキシ−３−ノナデシルオキシプロ
ピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート （９）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオキ
シプロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート （10）２−ベンゾイルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,
2,1］−３−オクチル・ホスフェート （11）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオキ
シプロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,
2］−３−オクチル・ホスフェート （12）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート （13）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート （14）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−メチルプロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビ
シクロ［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート （15）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
２−メチルプロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビ
シクロ［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート （16）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−メチルブチル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシ
クロ［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート （17）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−（１−メチルエチル）プロピル・8,8−ジメチル−
８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−３−オクチル・ホス
フェート （18）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート （19）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート （20）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート （21）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
２−メチルプロピル・１−メチル−１−アゾニアビシク
ロ［2,2,2］−３−オクチル・ホスフェート （22）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−メチルブチル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ
［2,2,2］−３−オクチル・ホスフェート （23）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−（１−メチルエチル）プロピル・１−メチル−１−
アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オクチル・ホスフェ
ート なお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、不
斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物
も含むものである。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の方法
により製造することができる。すなわち、 一般式（II）： ［式中、R1、R3、R4、R5、そしてＹは、それぞれ上記一
般式（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］ で表わされる化合物を、適当な有機溶媒中、必要により
塩基の存在下で、R2で表わされる炭素数１〜６の直鎖ア
シル基を含むアシル化剤を利用してアシル化することに
より達成することができる。アシル化剤としては通常、
酸無水物（R2−Ｏ−R2）または塩化アシル（R2Cl）が使
用される。
により製造することができる。すなわち、 一般式（II）： ［式中、R1、R3、R4、R5、そしてＹは、それぞれ上記一
般式（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］ で表わされる化合物を、適当な有機溶媒中、必要により
塩基の存在下で、R2で表わされる炭素数１〜６の直鎖ア
シル基を含むアシル化剤を利用してアシル化することに
より達成することができる。アシル化剤としては通常、
酸無水物（R2−Ｏ−R2）または塩化アシル（R2Cl）が使
用される。
塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなど通常の
塩基が使用され、必要により４−ジメチルアミノピリジ
ンのような触媒を使用することもできる。有機溶媒とし
ては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四
塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が使用される
が、用いるアシル化剤または塩基をそのまま溶媒として
使用することもできる。反応温度及び時間については特
に限定はないが、通常０℃から用いる溶媒の沸点まで、
30分から24時間が好ましい。
塩基が使用され、必要により４−ジメチルアミノピリジ
ンのような触媒を使用することもできる。有機溶媒とし
ては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四
塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が使用される
が、用いるアシル化剤または塩基をそのまま溶媒として
使用することもできる。反応温度及び時間については特
に限定はないが、通常０℃から用いる溶媒の沸点まで、
30分から24時間が好ましい。
反応終了後、溶媒を留去し、必要ならばシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して、目的化合物の純品を
得ることができる。
ロマトグラフィーにより精製して、目的化合物の純品を
得ることができる。
なお上記の出発物質（II）は、新規化合物であり、下
記の方法に準じて製造することができる。
記の方法に準じて製造することができる。
［上記の各式で、Phはフェニル基を示し、Ａは塩素、臭
素、ヨウ素、トシルイオンなどのアニオンを示し、R1、
R3、R4およびR5、そしてＹは前記と同じ］ 出発原料の一般式（III）の化合物で、R1がヘキサデ
シルで、R3、R4およびR5が水素であるものは公知［アー
ノルド（D.Arnold）ら、リッビッヒス・アナレーン・デ
ル・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）、709巻、234〜239頁
（1967年）」であり、その他の化合物も同様に合成する
ことができる。
素、ヨウ素、トシルイオンなどのアニオンを示し、R1、
R3、R4およびR5、そしてＹは前記と同じ］ 出発原料の一般式（III）の化合物で、R1がヘキサデ
シルで、R3、R4およびR5が水素であるものは公知［アー
ノルド（D.Arnold）ら、リッビッヒス・アナレーン・デ
ル・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）、709巻、234〜239頁
（1967年）」であり、その他の化合物も同様に合成する
ことができる。
リン酸化としては、たとえばオキシ塩化リンのような
リン酸化剤を反応させたのち、化合物（Ｖ）と反応させ
るか、あるいは加水分解した後、たとえばアセトニトリ
ルのようなリン酸の活性化剤共存下、化合物（Ｖ）と反
応させる方法があげられる。反応終了後、イオン交換樹
脂または炭酸銀、酢酸銀のような銀塩で処理することに
より化合物（VI）が得られる。さらに化合物（VI）のベ
ンジル基を接触還元法（たとえば水素雰囲気下、パラジ
ウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金のような水素化触
媒存在下で行なう。）にて除去すれば、化合物（II）が
得られる。これらの方法は、全て公知であり、溶媒、反
応温度、時間などは適宜変換して行なうことができる。
リン酸化剤を反応させたのち、化合物（Ｖ）と反応させ
るか、あるいは加水分解した後、たとえばアセトニトリ
ルのようなリン酸の活性化剤共存下、化合物（Ｖ）と反
応させる方法があげられる。反応終了後、イオン交換樹
脂または炭酸銀、酢酸銀のような銀塩で処理することに
より化合物（VI）が得られる。さらに化合物（VI）のベ
ンジル基を接触還元法（たとえば水素雰囲気下、パラジ
ウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金のような水素化触
媒存在下で行なう。）にて除去すれば、化合物（II）が
得られる。これらの方法は、全て公知であり、溶媒、反
応温度、時間などは適宜変換して行なうことができる。
以上、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を記し
たが、これらの方法以外の公知の反応を応用することに
よっても製造することができる。
たが、これらの方法以外の公知の反応を応用することに
よっても製造することができる。
以上、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を記し
たが、これらの方法以外の公知の反応を応用することに
よっても製造することができる。たとえば、一般式
（Ｘ）： ［R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ前記と同一の意
味を有する。］ で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リン
および一般式（Ｖ）： HO−Ｙ・Ａ ……（Ｖ） ［ただし、ＹそしてＡは前記と同一の意味を示す。］ で表わされる塩と反応させる方法によっても、容易に製
造することができる。
たが、これらの方法以外の公知の反応を応用することに
よっても製造することができる。たとえば、一般式
（Ｘ）： ［R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ前記と同一の意
味を有する。］ で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リン
および一般式（Ｖ）： HO−Ｙ・Ａ ……（Ｖ） ［ただし、ＹそしてＡは前記と同一の意味を示す。］ で表わされる塩と反応させる方法によっても、容易に製
造することができる。
上記の製造法は、たとえば、下記に示す方法により実
施される。
施される。
［式中、R1、R2、R3、R4、及びR5、そしてPhおよびＹ
は、それぞれ前記と同一の意味を有する。］ この方法はリン酸化する前にアシル化する方法であ
り、化合物（Ｘ）において、R1がヘキサデシル、R2がア
セチルで、R3、R4およびR5が水素であり、sn体のものは
公知［例えば、シンセシス（Synthesis）,1982年、399
〜402頁］であり、その他の化合物も同様に合成するこ
とができる。リン酸化以降は、本発明の製造法に関して
前記した方法と、用いる反応試剤は全く同一であり、反
応条件、溶媒などは適宜応用することができる。
は、それぞれ前記と同一の意味を有する。］ この方法はリン酸化する前にアシル化する方法であ
り、化合物（Ｘ）において、R1がヘキサデシル、R2がア
セチルで、R3、R4およびR5が水素であり、sn体のものは
公知［例えば、シンセシス（Synthesis）,1982年、399
〜402頁］であり、その他の化合物も同様に合成するこ
とができる。リン酸化以降は、本発明の製造法に関して
前記した方法と、用いる反応試剤は全く同一であり、反
応条件、溶媒などは適宜応用することができる。
次に、本発明のグリセリン誘導体（Ｉ）の血圧降下作
用及び血小板凝集作用の薬理実験結果を示す。
用及び血小板凝集作用の薬理実験結果を示す。
［血圧降下作用：静脈内投与］ （試験方法） ペントバルビタールナトリウム50mg/kgを腹腔内投与
して麻酔したウィスター系雄性ラット（平均体重420g）
を背位に固定し、左大腿動脈より血圧を測定した。試験
対象の薬物は、ウシ血清アルブミンを0.25％含有する生
理食塩液に溶解し、この溶液を右大腿静脈より投与し
た。
して麻酔したウィスター系雄性ラット（平均体重420g）
を背位に固定し、左大腿動脈より血圧を測定した。試験
対象の薬物は、ウシ血清アルブミンを0.25％含有する生
理食塩液に溶解し、この溶液を右大腿静脈より投与し
た。
（試験結果） 得られた数値に基づいて作成した用量反応曲線より、
平均血圧を50mmHg下降させるに必要な用量（MABP50）を
求めた。
平均血圧を50mmHg下降させるに必要な用量（MABP50）を
求めた。
（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート（後記実施例１） MABP50＝5ng/kg （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート（実施例２） MABP50＝120ng/kg （Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（実施例３） MABP50＝99ng/kg ［血圧降下作用：経口投与］ （試験方法） エーテル麻酔下に、雄性自然発症高血圧ラット（平均
体重359g）を背位に固定して、左大腿動脈にカニュレー
ションし、血圧を測定した。試験対象の薬物は、蒸留水
に溶解し、この溶液を強制経口投与した。
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート（後記実施例１） MABP50＝5ng/kg （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート（実施例２） MABP50＝120ng/kg （Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（実施例３） MABP50＝99ng/kg ［血圧降下作用：経口投与］ （試験方法） エーテル麻酔下に、雄性自然発症高血圧ラット（平均
体重359g）を背位に固定して、左大腿動脈にカニュレー
ションし、血圧を測定した。試験対象の薬物は、蒸留水
に溶解し、この溶液を強制経口投与した。
（試験結果） （試験薬物） （Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（実施例３） ［血小板凝集作用］ （試験方法） 雄性日本白色種家兎をペントバルビタール麻酔し、頚
動脈より採取した血液（3.13％クエン酸Naを1/10容含
む）より常法にしたがってPlatelet Rich Plasma（PR
P）およびPlatelet Poor Plasma（PPP）を調製し実験に
用いた。
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（実施例３） ［血小板凝集作用］ （試験方法） 雄性日本白色種家兎をペントバルビタール麻酔し、頚
動脈より採取した血液（3.13％クエン酸Naを1/10容含
む）より常法にしたがってPlatelet Rich Plasma（PR
P）およびPlatelet Poor Plasma（PPP）を調製し実験に
用いた。
なお、血小板数はPRPをPPPで希釈して約30万/mm3とし
た。
た。
血小板凝集の測定は、Platelet Aggregation Tracer
PAT−4A（二光バイオサイエンス）を用いて行なった。P
RP190μ中に最終濃度２×10-10〜２×10-4Mになるよ
うに被検薬液10μを添加し、凝集曲線を記録した。
PAT−4A（二光バイオサイエンス）を用いて行なった。P
RP190μ中に最終濃度２×10-10〜２×10-4Mになるよ
うに被検薬液10μを添加し、凝集曲線を記録した。
被検薬液の調製には、牛血清アルブミンを0.25％含有
する生理食塩液を用いた。
する生理食塩液を用いた。
（結果） 凝集曲線より求めたEC50値を以下に示す。
（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート（後記実施例１） EC50＝7.6×10-10M （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート（実施例２） EC50＝2.3×10-9M （Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（実施例３） EC50＝5.2×10-9M 以上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセ
リン誘導体は優れた血圧降下作用を示し、一方、問題と
なる血小板凝集作用は低いレベルにある。
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート（後記実施例１） EC50＝7.6×10-10M （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート（実施例２） EC50＝2.3×10-9M （Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（実施例３） EC50＝5.2×10-9M 以上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセ
リン誘導体は優れた血圧降下作用を示し、一方、問題と
なる血小板凝集作用は低いレベルにある。
本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のよ
うな剤形で、通常有効成分とし、経口剤の場合１回当り
10μg/kg〜0.5mg/kgとするのが好ましく、症状に応じて
１〜４回投与するのが好都合である。なお、投与量は対
象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減される。
剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のよ
うな剤形で、通常有効成分とし、経口剤の場合１回当り
10μg/kg〜0.5mg/kgとするのが好ましく、症状に応じて
１〜４回投与するのが好都合である。なお、投与量は対
象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減される。
上記の各種製剤は通常用いられる担体もしくは賦形剤
を含むものである。
を含むものである。
次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤
例を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして
示された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本
発明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造
例を示す。
例を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして
示された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本
発明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造
例を示す。
［参考例１］ １−メチル−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ
［2,2,2］オクタン・ｐ−トルエンスルホネート ３−キヌクリジノール1.27gをアセトン10mlに溶解
し、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル1.86gを滴下
する。室温で撹拌、更に加熱還流し冷却後、析出した結
晶を濾過乾燥し、目的物2.81gを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 1.5〜3.8（m,11H）， 2.34（s,3H）， 2.94（s,3H）， 4.0〜4.2（m,1H）， 7.1〜7.7（m,4H） IR（KBr）cm-1; 3350,2950,1460,1320,1220,1180,1120,1030,1005,820,6
80,560 ［参考例２］ ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−
オクチル・ホスフェート 窒素雰囲気下、オキシ塩化リン0.1ml、トリエチルア
ミン0.3mlを、アルミナを通したクロロホルム3mlに溶解
し、しばらく室温で撹拌する。これに氷冷下２−ベンジ
ルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−プロパノール
406mgのクロロホルム（前述に同じ）3ml溶液を滴下す
る。滴下後１時間室温にて撹拌し、これに参考例１で得
た四級塩500mgの乾燥ピリジン8mlを加える。室温で一夜
撹拌後、重曹500mg、水1mlを加えて減圧下溶媒を留去す
る。次にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（v/v＝1/1）
15mlを加え、不溶物を濾別し、母液を減圧下濃縮して得
られる残渣をテトラヒドロフラン−水混合溶媒（v/v＝9
5/5）に溶解し、アンバーライトMB−３のイオン交換樹
脂カラムを通す。テトラヒドロフラン−水混合溶媒（前
述に同じ）で溶出し、減圧下溶媒を留去して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝70:30:5）にて精製して目的物190
mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.6（m,24H）， 4.66（s,2H）， 7.1〜7.4（m,5H） IR（KBr）cm-1; 3380,2900,2830,1460,1220,1110,1080,1070,1040,1015,
995,950,900,840,815,740,690,590,515 ［参考例３］ ３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・１
−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オク
チル・ホスフェート 参考例２で得たベンジルエーテル体170mgをエタノー
ル20mlに溶解し、５％パラジウム−炭素30mgを加え、水
素気流下室温で一夜撹拌する。反応液より触媒を濾別
し、母液を減圧下濃縮して目的物140mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.7（m,24H） IR（KBr）cm-1; 3400,2900,2830,1460,1220,1110,950,900,820,710,510 ［参考例４］ endo−8,8−ジメチル−３−ヒドロキシ−８−アゾニア
ビシクロ［3,2,1］オクタン・ｐ−トルエンスルホネー
ト ３−トロパノール2.82g、ｐ−トルエンスルホン酸メ
チル3.72gより参考例１と同様にして目的物5.71gを得
た。1 H NMR（CMSO−d6）δ； 1.5〜2.5（m,11H） 2.29（s,3H）， 2.99（s,3H）， 3.03（s,3H）， 3.4〜4.0（m,3H）， 4.96（d,1H）， 6.9〜7.5（m,4H） IR（KBr）cm-1; 3380,3035,3000,2950,2920,1465,1450,1325,1310,1245,
1220,1190,1170,1130,1085,1060,1040,1115,950,940,81
5 ［参考例５］ ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
プロパノール407mg、参考例４で得た四級塩491mg、オキ
シ塩化リン0.12ml、トリエチルアミン0.35ml、アルミナ
カラム処理のクロロホルム6ml、乾燥ピリジン10mlよ
り、参考例２と同様にして、目的物132mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.6（m,26H）， 4.69（s,2H）， 7.0〜7.4（m,5H） IR（KBr）cm-1; 3400,2920,2845,1460,1445,1215,1090,1070,1055,1040,
1000,970 ［参考例６］ ３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・en
do−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−
３−オクチル・ホスフェート 参考例５にて得たベンジルエーテル体105mg、10％パ
ラジウム−炭素15mg、エタノール10mlより、参考例３と
同様にして目的物89mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（S,26H）， 1.3〜4.6（m,26H） IR（KBr）cm-1; 3400,2910,2840,1460,1450,1220,1090,1075,1055,1040,
1005,970 ［参考例７］ ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オ
クチル・ホスフェート ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
ブタノール1178mg、参考例１で得た四級塩1316mg、オキ
シ塩化リン0.34ml、トリエチルアミン0.98ml、アルミナ
カラム処理したクロロホルム15.8ml、乾燥ピリジン28ml
より参考例２と同様にして目的物1216mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.17（d,3H）， 1.28（S,26H）， 1.3〜4.7（m,23H）， 4.72（s,2H）， 7.1〜7.55（m,5H） IR（KBr）cm-1; 3400,2920,2850,1465,1450,1220,1120,1110,1090,1070,
1050,1040,1020,950 ［参考例８］ ３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシブチル・１−
メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オクチ
ル・ホスフェート 参考例７で得たベンジルエーテル体1199mg、10％パラ
ジウム−炭素120mg、メタノール80mlより、参考例３と
同様にして目的物945mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.17（d,3H）， 1.28（S,26H）， 1.3〜4.7（m,23H） IR（KBr）cm-1; 3400,2910,2840,1465,1245,1225,1120,1105,1090,1070,
1050,1010,950 ［実施例１］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−
オクチル・ホスフェート 参考例３で得たヒドロキシ体130mgおよび無水酢酸650
mgをクロロホルム13mlに溶解し、トリエチルアミン260m
gを加え、一夜加熱還流する。溶媒を減圧下留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：水＝70:30:5）にて精製し、
目的物80mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜2.5（m,7H）， 2.04（s,3H）， 2.8〜4.8（m,16H）， 4.9〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm-1; 3425,2910,2850,1730,1460,1370,1240,1120,1070,1015,
955,900,820,600,520 ［実施例２］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート 参考例６で得たヒドロキシ体78mg、無水酢酸373mg、
トリエチルアミン148mg、クロロホルム7mlより、実施例
１と同様にして目的物55mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜1.7（m,2H）， 2.05（s,3H）， 2.1〜2.8（m,8H）， 3.0〜4.6（m,15H）， 4.9〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm-1; 3420,2925,2850,1735,1465,1455,1380,1240,1095,1080,
1040,1005,975 ［実施例３］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オ
クチル・ホスフェート 参考例８で得たヒドロキシ体876mg、無水酢酸4186m
g、トリエチルアミン1660mg、クロロホルム80mlより実
施例１と同様にして目的物804mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.15（d,3H）， 1.29（s,26H）， 1.3〜2.6（m,7H）， 2.07（s,3H）， 2.9〜4.7（m,15H）， 4.9〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm-1; 3400,2920,2850,1730,1465,1375,1240,1120,1105,1090,
1080,1050,1020 ［実施例４］錠剤 （１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチルホスフェート 1.0g （２）乳糖 27.0g （３）結晶セルロース 20.0g （４）トウモロコシ澱粉 5.0g （５）カルボキシメチルセルロースカルシウム 5.0g （６）ヒドロキシプロピルセルロース 1.6g （７）ステアリン酸マグネシウム 0.4g 1000錠60 ｇ 上記（１）〜（６）の各成分を常法により顆粒化した
後（７）を加え混合し、一錠（60mg）中（１）を1mg含
有する錠剤を得た。
［2,2,2］オクタン・ｐ−トルエンスルホネート ３−キヌクリジノール1.27gをアセトン10mlに溶解
し、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル1.86gを滴下
する。室温で撹拌、更に加熱還流し冷却後、析出した結
晶を濾過乾燥し、目的物2.81gを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 1.5〜3.8（m,11H）， 2.34（s,3H）， 2.94（s,3H）， 4.0〜4.2（m,1H）， 7.1〜7.7（m,4H） IR（KBr）cm-1; 3350,2950,1460,1320,1220,1180,1120,1030,1005,820,6
80,560 ［参考例２］ ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−
オクチル・ホスフェート 窒素雰囲気下、オキシ塩化リン0.1ml、トリエチルア
ミン0.3mlを、アルミナを通したクロロホルム3mlに溶解
し、しばらく室温で撹拌する。これに氷冷下２−ベンジ
ルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−プロパノール
406mgのクロロホルム（前述に同じ）3ml溶液を滴下す
る。滴下後１時間室温にて撹拌し、これに参考例１で得
た四級塩500mgの乾燥ピリジン8mlを加える。室温で一夜
撹拌後、重曹500mg、水1mlを加えて減圧下溶媒を留去す
る。次にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（v/v＝1/1）
15mlを加え、不溶物を濾別し、母液を減圧下濃縮して得
られる残渣をテトラヒドロフラン−水混合溶媒（v/v＝9
5/5）に溶解し、アンバーライトMB−３のイオン交換樹
脂カラムを通す。テトラヒドロフラン−水混合溶媒（前
述に同じ）で溶出し、減圧下溶媒を留去して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝70:30:5）にて精製して目的物190
mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.6（m,24H）， 4.66（s,2H）， 7.1〜7.4（m,5H） IR（KBr）cm-1; 3380,2900,2830,1460,1220,1110,1080,1070,1040,1015,
995,950,900,840,815,740,690,590,515 ［参考例３］ ３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・１
−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オク
チル・ホスフェート 参考例２で得たベンジルエーテル体170mgをエタノー
ル20mlに溶解し、５％パラジウム−炭素30mgを加え、水
素気流下室温で一夜撹拌する。反応液より触媒を濾別
し、母液を減圧下濃縮して目的物140mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.7（m,24H） IR（KBr）cm-1; 3400,2900,2830,1460,1220,1110,950,900,820,710,510 ［参考例４］ endo−8,8−ジメチル−３−ヒドロキシ−８−アゾニア
ビシクロ［3,2,1］オクタン・ｐ−トルエンスルホネー
ト ３−トロパノール2.82g、ｐ−トルエンスルホン酸メ
チル3.72gより参考例１と同様にして目的物5.71gを得
た。1 H NMR（CMSO−d6）δ； 1.5〜2.5（m,11H） 2.29（s,3H）， 2.99（s,3H）， 3.03（s,3H）， 3.4〜4.0（m,3H）， 4.96（d,1H）， 6.9〜7.5（m,4H） IR（KBr）cm-1; 3380,3035,3000,2950,2920,1465,1450,1325,1310,1245,
1220,1190,1170,1130,1085,1060,1040,1115,950,940,81
5 ［参考例５］ ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
プロパノール407mg、参考例４で得た四級塩491mg、オキ
シ塩化リン0.12ml、トリエチルアミン0.35ml、アルミナ
カラム処理のクロロホルム6ml、乾燥ピリジン10mlよ
り、参考例２と同様にして、目的物132mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.6（m,26H）， 4.69（s,2H）， 7.0〜7.4（m,5H） IR（KBr）cm-1; 3400,2920,2845,1460,1445,1215,1090,1070,1055,1040,
1000,970 ［参考例６］ ３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・en
do−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−
３−オクチル・ホスフェート 参考例５にて得たベンジルエーテル体105mg、10％パ
ラジウム−炭素15mg、エタノール10mlより、参考例３と
同様にして目的物89mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（S,26H）， 1.3〜4.6（m,26H） IR（KBr）cm-1; 3400,2910,2840,1460,1450,1220,1090,1075,1055,1040,
1005,970 ［参考例７］ ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オ
クチル・ホスフェート ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
ブタノール1178mg、参考例１で得た四級塩1316mg、オキ
シ塩化リン0.34ml、トリエチルアミン0.98ml、アルミナ
カラム処理したクロロホルム15.8ml、乾燥ピリジン28ml
より参考例２と同様にして目的物1216mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.17（d,3H）， 1.28（S,26H）， 1.3〜4.7（m,23H）， 4.72（s,2H）， 7.1〜7.55（m,5H） IR（KBr）cm-1; 3400,2920,2850,1465,1450,1220,1120,1110,1090,1070,
1050,1040,1020,950 ［参考例８］ ３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシブチル・１−
メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オクチ
ル・ホスフェート 参考例７で得たベンジルエーテル体1199mg、10％パラ
ジウム−炭素120mg、メタノール80mlより、参考例３と
同様にして目的物945mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.17（d,3H）， 1.28（S,26H）， 1.3〜4.7（m,23H） IR（KBr）cm-1; 3400,2910,2840,1465,1245,1225,1120,1105,1090,1070,
1050,1010,950 ［実施例１］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−
オクチル・ホスフェート 参考例３で得たヒドロキシ体130mgおよび無水酢酸650
mgをクロロホルム13mlに溶解し、トリエチルアミン260m
gを加え、一夜加熱還流する。溶媒を減圧下留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：水＝70:30:5）にて精製し、
目的物80mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜2.5（m,7H）， 2.04（s,3H）， 2.8〜4.8（m,16H）， 4.9〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm-1; 3425,2910,2850,1730,1460,1370,1240,1120,1070,1015,
955,900,820,600,520 ［実施例２］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート 参考例６で得たヒドロキシ体78mg、無水酢酸373mg、
トリエチルアミン148mg、クロロホルム7mlより、実施例
１と同様にして目的物55mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜1.7（m,2H）， 2.05（s,3H）， 2.1〜2.8（m,8H）， 3.0〜4.6（m,15H）， 4.9〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm-1; 3420,2925,2850,1735,1465,1455,1380,1240,1095,1080,
1040,1005,975 ［実施例３］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オ
クチル・ホスフェート 参考例８で得たヒドロキシ体876mg、無水酢酸4186m
g、トリエチルアミン1660mg、クロロホルム80mlより実
施例１と同様にして目的物804mgを得た。1 H NMR（CD3OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.15（d,3H）， 1.29（s,26H）， 1.3〜2.6（m,7H）， 2.07（s,3H）， 2.9〜4.7（m,15H）， 4.9〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm-1; 3400,2920,2850,1730,1465,1375,1240,1120,1105,1090,
1080,1050,1020 ［実施例４］錠剤 （１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチルホスフェート 1.0g （２）乳糖 27.0g （３）結晶セルロース 20.0g （４）トウモロコシ澱粉 5.0g （５）カルボキシメチルセルロースカルシウム 5.0g （６）ヒドロキシプロピルセルロース 1.6g （７）ステアリン酸マグネシウム 0.4g 1000錠60 ｇ 上記（１）〜（６）の各成分を常法により顆粒化した
後（７）を加え混合し、一錠（60mg）中（１）を1mg含
有する錠剤を得た。
［実施例５］注射剤 ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３
−オクチル・ホスフェート1.0mgおよびマンニット100g
を計量し、注射用蒸留水にて10に溶解し、無菌ろ過
後、5mlバイアル瓶に0.5mlずつ分注し、常法により凍結
乾燥を行ない、乾燥後密栓し、注射剤用凍結乾燥剤を得
た。
ル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３
−オクチル・ホスフェート1.0mgおよびマンニット100g
を計量し、注射用蒸留水にて10に溶解し、無菌ろ過
後、5mlバイアル瓶に0.5mlずつ分注し、常法により凍結
乾燥を行ない、乾燥後密栓し、注射剤用凍結乾燥剤を得
た。
［実施例６］軟カプセル剤 （１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチルホスフェート 0.1g （２）ポリエチレングリコール400 169.9g （３）ポリビニルピロリドン 5.0g （４）グリセリン 75.0g 1000カプセル250 ｇ 上記（１）〜（４）の各成分を均一に溶解し、内容液
としたのち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カ
プセル中（１）を100μｇ含有する軟カプセル剤を得
た。
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチルホスフェート 0.1g （２）ポリエチレングリコール400 169.9g （３）ポリビニルピロリドン 5.0g （４）グリセリン 75.0g 1000カプセル250 ｇ 上記（１）〜（４）の各成分を均一に溶解し、内容液
としたのち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カ
プセル中（１）を100μｇ含有する軟カプセル剤を得
た。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式： ［式中、R1は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル
基を示し、R2は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す、Ｙは、環を構
成する炭素原子のいずれかで酸素原子に連結している、
環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアルキル基が置
換されていてもよいアゾニアビシクロ［2.2.2］オクチ
ル環又はアゾニアビシクロ［3.2.1］オクチル環の四級
基を示す。］ で表わされるグリセリン誘導体。 - 【請求項２】一般式： ［式中、R1は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル
基を示し、R2は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す、Ｙは、環を構
成する炭素原子のいずれかで酸素原子に連結している、
環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアルキル基が置
換されていてもよいアゾニアビシクロ［2.2.2］オクチ
ル環又はアゾニアビシクロ［3.2.1］オクチル環の四級
基を示す。］ で表わされるグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6994387A JP2512304B2 (ja) | 1987-03-24 | 1987-03-24 | 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤 |
| CN88102207A CN1017435B (zh) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | 新的甘油衍生物的制备方法 |
| DE88302621T DE3881925T2 (de) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | Glycerol-Derivate und anti-hypertensives Mittel. |
| US07/172,581 US4962096A (en) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | Heterocyclic glycerol derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
| ES88302621T ES2058260T3 (es) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | Un proceso para la preparacion de un derivado del glicerol. |
| EP88302621A EP0284395B1 (en) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent |
| KR1019880003200A KR880011084A (ko) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | 신규의 글리세롤 유도체 및 항 고혈제 |
| US07/554,343 US5183811A (en) | 1987-03-24 | 1990-07-19 | Glycerol derivative and anti-hypertensive agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6994387A JP2512304B2 (ja) | 1987-03-24 | 1987-03-24 | 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63238094A JPS63238094A (ja) | 1988-10-04 |
| JP2512304B2 true JP2512304B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=13417243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6994387A Expired - Lifetime JP2512304B2 (ja) | 1987-03-24 | 1987-03-24 | 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2512304B2 (ja) |
-
1987
- 1987-03-24 JP JP6994387A patent/JP2512304B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63238094A (ja) | 1988-10-04 |
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