JP2512304B2

JP2512304B2 - 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤

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Publication number: JP2512304B2
Application number: JP6994387A
Authority: JP
Inventors: 光夫真崎; 裕光武田; 敏郎神代; 雅夫山本
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1987-03-24
Publication date: 1996-07-03
Anticipated expiration: 2011-07-03
Also published as: JPS63238094A

Description

【発明の詳細な説明】［発明の産業上の利用分野］本発明は、新規なグリセリン誘導体、およびそのグリ
セリン誘導体を含有する血圧降下剤に関する。

［発明の背景］近年において、血小板活性化因子［Platelet Activat
ing Factor、以下PAFと略す］に関する研究が進めら
れ、その種々の生理学的作用が明らかになってきた。

すなわちPAFは生体内機能として、アレルギー、炎
症、血小板凝集に関与しており、そして一方では、強力
な血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチ
ャー、285巻、193（1980）:European Journal of Pharm
acology,65,185−192（1980）］従って、PAFの血小板凝集作用などの好ましくない作
用を低減させながら、その血圧降下作用を利用すること
を目的とした研究が行なわれてきた。

PAFとして機能するものとしては、グリセリン誘導体
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。

［発明の要旨］本発明は、優れた血圧降下作用を示す一方、血小板凝
集作用などの好ましくない作用が低減された新規なグリ
セリン誘導体、およびその製造方法を提供することを目
的とする。

また、本発明は、上記の新規なグリセリン誘導体を利
用した血圧降下剤を提供することも、その目的とする。

本発明の新規なグリセリン誘導体は、一般式（Ｉ）：［式中、R¹は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル
基を示し、R²は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す、Ｙは、環を構
成する炭素原子のいずれかで酸素原子に連結している、
環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアルキル基が置
換されていてもよいアゾニアビシクロ［2.2.2］オクチ
ル環又はアゾニアビシクロ［3.2.1］オクチル環の四級
基を示す。］で表わされる化合物である。

上記の本発明の新規なグリセリン誘導体は、一般式
（II）：［式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、そしてＹは、それぞれ上記一
般式（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］で表わされる化合物を、R²で表わされる炭素数２〜６の
直鎖アシル基を含むアシル化剤によりアシル化すること
により容易に製造することができる。

［発明の効果］本発明の新規なグリセリン誘導体は、優れた血圧降下
作用を示す一方、血小板凝集作用などの好ましくない作
用が低減されているため、血圧降下剤として有用性が高
い。また、本発明のグリセリン誘導体は抗腫瘍作用も示
す。

［発明の詳細な記述］一般式（Ｉ）において、R¹は、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、ドコシルのような炭素
数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す。R¹は、
特に、炭素数12〜20の直鎖または分岐鎖アルキル基であ
ることが好ましい。

R²は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びバレ
リルのような炭素数２〜６の直鎖アシル基を示す。

Ｙは前述のように、環に含まれる窒素原子に炭素数３
以下のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル）が置換されていてもよいアゾニアビ
シクロ［2.2.2］オクチル環又はアゾニアビシクロ［3.
2.1］オクチル環の四級基である。以下に、そのような
アゾニアビシクロ［2.2.2］オクチル環およびアゾニ
アビシクロ［3.2.1］オクチル環の例を挙げる。

２−アゾニアビシクロ［2,2,2］−５−オクチル、２−アゾニアビシクロ［2,2,2］−６−オクチル３−アゾニアビシクロ［3,2,1］−６−オクチル３−アゾニアビシクロ［3,2,1］−８−オクチル８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−２−オクチル８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−３−オクチル８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−６−オクチル１−アゾニアビシクロ［3,2,1］−３−オクチル１−アゾニアビシクロ［3,2,1］−４−オクチル１−アゾニアビシクロ［3,2,1］−６−オクチル１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オクチル１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−４−オクチル１−アゾニアビシクロ［3,3,0］−４−オクチル１−アゾニアビシクロ［4,2,0］−７−オクチル R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立に水素、あるいはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わす。中でも、
R³、R⁴およびR⁵の全てが水素であるとか、あるいはR³が
炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、R⁴と
R⁵とが共に水素であるか、またはR⁵が炭素数１〜６の直
鎖または分岐鎖のアルキル基で、R³とR⁴とが共に水素で
あることが好ましい。

次に本発明の化合物の具体例を挙げる。

（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート（２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−２−オクチル・ホスフェート（３）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート（４）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート（５）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−４−オクチル・ホスフェート（６）２−アセチルオキシ−３−ヘプタデシルオキシプ
ロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート（７）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート（８）２−アセチルオキシ−３−ノナデシルオキシプロ
ピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート（９）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオキ
シプロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート（10）２−ベンゾイルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,
2,1］−３−オクチル・ホスフェート（11）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオキ
シプロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,
2］−３−オクチル・ホスフェート（12）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート（13）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］
−３−オクチル・ホスフェート（14）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−メチルプロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビ
シクロ［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート（15）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
２−メチルプロピル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビ
シクロ［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート（16）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−メチルブチル・8,8−ジメチル−８−アゾニアビシ
クロ［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート（17）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−（１−メチルエチル）プロピル・8,8−ジメチル−
８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−３−オクチル・ホス
フェート（18）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（19）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（20）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート（21）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
２−メチルプロピル・１−メチル−１−アゾニアビシク
ロ［2,2,2］−３−オクチル・ホスフェート（22）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−メチルブチル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ
［2,2,2］−３−オクチル・ホスフェート（23）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−
１−（１−メチルエチル）プロピル・１−メチル−１−
アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オクチル・ホスフェ
ートなお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、不
斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物
も含むものである。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の方法
により製造することができる。すなわち、一般式（II）：［式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、そしてＹは、それぞれ上記一
般式（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］で表わされる化合物を、適当な有機溶媒中、必要により
塩基の存在下で、R²で表わされる炭素数１〜６の直鎖ア
シル基を含むアシル化剤を利用してアシル化することに
より達成することができる。アシル化剤としては通常、
酸無水物（R²−Ｏ−R²）または塩化アシル（R²Cl）が使
用される。

塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなど通常の
塩基が使用され、必要により４−ジメチルアミノピリジ
ンのような触媒を使用することもできる。有機溶媒とし
ては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四
塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が使用される
が、用いるアシル化剤または塩基をそのまま溶媒として
使用することもできる。反応温度及び時間については特
に限定はないが、通常０℃から用いる溶媒の沸点まで、
30分から24時間が好ましい。

反応終了後、溶媒を留去し、必要ならばシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して、目的化合物の純品を
得ることができる。

なお上記の出発物質（II）は、新規化合物であり、下
記の方法に準じて製造することができる。

［上記の各式で、Phはフェニル基を示し、Ａは塩素、臭
素、ヨウ素、トシルイオンなどのアニオンを示し、R¹、
R³、R⁴およびR⁵、そしてＹは前記と同じ］出発原料の一般式（III）の化合物で、R¹がヘキサデ
シルで、R³、R⁴およびR⁵が水素であるものは公知［アー
ノルド（D.Arnold）ら、リッビッヒス・アナレーン・デ
ル・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）、709巻、234〜239頁
（1967年）」であり、その他の化合物も同様に合成する
ことができる。

リン酸化としては、たとえばオキシ塩化リンのような
リン酸化剤を反応させたのち、化合物（Ｖ）と反応させ
るか、あるいは加水分解した後、たとえばアセトニトリ
ルのようなリン酸の活性化剤共存下、化合物（Ｖ）と反
応させる方法があげられる。反応終了後、イオン交換樹
脂または炭酸銀、酢酸銀のような銀塩で処理することに
より化合物（VI）が得られる。さらに化合物（VI）のベ
ンジル基を接触還元法（たとえば水素雰囲気下、パラジ
ウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金のような水素化触
媒存在下で行なう。）にて除去すれば、化合物（II）が
得られる。これらの方法は、全て公知であり、溶媒、反
応温度、時間などは適宜変換して行なうことができる。

以上、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を記し
たが、これらの方法以外の公知の反応を応用することに
よっても製造することができる。

以上、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を記し
たが、これらの方法以外の公知の反応を応用することに
よっても製造することができる。たとえば、一般式
（Ｘ）：［R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵は、それぞれ前記と同一の意
味を有する。］で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リン
および一般式（Ｖ）： HO−Ｙ・Ａ ……（Ｖ）［ただし、ＹそしてＡは前記と同一の意味を示す。］で表わされる塩と反応させる方法によっても、容易に製
造することができる。

上記の製造法は、たとえば、下記に示す方法により実
施される。

［式中、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵、そしてPhおよびＹ
は、それぞれ前記と同一の意味を有する。］この方法はリン酸化する前にアシル化する方法であ
り、化合物（Ｘ）において、R¹がヘキサデシル、R²がア
セチルで、R³、R⁴およびR⁵が水素であり、sn体のものは
公知［例えば、シンセシス（Synthesis）,1982年、399
〜402頁］であり、その他の化合物も同様に合成するこ
とができる。リン酸化以降は、本発明の製造法に関して
前記した方法と、用いる反応試剤は全く同一であり、反
応条件、溶媒などは適宜応用することができる。

次に、本発明のグリセリン誘導体（Ｉ）の血圧降下作
用及び血小板凝集作用の薬理実験結果を示す。

［血圧降下作用：静脈内投与］（試験方法）ペントバルビタールナトリウム50mg/kgを腹腔内投与
して麻酔したウィスター系雄性ラット（平均体重420g）
を背位に固定し、左大腿動脈より血圧を測定した。試験
対象の薬物は、ウシ血清アルブミンを0.25％含有する生
理食塩液に溶解し、この溶液を右大腿静脈より投与し
た。

（試験結果）得られた数値に基づいて作成した用量反応曲線より、
平均血圧を50mmHg下降させるに必要な用量（MABP₅₀）を
求めた。

（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート（後記実施例１） MABP₅₀＝5ng/kg （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート（実施例２） MABP₅₀＝120ng/kg （Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（実施例３） MABP₅₀＝99ng/kg ［血圧降下作用：経口投与］（試験方法）エーテル麻酔下に、雄性自然発症高血圧ラット（平均
体重359g）を背位に固定して、左大腿動脈にカニュレー
ションし、血圧を測定した。試験対象の薬物は、蒸留水
に溶解し、この溶液を強制経口投与した。

（試験結果）（試験薬物）（Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（実施例３）［血小板凝集作用］（試験方法）雄性日本白色種家兎をペントバルビタール麻酔し、頚
動脈より採取した血液（3.13％クエン酸Naを1/10容含
む）より常法にしたがってPlatelet Rich Plasma（PR
P）およびPlatelet Poor Plasma（PPP）を調製し実験に
用いた。

なお、血小板数はPRPをPPPで希釈して約30万/mm³とし
た。

血小板凝集の測定は、Platelet Aggregation Tracer
PAT−4A（二光バイオサイエンス）を用いて行なった。P
RP190μ中に最終濃度２×10^-10〜２×10^-4Mになるよ
うに被検薬液10μを添加し、凝集曲線を記録した。

被検薬液の調製には、牛血清アルブミンを0.25％含有
する生理食塩液を用いた。

（結果）凝集曲線より求めたEC₅₀値を以下に示す。

（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］
−３−オクチル・ホスフェート（後記実施例１） EC₅₀＝7.6×10^-10M （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［3,2,1］−３−オクチル・ホスフェート（実施例２） EC₅₀＝2.3×10^-9M （Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチル・ホスフェート（実施例３） EC₅₀＝5.2×10^-9M 以上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセ
リン誘導体は優れた血圧降下作用を示し、一方、問題と
なる血小板凝集作用は低いレベルにある。

本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のよ
うな剤形で、通常有効成分とし、経口剤の場合１回当り
10μg/kg〜0.5mg/kgとするのが好ましく、症状に応じて
１〜４回投与するのが好都合である。なお、投与量は対
象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減される。

上記の各種製剤は通常用いられる担体もしくは賦形剤
を含むものである。

次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤
例を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして
示された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本
発明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造
例を示す。

［参考例１］１−メチル−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ
［2,2,2］オクタン・ｐ−トルエンスルホネート３−キヌクリジノール1.27gをアセトン10mlに溶解
し、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル1.86gを滴下
する。室温で撹拌、更に加熱還流し冷却後、析出した結
晶を濾過乾燥し、目的物2.81gを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ； 1.5〜3.8（m,11H）， 2.34（s,3H）， 2.94（s,3H）， 4.0〜4.2（m,1H）， 7.1〜7.7（m,4H） IR（KBr）cm^-1; 3350,2950,1460,1320,1220,1180,1120,1030,1005,820,6
80,560 ［参考例２］２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−
オクチル・ホスフェート窒素雰囲気下、オキシ塩化リン0.1ml、トリエチルア
ミン0.3mlを、アルミナを通したクロロホルム3mlに溶解
し、しばらく室温で撹拌する。これに氷冷下２−ベンジ
ルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−プロパノール
406mgのクロロホルム（前述に同じ）3ml溶液を滴下す
る。滴下後１時間室温にて撹拌し、これに参考例１で得
た四級塩500mgの乾燥ピリジン8mlを加える。室温で一夜
撹拌後、重曹500mg、水1mlを加えて減圧下溶媒を留去す
る。次にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（v/v＝1/1）
15mlを加え、不溶物を濾別し、母液を減圧下濃縮して得
られる残渣をテトラヒドロフラン−水混合溶媒（v/v＝9
5/5）に溶解し、アンバーライトMB−３のイオン交換樹
脂カラムを通す。テトラヒドロフラン−水混合溶媒（前
述に同じ）で溶出し、減圧下溶媒を留去して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝70:30:5）にて精製して目的物190
mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.6（m,24H）， 4.66（s,2H）， 7.1〜7.4（m,5H） IR（KBr）cm^-1; 3380,2900,2830,1460,1220,1110,1080,1070,1040,1015,
995,950,900,840,815,740,690,590,515 ［参考例３］３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・１
−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オク
チル・ホスフェート参考例２で得たベンジルエーテル体170mgをエタノー
ル20mlに溶解し、５％パラジウム−炭素30mgを加え、水
素気流下室温で一夜撹拌する。反応液より触媒を濾別
し、母液を減圧下濃縮して目的物140mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.7（m,24H） IR（KBr）cm^-1; 3400,2900,2830,1460,1220,1110,950,900,820,710,510 ［参考例４］ endo−8,8−ジメチル−３−ヒドロキシ−８−アゾニア
ビシクロ［3,2,1］オクタン・ｐ−トルエンスルホネー
ト３−トロパノール2.82g、ｐ−トルエンスルホン酸メ
チル3.72gより参考例１と同様にして目的物5.71gを得
た。¹ H NMR（CMSO−d₆）δ； 1.5〜2.5（m,11H） 2.29（s,3H）， 2.99（s,3H）， 3.03（s,3H）， 3.4〜4.0（m,3H）， 4.96（d,1H）， 6.9〜7.5（m,4H） IR（KBr）cm^-1; 3380,3035,3000,2950,2920,1465,1450,1325,1310,1245,
1220,1190,1170,1130,1085,1060,1040,1115,950,940,81
5 ［参考例５］２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
プロパノール407mg、参考例４で得た四級塩491mg、オキ
シ塩化リン0.12ml、トリエチルアミン0.35ml、アルミナ
カラム処理のクロロホルム6ml、乾燥ピリジン10mlよ
り、参考例２と同様にして、目的物132mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ； 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.6（m,26H）， 4.69（s,2H）， 7.0〜7.4（m,5H） IR（KBr）cm^-1; 3400,2920,2845,1460,1445,1215,1090,1070,1055,1040,
1000,970 ［参考例６］３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・en
do−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,1］−
３−オクチル・ホスフェート参考例５にて得たベンジルエーテル体105mg、10％パ
ラジウム−炭素15mg、エタノール10mlより、参考例３と
同様にして目的物89mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（S,26H）， 1.3〜4.6（m,26H） IR（KBr）cm^-1; 3400,2910,2840,1460,1450,1220,1090,1075,1055,1040,
1005,970 ［参考例７］２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オ
クチル・ホスフェート２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
ブタノール1178mg、参考例１で得た四級塩1316mg、オキ
シ塩化リン0.34ml、トリエチルアミン0.98ml、アルミナ
カラム処理したクロロホルム15.8ml、乾燥ピリジン28ml
より参考例２と同様にして目的物1216mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.17（d,3H）， 1.28（S,26H）， 1.3〜4.7（m,23H）， 4.72（s,2H）， 7.1〜7.55（m,5H） IR（KBr）cm^-1; 3400,2920,2850,1465,1450,1220,1120,1110,1090,1070,
1050,1040,1020,950 ［参考例８］３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシブチル・１−
メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オクチ
ル・ホスフェート参考例７で得たベンジルエーテル体1199mg、10％パラ
ジウム−炭素120mg、メタノール80mlより、参考例３と
同様にして目的物945mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.17（d,3H）， 1.28（S,26H）， 1.3〜4.7（m,23H） IR（KBr）cm^-1; 3400,2910,2840,1465,1245,1225,1120,1105,1090,1070,
1050,1010,950 ［実施例１］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−
オクチル・ホスフェート参考例３で得たヒドロキシ体130mgおよび無水酢酸650
mgをクロロホルム13mlに溶解し、トリエチルアミン260m
gを加え、一夜加熱還流する。溶媒を減圧下留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：水＝70:30:5）にて精製し、
目的物80mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ； 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜2.5（m,7H）， 2.04（s,3H）， 2.8〜4.8（m,16H）， 4.9〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm^-1; 3425,2910,2850,1730,1460,1370,1240,1120,1070,1015,
955,900,820,600,520 ［実施例２］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・endo−8,8−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［3,2,
1］−３−オクチル・ホスフェート参考例６で得たヒドロキシ体78mg、無水酢酸373mg、
トリエチルアミン148mg、クロロホルム7mlより、実施例
１と同様にして目的物55mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜1.7（m,2H）， 2.05（s,3H）， 2.1〜2.8（m,8H）， 3.0〜4.6（m,15H）， 4.9〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm^-1; 3420,2925,2850,1735,1465,1455,1380,1240,1095,1080,
1040,1005,975 ［実施例３］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３−オ
クチル・ホスフェート参考例８で得たヒドロキシ体876mg、無水酢酸4186m
g、トリエチルアミン1660mg、クロロホルム80mlより実
施例１と同様にして目的物804mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ； 0.90（t,3H）， 1.15（d,3H）， 1.29（s,26H）， 1.3〜2.6（m,7H）， 2.07（s,3H）， 2.9〜4.7（m,15H）， 4.9〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm^-1; 3400,2920,2850,1730,1465,1375,1240,1120,1105,1090,
1080,1050,1020 ［実施例４］錠剤（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチルホスフェート 1.0g （２）乳糖 27.0g （３）結晶セルロース 20.0g （４）トウモロコシ澱粉 5.0g （５）カルボキシメチルセルロースカルシウム 5.0g （６）ヒドロキシプロピルセルロース 1.6g （７）ステアリン酸マグネシウム 0.4g 1000錠60 ｇ上記（１）〜（６）の各成分を常法により顆粒化した
後（７）を加え混合し、一錠（60mg）中（１）を1mg含
有する錠剤を得た。

［実施例５］注射剤２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−３
−オクチル・ホスフェート1.0mgおよびマンニット100g
を計量し、注射用蒸留水にて10に溶解し、無菌ろ過
後、5mlバイアル瓶に0.5mlずつ分注し、常法により凍結
乾燥を行ない、乾燥後密栓し、注射剤用凍結乾燥剤を得
た。

［実施例６］軟カプセル剤（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［2,2,2］−
３−オクチルホスフェート 0.1g （２）ポリエチレングリコール400 169.9g （３）ポリビニルピロリドン 5.0g （４）グリセリン 75.0g 1000カプセル250 ｇ上記（１）〜（４）の各成分を均一に溶解し、内容液
としたのち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カ
プセル中（１）を100μｇ含有する軟カプセル剤を得
た。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：［式中、R¹は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル
基を示し、R²は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す、Ｙは、環を構
成する炭素原子のいずれかで酸素原子に連結している、
環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアルキル基が置
換されていてもよいアゾニアビシクロ［2.2.2］オクチ
ル環又はアゾニアビシクロ［3.2.1］オクチル環の四級
基を示す。］で表わされるグリセリン誘導体。
【請求項２】一般式：［式中、R¹は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル
基を示し、R²は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す、Ｙは、環を構
成する炭素原子のいずれかで酸素原子に連結している、
環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアルキル基が置
換されていてもよいアゾニアビシクロ［2.2.2］オクチ
ル環又はアゾニアビシクロ［3.2.1］オクチル環の四級
基を示す。］で表わされるグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤。