JP2512311B2

JP2512311B2 - 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤

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Publication number: JP2512311B2
Application number: JP62176654A
Authority: JP
Inventors: 光夫真崎; 裕光武田; 敏郎神代; 雅夫山本
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1986-07-14
Filing date: 1987-07-14
Publication date: 1996-07-03
Anticipated expiration: 2011-07-03
Also published as: EP0257762B1; US5053402A; EP0257762A2; DE3765502D1; JPS6492A; ES2036210T3; EP0257762A3

Description

【発明の詳細な説明】［発明の産業上の利用分野］本発明は、新規なグリセリン誘導体、およびそのグリ
セリン誘導体を含有する血圧降下剤に関する。

［発明の背景］近年において、血小板活性化因子［Platelet Activat
ing Factor、以下PAFと略す］に関する研究が進めら
れ、その種々の生理学的作用が明らかなってきた。

すなわちPAFは生体内機能として、アレルギー、炎
症、血小板凝集に関与しており、そして一方では、強力
な血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチ
ャー、285巻、193（1980）:European Journal of Pharm
acology,65,185-192（1980）］従って、PAFの血小板凝集作用などの好ましくない作
用を低減させながら、その血圧降下作用を利用すること
を目的とした研究が行なわれてきた。

PAFとして機能するものとしては、グリセリン誘導体
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。

［発明の要旨］本発明は、優れた血圧降下作用を示す一方、血小板凝
集作用などの好ましくない作用が低減された新規なグリ
セリン誘導体、およびその製造方法を提供することを目
的とする。

また、本発明は、上記の新規なグリセリン誘導体を利
用した血圧降下剤を提供することも、その目的とする。

本発明の新規なグリセリン誘導体は一般式（Ｉ）：［式中、R¹は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキ
ル基を示し、R²は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す、そしてHet
は、環を構成する炭素原子のいずれかで酸素原子に連結
している、環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアル
キル基が置換されていてもよいピロリジン環又はピペリ
ジン環の四級基を示す。］で表わされる化合物である。

上記の本発明の新規なグリセリン誘導体は、一般式
（II）：［式中、R¹、R³、R⁴、R⁵及びHetは、それぞれ上記一
般式（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］で表わされる化合物を、R²で表わされる炭素数２〜６
の直鎖アシル基を含むアシル化剤によりアシル化するこ
とにより容易に製造することができる。

また本発明の新規なグリセリン誘導体は、一般式
（Ｘ）：［式中、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵は、それぞれ上記一
般式（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リ
ン及び一般式（Ｖ）：Ｈ−Ｏ−Het・Ａ ……（Ｖ）［Ａはアニオンを示す。］で表わされる塩と反応させる方法によっても容易に製
造することができる。

［発明の効果］本発明の新規なグリセリン誘導体は、優れた血圧降下
作用を示す一方、血小板凝集作用などの好ましくない作
用が低減されているため、血圧降下剤として有用性が高
い。また、本発明のグリセリン誘導体は抗腫瘍作用も示
す。

［発明の詳細な記述］一般式（Ｉ）において、R¹は、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、ドコシルのような炭素
数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す。R¹は、
特に、炭素数12〜20の直鎖または分岐鎖アルキル基であ
ることが好ましい。

R²は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びバレ
リルのような炭素数２〜６の直鎖アシル基を示す。

R³、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立に、水素、あるいは
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１
〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す。なかでも、
R³、R⁴およびR⁵が共に水素である場合、R³が、炭素数１
〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基であり、R⁴とR⁵が共
に水素である場合、そしてR⁵が、炭素数１〜６の直鎖ま
たは分岐鎖アルキル基であり、R³とR⁴が共に水素である
場合が特に好ましい。

本発明の一般式（Ｉ）に従うグリセリン誘導体の具体
的な例を以下に示す。なお、各化合物は分子内塩の形態
にある。

（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホ
スフェート（２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジエチルピペリジニオ−３−イル・ホ
スフェート（３）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオ
キシプロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル
・ホスフェート（４）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホ
スフェート（５）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホ
スフェート（６）２−アセチルオキシ−３−ヘプタデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホ
スフェート（７）２−アセチルオキシ−３−ノナデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホス
フェート（８）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１−メチル−３−ピペリジニル・ホスフェー
ト（９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１−エチル−１−メチルピペリジニオ−３−
イル・ホスフェート（10）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホス
フェート（11）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホス
フェート（12）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−メチルブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３
−イル・ホスフェート（13）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−メチルプロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−
３−イル・ホスフェート（14）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−（１−メチルエチル）ブチル・1,1−ジメチルピ
ペリジニオ−３−イル・ホスフェート（15）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−２−メチルプロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−
３−イル・ホスフェート（16）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１−メチル−１−プロピルピペリジニオ−３
−イル・ホスフェート（17）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホ
スフェート（18）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジエチルピペリジニオ−４−イル・ホ
スフェート（19）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオ
キシプロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル
・ホスフェート（20）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホ
スフェート（21）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホス
フェート（22）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホス
フェート（23）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−メチルブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４
−イル・ホスフェート（24）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−２−メチルプロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−
４−イル・ホスフェート（25）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−（１−メチルエチル）プロピル・1,1−ジメチル
ピペリジニオ−４−イル・ホスフェート（26）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホ
スフェート（27）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジエチルピロリジニオ−３−イル・ホ
スフェート（28）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオ
キシプロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル
・ホスフェート（29）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホ
スフェート（30）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホス
フェート（31）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホス
フェート（32）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−メチルブチル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３
−イル・ホスフェート（33）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−メチルプロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−
３−イル・ホスフェート（34）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−２−メチルプロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−
３−イル・ホスフェート（35）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルパーヒドロアゼピニオ−３−
イル・ホスフェート（36）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルパーヒドロアゼピニオ−３−イ
ル・ホスフェートなお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、不
斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物
も含むものである。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の方法
により製造することができる。すなわち、一般式（I
I）：［R¹、R³、R⁴、R⁵及びHetは、それぞれ上記一般式
（Ｉ）に関して記載した意味を有する。］で表わされる化合物を、適当な有機溶媒中、必要により
塩基の存在下で、R²で表わされる炭素数１〜６の直鎖ア
シル基を含むアシル化剤を利用してアシル化することに
より達成することができる。アシル化剤としては通常酸
無水物（R²−Ｏ−R²）または塩化アシル（R²Cl）が使用
される。

塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなど通常の
塩基が使用され、必要により４−ジメチルアミノピリジ
ンのような触媒を使用することもできる。有機溶媒とし
ては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四
塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が使用される
が、用いるアシル化剤または塩基をそのまま溶剤として
使用することもできる。反応温度及び時間については特
に限定はないが、通常０℃から用いる溶媒の沸点まで、
30分から24時間が好ましい。

反応終了後、溶媒を留去し、必要ならばシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して、目的化合物の純品を
得ることができる。

なお上記の出発物質（II）は、新規化合物であり、下
記の方法に準じて製造することができる。

［上記の各式で、Phはフェニル基を示し、Ａは塩素、臭
素、ヨウ素、トシルイオンなどのアニオンを示し、R¹、
R³、R⁴、R⁵、及びHetは、それぞれ前記と同じ］出発原料の一般式（III）の化合物で、R¹がヘキサン
デシルで、R³、R⁴およびR⁵が水素であるものは公知［ア
ーノルド（D.Arnold）ら、リッビッヒス・アナレーン・
デル・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）、709巻、234〜239
頁（1967年）］であり、その他の化合物も同様に合成す
ることができる。

リン酸化としては、たとえばオキシ塩化リン、または
亜リン酸ジメチルのようなリン酸化剤を反応させたの
ち、加水分解する方法があげられる。これをたとえばト
リクロロアセトニトリルのようなリン酸の活性化剤共存
下、化合物（Ｖ）と反応させ、反応終了後イオン交換樹
脂または炭酸銀、酢酸銀のような銀塩で処理することに
より化合物（VI）が得られる。さらに、化合物（VI）の
ベンジル基を接触還元法（たとえば水素雰囲気下、パラ
ジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金のような水素化
触媒存在下で行なう。）にて除去すれば、化合物（II）
が得られる。これらの方法は、全て公知であり、溶媒、
反応温度、時間などは適宜変換して行なうことができ
る。

以上、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を記し
たが、これらの方法以外の公知の反応を応用することに
よっても製造することができる。たとえば、一般式
（Ｘ）：［式中、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵は、それぞれ前記と
同一の意味を有する。］で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リ
ン及び一般式（Ｖ）：Ｈ−Ｏ−Het・Ａ ……（Ｖ）［Ａはアニオンを示す。］で表わされる塩と反応させる方法によっても、容易に
製造することができる。

上記の製造方法は、例えば、下記に示す方法により実
施される。

［式中、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵、そしてPhおよびHe
tは、それぞれ前記と同一の意味を有する。］この方法はリン酸化する前にアシル化する方法であ
り、化合物（Ｘ）において、R¹がヘキサデシル、R²がア
セチルで、R³、R⁴およびR⁵が水素であり、sn体のものは
公知［例えば、シンセシル（Synthesis）,1982年、399
〜402頁］であり、その他の化合物も同様に合成するこ
とができる。リン酸化以降は、本発明の製造法に関して
前記した方法と、用いる反応試剤は全く同一であり、反
応条件、溶媒などは適宜応用することができる。

次に、本発明のグリセリン誘導体（Ｉ）の血圧降下作
用及び血小板凝集作用の薬理実験結果を示す。

［血圧降下作用：静脈内投与］（試験方法）ペントバルビタールナトリウム50mg/kgを腹腔内投与
して麻酔したウィスター系雄性ラット（平均体重420g）
を背位に固定し、左大腿動脈より血圧を測定した。試験
対象の薬物は、ウシ血清アルブミンを0.25％含有する生
理食塩液に溶解し、この溶液を右大腿静脈より投与し
た。

（試験結果）薬物:2−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピロジニオ−３−イル・ホスフ
ェート（後記実施例８）上記の数値に基づいて作成した用量反応曲線より、平
均血圧を50mmHg下降させるに必要な用量（MABP₅₀）を求
めたところ、MABP₅₀は21ng/kgであった。

同様な方法により測定した本発明に従う化合物のMABP
₅₀を以下に示す。

（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホ
スフェート（後記実施例１） MABP₅₀＝13ng/kg （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホ
スフェート（実施例２） MABP₅₀＝58ng/kg （Ｃ）３−アセチルオキシ−２−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホス
フェート（実施例３） MABP₅₀＝8.5μg/kg （Ｄ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホス
フェート（実施例４） MABP₅₀＝340ng/kg （Ｅ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホス
フェート（実施例５） MABP₅₀＝8.6μg/kg （Ｆ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−（１−メチルエチル）プロピル・1,1−ジメチルピロ
リジニオ−３−イル・ホスフェート（実施例６） MABP₅₀＝48μg/kg ［血圧降下作用：経口投与］（試験方法）エーテル麻酔下に、雄性自然発症高血圧ラット（平均
体重359g）を背位に固定して、左大腿動脈にカニュレー
ションし、血圧を測定した。試験対象の薬物は、蒸留水
に溶解し、この溶液を強制経口投与した。

（試験薬物）（Ｃ）３−アセチルオキシ−２−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホス
フェート（Ｄ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホス
フェート（Ｅ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホス
フェート［血小板凝集作用］（試験方法）雄性日本白色種家兎をペントバルビタール麻酔し、頸
動脈より採取した血液（3.13％クエン酸Naを1/10容含
む）より常法にしたがってPlatelet Rich Plasma（PR
P）およびPlatelet Poor Plasma（PPP）を調製し実験に
用いた。

なお、血小板数はPRPをPPPで希釈して約30万／mm³と
した。

血小板凝集の測定は、Platelet Aggregation Tracer
PAT-4A（二光バイオサイエンス）を用いて行なった。PR
P190μｌ中に最終濃度２×10^-10〜２×10^-4Ｍになるよ
うに被検薬液10μｌを添加し、凝集曲線を記録した。

被検薬液の調製には、牛血清アルブミンを0.25％含有
する生理食塩液を用いた。

（結果）薬物:2−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホス
フェート凝集曲線より求めたEC₅₀値は1.8×10^-8Ｍであった。

同様な方法により測定した本発明に従う化合物のEC₅₀
を以下に示す。

（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホ
スフェート（実施例１） EC₅₀＝6.0×10^-10Ｍ（Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホ
スフェート（実施例２） EC₅₀＝8.0×10^-9Ｍ（Ｃ）３−アセチルオキシ−２−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホス
フェート（実施例３） EC₅₀＝4.0×10^-7Ｍ（Ｄ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホス
フェート（実施例４） EC₅₀＝2.2×10^-8Ｍ（Ｅ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホス
フェート（実施例５） EC₅₀＝6.3×10^-7Ｍ（Ｆ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−（１−メチルエチル）プロピル・1,1−ジメチルピロ
リジニオ−３−イル・ホスフェート（実施例６） EC₅₀＝5.0×10^-6Ｍ以上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセ
リン誘導体は優れた血圧降下作用を示し、一方、問題と
なる血小板凝集作用は低いレベルにある。

本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のよ
うな剤形で、通常有効成分とし、１回当り10μg/kg〜0.
5mg/kgとするのが好ましく、症状に応じて１〜４回投与
するのが好都合である。なお、投与量は対象患者の状
態、投与方法に応じて適宜増減される。

上記の各種製剤は通常用いられる担体もしくは賦形剤
を含むものである。

次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤
例を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして
示された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本
発明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造
例を示す。

［参考例１］ 1,1−ジメチル−３−ヒドロキシピペリジニウム・ｐ−
トルエンスルホネート１−メチル−３−ピペリジノール2.30gをアセトン20m
lに溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル3.72g
を滴下する。室温で攪拌、更に加熱還流し冷却後、析出
した結晶を濾過乾燥し、目的物4.94gを得た。mp:125-12
7℃（分解）¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.05〜2.0（m,4H）， 2.28（s,3H）， 3.04（s,3H）， 3.15（s,3H）， 2.6〜3.6（m,4H）， 3.7〜4.1（m,1H）， 5.40（d,1H）， 6.9〜7.55（m,4H） IR（KBr）cm^-1； 3400,3040,3000,2950,1450,1180,1120,1035,1010,81
0,680 ［参考例２］２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト窒素雰囲気下、オキシ塩化リン0.12ml、トリエチルア
ミン0.35mlを、アルミナを通したクロロホルム3mlに溶
解し、しばらく室温で攪拌する。これに氷冷下にて２−
ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−プロパ
ノール407mgのクロロホルム（前述に同じ）3ml溶液を滴
下する。滴下後30分室温で攪拌し、これに参考例１で得
た四級塩452mgおよび乾燥ピリジン10mlを加える。室温
で一夜攪拌後、重曹560mg、水1.25mlを加えて減圧下溶
媒を留去する。次にトルエン−塩化メチレン混合溶媒
（v/v＝1/1）15mlを加え、不溶物を濾別し、母液を減圧
下濃縮して得られる残渣をテトラヒドロフラン−水混合
溶媒（v/v＝95/5）に溶解し、アンバーライトMB−３の
イオン交換樹脂カラムを通す。テトラヒドロフラン−水
混合溶媒（前述に同じ）で溶出し、減圧下溶媒を留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：水＝70:30:5）にて精製
して目的物293mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.6（m,24H）， 4.69（s,2H）， 7.15〜7.45（m,5H） IR（KBr）cm^-1； 3400,3060,3025,2950,2850,1460,1220,1080,1055,102
0 ［参考例３］３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・1,
1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホスフェート参考例２で得たベンジルエーテル体243mgをエタノー
ル20mlに溶解し、５％パラジウム−炭素20mgを加え、水
素気流下50℃で一夜攪拌する。反応液を冷却後、触媒を
濾別し、母液を減圧下濃縮して目的物163mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.29（s,26H）， 1.3〜4.7（m,24H） IR（KBr）cm^-1； 3450,2930,2860,1470,1230,1090,1060 ［参考例４］ 1,1−ジメチル−４−ヒドロキシピペリジニウム・ｐ−
トルエンスルホネート１−メチル−４−ピペリジノール1.16g及びｐ−トル
エンスルホン酸メチル1.18gより参考例１と同様にして
目的物2.62gを得た。

mp:139〜140℃（分解）¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.3〜2.2（m,4H） 2.28（s,3H）， 3.05（s,6H）， 3.0〜3.6（m,4H）， 3.6〜3.9（m,1H）， 5.03（d,1H）， 6.0〜7.6（m,4H） IR（KBr）cm^-1； 3360,3015,2900,2875,1475,1205,1190,1120,1100,103
0,1005,910,810,680,560 ［参考例５］２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホスフェー
ト２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
プロパノール366mg、参考例４で得た四級塩407mg、オキ
シ塩化リン0.10ml、トリエチルアミン0.31ml、アルミナ
カラム処理のクロロホルム7ml、乾燥ピリジン8mlより、
参考例２と同様にして（ただし、四級塩との反応を超音
波照射下行なった。）、目的物109mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.5（m,24H）， 4.69（s,2H）， 7.1〜7.4（m,5H） IR（KBr）cm^-1； 3430,3030,2940,2870,1470,1240,1110,1090,1065,104
5,1010,930,865 ［参考例６］３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・1,
1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホスフェート参考例５で得たベンジルエーテル体91mg、５％パラジ
ウム−炭素18mg、エタノール9mlより、参考例３と同様
にして目的物67mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.5（m,24H） IR（KBr）cm^-1； 3430,2920,2850,1470,1220,1100,1080,1060,1040,101
0,925 ［参考例７］ 1,1−ジメチル−３−ヒドロキシピロリジニウム・ｐ−
トルエンスルホネート１−メチル−３−ピロリジノール1.01g及びｐ−トル
エンスルホン酸メチル1.86gより参考例１と同様にして
目的物2.17gを得た。

mp:105-107℃（分解）¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.69〜2.2（m,2H）， 2.29（s,3H）， 3.11（s,3H）， 3.20（s,3H）， 3.2〜3.9（m,4H）， 4.3〜4.7（m,1H）， 5.59（d,1H）， 6.9〜7.6（m,4H） IR（KBr）cm^-1； 3400,3050,2950,1450,1180,1120,1035,1010,810,680 ［参考例８］２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホスフェート２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
ブタノール419mg,参考例７で得た四級塩480mg、オキシ
塩化リン0.1ml、トリエチルアミン0.3ml、アルミナカラ
ム処理のクロロホルム7ml、乾燥ピリジン8mlより、参考
例２と同様にして目的物150mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.89（t,3H）， 1.18（d,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜2.6（m,4H）， 2.95〜4.1（m,17H） 4.68（s,2H）， 7.1〜7.4（m,5H） IR（neat）cm^-1； 3450,3010,2910,2850,1460,1370,1240,1090,1060,102
0,940,920,880,800,750 ［参考例９］３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシブチル・1,1
−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホスフェート参考例８で得たベンジルエーテル体150mg、５％パラ
ジウム−炭素30mg、エタノール20mlより参考例３と同様
にして目的物130mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.89（t,3H）， 1.05〜1.2（m,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜2.6（m,4H）， 3.1〜4.0（m,17H） IR（KBr）cm^-1； 3300,2900,2845,1460,1350,1220,1060,1010,940,920,
885,800,720 ［参考例10］２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル
・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
ブタノール631mg、参考例１で得た四級塩678mg、オキシ
塩化リン0.18ml、トリエチルアミン0.52ml、アルミナカ
ラム処理のクロロホルム9ml、乾燥ピリジン15mlより、
参考例２と同様にして目的物527mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.89（t,3H）， 1.18（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.6（m,23H）， 4.71（s,2H）， 7.1〜7.6（m,5H） IR（KRr）cm^-1； 3400,2920,2840,1480,1460,1450,1225,1080,1060,102
0,965 ［参考例11］３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシブチル・1,1
−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホスフェート参考例10で得たベンジルエーテル体510g、10％パラジ
ウム−炭素50mg、メタノール15mlより参考例３と同様に
して目的物396mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.18（d,3H）， 1.29（s,26H）， 1.3〜4.8（23H） IR（KBr）cm^-1； 3400,2905,2840,1475,1460,1450,1230,1100,1080,106
0,1020,970 ［参考例12］２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホスフェート２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−ブ
タノール2100mg、参考例４で得た四級塩2480mg、オキシ
塩化リン0.5ml、トリエチルアミン1.5ml、アルミナカラ
ム処理のクロロホルム30ml、乾燥ピリジン40mlより、参
考例２と同様にして目的物420mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.0〜1.2（m,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.5（m,23H）、 4.70（s,2H）， 7.2〜7.5（m,5H） IR（KBr）cm^-1； 3400,2920,2850,1460,1380,1230,1070,1040,1000,92
0,855,740,700,660 ［参考例13］３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシブチル・1,1
−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホスフェート参考例12で得たベンジルエーテル体400mg、10％パラ
ジウム−炭素140mg、メタノール30mlより、参考例３と
同様にして目的物260mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.89（t,3H）， 1.0〜1.3（m,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜4.5（m,23H） IR（KBr）cm^-1； 3400,2910,2850,1465,1440,1370,1325,1290,1240,116
0,1100,1070,1030,1010,980,960,920,855,835,800,720 ［参考例14］（１）２−ベンジルオキシ−１−ヘキサデシルオキシ
−４−メチル−３−ペンタノール窒素雰囲気下、シュウ酸ジクロリド3.05gの乾燥塩化
メチレン（40ml）溶液をドライアイス−アセトン浴で冷
却し、これに内温が−60℃以上に上がらないように、徐
々にジメチルスルホキシド3.75gの塩化メチレン（10m
l）溶液を加える。

次に、２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−プロパノール3.25gの塩化メチレン（20ml）溶液
を加え、ドライアイス−アセトン浴をはずし、−10℃ま
で昇温させる。さらに−50℃まで冷却し、トリエチルア
ミン5.28gを加え、25℃まで温める。反応液を水（100m
l）に注ぎ込み、有機層を分離し、これを1N塩酸、飽和
重曹水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧下留去して得られる残渣を乾燥テトラヒドロ
フラン（40ml）に溶解し、窒素雰囲気下、内温が８℃以
上にあがらないように氷冷しながら、イソプロピルマグ
ネシウムクロリド2.0Mテトラヒドロフラン溶液8.0mlを
徐々に加える。室温で一夜攪拌後、これに氷冷下、1N塩
酸16mlを徐々に加え、さらにエーテルを加え、ついで有
機層を分離する。水層をエーテル抽出し、合わせた有機
層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒留去して得られる残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝4:1）にて精製し、目的物（異性体混合物）を得
た。収量2.16g¹ H NMR（CDCl₃）δ： 0.7〜1.1（m,9H）， 1.26（s,26H）， 1.3〜2.0（m,3H）， 2.36（m,1H）， 3.0〜3.8（m,6H）， 4.69（m,2H）， 7.32（s,5H） IR（neat）cm^-1； 3450,2925,2860,1460,1450,1100,1060,690 （２）２−ベンジルオキシ−３−（ｔ−ブチルジメチ
ル）シリルオキシ−１−ヘキサデシルオキシ−４−メチ
ルペンタン（１）で得たアルコール1.31g、イミダゾール497mgお
よびｔ−ブチルジメチルクロロシラン528mgを窒素雰囲
気下にて、乾燥ジメチルホルムアミド17mlに溶解し、60
℃にて40時間加熱攪拌する。溶媒を減圧下留去したの
ち、残渣にｎ−ヘキサン50mlを加え、さらに無水硫酸ナ
トリウムを加えた。これから、デカンテーションにてｎ
−ヘキサン溶液を分離し、減圧下濃縮して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒;n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝20:1）で精製し、目的物を無色油状物
として得た。収量1.31g。¹ H NMR（CDCl₃）δ： 0.00（d,6H,J＝2.6Hz）， 0.8〜1.0（m,18H、含むδ0.89（ｓ））， 1.26（s,26H）， 1.3〜2.0（m,3H）， 3.40（t,2H,J＝6.4Hz）， 3.4〜3.7（m,4H）， 4.67（m,2H）， 7.31（s,5H） IR（neat）cm^-1； 2930,2860,1460,1250,1115,835,770 （３）３−（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ−１
−ヘキサデシルオキシ−４−メチル−２−ペンタノール（２）で得たベンジルエーテル体1300mgをエタノール
25mlに溶解し、５％パラジウム−炭素50mgを加え水素気
流中50℃にて一夜攪拌した。触媒を濾過により除き、母
液を減圧濃縮し、目的物を無色油状物として得た。収量
1.09g¹ H NMR（CDCl₃）δ： 0.10（s,6H）， 0.7〜1.0（m,18H、含むδ0.92（ｓ））， 1.26（s,26H）， 1.3〜1.9（m,3H）， 2.4〜2.6（m,1H）， 3.2〜3.8（m,6H） IR（neat）cm^-1； 3550,2920,2850,1455,1245,1110,1060,830,765 （４）２−アセチルオキシ−３−（ｔ−ブチルジメチ
ル）シリルオキシ−１−ヘキサデシルオキシ−４−メチ
ルペンタン（３）で得たアルコール236mgをピリジン103mg、４−
ジメチルアミノピリジン10mgとともに窒素雰囲気下、乾
燥塩化エチレン20mlに溶解し、これに無水酢酸92mgを加
え、60℃にて23時間加熱攪拌した。溶媒などを減圧下留
去後、塩化メチレン30mlを加えて15％硫酸水素カリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち、溶媒を留去し、目的物を無色油状物と
して得た。収量257mg¹ H NMR（CDCl₃）δ： 0.08〜（d,6H,J＝1Hz）， 0.7〜1.0（m,18H、含むδ0.90（ｓ））， 1.26（s,26H）， 1.3〜1.8（m,3H）， 2.07（s,3H）， 3.1〜3.7（m,5H）， 4.8〜5.05（m,1H） IR（neat）cm^-1； 2950,2870,1745,1460,1370,1240,1120,1065,840,775 （５）２−アセチルオキシ−１−ヘキサデシルオキシ
−４−メチル−３−ペンタノール（４）で得たシリルエーテル257mgを乾燥クロロホル
ム3mlに溶解し、三フッ化ほう素・エチルエーテル錯体
0.25gを加え、室温で一夜攪拌する。反応溶液に５％重
曹水を加え、攪拌した後、有機層を分離し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒留去して目的物を無色油状物とし
て得た。収量200mg¹ H NMR（CDCl₃）δ： 0.7〜1.1（m,9H）， 1.26（s,26H）， 1.3〜1.8（m,3H） 2.10（s,3H）， 2.2〜2.7（br,1H）， 3.1〜3.6（m,4H）， 3.6〜4.0（m,1H）， 4.6〜5.1（m,1H） IR（neat）cm^-1； 3460,2920,2850,1745,1460,1370,1240,1115,1030 ［参考例15］３−ベンジルオキシ−４−ヘキサデシルオキシ−２−ペ
ンタノール窒素雰囲気下、シュウ酸ジクロリド1.37gの乾燥塩化
メチレン（20ml）溶液をドライアイス−アセトン浴で冷
却し、これに内温が−60℃以上に上がらないように徐々
にジメチルスルホルオキシド1.69gの塩化メチレン（7m
l）溶液を加える。次に、２−ベンジルオキシ−３−ヘ
キサデシルオキシ−１−ブタノール1514mgの塩化メチレ
ン（15ml）溶液を加え、内温が−10℃になるまで放置す
る。再び−50℃まで冷却し、トリエチルアミン2368mgを
加え、25℃まで暖める。反応液を水（35ml）に注ぎ込
み、有機層を分離し、これを1N塩酸および飽和重曹水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去して得られる残渣を乾燥テトラヒドロフラン（29ml）
に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷しながら、メチルマグネ
シウムヨージド2.0Mエーテル溶液3.6mlを徐々に加え
る。室温で一夜攪拌後、これに氷冷下、1N塩酸10mlを徐
々に加え、さらにエーテルを加え、次いで有機層を分離
する。水層をエーテル抽出し、合せた有機層を飽和重曹
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝25:2）に
て精製し、目的物（異性体混合物）を得た。収量1225mg MS（m/e）:434（M⁺）⁺ NMR（CDCl₃）δ： 0.6〜1.7（m,37H）， 2.3〜3.1（m,1H）， 3.0〜4.1（m,5H）， 4.4〜4.8（m,2h）， 7.32（s,5H）［参考例16］２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−メ
チルブチル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・
ホスフェート参考例15で得たヒドロキシ体528mg、参考例７で得た
四級塩523mg、オキシ塩化リン0.14ml、トリエチルアミ
ン0.42ml、アルミナカラム処理のクロロホルム7ml、乾
燥ピリジン11mlより参考例２と同様にして、目的物（異
性体混合物）431mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.0〜1.7（m,34H）， 2.2〜2.7（m,2H）， 2.9〜4.0（m,14H）， 4.2〜5.1（m,4H）， 7.1〜7.5（m,5H）［参考例17］３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−メチル
ブチル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホス
フェート参考例16で得たベンジルエーテル体233g、５％パラジ
ウム−炭素20mg、メタノール10mlより参考例３と同様に
して、目的物141mgを得た。¹ H NMR （CD₃OD：CDCl₃＝3:2）δ： 0.89（t,3H）， 1.0〜1.7（m,34H）， 2.3〜2.7（m,2H）， 3.1〜5.1（m,16H） IR（KBr）cm^-1 3400,2925,2850,1470,1215,1070 ［参考例18］２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト窒素雰囲気下、オキシ塩化リン0.10ml、トリエチルア
ミン0.31mlを、アルミナを通したクロロホルム3mlに溶
解し、しばらく室温で攪拌する。これに氷冷下にて２−
ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−プロパ
ノール366mgのクロロホルム（前述に同じ）2ml溶液をゆ
っくり滴下する。滴下後30分室温で攪拌し、これに参考
例７で得た四級塩は388mgと乾燥ピリジン8mlとを加え
る。室温にて一夜攪拌した後、重曹500mg、水1mlを加え
て減圧下溶媒を留去する。次にトルエン−塩化メチレン
（v/v＝1/1）10mlを加え、不溶物を濾別し、母液を減圧
下濃縮して得られる残渣をテトラヒドロフラン−水混合
溶媒（v/v＝95/5）に溶解し、アンバーライトMB−３の
イオン交換樹脂カラムを通す。テトラヒドロフラン−水
混合溶媒（前述に同じ）で溶出し、減圧下溶媒を留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：水＝70:30:5）にて精製
して目的物298mgを無色の固形物として得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜1.7（m,2H）， 2.2〜2.6（m,2H）， 2.8〜4.1（m,17H）， 4.69（s,2H）， 4.8〜5.1（m,1H）， 7.1〜7.5（m,5H） IR（KBr）cm^-1； 3400,3060,3030,2920,2850,1450,1230,1100,1070 ［参考例19］３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・1.
1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホスフェート参考例18で得たベンジルエーテル体175mgをエタノー
ル15mlに溶解し、５％パラジウム−炭素15mgを加え、水
素気流下50℃で一夜攪拌する。反応液を冷却後、触媒を
濾別し、母液を減圧下濃縮して目的物146mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD／CDCl₃＝1/3）δ： 0.88（t,3H）， 1.26（s,26H）， 1.3〜1.7（m,2H）， 2.3〜2.7（m,2H）， 2.9〜4.1（m,17H）， 4.8〜5.1（m,1H） IR（KBr）cm^-1； 3400,2920,2850,1460,1230,1095,1060 ［実施例１］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト参考例３で得たヒドロキシ体134mgおよび無水酢酸674
mgをクロロホルム10mlに熔解しトリエチルアミン267m
gを加え、一夜加熱還流する。溶媒を減圧下留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：水＝70:30:5）にて精製し、
目的物130mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜2.2（m,3H）， 2.06（s,3H）， 2.8〜4.7（m,17H）， 5.0〜5.3（m,1H） IR（KBr）cm^-1； 3450,2930,2855,1740,1380,1240,1090,1070,1025,975 ［実施例２］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホスフェー
ト参考例６で得たヒドロキシ体48mg無水酢酸242mg、ト
リエチルアミン96mg、クロロホルム5mlより、実施例１
と同様にして目的物24mgを得た。¹ H NMR （CD₃OD：CDCl₃＝10:1）δ： 0.89（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜2.3（m,6H）， 2.06（s,3H）， 2.8〜4.5（m,17H）， 4.9〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm^-1； 3420,2920,2850,1730,1460,1375,1240,1100,1080,103
5,1005,920 ［実施例３］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホスフェート参考例９で得たヒドロキシ体100mg、無水酢酸2ml、乾
燥ピリジン0.5ml、塩化エチレン5mlより、実施例１と同
様にして目的物33mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.0〜1.2（m,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜2.7（m,4H）， 2.04（s,3H）， 3.1〜4.3（m,16H）， 4.9〜5.1（m,1H） IR（KBr）cm^-1； 3400,2920,2850,1730,1460,1370,1240,1070,1020,94
0,920,890,800 ［実施例４］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホスフェート参考例11で得たヒドロキシ体876mg、無水酢酸4186m
g、トリエチルアミン1660mg、クロロホルム80mlより、
実施例１と同様にして目的物804mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.15（d,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜2.05（m,6H）， 2.07（s,3H）， 3.1〜4.7（m,16H）， 4.8〜5.2（m,1H） IR（KBr）cm^-1； 3400,2920,2850,1730,1465,1375,1240,1120,1105,109
0,1075,1050,1020,970 ［実施例５］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
1,1−ジメチルピペリジニオ−４−イル・ホスフェート参考例13で得たヒドロキシ体250mg、無水酢酸1220m
g、トリエチルアミン480mg、クロロホルム25mlより、実
施例１と同様にして目的物160mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.0〜1.3（m,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜2.3（m,6H）， 2.06（s,3H）， 3.0〜4.6（m,16H）， 4.9〜5.1（m,1H） IR（KBr）cm^-1； 3400,2910,2850,1730,1460,1370,1320,1240,1160,107
0,1035,1000,950,920,850,830,660. ［実施例６］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−
（１−メチルエチル）プロピル・1,1−ジメチルピロリ
ジニオ−３−イル・ホスフェート参考例14の（５）で得たヒドロキシ体485mg、参考例
７で得た四級塩523mg、オキシ塩化リン0.14ml、トリエ
チルアミン0.42ml、アルミナカラム処理のクロロホルム
7ml、乾燥ピリジン11mlより、参考例２と同様にして目
的物147mgを得た。¹ H NMR （CD₃OD：CDCl₃＝1:3）δ： 0.7〜1.1（m,9H）， 1.27（s,26H）， 1.3〜1.7（m,3H）， 2.10（s,3H）， 2.3〜4.1（m,16H）， 4.2〜4.6（m,1H）， 4.8〜5.1（m,2H） IR（KBr）cm^-1 3420,2925,2855,1735,1470,1370,1240,1100,1075,103
0 ［実施例７］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ−１−メ
チルブチル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・
ホスフェート参考例17で得たヒドロキシ体58mg、無水酢酸281mg、
トリエチルアミン111mg、４−ジメチルアミノピリジン1
0mg、クロロホルム10mlより、実施例１と同様にして目
的物37mgを得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.0〜1.2（m,6H）， 1.29（s,26H）， 1.3〜2.7（m,4H）， 2.03,2.09（ｓ×2,3H）， 2.9〜4.0（m,12H）， 4.7〜5.2（m,4H） IR（KBr）cm^-1； 3400,2925,2855,1735,1470,1375,1240,1070,1020 ［実施例８］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト参考例19で得たヒドロキシ体99mgおよび無水酢酸2ml
を塩化エチレン5mlに溶解し、氷冷したのちピリジン0.5
mlを加え、70℃にて一夜加熱攪拌する。溶媒を減圧下留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール：水＝70:30:5）にて
精製し、目的物83mgをワックス状物として得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ： 0.90（t,3H）， 1.28（s,26H）， 1.3〜1.7（m,2H）， 2.06（s,3H）， 2.3〜7.3（m,2H）， 2.9〜4.1（m,18H） IR（KBr）cm^-1； 3400,2910,2840,1730,1450,1230,1060 ［実施例９］錠剤（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホス
フェート 1.0g （２）乳糖 27.0g （３）結晶セルロース 20.0g （４）トウモロコシ澱粉 5.0g （５）カルボキシメチルセルロースカルシウム 5.0g （６）ヒドロキシプロピルセルロース 1.6g （７）ステアリン酸マグネシウム 0.4g 1000錠60g 上記（１）〜（６）の各成分を常法により顆粒化した
後（７）を加え混合し、一錠（60mg）中（１）の成分を
1mg含有する錠剤を得た。

［実施例10］錠剤（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホ
スフェート 0.1g （２）乳糖 279.9g （３）結晶セルロース 200g （４）トウモロコシ澱粉 50g （５）カルボキシメチルセルロースカルシウム 50g （６）ヒドロキシプロピルセルロース 16g （７）ステアリン酸マグネシウム 4g 10000錠600g 上記（１）〜（６）の各成分を常法により顆粒化した
後（７）を加え混合し、一錠（60mg）中（１）の成分を
10μｇ含有する錠剤を得た。

［実施例11］注射剤２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル・1,1−ジメチルピペリジニオ−３−イル・ホスフェ
ート1.0mg、およびマンニット100gを計量し、注射用蒸
留水にて10lに溶解し、無菌ろ過後、5mlバイアル瓶に0.
5mlずつ分注し、常法により凍結乾燥を行ない、乾燥後
密栓し、注射剤用凍結乾燥製剤を得た。

［実施例12］注射剤２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホスフェ
ート1.0mg、およびマンニット100gを計量し、注射用蒸
留水にて10lに溶解し、無菌ろ過後、5mlバイアル瓶に0.
5mlずつ分注し、常法により凍結乾燥を行ない、乾燥後
密栓し、注射剤用凍結乾燥製剤を得た。

［実施例13］軟カプセル剤（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホス
フェート 0.1g （２）ポリエチレングリコール400 169.9g （３）ポリビニルピロリドン 5.0g （４）グリセリン 75.0g 1000カプセル250g 上記（１）〜（４）の各成分を均一に溶解し、内容液
としたのち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カ
プセル中（１）を100μｇ含有する軟カプセル剤を得
た。

［実施例14］軟カプセル剤（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・1,1−ジメチルピロリジニオ−３−イル・ホ
スフェート 0.1g （２）ポリエチレングリコール400 1699.9g （３）ポリビニルピロリドン 50.0g （４）グリセリン 750g 10000カプセル2500g 上記（１）〜（４）の各成分を均一に溶解し、内容液
としたのち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カ
プセル中（１）を10μｇ含有する軟カプセル剤を得た。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：［式中、R¹は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル
基を示し、R²は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す、そしてHet
は、環を構成する炭素原子のいずれかで酸素原子に連結
している、環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアル
キル基が置換されていてもよいピロリジン環又はピペリ
ジン環の四級基を示す。］で表わされるグリセリン誘導体。
【請求項２】R³、R⁴およびR⁵が共に水素である特許請求
の範囲第１項記載のグリセリン誘導体。
【請求項３】R³が、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖ア
ルキル基であり、R⁴とR⁵が共に水素である特許請求の範
囲第１項記載のグリセリン誘導体。
【請求項４】R⁵が、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖ア
ルキル基であり、R³とR⁴が共に水素である特許請求の範
囲第１項記載のグリセリン誘導体。
【請求項５】一般式：［式中、R¹は炭素数10〜22の直鎖または分岐鎖アルキル
基を示し、R²は炭素数２〜６の直鎖アシル基を示し、
R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立に水素もしくは炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖アルキル基を示す、そしてHet
は、環を構成する炭素原子のいずれかで酸素原子に連結
している、環に含まれる窒素原子に炭素数３以下のアル
キル基が置換されていてもよいピロリジン環又はピペリ
ジン環の四級基を示す。］で表わされるグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤。