JPH0243749B2 - - Google Patents
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- JPH0243749B2 JPH0243749B2 JP56043044A JP4304481A JPH0243749B2 JP H0243749 B2 JPH0243749 B2 JP H0243749B2 JP 56043044 A JP56043044 A JP 56043044A JP 4304481 A JP4304481 A JP 4304481A JP H0243749 B2 JPH0243749 B2 JP H0243749B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式（）で表わされるアスコ
ルピン酸誘導体またはその塩類（以下本化合物と
いう）に関する。 （式中、R1およびR2のうちいずれか一方はピ
バロイル基を示し、他方は水素原子を示す。） アスコルビン酸は、水晶体や前房水に含まれて
おり他の組織より高濃度（水晶体では20〜30mg他
の組織より高い）に存在している。また水晶体の
酸化還元系に関与しているアスコルビン酸はグル
タチオンと共に水晶体の透明性保持に役立つと考
えられ、従来より、多くの研究者によつて白内障
水晶体におけるアスコルビン酸のレベルが低下し
ているのが観察されている。 以上の事実から、アスコルビン酸の点眼および
内服が白内障の進行防止に有用であると考えられ
ている。しかしリボイドに対する溶解性が極めて
小さく、医学的治療薬としての適用が制限されて
いた。一方、アスコルビン酸のエステルとして、
アセチルアスコルビン酸、ベンゾイルアスコルビ
ン酸、パルミトイルアスコルビン酸などが知られ
ているが、溶解性や膜透過性などを考えると医薬
として有用性は少ないものであつた。しかしアス
コルビン酸をジビバロイル化すると、安定性、溶
解性、膜透過性などが改良されることがわかり、
本発明化合物が白内障治療剤として有用であるこ
とを見い出したものである。 以下に実施例を示す。 実施例 １ ２，６−Ｏ，O′−ジビバロイル−Ｌ−アスコ
ルビン酸の製造 ５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコル
ピン酸5.0ｇをアセトン200mlに加え、ピリジン
4.7mlを加えて溶解する。攪拌しながらピバロイ
ルクロリド13.9ｇを滴下する。滴下終了後、室温
下１時間攪拌、さらにメタノール20mlを加え10分
間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られた油状
物に水を加え析出する結晶を取し、標記化合物
5.4ｇ（収率68％）を得る。 融点119.5〜121℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ン） 〔α〕24 D＋29.0゜（ｃ＝1.0，メタノール） IR（KBr，cm-1，以下特記なき限り同じ） 3425，1775，1760，1748，1682， 1162，1100，1020 NMR（CDC13，δ） 1.28（18H，ｓ，−OCOC（CH2）2×２），3.14
（1H，ｓ，C3−OH），3.41（1H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz，C5−ＯＨ），3.83（3H，ｓ，C5−ＨandC6−
H2），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝１，５Hz，Ｃ−Ｈ） 元素分析置C16H24O8として 計算値：Ｃ，55.81；Ｈ，7.02 実験値：Ｃ，55.77；Ｈ，7.06 実施例 ２ ３，６−Ｏ，O′−ジビバロイル−Ｌ−アスコ
ルビン酸の製造 Ｌ−アスコルビン酸3.5ｇをN.N−ジメチルホ
ルムアミド30mlに加え、ビリジン4.8mlを加えて
溶解する。攪拌しながらピバロイルクロリド4.8g
を滴下する。滴下終了後、室温下３時間攪拌す
る。この反応液を減圧濃縮し、得られた油状物に
水を加え攪拌、静置後、水層をデカントにより取
り除いた後、シリカゲルカラムクロマトにより精
製し、標記化合物1.2ｇ（収率18％）を得る。 融点149.5〜152℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ン） 〔α〕24 D＋43.8゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR3465，1764，1740，1735，1707，1640，1289，
1146，1128 NMR（CDC13，δ） 1.21（9H，ｓ，−OCOC（ＣH3 ）3），1.30（9H，
ｓ，−OCOC（ＣH3 ）3），4.27（3H，ｓ，C5−Ｈ
andC6−H2 ），4.83（1H，ｓ，C4−Ｈ），5.31〜
7.08（2H，br，−ＯＨ×２） 実施例 ３ ３，６−Ｏ，O′−ジピバロイル−Ｌ−アスコ
ルビン酸の製造 ２，６−O.O′−ジピバロイル−Ｌ−アスコル
ビン酸45ｇをジオキサン400mlに溶解し、ピリジ
ン53mlを加える。反応液を1.5時間室温で攪拌し
た後、減圧濃縮する。得られる油状物に希塩酸お
よび酢酸エチルを加え、有機層を分取する。有機
層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシユウム
で乾燥する。溶媒を減圧濃縮し標記化合物31.8ｇ
（収率71％）を得る。 得られた結晶の物性は実施例２で得られた化合
物と同じ物性を示す。 溶解性試験 脂溶性の尺度として水及びオクタノール系にお
ける分配率を求めた。 実験方法 本発明化合物または対照薬物（Ｌ−
アスコルビン酸）３〜４mgに水およびオクタノー
ル各10mlを加え、よく振り混ぜたのち遠心分離
し、オクタノール層および水層に含有される本発
明化合物または対照薬物の含量を高速液体クロマ
トグラフを用いて求めた。 結果 本発明化合物はいずれも対照薬物である
Ｌ−アスコルビン酸より脂溶性が高い結果が得ら
れた。 【表】 本発明化合物の投与形態としては経口投与また
は非経口投与のいずれでもよく、錠剤、カプセル
剤、点眼剤などの治療用製剤として挙げられる。
また投与量は症状、投与方法により異なるが、内
服用剤の場合、通常１日１〜5000mgであり好まし
くは１日10〜1000mgを１回または数回に分けて投
与することができる。点眼剤の場合１回２〜３適
を１日数回点眼する。 急性毒性値 本発明化合物の３，６−Ｏ，O′−ジピバロイ
ル−Ｌ−アスコルビン酸の急性毒性値を下に示
す。 動物：ddY−SPF系雄性マウス （体重25〜30ｇ） 投与方法：0.5％トラガント懸濁液とし経口投与
する。 LD50≫5000mg／Kg 次に製剤例についてその組成を例示すると、 (1) 内服用剤 錠 剤 ３，６−Ｏ，O′−ジピバロイル−Ｌ−アスコ
ルビン酸 100mg エチルセルローズ 50mg 結晶セルローズ 80mg カルボキシメチルセルローズ ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg (2) 点眼剤 3.6−O.O′−ジピバロイル−Ｌ−アスコルビン
酸水溶液で５ml中３，６−O.O′−ジピバロイル
−Ｌ−アスコルビン酸５mgを含有。
ルピン酸誘導体またはその塩類（以下本化合物と
いう）に関する。 （式中、R1およびR2のうちいずれか一方はピ
バロイル基を示し、他方は水素原子を示す。） アスコルビン酸は、水晶体や前房水に含まれて
おり他の組織より高濃度（水晶体では20〜30mg他
の組織より高い）に存在している。また水晶体の
酸化還元系に関与しているアスコルビン酸はグル
タチオンと共に水晶体の透明性保持に役立つと考
えられ、従来より、多くの研究者によつて白内障
水晶体におけるアスコルビン酸のレベルが低下し
ているのが観察されている。 以上の事実から、アスコルビン酸の点眼および
内服が白内障の進行防止に有用であると考えられ
ている。しかしリボイドに対する溶解性が極めて
小さく、医学的治療薬としての適用が制限されて
いた。一方、アスコルビン酸のエステルとして、
アセチルアスコルビン酸、ベンゾイルアスコルビ
ン酸、パルミトイルアスコルビン酸などが知られ
ているが、溶解性や膜透過性などを考えると医薬
として有用性は少ないものであつた。しかしアス
コルビン酸をジビバロイル化すると、安定性、溶
解性、膜透過性などが改良されることがわかり、
本発明化合物が白内障治療剤として有用であるこ
とを見い出したものである。 以下に実施例を示す。 実施例 １ ２，６−Ｏ，O′−ジビバロイル−Ｌ−アスコ
ルビン酸の製造 ５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコル
ピン酸5.0ｇをアセトン200mlに加え、ピリジン
4.7mlを加えて溶解する。攪拌しながらピバロイ
ルクロリド13.9ｇを滴下する。滴下終了後、室温
下１時間攪拌、さらにメタノール20mlを加え10分
間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られた油状
物に水を加え析出する結晶を取し、標記化合物
5.4ｇ（収率68％）を得る。 融点119.5〜121℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ン） 〔α〕24 D＋29.0゜（ｃ＝1.0，メタノール） IR（KBr，cm-1，以下特記なき限り同じ） 3425，1775，1760，1748，1682， 1162，1100，1020 NMR（CDC13，δ） 1.28（18H，ｓ，−OCOC（CH2）2×２），3.14
（1H，ｓ，C3−OH），3.41（1H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz，C5−ＯＨ），3.83（3H，ｓ，C5−ＨandC6−
H2），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝１，５Hz，Ｃ−Ｈ） 元素分析置C16H24O8として 計算値：Ｃ，55.81；Ｈ，7.02 実験値：Ｃ，55.77；Ｈ，7.06 実施例 ２ ３，６−Ｏ，O′−ジビバロイル−Ｌ−アスコ
ルビン酸の製造 Ｌ−アスコルビン酸3.5ｇをN.N−ジメチルホ
ルムアミド30mlに加え、ビリジン4.8mlを加えて
溶解する。攪拌しながらピバロイルクロリド4.8g
を滴下する。滴下終了後、室温下３時間攪拌す
る。この反応液を減圧濃縮し、得られた油状物に
水を加え攪拌、静置後、水層をデカントにより取
り除いた後、シリカゲルカラムクロマトにより精
製し、標記化合物1.2ｇ（収率18％）を得る。 融点149.5〜152℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ン） 〔α〕24 D＋43.8゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR3465，1764，1740，1735，1707，1640，1289，
1146，1128 NMR（CDC13，δ） 1.21（9H，ｓ，−OCOC（ＣH3 ）3），1.30（9H，
ｓ，−OCOC（ＣH3 ）3），4.27（3H，ｓ，C5−Ｈ
andC6−H2 ），4.83（1H，ｓ，C4−Ｈ），5.31〜
7.08（2H，br，−ＯＨ×２） 実施例 ３ ３，６−Ｏ，O′−ジピバロイル−Ｌ−アスコ
ルビン酸の製造 ２，６−O.O′−ジピバロイル−Ｌ−アスコル
ビン酸45ｇをジオキサン400mlに溶解し、ピリジ
ン53mlを加える。反応液を1.5時間室温で攪拌し
た後、減圧濃縮する。得られる油状物に希塩酸お
よび酢酸エチルを加え、有機層を分取する。有機
層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシユウム
で乾燥する。溶媒を減圧濃縮し標記化合物31.8ｇ
（収率71％）を得る。 得られた結晶の物性は実施例２で得られた化合
物と同じ物性を示す。 溶解性試験 脂溶性の尺度として水及びオクタノール系にお
ける分配率を求めた。 実験方法 本発明化合物または対照薬物（Ｌ−
アスコルビン酸）３〜４mgに水およびオクタノー
ル各10mlを加え、よく振り混ぜたのち遠心分離
し、オクタノール層および水層に含有される本発
明化合物または対照薬物の含量を高速液体クロマ
トグラフを用いて求めた。 結果 本発明化合物はいずれも対照薬物である
Ｌ−アスコルビン酸より脂溶性が高い結果が得ら
れた。 【表】 本発明化合物の投与形態としては経口投与また
は非経口投与のいずれでもよく、錠剤、カプセル
剤、点眼剤などの治療用製剤として挙げられる。
また投与量は症状、投与方法により異なるが、内
服用剤の場合、通常１日１〜5000mgであり好まし
くは１日10〜1000mgを１回または数回に分けて投
与することができる。点眼剤の場合１回２〜３適
を１日数回点眼する。 急性毒性値 本発明化合物の３，６−Ｏ，O′−ジピバロイ
ル−Ｌ−アスコルビン酸の急性毒性値を下に示
す。 動物：ddY−SPF系雄性マウス （体重25〜30ｇ） 投与方法：0.5％トラガント懸濁液とし経口投与
する。 LD50≫5000mg／Kg 次に製剤例についてその組成を例示すると、 (1) 内服用剤 錠 剤 ３，６−Ｏ，O′−ジピバロイル−Ｌ−アスコ
ルビン酸 100mg エチルセルローズ 50mg 結晶セルローズ 80mg カルボキシメチルセルローズ ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg (2) 点眼剤 3.6−O.O′−ジピバロイル−Ｌ−アスコルビン
酸水溶液で５ml中３，６−O.O′−ジピバロイル
−Ｌ−アスコルビン酸５mgを含有。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で表わされるスコルビン酸
誘導体またはその塩類。 （式中、R1およびR2のうちいずれか一方はピ
バロイル基を示し、他方は水素原子を示す。）
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