DE3239721T1 - Ascorbinsäure-Derivate - Google Patents

Ascorbinsäure-Derivate

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DE3239721T1
DE3239721T1 DE19823239721 DE3239721T DE3239721T1 DE 3239721 T1 DE3239721 T1 DE 3239721T1 DE 19823239721 DE19823239721 DE 19823239721 DE 3239721 T DE3239721 T DE 3239721T DE 3239721 T1 DE3239721 T1 DE 3239721T1
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ascorbic acid
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dipivaloyl
acid
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Masayuki Ibaraki Osaka Oya
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
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Description

SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Osaka / Japan
Ascorbinsäure-Derlvate Beschreibung Technisches Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Ascorbinsäure-Derivate der Formel I
■r—O^
O=C-C=C-CH-CH-CH7 (i)
I I I I
OR1 OR2 OR3 OR4
12 3 4
worin R , R , R und R Wasserstoff oder Pivaloyl bedeuten,
12 3 4
wobei jedoch R , R , R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
und deren Salze.
Hintergrund der Erfindung
Ascorbinsäure ist in der Linse und im Kammerwasser in höherer Konzentration als in anderen Geweben enthalten (der gewöhnliche Gehalt in Linsen: 20 bis 30 mg%).
Man nimmt an, daß lentikuläre Ascorbinsäure ebenso wie Glutathion beteiligt ist an dem Oxidations-Reduktions-System in der Linse und in funktioneller Hinsicht die Linsentransparenz aufrechterhält. Die Abnahme der Ascorbinsäure in Katarakt-Linsen wurde von zahlreichen Forschern beobachtet. Aufgrund des vorstehenden Sachverhalts nimmt man an, daß in die Augen geträufelte oder oral verabreichte Ascorbinsäure nützlich ist für die Verhinderung der Kataraktbildung. Die Löslichkeit der Ascorbinsäure in Lipoiden bzw. Lipiden ist jedoch sehr gering, so daß deren praktische Verwendung für therapeutische Zwecke begrenzt
Obgleich zahlreiche Ester der Ascorbinsäure, z.B. Acethylascorbinsäure, Benzoy!ascorbinsäure, Palmithoylascorbinsäure etc. bekannt sind, ist die Verwendbarkeit dieser Verbindungen für medizinische Wirkstoffe aufgrund ihrer geringen Löslichkeit in Lipiden und ihrer geringen Membranpermeabilität begrenzt.
Beschreibung der Erfindung
Ascorbinsäure ist für Katarakt verwendbar, jedoch ist die Löslichkeit in Lipiden bzw. Lipoiden sehr gering, so daß ihre praktische Verwendbarkeit für die Therapeutik schwierig ist.
Es gelang nun, die Stabilität, die Löslichkeit in Lipiden bzw. Lipoiden und die Membranpermeabilität der Ascorbinsäure durch Umwandlung in das Pivalat zu verbessern und es wurde somit gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als therapeutische Mittel für. Katarakt wertvoll sind:
. 0 , "■
O=C-C=C-CH-CH-CH2 (i) OR1 OR2 OR3 OR4
12 3 4
worin R , R , R und R jeweils Wasserstoff oder Pivaloyl bedeuten, jedoch R , R , R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können z.B. mit Hilfe der folgenden Methoden A), B) und C) hergestellt werden:
A) die Umsetzung von L-Ascorbinsäure mit aktiven Derivaten der Pivalinsäure, z.B. Pivaloylchlorid?
B) die Umsetzung von mit geeigneten Gruppen, z.B. mit der Isopropylidengruppe/ geschützter L~Ascorbinsäurc mit aktiven Derivaten der PivalinsMure; und
C) die Umlagerung von 2,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure in
— Ά —
3,G-Dipivaloyl-L-ascorbinsclure.
Nachstehend werden ein LÖslichkeitstest, der Test zur Bestimmung der akuten Toxizität und Formulierungsbeispiele angegeben.
LÖslichkeitstest
Als lipophilen Maßstab maß man den Verteilungskoeffizienten im Wasser-Octanol-Systern.
Versuchsmethode
Zu 3 bis 4 mg erfindungsgemMßer Verbindung oder Kontrollverbindung (L-Ascorbinsäure) gibt man 10 ml Wasser bzw. Octanol und schüttelt gut. Die erhaltene Mischung wird zentrifugiert und man mißt den Gehalt an erfindungsgemäßer Verbindung und Kontrollverbindung in der Wasser- oder Octanölschicht mit Hilfe der Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie.
Ergebnis '
Das Ergebnis zeigt, daß sämtliche erfindungsgemäße Verbindungen lipophiler sind als die Kontrollverbindung L-Ascorbinsäure.
Peakhöhe Octanölschicht Wasserschicht
Verbindung von Beispiel 1 Verbindung von Beispiel 2 L-Ascorbinsäure
Akuter Toxizitätstest
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen 3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure wird nachstehend gezeigt.
Tier: männliche Maus vom ddY-SPF-Stamm (Gewicht: 25 bis 30 g) Verabreichungsmethode: Die Verbindung wird oral in Form einer 0,5 %-igen Trciganth-Suspension verabreicht. Akute Toxizität: LD50 > 5000 mg/kg
143,4 0,2
54,8 69,8
4,2 191,0
•: '-'*- " "" 323972Ί
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Augentropfen etc..
Die Dosierung wird in Abhängigkeit von den Symptomen oder Dosierungsformen abgestimmt und im Fall der oralen Verabreichung beträgt die übliche Tagesdosis 1 bis 50Ö0 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg, in einer Dosis oder wenigen aufgeteilten Dosen. Im Fall von Augentropfen werden 2 bis 3 Tropfen täglich mehrmals in die Augen eingeträufelt.
Im folgenden werden Formulierungsbeispiele gezeigt.
1. Orales Arzneimittel
Tablette
3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure 100 mg
Äthylcellulose 50 mg
Kristalline Cellulose 80 mg
Carboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Insgesamt 240 mg
2. Augentropfen
Der Gehalt an 3,6-0,0"-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure beträgt 5 mg in 5 ml einer wäßrigen Lösung von 3,6-0,O1-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure.
Beste Methode für die Durchführung der Erfindung Beispiel 1
2,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure.
Man gibt 5,0 g S^-O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure zu 200 ml Aceton und gibt 4,7 ml Pyridin zu, um eine Auflösung zu bewirken. Man gibt 13,9 g Pivalöylchlorid tropfenweise unter Rühren zu der Lösung zu. Nach der Zugabe wird die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach werden 20 ml Methanol zu-
• *
gegeben und weitere 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und zu dem erhaltenen öligen Rückstand wird Wasser zugegeben, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, um 5,4 g (68 %) Titelverbindung zu ergeben.
F = 119,5 - 1210C (Chloroform - n-Hexan) /Wp4 = + 29,0° (c = 1,0, Methanol)
IR (KBr, cm" , sofern nicht anders angegeben, trifft das Gleiche nachfolgend zu)
3425, 1775, 1760, 1748, 1682, 1162, 1100, 1020
NMR (CDCl3, 6 )
1,28 (18 H, s, -OCOC(CH3)3 x 2), 3,14 (1 H, s, C3-OH), 3,41 (1 H, d, J = 6,0~"Hz, C5-OH), 3,83 (3 H, s, C5-H und C6-H2), 5,.18 (1 H, d, J = 1,5 Hz, C4-H)
Elementaranalyse für cigH24Oft
Berechnet: C 55,81 H 7,02
Gefunden: C 55,77 H 7,06
Beispiel 2
3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure
Man gibt 3,5 g L-Ascorbinsäure zu 30 ml N,N-Dimethylformamid und gibt 4,8 ml Pyridin zu, um in Lösung zu bringen. Man gibt tropfenweise 4,8 g Pivaloylchlorid zu der Lösung unter Rühren zu. Nach der Zugabe wird die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und man gibt zu dem erhaltenen öligen Rückstand Wasser zu und rührt. Man läßt die Mischung stehen und entfernt dann die Wasserschicht durch Dekantieren. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 1,2 g (18 %) Titelverbindung zu ergeben.
F = 149,5 - 152°C (Chloroform - n-Hexan) /bc7p4 = +43,8° (c = 1,0, Methanol)
• · ♦
- M - r
IR 3465, 1764, 1740, 1735, 1707, 1640, 1289, 1146, 1128 NMR (CDCl3, S )
1,21 (9 H, s, -OCOC(CH3)3), 1,30 (9 H, s, -OCOC(CH3)3), 4,27 (3 H, s, C5-H und~C6H2), 4,83 (1 H, s, C4-H)" 5,31-7,08 (2 H, br, -OH xl)
Beispiel 3 3-O-Pivaloyl-L-ascorbinsäure
Man gibt 10g 5,6-O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure zu 400 ml Aceton und gibt 11,2 ml Pyridin zu, um in Lösung zu bringen. Man gibt tropfenweise 5,7 g Pivaloylchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung zu. Nach der Zugabe läßt man die Mischung bei Raumtemperatur stehen, gibt 300 ml Methanol zu und läßt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene ölige Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 2,3 g (17 %) 3-0-Pivaloyl-5,6-0-isopropyliden-L-ascorbinsäure zu ergeben. F = 168 - 1700C (Chloroform - n-Hexan)
p2 +44,2° (c = 1,0, Methanol)
IR 3425, 1771, 1750, 1660, 1372, 1129 NMR (CDCl3,6 )
1,34(9 H, s -OCOC(CH3)3), 1,40(6 H, s, -CH3 x 2), 3,89-4,54 (3 H, m, C^H und C5-H2), 4,67-47δ"7(1 H, m, C4-H), 9,20-10,20(1 H, br, -OH)
Elementaranalyse für C14H30O7
Berechnet: C 55,99 H 6,71
Gefunden: 55,92 6,51
Man löst 1,5 g der erhaltenen Verbindung (3-O-Pivaloyl-5,6-O-isopropyliden-L-ascorbinsäure) in 20 ml 50 %-iger wäßriger Essigsäure und rührt 25 Minuten bei 75 bis 85°C. Nach dem Kühlen wird die Lösung mit 14,7 g Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Man gibt Aceton zu dem erhaltenen Rückstand zu und filtriert. Das Filtrat wird im
■ m • · f
Vakuum eingeengt und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 840 mg (65 %) Titelverbindung zu ergeben.
IR 3400, 1735, 1590, 1398, 1280, 1146 NMR (CD3OD, I )
1,29(9 H, s, -OCOC(GH3)3), 3,68(2 H, d, J=5,5 Hz, C5-H2), 3,53-4,13(1 H, m, C5^), 4,45(1 H, d, J=3,0 Hz, C4-H)
Beispiel 4 3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure
Man löst 45 g 2,6-0,O1-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure in 400 ml Dioxan und gibt 53 ml Pyridin zu. Man rührt die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man verdünnte Chlorwasserstoff säure und Äthylacetat zu und wäscht die organische Schicht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um 31,8 g (71 %) Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalische Konstante der Kristalle ist die gleiche wie für die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung.
Verwendbarkeit auf industriellem Gebiet.
Die Erfindung schafft neue Verbindungen, die als therapeutisches Mittel wertvoll sind.

Claims (6)

  1. Dr. F.Zumstein senr."**Dr". E. As*srY\iann* - DV.'R. Koenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    PATENTANWÄLTE
    ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
    SAN-21
    P a tent a η s ρ r ü c h e
    ί 1 yAscorbinsäure-Derivate der Formel I
    . 0 j
    O=C-C ===== C ~ CH-CH — CH2 (i)
    1 ι ' 2 ! 3 ' 4
    OR1 OR2 OR3 OR4
    12 3 4
    worin R , R , R und R Wasserstoff oder Pivaloyl bedeuten, wobei jedoch nicht gleichzeitig R , R , R und R Wasserstoff bedeuten,
    und deren Salze.
  2. 2. 2/6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure.
  3. 3. 3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäurei
  4. 4. 3-0-Pivaloyl-L-ascorbinsäure.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    0 ,
    CH?
    OR1 OR2 OR3 OR4
    12 3 4
    worin R , R , R and R Wasserstoff oder Pivaloyl bedeuten,
    12 3 4
    jedoch R , R , R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeute^
    und von deren Salzen,
    dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Verfahren A), B) und C) umfoflti
    A) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung von L-Ascorbinsäure mit aktiven Derivaten der Pivalinsäure, z.B. Pivaloylchlorid;
    B) ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von mit geeigneten Gruppen, z. B. der Isopropy1idengruppe, geschützter L-Ascorbinsäure mit aktiven Derivaten der Pivalinsäure und
    C) ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Umlagerung von 2,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure.
  6. 6. Therapeutisches Mittel für Katarakt, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
DE3239721T 1981-03-24 1982-03-19 Ascorbinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutisches Mittel Expired DE3239721C2 (de)

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552895A (en) * 1983-03-14 1985-11-12 Eli Lilly And Company Furo[3,2-b]furan-2-(3H)-ones
US4886815A (en) * 1984-06-20 1989-12-12 Schachar Ronald A Treatment and prevention of retinal edema with dopaminergic antagonists
US4886795A (en) * 1984-06-20 1989-12-12 Schachar Ronald A Treatment and prevention of retinal edema with dopaminergic antagonists
FR2580644B1 (fr) * 1985-04-23 1990-01-12 Kao Corp Derives de l'acide ascorbique
ZA852614B (en) * 1985-05-17 1986-10-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ascorbic acid ethers and their production
JPH0813739B2 (ja) * 1986-12-03 1996-02-14 武田薬品工業株式会社 白内障治療剤
FR2715156B1 (fr) * 1994-01-20 1996-03-01 Oreal Mono-esters d'acide cinnamique ou de ses dérivés et de vitamine C, leur procédé de préparation et leur utilisation comme anti-oxydants dans des compositions cosmétiques, pharmaceutiques ou alimentaires.
EP3092220B1 (de) * 2013-09-25 2021-01-20 University of Florida Research Foundation, Inc. Vitamin-c-prodrugs und verwendungen davon

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4987655A (de) * 1972-12-27 1974-08-22
US4208434A (en) * 1978-07-11 1980-06-17 The Coca-Cola Company Color stable food containing anthocyanic pigments and bio-available vitamin C and process for its production

Also Published As

Publication number Publication date
EP0074411B1 (de) 1986-05-28
IT1150726B (it) 1986-12-17
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ES510694A0 (es) 1983-02-01
JPS57156479A (en) 1982-09-27
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IT8220295A0 (it) 1982-03-19
GB2109382A (en) 1983-06-02
WO1982003393A1 (en) 1982-10-14
EP0074411A1 (de) 1983-03-23
DE3239721C2 (de) 1986-02-27
EP0074411A4 (de) 1983-07-04
GB2109382B (en) 1985-07-24

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