WO1982003393A1 - Ascorbic acid derivatives - Google Patents

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Pharma Co Ltd Santen
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Iwao Jun Ichi
Oya Masayuki
Iso Tadashi
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts

Definitions

  • the present invention relates to an ascorbic acid derivative represented by the following general formula (I) and a salt thereof.
  • Ascorbic acid is a useful compound for the treatment of cataracts, but its solubility in revoids is extremely low, making it difficult to use in actual medical treatment.
  • the present inventors have conducted repeated studies on the derivative of ascorbic acid, and as a result, have found that the bivaloylic derivative of scorubic acid represented by the following formula (I) is rebound. It has been found that it has excellent solubility in liposomes, and also has excellent stability and membrane permeability.
  • Compound (I) of the present invention can be synthesized, for example, by the following methods A), B) and C) .o)
  • Partition ratio in water and octanol system was determined as a measure of fat solubility o
  • the form of administration of the compound of the present invention may be either intravenous administration or parenteral administration.
  • therapeutic preparations include pharmaceutical preparations, capsules and eye drops.
  • the dosage varies depending on the symptoms and the method of administration. In the case of the internal medicine, the dosage is usually 1 to 5000 per day, preferably 10 to 10 times per day: LOOO ⁇ once or several times. O In the case of eye drops, apply 2-3 drops at a time several times a day o
  • the present invention proposes a novel compound useful as a medicament.

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Description

明 細 簪 了 ス コ ル ビ.ン酸誘導体 技術分野
本発明は下記一般式 （I ) で表わされる ァ ス コ ル ビ ン酸 誘導体およ びその塩類に関する o
I """"" 0-
0 C一 C = C - C H - C H C I )
OR1 OR2 OR
( 式中 ， R1 , ， お よび R4は同一 COIまたは こ とな り ， そ
R H 4
れぞれ水素原子ま たはビパ ロ ィ ル基であ 2 る o ただ し R1， R2 , よび が同時に水素原子 とる る こ とはるい。 ） 背景荩術 、 ァ ス コ ル 'ビ ン漦は ， 水晶体や前房水に含ま れてお .り 他 の組镄 よ り 高饞度 （ 水晶体には通常 2 0 〜 3 0 ^? 含有 され'る ） に存在してい る o ま た水晶体の ¾化還元系 に関 与 して る 了ス コ ル ビ ン酸はグル タ チオ ン と 共に水晶体 の透明性保持に役立つ と考え られ ， 従来 よ り ， 多 く の研 究者に よって白内障水晶体に ける ァ ス コ ル ビ ン酸の レ ベルが低下 して い る のが観察されて る o
以上の事実か ら ， ァ ス コ ル ビ ン漦の点眼およ び内服が 白 内障の進行防止に有用であ る と考え られている o しか し リ ボイ ドに対する溶解性が極めて小さ く ， 医学的治療 薬 と しての適用が制限されていた o —方 ， ァ ス コ ル ビ ン
0ΓΑΡΙ 酸のエステルと して ， ァ 'セチル ァ ス コ. ノレ ビ ン酸 ， ベ ンゾ ィ ル 了 ス ： 3 'ビ ン酸 ， ル ミ ト ィ ル 了 ス コ ル ビ ン酸な ど が知.られているが ， 溶解性や 透過性 ¾ どを考える と医 薬 と しての有用性は少 い も のであった o
発明の開示
ァス コ ル ビ ン酸は白内障の治療 有用な化合物であ る が ， リ ボイ ドに対する溶解性が極めて小さ く ， 実際の医 療への使用は困難であった O
本発明者 らは ， ァ ス コ ル ビ ン酸の誘導体につ て研究 を重ねた結果 ， 下記式 （I) で示される 了 ス コ ル ビ.ン酸の ビバ ロ イ ル誘導体が リ ボイ ドに対する溶解性がす ぐれて り ， 又安定性及び膜透過性もす ぐれている事がわか り 白内障治療剤 と して有用である事を見い出した o f— 0— ~ I 、
0 = C - C = C - CH- C H-CH, (I)
OR1 OR2 OR3 OR4
( 式中 ， R1， R2 , R3および は同一'またはこ と な り ， そ れぞれ水素原子ま たは ビバ ロ イ ル基である o ただ し II1， R2 ， お よび R4が同時に水素原子 とな る こ と はない o ) 本発明化合物 （I) は例えば次の A), B) , C)の方法で合 成する こ とができ る o
A) L —了 ス コ ル ビ ン酸と ， ビ パ ル酸の活性誘導体 （ 例 えば ， ビパロ イ ル ク 口 リ ド ） との反応 o
B) イ ソ ブ ロ ビ リ デン基の様 ¾適当 基で保護され 7t L 一 了 ス コ ル ビ ン酸 と ， ビパ ル黎の活性誘導体との反 応 o
C) 2 , 6 一 0 , 0 — ジ ビパ ロ イ ル ー L ー ァ ス コ ル ビ ン漦 の 3 , 6 — 0 , 0 —ジ ピ ノ 口 ィ ノレ 一 ： L 一了 ス コ ノレ ビ ン酸 への耘位 o - 次に本発明化合物についての溶解性試験 ， 急性毒性試 験お よ び製剤冽について述べる o
溶解性試験
脂溶性の尺度 と して水お よ びォク タ ノ ー ル系 におけ る 分配率を 求めた o
実験方法 本発明化合物ま たは対照案物 （ L 一ァ ス コ ル ビ ン酸 ） 3 〜 4 ^ に水 お よび ォク タ ノ ー ル各 1 Ο を 加え ， よ く 振 り 混ぜたの ち遠.心分離 し ， 才ク タ ノ ー ル層 お よ び水層 に含有さ れる 本発明化合物ま たは対照薬物の 含量を高速液体ク σ マ ト グ ラ フ を 用 て求めた ο
' 結杲 本発明化合物はいずれ も 対 薬物てあ る L ー ァ ス コ ル ビ ン漦 ょ り 脂溶性が高い結杲が得 られた ο
Figure imgf000005_0001
急性毒性試験
本発明化合物の 3 ， 6 — 0 , 0 —ジ ビパ ロ イ ル ー L ー ァ ス コ ル ビ ン蒙の急性毒性値を下に示す ο
動物 ： d d Y — S P F系雄性マ ウ ス
_0 PI ( 体重 2 5 〜 3 0 ^ ) 、
投与方法 ： 0,5 多 ト ラ ガン ト 懸濁液と し経口投与する o LD 50 ノ 5'° 00 ,
本発钥化合物の投与形態 と しては径ロ投与ま たは非経 口投与のいずれで も よ く ， 锭剤 ， カ ブセ ル剤 ， 点眼剤 どが治療用製剤 と して挙げられる o また投与量は症状 ， 投与方法によ り 異な る が ， 内服用剤の場合 ， 通常 1 日 1 〜5000 であ り 好ま し く は 1 日 1 0 〜： L O O O ^を 1 回 ま たは数回に分けて投与する こ とができ る o 点眼剤の場 合 1 回 2 〜 3 滴を 1 日数回点眼する o
次に製剤.例につ てその組成を例示する o
(1)内服周剤
錠剤
3 , 6—0 , 0—ジピノくロイノレ一 L一了スコノレビン酸 1 0 0 ェ チ ル セ ル π — ズ 5 0 結晶セ ル ロ ーズ 8 0 カ ノレボキ シメ チルセルロ ーズ 7 ス テ 了 リ ン 酸 マ グネ シ ウ ム 3
計 2 0 ^
(2)点狠剤
3 , 6 - 0 , 0 ー ジ ピノ ロ イ ノレ 一 ； L —了 ス コ ル ビ ン酸 水溶液で 5 ¾ 中 3 ， 6 — 0 , 0 — ジ ビパ ロ ィ ル ー L 一了 ス コ ル ビ ン黎 5 ^を含有 o
発明 を実施する ための最良の形態 実 ¾洌 1. 2 , 6 — 0 , 0 — ジ ピ 口 ィ ル ー ； L 一ァ ス コ ノレ ビ ン酸の 製造
5 , 6— 0—ィ ソ ブロ ピ リ デ ン ー L ー ァ ス コ ル ビ ン酸
5.0 を 了 セ ト ン 2 0 0 m に加え ， . ピ リ ジ ン 4.7 を加 えて溶解する o 撹拌 し が ら ビ 口 イ ル ク 口 リ ド 1 3.9 ^ を滴下する o 滴下終了後 ， 室温下 1 時間撹拌 ， さ ら に メ タ ノ ー ル 2 0 m を加え 1 0 分間攪拌する o 反応液を減 圧獲縮し ， 得 られた油状物に水を加え析出する結晶を 取 し ， 標記化合物 5.4 （ 収率 6 8 ：） を得る o
融点 11 9.5〜 12 1て （ ク ロ 口 ホルム一 n ^キサン ）
〔 〕 + 29.0° ( c = 1.0 , メ タ ノ ー ル ）
I R ( K B r , COT" 1 ， 以下特記な き 限 り 同 じ ）
3425 , 1775, 1760 , 1748 , 1682 , 1162, 1100 , 1020
NMR ( CDC13 ， ）
1.28 ( 1 8H , s ,-OCOCCCH,)3x 2 ) , 3.14 ( 1H, s , C,-OH一— ) , 3.41 C 1 H ,.d , J = 6-0 Hz , C5— 0H―)，
3.83 ( 3 H , s , C5-Hand C6-¾) ,5.1 8 ( 1H , d ， J= 1 -5H z , C4-H )
元素分析値 C16H2408と して
計算値： C , 55.81 ; H , 7.02
実験値： C , 55.77 ; H , 7.06 - 実施例 2.
3 ， 6 — 0 , 0 — ジ ピノ ロ イ クレ ー I» ー 了 ス コ ル ビ ン酸の 製造 L一了 ス コ ル ビ ン該 3.5 を N， N—ジメチノレ'ホ ル ム ア- ミ ド 3 0 加え ， ビ リ ^ン 4.8 を加えて溶解する。 攬拌 し ¾ .が ら ビパ ロ イ ルク 口 リ ド 4.8 を滴下する o 滴 下終了後 ， 室温下 3時間撹拌する o この反応液を減圧濃 縮 し ， 得 られた油状物に水を加え撹拌 ， 静置後 ， 永餍を デ カ ン ト に よ り 取 り 除 た後 , シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト に よ り 精製 し ， 標記化合物 1.2 9 ( 収率 1 8 ) を得 る o
融点 149.5〜152て （ ク ロ ロ ホルムー 31 ^キサン ）
CoQ^4 +43.8' ( c = 1.0 ， メ タノール）
I R 3465 , 1764 , 1740 , 1735, 707， 1640,
1289 , 1146 , 1128
NMR ( CDC13, ）
1.21 ( 9 H , s , -OCOCCCH,)3) , 1.30 ( 9 H , s -OCOC(CH3)3) , 4.27 ( 3 H , s C5-H and C6-H, ) , 4.83 C lH , s , C4-H ) 5 -31 ~ 7.08
( 2H , b r , -OHX 2 )
実施例 3.
3 一 O 一 ピノ ロ イ ル ー Lr ー 了 ス コ ル ビ ン該の製造
5 , 6 — 0—ィ ソ ブ 口 ビ リ デ ン 一 ： L ー ァ ス コ ル ビ ン
1 0 をア セ ト ン 4 0 0 m に加え ， ピ リ ジ ン 1 1.2 π を 加えて溶解する ο 氷冷下揎拌 しなが ら ビバ 13 イ ル ク 口 リ ド 5.7 を滴下する ο 滴下終了後 ， 室温下 1 8時間放置， メ タ ノ ール 3 0 0 /^を加え ， 室温下 3 0分間放置する ο この反 ΓΕ液を減圧漫 ϋ し ， 得 られた残澄を シ リ ゲル
、N f ラ ム ク ロ マ ト に よ り 精製 して ， 3 — 0 — ビバ ロ イ ル 一 5 6 一 0 —ィ ソ ブ ロ ピ リ デ ン ー L ー 了 ス コ ル ビ ン酸 2.3 9 ( 収率 1 7 ：） を得る o
融点 168〜： L 70。C ( クロ 口ホルム一 n—へキサ.ン ） 〔な：^2 + 44.2 ( c = 1.0 ， メ タ ノ ール ）
I R 3425 , 1771， 750， 1660 , 1372 , 29 匪 R ( CDC1 ）
1.34 ( 9H , s ，一 0C0C(CH。） 3) , 1.4.0 ( 6H , s ，一 CH3 X 2 ) , 3.89〜4.54 ( 3H，m， C5—H and C6— H2) , 4.67〜4.87 ( l H， m , C4— H ) , 9.20〜 10.20 ( lH , br , -OH )
元素分析値 C14H20O7 と し ^:
計箅値：（： ， 55.99 ; 11 ， 6.71
実験値： （ ， 55-92 ; 11， 6.5 1
本生成物 1.5 ^ の 5 0 <^> m 2 水溶液を 75〜85
。Cで 2 5 分間撹拌する o 冷後 ， 炭 ¾水素ナ ト リ ゥ ム 14.7 で中和 し ， 減圧漫 ϋする。 得られた残.查に ァ セ ト ンを 加え抽出する 有機層を減圧濃縮 し ， シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク 口 マ ト に よ り 精製 して ， 標記化合物 84 0 ^ ( 収率 6 5 ) を得る ο
I R 3400 , 1735 590 , 1398, 1280 , 46 NMR〔 CD3OD ， - )
1.29 ( 9 H , s , OCOC(CH3)3) ， 3.68 ( 2H , d , J = 5.5 H z , C6— H2) , 3.53〜4.13 ( l H， m ， C5— H) , 4.45 ( lH , d , J = 3.0Hz , C4-H ) 実施例 4.
3 , 6 — O， 0'ー ジ ビ π.ィ ル ー L 一了 ス コ ノレ ビ ン酸の 製造
2 , 6 - 0 , θ'ー ジ ピノ π ィ ル ー ： L ー ァス コ ル ビン酸 4 5 を ジ才 キサ ン 4 0 0 に溶解 し ， ビ リ ジン 5 3 fl^を加 える。 反応液を 1.5 時間室温.で撹拌した後 ， 減圧湊縮す る o 得られる油状物に希塩鷇および酢酸ェ チ ルを加え ， 有機層を分取する o 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫 該マ グネ シ ウ ム で乾燥する o 溶媒を減圧孃縮 し標記化合 物 3 1-8 9 ( 収率 7 1 ） を得る o
得られた結晶の物性は実施例 2 で得 られた化合物と 同 じ物性を示す o
産業上の利用可能性
以上の よ う に本発明は医薬 と して有用な新規化合物を 提洪する も の で ¾ る o
05MPL. ヽ

Claims

請求の範囲
L
Figure imgf000011_0001
o
一般式 （I) で示される ァ ス コ ル ビ ン酸誘導体 （ 式中 R1 , R2 , およ び R4は同一ま たは こと な り ， それぞれ 水素原子または ビ ロ イ ル基である o ただ し R1 , R2 , およ び が同時に水素原子と る る こ と はな い ） ま た はその塩類 o
2. 請求の範囲第 1 項記載の 2 , 6 — 0 , 0 — ジ ビバ ロ イ ル ー ： L 一了 ス コ ノレ ビ ン酸 o
3. 請求の範囲第 1 項記載の 3 , 6 — 0 , 0 — -ジ ビパ 口 ィ ル ー ： L 一了 ス コ ノレ ビ ン酸 o
4. 請求の範囲第 1 項記載の 3 — 0 — ビパ ロ ィ Iル ー L 一 了 ス コ ノレ ビ ン酸 0
5. 下記 A)， B)， C)よ り な る一殺式 （I) で示される 化合 物およびその塩類の製造法 o
Figure imgf000011_0002
一般式 （I) で示される 了 ス コ ル ビ ン漦誘導体 （ 式中 R1 , ， およ び R4は同一ま たは こ と な り ， それぞれ 水素原子ま たは ビバ ロ イ ル 基であ る o ただ し R1， R2 , および が同時に水素原子と ¾ る こ と はな い ） o A) L —了 ス コ ル ビ ン酸と ビ パ ル 酸の活性誘導体 （
0MPI ， 例えば ビパ ロ イ ルク 口 リ ド ） との反応に よ る 一般式 (I) で示される化合物の製造法 ο
B) イ ソ プ ロ ピ リ デン基の よ う 適当 な基で保護され た： Lー ァ ス コ ル ビ ン酸 と ビパル酸の活性誘導体と の 反 に よ る 一般式 （I) で示される化合物の製造法 o
C) 2 , 6 — 0 ， 0ージ ピノく ロ イ ル ー Li一ァ ス コ ノレ ビ ン 鼓の転位に よ る一般式 （I) で示される化合物の製造
6. 請求の範理第 1 項記載の化合物を主成分とする 白内 障治療剤 O
, リゝ u
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