DE3239721C2 - Ascorbinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutisches Mittel - Google Patents

Ascorbinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutisches Mittel

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DE3239721C2
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Description

Sjo-O.O'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure
ι O ,
= C-C = C-CH-CH-CH2
OH OPiv OH OPiv
und 3-0-Pivaloyl-L-ascorbinsäure
ι O 1
= C-C = C-CH-CH-CH2
Il Il
OH OPiv OH OH
Ascorbinsäure ist in der Linse und im Kammerwasser in höherer Konzentration als in anderen Geweben enthalten (der gewöhnliche Gehalt in Linsen: 20 bis 30 mg%).
Man nimmt an, daß lentikuläre Ascorbinsäure ebenso wie Glutathion beteiligt ist an dem Oxidations-Reduktions-System in der Linse und in funktioneller Hinsicht die Linsentransparenz aufrechterhält. Die Abnahme der Ascorbinsäure in Katarakt-Linsen wurde von zahlreichen Forschern beobachtet. Aufgrund des vorstehenden Sachverhalts nimmt man an, daß in die Augen geträufelte oder oral verabreichte Ascorbinsäure nützlich ist für die Verhinderung der Kataraktbildung. Die Löslichkeit der Ascorbinsäure in Lipoiden bzw. Lipiden ist jedoch sehr gering, so daß deren praktische Verwendung für therapeutische Zwecke begrenzt ist.
Obgleich zahlreiche Ester der Ascorbinsäure, z. B.
Acetylasiorbinsäure, Benzoylascorbinsäure und Palmitoylascorbinsäure bekannt sind, ist die Verwendbarkeit dieser Verbindungen für medizinische Wirkstoffe aufgrund ihrer geringen Löslichkeit in Lipiden und ihrer geringen Membranpermeabilität begrenzt
Es gelang nun, die Stabilität, die Löslichkeit in Lipiden bzw. Lipoiden und die Membranpermeabilität der Ascorbinsäure durch Umwandlung in bestimmte Pivalate zu verbessern, die als therapeutische Mittel für Katarakt wertvoll sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Ascorbinsäure-Derivate mit folgenden Bezeichnungen und Fonaeln:
2,6-O,O'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure
ι O 1
O = C-C = C-CH-CH—CH2
OPiv OH OH OPiv
3,6-O,O'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure
ι O 1
wobei Piv den Pivaloylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäurederivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden an sich bekannten Verfahren A), B) und C) umfaßt:
A) Umsetzung von L-Ascorbinsäure mit aktiven Derivaten der Fivaiinsäure, z.B. Fivaloylchiorid;
B) Umsetzung von mit geeigneten Gruppen, z. B. der Isopropylidengruppe, geschützter L-Ascorbinsäure mit aktiven Derivaten der Pivalinsäure und
C) Umlagerung von 2,6-O,O'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure.
3. Therapeutisches Mittel, das eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.
4. Therapeutisches Mittel gemäß Anspruch 3 gegen Katarakt.
O = C-C = C-CH-CH-CH2
Il Il
OH OPiv OH OPiv
und 3-0-Pivaloyl-L-ascorbinsäure
ι O 1
O = C-C = C-CH-CH-CH2
OH OPiv
OH OH
wobei Piv den Pivaloylrest bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehenden Ascorbinsäure-Derivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die folgenden an sich bekannten Verfahren A), B) und C) umfaßt:
A) die Umsetzung von L-Ascorbinsäure mit aktiven Derivaten der Pivalinsäure, z.B. Pivaloylchlorid;
B) die Umsetzung von mit geeigneten Gruppen, z. B. mit der Isopropylidengruppe, geschützter L-Ascorbinsäure mit aktiven Derivaten der Pivalinsäure und
C) die Umlagerung von 2,6-O,O'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure in 3,6-O,O'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure.
Nachstehend werden ein Löslichkeitstest, der Test zur Bestimmung der akuten Toxizität und Formulierungsbeispiele angegeben.
Löslichkeitstest
Als lipophilen Maßstab maß man den Verteilungskoeffizienten im Wasser-Octanol-Systern.
Versuchsmethode
Zu 3 bis 4 mg erfindungsgemäßer Verbindung oder Kontrollverbindung (L-Ascorbinsäure) gibt man 10 ml Wasser bzw. Octanol und schüttelt gut. Die erhaltene Mischung wird zentrifugiert, und man mißt den Gehalt an erfindungsgemäßer Verbindung und Kontrollverbindung in der Wasser- oder Octanolschicht mit Hilfe der Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie.
Ergebnis
Das Ergebnis zeigt, daß sämtliche erfindungsgemäße Verbindungen lipophiler sind als die Kontrollverbindung L-Ascorbinsäure.
Peakhöhe
Octanolschicht
Wasserschicht
Verbindung von Beispiel 1 143,4 0,2
Verbindung von Beispiel 2 54,8 69,8
L-Ascorbinsäure 4,2 191,0
Akuter Toxizitätstest
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen 3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure wird nachstehend gezeigt.
Tier: männliche Maus vom ddY-Stamm (Gewicht: 25 bis 30 g).
Verabreichungsmethode: Die Verbindung wird oral in Form einer 0,5%igen Traganth-Suspension verabreicht.
Akute Toxizität: LD50 > 5000 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Augentropfen etc.
Die Dosierung wird in Abhängigkeit von den Symptomen oder Dosierungsformen abgestimmt, und im Fall der oralen Verabreichung beträgt die. übliche Tagesdosis 1 bis 5000 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg, in einer Dosis oder wenigen aufgeteilten Dosen. Im Fall von Augentropfen werden 2 bis 3 Tropfen täglich mehrmals in die Augen eingeträufelt.
Die Erfindung betrifft somit auch ein therapeutisches Mittel, insbesondere für Katarakt, das eines der vorstehenden Ascorbinsäure-Derivate umfaßt.
Im folgenden
zeigt.
1. Orales Arzneimittel
Tablette
3,6-O,O'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure 2. Augentropfen 100 mg
Äthylcellulose 50 mg
Kristalline Cellulose 80 mg
Carboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Insgesamt 240 mg
Der Gehalt an 3,6-O,O'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure beträgt 5 mg in 5 ml einer wäßrigen Lösung von 3,6-Ο,Ο'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure.
Beste Methode für die Durchführung der Erfindung
Beispiel 1
2,6-O,O'-DipivaloyI-L-ascorbinsäure
Man gibt 5,0 g 5,6-O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure zu 20C ml Aceton und gibt 4,7 ml Pyridin zu, um eine Auflösung zu bewirken. Man gibt 13,9 g Pivaloyl-
15
20
werden Formulierungsbeispiele gechlorid tropfenweise unter Rühren zu der Lösung zu. Nach der Zugabe wird die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden 20 ml Methanol zugegeben und weitere 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, und zu dem erhaltenen öligen RücksUid wird Wasser zugegeben, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, um 5,4 g (68%) Titelverbindung zu ergeben.
F = 119,5-121CC (Chloroform - n-Hexan).
Ia]2J = +29,0° (c = 1,0, Methanol).
IR (KBr, cm"1, sofern nicht anders angegeben, trifft das Gleiche nachfolgend zu) 3425, 1775, 1760, 1748, 1682, 1162,1100,1020.
NMR (CDCl3, δ) 1,28 (18 H, s, -OCOC(CH2)J x 2), 3,14 (1 H, s, C3-OH), 3,41 (1 H, d, J = 6,0 Hz, C5-OH), 3,83 (3 H, s, C5-H und C6-H2), 5,18 (1 H, d, J = 1,5 Hz, C4-H).
Elementaranalyse für Cj6H24Og:
Berechnet: C 55,81 H 7,02
Gefunden: C 55,77 H 7,06
Beispiel 2
3,6-O,O'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure
Man gibt 3,5 g L-Ascorbinsäure zu 30 ml N,N-Dimethylformamid und gibt 4,8 ml Pyridin zu, um in Lösung zu bringen. Man gibt tropfenweise 4,8 g Pivaloylchlorid zu der Lösung unter Rühren zu. Nach der Zugabe wird die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, und man gibt zu dem erhaltenen öligen Rückstand Wasser zu und rührt. Man läßt die Mischung stehen und entfernt dann die Wasserschicht durch Dekantieren. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 1,2 g (18%) Titelverbindung zu ergeben.
F = 149,5-152°C (Chloroform - n-Hexan).
[a]2 D 4 = +43,8° (c = 1,0, Methanol).
IR 3465, 1764, 1740, 1735, 1707, 1640, 1289, 1146, 1128.
NMR (CDCl3, δ) 1,21 (9 H, s, -OCOC(CHi)3), 1,30 (9 H, s, -OCOC(CHi)3), 4,27 (3 H, s, C5-H und C6H2), 4,83 (1 H, s, C4-H), 5,31-7,08 (2 H, br, -OH X 2).
50 Beispiel 3
3-O-Pivaloyl-L-ascorbinsäure
Man gibt 10 g 5,6-O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure zu 400 ml Aceton und gibt 11,2 ml Pyridin zu, um in Lösung zu bringen. Man gibt tropfenweise 5,7 g Pivaloylchlorid unter Rühren und unter EiskUhlung zu. Nach der Zugabe läßt man die Mischung bei Raumtemperatur stehen, gibt 300 ml Methanol zu und läßt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene ölige Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 2,3 g (17%) 3-O-PivaloyI-5,6-O-isopropyliden-L-ascorbinsäure zu ergeben.
F = 168-1700C (Chloroform - n-Hexan).
[a)o = +44,2° (c = 1,0, Methanol).
IR 3425, 1771, 1750, 1660, 1372, 1129.
NMR (CDCl3, δ) 1,34 (9 H, s, -OCOC(CHj)3), 1,40 (6 H, s, -CH1X 2), 3,89-4,54 (3 H, m, C5-H und C6-H2),4,67-4,87(1 H,m,C4-H),9,20-10^0(l H,br, -OH).
Elementaranalyse für Q4H20O7:
Berechnet: C 55,99 H 6,71 Gefunden: C 55,92 H 6,51
Man löst 1,5 g der erhaltenen Verbindung (3-0-Pivaloyl-S.o-O-isopropyliden-L-ascorbinsäure) in 20 ml 50%iger wäßriger Essigsäure und rührt 25 Minuten bei 75 bis 85° C. Nach dem Kühlen wird die Lösung mit 14,7 g Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Man gibt Aceton zu dem erhaltenen Rückstand zu und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 840 mg (65%) Titelverbindung zu ergeben.
IR 3400, 1735, 1590, 1398, 1280, 1146.
NMR (CD3OD, ö) 1,29 (9 H, s, -OCOC(CHi)3), 3,68 (2 H, d, J = 5,5 Hz, C6-H2), 3,53-4,13 (1 H, m, C5-H), 4,45 (1 H, d, J = 3,0 Hz, C4-H).
25
Beispiel 4
3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure
Man löst 45 g 2,6-O,O'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure in 400 ml Dioxan und gibt 53 ml Pyridin zu. Man rührt die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Äthylacetat zu und wäscht die organische Schicht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um 31,8 g (71%) Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalische Konstante der Kristalle ist die gleiche wie für die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung.
Verwendbarkeit auf industriellem Gebiet
45
Die Erfindung schafft neue Verbindungen, die als therapeutisches Mittel wertvoll sind.
50
55
60
65

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Ascorbinsäure-Derivate mit folgenden Bezeichnungen und Formeln:
2,6-O,O'-Dipiva»oyI-L-ascorbinsäure
ι O ,
O=C-C = C-CH-CH-CH2
!I Il
OPiv OH OH OPiv
DE3239721T 1981-03-24 1982-03-19 Ascorbinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutisches Mittel Expired DE3239721C2 (de)

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