DE69631376T2 - Substituierte liposaccaride, nützlich in der behandlung und vorbeugung von endotoxemie - Google Patents

Substituierte liposaccaride, nützlich in der behandlung und vorbeugung von endotoxemie Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, die in der prophylaktischen und stärkenden Behandlung der Endotoxin-Belastung, einschließlich Sepsis, Septikämie, endogener Toxämie und verschiedener Formen von septischem Schock, verwendbar sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Analoga von Lipid A, die als Inhibitoren endogener Toxämie verwendbar sind.
  • Die Häufigkeit gramnegativer Bakteriämie in den Vereinigten Staaten ist auf annähernd 100000 bis 300000 Fälle jährlich mit einer Sterblichkeit von 30–60% geschätzt worden. Antibiotika werden üblicherweise als die primäre Chemotherapie für diese Erkrankung eingesetzt. Jedoch kann deren bakterizide Wirkung zu einer Zerstörung des Bakteriums und einer gleichzeitigen Freisetzung von Endotoxin, d. h., der Lipopolysaccharid-(LPS)-Gruppierung der Bakterienaußenmembran, führen. Das freigesetzte LPS induziert eine Anzahl pathophysiologischer Ereignisse bei Säugern (kollektiv als gramnegative, endogene Toxämie oder Sepsissyndrom bezeichnet). Diese schließen Fieber, allgemeine Entzündung, disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), Hypotonie, akute Niereninsuffizienz, akutes Atemnotsyndrom (ARDS), Zerstörung von Leberzellen und Herzversagen ein.
  • Obwohl Endotoxin einen septischen Schock initiiert, besitzt es einen geringen oder keinen direkten toxischen Effekt auf Gewebe. Stattdessen löst es eine immunbiologische Reaktion aus, die zu einer Kaskade der Freisetzung von Cytokinen wie dem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), Interleukin-1, Interleukin-6 und Interleukin-8 sowie anderen biologischen Mediatorsubstanzen wie Stickstoffoxid ebenso wie einer Reihe sekundärer Mediatorsubstanzen (z. B. Prostaglandine, Leukotriene, Interferone, Plättchen-aktivierender Faktor, Endorphine und Kolonie-stimulierende Faktoren) führt. Die Bildung pathophysiologischer Konzentrationen dieser Cytokine und Entzündungsmediatorsubstanzen beeinflusst den Vasomotortonus, die mikrovaskuläre Permeabilität und die Aggregation von Leukozyten und Thrombozyten, was ein als systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (oder SIRS) (systemic inflammatory response syndrom) bezeichnetes Syndrom und septischen Schock verursacht.
  • Das bakterielle Lipopolysaccharid-Molekül weist drei Hauptbereiche auf: ein langkettiges Polysaccharid (O-Antigen), einen Kernbereich und einen Lipid A-Bereich. Das gesamte Lipopolysaccharid-Molekül ebenso wie einige seiner Einzelkomponenten besitzen die oben beschriebenen toxische Effekte. Man glaubt jedoch, dass die meisten dieser toxischen Effekte dem Lipid A-Anteil zuzurechnen sind. Strukturell ist Lipid A aus einem diphosphorylierten Disaccharid aufgebaut, das durch langkettige Fettsäuren acyliert ist.
  • Therapien für Erkrankungen in Verbindung mit Endotoxin sind im Allgemeinen auf die Kontrolle der Entzündungsreaktion gerichtet gewesen. Derartige Therapien schließen eine Corticosteroidbehandlung, die vorgeschlagen worden ist, um eine Endotoxinvermittelte Zellmembranschädigung zu bessern und die Produktion bestimmter biologischer Mediatorsubstanzen zu verringern; Verabreichung von Antikörpern, die zur Neutralisierung von bakteriellem LPS vorgesehen sind; die Behandlung mit Mitteln zur Unterdrückung von Hypotonie oder mit Naloxon, das offensichtlich die hypotensiven Effekte in Verbindung mit dem Sepsissyndrom unterdrückt; sowie die Behandlung mit nicht steroiden entzündungshemmenden Wirkstoffen ein, von denen man behauptet, dass sie Cyclooxygenasen blockieren und dabei die Produktion bestimmter sekundärer Mediatorsubstanzen wie Prostaglandinen und Thromboxan verringern.
  • Jedoch hat keine dieser Therapien bislang zu einer erheblichen Verringerung der Morbidität und Sterblichkeit geführt, die von Sepsis und septischem Schocksyndrom herrühren. Es besteht somit seit langem ein Bedarf an Mitteln zur stärkenden Behandlung dieser Funktionsstörung.
  • Christ, et al., „Anti-Endotoxin-Verbindungen", EP-A-0 536 969, beschreibt bestimmte Disaccharidformulierungen, wie das unten gezeigte B531, die zur Behandlung endogener Toxämie verwendbar sind.
  • Figure 00020001
    B531
  • Die britische Patentanmeldung GB-A-2 220 211 beschreibt bestimmte modifizierte Lipodisaccharide, die durch eine alkalische Hydrolyse unter kontrollierten Bedingungen gebildet werden, die nur den β-Hydroxymyristinsäure-Acylrest entfernt, der an das reduzierende Ende des Glucosamins in 3-Stellung verestert ist. Die modifizierten Produkte sind weniger endotoxisch und erhalten ihre antigenen und immunstimulierenden Eigenschaften.
  • Die japanische Patentanmeldung JP-A-03 135 990 beschreibt bestimmte Lipid-A-3-Etheranaloga und ihre Salze, die Antitumorwirkungen auf Basis von Makrophagenaktivierung besitzen.
  • Andere Literaturzitate, die bestimmte Lipodisaccharide beschreiben, schließen Macher, et al., GB-PS. 2 179 945, Meyers, et al., EP-PS. 172 581, Anderson, et al., U.S.-PS. 4 495 346 und Shiba, et al., U.S.-PS. 5 066 794 ein.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Behandlung von Sepsis, septischem Schock, endogener Toxämie und verwandten Störungen unter Verwendung neuartiger Liposaccharidanaloga gerichtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Vorteile zur pharmazeutischen Verwendung wie eine erhöhte pharmakologische Selektivität, Wirksamkeit und insbesondere eine erhöhte Persistenz der Wirkung. Eine typische Verbindung dieser Erfindung, Verbindung 1, ist nachfolgend gezeigt:
  • Figure 00030001
    Verbindung 1
  • Darüberhinaus ist die vorliegende Erfindung auf die prophylaktische und stärkende Behandlung sämtlicher LPS-vermittelter Störungen gerichtet. Diese Störungen schließen Sepsis, Septikämie (einschließlich endogener Toxämie, aber nicht darauf beschränkt), endogene Toxämie, die aus gramnegativer Bakteriämie stammt (mit ihren begleitenden Sym ptomen des Fiebers, der allgemeinen Entzündung, der disseminierten intravaskulären Koagulation, der Hypotonie, der akuten Niereninsuffizienz, des akuten Atemnotsyndroms, der Schocklunge (ARDS), der Zerstörung von Nierenzellen und/oder des Herzversagens) und verschiedene Formen von septischem Schock (einschließlich endotoxischer Schock, aber nicht darauf beschränkt) ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Auch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der prophylaktischen oder stärkenden Behandlung einer lokalisierten oder systemischen Entzündungsreaktion auf eine Infektion durch verschiedene Arten von Organismen, einschließlich gramnegativer Bakterien, und bei Erkrankungen, die mit der Translokation gramnegativer Bakterien oder der Translokation von Endotoxin aus dem Darm in Verbindung stehen, verwendbar sein.
  • Zusammen werden diese Störungen als systemisches Entzüngsantwortssyndrom oder SIRS bezeichnet (für eine Diskussion dieser Begriffe, siehe Bone, et al., Chest 1992; 101: 1644–55).
  • Definitionen
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung und wie sie hierin verwendet werden, sind die folgenden Begriffe durch die folgenden Bedeutungen definiert, soweit nichts anderes explizit angemerkt ist.
  • Der Begriff „Alkyl" bezeichnet aliphatische, organische Gruppen, die verzweigt oder geradkettig sein können und die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen an irgendeiner Position entlang der Alkylkette substituiert sein können. Alkylgruppen enthalten sowohl Gruppen, die eine einzige unbesetzte Valenz aufweisen, zum Beispiel -CH2-CH3, als auch Alkylengruppen, die zwei unbesetzte Valenzen aufweisen, zum Beispiel -CH2-CH2-. Wie es für den Fachmann offensichtlich ist, wird die einfach- oder doppelt umgesetzte Valenz dazu geeignet sein, Verbindungen zu beschreiben, die chemisch stabil sind.
  • Der Begriff „Pro-Pharmakon", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet irgendeine Verbindung, die eine geringere intrinsische Aktivität als der „Wirkstoff" aufweist, wenn sie aber an ein biologisches System verabreicht worden ist, die „Wirkstoff"-Substanz entweder als ein Ergebnis einer spontanen chemischen Reaktion oder durch eine enzymkatalysierte Reaktion oder eine Stoffwechselreaktion erzeugt. Es wird auf verschiedene Pro-Pharmaka wie Acylester, Carbonate, Phosphate und Urethane verwiesen, die hierin als Beispiele ent halten sind. Die dargestellten Gruppen sind exemplarisch, jedoch nicht erschöpfend und ein Fachmann könnte andere bekannte Arten von Pro-Pharmaka herstellen. Derartige Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formel I fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Der Begriff „pharmazeutisch annehmbare Salze" schließt Salze von Verbindungen der Formel I ein, die aus der Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer organischen oder anorganischen Säure oder Base stammen. Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in nicht-ionischer Form als auch in Salzform verwendbar. In der Praxis beläuft sich die Verwendung der Salzform auf die Verwendung der Basenform; beide Formen liegen im Rahmen der Erfindung.
  • Der Begriff „geometrische Isomere" betrifft „trans"- oder „cis"- (oder „E" oder „Z")-Isomere, wie es allgemein vom Fachmann verstanden wird. Alle geometrischen Isomere liegen im Rahmen der Erfindung.
  • Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und damit als Stereoisomere vorliegen, sowohl als Enantiomere als auch als Diastereomere. Sämtliche Stereoisomere und Gemische davon werden als in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallend betrachtet. Die Synthesebeispiele, die hierin angeführt sind, stellen das am meisten bevorzugte Isomer bereit. Es ist offensichtlich, dass zusätzlich zur Zuckergruppierung weitere asymmetrische Kohlenstoffatome in den Verbindungen der Formel I vorliegen können, wobei sie beispielsweise in den Seitenketten vorliegen. In diesem Fall werden alle resultierenden Diastereomere als in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallend betrachtet.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 beschreibt die Inhibierung der Freisetzung von TNF-α durch Verbindung 1, was die Inhibierung der LPS-vermittelten Induktion des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) in menschlichem Gesamtblut durch eine Verbindung dieser Erfindung zeigt.
  • 2 beschreibt das allgemeine Schema, das verwendet worden ist, um die antagonistische Wirksamkeit des Wirkstoffs nach verschieden langer Inkubation in Gesamtblut zu analysieren.
  • 3 beschreibt die Beziehung zwischen der Zeit und der Fähigkeit der Testverbindung, TNF-α zu inhibieren, und zeigt, dass Verbindung 1 eine überlegene Wirkungs dauer als ein LPS-Antagonist gegenüber B531 aufweist. Diese Daten sind der Durchschnitt von sieben getrennten Experimenten, die jeweils dreifach durchgeführt worden sind.
  • DETAILIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • NEUE LIPOSACCHARIDE
  • Unter einem Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung die neuartige Verwendung substituierter Liposaccharide, die Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00060001
    worin R1 aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00060002
    Figure 00070001
    ausgewählt ist,
    worin J, K und Q jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylgruppe sind; L O, NH oder CH2 ist; M O oder NH ist; und G NH, O, S, SO oder SO2 ist;
    R2 eine geradkettige oder verzweigte C5- bis C15-Alkylgruppe ist;
    R3 aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten C5- bis C15-Alkylgruppe,
    Figure 00080001
    ausgewählt ist,
    worin E NH, O, S, SO oder SO2 ist; A, B und D jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylgruppe sind;
    R4 aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten C4- bis C20-Alkylgruppe und
    Figure 00080002
    ausgewählt ist,
    wobei U und V jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C2- bis C15-Alkylgruppe sind und W Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe ist;
    RA R5 oder R5-O-CH2- ist, wobei R5 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff J', -J'-OH, -J'-O-K', -J'-O-K'-OH und -J'-O-PO(OH)2, ausgewählt ist, wobei J' und K' jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe sind;
    R6 aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, C1- bis C5-Alkoxy und C1- bis C5-Acyloxy, ausgewählt ist;
    A1 und A2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus OH,
    Figure 00090001
    und O-Z-CO2H ausgewählt sind,
    worin Z eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C10-Alkylgruppe ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, umfassen.
  • Ausführungsformen der obigen Formel schließen die Folgenden oder Kombinationen der folgenden ein:
    R2 ist eine geradkettige oder verzweigte C8- bis C15-Alkylgruppe;
    R2 ist eine geradkettige oder verzweigte C9- bis C12-Alkylgruppe;
    R2 ist eine geradkettige oder verzweigte C10-Alkylgruppe;
    A1 und A2 sind unabhängig OH oder -O-PO(OH)2;
    R6 ist eine Hydroxylgruppe;
    R5 ist eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe;
    R1 ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00100001
    ausgewählt,
    worin J, K und Q jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylgruppe sind;
    R3 aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00100002
    ausgewählt ist,
    worin A, B und D jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylgruppe sind;
    die Doppelbindungen von R3 Cis oder Z sind;
    die Doppelbindungen von R3 Trans oder E sind;
    R4 aus der Gruppe, bestehend aus
    einer geradkettigen oder verzweigten C4- bis C20-Alkylgruppe und
    Figure 00110001
    ausgewählt ist,
    wobei U eine geradkettige oder verzweigte C2- bis C2-Alkylgruppe ist, V eine geradkettige oder verzweigte C5- bis C12-Alkylgruppe ist und W Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C2-Alkylgruppe ist;
    RA R2 ist; und RA R5-O-CH2- ist.
  • In anderen Ausführungsformen sind A1 und A2 jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus OH und -O-PO(OH)2, ausgewählt;
    ist R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00120001
    worin J, K und Q jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylgruppe sind;
    ist R2 eine geradkettige oder verzweigte C8- bis C15-Alkylgruppe;
    ist R3 aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00120002
    wobei A, B und D jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylgruppe sind, ausgewählt;
    ist R4
    Figure 00130001
    worin U eine geradkettige oder verzweigte C2- bis C5-Alkylgruppe ist, V eine geradkettige oder verzweigte C5- bis C12-Alkylgruppe ist und W Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe ist;
    ist R5 eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe; und
    ist R6 eine Hydroxylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform sind A1 und A2 -O-PO(OH)2;
    ist R1 aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00130002
    ausgewählt,
    worin J und Q jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe sind, und K eine geradkettige oder verzweigte C8- bis C15-Alkylgruppe ist;
    ist R2 eine geradkettige oder verzweigte C8- bis C15-Alkylgruppe;
    ist R3
    Figure 00140001
    worin A eine geradkettige oder verzweigte C5- bis C12-Alkylgruppe ist und B eine geradkettige oder verzweigte C6- bis C12-Alkylgruppe ist;
    ist R4
    Figure 00140002
    worin U eine geradkettige oder verzweigte C2- bis C5-Alkylgruppe ist, V eine geradkettige oder verzweigte C5- bis C12-Alkylgruppe ist und W Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe ist; und
    ist R5 eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe; und
    ist R6 eine Hydroxylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform sind A1 und A2 -O-PO(OH)2; ist R1 aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00140003
    Figure 00150001
    ausgewählt,
    worin J und Q jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C3-Alkylgruppe sind und K eine geradkettige oder verzweigtkettige C10- bis C12-Alkylgruppe ist;
    ist R2 eine geradkettige oder verzweigte C9- bis C12-Alkylgruppe;
    ist R3
    Figure 00150002
    worin A eine geradkettige oder verzweigte C8- bis C12-Alkylgruppe ist und B eine geradkettige oder verzweigte C6- bis C10-Alkylgruppe ist;
    ist R4
    Figure 00150003
    worin U eine geradkettige oder verzweigte C2- bis C4-Alkylgruppe ist, V eine geradkettige oder verzweigte C5- bis C10-Alkylgruppe ist und W Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C3-Alkylgruppe ist;
    ist R5 eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C3-Alkylgruppe; und
    ist R6 eine Hydroxylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform sind A1 und A2 -O-PO(OH)2;
    ist R1
    Figure 00160001
    ist R2 (CH2)9CH3;
    ist R3
    Figure 00160002
    ist R4
    Figure 00160003
    ist R5 -CH3; und
    ist R6 eine Hydroxylgruppe.
  • Auch Verbindungen, in denen R1 und R3 Sulfonylgruppen sind, d. h., Verbindungen, in denen die Carbonylgruppe in diesen Seitenketten durch SO2 ersetzt ist, im Rahmen der Erfindung. Diese Verbindungen könnten durch Behandeln des geeignet substituierten alkoholischen Zuckers mit dem geeigneten Alkylsulfonylchlorid hergestellt werden. Somit können R1 und R3 auch aus den folgenden ausgewählt sein, wobei A, B, D, E, J, K, L, Q und M wie oben definiert sind:
  • Figure 00170001
  • Darüber hinaus sind Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung, in denen die ungesättigte Stelle in der R3-Seitenkette keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung ist, sondern eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe ist, d. h., Verbindungen, in denen R3 die folgenden Strukturen besitzen kann:
    Figure 00180001
    worin E NH, O, S, SO oder SO2 ist, A jeweils eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylengruppe ist; D eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylgruppe ist; F H, -OT, NT1T2, -CO2T oder Phenyl ist, worin T, T1 und T2 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder einer C1- bis C5-Alkylgruppe ausgewählt sind; und B eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylgruppe ist.
  • Im Allgemeinen sind Verbindungen bevorzugt, in denen:
    R1 aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00180002
    ausgewählt ist,
    worin J, K und Q jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylgruppe sind;
    R2 eine geradkettige oder verzweigte C8- bis C12-Alkylgruppe;
    R3 aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00190001
    ausgewählt ist,
    worin A, B und D jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C15-Alkylgruppe sind;
    R4
    Figure 00190002
    ist,
    worin U eine geradkettige oder verzweigte C2- bis C5-Alkylgruppe ist, V eine geradkettige oder verzweigte C4- bis C10-Alkylgruppe ist und W Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe ist;
    R5 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -J' und -J'OH, ausgewählt ist, wobei J' eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe ist;
    R6 aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen und C1- bis C5-Acyloxy ausgewählt ist;
    A1 und A2 jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus
    OH und
    Figure 00190003
    ausgewählt sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, in denen:
    R1 aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00200001
    ausgewählt ist,
    worin J eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C5-Alkylgruppe ist und K eine geradkettige oder verzweigte C9- bis C14-Alkylgruppe ist;
    R2 eine geradkettige oder verzweigte C8- bis C12-Alkylgruppe ist;
    R3
    Figure 00200002
    ist,
    worin A eine geradkettige oder verzweigte C6- bis C12-Alkylgruppe ist und B eine geradkettige oder verzweigtkettige C4- bis C8-Alkylgruppe ist;
    R4
    Figure 00200003
    ist,
    worin U eine geradkettige oder verzweigte C2- bis C4-Alkylgruppe ist, V eine geradkettige oder verzweigte C5- bis C9-Alkylgruppe ist und W Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C3-Alkylgruppe ist;
    R5 eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C3-Alkylgruppe ist;
    R6 eine Hydroxylgruppe ist; und
    A1 sowie A2
    Figure 00210001
    sind,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Diese Erfindung ist auch auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gerichtet. Hierin werden allgemeine Syntheserouten zur Herstellung verschieden substituierter erfindungsgemäßer Verbindungen offenbart. Die Synthese für eine erfindungsgemäße Verbindung, Verbindung 1, ist unten gezeigt.
  • Die meisten Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind dem Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt. Bestimmte Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind detailliert durch Christ, et al., in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 536 969 beschrieben.
  • Eine Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Folgenden skizziert.
  • Obwohl dieses Beispiel die Herstellung von Verbindung 1 beschreibt, wird die Verwendung abweichender Ausgangsmaterialien andere Analoga dieser Erfindung ergeben. Somit ist die Synthese tatsächlich allgemeiner Natur.
  • Beispielsweise wird die Verwendung alternativer Alkylierungsmittel in Syntheseschritt 22 Analoga mit sich strukturell unterscheidenden Substituenten an R1 zur Verfügung stellen.
  • Das Substitutionsmuster an R2 wird durch die Verwendung des geeigneten Alkylierungsmittels in Schritt 15 gesteuert.
  • Darüberhinaus wird die Substitution geeigneter, alternativer Verbindungen in Schritt 25 in der Synthese Analoga erzeugen, die sich hinsichtlich R3 unterscheiden.
  • Analoga ohne oxidierte Seitenkette an RA können unter Verwendung geringer Veränderungen im unten gezeigten Syntheseschema hergestellt werden, wie es dem Fachmann bekannt sein wird. Für die Verbindung, in der RA Methyl ist, könnte in dem Produkt aus Syntheseschritt 8, dem Tosylat, diese Abgangsgruppe durch Jod in der Finkelstein-Reaktion ersetzt sein. Die Jodverbindung könnte durch Behandlung mit Zinkmetall unter Erhalt einer Methylgruppe an der Stelle RA dehalogeniert werden.
  • Eine repräsentative Synthese der R4-Seitenkette ist im Folgenden skizziert. Die Herstellung von Veränderungen dieser Seitenkette können durch Ersetzen des Ausgangsmaterials durch andere geeignete Ausgangsmaterialien erzielt werden. Beispielsweise kann die Länge oder die Verzweigung dieser Seitenkette hergestellt werden, indem vom geeigneten Ausgangsmaterial ausgegangen wird. Auf diese Weise wird die Verwendung alternativer Tosylate in Schritt 6 eine Veränderung in R4 erzeugen.
  • Figure 00220001
  • Damit stellt die unten kurz skizzierte Synthese verschiedene Wege zu den Verbindungen dieser Erfindung zur Verfügung. (Für Details hinsichtlich der Synthese, siehe die folgenden experimentellen Beispiele.)
  • Figure 00230001
    Verbindung 1 (als Natriumsalz)
  • Die Anmelder glauben, dass die obige Route, Route 1, wegen einer Reihe von Faktoren wie die Verwendung billigerer Ausgangsmaterialien, höhere Ausbeuten und die Verwendung von weniger toxischen, chemischen Stoffen die überlegene Methode zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist. Die unten dargestellte Route, Route 2, kann verwendet werden, um Verbindungen dieser Erfindung herzustellen.
  • Die meisten Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind dem Fachmann gut bekannt. Bestimmte Reagenzien und Ausgangsmaterialien für diese Herstellung sind detailliert von Christ, et al., in der U.S.-Patentanmeldung 07/935,050 beschrieben, auf deren Offenbarung hierin expressis verbis Bezug genommen wird. Obwohl dieses Beispiel die Herstellung von Verbindung 1 beschreibt, wird die Verwendung abweichender Ausgangsmaterialien andere Analoga dieser Erfindung erzielen. Somit ist die Synthese tatsächlich allgemeiner Natur.
  • Beispielsweise wird die Verwendung alternativer Alkylierungsmittel bei der Herstellung der Zwischenstufe U andere Analoga mit sich strukturell unterscheidenden Substituenten an R1 zur Verfügung stellen.
  • Das Substitutionsmuster an R2 wird durch die Verwendung des geeigneten Alkylierungsmittels bei der Herstellung der Zwischenstufe O gesteuert.
  • Darüber hinaus wird die Substitution geeigneter alternativer Verbindungen für die Zwischenstufe E bei der Herstellung der Zwischenstufe G Analoga erzeugen, die sich hinsichtlich R3 unterscheiden.
  • Eine repräsentative Synthese der R4-Seitenkette ist im Folgenden skizziert. Die Herstellung von Abänderungen dieser Seitenkette kann durch Ersetzen des Ausgangsmaterials durch andere geeignete Ausgangsmaterialien erzielt werden. Beispielsweise können die Länge oder Verzweigung dieser Seitenkette hergestellt werden, indem von dem geeigneten Ausgangsmaterial ausgegangen wird. (Für Details hinsichtlich dieser Synthese, siehe die folgenden experimentellen Beispiele.)
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Eine repräsentative Herstellung des „linken" Teils ist im Folgenden skizziert.
  • Figure 00250002
  • Eine repräsentative Synthese des „rechten" Teils von Verbindung 1 ist im Folgenden gezeigt.
  • Figure 00260001
  • Diese beiden „Hälften" des Moleküls werden nachfolgend wie im Folgenden skizziert gekoppelt und unter Erhalt von Verbindung 1 weiter bearbeitet.
  • Figure 00260002
  • Figure 00270001
    Verbindung 1 (Natriumsalz)
  • FORMULIERUNGEN
  • Lipid A-Analoga werden in Dosierungen verabreicht, die für geeignete Inhibierung der LPS-Aktivierung von Zielzellen sorgen; im Allgemeinen liegen diese Dosierungen vorzugsweise zwischen 0,01–50 mg/Patient, bevorzugter zwischen 0,05–25 mg/Patient und am bevorzugtesten zwischen 1–12 mg/Patient. Am meisten bevorzugt werden diese Dosierungen über drei Tage hinweg als kontinuierliche Infusion verabreicht.
  • Der Begriff „parenteral", wie er hierin verwendet wird, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intraarterielle Injektionen mit einer Reihe von Infusionstechniken ein. Intraarterielle und intravenöse Injektionen, wie sie hierin verwendet werden, schließen eine Verabreichung durch Katheter ein. Für bestimmte Indikationen bevorzugt sind Verabreichungsmethoden, die einen raschen Zugang zum Gewebe oder zum Organ, das behandelt wird, gestatten, wie zum Beispiel intravenöse Injektionen zur Behandlung endogener Toxämie.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die das aktive Ingredienz enthalten, können in jeglicher, für das beabsichtigte Verabreichungsverfahren geeigneten Form vorliegen.
  • Wässrige Suspensionen der Erfindung enthalten die aktiven Materialien in Mischung mit zur Herstellung wässriger Suspensionen geeigneten Excipienzien. Derartige Excipienzien schließen ein Suspendierungsmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi und ein Dispergierungsmittel oder Benetzungsmittel wie ein natürlich vorkommendes Phosphatid (z. B. Lecithin), ein Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit einer Fettsäure (zum Beispiel Polyoxyethylenstearat), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen, aliphatischen Alkohol (z. B. Heptadecaethylenoxycetanol), ein Kondensationsprodukt aus Ethylenoxid mit einem partiellen Ester, der aus einer Fettsäure und einem Hexitolanhydrid stammt, (z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat) ein. Die wässrige Suspension kann ebenso ein oder mehrere Konservierungsmittel wie Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung liegen vorzugsweise in der Form einer sterilen, injizierbaren Zubereitung vor, wie zum Beispiel einer sterilen, injizierbaren, wässrigen oder öligen Suspension. Diese Suspension kann nach dem Stand der Technik unter Verwendung dieser geeigneten Dispergierungs- oder Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel formuliert sein, die oben erwähnt worden sind. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann ebenso eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, wie zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol, oder als lyophilisiertes Pulver hergestellt. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln sind diejenigen, die verwendet werden können, Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich können gewöhnlicherweise sterile, fette Öle als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt werden. Zu diesem Zweck können sämtliche farblosen, fetten Öle, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Zusätzlich dazu können Fettsäuren wie Ölsäure ebenso bei der Herstellung der Injektionen verwendet werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen wässrige und nicht wässrige, isotone, sterile Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten, die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Recipienten isoton machen; sowie wässrige und nicht wässrige, sterile Suspensionen ein, die Suspendierungsmittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in dicht verschlossenen Behältnissen für eine Einheitsdosis oder Mehrfachdosis dargereicht werden, beispielsweise Ampullen und Phiolen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, was allein die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erforderlich macht. Lösungen für eine extratemporäre Injektion und Suspensionen können aus sterilen Pulvern der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden. Es ist jedoch offensichtlich, dass der spezielle Dosierungsgrad für jeden speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, die die Aktivität der speziellen, verwendeten Verbindung, das Alter, das Körpergewicht, den generellen Gesundheitszustand und das Geschlecht des Individuums, das behandelt wird, die Zeit und die Art der Verabreichung, die Geschwindigkeit der Ausscheidung, andere Wirkstoffe, die vorher verabreicht worden sind, und die Schwere der speziellen Erkrankung, die die Therapie erfährt, einschließen.
  • BEISPIELE
  • Beispiele der Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens schließen das Folgende ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellung können durch die Beispiele weiter verstanden werden, die einige der Verfahren, durch die diese Verbindungen hergestellt oder verwendet werden, veranschaulichen. Diese Beispiele sollten nicht so ausgelegt sein, dass sie die Erfindung speziell einschränken, und Variationen der Erfindung, die jetzt bekannt sind oder später entwickelt werden, sollen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung, wie sie nachfolgend beansprucht wird, fallen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Verbindungsnummer gemäß den folgenden Tabellen bezeichnet.
  • Figure 00300001
    Formel 1
  • Figure 00300002
  • Figure 00300003
    Formel 1
  • Figure 00310001
  • CHEMISCHE BEISPIELE
  • Soweit nichts anderes angemerkt ist, wurden alle Reaktionen unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Zwischenstufen und Endprodukte ergaben Spektralanalysen (beispielsweise Kernresonanzspektroskopie und/oder Massenspektroskopie), die mit ihrer vorgeschlagenen Struktur konsistent waren. Reaktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel kontrolliert. Soweit nichts anderes angemerkt ist, wurde preparative Chromatographie an Silicagel durchgeführt.
  • Herstellung von Verbindung 1 gemäß Route 1
  • Sämtliche empfindlichen Reaktionen wurden unter Stickstoff und in einer trockenen Apparatur durchgeführt und wasserfreies Natriumsulfat wurde als Trocknungsmittel verwendet, soweit nichts anderes angegeben ist. Alle Produkte lieferten zufriedenstellende Kernresonanzspektren.
  • Reinigung von
  • Figure 00310002
  • Das Material (5 kg) wurde an Silica chromatographiert und mit einem Gradienten aus Hexan und EtOAc (100% bis 33% Hexan) eluiert. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und destilliert (97–100°C bei 0,15 mm Hg). Ausbeute: 4,513 g reines Produkt.
  • Figure 00320001
  • Zu einer eiskalten Lösung des Ester (4500 g, 22,2 Mol) in 12,6 l THF wurde Natriumhydroxid (27 Mol) in 10.8 l Wasser gegeben. Das Gemisch wurde kurz gerührt und mit 2,5 l konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht noch einmal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt kristallisierte langsam unter Erhalt von 2983 g eines weißen Pulvers.
  • Reinigung von
  • Figure 00320002
  • Zu einer Lösung der Säure (15,8 Mol) in 33 l Acetonitril wurde Dicyclohexylamin (16,7 Mol) gegeben. Die Lösung wurde auf 60°C erhitzt und man ließ über Nacht abkühlen. Die Kristalle wurden gesammelt, zweimal mit Lösungsmittel gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Zu einer Suspension von vorher mit Methanol gewaschenem Amberlite IR-120 Plus (12 kg) in EtOAc (24 l) und Wasser (24 l) wurde das obige Salz gegeben. Das Gemisch wurde mehrere Stunden lang gerührt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde noch einmal mit EtOAc (12 l) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter Erhalt von 2997 g eines weißen Feststoffs konzentriert.
  • Figure 00320003
  • Zu einer heißen (~67°C) 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (8 l) in THF wurde langsam eine Lösung der Säure (1 kg) in 4 l THF gegeben. Man ließ die Lösung über Nacht abkühlen. Die Lösung wurde langsam zu einer 1 M wässrigen HCl (5 l) versetzt. Das Gemisch wurde mit Toluol (12 l) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum unter Erhalt eines Sirups entfernt, der unter Erhalt von 914 g eines hellgelben Öls destilliert wurde (103°C).
  • Figure 00330001
  • Zu einer 0°C kalten Lösung des Diols (913,8 g) in Pyridin (3 l) wurden 3 l Triethylamin, daraufhin eine Lösung von Tosylchlorid (1 kg) in Pyridin (1,5 l) und Triethylamin (1,5 l) gegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht erwärmen und goss es auf eine kalte Lösung von 6 M wässriger HCl (16 l) und Methylenchlorid (8 l). Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zweimal an Silica chromatographiert und mit einem Gradienten aus Hexan : EtOAc (9 : 1 bis 1 : 6) unter Erhalt von 642 g des Tosylats eluiert.
  • Figure 00330002
  • Zu einer Suspension einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl (8,68 Mol) in 1,15 l DMF und 1,1 l THF wurde langsam das Tosylat (1,139 kg) und Methyljodid (7,7 kg) in 1,15 l DMF und 1,1 l THF gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, nachfolgend mit DMF (3 l) verdünnt und langsam zu einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegeben. Das Gemisch wurde mit Hexan (8 l) extrahiert, das getrocknet wurde (Natriumsulfat) und von dem das Lösungsmittel unter Erhalt eines orange nen/braunen Öls entfernt wurde. Das Öl wurde an Silica chromatographiert und mit einem Gradienten (Hexan EtOAc 100 : 1 bis 6 : 1) unter Erhalt von 940 g eines hellgelben Öls eluiert.
  • Figure 00340001
  • Zu einer Suspension des Aminozuckers (1019 g) in 5 l MeOH wurde eine 25%ige Lösung von NaOMe in MeOH (1080 ml, 5 Mol), und nachfolgend 610 ml Ethyltrifluoracetat gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Isopropanol verrieben. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand mit weiterem Isopropanol unter Erhalt von 1369 g des Produkts gewaschen.
  • Figure 00340002
  • Zu einer Suspension des Hydroxyzuckers (1300 g) in Pyridin (4 l) wurde Dimethylaminopyridin (79 g) und daraufhin Essigsäureanhydrid (2713 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Toluol (5 × 500 ml) wurde zugegeben und ebenfalls unter reduziertem Druck unter Erhalt eines Feststoffs entfernt, der an Silica chromatographiert wurde. Eluierung mit Hexan : EtOAc (1 : 1) ergab 1479 g eines weißen Feststoffs.
  • Figure 00340003
  • Zu einer Lösung des acetylierten Zuckers (1479 g) in 8 l Methylenchlorid wurde Allylalkohol (764 ml) und nachfolgend langsam Zinntetrachlorid (976 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und langsam auf eiskaltes Wasser (7,5 l) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an Silica (7,5 kg) chromatographiert und mit einem Hexan : EtOAc-Gradienten (4 : 1 bis 1 : 1) unter Erhalt von 1327 g eines hellgelben Öls eluiert.
  • Figure 00350001
  • Zu einer eiskalten Lösung des geschützten Zuckers (1322 g) in 8,5 l Methanol wurde eine 25%ige Lösung von NaOMe in MeOH (437 ml) während einer Stunde gegeben. Dazu wurden 1740 g vorher gewaschenes Amberlite IR-120 Plus-Harz gegeben. Das Gemisch wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand an Silica chromatographiert. Eluierung mit Methanol ergab 907 g des Produkts.
  • Figure 00350002
  • Das Triol wurde in Aceton (7,5 l) suspendiert und Kampfersulfonsäure (85 g) wurde zugegeben und daraufhin wurde langsam 2,2-Dimethoxypropan (965 ml) zugegeben. das Gemisch wurde über Nacht gerührt und nachfolgend wurde Triethylamin (51 ml) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt eines braunen Feststoffs entfernt, der an Silica chromatographiert wurde. Eluierung mit einem Hexan : EtOAc-Gradienten (3 : 1 bis 2 : 1) ergab 842 g eines halbweißen Gummis.
  • Figure 00360001
  • Zu einer Suspension einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl (82 g) in 2,21 THF und 580 ml DMF wurden das Tosylat (351 g) und eine Lösung des freien Alkohols (400 g) in einer Mischung aus 1360 ml THF und 360 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und es wurde Methanol und nachfolgend Wasser (2 l) zugegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt. Das resultierende Gemisch wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Hexan : EtOAc (19 : 1 bis 1 : 1) ergab 711 g.
  • Figure 00360002
  • Zu einem Gemisch aus 48%iger wässriger Fluorwasserstoffsäure in 1500 ml Acetonitril in einer Teflonflasche wurde eine Lösung des Ausgangsmaterials (613 g) in 750 ml Acetonitril und 750 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt und auf 8 l Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (4 × 2 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Methylenchlorid : Methanol (39 : 1 bis 9 : 1) ergab 519 g des Produkts.
  • Figure 00370001
  • Zu einer Lösung des Diols (577 g) in Pyridin (5 l) wurden Tosylchlorid (339 g) und N,N-Dimethylaminopyridin (14,5 g) gegeben. Das Gemisch wurde zwei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und nachfolgend auf 14 l kalter, wässriger 1 M Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (2 × 5 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung (Hexan : EtOAc, 6 : 1 bis 1 : 1) ergab 632 g eines gelben Sirups, der beim Stehen langsam kristallisierte.
  • Figure 00380001
  • Zu einer 85°C warmen Lösung von 25% Natriummethanolat in Methanol (1825 ml) in DMF (1365 ml) wurde das Tosylat (714 g) in DMF (1365 ml) während 1,25 Stunden gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, auf 4°C abgekühlt und auf ein eiskaltes Gemisch aus wässriger 1 M Salzsäure und 4,6 kg Eis gegossen. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 l Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit 2 × 4 l EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silica gereinigt. Gradienteneluierung (Hexan : Ethylacetat 3 : 1 bis 1 : 1) ergab 549 g eines hellgelben bis weißen Feststoffs.
  • Figure 00380002
  • Diese Reaktion wurde unter Argon durchgeführt. Zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (139 g) in 440 ml DMSO wurde eine Lösung des Zuckers (247 g) in 440 ml wasserfreiem DMSO gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang auf 85°C erhitzt, nachfolgend mit 250 ml Wasser versetzt, das Gemisch wurde über Nacht auf 85°C erhitzt und in einem Eisbad abgekühlt. Das Gemisch wurde auf 3,5 l Kochsalzlösung gegossen und das Gemisch wurde mit 3 × 750 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und unter Erhalt von 560 g eines braunen Öls eingeengt.
  • Figure 00390001
  • Zu einem Gemisch des freien Amins (199 g) in 780 ml THF und 390 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung wurde Troc-Cl (157 g) gegeben. Nach einer halben Stunde wurde das Gemisch langsam auf eine Lösung von 500 ml von 40%igen, wässrigen Methylamin und 3 l Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 2 × 1750 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Hexan : EtOAc (5 : 1 bis 1 : 1) ergab eine quantitative Ausbeute von 287 g eines gelben bis cremefarbenen Feststoffs.
  • Figure 00400001
  • Zu einer Lösung des Hydroxyzuckers in 2 l Methylenchlorid wurden Tetrazol (155,6 g) und nachfolgend Diallyldiisopropylphosphoramidit (182 ml) gegeben. Nach einer halben Stunde wurde das Gemisch auf ein eiskaltes Gemisch von Oxone® (Kaliumperoxymonosulfat) (455,6 g), Wasser (1,25 l) und THF (2,5 l) gegossen. Nach 15 Minuten wurde dieses Gemisch auf kaltes, 10%iges, wässriges Natriumthiosulfat gegossen. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch mit 2 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Hexan/Ethylacetat (6 : 1 bis 2 : 1) ergab 205,7 g eines hellgelben Sirups.
  • Figure 00400002
  • Zu einer Lösung von 48%iger wässriger Fluorwasserstoffsäure, 400 ml, in Acetonitril, 1,2 l, wurde in einem Tefloncontainer eine Lösung des Zuckers, 138,8 g, in Methylenchlorid, 500 ml, gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, mit 3 l Wasser verdünnt und mit 2,4 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung (Hexan : Ethylacetat 2 : 1 bis 1 : 1) und nachfolgende Eluierung mit einem Gradienten aus Methylenchlorid : Methanol (19 : 1 bis 9 : 1) lieferte 129,2 g eines wachsigen Gummis.
  • Figure 00410001
  • Zu einer eiskalten Lösung von 450 g 1-Decanol in 685 ml Triethylamin und 1125 ml Methylenchlorid wurden 330 ml Mesylchlorid gegeben. Das Kühlbad wurde nach 1 1/2 Stunden entfernt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 2,5 l 1 M wässrige Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde mit 3 × 2 l Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Eluierung mit 1 : 1 Hexan : Ethylacetat ergab 651 g des Produkts.
  • Figure 00410002
  • Zu einer Suspension einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 1 l THF und 470 ml DMF wurde eine Lösung des Alkohols in 280 ml DMF und 1 l THF wäh rend einer Stunde gegeben. Nachfolgend wurden 470 g des Mesylats während 15 Minuten zugegeben. Nach zwei Tagen wurden 400 ml Methanol und nachfolgend 4 kg Eis und 4 l Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit 2 × 4 l Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Hexan : EtOAc (39 : 1 bis 2 : 1) ergab 618 g.
  • Figure 00420001
  • Eine Lösung von 520 g des Zuckers in 5,2 l Eisessig und 1,3 l Wasser wurde über Nacht gerührt. Sie wurde auf 7,5 l Wasser gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol (3 × 500 ml) unter reduziertem Druck unter Erhalt von 458 g getrocknet.
  • Figure 00420002
  • Diese Reaktion wurde unter Argon durchgeführt. Zu einer Suspension von 295 g Kalium-t-butoxid in 1 l DMSO wurde eine Lösung von 340 g des Zuckers in 1,5 l DMSO gegeben. Das Gemisch wurde 1 1/4 Stunden lang auf 85°C erwärmt und es wurden 1,4 l 3 M wässriges Kaliumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 85°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf ein Gemisch aus 3,5 l Kochsalzlösung und 3,5 l Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Methylenchlorid : Methanol (19 : 1 bis 4 : 1) ergab 740 g des Produkts.
  • Figure 00430001
  • Eine Lösung von 740 g des Aminozuckers in 338 g Benzophenonimin wurde über Nacht bei 45°C erwärmt. Das Gemisch wurde an Silica chromatographiert und mit einem Gradienten aus Hexan/Ethylacetat (39 : 1 bis 1 : 1) unter Erhalt von 71 g eines hellgelben Feststoffes eluiert.
  • Figure 00440001
  • Zu einer Lösung von 366 g des Diolzuckers in 1,3 l DMF wurden 118 g Imidazol und nachfolgend 117 g t-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Nach 5 Minuten wurde das Gemisch auf 1,4 l wässriges, gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Hexan/Ethylacetat (49 : 1 bis 4 : 1) ergab 446 g eines Sirups.
  • Figure 00440002
  • Zu einer Lösung von 437 g des Alkohols in 3 l Toluol wurden 225 ml Pyridin gegeben und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. 531 ml einer 1,9 M Lösung von Phosgen in Toluol wurden zugegeben und die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt. 469 ml Allylalkohol wurden zugeben. Nach 40 Minuten wurden 2,3 l gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Hexan/Ethylacetat (49 : 1 bis 4 : 1) ergab 441 g eines gelben Sirups.
  • Figure 00450001
  • Zu einer Lösung von 431 g des Zuckers in 200 ml THF wurden 330 ml Eisessig und 110 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde drei Stunden lang gerührt, in Eis gekühlt und es wurden 6,6 l 1 M wässriges Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wurde mit 2 × 2 l Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Methylenchlorid : Methanol (19 : 1 bis 4 : 1) ergab 309 g des Amins als ein Sirup.
  • Figure 00460001
  • Zu einer eiskalten Lösung von 309 g des Aminozuckers in 3 l Methylenchlorid wurden 435 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und nach 10 Minuten 275 g der Carbonsäure gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt; die wässrige Schicht noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung (Hexan : Ethylacetat 19 : 1 bis 3 : 1) ergab 338 g eines gelben Sirups.
  • Figure 00460002
  • Zu einer Lösung von 11 ml 48%iger wässriger Fluorwasserstoffsäure in 293 ml Acetonitril wurden 4,6 g Silicagel und nachfolgend eine Lösung von 146,7 g des Zuckers in 147 ml Methylenchlorid gegeben. Nach einer halben Stunde wurde das Gemisch mit 975 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung (Hexan : Ethylacetat 5 : 1 bis 0 : 1) ergab 110,4 g eines cremefarbenen, wachsigen Feststoffs.
  • Figure 00470001
  • Zu einer Lösung von 129 g des Zuckers in 500 g Trichloracetonitril wurden 240 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang gerührt und durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid gewaschen, die Filtrate wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung (Hexan : Ethylacetat 1 : 1 bis 0 : 1) ergab 145,7 g eines gelben Gummis.
  • Figure 00480001
  • 145,7 g des linken Zuckers und 109,2 g des rechten Zuckers wurden durch Verdampfen von Toluol (3 × 200 ml) azeotrop getrocknet. Eine Lösung der beiden Zucker in 750 ml Methylenchlorid wurde zu einer eiskalten Lösung von 62,7 g Silbertriflat in 130 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf ein Gemisch aus gesättigter wässriger Natriumbicarbonat- und Natriumthiosulfatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zweimal an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1 bis 1 : 1) ergab 189,56 g eines klebrigen Schaums.
  • Figure 00490001
  • Zu einer Lösung von 188,7 g des Disaccharids in 590 ml THF wurden 457,6 g Zinkstaub und nachfolgend 395 ml Eisessig gegeben. Nach eine halben Stunde wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen wurde mit THF gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Abdestillieren von Benzol von dem Rückstand (4 × 250 ml) unter Erhalt von 223,1 g eines rosafarbenen Gummis azeotrop getrocknet.
  • Figure 00500001
  • Zu einer Lösung von 223,1 g des Zuckers in 1,3 l THF wurde eine Lösung von 37,5 g Natriumbicarbonat in 250 ml Wasser gegeben. 67,4 g cis-11-Octadecenoylchlorid wurden zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1 bis 0 : 1) ergab 160,2 g eines hellgelben Wachses.
  • Figure 00510001
  • Eine Lösung von 161,3 g des Zuckers in 215 ml Methylenchlorid wurde in einer Teflonflasche zu einer Lösung von 150 ml 48%iger Fluorwasserstoffsäure in 474 ml Acetonitril gegeben. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch auf 500 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert. Gradienteneluierung (Methylenchlorid : Ethylacetat : Methanol 500 : 500 : 20 bis 500 : 500 : 160) lieferte einen gelben, wachsigen Gummi.
  • Figure 00520001
  • 719 mg des Zuckers wurden in Methylenchlorid gelöst und Natriumsulfat (1,4 g) wurde zugegeben. Diallyldiisopropylphosphoramidit (189 μl) und Tetrazol (162 mg) wurden zugegeben, das Gemisch 10 Minuten lang gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (192 mg) in Methylenchlorid (4 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Erhalt von 660 mg chromatographiert.
  • Figure 00530001
    Verbindung 1 (Natriumsalz)
  • Zu einer Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (166 mg) in 2 ml eines Tetrahydrofuran-Essigsäure-Gemisches (10 : 1) wurde eine Lösung der Zwischenstufe Z (660 mg) in 3 mL desselben Lösungsmittelgemisches gegeben. Nach 30 Minuten wurde zusätzliches Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben. Nach zusätzlichen 1 1/2 Stunden wurde Toluol zugegeben und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde durch Chromatographie an Diethylaminoethylcellulose gereinigt. Das gereinigte Gemisch wurde in 0,1 N wässrigem Natriumhydroxid gelöst, durch einen sterilen 0,45 μ-Filter filtriert und durch HPLC an einer YMC-Pack ODS-AP-Säule unter Erhalt von 130 mg von Verbindung 1 gereinigt.
  • Analytische Daten für Verbindung 1, hergestellt gemäß den oben beschriebenen Methoden, sind unten angegeben:
    Verbindung 1: 1H NMR (CD3OD) δ: 5,3 (1H, m), 4,6 (1, m), 4,0 (m, m), 3,9 (1H, d), 3,7 (1H, t), 3,6 (1H, t), 3,4 (3H, s), 3,3 (3H, t), 2,6 (2H, t), 2,3 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,7 1,2 (m, m), 0,9 (6H, t).
    31P NMR (CD3OD) δ: 4,71, 3,98.
  • Herstellung von Verbindung 1 nach Route 2
  • Herstellung von Verbindung 1
  • Beispiel 1: Zwischenstufe B
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe A (15 g), hergestellt gemäß der Methode von Christ, et al., europäische Patentanmeldung 92 309 057.5, in CH2Cl2 (150 ml) und 48% HBF4 (29,2 g), die mittels eines Eisbades gekühlt wurde, wurde TMSCHN2 (165 ml als eine 2 M-Lösung in Hexan) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Reaktion gemäß DSC beinahe vollständig war, und dann wurden Methanol (20 ml) und nachfolgend Essigsäure (10 ml) zugegeben. Wässriges Natriumbicarbonat wurde zugegeben und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Chromatographie des Rückstands lieferte 14,9 g B.
  • Beispiel 2: Zwischenstufe C
  • Zu einer kalten Lösung (0°C) von B (14,9 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde langsam Diisobutylaluminiumhydrid (140 ml als eine 1 M-Lösung in Hexan) gegeben, bis die Reaktion vollständig war, bestimmt durch DSC. Die Reaktion wurde durch Zugabe von wässriger 1 N Salzsäure (100 ml) und nachfolgend konzentrierter Salzsäure (50 ml) gequencht. Man ließ sich die Schichten trennen und die wässrige Schicht wurde nocheinmal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden daraufhin mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Silica wurden 12,06 g der Zwischenstufe C erhalten.
  • Beispiel 3: Zwischenstufe D
  • Zu einer Lösung von C (10,64 g) in Methylenchlorid (40 ml) wurden Triethylamin (15,75 ml), p-Toluolsulfonylchlorid (11,86 g) und Dimethylaminopyridin (690 mg) gegeben. Man ließ die resultierende Suspension rühren, bis die Reaktion vollständig war, bestimmt mittels DSC, und nachfolgend wurde die Reaktion durch wässrige Aufarbeitung mit Methylenchloridextraktion gequencht. Nach Reinigung durch Chromatographie an Silica wurden 18,7 g D erhalten.
  • Beispiel 4: Zwischenstufe E
  • Zu e iner Lösung von D (18,7 g) in 200 ml Aceton wurde Natriumjodid (24,6 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Hexan verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde entfernt. Chromatographie (Silica) ergab 15,4 g E als eine farblose Flüssigkeit.
  • Beispiel 5: Zwischenstufe F
  • Diese Verbindung wurde gemäß der Methode von Christ, et al., europäische Patentanmeldung 92 309 057.5 hergestellt.
  • Beispiel 6: Zwischenstufe G
  • Zu einer Lösung von 18,6 g der Zwischenstufe F und 15,4 g der Zwischenstufe E in Hexan wurden 23,9 g Silberoxid gegeben und das Gemisch über Nacht refluxiert. Das Gemisch wurde abgekühlt, durch Diatomeenerde filtriert, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand unter Erhalt von Zwischenstufe G (21 g) als ein farbloser Sirup chromatographiert (Silica).
  • Beispiel 7: Zwischenstufe H
  • Zu einer kalten Lösung (0°C) von Zwischenstufe G (21 g) in Methylenchlorid wurden tropfenweise 3,5 ml 48%ige Tetrafluorborsäure gegeben. Nach 5 Minuten wurde das Gemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und unter Erhalt von 18,7 g der Zwischenstufe H als ein farbloser Sirup chromatographiert (Silica).
  • Beispiel 8: Zwischenstufe I
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe H (17,6 g) in reinem Methyljodid (105 ml) wurde Silberoxid (83 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, nachfolgend mit Hexan verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid (40 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und es wurden Imidazol (2,44 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (4,7 ml) zugegeben. Es wurde über Nacht gerührt und 150 ml Natriumbicarbonatlösung wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und unter Erhalt von 10,5 g der Zwischenstufe I als ein farbloser Sirup chromatographiert (Silica).
  • Beispiel 9: Zwischenstufe J
  • Zwischenstufe I wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden Diallyldiisopropylphosporamidit (7,4 ml) und nachfolgend Tetrazol (6,37 g) gegeben. Das Gemisch wurde gekühlt und 20 Minuten lang gerührt. Eine Suspension von m-Chlorperoxybenzoesäure (24,2 mmol) in 50 ml Methylenchlorid wurde über 15 Minuten hinweg zugegeben, während die Temperatur der Reaktion unter –60°C gehalten wurde. Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Chromatographie (Silica) ergab 14,0 g eines farblosen Sirups von Zwischenstufe J.
  • Beispiel 10: Zwischenstufe K
  • Zu einer Suspension von 39,5 g Di(thiophenyl)zinn (hergestellt gemäß der Methode von Christ, et al., europäische Patentanmeldung 92 309 057.5) in 235 ml Methylenchlorid wurde Thiophenol (12 ml) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise Triethylamin gegeben. Ein Teil (150 ml) dieses „Zinnreagens"-Gemisches wurde im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise zu einer Lösung der Zwischenstufe J (12,9 g) in 25 ml Methylenchlorid gegeben. Der Rest des „Zinnreagenses" wurde im Verlauf von 30 Minuten zugegeben, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässrigem 1 N Natriumhydroxid und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand unter Erhalt von 11,1 g eines gelben Sirups, Zwischenstufe K, chromatographiert.
  • Beispiel 11: Zwischenstufe L
  • Zu einer kalten Lösung der Zwischenstufe K (11,1 g) und Pyridin (7,1 ml) in 80 ml Methylenchlorid wurde Trichlorethylchlorformiat (2,9 ml) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Chromatographie lieferte 12,96 g der Zwischenstufe L als hellgelben Feststoff.
  • Beispiel 12: Zwischenstufe M
  • Zwischenstufe L, 12,96 g, wurde in Methylenchlorid gelöst. Zu diesem Gemisch wurde eine 6 M Lösung von Fluorwasserstoff in Acetonitril gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt. Wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Chromatographie lieferte 10,9 g eines bernsteinfarbenen Sirups, Zwischenstufe M.
  • Beispiel 13: Zwischenstufe N
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe M (9,5 g) in 50 ml Trichloracetonitril wurde Kaliumcarbonat (15 g) gegeben und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Chromatographie ergab 14,5 g der Zwischenstufe N, die auf einmal in Beispiel 19 verwendet wurde.
  • Beispiel 14: Zwischenstufe O
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe F (160 g) in Hexan (475 ml) und Joddecan (474 ml) wurde Silberoxid (723 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei 70°C 2 Stunden lang im Dunkeln erwärmt und durch Diatomeenerde filtriert. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Erhalt von 221 g der Zwischenstufe O als ein farbloses Öl chromatographiert.
  • Beispiel 15: Zwischenstufe P
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe O (30 g) in Methylenchlorid (90 ml) und Acetonitril (90 ml) wurde eine Lösung von 48%igem, wässrigem Fluorwasserstoff (9 ml) in Acetonitril (81 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und es wurden 350 ml wässriges Natriumbicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand unter Erhalt von 30 g der Zwischenstufe P als ein gelbes Öl chromatographiert.
  • Beispiel 16: Zwischenstufe Q
  • Zu einer kalten Lösung (0°C) von Zwischenstufe P (30 g) und Imidazol (10,2 g) in Methylenchlorid (500 ml) wurde t-Butyldimethylsilylchlorid (10,85 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden lang gerührt und dann auf 400 ml gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat), das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand unter Erhalt von 34,5 g der Zwischenstufe Q als ein farbloser Sirup chromatographiert.
  • Beispiel 17: Zwischenstufe R
  • Zu einer kalten Lösung (0°C) von Zwischenstufe Q (32,2 g) und Pyridin (184 ml) in Toluol (213 ml) wurde eine 1,94 M Lösung von Phosgen in Toluol gegeben. Nach 20 Minuten wurde Allylalkohol (31 ml) zugegeben und das Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Wässriges Natriumbicarbonat wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Chromatographie lieferte 36,9 g der Zwischenstufe R als ein farbloser Sirup.
  • Beispiel 18: Zwischenstufe S
  • Zu einer Lösung von 2,4 ml 48%igem, wässrigem Fluorwasserstoff in 48 ml Acetonitril wurde eine Lösung der Zwischenstufe R (20 g) in Methylenchlorid (24 ml) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Chromatographie lieferte 11 g der Zwischenstufe S als ein farbloser Sirup.
  • Beispiel 19: Zwischenstufe T
  • Zwischenstufe S (8,97 g) und Zwischenstufe N (14,5 g) wurden in Toluol (20 ml) gelöst und das Gemisch wurde durch azeotropes Entfernen des Lösungsmittels getrocknet. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Das getrocknete Gemisch wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst, das langsam zu einer Lösung von Silbertriflat (5,8 g) in 50 ml Methylenchlorid gegeben wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und 250 ml wässrige Natriumbicarbonatlösung und 250 ml 10%iges, wässriges Natriumthiosulfat wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Chromatographie ergab 13 g der Zwischenstufe T als ein hellgelber Sirup.
  • Beispiel 20: Zwischenstufe U
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe T in Methylenchlorid (10 ml) wurde Zinn(II)tris-benzolthiolat-Triethylamin-Komplex (12 ml einer 0,5 M Lösung in Methylenchlorid) gegeben. Nach 10 Minuten wurde ein zusätzliches Äquivalent des Zinnreagens zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde ein zusätzliches Äquivalent zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Ethylacetat (250 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (250 ml) extrahiert. Das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsul fat) und unter reduziertem Druck eingeengt. Toluol wurde zugegeben und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt eines Öls entfernt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Umwandlung verwendet wurde.
  • Beispiel 21: Zwischenstufe V
  • Zu einer gekühlten Lösung (0°C) der Zwischenstufe U (2 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde 3-Ketotetradecansäure (997 mg), hergestellt gemäß der Methode von Christ, et al., europäische Patentanmeldung 92 309 057.5, und nachfolgend 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,5 g) gegeben und das Gemisch wurde annähernd 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt, mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Chromatographie an Silica und nachfolgende Chromatographie an basischem Aluminiumoxid ergaben 1,64 g der Zwischenstufe V.
  • Beispiel 22: Zwischenstufe W
  • Eine Lösung von Zwischenstufe V (1,45 g) in Eisessig (5 ml) wurde zu einer Suspension eines gut gerührten Zinn-Kupfer-Paars (14 g) in Essigsäure (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und zusätzliches Zink-Kupfer-Paar (10 g) wurde zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, die dann mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die vereinigten Waschflüssigkeiten wurden mit Toluol verdünnt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an einem Doppelschichtgemisch aus basischem Aluminiumoxid und Silica unter Erhalt der Zwischenstufe W chromatographiert, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 23: Zwischenstufe X
  • Eine Lösung der Zwischenstufe W (1,02 mmol) und cis-Vaccensäure (575 mg) wurde dreimal in Toluol (5 ml) gelöst und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der getrocknete Rückstand wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (780 mg) wurde zugegeben und das Gemisch 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und direkt unter Erhalt von 734 mg der Zwischenstufe X chromatographiert. Weitere Chromatographie der unreinen Fraktionen lieferte weitere 58 mg des Materials.
  • Beispiel 24: Zwischenstufe Y
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe X (785 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde eine Lösung von 48%igem, wässrigem Fluorwasserstoff in Acetonitril (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang gerührt, mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt, und mit Wasser und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat) und unter Erhalt von 719 mg der Zwischenstufe Y chromatographiert.
  • Beispiel 25: Zwischenstufe Z
  • Zwischenstufe Y (719 mg) wurde in Methylenchlorid gelöst und Natriumsulfat (1,4 g) wurde zugegeben. Diallyldiisopropylphosphoramidit (189 μl) und Tetrazol (162 mg) wurden zugegeben, das Gemisch 10 Minuten lang gerührt und nachfolgend auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (192 mg) in Methylenchlorid (4 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde mit wässrigem Nariumthiosulfat und mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Erhalt von 660 mg der Zwischenstufe Z chromatographiert.
  • Beispiel 26: Verbindung 1
  • Zu einer Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (166 mg) in 2 ml eines Tetrahydrofuran-Essigsäure-Gemisches (10 : 1) wurde eine Lösung von Zwischenstufe Z (660 mg) in 3 ml desselben Lösungsmittelgemisches gegeben. Nach 30 Minuten wurde weiteres Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben. Nach weiteren 1 1/2 Stunden wurde Toluol zugegeben und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde durch Chromatographie an Diethylaminoethylcellulose gereinigt. Das gereinigte Gemisch wurde in 0,1 N wässrigem Natriumhydroxid gelöst, durch einen sterilen 0,45 μ-Filter filtriert und durch HPLC auf einer YMC-Pack ODS-AP-Säule unter Erhalt von 130 mg von Verbindung 1 gereinigt.
  • Analytische Daten für einige der Verbindungen und Zwischenstufen, die gemäß der oben beschriebenen Methoden hergestellt worden sind, sind unten angegeben:
    Verbindung 1: 1H NMR (CD3OD) δ: 5,3 (1H, m), 4,6 (1, m), 4,0 (m, m), 3,9 (1H, d), 3,7 (1H, t), 3,6 (1H, t), 3,4 (3H, s), 3,3 (3H, t), 2,6 (2H, t), 2,3 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,7–1,2 (m, m), 0,9 (6H, t).
    31P NMR (CD3OD) δ: 4,71, 3,98.
    Verbindung 1: (M + Na)+ = 1333
    Verbindung 2: (M + 3Na)+ = 1363
    Verbindung 3: (M + 3Na)+ = 1365
    Verbindung 5 (M + Na)+ = 1303
    Verbindung 6 (M + Na)+ = 1359
    Verbindung 7: (M + Na)+ = 1305
    Verbindung 8: (M + 3 Na)+ = 1393
    Verbindung 10: (M + Na)+ = 1425
    Zwischenstufe G: 1H NMR (CDCl3) δ: d, (1H), 3,9–3,7 (m, mehrere), 3,65 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 1,75 (q, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,3 (breites m, mehrere), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H) und 0,2 (d, 6H)
    Zwischenstufe H: 1H NMR (CDCl3) δ: 4,58 (d, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,9 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,5 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,23 (t, 1H), 3,05 (t, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,3 (breites m, mehrere), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,2 (d, 6H)
    Zwischenstufe I: 1H NMR (CDCl3) δ: 4,52 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,67 (t, 1H), 3,5 (t, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (t, 1H), 3,05 (t, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,3 (breites s, m), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,2 (s, 6H)
    Zwischenstufe J: 1H NMR (CDCl3) δ: 5,95 (m, 2H), 5,35 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,6 (q, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,32 (q, 1H), 3,9–3,75 (m, 3H), 3,7 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,27 (t, 1H), 3,2 (t, 1H), 1,9–1,75 (m, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,3 (breites m, mehrere), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,2 (s, 6H)
    Zwischenstufe L: 1H NMR (CDCl3) δ: 5,95 (d, 1H), 5,4 (d, 2H), 5,25 Z(d, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,7 (q, 2H), 4,55 (q, 2H), 4,32 (q, 1H), 3,9–3,75 (m, 3H), 3,7 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 1,75 (m, mehrere), 1,5–1,4 (m, 2H), 1,3 (breites s, mehrere), 0,95–0,9 (breites s, 12H), 0,2 (d, 6H)
    Zwischenstufe M: 1H NMR (CDCl3) δ: 5,95 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,25 (d, 2H), 4,75–4,65 (dd, 2H), 4,6 (q, 1H), 4,3 (q, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,75 (breites m, 2H), 1,55–1,4 (m, 2H), 1,3 (breites s, mehrere), 0,9 (t, 3H)
    Zwischenstufe O: 1H NMR (CDCl3) δ: 4,5 (d, 1H), 3,8 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,6 (m, mehrere), 3,2 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,3 (breites s, mehrere), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,18 (d, 6H)
    Zwischenstufe P: 1H NMR (CDCl3) δ: 4,5 (d, 1H), 3,75 (dd, 2H), 3,6 (q, 2H), 3,5 (t, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (t, 1H), 3,0 (t, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,25 (breites s, mehrere), 0,95 (s, 9H), 0,9 (t, 3H), 0,18 (d, 6H)
    Zwischenstufe Q: 1H NMR (CDCl3) δ: 4,5 (d, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,6 (t, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (t, 1H), 3,05 (q, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (breites s, mehrere), 0,95 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (t, 3H), 0,2 (d, 6H), 0,1 (d, 6H)
    Zwischenstufe R: 1H NMR (CDCl3) δ: 5,9 (m, 1H), 5,4–5,25 (dd, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,6 (d, 2H), 4,45 (d, 1H), 3,75 (q, 1H), 3,7 (d, 2H), 3,53 (q, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (t, 1H), 3,15 (t, 1H), 1,5 (t, 2H), 1,25 (s, mehrere), 0,95 (s, 9H), 0,85 (m, 12H), 0,2 (s, 6H), 0,07 (s, 6H)
    Zwischenstufe S: 1H NMR (CDCl3) δ: 5,9 (m, 1H), 5,4–5,25 (dd, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,6 (d, 2H), 4,52 (d, 1H), 3,7 (m, mehrere), 3,65–3,6 (dd, 2H), 3,55 (q, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,2 (t, 1H), 1,5 (t, 2H), 1,3 (s, mehrere), 0,9 (s, 9H), 0,85 (t, 3H), 0,2 (s, 6H)
    Zwischenstufe T: 1H NMR (CDCl3) δ: 5,9 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,4–5,2 (m, 6H), 4,8 (d, 1H), 4,7–4,6 (m, 2H), 4,55 (q, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,3 (q, 1H), 3,8–3,7 (m, mehrere), 3,6 (dd, 1H), 3,5 (m, mehrere), 3,35 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,15 (t, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (s, mehrere), 0,95 (t, 6H), 0,2 (t, 6H)
    Zwischenstufe V: 1H NMR (CDCl3) δ: 7,3 (d, 1H), 5,95 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,4–5,2 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,7–4,5 (m, mehrere), 4,3 (q, 1H), 3,9–3,65 (m, mehrere), 3,6 (m, mehrere), 3,45 (t, 1H), 3,4 (t, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,28 (3H), 2,5 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,3 (breites s, mehrere), 0,95–0,8 (m, 18H), 0,15 (d, 6H)
    Zwischenstufe X: 1H NMR (CDCl3) δ: 7,3 (d, 1H), 5,95 (m, 4H), 5,4–5,2 (m, 8H), 4,95 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,7 (t, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,55 (q, 1H), 4,3 (q, 1H), 4,1 (t, 1H), 3,9 (q, 1H), 3,8 (t, 1H), 3,7–3,5 (m, mehrere), 3,45 (t, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,3 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,2 (t, 1H), 2 (d, 1H), 1,7 (q, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (s, mehrere), 0,95–0,8 (m, 21), 0,15 (d, 6H)
    Zwischenstufe Y: 1H NMR (CDCl3) δ: 6,65 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,905 (m, 5H), 5,7 (m, 1H), 5,4–5,2 (m, 12H), 4,8 (m, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,5 (m, 10H), 4,3 (q, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,85–3,45 (m, mehrere), 3,4 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,2 (t, 1H), 2,5 (dd, 2H), 2,2 (t, 2H), 2 (m, mehrere), 1,7–1,2 (m, mehrere), 0,9 (t, 12H).
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Sowohl bakterielles LPS als auch bakterielles Lipid A lösen die Produktion des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF), sowie von IL-1β, IL-6 und IL-8 ebenso wie von anderen Cytokinen und von zellulären Mediatorsubstanzen in menschlichem Gesamtblut und in menschlichen Makrophagen-Zelllinien aus. Man hat gefunden, dass die Bildung pathophysiologischer Mengen dieser Cytokine eine bedeutende Rolle bei der Initiierung des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms und des septischen Schocks spielt. Die hierin beschriebenen Liposaccaridanaloga inhibieren eine derartige LPS- und/oder Lipid A-vermittelte Induktion der Cytokine, wie durch die folgenden Experimente gezeigt worden ist.
  • Beispiel A: In-Vitro-Inhibierung der LPS-induzierten Produktion von Cytokinen
  • Menschliches Gesamtblut wurde präpariert und getestet wie beschrieben (Rose et al. (1995) Infection and Immunity, 63, 833–839). HL-60-Zellen wurden im RPMI-Medium, das mit 10%igem fötalem Kalbserum und Antibiotika ergänzt worden war, kultiviert und zur Differenzierung in Makrophagen durch Behandlung mit 0,1 μM 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Vitamin D3; Biomol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA.) induziert und auf LPS-vermittelte Bildung von IL-8 getestet. Kurz dargestellt wurden bakterielles LPS (d. h., von E. coli 0111:B4; Sigma Chemicals, St. Louis, MO) bei 10 ng/ml oder Lipid A (Daiichi Chemicals, Tokio, Japan) als zehnfach konzentrierte Lösungen in Ca++- und Mg++-freier, gepufferter Hank's Salzlösung (CMF-HBSS; Gibco) gegeben. In Experimenten, die erfindungsgemäße Analoga einbinden, wurde das Analogon unmittelbar vor der Zugabe von LPS oder Lipid A in CMF-HBSS (z. B. zwischen 0 und 100 μM als eine zehnfach konzentriertes Aliquot) gegeben. Nach dreistündiger Inkubation wurde aus dem Gesamtblut Plasma hergestellt oder der Kulturüberstand wurde entfernt und auf das Vorliegen des indizierten Cytokins unter Verwendung eines ELISA-Assaykits von Genzyme (Cambridge, MA), wobei die Instruktionen des Herstellers befolgt wurden, geprüft, es können jedoch auch sämtliche andere Standard-ELISA-Kits verwendet werden. Experimente wurden dreifach mindestens zweimal durchgeführt.
  • Die Lipid A-Analoga inhibierten die LPS-induzierte Produktion von TNF in menschlichem Gesamtblut auf eine konzentrationsabhängige Art und Weise. Man hat gefunden, dass von den getesteten Analoga Verbindung 1 eine der am meisten wirksamen Verbindungen war. Die Ergebnisse dieses Tests sind in 1 gezeigt. Verbindung 1 inhibiert die LPS-induzierte Herstellung von TNF, wobei sie einen IC50-Wert von annähernd 1,5 nM zeigt. Andere Analoga, von denen man herausgefunden hat, dass sie die LPS-induzierte TNF-Produktion inhibieren, schließen Verbindung 2, Verbindung 3, Verbindung 4, Verbindung 5, Verbindung 6, Verbindung 7, Verbindung 8, Verbindung 9 und Verbindung 10 ein. Diese Verbindungen zeigten IC50-Werte zwischen 1,5 nM und 159 nM.
  • Verbindung 1 inhibierte auch die LPS-vermittelte Induktion von IL-8 in HL-60-Zellen (ähnlich menschlichen Makrophagen). Die Inhibierung der IL-8-Bildung war bei Konzentrationen von 1 nM an Verbindung 1 oder darüber vollständig, wenn entweder LPS oder Lipid A als Agonist verwendet wurden.
  • Verbindungen dieser Erfindung inhibierten in ähnlicher Weise die LPS-induzierte Produktion anderer Cytokine in menschlichem Vollblut, sogar obwohl einige dieser Cytokine mehrere Stunden nach Zugabe von LPS gebildet wurden. Beispielsweise erfordert IL-1β und IL-6 vier oder mehr Stunden zum Erreichen der Maximalkonzentration, während IL-8 die Maximalkonzentration zehn oder mehr Stunden nach LPS-Zugabe erreicht. Unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden wurden Verbindungen dieser Erfindung bei Konzentrationen zwischen 0 und 10 μM zugegeben und LPS wurde mit 10 ng/ml zugegeben. Die Inhibierung der Produktion von TNF, IL-1β, IL-6 und IL-8 wurde als eine Funktion der Zeit nach der Zugabe von LPS gemessen. Man hat gefunden, dass auch diese Inhibierung der Cytokinbildung konzentrationsabhängig ist, aber in allen Fällen war die Suppression sämtlicher Cytokinsynthesen > 90% bei Konzentrationen an Verbindung 1 von 10 nM und darüber für bis zu 24 Stunden nach der Zugabe von LPS.
  • Beispiel B: Persistenz der Verbindungen in menschlichem Gesamtblut
  • Obwohl einige der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht schnell aus dem Kreislauf entfernt werden, nimmt ihre Aktivität mit einer Halbwertszeit von 1–3 Stunden ab. Um die antagonistische Wirksamkeit zu erhalten, erfordert diese schnelle Deaktivierung eine kontinuierliche Verabreichung. Das Studium dieser Deaktivierung hat zur Entwicklung eines Assays geführt, um die in-vitro-Deaktivierung von Wirkstoffen in menschlichem Gesamtblut zu messen. Dies geschieht dadurch, dass Lipid A-Antagonisten für eine unterschiedlich lange Zeit mit Blut vorinkubiert werden, nachfolgend die LPS-„Herausforderung" wie oben beschrieben zugegeben wird, drei Stunden lang inkubiert wird und auf freigesetzte Cytokine geprüft wird. Ein Schema für diesen Assay ist in 2 gezeigt.
  • Unter Verwendung dieses Assays kann gezeigt werden, dass B531, wie durch Christ, et al., EP-A-0 536 969, beschrieben ist, „deaktiviert" (mit zunehmender Vorinkubationszeit Aktivität verliert). Wie in 3 gezeigt, deaktiviert Verbindung 1 ebenso, seine überlegene Aktivität und erniedrigte Deaktivierungsgeschwindigkeit sorgt jedoch dafür, dass es nach 6 Stunden ebenso aktiv ist, wie B531 unmittelbar nach dessen Zugabe war. Diese Daten sind der Durchschnitt von sieben getrennten Experimenten, die jeweils dreifach durchgeführt worden sind.
  • Beispiel C: Inhibierung der TNF- oder IL-6-Produktion in In-vitro-Tierversuchssystemen
  • LPS-induzierte TNF- oder IL-6-Produktion wurde durch erfindungsgemäße Verbindungen in Gesamtblut oder Makrophagen inhibiert, die aus Meerschweinchen, Ratten und Mäusen isoliert worden waren. Makrophagen von Hartley-White-Meerschweinchen (Elm Hill Breeders, Chelmsford, MA) und C57BL/6-Mäusen wurden aus dem Abdomen immunstimulierter (primed) Tiere isoliert. Das Immunstimulieren (Priming) wurde durchgeführt, indem 2 mg Bacilus Calmette-Guerin (BCG; RIBI Immunochemical Research, Inc., Hamilton, MT) bei einer Konzentration von 10 mg/ml in physiologischer Kochsalzlösung bei Mäusen und 2 mg BCG bei einer Konzentration von 2 mg/7 ml in Mineralöl bei Meerschweinchen intraperitoneal injiziert wurden. Drei Tage nach der Injektion wurden peritoneale Makrophagen aus dem Abdomen der Tiere durch Standardtechniken isoliert. Man ließ die Zellen zwei bis drei Stunden lang an Kulturplatten anhaften. Daraufhin wurden die Zellen mit RPMI 1640-Medium, das 10%iges fötales Kalbserum enthielt, kultiviert und LPS (Endkonzentration 10 mg/ml) wurde wie oben beschrieben zugegeben. Zur Testinhibierung wurden erfindungsgemäße Verbindungen (bei einer Konzentration zwischen 0 und 100 μM) unmittelbar vor der LPS-Zugabe zum Kulturmedium gegeben. Nach einer dreistündigen Inkubationsperiode wurden die TNF-Spiegel und/oder Il-6-Spiegel von Meerschweinchen, Mäusen und Ratten durch ELISA oder durch den cytolytische Bioassay, be schrieben in Lymphokines 2: 235, 1981, auf TNF geprüft, das aus den Makrophagen von Meerschweinchen freigesetzt worden war. Bei peritonealen Makrophagen von Mäusen sorgt die Verbindung 1 für eine wirksame Inhibierung (IC50 = 16 nM für IL-6 und IC50 = 20 nM für TNF); bei Makrophagen von Meerschweinchen betrug IC50 für die TNF-Freisetzung 0,3 nM und bei peritonealen Makrophagen von Ratten betrug IC50 für die Freisetzung von TNF 11 nM.
  • Beispiel D: In-vivo-Assay
  • BCG-immunstimulierte Mäuse (Vogel, S. et al. J. Immunology 1980, 124, 2004–2009) wurden als ein In-vivo-Assaysystem zur Beobachtung der Inhibitorwirkung von Lipi A-Analoga (1) bei der LPS-induzierten TNF-Produktion und (2) der LPS-induzierten Letalität wie folgt verwendet.
  • Fünf Wochen alte, männliche C57BL/6-Mäuse (supra) wurden durch intravenöse Schwanzveneninjektion von 2 mg BCG immunstimuliert. Zehn Tage nach der Injektion wurde LPS (supra) von E. coli in pyrogenfreier, 5%iger Glukoselösung (Otsuka Pharmaceuticals Inc., Tokio, Japan) intravenös durch die Schwanzvene der BCG-immunstimulierten Mäuse verabreicht. Sowohl für Studien zur TNF-Produktion als auch zur Sterblichkeit wurde LPS in Mengen von 1–3 μg/Maus verabreicht. Die Testverbindung wurde als eine Komponente der injizierten LPS-Lösung bei einer Konzentration zwischen 3 und 300 μg/Maus verabreicht. Plasma wurde eine Stunde nach der LPS-Injektion erhalten und nach TNF wurde durch den oben beschriebenen ELISA-Assay getestet. Die Sterblichkeit, die vom septischen Schock herrührt, wurde 36 Stunden lang nach der LPS-Injektion aufgezeichnet.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen unterdrückten die Herstellung von TNF auf die Verabreichung von LPS folgend wirksam. Verbindung 10 und Verbindung 1 inhibierten die TNF-Produktion in vivo bei Mäusen wirksam (ED50 = 5 μg/Maus bzw. ED50 = 10,6 μg/Maus). Verbindung 2, Verbindung 3, Verbindung 4, Verbindung 5, Verbindung 6, Verbindung 7, Verbindung 8 und Verbindung 9 inhibierten ebenso die TNF-Produktion mit ED50-Werten zwischen 10 und 200 μg/Maus, wobei Verbindungen 5, 6 und 7 ED50-Werte > 100 lieferten.
  • In Parallelexperimenten, die an Meerschweinchen durchgeführt worden waren, waren diese Analoga ebenso wirksame Inhibitoren der LPS-induzierten TNF-Produktion in vivo (optimale ED50-Werte zwischen 2,3 und 6,1 μg/Meerschweinchen für Verbindung 1, Verbindung 7 und Verbindung 10).
  • THERAPIE
  • Die hierin beschriebenen Lipid A-Analoga stellen nützliche Therapeutika für die Behandlung oder Prävention sämtlicher LPS-vermittelter Entzündungen oder Störungen zur Verfügung. Derartige Störungen schließen endogene Toxämie (oder Sepsissyndrom), das von einer gramnegativen Bakteriämie herrührt (mit den begleitenden Symptomen von Fieber, disseminierter, intravasaler Koagulation, Hypotonie, akuter Niereninsuffizienz, akuten Atomnotsyndrom, Zerstörung von Leberzellen und/oder Herzversagen); und LPS-vermittelte Exazerbation latenter oder aktiver viraler Infektionen (z. B. Infektion mit HIV-1, Cytomegaloviren, Herpes simplex und Grippevirus) ein, ohne auf diese beschränkt zu sein.
  • Das Lipid A-Analogon wird typischerweise in einer pharmazeutisch annehmbaren Formulierung, z. B. in physiologischer Kochsalzlösung gelöst (die 5% Glukose enthalten kann), verabreicht. Wenn das Lipid A-Analogon zur Behandlung einer viralen Infektion vorgesehen ist, kann es in Verbindung mit geeigneten viriziden Mitteln verabreicht werden. Das Lipid A-Analogon kann als eine gefriergetrocknete Formulierung gelagert werden.
  • Lipid A-Analoga werden in Dosierungen verabreicht, die für eine geeignete Inhibierung der LPS-Aktivierung von Zielzellen sorgen. Im Allgemeinen sind diese Dosierungen vorzugsweise zwischen 0,01 und 50 mg/Patient/Tag, bevorzugter zwischen 0,05 und 25 mg/Patient/Tag und am meisten bevorzugt zwischen 1 und 12 mg/Patient/Tag.
  • Der Wirkstoff sollte so früh wie möglich injiziert oder infundiert werden, wenn SIRS unter Verwendung klinischer Vorhersagekriterien (clinical predictors) wie dem APACHE-score (Knaus, et al., 1991 Chest 100: 1619–36 und Knaus, et al., 1993 JAMA: 1233–41) oder anderen klinischen Vorhersagekriterien diagnostiziert wird. Zusätzlich dazu sollte die Infektion oder Infusion so früh wie möglich nach der Exposition an Endotoxin oder der Diagnose einer systemischen, gramnegativ-bakteriellen Infektion begonnen werden, insbesondere wenn ein schnellerer oder frühdiagnostischer Indikator einer systemischen, gramnegativen Infektion zugänglich wird.
  • Prophylaktische Indikationen zur Verwendung dieses Wirkstoffs können deren Verwendung einschließen, wenn die Exposition an Endotoxin vorhergesehen werden kann. Dies kann geschehen, wenn:
    • 1) es eine erhöhte Wahrscheinlichkeit der Erhebung von systemischem (hämatogenem) Endotoxin aus systemischer oder lokalisierter gramnegativ-bakterieller Infektion (z. B. während der Operation) gibt;
    • 2) es eine erhöhte Wahrscheinlichkeit gibt, dass die Blutspiegel an Endotoxin sich erhöhen können. Im normalen physiologischen Zustand verlagert Endotoxin nur minimal durch das Darmendothel in die Splanchnikusgefäße. Diese verlagerte Endotoxin wird dann gewöhnlicherweise durch die Leber (und möglicherweise anderen Zellen und Organen) abgebaut. Erhöhungen im Endotoxinspiegel im Blut können auftreten, wenn die Geschwindigkeit des Endotoxinabbaus durch die Leber (oder anderen Endotoxinsequestrierenden Zellen oder Organen) sinkt. Die Zunahme der Darmtranslokation kann nach Darmischämie, Hypoxie, Verletzung oder anderer Schädigung der Unversehrtheit des Darmbelags (oder durch Wirkstoff- oder Alkoholtoxizität) auftreten. Endotoxinblutspiegel steigen, wenn die Leberfunktion durch Erkrankung (Zirrhose), Schädigung (Operation oder Verletzung) oder temporärem Entfernen (wie während einer Lebertransplantation) gefährdet wird;
    • 3) es eine akute oder chronische Belastung mit von außen kommendem Endotoxin gibt, das aus einer Entzündungsreaktion stammt; diese Belastung kann durch Inhalation oder andere Wege der Aufnahme von Endotoxin verursacht werden. Ein Beispiel der SIRS-induzierenden Endotoxinaufnahme ist Getreidestaubfieber (Schwartz, et al., 1994 Am J Physiol. 267: L609-17), das Arbeiter in der Getreideindustrie, zum Beispiel im amerikanischen Mittelwesten, befällt. Derartige Arbeiter könne prophylaktisch behandelt werden, beispielsweise täglich durch Inhalieren einer Aerosolformulierung des Wirkstoffs vor dem Beginn der Arbeit beispielsweise auf Feldern oder Getreidehebern.
  • Für die meisten anderen prophylaktischen und therapeutischen Anwendungen wird eine IV-Infusion oder Bolusinjektion zum Einsatz kommen. Eine Injektion ist am meisten bevorzugt, aber eine Infusion kann in manchen Fällen durch pharmakogenetische Anforderungen berechtigt sein.
  • Die Behandlung sollte so früh wie möglich nach der Diagnose von SIRS begonnen werden und sollte mindestens drei Tage lang andauern oder bis die Bewertung des Sterblichkeitsrisikos auf ein annehmbares Niveau reduziert ist.

Claims (33)

  1. Ein Compound der Formel:
    Figure 00690001
    wo R1 aus der Gruppe selektiert wird, die aus folgendem besteht
    Figure 00690002
    Figure 00700001
    wo jeweils J, K und Q, unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C15 Alkyl ist; L ist O, NH oder CH2; M ist O oder NH; und G ist NH, O, S, SO, oder SO2; R2 gerades oder verzweigtes C5 bis C15 Alkyl ist; R3 wird aus der Gruppe selektiert, die aus folgendem besteht geradem oder verzweigtem C5 bis C15 Alkyl.
    Figure 00700002
    wo E ist NH, O, S, SO, oder SO2; jeweils A, B und D, unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C15 Alkyl ist; R4 aus der Gruppe selektiert wird, die aus folgendem besteht geradem oder verzweigtem C4 bis C20 Alkyl, und
    Figure 00710001
    wo jeweils U und V, unabgängig, gerades oder verzweigtes C2 bis C15 Alkyl ist und W Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C1 bis C15 Alkyl ist; RA ist R5-O-CH2-, wobei R5 aus der Gruppe selektiert wird, die aus Wasserstoff besteht. J',-J'-OH, -J'-O-K'-OH, und -J'O-PO(OH)2, wo jeweils J' und K', unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C5 Alkyl ist; R6 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Hydroxyl, Halogen, C1 bis C5 Alkoxy und C1 bis C5 Acyloxy selektiert wird; A1 und A2, unabhängig, werden aus der Gruppe selektiert, die aus folgendem besteht OH,
    Figure 00710002
    Figure 00720001
    C-Z-CO2H wo Z gerades oder verzweigtes C1 bis C10 Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  2. Ein Compound des Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00720002
    wo R1 aus der Gruppe selektiert wird, die aus folgendem besteht
    Figure 00720003
    Figure 00730001
    wo jeweils J, K und Q, unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C15 Alkyl ist; L ist O, NH oder CH2; M ist O oder NH; und G ist NH, O, S, SO, oder SO2; R2 gerades oder verzweigtes C5 bis C15 Alkyl ist; R3 wird aus der Gruppe selektiert, die aus folgendem besteht geradem oder verzweigtem C5 bis C15 Alkyl.
    Figure 00730002
    Figure 00740001
    wo E ist NH, O, S, SO, oder SO2; jeweils A, B und D, unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C15 Alkyl ist; R4 aus der Gruppe selektiert wird, die aus folgendem besteht geradem oder verzweigtem C4 bis C20 Alkyl, und
    Figure 00740002
    wo jeweils U und V, unabhängig, gerades oder verzweigtes C2 bis C15 Alkyl ist und W Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C1 bis C5 Alkyl ist; R5 aus der Gruppe selektiert wird, die aus Wasserstoff besteht, J', -J'-OH, -J'-O-K'-OH, und -J'O-PO(OH)2, wo jeweils J' und K', unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C5 Alkyl ist; R6 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Hydroxyl, Halogen, C1 bis C5 Alkoxy und C1 bis C5 Acyloxy selektiert wird; A1 und A2, unabhängig, werden aus der Gruppe selektiert, die aus folgendem besteht OH,
    Figure 00750001
    O-Z-CO2H wo Z gerades oder verzweigtes C1 bis C10 Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  3. Ein Compound des Anspruchs 2, wo R2 gerades oder verzweigtes C8 bis C15 Alkyl ist.
  4. Ein Compound des Anspruchs 2, wo R2 gerades oder verzweigtes C9 bis C12 Alkyl ist.
  5. Ein Compound des Anspruchs 2, wo R2 gerades oder verzweigtes C10 Alkyl ist.
  6. Ein Compound des Anspruchs 2, wo A1 und A2, unabhängig, OH oder -O-PO(OH)2 sind.
  7. Ein Compound des Anspruchs 2, wo R6 Hydroxyl ist.
  8. Ein Compound des Anspruchs 2 wo R5 gerades oder verzweigtes C1 bis C5 Alkyl ist.
  9. Ein Compound des Anspruchs 2, wo R1 aus der Gruppe selektiert wird, die aus folgendem besteht
    Figure 00760001
    wo jeweils J, K und Q, unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C15 Alkyl ist
  10. Ein Compound des Anspruchs 2, wo R3 aus der Gruppe selektiert wird, die aus folgendem besteht
    Figure 00770001
    wo jeweils A, B und D, unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C15 Alkyl ist.
  11. Ein Compound des Anspruchs 10, wo die Doppelbindungen cis-ständig oder zusammen sind.
  12. Ein Compound des Anspruchs 10, wo die Doppelbindungen trans-ständig oder entgegen sind.
  13. Ein Compound des Anspruchs 2, wo R4 aus der Gruppe selektiert wird, die aus geradem oder verzweigtem C4 bis C20 Alkyl besteht, und
    Figure 00770002
    wo U gerades oder verzweigtes C2 bis C5 Alkyl ist, V gerades oder verzweigtes C5 bis C12 Alkyl ist, und W Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C1 bis C5 Alkyl ist.
  14. Ein Compound des Anspruchs 2, wo jeweils A1 und A2, unabhängig, aus der Gruppe selektiert wird, die aus OH und -O-PO(OH)2 besteht; R1 wird aus der Gruppe selektiert, die aus folgendem besteht
    Figure 00780001
    wo jeweils J, K und Q, unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C15 Alkyl ist; R2 gerades oder verzweigtes C8 bis C15 Alkyl ist; R3 aus der Gruppe selektiert wird, die aus folgendem besteht
    Figure 00780002
    wo jeweils A, B und D, unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C15 Alkyl ist; R4 ist
    Figure 00790001
    wo U gerades oder verzweigtes C2 bis C5 Alkyl ist, V gerades oder verzweigtes C5 bis C12 Alkyl ist und W Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C1 bis C15 Alkyl ist; und R5 gerades oder verzweigtes C1 bis C5 Alkyl ist; und R6 ist Hydroxyl.
  15. Ein Compound des Anspruchs 2, wo A1 und A2 sind -OPO(OH)2; R1 aus der Gruppe selektiert wird, die aus folgendem besteht
    Figure 00790002
    wo jeweils J und Q, unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C5 Alkyl ist, und K gerades oder verzweigtes C8 bis C15 Alkyl ist; R2 gerades oder verzweigtes C8 bis C15 Alkyl ist; R3 ist
    Figure 00800001
    wo A gerades oder verzweigtes C5 bis C12 Alkyl und B gerades oder verzweigtes C6 bis C12 Alkyl ist; R4 ist
    Figure 00800002
    wo U gerades oder verzweigtes C2 bis C5 Alkyl ist, V gerades oder verzweigtes C5 bis C12 Alkyl ist und W Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C1 bis C5 Alkyl ist; und R5 gerades oder verzweigtes C1 bis C5 Alkyl ist; und R6 Hydroxyl ist.
  16. Ein Compound des Anspruchs 2, wo A1 und A2 -O-PO(OH)2 sind; R1 aus der Gruppe selektiert wird, die aus folgendem besteht
    Figure 00800003
    wo jeweils J und Q, unabhängig, gerades oder verzweigtes C1 bis C3 Alkyl ist, und K gerades oder verzweigtes C10 bis C12 Alkyl ist; R2 gerades oder verzweigtes C9 bis C12 Alkyl ist; R3 ist
    Figure 00810001
    wo A gerades oder verzweigtes C8 bis C12 Alkyl ist, und B gerades oder verzweigtes C6 bis C10 Alkyl ist; R4 ist
    Figure 00810002
    wo U gerades oder verzweigtes C2 bis C4 Alkyl ist, V gerades oder verzweigtes C5 bis C10 Alkyl ist und W Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C1 bis C3 Alkyl ist; und R5 gerades oder verzweigtes C1 bis C3 Alkyl ist; und R6 Hydroxyl ist.
  17. Ein Compound des Anspruchs 2, wo A1 und A2 -O-PO(OH)2 sind; R1 ist
    Figure 00810003
    R2 ist (CH2)9CH3 R3 ist
    Figure 00820001
    R4 ist
    Figure 00820002
    R5 -CH3 ist; und R6 Hydroxyl ist.
  18. Ein Compound des Anspruchs 2, wo A1 und A2 -O-PO(OH)2 sind; R1 ist
    Figure 00820003
    R2 (CH2)9CH3 ist; R3 ist
    Figure 00820004
    R4 ist
    Figure 00830001
    R5 -CH3 ist; R6 Hydroxyl ist.
  19. Ein Compound der allgemeinen Formel
    Figure 00830002
    wo A1 und A2 -O-PO(OH)2 sind; R1 ist
    Figure 00830003
    R2 (CH2)9CH3 ist; R3 CO(CH2)16CH3 ist; R4 ist
    Figure 00830004
    RA -CH2OCH3 ist; und R6 Hydroxyl ist.
  20. Ein Compound des Anspruchs 2, wo A1 und A2 -O-PO(OH)2 sind; R1 ist
    Figure 00840001
    R2 (CH2)9CH3 ist; R3 ist
    Figure 00840002
    R4 ist
    Figure 00840003
    R5 -CH3 ist; und R6 Hydroxyl ist.
  21. Ein Compound des Anspruchs 2, wo A1 und A2 -O-PO(OH)2 sind; R1 ist
    Figure 00840004
    R2 (CH2)9CH3 ist; R3 ist
    Figure 00840005
    R4 ist
    Figure 00850001
    R5 -CH3 ist; und R6 Hydroxyl ist.
  22. Ein Compound des Anspruchs 2 mit der folgenden Struktur
    Figure 00850002
    oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  23. Ein Compound des Anspruchs 2 mit folgender Struktur
    Figure 00850003
    oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  24. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Compound nach einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutischen Träger umfasst.
  25. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 24, die zur Verabreichung durch Bolusinjektion formuliert ist.
  26. Ein Compound nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 23 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 24 oder Anspruch 25 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von endotoxin-bezogenen Krankheiten.
  27. Ein Compound nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 23 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 24 oder Anspruch 25 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von systemischem, entzündlichem Reaktionssyndrom.
  28. Ein Compound nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 23 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 24 oder Anspruch 25 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von akutem Atemnotsyndrom.
  29. Ein Compound nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 23 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 24 oder Anspruch 25 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis.
  30. Ein Compound mit der Formel:
    Figure 00860001
    worin AOCO eine Gruppe von Formeln repräsentiert
    Figure 00870001
  31. Ein Compound mit der Formel:
    Figure 00870002
    worin AOCO eine Gruppe von Formeln repräsentiert
    Figure 00870003
  32. Ein Compound mit der Formel:
    Figure 00870004
    worin AOCO eine Gruppe von Formeln repräsentiert:
    Figure 00870005
  33. Ein Compound mit der Formel:
    Figure 00880001
    worin AOCO eine Gruppe von Formeln repräsentiert
    Figure 00880002
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6417172B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-09 Eisai Co., Ltd. Prevention and treatment of pulmonary bacterial infection or symptomatic pulmonary exposure to endotoxin by inhalation of antiendotoxin drugs
US5750664A (en) * 1995-06-05 1998-05-12 Eisai Co., Ltd. Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia
ES2242226T3 (es) * 1996-07-03 2005-11-01 Eisai Co., Ltd. Composiciones que contienen analogos del lipido a y procedimiento parasu preparacion.
US6828155B1 (en) 1998-09-01 2004-12-07 Eisai Co., Ltd. Method for evaluating lipid a analog-containing injections
WO2000041703A1 (en) * 1999-01-14 2000-07-20 Eisai Co., Ltd. Administration of an anti-endotoxin drug by intravenous infusion
US20030130212A1 (en) * 1999-01-14 2003-07-10 Rossignol Daniel P. Administration of an anti-endotoxin drug by intravenous infusion
US6835721B2 (en) 1999-02-01 2004-12-28 Eisai Co., Ltd. Immunomodulatory compounds and methods of use thereof
US7915238B2 (en) * 1999-02-01 2011-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Immunomodulatory compounds and methods of use thereof
US20040006242A1 (en) * 1999-02-01 2004-01-08 Hawkins Lynn D. Immunomodulatory compounds and method of use thereof
CZ20012919A3 (cs) 1999-02-10 2002-03-13 Sankyo Company, Limited Analogy etherového typu lipidu A 1-karboxylové kyseliny
CA2392731A1 (en) * 2000-01-14 2001-07-19 Eisai Co., Ltd. Prevention and treatment of endotoxemia and related complications associated with surgery
US20050101549A1 (en) * 2000-01-14 2005-05-12 Melvyn Lynn Prevention and treatment of endotoxemia and related complications associated with surgery
WO2001060382A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Eisai Co., Ltd. Micelles
US6861512B2 (en) * 2000-03-01 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Separation of olefinic isomers
AU2001275520A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-17 Eisai Co. Ltd. Administration of an anti-endotoxin drug by bolus or intermittent intravenous infusion
US20030105033A1 (en) * 2000-06-09 2003-06-05 Rossignol Daniel P. Administration of an anti-endotoxin drug by bolus or intermittent intravenous infusion
WO2002088062A1 (fr) * 2001-04-23 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Procede de preparation de derives d'alcool
WO2002088072A1 (fr) * 2001-04-23 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Procede de preparation de composes d'alkylene
WO2002085117A1 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for preventing and treating septic shock and endotoxemia
JP4366081B2 (ja) * 2001-05-22 2009-11-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 高度に精製されたアンチエンドトキシン化合物
DE10125179A1 (de) * 2001-05-23 2002-12-05 Laves Ralph Georg Verwendung von LPS zur Behandlung intestinaler Entzündungsprozesse
WO2003013440A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Eisai Co., Ltd. Treatment and prevention of heat shock protein-associated diseases and conditions
US7727974B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Methods of reducing the severity of mucositis
WO2003050137A2 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 David Schwartz Toll-like receptor 4 mutations
AU2002950657A0 (en) * 2002-08-08 2002-09-12 Alchemia Limited Derivatives of monosaccharides for drug discovery
AU2002951995A0 (en) * 2002-10-11 2002-10-31 Alchemia Limited Classes of compounds that interact with gpcrs
AU2003289493A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Mochizuki, Takashi Lipid a analogues having glucose as the right sugar
RU2544850C2 (ru) * 2003-01-06 2015-03-20 Корикса Корпорейшн Некоторые аминоалкилглюкозаминидфосфатные производные и их применение
US7906633B2 (en) 2003-02-20 2011-03-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Reagents and methods for preparing LPS antagonist B1287 and stereoisomers thereof
AU2004218358A1 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for preventing and treating endotoxin-related diseases and conditions
WO2005027826A2 (en) * 2003-07-14 2005-03-31 Eisai, Co, Ltd. Methods and treating severe acute respiratory syndrome
WO2005059517A2 (en) 2003-12-16 2005-06-30 University Of Massachusetts Toll-like receptor assays
US20090062214A1 (en) * 2004-01-08 2009-03-05 Masao Shiozaki Left-Side Glucose Lipid a Analogue
KR101205064B1 (ko) 2005-04-26 2012-11-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 암 면역요법을 위한 조성물과 방법
US20070292418A1 (en) * 2005-04-26 2007-12-20 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods for immunotherapy
EP1895842A4 (de) * 2005-06-17 2009-06-03 Univ Rochester Verfahren und zusammensetzungen zur erweiterung des immunspeichers durch blockierung der intrahäpatisch aktivierten t-zellen-löschung
CA2620027A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Process for production of lipid a analogue
JP5118968B2 (ja) * 2005-08-31 2013-01-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 リピッドａ類縁体の製造方法
US7943588B2 (en) 2006-03-28 2011-05-17 Trustees Of Dartmouth College Method for preventing or treating neuropathic pain
WO2008059307A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Om Pharma Functionalized beta 1,6 glucosamine disaccharides and process for their preparation
ES2392890T3 (es) * 2006-11-22 2012-12-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma
EP2096116B1 (de) 2006-11-22 2012-08-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Natriumsalz einer disaccharidverbindung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EA023046B1 (ru) 2006-11-23 2016-04-29 Кадила Фармасьютикалз Лимитед Применение инактивированной нагреванием micobacterium w для снижения индуцированной tlr активности
WO2011035026A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Heidi Ehrentraut Methods for treating myocardial disorders
WO2011038537A1 (zh) * 2009-09-29 2011-04-07 上海南方基因科技有限公司 败血症以及败血症休克的预测、预防和治疗方法及试剂盒
GB201013785D0 (en) * 2010-08-17 2010-09-29 Ucl Business Plc Treatment
JP2012246470A (ja) 2011-05-31 2012-12-13 Sharp Corp 半導体ナノ粒子の製造方法、半導体ナノ粒子、ならびにこれを用いた蛍光体
CN104245568B (zh) * 2011-12-22 2017-10-03 纳米技术有限公司 表面改性的纳米粒子
WO2013148072A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 University Of Maryland Administration of eritoran or pharmaceutically acceptable salts thereof to treat orthomyxovirus infections
WO2014113048A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 Loma Linda University Compositions and methods for diagnosing and treating sepsis
DK3019200T3 (da) 2013-07-11 2022-06-20 Alnylam Pharmaceuticals Inc Oligonukleotid-ligand-konjugater og fremgangsmåde til fremstiling deraf
US9584991B1 (en) * 2014-06-19 2017-02-28 Isaac S. Daniel Method of communicating and accessing social networks using interactive coded messages
WO2017173024A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 AyuVis Research LLC Novel compositions and therapeutic methods
AU2017325856B2 (en) * 2016-09-14 2021-07-01 Genomatica, Inc. 1,3-fatty diol compounds and derivatives thereof
JP7069120B2 (ja) 2016-09-16 2022-05-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エボラ（ｅｂｏｌａ）及びマールブルク（ｍａｒｂｕｒｇ）病を治療するためのｔｌｒ４拮抗薬としてのエリトランの使用方法
KR20210105879A (ko) * 2018-12-17 2021-08-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 리포좀을 포함하는 제형물
WO2021207218A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of nidovirales infection with eritoran
CN113527396B (zh) * 2020-04-17 2024-02-02 上海医药工业研究院 一种疫苗佐剂mpla的中间体、合成及应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495346A (en) * 1981-03-30 1985-01-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of preparing a disaccharide
US4987237A (en) * 1983-08-26 1991-01-22 Ribi Immunochem Research, Inc. Derivatives of monophosphoryl lipid A
JPS6153295A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジサツカライド誘導体
US5066794A (en) * 1984-08-24 1991-11-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing a disaccharide derivative
NL8601551A (nl) * 1985-06-28 1987-01-16 Sandoz Ag Nieuwe saccharides, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die hen bevatten.
US4912094B1 (en) * 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
US5158939A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of stimulating the immune systems of animals and compositions useful therefor
JP2839916B2 (ja) * 1989-10-20 1998-12-24 三共株式会社 リピドａ３位エーテル類縁体
PT94481B (pt) 1989-12-11 1997-02-28 Sankyo Co Processo para a preparacao de analogos de lipidos a tendo imunoactividade e actividade anti-tumoral
JP2847319B2 (ja) 1990-05-18 1999-01-20 イビデン株式会社 電子部品搭載用多層ボンディング基板
JP3040847B2 (ja) 1990-06-22 2000-05-15 三共株式会社 リピドｘ類縁体
AU660325B2 (en) * 1991-10-11 1995-06-22 Eisai Co. Ltd. Anti-endotoxin compounds and related molecules and methods
US5530113A (en) * 1991-10-11 1996-06-25 Eisai Co., Ltd. Anti-endotoxin compounds
JP3135990B2 (ja) 1992-07-31 2001-02-19 沖電気工業株式会社 パリティ付加回路
US5413785A (en) * 1993-01-27 1995-05-09 New England Deaconess Hospital Corp. Methodology employing lactobacillus GG for reduction of plasma endotoxin levels circulating in-vivo
US5750664A (en) 1995-06-05 1998-05-12 Eisai Co., Ltd. Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia
US6417172B1 (en) 1995-06-05 2002-07-09 Eisai Co., Ltd. Prevention and treatment of pulmonary bacterial infection or symptomatic pulmonary exposure to endotoxin by inhalation of antiendotoxin drugs
JP4235193B2 (ja) 2005-06-07 2009-03-11 日本電信電話株式会社 イベント履歴蓄積装置、イベント情報検証装置、イベント履歴蓄積方法、イベント情報検証方法およびイベント情報処理システム

Also Published As

Publication number Publication date
CN1192216A (zh) 1998-09-02
US7737129B2 (en) 2010-06-15
US5935938A (en) 1999-08-10
ZA964666B (en) 1997-03-11
EP0853627B1 (de) 2004-01-21
HUP9802662A2 (hu) 1999-05-28
JP4712001B2 (ja) 2011-06-29
JP4009318B2 (ja) 2007-11-14
US20100227835A1 (en) 2010-09-09
AU707779B2 (en) 1999-07-22
KR19990022104A (ko) 1999-03-25
JP2011121970A (ja) 2011-06-23
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TW366345B (en) 1999-08-11
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CA2223140A1 (en) 1996-12-12
US5681824A (en) 1997-10-28
US6184366B1 (en) 2001-02-06

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