KR19990022104A - 내독소혈증의 치료 및 예방에 유용한 치환 지당류 - Google Patents
내독소혈증의 치료 및 예방에 유용한 치환 지당류 Download PDFInfo
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Abstract
본원에는 패혈증(sepsis), 패혈증(septicemia), 및 여러 가지 형태의 패혈성 쇼크의 예방적 치료 및 완전한 치료에 유용한 신규한 치환 지당류 및 이러한 약제들의 용도가 제공된다. 또한 이러한 약제들 및 이들에 유용한 중간체의 제조방법도 제공된다.
Description
본 발명은 내독소혈증(endotoxemia)의 억제제로서 유용한 지방 A의 유사체에 관계한다.
미합중국내에서의 그람 음성 균혈증(gram negative bacteremia)의 발생빈도는 매년 약 100,000 내지 300,000건이고 사망율은 30-60%인 것으로 평가되었다. 흔히 이러한 질병에 대한 일차적인 화학요법으로 항생제들이 이용된다; 그러나, 이들의 살균 작용은 세균의 파괴를 초래하고 이에 수반하여 내독소, 즉, 세균외막의 지다당류(lipopolysaccharide; LPS) 부분의 방출을 초래한다. 유리된 LPS는 포유동물에서 다수의 병태생리적 현상(종합적으로 그람-음성 내독소혈증 또는 패혈증 증후군으로 불리우는)을 유발한다. 이러한 현상들은 열, 일반화된 염증, 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation; DIC), 저혈압, 급성 신부전, 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 간세포 파괴 및 심부전을 포함한다.
내독소가 패혈성 쇼크를 개시시키기는 해도, 그것은 조직에 대해서는 거의 영향을 미치지 않거나 전혀 유독한 영향을 미치지 않는다. 그 대신에, 그것은 종양괴사인자(TNF), 인터루킨-1, 인터루킨-6, 및 인터루킨-8 및 산화질소와 같은 기타의 생물학적 전달물질과 일군의 2차 전달물질(예컨대, 프로스타글란딘, 류코트라이언, 인터페론, 혈소판-활성화 인자, 엔돌핀, 및 콜로니-자극 인자)들과 같은 싸이토카인의 방출의 증폭(cascade)을 초래하는 면역생물학적 반응을 개시한다. 이러한 병태생리적 농도의 싸이토카인 및 염증성 전달물질의 생성은 혈관운동 상태(vasomotor tone), 미소혈관계 투과성 및 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome(또는 SIRS))이라고 하는 증상을 유발하는 백혈구 및 혈소판의 응집에 영향을 미친다.
세균 지다당류 분자(bacterial lipopolysaccharide molecule)는 3 가지의 주된 부분을 갖는다: 장쇄 다당류(O 항원), 코어부 및 지방 A부. 전체의 지다당류 분자는 물론 그의 개개의 성분들중 몇몇은 상술한 바와 같은 독성 효과를 갖는다. 그러나, 이러한 독성 효과의 대부분은 지방 A에 의해 발휘되는 것으로 생각된다. 구조적으로, 지방 A는 장쇄 지방산에 의해 아실화된 이인산화 이당류(diphosphorylated disaccharide)로 구성된다.
내독소-관련 질병의 치료는 일반적으로 염증 반응(inflammatory response)을 억제하는 것에 집중되어 왔다. 이러한 치료법은 내독소-매개 세포막 손상을 개선하고 특정한 생물학적 전달물질의 생산을 감소시키는 것으로 제안된 코르티코스테로이드 처리; 세균 LPS를 중화하도록 설계된 항체의 투여; 저혈압을 억제하는 약제 또는 외견상 패혈증 증후군과 관련된 저혈압 효과를 차단하는 날록손에 의한 처리; 및 싸이클로옥시게나제를 차단하여 프로스타글란딘 및 트롬복산과 같은 특정한 2차 전달물질의 생산을 감소시키는 비-스테로이드 항-염증 약물에 의한 처리를 포함한다.
그러나, 이러한 치료법중 어느 것도 현재까지 패혈증 및 패혈성 쇼크 증후군으로 부터 결과되는 이환율 및 사망율을 현저하게 감소시키지 못하고 있다. 따라서, 이러한 질병을 확실하게 치료할 수 있는 약제에 대한 오랜동안의 요구가 있어왔다.
그 내용이 본원에 참고자료로 첨부된, 1992년 8월 25일에 출원된 크리스트 등의 항-내독소 화합물(Anti-Endotoxin Compound), 미합중국 특허출원 제07/935,050호는 이하에 B531로 나타낸 것과 같은 내독소혈증의 치료에 유용한 이당류 화합물을 개시하고 있다.
특정한 지이당류(lipodisaccharides)를 개시하고 있는 다른 참고문헌으로는 마커 등의 영국특허 제 2,179,945호, 메이어 등의 영국특허 제 2,220,211호, 쉬바 등의 유럽특허 제 172,581호, 앤더슨 등의 미합중국특허 제 4,495,346호 및 쉬바 등의 미합중국특허 제 5,066,794호를 포함한다.
[발명의 요약]
본 발명은 신규한 지당류 유사체를 이용하여 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소혈증 및 관련 질병들을 치료하는 것에 관계한다. 본 발명의 화합물들은 향상된 약리학적 선택성, 효능, 및 특히 높은 작용의 지속성과 같은 약제 용도에 적합한 이점들을 갖는다. 본 발명의 대표적인 화합물, 화합물 1은 하기 화학식 2와 같다.
더욱이, 본 발명은 임의의 LPS-매개 질병의 예방 및 확실한 치료에 관계한다. 이러한 질병들은 패혈증(sepsis), 패혈증(septicemia)(내독소혈증을 포함하지만 이것으로 한정되는 것은 아님), 그람-음성 균혈증으로 부터 결과되는 내독소혈증(열, 일반화된 염증, 파종성 혈관내 응고, 저혈압, 급성 신부전, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 간세포 파괴 및/또는 심부전 증상을 수반하는) 및 여러 가지 형태의 패혈성 쇼크(내독소 쇼크를 포함하지만 반드시 이들로 한정되는 것은 아님)을 포함하지만, 반드시 이들로 국한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 그람 음성 세균을 포함하는 여러 가지 타입의 유기체에 의한 감염에 대한 그리고 장으로부터 그람 음성 세균 또는 내독소의 이동(translocation)과 관련된 질병에서의 국부 또는 전신 염증 반응의 예방 또는 확실한 치료에 유용할 것이다.
이러한 질병들을 모두 총괄해서 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome) 또는 SIRS라 한다 (이러한 용어에 관한 논문으로는, 본 등의 Chest 1992, 101:1644-55 참조).
정의(Definitions)
본 발명에 따라 본원에서 이용될 때, 이하의 용어들은 달리 명확한 설명이 없는한 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 정의된다.
알킬(alkyl)이라는 용어는 가지난 형태이거나 또는 곧은 형태이고 알킬 쇄를 따라서 임의의 위치에서 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환될 수 있는 자방족 유기 기(aliphatic organic groups)를 의미한다. 알킬기는 하나의 점유되지 않은 원자가(single unoccupied valence)를 갖는 기들, 예컨대, -CH2-CH3및 두 개의 점유되지 않은 원자가를 갖는 알킬렌기, 예컨대, -CH2-CH2-를 모두 포함한다. 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들에게 자명한 바와 같이, 하나의 또는 두 개의 점유되지 않은 원자가는 화학적으로 안정한 화합물들을 설명하기 위해 적절히 이용될 것이다.
약물의 전구체(prodrug)라는 용어는 본원에서 이용될 때 약물(drug) 보다 실질 활성은 약하지만 생물학적 시스템에 투여될 때 자발적인 화학반응 또는 효소 촉매화 또는 대사 반응의 결과로 약 물질을 생성하는 임의의 화합물을 의미한다. 본원에 예로서 포함된 아실 에스테르, 카보네이트, 포스페이트 및 우레탄과 같은 다양한 약물의 전구체를 참조할 수 있다. 예시된 기들은 예일 뿐이고, 전부를 망라한 것이 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들은 약물의 전구체의 다른 공지의 변이체들을 만들어낼 수 있을 것이다. 화학식 2의 화합물들의 이러한 약물의 전구체들은 본 발명의 범위내에 속한다.
약제학상 허용가능한 염이란 용어는 본 발명의 화합물과 유기 또는 무기산 또는 염기와의 화합으로부터 유래된 화학식 2의 화합물들의 염들을 포함한다. 화학식 2의 화합물들은 비이온화된 형태 및 염 형태일 때 모두 유용하다. 실제로 염 형태의 이용은 염기 형태의 이용과 매한가지이다; 양자의 형태는 본 발명의 범위내에 속한다.
기하 이성질체란 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들에게 일반적으로 이해되는 바와 같이 트랜스 또는 시스(또는 엔트게겐 또는 쥬잠멘) 이성질체를 말한다. 모든 기하이성질체들은 본 발명의 범위내에 속한다.
더욱이, 본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있기 때문에, 입체이성질체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 모든 입체이성질체들 및 이들의 혼합물들은 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 간주된다. 본원에 언급된 합성예(synthetic examples)는 가장 바람직한 이성질체를 제공한다. 당 부분(sugar moiety) 이외에, 추가의 비대칭 탄소들이 화학식 2의 화합물에 존재할 수 있다는 것이 명백한데, 예를 들어 측쇄에 존재할 수 있다. 이 경우에, 그 결과로서 생기는 모든 부분 입체 이성질체들은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명은 패혈증(sepsis), 패혈증(septicemia), 내독소혈증, 및 여러 가지 형태의 패혈성 쇼크를 포함하는 내독소 노출(endotoxin exposure)의 예방 및 확실한 치료에 유용한 화합물들에 관계한다.
도 1은 사람의 전혈(whole blood)에서 본 발명의 화합물에 의한 종양괴사인자(TNF)의 LPS-매개 유도의 억제를 도시한, 화합물 1에 의한 TNF-α의 방출의 억제를 도시한 그래프도이다.
도 2는 여러 시간동안 전혈에서 인큐베이션한 후의 약물의 길항 효과를 분석하는데 이용된 일반적인 스킴을 도시한 도면이다.
도 3은 시간 대 시험 화합물이 TNF-α를 억제하는 능력 사이의 관계를 도시한 것으로, 화합물 1이 B531 보다 LPS 길항물질로서 탁월한 효과지속시간을 갖는다는 것을 입증해준다. 이러한 데이터들은 각각 3회씩 실시된 7개의 상이한 실험의 평균이다.
신규한 지당류(NOVEL LIPOSACCHARIDES)
하나의 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 3의 화합물 또는 그의 약제학상 허용가능한 염을 포함하는 치환된 지당류(substituted liposaccharide)의 신규한 용도에 관계한다.
상기 식에서, R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,
여기서, J, K 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고; L은 O, NH 또는 CH2이며; M은 O 또는 NH이고; 그리고 G는 NH, O, S, SO, 또는 SO2이며;
R2는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C15 알킬이고;
R3은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며,
곧은 또는 가지난 C5 내지 C15 알킬,
여기서, E는 NH, O, S, SO, 또는 SO2이고; 각각 A, B 및 D는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고;
R4는 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
곧은 또는 가지난 C4 내지 C20 알킬이고, 및
여기서, U 및 V는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C2 내지 C15 알킬이고; W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이며;
RA는 R5또는 R5-O-CH2-이고, R5는 수소, J', -J'-OH, -J'-O-K', -J'-O-K'-OH 및 -J'-O-PO(OH)2로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고, 여기서 J' 및 K'는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, C1 내지 C5 알콕시 및 C1 내지 C5 아실옥시로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고;
A1및 A2는 각각 독립적으로 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
여기서, Z는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C10 알킬이다.
상기 식의 구체예는 다음의 것들 또는 다음의 것들의 조합을 포함한다.
R2는 C8 내지 C15 곧은 또는 가지난 알킬이고;
R2는 C9 내지 C12 곧은 또는 가지난 알킬이고;
R2는 C10 곧은 또는 가지난 알킬이고;
A1및 A2는 각각 독립적으로 OH 또는 -O-PO(OH)2이며;
R6은 히드록시이고;
R5는 C1 내지 C5 곧은 또는 가지난 알킬이며;
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고
여기서, J, K, 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고;
R3은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고
여기서, A, B 및 D는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고;
R3의 이중결합은 시스 또는 주잠멘이며;
R3의 이중결합은 트랜스 또는 엔트게겐이고;
R4는 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
곧은 또는 가지난 C4 내지 C20 알킬이고; 및
여기서, U는 곧은 또는 가지난 C2 내지 C5 알킬이고; V는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C12 알킬이며; W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고;
RA는 R5이고; 및 RA는 R5-O-CH2-이다.
다른 구체예에 있어서, A1및 A2는 각각 독립적으로 OH 및 -O-PO(OH)2로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
[화학식 8]
여기서, J, K 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고;
R2는 곧은 또는 가지난 C8 내지 C15 알킬이며;
R3은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,
[화학식 9]
[화학식 10]
여기서, 각각 A, B 및 D는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고;
R4는 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
[화학식 11]
여기서, U는 곧은 또는 가지난 C2 내지 C5 알킬이고; V는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C12 알킬이며, W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고;
그리고 R5는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고; 및
R6은 히드록시이다.
다른 구체예에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
[화학식 8]
여기서, J 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고 그리고 K는 곧은 또는 가지난 C8 내지 C15 알킬이며;
R2는 곧은 또는 가지난 C8 내지 C15 알킬이고;
R3은
[화학식 9]
로서, 여기서 A는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C12 알킬이고 B는 곧은 또는 가지난 C6 내지 C12 알킬이며;
R4는
[화학식 11]
이고, 여기서 U는 곧은 또는 가지난 C2 내지 C5 알킬이고; V는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C12 알킬이며, W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고; 및
R5는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고;
R6은 히드록시이다.
다른 구체예에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
[화학식 12]
여기서, J 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C3 알킬이고 그리고 K는 곧은 또는 가지난 C10 내지 C12 알킬이며;
R2는 곧은 또는 가지난 C9 내지 C12 알킬이고;
R3은
[화학식 9]
로서, 여기서 A는 곧은 또는 가지난 C8 내지 C12 알킬이고 B는 곧은 또는 가지난 C6 내지 C10 알킬이며;
R4는
[화학식 11]
이고, 여기서 U는 곧은 또는 가지난 C2 내지 C4 알킬이고; V는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C10 알킬이며, W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C3 알킬이고; 및
R5는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C3 알킬이고
R6은 히드록시이다.
다른 구체예에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;
R1은
이고,
R2는 (CH2)9CH3이며;
R3은
이고;
R4는
이고;
R5는 -CH3이고; 및
R6은 히드록시이다.
또한 본 발명의 범위에 속하는 것은 R1 및 R3이 술포닐인 화합물, 즉 이들 측쇄상의 카르보닐이 SO2로 대체된 화합물들이다. 이러한 화합물들은 적당히 치환된 알콜 당(alcoholic sugar)을 적당한 알킬술포닐 클로리드로 치환함으로써 만들어질 수 있다. 따라서, R1 및 R3은 다음으로 부터 선택될 수 있는데, 여기서 A, B, D, E, J, K, L, Q 및 M은 위에서 정의한 바와 같다:
더욱이, R3 측쇄내의 불포화 지점이 2중 또는 3중 탄소-탄소 결합이 아니고 선택적으로 치환된 방향족기인 화합물, 즉 R3이 다음과 같은 구조를 가질 수 있는 화합물들도 본 발명의 범위에 속한다:
여기서, E는 NH, O, S, SO, 또는 SO2이고; 각각 A는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬렌이고; D는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이며; F는 H, -OT, NT1T2, -CO2T, 또는 페닐이고, 여기서 T, T1및 T2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C5 알킬로 부터 선택되고; B는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이다.
일반적으로, 바람직한 것은 다음의 화합물들 및 이들의 약제학상 허용가능한 염이다:
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고;
여기서, J, K 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고;
R2는 곧은 또는 가지난 C8 내지 C12 알킬이며;
R3은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고;
[화학식 9]
및
[화학식 10]
여기서, A, B 및 D는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이며;
R4는
[화학식 11]
로서, 여기서 U는 곧은 또는 가지난 C2 내지 C5 알킬이고; V는 곧은 또는 가지난 C4 내지 C10 알킬이며, W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고;
R5는 수소, -J' 및 -J'OH로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며, 여기서 J'는 C1 내지 C5의 곧은 또는 가지난 알킬이고;
R6은 히드록시, 할로겐, 및 C1 내지 C5 아실옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
A1및 A2는 각각 독립적으로 OH 및
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직한 것은 화학식 3의 하기 화합물 및 그의 약제학상 허용가능한 염이다:
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고;
여기서, J는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고 그리고 K는 곧은 또는 가지난 C9 내지 C14 알킬이며;
R2는 곧은 또는 가지난 C8 내지 C12 알킬이고;
R3은
[화학식 9]
로서, 여기서 A는 곧은 또는 가지난 C6 내지 C12 알킬이고 B는 곧은 또는 가지난 C4 내지 C8 알킬이며;
R4는
[화학식 11]
이고, 여기서 U는 곧은 또는 가지난 C2 내지 C4 알킬이고; V는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C9 알킬이며, W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C3 알킬이고; 및
R5는 C1 내지 C3 곧은 또는 가지난 알킬이고;
R6은 히드록시이며;
A1및 A2는
[화학식 19]
이다.
일반적인 합성 방법
본 발명은 식 1의 화합물의 제조방법에도 관계한다. 본원에 개시된 것은 본 발명의 다양하게 치환된 화합물들의 제조를 위한 일반적인 합성 루트이다. 본 발명의 화합물, 화합물 1의 합성을 이하에서 설명한다.
대부분의 시약과 출발 물질들은 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다. 이러한 제조과정을 위한 특정 시약 및 출발물질들은 크리스트 등의 미합중국특허 제 5,530,113호로 발행될 미합중국 특허출원 제 07/935,050호(본원에 참고자료로 첨부)에 상세하게 기술되어 있다.
본 발명의 화합물들의 하나의 합성은을 하에 개략적으로 설명한다.
이러한 예가 화합물 1의 제조를 기술한다고 해도, 다른 출발물질의 이용은 본 발명의 다른 유사체들을 만들어낼 것이다. 따라서, 합성은 사실상 일반적이다.
예를 들어, 합성 단계 22에서 다른 알킬화제의 사용은 구조적으로 R1의 치환체가 상이한 유사체를 제공할 것이다.
R2에서의 치환 패턴은 단계 15에서 적당한 알킬화제의 이용에 의해 조절된다.
더욱이, 합성의 단계 25에서 적당한 다른 화합물의 치환은 R3이 상이한 유사체를 만들 것이다.
RA에서 산소화 측쇄(oxygenated side chain)가 없는 유사체는 이하의 합성 스킴을 당업자들에게 알려진 대로 약간 변형하여 이용함으로써 만들어질 수 있다. RA가 메틸인 화합물의 경우에, 예를 들어, 합성 단계 8의 생성물인, 토실레이트는 핀클스타인 반응에 의해 요오드로 치환된 이탈기(leaving group)를 가질 수 았다. 요오드 화합물은 아연 금속을 처리하여 위치 R4에 메틸기를 줌으로써 할로겐이탈될 수 있다.
R4 측쇄의 대표적인 합성을 이하에 개설한다. 이 측쇄의 변형물의 제조는 출발물질을 다른 적당한 출발물질로 대체함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 이 측쇄의 길이 및 브랜칭(branching)은 적당한 출발물질에 의해 출발함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 단계 6에서 다른 토실레이트의 이용은 R4에서의 변형물을 만들어낼 것이다.
따라서, 이하에 간략하게 개설된 합성은 본 발명의 화합물에 대한 다방면의 경로를 제공한다. (이러한 합성에 관한 자세한 것은 이하의 실험예를 참조하라.)
본 출원인은 상기 루트, 루트 1이 저렴한 출발물질의 이용, 높은 수율, 및 저독성 화학약품의 사용과 같은 여러 가지 요인 때문에 본 발명의 화합물의 가장 탁월한 제조방법이라고 생각하며, 후술하는 루트, 루트 2도 본 발명의 화합물의 제조에 이용될 수 있다.
대부분의 시약과 출발 물질들은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 이러한 제조과정을 위한 특정 시약 및 출발물질들은 크리스트 등의 미합중국 특허출원 제 07/935,050호(본원에 참고자료로 첨부)에 상세하게 기술되어 있다. 이러한 예가 화합물 1의 제조를 기술하고 있지만, 다른 출발물질의 이용은 본 발명의 다른 유사체를 만들어낼 것이다. 따라서, 상기 합성은 사실상 일반적인 것이다.
예를 들어, 중간체 U의 제조에 있어서 다른 알킬화제의 이용은 구조적으로 R1의 치환체가 상이한 유사체를 제공할 것이다.
R2에서의 치환 패턴은 중간체 O의 제조에 있어서의 적당한 알킬화제의 이용에 의해 조절될 수 있다.
더욱이, 중가체 G의 제조시에 중간체 E 대신에 다른 적당한 화합물로의 치환은 R3이 상이한 유사체를 생산할 것이다.
R4 측쇄의 대표적인 합성을 이하에서 개설한다. 이러한 측쇄의 변형물의 제조는 출발물질을 다른 적당한 출발물질로 대체함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 이 측쇄의 길이 및 브랜칭(branching)은 적당한 출발물질에 의해 출발함으로써 제조될 수 있다. (합성에 관한 자세한 사항은 이하의 실험예 참조.)
좌측(left) 부분의 대표적인 제조를 이하에서 개설한다.
화합물 1의 우측(right) 부분의 대표적인 제조를 이하에서 개설한다.
분자의 이들 두 개의 반쪽(halves)들은 이어서 이하에 개설된 바와 같이 커플링되고 더 나아가 화합물 1을 제공하도록 만들어진다.
제형 (FORMULATION)
지방 A 유사체들은 표적 세포의 LPS 활성화의 적절한 억제를 제공하는 용량으로 투여된다; 일반적으로 이러한 용량은 바람직하게 0.01 - 50 ㎎/환자 사이이고, 더욱 바람직하게는 0.05 - 25 ㎎/환자 사이이며, 가장 바람직하게는 1 -12 ㎎/환자 사이이다. 가장 바람직하게 용량은 계속적인 주입으로 3일 이상에 걸쳐 투여된다.
본원에서 이용될 때 비경구적(parenteral)이라는 용어는 여러 가지 주입 기술에 의한 피하, 정맥내, 근육내, 및 동맥내 주사를 포함한다. 본원에서 이용될 때, 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다. 특정한 징후에 대해 바람직한 것은 내독소혈증의 치료를 위한 정맥내 주사와 같이 치료될 조직 또는 기관에의 신속한 접근을 가능케하는 투여방법이다.
활성 성분을 포함하는 약제 조성물들은 목적으로 하는 투여방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
본 발명의 수현탁액(aqueous suspension)은 활성성분과 수현탁액의 제조에 적합한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제들은 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔쓰, 및 검 아카시아와 같은 침전방지제(suspending agent) 및 천연 포스파티드(예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예컨대, 헵타데아에틸렌옥시케타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로 부터 유래된 부분 에스테르(partial ester)의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트)와 같은 분산매 또는 습윤제를 포함한다. 수현탁액은 n-프로필 p-히드록시벤조에이트의 에틸과 같은 하나 이상의 방부제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 약제 조성물은 바람직하게 멸균된 주사가능한 수현탁액 또는 유성 현탁액과 같은 멸균된 주사가능한 조제의 형태이다. 이러한 현탁액은 상술한 적당한 분산매, 또는 습윤제 및 침전방지제를 이용함으로써 공지의 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 조제는 1,3-부탄디올내의 용액과 같은 비독성 비경구용으로 허용가능한 희석제 또는 용매내의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액이거나 동결건조된 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매중에는 물, 링게르액 및 생리적 식염수가 있다. 또한, 멸균 지방유(fixed oil)는 일상적으로 용매 또는 침전방지제로 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 자극성이 적은 지방유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산들도 마찬가지로 주사가능한 조제내에 이용될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형들은 산화방지제, 완충액, 세균발육저지제 및 제형이 목적으로 하는 수혈자의 혈액과 등장액이 되도록 하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 등장 멸균 주사용액; 및 침전방지제 및 점도증가제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형들은 단위-도스로 또는 복수-도스 밀봉된 용기, 예컨대 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용하기 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물을 첨가하기만 하면 되는 동결건조(라이오필라이즈된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술한 종류의 멸균 분말로 부터 제조될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자에 대해 특효있는 도스 레벨은 이용되는 특수한화합물의 활성; 치료 대상 개체의 연령, 체중, 전체적인 건강상태, 및 성별; 투여시간 및 경로; 분비속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 행하는 특정 질병의 심각성을 포함하는 여러 가지 인자들에 의존한다.
본 발명방법의 이용의 실시예들은 다음을 포함한다. 본 발명의 화합물들 및 그들의 제조는 본 발명의 화합물들이 제조되고 사용되는 몇 가지 방법을 설명한 이하의 실시예에 의해 더욱 잘 이해될 것이다. 이러한 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안되며 현재 알려져 있거나 장래에 개발될 본 발명의 변형들도 이하에서 청구된 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물들은 이하의 표 1에 따른 화합물 번호로 인용한다.
[화학식 3]
[화학식 3]
화학적 예들(CHEMICAL EXAMPLES)
특단의 언급이 없는한, 모든 반응들은 불활성 대기하에서 수행되었다. 중간체 및 최종 생성물은 그들의 제안된 구조와 일치되는 분광분석 결과를 나타내었다(예를 들어, 핵자기공명분광학 및/또는 질량 분광학). 반응들은 실리카 겔 박막크로마토그래피에 의해 모니터링되었다. 정제 크로마토그래피는, 특단의 언급이 없는한 실리카 겔 상에서 수행되었다.
루트 1에 의한 화합물 1의 제조
모든 민감한 반응들은 질소기류하 및 건조장비내에서 수행되었고 별다른 언급이 없는한 건조제로 무수황산나트륨이 이용되었다. 모든 생성물들은 만족스러운 핵자기공명 스펙트럼을 나타냈다.
재료(5 ㎏)를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였고 헥산 및 EtOAc (100% 내지 33% 헥산)의 경사에 의해 용출하였다. 순수한 분획들을 결합시켜 증류하였다(0.15 mmHg에서 97-100 ℃). 정제된 물질의 수율은 4,513g이었다.
12.6L의 THF내의 에스테르의 차가운 용액(4500g, 22.2 moles)에 10.8L의 물내의 수산화나트륨(27 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 간단히 교반하고 2.5L의 진한 염산을 첨가하였다. 층이 분리된 후 수성층(aqueous layer)을 EtOAc로 재추출였다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 생성물을 서서히 결정화하여 2983g의 백색 분말을 수득하였다.
33L의 아세토니트릴내의 산(15.8 몰)의 용액에 디시클로헥실아민(16.7몰)을 첨가하였다. 용액을 60℃로 가열하여 밤새 식혔다. 결정체들을 회수하여 용매로 2회 세정하고 아세토니트릴로 부터 재결정화하였다. EtOAc(24L) 및 물(24L)내의 앞서 메탄올 세정된 Amberlite IR-120 Plus(12 ㎏)의 현탁액에 상기 염을 첨가하였다. 혼합물을 수시간 동안 교반하고 유기층을 분리해내었다. 수성층은 EtOAc(12L)로 재추출하고 결합된 유기층들을 건조하고(황산나트륨) 농축하여 2,997g의 백색 고체를 수득하였다.
THF내의 수소화 알루미늄 리튬(8L)의 뜨거운(∼67℃) 1M 용액에 THF(4L)내의 산(1 ㎏)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 밤새 식혔다. 용액을 서서히 1 M 염산 수용액(5L)에 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔(12L)으로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 세정하고 건조(황산나트륨)한 후 진공하에서 용매를 제거하여 시럽을 수득하고 이것을 증류하여(103℃) 914g의 밝은 노란색 오일을 수득하였다.
피리딘(3L)내의 디올(913.8g)의 0℃ 용액에 3L의 트리에틸아민을 첨가하고나서, 피리딘(1.5L) 및 트리에틸아민(1.5L)내의 염화 p-톨루엔술포닐(1㎏)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 따뜻해지도록 방치한다음 6 M 염산 수용액(16L) 및 염화메틸렌(8L)의 차가운 용액에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 추가의 염화메틸렌으로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(황산나트륨)하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 2회 크로마토그래피하고 헥산:EtOAc(9:1 내지 1:6)의 경사로 용출하여 642g의 토실레이트(tosylate)를 수득하였다.
1.15L의 DMF 및 1.1L의 THF내의 60% 수소화나트륨 오일 분산액(8.68몰)의 현탁액에 1.15L의 DMF 및 1.1L의 THF내의 토실레이트(1.139㎏) 및 요오드화메틸(7.7㎏)을 서서히 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고나서 DMF(3L)로 희석하고 염화암모니움의 포화수용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 헥산(8L)으로 추출하고 건조하고(황산나트륨)나서 용매를 제거하여 오렌지/갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카에서 크로마토그래피하고 경사(헥산:EtOAc 100:1 내지 6:1)를 이용하여 용출하여 940g의 밝은 노란색 오일을 수득하였다.
5L의 MeOH내의 아미노당(1019g)의 현탁액에 MeOH(1089 mL, 5 몰)내의 NaOMe의 25% 용액을 첨가하고나서, 610 mL의 에틸 트리플루오로아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 이소프로판올로 적정하였다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 추가의 이소프로판올로 세정하여 1369g의 생성물을 수득하였다.
피리딘(4L)내의 히드록시 당(1300g)의 현탁액에 디메틸아미노피리딘(79g)을 첨가하고나서 아세트산 무수물(2713 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 톨루엔(5×500 mL)을 첨가하고 감압하에서 제거하여 고체를 수득하고 이것을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 헥산:EtOAc(1:1)로 용출하여 1479g의 백색 고체를 수득하였다.
8L의 염화메틸렌내의 아세틸화 당 (1479g)의 용액에 알릴 알콜(764 mL)을 가하고, 이어서 사염화주석(976 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 차가운 물(7.5L)에 서서히 부었다. 유기층을 분리해내고 수성층을 추가의 염화메틸렌으로 세정하였다. 결합된 유기층들을 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고 건조시킨 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카(7.5 ㎏)상에서 크로마토그래피하고 헥산:EtOAc 경사(4:1 내지 1:1)를 이용하여 용출하여 1327g의 밝은 노란색 오일을 수득하였다.
8.5L의 메탄올내의 보호 당(protected sugar)(1322g)의 차가운 용액에 1시간에 걸쳐서 메탄올(437 mL)내의 NaOMe의 25% 용액을 가하였다. 여기에 이전에 세정된 1740g의 Amberlite IR-120 Plus 수지를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 농축한후 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 메탄올로 용출하여 907g의 생성물을 수득하였다.
트리올을 아세톤(7.5L)에 현탁시키고 캄포슬포닉 애시드(85 g)를 가하고나서 2,2-디메톡시프로판(965 mL)를 서서히 가하였다. 혼합물을 밤색 교반한다음 트리에틸아민(51 mL)을 가하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 갈색 고체를 수득하고 이것을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 헥산:EtOAc 경사(3:1 내지 2:1)를 이용하여 용출하여 842g의 반-백색 검을 수득하였다.
580mL의 DMF 및 2.2L의 THF내의 60% 수소화나트륨 오일 분산액(82g)의 현탁액에 토실레이트(351g) 및 360mL의 DMF 및 1360 mL의 THF의 혼합물내의 유리 알콜(free alcohol)(400g)의 용액을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각하고 메탄올을 첨가하고나서 물(2L)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조하고 농축시켰다. 그 결과로서 수득한 혼합물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 헥산:EtOAc(19:1 내지 1:1)에 의해 경사 용출하여 711g을 수득하였다.
테플론 버틀(Teflon bottle)내의 1500L의 아세토니트릴내의 48% 플루오르화수소산 수용액의 혼합물에 750 mL의 아세토니트릴 및 750 mL의 염화메틸렌내의 출발물질(613g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고나서 8L의 물에 부었다. 혼합물을 염화메틸렌(4×2L)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 중탄산나트륨의 포화수용액으로 세정하고 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 염화메틸렌:메탄올(39:1 내지 9:1)에 의해 경사 용출하여 519g의 생성물을 수득하였다.
피리딘(5L)내의 디올(577g)의 용액에 염화 p-톨루엔술포닐(339g) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(14.5g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고나서 14L의 차가운 1M 염산수용액에 부었다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출(2×5L)하였다. 결합된 유기층들을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 경사 용출 (헥산:EtOAc, 6:1 내지 1:1)하여 방치하면 서서히 결정화되는 632g의 노란 시럽을 수득하였다.
DMF(1365 mL)내의 메탄올(1825mL)내의 25% 메톡시화나트륨의 85℃ 용액에 1.25 시간에 걸쳐 DMF(1365 mL)내의 토실레이트(714g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고 4℃로 냉각시킨 후 1M 염산 수용액과 4.6㎏ 얼음의 차가운 혼합물에 부었다. 혼합물을 30분간 교반하고 여과하였다. 여액을 2L의 물로 세정하고 결합된 수성 층들을 2×4L의 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층들을 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 경사 용출 (헥산:에틸아세테이트 3:1 내지 1:1)하여 549g의 연노란색 내지 흰색의 고체를 수득하였다.
이 반응은 아르곤하에서 수행되었다. 440 mL의 DMSO내의 포타슘 t-부톡사이드(139g)의 용액에 440 mL의 무수 DMSO내의 당(247g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 85℃로 가열하고나서 250 mL의 물을 가하고 혼합물을 밤새 85℃로 가열한다음 얼음 중탕하여 냉각시켰다. 혼합물을 3.5 L의 염수에 붓고 혼합물을 3×750 mL의 염화메틸렌으로 추출하였다. 결합된 유기층들을 건조하고 농축하여 560g의 갈색 오일을 수득하였다.
780mL의 THF 및 390 mL의 중탄산나트륨의 포화수용액내의 유리 아민(199g)의 혼합물에 Troc-Cl(157g)을 첨가하였다. 30분 경과후, 혼합물을 500 mL의 40% 메틸아민 수용액과 3L의 물의 용액에 서서히 부었다. 혼합물을 2×1750 mL의 염화메틸렌으로 추출하였다. 결합된 유기층들을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 헥산:EtOAc(5:1 내지 1:1)의 경사 용출에 의해 287g의 노란색 내지 회색이 도는 흰색의 고체를 수득하였다.
2L의 염화메틸렌내의 히드록시-당의 용액에 테트라졸(155.6g)을 가하고나서 디알릴디이소프로필포스포라미다이트(diallyldiisopropylphosphoramidite)(182mL)를 첨가하였다. 30분 경과후, 혼합물을 OxoneR(포타슘 퍼옥시모노설페이트)(455.6g), 물(1.25L) 및 THF(2.5L)의 차가운 혼합물에 부었다. 15분이 지난 후, 이 혼합물을 차가운 10% 티오황산나트륨 수용액에 부었다. 15분 경과후, 혼합물을 2L의 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 분리해내고, 수성층을 염화메틸렌으로 재추출하고 결합된 유기층들을 건조하고 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸아세테이트 (6:1 내지 2:1)에 의한 경사 용출에 의해 205.7g의 연노란색 시럽을 수득하였다.
테플론 용기내의 1.2L의 아세토니트릴내의 400 mL의 48% 풀루오르화수소산 수용액의 용액에 500 mL 염화메틸렌내의 138.8g의 당의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 3L의 물로 희석하고 2.4L의 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고 건조한 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 경사 용출(헥산:에틸아세테이트 2:1 내지 1:1)한 후 염화메틸렌:메탄올 경사(19:1 내지 9:1)에 의해 용출하여 129.2g의 납질(waxy)의 검을 수득하였다.
685 mL의 트리에틸아민과 1125mL의 염화메틸렌내의 450g의 1-데카놀의 차가운 용액에 330mL의 염화메실(mesyl chloride)을 첨가하였다. 1½ 시간 후 냉각 수조를 제거하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물에 2.5L의 1M 염산 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 3×2L의 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층들을 결합시켜 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 1:1 헥산:에틸아세테이트로 용출하여 651g의 생성물을 수득하였다.
1L의 THF 및 470mL의 DMF내의 60% 수소화나트륨 광물유 분산액의 현탁액에 280mL의 DMF와 1L의 THF내의 알콜 용액을 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서 470g의 메실레이트를 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 2일 후, 400 mL의 메탄올을 가하고나서 4㎏의 얼음과 4L의 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 2×4L의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층들을 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 헥산:EtOAc(39:1 내지 2:1)에 의해 경사용출하여 618g을 수득하였다.
5.2L의 빙초산과 1.3L의 물내의 520g의 당의 용액을 밤새 교반하였다. 그것을 7.5L의 물에 붓고 여과하였다. 여액을 톨루엔(3×500 mL)과 함께 감압하에서 공비증류에 의해 건조하여 458g을 수득하였다.
이 반응은 아르곤하에서 수행하였다. 1 L의 DMSO내의 포타슘 t-부톡사이드(295g)의 현탁액에 1.5 L의 DMSO내의 당(340g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1¼ 시간 동안 85℃로 가열하고나서 1.4L의 3M 수산화칼륨 수용액을 가하고 혼합물을 밤새 85℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨다음 3.5 L의 염수 및 3.5 L의 물의 혼합물에 부었다. 혼합물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 혼합물을 건조한다음 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 염화메티렌:메탄올(19:1 내지 4:1)에 의해 경사용출하여 740g의 생성물을 수득하였다.
338g의 벤조페논 이민내의 740g의 아미노당의 용액을 45℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실리카상에서 크로마토그래피하여 헥산/에틸아세테이트(39:1 내지 1:1)의 경사에 의해 용출하여 371g의 연노란색 고체를 수득하였다.
1.3L의 DMF내의 디올 당(diol sugar)의 용액에 118 g의 이미다졸을 가한후, t-부틸디메틸실릴 클로리드, 117g을 가하였다. 5분후, 혼합물을 1.4L의 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층들을 결합시키고, 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸아세테이트(49:1 내지 4:1)에 의해 경사 용출하여 446g의 시럽을 수득하였다.
3L의 톨루엔내의 437g의 알콜의 용액에 225 mL의 피리딘을 가하고 이 용액을 얼음 중탕하여 냉각시켰다. 톨루엔내의 1.9M 용액의 포스겐, 531mL를 가하여 용액을 10분간 교반하였다. 알릴 알콜, 469mL를 첨가하였다. 40분후, 2.3L의 중탄산나트륨 포화수용액을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 분리해내어, 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸아세테이트(49:1 내지 4:1)의 경사에 의해 용출하여 4416g의 노란색 시럽을 수득하였다.
THF, 200 mL내의 431g의 당의 용액에 330mL의 빙초산 및 110mL의 물을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 얼음으로 냉각하고 6.6L의 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로, 2×2L 추출하였다. 결합된 유기층들을 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 염화메틸렌/메탄올(19:1 내지 4:1)에 의해 경사 용출하여 309g의 시럽을 수득하였다.
3L의 염화메틸렌내의 309g의 아미노당의 차가운 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드(EDC), 435g을 가하고나서 10분이내에 275g의 카르복실산을 첨가하였다. 10분후, 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 재추출하였으며, 결합된 유기층들을 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 경사용출(헥산/에틸아세테이트 19:1 내지 3:1)하여 338g의 연노란색 시럽을 수득하였다.
293mL의 아세토니트릴내의 11mL의 48% 플루오르화수소산 수용액의 용액에 4.6g의 실리카 겔을 가하고나서, 147mL의 염화메틸렌내의 146.7g의 당의 용액을 가하였다. 30분후, 혼합물을 975 mL의 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 분리해내고 수성층을 염화메틸렌으로 재추출하였다. 결합된 유기층들을 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고 건조한 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 경사 용출(헥산/에틸아세테이트 5:1 내지 0:1)하여 110.4g의 회색이 도는 흰색의 납질 고체를 수득하였다.
500g의 트리클로로아세토니트릴내의 129g의 당의 용액에 240g의 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 규조토를 통해 여과하였다. 거름 케익(filter cake)을 염화메틸렌으로 세정하고 여액을 결합시켜 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 경사 용출(헥산/에틸아세테이트 1:1 내지 0:1)하여 145.7g의 노란색 검을 수득하였다.
좌측 당(left sugar), 145.7g과 우측 당(right sugar), 109.2g을 증발하는 톨루엔(3×200 mL)에 의해 공비건조하였다. 750mL의 염화메틸렌내의 두 가지 당의 용액을 130mL의 염화메틸렌내의 62.7g의 실버 트리플레이트의 찬 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화수용액과 티오황산나트륨 용액의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리해내고 수성층을 염화메틸렌으로 세정하였다. 결합된 유기층들을 건조한 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸아세테이트 (5:1 내지 1:1)에 의해 경사 용출하여 189.56g의 끈적거리는 거품을 수득하였다.
590 mL의 THF내의 188.7g의 이당류의 용액에 457.6g의 아연가루를 가하고나서 395mL의 빙초산을 가하였다. 30분후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 거름 케익을 THF로 세정하였다. 유기층들을 결합시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물로부터의 증류된 벤젠(4×250 mL)에 의해 잔류물을 공비에 의해 건조하여 223.1g의 분홍색 검을 수득하였다.
1.3 L의 THF내의 223.1g의 당의 용액에 250 mL의 물내의 37.5g의 중탄산나트륨의 용액을 가하였다. 시스-11-옥타데카노일 클로리드, 67.4g을 가하였다. 10분후, 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기층들을 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸아세테이트 (2:1 내지 0:1)에 의해 경사 용출하여 160.2g의 연노란색 왁스를 수득하였다.
테플론 버틀내의 215mL의 염화메틸렌내의 161.3g의 당의 용액에 474 mL의 아세토니트릴내의 150 mL의 48% 플루오르화수소산의 용액을 가하였다. 4시간 후 혼합물을 500mL의 물에 부었다. 혼합물을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 결합된 유기층들을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세정하고 건조한 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 경사 용출(염화메틸렌:에틸아세테이트:메탄올 500:500:20 내지 500:500:160)하여 노란색 납질 검을 수득하였다.
719㎎의 당을 염화메틸렌에 용해시키고 황산나트륨(1.4g)을 가하였다. 디알릴디이소프로필포스포라미다이트(189㎕) 및 테트라졸(162㎎)을 가하여, 혼합물을 10분간 교반한다음 -78℃로 냉각하였다. 염화메틸렌(4mL)내의 m-클로로퍼옥시벤조익 애시드(192㎎)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 티오황산나트륨 수용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 건조한(황산나트륨)후 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 660㎎을 수득하였다.
2mL의 테트라하이드로퓨란:아세트산(10:1) 혼합물내의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (166 ㎎)의 용액에 3 mL의 동일한 용매 혼합물내의 중간체 Z (660 ㎎)의 용액을 가하였다. 30분후, 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O)을 가하였다. 1½ 시간이 더 경과한 후, 톨루엔을 가하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 혼합물을 디에틸아미노에틸셀룰로오스상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 혼합물을 0.1N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 0.45μ 멸균 필터를 통해 여과하고 YMC-Pack ODS-AP 칼럼상에서의 HPLC에 의해 정제하여 130㎎의 화합물 1을 수득하였다.
상술한 방법에 의해 만들어진 화합물 1에 대한 분석 데이터는 이하에 기술하였다:
루트 2에 의한 화합물 1의 제조
화합물 1의 제조
실시예 1 : 중간체 B
크리스트 등의 유럽특허출원 제 92309057.5호의 방법에 따라 제조된 중간체 A(15 g)의 얼음 중탕에 의해 냉각된 CH2Cl2(150 mL) 및 48% HBF4(29.2g)내의 현탁액에, TMSCHN2(헥산내의 2M 용액으로 165 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 TLC에 의해 판단하여 반응이 거의 완결될 때까지 교반하고나서 메탄올(30 mL)을 가한다음 아세트산(10mL)을 첨가하였다. 중탄산나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 혼합물을 건조(황산나트륨)하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물의 크로마토그래피에 의해 B, 14.9g을 수득하였다.
실시예 2 : 중간체 C
염화메틸렌(100 mL)내의 B(14.9g)의 차가운(0℃) 용액에 TLC에 의해 판단하여 반응이 거의 완결될 때까지 디이소부틸알루미늄 하이드리드(헥산내의 1M 용액으로 140 mL)를 서서히 가하였다. 1N 염산 수용액(100 mL)을 가하고나서 진한 염산(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭(quenching)하였다. 층들을 분리되도록 방치한 후 수성층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 이어서 결합된 유기층들을 염수로 세정하고나서, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 12.06g의 중간체 C를 수득하였다.
실시예 3 : 중간체 D
염화메틸렌(40 mL)내의 C(10.64g)의 용액에 트리에틸아민(15.75 mL), p-톨루엔술포닐 클로리드(11.86g), 및 디메틸아미노피리딘(690 ㎎)을 가하였다. 그 결과로서 수득한 현탁액을 TLC에 의해 판단하여 반응이 거의 완결될 때까지 교반하고나서 염화메틸렌 추출과 함께 물 워크-업(work-up)에 의해 켄칭하였다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 18.7g의 중간체 D를 수득하였다.
실시예 4 : 중간체 E
200 mL의 아세톤내의 D(18.7g)의 용액에 요오드화나트륨(24.6g)을 가하였다. 혼합물을 1½ 시간 동안 환류가열하고, 용매를 감압하에서 제거한 후 잔류물을 물과 헥산 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리해내어, 건조시키고(황산나트륨), 용매를 제거하였다. 크로마토그래피(실리카)에 의해 정제하여 무색 액체로 15.4g의 중간체 E를 수득하였다.
실시예 5 : 중간체 E
이 화합물은 크리스트 등의 유럽특허출원 제 92309057.5호의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 6 : 중간체 G
헥산내의 18.6g의 중간체 F와 15.4g의 중간체 E의 용액에 23.9g의 실버 옥사이드를 첨가하여 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고 용매를 제거한 후 잔류물을 크로마토그래피(실리카)하여 중간체 G(21g)를 무색 시럽의 형태로 수득하였다.
실시예 7 : 중간체 H
염화메틸렌내의 중간체 G(21g)의 찬 (0℃) 용액에 3.5 mL의 48% 테트라풀루오로보릭 애시드를 적가하였다. 5분후, 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 크로마토그래피(실리카)하여 무색 시럽의 형태로 중간체 H, 18.7g을 수득하였다.
실시예 8 : 중간체 I
요오드화메틸(105 mL)내의 중간체 H(17.6g)의 용액에 실버 옥사이드(83g)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고나서, 헥산으로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 염화메틸렌(40 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 거기에 이미다졸(2.44g)과 t-부틸디메틸실릴 클로리드(4.7mL)를 첨가하였다. 그것을 밤새 교반하고 150 mL의 중탄산나트륨 용액을 가하였다. 유기층을 건조(황산나트륨)하고 크로마토그래피(실리카)하여 무색 시럽의 형태로 중간체 I, 105g을 수득하였다.
실시예 9 : 중간체 J
중간체 I를 100 mL의 염화메틸렌에 용해시키고, 여기에 디알릴디이소프로필포스포라미다이트(7.4 mL)를 가하고나서, 테트라졸(6.37g)을 가하였다. 혼합물을 냉각시켜 20분간 교반하였다. 50 mL의 염화메틸렌내의 메타클로로퍼옥시벤조익 애시드(24.2 mmol)의 현탁액을 반응온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 중탄산나트륨 용액을 가하고 유기층을 분리해내어 건조(황산나트륨)하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카)하여 무색 시럽의 형태의 중간체 J, 14g을 수득하였다.
실시예 10 ; 중간체 K
235 mL의 염화메틸렌내의 39.5g의 디(티오페닐)주석(크리스트 등의 유럽특허출원 제 92309057.5호의 방법에 의해 제조된)의 현탁액에 티오페놀(12 mL)을 가하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 이러한 주석 시약(tin reagent) 혼합물의 일부(150 mL)를 25 mL의 염화메틸렌내의 중간체 J(12.9g)의 용액에 15분에 걸쳐서 적가하였다. 주석 시약의 나머지를 반응을 종결시키기 위해 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조(황산나트륨)하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피(실리카)하여 노란색 시럽 형태의 중간체 K, 11.1g을 수득하였다.
실시예 11 ; 중간체 L
80 mL의 염화메틸렌내의 중간체 K(11.1g)와 피리딘(7.1mL)의 찬 용액에 트리클로로에틸 클로로포르메이트(2.9 mL)를 첨가하여 혼합물을 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 가하고 유기층을 분리해내어, 건조(황산나트륨)하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피하여 밝은 노란색 고체 형태의 중간체 L, 12.96g을 수득하였다.
실시예 12 ; 중간체 M
중간체 L(12.96g)을 염화메틸렌에 용해시켰다. 이 혼합물에 아세토니트릴내의 풀루오르화수소의 6M 용액을 가하여 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 분리된 유기층에 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 건조(황산나트륨)하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피하여 호박색 시럽 형태의 중간체 M, 10.9g을 수득하였다.
실시예 13 ; 중간체 N
50 mL의 트리클로로아세토니트릴내의 중간체 M(9.5g)의 용액에 탄산칼륨(15 g)을 가하여 혼합물을 10분간 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피하여 실시예 19에서 1번 이용된 중간체 N, 14.5g을 수득하였다.
실시예 14 ; 중간체 Q
헥산(475 mL) 및 이오도데칸(474 mL)내의 중간체 F(160g)의 용액에 실버 옥사이드(723g)를 가하였다. 혼합물을 암소에서 2시간 동안 70℃에서 가열하고 규조토를 통해 여과하였다. 용액을 감압하에서 농축하고 잔류물을 크로마토그래피하여 무색 오일 형태로 중간체 O, 221g을 수득하였다.
실시예 15 ; 중간체 P
염화메틸렌(90 mL) 및 아세토니트릴(90 mL)내의 중간체 O(30g)의 용액에 아세토니트릴(81 mL)내의 플루오르화수소(9 mL)의 48% 수용액을 가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고 350 mL의 중탄산나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조(황산나트륨)하고, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 크로마토그래피하여 30 g의 중간체 P를 노란색 오일 형태로 수득하였다.
실시예 16 : 중간체 Q
염화메틸렌(500 mL)내의 중간체 P(30g)와 이미다졸(10.2g)의 찬 (0℃) 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로리드(10.85g)를 첨가하였다. 혼합물을 1½ 시간 동안 교반하고나서 400 mL의 염화암모니움 포화수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 건조(황산나트륨)하고, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 크로마토그래피하여 무색 시럽 형태로 중간체 Q, 34.5g을 수득하였다.
실시예 17 : 중간체 R
톨루엔(213 mL)내의 중간체 Q(32.2g)와 피리딘(184 mL)의 찬 (0℃) 용액에 톨루엔내의 포스겐의 1.94M 용액을 첨가하였다. 20분후, 알릴 알콜(31 mL)을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분리하고, 건조(황산나트륨)하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피하여 무색 시럽 형태로 중간체 R, 36.9g을 수득하였다.
실시예 18 : 중간체 S
48 mL의 아세토니트릴내의 2.4 mL의 48% 플루오르화수소 수용액의 용액에 염화메틸렌(24 mL)내의 중간체 R(20g)의 용액을 가하여 혼합물을 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분리하고, 건조(황산나트륨)하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피하여 무색 시럽 형태로 중간체 S, 11g을 수득하였다.
실시예 19 : 중간체 T
중간체 S(8.97g)와 중간체 N(14.5g)을 톨루엔(20 mL)에 용해시키고 혼합물을 용매의 공비제거에 의해 건조하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 건조된 혼합물을 50 mL의 염화메틸렌에 용해시키고, 이것을 50 mL의 염화메틸렌내의 실버 트리플레이트(5.8g)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 250 mL의 중탄산나트륨 수용액 및 250 mL의 10% 티오황산나트륨 수용액을 가하였다. 유기층을 분리하고, 건조(황산나트륨)하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피하여 연노란색 시럽 형태로 중간체 T, 13g을 수득하였다.
실시예 20 : 중간체 U
염화메틸렌(10 mL)내의 중간체 T의 용액에 주석(Ⅱ)트리스-벤젠티올레이트 트리에틸아민 복합체(염화메틸렌내의 0.5 M 용액 12 mL)를 서서히 첨가하였다. 10분후, 등량의 주석 시약을 가하였다. 15분 경과후, 추가의 등량의 주석시약을 가하였다. 15분후, 에틸아세테이트(250mL)를 가하고 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액(250mL)으로 추출하였다. 혼합물을 건조(황산나트륨)하고, 감압하에서 농축하였다. 톨루엔을 가하고 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 수득하였는데, 이것은 추가의 정제없이 다음의 변환(transformation)에 이용되었다.
실시예 21 : 중간체 V
염화메틸렌(5 mL)내의 중간체 U(2 mmol)의 찬 (0℃) 용액에 크리스트 등의 유럽특허출원 제 92309057.5호의 방법에 따라 제조된, 3-케토테트라데카노익 애시드(997 ㎎)를 가하고나서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드(1.5g)를 가하여 혼합물을 약 30분간 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(150 mL)으로 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조(황산나트륨)하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카상에서 크로마토그래피하고나서 염기성 알루미나상에서 크로마토그래피하여 중간체 V, 1.64g을 수득하였다.
실시예 22 : 중간체 W
빙초산(5mL)내의 중간체 V(1.45g)의 용액을 아세트산(10 mL)내의 잘 교반된 아연 구리 커플(14 g)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고 추가의 아연/구리 커플(10 g)을 가하였다. 15분이 더 경과하고나서, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고나서 에틸아세테이트로 세정하였다. 결합된 세정물을 톨루엔으로 희석하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 염기성 알루미나와 실리카의 2층 혼합물상에서 크로마토그래피하여 중간체 W를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 이용하였다.
실시예 23 : 중간체 X
중간체 W(1.02 mmol)와 시스-바세닉 애시드(cis-vaccenic acid)(575 ㎎)의 용액을 톨루엔(5 mL)에 3회 용해시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 건조된 잔류물을 염화메틸렌(3 mL) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드(780 ㎎)에 용해시켜 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 바로 크로마토그래피하여 734㎎의 중간체 X를 수득하였다. 불순한 부분들의 추가의 크로마토그래피에 의해 추가의 58 ㎎의 물질을 수득하였다.
실시예 24 : 중간체 Y
염화메틸렌(10 mL)내의 중간체 X (785 ㎎)의 용액에 아세토니트릴(15 mL)내의 48% 플루오르화수소 수용액의 용액을 가하였다. 혼합물을 90분간 교반하고, 염화메틸렌(50 mL)으로 희석하고, 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 혼합물을 건조(황산나트륨)하고, 크로마토그래피하여 중간체 Y, 719 ㎎을 수득하였다.
실시예 25 : 중간체 Z
중간체 Y (719 ㎎)를 염화메틸렌에 용해시키고 황산나트륨(1.4g)을 가하였다. 디알릴디이소프로필포스포라미다이트(189 μL) 및 테트라졸(162 ㎎)을 가하고, 혼합물을 10분간 교반하고나서 -78℃로 냉각시켰다. 염화메틸렌(4 mL)내의 m-클로로퍼옥시벤조익 애시드(192 ㎎)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 티오황산나트륨 수용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 건조(황산나트륨)하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 중간체 Z, 660 ㎎을 수득하였다.
실시예 26 : 화합물 1
2 mL의 테트라하이드로퓨란:아세트산(10:1) 혼합물내의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (166 ㎎)의 용액에, 3 mL의 동일한 용매내의 중간체 Z (660 ㎎)의 용액을 가하였다. 30분후, 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O)을 가하였다. 추가의 1½ 시간이 경과한 후, 톨루엔을 가하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 혼합물을 디에틸아미노에틸셀룰로오스 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 혼합물을 0.1N 수산화나트륨 수용액에 용해시켜, 0.45μ 멸균 필터를 통해 여과하고 YMC-Pack ODS-AP 칼럼상에서의 HPLC에 의해 정제하여 130㎎의 화합물 1을 수득하였다.
상술한 방법에 의해 만들어진 몇가지의 화합물 및 중간체들에 대한 분석 데이터는 이하에 기술하였다:
생물학적 실시예 (BIOLOGICAL EXAMPLES)
세균 LPS와 세균 지방 A 양자는 사람 전혈 및 사람 대식세포 세포주에서 종양괴사인자(TNF), IL-1β, IL-6, 및 IL-8은 물론 다른 싸이토카인 및 세포 전달물질(cellular mediator)의 생산을 유발한다. 병태생리적인 양의 이들 싸이토카인들의 생성은 전신 염증 반응 증후군 및 패혈성 쇼크의 개시에 있어 중요한 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기술된 지당류 유사체들은 이하의 실험에서 확인되는 바와 같이, 싸이토카인의 LPS- 및/또는 지방 A-매개 유도를 억제한다.
실시예 A : 싸이토카인의 LPS-유도 생산의 생체외(in vitro) 억제
사람의 전혈(human whole blood)을 준비하여 후술하는 바와 같이 시험하였다(Rose et al. (1995) Infection and Immunity, 63:833-839). HL-60 세포들을 10% 우혈청 및 항생제가 보강된 RPMI 배지에서 배양하고 0.1 μM 1,25-디히드록시콜레칼시페롤(비타민 D3, 바이오몰 리서치 레버러토리스, 필모스 미팅, 펜실베니아)에 의해 대식세포로 분화하도록 유도하여 IL-8의 LPS 매개 생성에 대해 시험하였다. 간략히 설명하면, 10 ng/mL의 세균 LPS (즉, 이. 콜라이 0111로 부터의:B4; 시그마 케미컬스, 세인트 루이스, 미주리) 또는 지방 A (다이찌 케미컬스, 도쿄, 일본)를 Ca++, Mg++ 없는 행크의 균형 염용액 (CMF-HBSS; Gibco)내의 10배 농축된 용액으로 첨가하였다. 본 발명의 유사체들을 포함하는 실험에서, 유사체는 CMF-HBSS내(예컨대, 0 및 100 μM 사이의 10배 농축된 분획으로)의 LPS 또는 지방 A의 첨가 직전에 첨가되었다. 3시간 인큐베이션하고나서, 전혈로 부터 혈장을 마련하거나 또는 배양세포 상청액을 꺼내어 진자임(Genzyme; 캠브리지, 메사추세츠)사의 ELISA 키트를 이용하여 제조자의 지시에 따라 표시된 싸이토카인의 존재여부에 대해 시험하였다. 이 때 다른 표준 ELISA 키트를 이용할 수도 있다. 실험은 3회, 적어도 2회씩 실시하였다.
지방 A 유사체들은 사람 전혈에서 농도-의존성 양식(concentration-dependent manner)으로 TNF의 LPS-유도 생성을 억제하였다. 시험된 유사체들 중에서, 화합물 1은 가장 효과적인 화합물중 하나로 밝혀졌다. 이러한 시험의 결과는 도 1에 도시하였다. 화합물 1은 TNF의 LPS-유도 생성을 억제하는데, 약 1.5 nM의 IC50을 나타낸다. LPS-유도 TNF 생성을 억제하는 것으로 밝혀진 다른 유사체들은 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10을 포함하였다. 이들 화합물들은 1.5 nM과 159 nM 사이의 IC50을 나타내었다.
화합물 1은 HL-60(사람 대식세포-유사) 세포에서도 IL-8의 LPS-매개 유도를 억제하였다. IL-8 생성의 억제는 LPS 또는 지방 A가 길항물질로 이용될 때 1 nM 이상의 화합물 1의 농도에서 완결되었다.
일부 싸이토카인들은 LPS의 첨가 이후 수시간 후에 생성되기는 하였지만, 본 발명의 화합물들은 유사하게 사람 전혈에서 다른 싸이토카인들의 LPS-유도 생성을 억제하였다. 이를테면, IL-1β 및 IL-6은 최대농도가 달성될 때까지 4시간 이상이 요구된 반면에, IL-8은 LPS 첨가후 10시간 이상후에 최대농도에 도달하였다. 상술한 방법을 이용하여, 본 발명의 화합물들을 0과 10 μM 사이의 농도로 첨가하였고 LPS를 10 ng/mL로 첨가하였다. TNF, IL-1β, IL-6, 및 IL-8의 생성의 억제는 LPS 첨가후의 시간의 함수로 측정하였다. 이러한 싸이토카인 생성의 억제도 농도의존성인 것으로 밝혀졌지만, 모든 경우에, 모든 싸이토카인 합성의 억제는 LPS의 첨가후 24시간 까지 10 nM 이상의 화합물 1의 농도에서 90% 였다.
실시예 B: 사람 전혈에서의 화합물들의 지속성
본 발명의 화합물들중의 일부가 순환으로 부터 빨리 제거되지 않는다고해도, 이들의 활성은 1-3시간의 반감기로 감소한다. 길항 효능을 유지하기 위해서, 이와 같은 빠른 비활성화는 계속적인 투여를 필요로 한다. 이러한 비활성화에 대한 연구의 결과로 사람 전혈 내에서의 약물의 생체외(in vitro) 비활성화(deactivation)를 측정하는 분석방법이 개발되었다. 이것은 지방 A 길항물질을 혈액과 함께 다양한 기간의 시간 동안 예비인큐베이션한다음 상술한 바와 같이 LPS 챌런지를 첨가하고 3시간 동안 인큐베이션한 후 방출된 싸이토카인에 대해 분석함으로써 행해진다. 이러한 분석방법을 도 2에 개략적으로 도시하였다.
이러한 분석방법을 이용하여, 크리스트 등의 미국특허출원 제 07/935,050호에 기술된 바와 같은 B531이 비활성화(예비인큐베이션 시간이 증가함에 따라 활성의 상실)된다는 사실이 증명될 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 화합물 1도 비활성화될 수 있지만, 그의 탁월한 활성 및 감소된 비활성화율 때문에, 6시간 후에도 B531 첨가 직후의 활성과 같은 활성을 갖는다. 이들 데이터들은 3회씩 행해진 7가지의 상이한 실험의 평균이다.
실시예 C : 생체외 동물 모델 시스템에서의 TNF 또는 IL-6 생산의 억제
LPS-유도 TNF 또는 IL-6 생산은 기니아피그, 쥐, 및 마우스로부터 분리된 전혈 또는 대식세포에서 본 발명의 화합물들에 의해 억제되었다. 하틀리-화이트 기니아피그(Elm Hill Breeders, Chelmsford, MA) 및 C57BL/6 마우스(Jackson Labs, Bar Harbor, ME) 대식세포들을 초회항원자극을 받은 동물들로부터의 복부로 부터 분리해내었다. 초회항원자극은 마우스의 경우에는 2 ㎎의 바실루스 칼미트 궤린(BCG; RIBI 이뮤노케미컬 리서치, 인코퍼레이티드, 해밀턴, 몬타나)을 식염수내의 10 ㎎/mL 농도로 복막내 주사에 의해 행하고, 기니아피그의 경우에는 2 ㎎의 BCG를 광물유내의 2 ㎎/7 mL의 농도로 복막내 주사에 의해 행하였다. 주사후 3일이 경과한 후, 복막 대식세포를 표준기술에 의해 동물의 복부로부터 분리하였다. 세포들을 2시간 내지 3시간 동안 배양 플레이트에 부착되도록 방치한 후 10%의 우혈청을 포함하는 RPMI 배지로 배양하고 상술한 바와 같이 LPS(최종농도 10 ng/mL)를 가하였다. 억제를 시험하기 위해, 본 발명의 화합물들(0과 100 μM 사이의 농도)을 배양배지에 LPS 첨가 직전에 첨가하였다. 3시간 동안 인큐베이션한 후, 기니아 피그, 마우스 및 쥐 TNF 농도 및/또는 IL-6 농도를 ELISA에 의해 또는 기니아피그 대식세포로부터 방출된 TNF에 대해 Lymphokines 2:235, 1981에 기술된 세포용해 생물분석법(cytolytic bioassay)에 의해 분석하였다. 마우스 복막 대식세포에서, 화합물 1은 효과적인 억제를 제공하였다(IL-6의 경우 IC50=16 nM이고, TNF의 경우는 20 nM); 기니아 피그 대식세포의 경우는 TNF 방출에 대한 IC50은 0.3 nM이었고, 쥐 복막 대식세포에서 TNF 방출에 대한 IC50은 11 nM이었다.
실시예 D : 생체내(in vivo) 분석
BCG-초회항원자극된 마우스(Vogel, S. et al., J. Immunology 1980, 124, 2004-2009)를 후술하는 바와 같이 (1) LPS-유도 TNF 생산 및 (2) LPS-유도 치사율에 대한 지방 A 유사체들의 억제 효과를 모니터하기 위한 생체내(in vivo) 분석 시스템으로 이용하였다.
5주된 수컷 C57BL/6 마우스(supra)를 2 ㎎의 BCG로 정맥내 꼬리 정맥 주사에 의해 초회항원자극하였다. 주사후 10일이 경과한 후, 피로겐-없는 5% 글루코오스 영액(Otsuka Pharmaceuticals Inc., Tokyo, Japan)내의 이. 콜라이 LPS(supra)를 BCG-초회항원자극된 마우스의 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 투여하였다. LPS를 TNF 생산 및 치사율 연구를 위해 1-3 ㎍/마우스로 투여하였다. 시험 화합물을 3과 300 ㎍/마우스 사이의 농도로 주사된 LPS 용액의 하나의 성분으로 투여하였다. LPS 주사후 1시간 후에 혈장을 수득하고, TNF는 상술한 바와 같이 ELISA에 의해 분석하였다. 패혈성 쇼크로 부터 결과되는 치사율을 LPS 주사후 36시간 동안 기록하였다.
본 발명의 화합물들은 LPS 투여후 TNF의 생산을 효과적으로 억제하였다. 화합물 10 및 화합물 1은 마우스의 생체내에서 TNF 생산을 효과적으로 억제하였다 (각각 ED50s=5 및 10.6 ㎍/마우스). 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 및 화합물 9도 10과 200 ㎍/마우스 사이의 ED50s로 TNF 생산을 억제하였고, 화합물 5, 6 및 7은 ED50값이 100이었다.
기니아피그에서 수행된 병렬 실험에서, 이들 유사체들은 생체내에서 LPS-유도 TNF 생산의 효과적인 억제자였다(화합물 1, 화합물 7 및 화합물 10의 경우 2.3과 6.1㎍/기니아피그의 최적 ED50's).
치료법 (THERAPY)
본원에 기술된 지방 A 유사체들은 LPS-매개 염증 및 질환의 치료 및 예방을 위한 유용한 치료법을 제공한다. 이러한 질환들은 제한 없이; 그람 음성 균혈증(열, 일반화된 염증, 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 저혈압, 급성 신부전, 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 간세포 파괴 및/또는 심부전의 증상들을 포함하는)으로 부터 결과되는 내독소혈증(패혈증 증후군); 및 잠복성 또는 활성 바이러스 감염(HIV-1, 싸이토메갈로바이러스, 헤르페스 심플렉스, 및 임플루엔자 바이러스)의 LPS-매개 악화를 포함한다.
지방 A 유사체는 일반적으로 약제학상 허용가능한 제형, 예컨대, 생리식염수(5% 글루코오스를 포함할 수 있다)에 용해된 형태로 투여된다. 지방 A 유사체가 바이러스 감염의 치료를 위해 제공되는 경우에, 그것은 적당한 항바이러스제제와 함께 투여될 수 있다. 지방 A 유사체는 동결-건조된 제형으로 보관될 수 있다.
지방 A 유사체들은 표적세포의 LPS 활성화의 적당한 억제를 제공하는 용량으로 투여된다; 일반적으로 이러한 용량은 바람직하게 0.01-50 ㎎/환자/일이고, 더욱 바람직하게는 0.05-25 ㎎/환자/일이며, 가장 바람직하게는 1과 12 ㎎/환자/일 사이이다.
약물은 SIRS가 APACHE 스코어(Knaus et al., 1991 Chest 100:1619-36 및 Knaus, et al., 1993 JAMA:1233-41) 또는 다른 임상 예언자(predictors)와 같은 임상 예언자를 이용하여 진단될 수 있을 때, 가능한 빨리 주사 또는 주입되어야 한다. 또한, 주사 또는 주입은 내독소에 대한 노출 또는 전신 그람 음성 세균 감염의 진단후 가능한 빨리 개시되어야만 하는데, 특히 전신 그람 음성 세균 감염의 더욱 신속하거나 빠른 진단 인디케이터가 이용가능하다면 더욱 그렇다.
이러한 약물에 이용하기 위한 예방적 징후들(prophylactic indications)은 내독소에 대한 노출이 예상될 수 있을 때, 그들의 이용을 포함한다. 이것은 다음과 같은 경우에 일어난다:
1) 전신 또는 국부 그람 음성 세균 감염으로부터의 전신(혈액-생성) 내독소의 상승의 가능성이 높다(외과수술중과 같이);
2) 내독소의 혈중농도가 증가될 가능성이 높다. 정상적인 생리적 상태에서, 내독소는 최소한으로만 장 상피(gut endothelium)를 통과해서 내장 순환(splanchnic circulation)내로 이동한다. 이렇게 이동된 내독소는 대개 간세포(및 다른 세포 및 기관)에 의해 청소된다. 혈중 내독소 농도의 증가는 간(또는 다른 내독소 격리 세포 또는 기관)에 의한 내독소의 청소율이 감소될 때 일어날 수 있다. 장 이동(gut translocation)의 증가는 장 국소빈혈(gut ischemia), 저산소혈증(hypoxia), 외상(trauma), 또는 장 내막을 손상시키는 기타의 상해(또는 약물 또는 알콜 독성에 의한) 이후에 일어날 수 있다. 내독소의 혈중농도는 간기능이 질병(경화증), 상해(외과수술 또는 외상), 또는 일시적인 제거(간이식 중과 같은); 에 의해 손상될 때 증가한다.
3) 염증반응을 일으키는 외부에서 유래된 내독소에 대한 급성 또는 만성 노출이 존재한다; 이러한 노출은 내독소의 흡입 또는 기타의 수단에 의한 섭취에 의해 유발될 수 있다. SIRS-유도 내독소 섭취의 일례는 곡물산업에 종사하는, 예컨대 미국 중서부의 노동자들에게 영향을 미치는 옥수수 먼지 열(corn dust fever)(Schwartz et al., 1994, Am J. Physiol. 267:L609-17)이다. 이러한 노동자들은 예컨대, 매일, 들판 또는 곡물 엘리베이터에서 작업을 시작하기 이전에 약물의 에어로졸화된 제형을 흡입함으로써 예방적으로 치료될 수 있다.
대부분의 다른 예방적 및 치료적 이용시에는, 정맥내 주입 또는 환약 주입이 이용될 것이다. 주사가 가장 바람직하지만, 주입이 몇몇 경우에는 약물동력학적 요구에 의해 보장될 수 있다.
치료는 SIRS의 진단후 가급적 빠른 시일내에 개시되어야 하고, 적어도 3일간 또는 치사의 위험의 평가수준이 허용가능한 수준으로 감소될 때까지 지속되어야만 한다.
Claims (24)
- 화학식 3의 화합물 및 그의 약제학상 허용가능한 염:[화학식 3]상기 식에서, R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,[화학식 4a][화학식 4b]여기서, J, K 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고; L은 O, NH 또는 CH2이며; M은 O 또는 NH이고; 그리고 G는 NH, O, S, SO, 또는 SO2이며;R2는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C15 알킬이고;R3은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며,곧은 또는 가지난 C5 내지 C15 알킬,[화학식 5a][화학식 5b]여기서, E는 NH, O, S, SO, 또는 SO2이고; A, B 및 D는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고;R4는 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;곧은 또는 가지난 C4 내지 C20 알킬이고, 및[화학식 6]여기서, U 및 V는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C2 내지 C15 알킬이고; W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이며;RA는 R5또는 R5-O-CH2-이고, R5는 수소, J', -J'-OH, -J'-O-K', -J'-O-K'-OH 및 -J'-O-PO(OH)2로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고, 여기서 J' 및 K'는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고;R6은 수소, 할로겐, C1 내지 C5 알콕시 및 C1 내지 C5 아실옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;A1및 A2는 독립적으로 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;[화학식 7a][화학식 7b]여기서, Z는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C10 알킬이다.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 24를 갖는 화합물 및 그의 약제학상 허용가능한 염:[화학식 24]상기 식에서, R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,[화학식 4a][화학식 4b]여기서, J, K 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고; L은 O, NH 또는 CH2이며; M은 O 또는 NH이고; 그리고 G는 NH, O, S, SO, 또는 SO2이며;R2는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C15 알킬이고;R3은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며,곧은 또는 가지난 C5 내지 C15 알킬,[화학식 5a][화학식 5b]여기서, E는 NH, O, S, SO, 또는 SO2이고; A, B 및 D는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고;R4는 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;곧은 또는 가지난 C4 내지 C20 알킬이고, 및[화학식 6]여기서, U 및 V는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C2 내지 C15 알킬이고; W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이며;R5는 수소, J', -J'-OH, -J'-O-K', -J'-O-K'-OH 및 -J'-O-PO(OH)2로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고,여기서 J' 및 K'는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고;R6은 수소, 할로겐, C1 내지 C5 알콕시 및 C1 내지 C5 아실옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;A1및 A2는 독립적으로 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;[화학식 7a][화학식 7b]여기서, Z는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C10 알킬이다.
- 제 2항에 있어서, R2는 C8 내지 C15 곧은 또는 가지난 알킬인 화합물.
- 제 2항에 있어서, R2는 C9 내지 C12 곧은 또는 가지난 알킬인 화합물.
- 제 2항에 있어서, R2는 C10 곧은 또는 가지난 알킬인 화합물.
- 제 2항에 있어서, A1및 A2가 독립적으로 OH 또는 -O-PO(OH)2인 화합물.
- 제 2항에 있어서, R6은 히드록시인 화합물.
- 제 2항에 있어서, R5는 C1 내지 C5 곧은 또는 가지난 알킬인 화합물.
- 제 2항에 있어서, R1이 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 화합물.[화학식 8]여기서, J, K, 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이다.
- 제 2항에 있어서, R3이 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 화합물.[화학식 9][화학식 10]여기서, A, B 및 D는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이다.
- 제 10항에 있어서, 이중결합이 시스 또는 주잠멘인 화합물.
- 제 10항에 있어서, 이중결합이 트랜스 또는 엔트게겐인 화합물.
- 제 2항에 있어서, R4는 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 화합물:곧은 또는 가지난 C4 내지 C20 알킬; 및[화학식 11]여기서, U는 곧은 또는 가지난 C2 내지 C5 알킬이고; V는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C12 알킬이며; W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이다.
- 제 2항에 있어서, A1및 A2는 각각 독립적으로 OH와 -O-PO(OH)2로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고;R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;[화학식 8]여기서, J, K 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이고;R2는 곧은 또는 가지난 C8 내지 C15 알킬이고;R3은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며:[화학식 9]및[화학식 10]여기서 A, B 및 D는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C15 알킬이며;R4는[화학식 11]로서, 여기서 U는 곧은 또는 가지난 C2 내지 C5 알킬이고; V는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C12 알킬이며, W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고; 및R5는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고; 및R6은 히드록시인 화합물.
- 제 2항에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;[화학식 8]여기서, J 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고 그리고 K는 곧은 또는 가지난 C8 내지 C15 알킬이며;R2는 곧은 또는 가지난 C8 내지 C15 알킬이고;R3은[화학식 9]로서, 여기서 A는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C12 알킬이고 B는 곧은 또는 가지난 C6 내지 C12 알킬이며;R4는[화학식 11]로서, 여기서 U는 곧은 또는 가지난 C2 내지 C5 알킬이고; V는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C12 알킬이며, W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고; 및R5는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C5 알킬이고; 및R6은 히드록시인 화합물.
- 제 2항에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;R1은 다음으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;[화학식 12]여기서, J 및 Q는 각각 독립적으로 곧은 또는 가지난 C1 내지 C3 알킬이고 그리고 K는 곧은 또는 가지난 C10 내지 C12 알킬이며;R2는 곧은 또는 가지난 C9 내지 C12 알킬이고;R3은[화학식 9]로서, 여기서 A는 곧은 또는 가지난 C8 내지 C12 알킬이고 B는 곧은 또는 가지난 C6 내지 C10 알킬이며;R4는[화학식 11]로서, 여기서 U는 곧은 또는 가지난 C2 내지 C4 알킬이고; V는 곧은 또는 가지난 C5 내지 C10 알킬이며, W는 수소 또는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C3 알킬이고; 및R5는 곧은 또는 가지난 C1 내지 C3 알킬이고; 및R6은 히드록시인 화합물.
- 제 2항에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;R1은[화학식 13]이고,R2는 (CH2)9CH3이며;R3은[화학식 14]이고;R4는[화학식 15]이고;R5는 -CH3이며; 및R6은 히드록시인 화합물.
- 제 2항에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;R1은[화학식 13]이고,R2는 (CH2)9CH3이며;R3은[화학식 14]이고;R4는[화학식 15]이고;R5는 -CH3이며; 및R6은 히드록시인 화합물.
- 제 2항에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;R1은[화학식 13]이고,R2및 R3은 (CH2)9CH3이며;R4는[화학식 15]이고;R5는 -CH3이며; 및R6은 히드록시인 화합물.
- 제 2항에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;R1은[화학식 13]이고,R2는 (CH2)9CH3이며;R3은[화학식 14]이고;R4는[화학식 15]이고;R5는 -CH3이며; 및R6은 히드록시인 화합물.
- 제 2항에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;R1은[화학식 13]이고,R2는 (CH2)9CH3이며;R3은[화학식 14]이고;R4는[화학식 15]이고;R5는 -CH3이며; 및R6은 히드록시인 화합물.
- 제 2항에 있어서, A1및 A2는 -O-PO(OH)2이고;R1은[화학식 13]이고,R2는 (CH2)9CH3이며;R3은[화학식 14]이고;R4는[화학식 15]이고;R5는 -CH3이며; 및R6은 히드록시인 화합물.
- 제 2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 그의 약제학상 허용가능한 염.
- 제 2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 그의 약제학상 허용가능한 염.[화학식 2]
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