JP2003524638A

JP2003524638A - 手術に伴う内毒素血症及び関連する合併症の予防及び治療

Info

Publication number: JP2003524638A
Application number: JP2001551484A
Authority: JP
Inventors: リン，メルビン
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2000-01-14
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2003-08-19
Also published as: EP1250141A4; EP1250141A1; WO2001051060A1; US20040127456A1; CA2392731A1; AU2001229479A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、外科的処置、例えば心臓手術の処置に関連する内毒素血症及び関連する合併症を、抗内毒素化合物を投与することにより予防および治療する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、外科的な処置に伴う内毒素血症及び関連する合併症を予防及び治療
する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】

内毒素、すなわちリポ多糖は、グラム陰性菌の外側の細胞膜の成分であり、成
長し死亡する細菌の細胞膜から放出され、「先天性」の免疫応答を引き起こす。
殆どの場合は、細菌感染に際して、この先天性免疫応答は身体に対し、細菌感染
が存在することを警告し、免疫系が抗菌攻撃をしかけるように仕向ける。しかし
ながら、内毒素に対する圧倒的な免疫応答は病的となり得るものであり、全身性
炎症反応症候群をもたらし、多臓器不全につながりうるショックを起こす可能性
があり、また死をもたらす可能性もある。

【０００３】内毒素は、手術に由来する数多くの合併症の原因物質であると指摘されてきて
いる。しかしながら、血液又は血漿の内毒素を手術中又は手術後に検出可能なこ
とは明確に確立されているが、細菌感染部位（すなわち内毒素源）がないのに内
毒素が発見されることも多い（Ａｎｄｅｒｓｅｎら、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒ
ｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．９３（１）：１１５−１１９，１９８７）。現在で
は、この内毒素は腸から来る可能性があると考えられている（Ｍａｒｔｉｎｅｚ
−Ｐｅｌｌｕｓら、ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄ．２３（１２）：１
２５１−１２５７，１９９７）。グラム陰性菌は、腸管にコロニーを形成する。
腸管内部から血液供給へと内毒素が転移するのを阻止するという、腸管粘膜障壁
の働きは、腸の虚血又は血流不足によって損なわれるおそれがある。こうしたこ
とは、腸管の血液循環及び酸素供給が障害を受けた場合に生ずる（Ｏｕｄｅｍａ
ｎｓ−ｖａｎＳｔｒａａｔｅｎら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ．Ｖａｓｃ
．Ａｎｅｓｔｈ．１０（２）：１８７−１９４，１９９６）。かかる虚血は、心
不全に際して（Ｎｉｅｂａｕｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ３５３（９１６７）：１８
３８−１８４２，１９９９）、又は冠状動脈バイパス移植手術に際して（Ｍａｒ
ｔｉｎｅｚ−Ｐｅｌｌｕｓら、上掲）生じうる。腸粘膜の血流不足は最近では、
「多臓器不全を引き起こす原動機」と呼ばれている（Ｃｈｉｅｖｅｌｅｙ−Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓら、Ｉｎｔ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．３７（２）：８
１−１１０，１９９９）。しかし依然として、内毒素を手術中又は手術後に検出
可能であるという知見にも拘わらず、腸管由来の内毒素と手術に続いて生ずる合
併症の間に因果関係を確立することは極めて困難である。

【０００４】最近、一連の論文に、異なる細菌からの多種多様な内毒素と交叉反応する抗体
について記載が行われた。殆どの抗体は内毒素に関して種特異的（また株特異的
でさえもある）であるが、この最近記載された抗体は、多種多様なグラム陰性菌
からの内毒素に共通する内毒素コアと反応する。この所謂内毒素コア抗体（Ｅｎ
ｄｏＣａｂ）の発見は、研究者たちが、冠状動脈バイパス移植手術について、抗
内毒素抗体のレベルと手術結果との間の関係を検出することを可能にした。特に
、手術前に内毒素に対する抗体レベルが高い場合、患者は術中又は術後に内毒素
を中和し又は排除することができる。かくして、冠状動脈バイパス移植手術のよ
うな選択手術に先立って、ＥｎｄｏＣａｂ抗体値の高い患者は、手術結果を合併
症（例えば死亡、大動脈内バルーンカウンターパルセイションの必要性、大量の
手術出血以外についての胸部再切開の必要性、主臓器不全、４８時間より長いＩ
ＣＵからの退室の遅れ、あるいは予想していたより４８時間以上も長い退院の遅
れ）なしに迎える可能性がより大きくなる（Ｂａｒｃｌａｙ、Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３９２：２６３−２７２，１９９５；Ｂｅｎｎｅｔｔ−
Ｇｕｅｒｒｅｒｏら、Ｊ．ＡｍｅｒｉｃａｎＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃ．２
７７（８）：６４６−６５０，１９９７；Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｄａｖｉｓら、Ｃ
ｈｅｓｔ１１２（５）：１１８９−１１９６，１９９７）。

【０００５】限定的な研究ではあるが、ＥｎｄｏＣａｂ抗体のレベルが心臓以外の選択手術
についても重要であるという、幾つかの証拠が見出されている（Ｍｙｔｈｅｎら
、ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ４（６）：９９９−
１００５，１９９３）。また内毒素は、急性膵炎患者（Ｗｉｎｄｓｏｒら、Ｂｒ
．Ｊ．Ｓｕｒｇ．８０（８）：１０４２−１０４８，１９９３）、炎症性腸疾患
患者（Ｇａｒｄｉｎｅｒら、Ｇｕｔ３６（６）：８９７−９０１，１９９５）
、腹部大動脈瘤手術患者（Ｓｏｏｎｇら、Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．２５（
９）：１４７２−１４７９，１９９７）、経頸静脈性肝内門脈体循環ステム短絡
患者（Ｂａｓｉｌｉら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｔ．８１（５）：７１１−７
１４，１９９９）、肝臓切除患者（Ｓａｔｏら、Ｔｈｅｒ．Ａｐｈｅｒ．１（１
）：７５−７８，１９９７）、移植手術患者（Ｍｉｋｉら、Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ
．１３２（２）：１３６−１４１，１９９７；Ｂｅｅｂｅら、Ｔｒａｎｓｐｌａ
ｎｔＰｒｏｃ．２７（１）：５９３−５９４，１９９５；Ｆｒｙｅｒら、Ａｒ
ｃｈ．Ｓｕｒｇ．１３１（１）：７７−８４，１９９６；Ｐｉｒｅｎｎｅら、Ｔ
ｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ６１（１２）：１６８５−１６９４，１９９６
；Ｙｏｋｏｙａｍａら、ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＰｒｏｃ．２１（５）：３８３
３−３８４１，１９８９；Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌｏｇｙ４２（３）：２０５−２０８，１９９５）、火傷再生患者（
Ｌｊｕｎｇｈｕｓｅｎら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ１９（４）：４５７−４
６８，１９９５）、或いは火傷瘢痕切除患者（Ｇａｏら、ＣｈｕｎｇＨｕａ
ＷａｉＫｏＴｓａＣｈｉｈ３４（７）：４４３−４４６，１９９６）に
ついての手術を複雑なものとしうるという証拠もまた、構築されつつある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題及び解決するための手段】

本発明は、例えば冠状動脈バイパス移植手術、及び／又は弁置換手術、又は心
肺バイパスを伴う手術などの心臓手術の如き外科処置に伴う内毒素血症、及び関
連する合併症（例えば敗血症、神経的合併症、及び腎性合併症（Ｇｒｏｖｅｒら
、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．６２（５Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ６−１１，Ｓ
３１−２，１９９６）をも参照）の予防及び治療に関する。これらの方法におい
ては、抗内毒素化合物が患者に対して（例えば静脈内に）、手術の前、最中、及
び／又は後に投与される。この抗内毒素化合物は次式を有することができ、又は
その薬学的に受容可能な塩からなる。

【０００７】

【化７】

【０００８】式中、Ｒ^１は

【０００９】

【化８】

【００１０】からなる群より選択され、ここでＪ，Ｋ及びＱは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
Ｃ１からＣ１５アルキル、ＬはＯ，ＮＨ又はＣＨ_２、ＭはＯ又はＮＨ、ＧはＮＨ
，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ_２であり、Ｒ^２は直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１５アルキルであり、Ｒ^３は直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１８アルキル、

【００１１】

【化９】

【００１２】からなる群より選択され、ここでＥはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ_２、Ａ，Ｂ及
びＤは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１５アルキルであり、Ｒ^４は直鎖又は分岐鎖のＣ４からＣ２０アルキル、及び

【００１３】

【化１０】

【００１４】からなる群より選択され、ここでＵ及びＶは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ２
からＣ１５アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキルであ
り、Ｒ_ＡはＲ^５又はＲ^５−Ｏ−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５は水素、Ｊ’，−Ｊ’−ＯＨ，
−Ｊ’−Ｏ−Ｋ’，−Ｊ’−Ｏ−Ｋ’−ＯＨ及び−Ｊ’−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）_２か
らなる群より選択され、ここでＪ’及びＫ’は各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ
１からＣ５アルキルであり、Ｒ^６はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１からＣ５のアルコキシ、及びＣ１からＣ５の
アシロキシからなる群より選択され、Ａ^１及びＡ^２は独立して、

【００１５】

【化１１】

【００１６】からなる群より選択され、ここでＺは直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１０アルキル
である。

【００１７】本発明において用いることのできる化合物の好ましい具体的な例は、次の構造
を有する。

【００１８】

【化１２】

【００１９】この抗内毒素化合物は例えば、約０．００２−１０ｍｇ／時、０．０２５−５
ｍｇ／時、又は０．５−３ｍｇ／時の用量でもって、手術より０．５−６時間前
に、また手術中ずっと投与を継続した後手術後７２時間に至るまで、ボーラス注
射又は注入によって、患者の静脈内に投与することができる。代替的には、この
抗内毒素化合物は、手術の約１時間前から始めて約４時間にわたり、約０．５、
３、又は７ｍｇ／時の用量で投与することができる。

【００２０】本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。

【００２１】

【発明の実施の形態】

本発明は、例えば冠状動脈バイパス移植手術、及び／又は弁置換手術などの心
臓手術の如き外科処置に伴う、内毒素血症及び関連する合併症を予防し、治療す
るための方法を提供する。上に述べたように、内毒素は外科的処置に由来する数
多くの合併症に対して何らかの役割を果たしていると考えられてきた。本発明に
よれば、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１２８７（ＥＥ５６４；ＳＧＥＡ）又はＣｏｍｐｏ
ｕｎｄＢ５３１などの抗内毒素化合物が手術の前、最中、及び／又は後に患者
に投与されて、手術の結果として生ずる内毒素血症の影響を予防し又は治療する
。

【００２２】本発明の方法は、内毒素血症又は関連する合併症（例えば臓器機能不全又は敗
血症）の発生につながる可能性のある、如何なるタイプの手術又は医学的処置に
関しても使用することができる。例えば本発明の方法は、心臓手術（例えば心肺
バイパス及び／又は弁置換）、移植（例えば肝臓、心臓、腎臓、又は骨髄）、癌
の手術（例えば腫瘍の除去）、又は何らかの腹部手術との関連で使用することが
できる。本発明の方法を使用することができる外科的処置の他の例には、急性膵
炎又は炎症性腸疾患を治療するための手術、経頸静脈性肝内門脈体循環ステム短
絡の配置のための手術、肝臓切除、火傷再生、或いは火傷瘢痕切除のための手術
がある。

【００２３】本発明の方法はまた、胃腸器官が損傷される非外科的処置に関しても使用する
ことができる。例えば本発明の方法は、癌の治療にあたって、骨髄移植を伴う、
或いは伴わない化学療法や放射線療法との関連で使用することができる。

【００２４】本発明の方法において使用することができる抗内毒素化合物には、例えば、Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄ１２８７（ＥＥ５６４；ＳＧＥＡ）（米国特許第５９３５９３
８号、上掲の構造式参照）、及びＣｏｍｐｏｕｎｄＢ５３１（米国特許第５５
３０１１３号）、並びにこれらの特許や次の米国特許、すなわち米国特許第５６
１２４７６号、米国特許第５７５６７１８号、米国特許第５８４３９１８号、米
国特許第５７５０６６４号、及び米国特許第５６８１８２４号に記載された他の
化合物が含まれる。

【００２５】本発明の方法によれば、抗内毒素化合物は、当業者が適切であると認めた経路
（例えば注射又は注入）と用量で投与することができる。例えばこの薬剤は手術
より０．５−６時間前に静脈内投与することができ、またこの投与は手術中ずっ
と継続し、手術後７２時間に至るまで（例えば２４時間）行うことができる。用
量は例えば０．００２−１０ｍｇ／時、例示すれば０．０２５−５ｍｇ／時又は
０．５−３ｍｇ／時である。代替的にはこの薬剤は、手術前だけ、手術中だけ、
或いは手術後だけ投与することができ、またその如何なる組み合わせを用いても
よい。別の例では、この薬剤は、手術前から開始して（例えば手術より０．５−
２時間前）手術中ずっと、投与の合計時間が約２．５−６（例えば４−５）時間
となるまで継続的に、約０．２５−５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．５、１、２．５、
又は５ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与することができる。具体的な例としては、この
薬剤は手術の約１時間前から始めて約４時間にわたり、手術の時点に至るまで（
恐らくはその時点を越えて）０．５、３、又は７ｍｇ／時の用量で投与すること
ができる。

【００２６】この薬剤は典型的には薬理的に受容可能な製剤で、例えば５％のグルコースを
含む生理食塩水に溶解させて、或いは他の生理学的に適合性のある注入液でもっ
て投与される。

【００２７】これまでに引用した全ての文献は、ここでの参照によって本明細書に組み込む
ものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗内毒素化合物を投与することからなる、心臓手術患者におけ
る内毒素血症の予防又は治療方法。
【請求項２】前記心臓手術患者が冠状動脈バイパス移植手術を施術され、施
術中であり、或いはこれから施術される、請求項１の方法。
【請求項３】前記心臓手術患者が弁置換手術を施術され、施術中であり、或
いはこれから施術される、請求項１の方法。
【請求項４】前記心臓手術患者が心肺バイパスを伴う手術を施術され、施術
中であり、或いはこれから施術される、請求項１の方法。
【請求項５】前記抗内毒素化合物が次式、【化１】式中、Ｒ^１は【化２】からなる群より選択され、ここでＪ，Ｋ及びＱは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
Ｃ１からＣ１５アルキル、ＬはＯ，ＮＨ又はＣＨ_２、ＭはＯ又はＮＨ、ＧはＮＨ
，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ_２であり、Ｒ^２は直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１５アルキルであり、Ｒ^３は直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１８アルキル、【化３】からなる群より選択され、ここでＥはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ_２、Ａ，Ｂ及
びＤは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１５アルキルであり、Ｒ^４は直鎖又は分岐鎖のＣ４からＣ２０アルキル、及び【化４】からなる群より選択され、ここでＵ及びＶは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ２
からＣ１５アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキルであ
り、Ｒ_ＡはＲ^５又はＲ^５−Ｏ−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５は水素、Ｊ’，−Ｊ’−ＯＨ，
−Ｊ’−Ｏ−Ｋ’，−Ｊ’−Ｏ−Ｋ’−ＯＨ及び−Ｊ’−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）_２か
らなる群より選択され、ここでＪ’及びＫ’は各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ
１からＣ５アルキルであり、Ｒ^６はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１からＣ５のアルコキシ、及びＣ１からＣ５の
アシロキシからなる群より選択され、Ａ^１及びＡ^２は独立して、【化５】からなる群より選択され、ここでＺは直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１０アルキル
である又はその薬学的に受容可能な塩からなる、請求項１の方法。
【請求項６】前記抗内毒素化合物が次の構造【化６】を有する、請求項５の方法。
【請求項７】前記抗内毒素化合物が前記患者に静脈内投与される、請求項１
の方法。
【請求項８】前記抗内毒素化合物が前記患者に０．００２−１０ｍｇ／時の
用量で投与される、請求項１の方法。
【請求項９】前記抗内毒素化合物が前記患者に０．０２５−８ｍｇ／時の用
量で投与される、請求項８の方法。
【請求項１０】前記抗内毒素化合物が前記患者に０．５−３ｍｇ／時の用量
で投与される、請求項９の方法。
【請求項１１】前記患者に対する前記抗内毒素化合物の投与が手術の０．５
−６時間前に開始され、術後７２時間まで継続される、請求項８、９又は１０の
方法。
【請求項１２】前記抗内毒素化合物が前記患者に、約０．５ｍｇ／時の用量
で約４時間にわたり投与される、請求項１の方法。
【請求項１３】前記抗内毒素化合物が前記患者に、約３ｍｇ／時の用量で約
４時間にわたり投与される、請求項１の方法。
【請求項１４】前記抗内毒素化合物が前記患者に、約７ｍｇ／時の用量で約
４時間にわたり投与される、請求項１の方法。
【請求項１５】前記患者に対する前記抗内毒素化合物の投与が手術の約１時
間前に開始される、請求項１２、１３又は１４の方法。