JPWO2002088062A1 - アルコール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、感染症(sepsis)、敗血症(septicemia)、内毒素症(endotoxemia)及び種々の形の敗血症性ショックを含むエンドトキシン露出の予防・治療に有用なリピッドA(Lipid A)類縁体(E5564)の合成中間体として重要なアルコール誘導体の新規製造方法に関する。
背景技術
米国特許第5750664号、及び第5935938号公報に開示されているリピッドA類縁体のE5564は、以下の構造式で表される化合物であり、
グラム陰性菌外膜のリポ多糖類(LPS)成分が引き起こす致死率の高いグラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防・治療などに優れた効果を有する。
リピッドAは、この細菌性リポ多糖分子が示す毒性において、中心的な役割を果たしていると考えられており、2リン酸化された2糖類が、長鎖脂肪酸によりアシル化された構造を有している。
〈従来の技術〉
E5564は、このリピッドAの毒性を押さえるべく、その類縁体として開発された化合物であり、上記式で示されるように2リン酸化された2糖類から4本の側鎖がのびた構造を有している。
この4本の側鎖の内、右から4番目の側鎖(以下「第4側鎖」という)である3−メトキシデカノール誘導体は、特徴的な構造を有する側鎖であり、これまで工業的に満足のいく製造方法は提供されていなかった。
上記、米国特許第5750664号、及び第5935938号公報には、以下のルート〔式中、Tsはトシル基を示す〕により、第4側鎖を合成する方法が開示されている。
発明の開示
しかし、このルートでは最終化合物の収率や、高価な試薬を用いるための製造コスト、さらには製造工程での操作性などでの問題があった。
本発明の目的は、上記問題を解消した優れた第4側鎖の合成方法を提供することにある。本発明者らは、鋭意研究を行った結果、新規製造方法がこれらの条件を満たし、工業的に非常に有用であることを見出した。即ち、本発明者らは、以下の<1>〜<13>を見出した。
<1> 一般式(5)〔式中、RはC1−6アルキル基を示す〕で表される化合物(5)をハロゲン化することを特徴とする、下記一般式(6)〔式中、RはC1−6アルキル基を、X2はハロゲン原子をそれぞれ示す〕で表される化合物(6)もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法:
合または三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物(4a)を還元して化合物(5)とし、次いで化合物(5)をハロゲン化することを特徴とする、化合物(6)〔式中、X2はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法:
れぞれ示す〕で表される化合物(3)をアルキル化して、一般式(4a)〔式中、
で表される化合物(4a)または一般式(5)〔式中、RはC1−6アルキル基を示す〕で表される化合物(5)とし、このとき化合物が化合物(4a)の場合は還元反応に付して化合物(5)とし、次いで化合物(5)をハロゲン化することを特徴とする、化合物(6)〔式中、X2はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法:
<4> 一般式(2)で表される化合物(2)のオキシランを開環反応に付し、
で表される化合物(3)とし、次いで該化合物(3)をアルキル化して、一般式
をそれぞれ示す〕で表される化合物(4a)または一般式(5)〔式中、RはC1−6アルキル基を示す〕で表される化合物(5)とし、このとき化合物が化合物(4a)の場合は還元反応に付して化合物(5)とし、次いで化合物(5)をハロゲン化することを特徴とする、化合物(6)〔式中、X2はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法:
<5> 一般式(1)〔式中、X1はハロゲン原子を示す〕で表される化合物(1)を、
塩基存在下、下記式で表される化合物と反応させて、一般式(2)で表される化合物(2)とし、
は、単結合、二重結合または三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物(3)とし、
次いで該化合物(3)をアルキル化して、一般式(4a)〔式中、RはC1−6ア
合物(4a)または一般式(5)〔式中、RはC1−6アルキル基を示す〕で表される化合物(5)とし、このとき化合物が化合物(4a)の場合は還元反応に付して化合物(5)とし、次いで化合物(5)をハロゲン化することを特徴とする、化合物(6)〔式中、X2はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法:
<6> 前記化合物(2)のオキシランの開環反応を、
1)一般式C4H9−C≡C−M+〔式中、Mは金属原子を示す〕とで行うか、
2)一般式C4H9−CH=CH−M+〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行うか、または
3)一般式C4H9−CH2−CH2 −M+〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行う<4>または<5>記載の方法。
<7> X1が塩素原子である<6>記載の方法。
<8> Rがメチル基である<1>〜<7>のいずれかに記載の方法。
<9> X2がヨウ素原子である<1>〜<8>のいずれかに記載の方法。
<10> 一般式(2)で表される化合物(2)のオキシランを開環反応に付
重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物(3)もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法:
<11> 前記化合物(2)のオキシランの開環反応を、
1)一般式C4H9−C≡C−M+〔式中、Mは金属原子を示す〕とで行うか、
2)一般式C4H9−CH=CH−M+〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行うか、または
3)一般式C4H9−CH2−CH2 −M+〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行う<10>記載の方法。
<12> Mがリチウム原子またはマグネシウムハライドである<6>〜<9>及び<11>のいずれかに記載の方法。
<13> BF3またはCuI存在下、化合物(2)のオキシランの開環反応を行う<6>〜<9>、<11>及び<12>のいずれかに記載の方法。
発明の実施の形態
以下本発明の内容について詳細に説明する。
次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
本明細書中、C1−6アルキル基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、sec−ペンチル基、t−ペンチル基、ネオペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、i−ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、sec−ペンチル基、t−ペンチル基、ネオペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、i−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、sec−ペンチル基、t−ペンチル基、ネオペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基である。
ハロゲン原子とは、具体的には例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などをいう。
マグネシウムハライドとは、ハロゲン化されたマグネシウムをいう。従ってM+がマグネシウムハライドである場合、具体的にはMgBr+やMgI+などを表す。
金属原子とは、一般に有機合成上使用されうるものであり特に限定されないが、具体的には例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属;ベリリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、もしくはそのハロゲン化体;または、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛などの遷移金属もしくはそのハロゲン化体などが挙げられる。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩;酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩;ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩;マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩;アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
本発明の製造方法は下記の方法で実施することができる。
一般製造法
式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。
工程1(化合物1から2)は、チオアリール化の工程である。チオアニソールと式(1)で表される化合物を塩基存在下反応させることにより式(2)で表される化合物を得ることができる。溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒を用い、−78℃から室温で行うことができる。塩基としては、n−ブチルリチウム、カリウム t−ブトキサイド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラザン、ナトリウム ヘキサメチルジシラザン、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)、および1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)などから選ばれる1以上の塩基を用いることができる。
工程2(化合物2から3)は、オキシランの開環反応の工程である。式(2)のオキシラン化合物に、一般式C4H9−C≡C−M+、一般式C4H9−CH=CH−M+または一般式C4H9−CH2−CH2 −M+〔式中、記号は前述と同じ意である〕で表される有機金属試薬を反応させることにより式(3)の化合物を得ることができる。
上記の有機金属試薬は、通常窒素雰囲気下、i)1−ヘキシン、1−ヘキセン、またはヘキサンをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒に溶解し、次いでn−ブチルリチウム、カリウム t−ブトキサイド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラザン、またはナトリウム ヘキサメチルジシラザンなどの塩基を反応させる、ii)ハロゲン化アルキル、例えば1−ブロモヘキサンなどをエーテル中金属マグネシウムと反応させる(グリニヤール試薬)、またはiii)これらの有機リチウムやマグネシウム試薬に銅類を添加することで有機銅試薬を調製し(例えばアルキルカッパーリチウムなど)反応に用いることで製造することができる。通常−78℃から室温で、数十分から数時間程度反応させる。
従って具体的には、式(3)の化合物は、a)前記有機金属試薬の反応液に、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3・Et2O)、塩化スズ(IV)、塩化亜鉛、塩化鉄(III)、塩化水銀(II)、または塩化アンチモンなどのルイス酸を加え、通常−78℃から室温で、数十分から数時間程度反応させた後、式(2)のオキシラン化合物を加え1ないし数時間反応させる、またはb)前記グリニヤール試薬を式(2)のオキシランと臭化銅(I)またはヨウ化銅(I)存在下、非プロトン性溶媒中−78℃〜室温で数時間反応させることにより得ることができる。
合を示す場合)は、水酸基のアルキル化の工程である。式(3)のアルコール化合物を水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、カリウム t−ブトキサイド、リチウム ジイソプロピルアミド、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下、ヨードメタンなどのアルキル化試薬と反応させることにより式(4)の化合物を得ることができる。反応は通常−10℃〜100℃で行われ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。反応時間は通常数時間である。
す場合)は、水酸基のアルキル化の工程である。式(3)のアルコール化合物を水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、カリウム t−ブトキサイド、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下、ヨードメタンなどのアルキル化試薬と反応させることにより式(5)の化合物を得ることができる。反応は通常−10℃〜100℃で行われ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。反応時間は通常数時間である。
工程4(化合物4から5)は、還元の工程である。式(4)で表される化合物をパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、PtO2(アダムス触媒)、またはラネーニッケルなどの触媒で接触水素添加することにより式(5)で表される化合物を得ることができる。通常、反応温度は0〜100℃で行われ、溶媒はメタノール,エタノール,もしくはプロパノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくはジオキサンなどのエーテル、酢酸エチル、またはトルエンなどを用いることができる。常圧、または加圧下、数時間から数日反応させる。必要により2回以上にわけて還元条件を変えて反応させることもできる。
工程5(化合物5から6)は、脱離基の導入の工程である。式(5)で表されるチオ化合物をヨードメタンなどのアルキル化剤の存在下、ヨウ化ナトリウムなどの試薬と反応させることにより、または、式(5)で表されるチオ化合物を酸化しスルホニル化合物とした後、ヨウ化ナトリウムなどの試薬と反応させることにより、式(6)で表される化合物を得ることができる。反応は通常室温〜還流温度で行われ、溶媒としてはジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
本願において、X1は塩素原子などが好ましく、Rはメチル基などが好ましく、X2はヨウ素原子などが好ましい。従って、本願発明方法は下記のようなスキームによっても実施することが可能である。
方法−1
方法−2
上述したように、本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2−メトキシエタノール、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルイミダゾロン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
上述したように、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート,カリウムメチラート,ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
上述したように、本発明で使用しうる還元剤としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成に用いられているものであればよく特に限定されず、具体的には例えばNaBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、Me4NBH(OAc)3、NaBH3CN、Selectride、Super Hydride(LiBHEt3)、LiAlH4、DIBAL、LiAlH(t−BuO)3、Red−al、binapなどの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などが挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1.(3R)−1−ヨード−3−メトキシデカンの合成方法
実施例1−1)(S)−(2−フェニルチオエチル)オキシラン(2)
窒素気流下、氷冷したチオアニソール:20.0g(161.0mmol)、1,4−DABCO:18.4g(160.7mmol)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液にn−ブチルリチウム:69.8ml(171.7mmol:2.46mmol/mlヘキサン溶液)を加え45分撹拌した後、−60℃に冷却した。(S)−エピクロロヒドリン:17.0g(183.7mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を滴下し同温度で30分撹拌後、徐々に室温にして1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル(50ml)で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン、酢酸エチル)で精製して標記化合物を10.20g(56.6mmol,35.2%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.76−1.86(1H,m),1.88−1.98(1H,m),2.53(1H,dd,J=4.6,3.0Hz),2.78(1H,t,J=4.6Hz),2.98−3.14(3H,m),7.17−7.37(5H,m).
実施例1−2)(3R)−1−フェニルチオ−5−デシン−3−オール(3)
窒素気流下、−78℃に冷却した1−ヘキシン:4.70g(55.5mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液にn−ブチルリチウム:22.60ml(55.6mmol:2.46mmol/mlヘキサン溶液)を加え40分撹拌し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート:7.00ml(55.2mmol)を加えた。同温度で1時間撹拌後、(S)−(2−フェニルチオキシエチル)オキシラン:4.00g(22.2mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加え、さらに1時間撹拌後、徐々に室温にして2時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル(50ml)で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン、酢酸エチル)で精製して標記化合物を4.10g(15.6mmol,70.4%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.5Hz),1.34〜1.50(4H,m),1.84(2H,q,J=7.5Hz),2.12〜2.18(2H,m),2.25〜2.34(1H,m),2.36〜2.44(1H,m),2.98〜3.15(2H,m),3.84〜3.91(1H,m),7.14〜7.38(5H,m).
実施例1−3)(3R)−1−フェニルチオ−3−メトキシ−5−デシン(4)
窒素気流下、氷冷した(3R)−1−フェニルチオ−5−デシン−3−オール:4.00g(15.2mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に水素化ナトリウム:610mg(15.3mmol:60% dispersion in mineral oil)を加えた。室温にして30分撹拌後、ヨードメタン:1.20ml(19.2mmol)、水一滴を加え1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル(50ml)で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン、酢酸エチル)で精製して標記化合物を2.74g(9.9mmol,65.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.5Hz),1.32〜1.48(4H,m),1.86〜2.01(2H,m),2.09〜2.15(2H,m),2.26〜2.34(1H,m),2.40〜2.48(1H,m),2.94〜3.11(2H,m),3.36(3H,s),3.41〜3.47(1H,m),7.12〜7.36(5H,m).
実施例1−4)(3R)−1−フェニルチオ−3−メトキシデカン(5)
室温下、(3R)−1−フェニルチオ−3−メトキシ−5−デシン:2.50g(9.0mmol)のメタノール(50ml)溶液に10% パラジウム−カーボン(水 〜50%):500mgを加え一晩水添(常圧)した。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し、メタノール(30ml)、20% 水酸化パラジウム(水 〜50%):500mgを加えさらに7.5時間水添した(4気圧)。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し、標記化合物を2.26g(8.1mmol,89.1%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.20〜1.65(12H,m),1.76〜1.85(2H,m),2.91〜3.07(2H,m),3.33(3H,s),3.25〜3.38(1H,m),7.15〜7.36(5H,m).
実施例1−5)(3R)−1−ヨード−3−メトキシデカン(6)
(3R)−1−フェニルチオ−3−メトキシデカン:2.00g(7.1mmol)のジメチルホルムアミド(7.4ml)溶液にヨードメタン:3.70ml(59.1mmol)、ヨウ化ナトリウム:1.10g(7.3mmol)を加え、75℃で14時間加熱した。冷却後、反応液に水を加えてn−ヘキサン(40ml)で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン)で精製して標記化合物を1.74g(5.8mmol,81.8%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.20〜1.35(10H,m),1.38〜1.56(2H,m),1.93〜2.00(2H,m),3.20〜3.30(2H,m),3.36(3H,s),3.32〜3.40(1H,m).
実施例1−6)(3R)−3−メトキシ−1−デカノール(7)
室温下、m−クロロ過安息香酸(m−CPBA):463mg(2.7mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に水(0.5ml)、(3R)−1−ヨード−3−メトキシデカン:400mg(1.3mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を加え30分撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン、酢酸エチル)で精製して標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.22〜1.35(10H,m),1.42〜1.51(1H,m),1.55〜1.63(1H,m),1.65〜1.82(2H,m),2.65(1H,bt,J=5.4Hz),3.36(3H,s),3.38〜3.43(1H,m),3.70〜3.84(2H,m).
実施例2.(3R)−1−ヨード−3−メトキシデカンの合成方法
実施例2−1)(3R)−1−フェニルチオデカン−3−オール(8)
窒素気流下、−30℃に冷却したヨウ化銅(I):2.73g(13.6mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液にヘキシルマグネシウム ブロマイド:14.00ml(28.0mmol:2.0M ジエチルエーテル溶液)を加え30分撹拌後、(S)−(2−フェニルチオエチル)オキシラン:2.45g(13.6mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加えた。1時間撹拌後、室温にしてさらに1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル(50ml)で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン、酢酸エチル)で精製して標記化合物を3.30g(12.4mmol,91.1%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.28(10H,bs),1.40〜1.48(2H,m),1.68〜1.84(2H,m),2.98〜3.14(2H,m),3.77(1H,bs),7.15〜7.38(5H,m).
実施例2−2)(3R)−1−フェニルチオ−3−メトキシデカン(9)
室温下、(3R)−1−フェニルチオデカン−3−オール:2.86g(10.7mmol)のテトラヒドロフラン(2.8ml)溶液に水酸化カリウム:1.40g(21.3mmol)、ヨードメタン:0.80ml(12.8mmol)を加え4日間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン、酢酸エチル)で精製して標記化合物を2.73g(9.7mmol,90.7%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.25(10H,bs),1.35〜1.60(2H,m),1.73〜1.83(2H,m),2.91〜3.06(2H,m),3.31(3H,s),3.24〜3.35(1H,m),7.13〜7.36(5H,m).
実施例2−3)(3R)−1−ヨード−3−メトキシデカン(6)
実施例1−5と同様にして標記化合物を得た。
上記のようにして得られた(3R)−1−ヨード−3−メトキシデカン(6)は、グラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防・治療などに有用なリピッドA類縁体の下記構造式で表されるE5564の製造中間体として有用である。
このE5564は、米国特許第5750664号、第5935938号公報、又は特表平11−506793号公報などに開示されているように、例えば下記スキームで表される方法により製造することができる。
この方法において6.の反応で使用されている式で表される化合物
の代わりに本願で合成される下記式を用いることによっても、同様にしてE5564を製造することができる。
Claims (13)
- 一般式(1)〔式中、X1はハロゲン原子を示す〕で表される化合物(1)を、
塩基存在下、下記式で表される化合物と反応させて、一般式(2)で表される化合物(2)とし、
は、単結合、二重結合または三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物(3)とし、
次いで該化合物(3)をアルキル化して、一般式(4a)〔式中、RはC1−6ア
合物(4a)または一般式(5)〔式中、RはC1−6アルキル基を示す〕で表される化合物(5)とし、このとき化合物が化合物(4a)の場合は還元反応に付して化合物(5)とし、次いで化合物(5)をハロゲン化することを特徴とする、化合物(6)〔式中、X2はハロゲン原子を示す〕もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法:
- 前記化合物(2)のオキシランの開環反応を、
1)一般式C4H9−C≡C−M+〔式中、Mは金属原子を示す〕とで行うか、
2)一般式C4H9−CH=CH−M+〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行うか、または
3)一般式C4H9−CH2−CH2−M+〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行う請求項4または5記載の方法。 - X1が塩素原子である請求項6記載の方法。
- Rがメチル基である請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- X2がヨウ素原子である請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物(2)のオキシランの開環反応を、
1)一般式C4H9−C≡C−M+〔式中、Mは金属原子を示す〕とで行うか、
2)一般式C4H9−CH=CH−M+〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行うか、または
3)一般式C4H9−CH2−CH2 −M+〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕とで行う請求項10記載の方法。 - Mがリチウム原子またはマグネシウムハライドである請求項6〜9及び11のいずれか1項記載の方法。
- BF3またはCuI存在下、化合物(2)のオキシランの開環反応を行う請求項6〜9、請求項11および請求項12のいずれか1項記載の方法。
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