SK280633B6 - Spôsob prípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo - Google Patents
Spôsob prípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo Download PDFInfo
- Publication number
- SK280633B6 SK280633B6 SK3732-91A SK373291A SK280633B6 SK 280633 B6 SK280633 B6 SK 280633B6 SK 373291 A SK373291 A SK 373291A SK 280633 B6 SK280633 B6 SK 280633B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compounds
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- PXDWMPVOPNRION-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline Chemical class C1C2=CC=CC=C2CC2C1NCCC2 PXDWMPVOPNRION-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 cyanomethyl Chemical group 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N nitroxyl;hydrochloride Chemical compound Cl.O=N OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo (g) chinolinov.
Doterajší stav techniky
V dokumente EP-A2-77 754 sú opísané 6- a/alcbo 7-oxytrans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo (g) chinolíny, ktoré sú substituované v polohe 3 prípadne amidovanou karboxylovou skupinou, prípadne éterifikovanou hydroxymetylovou skupinou, kyanometylovou skupinou, alkyl- alebo aryltiometylovou skupinou, sulfamoylaminoskupinou alebo karbamoylaminoskupinou. Ako východiskové zlúčeniny sú tu takisto spomenuté 3-alkoxy-karbonyl-6- a/alebo
7-oxy-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo (g) chinoliny. 3a-Alkoxykarbonylové zlúčeniny sú tu však prevádzané na zodpovedajúce 3p-alkoxykarbonylové zlúčeniny časovo náročnou, veľakrát opakovanou reakciou s hydroxidom sodným.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy oktahydrobez (g) chinolinov všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 a R2 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo metoxylovú skupinu, pričom obidva tieto všeobecné substituenty nemôžu súčasne znamenať atóm vodíka, a
R3 a R4 nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa získajú spôsobom podľa vynálezu tak, že sa v prvom kroku zlúčenina všeobecného vzorca (H)
v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú už skôr uvedené významy, prevedie pri silno zásaditých podmienkach na anión všeobecného vzorca (Ha)
v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú už skôr uvedené významy, potom sa získaný anión prevedie reakciou s trialkylsilylhalogenidom na keténacetál všeobecného vzorca (Hb)
v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú už skôr uvedené významy a TAS znamená trialkylsilylovú skupinu, a zlúčenina všeobecného vzorca (Ilb) sa protónuje v prítomnosti zdroja protónov.
Prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (H) na zodpovedajúci anión sa môže uskutočniť pri silno zásaditých podmienkach, napríklad pôsobením za reakčných podmienok silnej nenukleofilnej zásady. Ako uvedená zásada sa môže použiť napríklad lítiumdicyklohexylamid, lítiumtetrametylpiperidid, lítiumizopropylcyklohexylamid alebo výhodne lítiumdiizopropylamid, ktorý sa môže vyrobiť in situ. Výhodne sa použije na jeden protón určený na odstránenie aspoň jeden ekvivalent zásady.
Tvorba uvedeného aniónu sa môže uskutočniť v aprotickom polárnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, akým je napríklad tetrahydrofurán. Reakčná teplota leží v teplotnom rozsahu od -110 do 50 °C a výhodne sa teplota pohybuje od -50 do-10 °C.
Prevedenie na uvedený keténacetál sa môže uskutočniť napríklad reakciou s trialkylsilylhalogenidom, výhodne s trimetylsilylchloridom. Výhodne sa prevedenie na keténacetál uskutočňuje priamo po deprotonácii v tom istom reakčnom prostredí. Výhodne sa použije aspoň jeden ekvivalent trialkylsilylhalogenidu na jeden ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (H). Reakčná teplota leží vhodne v takom istom teplotnom rozsahu, aký sa už uviedol.
Blokovanie aniónu vo forme keténacetálu zabezpečí, že protón môže pri kinetickej protonácii pôsobiť len z požadovaného smeru, t. j. zhora, čím je prakticky vylúčený vznik axiálnej zlúčeniny.
Následná kinetická protonácia sa môže uskutočniť buď rýchlym pridaním zdroja protónov pri veľmi nízkej teplote, napríklad pri teplote od -110 do -20 °C alebo obrátene, pomalým pridaním keténacetálu k zdroju protónov pri teplote napríklad -20 až 30 °C, výhodne pri teplote -20 až 25 °C. Ako zdroj protónov sa použije napríklad voda a/alebo metanol. Takisto je možné použiť kyselinu, napríklad kyselinu octovú, kyselinu chlorovodíkovú alebo kyselinu vínnu, vhodne vo vodnom prostredí alebo tiež v organickom rozpúšťadle, napríklad v éteri, akým je napríklad tetrahydrofurán, alebo v alkohole, akým je napríklad metanol, alebo v ich zmesi.
Spôsob podľa vynálezu je epimeráciou, ktorá umožňuje previesť v prakticky kvantitatívnom výťažku zlúčeninu všeobecného vzorca (Π) na epimému zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť napríklad podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
R'4=alkylová s 1 až 4 uhlíka
{III}
Zlúčenina všeobecného vzorca (H)
Všetky tieto reakcie sa môžu uskutočniť známym spôsobom. Napríklad príprava zlúčenín, všeobecného vzorca (IV) zo zlúčenín všeobecného vzorca (ΠΙ) (stupeň a) sa môže uskutočniť pôsobením NkL|-acetátu (zlúčenina sa môže pripraviť in situ z NH3 a kyseliny octovej) v prítomnosti dehydratačného činidla, ktorým je najmä molekulárne sito.
Stupeň b je klasickou redukciou enamínu a redukcia sa môže uskutočniť napríklad katalytický alebo pôsobením borohydridu, akým je napríklad nátriumborohydrid, NaBHi.
Adícia podľa stupňa c môže prebiehať pri teplote okolia.
Uzatvorenie kruhu (stupeň d) daného typu je známe ako Dieckmanova reakcia, ktorá sa môže uskutočniť napríklad zohriatím na teplotu asi 80 °C v prítomnosti zásady, akou je napríklad metylát sodný. Pri tejto reakcii vzniknú prakticky výlučne zlúčeniny všeobecného vzorca (VH), v ktorých je kruh A trans-viazaný na kruh B.
S cieľom uskutočniť redukciu 4-oxo-zlúčenín všeobecného vzorca (VII) na 4-OH-zlúčeniny všeobecného vzorca (VHI) (stupeň e) sa najskôr chráni skupina NH obvyklou N-ochrannou skupinou, akou je napríklad benzyloxykarbonylová skupina (BOC), potom sa oxo-skupina redukuje niektorým zo známych redukčných činidiel, napríklad nátriumborohydridom NaBH4, na OH-skupinu. Uvedená ochranná skupina, napríklad uvedená benzyloxykarbonylová skupina, sa potom odstráni známym spôsobom, napríklad hydrogenolyticky s použitím katalyzátora tvoreného paládiom na uhlí.
Stupeň f je klasickou N-alkyláciou a môže sa uskutočniť napríklad reakciou s alkylhalogenidom v prítomnosti zásady, akou je napríklad uhličitan draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa dehydratujú (stupeň g) obvyklým spôsobom na zlúčeniny všeobecného vzorca (X), napríklad s použitím tionylchloridu ako dehydratačného činidla.
Nakoniec sa dvojitá väzba v zlúčeninách všeobecného vzorca X hydrogenuje, napríklad s použitím Raneyovho niklu ako katalyzátora (stupeň h), čo vedie k racemickej zmesi tvorenej 3a-alkoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,5,10,10aa- a 3[i-alkoxykarbonyl-l,2,3,4.4a,5,10,10a,10a|I-oktahydrobenzo (g) chinolínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Hl) sú známymi zlúčeninami alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú zaujímavé farmakologické vlastnosti, medzi ktoré patria PRL-zníženie a dopaminergické vlastnosti, ako je napríklad uvedené v európskej patentovej prihláške 77754. Tieto zlúčeniny sa môžu tiež použiť ako východiskový produkt na prípravu ďalších oktahydrobenzo (g) chinolínov, ktoré sú takisto spomenuté v už uvedenej európskej patentovej prihláške. Tieto zlúčeniny sa môžu pripraviť prevedením skupiny -COOR4, ako je to uvedené v spomenutej európskej patentovej prihláške, alebo tiež iným obvyklým spôsobom, napríklad redukciou skupiny -COOR4 na skupinu -CH2OH, alebo prevedením na amidovú alebo nitrilovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť napríklad na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (la)
v ktorom
R3 má už skôr uvedený význam,
R'1 a R'2 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu s obmedzením spočívajúcim v tom, že R'1 a R'2 nemôžu obidva súčasne znamenať atóm vodíka, a
R9 a R10 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo obidva spolu tvoria skupinu -(CH2)4- alebo skupinu -(CH2)5-.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
SK 280633 Β6
-ώ- r3
R1 iv) rozštiepenie éteru xL·
R»1 v ktorej
R1 a R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metoxylovú skupinu s obmedzením, spočívajúcim v tom, že R1 a R2 nemôžu obidva súčasne znamenať atóm vodíka, a
R1 a R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu s obmedzením, spočívajúcim v tom, že R1 a R2 nemôžu obidva súčasne znamenať atóm vodíka.
Stupeň i) sa môže uskutočniť známymi metódami.
Stupeň ii) sa môže uskutočniť napríklad reakciou s nitroxylchloridom. Výhodne sa pritom použije rozpúšťadlo, akým je napríklad tetrahydrofurán. Reakčná teplota výhodne leží v teplotnom rozsahu od -40 do 0 °C.
Stupeň in) sa uskutočňuje acyláciou s použitím vhodnej aminosulfónovej kyseliny, akou je napríklad zlúčenina HO-SO2-N(R9)R10, alebo jej reaktívneho derivátu. Vhodnými reaktívnymi derivátmi sú zodpovedajúce chloridy a bromidy kyselín. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti organickej zásady, akou je napríklad trietylamín a v inertnom organickom rozpúšťadle alebo riedidle, akým je napríklad chloroform, pri normálnej alebo mierne zvýšenej teplote.
Rozštiepenie éteru v stupni (iv) sa môže uskutočniť napríklad reakciou s IIBr, DDR3 alebo NaSCH3 v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla alebo riedidla, akým je napríklad metyléndichlorid alebo dimetylformamid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote napríklad -70 až 0 °C (HBr alebo BBR3) alebo pri teplote z teplotného rozsahu vymedzeného teplotou 100 °C a teplotou spätného toku (NaSCH3).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-Metoxy-3a-metoxykarbonyl-1 -n-propyl-1,2,3,4,4aa,5,10,10a|i-oktahydrobenzo (g) chinolín
Roztok 19,2 ml (0,14 mólu) diizopropylamínu v 240 ml tetrahydrufúránu sa ochladí na teplotu -30 až -40 °C. V priebehu 15 až 30 minút sa k tomuto roztoku pridá 83 ml (0,13 mólu) n-butyllítia v hexáne. Zmes sa potom mieša počas 15 minút. Potom sa k zmesi pridá po kvapkách v priebehu 30 minút a za miešania a chladenia na teplotu -30 až MO °C roztok 35,8 g 6-metoxy-3P-metoxykarbonyl-l-n-propyl-l,2,3,4,4aa,5,10,10aP-oktahydrobenzo (g) chinolínu v 240 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa potom mieša počas 45 minút. Potom sa pridá roztok 21,5 ml (0,17 mólu) trimetylsilylchloridu v 20 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote -30 až -40 °C.
Potom sa reakčná zmes pridá k roztoku 40 ml 30 % kyseliny chlorovodíkovej, 40 ml vody a 200 ml metanolu a v priebehu tohto prídavku (asi 30 minút) sa udržiava teplota v teplotnom rozsahu 15 až 25 °C. Potom sa pridá 100 ml 20 % vodného roztoku chloridu sodného, 40 ml koncentrovaného NH4OH a 200 ml toluénu. Zmes sa potom premieša a fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje 100 ml 20 % vodného roztoku chloridu sodného. Po odparení organickej fázy za zníženého tlaku sa odparok rozpustí v 120 ml ľahkej petrolejovej frakcie pri zohrievaní na teplotu asi 75 °C. Získaný roztok sa potom ochladí v priebehu asi 30 minút na teplotu 0 až 5 °C. Vylúčený pevný podiel sa odfiltruje a vysuší sa v priebehu 15 hodín pri teplote neprevyšujúcej 50 “C.
Príklad 2
-n-Propyl-3a-dietylsulfamoylamino-6-hydroxy-l ,2,3,4, 4aa,5,10,10ap-oktahydrobenzo (g) chinolín (racemická zmes)
2,7 ml bromidu boritého v 30 ml CH2CI2 sa po kvapkách pridá pri teplote -30 °C k roztoku 1,9 g 1-n-propyl-3a-dietylsultamoylamino-6-metoxy-l,2,3,4,4a,5,10,10aP-oktahydrobenzo (g) chinolinu (racemická zmes) v 70 ml CH2C12. Reakčná zmes sa potom mieša počas 4,5 hodiny pri teplote -30 až -10 °C, potom sa k nej pridá 100 ml 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitan draselného, hodnota pH zmesi sa nastaví na 12 pridaním 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a takto získaná zmes sa niekoľkokrát extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa premyjú vodou do neutrálnej reakcie, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia, pričom sa získa hnedá pena. Pena sa vyberie 80 ml zmesi metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 1:1, potom sa pridá 9 ml 7 N kyseliny chlorovodíkovej v metanole a získaná zmes sa zohrieva ne teplotu spätného toku počas 15 minút. Produkt sa zahustí, extrahuje rozdelením medzi metylénchlorid a 1 N NaOH, organická fáza sa premyje vodou do neutrálnej frakcie, vysuší sa nad síranom sodným a zahusti. Pevný zvyšok sa rozpustí povarením v zmesi dietyléteru a hexánu, roztok sa ochladí a sfiltruje, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme béžového prášku. Teplota topenia: 122,5 -124 °C.
Východiskový produkt sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
a) 1-n-propyl-3ct-karbazoyl-6-metoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,- lOap-oktahydrobenzo (g) chinolín (racemická zmes)
18,5 ml hydrazínhydrátu sa pridá k roztoku 3,5 g 1-n-propyl-3a-metoxykarbonyl-6-metoxy-l,2,3,4,4aP,5,10,lOa-oktahydrobenzo (g) chinolinu (racemická zmes) (pripravený podľa príkladu 1) v 60 ml metanolu a získaná reakčná zmes sa mieša počas asi 15 hodín pri teplote 50 °C. Po zahustení a vysušení za vysokého vákua sa zvyšok vyberie dietyléterom, vysuší nad síranom sodným a zahustí, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja, ktorý v priebehu státia vykryštalizuje. Teplota topenia: 84 až 86 °C.
SK 280633 Β6
b) l-n-Propyl-3a-amino-6-metoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,ΙΟββ-oktahydrobenzo (g) chinolín (racemická zmes) ml 1 N roztoku nitrozylchloridu v tetrahydrofuráne sa pri teplote -30 °C pridá k roztoku 2,5 g produktu zo stupňa
a) v 80 ml tetrahydrofuránu. Po 5 minútach je reakcia skončená. Získaná reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu spätného toku počas 1 hodiny, potom sa k nej pridá 50 ml 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, získaný roztok sa zohrieva na teplotu spätného toku počas ďalších dvoch hodín, potom sa ochladí a zahustí. Ph zvyšku sa nastaví na hodnotu 12 pridaním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a zvyšok sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší nad uhličitanom draselným a zahustí, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hnedého oleja. Tento produkt sa priamo použije na nasledujúcu reakciu, ako sa už opísalo skôr.
c) 1 -n-Propyl-3a-dietylsulfamoylamino-6-metoxy-l ,2,3,4,4aot,5-10,10a,10aP-oktahydrobenzo (g) chinolín (racemická zmes)
1,5 g l-n-propyl-3a-amino-6-mctoxy-l,2,3,4aa,5,10,lOaP-oktahydrobenzo (g) chinolínu (racemická zmes) a 3,0 ml sa pridajú k roztoku 1,9-dietylsulfamoylchloridu v 50 ml chloroformu a takto získaná reakčná zmes sa mieša počas asi 15 hodín pri teplote 50 ’C. K zmesi sa potom pridá 50 ml 1 N vodného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote okolia a potom sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, zahustí a chromatografícky prečistí, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja, ktorý vykryštalizuje pri teplote -20 ’C zo zmesi dietyléteru a hexánu.
Teplota topenia: 88 až 89 ’C.
v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú už skôr uvedené významy, potom sa získaný anión prevedie reakciou s trialkylsilylhalogenidom na keténacetál všeobecného vzorca (ITb)
v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú už skôr uvedené významy a TAS znamená trialkylsilylovú skupinu, a zlúčenina všeobecného vzorca (Rb) sa protónuje v prítomnosti zdroja protónov.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia vedúca ku keténacetálu uskutočňuje priamo po deprotonácii v rovnakom reakčnom prostredí.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví s použitím príslušnej východiskovej látky 6-metoxy-3a-metoxykarbonyl-l-n-propyll,2,3,4,4aa,5,10aP-oktahydroxybenzo (g) chinolín.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYKoniec dokumentu1. Spôsob prípravy l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo(g)chinolínov všeobecného vzorca (I) v ktoromR1 a R2 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo metoxyskupinu, pričom obidva nemôžu byť súčasne atóm vodíka, aR3 a R4 nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ľ) v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú už skôr uvedené významy, prevedie za silno zásaditých podmienok na anión všeobecného vzorca (Ha)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH387490 | 1990-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK280633B6 true SK280633B6 (sk) | 2000-05-16 |
Family
ID=4265345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK3732-91A SK280633B6 (sk) | 1990-12-10 | 1991-12-09 | Spôsob prípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG60864B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ283060B6 (sk) |
| PL (1) | PL166914B1 (sk) |
| RO (1) | RO112866B1 (sk) |
| RU (1) | RU2061685C1 (sk) |
| SK (1) | SK280633B6 (sk) |
| YU (1) | YU187791A (sk) |
-
1991
- 1991-12-02 YU YU187791A patent/YU187791A/sh unknown
- 1991-12-09 RU SU5010308/04A patent/RU2061685C1/ru active
- 1991-12-09 CZ CS913732A patent/CZ283060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-09 PL PL91292692A patent/PL166914B1/pl unknown
- 1991-12-09 RO RO148924A patent/RO112866B1/ro unknown
- 1991-12-09 SK SK3732-91A patent/SK280633B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 BG BG95607A patent/BG60864B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2061685C1 (ru) | 1996-06-10 |
| PL166914B1 (pl) | 1995-07-31 |
| CZ283060B6 (cs) | 1997-12-17 |
| PL292692A1 (en) | 1992-08-24 |
| BG60864B1 (bg) | 1996-05-31 |
| YU187791A (sh) | 1997-08-22 |
| RO112866B1 (ro) | 1998-01-30 |
| BG95607A (bg) | 1993-12-24 |
| CS373291A3 (en) | 1992-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL114541B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles | |
| JP2731853B2 (ja) | トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法 | |
| CH671227A5 (sk) | ||
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| SK280633B6 (sk) | Spôsob prípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo | |
| CA1040656A (en) | Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof | |
| US4221803A (en) | Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections | |
| GB2025395A (en) | Therapeutically active substituted dibenzyl ethers | |
| JPH0256478A (ja) | ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法 | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| NO121951B (sk) | ||
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| CA1167439A (en) | Pentacyclic compounds, processes for their preparation and their use | |
| US4002611A (en) | Preparation of benzodiazepines | |
| WO2000005215A1 (en) | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones | |
| JPH01316352A (ja) | ３‐シアノ‐４‐アリールピロールの製造法 | |
| JPH03215488A (ja) | ピリミドベンズイミダゾール誘導体 | |
| WO2006010079A2 (en) | Process for preparing naratriptan hydrochloride | |
| PL148867B1 (en) | Method of obtaining novel n-substituted derivatives of azidrine-2-carboxylic acid | |
| Greenhill et al. | Enaminones in the preparation of 1, 2-diazetidin-4-ones | |
| DE3434680A1 (de) | 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| KR0127751B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| HUT72439A (en) | Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs | |
| KR810001979B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노 [5, 6-b] 인돌-3-카복사미드1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| CA1074305A (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20111209 |