JP4712001B2 - エンドトキセミアの治療及び防止に有用な置換されたリポ糖類 - Google Patents
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Description
R3は次のものからなる群から選択される。
R4は直鎖又は分岐のC4乃至C20アルキル、及び
ここで各U及びVは独立に、直鎖又は分岐のC2乃至C15アルキルであり、又Wは水素又は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキルであり;
RAはR5又はR5−O−CH2−であり、R5は水素、J',−J'−OH,−J'−O−K',−J'−O−K'−OH及び−J'−O−PO(OH)2からなる群から選ばれ、ここで各J'及びK'は独立に直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキルであり;
R6はヒドロキシ、ハロゲン、C1乃至C5アルコキシ及びC1乃至C5アシロキシからなる群から選ばれ;
A1及びA2は独立に次のものからなる群から選択される
及びそれらの医薬的に許容され得る塩である。
R2はC9乃至C12の直鎖又は分岐アルキル;
R2はC10直鎖又は分岐アルキル;
A1及びA2は、独立に、OH又は−O−PO(OH)2;
R6はヒドロキシ;
R5はC1乃至C5の直鎖又は分岐アルキル;
R1は次のものからなる群から選択される
R3の二重結合はシス又はツーザンメン;
R3の二重結合はトランス又はエントゲーゲン;
R4は直鎖又は分岐のC4乃至C20アルキル及び
ここでUは直鎖又は分岐のC2乃至C5アルキル、Vは直鎖又は分岐のC5乃至C12アルキル、又Wは水素又は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル;RAはR5;及びRAはR5−O−CH2−である。
R1は次のものからなる群から選択される
R2は直鎖又は分岐のC8乃至C15アルキルであり;
R3は次のものからなる群から選択される
R4は
又R5は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキルであり;そして
R6はヒドロキシである。
R1は次のものから成る群から選択される
R2は直鎖又は分岐のC8乃至C15アルキルであり;
R3は
R4は
R5は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキルであり、そして
R6はヒドロキシである。
R1は次のものから成る群から選択され
R2は直鎖又は分岐のC9乃至C12アルキルであり;
R3は
R4は
R5は直鎖又は分岐のC1乃至C3アルキルであり、そして
R6はヒドロキシである。
R1は
R3は
R6はヒドロキシである。
一般に好ましいものは次の化合物であり、ここで:
R1は
ここで各J,K及びQは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C15アルキルであり;
R2は直鎖又は分岐のC8乃至C12アルキルであり;
R3は
ここで各A,B及びDは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C15アルキルであり;
R4は
R5は水素、−J'及び−J'OHからなる群から選択され、ここでJ'はC1乃至C5の直鎖又は分岐のアルキルであり、
R6はヒドロキシ、ハロゲン及びC1乃至C5アシロキシからなる群から選択され;
各A1及びA2は独立にOH及び
及びそれらの医薬的に受容可能な塩である。
R1は
ここでJは直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキルであり、又Kは直鎖又は分岐のC9乃至C14アルキルであり;
R2は直鎖又は分岐のC8乃至C12アルキルであり;
R3は
R4は
R5はC1乃至C3直鎖又は分岐のアルキルであり;
R6はヒドロキシであり;
A1及びA2は
及びそれらの医薬的に受容可能な塩である。
一般的合成方法
本発明は又式1の化合物を調製するための方法にも向けられている。ここに開示されるのは本発明のさまざまに置換された化合物を調製するための一般的合成ルートである。本発明の化合物、化合物1に対する合成が下記に示される。
リピドA同族体は標的細胞のLPS活性化の適当な阻害を提供する投薬量で投与される;一般にこれらの投薬量は、好ましくは、 0.01−50mgの間/患者、より好ましくは0.05−25mgの間/患者であり、最も好ましくは1−12mgの間/患者である。最も好ましくは、投薬量は連続注入(infusion)として3日に亘り投与される。
発明の方法の使用の例は以下のものを包含する。本発明の化合物及びそれらの調製は更にこれらの化合物が調製され又は使用されるプロセスのあるものを示す例により理解され得る。これらの例は発明を特に限定するものとして解釈さるべきでなく、今知られ又は後に発展される発明の変形は以下に請求される本発明の範囲内に入るものと考慮される。
別にことわらなければ、凡ての反応は不活性雰囲気下で実施された。中間体及び最終生成物はそれらの提案された構造と調和するスペクトル分析(例えば、核磁気共鳴スペクトロスコピー及び/又は質量スペクトロスコピー)を与えた。反応はシリカゲル薄層クロマトグラフィーによりモニターされた。別にことわらなければ、調製(preparative)クロマトグラフィーはシリカゲル上で実行された。
凡ての敏感な反応は別にことわらない限り、窒素下に且つ乾いた機器内で、無水硫酸ナトリウムを乾燥剤として用いて行われた。凡ての生成物は満足な核磁気共鳴スペクトルを与えた。
化合物1:1H NMR(CD3OD)δ:5.3(1H,m), 4.6(1,m), 4.0(m,m),
3.9(1H,d), 3.7(1H,t), 3.6(1H,t), 3.4(3H,s), 3.3(3H,t), 2.6 (2H,t), 2.3(2H,m), 2.0(2H,m), 1.7-1.2(m,m), 0.9(6H,t)
31P NMR(CD3OD)δ:4.71, 3.98
ルート2による化合物1の調製
化合物1の調製
例1:中間体B
Christ等のヨーロッパ特許出願92309057.5の方法により調製された中間体A(15g)のCH2Cl2(150ml)及び48%HBF4(29.2g)中の懸濁液が、氷浴により冷却され、これにTMSCHN2(ヘキサン中2M溶液として165mL)が添加された。混合物はTLCにより反応が殆ど完了するまで撹拌され、次いでメタノール(20mL)が添加され、続いて酢酸(10mL)が添加された。重炭酸ナトリウム水溶液が添加され、混合物は塩化メチレンで抽出された。混合物は乾燥され(硫酸ナトリウム)、溶剤は塩化メチレンで除去された。残渣のクロマトグラフィーはB,14.9gを与えた。
例2:中間体C
B(14.9g)の塩化メチレン(100mL)中の冷(0℃)溶液に対しゆっくりとジイソブチルアルミニウムクロライド(ヘキサン中1M溶液として140mL)が反応の完了がTLCで決定されるまでゆっくり添加された。反応は1N塩酸(100mL)水溶液の添加によりクエンチされ、続いて濃塩酸(50mL)が添加された。層が放置分離され、水性層はCH2Cl2で再抽出された。一緒にされた有機層は次いで塩水で洗滌され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮された。シリカクロマトグラフィーによる精製後、中間体Cの12.06gが得られた。
例3:中間体D
C(10.64g)の塩化メチレン(40mL)中の溶液に対してトリエチルアミン(15.75mL)、p−トルエンスルホニルクロライド(11.86g)及びジメチルアミノピリジン(690mg)が添加された。得られた懸濁液は反応完了がTLCにより決定されるまで撹拌され、次いで水によりクエンチされ、塩化メチレン抽出が行われた。シリカクロマトグラフィーによる精製後、Dの18.7gが得られた。
例4:中間体E
D(18.7g)のアセトン200mL中の溶液に対し沃化ナトリウム(24.6g)が添加された。混合物は1 1/2時間還流加熱され、溶剤が減圧下で除去され、残渣は水及びヘキサン間で分別された。有機層が分離され、乾燥され(硫酸ナトリウム)、溶剤が除去された。クロマトグラフィー(シリカ)はE 15.5gを無色液体として与えた。
例5:中間体F
この化合物はChrist等、ヨーロッパ特許出願92309057.5の方法により調製された。
例6:中間体G
中間体F 18.6g及び中間体E 15.4gのヘキサン中の溶液に対し酸化銀23.9gが添加され、混合物は一晩還流された。混合物は冷却され、珪藻土を通して濾過され、溶剤は除去され、残渣はクロマトグラフ(シリカ)されて、中間体G(21g)を無色シロップとして与えた。
例7:中間体H
中間体G(21g)の塩化メチレン中の冷(0℃)溶液に対し48%4弗化硼素酸3.5mlが滴下された。5分後、混合物が重炭酸ナトリウム水溶液で、又塩水で洗滌された。混合物は減圧下で濃縮され、且つクロマトグラフ(シリカ)されて中間体H,18.7gを無色シロップとして与えた。
例8:中間体I
中間体H(17.6g)の生の沃化メチル(105mL)中の溶液に対し酸化銀(83g)が添加された。混合物は一夜撹拌され、次いでヘキサンで稀釈され、珪藻土を通して濾過された。混合物は減圧下に濃縮され、残渣は塩化メチレン(40mL)中に溶解された。混合物は0℃に冷却され、それに対しイミダゾール(2.44g)及びt−ブチルジメチルシリルクロライド(4.7mL)が添加された。それは一晩撹拌され、重炭酸ナトリウム溶液150mlが添加された。有機層が乾燥(硫酸ナトリウム)され、クロマトグラフ(シリカ)され、中間体I,10.5gを無色のシロップとして与えた。
例9:中間体J
中間体Iが塩化メチレン100mL中に溶解され、それに対してジアリルジイソプロピルホスホールアミダイト(7.4mL)が添加され、続いてテトラゾール(6.37g)が添加された。混合物は冷却され、20分間撹拌された。メタクロロ過安息香酸(24.2mmol)の塩化メチレン 50mL中の懸濁液が15分に亘り添加され、一方、反応の温度は−60℃以下に保持された。重炭酸ナトリウム溶液が添加され、有機層が分離され、乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤は減圧下に除去された。クロマトグラフィー(シリカ)は中間体Jの無色シロップ14gを与えた。
例10:中間体K
(Christ等、ヨーロッパ特許出願92309057.5の方法により調製された)ジ(チオフェニル)錫39.5gの塩化メチレン235mL中の懸濁液に対しチオフェノール(12mL)が添加された。この混合物に対しトリエチルアミンが15分に亘って滴下された。この「錫試薬」混合物の一部(150mL)が15分に亘って中間体J(12.9g)の塩化メチレン 25mL中の溶液に対し滴下された。「錫試薬」の残りは30分に亘って反応を完了へと進めるため添加された。混合物は酢酸エチルで稀釈され、1N水酸化ナトリウム水溶液で、そして塩水で洗滌された。有機層は乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤は除去され、残渣はクロマトグラフされて黄色シロップの中間体K 11.1gを与えた。
例11:中間体L
中間体K(11.1g)及びピリジン(7.1mL)の塩化メチレン80mL中の冷溶液に対しトリクロロエチルクロロフォーメイト(2.9mL)が添加され、混合物は一晩撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が添加され、有機層が分離され、乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤が減圧下で除去された。クロマトグラフィーは中間体L,12.96gを淡黄固体として与えた。
例12:中間体M
中間体L,12.96gが塩化メチレン中に溶解された。この混合物に対し弗化水素のアセトン中の6M溶液が添加され、混合物は4時間撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が分離された有機層に対して添加され、乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤は減圧下に除去された。クロマトグラフィーはこはく色のシロップ、中間体M 10.9gを与えた。
例13:中間体N
中間体M(9.5g)のトリクロロアセトニトリル50mL中の溶液に対し炭酸カリウム(15g)が添加され、混合物は10分間撹拌された。混合物は珪藻土を通して濾過され、溶剤は減圧下に除去された。クロマトグラフィーは中間体N 14.5gを与え、これは直ちに例19において用いられた。
例14:中間体O
中間体F(160g)のヘキサン(475mL)及びヨードデカン(474mL)中の溶液に対し酸化銀(723g)が添加された。混合物が70℃で暗中で2時間加熱され、珪藻土を通して濾過された。溶液は減圧下に濃縮され、残渣はクロマトグラフされて、中間体O 221gを無色の油として与えた。
例15:中間体P
中間体O(30g)の塩化メチレン(90mL)及びアセトニトリル(90mL)中の溶液に対し、48%弗化水素水溶液(9mL)のアセトニトリル(81mL)中の溶液が添加された。混合物は30分間撹拌され、重炭酸ナトリウム水溶液350mLが添加された。混合物は塩化メチレンで抽出された。有機層は乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤は減圧下に除去され、残渣はクロマトグラフされて、中間体P 30gを黄色の油として生じた。
例16:中間体Q
中間体P(30g)及びイミダゾール(10.2g)の塩化メチレン中の冷(0℃)溶液に対し、t−ブチルジメチルシリルクロライド(10.85g)が添加された。混合物は1 1/2時間撹拌され、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液400mL上に注がれた。有機層は分離され、乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤は減圧下に除去され、残渣はクロマトグラフされて、中間体Q 34.5gを無色のシロップとして与えた。
例17:中間体R
中間体Q(32.2g)及びピリジン(184mL)のトルエン(213mL)中の冷(0℃)溶液に対し、ホスゲンのトルエン中の1.94M溶液が添加された。20分後、アリルアルコール(31mL)が添加され、混合物は30分間撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が添加され、有機層が分離され、乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤が減圧下に除去された。クロマトグラフィーは中間体R 36.9gを無色シロップとして与えた。
例18:中間体S
48%弗化水素水溶液2.4mLのアセトニトリル48mL中の溶液に対し、中間体R(20g)の塩化メチレン(24mL)中の溶液が添加され、混合物は一晩撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が添加され、有機層が分離され、乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤が減圧下に除去された。クロマトグラフィーは中間体S 11gを無色シロップとして与えた。
例19:中間体T
中間体S(8.97g)及び中間体N(14.5g)がトルエン(20mL)中に溶解され、混合物は溶剤の共沸的除去により乾燥された。この工程が三度繰り返された。乾燥された混合物は塩化メチレン50mL中に溶解され、これは銀トリフレート(triflate)(5.8g)の塩化メチレン50mL中の溶液に対しゆっくり添加された。混合物は10分間撹拌され、重炭酸ナトリウム水溶液250mL及び10%チオ硫酸ナトリウム水溶液250mLが添加された。有機層が分離され、乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤が減圧下に除去された。クロマトグラフィーは中間体Tを薄黄色シロップとして与えた。
例20:中間体U
中間体Tの塩化メチレン(10mL)中の溶液に対し、錫(II)トリス−ベンゼンチオレートトリエチルアミンコンプレックス(塩化メチレン中0.5M溶液の12mL)がゆっくり添加された。10分後、追加の錫試薬の等量が添加された。追加の15分後、追加の等量が添加された。15分後、酢酸エチル(250mL)が添加され、混合物は1N水酸化ナトリウム水溶液(250mL)で抽出された。混合物は乾燥(硫酸ナトリウム)され、減圧下で濃縮された。トルエンが添加され、溶剤が減圧下で除去されて、更なる精製なしに次の変換に使用された。
例21:中間体V
中間体U(2mmol)の塩化メチレン(5mL)中の冷却された(0℃)溶液に対し、Christ等ヨーロッパ特許出願92309057.5の方法により調製された3−ケトテトラデカン酸(997mg)が添加され、続いて1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.5g)が添加され、混合物は約30分間撹拌された。混合物は塩化メチレン(150mL)で稀釈され、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗滌され、乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤が減圧下に除去された。シリカ上のクロマトグラフィーに続く塩基性アルミナ上のクロマトグラフィーは中間体Vの1.64gを与えた。
例22:中間体W
中間体V(1.45g)の氷酢酸(5mL)中の溶液が、よく撹拌された亜鉛銅カップル(14g)の酢酸(10mL)中の懸濁液に添加された。混合物は15分間加熱され、追加の亜鉛/銅カップル(10g)が添加された。追加の15分後、混合物は珪藻土を通して濾過され、それは次いで酢酸エチルで洗滌された。一緒にされた洗滌物はトルエンで稀釈され、溶剤は減圧下に除去された。残渣は塩基性アルミナとシリカの2層の混合物上でクロマトグラフされ、中間体Wを与え、こらは更なる精製なしに使用された。
例23:中間体X
中間体W(1.02mmol)及びシス−バクセン酸(575mg)の溶液がトルエン中に3度溶解され、溶剤は減圧下に除去された。乾燥された残渣は塩化メチレン(3mL)中に溶解され、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボイミド塩酸塩(780mg)が添加され、混合物は3時間撹拌された。混合物は塩化メチレンで稀釈され直接クロマトグラフされて中間体X 734mgを与えた。不純フラクションの更なるクロマトグラフィーは物質の追加58mgを与えた。
例24:中間体Y
中間体X(785mg)の塩化メチレン(10mL)中の溶液に対し48%弗化水素水溶液のアセトニトリル(15mL)中の溶液が添加された。混合物は90分間撹拌され、塩化メチレン(50mL)で稀釈され、水で洗滌され、又重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌された。混合物は乾燥(硫酸ナトリウム)され、クロマトグラフされて、中間体Y,719mgを与えた。
例25:中間体Z
中間体Y(719mg)は塩化メチレン中に溶解され、硫酸ナトリウム(1.4g)が添加された。ジアリルジイソプロピルホスフォールアミダイト(189μL)及びテトラゾール(162mg)が添加され、混合物は10分間撹拌され、次いで−78℃に冷却された。m−クロロ過安息香酸(192mg)の塩化メチレン(4mL)中の溶液が滴下された。混合物はチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗滌され、又重炭酸ナトリウムで洗滌され、乾燥(硫酸ナトリウム)され、溶剤は減圧下に除去された。残渣はクロマトグラフされて中間体Z 660mgを与えた。
例26:化合物1
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(166mg)のテトラヒドロフラン:酢酸(10:1)混合物中の溶液に対し、中間体Z(660mg)の同じ溶剤混合物中の溶液が添加された。30分後、追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が添加された。追加の1 1/2時間後、トルエンが添加され、溶剤は減圧下に除去された。混合物は0.1N水酸化ナトリウム水溶液中に溶解され、0.45μ無菌フィルターを通して濾過され、YMC-Pack ODS-APカラム上のHPLCにより精製されて、化合物1の130mgを与えた。
化合物1:1H NMR(CD3OD)δ:5.3(1H,m), 4.6(1,m), 4.0(m,m),
3.9(1H,d), 3.7(1H,t), 3.6(1H,t), 3.4(3H,s), 3.3(3H,t), 2.6 (2H,t), 2.3(2H,m), 2.0(2H,m), 1.7-1.2(m,m), 0.9(6H,t)
31P NMR(CD3OD)δ:4.71, 3.98
化合物1:(M+Na)+=1333
化合物2:(M+3Na)+=1363
化合物3:(M+3Na)+=1365
化合物5:(M+Na)+=1303
化合物6:(M+Na)+=1359
化合物7:(M+Na)+=1305
化合物8:(M+3Na)+=1393
化合物10:(M+Na)+=1425
中間体G:1H NMR(CDCl3)δ:d,(1H), 3.9-3.7(m,multiple), 3.65(t,1H), 3.37(s,3H), 3.2(m,2H), 1.75(q,2H), 1.52(s.3H), 1.4 (s,3H), 1.3(broad m,multiple), 0.95(s,9H), 0.9(t,3H), and 0.2(d,6H)
中間体H:1H NMR(CDCl3)δ:4.58(d,1H), 4.09(m,2H), 3.9(dd,1H),3.75(dd,1H), 3.7(m,1H), 3.5(t,1H), 3.37(s,3H), 3.23(t,1H), 3.05(t,1H), 1.8(m,2H), 1.68(m,1H), 1.5(m,1H), 1.3(broad m, multiple), 0.95(s,9H), 0.9(t,3H), 0.2(d,6H)
中間体I:1H NMR(CDCl3)δ:4.52(d,1H), 4.05(m,2H), 3.75(m,1H),3.67(t,1H), 3.5(t,1H), 3.45(s,3H), 3.35(s,3H), 3.25(t,1H), 3.05(t,1H), 1.8(m,2H), 1.65(m,1H), 1.5(m,1H), 1.3(broad s,m),0.95(s.9H), 0.9(t,3H), 0.2(s.6H)
中間体J:1H NMR(CDCl3)δ:5.95(m,2H), 5.35(d,1H), 5.22(d,1H),4.6(q,2H), 4.5(d,1H), 4.32(q,1H), 3.9-3.75(m,3H), 3.7(dd,1H),3.65(dd,1H), 3.45(m,1H), 3.38(s,3H), 3.33(s,3H), 3.27(t,1H),3.2(t,1H), 1.9-1.75(m,3H), 1.5(m,1H), 1.3(broad m,multiple),0.95(s,9H), 0.9(t,3H), 0.2(s,6H)
中間体L:1H NMR(CDCl3)δ:5.95(d,1H), 5.4(d,2H), 5.25 Z(d, 2H), 4.95(d,1H), 4.7(q,2H), 4.55(q,2H), 4.32(q,1H), 3.9-3.75(m,3H), 3.7(dd,1H), 3.65(dd,1H), 3.55(m,1H), 3.4(m,1H), 3.4(s,3H), 3.3(s,3H), 3.25(m,1H), 1.75(m,multiple), 1.5-1.4(m, 2H), 1.3(broad s,multiple), 0.95-0.9(broad s,12H), 0.2(d,6H)
中間体M:1H NMR(CDCl3)δ:5.95(m,2H), 5.75(d,1H), 5.4(d,1H),5.25(d,2H), 4.75-4.65(dd,2H), 4.6(q,1H), 4.3(q,1H), 4.1(m,2H),3.9(m,2H), 3.65(m,1H), 3.4(s,3H), 3.25(s,3H), 1,75(broad m, 2H), 1.55-1.4(m,2H), 1.3(broad s,multiple), 0.9(t,3H)
中間体O:1H NMR(CDCl3)δ:4.5(d,1H), 3.8(dd,1H), 3.78(m,2H),3.6(m,multiple), 3.2(m,2H), 1.5(s,3H), 1.4(s,3H), 1.3(broad s,multiple), 0.95(s,9H), 0.9(t,3H), 0.18(d,6H)
中間体P:1H NMR(CDCl3)δ:4.5(d,1H), 3.75(dd,2H), 3.6(q,2H),3.5(t,1H), 3.3(m,1H), 3.2(t,1H), 3.0(t,1H), 1.6(m,2H), 1.25(broad s,multiple), 0.95(s,9H), 0.9(t,3H), 0.18(d,6H)
中間体Q:1H NMR(CDCl3)δ:4.5(d,1H), 3.82(m,2H), 3.6(t,1H),3.3(m,1H), 3.2(t,1H), 3.05(q,2H), 1.6(m,2H), 1.3(broad s, multiple), 0.95(s,9H), 0.88(s,9H), 0.85(t,3H), 0.2(d,6H), 0.1(d,6H)
中間体R:1H NMR(CDCl3)δ:5.9(m,1H), 5.4-5.25(dd,2H), 4.75(t,1H), 4.6(d,2H), 4.45(d,1H), 3.75(q,1H), 3.7(d,2H), 3.53(q,1H), 3.38(m,1H), 3.25(t,1H), 3.15(t,1H), 1.5(t,2H), 1.25(s, multiple), 0.95(s,9H), 0.85(m,12H), 0.2(s,6H), 0.07(s,6H)
中間体S:1H NMR(CDCl3)δ:5.9(m,1H), 5.4-5.25(dd,2H), 4.75(t,1H), 4.6(d,2H), 4.52(d,1H), 3.7(m,multiple), 3.65-3,6(dd,2H), 3.55(q,1H), 3.4(m,1H), 3.28(t,1H), 3.2(t,1H), 1.5(t,2H),1.3(s,multiple), 0.9(s,9H), 0.85(t,3H), 0.2(s,6H)
中間体T:1H NMR(CDCl3)δ:5.9(m,3H), 5,6(d,1H), 5.4-5.2(m, 6H), 4.8(d,1H), 4.7-4.6(m,2H), 4,55(q,1H), 4,5(d,1H), 4.3(q,1H), 3.8-3.7(m,multiple), 3.6(dd,1H),3.5(m,multiple), 3.35(s,3H), 3.2(s,3H), 3.15(t,1H), 1.7(m,2H), 1.5(m,2H), 1.3(s, multiple), 0.95(t,6H), 0.2(t,6H)
中間体V:1H NMR(CDCl3)δ:7.3(d,1H), 5,95(m,3H), 5.6(d,1H),5.4-5.2(m,6H), 4.95(d,1H), 4.8(d,1H), 4.7-4.5(m,multiple), 4.3(q,1H), 3.9-3.65(m,multiple), 3.6(m,multipe), 3.45(t,1H),3.4(t,3H), 3.35(s,2H), 3.28(3H), 2.5(t,2H), 1.8(m,2H), 1.6(m,2H), 1.45(m,2H), 1.3(broad s,multiple), 0.95-0.8(m,18H), 0.15(d,6H)
中間体X:1H NMR(CDCl3)δ:7.3(d,1H), 5.95(m,4H), 5.4-5.2(m,8H), 4.95(d,1H), 4.8(d,1H), 4.7(t,1H), 4.6(d,1H), 4.55(q,1H),4.3(q,1H), 4.1(t,1H), 3.9(q,1H), 3.8(t,1H), 3.7-3.5(m,
multiple), 3.45(t,1H), 3.35(s,3H), 3.3(s,2H), 3.28(s,3H), 2.5(t,2H), 2.2(t,1H),2(d,1H), 1.7(q,2H), 1.6(m,2H), 1.3(s, multiple), 0.95-0.8(m, 21), 0.15(d,6H)
中間体Y:1H NMR(CDCl3)δ:6.65(d,1H), 6.55(d,1H), 5.905(m, 5H), 5.7(m,1H), 5.4-5.2(m,12H), 4.8(m,2H), 4.6(d,1H), 4.5(m,10H), 4.3(q,1H), 4.1(m,1H), 3.85-3.45(m,multiple), 3.4(s,3H),3.35(s,3H), 3.25(s,3H), 3.2(t,1H), 2.5(dd,2H), 2.2(t,2H), 2(m,mutiple), 1.7-1.2(m,mutiple), 0.9(t,12H)
生物学的例
細菌性LPS及び細菌性リピドAの両者は腫瘍壊死因子(TNF),IL-1β,IL-6及びIL-8並びにヒトの全血及びヒトのマクロファージ細胞株における他の細胞分裂質(cytokines)及び細胞媒介物(mediators)を惹起する。これらの細胞分裂物の病態生理学的量は全身性炎症反応症候群及び敗血症性ショックの開始に重要な役割を演ずることが見いだされた。ここに述べたリポ糖類同族体は以下の実験により示される如く、かかるLPS−及び/又はリピドA−媒介のシトカインの誘発を阻害する。
例A:細胞分裂物のLPS誘発生産の生体外阻害
ヒト全血が(Rose等(1995)Infection and Immunity, 63 833-839に)述べられる如く調製され、テストされた。HL-60細胞が10%牛胎児血清及び抗生物質で補足されたRPMI培地で培養され、そして0.1μM 1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール(ビタミンD3;Bimol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA)による処理によりマクロファージ中へ分化誘導され、IL-8のLPS媒介発生のためテストされた。簡潔には、10ng/mLにおける細胞性LPS(即ち、E.coli 0111:B4;Sigma Chemicals, St.Louis, MOから)又はリピドA(Daiichi Chemicals,東京,日本)がCa++,Mg++フリーのHank's balanced salt solution(CMF-HBSS;Gibco)中の10倍濃縮された溶液として添加された。本発明の同族体を含む実験において、同族体は直ちにCMF-HBSS中のLPS又はリピドAの添加前(例えば10倍濃縮された割分(aliquot)として0及び100μMの間)添加された。3時間のインキュベーションに続いて血漿が全血から調製され、又は培養上澄みが除かれ、Genzyme(Cambridge, MA)からのELISA分析キットを用いて、製造者のインストラクションに従って指示された細胞分裂質の存在が分析されたが、しかし任意の他の標準的ELISAキットも利用され得る。実験は三重に少なくとも2回実行された。
例B:ヒト全血中の化合物の持続性
本発明の化合物のあるものは急速に循環から除去されないけれども、それらの活性は1〜3時間の半減期で減少する。拮抗抑制の効果を保持するため、この急速な不活性化は連続的投与を必要とする。この不活性化の研究はヒト全血中の薬の生体外不活性化を測定するための分析の発達へと導いた。これは種々の時間の期間血液でリピドA拮抗物質を予備培養し、続いて上述の如くLPS“チャレンジ”の添加、3時間の培養、そして放出された細胞分裂質に対する分析によりなされる。この分析に対する図式は第2図に示される。
例C:生体内動物モデルシステムにおけるTNF又はIL-6生産の阻害
LPS誘発TNF又はIL-6生産は本発明の化合物によりモルモット、ラット及びマウスから分離された全血又はマクロファージ内で阻害された。Hartley-Whiteモルモット(Elm Hill Breeders, Chelmsford, MA)及びC57BL/6マウス(Jackson Labs, Bar Harbor, ME)マクロファージが感作された動物の腹部から分離された。初回感作(プライミング)はBacillus calmette guerin(BCG;RIBI Immunochemical Research, Inc., Hamilton, MT)の2mgの腹腔内注射を、マウスに対しては生理学的塩水中の10mg/mLの濃度において、又、BCGの2mgをモルモットに対してはミネラルオイル中2mg/7mLの濃度で行うことにより達成された。注射後3日で、腹腔内マクロファージが動物の腹部から標準の技術により分離された。細胞は培養プレートに対し2乃至3時間付着放置され、次いで10%牛胎児血清を含むRPMI 1640培地で培養され、LPS(10mg/ mLの最終濃度)が上述の如く添加された。阻害をテストするため、本発明の化合物(0及び100μMの間の濃度において)が培地に対しLPS添加以前に添加された。3時間のインキュベーション期間に続いて、モルモット、マウス及びラットのTNFレベル及び/又はIL-6レベルがELISAにより、又はLymphokines 2;235, 1981に述べられた細胞溶解性生物検定により、モルモットマクロファージから放出されたTNFに対し分析された。マウス腹腔内マクロファージにおいては、化合物1は有効な阻害を提供した(それぞれIL-6に対しIC50=16nM及びTNFに対し20nM);モルモットマクロファージにおいてはTNF放出に対するIC50は0.3nMであり、又ラット腹腔内マクロファージにおいてはTNF放出に対するIC50は11nMであった。
例D:生体内分析(assay)
BCG感作マウス(Vogel, S他,J. Immunology 1980, 124, 2004-2009)が、下記の如く(1)LPS誘発TNF生産及び(2)LPS誘発致死率に対するリピドA同族体の阻害効果をモニターするための生体内分析システムとして利用された。
ここに述べたリピドA同族体はLPS媒介の炎症又は疾患の治療又は防止に対する有用な治療剤を提供する。かかる疾患は制限なしに次のものを含む:グラム陰性菌から生ずるエンドトキセミア(又は敗血症症候群)(それに随伴する発熱、全身性炎症、血管内凝固症候群、低血圧症、急性腎不全、急性呼吸困難症候群、肝細胞破壊及び/又は心不全の徴候と共に);及びLPS媒介の潜在性又は活性のウイルス感染の増悪(例えばHIV-1、サイトメガロウイルス、単純ヘルペス及びインフルエンザウイルス)。
dictor)又は他の臨床的予測数を用いて診断され得る時できるだけ早く注射又は注入さるべきである。加うるに、特にもしより迅速又は容易な全身性グラム陰性菌感染の診断的予測が利用し得るならば、注射又は注入はエンドトキシンへの露出又は全身的グラム陰性菌感染の診断後できるだけ早く開始すべきである。
1)全身性又は局所的グラム陰性菌感染から全身性(血液から生じた)エンドトキシンの上昇の増加した蓋然性がある(手術の間の如き);
2)エンドトキシンの血液レベルが増加し得る増大した蓋然性がある。正常の生理学的状態において、エンドトキシンは腸内皮を横切って内臓循環へ移行することは最小にすぎない。この移行したエンドトキシンは次いで肝臓によって(そして恐らく他の細胞及び器官により)浄化される。血液エンドトキシンレベルにおける増加は肝臓(又は他のエンドトキシン隔離細胞又は器官)によるエンドトキシン浄化速度が減小する時起こり得る。腸移行の増大は腸虚血、低酸素症、外傷、又は他の腸内層の一体性に対する損傷の後(又は薬又はアルコール毒性により)起こり得る。エンドトキシンの血液レベルは肝臓の機能が疾病(肝硬変)、損傷(手術又は外傷)又は一時的除去(肝移植の間の如き)により危うくされる時増大する;
3)外部から引き出されたエンドトキシンへの急性又は慢性の露出があると、炎症反応を生ずる;この露出はエンドトキシンの吸入又は他の取り込み手段により惹起され得る。SIRS誘発エンドトキシンの取り込みの一例はとうもろこしダスト熱(corndust fever, Schwartz他,1994 Am J Physiol. 267; L609-17)であり、それは例えばアメリカ中西部における穀物産業における労働者に影響する。かかる労働者は予防的に、例えば毎日、例えば農場又は穀物エレベータにおいて作業を開始する前に薬のエアロゾル化した剤を吸入することにより治療され得る。
Claims (24)
- 次式の化合物:
ここでR1は次のものからなる群から選ばれる
ここで各J、K及びQは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C15アルキル;LはO、NH又はCH2;MはO又はNH;そしてGはNH、O、S、SO又はSO2;
R2は直鎖又は分岐のC5乃至C15アルキル;
R3は次のものからなる群から選ばれる
直鎖又は分岐のC5乃至C15アルキル、又はCO(CH2)16CH3、
ここでEはNH、O、S、SO又はSO2;各A,B及びDは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C15アルキル;
R4は次のものからなる群から選ばれる
直鎖又は分岐のC4乃至C20アルキル、及び
ここで各U及びVは独立に、直鎖又は分岐のC2乃至C15アルキル、及びWは水素又は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル;
RAはR5又はR5−O−CH2−、R5は水素、J'、−J'−OH、−J'−O−K'、−J'−O−K'−OH 及び −J'−O−PO(OH)2からなる群から選ばれ、ここで各J'及びK'は独立に直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル;
R6はヒドロキシ、ハロゲン、C1乃至C5アルコキシ及びC1乃至C5アシロキシからなる群から選ばれる;
A1及びA2は独立に次のものからなる群から選ばれる
ここでZは直鎖又は分岐のC1乃至C10アルキル;
又はその医薬的に受容可能な塩を含む、エンドトキセミアの抑制剤。 - 次式を有する化合物:
ここでR 1 は次のものからなる群から選ばれる
ここで各J、K及びQは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C15アルキル;LはO、NH又はCH 2 ;MはO又はNH;そしてGはNH、O、S、SO又はSO 2 ;
R 2 は直鎖又は分岐のC5乃至C15アルキル;
R 3 は次のものからなる群から選ばれる
直鎖又は分岐のC5乃至C15アルキル、又はCO(CH 2 ) 16 CH 3 、
ここでEはNH、O、S、SO又はSO 2 ;各A,B及びDは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C15アルキル;
R 4 は次のものからなる群から選ばれる
直鎖又は分岐のC4乃至C20アルキル、及び
ここで各U及びVは独立に、直鎖又は分岐のC2乃至C15アルキル、及びWは水素又は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル;
R 5 は水素、J'、−J'−OH、−J'−O−K'、−J'−O−K'−OH及び−J'−O−PO(OH) 2 からなる群から選ばれ、ここで各J'及びK'は独立に直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル;
R 6 はヒドロキシ、ハロゲン、C1乃至C5アルコキシ及びC1乃至C5アシロキシからなる群から選ばれる;
A 1 及びA 2 は独立に次のものからなる群から選ばれる
ここでZは直鎖又は分岐のC1乃至C10アルキル;
又はその医薬的に受容可能な塩を含む、請求項1のエンドトキセミアの抑制剤。 - R 2 が、C8乃至C15の直鎖又は分岐のアルキルである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。
- R 2 が、C9乃至C12の直鎖又は分岐のアルキルである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。
- R 2 が、C10の直鎖又は分岐のアルキルである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。
- A 1 及びA 2 が、独立にOH又は−O−PO(OH) 2 である、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。
- R 6 が、ヒドロキシである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。
- R 5 が、C1乃至C5の直鎖又は分岐のアルキルである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。
- R 1 が、次のものからなる群から選ばれる、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。
ここで各J、K及びQは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C15アルキルである。 - R 3 が、次のものからなる群から選ばれる、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。
ここで各A,B及びDは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C15アルキルである。 - 二重結合がシス又はツーザンメンである、請求項10のエンドトキセミアの抑制剤。
- 二重結合がトランス又はエントゲーゲンである請求項10のエンドトキセミアの抑制剤。
- R 4 が次のものからなる群から選ばれる請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。
直鎖又は分岐のC4乃至C20アルキル及び
ここでUは直鎖又は分岐のC2乃至C5アルキル、Vは直鎖又は分岐のC5乃至C12アルキル、及びWは水素又は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル。 - 各A 1 及びA 2 が独立にOH及び−O−PO(OH) 2 からなる群から選ばれ;
R 1 は次のものからなる群から選ばれ;
ここで各J,K及びQは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C15アルキル;
R 2 は直鎖又は分岐のC8乃至C15アルキル;
R 3 は次のものからなる群から選ばれる
ここで各A,B及びDは独立に直鎖又は分岐C1乃至C15アルキル;
R 4 は
であり、ここでUは直鎖又は分岐のC2乃至C5アルキル、Vは直鎖又は分岐のC5乃至C12アルキル、及びWは水素又は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル;
及びR 5 は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル;及び
R 6 はヒドロキシである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。 - A 1 及びA 2 が−O−PO(OH) 2 であり;
R 1 が次のものからなる群から選ばれ;
ここで各J及びQは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル、及びKは直鎖又は分岐のC8乃至C15アルキル;
R 2 は直鎖又は分岐のC8乃至C15アルキル;
R 3 は
であり、ここでAは直鎖又は分岐のC5乃至C12アルキル、及びBは直鎖又は分岐のC6乃至C12アルキル;
R 4 は
であり、ここでUは直鎖又は分岐のC2乃至C5アルキル、Vは直鎖又は分岐のC5乃至C12アルキル、及びWは水素又は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル;及び
R 5 は直鎖又は分岐のC1乃至C5アルキル;及び
R 6 はヒドロキシである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。 - A 1 及びA 2 は−O−PO(OH) 2 であり;
R 1 は次のものからなる群から選ばれ;
ここで各J及びQは独立に直鎖又は分岐のC1乃至C3アルキルであり、及びKは直鎖又は分岐のC10乃至C12アルキル;
R 2 は直鎖又は分岐のC9乃至C12アルキル;
R 3 は
であり、ここでAは直鎖又は分岐のC8乃至C12アルキル、及びBは直鎖又は分岐のC6乃至C10アルキル;
R 4 は
であり、ここでUは直鎖又は分岐のC2乃至C4アルキル、Vは直鎖又は分岐のC5乃至C10アルキル、及びWは水素又は直鎖又は分岐のC1乃至C3アルキル;及び
R 5 は直鎖又は分岐のC1乃至C3アルキル;及び
R 6 はヒドロキシである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。 - A 1 及びA 2 が−O−PO(OH) 2 であり;
R 1 は
R 2 は(CH 2 ) 9 CH 3 ;
R 3 は
R 4 は
R 5 は−CH 3 ;及び
R 6 はヒドロキシである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。 - A 1 及びA 2 が−O−PO(OH) 2 であり;
R 1 は
R 2 は(CH 2 ) 9 CH 3 ;
R 3 は
R 4 は
R 5 は−CH 3 ;
R 6 はヒドロキシである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。 - A 1 及びA 2 が−O−PO(OH) 2 であり;
R 1 は
R 2 及びR 3 は(CH 2 ) 9 CH 3 ;
R 4 は
R 5 は−CH 3 ;及び
R 6 はヒドロキシである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。 - A 1 及びA 2 が−O−PO(OH) 2 であり;
R 1 は
R 2 は(CH 2 ) 9 CH 3 ;
R 3 は
R 4 は
R 5 は−CH 3 ;及び
R 6 はヒドロキシである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。 - A 1 及びA 2 が−O−PO(OH) 2 であり;
R 1 は
R 2 は(CH 2 ) 9 CH 3 ;
R 3 は
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R 6 はヒドロキシである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。 - A 1 及びA 2 が−O−PO(OH) 2 であり;
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R 5 は−CH 3 ;及び
R 6 はヒドロキシである、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。 - 次の構造を有する化合物
又はそれらの医薬的に受容可能な塩を含む、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。 - 次の構造を有する化合物
又はそれらの医薬的に受容可能な塩を含む、請求項2のエンドトキセミアの抑制剤。
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