BR112020013198A2

BR112020013198A2 - inibidores heterobifuncionais de e-selectina e galectina-3

Info

Publication number: BR112020013198A2
Application number: BR112020013198-9A
Authority: BR
Inventors: John L. Magnani; John M. Peterson; Arun K. Sarkar; Yusufbhai U. VOHRA; Hong-Woon Yang
Original assignee: Glycomimetics, Inc.
Priority date: 2017-12-29
Filing date: 2018-12-28
Publication date: 2020-12-01
Also published as: WO2019133878A1; AU2018395417A1; EP3732186A1; JP7304863B2; CA3085356A1; KR20200104889A; US11548908B2; US20200399301A1; JP2023123696A; AU2018395417B2; JP2021508697A; CN111566117A

Abstract

São divulgados compostos, composições e métodos para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde através da inibição da ligação de uma E-selectina, uma galectina-3 ou uma E-selectina e uma galectina-3 aos ligantes. Por exemplo, são descritos inibidores heterobifuncionais de E-selectina e galectina-3 e são descritas composições farmacêuticas que compreendem pelo menos tal agente.

Description

“INIBIDORES HETEROBIFUNCIONAIS DE E-SELECTINA E GALECTINA-3”

RELATÓRIO DESCRITIVO

[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício sob 35 U.S.C.8$ 119(e) para o Pedido de Patente U.S. Provisório Nº 62/611.620 depositado em 29 de dezembro de 2017, cujo pedido de patente é incorporado aqui como referência em sua totalidade.

[0002] São divulgados aqui compostos, composições e métodos para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde associado à E-selectina, à galectina-3 ou à atividade da E-selectina e da galectina-3 que inclui, por exemplo, doenças inflamatórias, fibrose e cânceres.

[0003] Quando um tecido é infectado ou danificado, o processo inflamatório direciona os leucócitos e outros componentes do sistema imunológico para o local da infecção ou do dano. Dentro deste processo, os leucócitos desempenham uma função importante no engolfamento e na digestão de micro-organismos. O recrutamento de leucócitos para o tecido infectado ou danificado é crítico para montar uma defesa imunológica eficiente.

[0004] As selectinas são um grupo de receptores de superfície celular estruturalmente similares importantes para mediar a ligação dos leucócitos às células endoteliais. Estas proteinas são proteínas de membrana do tipo 1 e são compostas de um domínio de lectina amino terminal, um domínio similar ao do fator de crescimento epidérmico (EGF), um número variável de repetições relacionadas ao receptor do complemento, uma região que abrange o domínio hidrofóbico e um domínio citoplasmático. As interações de ligação parecem ser mediadas pelo contato do domínio de lectina das selectinas e vários ligantes de carboidrato.

[0005] Há três selectinas conhecidas: E-selectina, P-selectina e L-selectina. A E-selectina é encontrada sobre a superfície de células endoteliais ativadas, que revestem a parede interna dos capilares. A E-selectina se liga ao carboidrato sialil-Lewis* (sLe*), que é apresentado na forma de uma glicoproteína ou um glicolipídeo sobre a superfície de certos leucócitos (monócitos e neutrófilos) e ajuda estas células a se aderirem às paredes dos capilares em áreas nas quais o tecido circundante está infectado ou danificado; e a E-selectina também se liga a sialil-Lewis=º (sLeº), que é expresso sobre muitas células tumorais. A P-selectina é expressa sobre o endotélio inflamado e as plaquetas e também reconhece sLe* e sLeº, mas também contém um segundo sítio que interage com tirosina sulfatada. A expressão de E-selectina e P-selectina é geralmente aumentada quando o tecido adjacente a um capilar está infectado ou danificado. A L-selectina é expressa sobre os leucócitos. A adesão intercelular mediada pela selectina é um exemplo de uma função mediada pela selectina.

[0006] Embora a adesão celular mediada pela selectina seja necessária para combater a infecção e destruir o material estranho, há situações em que tal adesão celular é indesejável ou excessiva, resultando em danos no tecido ao invés do reparo. Por exemplo, muitas patologias (tais como doenças autoimunes e inflamatórias, danos causados por choque e reperfusão) envolvem a adesão anormal de células brancas do sangue. Tal adesão anormal de células também pode desempenhar uma função na rejeição de transplantes e enxertos. Em adição, algumas células cancerosas circulantes parecem tirar vantagem do mecanismo inflamatório para se ligarem ao endotélio ativado e sofrer metástase. Em tais circunstâncias, pode ser desejável a adesão intercelular mediada pela selectina.

[0007] Os moduladores da função mediada pela selectina incluem a proteína PSGL-1 (e fragmentos peptídicos menores), fucoidan, glicirrizina (e derivados), derivados de lactose sulfatada, heparina e fragmentos de heparina, ácido hialurônico sulfatado, sulfato de condroitina, dextrana sulfatado, sulfatídeos e compostos glicomiméticos particulares (ver, por exemplo, US RE44,778). Até agora, todos menos os glicomiméticos mostraram ser inadequados para o desenvolvimento de fármacos devido à atividade insuficiente, à toxicidade, à falta de especificidade, às características insuficientes de ADME e/ou à disponibilidade de material.

[0008] As galectinas são proteínas com um domínio de reconhecimento de carboidrato característico (CRD) (Barondes, S. H., Cooper, D. N. W., Gitt, M. A. e Leffler, H. (1994). Galectins. Structure and function of a large family of animal lectins. J. Biol. Chem. 269:20807-20810; Leffler, H., Carlsson, S., Hedlund, M., Qian, Y. e Poirier, F. (2004) Introduction to galectins. Glycoconyj. J. 19: 433-440). As subunidades de galectina podem conter um ou dois CRDs dentro de uma única cadeia peptídica. As galectinas mono-CRDs podem ocorrer na forma de monômeros ou dímeros nos vertebrados. A galectina-3 é um monômero em solução, mas pode se agregar e se tornar multimérica após o encontro com ligantes. As galectinas são sintetizadas na forma de proteinas citosólicas. Uma evidência sugere funções para as galectinas na inflamação, na fibrose, no câncer e em outros distúrbios (ver, por exemplo, US 7,638,623).

[0009] Uma função pró-inflamatória da galectina-3 é indicada por sua indução nas células nos sítios inflamatórios, seus efeitos sobre células imunológicas e sua redução da resposta inflamatória mostrada em modelos com animais. A inflamação é uma resposta protetora do corpo aos organismos invasores e aos danos nos tecidos. Entretanto, se desequilibrada, frequentemente também é destrutiva e ocorre como parte da patologia em muitas doenças. Por isso, há enorme interesse médico na modulação farmacológica da inflamação mediada pela galectina-3.

[0010] Estudos imunohistoquímicos mostram a expressão alterada de certas galectinas no câncer. Uma evidência direta para uma função da galectina-3 no câncer resulta de modelos com camundongos. Em linhagens de células relacionadas (com expressão reduzida ou aumentada de galectina-3), a indução de galectina-3 produz mais tumores e metástase e a supressão de galectina-3 produz menos tumores e metástase. Foi sugerido que a galectina-3 aumenta o crescimento de tumor por ser antiapoptótica, por promover angiogênese ou por promover metástase afetando a adesão celular.

[0011] Foram identificados moduladores de galectina-3 tanto naturais quanto sintéticos. Entretanto, compostos naturais que foram identificados como ligantes de galectina-3w não são adequados para uso como componentes ativos nas composições farmacêuticas, porque não foi relatado que tenham baixa atividade e especificidade por galectinas e galectina-3. Como produtos naturais é difícil produzi-los na forma de fármacos bem sucedidos e são suscetíveis à hidrólise ácida no estômago e à degradação enzimática. Em adição, os moduladores de galectina-;g naturais identificados anteriormente são grandes e têm natureza hidrofilica e não são facilmente absorvidos do trato gastrointestinal após a administração oral.

[0012] Consequentemente, há uma necessidade na técnica de inibidores de E-selectina, galectina-3 e/ou da função mediada tanto pela E-selectina quanto pela galectina-3. A presente divulgação pode satisfazer uma ou mais destas necessidades e/ou pode fornecer outras vantagens.

[0013] São divulgados compostos, composições e métodos para tratamento e/ou prevenção (isto é, redução da probabilidade de ocorrência ou recorrência) de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde no qual a inibição da ligação de E-selectina, galectina-3 ou tanto de E-selectina quanto de galectina-3 a um ou mais ligantes pode desempenhar uma função. Os compostos divulgados aqui são heterobifuncionais, em que um inibidor de E-selectina é ligado a um inibidor de galectina-3.

[0014] São divulgados inibidores heterobifuncionais da Fórmula (1): R3 -. RR Ó NM Rº o Oo L o o no OH R'

R S OH OH

HO On pró-fármacos da Fórmula (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores, em que R!, R2, Rô, R%, Rº, Le M são definidos aqui.

[0015] Como utilizado aqui, “composto da Fórmula (1)” inclui inibidores heterobifuncionais da Fórmula (1), sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula (1), pró-fármacos da Fórmula (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis de pró-fármacos da Fórmula (1).

[0016] Em algumas modalidades, são apresentadas composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da Fórmula (I) e opcionalmente pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável adicional.

[0017] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde em que a inibição de E-selectina, galectina-3 ou funções mediadas tanto pela E-selectina quanto pela galectina-3 é útil, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[0018] Na descrição a seguir, são mostrados certos detalhes específicos com a finalidade de fornecer um entendimento completo de várias modalidades. Entretanto, um perito na técnica entenderá que as modalidades divulgadas podem ser praticadas sem estes detalhes. Em outros casos, estruturas bem conhecidas não foram mostradas ou descritas em detalhes para evitar descrições desnecessariamente confusas das modalidades. Estas e outras modalidades se tornarão evidentes com referência à descrição detalhada a seguir e aos desenhos em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0019] A FIGURA 1 é um diagrama que ilustra a síntese do bloco de construção 6.

[0020] A FIGURA 2 é um diagrama que ilustra a síntese do bloco de construção 9.

[0021] A FIGURA 3 é um diagrama que ilustra a síntese do intermediário

13.

[0022] A FIGURA 4 é um diagrama que ilustra a síntese do composto 18.

[0023] A FIGURA 5 é um diagrama que ilustra a síntese do bloco de construção 21.

[0024] A FIGURA 6 é um diagrama que ilustra a síntese do bloco de construção 23.

[0025] A FIGURA 7 é um diagrama que ilustra a síntese do intermediário

26.

[0026] AFIGURA 38 é um diagrama que ilustra a síntese do composto 30.

[0027] A FIGURA O é um diagrama que ilustra uma síntese profética do composto 36.

[0028] A FIGURA 10 é um diagrama que ilustra uma síntese profética do composto 44.

[0029] AFIGURA 11 é um diagrama que ilustra uma síntese profética dos compostos 52, 53 e 54.

[0030] A FIGURA 12 é um diagrama que ilustra uma síntese profética do composto 65.

[0031] AFIGURA 13 é um diagrama que ilustra uma síntese profética dos compostos 68 e 69.

[0032] A FIGURA 14 é um diagrama que ilustra uma síntese profética do composto 71.

[0033] AFIGURA 1S é um diagrama que ilustra uma síntese profética do composto 74.

[0034] AFIGURA 16 é um diagrama que ilustra uma síntese profética dos compostos 77 e 78.

[0035] São divulgados aqui inibidores heterobifuncionais de E-selectina e galectina-3, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos e métodos para inibição de funções mediadas por E-selectina e/ou galectina- 3 utilizando os mesmos. Os compostos e as composições da presente divulgação podem ser úteis para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde que pode ser tratado através da inibição da ligação de E-selectina, galectina-3 ou tanto de E- selectina quanto de galectina-3 a um ou mais ligantes.

[0036] Em algumas modalidades, são apresentados inibidores heterobifuncionais da Fórmula (1):

Rê A. R É M Rº o O L O o no OH R'

S O R OH OH

HO [) pró-fármacos da Fórmula (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores, em que R' é escolhido de grupos H, C1-8 alquila, Co.8 alquenila, Co.8 alquinila, C1-8 haloalquila, Co-8 haloalquenila, Co-8 haloalquinila Ps FL x NR Ss NY DR Ff o A = / | NR? RW RD, Ns ' Ros NX E. A | NX NR N Não o DX A< Rº , Rº e NHR', em que n é escolhido de números inteiros que variam de O a 2, Ró é escolhido de grupos H, Cris alquilay Cos alquenilay Cos alquinila, Cais cicloalquilalquila e -C(=O)R7 e cada R' é independentemente escolhido de grupos H, C1-68 alquila, Ca-8 alquenila, Co-8 alquinila, Ca-16 cicloalquilalquila,

C6-18 arila e C1-13 heteroarila;

R? é escolhido de grupos -OH, -OY!, halo, -NH2, -NY1Y2, -OC(=O)Y1!, — NHC(=O)Y'! e -NHC(=O)NHY!, em que Y! e Y2, que podem ser os mesmos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos C1-8 alquila, Cos alquenila, C2.8 alquinila, Ca-16 cicloalquilalquila, C2-12 heterociclila, Ce-18 arila e C1-13 heteroarila, em que Y'! e Yº? podem se ligar junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel;

Rº é escolhido de grupos -CN, -CHxCN e -C(=O)Y3, em que Yº é escolhido de grupos C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.8 alquinila, -OZ!, -NHOH, -NHOCH;3, -NHCN e -NZ!7?, em que Z' e 7?, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-68 alquila, Ca 8 alquenila, Cos alquinila, Ci8 haloalquila, Cosg haloalquenila, Cos haloalquinila e C7-12 arilalquila, em que Z! e Zº podem se ligar junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel;

R? é escolhido de grupos H, C1-8 alquila, Co.8 alquenila, Co.8 alquinila, Ci-8 haloalgquila Cos haloalquenila Cos haloalquinila, Cais cicloalquilalquila e Ce-18 arila;

R5 é escolhido de grupos -CN, C1-8 alquila e C1-4 haloalquila;

M é escolhido de

HO.

OH OH Rê d Rº x o ani O Ou HO Rê grupos HO OH e em que X é escolhido do e S e R8º Rº, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos Crs-18 arila, C1-13 heteroarila, C7-19 arilalquila, C7-19 arilalcóxi, Ca14 heteroarilalquila, C214 heteroarilalcóxi e -NHC(=O)Y%, em que Yº é escolhido de grupos Cis alquila, Ca12 heterociclila, Ce-18 arila e C1-13 heteroarila; e L é escolhido de grupos ligantes.

[0037] Em algumas modalidades, R: é escolhido de grupos H, C1-1 alquila e C14 haloalquila. Em algumas modalidades, R: é escolhido de H, metila, etila, -CH29F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF>? e -CH2C0F3. Em algumas modalidades, R; é H. Em algumas modalidades, R1: é escolhido de metila e etila. Em algumas modalidades, R; é metila. Em algumas modalidades, Ri é etila.

[0038] Em algumas modalidades, R! é escolhido de grupos NRº oa Rº

[0039] Em algumas modalidades, R'! é escolhido de grupos

SD

NEN a R)

[0040] Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos H, C1-8 alquila e -C(=O)R7. Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos H e C1i8 alquila. Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos C14 alquila. Em algumas modalidades, Rº é H.

[0041] Em algumas modalidades, cada R” é independentemente escolhido de grupos H, C1-s alquila, Ce.18 arila e grupos C1-13 heteroarila. Em algumas modalidades, pelo menos um R7 é escolhido de grupos C1-8 alquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R7 é escolhido de grupos C141 alquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R7 é escolhido de metila e etila. Em algumas modalidades, pelo menos um R7º é H. Em algumas modalidades, pelo menos um R7 é metila. Em algumas modalidades, pelo menos um R” é etila.

[0042] Em algumas modalidades, pelo menos um R7 é escolhido de meo de EA Ô O. DAS ; Fe o :

[0043] Em algumas modalidades, R' é

FA N NS &

[0044] Em algumas modalidades, R' é x =.

F

[0045] Em algumas modalidades, R' é x

NH EY NH [ .

[0046] Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos -OH, -OY1!, — OC(=O)Y'! e -NHC(=O)Y!, em que Y'! é escolhido de grupos C1-8 alquila, Ca-16 cicloalquilalquila, C2-12 heterociclila, Ce18 arila e Ci13 heteroarila. Em algumas modalidades, R?2 é escolhido de grupos -OY!. Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos -OC(=O)Y!. Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos -NHC(=O)Y!. Em algumas modalidades, R2 é -OH.

[0047] Em algumas modalidades, R? é escolhido de O, fo o, o PO 2 O 2-O- o HAN HN HN E RA e NR :

[0048] Em algumas modalidades, Rº é O, O

À NS :

[0049] Em algumas modalidades, R? é

Y HN ANS

[0050] Em algumas modalidades, R3 é escolhido de grupos -C(=O)Y3, em que Yº3 é escolhido de grupos -OZ!, -NHOH, -NHOCH; e -NZ!7?. Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos -C(=0)JOZ!. Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos -C(=O)NZ'Z7º2. Em algumas modalidades, Z! e 7º, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila e C7-12 arilalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um de 2! e 2 é H. Em algumas modalidades, cada um de 2º! e 7º é H. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z'! e 7? é metila. Em algumas modalidades, cada um de Z' e 7? é metila. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z' e 7º é etila. Em algumas modalidades, cada um de Z' e 7? é etila. Em algumas modalidades, Z'! é H e Zº é metila. Em algumas modalidades, 2! e Z? se ligam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel.

[0051] Em algumas modalidades, R3 é escolhido de o o Eos A Ps t N O 'oH À A j do N sd

E F, o o sd N N

D , and e

[0052] Em algumas modalidades, R3 é escolhido de o o o pol do A do Aço O E 'oH F , À , , and F e

[0053] Em algumas modalidades, R$ é o

PS

[0054] Em algumas modalidades, R3 é o Ps

[0055] Em algumas modalidades, R3 é o do O

[0056] Em algumas modalidades, Rº é o do

F F

[0057] Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R* é escolhido de grupos C1-8 haloalquila. Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos Ca-16 cicloalquilalquila. Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos Ca-s8 cicloalquilalquila. Em algumas modalidades, Rº é escolhido de propila, ciclopropilmetila e ciclohexilmetila. Em algumas modalidades, Rº é propila. Em algumas modalidades, R* é ciclopropilmetila. Em algumas modalidades, Rº é ciclohexilmetila.

[0058] Em algumas modalidades, Rº é escolhido de grupos halometila. Em algumas modalidades, R5 é CF3. Em algumas modalidades, Rº é CH3. Em algumas modalidades, Rº é CN.

[0059] Em algumas modalidades, M é escolhido de grupos HO R8 º 7 or

[0060] Em algumas modalidades, M é escolhido de grupos

OH OH Rº x o HO Rê

OH

[0061] Em algumas modalidades, X é O. Em algumas modalidades, Xé S.

[0062] Em algumas modalidades, Rº e Rº, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos Ce-18 arila, C1i-13 heteroarila, C7-19 arilalcóxi, C2o-14 heteroarilalquila, Co-14 heteroarilalcóxi e — NHC(=O)Y, em que Yº é escolhido de grupos C1-8 alquila e C6-18 arila. Em algumas modalidades, Yº é escolhido de grupos C1-8 alquila. Em algumas modalidades, Y* é escolhido de grupos Cr-18 arila.

[0063] Em algumas modalidades, R6 e Rº, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos Cçe-18g arila. Em algumas modalidades, R8 e Rº, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos C1.13 heteroarila. Em algumas modalidades, Rº e Rº, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos Cr7-19 arilalcóxi. Em algumas modalidades, Rº e Rº, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos C214 heteroarilalquila. Em algumas modalidades, Rº e Rº, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos C2.14 heteroarilalcóxi. Em algumas modalidades, Rº e Rº, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos -NHC(=O)Y%, em que Yº é escolhido de grupos C1-8 alquila e Ce-18 arila.

[0064] Em algumas modalidades, pelo menos um de Rº e Rº é escolhido de grupos

STO > o o (Rº), ; (Rº), e (RO, ,; em que p é escolhido de números inteiros que variam de O a 5, q é escolhido de números inteiros que variam de O a 4, s é escolhido de números inteiros que variam de O a 2 e cada R!º é independentemente escolhido de grupos H, halo, -OH, -OY5, -OC(=O)Y5, C1-8 alquila, Ca.8 alquenila, Ca.8 alquinila, Ca-16 cicloalquilalquila, Ce-18 arila e C113 heteroarila, em que Y5 é escolhido de grupos C1.8 alquila, Cos alquenila, Co8 alquinila, Ci-.8 haloalquila, Cos haloalquenila, C2-8 haloalquinila, Ce-18 arila e C1-13 heteroarila.

[0065] Em algumas modalidades, Rº e Rº são idênticos. Em algumas modalidades, R8 e Rº são diferentes.

[0066] Em algumas modalidades, pelo menos um de R$ e Rº é escolhido de grupos

(Rº),

[0067] Em algumas modalidades, pelo menos um de R$ e Rº é escolhido de grupos * EA o o (Rº),

[0068] Em algumas modalidades, pelo menos um de Rº e Rº é escolhido de grupos

IN NS RO

[0069] Em algumas modalidades, p é escolhido de números inteiros que variam de O a 4. Em algumas modalidades, p é escolhido de números inteiros que variam de O a 3. Em algumas modalidades, p é escolhido de números inteiros que variam de O a 2. Em algumas modalidades, p é escolhido de números inteiros que variam de O a 1. Em algumas modalidades, p é 0. Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2. Em algumas modalidades, p é 3. Em algumas modalidades, p é 4. Em algumas modalidades, p é 5.

[0070] Em algumas modalidades, q é escolhido de números inteiros que variam de O a 3. Em algumas modalidades, q é escolhido de números inteiros que variam de O a 2. Em algumas modalidades, q é escolhido de números inteiros que variam de O a 1. Em algumas modalidades, q é 0. Em algumas modalidades, q é 1. Em algumas modalidades, q é 2. Em algumas modalidades, q é 3. Em algumas modalidades, q é 4.

[0071] Em algumas modalidades, s é escolhido de números inteiros que variam de O a 1. Em algumas modalidades, s é 0. Em algumas modalidades, sél.

[0072] Em algumas modalidades, cada R'!º é independentemente escolhido de grupos H, halo, -OH, -OY5, -OC(=O)Y5, C1-8 alquila e Ce-18 arila, em que Y" é escolhido de grupos C1-8 alquila, Ce-18 arila e C1-13 heteroarila. Em algumas modalidades, pelo menos um R'!º é escolhido de grupos halo. Em algumas modalidades, pelo menos um R'!º é escolhido de grupos -OY*. Em algumas modalidades, pelo menos um R'!º é escolhido de grupos -— OC(=O)Y*. Em algumas modalidades, pelo menos um R!º é escolhido de grupos C1-8s alqguila. Em algumas modalidades, pelo menos um R"º é escolhido de grupos Cçe-18 arila.

[0073] Em algumas modalidades, R8 e Rº são ss

[0074] Em algumas modalidades, R6 e Rº são

OO o o .

[0075] Em algumas modalidades, R8 e Rº, são

Boa

NX o

F F F .

[0076] Em algumas modalidades, R6 e Rº, são

BA

N =. F .

[0077] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o Os, OH = HO. L R º

OEA

OH Ho no OH R' R O oH oH HO ,

o o o OD = Ho L R 9º OH 1 no” OH Ho R R US on

OH Ho ; o oH nº. Ho, =

L R N N Rº TEIA o Nº O o OH Ho no R' 5 R fon

OH Ho , o OQ O Ho, == LT R Nen Rº ARETHA * fo) Nº oO “Oo OH Ho no O! R' 5 R fon

OH Ho ,;

F

F Os, OH F HO = pá R N wmvEN OE oa SL o o OH

HO no OH R' R Zan oH

OH HO e

F

F o OQ F Ho =

LT R N

ANE OE oca SL o o OH

HO no OH R' 5 R Zed or

OH Ho :

[0078] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o o Os, OH =

HO R? o o Oo OH Ho HO on R'

R QL OH oH Ho ; o o o O =

HO R? o Rosa o Oo OH

HO no OM R' 5

R S OH oH Ho ; HO == R? N

NEN o o oH

HO no OH R' 5 R Q oH

OH HO ,

o OQ nO HO. == R? NO Rota SL O Oo oH

HO no O" R' R Q oH oH Ho ,

F

F Os, OH F HO. = R? Nx

AESA SL o o oH

HO Ho OH R' 5 R 2 OH oH Ho e

F

F o OQ F HO. = R? N N o o to Nº o o oH Ho no O! R 5 R 2 OH

OH Ho .

[0079] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o o Os OH =

HO R? O o o OH Ho

HO OH R

R Q OH oH Ho ; o o o. OD =

HO R? O Oo o OH

HO no O" R' 5 RL on oH HO ; Os, OH E Ho == R? N nN=N o o OH

HO no OH R? 5 R 2 oH

OH HO ;

o OQ ns. HO. = R? NO

USC AA NINO NA O o oH

HO no OM R' R Oo OH oH Ho ,

F

F (6) oH F HO. = R? N

ANE

ETA SL o o oH HO oH R? no 5 R 2 OH oH HO e

F

F o O F HO = R? N wmEN o o Lo N O o OH

HO no R' 5

R Q OH oH Ho .

[0080] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O. o — o. OH OH OH o x o R? HO O Ro o L OH o o no R? o = R X on OH o Ho o o — o N OH OH o x o R? Ho o RO o r OH o o no O! R ol? 5 R A or OH o

HO

F o. oH — OH oH Ná N x o R? “N Ho N Nº R$ Oo o L uu NOH o o NX HO R' 5 R X or

OH HO F ,

F o OD = OH OH Ná N x 2 R2? “N HO N Nº Rº o o L u OH o o NX HO R' R Zan ou

OH Ho F , F. F

F OR OH = OH OH Ná N x o R? “N Ho Ro Ú N=N o 1 NOH < TAIS So Ho R? 5 R Hon

OH HO F

F F e

F F

F o OD = OH oH Ná N x o R? “N Ho N Nº Rº fo] o L 4 NOH o 9 NZ HO R' R XÁ on oH Ho F

F F .

[0081] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o — o oH OH oH o x jo R? Ho L Oo o o no O! R' o 5 Red on oH O

HO o o —= o O OH OH , o “ão o R 7 o o OH

AEDIAS no Rº o = R & or b

OH Ho

F O. OH = OH OH Ná N x 2 2 “Ni HO R N 7 N=N o o nº NOH AE INIAS “o no R' 5 R XÁ on

OH Ho F ,

F O O —=— OH OH Ná N x o Ú N=N Oo o " oH oo o NÃ HO R? R of ou

OH Ho F ,

F F

F o OH = OH oH Ná N x o R? “N HO Ú N=N O o " OH o o NÃ HO R' 5 R Q oH oH

HO F

F F e

R F

F O OD = OH OH Ná N x L

Ú NN o o 1 NOH o o NÃ HO Rº Red on

OH Ho F

F F :

[0082] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O

O — Os, OH OH OH o x 2 R? Ho O o o L OH o O no OH Rº o = 5 R 2d ot oH O Ho o o —

O N OH OH o x o R? Ho sb o o L oH o o no OH R' = Oo R 2X on OH o

HO

F o. oH = OH oH Ná .N x 2 2 N Ho R N 7 NN o " OH AESA > no OH R? 5 R XÁ on

OH HO F ,

F O. OD = OH OH Ná N x 2 R? “N HO fe] L N=N o 1 NOH SO TAS a

HO R 5 R XÁ on

OH HO F , FR F

F o oH = OH oH > Ná N x o R' N HO Ú N=N o o 1 NOH o o NÃ

HO R

R O OH oH Ho F

F F e

R F

F o OD = OH OH Ná .N x o R? “N Ho Ú N=N o o nu NOH oH 9 NZ Ho Rº 5 R QL oH oH Ho F

F F .

[0083] Em algumas modalidades, os grupos ligantes podem ser escolhidos de grupos que compreendem grupos espaçadores, grupos espaçadores tais como, por exemplo, -(CH2):- e -O(CH2):-, em que t é escolhido de números inteiros que variam de 1 a 20. Outros exemplos não limitantes de grupos espaçadores incluem grupos carbonila e grupos que contêm carbonila tais como, por exemplo, grupos amida. Um exemplo não limitante de um grupo espaçador é

H o AN ANA ON Ni,

[0084] Em algumas modalidades, o grupo ligante é escolhido de

TC O O ã NAN Fy NÃ " 2H H (O)a2,

H H O

EN UN NÉ H x N

S N O O H o-1

H H O O Né ss A

ESA AO O H “sH

O

ANE RA NA H e H :

[0085] Em algumas modalidades, o grupo ligante é escolhido de polietileno glicóis (PEGs), grupos -C(=O)NH(CH2),O - , -C(=O)NH(CH2),NHC(=0O), -C(=O)NHC(=O)(CH2)NH- e - C(=O)NH(CH2a), C(=O)NH-, em que v é escolhido de números inteiros que variam de 2 a 20. Em algumas modalidades, v é escolhido de números inteiros que variam de 2 a 4. Em algumas modalidades, v é 2. Em algumas modalidades, v é 3. Em algumas modalidades, v é 4.

[0086] Em algumas modalidades, o grupo ligante é

ENA

[0087] Em algumas modalidades, o grupo ligante é

H *r NÃ, o :

[0088] Em algumas modalidades, o grupo ligante é

H O *r ne O mn

[0089] Em algumas modalidades, o grupo ligante é

N o :

[0090] Em algumas modalidades, o grupo ligante é H o FX No N Ae H :

[0091] Em algumas modalidades, o grupo ligante é x N

OS N OM H |

[0092] Em algumas modalidades, o grupo ligante é

N H

N *r NOS QN é o O

[0093] Em algumas modalidades, o grupo ligante é nd

H O fo

[0094] Em algumas modalidades, o grupo ligante é

N * DEBIAN O .

[0095] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

fo) o — o OH Ho d o o o Ho XÁ on

OH Ho ,; O, o — o N Ho d OBz RA o o o Ho XÁ on

OH Ho , O. oH F Ho ==

N OBz o tv ZN o 9 N o o “o Ho” OH Ho A on

OH Ho ;

AO) : Ho ==

N OBz Oo rt eN

O N o o TA) o “o Ho” OH

HO

QL OH oH HO ,

F

F o oH F Ho =

DMD OBz o vt =N

O N o o Ho OH 2 oH oH HO e

F

F AO ; HO =

DMD OBz o vt =N

O N o o HO o 2 oH oH Ho '

[0096] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o — o OH HO. 3 OBz TR

O o o Ho Ss OH oH Ho ,; o Oo — o N HO. À OBz TR

O o o

HO QL OH OH HO ;

O OH O F Ho ==

N OBz Oo vv eN À TDMA) VW Oo mo “o Ho” OH

HO S oH oH HO ;

AO : Ho ==

N OBz Oo rt =N

O N o o mo o Ho” OH Ho QL oH

OH HO ; F

F o. oH F Ho ==

DMD OBz o rt =N

O N o o Ho OH Q oH

OH HO e

F

F AO : HO =

DMD OBz Oo % =N

O N o o HO o QL oH oH

HO R

[0097] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o —

O OH HO. d OBz TR

O o o

HO QS OoH oH HO , o Oo —

O N HO. À OBz TR

O o o

HO QL oH oH HO ; o OH O HO. =

N OBz Oo v=N i TE) N o oe “o Ho” OH

HO

QL OH oH HO ,

AO) : Ho ==

N OBz Oo rt eN

O N o o o “o Ho” OH

HO

QL OH oH HO ,

F

F o oH F HO. ==

DMD OBz o v =N

O N o o Ho OH 2 oH oH HO e

F

F AO ; HO =

DMD OBz o vt =N

O N o o E AN no? ou HO o 2 oH oH Ho '

[0098] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o — o OH HO. 3 OBz TR

O o o Ho Ss OH oH Ho ,; (9) Oo — o N HO. À OBz TR

O o o

HO QL oH

OH HO ,;

O OH O F HO. =

N OBz Oo vv eN À TDMA) VW Oo mo “o Ho” OH

HO S oH oH HO ;

AO : Ho ==

N OBz Oo rt =N

O N o o mo o Ho” OH Ho QL oH

OH HO ; F

F o. oH F Ho ==

DMD OBz o rt =N

O N o o Ho OH Q oH

OH HO e

F

F AO : HO =

DMD OBz Oo % =N

O N o o EO E no? ou HO o QL oH oH

HO R

[0099] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o — O oH HO. d

O o fo)

HO N Sor N |

OH N HO ,

O o —

O N HO. d

O o o

METODO

HO N or N |

OH N

HO o OH ne. Ho ==

N OBz Oo % =N o o N o mo “o Ho” OH Ho N SLor N |

OH N HO

NX O Ho ==

N OBz Oo vVeN ; TD) N fo] o “o Ho” OH Ho N SHLor N |

OH N Ho

F

F o OH F Ho. ==

N OBz Oo rt =N o 9 N o nO e. Ho” OH Ho N Horn N, |

OH N Ho e

F F

NA F HO. =

N OBz (o) n=N i TN) V o mo “o Ho” OH

HO N o | or N,

OH N Ho

[00100] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir: O. Oo — o oH HO. d OBz TR

O o o Ho N For N |

OH N

HO o o — Os QN Ho d o o no OH N or N |

OH N Ho , Os OH O F Ho ==

N o 9 N o

HO N SLor N |

OH N Ho o. O F Ho ==

N OBz RA wEN o 9 N o Ho N or N |

OH N Ho

F

F o. oH F Ho. NS OBz RA n,2=N o o N o

HO N Los N |

OH N Ho e

F

F o O F HO. =

N OBz O vt =N i TDMA) “ Oo Ho N For N |

OH N HO

[00101] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o. oH F HO =

N OBz Oo tr =N i DN) v o o “o Ho” OH

HO N For N | F

OH N

HO e o. O O F HO =

N OBz O vv eN o 9 N o o o Ho” OH

HO N For N | F

OH N HO

[00102] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o —

O OH HO d (o) o o Ho

S OH OH HO ;

O Oo — O. N

HO Õ

O o o

HO Q OH

OH HO , o. oH F Ho. ==

N NHAc Oo NEN o o N o

HO 2 oH

OH HO ,

AO : Ho ==

N NHAc O WmNEN o o 9 N o “o Ho” OH

HO

QL OH oH HO ,

F

F o oH F Ho NS

O N o o E E ess Ho 2 oH oH HO e

F

F AO : HO N = o o o E AN no? ou

HO 2 oH oH Ho '

[00103] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o — o OH HO. 3 NHAc TR

O o o Ho Ss OH oH Ho ,; o

O —

O N HO. À Oo o o

HO QL OoH

OH HO ; o OH F HO. N = NHAc o nN=N o o N Oo

HO S oH oH HO ;

AO : Ho NS NHAc Oo NEN o o o N mo o Ho” OH Ho QL oH

OH HO ; F

F o. oH F HO. N ==

O N o o Ho OH Q oH

OH HO e

F

F AO : HO N = NHAc o nNeN o o o N mo “o Ho OH

HO QL oH oH

HO R

[00104] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o — O oH HO. d

O o o

HO N Sor N |

OH N HO ,

O o — Oo N HO. d

O o o

HO N or N |

OH N

HO o oH F Ho. NS NHAc o vw eN o o N o Ho N Horn N |

OH N Ho

NT O Ho ==

N NHAc o vw =N o 9 N o

HO N SHLor N |

OH N Ho

F

F o OH F HO N = o 9 N o VA e. Ho” OH

HO N Horn N, |

OH N Ho e

F F

NA F HO. N = NHAc O NEN o o N o

HO N o | or N,

OH N Ho

[00105] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir: O. Oo — o oH HO. d NHAc TR

O o o Ho N For N |

OH N HO

O, o — O. N Ho d o o no OH N For N |

OH N Ho , o. OH F Ho NS NHAc o veN o 9 N o Ho N SLor N |

OH N Ho o. O F Ho NS NHAc Oo wNEN o 9 N o Ho N For N |

OH N Ho

F

F o. oH F HO. N =

NHAC RA VN o o N o

HO N Hor N |

OH N Ho e

F

F o O F HO. N = NHAc RA VN o o N Oo Ho N For N |

OH N HO

[00106] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o. oH F Ho NS NHAc Oo ANE o 9 N o

HO N For N | F

OH N

HO e O ; HO N = NHAc Oo EN o 9 N o

HO N Horn N | E

OH N HO

[00107] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o o — Os, OH HO d (o) o o no OM NHAc

S OH

OH HO ; o o — Os —N

HO Õ

O Oo no NHAc XÁ on

OH

HO ; o. oH F Ho =

N NHAc o NEN o 9 N o HO NHAc 2 oH

OH HO ,

AO : Ho AS NHAc O WmNEN o 9 N o HO NHAc

QL OH oH HO ,

F

F o. OH F HO. N == NHAc o MEN o 9º N EE Ho” OH HO oH NHAc QS oH oH HO e

F

F AO : HO N = NHAc Oo nN=N o o N Es os Ho” OH no OM NHAc 2 oH oH Ho .

[00108] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O

[9] —

O OH

HO O NHAc RA o o o HO NHAc S oH oH HO ,

O o —

O N

HO À o o o HO NHAc QL oH oH HO , o OH F HO N = NHAc o NEN o o N

O nO o Ho” OH no OH NHAc Q oH oH HO ,

AO : HO N = NHAc Oo NEN o o N

O HO NHAc & oH

OH Ho ,;

F

F o oH F Ho. N == NHAc Oo MEN o 9 N EE Ho” OH HO oH NHAc QS oH oH HO e

F

F AO : HO N = NHAc Oo WwNEN o o N Es Ho” OH no OH NHAc & oH oH HO .

[00109] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o — O. OH Ho Oo AMA)

HN OB: o z Ho oH

HO Q oH oH HO ,

O Oo —

HO o. O o SS o

HN o OBz no” OH Ho OH QL oH oH HO ,

F Ho = o. OH o NA OBz MN º ' Ho” OH o o oO “o b no OH A or

OH Ho

F Ho == o N o NO OBz mn º S Ho” OH o o 0 “o b no OH on

OH Ho

F F

F HO. = Os, OH o NO OBz NA o N Ho” OH 2d o o “o po oH O X on

OH Ho e

F F

F HO. = o. O o Nx Nº OBz MN º o no” OH Ho oH o & OH

OH Ho

[00110] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o — HO. O. OH O SS o

OB HN o é Ho” OH Oo Ho OH QL oH

OH HO ,

o o — NT e d SS o OBz HN o no” OH o no OH UU or

OH HO ,

O Ho == OF OH o NO) OBz en 9 N o no OH Ho OH 2 OH oH Ho

LO HO = o O o NA OBz MN º S o Ho” OH EE o no OH

L OH oH Ho

F F

E Ho. == O. oH o N N Nº OBz NA o Ho” OH o o Ho OH o 2 OH

OH

HO e

F F

F HO. = NI . Ã Nº OBz mn º Ho” OH o o Ho OoH o

SL OH OH HO

[00111] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o. o — Ho Ox, OH o o NA o OBz OH o Ho o O “o Y no OH UU or

OH Ho ,; o. o — Ho. NI o õ NA 9 OBz OH o Ho & O no OH O US or

OH HO ,;

ps. Ho. == o oH o No Nº OBz MN oo OH o Ho o Ho RÁ or

OH Ho ;

F o NVI NT o wmEN HN 9 N OB; o z Ho” OH o Ho X or

OH HO , F F

F HO. — Os, OH o No Nº NA o OBz OH

HO o o o 9 o Ho 2 OH oH Ho e

E F

F HO = o NTI o Om Nº OBz MN 9 no” OH o o Ho OH

QL OH oH HO .

[00112] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir: O, o — O OH no o

SO OB; HN o Z Ho” OH o Ho

QL OH OH HO ;

o, o — oNV ND /X OBz HN o Ho” OH o no OH XÁ on

OH Ho ne. HO = Os, OH o NO OB; melo 9 N z OH o HO O os Ho oH O

S OH oH , Ho ,

O HO = NI o Om " minto o N z OH o HO Oo os pá or o

Q OH oH HO ,

F F

F Ho. = O. oH o N MN Nº OBz melo o no” OH o o o o > no OH on

OH HO e

F F

E Ho. == NI o Ã Nº OBz NA o Ho” OH o o o o > no OH X on

OH Ho .

[00113] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o — Ho, o OH o o OBz MN º o Ho” OH no OH N Sor N |

OH N Ho

O o — Ho o O o o OBz mn º o Ho” OH no OH N or N |

OH N Ho

O Ho, == Os, OH N Oo wmEN HN o N

OB o < no” OH o HO oH N For N |

OH N Ho ,

F NVI o NO, o NEN HN o N

OB o z no OH o nO o Oo HO oH N For N | oH N Ho ,

E F

F HO = o oH o N N OBz mn 9 N Ho OH o fo] CESONAS ( Ho oH N o Sor N |

OH N Ho e

E F

F Ho == NI o Ã OBz NA o N no” OH o fo) Ho oH N o Horn NX |

OH N HO

[00114] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o o — Ho o OBz mn OH o Ho o o O Ho N Sor N |

OH N Ho o o — Ho o O o o OBz MN º o Ho” OH no OH Nº For N, |

OH N Ho

Fº. HO — Os, OH o NO Ne OBz EN º H o no” O no N or N |

OH N Ho ps. Ho. = o O o NO Nº OBz mn º oH Ho

ERAS A O “o no Nº or N |

OH N Ho

F E

F HO = O. oH o N N Nº OBz melo o o no” OH o no O! N Lorn N, |

OH N Ho e

F F

F HO, = NI o Ã Nº OBz melo 9 o no” OH o EE os Ho OH N o ZLor N |

OH N HO

[00115] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

po. Ho. == O. oH o N N No OBz EN º o no” OH HO oH N For NX | F

OH N

HO e ps. HO. = o O o NO Nº OBz mn º no” OH

ERAS A Oo o no O Nº For NX | F

OH N HO

[00116] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o. o — Ho o NHAc BN OH o Ho o no OH UU or

OH Ho ,; o. o — Ho. o O MH o NHAc en OH o Ho no OH O US or

OH HO ,;

ps. Ho. == O. oH OTRA N o Nº NHAcC em OH o Ho o Ho RÁ or

OH Ho ;

F o NVI NT o wmEN HN 9 N NHA: o ec Ho” OH o Ho X or

OH HO , F F

F HO. — Os, OH RA N o Nº NHAc MN OH

HO o o o 9 o Ho 2 OH oH Ho e

E F

F HO = o O OTRA N o Nº NHAc MN OH o HO Ho OH

QL OH oH Ho .

[00117] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir: O, o — O OH no o SIA)

HN NHA: o e Ho” OH o Ho

QL OH OH HO ;

o. o — oNV ND /X

NHAC HN o Ho” OH o no OH XL on

OH Ho ; nº. HO. — Os, OH RA NV o Nº NHAc MN OH o HO

HO H 2 oH oH

HO ns. HO —=

ÃO ES fo) Nº

NHAC MN OH o HO Ho OH o 2 OH oH

HO F E

FE Ho. == Ox" ATX N o Nº NHAc HN no? OH o o ESTAR 4 Ho H

QL OH

OH HO e

F F

F HO = AT? al o Nº NHAc úmnN OH

HO o o ARA o HO o 2 oH oH Ho .

[00118] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o o — Ho. o NHAc BN OH o Ho no O! N Sor N |

OH N Ho o. o — Ho º O AR o NHAc MN OH o Ho Ho O! N or N |

OH N Ho

F Ho == O. oH OTRA N o Nº NHAcC mn OH o Ho no oH N o Horn N |

OH N Ho

F Ho == o" RA Ú fo) Nº NHAc MN OH o Ho no oH N o Sor N |

OH N Ho

F F

F Ho = Os, OH RAS NV o Nº NHAc MN OH o Ho no No O Horn N |

OH N

HO e

FE F

F HO. == 7 SAR o Nº NHAc HN no” OH o o no OH N For N |

OH N HO

[00119] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir: o

O — O oH Fo Oo

SA

NHA HN º Ho” OH o o o 9 O

HO N Horn N |

OH N HO

O, o — Ho O. O o 2 /X

NHA HN o e Ho” OH o no O N Lo N, |

OH N Ho

LO Ho = o oH OTRA N fo) Nº

NHAC MN OH o Ho no N Horn N |

OH N Ho

E

NI NT o wmeN HN o N

NHA o º no” OH o no N or N |

OH N Ho ;

F F

F HO == Os, OH o NO mn o N NHAc OH o Ho o EE os b no N Lorn N, |

OH N Ho e

F F

F HO, = NE” AAA o Nº NHAc mn OH

HO o o o o Ho OH N o Sor N, |

OH N HO

[00120] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O F Ho. = o oH RA " o Nº

NHAC MN OH o HO no OM N o For N | F

OH N

HO e

O Ho. = NI o N NHA EN SO o NEN o º no” OH mo Nº or N | F

OH N HO

[00121] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir: Oo Oo —

HO o OH (o) 2 / OX

HN NHAc no? OH o no NHAc O QL oH

OH HO ,

o o — Ho. o. N o o o NHAc A o Ho” OH o no O NHAc X om

OH Ho ;

F Os, OH o NO Nº NHAc MN º OH o HO HO oH NHAc 9 QL OoH

OH HO ,

F o. O o NA Nº NHAc mn º H o Ho O Ho oH NHAc 9 QL oH

OH HO , E F

F HO. = o Nº NHAc EN Ho” OH o o no OH NHAc

Q OH

OH Ho e

F F

F HO = 7 São xa o Nº NHAc HN oH o HO o Es no O! NHAc O

QL OH OH HO .

[00122] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o. o — Ho

DO SJXA o

HN o NHAc no” OH o Eos no NHAc O SU or

OH Ho ,; o, o — Ho o N o o NHAc mn º OH o Ho o

A no O NHAc O on

OH Ho ;

F Os, OH o Nº NHAC mn º o S o Ho” OH HO oH NHAc o QL oH oH

HO

F o NVI NT o wmEN HN 9 N o NHAc Ho? OH no NHAc O UR or

OH HO , F F

F Ho == o Nº NHAc HN no? OH o no O" NHAc O X on

OH Ho e

F F

F HO. = o N A TOTXAN N o Nº NHAc HN no” OH o o EA, no O" NHAc X on

OH HO .

[00123] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o = oH OH o %s 2

H Ox OH o

H OH R? NT o o o H = o “o 9 no RO o Red on

OH

HO , oO o =

OH OH o %o 2 o N o

H OH R? NT o fe] o H == o “o 9 no RO o 5 R Oo OH

OH HO ,

F — OH oH Ná .N o o 2 se n Os, OH N NN H " oH 2 R NAN o NZ o o H o “o no O" RO R on e

OH Ho ,

F = oH oH Ná .N o o “N Ho o N N N=N H " oH R? NS/T>N o NÃ o o H oO “o no OH RO 5 R don e

OH Ho ,

F F

F — OH oH Ná N %o O O, oH N N—N H " oH 2 R NON o NE o o H o “o no RO 5 F RAL on F

OH F HO e

R F

F = oH oH Ná N %s 2 o N N N—N H " oH 2 R NON o NÃ o o H o o no O RO

F R don r

OH Ho F .

[00124] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o = OH oH o o o o

H OR OH o

H OH R? NS/T>N o o o H = o “o o no O RO o 5 R fon

OH Ho ,

fo) o —= OH oH o %o 9 Oo. N o

H OH R? NST>N o o o H = o “o o no O RO o R Hon

OH Ho ,

F = OH oH Ná .N o jo “N Ho O. oH N N—N H " oH R? NS TN o NÃ o o H o o no OH RO 5 R Odon e

OH Ho ,

F — OH OH o Ná QN o Ho O O N N—N H " OH R? NS T>N o NÃ o o H o o no RO 5 R fon e

OH Ho ,

F. F

F = oH oH Ná N o o 2

NS H o OH N NN H " OH R? N/T>N o NX o o no O RO

F R o OH F

OH F HO e

RR FF

F = oH oH No -N o 2 o N N NN H " OH R? NON o NX TEXAS " o o no OH RO 5 F R (9) OH F

OH Ho F .

[00125] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O, o = OH oH o o O Ho o. oH o

H OH OBz NI/T>N o o o H = 0 “o o no OH ô o on

OH Ho , O, o = OH oH OQ A o Ho o. N o

H OH OBz NON o o o H = 0 “o O no o o on

OH Ho ,

E = OH oH Ná QN %o jo Os, OH N N=N H 1 NOH OBz NI/T>N o NÃ o o H o o Ho OH Oo on F

OH HO ,

F = OH oH Ná QN %s 2 O, N N N—N H " oH OBz NON o NÃ o o H o o Ho OH Oo XÁ on E

OH Ho ,

F F

F == OH oH Ná N o o “N Ho O. oH N N—N H " oH OBz NEN o NÃ o o H oO “Oo no OH o : XÁ on F

OH F Ho e

R F

F = oH oH Ná N %s 2 o N N N—N H " oH OBz NON o NÃ o o H o o o no O" o

F or F

OH Ho F .

[00126] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o = OH oH o o o o

H OR OH o

H OH OBz N SN o o o H = mo o o no O 9 o UR or

OH Ho ,

O, o —= oH oH o %o 9 fo) N o

H OH OBz NTU>N [o] o o H = om A º Ho o o or

OH Ho ,

F — OH oH Ná .N o jo “N HO O. oH N N—N H " oH OBz NST>N o NÃ o o H O o no o or F

OH Ho ,

F — OH OH o Ná QN o Ho O O N N—N H " OH OBz NS/T>N o NÃ o o H o o no o on F

OH Ho ,

F. F

F = oH oH Ná QN o o 2

NS H o OH N NN H " OH OBz NON o NÃ o o Ho OH Oo

F QL OH F

OH F HO e

RR FF

F = oH oH Ná N %s 2 o N N NN H " OH OBz NS/T>N o NÃ UE AAS ( H o o no OH o

F & OH F OH HO F .

[00127] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o o = OH oH o o o o

H o oH o

H OH OBz NAN o fe] o H = o o o Ho o o QU on

OH Ho , O, o —

OH OH º %o > o N o H oH OBz NON o o o H =— 0 “o o no o fo) on

OH Ho ,

F = oH OH Ná QN %s O o OH N N—N H " oH OBz NON o NÃ o o H o o no O 0º XT on F

OH Ho ,

FE == OH oH Ná N o o 2 SO n O, N N N—N H " oH OBz NON o NÃ o o H o “o Ho OH Oo XÁ on E

OH Ho ,

F F

F = oH OH Ná N o o 2 se " Ox, OH N N=N H " oH OBz NSAT>N o NÃ o o H om Ho o r RÁ or F

OH F HO e

F F

F == OoH OH O Ná .N o 2 o N N NN H u oH OBz NS/T>N o NÃ o o H o o Ho º or F

F OH HO F .

[00128] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir: o o = OH oH o o 2 Ho OF OH o H oH OBz NON o o o H = o “o o no 9 o or

OH HO ,

fo) o —

OH OH o %o o o. N o

H OH OBz NT o o o H = o “o o no o o UR or

OH Ho ,

F — OH oH Ná .N %o 2 Os OH N N—N H " OH OBz N/T>N o NÃ o o H o o no O o X on F

OH Ho ,

F == oH OH Ná N o o “N Ho o. N N NN H 4 NOH OBz NST>N o NÃ o o H o “Oo no OH o on F

OH Ho ,

F. F

F = oH OH Ná .N o o 2 so H Ox, OH N N=N H " OH OBz NS/T>N o NÃ o o H o o Ho oH o

FE 2 OH F

OH F Ho e F. F

F = oH oH Ná N %o 2 o N N NN H " oH OBz N/TU>N o NX o o H o o Ho oH Oo

F

QL OH F oH HO F .

[00129] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O, o — OH oH o o o Ox OH HO“

H OH OBz NON o fo] o H = om 9 º Ho Nº o 2 oH N. |

OH N Ho , O, o =

OH OH o o o o N Ho S

H OH OBz NAN o o o H = 0 “o o no OH Nº o HLor N, |

OH N Ho ,

F = OH OH Ná QN %o Ss O. oH N NN H " oH OBz N/T>N O NX o o H o o no O Nº Horn N | F

OH N Ho ,

F = OH oH Ná .N o o o SS n o N N N—N H 4 NOH OBz NON o NÃ o o H o “o no O" Nº For N | F

OH N Ho ,

F. F

F = oH OH Ná N %o jo Ox, OH N N=N H " oH OBz NS/T>N o NÃ o o H o o no Nº

F & or Ns | F oH Ho F e

F F

F = oH oH Ná N o 2 “N Ho o. N N N—N H " oH OBz NIU>N o NÃ o o H o o no Nº

F For N | F

OH N F HO

[00130] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o. o — OH oH o o o Ox OH non

H OH OBz N/T>N o o o H = o o o no Nº o Sor N. |

OH N Ho , O, o — oH oH o o o o N Ho S

H OH OBz NON o o o H = o “o o no O Nº o Q OH N. |

OH N Ho ,

FE = OH oH Ná QN o 2 Ox, OH N N—N H u oH OBz NON o NÃ o o H o “o no OH Nº Horn N | F

OH N Ho ,

F — OH OH Ná QN o 2 “N Ho o. N N NN H 1 NOH OBz NSTN o NÃ o H o mo o no O Nº Horn N | F

OH N Ho ,

F F

F = OH oH Ná N % o o OH N NN H " oH OBz NON o NX o o H o o no OH Nº e RX or Ns | F

OH

HO F e

R F

F = oH oH Ná QN % o o N N NN H " oH OBz NON o NÃ o o H o o no OH Nº e XÁ or Ns | F oH

HO F

[00131] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

F = OH oH Ná QN %s 2 Ox, OH N N=N H u oH OBz NON o NÃ o o H o o no Nº For N | F F

OH N Ho e

F — OH OH Ná JN o S “N Ho o. N N NN H 1 NOH OBz NSTN o NÃ o o H

A Ho Nº or N | F F

OH N HO

[00132] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o o = OH oH o o o o

H o oH o

H OH NHAC NN o o o H = o o o Ho o o X on

OH Ho , O, o —

OH OH º %o > o N o H oH NHAc NON o o o H =— 0 “o o no o o on

OH Ho ,

F = oH OH Ná QN %s O o OH N N—N H " oH NHAc NON o NÃ o o H o o no O 0º XT on F

OH Ho ,

FE == OH oH Ná N o o 2 SO n O, N N N—N H " oH NHAc NON o NÃ o o H o “o Ho OH Oo XÁ on E

OH Ho ,

F F

F = oH OH Ná N o o 2 se " o oH N N=N H " oH NHAc NON o NÃ o o H om Ho o r RÁ om F

OH F HO e

F F

F = OH oH O Ná N o 2 o N N NN H " oH NHAc NON o NÃ o o H o o Ho º or F

F OH HO F .

[00133] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir: o o = OH oH o o 2 Ho OF OH o H oH NHAc NON o o o H = o “o o no 9 o or

OH HO ,

fo) o —

OH OH o %o o o. N o

H OH NHAc NST>N o o o H = o “o o no O o o XÁ or

OH Ho ,

F — OH oH Ná AN OM Os OH N N—N H " OH NHAc NS/T>N o NÃ o o H o o no O o X on F

OH Ho ,

F == OH OH Ná N o o “N Ho o. N N NN H 4 NOH NHAc NST>N o NÃ o o H o “Oo no OH o on F

OH Ho ,

F. F

F = oH oH Ná N %s 2 so H o OH N NN H " OH NHAc NON o NÃ o o H o o Ho OH o

F QL OH F

OH F HO e F. F

F = oH OH Ná N %o 2 o N N NN H " oH NHAc N/UUN o NX o o H o o no o

F & OH F oH HO F .

[00134] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

F =— OH OH Ná N o 2 fo) OH N HO TN H " oH NHAc NS/T>N NÃ o o H oO “o no OH o X or F

OH Ho ,

F —— OH OH Ná N o o o O N TO Ho H " oH NHAc NAUY>N NÃ o H o oO “Oo HO oH o XÁ or F

OH Ho e

F = OH OH / Ná AN o 2 o. NO N Ho N=N H " oH NHAcC NAU>N NÃ o H o o o no o XÁ om F

OH HO .

[00135] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

F == oH oH Ná QN %s o Ox, OH N N—N H " oH NHAc NU N o NÃ o o H o o Ho OH SL oH F

OH HO ,

F = OH OH Ná QN %s o o. N N N=N H " oH NHAc NSAT>N o NÃ o o H Oo o Ho o SL oH F

OH Ho e

E = oH oH / Né o FI

N O. NO NN H " oH NHAc NST>N o NÃ fo) o H o o no OH on F

OH HO .

[00136] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

F = OH oH Ná .N %s o Ox OH N N=N H " OH NHAc NU N NÃ o o H o o Ho o

QL OH F oH

HO ,

E = oH oH Ná N o 2 “NÓ HO o. N N NN H " oH NHAc NAN NÃ sd o H o o no OH on F

OH HO e

F — OH OH o / Ná N FS

N HO O. NO N—N H " oH NHAc NAN NÃ o o H o o no OH A on F oH Ho .

[00137] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

FE =— OH oH Ná N o o *“N Ho o. oH H NN yu N nº J OoH NHAc No o o so o XÁ or F oH Ho ,

F = OH oH Ná QN o o *N HO O. N H N—N y N nº J oH NHAc NI o o

ASA Ho 9 X or F

OH o) e

F = OH OH Ná .N o 2 / N e Nº RN H Sor

H NHAc N AOS o o so o XÁ or F

OH Ho

[00138] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

F = oH oH Ns AS), N Ho o NN o. oH " oH H A FO N o NÃ NHAc NI/UYN NH HH o “o no OH o or F oH

HO ,

F = oH oH Ná QN o o Ss se q o. O 9 X N=N " oH H A FD N o NX NHAc NEN NH o o H o “o Ho oH o fon F oH Ho e

F = oH oH Ná N FS “N Ho o e. 4 1 NAN, H A PF N o NÃ NHAc NON NH o o H o “o no OH o XÁ or F oH Ho

[00139] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

F = OH oH Ná N o 2 Os OH ss TV A H N= NHAC N * 4 NOH o AASOÉ o NZ o — H Em o N=N Ho “OH o nd oH

OH Ho F ,

F =— OH oH Ná N o 2 o O SW TV A H N= NHAC N * 1 NOH o AASOÍ o NE o — H Edo, = Ho “OH o Fl

OH

OH Ho F e

F / — oH OH Ná N o 2 o Ns “NÍ TV HO NN H - NHA: N * 1 oH . ec AA) o NO) o — H o o N=N Ho “oH o dl

OH

OH Ho F

[00140] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir: o Oo =

OH OH o o o

HO O OH o

H OH NHAc NEN o o H = o fe] o o o no O" Nº o For N | oH N

HO , O, o =

OH OH O o o o

HO O. N o H oH NHAc NON o o H = o o o o o no OH Nº o or N |

OH N HO ,

F = OH OH Ná QN %o Ss Os, OH N N=N H " oH NHAC N/T>N O NX o o H o o no O Nº Horn N | F

OH N Ho ,

F = OH oH Ná N o o o se n o N N N—N H 4 NOH NHAc NON o NÃ o o H oO “o no O" Nº For N | F

OH N Ho ,

F. F

F = oH OH Ná N %o jo Ox, OH N N=N H " oH NHAc NS/T>N o NÃ o o H o o no Nº

F & or Ns | F oH Ho F e

R F

F == OH OH Ná N o 2 “N Ho o. N N N—N H " oH NHAc NIU>N o NÃ o o H o o no Nº e For N | F

OH N F Ho

[00141] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O, o — OH oH o o O Ox OH Hon

H OH NHAc N/T>N o o o H = o o o no Nº o Sor N. |

OH N Ho , O, o ”” oH oH o o o o N Ho >

H OH NHAc NON o o o H = o o o no O Nº o For N |

OH N Ho ,

FE = OH oH Ná QN o 2 Ox, OH N N—N H u oH NHAc NON o NÃ o o H o “o no Nº Horn N | F

OH N Ho ,

F — OH OH Ná QN o 2 “N Ho o. N N NN H un NOH NHAc NSTN o NÃ o H o mo o no O Nº Horn N | F

OH N Ho ,

R F

FE == oH OH Ná N % o Os, OH N NN H " oH NHAc NON o NX o o H o o no OH Nº e UR or Ns | F

OH

HO F e

R F

F = oH oH Ná N % o o N N NN H " oH NHAc NON o NX o o H o o no OH Nº e XÁ or Ns | F oH

HO F

[00142] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

F = OH oH Ná QN %s 2 Ox, OH N N=N H u oH NHAc NON o NÃ o o H o o no Nº For N | F F

OH N Ho e

F = OH OoH Ná JN o S “N Ho o. N N NN H 1 NOH NHAc NSTN o NÃ o o H

A Ho Nº For N | F F

OH N HO

[00143] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

o. o — OH oH o o O Ho o. oH o

H OH NHAC NON o o o H = 0 “o o no NHAcO fo) on

OH Ho , o. o — OH oH OQ A o Ho o. N b H oH NHAc NON o o o H = 0 “o O no NHAcº o on

OH Ho ,

F — OH OH Ná QN %o jo Os, OH N N=N H 4 NOH NHAcC NI/T>N o NÃ o o H oO “o no OH NHAcO on F

OH Ho ,

F — oH oH Ná QN %s 2 O, N N N—N H " oH NHAc NON o NÃ o o H o “o no O" NHAcO XÁ on E

OH Ho ,

F F

F == OH oH Ná N o o “N Ho O. oH N N—N H " oH NHAcC NON o NZ o o H oO “Oo so NHAcO e XÁ on F

OH F Ho e

R F

F = oH oH Ná N %s 2 Ox —N N NN H " oH NHAc NON o NÃ o o H o o no O NHAcO

F or F

OH Ho F .

[00144] Em algumas modalidades, pelo menos um composto é escolhido de compostos que têm as Fórmulas a seguir:

O o = OH oH o o o o

H OR OH o

H OH NHAc N SN o o o H = o “o o no NHAcO o UR or

OH Ho ,

O, o —= oH oH o %o 9 fo) N o

H OH NHAc NX N o o o H = oO “o o no O NHAcO o or

OH Ho ,

F = OH OH Ná N o jo “N HO O. oH N N—N H " oH NHAcC NS TN o NÃ o o H o o no OH NHAcOº or F

OH Ho ,

F — OH OH o Ná .N o Ho O O N N—N H " OH NHAc NS/T>N o NÃ o o H o o no NHAcO on F

OH Ho ,

F. F

F = oH oH Ná N o o 2

NS H o OH N NN H " OH NHAc NON o NÃ o o H o o no O NHAcO

F QL OH F

OH F HO e

ER FF

FE = OH oH Ná N %s 2 o N N NN H " oH NHAc NS/T>N o NÃ o o H o o no O NHAcO

F & OH F oH HO F .

[00145] Também são fornecidas as composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da Fórmula (I). Tais composições farmacêuticas são descritas em maiores detalhes aqui. Estes compostos e composições podem ser utilizados nos métodos descritos aqui.

[00146] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde em que a inibição de funções mediadas pela E-selectina pode ser útil, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00147] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde em que a inibição de funções mediadas pela galectina-3 pode ser útil, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00148] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde em que a inibição de funções mediadas tanto pela E-selectina quanto pela galectina-3 pode ser útil, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00149] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde inflamatório em que ocorre a adesão e/ou a migração das células na doença, do distúrbio e/ou no estado de saúde, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00150] Em algumas modalidades, é divulgado um método para regulação da difusão, da compartimentalização e/ou da endocitose das glicoproteinas e/ou dos glicolipíideos da membrana plasmática, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00151] Em algumas modalidades, é divulgado um método para regulação da seleção, da ativação e/ou da repressão das células T, da sinalização do receptor de quinase e/ou da funcionalidade de receptores de membrana, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00152] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma fibrose, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1). Em algumas modalidades, o pelo menos um composto da Fórmula (1) inibe a formação de treliça molecular entre a galectina-3 e os ligantes glicosilados.

[00153] Em algumas modalidades, é divulgado um método para inibição da adesão de uma célula cancerosa que expressa um ligante de E-selectina a uma célula endotelial que expressa E-selectina sobre a superfície celular da célula endotelial, o método compreendendo o contato da célula endotelial e pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) de forma que o pelo menos um composto da Fórmula (1) interaja com E-selectina sobre a célula endotelial, inibindo dessa maneira a ligação da célula cancerosa com a célula endotelial. Em algumas modalidades, a célula endotelial está presente na medula óssea.

[00154] Em alguma modalidade, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de a câncer, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1. Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) pode ser administrado em associação a (isto é, como uma terapia adjunta, que também é chamada de terapia adjuvante) quimioterapia e/ou radioterapia.

[00155] A quimioterapia e/ou a radioterapia pode se referida como a terapia antitumor ou anticâncer primária que está sendo administrada ao indivíduo para tratar o câncer particular. Em algumas modalidades, é divulgado um método para redução (isto é, inibição, diminuição) da quimiossensibilidade e/ou da radiossensibilidade das células tronco hematopoiéticas (HSC) ao(s) fármaco(s) quimioterapêutico(s) e/ou à radioterapia, respectivamente, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00156] Em algumas modalidades, é fornecido um método para melhorar (isto é, promover) a sobrevivência das células tronco hematopoiéticas, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00157] Em algumas modalidades, é divulgado um método para reduzir a probabilidade de ocorrência de metástase de células cancerosas (também chamadas aqui de células tumorais) em um indivíduo que necessita do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00158] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de pelo menos um câncer em que as células cancerosas podem deixar o sítio primário, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Um sítio primário pode ser, por exemplo, tecido sólido (por exemplo, mama ou próstata) ou a corrente sanguínea.

[00159] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de pelo menos um câncer em que é desejável mobilizar as células cancerosas de um sítio para dentro da corrente sanguínea e/ou manter as células cancerosas na corrente sanguínea, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00160] Em algumas modalidades, é divulgado um método para reduzir a probabilidade de ocorrência de infiltração de células cancerosas na medula óssea, o método compreende a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00161] Em algumas modalidades, é divulgado um método para liberação de células no sangue circulante e para aumento da retenção das células no sangue, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (Il. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a coleta das células liberadas. Em algumas modalidades, a coleta das células liberadas utiliza aferese. Em algumas modalidades, as células liberadas são células tronco (por exemplo, células progenitoras da medula óssea). Em algumas modalidades, o G-CSF é administrado ao indivíduo.

[00162] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de trombose, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00163] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de mucosite, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00164] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de uma doença, um distúrbio e/ou uma condição cardiovascular, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00165] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de aterosclerose, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00166] Em algumas modalidades, é divulgado um método para inibição da rejeição de tecido transplantado, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00167] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de angiogênese patológica, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00168] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de uma síndrome epilética, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00169] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de uma doença neurodegenerativa, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00170] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de a-sinucleinopatias, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00171] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e prevenção de uma doença ou uma condição fibrosante, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00172] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e prevenção de sindrome de obstrução sinusoidal (SOS) ou complicações associadas à mesma, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00173] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1) pode ser utilizada for para a preparação e/ou a manufatura de um medicamento para uso no tratamento e/ou na prevenção de pelo menos uma das doenças, dos distúrbios e/ou dos estados de saúde descritos aqui.

[00174] Sempre que um termo no relatório descritivo for identificado na forma de uma faixa (por exemplo, C14 alquila) ou “variando de”, a faixa divulga e inclui independentemente cada elemento da faixa. Como um exemplo não limitante, grupos C14 alquila incluem, independentemente, grupos C, alquila, grupos C>2 alquila, grupos C3 alquila e grupos Ca alquila. Como outro exemplo não limitante, “n é um número inteiro que varia de O a 2” inclui, independentemente, O, 1 e 2.

[00175] É pretendido que os termos “pelo menos um” e “um ou mais” sejam sinônimos e se refiram a não menos que um, mas possivelmente mais, tal como um, dois, três etc. Por exemplo, o termo “pelo menos um grupo C14 alquila” refere-se a um ou mais grupos C1-4 alquila, tal como um grupo C1-4 alquila, dois grupos C14 alquila etc.

[00176] O termo “alquila” inclui grupos hidrocarboneto primários, secundários e terciários retos, ramificados e cíclicos saturados (também identificados como cicloalquila). Exemplos não limitantes de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, butila, secbutila, isobutila, tertbutila, ciclobutila, 1-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, pentila, ciclopentila, isopentila, neopentila, ciclopentila, hexila, isohexila e ciclohexila. A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído.

[00177] O termo "alquenila” inclui grupos hidrocarboneto retos, ramificados e cíclicos que compreendem pelo menos uma ligação dupla. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Exemplos não limitantes de grupo alquenilas incluem vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila,

hexadienila, 2-etilhexenila e ciclopent-l-en-l-ila. A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, um grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído.

[00178] O termo "alquinila” inclui grupos hidrocarboneto retos e ramificados que compreendem pelo menos uma ligação tripla. A ligação tripla de um grupo alquinila pode ser não conjugado ou conjugado com outro grupo insaturado. Exemplos não limitantes de grupos alquinila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila. A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído.

[00179] O termo “arila” inclui grupos de sistemas anéis de hidrocarbonetos que compreendem pelo menos 6 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. O grupo arila pode ser um sistema de anéis monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou tetracíclicos, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em pontes. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem grupos arila derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, um grupo arila pode ser opcionalmente substituído.

[00180] Os termos “antagonista de E-selectina” e “inibidor de E-selectina” são utilizados aqui de forma intercambiável e incluem inibidores de E- selectina apenas, bem como inibidores de E-selectina e P-selectina ou L- selectina e inibidores de E-selectina, P-selectina e L-selectina.

[00181] Os termos “antagonista de galectina-3” e “inibidor glectina-3” são utilizados aqui de forma intercambiável e incluem inibidores de galectina-3 apenas, bem como inibidores de galectina-3 e uma ou mais outra galectina, tal como galectina-1l, galectina-2, galectina-4, galectina-5, galectina-6,

galectina-7, galectina-8, galectina-9, galectina-10, galectina-11 e galectina-

12.

[00182] O termo “glicomimético” inclui qualquer composto de carboidrato que ocorre naturalmente ou que não ocorre naturalmente em que pelo menos um substituinte foi substituído ou pelo menos um anel foi modificado (por exemplo, substituição de carbono por um oxigênio do anel), para produzir um composto que não é completamente carboidrato.

[00183] O termo “halo” ou “halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

[00184] O termo “haloalquila” inclui grupos alquila, que são definidos aqui, substituídos por pelo menos um halogênio, que é definido aqui. Exemplos não limitantes de grupos haloalquila incluem trifluormetila, difluormetila, triclorometila, 2,2,2-trifluoretila, 1,2-difluoretila, 3-bromo-2-fluorpropila e 1,2-dibromoetila. Um “fluoralquila” é um haloalquila em que pelo menos um halogênio é fluoro. A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, um grupo haloalquila pode ser opcionalmente substituído.

[00185] O termo “haloalquenila” inclui grupos alquenila, que são definidos aqui, substituídos por pelo menos um halogênio, que é definido aqui. Exemplos não limitantes de grupos haloalquenila incluem fluoretenila, 1,2-difluoretenila, 3-bromo-2-fluorpropenila e 1,2-dibromoetenila. Um “fluoralquenila” é um haloalquenila substituído por pelo menos um grupo fluoro. A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, um grupo haloalquenila pode ser opcionalmente substituído.

[00186] O termo “haloalquinila” inclui grupos alquinila, que são definidos aqui, substituídos por pelo menos um halogênio, que é definido aqui. Exemplos não limitantes incluem fluoretinilay 1,2-difluoretinila, 3-bromo-2-fluorpropinila e 1,2-dibromoetinila. Um “fluoralquinila” é um haloalquinila em que pelo menos um halogênio é fluoro. A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, um grupo haloalquinila pode ser opcionalmente substituído.

[00187] O termo “heterociclila” ou “anel heterocíclico” inclui grupos de anéis não aromáticos de 3 a 24 membros saturados ou parcialmente insaturados que compreendem 2 a 23 átomos de carbono no anel e 1 a 8 heteroátomo(s) no anel cada um independentemente escolhido de N, OeS. A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, os grupos heterociclila podem ser sistemas de anéis monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou tetracíclico, que podem incluir sistemas de anéis fundidos ou em pontes e podem ser parcialmente ou completamente saturados; qualquer(quaisquer) átomo(s) de nitrogênio, carbono ou enxofre no grupo heterociclila pode(m) ser opcionalmente oxidado(s); qualquer átomo de nitrogênio no grupo heterociclila pode ser opcionalmente quaternizado; e o grupo heterociclila. Exemplos não limitantes de anel heterocíclico incluem dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, decahidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetrahidrofurila, tritianila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, um grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído.

[00188] O termo “heteroarila” inclui grupos de anéis de 5 a 14 membros que compreendem 1 a 13 átomos de carbono no anel e 1 a 6 heteroátomos no anel cada um independentemente escolhido de N, O e S e pelo menos um anel aromático. A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, o grupo heteroarila pode ser um sistema de anéis monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou tetracíclicos, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em pontes; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila pode ser opcionalmente oxidado; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Exemplos não limitantes incluem azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo|[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftyridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, l-oxidopiridinila, l-oxidopirimidinila, l1-oxidopirazinila, 1- oxidopiridazinila, 1-fenil-1 H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, — piridazinila, — quinazolinila, — quinoxalinila, — quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é, tienila). A não ser que seja especificamente citado de outra maneira no relatório descritivo, um grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído.

[00189] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” inclui tanto sais de adição ácida quanto de adição básica. Exemplos não limitantes de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, metano sulfonatos, formatos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos e ascorbatos. Exemplos não limitantes de sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de sódio, potássio, lítio, amônio (substituídos e não substituídos), cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem, por exemplo, ser obtidos através do uso de procedimentos padronizados bem conhecidos no campo da farmacêutica.

[00190] O termo “pró-fármaco” inclui compostos que podem ser convertidos, por exemplo, sob condições fisiológicas ou por solvólise, em um composto biologicamente ativo descrito aqui. Assim, o termo “pró-fármaco” inclui precursores metabólicos dos compostos descritos aqui que são farmaceuticamente aceitáveis. Uma discussão sobre pró-fármacos pode ser encontrada, por exemplo, em Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. O termo “pró-fármaco” também inclui carreadores ligados covalentemente que liberam o(s) composto(s) ativo(s) que é(são) descrito(s) aqui in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo. Exemplos não limitantes de pró-fármacos incluem derivados de éster e amida de grupos funcionais de hidróxi, carbóxi, mercapto e amino nos compostos descritos aqui.

[00191] O termo “substituído” inclui a situação em que, em qualquer um dos grupos citados acima, pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo que não é de hidrogênio tal como, por exemplo, um átomo de halogênio tal como F, CI, Br e I; um átomo de oxigênio nos grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi e grupos éster; um átomo de enxofre nos grupos tais como grupos tiol, grupos tioalquila, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio nos grupos tal como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício nos grupos tais como grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e grupos triarilsilila; e outros heteroátomos em vários outros grupos. “Substituído” também inclui a situação em que, em qualquer um dos grupos citados acima, pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação de ordem maior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) com um heteroátomo tal como oxigênio nos grupos o0xo, carbonila, carboxila e éster; e nitrogênio nos grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas.

[00192] A presente divulgação inclui dentro de seu âmbito todos os isômeros geométricos possíveis, por exemplo, isômeros Z e E (isômeros cis e trans), dos compostos bem como todos os isômeros ópticos possíveis, por exemplo, diastereoisômeros e enanciômeros, dos compostos. Além disso, a presente divulgação inclui em seu âmbito tanto os isômeros individuais quanto quaisquer misturas dos mesmos, por exemplo, misturas racêmicas. Os isômeros individuais podem ser obtidos utilizando as formas isoméricas correspondentes do material de partida ou podem ser separados após a preparação do composto final de acordo com métodos de separação convencionais. Para a separação de isômeros ópticos, por exemplo, enanciômeros, da mistura dos mesmos, podem ser utilizados métodos de resolução convencionais, por exemplo, cristalização fracionada.

[00193] A presente divulgação inclui dentro de seu âmbito todos os tautômeros possíveis. Além disso, a presente divulgação inclui em seu âmbito tanto os tautômeros individuais quanto quaisquer misturas dos mesmos.

[00194] Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados como mostrado nas Figuras 4 e 8. É entendido que um perito comum na técnica pode ser capaz de produzir estes compostos através de métodos similares ou através da combinação de outros métodos conhecidos por um perito comum na técnica. Também é entendido que um perito comum na técnica seria capaz de produzir outros compostos da Fórmula (I) não ilustrados especificamente aqui através do uso de componentes iniciais apropriados e da modificação dos parâmetros da síntese quando necessário (por exemplo,

ver as Figuras 9-16). Em geral, os componentes iniciais podem ser obtidos partindo de fontes tais como Sigma Aldrich, Alfa Aesar, Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem USA etc. e/ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas pelos peritos comuns na técnica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Sth edition (Wiley, December 2000)) e/ou preparados como descrito aqui.

[00195] Também será considerado pelos peritos na técnica que nos processos descritos aqui os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos protetores adequados, mesmo se não descritos especificamente. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos protetores adequados para hidróxi incluem, mas não são limitados a trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila, tbutildifenilsilila ou trimetilsilila), tetrahidropiranila, benzila e similares. Os grupos protetores adequados para amino, amidino e guanidino incluem, mas não são limitados a t butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Os grupos protetores adequados para mercapto incluem, mas não são limitados a -C(O)R” (em que R” é alquila, arila ou arilalquila), p-metoxibenzila, tritila e similares. Os grupos protetores adequados para ácido carboxílico incluem, mas não são limitados a ésteres de alquila, arila ou arilalquila. Os grupos protetores podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padronizadas, que são conhecidas por um perito na técnica e que são descritas aqui. O uso de grupos protetores é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Como um perito na técnica poderia considerar, o grupo protetor também poderia ser uma resina polimérica tal como uma resina Wang, uma resina Rink ou uma resina de 2-clorotritil-cloreto.

[00196] Reagentes análogos aos descritos aqui podem ser identificados através dos índices de reagentes químicos conhecidos preparados pelo

Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como através de bancos de dados on-line (pode-se entrar em contato com a American Chemical Society, Washington, D.C., para maiores detalhes). Os reagentes químicos que são conhecidos, mas não estão disponíveis comercialmente em catálogos podem ser preparados por empresas de síntese química customizada, em que muitas das empresas de suprimento de reagentes químicos customizados (por exemplo, aquelas listadas anteriormente) fornecem serviços de síntese customizados. Uma referência para a preparação e a seleção de sais farmacêuticos da presente divulgação é P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

[00197] Os métodos conhecidos por um perito comum na técnica podem ser identificados através de vários livros, artigos e bases de dados de referência. Os livros e os tratados de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação dos compostos da presente divulgação ou fornecem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Os livros e os tratados de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação dos compostos da presente divulgação ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged

Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock R CC. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0- 471-93022-9; Quin, L.D. et al. “A Guide to Organophosphorus Chemistry” (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471- 19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Enciclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.

[00198] A atividade biológica de um composto descrito aqui pode ser determinada, por exemplo, através da realização de pelo menos um estudo in vitro e/ou in vivo praticado de forma rotineira na técnica e descrito aqui ou na técnica. Os ensaios in vitro incluem sem limitação ensaios de ligação, ensaios imunológicos, ensaios de ligação competitiva e ensaios de atividade com base em células.

[00199] Um ensaio de inibição pode ser utilizado para selecionar antagonistas de E-selectina. Por exemplo, um ensaio pode ser realizado para caracterizar a capacidade de um composto descrito aqui de inibir (isto é, reduzir, bloquear, diminuir ou prevenir de uma maneira estatisticamente ou biologicamente significativa) a interação da E-selectina com sLe?º ou sLe*x. O ensaio de inibição pode ser um ensaio de ligação competitiva, que permite a determinação dos valores de ICso. Com a finalidade de exemplo, uma quimera de E-selectina/Ig pode ser imobilizada sobre uma matriz (por exemplo, uma placa com vários poços, que pode ser feita de um polímero, tal como poliestireno; um tubo de ensaio e similares); uma composição pode ser adicionada para reduzir a ligação não específica (por exemplo, uma composição que compreende leite em pó desnatado ou albumina do soro bovino ou outro tampão de bloqueio utilizado de forma rotineira por um perito na técnica); a E-selectina imobilizada pode ser colocada em contato com o composto candidato na presença de sLeº que compreende um grupo repórter sob condições e durante um período de tempo suficiente para permitir que sLeº se ligue à E-selectina imobilizada; a E-selectina imobilizada pode ser lavada; e a quantidade de sLeº ligada à E-selectina imobilizada pode ser detectada. Variações destas etapas podem ser facilmente e rotineiramente realizadas por um perito comum na técnica.

[00200] Um ensaio de inibição pode ser utilizado para selecionar antagonistas de galectina-3. Por exemplo, um ensaio pode ser realizado para caracterizar a capacidade de um composto descrito aqui de inibir a interação da galectina-3 com uma estrutura de carboidrato de GalB1-3GIlcNAc. O ensaio de inibição pode ser um ensaio de ligação competitiva, que permite a determinação de valores de IC5so. Com a finalidade de exemplo, um polimero de GalB1-3GlcNAc pode ser imobilizado sobre uma matriz; uma composição pode ser adicionada para reduzir a ligação não específica; o polimero de GalB1-3GlcNAc imobilizado pode ser colocado em contato com o composto candidato na presença do grupo da galectina-3 sob condições e durante um período de tempo suficiente para permitir que a galectina-3 se ligue ao polímero de GalB1-3GlcNAc imobilizado; o polímero de GalB1-3GlcNAc imobilizado pode ser lavado; e a quantidade de galectina-3 ligada ao polímero de GalB1-3GIcNAc imobilizado pode ser detectada. Variações destas etapas podem ser facilmente e rotineiramente realizada por um perito comum na técnica.

[00201] As condições para um ensaio particular incluem temperatura, tampões (que incluem sais, cátions, meios) e outros componentes que mantêm a integridade de qualquer célula utilizada no ensaio e o composto, que um perito comum na técnica estará familiarizado e/ou que pode ser facilmente determinado. Um perito comum na técnica também considera rapidamente que controles apropriados podem ser planejados e incluídos quando são realizados os métodos in vitro e os métodos in vivo descritos aqui.

[00202] A fonte de um composto que é caracterizado por pelo menos um ensaio e técnicas descritos aqui e na técnica pode ser uma amostra biológica que é obtida de um indivíduo que foi tratado com o composto. As células que podem ser utilizadas no ensaio também podem ser fornecidas em uma amostra biológica. Uma “amostra biológica” pode incluir uma amostra de um indivíduo e pode ser uma amostra de sangue (da qual soro ou plasma pode ser preparado), uma amostra de biópsia, um ou mais fluidos corporais (por exemplo, lavagem pulmonar, ascitos, lavagens de mucosas, fluido sinovial, urina), medula óssea, nódulos linfáticos, explante de tecido, cultura de órgão ou qualquer outra preparação de tecido ou células do indivíduo ou uma fonte biológica. Uma amostra biológica pode incluir ainda uma preparação de tecido ou células na qual a integridade morfológica ou o estado fisico foi perturbado, por exemplo, por dissecção, dissociação, solubilização, fracionamento, homogeneização, extração bioquímica ou química, pulverização, liofilização, ultrassom ou quaisquer outros meios para processamento de uma amostra derivada de um indivíduo ou origem biológica. Em algumas modalidades, o indivíduo ou a origem biológica pode ser um ser humano ou um animal não humano, uma cultura primária de células (por exemplo, células imunológicas) ou uma linhagem de células adaptada em cultura, incluindo, mas não limitada a, linhagens de células engenheiradas geneticamente que podem conter sequências de ácidos nucleicos recombinantes integradas no cromossomo ou epissomais, linhagens de células imortalizadas ou que podem ser imortalizadas, linhagens de células híbridas com células somáticas, linhagens de células diferenciadas ou que podem ser diferenciadas, linhagens de células transformadas e similares.

[00203] Como é descrito aqui, os métodos para caracterização de antagonistas de E-selectina e/ou galectina-3 incluem estudos com modelos com animais. Os exemplos não limitantes de modelos com animais para cânceres líquidos utilizados na técnica incluem mieloma múltiplo (ver, por exemplo, DeWeerdt, Nature 480:S38-S39 (15 December 2011) doi:10.1038/480S38a; Published online 14 December 2011; Mitsiades et al., Clin. Cancer Res. 2009 15:1210021 (2009)); leucemia mieloide aguda (AML) (Zuber et al., Genos Dev. 2009 April 1; 23(7): 877-889). Os modelos com animais para leucemia linfoblástica aguda (ALL) foram utilizados por peritos comuns na técnica durante mais de duas décadas. Inúmeros exemplos de modelos com animais para cânceres de tumores sólidos são utilizados de forma rotineira e são bem conhecidos pelos peritos comuns na técnica.

[00204] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser úteis nos métodos para tratamento e/ou prevenção de uma doença ou um distúrbio que pode ser tratado através da inibição de pelo menos uma atividade da E-selectina e/ou da galectina-3 (e/ou inibição da ligação da E- selectina e/ou galectina-3 ao(s) ligante(s), que por sua vez inibe uma atividade biológica).

[00205] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser úteis nos métodos para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença inflamatória.

A inflamação compreende a reação do tecido vivo vascularizado a uma lesão.

Com a finalidade de exemplo, embora a adesão celular mediada por E-selectina e galectina-3 possa ser importante para a resposta imunológica anti-infecciosa do corpo, em outras circunstâncias, a adesão celular mediada por E-selectina e/ou galectina-3 pode ser indesejável ou excessiva, resultando na lesão do tecido e/ou na formação de cicatriz no lugar do reparo.

Por exemplo, muitas patologias (tais como doenças autoimunes e inflamatórias, lesões causadas por choque e por reperfusão) envolvem a adesão anormal de células brancas do sangue.

Portanto, a inflamação afeta vasos sanguíneos e tecidos adjacentes em resposta a uma lesão ou um estímulo anormal por um agente físico, químico ou biológico.

Exemplos de doenças, distúrbios ou condições inflamatórias incluem, sem limitação, dermatite, eczema crônico, psoríase, esclerose múltipla, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença de enxerto versus hospedeiro, septicemia, diabetes, aterosclerose, síndrome de Sjôgren, esclerose sistêmica progressiva, escleroderma, sindrome coronariana aguda, reperfusão isquêmica, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, endometriose, glomerulonefrite, miastenia grave, fibrose pulmonar idiopática, asma, reação alérgica, sindrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) ou outra lesão pulmonar aguda mediada por leucócitos, vasculite ou miosite autoimune inflamatória.

Outras doenças e distúrbios para os quais os compostos descritos aqui podem ser úteis para tratamento e/ou prevenção incluem circulação coronariana com hiperatividade, infecção microbiana, metástase de câncer, trombose, ferimentos, queimaduras, lesão na medula espinhal, distúrbios de membrana mucosa do trato digestivo (por exemplo, gastrite, úlceras), osteoporose, osteoartrite, choque séptico, choque traumático, derrame,

nefrite, dermatite atópica, lesão por congelamento, sindrome de dispneia no adulto, colite ulcerativa, diabetes e lesão causada por reperfusão que acompanha episódios isquêmicos, prevenção de restenose associada à colocação de stents vasculares e para angiogênese indesejável, por exemplo, angiogênese associada ao crescimento de tumor.

[00206] Como discutido aqui em detalhes, uma doença ou um distúrbio que será tratado ou prevenido é um câncer e metástase relacionada e inclui cânceres que compreendem tumor(es) sólido(s) e cânceres que compreendem tumor(es) líquido(s). Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser úteis nos métodos para prevenção e/ou tratamento de câncer. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto pode ser utilizado para tratamento e/ou prevenção de metástase e/ou para inibição de (diminuir, retardar ou prevenir) metástase de células cancerosas.

[00207] Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrado a um paciente com câncer em remissão. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrado como uma vacina para câncer para estimular os linfócitos que se infiltram na medula (“MILsS”) em um paciente com câncer ou um sobrevivente de câncer para prevenir recidiva.

[00208] Em algumas modalidades, é divulgado um método de tratamento de câncer e/ou prevenção de uma recidiva de câncer, em que o método compreende a administração a um paciente que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1), em que a quantidade do composto da Fórmula (I) administrada é suficiente para mobilizar MILs do paciente para o sangue periférico.

[00209] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de câncer e/ou prevenção de uma recidiva de câncer que compreende a administração a um paciente doador de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) em uma quantidade suficiente para mobilizar MILs do paciente para fora da medula (por exemplo, para o sangue periférico), recuperando MILS (por exemplo, os recuperando do sangue periférico) e transplantando pelo menos uma parte da população de células MIL no paciente doador ou outro paciente. Em algumas modalidades, a população de células MIL é expandida ex vivo antes do transplante.

[00210] Em algumas modalidades, é fornecido um método de prevenção de câncer que compreende a administração a um paciente doador de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) em uma quantidade suficiente para mobilizar MILs do paciente para fora da medula óssea (por exemplo, para o sangue periférico), recuperando MILs (por exemplo, os recuperando do sangue periférico) e transplantando pelo menos uma parte da população de células MIL em um indivíduo (por exemplo, um paciente que não tem câncer, um paciente que sofre de uma forma ou um tipo diferente de câncer daquele do paciente doador etc). Em algumas modalidades, a população de células MIL é expandida ex vivo antes do transplante.

[00211] Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser utilizados para diminuir (isto é, reduzir) a probabilidade de ocorrência de metástase de células cancerosas em um indivíduo (isto é, um sujeito, um paciente) que necessita disto. Os compostos da presente divulgação e as composições, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser utilizados para diminuir (isto é, reduzir) a probabilidade de ocorrência de infiltração de células cancerosas na medula óssea em um indivíduo que necessita disto. Os indivíduos (ou os sujeitos) que necessitam destes tratamentos incluem indivíduos que foram diagnosticados com um câncer, que inclui cânceres que compreendem tumor(es) sólido(s) e cânceres que compreendem tumor(es) líquido(s).

[00212] Exemplos não limitantes de cânceres incluem cânceres colorretais, cânceres de figado, cânceres gástricos, cânceres pulmonares, cânceres de cérebro, cânceres renais, cânceres de bexiga, cânceres de tireoide, cânceres de próstata, cânceres de ovário, cânceres cervicais, cânceres uterinos, cânceres endometriais, melanomas, cânceres de mama e cânceres pancreáticos. Os tumores líquidos podem ocorrer no sangue, na medula óssea, no tecido similar à esponja mole no centro da maioria dos ossos e nódulos linfáticos e incluem leucemias (por exemplo, AML, ALL, CLL e CML), linfomas e mielomas (por exemplo, mieloma múltiplo). Os linfomas incluem linfoma de Hodgkin, que é marcado pela presença de um tipo de célula chamado célula de Reed-Sternberg e linfomas não Hodgkin, que incluem um grupo diverso grande de cânceres de células do sistema imunológico. Os linfomas não Hodgkin podem ainda ser divididos em cânceres que têm um curso indolente (de crescimento lento) e naqueles que têm um curso agressivo (de crescimento rápido) e cujos subtipos respondem diferentemente ao tratamento.

[00213] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser administrados como uma terapia adjunta à quimioterapia e/ou à radioterapia, que está sendo fornecida ao indivíduo como terapia primária para tratamento do câncer. A quimioterapia e/ou a radioterapia que pode ser administrada depende de vários fatores que incluem o tipo de câncer, a localização do(s) tumor(es), o estágio do câncer, a idade e o gênero e a condição de saúde geral do indivíduo. Um perito comum na técnica médica pode determinar facilmente o regime de quimioterapia e/ou o regime de radioterapia apropriado para o indivíduo que necessita. O perito comum na técnica médica também pode determinar, com o auxílio de estudos pré- clínicos e clínicos, quando o composto da presente divulgação ou a composição farmacêutica, que compreende pelo menos um destes compostos, deve ser administrada ao indivíduo, qual o composto ou a composição é administrada antes, junto ou subsequente a um ciclo do tratamento primário de quimioterapia ou radiação.

[00214] Também é fornecido aqui um método para inibição da adesão de uma célula tumoral que expressa um ligante de E-selectina a uma célula endotelial que expressa E-selectina sobre sua superfície celular, cujo método compreende o contato da célula endotelial com pelo menos um composto da presente divulgação ou composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um deste composto, permitindo assim que o composto interaja com a E-selectina sobre a superfície da célula endotelial e a inibição da ligação da célula tumoral à célula endotelial. Sem desejar se limitar à teoria, a inibição da adesão de células tumorais às células endoteliais pode reduzir de uma maneira significativa a capacidade das células tumorais serem extravasadas para dentro de outros órgãos, vasos sanguíneos, linfa ou medula óssea e assim reduzir, diminuir ou inibir ou retardar a progressão do câncer, incluindo a redução, a diminuição, a inibição ou o retardo de metástase.

[00215] Em algumas modalidades, é divulgado um método para inibição da ativação de células estreladas hepáticas e/ou pancreáticas, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00216] Em algumas modalidades, é divulgado um método para inibição da adesão de células tumorais que sofreram metástase, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00217] Em algumas modalidades, é divulgado um método para inibição de interações célula-célula e/ou interações entre células e a matriz extracelular em que as interações célula-célula e célula-matriz são induzidas por moléculas de galectina-3 ligadas a carboidratos encontrados sobre a superfície das células, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1). Em algumas modalidades, as células são células tumorais e as interações célula-célula e/ou célula-matriz são responsáveis pelo desenvolvimento de pelo menos uma doença tumoral.

[00218] Em algumas modalidades, é divulgado um método para reduzir a taxa de crescimento das células tumorais que expressam galectina-3, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1). Em algumas modalidades, o nível de pelo menos um ciclina G1/S na célula tumoral é reduzido.

[00219] Como descrito aqui, pelo menos um dos compostos da presente divulgação ou uma das composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, pode ser administrada em combinação com pelo menos um agente anticâncer adicional. A quimioterapia pode compreender um ou mais agentes quimioterapêuticos. Por exemplo, agentes quimioterapêuticos, agentes radioterapêuticos, inibidores de fosfoinositídeo-3 quinase (PISK) e inibidores de VEGF podem ser utilizados em combinação com um composto da Fórmula (I) descrito aqui. Exemplos não limitantes de inibidores de PISK incluem o composto chamado por Exelixis de “XL499”. Exemplos não limitantes de inibidores de VEGF incluem o composto chamado “cabo” (conhecido anteriormente por XL184). Muitos outros agentes quimioterapêuticos são moléculas orgânicas pequenas. Como entendido por um perito comum na técnica, quimioterapia também pode se referir a uma combinação de duas ou mais moléculas quimioterapêuticas que são administradas de forma coordenada e que podem ser referidas como quimioterapia de combinação. Vários fármacos quimioterapêuticos são utilizados na técnica da oncologia e incluem, por exemplo, agentes alquilantes; antimetabólitos; antraciclinas, alcaloides vegetais; e inibidores de topoisomerase.

[00220] Os compostos da presente divulgação ou as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem funcionar independentemente do agente anticâncer ou podem funcionar de forma coordenada com o agente anticâncer, por exemplo, através do aumento da eficácia do agente anticâncer ou vice versa. Consequentemente, são fornecidos aqui métodos para aumentar (isto é, aumentar, promover, melhorar a probabilidade de aumentar de uma maneira estatisticamente ou biologicamente significativa) e/ou manter a sobrevivência das células tronco hematopoiéticas (HSC) em um indivíduo que é tratado com e/ou será tratado com fármaco(s) quimioterapêutico(s) e/ou terapia radioativa, respectivamente, que compreende a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) que é descrito aqui. Em algumas modalidades, o indivíduo recebe e/ou receberá tanto quimioterapia quanto terapia de radiação. Adicionalmente, é fornecido aqui um método para reduzir (isto é, reduzir, inibir, diminuir de uma maneira estatisticamente ou biologicamente significativa) a quimiossensibilidade e/ou a radiossensibilidade das células tronco hematopoiéticas (HSC) ao(s) fármaco(s) quimioterapêutico(s) e/ou à terapia radioativa, respectivamente, em um indivíduo. Uma vez que ciclos repetidos de quimioterapia e radioterapia frequentemente diminuem a capacidade das HSCs de se recuperarem e reabastecerem a medula óssea,

os compostos glicomiméticos descritos aqui podem ser úteis para indivíduos que receberão mais de um ciclo, tal como pelo menos dois, três, quatro ou mais ciclos, de quimioterapia e/ou radioterapia. As HSCs residem na medula óssea e geram as células que são necessárias para reabastecer o sistema imunológico e o sangue. Anatomicamente, a medula óssea compreende um nicho vascular que fica adjacente aos seios endoteliais dos ossos (ver, por exemplo, Kiel et al., Cell 121:1109-21 (2005); Sugiyama et al., Inmunity 25:977-88 (2006); Mendez-Ferrer et al., Nature 466:829-34 (2010); Butler et al., Cell Stem Cell 6:251-64 (2010)). Um estudo recente descreve que a E-selectina promove proliferação das HSCs e é um componente importante do nicho vascular (ver, por exemplo, Winkler et al., Nature Medicine published online 21 October 2012; doi:10.1038/nm,2969). A deleção ou a inibição da E-selectina aumentou a sobrevivência das HSCs em camundongos que foram tratados com agentes quimioterapêuticos ou radioterapia e acelerou a recuperação dos neutrófilos no sangue (ver, por exemplo, Winkler et al., supra). Adicionalmente, foi relatado recentemente que a galectina-3 interfere na hematopoiese e promove a diferenciação terminal de progenitores mieloides (ver, por exemplo, Brand et al., Cell Tissue Res 346:427-37 (2011)).

[00221] Em adição, a administração de pelo menos um composto da presente divulgação ou uma composição farmacêutica, que compreende pelo menos um destes compostos, pode ser realizada em associação a uma ou mais outras terapias, por exemplo, para redução das toxicidades da terapia. Por exemplo, pode ser administrado pelo menos um agente paliativo para combater (pelo menos em parte) um efeito colateral de uma terapia (por exemplo, terapia anticâncer). Os agentes (químicos ou biológicos) que promovem a recuperação ou combatem os efeitos colaterais da administração de antibióticos ou corticosteroides, são exemplos destes agentes paliativos. Pelo menos um composto descrito aqui pode ser administrado antes, após ou concorrentemente com a administração de pelo menos um agente anticâncer adicional ou pelo menos um agente paliativo para reduzir um efeito colateral da terapia. Quando a administração é concorrente, a combinação pode ser administrada partindo de um único recipiente ou dois (ou mais) recipientes separados.

[00222] As células cancerosas (também chamadas aqui de células tumorais) que podem ser prevenidas (isto é, inibidas, retardadas) de sofrerem metástase, de se aderirem a uma célula endotelial ou de infiltrarem a medula óssea incluem células de tumores sólidos e de tumores líquidos (incluindo doenças hematológicas). São descritos aqui exemplos de tumores sólidos e incluem câncer colorretal, câncer de figado, câncer gástrico, câncer pulmonar, câncer cerebral, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de tireoide, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer cervical, câncer uterino, câncer endometrial, melanoma, câncer de mama e câncer pancreático. Os tumores líquidos ocorrem no sangue, na medula óssea e nos nódulos linfáticos e incluem leucemia (por exemplo, AML, ALL, CLL e CML), linfoma (por exemplo, linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin) e mieloma (por exemplo, mieloma múltiplo). Como utilizado aqui, o termo células cancerosas inclui células tronco maduras, progenitoras e Cancerosas.

[00223] Os ossos são uma localização comum para o câncer se infiltrar assim que sai da localização primária do tumor. Uma vez que o câncer reside no osso, isto é frequentemente uma causa de dor para o indivíduo. Em adição, se o osso particular afetado for uma origem para produção de células sanguíneas na medula óssea, o indivíduo pode desenvolver uma variedade de distúrbios relacionados às células sanguíneas. Os cânceres de mama e de próstata são exemplos de tumores sólidos que migram para os ossos. À leucemia mielogênica aguda (AML) e o mieloma múltiplo (MM) são exemplos de tumores líquidos que migram para os ossos. As células cancerosas que migram para o osso tipicamente migrarão para a região endosteal da medula óssea. Assim que as células cancerosas se infiltraram na medula, as células se tornam quiescentes e são protegidas da quimioterapia. Os compostos da presente divulgação podem bloquear a infiltração de células cancerosas disseminadas na medula óssea. Uma variedade de indivíduos pode se beneficiar do tratamento com os compostos. Exemplos destes indivíduos incluem indivíduos com um tipo de câncer que tem uma propensão a migrar para o osso onde o tumor ainda está localizado ou o tumor é disseminado, mas ainda não infiltrou o osso ou quando os indivíduos com este tipo de câncer estão em remissão.

[00224] A população de pacientes com câncer que responderá de forma mais provável ao tratamento utilizando antagonistas heterobifuncionais de E-selectina e galectina-3 (por exemplo, os compostos da Fórmula (1)) descritos aqui pode ser identificada com base nos mecanismos de ação da E-selectina e da galectina-3. Por exemplo, podem ser selecionados pacientes que expressam uma E-selectina altamente ativa que é determinada pelo polimorfismo genético para E-selectina de S128R (Alessandro et al., Int. J. Cancer 121:528-535, 2007). Em adição, os pacientes para tratamento com os compostos descritos aqui também podem ser selecionados com base na expressão elevada dos ligantes que se ligam à E-selectina (sialil Leº e sialil Lex) que são determinados por anticorpos direcionados contra antígenos associado ao câncer CA-19-9 (Zheng et al., World J. Gastroenterol. 7:431- 434, 2001) e CD65. Em adição, os anticorpos HECA-452 e FH-6 que reconhecem ligantes de carboidratos similares da E-selectina também podem ser utilizados em um ensaio de diagnóstico para selecionar a população de pacientes com câncer que irá responder de forma mais provável a este tratamento. Similarmente, os pacientes podem ser identificados para tratamento com base nos níveis de galectina-3 detectados no soro ou no plasma através de um ensaio de diagnóstico tal como o Abbott

Laboratories ARCHITECT Galectin-3 Assay, que pode ser utilizado para determinar a galectina-3 no soro ou no plasma para estratificar pacientes com insuficiência cardíaca para o tratamento apropriado.

[00225] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser úteis nos métodos para mobilização de células partindo da medula óssea para o sistema vascular e os tecidos periféricos. Como discutido aqui, em algumas modalidades, os compostos e as composições são úteis para mobilizar as células hematopoiéticas, que incluem células tronco hematopoiéticas e células progenitoras hematopoiéticas. Em algumas modalidades, os compostos agem como agentes de mobilização de tipos de células sanguíneas normais. Em algumas modalidades, os agentes são utilizados em métodos para mobilização de células brancas maduras do sangue (que também podem ser chamadas aqui de leucócitos), tais como granulócitos (por exemplo, neutrófilos, eosinófilos, basófilos), linfócitos e monócitos partindo da medula óssea ou outros compartimentos de células imunológicas tais como o baço e o figado. Também são fornecidos métodos para a utilização dos compostos da presente divulgação e das composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um destes compostos nos métodos para mobilização de células tumorais partindo da medula óssea. As células tumorais podem ser células malignas (por exemplo, células tumorais que são células cancerosas metastásicas ou células tumorais altamente invasivas) nos cânceres. Estas células tumorais podem ser de origem hematopoiética ou podem ser células malignas de outra origem que residem no osso.

[00226] Em algumas modalidades, os métodos que utilizam os compostos descritos aqui são úteis para mobilização de células hematopoiéticas, tais como células tronco hematopoiéticas e células progenitoras e leucócitos (incluindo granulócitos tais como neutrófilos), que são coletados (isto é,

colhidos, obtidos) do indivíduo que recebe um composto da Fórmula (I) e em um momento depois são administrados de volta ao mesmo indivíduo (doador autólogo) ou administrado a um indivíduo diferente (doador alogênico). À reposição de células tronco hematopoiéticas e o transplante de células tronco hematopoiéticas têm sido utilizados de forma bem-sucedida para o tratamento de um número de doenças (incluindo cânceres) que são descritas aqui e na técnica. Com a finalidade de exemplo, a terapia de reposição ou o transplante de células tronco ocorre após a mieloablação de um indivíduo, tal como ocorre com a administração de quimioterapia e/ou radioterapia em altas doses. De maneira desejável, um doador alogênico compartilha antígenos de HLA suficientes com o receptor /indivíduo para minimizar o risco de doença do hospedeiro versus enxerto no receptor (isto é, o indivíduo que recebe o transplante de células tronco hematopoiéticas). A obtenção das células hematopoiéticas do indivíduo doador (autólogo ou alogênico) é realizada por aferese ou leucaferese. A tipagem de HLA de um doador potencial e o receptor e a aferese ou a leucaferese são métodos praticados de forma rotineira na técnica clínica.

[00227] Com a finalidade de exemplo não limitante, as células tronco hematopoiéticas e as células progenitoras autólogas ou alogênicas podem ser utilizadas para o tratamento de um indivíduo receptor que tem certos cânceres, tal como linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin ou mieloma múltiplo. As células tronco hematopoiéticas e as células progenitoras alogênicas podem ser utilizadas, por exemplo, para o tratamento de um indivíduo receptor que tem leucemia aguda (por exemplo, AML, ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); amegacariocitose/trombocitopenia congênita; anemia .— aplásica/anemia refratária; linfohistiocitose eritrofagocítica familiar; síndrome mielodisplásica/outros distúrbios mielodisplásicos; osteopetrose; hemoglobinúria noturna paroxismal; e síndrome de Wiskott-Aldrich, por exemplo. Exemplos de usos para células tronco hematopoiéticas e células progenitoras autólogas incluem o tratamento de um indivíduo receptor que tem amiloidose; tumores de células germinativas (por exemplo, câncer de testículo); ou um sólido tumor. Os transplantas de células tronco hematopoiéticas alogênicas também têm sido investigados para uso no tratamento de tumores sólidos (ver, por exemplo, Ueno et al., Blood 102:3829-36 (2003)).

[00228] Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o indivíduo não é um doador de células hematopoiéticas periféricas, mas tem uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde para o qual a mobilização de células hematopoiéticas no indivíduo irá fornecer benefício clínico. Citado de outra maneira, embora esta situação clínica seja similar à reposição de células hematopoiéticas autólogas, as células hematopoiéticas mobilizadas não são removidas e fornecidas de volta para o mesmo indivíduo em um momento posterior como ocorre, por exemplo, com um indivíduo que recebe terapia de mieloablação. Consequentemente, são fornecidos métodos para mobilização de células hematopoiéticas, tais como células tronco hematopoiéticas e células progenitoras e leucócitos (incluindo granulócitos, tais como neutrófilos), através da administração de pelo menos um composto da Fórmula (I). A mobilização das células tronco hematopoiéticas e das células progenitoras pode ser útil para o tratamento de uma condição inflamatória ou para o reparo de tecidos ou cicatrização de feridas. Ver, por exemplo, Mimeault et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 82:252-64 (2007).

[00229] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui são úteis para mobilização de leucócitos hematopoiéticos (células brancas do sangue) em um indivíduo, cujos métodos podem ser utilizados no tratamento de doenças, distúrbios e estados de saúde para os quais um aumento nas células brancas do sangue, tais como neutrófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos, basófilos, irá fornecer um beneficio clínico. Por exemplo, para pacientes com câncer, os compostos da Fórmula (I) são benéficos para estimular a produção de neutrófilos para compensar déficits hematopoiéticos que resultam da quimioterapia ou da terapia de radiação. Outras doenças, distúrbios e estados de saúde que serão tratados incluem doenças infecciosas e condições relacionadas, tal como septicemia. Quando o indivíduo ao qual pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrado for um doador, os neutrófilos podem ser coletados para administração a um indivíduo receptor que tem função hematopoiética reduzida, função imunológica reduzida, contagem de neutrófilos reduzida, mobilização de neutrófilos reduzida, neutropenia crônica grave, leucopenia, trombocitopenia, anemia e sindrome de deficiência imunológica adquirida. A mobilização de células brancas maduras do sangue pode ser útil nos indivíduos para aprimorar ou aumentar o reparo de tecidos e para minimizar ou prevenir lesão vascular e dano no tecido, por exemplo, após transplante de fígado, infarte do miocárdio ou isquemia em um membro. Ver, por exemplo, Pelus, Curr. Opin. Hematol. 15:285-92 (2008); Lemoli et al, Haematologica 93:321-24 (2008).

[00230] Os compostos da Fórmula (I) podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros agentes que mobilizam as células hematopoiéticas. Estes agentes incluem, por exemplo, G-CSF; AMD3100 ou outros antagonistas de CXCR4; GRO-B (CXCL2) e uma forma truncada N-terminal 4-amino (SB-251353); análogos de peptídeos de IL-S8SDF-1a, CTCE-0021 e CTCE-0214; e o análogo de SDF1, Met-SDF-1B (ver, por exemplo, Pelus, supra e referências citadas no mesmo). Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser administrado com outros agentes de mobilização utilizados na técnica, que podem permitir a administração de uma dose mais baixa de GCSF ou AMD3100, por exemplo, que a necessária na ausência de um composto da Fórmula (1). O regime terapêutico apropriado para a administração de um composto da Fórmula (1) em combinação com outro agente ou agentes de mobilização pode ser facilmente determinado por um perito na técnica clínica.

[00231] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser úteis nos métodos para prevenção e/ou tratamento de mucosite. Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1) pode ser utilizada nos métodos descritos aqui para diminuir a probabilidade de ocorrência de mucosite em um indivíduo que necessita disto através da administração do composto ou da composição ao indivíduo. Em algumas modalidades, a mucosite é escolhida de mucosite oral, mucosite esofágica e mucosite gastrointestinal. Em algumas modalidades, a mucosite é mucosite alimentar.

[00232] Acredita-se que aproximadamente a metade de todos os pacientes com câncer durante a terapia sofre algum grau de mucosite. Acredita-se que a mucosite ocorra, por exemplo, em virtualmente todos os pacientes tratados com terapia de radiação para tumores de cabeça e pescoço, todos os pacientes que recebem radiação ao longo do trato GI e aproximadamente 40% daqueles submetidos à terapia de radiação e/ou à quimioterapia para tumores em outros locais (por exemplo, leucemias ou linfomas). Acredita-se também que seja altamente prevalecente em pacientes tratados com quimioterapia e/ou irradiação em dose alta com a finalidade de mieloablação, tal como na preparação de transplante de células tronco ou medula óssea. Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser úteis nos métodos para tratamento e/ou prevenção de mucosite em um indivíduo que sofre de câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo que sofre de um câncer escolhido de câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer linfático, câncer leucêmico e/ou câncer gastrointestinal. Em algumas modalidades, a mucosite está associada à terapia de radiação e/ou à quimioterapia. Em algumas modalidades, a quimioterapia compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos um composto escolhido de platina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, azatioprina, mercaptopurina, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, etoposídeo, teniposídeo, paclitaxel, docetaxel, irinotecan, topotecan, amsacrina, etoposídeo, etoposideo "fosfato, teniposídeo, S5-fluoruracil (5-FU), leucovorina, metotrexato, gemcitabina, taxano, leucovorin, mitomicina C, tegafur-uracil, idarrubicina, fludarabina, mitoxantrona, ifosfamida e doxorrubicina.

[00233] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos um inibidor de MMP, um inibidor de citocina inflamatória, inibidor de mastócito, NSAID, inibidor de NO ou composto antimicrobiano.

[00234] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de velafermina e/ou palifermina.

[00235] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de Davanat€, manose e/ou galactose.

[00236] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser úteis nos métodos para tratamento e/ou prevenção de trombose. Como descrito aqui são fornecidos métodos para inibição da formação de um coágulo sanguíneo ou para inibição da taxa à qual um coágulo sanguíneo é formado. Estes métodos, portanto, podem ser utilizados para prevenção de trombose (isto é, redução ou diminuição da probabilidade de ocorrência de um coágulo sanguíneo de uma maneira estatisticamente ou clinicamente significativa).

[00237] A formação de coágulos sanguíneos pode ocorrer em bebês, crianças, adolescentes e adultos. Um indivíduo pode ter uma predisposição hereditária à trombose. A trombose pode ser iniciada, por exemplo, devido a uma condição médica (tal como câncer ou gravidez), um procedimento médico (tal como cirurgia) ou uma condição ambiental (tal como imobilidade prolongada). Outros indivíduos em risco de formação de coágulos sanguíneos incluem aqueles que apresentaram anteriormente um coágulo sanguíneo.

[00238] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser úteis nos métodos para o tratamento de indivíduos que sofrem de trombose ou que estão em risco de sofrer um evento trombótico. Estes indivíduos podem ou não ter um risco de sangramento. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um risco de sangramento. Em algumas modalidades, a trombose é um tromboembolismo venoso (VTE). O VTE causa trombose de veia profunda e embolia pulmonar. A heparina de baixo peso molecular (LMW) é a terapia principal atual para a prevenção e o tratamento de VTE. Em muitas circunstâncias, entretanto, o uso de heparina LMW é contraindicado. A heparina LMW é um anticoagulante conhecido e retarda a coagulação mais de quatro vezes os tempos de sangramento de controle. Os pacientes submetidos à cirurgia, pacientes com trombocitopenia, pacientes com um histórico de derrame e muitos pacientes com câncer devem evitar a administração de heparina devido ao risco de sangramento. Em contraste, a administração dos compostos da Fórmula (1) reduz significativamente o tempo até a coagulação do que ocorre quando a heparina LMW é administrada e fornece assim um aprimoramento significativo na redução do tempo de sangramento comparado com o da heparina LMW. Consequentemente, os compostos e as composições farmacêuticas descritos aqui podem não somente ser úteis para o tratamento de um paciente para o qual o risco de sangramento não é significativo, mas também podem ser úteis quando o risco de sangramento é significativo e o uso de agentes antitrombose com propriedades anticoagulantes (tal como heparina LMW) é contraindicado.

[00239] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser administrados em combinação com pelo menos um agente antitrombose adicional. Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem funcionar independentemente do agente antitrombose ou podem funcionar de forma coordenada com o pelo menos um agente antitrombose. Em adição, a administração de um ou mais dos compostos ou composições pode ocorrer em associação a uma ou mais outras terapias, por exemplo, para redução das toxicidades da terapia. Por exemplo, pode ser administrado pelo menos um agente paliativo para neutralizar (pelo menos em parte) um efeito colateral da terapia. Os agentes (químicos ou biológicos) que promovem a recuperação e/ou neutralizam os efeitos colaterais da administração de antibióticos ou corticosteroides são exemplos de tais agentes paliativos. Os compostos da presente divulgação e a composição farmacêutica, que compreende pelo menos um destes compostos, podem ser administrados antes, após ou concorrentemente com administração de pelo menos um agente antitrombose adicional ou pelo menos um agente paliativo para reduzir um efeito colateral da terapia. Quando a administração é concorrente, a combinação pode ser administrada partindo de um único recipiente ou dois (ou mais) recipientes separados.

[00240] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser úteis para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou uma condição cardiovascular. Exemplos não limitantes de doença cardiovascular incluem aterosclerose, infarte do miocárdio, isquemia do miocárdio, estenose da artéria coronária (oclusão das artérias coronárias), inflamação cardiovascular e/ou arterial crônica, inflamação cardiovascular e/ou arterial aguda, hipercolesterolemia, restenose (estreitamento do lúmen do vaso), arritmia, trombose, hiperlipidemia, hipertensão, dislipoproteinemia, angina (dor no peito cardíaca) e complicações vasculares causadas por uma doença cardiovascular (por exemplo, infarte do miocárdio ou isquemia do miocárdio).

[00241] Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) pode ser administrada antes ou subsequentemente a um evento cardiovascular agudo no indivíduo. Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) pode ser administrada antes ou subsequentemente ao desenvolvimento ou o diagnóstico de uma doença, um distúrbio e/ou uma condição cardiovascular no indivíduo. Em algumas modalidades, o evento cardiovascular agudo é um infarte do miocárdio.

[00242] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de aterosclerose, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Aterosclerose descreve de forma geral uma doença dos vasos sanguíneos arteriais. Como utilizado aqui, “aterosclerose” inclui, mas não é limitada à inflamação aterosclerótica crônica e/ou aguda antes ou subsequentemente à formação de pelo menos uma placa aterosclerótica no indivíduo. Aterosclerose também inclui, mas não é limitada à aterosclerose progressiva e/ou inflamação aterosclerótica crônica. Aterosclerose também inclui, mas não é limitada à aterosclerose e/ou inflamação aterosclerótica aguda subsequente a um evento vascular agudo no indivíduo (tal como, por exemplo, infarte do miocárdio).

[00243] Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) pode ser administrada antes ou subsequentemente à formação de pelo menos uma placa, uma lesão ou um ateroma aterosclerótico no indivíduo.

[00244] Em algumas modalidades, é reduzida a formação, a progressão, a desestabilização e/ou a ruptura de pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo.

[00245] As placas ateroscleróticas podem ser caracterizadas como estáveis ou instáveis (isto é, vulneráveis à desestabilização). As placas ateroscleróticas instáveis podem ser suscetíveis ao rompimento ou à ruptura, que expõe o material trombogênico (isto é, os trombos) (por exemplo, colágeno) à circulação. Isto pode produzir interrupções no fluxo sanguíneo (isquemia) em artérias locais ou distais, que podem resultar em complicações cardiovasculares, tal como, por exemplo, infarte do miocárdio (Ml).

[00246] A desestabilização das placas ateroscleróticas pode ocorrer através de vários mecanismos. Exemplos não limitantes destes mecanismos incluem erosão superficial das células endoteliais que formam a monocamada que cobre a íntima, interrupção dos microvasos que se formam na placa aterosclerótica, ruptura (isto é, fratura) da capa fibrosa da placa aterosclerótica, estreitamento ou enfraquecimento da capa fibrosa (tornando-a assim suscetível à ruptura) e a presença ou o aumento dos fatores inflamatórios que medeiam a desestabilização. (Libby P., Nature, 420: 868-874 (2002)).

[00247] Um exemplo não limitante de fatores inflamatórios que medeiam a desestabilização é a presença de células inflamatórias. A progressão da aterosclerose pode estar associada às células mieloides inflamatórias aumentadas sistemicamente que são recrutadas para as placas ateroscleróticas. (Murphy, A.J. etal., J. Clin. Invest., 121: 4138-4149 (2011); Averill, L.E. et al., Am. J. Pathol., 135: 369-377 (1989); Feldman, D.L. et al., Arterioscler. Thromb., 11: 985-994 (1991); Swirski, F.K. et al., J. Clin. TInvest., 117: 195-205 (2007)). A presença de células mieloides inflamatórias pode ser prejudicial para uma placa estável. (Llodra, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101: 11779-11784 (2004)).

[00248] Em algumas modalidades, a estabilidade de pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo é aumentada. Exemplos não limitantes de características estáveis das placas ateroscleróticas (isto é, fenótipo estável) incluem tamanho de placa menor, tamanho do núcleo necrótico reduzido (isto é, reduzido, diminuído, menor) (medido, por exemplo, através da área do núcleo necrótico) e uma capa fibrosa da placa aterosclerótica mais grossa. (ver, por exemplo, Moore K.J. et al., Cell, 145: 341-355 (2011)).

[00249] Em algumas modalidades, o tamanho de pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo é reduzido. Em algumas modalidades, o tamanho do núcleo necrótico de pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo é reduzido. Em algumas modalidades, a espessura da capa fibrosa de pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo é aumentada.

[00250] Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1) reduz os níveis de proliferação extramedular de células tronco e/ou progenitoras — hematopoiéticas dentro do indivíduo. Em algumas modalidades, a proliferação extramedular das células tronco e/ou progenitoras hematopoiéticas é reduzida no baço e/ou no figado. Exemplos não limitantes de proliferação extramedular de células tronco e/ou progenitoras hematopoiéticas incluem hematopoiese extramedular e mielopoiese extramedular.

[00251] Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1) reduz o recrutamento e/ou a infiltração de células mieloides para pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo. Exemplos não limitantes de células mieloides incluem monócitos, macrófagos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, eritrócitos, células dendríticas e megacariócitos e plaquetas.

[00252] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrada após angioplastia, procedimento de colocação de stent, aterectomia, cirurgia de ponte de safena ou outras técnicas de correção de vasos.

[00253] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrada antes da angioplastia, do procedimento de colocação de stent, da aterectomia, da cirurgia de ponte de safena ou de outras técnicas de correção de vasos.

[00254] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e prevenção de infarte do miocárdio, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1). Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu anteriormente um infarte do miocárdio. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser administrado antes da ocorrência de um infarte do miocárdio no indivíduo. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (1) pode ser administrado após a ocorrência de um primeiro ou de um infarte do miocárdio subsequente no indivíduo.

[00255] Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrada ao indivíduo: dentro do período de um (1) dia do indivíduo sofrer um infarte do miocárdio, dentro do período de uma (1) semana do indivíduo sofrer um infarte do miocárdio, dentro do período de duas (2) semanas do indivíduo sofrer um infarte do miocárdio, dentro do período de três (3) semanas do indivíduo sofrer um infarte do miocárdio, dentro do período de quatro (4) semanas do indivíduo sofrer um infarte do miocárdio, dentro do período de oito (8) semanas do indivíduo sofrer um infarte do miocárdio ou dentro do período de doze (12) semanas do indivíduo sofrer um infarte do miocárdio.

[00256] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento de anemia falciforme ou complicações associadas à mesma, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00257] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e prevenção de crises vaso-oclusivas ou complicações associadas às mesmas, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00258] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de angiogênese patológica, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1).

[00259] Em algumas modalidades, a angiogênese patológica no olho. Exemplos de doenças, distúrbios ou condições oftálmicas associadas à angiogênese patológica incluem degeneração macular relacionada à idade, síndrome de histoplasmose ocular, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, miopia patológica, estrias angioides, distúrbios idiopáticos, coroidite, ruptura coroidal, nevos de coroide sobrejacente, rejeição de enxerto, ceratite causada por herpes simplex, leishmaniose, oncocercose, certas doenças inflamatórias tal como sindrome do olho seco e traumatismo dos olhos (por exemplo, córnea).

[00260] Em algumas modalidades, a presente divulgação é direcionada para métodos para tratamento e prevenção de angiogênese patológica em pacientes com câncer.

[00261] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de uma síndrome epilética, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Exemplos de uma síndrome epilética incluem epilepsia, sindrome de Rasmussen e síndrome de West. Outras síndromes que são distúrbios multissistêmicos, mas com a deficiência primária resultante de efeitos neurológicos que incluem epilepsia, são considerados síndrome epiléticas para as finalidades da presente invenção. Um exemplo desta sindrome é síndrome de esclerose tuberosa.

[00262] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser administrados em combinação com pelo menos um agente antiepilético adicional (por exemplo, acetazolamida, carbamazepina, clobazam, clonazepam, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, gabapentina,

lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, nitrazepam, oxcarbazepina, perampanel, piracetam, fenobarbital, fenitoina, pré-gabalina, primidona, rufinamida, valproato de sódio, estiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina, zonisamida). Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem funcionar independentemente do agente antiepilético ou podem funcionar de forma coordenada com o pelo menos um agente antiepilético. Em adição, a administração de um ou mais dos compostos ou composições pode ocorrer em associação a uma ou mais outras terapias, por exemplo, para redução das toxicidades da terapia. Por exemplo, pode ser administrado pelo menos um agente paliativo para neutralizar (pelo menos em parte) um efeito colateral da terapia. Os agentes (químicos ou biológicos) que promovem a recuperação ou a melhora do apetite ou combate a náusea ou a fadiga, são exemplos destes agentes. Os compostos da presente divulgação e a composição farmacêutica, que compreende pelo menos um destes compostos, podem ser administrados antes, após ou de forma concorrente com a administração de pelo menos um agente antitrombose adicional ou pelo menos um agente paliativo para reduzir um efeito colateral da terapia. Quando a administração for concorrente, a combinação pode ser administrada partindo de um único recipiente ou de dois (ou mais) recipientes separados.

[00263] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de uma doença neurodegenerativa, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem aquelas que são selecionadas de doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, insuficiência autonômica pura (PAF), doença de Alzheimer,

neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro, do tipo I (também referida como distrofia neuroaxonal no adulto ou sindrome de Hallervorden- Spatz), lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotrófica, doença de Pick, atrofia multissistêmica (incluindo síndrome de Shy-Drager, degeneração estriatonigral e atrofia olivopontocerebelar) e derrame, esclerose múltipla, epilepsia e distrofia neuroaxonal infantil.

[00264] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e/ou prevenção de a-sinucleinopatias, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (1). Exemplos de a-sinucleinopatias incluem aquelas que são selecionadas de doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, insuficiência autonômica pura (PAF), doença de Alzheimer, neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro, do tipo I (também referida como distrofia neuroaxonal no adulto ou síndrome de Hallervorden-Spatz), lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotróficay doença de Pick, atrofia multissistêmica (incluindo síndrome de Shy-Drager, degeneração estriatonigral e atrofia olivopontocerebelar) e derrame, esclerose múltipla, epilepsia e distrofia neuroaxonal infantil.

[00265] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um destes compostos, podem ser administrados em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento de neurodegeneração ou seus sintomas (por exemplo, donepezila, galantamina, memantina, rivastigmina, levodopa, carbidopa, agonistas de dopamina, inibidores de COMT, inibidores de MAO, agentes anticolinérgicos, corticosteroides, interferons beta, ocrelizumab, acetato de glatirâmero, fumarato de dimetila, fingolimod, teriflunomida, natalizumab, alemtuzumab, mitoxantrona, riluzol, edaravona). Os compostos da presente divulgação e a composição farmacêutica, que compreende pelo menos um destes compostos, podem ser administrados antes, após ou de forma concorrente com a administração de pelo menos um agente adicional para o tratamento de neurodegeneração ou seus sintomas. Quando a administração for concorrente, a combinação pode ser administrada partindo de um único recipiente ou de dois (ou mais) recipientes separados.

[00266] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e prevenção de uma doença ou uma condição fibrosante, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (1) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Exemplos de doenças e condições fibrosantes incluem aquelas que são selecionadas de artrite reumatoide, lúpus, fibrose patogênica, doença fibrosante, doença cardíaca, remodelagem cardíaca pós- MI, doença hepática gordurosa não alcoólica (NASH), fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose associada à trombose, fibrose associada à degeneração macular, lesões fibróticas tais como aquelas formadas após infecção com Schistosoma japonicum, lesão causada por radiação, doenças autoimunes, doença de Lyme, fibrose induzida por quimioterapia, HIV ou Esclerose focal induzida por infecção, síndrome pós-laminectomia causada pela cicatrização de cirurgia na coluna, adesão abdominal pós-cicatrização de cirurgia, formações fibrocísticas, fibrose após lesão na coluna, fibrose induzida por cirurgia, fibrose de mucosa, fibrose peritoneal causada por diálise, fibrose pulmonar associada ao Adalimumab e dermopatia fibrosante nefrogênica.

[00267] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose do figado resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a cirrose induzida por álcool, drogas ou quimicamente, lesão isquêmica causada por reperfusão após transplante hepático, hepatite necrosante, hepatite B, hepatite C,

cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e esteatohepatite não alcoólica.

[00268] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose nos rins resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a glomerulonefrite proliferativa e esclerosante, dermopatia fibrosante nefrogênica, nefropatia diabética, fibrose tubulointersticial renal e glomeruloesclerose segmentar focal.

[00269] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose dos pulmões resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a fibrose intersticial pulmonar, sarcoidose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença causada por lesão alveolar difusa, hipertensão pulmonar, displasia broncopulmonar neonatal, asma crônica e enfisema. Há vários subnomes ou sinônimos para fibrose pulmonar que incluem, mas não são limitados a alveolite fibrosante criptogênica, fibrose intersticial difusa, pneumonite intersticial idiopática, síndrome de Hamman Rich, silicose, asbestose, beriliose, pneumoconiose dos carvoeiros, doença dos mineiros do carvão, asma dos mineiros, antracose e antracossilicose.

[00270] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose do coração ou do pericárdio resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a fibrose do miocárdio, aterosclerose, restenose da artéria coronária, cardiomiopatia congestiva, insuficiência cardiaca e outras condições pós- isquêmicas.

[00271] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose dos olhos resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a degeneração macular, exoftalmos da doença de Grave, vitreorretinopatia proliferativa, catarata da cápsula anterior, fibrose da córnea, formação de cicatriz na córnea causada por cirurgia, fibrose induzida por trabeculectomia, fibrose sub-retinal progressiva, coriorretinite granulomatosa multifocal, fibrose causada por trabeculotomia de glaucoma de ângulo amplo e outra fibrose dos olhos.

[00272] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose do cérebro resultante de condições que incluem, mas não são limitadas ao tecido cicatricial da glial.

[00273] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose da pele resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a contratura de Depuytren, escleroderma, cicatrização com queloide, psoríase, cicatrização hipertrófica causada por queimaduras, aterosclerose, restenose e pseudoscleroderma causado por lesão na medula espinhal.

[00274] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose de tecido incluindo, mas não limitado a boca ou esôfago, pâncreas, trato gastrointestinal, mama, osso, medula óssea, sistema genitourinário.

[00275] Os termos, “tratar” e “tratamento”, incluem o tratamento médico de uma doença, um distúrbio e/ou uma condição de um indivíduo como seria entendido por um perito comum na técnica (ver, por exemplo, Stedman's Medical Dictionary). Em geral, uma dose e um regime de tratamento apropriados fornecem pelo menos um dos compostos da presente divulgação em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático. Para o tratamento tanto terapêutico quanto profilático ou medidas de prevenção, o benefício terapêutico e/ou profilático inclui, por exemplo, um melhor resultado clínico, em que o objetivo é prevenir ou retardar ou reduzir uma alteração ou um distúrbio fisiológico indesejado ou prevenir ou retardar ou reduzir a expansão ou a gravidade deste distúrbio. Como discutido aqui, os resultados clínicos benéficos ou desejados provenientes do tratamento de um indivíduo incluem, mas não estão limitados a, diminuição, a redução ou o alívio de sintomas que resultam de ou estão associados à doença, à condição e/ou ao distúrbio que será tratado; ocorrência reduzida de sintomas; melhor qualidade de vida; status livre de doença durante mais tempo (isto é, redução da probabilidade ou da propensão de um indivíduo de apresentar sintomas com base em qual diagnóstico de uma doença é feito); diminuição da extensão da of doença; estado de doença estabilizado (isto é, sem agravamento); atraso ou retardo da progressão da doença; melhora ou paliação do estado da doença; e remição (parcial ou total), detectável ou indetectável; e/ou sobrevivência total. “Tratamento” pode incluir o prolongamento da sobrevivência quando comparada com a sobrevivência esperada se um indivíduo não estivesse recebendo tratamento.

[00276] Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o indivíduo é um animal não humano. Os animais não humanos que podem ser tratados incluem mamíferos, por exemplo, primatas não humanos (por exemplo, macaco, chimpanzé, gorila e similares), roedores (por exemplo, ratos, camundongos, gerbils, hamsters, furões, coelhos), lagomorfos, suínos (por exemplo, porco, porco em miniatura), equinos, caninos, felinos, bovinos e outros animais domésticos, de fazenda e de zoológico.

[00277] A eficácia dos compostos da presente divulgação no tratamento e/ou na prevenção de doenças, distúrbios e/ou estados de saúde tratados através da inibição de uma atividade E-selectina e/ou galectina-3 pode ser facilmente determinada por um perito comum na técnica relevante. À determinação e o ajuste de um regime de dosagem apropriado (por exemplo, o ajuste da quantidade do composto por dose e/ou número de doses e frequência de dosagem) também podem ser facilmente realizados por um perito comum na técnica relevante. Um ou qualquer combinação de métodos de diagnóstico, incluindo exame físico, avaliação e monitoramento de sintomas clínicos e desempenho de testes analíticos e métodos descritos aqui, pode ser utilizada para monitorar o estado de saúde do indivíduo.

[00278] Também são fornecidas aqui composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da Fórmula (1). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem ainda pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável adicional.

[00279] Nas composições farmacêuticas, qualquer um ou mais dos compostos da presente divulgação pode ser administrado na forma de um derivado farmaceuticamente aceitável, tal como um sal e/ou este ou estes também podem ser utilizados individualmente e/ou em uma associação apropriada, bem como em combinação, com outros compostos farmaceuticamente ativos.

[00280] Uma quantidade eficiente ou uma quantidade terapeuticamente eficiente refere-se a uma quantidade de pelo menos um composto da presente divulgação ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um destes compostos que, quando administrada a um indivíduo, como uma dose isolada ou como parte de uma série de doses, é eficiente para produzir pelo menos um efeito terapêutico. As doses ótimas podem ser geralmente determinadas utilizando modelos experimentais e/ou testes clínicos. O planejamento e a execução de estudos pré-clínicos e clínicos para cada um dos agentes terapêuticos (inclusive quando administrados para benefício profilático) descritos aqui estão bem dentro da perícia de um perito comum na técnica relevante. A dose ótima de um agente terapêutico pode depender da massa corporal, do peso e/ou do volume de sangue do indivíduo. Em geral, a quantidade de pelo menos um composto da Fórmula (1) que é descrito aqui, que está presente em uma dose, pode variar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso do indivíduo. A dose mínima que é suficiente para fornecer terapia eficiente pode ser utilizada em algumas modalidades. Os indivíduos podem ser geralmente ser monitorados em relação à eficácia terapêutica utilizando ensaios adequados para a doença, o distúrbio e/ou o estado de saúde que será tratado ou prevenido, cujos ensaios serão familiares àqueles peritos comuns na técnica e são descritos aqui. O nível de um composto que é administrado a um indivíduo pode ser monitorado através da determinação do nível do composto (ou um metabólito do composto) em um fluido biológico, por exemplo, no sangue, numa fração do sangue (por exemplo, soro) e/ou na urina e/ou em outra amostra biológica do indivíduo. Qualquer método praticado na técnica para detectar o composto ou seu metabólito, pode ser utilizado para medir o nível do composto durante o curso de um regime terapêutico.

[00281] A dose de um composto descrito aqui pode depender do estado de saúde do indivíduo, ou seja, do estágio da doença, da gravidade dos sintomas causados pela doença, do estado de saúde geral, bem como da idade, do gênero e do peso e de outros fatores evidentes para um perito comum na técnica médica. Similarmente, a dose do agente terapêutico para o tratamento de uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde pode ser determinada de acordo com os parâmetros entendidos por um perito comum na técnica médica.

[00282] As composições farmacêuticas podem ser administradas de qualquer maneira apropriada à doença, ao distúrbio e/ou ao estado de saúde que será tratado como determinado por peritos comuns nas técnicas médicas. Uma dose apropriada e uma duração e uma frequência de administração adequadas serão determinadas por fatores tais como aqueles discutidos aqui, incluindo o estado de saúde do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, uma dose apropriada (ou dose eficiente) e um regime de tratamento fornecem a(s) composição(ões) que é(são) descrita(s) aqui em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um melhor resultado clínico, tal como remissões completas ou parciais mais frequentes ou sobrevivência livre de doença durante mais tempo e/ou geral ou uma redução na gravidade do sintoma ou outro benefício que é descrito em maiores detalhes acima).

[00283] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas a um indivíduo que necessita das mesmas através de qualquer uma de várias rotas que fornecem de forma eficiente uma quantidade eficiente do composto. Exemplos não limitantes de rotas de administração adequadas incluem administração tópica, oral, nasal, intratecal, enteral, bucal, sublingual, transdérmica, retal, vaginal, intraocular, subconjuntival, sublingual e parenteral, incluindo injeção e/ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, intracavernosa, intrameatal e intrauretral.

[00284] As composições farmacêuticas descritas aqui podem, por exemplo, ser soluções, suspensões ou emulsões aquosas esterilizadas ou não aquosas esterilizadas e podem compreender adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável (isto é, um material não tóxico que não interfere na atividade do ingrediente ativo). Tais composições podem, por exemplo, estar na forma de um sólido, um líquido ou um gás (aerossol). Alternativamente, as composições descritas aqui podem, por exemplo, ser formuladas na forma de um liofilizado ou os compostos descritos aqui podem ser encapsulados dentro de lipossomos utilizando tecnologia conhecida na técnica. As composições farmacêuticas podem compreender ainda pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável adicional, que pode ser biologicamente ativo ou inativo. Exemplos não limitantes destes ingredientes incluem tampões (por exemplo, solução salina tamponada neutra ou solução salina tamponada com fosfato), carboidratos (por exemplo, glicose, manose, sacarose ou dextranas), manitol, proteínas, polipeptídeos, aminoácidos (por exemplo, glicina), antioxidantes, agentes quelantes (por exemplo, EDTA e glutationa), estabilizantes, corantes, aromatizantes, agentes de suspensão e conservantes.

[00285] Qualquer excipiente ou carreador adequado conhecido pelos peritos comuns na técnica para uso nas composições pode ser empregado nas composições descritas aqui. Os excipientes para uso terapêutico são bem conhecidos e são descritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21** Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). Em geral, o tipo de excipiente pode ser selecionado com base no modo de administração, bem como na composição química do(s) ingrediente(s) ativo(s). As composições podem ser formuladas para o modo de administração particular. Para administração parenteral, as composições farmacêuticas podem compreender ainda água, solução salina, álcoois, gorduras, ceras e tampões. Para administração oral, as composições farmacêuticas podem compreender ainda pelo menos um componente escolhido, por exemplo, de qualquer um dos ingredientes, excipientes e carreadores mencionados anteriormente, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, caulim, glicerina, dextrinas do amido, alginato de sódio, carboximetilcelulose, etil celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio.

[00286] As composições farmacêuticas (por exemplo, para administração oral ou fornecimento por injeção) podem estar na forma de um líquido. Uma composição líquida pode incluir, por exemplo, pelo menos um dos seguintes: um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, incluindo, por exemplo, solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos que podem servir como o solvente ou o meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos; antioxidantes; agentes quelantes; tampões e agentes para o ajuste da tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. Uma preparação parenteral pode ser embalada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos com várias doses feitos de vidro ou plástico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende solução salina fisiológica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma composição injetável e em algumas modalidades, a composição injetável é esterilizada.

[00287] Para formulações orais, pelo menos um dos compostos da presente divulgação pode ser utilizado sozinho ou em combinação com pelo menos um aditivo apropriado para produzir comprimidos, pós, grânulos e/ou cápsulas, por exemplo, aqueles escolhidos de aditivos convencionais, agentes de desintegração, lubrificantes, diluentes, agentes tamponantes, agentes —umectantes, conservantes, agentes corantes e agentes aromatizantes. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para incluírem pelo menos um agente tamponante, que pode fornecer proteção do ingrediente ativo do pH baixo do ambiente gástrico e/ou um revestimento entérico. Uma composição farmacêutica pode ser formulada para fornecimento oral com pelo menos um agente aromatizante, por exemplo, em uma formulação líquida, sólida ou semissólida e/ou com um revestimento entérico.

[00288] As formulações orais podem ser fornecidas na forma de cápsulas de gelatina, que podem conter o composto ativo ou biológico junto com carreadores em pó. Carreadores e diluentes similares podem ser utilizados para produzir comprimidos. Os comprimidos e as cápsulas podem ser manufaturados na forma de produtos com liberação controlada para fornecer a liberação contínua dos ingredientes ativos ao longo de um período de tempo. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com filme para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera ou cobertos com revestimento entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.

[00289] Uma composição farmacêutica pode ser formulada para liberação controlada ou lenta. Estas composições podem ser geralmente preparadas utilizando tecnologia bem conhecida e administradas, por exemplo, através de implante oral, retal ou subcutâneo ou através de implante no sítio alvo desejado. As formulações de liberação controlada podem conter o agente terapêutico ativo disperso em uma matriz carreadora e/ou contido dentro de um reservatório circundado por uma membrana de controle da velocidade. Os excipientes para uso dentro destas formulações são biocompatíveis e também podem ser biodegradáveis; a formulação pode fornecer um nível relativamente constante de liberação do componente ativo. A quantidade de agente terapêutico ativo contida dentro de uma formulação de liberação controlada depende do sítio de implantação, da taxa e da duração esperada de liberação e da natureza do estado de saúde que será tratado ou prevenido.

[00290] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser formuladas na forma de supositórios através da mistura com uma variedade de bases tais como bases emulsificantes ou bases solúveis em água. As composições farmacêuticas podem ser preparadas na forma de formulações em aerossol que serão administradas através de inalação. As composições farmacêuticas podem ser formuladas em propelentes aceitáveis pressurizados tais como diclorodifluormetano, propano, nitrogênio e similares.

[00291] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas que compreendem estes compostos podem ser administrados de forma tópica (por exemplo, através de administração transdérmica). As formulações tópicas podem estar na forma de um adesivo, um unguento, uma pasta, uma loção, um creme, um gel transdérmico e similares. As formulações tópicas podem incluir um ou mais de um agente ou um intensificador de penetração (também chamado de intensificador de permeação), espessante, diluente, emulsificante, auxiliar de dispersão ou aglutinante. Os intensificadores físicos de penetração incluem, por exemplo, técnicas eletroforéticas tal como iontoforese, uso de ultrassom (ou “fonoforese”) e similares. Os intensificadores químicos de penetração são agentes administrados antes, junto ou imediatamente após a administração do agente terapêutico, que aumentam a permeabilidade da pele, particularmente do estrato córneo, para causar penetração aprimorada do fármaco através da pele. Os intensificadores químicos e físicos de penetração adicionais são descritos, por exemplo, em Transdermal Delivery of Drugs, A. F. Kydonieus (ED) 1987 CRL Press; Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, 1995); Lennerãs et al., J. Pharm. Pharmacol. 54:499-508 (2002); Karande et al., Pharm. Res. 19:655-60 (2002); Vaddi et al., Int. J. Pharm. 91:1639-51 (2002); Ventura et al., J. Drug Target 9:379-93 (2001); Shokri et al., Int. J. Pharm. 228(1-2):99-107 (2001); Suzuki et al., Biol. Pharm. Bull. 24:698-700 (2001); Alberti et al., J. Control Release 71:319-27 (2001); Goldstein et al, Urology 57:301-5 (2001); Kiijavainen et al., Eur. J. Pharm. Sci. 10:97-102 (2000); e Tenjarla et al., Int. J. Pharm. 192:147-58 (1999).

[00292] São fornecidos kits que compreendem doses unitárias de pelo menos um composto da presente divulgação, por exemplo, em doses orais ou injetáveis. Estes kits podem incluir um recipiente que compreende a dose unitária, uma bula com informações que descreve o uso e benefícios esperados do agente terapêutico no tratamento da condição patológica de interesse e/ou opcionalmente um utensílio ou um dispositivo para fornecimento do pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou composição farmacêutica que compreende o mesmo.

EXEMPLOS EXEMPLO 1 SÍNTESE DO COMPOSTO 18

[00293] Uma solução do composto 1 (10,0 g, 31,8 mmoles, preparada através dos procedimentos relatados na WO 2013/096926A1) e 10% de

Pd/C (500 mg, 0,47 mmol) em MeOH (10 mL) à temperatura ambiente foi agitada durante 3,5 horas sob uma atmosfera de Ho2. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celiteº e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 2 (9,89 g, 98%) que foi utilizado sem purificação adicional.

[00294] 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 3,69 (s, 3H), 3,42 (ddd, J = 11,4, 8,4, 4,5 Hz, 1H), 3,07 (ddd, J = 10,1, 8,5, 1,5 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,41 (tt, J = 12,6, 3,6 Hz, 1H), 2,05 (dddt, J = 23,1, 13,1, 6,3, 2,7 Hz, 2H), 1,85 (dtt, J = 15,4, 7,6, 3,9 Hz, 1H), 1,52 (td, J = 12,8, 11,3 Hz, 1H), 1,385 (ddt, J = 12,0, 9,9, 3,5 Hz, 1H), 1,29 — 1,11 (m, 2H), 0,91 (d, J = 5,5 Hz, 12H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z (M + H*) calculado para C16H3204Si: 317,2, encontrado: 317,2.

[00295] A uma solução de etil 2,3,4-tri-O-benzilfucotiopiranosida (composto 3) (18,21 g, 38,05 mmoles), que foi tornado azeotrópico duas vezes com tolueno (50 mL) antes do uso, em CH2Clo (40 mL) a O ºC foi adicionado bromo (1,81 mL, 35,0 mmoles). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante uma hora. A esta mistura a O ºC, foi adicionado ciclohexeno (5,0 mL, 48,9 mmoles). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante mais 45 min para produzir uma solução de 1-bromo-2,3,4-tri-O-benzil fucopiranosida (17,41 g) em CH2Cl2 (40 mL). A esta solução a O ºC foi adicionada DIPEA (15,4 mL, 87,5 mmoles) seguida por brometo de tetrabutilamônio (9,61 g, 29,2 mmoles). Então, uma solução do composto 2 (9,25 g, 29,2 mmoles) em CH2Cl2 (35 mL) foi adicionada a O ºC ao longo de min. A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 48 horas. A mistura de reação foi extinguida com água (50 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2 (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO;3 aquoso (50 mL), secas sobre MgSOs,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi parcialmente purificado por filtração através de um bloco de sílica gel (30% de EtOAc em hexanos) para produzir o produto da glicosilação bruto que foi utilizado diretamente sem purificação adicional.

[00296] Este material foi dissolvido em THF (200 mL) à temperatura ambiente. Uma solução em THF a 1 M de TBAF (64 mL, 64 mmoles) foi adicionada. Após 22 horas, mais TBAF (25 mL, 25 mmoles, 1 M em THF) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 55 ºC durante mais 24 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi fracionado entre CH2Cl> (100 mL) e água (50 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com CH2Cl> (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO;3 aquoso saturado (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi tratado com MeOH (-200 mL). A suspensão foi mantida a O ºC durante 0,5 hora. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração, lavado com MeOH resfriado (-50 mL) e seco sob pressão reduzida para produzir o composto 4 (12,26 g, 68% ao longo de três etapas).

[00297] 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,40 - 7,26 (m, 15H), 5,05 — 4,93 (m, 2H), 4,88 — 4,73 (m, 4H), 4,67 (dd, J= 14,3, 11,6 Hz, 2H), 4,17 — 4,05 (m, 2H), 3,96 (dd, J= 10,2, 2,7 Hz, 1H), 3,74 — 3,64 (m, 4H), 3,49 - 3,33 (m, 1H), 2,98 (dd, J= 10,3, 8,4 Hz, 1H), 2,35 (ddd, J = 12,6, 9,3, 3,4 Hz, 1H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 1,51 - 1,36 (m, 2H), 1,22 — 1,03 (m, 5H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M + Na*+) calculado para C16H32048Si: 641,3, encontrado: 641,3.

[00298] Composto 5: A uma solução do composto 4 (235 mg, 0,38 mmol) e 2,6-lutidina (0,0,27 mL, 2,27 mmoles) em CH2Cl2 (2,5 mL) a O ºC foi adicionado TBSOTf em gotas (0,11 mL, 0,47 mmol). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2Clo (8 mL), transferida para um funil de separação e lavada com NaHCO; aquoso saturado (5 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica gel (hexano até 20% de EtOAc em hexanos, gradiente) para produzir o composto 85 (256 mg, 92%). MS (ESI): m/z (M + Na*) calculado para Ca3HeoOsSi: 755,4, encontrado: 755,3.

[00299] Composto 6: A uma solução do composto 5 (256 mg, 0,35 mmol) em MeOH-THF (0,1 mL/2 mL) a O ºC foi adicionada em gotas uma solução em THF a 2 M de LiBH,. (0,87 mL, 1,74 mmol). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente com agitação durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e extinguida com água (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc (5 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto 6 (227 mg, 92%) que foi utilizado sem purificação adicional.

[00300] 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,42 - 7,27 (m, 15H), 5,14 (s, 1H), 4,98 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,85 (dd, J= 13,4, 11,8 Hz, 2H), 4,73 (dd, J= 11,8, 2,1 Hz, 2H), 4,64 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,45 — 4,35 (m, 1H), 4,07 — 4,02 (m, 2H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,35 (dd, J=9,9, 8,4 Hz, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,64 - 1,45 (m, 2H), 1,34 - 1,19 (m, 2H), 1,16 - 1,04 (m, 4H), 0,87 (s, 9H), 0,83 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 0,73 (q, J = 12,3 Hz, 1H), 0,07 (s, 3H), 0,02 (s, 3H). MS (ESI): m/z (M + Na*) calculado para Ca2H60O7Si: 727,4, encontrado: 727,3.

[00301] Composto 8: A uma solução do composto 7 disponível comercialmente (1,0 g, 2,68 mmoles) em DMF (6 mL) à temperatura ambiente foi adicionado acetato de hidrazina (280 mg, 2,95 mmoles). À mistura resultante foi aquecida até 30 ºC e agitada durante 21 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc

(10 mL). A solução foi transferida para um funil de separação e lavada com NaHCO; aquoso saturado resfriado (10 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO., filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica gel (hexano até 40% de EtOAc em hexanos, gradiente) para produzir o composto 8 (754 mg, 85%) que foi utilizado diretamente sem caracterização adicional.

[00302] Composto 9: A uma solução do composto 8 (754 mg, 2,28 mmoles) em CH>2Cl2 (7,5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado DBU (0,02 mL, 0,13 mmol) seguido por tricloroacetonitrila (1,04 mL, 16,0 mmoles). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 21 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por filtração através de um plugue de sílica gel (hexano até 30% de EtOAc em hexanos com 1 % em vol de TEA). O produto se tornou azeotrópico com tolueno (2 x 1 mL) para remover TEA residual para produzir o composto 9 (918 mg, 85%).

[00303] 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,70 (s, 1H), 6,58 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,55 (dd, J=3,3, 1,3 Hz, 1H), 5,29 (dd, J= 10,9, 3,5 Hz, 1H), 4,38 (td, J= 6,7, 1,2 Hz, 1H), 4,24 — 4,08 (m, 2H), 4,02 (dd, J= 11,4, 6,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

[00304] Composto 10: Uma mistura do composto 9 (203 mg, 0,43 mmol) e do composto 6 (300 mg, 0,43 mmol) foi tornada azeotrópica três vezes com uma solução de mistura de CH2Cl2 (1 mL) e tolueno (2 mL). Então, a mistura foi dissolvida em CH2Cl2> (2 mL). A esta solução 4A MS (300 mg) foi adicionada. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura resultante foi resfriada até -78 ºC e TBSOTf (0,02 mL, 0,085 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi aquecida lentamente até -60 ºC ao longo de 20 min e extinguida com TEA (0,05 mL, 0,36 mmol). A mistura resultante foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e lavada com NaHCO; aquoso saturado (5 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica gel (hexano até 25% de EtOAc em hexanos, gradiente) para produzir o composto 10 (175 mg, 40%).

[00305] !H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,42 - 7,27 (m, 15H), 5,41 (d, J=3,4 Hz, 1H), 5,22 — 5,10 (m, 2H), 4,98 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 4,91 - 4,69 (m, 4H), 4,64 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 2H), 4,17 — 4,07 (m, 2H), 4,05 (d, J=1,7 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,62 (m, 3H), 3,55 (dd, J = 10,6, 3,4 Hz, 1H), 3,33 (t, J=9,2 Hz, 1H), 3,29 — 3,21 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,91 (q, J= 13,4, 10,5 Hz, 2H), 1,67 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 1,49 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 1,32 - 1,18 (m, 1H), 1,14 - 0,99 (m, 4H), 0,87 (s, 9H), 0,81 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 0,69 (q, J= 12,7 Hz, 1H), 0,08 (s, SH), 0,02 (s, 3H). MS (ESI): m/z (M + Na*) calculado para Cs4H75O148i: 1040,5, encontrado: 1040,3.

[00306] Composto 11: A uma solução do composto 10 (174 mg, 0,17 mmol) em MeOH-THF (2 mL/0,5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado MeONa a 0,5 M em MeOH (0,34 mL, 0,17 mmol). Após agitar durante 2,5 horas à temperatura ambiente, foi adicionada uma pequena quantidade de sílica gel. A suspensão resultante foi concentrada sob pressão reduzida. À sílica gel em pó resultante contendo o material bruto foi carregada dentro de uma coluna de carregamento, então purificada por uma cromatografia em coluna flash de sílica gel (CH2Cl? até 7% de MeOH em CH2CLb, gradiente) para produzir o composto 11 (151 mg, 99%). MS (ESI): m/z (M + Na*) calculado para CagHes9O011Si: 914,5, encontrado: 914,3.

[00307] Composto 12: A uma solução do composto 11 (243 mg, 0,27 mmol) em DMF (2,5 mL) a O ºC foi adicionado NaH (65 mg, 1,63 mmol, 60%). A suspensão resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura resultante foi resfriada até O ºC. O brometo de benzila (0,20 mL, 1,65 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi aquecida até 28 ºC e agitada durante 22 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo que foi diluído com EtOAc (10 mL), foi transferido para um funil de separação e lavado com NaHCO;z aquoso saturado (5 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO;,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica gel (hexano até 50% CH2Cl7 em hexanos, gradiente) para produzir o composto 12 (276 mg, 87%). MS (ESI): m/z (M + Na*) calculado para Ce9H87O011Si: 1184,6, encontrado: 1184,5.

[00308] Composto 13: A uma solução do composto 12 (276 mg, 0,24 mmol) em THF (3 mL) à temperatura ambiente foi adicionado TBAF (0,5 mL, 0,5 mmol, solução a 1 M em THF). A mistura resultante foi aquecida até 55 ºC e agitada durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica gel (hexano até 25% de EtOAc em hexanos, gradiente) para produzir o composto 13 (226 mg, 91%).

[00309] 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,41 - 7,37 (m, 4H), 7,36 — 7,24 (m, 26H), 5,03 — 4,91 (m, 3H), 4,88 — 4,80 (m, 2H), 4,79 — 4,62 (m, SH), 4,55 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,47 — 4,38 (m, 2H), 4,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H), 3,61 - 3,50 (m, 3H), 3,43 (dt, J = 12,7, 4,9 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 10,3, 8,4 Hz, 1H), 2,13 — 2,04 (m, 1H), 2,00 (ddd, J = 13,4, 7,7, 2,7 Hz, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,77 - 1,64 (m, 1H), 1,44 — 1,30 (m, 1H), 1,19 - 0,97 (m, 5H), 0,80 — 0,63 (m, 4H). MS (ESI): m/z (M + Na*+) calculado para Ce3H73011: 1070,5, encontrado: 1070,4.

[00310] Composto 15: Uma solução de mistura do composto 14 (18 mg, 0,023 mmol, preparada através dos procedimentos relatados na Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 2893), difenil sulfóxido (6,6 mg, 0,032 mmol), 2,6-di-tert-

butilpiridina (0,083 mL, 0,13 mmol) e 4A MS (22 mg) em CH2CLb (1,5 mL) à temperatura ambiente foi agitada durante 15 min e então resfriada até -65 ºC. Uma solução de anidrido trifluormetanossulfônico (0,005 mL, 0,029 mmol) em CH2Cl2 (0,1 mL) foi adicionada à esta temperatura. A mistura resultante foi agitada a -65 ºC durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada até -78 ºC. Uma solução do composto 13 (19 mg, 0,018 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida lentamente até temperatura ambiente ao longo de 3,5 horas. A mistura de reação foi extinguida com NaHCO;s aquoso saturado (10 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com CH2Cl7 (10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi parcialmente purificado por cromatografia em coluna flash de sílica gel (hexano até 10% a 25% de EtOAc em hexanos) para produzir uma mistura (20 mg) contendo o composto 15 (-50% puro). MS (ESI): m/z (M + Na*) calculado para CiosHi15N3O021: 1789,8, encontrado: 1789,5. Esta mistura foi utilizada sem purificação adicional.

[00311] Composto 16: A uma solução do composto 15 parcialmente purificado (10 mg, 0,0057 mmol) e 5-etinil-1,2,3-trifluorbenzeno (0,01 mL, 0,080 mmol) em MeOH-DMF (1,5 mL/1,5 mL) à temperatura ambiente foi adicionada em gotas uma solução estoque a 0,04 M de CuSO4/THPTA (0,03 mL, 0,0012 mmol). A esta mistura foi adicionada uma solução recém- preparada de (+)-sódio-L-ascorbato (6 mg, 0,03 mmol) em H2O (0,5 mL). À mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Então, a mistura de reação foi aquecida até 30 ºC e agitada durante mais 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (10 mL), transferido para um funil de separação e lavado com água (5 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO2., filtradas e concentradas novamente sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica gel (hexano até 30% de EtOAc em hexanos, gradiente) para produzir o composto 16 (10 mg, 91%). MS (ESI): m/z (M + Na*) calculado para CiaHii8sF3N3021: 1945,8, encontrado: 1945,6.

[00312] Composto 17: Uma mistura do composto 16 (10 mg, 0,0052 mmol) e Pd(OH)2/C (2 mg, 0,0028 mmol) em H2O-dioxano (1 mL/1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias sob uma atmosfera de H> (balão). Nos dias 2 e 3, foram adicionados mais 3-4 mg de Pd(OH)2/C. A mistura resultante foi filtrada através de filtros de discos de Teflonº e os filtros de discos foram lavados com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 17 bruto (-8 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI): m/z (M + H*) calculado para CesH76F3N3021: 1292,5, encontrado: 1292,3.

[00313] Composto 18: A uma solução do composto 17 bruto preparado na etapa anterior em MeOH (2 mL) à temperatura ambiente foi adicionado MeONa a 0,5 M em MeOH (0,025 mL, 0,013 mmol). Após agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, mais 0,01 mL de MeONa a 0,5 M em MeOH foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 24 horas. Mais 0,01 mL de MeONa foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante mais 22 horas. A mistura de reação foi extinguida com uma solução diluída (0,11 mL) de AcCOH (0,01 mL) em MeOH (1 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o produto desejado. O produto isolado foi liofilizado para produzir o composto 18 (2,5 mg, 44% ao longo de 2 etapas).

[00314] !'H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,51 (s, 1H), 8,12 - 8,03 (m, 2H), 7,71 — 7,59 (m, 3H), 7,52 (t, J=7,6 Hz, 2H), 5,42 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 4,98 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,94 - 4,90 (m, 1H), 4,84 (dd, J= 11,1, 3,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J= 11,1, 7,5 Hz, 1H), 4,09 (d, J=3,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,88 (dd, J= 10,3, 3,3 Hz, 1H), 3,84 - 3,63

(m, 10H), 3,61 - 3,46 (m, 2H), 3,29 - 3,17 (m, 2H), 2,30 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 1,94 (s, 1H), 1,81 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 1,72 (s, 1H), 1,64 - 1,42 (m, 3H), 1,43 — 1,13 (m, 11H), 0,94 - 0,80 (m, 4H), 0,62 (m, SH). LCMS (ESI): m/z (M + H*) calculado para Cs:1Hes8F3N3019: 1084,5, encontrado: 1084,3. EXEMPLO 2 SÍNTESE DO COMPOSTO 30

[00315] Composto 20: A uma solução do composto 19 (1 g, 3,89 mmoles) (preparado como descrito na WO 2007/028050) e tricloroacetaimidato de benzila (1,1 ml, 5,838 mmoles) em diclorometano anidro (10 ml) foi adicionado trifluormetano sulfonato de trimetilsilila (70 uL, 0,4 mmol). À mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Após este período a reação foi diluída com diclorometano, transferida para um funil de separação e lavada com NaHCO; saturado. A fase orgânica foi seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em fase normal (Hexanos:Acetato de etila) para fornecer o composto 20 (0,8 g, 60 %).

[00316] A uma solução do composto 20 (800 mg, 2,3 mmoles) em metanol anidro (1 ml) e acetato de metila anidro (5 ml) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio a 0,5 M em metanol (9,2 ml). A mistura foi agitada a 40 ºC durante 4 h. A reação foi extinguida com ácido acético e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em fase normal (Hexanos:Acetato de etila) para fornecer o composto 21 na forma de uma mistura de epímeros no éster metílico com 75% de epímero equatorial e 25% de epímero axial (242 mg, 35 %).

[00317] !'H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,48 — 7,32 (m, 6H), 4,97 (d, J= 11,1 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 3,77 - 3,65 (m, 6H), 3,22 -3,15 (m, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,39 (dddd, J = 15,7, 10,6, 5,1, 2,7 Hz, 2H), 1,60

(dtd, J = 13,9, 11,2, 5,4 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M + H*) calculado para CisHi9N304: 305,1, encontrado: 306,1.

[00318] Composto 23: Uma solução de fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3- desóxi-b-D-tiogalactopiranosida (composto 22) (5 g, 11,8 mmoles) (preparada de acordo com Xia et. al. ChemMedChem (2009), 4(11), 1810) em metanol anidro (20 ml) à temperatura ambiente foi tratada com uma solução a 0,5 M de metóxido de sódio em metanol (5 ml) durante 3 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi coevaporado com tolueno (20 ml) três vezes. O resíduo foi dissolvido em piridina (20 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. Cloreto de benzoíla (4,1 ml, 35,4 mmoles) foi adicionado ao longo de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 22 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura, dissolvida em diclorometano, transferida para um funil de separação e lavada com ácido clorídrico aquoso a 1 N resfriado seguido por água gelada. A fase orgânica foi seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em fase normal (Hexanos:Acetato de etila) para fornecer o composto 23. LCMS (ESI): m/z (M + H*) calculado para C3a3Ho7N307S: 609,2, encontrado: 610,2.

[00319] Composto 24: Uma mistura do composto 23 (2,4 g, 3,93 mmoles), difenil sulfóxido (1,5 g, 7,3 mmoles) e 2,6-di-tert-butil piridina (1,8 g, 7,8 mmoles) foi dissolvida em diclorometano anidro (10 ml) e a mistura de reação foi resfriada até -60 ºC. Anidrido tríflico (0,62 ml, 3,67 mmoles) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. Uma solução do composto 21 (0,8 g, 2,6 mmoles) em diclorometano anidro (10 ml) foi adicionada em gotas à mistura de reação e foi permitido que a mistura fosse aquecida até O ºC ao longo de 2h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, transferida para um funil de separação e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio seguida por salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO:,, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em fase normal (Hexanos:Acetato de etila) para fornecer o composto 24 na forma de um sólido branco (1,2 g, 57%). LCMS (ESI): m/z (M + H*) calculado para Ca2HaoN6O011: 804,3, encontrado: 805,3.

[00320] Composto 25: A uma solução do composto 24 (1,2 gm 2,067 mrmoles) e 1-etinil-3-fluorbenzeno (1,2 ml, 10,3 mmoles) em metanol (30 ml) foi adicionada uma solução estoque de sulfato de cobre [100 mg de sulfato de cobre pentahidratado e 200 mg de tris(3-hidroxipropiltriazolil- metillamina foram dissolvidos em 10 ml de água] e tris(3- hidroxipropiltriazolilmetil) amina em água (0,04M, 2,58 ml). A reação foi iniciada através da adição de uma solução aquosa de ascorbato de sódio (0,9 g, 4,5 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Sílica gel foi adicionada e os compostos voláteis foram removidos in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em fase normal (Hexanos:Acetato de etila) para fornecer o composto 25 na forma do epímero equatorial (1,2 g, 77%).

[00321] 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,07 — 8,00 (m, 2H), 7,96 (ddd, J = 9,8, 8,2, 1,3 Hz, 4H), 7,79 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,65 - 7,53 (m, SH), 7,43 (ddt, J =22,4, 10,7, 5,0 Hz, 7H), 7,25 - 7,01 (m, 9H), 6,92 (td, J = 7,6, 7,1, 2,2 Hz, 1H), 6,13 — 6,02 (m, 2H), 5,58 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 5,15(d, J=7,5 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 11,2, 5,7 Hz, 1H), 4,52 (da, J=22,1,6,6, 5,6 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 11,1, 7,6 Hz, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 4,11 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 2,62 — 2,43 (m, 3H), 1,55 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z (M + H*+) calculado para CssHsoF2N6O11: 1044,4, encontrado: 1045,5.

[00322] Composto 26: A uma solução do composto 25 (1,2 g, 1,1 mmol) em iso-propanol (40 ml) foi adicionado Na-metal (80 mg, 3,4 mmoles) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 12 h a 50 ºC. 10% de hidróxido de sódio aquoso (2 ml) foram adicionados à mistura de reação e a agitação foi mantida durante mais 6 h a 50 ºC. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e neutralizada com 50% de ácido clodrídrico aquoso. 10% de Pd(OH)? em carbono (0,6 gm) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celiteº, concentrada e purificada por HPLC para fornecer o composto 26 na forma de um sólido branco (0,5 g, 70%). Condições de HPLC - O sistema de HPLC preparatória da Águas foi utilizado com os detectores ELSD & PDA. A coluna Kinetex XB- C18, 100 A, 5 uM, 250 x 21,2 mm (da Fenomenox) foi utilizada com 0,2% de ácido fórmico em água como o solvente A e acetonitrila como o solvente B a uma vazão de 20 mL/min.

[00323] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,77 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,77 — 7,60 (m, SH), 7,49 (tdd, J = 8,3, 6,1, 2,6 Hz, 3H), 7,15 (tt, J = 8,6, 3,2 Hz, 3H), 4,83 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,538 - 4,41 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 10,9, 7,5 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,74 (h, J = 6,0, 5,6 Hz, 3H), 3,65 — 3,24 (m, SH), 2,37 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,24 — 2,04 (m, 2H), 1,93 (q, J = 12,5 Hz, 1H), 1,46 (t, J = 12,1 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z (M + H*) calculado para CaoH3oF2N6Os: 628,2, encontrado: 629,2.

[00324] Composto 28: A uma solução do composto 27 (200 mg, 0,28 mmol) (preparada de acordo com a WO 2013/096926) em DMF anidra foram adicionados HATU (160 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (148 uL, 0,85 mmol). À mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos seguida pela adição de azetidina (380 uL, 5,66 mmoles). A reação foi agitada durante 6 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em fase normal (acetato de etila/metanol) para produzir o composto 28 (140 mg, 67%). LCMS (ESI): m/z (M + H*) calculado para CasHeoN2014: 744,4, encontrado: 745,4.

[00325] Composto 29: O composto 28 (115 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em etilenodiamina (5 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada a 70 ºC durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente então coevaporada com metanol e tolueno. O resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o composto 29 (70 mg, 59%). Condições de HPLC - O sistema de HPLC preparatória da Águas foi utilizado com os detectores ELSD & PDA. A coluna Kinetex XB- C18, 100 A, 5 uM, 250 x 21,2 mm (da Fenomenox) foi utilizada com 0,2% de ácido fórmico em água como o solvente A e acetonitrila como o solvente B a uma vazão de 20 mL/min.

[00326] !H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 4,36 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 14,2, 8,3 Hz, 3H), 3,84 (dd, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 3,81 — 3,64 (m, 6H), 3,53 — 3,38 (m, 3H), 3,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 -— 2,23 (m, 1H), 2,11 (d, J = 12,0 Hz, OH), 1,98 (s, 3H), 1,88 (dd, J = 23,4, 12,7 Hz, 1H), 1,64 (ddd, J = 29,5, 25,9, 15,0 Hz, 3H), 1,45 (q, J = 12,5 Hz, 1H), 1,39 — 1,13 (m, 8H), 1,01 (q, J = 13,3, 12,4 Hz, 1H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 4H). LCMS (ESI): m/z (M + H*) calculado para Ca7HeaN4013: 772,4, encontrado: 776,4.

[00327] Composto 30: A uma solução do composto 26 (60 mg, 0,1 mmol) em DMF anidra foram adicionados HATU (54 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (50 uL, 0,29 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos seguida pela adição do composto 29 (88 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC no composto 30 (37 mg, 28%). Condições de HPLC - O sistema de HPLC preparatória da Águas foi utilizado com os detectores ELSD & PDA. A coluna Kinetex XB- C18, 100 A, 5 uM, 250 x 21,2 mm (da Fenomenox) foi utilizada com 0,2% de ácido fórmico em água como o solvente A e acetonitrila como o solvente B a uma vazão de 20 mL/min.

[00328] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 8,74 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 — 7,54 (m, SH), 7,44 (tt, J = 7,9, 5,6 Hz, 2H), 7,10

(tdd, J = 8,5, 5,7, 2,6 Hz, 2H), 5,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,78 (dd, J = 11,0, 3,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,59 — 4,42 (m, 1H), 4,32 — 4,17 (m, 1H), 4,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,92 — 3,66 (m, 6H), 3,56 —- 3,38 (m, 7H), 3,13 — 2,86 (m, 3H), 2,28 — 2,09 (m, 2H), 2,09 — 1,77 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,50 (d, J = 47,2 Hz, 4H), 1,32 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,21 — 1,02 (m, SH), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 - 0,72 (m, 1H), 0,67 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M + H*) calculado para CesHo2F2oN10O20: 1382,6, encontrado: 1384,5. EXEMPLO 3 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 36

[00329] Composto 32: A uma solução do composto 31 (preparação descrita na WO 2007/028050)) e 1-etinil-3-fluorbenzeno (1,2 equivalente) em metanol é adicionada uma solução estoque de sulfato de cobre e tris(3- hidroxipropiltriazolilmetil]) amina em água (0,2 equivalente). A reação é iniciada através da adição de uma solução aquosa de ascorbato de sódio (1,3 equivalente). Após agitação à temperatura ambiente durante um período de tempo apropriado o solvente é removido in vacuo. O produto é purificado por cromatografia em coluna em fase normal para fornecer o composto 32.

[00330] Composto 33: Uma mistura do composto 32 e uma quantidade catalítica de Pd/C em MeOH são agitadas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H> (balão). Após a reação ser concluída, a mistura é filtrada através de Celite? e concentrada para produzir o composto 33.

[00331] Composto 34: A uma solução do composto 33 em MeOH à temperatura ambiente é adicionada uma quantidade catalítica de NaOMe em MeOH. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente até a conclusão. O pH é ajustado em -4 através da adição de ácido acético. À mistura de reação é concentrada e o resíduo separado por cromatografia flash para produzir o composto 34.

[00332] Composto 35: O composto 34 é dissolvido em etilenodiamina (10 equivalentes) sob uma atmosfera de argônio e agitado a 70 ºC até a reação ser concluída. A mistura de reação é resfriada até temperatura ambiente então coevaporada com metanol e tolueno. O resíduo é purificado por HPLC para fornecer o composto 35.

[00333] Composto 36: A uma solução do composto 26 em DMF anidra são adicionados HATU (1,1 equivalente) e DIPEA (1,3 equivalente). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos seguida pela adição do composto 35 (1 equivalente). A mistura é agitada à temperatura ambiente até a conclusão. O solvente é removido in vacuo e o resíduo é purificado por HPLC para produzir o composto 36. EXEMPLO 4 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 44

[00334] Composto 38: O composto 13 e o composto 37 (preparação descrita na WO 2013/096926) são dissolvidos em CH2Cl2 seco sob uma atmosfera de argônio. 4À MS em pó são adicionadas e a mistura é agitada minutos à temperatura ambiente. A mistura é resfriada em um banho de gelo e BF3 OEt> (1,5 equivalente) é adicionado. A mistura de reação é agitada no banho de gelo até a conclusão então extinguida através da adição de trietilamina. O solvente é removido e o residuo é purificado por cromatografia em coluna para produzir o composto 38.

[00335] Composto 39: A uma solução do composto 38 e 5-etinil-1,2,3- trifluorbenzeno (1,2 equivalente) em MeOH à temperatura ambiente é adicionada uma solução estoque a 0,04 M de CuSO4/THPTA (0,2 equivalente). A esta mistura é adicionada uma solução aquosa de ascorbato de sódio (1,3 equivalente). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em EtOAc, transferido para um funil de separação e lavado com água. A fase orgânica é seca sobre MgSO., filtrada e concentrada. O material bruto é purificado por cromatografia em coluna flash de sílica gel para produzir o composto 39.

[00336] Composto 40: A uma solução do composto 39 em MeOH à temperatura ambiente é adicionado MeONa a 0,5 M em MeOH (0,2 equivalente). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente até a conclusão. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia flash para produzir o composto 40.

[00337] Composto 41: O composto 40 é dissolvido em acetonitrila e resfriado em um banho de gelo. A trietilamina é adicionada seguida pela adição em gotas de cianeto de benzoíla (1,05 equivalente). A mistura de reação é agitada no banho de gelo até a conclusão. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia flash para produzir o composto 41.

[00338] Composto 42: O composto 41 é dissolvido em metanol. O óxido de dibutilestanho (1,1 equivalente) é adicionado e a mistura de reação é submetida ao refluxo durante 1 hora. O solvente é removido e o resíduo é coevaporado do tolueno. O resíduo é dissolvido em dimetoxietano. O benzil- (R)-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)pentanoato (1,2 equivalente) (preparação descrita na WO 2016/164394) é adicionado seguido por fluoreto de césio (1,5 equivalente). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente até a conclusão. O solvente é removido e o resíduo purificado por cromatografia em coluna para produzir o composto 42.

[00339] Composto 43: O composto 42 é dissolvido em diclorometano à temperatura ambiente. A esta solução é adicionado hidreto de tributilestanho (1,2 equivalente), tetrakistrifenilfosfino paládio (0,1 equivalente) e anidrido acético (5 equivalentes). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente até a conclusão. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia flash para produzir o composto 43.

[00340] Composto 44: A uma solução do composto 42 em metanol à temperatura ambiente são adicionados 10% de hidróxido de sódio aquoso. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente até a conclusão então ajustada em pH-5 com HCl a 1 M. A esta solução são adicionados 10% de Pd/C e a mistura de reação é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a conclusão. A mistura de reação é filtrada através de um bloco de Celiteº, concentrada e purificada por HPLC para fornecer o composto 44. EXEMPLO 5 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 52

[00341] Síntese do composto 45: O composto 21 é dissolvido em THF e resfriado em um banho de gelo. A esta solução é adicionado LiAIH, (1,4 equivalente) e a mistura de reação é agitada até a conclusão. O sulfato de sódio decahidratado sólido é cuidadosamente adicionado até que o borbulhamento cesse. A mistura de reação é filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia com sílica em fase normal para fornecer o composto 45.

[00342] Síntese do composto 46: À uma solução do composto 45 em CH2Cl2 são adicionados imidazol (1,1 equivalente) e TBSCI (1,1 equivalente) sob argônio. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente até a conclusão. A mistura de reação é transferida para um funil de separação, lavada com solução de HCl a 1 M gelada, então com água gelada. A fase orgânica é seca sobre MgSO:,, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia com sílica em fase normal para fornecer o composto 46.

[00343] Síntese do composto 47: A uma solução do composto 23 em

CH2Cl2 é adicionada MS (4Ã) ativada e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Difenil sulfóxido (2 equivalentes) e di- tertbutilpiridina (2,5 equivalentes) são adicionados e a mistura de reação é resfriada até -78 ºC. A mistura de reação é agitada a esta temperatura durante 10 min sob argônio. O anidrido de trifluormetanossulonato (1,5 equivalente) é adicionado em gotas e a mistura de reação é agitada durante min. Uma solução do composto 46 (1 equivalente) é adicionada em gotas. A mistura de reação é agitada enquanto a temperatura é aumentada para ºC. A mistura de reação é agitada a esta temperatura até a conclusão. À mistura de reação é filtrada através de um leito de Celite* e transferida para um funil de separação. A solução é lavada com uma solução saturada resfriada de NAHCO;, seca sobre MgSO:;, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em fase normal (sílica) para fornecer o composto 47.

[00344] Síntese do composto 48: À uma solução do composto 47 em THF é adicionada uma solução de TBAF (1 M em THF, 2 equivalentes) e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente até a conclusão. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica em fase normal para fornecer o composto 48.

[00345] Síntese do composto 49: À uma solução do composto 48 em MeOH-dioxano são adicionados 3-fluorfenil etino (5 equivalentes) e uma solução estoque de CuSO4ºH2O e THPTA em H2O (0,2 equivalente). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 5 min e uma solução de ascorbato de sódio em H2O (2,4 equivalentes) é adicionada. A mistura de reação é agitada durante toda a noite e concentrada até a secura. O resíduo é dissolvido em CH2Cl? e lavado com H2O, seco sobre MgSO:, filtrado e concentrado até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia em fase normal (sílica) para fornecer o composto 49.

[00346] Síntese do composto 50: À uma solução do composto 49 em

CH2Cl? resfriada em um banho de gelo é adicionado o periodano de Dess- Martin (1,05 equivalente). A mistura de reação é agitada sob argônio até a conclusão. A mistura de reação é concentrada e purificada por cromatografia em fase normal (sílica) para fornecer o composto 50.

[00347] Síntese do composto 52: A uma mistura dos compostos 50 e 51 (preparação descrita na WO 2013/096926) em DMSO é adicionado NaBH;3CN e algumas gotas de ACOH. A mistura de reação é agitada a 50 ºC durante 2 h. O solvente é extraído por evaporação e o resíduo é purificado por HPLC (coluna de fase inversa C18) para fornecer o composto 52. EXEMPLO 6 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 53

[00348] Síntese do composto 53: O composto 52 é tratado com NaOMe a 0,1 N em MeOH durante 3 h então neutralizado com resina IR 120 (H*). O solvente é extraído por evaporação e o resíduo é dissolvido em dioxano-H2O (10:1). 10% de Pd/C são adicionados e a mistura de reação é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 24 h. A mistura de reação é filtrada sobre um leito de Celiteº e concentrada até a secura. O resíduo é purificado por HPLC (coluna de fase inversa C18) para fornecer o composto 53. EXEMPLO 7 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 54

[00349] Síntese do composto 54: O composto 53 é dissolvido em DMSO à temperatura ambiente. Diisopropiletilamina (3 equivalentes) e HATU (2 equivalentes) são adicionados. A mistura de reação é agitada sob argônio à temperatura ambiente durante 10 min. A dimetilamina (2,5 equivalentes) é adicionada e a mistura de reação é agitada sob argônio à temperatura ambiente durante 1,5 h. Os compostos voláteis são removidos e o resíduo é purificado por HPLC (coluna de fase inversa C18) para fornecer o composto

54. EXEMPLO 8 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 65

[00350] Síntese do composto 55: O composto 4 é dissolvido em THF e resfriado em um banho de gelo. O hidreto de lítio e alumínio (1,1 equivalente) é adicionado e a mistura de reação é agitada a esta temperatura sob argônio durante 2 h. Uma solução aquosa saturada resfriada de NHCI é adicionada lentamente com agitação. A mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com solução a 1 M resfriada de HCl e H2O resfriada. A fase orgânica é seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em fase normal (sílica) para fornecer o composto

55.

[00351] Síntese do composto 56: A uma solução do composto 55 em THF à temperatura ambiente são adicionados imidazol (1,1 equivalente) e TBSCI (1,1 equivalente). A mistura de reação é agitada até a conclusão. A mistura de reação é concentrada até a secura e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna em fase normal (sílica) para fornecer o composto s6.

[00352] Síntese do composto 57: O composto 56 e o composto 37 (preparação descrita na WO 2013/096926) são dissolvidos em CH2Cl2 seco sob uma atmosfera de argônio. 4Á MS em pó são adicionadas e a mistura é agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura é resfriada em um banho de gelo e BF3 OEt? é adicionado. A mistura de reação é agitada no banho de gelo até a conclusão então extinguida através da adição de trietilamina. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna para produzir o composto 57.

[00353] Síntese do composto 58: Uma solução do composto 57 em MeOH é tratado com NaOMe a 0,1 N em MeOH durante 3 h e a base é neutralizada com resina IR-120 (H*). O solvente é extraído por evaporação para fornecer o composto 58.

[00354] Síntese do composto 59: O composto 58 é dissolvido em CH3CN e resfriado em um banho de gelo. Uma solução de BzCN (1 equivalente) em CH3CN é adicionada em gotas sob argônio com agitação. A mistura de reação é agitada sob argônio com resfriamento durante 2 h. O metanol é adicionado e a mistura de reação é concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia em fase normal (sílica) para fornecer o composto 59. Sintese do composto 60: A uma solução do composto 60 em MeOH é adicionado Bu2SnO (1,1 equivalente) e a mistura de reação é agitada sob refluxo durante 4 h. O solvente é extraído por evaporação e o resíduo coevaporado com tolueno (3X). O resíduo é dissolvido em CH3CN e uma solução de (R)2-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-3-ciclohexil-propanoato de benzila (1,5 equivalente) (preparação descrita na WO 2006/127909) em CH3CN é adicionada. O fluoreto de césio (2 equivalentes) é adicionado e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 8 h. A mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com solução saturada resfriada de NaHCO3 e H2O resfriada, seca sobre MgSO:,, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em fase normal (sílica) para fornecer o composto 60.

[00355] Síntese do composto 61: À uma solução do composto 60 em CH2Cl2 são adicionados Pd(PPh3)1 (0,4 equivalente), ACOH (algumas gotas) e a mistura de reação é agitada sob argônio à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente é extraído por evaporação e o resíduo é coevaporado com tolueno (3X). A mistura de reação é dissolvida em piridina e o Ac2O é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 20 h à temperatura ambiente. O solvente é extraído por evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia em fase normal (sílica) para fornecer o composto 61.

[00356] Síntese do composto 62: À uma solução do composto 61 em CH2CL2 resfriada em um banho de gelo é adicionado o periodano de Dess- Martin (1,05 equivalente). A mistura de reação é agitada sob argônio até a conclusão. A mistura de reação é concentrada e purificada por cromatografia em fase normal (sílica) para fornecer o composto 62.

[00357] Síntese do composto 63: A uma mistura dos compostos 62 e etilenodiamina protegida com FMOC em DMSO é adicionado NaBH3;CN e algumas gotas de ACOH. A mistura de reação é agitada a 50 ºC durante 2 h. O solvente é extraído por evaporação e o resíduo é tratado com piperidina. Após a reação completa, o solvente é removido por evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto 63.

[00358] Síntese do composto 64: A uma solução do composto 26 em DMF são adicionados DIPEA (3 equivalentes) e HATU (1,5 equivalente) e a mistura de reação é agitada sob argônio à temperatura ambiente durante 10 min. Uma solução do composto 63 (1 equivalente) em DMF é adicionada e a mistura de reação é agitada sob argônio à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente é extraído por evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna em fase normal (sílica) para fornecer o composto

64.

[00359] Síntese do composto 65: A uma solução do composto 64 em dioxano-H2O (10:1) são adicionadas algumas gotas de ACOH seguidas por 10% de Pd-C. A mistura de reação é agitada sob hidrogênio (5SOpsi) durante 16h. A mistura de reação é filtrada através de um leito de Celite? e o solvente é removido. O resíduo é tratado com NaOMe a 0,1 N em MeOH durante 4 h e neutralizado com resina IR-120 (H*), filtrado e concentrado até a secura. O resíduo é purificado por HPLC (coluna em fase inversa C18) para fornecer o composto 65. EXEMPLO 9 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 68

[00360] Síntese do composto 67: A uma solução do composto 63 em DMSO são adicionados o composto 50 (1,2 equivalente) e NaABH3;CN (2 equivalentes). O pH é ajustado em -5 com AcOH e a mistura de reação é agitada a 50 ºC durante 8 h. O solvente é extraído por evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna em fase normal (sílica) para fornecer o composto 67.

[00361] Síntese do composto 68: O composto 68 é sintetizado partindo do composto 67 seguindo o procedimento que é descrito para a síntese do composto 65. EXEMPLO 10 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 69

[00362] Síntese do composto 69: O composto 69 é sintetizado partindo do composto 68 seguindo o procedimento que é descrito para a síntese do composto 28. EXEMPLO 11 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 71

[00363] Síntese do composto 70: O composto 70 é sintetizado partindo do composto 28 e 2-aminoetil amina seguindo o procedimento que é descrito para a síntese do composto 29.

[00364] Síntese do composto 71: O composto 71 é sintetizado partindo do composto 70 e composto 26 seguindo o procedimento que é descrito para a síntese do composto 30. EXEMPLO 12 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 74

[00365] Síntese do composto 72: A uma solução do composto 26 dissolvido em DMF resfriada em um banho de gelo é adicionada DIPEA (1,5 equivalente) seguida por HATU (1,1 equivalente). A mistura de reação é agitada no banho de gelo durante 15 minutos. Uma solução de etilenodiamina protegida com FMOC (1,1 equivalente) em DMF é adicionada. O banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. O solvente é removido e o resíduo é tratado com piperidina. Após a conclusão da reação a mistura é separada por cromatografia flash para produzir o composto 72.

[00366] Síntese do composto 73: O composto 72 é dissolvido em DMSO à temperatura ambiente. O carbonato de bis-para-nitrofenila (1 equivalente) é adicionado e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente até a conclusão. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia flash para produzir o composto 73.

[00367] Síntese do composto 74: O composto 73 e o composto 29 (1,1 equivalente) são dissolvidos em DMSO e agitados a 70ºC. Após a conclusão da reação, o solvente é removido e o resíduo é purificado por HPLC para produzir o composto 74. EXEMPLO 13 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 77

[00368] Síntese do composto 75: A uma solução do composto 26 dissolvido em DMF resfriada em um banho de gelo é adicionada DIPEA (1,5 equivalente) seguida por HATU (1,1 equivalente). A mistura de reação é agitada no banho de gelo durante 15 minutos. Uma solução de propargilamina (1,1 equivalente) em DMF é adicionada. O banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. O solvente é removido e o resíduo é separado por cromatografia flash para produzir o composto 75.

[00369] Síntese do composto 76: O composto 27 é combinado com 20 equivalentes de 2-azidoetilamina e agitado a 70ºC. Após a conclusão da reação a mistura é separada por cromatografia flash para produzir o composto 76.

[00370] Síntese do composto 77: À uma solução do composto 76 e do composto 77 em MeOH-dioxano é adicionada uma solução estoque de CuSO4 H2O e THPTA em H2O (0,2 equivalente). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 5 min e uma solução de ascorbato de sódio em H2O (2,4 equivalentes) é adicionada. A mistura de reação é agitada durante toda a noite e concentrada até a secura. O resíduo é purificado por HPLC para fornecer o composto 77. EXEMPLO 14 SÍNTESE PROFÉTICA DO COMPOSTO 78

[00371] Síntese do composto 78: A uma solução do composto 77 dissolvido em DMSO resfíriada em um banho de gelo é adicionada DIPEA (1,5 equivalente) seguida por HATU (1,1 equivalente). A mistura de reação é agitada no banho de gelo durante 15 minutos. A azetidina (1,1 equivalente) é adicionada. O banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. O solvente é removido e o resíduo é separado por HPLC para produzir o composto 78.

EXEMPLO 15 ATIVIDADE DA E-SELECTINA - ENSAIO DE LIGAÇÃO

[00372] O ensaio de inibição para selecionar e caracterizar antagonistas de E-selectina é um ensaio de ligação competitiva, que permite a determinação dos valores de ICso. A quimera de E-selectina/Ig foi imobilizado em placas de microtitulação de 96 poços através da incubação a 37ºC durante 2 horas. Para reduzir a ligação não específica, a albumina do soro bovino foi adicionada em cada poço e incubada à temperatura ambiente durante 2 horas. A placa foi lavada e diluições em série dos compostos de teste foram adicionadas nos poços na presença de conjugados de sLe? poliacrilamida biotinilada com estreptavidina/peroxidase de raiz forte e incubadas durante 2 horas à temperatura ambiente.

[00373] Para determinar a quantidade de sLeº ligada à E-selectina imobilizada após a lavagem, o substrato da peroxidase, 3,3,5,5' tetrametilbenzidina (TMB) foi adicionado. Após 3 minutos, a reação enzimática foi interrompida através da adição de H3PO04 e foi determinada a absorbância da luz em um comprimento de ondas de 450 nm. A concentração do composto de teste necessária para inibir a ligação em 50% foi determinada e relatada na forma do valor de ICso para cada antagonista da E-selectina que é mostrado na tabela abaixo.

Atividade Antagonista de E-Selectina STE Tm EXEMPLO 16

ATIVIDADE DA GALECTINA-3 - ENSAIO DE ELISA

[00374] Os antagonistas da galectina-3 foram avaliados em relação a sua capacidade de inibir a ligação da galectina-3 a uma estrutura de carboidrato de GalB1-3GlcNAc. O protocolo detalhado é como a seguir. Uma suspensão a 1 ug/mL de um polímero de GalB1-3GIcNAcB1-3GalB1-4GIcNAcB-PAA- biotina (Glycotech, número de catálogo 01-096) foi preparada. Uma alíquota de 100 uL do polímero foi adicionada nos poços de uma placa revestida com estreptavidina de 96 poços (R&D Systems, número de catálogo CPOO04). Uma alíquota de 100 uL de 1X Tris Buffered Saline (TBS, Sigma, número de catálogo TS912 - 10X) foi adicionada nos poços de controle. Foi permitido que o polímero se ligasse aos poços revestidos com estreptavidina durante 1,5 hora à temperatura ambiente. O conteúdo dos poços foi descartado e 200 uL de 1X TBS contendo 1% de albumina do soro bovino (BSA) foram adicionados em cada poço como um reagente de bloqueio e a placa foi mantida à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os poços foram lavados três vezes com 1X TBS contendo 0,1% de BSA. Uma diluição em série dos compostos de teste foi preparada em uma placa com fundo em V separada (Corning, número de catálogo 3897). Uma alíquota de 75 ul da concentração mais alta do composto a ser testado foi adicionada no primeiro poço em uma coluna da placa com fundo em V então 15 ul foram transferidos em série para 60 uL de 1X TBS ao longo do restante dos poços na coluna para gerar uma diluição em séria de 1 para 5. Uma alíquota de 60 uL de galectina-3 a 2 ug/mL (IBL, número de catálogo IBATGPO414) foi adicionada em cada poço na placa com fundo em V. Uma alíquota de 100 uL da mistura de galectina-3/composto de teste foi transferida da placa com fundo em V para dentro da placa de ensaio contendo o polímero GalbB1- 3SGlcNAc. Quatro conjuntos de poços de controle na placa de ensaio foram preparados em duplicatas contendo 1) tanto o polimero GalB1-3GlcNAc quanto a galectina-3, 2) nem o polimero nem a galectina-3, 3) galectina-3 apenas, sem polímero ou 4) polímero apenas, sem galectina-3. A placa foi gentilmente agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente.

Os poços foram lavados quatro vezes com TBS/0,1% de BSA.

Uma alíquota de 100 uL de anticorpo antigalectina-3 conjugado com peroxidase de raiz forte (R&D Systems, do kit DGAL30) foi adicionada em cada poço e a placa foi mantida à temperatura ambiente durante 1 hora.

Os poços foram lavados quatro vezes com TBS/0,1% de BSA.

Uma alíquota de 100 uL da solução de substrato TMB foi adicionada em cada poço.

A solução de substrato TMB foi preparada fazendo uma mistura 1:1 de TMB Peroxidase Substrate (KPL, número de catálogo 5120-0048) e Peroxidase Substrate Solution B (KPL, número de catálogo 5120-0037). A placa foi mantida à temperatura ambiente durante 10 a 20 minutos.

O desenvolvimento de cor foi interrompido através da adição de 100 uL de ácido fosfórico a 10% (RICCA Chemical Co., número de catálogo 5850-16). A absorbância em 450 nm (Aa4so) foi medida utilizando uma leitora de placas FlexStation 3 (Molecular Devices). Gráficos de A45o versus a concentração do composto de teste e as determinações de ICso foram feitos utilizando GraphPad Prism 6. Atividade Antagonista da Galectina-3

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado por que é pelo menos um inibidor de E- selectina—Ligante—inibidor de galectina-3, um pró-fármaco dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.

2. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que é escolhido dos compostos da Fórmula (1): Rô A. R Ó M Rº o o L Oo Oo no OH R? o

R OH

OH

HO pró-fármacos da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores, em que R' é escolhido de H, C1-8 alquila, Co-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, Co.8 haloalquenila, Co.8 haloalquinila x x

ND Nus Po N FR o A EV Ô É Ro, RW, “Sq ; x x Os RA Ro NO Nº | N NR' ds N s oA = /

N R , R' e NHR? grupos, em que n é escolhido de números inteiros que variam de 0 a 2,

R$ é escolhido de grupos H, C1-8 alquila, Ca-8 alquenila, C2-8 alquinila, Ca- 16 cicloalquilalquila e -C(=O)R7 e cada R7 é independentemente escolhido de grupos H, Cis alquilay, Cos alquenila, Cos alquinila, Ca16 cicloalquilalquila, Ce-18 arila e C1-13 heteroarila;

R? é escolhido de grupos -OH, -OY1!, halo, -NH2, -NY!Y2, — OC(=O)Y!, -NHC(=O)Y'! e -NHC(=O)NHY!, em que Y'! e Y?, que podem ser os mesmos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos C1-8 alquila, Co.8 alquenila, Co.8 alquinila, Ca-16 cicloalquilalquila, C2.12 heterociclila, Ce-18 arila e C1-13 heteroarila, em que Y'! e Yº podem se ligar junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel;

R3 é escolhido de grupos -CN, -CH2CN e -C(=O)Y3, em que Y3 é escolhido de grupos C1-8 alquila, Co.8 alquenila, Co.68 alquinila -OZ!, - NHOH, -NHOCH;3, -NHCN e —NZ!Z7?, em que Z! e 72º, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, Crs8 alquila, Cos alquenila, Cos alquinila,y, Cris haloalquila, Cos haloalquenila, C>-8 haloalquinila e C7-12 arilalquila, em que Z' e 7? podem se ligar junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel;

Rº? é escolhido de grupos H, C1.8 alquila, Cao.8 alquenila, Co-8 alquinila, C1-8 haloalquila, Co.8 haloalquenila, Co.8 haloalquinila, Ca-16 cicloalquilalquila e Ce-18 arila;

R5 é escolhido de grupos -CN, C1.68 alquila e C14 haloalquila;

M é escolhido de

Ho, R$ OH OH Rº x o Ho” OH R OH grupos, em que X é escolhido de O e S e R8º Rº, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos Cçe.18 arila, C1-13 heteroarila, C7.19 arilalquila, C7-19 arilalcóxi, C2a-14 heteroarilalquila, C2-14 heteroarilalcóxi e -NHC(=O)Y?, em que Yº é escolhido de grupos C1- 8 alquila, C2.12 heterociclila, Ce-18 arila e C1-13 heteroarila; e L é escolhido de grupos ligantes.

3. Composto, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que R' é escolhido de grupos C1+ alquila,

NX NEN

NR NON

N

O Rº e R)

4. Composto, de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por que R! é escolhido de metila, etila,

FA PN

NX NX Nº = =,

NH =

F ; e .

5. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 2 a 4, caracterizado por que R? é escolhido de grupos -OH, -OY1, -OC(=O)Y'! e —NHC(=O)Y!, em que Y! é escolhido de grupos C1is alquila, Ca16 cicloalquilalquila, C2-12 heterociclila, Ce-18 arila e C1-13 heteroarila.

6. Composto, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por que R? é escolhido de

O, O, O, O, FO dO d-O- o HN HN HAN SK ARO e NX :

7. Composto, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por que Rº? é escolhido de o O O, o HN so eso

8. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 2 a 7, caracterizado por que R3 é escolhido de grupos -C(=O)Y3, em que Yº é escolhido de grupos -OZ'! e -NZ!7?.

9. Composto, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que Z' e 7º, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila e C7-12 arilalquila.

10. Composto, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que R3 é escolhido de o o Í x xd sd NO N

OH NM o À o do N Ps

FE Fo, o o sd N N

O , and

11. Composto, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que R3 é escolhido de o o À is O mem o.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 2 a 11, caracterizado por que Rº é escolhido de grupos C1-8 alquila e Ca-16 cicloalquilalquila.

13. Composto, de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por que Rº é escolhido de propila e ciclohexilmetila.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 2 a 13, caracterizado por que R5 é escolhido de CN, CF;3 e metila.

15. Composto, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por que R5 é metila.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 2 a 15, caracterizado por que M é escolhido de grupos HO R$ º no” OH

17. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 2 a 15, caracterizado por que M é escolhido de grupos

OH OH Rº x o HO Rê OoH

18. Composto, de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por que Xéo.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicação 2 a 18, caracterizado por que pelo menos um de R$ e Rº é escolhido de grupos * E x —N

NON

E o o (Rº), ; (Rº), e RO, em que p é escolhido de números inteiros que variam de O a 5, q é escolhido de números inteiros que variam de O a 4, s é escolhido de números inteiros que variam de O a 2 e cada R!º é independentemente escolhido de grupos H, halo, -OH, -OY5, -OC(=O)Y*, C1-8 alquila, Cos alquenila, Cos alquinila, Ca16 cicloalquilalquila, Ce18 arila e Ciiz heteroarila, em que Yº é escolhido de C1-8g alquila, Ca-8 alquenila, Co-s alquinila, C1i.8 haloalquila, Co.8 haloalquenila, Co.8 haloalquinila, Ce-18 arila e C1.13 heteroarila.

20. Composto, de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por que pelo menos um de R$ e Rº é escolhido de FA ;

N NX AN =. N =, AÇÃO :

F o o ; F e F .

21. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 2 a 7, caracterizado por que é escolhido de compostos das Fórmulas a seguir:

O o — O. oH

HO LT R º ros oa É Oo Oo oH

HO no OH R' R S OoH

OH HO ;

O o — o DN Ho. LT R o Ho no O R' R fon

OH Ho ; O. OH F Ho. == R? NA ros oct SL o o OH Ho no R? 5 R UR or

OH Ho , o OQ F HO = R? N

NEN o o OH Ho no R? 5 R & or

OH HO ;

F

F Os, OH F HO =

L R N 4 NEN O Oo OH Ho no O Rº R (9) OH

OH HO e

F

F o OQ F HO. =

T R N wnEN o o OH

HO no O" R' 5 R Q oH oH HO .

22. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 2 a 7, caracterizado por que é escolhido de compostos das Fórmulas a seguir: o o — O. oH OH OH o x o R? HO Rº o o L Pp OH

TDOXAS no Rº o = 5 R & oH

OH O

HO

O, o — o N OH OH o x o R? Ho O Ro o L OH o o no OH R? on > R SÁ on OH o Ho

F o oH =— oH OH Ná N x o R? “N Ho Ro L N=N o 4 NOH TXAI > no OH R? 5 R 2X on

OH Ho

F À

F O. OD = OH OH Ná .N x o R? “N Ho Ro L N=N o 1 NOH o sv. N a HO R? 5 R fon

OH Ho

F À

R F

F O. oH — OH OH Ná .N x o R? “N HO 4 N—N R o o L uu NOH o ç NZ Ho R? R QL oH oH Ho F

F F e

F F

F o OD = OH OH Ná N x 2 R? “N Ho 4 N=N R o o L 4 NOH O o NÃ no R? 5 R QL oH oH Ho F

F F .

23. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por que o grupo ligante é escolhido de po Ari Mr O o o ul de xt ea Ad oo: Oo ; H ; H ;

N H *r oDANNA o O nd *r ON NT N L HH Ye

O

N * NV O N=N NA o.

24. Composto, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que é escolhido de

F

F O. OH O Ho NT o OBz MA) wEN Ho oH QL oH oH Ho e

F = oH oH Ná JN o Ss NHAc NEN o &S sd o 4 Ho do, F

OH Ho .

25. Composição, caracterizada por que compreende pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 24 e pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável adicional.

26. Método Para Tratamento e/ou Prevenção, de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde em que a inibição de E- selectina, galectina-3 ou funções mediadas por E-selectina e galectina-3 é útil, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 24.

27. Método Para Tratamento e/ou Prevenção, de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou um estado de saúde inflamatório, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1a

24.

28. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a

24.

29. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer de acordo com a Reivindicação 28, caracterizado por que o câncer é escolhido de cânceres de tumores sólidos.

30. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer de acordo com a Reivindicação 28, caracterizado por que o câncer é escolhido de cânceres ósseos, cânceres colorretais e cânceres pancreáticos.

31. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer de acordo com a Reivindicação 28, caracterizado por que o câncer é escolhido de cânceres de tumores líquidos.

32. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer de acordo com a Reivindicação 28, caracterizado por que o câncer é escolhido de leucemia mielogênica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogênica crônica e mieloma múltiplo.

33. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma (a) uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 24 e (bj) pelo menos uma terapia escolhida de (i) quimioterapia e (ii) radioterapia.

34. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Metástase de Células Cancerosas, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 24.

35. Método Para Inibir infiltração de Células Cancerosas, no figado, nos nódulos linfáticos, nos pulmões, nos ossos e/ou na medula óssea,

caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a

24.

36. Método Para Melhorar Sobrevivência de Células Tronco Hematopoiéticas, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 24.

37. Método Para Melhorar Sobrevivência de Células Tronco Hematopoiéticas, de acordo com a Reivindicação 36, caracterizado por que o indivíduo tem câncer e recebeu ou receberá quimioterapia e/ou radioterapia.

38. Método Para Mobilizar Células, partindo da medula óssea, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1a

24.

39. Método Para Mobilizar Células, de acordo com a Reivindicação 38, caracterizado por que as células são escolhidas de células hematopoiéticas e células tumorais.

40. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Mucosite, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1a

24.

41. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Mucosite, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por que a mucosite é escolhida de mucosite oral, mucosite esofágica e mucosite gastrointestinal.

42. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Mucosite, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por que o indivíduo que sofre de câncer de cabeça e pescoço, mama, pulmão, ovário, próstata, linfático, leucêmico e/ou gastrointestinal.

43. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Trombose, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a

24.

44. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Pelo Menos Uma Doença Cardiovascular ou Complicações Associadas à Mesma, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a

24.

45. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Pelo Menos Uma Doença Cardiovascular ou Complicações Associadas à Mesma, de acordo com a Reivindicação 44, caracterizado por que pelo menos uma doença cardiovascular é escolhida de aterosclerose e infarte do miocárdio.

46. Método Para Inibir Rejeição de Tecido Transplantado em Indivíduo, caracterizado por que o dito indivíduo é um receptor do tecido transplantado, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 24.

47. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Doença de Enxerto Versus Hospedeiro ou Complicações Associadas à Mesma,

24.

48. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Angiogênese Patológica, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 24.

49. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Angiogênese Patológica, de acordo com a Reivindicação 48, caracterizado por que a angiogênese patológica ocorre no olho.

50. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Angiogênese Patológica, de acordo com a Reivindicação 48, caracterizado por que a angiogênese patológica ocorre em um indivíduo com câncer.

51. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Sindrome Epilética, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a

24.

52. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Neurodegeneração, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1a

24.

53. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Neurodegeneração, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que a doença neurodegenerativa é uma a-sinucleinopatia.

54. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Fibrose, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a

24.

55. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Fibrose, de acordo com a Reivindicação 54, caracterizado por que a fibrose é fibrose pulmonar.

56. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Fibrose, de acordo com a Reivindicação 54, caracterizado por que a fibrose é fibrose cardíaca.

57. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Distúrbios do Figado ou Complicações Associadas aos Mesmos, caracterizado por que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita da mesma uma quantidade eficiente de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 24.

58. Método Para Tratamento e/ou Prevenção de Distúrbios do Figado ou Complicações Associadas aos Mesmos, de acordo com a Reivindicação 57, caracterizado por que o distúrbio do figado é esteatohepatite não alcoólica.

59. Uso de Composto, conforme definido na Reivindicação independente 1 e suas dependentes, escolhido a partir de compostos que compreendem um inibidor de E-selectina—Ligante—inibidor de galectina-3, um pró- fármaco dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado por que é na fabricação de medicamentos para tratar ou prevenir pelo menos um doença, distúrbio e/ou condição, onde a inibição das funções mediadas por E-selectina, galectina-3 ou E-selectina e galectina-3 é útil e/ou pelo menos uma doença inflamatória e/ou câncer e/ou cânceres de tumor sólido e/ou câncer de osso e/ou câncer de tumor líquido, e/ou leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide crônica e mieloma múltiplo e/ou metástase de células cancerígenas e/ou infiltração de células cancerígenas no fígado, linfonodos, pulmão, osso e/ou medula óssea e/ou mucosite e/ou mucosite oral, mucosite esofágica e mucosite gastrointestinal e/ou leucêmica linfática de cabeça e pescoço, mama, pulmão, ovário, próstata e/ou câncer gastrointestinal e/ou trombose e/ou doença cardiovascular ou complicações associadas a ela, e/ou aterosclerose e infarto do miocárdio e/ou rejeição de um tecido transplantado em um indivíduo e/ou enxerto versus doença do hospedeiro ou complicações associadas a ela, e/ou angiogênese patológica e/ou uma síndrome epiléptica e/ou neurodegeneração e/ou a-sinucleinopatia e/ou fibrose e/ou distúrbios ou complicações hepáticas associadas a ela e/ou esteatohepatite não alcoólica, além de melhorar a sobrevivência de células-tronco hematopoiéticas e/ou mobilizar células da medula óssea.

60. Uso de Composição, conforme definida na Reivindicação independente 25, compreendendo pelo menos um composto escolhido a partir de compostos que compreendem um inibidor de E-selectina— Ligante—inibidor de galectina-3, um pró-fármaco dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado por que é na fabricação de medicamentos para tratar ou prevenir pelo menos um doença, distúrbio e/ou condição, onde a inibição das funções mediadas por E-selectina, galectina-3 ou E-selectina e galectina-3 é útil e/ou pelo menos uma doença inflamatória e/ou câncer e/ou cânceres de tumor sólido e/ou câncer de osso e/ou câncer de tumor líquido, e/ou leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide crônica e mieloma múltiplo e/ou metástase de células cancerígenas e/ou infiltração de células cancerígenas no figado, linfonodos, pulmão, osso e/ou medula óssea e/ou mucosite e/ou mucosite oral, mucosite esofágica e mucosite gastrointestinal e/ou leucêmica linfática de cabeça e pescoço, mama, pulmão, ovário, próstata e/ou câncer gastrointestinal e/ou trombose e/ou doença cardiovascular ou complicações associadas a ela, e/ou aterosclerose e infarto do miocárdio e/ou rejeição de um tecido transplantado em um indivíduo e/ou enxerto versus doença do hospedeiro ou complicações associadas a ela, e/ou angiogênese patológica e/ou uma síndrome epiléptica e/ou neurodegeneração e/ou a-sinucleinopatia e/ou fibrose e/ou distúrbios ou complicações hepáticas associadas a ela e/ou esteatohepatite não alcoólica, além de melhorar a sobrevivência de células-tronco hematopoiéticas e/ou mobilizar células da medula óssea.