BR112021012482A2

BR112021012482A2 - C-glicosídeos inibidores de galectina-3

Info

Publication number: BR112021012482A2
Application number: BR112021012482-9A
Authority: BR
Inventors: John L. Magnani; John M. Peterson; Arun K. Sarkar; Yusufbhai U. VOHRA; Indranath Ghosh; Jason Noguiera
Original assignee: Glycomimetics, Inc.
Priority date: 2018-12-27
Filing date: 2019-12-26
Publication date: 2021-09-08
Also published as: WO2020139960A1; JP2022516075A; KR20210110645A; US11873317B2; CA3122321A1; US20220073555A1; CN113490665B; AU2019416330A1; EP3902797A1; CN113490665A

Abstract

c-glicosídeos inibidores de galectina-3. são divulgados compostos, composições e métodos para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou uma condição através da inibição da ligação da galectina-3 aos ligantes. por exemplo, os inibidores de galectina-3 são descritos e as composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um desses agentes são descritas.

Description

“C-GLICOSÍDEOS INIBIDORES DE GALECTINA-3”

RELATÓRIO DESCRITIVO

[0001] Este Pedido de Patente reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119(e) para o Pedido de Patente U.S. Provisório Nº. 62/927,192 depositado em 29 de outubro de 2019 e para o Pedido de Patente U.S. Provisório Nº. 62/785,588 depositado em 27 de dezembro de 2018, cujos pedidos de patentes são incorporados aqui como referência em sua totalidade.

[0002] São divulgados aqui compostos, composições e métodos para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou uma condição associada com a atividade da galectina-3 incluindo, por exemplo, doenças inflamatórias, fibrose e cânceres.

[0003] Quando um tecido for infectado ou danificado, o processo inflamatório direciona os leucócitos e outros componentes do sistema imunológico para o local da infecção ou lesão. Dentro deste processo, os leucócitos desempenham uma função importante no engolfamento e na digestão de micro-organismos. O recrutamento de leucócitos para o tecido infectado ou danificado é crítico para montar uma defesa imunológica eficiente.

[0004] As galectinas são proteínas com um domínio de reconhecimento de carboidrato característico (CRD) (Barondes, S. H., Cooper, D. N. W., Gitt, M. A. e Leffler, H. (1994). Galectins. Structure and function of a large family of animal lectins. J. Biol. Chem. 269:20807-20810; Leffler, H., Carlsson, S., Hedlund, M., Qian, Y. e Poirier, F. (2004) Introduction to galectins. Glycoconj. J. 19: 433-440). As subunidades de galectina podem conter um ou dois CRDs dentro de uma única cadeia peptídica. As galectinas com mono-CRDs podem ocorrer na forma de monômeros ou dímeros em vertebrados. A galectina-3 é um monômero em solução, mas pode se agregar e se tornar multimérica após o encontro com ligantes. As galectinas são sintetizados na forma de proteínas do citosol. Uma evidência sugere funções para galectinas na inflamação, na fibrose, no câncer e outros distúrbios (ver, por exemplo, US 7.638.623).

[0005] Uma função pró-inflamatória da galectina-3 é indicada por sua indução em células nos sítios inflamatórios, efeitos sobre as células imunológicas e redução da resposta inflamatória exibida em modelos com animais. A inflamação é uma resposta protetora do corpo aos organismos invasores e lesão no tecido. Entretanto, se não equilibrada, frequentemente esta também é destrutiva e ocorre como parte da patologia em muitas doenças. Por esse motive, há um enorme interesse médico na modulação farmacológica da inflamação mediada pela galectina-3.

[0006] Estudos imunohistoquímicos mostram a expressão alterada de certas galectinas no câncer. Uma evidência direta para uma função da galectina-3 no câncer vem de modelos com camundongos. Em linhagens de células tumorais pareadas (com expressão reduzida ou aumentada da galectina-3), a indução da galectina-3 fornece produz mais tumores e metástase e a supressão da galectina-3 produz menos tumores e metástases. Foi proposto que a galectina-3 aumenta o crescimento do tumor por ser antiapoptótica, promover angiogênese ou promover metástase afetando a adesão celular.

[0007] Foram identificados tanto moduladores naturais quanto sintéticos da galectina-3. Entretanto, os compostos naturais que foram identificados como ligantes de galectina-3 não são adequados para uso como componentes ativos nas composições farmacêuticas, porque foi relatado que estes têm atividade e especificidade baixas pelas galectinas e a galectina-3. Como produtos naturais são difíceis de produzir na forma de fármacos bem caracterizados e são suscetíveis à hidrólise ácida no estômago e à degradação enzimática. Em adição, os moduladores de galectina-3 naturais identificados anteriormente são grandes e hidrofílicos na natureza e não são facilmente absorvidos do trato gastrointestinal após a administração oral.

[0008] Consequentemente, há uma necessidade na técnica de inibidores da função mediada pela galectina-3. A presente divulgação pode satisfazer uma ou mais destas necessidades e/ou pode fornecer outras vantagens.

[0009] São divulgados compostos, composições e métodos para o tratamento e/ou a prevenção (isto é, redução da probabilidade de ocorrência ou recorrência) de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou uma condição em que a inibição da ligação da galectina-3 a um ou mais ligantes pode desempenhar um papel.

[0010] É divulgado pelo menos um composto escolhido dos compostos da Fórmula (I): , (I) pró-fármacos dos compostos da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores, em que R1, R2, R3, X e Y são definidos aqui.

[0011] Como utilizado aqui, “composto da Fórmula (I)” inclui compostos da Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I), pró-fármacos dos compostos da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis de pró-fármacos dos compostos da Fórmula (I).

[0012] Em algumas modalidades, são apresentadas composições que compreendem pelo menos um composto da Fórmula (I) e opcionalmente pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável adicional. Em algumas modalidades, as composições são composições farmacêuticas.

[0013] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou uma condição em que a inibição das funções mediadas pela galectina-3 é útil, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[0014] Na descrição a seguir, certos detalhes específicos são apresentados para fornecer um entendimento completo de várias modalidades. Entretanto, um perito na técnica entenderá que as modalidades divulgadas podem ser praticadas sem estes detalhes. Em outros casos, estruturas bem conhecidas não foram mostradas ou descritas em detalhes para evitar descrições desnecessariamente confusas das modalidades. Estas e outras modalidades se tornarão evidentes após a referência à descrição detalhada a seguir e aos desenhos em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0015] A FIG. 1 é um diagrama que ilustra a síntese dos Compostos 13 e 14.

[0016] A FIG. 2A é um diagrama que ilustra a síntese do Composto 16.

[0017] A FIG. 2B é um diagrama que ilustra a síntese do Composto 24.

[0018] A FIG. 3 é um diagrama que ilustra a síntese dos Compostos 40 e 41.

[0019] A FIG. 4 é um diagrama que ilustra a síntese do Composto 48.

[0020] A FIG. 5 é um diagrama que ilustra a síntese do Composto 49.

[0021] A FIG. 6 é um diagrama que ilustra a síntese do Composto 69.

[0022] São divulgados aqui inibidores de galectina-3, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos e métodos para a inibição de funções mediadas pela galectina-3 utilizando os mesmos. Os compostos e as composições da presente divulgação podem ser úteis para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou uma condição que pode ser tratada através da inibição da ligação da galectina-3 a um ou mais ligantes.

[0023] Em algumas modalidades, é divulgado pelo menos um composto escolhido dos compostos da Fórmula (I): , (I) pró-fármacos dos compostos da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores, em que R1 é escolhido de grupos –CN, –CH2CN e –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –OZ1, –NHOH, –NHOCH3, –NHCN e –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila, C2-12 heterociclila, C6-18 arila e C1-13 heteroarila, em que os grupos C2-12 heterociclila, C6-18 arila e C1-13 heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila, C6-18 arila, –OT1, –C(=O)OT1, – C(=O)NT1T2, -CN, -ST1, S(O)T1 e –SO2T1, em que T1 e T2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila ou T1 e T2 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel ou Z1 e Z2 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel; R2 é escolhido de grupos H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C2-8 haloalquenila, C2-8 haloalquinila, C4-16 cicloalquilalquila, C6-18 arila, C1-13 heteroarila, C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila, em que os grupos C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C2-8 haloalquenila, C2-8 haloalquinila, C4-16 cicloalquilalquila, C6-18 arila, C1-13 heteroarila, C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila, C6-18 arila, –OZ3, –C(=O)OZ3, –C(=O)NZ3Z4 e –SO2Z3, em que Z3 e Z4, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila ou Z3 e Z4 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel;

R3 é escolhido de grupos C6-18 arila e C1-13 heteroarila, em que os grupos C6-18 arila e C1-13 heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos R4, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, –C(=O)OZ5 e –C(=O)NZ5Z6, em que R4 é escolhido independentemente de grupos C6-18 arila opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo, C1-8 alquila, –OZ7, –C(=O)OZ7 e –C(=O)NZ7Z8, em que Z5, Z6, Z7 e Z8, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C1-8 alquila ou Z5 e Z6 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel e/ou Z7 e Z8 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel;

X é escolhido de –O–, –S–, –C– e –N(R5)–, em que R5 é escolhido de grupos H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C2- 8 haloalquenila e C2-8 haloalquinila;

Y é escolhido de grupos H, halo e –OZ9, em que Z9 é escolhido de grupos H e C1-8 alquila; e em que cada um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, T1 e T2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo e –OR6, em que R6 é escolhido independentemente de grupos H e C1-8 alquila.

[0024] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I é escolhido dos compostos da Fórmula (IA): , (IA) pró-fármacos da Fórmula (IA) e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.

[0025] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I é escolhido dos compostos da Fórmula (IA).

[0026] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I é escolhido dos compostos da Fórmula (IB): , (IB) pró-fármacos da Fórmula (IA) e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.

[0027] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I é escolhido dos compostos da Fórmula (IB).

[0028] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –CN, – CH2CN e –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –OZ1, –NHOH, –

NHOCH3, –NHCN e –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C1-8 alquila ou Z1 e Z2 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel.

[0029] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –OZ1, –NHOH, –NHOCH3, –NHCN e – NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C1-8 alquila ou Z1 e Z2 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel.

[0030] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –OZ1 e –NZ1Z2. Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –OZ1. Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –NZ1Z2.

[0031] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila, C2-12 heterociclila, C6-18 arila e C1-13 heteroarila.

[0032] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C1-8 alquila.

[0033] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C2-12 heterociclila, C6-18 arila e C1-13 heteroarila.

[0034] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C2-12 heterociclila.

[0035] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q,

em que Q é escolhido de grupos –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C6-18 arila.

[0036] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C1-13 heteroarila.

[0037] Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2 é H. Em algumas modalidades, cada um de Z1 e Z2 é H. Em algumas modalidades, apenas um de Z1 e Z2 é H. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C1-8 alquila, C2-12 heterociclila, C6-18 arila e C1-13 heteroarila. Em algumas modalidades, Z1 é H e Z2 é escolhido de grupos C1-8 alquila, C2-12 heterociclila, C6-18 arila e C1-13 heteroarila. Em algumas modalidades, Z1 é H e Z2 é escolhido de grupos C1-8 alquila. Em algumas modalidades, Z1 é H e Z2 é escolhido de grupos C2-12 heterociclila. Em algumas modalidades, Z1 é H e Z2 é escolhido de grupos C6-18 arila. Em algumas modalidades, Z1 é H e Z2 é escolhido de grupos C1-13 heteroarila.

[0038] Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C1- 8 alquila. Em algumas modalidades, cada um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C1-8 alquila. Em algumas modalidades, apenas um de Z1 e Z2 é escolhido de grupos C1-8 alquila. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C1-6 alquila. Em algumas modalidades, cada um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C1-6 alquila. Em algumas modalidades, apenas um de Z1 e Z2 é escolhido de grupos C1-6 alquila. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C1-4 alquila. Em algumas modalidades,

cada um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C1-4 alquila. Em algumas modalidades, apenas um de Z1 e Z2 é escolhido de grupos C1-4 alquila. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos metila, etila, propila e butila. Em algumas modalidades, cada um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos metila, etila, propila e butila. Em algumas modalidades, apenas um de Z1 e Z2 é escolhido de grupos metila, etila, propila e butila. Em algumas modalidades, Z1 é H e Z2 é escolhido de grupos metila, etila, propila e butila.

[0039] Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C2- 12 heterociclila. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C2-8 heterociclila. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C4-6 heterociclila.

[0040] Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C6- 18 arila. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C6- 12 arila. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, é escolhido independentemente de grupos C6- 10 arila.

[0041] Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos C1-13 heteroarila. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos C1-9 heteroarila. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos C1-5 heteroarila.

[0042] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de e .

[0043] Em algumas modalidades, R1 é .

[0044] Em algumas modalidades, R1 é .

[0045] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de , e .

[0046] Em algumas modalidades, R1 é .

[0047] Em algumas modalidades, R1 é .

[0048] Em algumas modalidades, R1 é .

[0049] Em algumas modalidades, R1 é escolhido de , , , , , , , , , , , , , ,

, , e .

[0050] Em algumas modalidades, R1 é .

[0051] Em algumas modalidades, R1 é .

[0052] Em algumas modalidades, R1 é .

[0053] Em algumas modalidades, R1 é .

[0054] Em algumas modalidades, R1 é .

[0055] Em algumas modalidades, R1 é .

[0056] Em algumas modalidades, R1 é .

[0057] Em algumas modalidades, R1 é .

[0058] Em algumas modalidades, R1 é .

[0059] Em algumas modalidades, R1 é

.

[0060] Em algumas modalidades, R1 é .

[0061] Em algumas modalidades, R1 é .

[0062] Em algumas modalidades, R1 é .

[0063] Em algumas modalidades, R1 é .

[0064] Em algumas modalidades, R1 é

.

[0065] Em algumas modalidades, R1 é .

[0066] Em algumas modalidades, R1 é .

[0067] Em algumas modalidades, R1 é .

[0068] Em algumas modalidades, R1 é .

[0069] Em algumas modalidades, R1 é

.

[0070] Em algumas modalidades, R1 é .

[0071] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos H, C1-8 alquila, C4-16 cicloalquilalquila, C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila, em que os grupos C1-8 alquila, C4-16 cicloalquilalquila, C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila, C6-18 arila, –OZ3, –C(=O)OZ3, –C(=O)NZ3Z4 e –SO2Z3, em que Z3 e Z4, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila ou Z3 e Z4 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel.

[0072] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos H, C1-8 alquila e C4-16 cicloalquilalquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos H, C1-4 alquila e C4-8 cicloalquilalquila. Em algumas modalidades, R2 é H. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C1-4 alquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos metila, etila, propila e butila. Em algumas modalidades, R2 é metila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C4-16 cicloalquilalquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C4-8 cicloalquilalquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de ciclohexilmetila e ciclopropilmetila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropilmetila.

[0073] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila, em que os grupos C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila não são substituídos. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila, em que os grupos C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila são substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila, C6-18 arila, –OZ3, –C(=O)OZ3 e –SO2Z3.

[0074] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C7-19 arilalquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C7-15 arilalquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C7-11 arilalquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C2-14 heteroarilalquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C4- 14 heteroarilalquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C2-10 heteroarilalquila. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C4-10 heteroarilalquila.

[0075] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C7-19 arilalquila, em que os grupos C7-19 arilalquila não são substituídos. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C7-11 arilalquila, em que os grupos C7-11 arilalquila não são substituídos.

[0076] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de , e .

[0077] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C7-19 arilalquila, em que os grupos C7-19 arilalquila são substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo. Em algumas modalidades, o grupo halo é escolhido independentemente de fluoro e cloro. Em algumas modalidades, pelo menos um grupo halo é fluoro. Em algumas modalidades, pelo menos um grupo halo é cloro.

[0078] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de , , , e .

[0079] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C7-19 arilalquila, em que os grupos C7-19 arilalquila são substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila e C6-18 arila. Em algumas modalidades, R2 é benzila, em que o benzila é substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila e C6-18 arila.

[0080] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de , , , e .

[0081] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C7-19 arilalquila, em que os grupos C7-19 arilalquila são substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos –OZ3, –C(=O)OZ3 e –SO2Z3, em que Z3 é escolhido independentemente de grupos H, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila. Em algumas modalidades, R2 é benzila, em que o benzila é substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos –OZ3, –C(=O)OZ3 e –SO2Z3. Em algumas modalidades, Z3 é escolhido de grupos H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila. Em algumas modalidades, Z3 é H. Em algumas modalidades, Z3 é escolhido de grupos C1-4 alquila. Em algumas modalidades, Z3 é metila. Em algumas modalidades, Z3 é escolhido de grupos C1-4 haloalquila. Em algumas modalidades, Z3 é –CF3.

[0082] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de , , , , , e .

[0083] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C2-14 heteroarilalquila, em que os grupos C2-14 heteroarilalquila não são substituídos. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C2-10 heteroarilalquila, em que os grupos C2-10 heteroarilalquila não são substituídos. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C4-14 heteroarilalquila, em que os grupos C4-14 heteroarilalquila não são substituídos. Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C4-10 heteroarilalquila, em que os grupos C4-10 heteroarilalquila não são substituídos.

[0084] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de grupos C2-14 heteroarilalquila, em que os grupos C2-14 heteroarilalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila, C6-18 arila, –OZ3, –C(=O)OZ3 e –SO2Z3, em que Z3 é escolhido independentemente de grupos H e C1-8 alquila. Em algumas modalidades, Z3 é escolhido de H e metila. Em algumas modalidades, Z3 é H. Em algumas modalidades, Z3 é metila.

[0085] Em algumas modalidades, R2 é escolhido de , , , , , e .

[0086] Em algumas modalidades, R3 é escolhido de grupos C1-13 heteroarila opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos R4 , C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, –C(=O)OZ5 e –C(=O)NZ5Z6. Em algumas modalidades, R3 é escolhido de grupos C1-13 heteroarila substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos R4, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, – C(=O)OZ5 e –C(=O)NZ5Z6. Em algumas modalidades, R3 é escolhido de grupos C2-6 heteroarila. Em algumas modalidades, R3 é escolhido de grupos C2-4 heteroarila.

[0087] Em algumas modalidades, R3 é escolhido de grupos C1-13 heteroarila opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de R4. Em algumas modalidades, R3 é escolhido de grupos C2-4 heteroarila opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de R4. Em algumas modalidades, R3 é escolhido de grupos C1-13 heteroarila substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de R4. Em algumas modalidades, R3 é escolhido de grupos C2-4 heteroarila substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de R4.

[0088] Em algumas modalidades, R4 é escolhido de grupos C6-18 arila opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo. Em algumas modalidades, R4 é escolhido de fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo. Em algumas modalidades, R4 é escolhido de grupos C6-18 arila substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo. Em algumas modalidades, R4 é escolhido de fenila substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo. Em algumas modalidades, pelo menos um grupo halo é fluoro.

[0089] Em algumas modalidades, R3 é escolhido de e .

[0090] Em algumas modalidades, R3 é .

[0091] Em algumas modalidades, R3 é .

[0092] Em algumas modalidades, X é escolhido de –C–, –O–, –S– e – N(R5)–, em que R5 é escolhido de grupos H, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila. Em algumas modalidades, X é –C–. Em algumas modalidades, X é –O–. Em algumas modalidades, X é –S–. Em algumas modalidades, X é –N(R5)– . Em algumas modalidades, R5 é escolhido de grupos H, C1-4 alquila e C1- 4 haloalquila. Em algumas modalidades, R5 é H. Em algumas modalidades, R5 é escolhido de grupos C1-4 alquila.

[0093] Em algumas modalidades, Y é H. Em algumas modalidades, Y é escolhido de grupos halo. Em algumas modalidades, Y é fluoro. Em algumas modalidades, Y é escolhido de grupos –OZ9. Em algumas modalidades, Z9 é escolhido de grupos H e C1-4 alquila. Em algumas modalidades, Y é –OH. Em algumas modalidades, Y é –OMe.

[0094] Em algumas modalidades, cada um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, T1 e T2 é não substituído. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, T1 e T2 é substituído. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, T1 e T2 é substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo e –OR6. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, T1 e T2 é substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, T1 e T2 é substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos –OR6.

[0095] Em algumas modalidades, cada um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 e Z9 é não substituído. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 e Z9 é substituído. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 e Z9 é substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo e –OR6. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 e Z9 é substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo. Em algumas modalidades, pelo menos um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 e Z9 é substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos –OR6. Em algumas modalidades, R6 é H. Em algumas modalidades, R6 é escolhido independentemente de grupos C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R6 é escolhido independentemente de grupos C1-4 alquila. Em algumas modalidades, R6 é escolhido independentemente de grupos metila, etila, propila e butila. Em algumas modalidades, o grupo halo é fluoro.

[0096] Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da Fórmula (I). Tais composições farmacêuticas são descritas em maiores detalhes aqui. Estes compostos e composições podem ser utilizados nos métodos descritos aqui.

[0097] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou uma condição em que a inibição de funções mediadas pela galectina-3 pode ser útil, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[0098] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou uma condição inflamatória em que a adesão e/ou a migração de células ocorre na doença, no distúrbio e/ou na condição, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[0099] Em algumas modalidades, é divulgado um método para regulação da difusão, da compartimentalização e/ou da endocitose de glicoproteínas e/ou glicolipídeos da membrana plasmática, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00100] Em algumas modalidades, um método para regulação da seleção, da ativação e/ou interrupção de células T, sinalização de receptor de quinase e/ou da funcionalidade de receptores de membrana, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00101] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos uma fibrose, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, o pelo menos um composto da Fórmula (I) inibe a formação de treliça entre a galectina-3 e ligantes glicosilados.

[00102] Em alguma modalidade, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de um câncer, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da

Fórmula (I). Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) pode ser administrada em associação à (isto é, como uma terapia adjunta, que é também chamada de adjunctive therapy) quimioterapia e/ou à radioterapia.

[00103] A quimioterapia e/ou a radioterapia podem ser referidas como a terapia antitumor ou anticâncer primária que está sendo administrada ao indivíduo para tratar o câncer particular. Em algumas modalidades, um método para redução (isto é, inibição, diminuição) de quimiossensibilidade e/ou radiossensibilidade de células tronco hematopoiéticas (HSC) ao(s) fármaco(s) quimioterapêutico(s) e/ou radioterapia, respectivamente, é divulgado, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00104] Em algumas modalidades, é fornecido um método para aumento (isto é, promoção) de sobrevivência de células tronco hematopoiéticas, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita do mesmo de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00105] Em algumas modalidades, é divulgado um método para redução da probabilidade de ocorrência de metástase de células cancerosas (também chamadas aqui de células tumorais) em um indivíduo que necessita do mesmo é divulgado, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00106] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos um câncer em que as células cancerosas podem deixar o sítio primário, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Um sítio primário pode ser, por exemplo, tecido sólido (por exemplo, mama ou próstata) ou a corrente sanguínea.

[00107] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos um câncer em que é desejável para mobilizar as células cancerosas de um local para dentro da corrente sanguínea e/ou reter as células cancerosas na corrente sanguínea, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00108] Em algumas modalidades, é divulgado um método para redução da probabilidade de ocorrência de infiltração de células cancerosas na medula óssea, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00109] Em algumas modalidades, é divulgado um método para liberação das células no sangue circulante e para aumento da retenção das células no sangue é divulgado, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, o método inclui ainda a coleta das células liberadas. Em algumas modalidades, a coleta das células liberadas utiliza aferese. Em algumas modalidades, as células liberadas são células tronco (por exemplo, células progenitoras da medula óssea). Em algumas modalidades, o G-CSF é administrado ao indivíduo.

[00110] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção da inibição de pontos de verificação de células T em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00111] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de trombose, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00112] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença, um distúrbio e/ou uma condição cardiovascular, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00113] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de aterosclerose, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00114] Em algumas modalidades, é divulgado um método para a inibição da rejeição de tecido transplantado, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00115] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de angiogênese patológica, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I)

e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00116] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de uma síndrome epilética, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita do mesmo de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00117] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença neurodegenerativa, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00118] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de α-sinucleinopatias, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00119] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e prevenção de uma doença ou uma condição fibrosante, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00120] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e prevenção de síndrome de obstrução sinusoidal (SOS) ou complicações associadas à mesma, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00121] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) pode ser utilizada para a preparação e/ou a manufatura de um medicamento para uso no tratamento e/ou na prevenção de pelo menos uma das doenças, dos distúrbios e/ou das condições descritas aqui.

[00122] Sempre que um termo no Relatório Descritivo for identificado como uma faixa (por exemplo, C1-4 alquila) ou “que varia de”, a faixa divulga e inclui independentemente cada elemento da faixa. Como um exemplo não limitante, os grupos C1-4 alquila incluem, independentemente, grupos C1 alquila, grupos C2 alquila, grupos C3 alquila e grupos C4 alquila. Como outro exemplo não limitante, “n é um número inteiro que varia de 0 a 2” inclui, independentemente, 0, 1 e 2.

[00123] É pretendido que os termos “pelo menos um” e “um ou mais” sejam sinônimos para se referirem a não menos que um, mas possivelmente mais, tal como um, dois, três etc. Por exemplo, o termo “pelo menos um C1-4 alquila” se refere a um ou mais grupos C1-4 alquila, tal como um grupo C1-4 alquila, dois grupos C1-4 alquila etc.

[00124] O termo “alquila” inclui grupos de hidrocarbonetos retos, ramificados e cíclicos saturados (também identificados como cicloalquila), primários, secundários e terciários. Exemplos não limitantes de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, butila, secbutila, isobutila, tertbutila, ciclobutila, 1- metilbutila, 1,1-dimetilpropila, pentila, ciclopentila, isopentila, neopentila, ciclopentila, hexila, isohexila e ciclohexila. A não ser que seja citado especificamente o contrário no Relatório Descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído.

[00125] O termo “alquenila” inclui grupos de hidrocarbonetos retos, ramificados e cíclicos que compreendem pelo menos uma ligação dupla. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Exemplos não limitantes de grupos alquenila incluem vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila,

butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etilhexenila e ciclopent-1-en-1- ila. A não ser que seja citado especificamente o contrário no Relatório Descritivo, um grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído.

[00126] O termo “alquinila” inclui grupos de hidrocarbonetos retos e ramificados que compreendem pelo menos uma ligação tripla. A ligação tripla de um grupo alquinila pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Exemplos não limitantes de grupos alquinila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila. A não ser que seja citado especificamente o contrário no Relatório Descritivo, um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído.

[00127] O termo “arila” inclui grupos de sistemas de anéis de hidrocarboneto que compreendem pelo menos 6 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. O grupo arila pode ser um sistema de anéis monocíclicos, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em pontes. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem grupos arila derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. A não ser que seja citado especificamente o contrário no Relatório Descritivo, um grupo arila pode ser opcionalmente substituído.

[00128] Os termos “antagonista de galectina-3”, “inibidor de galectina- 3” e “inibidores de galectina-3” são utilizados aqui de forma intercambiável e incluem apenas inibidores de galectina-3, bem como inibidores de galectina-3 e uma ou mais outra galectina, tais como galectina-1, galectina-2, galectina-4, galectina-5, galectina-6, galectina- 7, galectina-8, galectina-9, galectina-10, galectina-11 e galectina-12.

[00129] O termo “glicomimético” inclui qualquer composto de carboidrato que ocorre naturalmente ou que não ocorre naturalmente em que pelo menos um substituto foi substituído ou pelo menos um anel foi modificado (por exemplo, a substituição do carbono por um oxigênio do anel), para produzir um composto que não é completamente carboidrato.

[00130] O termo “halo” ou “halogênio” inclui fluoro, cloro, bromo e iodo.

[00131] O termo “haloalquila” inclui grupos alquila, que são definidos aqui, substituídos por pelo menos um halogênio, como é definido aqui. Exemplos não limitantes de grupos haloalquila incluem trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila e 1,2-dibromoetila. Um “fluoroalquila” é um haloalquila em que pelo menos um halogênio é fluoro. A não ser que seja citado especificamente o contrário no Relatório Descritivo, um grupo haloalquila pode ser opcionalmente substituído.

[00132] O termo “haloalquenila” inclui grupos alquenila, que são definidos aqui, substituídos por pelo menos um halogênio, que é definido aqui. Exemplos não limitantes de grupos haloalquenila incluem fluoroetenila, 1,2-difluoroetenila, 3-bromo-2-fluoropropenila e 1,2-dibromoetenila. Um “fluoroalquenila” é um haloalquenila substituído por pelo menos um grupo fluoro. A não ser que seja citado especificamente o contrário no Relatório Descritivo, um grupo haloalquenila pode ser opcionalmente substituído.

[00133] O termo “haloalquinila” inclui grupos alquinila, como são definidos aqui, substituídos por pelo menos um halogênio, que é definido aqui. Exemplos não limitantes incluem fluoroetinila, 1,2-difluoroetinila, 3-bromo-2-fluoropropinila e 1,2-dibromoetinila. Um “fluoroalquinila” é um haloalquinila em que pelo menos um halogênio é fluoro. A não ser que seja citado especificamente o contrário no Relatório Descritivo, um grupo haloalquinila pode ser opcionalmente substituído.

[00134] O termo “heteroarila” inclui grupos de anéis de 5 a 14 membros que compreendem 1 a 13 átomos de carbono do anel e 1 a 6 heteroátomos do anel cada um escolhido independentemente de N, O e S e pelo menos um anel aromático. A não ser que seja citado especificamente o contrário no Relatório Descritivo, o grupo heteroarila pode ser um sistema de anéis monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em pontes; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila pode ser opcionalmente oxidado; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Exemplos não limitantes incluem azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzo- dioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é, tienila). A não ser que seja citado especificamente o contrário no Relatório Descritivo, um grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído.

[00135] A não ser que seja citado especificamente o contrário no Relatório Descritivo, substituintes podem ser opcionalmente substituídos.

[00136] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” inclui tanto sais de adição ácida quanto básica. Exemplos não limitantes de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, metano sulfonatos, formatos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salilatos e ascorbatos. Exemplos não limitantes de sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de sódio, potássio, lítio, amônio (substituído e não substituído), cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem, por exemplo, ser obtidos utilizando procedimentos padronizados bem conhecidos no campo dos compostos farmacêuticos.

[00137] O termo “pró-fármaco” inclui compostos que podem ser convertidos, por exemplo, sob condições fisiológicas ou por solvólise, em um composto biologicamente ativo descrito aqui. Assim, o termo “pró- fármaco” inclui precursores metabólicos dos compostos descritos aqui que são farmaceuticamente aceitáveis. Uma discussão sobre pró- fármacos pode ser encontrada, por exemplo, em Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. O termo “pró-fármaco” também inclui carreadores ligados de forma covalente que liberam o(s) composto(s) ativo(s) que é(são) descrito(s) aqui in vivo quanto tal pró-fármaco for administrado a um indivíduo. Exemplos não limitantes de pró-fármacos incluem derivados de éster e amida de grupos funcionais de hidróxi, carbóxi, mercapto e amino nos compostos descritos aqui.

[00138] O termo “substituído” inclui a situação na qual, em qualquer um dos grupos descritos acima, pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo que não é de hidrogênio tal como, por exemplo, um átomo de halogênio tal como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos tioalquila, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e grupos triarilsilila; e outros heteroátomos em vários outros grupos. “Substituído” também inclui a situação na qual, em qualquer um dos grupos anteriores, pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) com um heteroátomo tal como oxigênio em grupos oxo, carbonila, carboxila e éster; e nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas.

[00139] A presente divulgação inclui dentro de seu âmbito todos os isômeros geométricos possíveis, por exemplo, isômeros Z e E (isômeros cis e trans), dos compostos bem como todos os isômeros ópticos possíveis, por exemplo, diastereoisômeros e enanciômeros, dos compostos. Além disso, a presente divulgação inclui em seu âmbito tanto isômeros individuais quanto quaisquer misturas dos mesmos, por exemplo, misturas racêmicas. Os isômeros individuais podem ser obtidos utilizando as formas isoméricas correspondentes do material de partida ou podem ser separados após a preparação do composto final de acordo com métodos de separação convencionais. Para a separação de isômeros ópticos, por exemplo, enanciômeros, partindo da mistura dos mesmos podem ser utilizados métodos de resolução convencionais, por exemplo, cristalização fracionada.

[00140] A presente divulgação inclui dentro de seu âmbito todos os tautômeros possíveis, além disso, a presente divulgação inclui em seu âmbito tanto os isômeros individuais quanto quaisquer misturas dos mesmos.

[00141] Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados como mostrado nas FIG. 1 até 5. É entendido que um perito comum na técnica pode ser capaz de produzir estes compostos através de métodos similares ou através da combinação de outros métodos conhecidos por um perito comum na técnica. Deve ser entendido que um perito comum na técnica seria capaz de produzir outros compostos da Fórmula (I) não ilustrados especificamente aqui através da utilização de componentes iniciais apropriados e da modificação dos parâmetros da síntese quando necessário. Em geral, os componentes iniciais podem ser obtidos de fornecedores tais como Sigma Aldrich, Alfa Aesar, Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem USA etc. e/ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas pelos peritos comuns na técnica (ver, por exemplo,

Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) e/ou preparados como descrito aqui.

[00142] Também será considerado pelos peritos na técnica que nos processos descritos aqui pode ser necessário que os grupos funcionais de compostos intermediários sejam protegidos através de grupos protetores adequados, mesmo que não seja especificamente descrito. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos protetores adequados para hidróxi incluem, mas não são limitados a trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t- butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetrahidropiranila, benzila e similares. Os grupos protetores adequados para amino, amidino e guanidino incluem, mas não são limitados a t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Os grupos protetores adequados para mercapto incluem, mas não são limitados a -C(O)R” (em que R” é alquila, arila ou arilalquila), p-metoxibenzila, tritila e similares. Os grupos protetores adequados para ácido carboxílico incluem, mas não são limitados a alquil, aril ou arilalquil ésteres. Os grupos protetores podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padronizadas, que são conhecidas por um perito na técnica e como descrito aqui. O uso de grupos protetores é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Como um perito na técnica poderia considerar, o grupo protetor também pode ser uma resina polimérica tal como uma resina de Wang, uma resina de Rink ou uma resina de 2-clorotritil-cloreto.

[00143] Reagentes análogos aos descritos aqui podem ser identificados através dos índices de reagentes químicos conhecidos preparados através do Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como através de bases de dados on-line (a American Chemical Society, Washington, D.C., pode ser contactada para mais detalhes). Os reagentes químicos que são conhecidos, mas não estão disponíveis comercialmente em catálogos podem ser preparados por laboratórios de síntese química customizada, nos quais muitos dos laboratórios de suprimento químico padronizados (por exemplo, os listados anteriormente) fornecem serviços de síntese customizada. Uma referência para a preparação e a seleção de sais farmacêuticos da presente divulgação é P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

[00144] Os métodos conhecidos por um perito comum na técnica podem ser identificados através de vários livros, artigos e bancos de dados de referência. Os livros e tratados de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos da presente divulgação ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations”, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Livros e tratados de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos da presente divulgação ou fornecem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0- 471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471- 93022-9; Quin, L.D. et al. “A Guide to Organophosphorus Chemistry” (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471- 19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.

[00145] A atividade biológica de um composto descrito aqui pode ser determinada, por exemplo, através da realização de pelo menos um estudo in vitro e/ou in vivo praticado de forma rotineira na técnica e descrito aqui ou na técnica. Ensaios in vitro incluem sem limitação ensaios de ligação, ensaios imunológicos, ensaios de ligação competitiva e ensaios de atividade baseados em células.

[00146] Um ensaio de inibição pode ser utilizado para verificar antagonistas da galectina-3. Por exemplo, pode ser realizado um ensaio para caracterizar a capacidade de um composto descrito aqui de inibir interações da galectina-3 com uma estrutura de carboidrato de Galβ1- 3GlcNAc. O ensaio de inibição pode ser um ensaio de ligação competitiva, que permite a determinação de valores de IC50. Com a finalidade de exemplo, um polímero de Galβ1-3GlcNAc pode ser imobilizado sobre uma matriz; pode ser adicionada uma composição para reduzir a ligação não específica; o polímero de Galβ1-3GlcNAc imobilizado pode ser colocado em contato com o composto candidato na presença do grupo de galectina- 3 sob condições e ao longo de um período de tempo suficiente para permitir que a galectina-3 se ligue ao polímero de Galβ1-3GlcNAc imobilizado; o polímero de Galβ1-3GlcNAc imobilizado pode ser lavado; e a quantidade de galectina-3 ligada ao polímero de Galβ1-3GlcNAc imobilizado pode ser detectada. Variações destas etapas podem ser facilmente e rotineiramente realizadas por um perito comum na técnica.

[00147] As condições para um ensaio em particular incluem temperatura, tampões (incluindo sais, cátions, meios) e outros componentes que mantêm a integridade de qualquer célula utilizada no ensaio e do composto, com os quais um perito comum na técnica estará familiarizado e/ou que podem ser facilmente determinados. Um perito comum na técnica também considera que controles apropriados podem ser projetados e incluídos quando são realizados os métodos in vitro e os métodos in vivo descritos aqui.

[00148] A origem de um composto que é caracterizado por pelo menos um ensaio e técnicas descritas aqui e na técnica pode ser uma amostra biológica que é obtida de um indivíduo que foi tratado com o composto. As células que podem ser utilizadas no ensaio também podem ser fornecidas em uma amostra biológica. Uma “amostra biológica” pode incluir uma amostra de um indivíduo e pode ser uma amostra de sangue (da qual o soro ou o plasma pode ser preparado), uma amostra de biópsia, um ou mais fluidos corporais (por exemplo, lavagem pulmonar, ascitos, lavagens de mucosa, fluido sinovial, urina), medula óssea, nódulos linfáticos, explante de tecido, cultura de órgão ou qualquer outro tecido ou preparação celular proveniente do indivíduo ou uma fonte biológica. Uma amostra biológica pode incluir ainda a preparação de tecido ou células em que a integridade morfológica ou o estado físico foi perturbado, por exemplo, por dissecação, dissociação, solubilização, fracionamento, homogeneização, extração bioquímica ou química, pulverização, liofilização, tratamento com ultrassom ou quaisquer outros meios de processamento de uma amostra derivada de um indivíduo ou uma fonte biológica. Em algumas modalidades, o indivíduo ou a fonte biológica pode ser um ser humano ou um animal não humano, uma cultura de células primárias (por exemplo, células imunológicas) ou uma linhagem de células adaptada à cultura, incluindo, mas não limitada a linhagens de células engenheiradas geneticamente que podem conter sequências de ácidos nucleicos integradas no cromossomo ou recombinantes epissomais, linhagens de células imortalizadas ou que podem ser imortalizadas, linhagens de células híbridas com células somáticas, linhagens de células diferenciadas ou que podem ser diferenciadas, linhagens de células transformadas e similares.

[00149] Como descrito aqui, os métodos de caracterização de antagonistas de galectina-3 incluem estudos com modelo com animais. Exemplos não limitantes de modelos com animais para cânceres líquidos utilizados na técnica incluem mieloma múltiplo (ver, por exemplo, DeWeerdt, Nature 480:S38–S39 (15 December 2011) doi:10.1038/480S38a; Published online 14 December 2011; Mitsiades et al., Clin. Cancer Res. 2009 15:1210021 (2009)); leucemia mieloide aguda (AML) (Zuber et al., Genes Dev. 2009 April 1; 23(7): 877–889). Modelos com animais para leucemia linfoblástica aguda (ALL) foram utilizados por peritos comuns na técnica durante mais de duas décadas. Vários exemplos de modelos com animais para cânceres de tumores sólidos são utilizados rotineiramente e são bem conhecidos pelos peritos comuns na técnica.

[00150] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um destes compostos podem ser úteis nos métodos para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou um distúrbio que pode ser tratado através da inibição de pelo menos uma atividade da galectina-3 (e/ou inibição da ligação da galectina-3 ao(s) ligante(s), que por sua vez inibe uma atividade biológica).

[00151] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser úteis nos métodos para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos uma doença inflamatória. A inflamação compreende a reação do tecido vivo vascularizado à lesão. Com a finalidade de exemplo, embora a adesão de células mediada pela galectina-3 possa ser importante para a resposta imunológica anti-infecciosa do corpo, em outras circunstâncias, a adesão de células mediada pela galectina-3 pode ser indesejável ou excessiva, resultando em lesão e/ou formação de cicatriz no tecido ao invés do reparo. Por exemplo, muitas patologias (tais como doenças autoimunes e inflamatórias, danos por choque e reperfusão) envolvem adesão anormal de células brancas do sangue. Portanto, a inflamação afeta os vasos sanguíneos e os tecidos adjacentes em resposta a uma lesão ou um estímulo anormal por um agente físico, químico ou biológico. Exemplos de doenças, distúrbios ou condições inflamatórias incluem, sem limitação, dermatite, eczema crônico, psoríase, esclerose múltipla, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença do enxerto versus hospedeiro, septicemia, diabetes, aterosclerose, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica progressiva, escleroderma, síndrome coronariana aguda, reperfusão isquêmica, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, endometriose, glomerulonefrite, miastenia grave, fibrose pulmonar idiopática, asma, reação alérgica, síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS) ou outra lesão pulmonar mediada por leucócitos, vasculite ou miosite inflamatória autoimune. Outras doenças e distúrbios para os quais os compostos descritos aqui podem ser úteis para o tratamento e/ou a prevenção de incluem circulação coronariana hiperativa, infecção microbiana, metástase de câncer, trombose, ferimentos, queimaduras, lesão na medula espinhal, distúrbios de membrana mucosa do trato digestivo (por exemplo, gastrite, úlceras), osteoporose, osteoartrite, choque séptico, choque traumático, derrame, nefrite, dermatite atópica, lesão causada por congelamento, síndrome de dispneia no adulto, colite ulcerativa, diabetes e lesão por reperfusão após episódios sistêmicos, prevenção de restenose associada com colocação de stent vascular e para angiogênese indesejável, por exemplo, angiogênese associada ao crescimento de tumor.

[00152] Como discutido em detalhe aqui, uma doença ou um distúrbio que será tratado ou prevenido é um câncer e metástase relacionada e inclui cânceres que compreendem tumor(es) sólido(s) e cânceres que compreendem tumor(es) líquido(s). Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser úteis nos métodos para prevenção e/ou tratamento de câncer. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto pode ser utilizado para o tratamento e/ou a prevenção de metástase e/ou para a inibição (atraso, retardo ou prevenção) de metástase de células cancerosas.

[00153] Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrado a um paciente com câncer em remissão. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrada na forma de uma vacina para câncer para estimular linfócitos que se infiltram na medula (“MILs”) em um paciente com câncer ou um sobrevivente com câncer para prevenir a reincidência.

[00154] Em algumas modalidades, é divulgado um método de tratamento de câncer e/ou de prevenção de uma reincidência de câncer, em que o método compreende a administração a um paciente que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I), em que a quantidade de composto da Fórmula (I) administrada é suficiente para mobilizar MILs do paciente para o sangue periférico.

[00155] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de câncer e/ou de prevenção de uma reincidência de câncer que compreende a administração a um paciente doador de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) em uma quantidade suficiente para mobilizar os MILs do paciente para fora da medula (por exemplo, para o sangue periférico), recuperando MILS (por exemplo, recuperando os mesmos do sangue periférico) e o transplante de pelo menos uma parte da população celular de MIL para o paciente doador ou outro paciente. Em algumas modalidades, a população celular de MIL é expandida ex vivo antes do transplante.

[00156] Em algumas modalidades, é fornecido um método de prevenção de câncer é que compreende a administração a um paciente doador de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) em uma quantidade suficiente para mobilizar os MILs do paciente para fora da medula óssea (por exemplo, para o sangue periférico), a recuperação dos MILs (por exemplo, recuperando os mesmos do sangue periférico) e o transplante de pelo menos uma parte da população celular de MIL para um indivíduo (por exemplo, um paciente que não tem câncer, um paciente que sofre de uma forma ou um tipo de câncer diferente daquele do paciente doador etc.). Em algumas modalidades, a população celular de MIL é expandida ex vivo antes do transplante.

[00157] Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser utilizados para diminuir (isto é, reduzir) a probabilidade de ocorrência de metástase de células cancerosas em um indivíduo (isto é, sujeito, paciente) que necessita disso. Os compostos da presente divulgação e as composições, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser utilizados para diminuir (isto é, reduzir) a probabilidade de ocorrência de infiltração de células cancerosas na medula óssea em um indivíduo que necessita disso. Os indivíduos (ou sujeitos) que necessitam destes tratamentos incluem indivíduos que foram diagnosticados com um câncer, que inclui cânceres que compreendem tumor(es) sólido(s) e cânceres que compreendem tumor(es) líquido(s).

[00158] Exemplos não limitantes de cânceres incluem cânceres colorretais, cânceres de fígado, cânceres gástricos, cânceres de pulmão, cânceres de cérebro, cânceres renais, cânceres de bexiga, cânceres da tireoide, cânceres de próstata, cânceres de ovário, cânceres cervicais, cânceres uterinos, cânceres endometriais, melanomas, cânceres de mama e cânceres pancreáticos. Tumores líquidos podem ocorrer no sangue, na medula óssea, no tecido similar à esponja macio no centro da maioria dos ossos e nos nódulos linfáticos e incluem leucemias (por exemplo, AML, ALL, CLL e CML), linfomas e mielomas (por exemplo, mieloma múltiplo). Linfomas incluem linfoma de Hodgkin, que é marcado pela presença de um tipo de célula chamada célula de Reed-Sternberg e linfomas não Hodgkin, que incluem um grupo diverso grande de cânceres de células do sistema imunológico. Linfomas não Hodgkin podem ser adicionalmente divididos em cânceres que têm um curso indolente (crescimento lento) e aqueles que têm um curso agressivo (crescimento rápido) e cujos subtipos respondem ao tratamento de maneira diferente.

[00159] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser administrados na forma de uma terapia adjunta à quimioterapia e/ou à radioterapia, que é(estão) sendo fornecida(s) para o indivíduo como terapia primária para tratamento do câncer. A quimioterapia e/ou a radioterapia que pode ser administrada depende de vários fatores incluindo o tipo de câncer, a localização do(s) tumor(es), o estágio do câncer, a idade e o gênero e a condição de saúde geral do indivíduo. Um perito comum na técnica médica pode determinar facilmente o regime de quimioterapia e/ou o regime de radioterapia apropriado para o indivíduo que precisa. O perito comum na técnica médica também pode determinar, com o auxílio de estudos pré-clínicos e clínicos, quando o composto da presente divulgação ou a composição farmacêutica, que compreende pelo menos um desses compostos, deve ser administrada, o seja, se o composto ou a composição deve ser administrada antes, junto ou subsequentemente a um ciclo de tratamento primário de quimioterapia ou radiação.

[00160] Em algumas modalidades, é divulgado um método para a inibição da ativação de células estreladas hepáticas e/ou pancreáticas, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00161] Em algumas modalidades, é divulgado um método para a inibição da adesão de células tumorais que sofreram metástase, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00162] Em algumas modalidades, é divulgado um método para a inibição de interações célula-célula e/ou interações entre células e a matriz extracelular em que as interações célula-célula e célula-matriz são induzidas por moléculas de galectina-3 ligadas a carboidratos encontradas sobre a superfície das células, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, as células são células tumorais e as interações célula-célula e/ou célula-matriz são responsáveis pelo desenvolvimento de pelo menos uma doença tumoral.

[00163] Em algumas modalidades, é divulgado um método para redução da taxa de crescimento de células tumorais que expressam galectina-3, o método compreendendo a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, é reduzido o nível de pelo menos uma G1/S ciclina na célula tumoral.

[00164] Como descrito aqui, pelo menos um dos compostos da presente divulgação ou das composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um desses compostos pode ser administrado em combinação com pelo menos um agente anticâncer adicional. A quimioterapia pode compreender um ou mais agentes quimioterapêuticos. Por exemplo, agentes quimioterapêuticos, agentes radioterapêuticos, inibidores de fosfoinositida-3 quinase (PI3K) e inibidores de VEGF podem ser utilizados em combinação com um composto da Fórmula (I) descrito aqui. Exemplos não limitantes de inibidores de PI3K incluem o composto chamado por Exelixis de “XL499”. Exemplos não limitantes de inibidores de VEGF incluem o composto chamado de “cabo” (conhecido anteriormente como XL184). Muitos outros agentes quimioterapêuticos são moléculas orgânicas pequenas. Como é entendido por um perito comum na técnica, quimioterapia também pode se referir a uma combinação de duas ou mais moléculas quimioterapêuticas que são administradas de forma coordenada e que pode ser referida como quimioterapia de combinação. Vários fármacos quimioterapêuticos são utilizados na técnica da oncologia e incluem, por exemplo, agentes alquilantes; antimetabólitos; antraciclinas, alcaloides vegetais; e inibidores da topoisomerase.

[00165] Os compostos da presente divulgação ou as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem funcionar independentemente do agente anticâncer ou podem funcionar de forma coordenada com o agente anticâncer, por exemplo, através do aumento da eficácia do agente anticâncer ou vice-versa. Consequentemente, são fornecidos aqui métodos para aumentar (isto é, aumentar, promover, elevar a probabilidade, aumentando de uma maneira estatisticamente ou biologicamente significativa) e/ou manter a sobrevivência de células tronco hematopoiéticas (HSC) em um indivíduo que é tratado e/ou será tratado com um(mais) fármaco(s) quimioterapêutico(s) e/ou terapia de radiação, respectivamente, que compreendem a administração de pelo menos um composto da Fórmula (I) como descrito aqui. Em algumas modalidades, o indivíduo recebe e/ou receberá tanto quimioterapia quanto terapia de radiação. Ainda, é fornecido aqui um método para redução (isto é, redução, inibição, diminuição de uma maneira estatisticamente ou biologicamente significativa) de quimiossensibilidade e/ou radiossensibilidade de células tronco hematopoiéticas (HSC) para o(s) fármaco(s) quimioterapêutico(s) e/ou terapia de radiação, respectivamente, em um indivíduo. Uma vez que ciclos repetidos de quimioterapia e radioterapia frequentemente diminuem a capacidade das HSCs de recuperação e reabastecimento da medula óssea, os compostos glicomiméticos descritos aqui podem ser úteis para indivíduos que receberão mais de um ciclo, tal como pelo menos dois, três, quatro ou mais ciclos, de quimioterapia e/ou radioterapia. As HSCs ficam na medula óssea e geram as células que são necessárias para o reabastecimento do sistema imunológico e do sangue. Anatomicamente, a medula óssea compreende um nicho vascular que fica adjacente aos seios endoteliais dos ossos (ver, por exemplo, Kiel et al., Cell 121:1109-21 (2005); Sugiyama et al., Immunity 25:977-88 (2006); Mendez-Ferrer et al., Nature 466:829-34 (2010); Butler et al., Cell Stem Cell 6:251-64 (2010)). Adicionalmente, foi relatado recentemente que a galectina-3 interfere com a hematopoiese e promove diferenciação terminar de progenitores mieloides (ver, por exemplo, Brand et al., Cell Tissue Res 346:427-37 (2011)).

[00166] Em adição, a administração de pelo menos um composto da presente divulgação ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um desses compostos pode ocorrer em associação com uma ou mais outras terapias, por exemplo, para redução das toxicidades da terapia. Por exemplo, pode ser administrado pelo menos um agente paliativo para neutralizar (pelo menos em parte) um efeito colateral de uma terapia (por exemplo, terapia anticâncer). Os agentes (químicos ou biológicos) que promovem a recuperação ou neutralizam os efeitos colaterais da administração de antibióticos ou corticosteroides, são exemplos de tais agentes paliativos. Pelo menos um composto descrito aqui pode ser administrado antes, depois ou concorrentemente com a administração de pelo menos um agente anticâncer adicional ou pelo menos um agente paliativo para reduzir um efeito colateral da terapia. Quando a administração for concorrente, a combinação pode ser administrada partindo de um único recipiente ou dois (ou mais) recipientes separados.

[00167] As células cancerosas (também chamadas aqui de células tumorais) que podem ser prevenidas (isto é, inibidas, retardadas) de sofrerem metástase, de se aderirem a uma célula endotelial ou de se infiltrarem na medula óssea incluem células de tumores sólidos e tumores líquidos (incluindo malignidades hematológicas). Exemplos de tumores sólidos são descritos aqui e incluem câncer colorretal, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer de cérebro, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de tireoide, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer cervical, câncer uterino, câncer endometrial, melanoma, câncer de mama e câncer pancreático. Tumores líquidos ocorrem no sangue, na medula óssea e nos nódulos linfáticos e incluem leucemia (por exemplo, AML, ALL, CLL e CML), linfoma (por exemplo, Hodgkin linfoma e linfoma não Hodgkin) e mieloma (por exemplo, mieloma múltiplo). Como utilizado aqui, o termo células cancerosas inclui células tronco maduras, progenitoras e cancerosas.

[00168] Os ossos são um local comum para o câncer se infiltrar assim que deixa o local primário do tumor. Uma vez que o câncer está no osso, essa é frequentemente uma causa de dor para o indivíduo. Em adição, se o osso particular afetado for uma fonte de produção de células sanguíneas na medula óssea, o indivíduo pode desenvolver uma variedade de distúrbios relacionados com as células vermelhas. Os cânceres de mama e de próstata são exemplos de tumores sólidos que migram para os ossos. Leucemia mielogênica aguda (AML) e mieloma múltiplo (MM) são exemplos de tumores líquidos que migram para os ossos. As células cancerosas que migram para o osso migrarão tipicamente para a região endosteal da medula óssea. Assim que as células cancerosas se infiltram na medula as células se tornam quiescentes e são protegidas da quimioterapia. Os compostos da presente divulgação podem bloquear a infiltração de células cancerosas disseminadas na medula óssea. Uma variedade de indivíduos pode se beneficiar do tratamento com os compostos. Exemplos desses indivíduos incluem indivíduos com um tipo de câncer que tem uma propensão a migrar para o osso no qual o tumor ainda está localizado ou o tumor é disseminado, mas ainda não se infiltrou no osso ou em que indivíduos com tal tipo de câncer estão em remissão.

[00169] A população de pacientes com câncer que responderá de forma mais provável ao tratamento utilizado antagonistas da galectina-3 (por exemplo, compostos da Fórmula (I)) descritos aqui pode ser identificada com base nos mecanismos de ação da galectina-3. Por exemplo, os pacientes podem ser identificados para tratamento com base nos níveis de galectina-3 detectados no soro ou no plasma através de um ensaio de diagnóstico tal como ensaio Abbott Laboratories ARCHITECT Galectin-3, que pode ser utilizado para determinar a galectina-3 no soro ou no plasma para classificar pacientes com insuficiência cardíaca para tratamento apropriado.

[00170] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser úteis nos métodos para mobilização de células da medula óssea para a vasculatura e tecidos periféricos. Como discutido aqui, em algumas modalidades, os compostos e as composições são úteis para mobilização de células hematopoiéticas, incluindo células tronco hematopoiéticas e células progenitoras hematopoiéticas. Em algumas modalidades, os compostos agem como agentes de mobilização de tipos de células sanguíneas normais. Em algumas modalidades, os agentes são utilizados nos métodos para mobilização de células sanguíneas brancas maduras (que também podem ser chamadas aqui de leucócitos), tais como granulócitos (por exemplo, neutrófilos, eosinófilos, basófilos), linfócitos e monócitos da medula óssea ou outros compartimentos de células imunológicas tais como o baço e o fígado. São fornecidos métodos para utilização dos compostos da presente divulgação e das composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um desses compostos nos métodos para mobilização de células tumorais partindo da medula óssea. As células tumorais podem ser células malignas (por exemplo, células tumorais que são células cancerosas metastáticas ou células tumorais altamente invasivas) nos cânceres. Estas células tumorais podem ser de origem hematopoiética ou podem ser células malignas de outra origem que residem no osso.

[00171] Em algumas modalidades, os métodos que utilizam os compostos descritos aqui são úteis para mobilização de células hematopoiéticas, tais como células tronco hematopoiéticas e células progenitoras e leucócitos (incluindo granulócitos tais como neutrófilos),

que são coletados (isto é, colhidos, obtidos) do indivíduo que recebe um composto da Fórmula (I) e em ou momento depois são administrados de volta ao mesmo indivíduo (doador autólogo) ou administrados a um indivíduo diferente (doador alogênico). A reposição de células tronco hematopoiéticas e o transplante de células tronco hematopoiéticas foram utilizados de forma bem-sucedida para o tratamento de um número de doenças (incluindo cânceres) como descrito aqui e na técnica. Com a finalidade de exemplo, a terapia de reposição ou o transplante de células troncos segue a mieloablação de um indivíduo, de forma que ocorra com a administração de quimioterapia e/ou radioterapia em dose alta. De maneira desejável, um doador alogênico compartilha antígenos de HLA suficientes com o receptor/indivíduo para minimizar o risco da doença do hospedeiro versus enxerto no receptor (isto é, o indivíduo que recebe o transplante de células tronco hematopoiéticas). A obtenção das células hematopoiéticas do indivíduo doador (autólogo ou alogênico) é realizada por aferese ou leucoferese. A tipagem de HLA de um doador potencial e o receptor e a aferese ou a leucoferese são métodos praticados de forma rotineira na técnica clínica.

[00172] Com a finalidade de exemplo não limitante, células tronco hematopoiéticas e células progenitoras autólogas ou alogênicas podem ser utilizadas para o tratamento de um indivíduo receptor que têm certos cânceres, tal como linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin ou mieloma múltiplo. Células tronco hematopoiéticas e células progenitoras alogênicas podem ser utilizadas, por exemplo, para o tratamento de um indivíduo receptor que tem leucemia aguda (por exemplo, AML, ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); amegacariocitose/trombocitopenia congênita; anemia aplásica/anemia refratária; linfohistiocitose eritrofagocítica familiar; síndrome mielodisplásica/outros distúrbios mielodisplásicos; osteopetrose; hemoglobinúria noturnal paroxismal; e síndrome de Wiskott-Aldrich, por exemplo. Exemplos de usos para células tronco hematopoiéticas e células progenitoras autólogas incluem o tratamento de um indivíduo receptor que tem amiloidose; tumores de células germinativas (por exemplo, câncer de testículo); ou um tumor sólido. Transplantes de células tronco hematopoiéticas alogênicas também foram investigados para uso no tratamento de tumores sólidos (ver, por exemplo, Ueno et al., Blood 102:3829-36 (2003)).

[00173] Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o indivíduo não é um doador de células hematopoiéticas periféricas, mas tem uma doença, um distúrbio ou uma condição para a qual a mobilização de células hematopoiéticas no indivíduo fornecerá benefício clínico. Citado de outra maneira, embora esta situação clínica seja similar à reposição de células hematopoiéticas autólogas, as células hematopoiéticas mobilizadas não são removidas e fornecidas de volta para o mesmo indivíduo posteriormente como ocorre, por exemplo, com um indivíduo que recebe terapia de mieloablação. Consequentemente, são fornecidos métodos para mobilização de células hematopoiéticas, tais como células tronco hematopoiéticas e células progenitoras e leucócitos (incluindo granulócitos, tais como neutrófilos), através da administração de pelo menos uma vez do composto da Fórmula (I). A mobilização de células tronco hematopoiéticas e células progenitoras pode ser útil para o tratamento de uma condição inflamatória ou para o reparo de tecido ou cicatrização de ferida. Ver, por exemplo, Mimeault et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 82:252-64 (2007).

[00174] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui são úteis para mobilização de leucócitos hematopoiéticos (células brancas do sangue) em um indivíduo, cujos métodos podem ser utilizados no tratamento de doenças, distúrbios e condições para as quais um aumento nas células brancas do sangue, tais como neutrófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos, basófilos, fornecerá benefício clínico. Por exemplo, para pacientes com câncer, os compostos da Fórmula (I) são benéficos para estimular a produção de neutrófilos para compensar os déficits hematopoiéticos resultantes da quimioterapia ou da terapia de radiação. Outras doenças, distúrbios e condições que serão tratadas incluem doenças infecciosas e condições relacionadas, tal como septicemia.

Quando o indivíduo ao qual pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrado for um doador, os neutrófilos podem ser coletados para administração a um indivíduo receptor que tem função hematopoiética reduzida, função imunológica reduzida, contagem de neutrófilos reduzida, mobilização de neutrófilos reduzida, neutropenia crônica grave, leucopenia, trombocitopenia, anemia e síndrome de deficiência imunológica adquirida. A mobilização de células brancas do sangue maduras pode ser útil em indivíduos para aumentar ou aprimorar o reparo de tecido e para minimizar ou prevenir danos vasculares e danos nos tecidos, por exemplo, após transplante de fígado, infarto do miocárdio ou isquemia de membros. Ver, por exemplo, Pelus, Curr. Opin. Hematol. 15:285-92 (2008); Lemoli et al., Haematologica 93:321-24 (2008).

[00175] Os compostos da Fórmula (I) podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros agentes que mobilizam as células hematopoiéticas. Tais agentes incluem, por exemplo, G-CSF; AMD3100 ou outros antagonistas de CXCR4; GRO-β (CXCL2) e uma forma truncada 4-amino N-terminal (SB-251353); análogos peptídicos de IL-8SDF-1α, CTCE-0021 e CTCE-0214; e o análogo de SDF1, Met-SDF-1β (ver, por exemplo, Pelus, supra e referências citadas no mesmo). Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser administrado com outros agentes de mobilização utilizados na técnica, que podem permitir a administração de uma dose menor de GCSF ou AMD3100, por exemplo, que a necessária na ausência de um composto da Fórmula (I). O regime terapêutico apropriado para administração de um composto da Fórmula (I) em combinação com outro agente ou agentes de mobilização pode ser facilmente determinado por um perito na arte clínica.

[00176] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos um inibidor de MMP, um inibidor de citocina inflamatória, um inibidor de mastócito, NSAID, inibidor de NO ou composto antimicrobiano.

[00177] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de velafermina e/ou palifermina.

[00178] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de Davanat®, manose e/ou galactose.

[00179] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser úteis nos métodos para o tratamento e/ou a prevenção de trombose. Como descrito aqui são fornecidos métodos para a inibição de formação de um trombo ou a inibição da taxa à qual um trombo é formado. Estes métodos podem, portanto, ser utilizados para a prevenção de trombose (isto é, redução ou diminuição da probabilidade de ocorrência de um trombo de uma maneira estatisticamente ou clinicamente significativa).

[00180] A formação de trombo pode ocorrer em bebês, crianças, adolescentes e adultos. Um indivíduo pode ter uma predisposição hereditária à trombose. A trombose pode ser iniciada, por exemplo, devido a uma condição médica (tal como câncer ou gravidez), um procedimento médico (tal como cirurgia) ou uma condição ambiental (tal como imobilidade prolongada). Outros indivíduos em risco de formação de trombo incluem aqueles que apresentaram anteriormente um trombo.

[00181] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser úteis nos métodos para o tratamento de indivíduos sofrendo de trombose ou que estão em risco de ocorrer um evento trombótico. Estes indivíduos podem ou não ter um risco de hemorragia. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um risco de hemorragia. Em algumas modalidades, a trombose é um tromboembolismo venoso (VTE). O VTE causa trombose em veias profundas e embolia pulmonar. A heparina de baixo peso molecular (LMW) e a terapia principal atual para a prevenção e o tratamento de VTE. Em muitas circunstâncias, entretanto, o uso de heparina LMW é contraindicado. A heparina LMW é um anticoagulante conhecido e retarda a coagulação quatro vezes mais que os tempos de sangramento de controle. Pacientes passando por cirurgia, pacientes com trombocitopenia, pacientes com um histórico de derrame e muitos pacientes com câncer devem evitar a administração da heparina devido ao risco de hemorragia. Em contraste, a administração dos compostos da Fórmula (I) reduz de forma significativa o tempo até a coagulação que ocorre quando a heparina LMW é administrada e assim fornece um aprimoramento significativo na redução do tempo de sangramento comparado com o da heparina LMW. Consequentemente, os compostos e as composições farmacêuticas descritos aqui podem não somente ser úteis para o tratamento de um paciente para o qual o risco de hemorragia não é significativo, mas também podem ser úteis quando o risco de hemorragia é significativo e o uso de agentes antitrombose com propriedades anticoagulantes (tal como heparina LMW) é contraindicado.

[00182] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser administrados em combinação com pelo menos um agente antitrombose adicional. Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem funcionar independentemente do agente antitrombose ou podem funcionar em coordenação com o pelo menos um agente antitrombose. Em adição, a administração de um ou mais dos compostos ou das composições pode ocorrer em conjunto com uma ou mais outras terapias, por exemplo, para redução de toxicidades de terapia. Por exemplo, pelo menos um agente paliativo para neutralizar (pelo menos em parte) um efeito colateral da terapia pode ser administrado. Os agentes (químicos ou biológicos) que promovem a recuperação e/ou neutralizam os efeitos colaterais da administração de antibióticos ou corticosteroides são exemplos de tais agentes paliativos. Os compostos da presente divulgação e a composição farmacêutica, que compreende pelo menos um desses compostos, podem ser administrados antes, depois ou concorrentemente com a administração de pelo menos um agente antitrombose adicional ou pelo menos um agente paliativo para reduzir um efeito colateral da terapia. Quando a administração for concorrente, a combinação pode ser administrada partindo de um único recipiente ou dois (ou mais) recipientes separados.

[00183] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser úteis para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos uma doença, um distúrbio e/ou uma condição cardiovascular. Exemplos não limitantes de doença cardiovascular incluem aterosclerose, infarto do miocárdio, isquemia do miocárdio, estenose da artéria coronária (oclusão das artérias coronárias), inflamação cardiovascular e/ou arterial crônica, inflamação cardiovascular e/ou arterial aguda, hipercolesterolemia, restenose (estreitamento do lúmen do vaso), arritmia, trombose, hiperlipidemia, hipertensão, dislipoproteinemia, angina (dor cardíaca no peito) e complicações vasculares causadas por uma doença cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio ou isquemia do miocárdio).

[00184] Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) pode ser administrada antes ou subsequentemente a um evento cardiovascular agudo no indivíduo. Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) pode ser administrada antes ou subsequentemente ao desenvolvimento ou diagnóstico de uma doença cardiovascular, um distúrbio e/ou uma condição no indivíduo. Em algumas modalidades, o evento cardiovascular agudo é um infarto do miocárdio.

[00185] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de aterosclerose, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Aterosclerose geralmente descreve uma doença dos vasos sanguíneos arteriais. Como utilizado aqui, “aterosclerose” inclui, mas não é limitada a inflamação aterosclerótica crônica e/ou aguda antes ou subsequentemente à formação de pelo menos uma placa aterosclerótica no indivíduo. Aterosclerose também inclui, mas não é limitada a aterosclerose progressiva crônica e/ou inflamação aterosclerótica. Aterosclerose também inclui, mas não é limitada a aterosclerose aguda e/ou inflamação aterosclerótica subsequente a um evento vascular agudo no indivíduo (tal como, por exemplo, infarto do miocárdio).

[00186] Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) pode ser administrada antes ou subsequentemente à formação de pelo menos uma placa, uma lesão ou um ateroma aterosclerótico no indivíduo.

[00187] Em algumas modalidades, a formação, a progressão, a desestabilização e/ou a ruptura de pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo é reduzida.

[00188] Placas ateroscleróticas podem ser caracterizadas como estáveis ou instáveis (isto é, vulneráveis à desestabilização). Placas ateroscleróticas instáveis podem ser suscetíveis à rachadura ou ruptura, que expõe o material trombogênico (isto é, coágulos sanguíneos) (por exemplo, colágeno) à circulação. Isto pode produzir interrupções na corrente sanguínea (isquemia) em artérias locais ou distais, que podem resultar em complicações cardiovasculares, tais como, por exemplo, infarto do miocárdio (MI).

[00189] A desestabilização de placas ateroscleróticas pode ocorrer através de muitos mecanismos. Exemplos não limitantes destes mecanismos incluem a erosão superficial das células endoteliais que formam a monocamada que cobre a íntima, ruptura dos microvasos que se formam na placa aterosclerótica, ruptura (isto é, fratura) da cápsula fibrosa da placa aterosclerótica, afinamento ou enfraquecimento da cápsula fibrosa (tornando-a assim suscetível à ruptura) e a presença ou aumento nos fatores inflamatórios que medeiam a desestabilização. (Libby P., Nature, 420: 868-874 (2002)).

[00190] Um exemplo não limitante de fatores inflamatórios que medeiam a desestabilização é a presença de células inflamatórias. A progressão da aterosclerose pode estar associada a células mieloides inflamatórias aumentadas de forma sistêmica que são recrutadas para as placas ateroscleróticas. (Murphy, A.J. et al., J. Clin. Invest., 121: 4138-4149 (2011); Averill, L.E. et al., Am. J. Pathol., 135: 369-377 (1989); Feldman, D.L. et al., Arterioscler. Thromb., 11: 985-994 (1991); Swirski, F.K. et al., J. Clin. Invest.,117: 195-205 (2007)). A presença de células mieloides inflamatórias pode ser prejudicial para uma placa estável. (Llodra, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101: 11779-11784 (2004)).

[00191] Em algumas modalidades, a estabilidade de pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo é aumentada. Exemplos não limitantes de características estáveis de placas ateroscleróticas (isto é, fenótipo estável) incluem tamanho de placa menor, tamanho de núcleo necrótico reduzido (isto é, reduzido, diminuído, menor) (medido, por exemplo, através da área de núcleo necrótico) e uma cápsula fibrosa mais espessa da placa aterosclerótica. (Ver, por exemplo, Moore K.J. et al., Cell, 145: 341-355 (2011)).

[00192] Em algumas modalidades, o tamanho de pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo é reduzida. Em algumas modalidades, o tamanho do núcleo necrótico de pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo é reduzido. Em algumas modalidades, a espessura da cápsula fibrosa de pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo é aumentada.

[00193] Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) reduz os níveis de proliferação extramedular de células tronco e/ou progenitoras hematopoiéticas dentro do indivíduo. Em algumas modalidades, a proliferação extramedular de células tronco e/ou progenitoras hematopoiéticas é reduzida no baço e/ou no fígado. Exemplos não limitantes de proliferação extramedular de células tronco e/ou progenitoras hematopoiéticas incluem hematopoiese extramedular e mielopoiese extramedular.

[00194] Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) reduz o recrutamento e/ou a infiltração de células mieloides em pelo menos uma placa aterosclerótica dentro do indivíduo. Exemplos não limitantes de células mieloides incluem monócitos, macrófagos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, eritrócitos, células dendríticas e megacariócitos e plaquetas.

[00195] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrada após angioplastia, procedimento de colocação de stent, aterectomia, cirurgia de ponte de safena ou outras técnicas de correção de vasos.

[00196] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrada antes de angioplastia, procedimento de colocação de stent, aterectomia, cirurgia de ponte de safena ou outras técnicas de correção de vasos.

[00197] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e prevenção de infarto do miocárdio, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu anteriormente um infarto do miocárdio. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser administrado antes da ocorrência de um infarto do miocárdio no indivíduo. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser administrado após a ocorrência de um primeiro ou um infarto do miocárdio subsequente no indivíduo.

[00198] Em algumas modalidades, pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) é administrada ao indivíduo: dentro do período de um (1) dia do indivíduo ter sofrido um infarto do miocárdio, dentro do período de uma (1) semana do indivíduo ter sofrido um infarto do miocárdio, dentro do período de duas (2) semanas do indivíduo ter sofrido um infarto do miocárdio, dentro do período de três (3) semanas do indivíduo ter sofrido um infarto do miocárdio, dentro do período de quatro (4) semanas do indivíduo ter sofrido um infarto do miocárdio, dentro do período de oito (8) semanas do indivíduo ter sofrido um infarto do miocárdio ou dentro do período de doze (12) semanas do indivíduo ter sofrido um infarto do miocárdio.

[00199] Em algumas modalidades, um método para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas à remodelagem cardíaca, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00200] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento de doença de célula falciforme ou complicações associadas à mesma, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00201] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e prevenção de crise vaso-oclusiva ou complicações associadas à mesma, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00202] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de angiogênese patológica, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I).

[00203] Em algumas modalidades, a angiogênese patológica no olho. Exemplos de doenças, distúrbios ou condições oculares associadas à angiogênese patológica incluem degeneração macular relacionada à idade, síndrome de histoplasmose ocular, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, miopia patológica, estrias angioides, distúrbios idiopáticos, coroidite, ruptura coroidal, nevos coroides overlying, rejeição de enxerto, ceratite causada por herpes simplex, leishmaniose, oncocercose, certas doenças inflamatórias tal como síndrome do olho seco e trauma no olho (por exemplo, córnea).

[00204] Em algumas modalidades, a presente divulgação é direcionada para métodos para tratamento e prevenção de angiogênese patológica em pacientes com câncer.

[00205] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de uma síndrome epilética, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessita do mesmo de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Exemplos de uma síndrome epilética incluem epilepsia, síndrome de Rasmussen e síndrome de West. Outras síndromes que são distúrbios multissistêmicos, mas com a incapacidade primária resultante de efeitos neurológicos incluindo epilepsia, são consideradas síndromes epiléticas para as finalidades da presente invenção. Um exemplo de tal síndrome é síndrome de esclerose tuberosa.

[00206] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser administrados em combinação com pelo menos um agente antiepilético adicional (por exemplo, acetazolamida, carbamazepina,

clobazam, clonazepam, acetato de eslicarbazepina, etosuximida, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, nitrazepam, oxcarbazepina, perampanel, piracetam, fenobarbital, fentoína, pregabalina, primidona, rufinamida, valproato de sódio, estiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina, zonisamida). Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem funcionar independentemente do agente antiepilético ou podem funcionar em coordenação com o pelo menos um agente antiepilético. Em adição, a administração de um ou mais dos compostos ou composições pode ocorrer em conjunção com uma ou mais outras terapias, por exemplo, para redução de toxicidades da terapia. Por exemplo, pelo menos um agente paliativo para neutralizar (pelo menos em parte) um efeito colateral da terapia pode ser administrado. Agentes (químicos ou biológicos) que promovem a recuperação ou o aumento do apetite ou neutralizam náusea ou fadiga, são exemplos destes agentes. Os compostos da presente divulgação e a composição farmacêutica, que compreende pelo menos um desses compostos, podem ser administrados antes, depois ou correntemente com a administração de pelo menos um agente antitrombose adicional ou pelo menos um agente paliativo para reduzir um efeito colateral da terapia. Quando a administração for concorrente, a combinação pode ser administrada partindo de um único recipiente ou dois (ou mais) recipientes separados.

[00207] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença neurodegenerativa, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem aquelas selecionadas de doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, insuficiência autônoma pura (PAF), doença de Alzheimer, neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro, tipo I (também referido como distrofia neuroaxonal no adulto ou síndrome de Hallervorden-Spatz), lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotrófica, doença de Pick, atrofia sistêmica múltipla (incluindo síndrome de Shy-Drager, degeneração estriatonigral e atrofia olivopontocerebelar) e derrame, esclerose múltipla, epilepsia e distrofia neuroaxonal infantil.

[00208] Em algumas modalidades, é divulgado um método para o tratamento e/ou a prevenção de α-sinucleinopatias, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Exemplos de α-sinucleinopatias incluem aquelas selecionadas de doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, insuficiência autônoma pura (PAF), doença de Alzheimer, neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro, tipo I (também referido como distrofia neuroaxonal no adulto ou síndrome de Hallervorden-Spatz), lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotrófica, doença de Pick, atrofia sistêmica múltipla (incluindo síndrome de Shy-Drager, degeneração estriatonigral e atrofia olivopontocerebelar) e derrame, esclerose múltipla, epilepsia e distrofia neuroaxonal infantil.

[00209] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um desses compostos, podem ser administrados em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento de neurodegeneração ou seus sintomas (por exemplo, donepezil, galantamina, memantina, rivastigmina, levodopa, carbidopa, agonistas de dopamina, inibidores de COMT, inibidores de MAO, agentes anticolinérgicos, corticosteroides, interferons beta, ocrelizumab, acetato de glatirâmer, fumarato de dimetila, fingolimod, teriflunomida, natalizumab, alemtuzumab, mitoxantrona, riluzol, edaravona). Os compostos da presente divulgação e a composição farmacêutica, que compreende pelo menos um desses compostos, podem ser administrados antes, depois ou concorrentemente com a administração de pelo menos um agente adicional para o tratamento de neurodegeneração ou seus sintomas. Quando a administração for concorrente, a combinação pode ser administrada partindo de um único recipiente ou dois (ou mais) recipientes separados.

[00210] Em algumas modalidades, é divulgado um método para tratamento e prevenção de uma doença ou uma condição fibrosante, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I). Exemplos de doenças e condições fibrosantes incluem aquelas selecionadas de artrite reumatoide, lúpus, fibrose patogênica, doença fibrosante, doença cardíaca, remodelagem cardíaca pós-MI, doença hepática gordurosa não alcoólica (NASH), fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose associada com trombose, fibrose associada com degeneração macular, lesões fibróticas tais como aquelas formadas após infecção com Schistosoma japonicum, lesão causada por radiação, doenças autoimunes, doença de Lyme, fibrose induzida por quimioterapia, HIV ou Esclerose focal induzida por infecção, síndrome da cirurgia lombar falhada causada por cicatriz de cirurgia na coluna, adesão abdominal pós-cicatrização da cirurgia, formações fibrocísticas, fibrose após lesão na coluna, fibrose induzida por cirurgia, fibrose de mucosa, fibrose peritoneal causada por diálise, fibrose pulmonar associada com Adalimumab e dermopatia fibrosante nefrogênica.

[00211] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose do fígado resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a cirrose induzida por álcool, drogas ou quimicamente, isquemia-lesão por reperfusão após transplante hepático, hepatite necrosante, hepatite B, hepatite C, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e esteatohepatite não alcoólica.

[00212] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose nos rins resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a glomerulonefrite proliferativa e esclerosante, dermopatia fibrosante nefrogênica, nefropatia diabética, fibrose tubulointersticial renal e glomeruloesclerose segmentada focal.

[00213] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose do pulmão resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a fibrose intersticial pulmonar, sarcoidose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de lesão alveolar difusa, hipertensão pulmonar, displasia broncopulmonar neonatal, asma crônica e enfisema. Há vários subnomes ou sinônimos para fibrose pulmonar que incluem, mas não são limitadas a alveolite fibrosante criptogênica, fibrose intersticial difusa, pneumonite intersticial idiopática, síndrome de Hamman Rich, silicose, asbestose, beriliose, pneumoconiose do carvoeiro, doença dos mineiros de carvão, asma dos mineiros, antracose e antracosilicose.

[00214] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose do coração ou do pericárdio resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a fibrose do miocárdio, aterosclerose, restenose da artéria coronária, cardiomiopatia congestiva, insuficiência cardíaca e outras condições pós- isquêmicas.

[00215] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose do olho resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a degeneração macular, exoftalmos da doença de Grave, vitreorretinopatia proliferativa, catarata da cápsula anterior, fibrose da córnea, formação de cicatriz na córnea causada por cirurgia, fibrose induzida por trabeculectomia, fibrose subretinal progressiva, coriorretinite granulomatosa multifocal, fibrose causada por trabeculotomia de glaucoma de ângulo amplo e outra fibrose ocular.

[00216] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose do cérebro resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a tecido de cicatrização da glia.

[00217] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose da pele resultante de condições que incluem, mas não são limitadas a contratura de

Depuytren, Escleroderma, cicatrização com queloide, psoríase, cicatrização hipertrófica causada por queimaduras, aterosclerose, restenose e pseudoescleroderma causado por lesão na medula espinal.

[00218] Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose de tecido que inclui, mas não é limitado a boca ou esôfago, pâncreas, trato gastrointestinal, mama, osso, medula óssea, sistema genitourinário.

[00219] Os termos “tratar” e “tratamento” incluem o controle médico de uma doença, um distúrbio e/ou uma condição de um indivíduo que seria entendida por um perito comum na técnica (ver, por exemplo, Stedman’s Medical Dictionary). Em geral, um regime de doses e tratamentos apropriados fornece pelo menos um dos compostos da presente divulgação em uma quantidade suficiente para produzir benefício terapêutico e/ou profilático. Tanto para o tratamento terapêutico quanto para as medidas profiláticas ou preventivas, o benefício terapêutico e/ou profilático inclui, por exemplo, um melhor resultado clínico, em que o objetivo é prevenir ou retardar ou diminuir uma alteração ou um distúrbio fisiológico indesejado ou prevenir ou retardar ou diminuir a expansão ou a gravidade de tal distúrbio. Como discutido aqui, os resultados clínicos benéficos ou desejados provenientes do tratamento de um indivíduo incluem, mas não são limitados a suspensão, redução ou alívio de sintomas que resultam ou são associados à doença, à condição e/ou ao distúrbio que será tratado; menor ocorrência de sintomas; maior qualidade de vida; status livre de doença mais longo (isto é, redução da probabilidade ou da propensão de um indivíduo de apresentar sintomas com base na qual é realizado um diagnóstico de uma doença); diminuição da extensão da doença; estado estabilizado (isto é, sem agravamento) da doença; retardo ou diminuição da progressão da doença; melhora ou paliação do estado da doença; e remissão (parcial ou total), seja detectável ou indetectável; e/ou sobrevida total. “Tratamento” pode incluir o prolongamento da sobrevida quando comparada com a sobrevida esperada se um indivíduo não estivesse recebendo tratamento.

[00220] Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o indivíduo é um animal não humano. Os animais não humanos que podem ser tratados incluem mamíferos, por exemplo, primatas não humanos (por exemplo, macaco, chimpanzé, gorila e similares), roedores (por exemplo, ratos, camundongos, gerbils, hamsters, furões, coelhos), lagomorfos, suínos (por exemplo, porco, porco em miniatura), equinos, caninos, felinos, bovinos e outros animais domésticos, de fazenda ou de zoológico.

[00221] A eficácia dos compostos da presente divulgação no tratamento e/ou na prevenção de doenças, distúrbios e/ou condições tratáveis através da inibição de uma atividade da galectina-3 pode ser facilmente determinada por um perito comum na técnica relevante. A determinação e o ajuste da quantidade de composto por dose e/ou número de doses e frequência de dosagem) também podem ser facilmente realizados por um perito comum na técnica relevante. Um ou qualquer combinação de métodos de diagnóstico, incluindo exame físico, avaliação e monitoramento de sintomas clínicos e desempenho de testes analíticos e métodos descritos aqui, pode ser utilizada para monitoramento da condição de saúde do indivíduo.

[00222] Também são fornecidas aqui composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem ainda pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável adicional,

[00223] Nas composições farmacêuticas, qualquer um ou mais dos compostos da presente divulgação podem ser administrados na forma de um derivado farmaceuticamente aceitável, tal como um sal e/ou este ou estes também podem ser utilizados individualmente e/ou em associação apropriada, bem como em combinação, com outros compostos farmaceuticamente ativos.

[00224] Uma quantidade eficiente ou uma quantidade terapeuticamente eficiente se refere a uma quantidade de pelo menos um composto da presente divulgação ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um desses compostos que, quando administrados a um indivíduo, na forma de uma dose única ou como parte de uma série de doses, é eficiente para produzir pelo menos um efeito terapêutico. As doses ótimas podem ser geralmente determinadas utilizando modelos experimentais e/ou testes clínicos. O projeto e a execução de estudos pré- clínicos e clínicos para cada um dos agentes terapêuticos (inclusive quando administrados para benefício profilático) descritos aqui estão bem dentro da perícia de um perito comum na técnica relevante. A dose ótima de um agente terapêutico pode depender da massa corporal, do peso e/ou do volume de sangue do indivíduo. Em geral, a quantidade de pelo menos um composto da Fórmula (I) que é descrito aqui, que está presente em uma dose, pode variar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso do indivíduo. A dose mínima que é suficiente para fornecer terapia eficiente pode ser utilizada em algumas modalidades. Os indivíduos podem ser geralmente monitorados em relação à eficácia terapêutica utilizando ensaios adequados para a doença, o distúrbio e/ou a condição que será tratada ou prevenida, cujos ensaios serão familiares aos peritos comuns na técnica e são descritos aqui. O nível de um composto que é administrado a um indivíduo pode ser monitorado através da determinação do nível do composto (ou um metabólito do composto) em um fluido biológico, por exemplo, no sangue, na fração sanguínea (por exemplo, soro) e/ou na urina e/ou outra amostra biológica do indivíduo. Qualquer método praticado na técnica para detectar o composto ou seu metabólito, pode ser utilizado para medir o nível do composto durante o curso de um regime terapêutico.

[00225] A dose de um composto descrito aqui pode depender da condição do indivíduo, ou seja, do estágio da doença, da gravidade dos sintomas causados pela doença, da condição de saúde geral, bem como da idade, do gênero e do peso e outros fatores evidentes para um perito comum na técnica médica. Similarmente, a dose do agente terapêutico para o tratamento de uma doença, um distúrbio e/ou uma condição pode ser determinada de acordo com parâmetros entendidos por um perito comum na técnica médica.

[00226] As composições farmacêuticas podem ser administradas de qualquer maneira apropriada para a doença, o distúrbio e/ou a condição que será tratada como determinado pelos peritos comuns na técnica médicas. Uma dose apropriada e uma duração e uma frequência de administração adequadas serão determinadas por fatores que são discutidos aqui, que incluem a condição do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, uma dose apropriada (ou dose eficiente) e regime de tratamento fornecem a(s) composição(s) que é(são) descrita(s) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico aprimorado, tal como remissões completas ou parciais mais frequentes ou sobrevida livre de doença e/ou total mais longa ou uma redução da gravidade dos sintomas ou outro benefício que é descrito anteriormente em detalhes).

[00227] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas a um indivíduo que necessitam das mesmas através de qualquer uma das várias rotas que fornecem eficientemente uma quantidade eficiente do composto. Exemplos não limitantes de rotas de administração adequadas incluem administração topical, oral, nasal, intratecal, entérica, bucal, sublingual, transdérmica, retal, vaginal, intraocular, subconjuntiva, sublingual e parenteral, incluindo injeção e/ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intrasternal, intracavernosa, intrameatal e intrauretral.

[00228] As composições farmacêuticas descritas aqui podem, por exemplo, ser soluções, suspensões ou emulsões aquosas esterilizadas ou não aquosas esterilizadas e podem compreender adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável (isto é, um material não tóxico que não interfere com a atividade do ingrediente ativo). Estas composições podem, por exemplo, estar na forma de um sólido, um líquido ou um gás (aerossol). Alternativamente, as composições descritas aqui podem, por exemplo, ser formuladas na forma de um liofilizado ou os compostos descritos aqui podem ser encapsulados dentro de lipossomos utilizando tecnologia conhecida na técnica. As composições farmacêuticas podem compreender ainda pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável adicional, que pode ser biologicamente ativo ou inativo. Exemplos não limitantes destes ingredientes incluem tampões (por exemplo, solução salina tamponada neutra ou solução salina tamponada com fosfato), carboidratos (por exemplo, glicose, manose, sacarose ou dextranas), manitol, proteínas, polipeptídeos, aminoácidos (por exemplo, glicina), antioxidantes, agentes quelantes (por exemplo, EDTA e glutationa), estabilizantes, corantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão e conservantes.

[00229] Qualquer excipiente ou carreador adequado conhecido pelos peritos comuns na técnica para uso in composições pode ser empregado nas composições descritas aqui. Os excipientes para uso terapêutico são bem conhecidos e são descritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). Em geral, o tipo de excipiente pode ser selecionado com base no modo de administração, bem como na composição química do(s) ingrediente(s) ativo(s). As composições podem ser formuladas para o modo de administração particular. Para a administração parenteral, as composições farmacêuticas podem compreender ainda água, solução salina, álcoois, gorduras, ceras e tampões. Para administração oral, as composições farmacêuticas podem compreender ainda pelo menos um componente escolhido, por exemplo, de qualquer um dos ingredientes, excipientes e carreadores mencionados anteriormente, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, caulim, glicerina, dextrinas de amido, alginato de sódio, carboximetilcelulose, etil celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio.

[00230] As composições farmacêuticas (por exemplo, para administração oral ou fornecimento por injeção) podem estar na forma de um líquido. Uma composição líquida pode incluir, por exemplo, pelo menos um dos seguintes: um diluente esterilizado tal como água para injeção, solução salina, incluindo, por exemplo, solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos que podem servir como o solvente ou o meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos; antioxidantes; agentes quelantes; tampões e agentes para o ajuste de tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. Uma preparação parenteral pode estar contida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de várias doses feitos de vidro ou plástico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende solução salina fisiológica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma composição injetável e em algumas modalidades, a composição injetável é esterilizada.

[00231] Para formulações orais, pelo menos um dos compostos da presente divulgação pode ser utilizado individualmente ou em combinação com pelo menos um aditivo apropriado para produzir comprimidos, pós, grânulos e/ou cápsulas, por exemplo, aqueles escolhidos de aditivos, agentes de desintegração, lubrificantes, diluentes, agentes tamponantes, agentes umectantes, conservantes, agentes corantes e agentes aromatizantes convencionais. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para incluírem pelo menos um agente tamponante, que pode fornecer proteção do ingrediente ativo do pH baixo do ambiente gástrico e/ou um revestimento entérico. Uma composição farmacêutica pode ser formulada para fornecimento oral com pelo menos um agente aromatizante, por exemplo, em uma formulação líquida, sólida ou semissólida e/ou com um revestimento entérico.

[00232] As formulações orais podem ser fornecidas na forma de cápsulas de gelatina, que podem conter o composto ativo ou o agente biológico com carreadores em pó. Carreadores e diluentes similares podem ser utilizados para produzir comprimidos. Os comprimidos e as cápsulas podem ser manufaturados na forma de produtos de liberação controlada para o fornecimento de liberação contínua de ingredientes ativos ao longo de um período de tempo. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com filme para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera ou revestimento entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.

[00233] Uma composição farmacêutica pode ser formulada para liberação prolongada ou lenta. Estas composições podem ser geralmente preparadas utilizando tecnologia bem conhecida e administradas, por exemplo, de forma oral, retal ou com implante subcutâneo ou por implante no local alvo desejado. As formulações de liberação prolongada podem conter agente terapêutico ativo disperso em uma matriz carreadora e/ou estar conditas dentro de um reservatório circundado por uma membrana de controle da taxa. Os excipientes para uso dentro destas formulações são biocompatíveis e podem também ser biodegradáveis; a formulação pode fornecer um nível relativamente constante de liberação do componente ativo. A quantidade de agente terapêutico ativo contida dentro de uma formulação de liberação prolongada depende do local do implante, da taxa e da duração esperada de liberação e da natureza da condição que será tratada ou prevenida.

[00234] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser formuladas em supositórios através da mistura com uma variedade de bases tais como bases emulsificantes ou bases solúveis em água. As composições farmacêuticas podem ser preparadas na forma de formulações em aerossol que serão administradas através de inalação. As composições farmacêuticas podem ser formuladas em propelentes pressurizados aceitáveis tais como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e similares.

[00235] Os compostos da presente divulgação e as composições farmacêuticas, que compreendem estes compostos, podem ser administrados de forma tópica (por exemplo, através de administração transdérmica). As formulações tópicas podem estar na forma de um emplastro transdérmico, um unguento, uma pasta, uma loção, um creme, um gel e similares. As formulações tópicas podem incluir um ou mais de um agente ou um melhorador de penetração (também chamado de melhorador de permeação), um espessante, um diluente, um emulsificante, um auxiliador de dispersão ou um agente aglutinante. Os melhoradores de penetração física incluem, por exemplo, técnicas eletroforética tal como iontoforese, uso de ultrassom (ou “fonoforese”) e similares. Os melhoradores de penetração química são agentes administrados antes, com ou imediatamente após a administração do agente terapêutico, que aumentam a permeabilidade da pele, particularmente do extrato córneo, para fornecer penetração aprimorada do fármaco através da pele. Melhoradores de penetração química e física adicionais são descritos, por exemplo, em Transdermal Delivery of Drugs, A. F. Kydonieus (ED) 1987 CRL Press; Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, 1995); Lenneräs et al., J. Pharm. Pharmacol. 54:499-508 (2002); Karande et al., Pharm. Res. 19:655-60 (2002); Vaddi et al., Int. J. Pharm. 91:1639-51 (2002); Ventura et al., J. Drug Target 9:379-93 (2001); Shokri et al., Int. J. Pharm. 228(1-2):99-107 (2001); Suzuki et al., Biol. Pharm. Bull. 24:698-700 (2001); Alberti et al., J. Control Release 71:319-27 (2001); Goldstein et al., Urology 57:301-5 (2001); Kiijavainen et al., Eur. J. Pharm. Sci. 10:97-102 (2000); e Tenjarla et al., Int. J. Pharm. 192:147-58 (1999).

[00236] São fornecidos kits que compreendem doses unitárias de pelo menos um composto da presente divulgação, por exemplo, em doses orais ou injetáveis. Estes kits podem incluir um recipiente que compreende a dose unitária, uma bula que descreve o uso e os benefícios resultantes do agente terapêutico no tratamento da condição patológica de interesse e/ou opcionalmente um instrumento ou um dispositivo para fornecimento do pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou composição farmacêutica que compreende o mesmo.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1 SÍNTESE DO COMPOSTO 13

[00237] Composto 2: O Composto 1 (1,5 g, 4,02 mmoles) foi dissolvido em DCM (30 mL). O tiofenol (0,9 g, 0,82 mL, 8,04 mmoles) foi adicionado seguido pela adição em gotas de dietil eterato de trifluoreto de boro (1,79 g, 1,49 mL, 12,06 mmoles). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A reação foi extinta através da adição de NaHCO3 saturado aquoso, transferida para um funil de separação e extraída 3 vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir 2 na forma de um sólido esbranquiçado (1,1 g, 65% de rendimento) LCMS (ESI): m/z calculado para C18H21N3O7S: 423,4, encontrado 424,1 (M+1); 446,1 (M+Na).

[00238] Composto 3: O Composto 2 (1,1 g, 2,60 mmoles) foi dissolvido em metanol (25 mL) à temperatura ambiente. O metóxido de sódio (0,1 mL, 25% de sol. em MeOH) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada através da adição de resina ácida Amberlyst, filtrada e concentrada para produzir 3 bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): m/z calculado para C12H15N3O4S:

297,3, encontrado 298,1 (M+1); 320,1 (M+Na).

[00239] Composto 4: O Composto Bruto 3 (2,60 mmoles), 3,4,5- trifluorofenil-1-acetileno (2,5 equiv), THPTA (0,11 equiv) e sulfato de cobre (III) (0,1) foram dissolvidos em metanol (15 mL) à temperatura ambiente. O ascorbato de sódio (2,4 equiv) dissolvido em água foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com hexanos e água e seco para produzir o composto 4 na forma de um sólido amarelo pálido (1,2 g, 100% de rendimento para 2 etapas). LCMS (ESI): m/z calculado para C20H18F3N3O4S: 453,1, encontrado 454,2 (M+1); 476,2 (M+Na).

[00240] Composto 5: O Composto 4 (1,2 g, 2,65 mmoles) foi dissolvido em DMF (15 mL) e resfriado em um banho de gelo. O hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 477 mg, 11,93 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O brometo de benzila (1,42 mL, 11,93 mmoles) foi adicionado e a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. A mistura de reação foi extinta através da adição de solução de cloreto de amônio saturada aquosa,

transferida para um funil de separação e extraída 3 vezes com éter. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto 5 (1,8 g, 94% de rendimento). LCMS (ESI): m/z calculado para C41H36F3N3O4S: 723,2, encontrado 724,3 (M+1); 746,3 (M+Na).

[00241] Composto 6: O composto 5 (1,8 g, 2,49 mmoles) foi dissolvido em acetona (20 mL) e água (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. O ácido tricloroisocianúrico (637 mg, 2,74 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação agitada sobre o banho de gelo durante 3 h. A acetona foi removida a vácuo e o resíduo foi diluído com DCM, transferido para um funil de separação e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto 6 (1,5 g, 95%). LCMS (ESI): m/z calculado para C35H32F3N3O5: 631,2, encontrado 632,2 (M+1); 654,2 (M+Na).

[00242] Composto 7: O Composto 6 (1,0 g, 1,58 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e resfriado em um banho de gelo. O periodinano de Dess- Martin (1,0 g, 2,37 mmoles) foi adicionado e foi permitido que a mistura aquecesse à temperatura ambiente e agitasse durante toda a noite. A mistura de reação foi extinta através da adição de NaHCO3 saturado aquoso, transferida para um funil de separação e extraída 2 vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto 7 (520 mg, 52% de rendimento). LCMS (ESI): m/z calculado para C35H30F3N3O5: 629,2, encontrado 652,2 (M+Na); 662,2 (M+MeOH+1); 684,2 (M+MeOH+Na).

[00243] Composto 8: O bromoacetato de metila (253 mg, 1,65 mmol) dissolvido em 0,5 mL de THF foi adicionado em gotas a uma solução de lítio bis(trimetilsilil)amida (1,0 M em THF, 1,65 mL, 1,65 mmol) resfriado a -78 C. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a -78 C. O composto 7 (260 mg, 0,41 mmoles) dissolvido em THF (2,0 mL) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78 C durante 30 minutos. A reação foi extinta através da adição de NH4Cl saturado aquoso e aquecido até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação e extraída 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi separado por cromatografia flash para produzir o composto 8 (183 mg, 64% de rendimento).

1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,38 – 7,22 (m, 9H), 7,15 – 7,11 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 7,06 – 7,00 (m, 2H), 6,98 – 6,93 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 11,3, 3,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,57 – 4,49 (m, 2H), 4,49 – 4,42 (m, 2H), 4,35 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H),

3,81 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 9,5, 7,7 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 9,4, 6,0 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z calculado para C38H34F3N3O7: 701,2, encontrado 702,3 (M+1); 724,3 (M+Na).

[00244] Composto 9: O Composto 8 (5,0 g, 7,13 mmoles) foi azeotropado com tolueno duas vezes sob pressão reduzida e então seco sob alto vácuo durante 2 horas. Foi então dissolvido em CH2Cl2 anidro (125 mL) e resfriado em um banho de gelo enquanto era agitado sob uma atmosfera de argônio. Hidreto de tributilestanho (15,1 mL, 56,1 mmoles) foi adicionado em gotas e foi permitido que a solução agitasse durante 25 minutos no banho de gelo. Triflato de trimetilsilila (2,1 mL, 11,6 mmoles) dissolvido em 20 mL de CH2Cl2 anidro foi então adicionado em gotas ao longo do curso de 5 minutos. A reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi então diluída com CH2Cl2 (50 mL), transferida para um funil de separação e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2 (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexanos até 40% de EtOAc em hexanos, gradiente) para produzir o composto 9 (2,65 g, 48%).

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,65 (s, 1H), 7,36 – 7,22 (m, 8H), 7,16 – 7,06 (m, 7H), 6,96 – 6,90 (m, 2H), 5,03 (dd, J = 10,7, 3,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,51 (dt, J = 22,6, 11,4 Hz, 3H), 4,41 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 10,7, 9,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,94 (d, J =

10,9 Hz, 1H), 3,92 – 3,84 (m, 3H), 3,78 – 3,71 (m, 4H), 3,65 (dd, J = 9,1, 5,5 Hz, 1H), 0,24 (s, 9H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C41H44F3N3O7SiNa: 798,87, encontrado 798,2.

[00245] Composto 10: A uma solução de composto 9 (2,65 g, 3,4 mmoles) em MeOH anidro (40 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (0,27 g, 20% em peso). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e agitada durante 30 minutos. Trietilsilano (22 mL, 137 mmoles) foi adicionado em gotas. Foi permitido que a solução aquecesse lentamente até a temperatura ambiente e agitasse durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexanos até 100% de EtOAc, gradiente) para produzir o composto 10 (1,09 g, 73%).

1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,57 (s, 1H), 7,77 – 7,53 (m, 2H), 4,91 – 4,82 (m, 1H), 4,66 – 4,59 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 10,8, 9,4 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 – 3,74 (m, 1H), 3,71 – 3,68 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C17H18F3N3O7Na: 456,33, encontrado 456,0.

[00246] Composto 11: O Composto 10 (1,09 g, 2,5 mmoles) e CSA (0,115 g, 0,49 mmol) foram suspensos em MeCN anidro (80 mL) sob uma atmosfera de argônio. Benzaldeído dimetil acetal (0,45 mL, 2,99 mmoles) foi adicionado em gotas. Foi permitido que a mistura de reação agitasse durante 16 horas à temperatura ambiente, durante tal período de tempo esta se tornou uma solução homogênea. A mistura de reação foi então neutralizada com algumas gotas de Et3N e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (CH2Cl2 até 10% de MeOH em CH2Cl2, gradiente) para produzir o composto 11 (978 mg, 75%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,84 (s, 1H), 7,95 – 7,73 (m, 2H), 7,33 (qdt, J = 8,4, 5,6, 2,7 Hz, 5H), 5,51 (t, J = 3,8 Hz, 2H), 5,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 1H), 4,47 (ddd, J = 10,8, 9,3, 7,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,09 – 3,99 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 3,81 – 3,76 (m, 1H), 3,71 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C24H22F3N3O7Na: 544,43, encontrado 544,1.

[00247] Composto 12: O Composto 11 (25,2 mg, 0,048 mmol) foi azeotropado com tolueno 2 vezes sob pressão reduzida, seco sob alto vácuo durante 2 horas, então dissolvido em DMF anidra (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. O brometo de benzila (6 uL, 0,05 mmol) dissolvido em 0,5 mL de DMF anidra foi adicionado e a reação e foi agitada sob uma atmosfera de argônio durante 30 minutos a 0 oC. O hidreto de sódio (2 mg, 0,05 mmol, 60%) foi adicionado e foi permitido que a reação aquecesse gradualmente até a temperatura ambiente enquanto era agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), transferida para um funil de separação e lavada com H2O (10 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (10 mL x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de TLC preparatória (5% de MeOH em CH2Cl2) para produzir o composto 12 (6,3 mg, 21%). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C31H28F3N3O7Na: 634,55, encontrado 634,1.

[00248] Composto 13: O Composto 12 (6,3 mg, 0,01 mmol) foi dissolvido em MeOH anidro (1 mL) contendo CSA (0,26 mg, 0,001 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 76 oC em um frasco de cintilação com tampa de rosca enquanto era agitada. Após 2 horas, um adicional de 0,13 mg de CSA em 0,5 mL de MeOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 76 oC durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de TLC preparatória (10% de MeOH em CH2Cl2) para produzir o composto 13 (4,2 mg, 80%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 7,94 – 7,86 (m, 2H), 7,48 – 7,42 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 – 7,28 (m, 1H), 5,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,62 – 4,58 (m, 1H), 4,54 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 9,5 Hz, 1H), 3,95 – 3,90 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,61 – 3,54 (m, 1H), 3,52 – 3,43 (m, 1H), 3,43 – 3,38 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C24H24F3N3O7Na: 546,45, encontrado 546,0.

EXEMPLO 2 SÍNTESE DO COMPOSTO 14

[00249] Composto 14: A uma solução do composto 13 (3,5 mg, 0,007 mmol) em metanol (0,5 mL) foi adicionada a solução de NaOH a 1,0 M (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente e então neutralizada com resina ácida, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa utilizando uma matriz C-8 para produzir 3,0 mg de composto 14 (90%). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C23H22F3N3O7: 509,1, encontrado 508,2 (M-H).

EXEMPLO 3 SÍNTESE DO COMPOSTO 16

[00250] Composto 16: O Composto 15 (19 mg, 0,029 mmol, preparado de acordo com a FIG. 1) foi dissolvido em uma solução de metilamina (2 M de THF, 2 mL, 4 mmoles) em um frasco de cintilação com tampa de rosca. A mistura de reação foi agitada a 76 oC durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em MeOH

(2,5 mL) contendo CSA (1 mg, 0,0043 mmol). A mistura de reação foi agitada a 76 oC durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (CH2Cl2 até 15% de MeOH em CH2Cl2, gradiente) para produzir o composto 16 (11,3 mg, 68% ao longo de 2 etapas).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 – 7,91 (m, 3H), 7,90 – 7,83 (m, 2H), 7,78 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,55 – 7,49 (m, 2H), 5,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,88 – 4,79 (m, 2H), 4,74 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,46 – 4,36 (m, 1H), 4,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 6,1, 2,9 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 3,60 – 3,46 (m, 2H), 3,45 – 3,37 (m, 1H), 2,65 (d, J = 4,7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C28H27F3N4O6Na: 595,52, encontrado 595,1.

EXEMPLO 4 SÍNTESE DO COMPOSTO 17

[00251] O Composto 17 (4,3 mg, 29% ao longo de 2 etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2A.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,87 – 7,76 (m, 4H), 7,76 – 7,72 (m, 2H), 7,67 – 7,59 (m, 1H), 7,51 – 7,42 (m, 4H), 7,37 – 7,31 (m, 1H), 5,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,55 (t,

J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 6,1, 2,9 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 3,59 – 3,45 (m, 2H), 3,45 – 3,38 (m, 1H), 2,65 (d, J = 4,6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C30H29F3N4O6Na: 621,56, encontrado 621,1.

EXEMPLO 5 SÍNTESE DO COMPOSTO 18

[00252] O Composto 18 (5,6 mg, 51% ao longo de 2 etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2A.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 – 7,86 (m, 3H), 7,84 – 7,74 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,62 – 4,52 (m, 2H), 4,48 – 4,38 (m, 1H), 4,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 3,57 – 3,45 (m, 2H), 3,43 – 3,38 (m, 1H), 2,65 (d, J = 4,7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C26H27F3N4O8Na: 603,50, encontrado 603,2.

EXEMPLO 6 SÍNTESE DO COMPOSTO 19

[00253] O Composto 19 (8,8 mg, 81% ao longo de 2 etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2A.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 2H), 7,73 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 – 7,41 (m, 2H), 5,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,57 – 4,51 (m, 2H), 4,33 (td, J = 9,7, 7,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 3,59 – 3,44 (m, 2H), 3,44 – 3,36 (m, 1H), 2,64 (d, J = 4,7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C24H24ClF3N4O6Na: 579,91, encontrado 579,1.

EXEMPLO 7 SÍNTESE DO COMPOSTO 20

[00254] O Composto 20 (4,6 mg, 72% ao longo de 2 etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2A.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 9,1, 6,6 Hz, 2H), 7,78 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 – 7,34 (m, 3H), 5,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,60 – 4,48 (m, 2H), 4,34 (q, J = 9,3 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 6,1, 2,9 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 3,60 – 3,43 (m, 2H), 3,43 – 3,38 (m, 1H), 2,65 (d, J = 4,7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C24H24ClF3N4O6Na: 579,91, encontrado 579,1.

EXEMPLO 8 SÍNTESE DO COMPOSTO 21

[00255] O Composto 21 (4,9 mg, 98% ao longo de 2 etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2A.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,91 – 7,74 (m, 3H), 7,58 – 7,47 (m, 3H), 7,40 – 7,28 (m, 1H), 5,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 5,9, 2,9 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H), 3,60 – 3,44 (m, 2H), 3,42 – 3,37 (m, 1H), 2,64 (d, J = 4,6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C25H24F6N4O7Na: 629,46, encontrado 629,1.

EXEMPLO 9 SÍNTESE DO COMPOSTO 24

[00256] Composto 22: O Composto 11 (0,12 g, 0,23 mmol) foi dissolvido em uma solução de metil amina (2 M de THF, 12 mL, 24 mmoles) em um frasco de cintilação com tampa de rosca. A mistura de reação foi agitada durante toda a noite a 76 oC. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash (CH2Cl2 até 10% de MeOH em CH2Cl2, gradiente) para produzir o composto 22 (106 mg, 88%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 7,93 – 7,83 (m, 3H), 7,38 – 7,32 (m, 5H), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 4,50 – 4,35 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 6,9, 1,5 Hz, 1H), 4,07 – 3,95 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,66 (d, J = 4,7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C24H23F3N4O6Na: 543,45, encontrado 543,1.

[00257] Composto 23: O Composto 19 (10,3 mg, 0,02 mmol) foi azeotropado com tolueno 2 vezes sob pressão reduzida, então seco sob alto vácuo durante 2+ horas. O Composto 19 foi então dissolvido em 1 mL de DMF anidra e resfriado a 0 oC em um banho de gelo e água sob uma atmosfera de argônio. O brometo de 4-fluorobenzila (2,4 uL, 0,019 mmol) dissolvido em 0,1 mL de DMF anidra foi adicionado à mistura de reação e foi permitido que agitasse a 0 oC durante 30 minutos. NaH (0,8 mg, 0,02 mmol, 60%) foi adicionado e foi permitido que a reação aquecesse gradualmente até a temperatura ambiente e agitasse durante 16 horas. A reação foi então diluída com EtOAc (30 mL), transferida para um funil de separação e lavada com H2O (15 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc (15 mL x 2). As fases orgânicas foram agrupadas, lavadas subsequentemente com H2O (3 x 15 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação rápida através de cromatografia flash em sílica gel (CH2Cl2 até 5% de MeOH em CH2Cl2, gradiente) foi utilizada para separar o produto e o material de partida não reagido para produzir o composto 23 (5,8 mg, 47%). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C31H28F4N4O6Na: 651,56, encontrado 651,2).

[00258] Composto 24: O Composto 23 foi dissolvido em MeOH anidro (1,5 mL) e CSA (1 mg, ,004 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante toda a noite a 78 oC em um frasco de cintilação com tampa de rosca. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2 até 10% de MeOH em CH2Cl2, gradiente) para produzir o composto 24 (3,3 mg, 66%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 2H), 7,64 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,51 – 7,40 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 10,0, 7,7 Hz, 2H), 5,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,57 – 4,42 (m, 3H), 4,26 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 5,9, 2,9 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 3,51 – 3,36 (m, 2H), 3,36 – 3,30 (m, 1H), 2,56 (d, J = 4,7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C24H24F4N4O6Na: 563,45, encontrado 563,45.

EXEMPLO 10 SÍNTESE DO COMPOSTO 25

[00259] O Composto 25 (4,5 mg, 35% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 6,7 Hz, 2H), 7,70 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,59 – 7,48 (m, 1H), 7,44 – 7,32 (m, 1H), 7,29 – 7,19 (m, 1H), 5,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,51 – 4,36 (m, 2H), 4,25 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 6,0, 2,9 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 3,52 – 3,35 (m, 2H), 3,35 – 3,28 (m, 1H), 2,57 (d, J = 4,6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C24H23F5N4O6Na: 581,44, encontrado 581,1.

EXEMPLO 11

SÍNTESE DO COMPOSTO 26

[00260] O Composto 26 (4,7 mg, 36% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 7,90 – 7,76 (m, 2H), 7,75 – 7,62 (m, 5H), 5,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,28 (td, J = 10,2, 7,9 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 6,1, 2,9 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 3,53 – 3,37 (m, 2H), 3,37 – 3,30 (m, 1H), 2,58 (d, J = 4,6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C25H24F6N4O6Na: 613,46, encontrado 613,1.

EXEMPLO 12 SÍNTESE DO COMPOSTO 27

[00261] O Composto 27 (3,3 mg, 32% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 2H), 7,72 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,58 – 7,42 (m, 2H), 7,30 – 7,21 (m, 1H), 5,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,51 – 4,44 (m, 2H), 4,25 (q, J = 9,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 6,4, 3,0 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 3,52 – 3,36 (m, 2H), 3,36 – 3,30 (m, 1H), 2,57 (d, J = 4,7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C24H23ClF4N4O6Na: 597,90, encontrado 597,1.

EXEMPLO 13 SÍNTESE DO COMPOSTO 28

[00262] O Composto 28 (3,8 mg, 29% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 7,92 – 7,79 (m, 4H), 7,76 – 7,65 (m, 3H), 5,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 6,0, 2,9 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 3,52 – 3,37 (m, 2H), 3,36 – 3,30 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,58 (d, J = 4,6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C25H27F3N4O8SNa: 623,55, encontrado 623,0.

EXEMPLO 14

SÍNTESE DO COMPOSTO 29

[00263] O Composto 29 (3,4 mg, 26% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,95 – 7,89 (m, 2H), 7,88 – 7,78 (m, 2H), 7,69 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,29 (td, J = 10,0, 7,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 6,1, 2,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 3,53 – 3,38 (m, 2H), 3,35 – 3,28 (m, 1H), 2,58 (d, J = 4,7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C26H27F3N4O8Na: 603,50, encontrado 603,1.

EXEMPLO 15 SÍNTESE DO COMPOSTO 30

[00264] O Composto 30 (2,8 mg, 20% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 2H), 7,74 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,66 – 7,58 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,62 – 4,53 (m, 2H), 4,35 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 5,9, 2,9 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 3,58 – 3,44 (m, 2H), 3,44 – 3,37 (m, 1H), 2,64 (d, J = 4,7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C25H24F6N4O7Na: 629,46, encontrado 629,1.

EXEMPLO 16 SÍNTESE DO COMPOSTO 31

[00265] O Composto 31 (1,3 mg, 11% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 2H), 7,81 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 7,56 – 7,46 (m, 1H), 7,46 – 7,37 (m, 1H), 5,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 10,6, 2,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,58 – 4,49 (m, 2H), 4,31 (q, J = 9,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,98 – 3,92 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H), 3,59 – 3,44 (m, 2H), 3,42 – 3,37 (m, 1H), 2,64 (d, J = 4,7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C24H23ClF4N4O6Na: 597,90, encontrado 597,0.

EXEMPLO 17 SÍNTESE DO COMPOSTO 32

[00266] O Composto 32 (1,5 mg, 12% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 2H), 7,33 – 7,25 (m, 2H), 6,88 – 6,78 (m, 2H), 4,73 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 4,57 – 4,47 (m, 3H), 4,37 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z (M+Na) calculado para C25H27F3N4O7Na: 575,49, encontrado 575,1.

EXEMPLO 18 SÍNTESE DO COMPOSTO 33

[00267] O Composto 33 (2,3 mg, 21% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 10,2, 4,9 Hz, 3H), 4,32 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,69 – 3,58 (m, 1H), 3,54 – 3,41 (m, 3H), 2,62 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,91 (tt, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 0,99 – 0,90 (m, 2H), 0,65 (dt, J = 6,6, 3,3 Hz, 2H). LC-MS m/z = 563,2 (M+1).

EXEMPLO 19 SÍNTESE DO COMPOSTO 34

[00268] O Composto 34 (2,1 mg, 19% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 7,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 10,9, 2,8 Hz, 1H), 4,71 – 4,52 (m, 3H), 4,34 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,59 – 3,41 (m, 3H), 2,64 (d, J = 5,1 Hz, 3H).

EXEMPLO 20 SÍNTESE DO COMPOSTO 24

[00269] O Composto 35 (2,1 mg, 19% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 – 7,35 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,78 (dd, J = 10,6, 2,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 9,7 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,63 (t, 1H), 3,50 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 1,37 (dt, J = 12,7, 6,4 Hz, 2H), 1,31 – 1,18 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LC-MS m/z = 565,2 (M+1).

EXEMPLO 21 SÍNTESE DO COMPOSTO 36

[00270] O Composto 36 (2,1 mg, 19% ao longo de três etapas) foi preparado de acordo com a FIG. 2B.

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s, 1H), 7,71 – 7,59 (m, 2H), 7,53 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,30 (m, 3H), 4,84 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 4,67

(s, 2H), 4,52 (dd, J = 10,7, 9,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H) . LCMS (ESI): m/z calculado para C24H25F3N4O6: 522,2, encontrado 523,2 (M+1).

EXEMPLO 22 SÍNTESE DOS COMPOSTOS 40 e 41

[00271] Compostos 38 e 39: O Composto 37 (95 mg, 0,16 mmol, preparado de acordo com a FIG. 2B) e o iodometano (24 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,0 mL) e resfriados em um banho de gelo. O hidreto de sódio (60%, 7 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos no banho de gelo e subsequentemente durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, transferida para um funil de separação e lavada 3 vezes com água. A fase orgânica foi concentrada e separada por cromatografia flash para produzir uma mistura inseparável dos compostos 38 e 39 (54 mg).

Composto 38: LCMS (ESI): m/z calculado para C32H31F3N4O6: 624,2, encontrado 625,2 (M+1); 647,2 (M+Na).

Composto 39: LCMS (ESI): m/z calculado para C33H33F3N4O6: 638,2, encontrado 639,2 (M+1); 661,2 (M+Na).

[00272] Compostos 40 e 41: Uma mistura dos compostos 38 e 39 (71 mg) e CSA (6 mg) foi dissolvida em metanol (2 mL) e aquecida a 70 oC durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, neutralizada com resina básica, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para obtenção de 40 (34 mg) e 41 (17 mg) na forma de sólidos separados.

Composto 40: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,67 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,44 – 7,29 (m, 3H), 4,87 (1H, sobreposição com o pico do solvente), 4,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,30 – 4,16 (m, 2H), 4,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,77 – 3,60 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z calculado para C25H27F3N4O6: 536,2, encontrado 537,2 (M+1).

Composto 41: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 9,0, 6,7 Hz, 2H), 7,44 – 7,31 (m, 5H), 5,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,65 – 4,50 (m, 2H), 4,48 – 4,34 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 10,6, 9,3 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 6,2, 2,9 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,50 (dt, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 3,41 (dt, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,87 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z calculado para C26H29F3N4O6: 550,2, encontrado 551,2 (M+1).

EXEMPLO 23 SÍNTESE DO COMPOSTO 42

[00273] Composto 42: O Composto 42 foi preparado de acordo com a FIG. 3.

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,73 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 – 7,35 (m, 2H), 4,92 (1H, sobreposição com o pico do solvente), 4,67 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 10,6, 9,3 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,75 (ddd, J = 8,6, 6,0, 3,2 Hz, 2H), 3,72 – 3,63 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,98 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z calculado para C26H28ClF3N4O6: 584,2, encontrado 585,1 (M+1).

EXEMPLO 24 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 48

[00274] Composto 43: O Composto 11 é dissolvido em DMF e resfriado em um banho de gelo. O imidazol (1,1 eq) é adicionado seguido por TBSCl (1,1 eq). A mistura de reação é agitada até a conclusão. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, transferida para um funil de separação e lavada 3 vezes com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é separado por cromatografia flash para produzir o composto 43.

[00275] Composto 44: O Composto 43 é dissolvido em piridina e resfriado em um banho de gelo. O anidrido acético (2 eq) é adicionado e a mistura de reação é agitada até a conclusão. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, transferida para um funil de separação e lavada 3 vezes com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é separado por cromatografia flash para produzir o composto 44.

[00276] Composto 45: O Composto 44 é dissolvido em THF e resfriado em um banho de gelo. O fluoreto de tetrabutilamônio (1,1 eq) é adicionado e a mistura de reação é agitada até a conclusão. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, transferida para um funil de separação e lavada 3 vezes com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é separado por cromatografia flash para produzir o composto 45.

[00277] Composto 46: O Composto 45 é dissolvido em DCM e resfriado em um banho de gelo. O brometo de tionila (1,1 eq) é adicionado e a mistura de reação é agitada até a conclusão. A mistura de reação é extinta através da adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura de reação é transferida para um funil de separação e extraída 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo é separado por cromatografia flash para produzir o composto 46.

[00278] Composto 47: O benzil tiol é dissolvido em DMF e resfriado em um banho de gelo. O hidreto de sódio (1,0 eq) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 30 minutos. O Composto 46 (0,9 eq) dissolvido em DMF é adicionado. A mistura de reação é agitada até a conclusão. A mistura de reação é extinta através da adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada. A mistura de reação é transferida para um funil de separação e extraída 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo é separado por cromatografia flash para produzir o composto 47.

[00279] Composto 48: O Composto 47 é dissolvido em uma solução de metilamina (2 M de THF) e submetido ao refluxo durante toda a noite. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é dissolvido em MeOH contendo uma quantidade catalítica de CSA. A mistura de reação é submetida ao refluxo durante toda a noite. A mistura de reação é concentrada e purificada por cromatografia flash para produzir o composto 48.

EXEMPLO 25 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 53

[00280] Composto 49: O Composto 6 é dissolvido em piridina e resfriado em um banho de gelo. O anidrido acético (2 eq) é adicionado e a mistura de reação é agitada até a conclusão. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, transferida para um funil de separação e lavada 3 vezes com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é separado por cromatografia flash para produzir o composto 49.

[00281] Composto 50: O Composto 49 é dissolvido em DCM e resfriado em um banho de gelo. O iodeto de trimetilsilila (1,1 eq) é adicionado e a mistura de reação é agitada até a conclusão. Solvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido em THF. Em um frasco separado o malonato de dietila é dissolvido em THF e NaHMDS (0,9 eq) e 15-crown-5 (0,9 eq) são adicionados. Após a agitação durante 30 minutos a solução de iodeto de glicosila é adicionada e a mistura de reação é agitada até a conclusão. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia flash para produzir o composto 50.

[00282] Composto 51: O Composto 50 é dissolvido em DMF e resfriado em um banho de gelo. O hidreto de sódio (1,1 eq) é adicionado e a mistura é agitada durante 30 minutos. O brometo de fenetila (1,1 eq) é adicionado e a reação é aquecida à temperatura ambiente e agitada até a conclusão. A mistura de reação é extinta através da adição de solução de cloreto de amônio saturada aquosa, transferida para um funil de separação e extraída 3 vezes com éter. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia flash para produzir o composto 51.

[00283] Composto 52: O Composto 51 é dissolvido em metanol. O hidróxido de sódio (5 eq de uma solução aquosa a 1 M) é adicionado e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente até a conclusão. Um excesso grande de ácido acético é adicionado e a mistura de reação é agitada a 100oC até a conclusão. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia flash para produzir o composto 52.

[00284] Composto 53: A uma solução de composto 52 dissolvido em metanol é adicionado Pd/C. A mistura de reação é hidrogenada em um agitador Paar até a conclusão. A mistura de reação é filtrada através de Celite e concentrada para produzir o composto 53.

EXEMPLO 26 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 54

[00285] Composto 54: O Composto 53 é dissolvido em DMF e resfriado em um banho de gelo. A diisopropiletilamina (1,5 eq) é adicionada seguida por HATU. A mistura de reação é agitada 15 minutos e então a metilamina (solução de THF a 2 M, 1,2 eq) é adicionada. O banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia flash para produzir o composto 54.

EXEMPLO 27 SÍNTESE DO COMPOSTO 69

[00286] Composto 55: O Composto 3, o benzaldeído dimetil acetal e o ácido canforsulfônico foram dissolvidos em acetonitrila à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 5 horas e então extinta através da adição de trietilamina. A mistura de reação foi concentrada e então separada por cromatografia em coluna para produzir o composto

55. MS (ESI): m/z calculado para C19H19N3O4S: 385,1, encontrado 408,1 (M+Na).

[00287] Composto 56: O Composto 55 (663 mg, 1,72 mmol) foi dissolvido em 10 mL DMF sob Ar e resfriado em um banho de gelo. O hidreto de sódio (90 mg, 2,23 mmoles, 1,3 eq, 60% de dispersão em óleo) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 20 minutos em banho de gelo. O iodeto de metila (0,21mL, 3,44 mmoles, 2 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante toda a noite e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta através da adição de NH4Cl saturado, diluída com acetato de etila e transferida para um funil de separação. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada 2 X com água e 1 X com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir 678 mg de composto 56 (99% de rendimento). MS (ESI): m/z calculado para C20H21N3O4S: 399,1, encontrado 422,1 (M+Na).

[00288] Composto 57: O Composto 56 (678 mg, 1,93 mmol) foi dissolvido em 5 mL MeOH. O HCl (0,5 mL de uma solução aquosa a 3 M) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 70oC durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir 473 mg de composto 57 (90% de rendimento). MS (ESI): m/z calculado para C13H17N3O4S: 311,1, encontrado 324,1 (M+Na).

[00289] Composto 58: O Composto 57 (809 mg, 2,60 mmoles), 3,4,5- trifluorofenil-1-acetileno (2,5 equiv), THPTA (0,11 equiv), sulfato de cobre (0,1) foram combinados em metanol (15 mL). O ascorbato de sódio (2,4 equiv) dissolvido em quantidade mínima de água foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com hexanos e água e seco para produzir 1,2 g de composto 58 na forma de um sólido amarelo pálido (99% de rendimento).

MS (ESI): m/z calculado para C21H20F3N3O4S: 467,1, encontrado 490,1 (M+Na).

[00290] Composto 59: O Composto 58 (1,2 g, 2,65 mmoles) foi dissolvido em DMF (15 mL) e resfriado em um banho de gelo. O hidreto de sódio (60%, 477 mg, 11,93 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos no banho de gelo. O brometo de benzila (1,42 mL, 11,93 mmoles) foi adicionado e a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e transferida para um funil de separação. A fase orgânica foi lavada com NH4Cl saturado então água. A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia flash para produzir 1,8 g de composto 59 (94% de rendimento).

[00291] Composto 60: O Composto 59 (1,8 g, 2,49) foi dissolvido em acetona (20 mL) e água (2 mL) e resfriado até 0oC. O ácido tricloroisocianúrico (637 mg, 2,74 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0oC durante 3 h. A acetona foi removida in vacuo. A suspensão aquosa resultante foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir 1,5 g de composto 60 (95% de rendimento).

[00292] Composto 61: O Composto 60 (1,0 g, 1,58 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e resfriado em um banho de gelo. O periodinano de Dess-Martin (1,0 g, 2,37 mmoles) foi adicionado e foi permitido que a mistura de reação aquecesse à temperatura ambiente e agitasse durante toda a noite. A mistura de reação foi extinta através da adição de NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi concentrada e separada por cromatografia em coluna para produzir o composto 61 (520 mg, 52% de rendimento).

[00293] Composto 62: O bromoacetato de metila (253 mg, 1,65 mmol dissolvido em 0,5 mL de THF) foi adicionado em gotas a uma solução de lítio bis-trimetilsililamida (1,0 M em THF, 1,65 mL, 1,65 mmol) resfriada a -78 oC. A mistura de reação agitada a -78 oC durante 30 min. O composto 61 (260 mg, 0,41 mmol dissolvido em 2,0 mL de THF 2,0 mL) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada a -78 oC durante 30 minutos. A reação foi extinta através da adição de NH4Cl saturado e aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada e separada por cromatografia flash para produzir 183 mg de composto 62 (64% de rendimento).

[00294] Composto 63: O Composto 62 (980 mg, 1,57 mmol) foi azeotropado com tolueno duas vezes sob pressão reduzida e então seco sob alto vácuo durante 2 horas. Foi então dissolvido em CH2Cl2 anidro (15 mL) e resfriado em um banho de gelo/acetona enquanto era agitado sob uma atmosfera de argônio. O trietilsilano (0,9 mL, 4,7 mmoles) foi adicionado em gotas e foi permitido que a solução agitasse durante 5 minutos no banho de gelo. O triflato de trietilsilila (1,0 mL, 6,3 mmoles) foi então adicionado em gotas ao longo do curso de 5 minutos. A reação foi aquecida lentamente até 0 oC e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi então diluída com CH2Cl2 (10 mL), transferida para um funil de separação e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2 (15 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexanos até 40% EtOAc em hexanos, gradiente) para produzir 709 mg de composto 63 (72% de rendimento).

LCMS (ESI): m/z calculado para C32H32F3N3O7: 627,2, encontrado 650,1 (M+Na).

[00295] Composto 64: A uma solução de composto 63 (1,1 g, 1,75 mmol) em MeOH anidro (20 mL) foi adicionado Pd(OH)2 em carbono (0,22 g, 20% em peso). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e agitada durante 30 minutos. O trietilsilano (11 mL, 70 mmoles) foi adicionado em gotas. Foi permitido que a solução aquecesse lentamente até a temperatura ambiente e agitasse durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexanos até 100% de EtOAc, gradiente) para produzir o composto 64 (673 mg, 86%).

LCMS (ESI): m/z calculado para C18H20F3N3O7: 447,1, encontrado 470,1 (M+Na).

[00296] Composto 65: O Composto 64 (600 mg, 1,34 mmol) e CSA (62 mg, 0,27 mmol) foram suspensos em MeCN anidro (20 mL) sob uma atmosfera de argônio. O benzaldeído dimetil acetal (0,22 mL, 1,48 mmol) foi adicionado em gotas. Foi permitido que a mistura de reação agitasse durante 16 horas à temperatura ambiente, durante tal período de tempo esta se tornou uma solução homogênea. A mistura de reação foi então neutralizada com algumas gotas de Et3N e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (hexanos até 50% de EtOAc, gradiente para produzir o composto 65 (560 mg, 78%).

LCMS (ESI): m/z calculado para C25H24F3N3O7: 535,2, encontrado 558,1 (M+Na).

[00297] Composto 66: O Composto 65 (170 mg, 0,32 mmol) foi azeotropado do tolueno 2 vezes sob pressão reduzida, seco sob alto vácuo durante 2 horas, então dissolvido em THF anidro (4 mL) e resfriado em um banho de gelo. O brometo de benzila (78 mg, 0,38 mmol) dissolvido em 0,5 mL de THF anidro foi adicionado e a reação e foi agitada sob uma atmosfera de argônio durante 5 minutos a 0 oC. O hidreto de sódio (15 mg, 0,38 mmol, 60% de dispersão em óleo) foi adicionado e foi permitido que a reação aquecesse gradualmente até a temperatura ambiente enquanto era agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), transferida para um funil de separação e lavada com H2O (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (hexanos até 50% de EtOAc, gradiente) para produzir o composto 66 (182 mg, 86%).

LCMS (ESI): m/z calculado para C32H29ClF3N3O7: 659,2, encontrado 682,1 (M+Na).

[00298] Composto 67: A uma solução de composto 66 (117 mg, 0,17 mmol) em metanol (1,8 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,2 mL de uma solução aquosa a 1,0 M). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação foi neutralizada através da adição de resina de troca iônica ácida, filtrada e concentrada para produzir 99 mg de composto bruto 67 que foi utilizado sem purificação adicional.

LCMS (ESI): m/z calculado para C31H27ClF3N3O7: 645,2, encontrado 644,2 (M-H).

[00299] Composto 68: O Composto 67 (50 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em DMF à temperatura ambiente. A diisopropiletilamina (24 mg, 0,24 mmol) foi adicionada seguida por HATU (34 mg, 0,09 mmol) e então 2- fluoroanilina (13 mg, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, transferida para um funil de separação e lavada com água. A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para produzir 28 mg de composto 68 na forma de um sólido branco (47 % de rendimento).

LCMS (ESI): m/z calculado para C37H31ClF4N4O6: 738,2, encontrado 739,2 (M+H).

[00300] Composto 69: O Composto 68 (28 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol. O ácido canforsulfônico (2 mg, 0,009 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida durante 2 horas a 70oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, neutralizada através da adição de resina de troca iônica básica, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir 18 mg de composto 69 na forma de um sólido branco (75% de rendimento).

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H), 7,19 – 7,01 (m, 3H), 4,90 (dt, J = 10,7, 2,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,24 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,08 – 3,96 (m, 1H), 3,77 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,94 (d, J = 1,4 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z calculado para C30H27ClF4N4O6: 650,1, encontrado 651,1 (M+H).

EXEMPLO 28 SÍNTESE DO COMPOSTO 70

[00301] Composto 70: O Composto 70 foi preparado de acordo com a FIG. 6.

[00302] 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 – 7,53 (m, 2H), 7,44 – 7,35 (m, 2H), 7,34 – 7,24 (m, 2H), 4,85 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,26 – 4,14 (m, 2H), 4,02 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 3,77 (dq, J = 17,6, 9,1 Hz, 1H), 3,59 (td, J = 16,4, 14,7, 7,6 Hz, 4H), 2,87 (d, J = 1,6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z calculado para C26H25ClF6N4O6: 638,1, encontrado 637,1 (M-H).

EXEMPLO 29 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 71

[00303] Composto 71: O Composto 71 pode ser preparado de acordo com a FIG. 6 através da substituição da 2-fluoroanilina pela 2- aminopiridina.

EXEMPLO 30 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 72

[00304] Composto 72: O Composto 72 pode ser preparado de acordo com a FIG. 6 através da substituição da 2-fluoroanilina pela 3- aminopiridina.

EXEMPLO 31 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 73

[00305] Composto 73: Composto 73 pode ser preparado de acordo com a FIG. 6 através da substituição da 2-fluoroanilina pela 4-aminopiridina.

EXEMPLO 32 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 74

[00306] Composto 74: O Composto 74 pode ser preparado de acordo com a FIG. 6 através da substituição da 2-fluoroanilina pela 2- trifluorometilanilina.

EXEMPLO 33 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 75

[00307] Composto 75: O Composto 75 pode ser preparado de acordo com a FIG. 6 através da substituição da 2-fluoroanilina pela 2- metoxianilina.

EXEMPLO 34 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 76

[00308] Composto 76: O Composto 76 pode ser preparado de acordo com a FIG. 6 através da substituição da 2-fluoroanilina pela 4- metoxianilina.

EXEMPLO 35 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 77

[00309] Composto 77: O Composto 77 pode ser preparado de acordo com a FIG. 6 através da substituição da 2-fluoroanilina pelo 2- aminotiazol.

EXEMPLO 36 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 78

[00310] Composto 78: O Composto 78 pode ser preparado de acordo com a FIG. 6 através da substituição da 2-fluoroanilina pela anilina.

EXEMPLO 37 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 79

[00311] Composto 79: O Composto 79 pode ser preparado de acordo com a FIG. 6 através da substituição da 2-fluoroanilina pela 5- aminopirimidina.

EXEMPLO 38 SÍNTESE PREDITIVA DO COMPOSTO 80

[00312] Composto 80: O Composto 80 pode ser preparado de acordo com a FIG. 6 através da substituição da 2-fluoroanilina pelo 4- aminopirano.

EXEMPLO 39 ATIVIDADE DA GALECTINA-3 – ENSAIO DE ELISA

[00313] Os antagonistas de galectina-3 foram avaliados em relação à sua capacidade de inibir a ligação da galectina-3 a uma estrutura de carboidrato Galβ1-3GlcNAc. O protocolo detalhado foi o seguinte. Foi preparada uma suspensão de 1 ug/mL de um polímero de Galβ1- 3GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ-PAA-biotina (Glicotech, número de catálogo 01-096). Uma alíquota de 100 uL do polímero foi adicionada nos poços de uma placa revestida com estreptavidina de 96 poços (R&D Systems, número de catálogo CP004). Uma alíquota de 100 uL de 1X Tris Buffered Solução salina (TBS, Sigma, número de catálogo T5912 – 10X) foi adicionada nos poços de controle. Foi permitido que o polímero se ligasse aos poços revestidos com estreptavidina durante 1,5 hora à temperatura ambiente. O conteúdo dos poços foi descartado e 200 uL de 1X TBS contendo 1% de albumina do soro bovino (BSA) foram adicionados em cada poço como um reagente de bloqueio e a placa foi mantida à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os poços foram lavados três vezes com 1X TBS contendo 0,1% de BSA. Uma diluição em série dos compostos de teste foi preparada em uma placa de fundo em V separada (Corning, número de catálogo 3897). Uma alíquota de 75 uL da concentração mais alta do composto a ser testado foi adicionada no primeiro poço em uma coluna da placa de fundo em V e então 15 uL foram transferidos em série para 60 uL de 1X TBS através dos poços remanescentes na coluna para gerar uma diluição em série de 1 a 5. Uma alíquota de 60 uL de 2 ug/mL de galectina-3 (IBL, número de catálogo IBATGP0414) foi adicionada em cada poço na placa de fundo em V. Uma alíquota de 100 uL da mistura de galectina-3/composto de teste foi transferida da placa de fundo em V para a placa de ensaio contendo o polímero Galβ1-3GlcNAc. Quatro conjuntos de poços de controle na placa de ensaio foram preparados em duplicata contendo 1) tanto o polímero de Galβ1-3GlcNAc quanto a galectina-3, 2) nem o polímero nem a galectina-3, 3) galectina-3 apenas, sem polímero ou 4) polímero apenas, sem galectina-3. A placa foi gentilmente agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Os poços foram lavados quatro vezes com TBS/0,1% de BSA. Uma alíquota de 100 uL de anticorpo anti-galectina- 3 conjugado com peroxidase de raiz forte (R&D Systems, do kit DGAL30) foi adicionada em cada poço e a placa foi mantida à temperatura ambiente durante 1 hora. Os poços foram lavados quatro vezes com TBS/0,1% de BSA. Uma alíquota de 100 uL de solução de substrato de TMB foi adicionada em cada poço. A solução de substrato de TMB foi preparada produzindo uma mistura 1:1 de TMB Peroxidase Substrate (KPL, número de catálogo 5120-0048) e Peroxidase Substrate Solution B (KPL, número de catálogo 5120-0037). A placa foi mantida à temperatura ambiente durante 10 a 20 minutos. O desenvolvimento de cor foi interrompido através da adição de 100 uL de ácido fosfórico a 10% (RICCA Chemical Co., número de catálogo 5850-16). A absorbância a 450 nm (A450) foi medida utilizando uma leitora de placas FlexStation 3 (Molecular Devices). Foram feitas representações gráficas de A450 versus a concentração do composto de teste e determinações de IC50 utilizando GraphPad Prism 6.

Atividade Antagonista de Galectina-3

Número do IC50 Composto (M) 13 3,48 16 0,53 17 2,56 18 0,67 19 0,32 20 1,52 21 1,94 24 1,72 25 1,08 26 0,35 27 2,09 28 0,69 31 0,18 32 2,81 33 1,64 29 4,60 30 4,98 34 0,85 35 >100 36 3,86 40 2,61 41 9,58 42 2,06 69 0,23 70 0,72

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Pelo Menos um Composto, escolhido a partir dos compostos da Fórmula (I): , (I) pró-fármacos dos compostos da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores, caracterizado por que R1 é escolhido de grupos –CN, –CH2CN e –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –OZ1, –NHOH, –NHOCH3, –NHCN e –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila, C2-12 heterociclila, C6-18 arila e C1-13 heteroarila, em que os grupos C2-12 heterociclila, C6-18 arila e C1-13 heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila, C6-18 arila, –OT1, –C(=O)OT1, – C(=O)NT1T2, -CN, -ST1, S(O)T1 e –SO2T1, em que T1 e T2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila ou T1 e T2 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel ou Z 1 e Z2 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel; R2 é escolhido de grupos H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C2-8 haloalquenila, C2-8 haloalquinila, C4-16 cicloalquilalquila, C6-18 arila, C1-13 heteroarila, C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila, em que os grupos C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C2-8 haloalquenila, C2-8 haloalquinila, C4-16 cicloalquilalquila, C6-18 arila, C1-13 heteroarila, C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila, C6-18 arila, –OZ3, –C(=O)OZ3, –C(=O)NZ3Z4 e –SO2Z3, em que Z3 e Z4, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila ou Z3 e Z4 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel;

R3 é escolhido de grupos C6-18 arila e C1-13 heteroarila, em que os grupos C6-18 arila e C1-13 heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos R4, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, –C(=O)OZ5 e –C(=O)NZ5Z6, em que R4 é escolhido independentemente de grupos C6-18 arila opcionalmente substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo, C1-8 alquila, –OZ7, –C(=O)OZ7 e – C(=O)NZ7Z8, em que Z5, Z6, Z7 e Z8, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C1-8 alquila ou Z5 e Z6 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel e/ou Z7 e Z8 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel;

X é escolhido de –O–, –S–, –C– e –N(R5)–, em que R5 é escolhido de grupos H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C2-8 haloalquenila e C2-8 haloalquinila;

Y é escolhido de grupos H, halo e –OZ9, em que Z9 é escolhido de grupos H e C1-8 alquila; e em que cada um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 e Z9 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de grupos halo e –OR6, em que R6 é escolhido independentemente de grupos H e C1-8 alquila.

2. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que é escolhido dos compostos da Fórmula (IA): , (IA) pró-fármacos dos compostos da Fórmula (IA) e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.

3. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que é escolhido dos compostos da Fórmula (IA).

4. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que R1 é escolhido de grupos –CN, –CH2CN e –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –OZ1, –NHOH, –NHOCH3, –NHCN e –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C1-8 alquila ou Z1 e Z2 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel.

5. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4, caracterizado por que R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –OZ1, –NHOH, –NHOCH3, – NHCN e –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C1-8 alquila ou Z1 e Z2 se ligam um ao outro junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel.

6. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 4 ou 5, caracterizado por que Q é escolhido de grupos –OZ1 e –NZ1Z2.

7. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 4 ou 5, caracterizado por que Q é escolhido de grupos –OZ1, em que Z1 é escolhido de grupos H e C1-6 alquila.

8. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que R1 é escolhido de e .

9. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 4 ou 5, caracterizado por que Q é escolhido de grupos –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H e C1-6 alquila.

10. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que R1 é escolhido de , e .

11. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –NZ1Z2, em que Z1 e Z2, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente escolhidos de grupos H, C1-8 alquila, C2-12 heterociclila, C6-18 arila e C1-13 heteroarila.

12. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das

Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que R1 é escolhido de grupos –C(=O)Q, em que Q é escolhido de grupos –NZ1Z2, em que Z1 é H e Z2 é escolhido de grupos C2-12 heterociclila, C6-18 arila e C1-13 heteroarila.

13. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que R1 é escolhido de , , , , , , , , , , , , , ,

, , e .

14. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que R2 é escolhido de grupos H, C1-8 alquila, C4-16 cicloalquilalquila, C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila.

15. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por que R2 é H.

16. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por que R2 é escolhido de grupos C1-8 alquila e C4-16 cicloalquilalquila.

17. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por que R2 é escolhido de Me e ciclopropilmetila.

18. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por que R2 é escolhido de grupos C7-19 arilalquila e C2-14 heteroarilalquila.

19. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por que R2 é escolhido de

, , ,

,

, , , ,

, , ,

, , , , , , , , , , e .

20. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 19, caracterizado por que R3 é escolhido de grupos C1-13 heteroarila.

21. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por que R3 é escolhido de grupos C1-13 heteroarila substituídos por um ou mais grupos escolhidos independentemente de R4.

22. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 20,

caracterizado por que R3 é escolhido de e .

23. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 22, caracterizado por que X é –O–.

24. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 22, caracterizado por que X é –S–.

25. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 22, caracterizado por que X é –C–.

26. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 25, caracterizado por que Y é H.

27. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 25, caracterizado por que Y é escolhido de grupos halo.

28. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 27, caracterizado por que Y é flúor.

29. Pelo Menos um Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 25, caracterizado por que Y é escolhido de grupos –OZ9.

30. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por que Y é –OH.

31. Pelo Menos um Composto, de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por que Y é –OMe.

32. Composição, caracterizada por que compreende pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31 e pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável adicional.

33. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Pelo Menos uma Doença, Distúrbio e/ou Condição, caracterizado por que a inibição de funções mediadas pela galectina-3 é útil, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

34. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Pelo Menos uma Doença, Distúrbio e/ou Condição Inflamatória, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

35. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

36. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer, de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por que o câncer é escolhido de cânceres de tumores sólidos.

37. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer, de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por que o câncer é escolhido de cânceres ósseos, cânceres colorretais e cânceres pancreáticos.

38. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer, de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por que o câncer é escolhido de cânceres de tumores líquidos.

39. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer, de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por que o câncer é escolhido de leucemia mielogênica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogênica crônica e mieloma múltiplo.

40. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Câncer, caracterizado por que o método compreende a administração a um indivíduo que necessita do mesmo de (a) uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31 e (b) pelo menos uma terapia escolhida de (i) quimioterapia e (ii) radioterapia.

41. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Metástase de Células Cancerosas, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

42. Método para Inibição de Infiltração de Células Cancerosas no Fígado, nos Nódulos Linfáticos, nos Pulmões, nos Ossos e/ou na Medula Óssea, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

43. Método para Aumentar Sobrevivência de Células Hematopoiéticas, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

44. Método para Aumentar Sobrevivência de Células Hematopoiéticas, de acordo com a Reivindicação 43, caracterizado por que o indivíduo tem câncer e recebeu ou receberá quimioterapia e/ou radioterapia.

45. Método para Mobilização de Células da Medula Óssea, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

46. Método para Mobilização de Células da Medula Óssea, de acordo com a Reivindicação 45, caracterizado por que as células são escolhidas de células hematopoiéticas e células tumorais.

47. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Trombose, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

48. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Pelo Menos uma Doença Cardiovascular ou Complicações Associadas à Mesma, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

49. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Pelo Menos uma Doença Cardiovascular ou Complicações Associadas à Mesma, de acordo com a Reivindicação 48, caracterizado por que a pelo menos uma doença cardiovascular é escolhida de aterosclerose e infarto do miocárdio.

50. Método de Inibição de Rejeição de Tecido Transplantado em Indivíduo, caracterizado por que o dito indivíduo é um receptor do tecido transplantado, o método compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

51. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Doença do Enxerto Versus Hospedeiro ou Complicações Associadas à Mesma, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

52. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Angiogênese Patológica, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

53. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Angiogênese Patológica, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que a angiogênese patológica ocorre no olho.

54. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Angiogênese Patológica, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que a angiogênese patológica ocorre em um indivíduo com câncer.

55. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Síndrome Epilética, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das

Reivindicações de 1 a 31.

56. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Neurodegeneração, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

57. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Neurodegeneração, de acordo com a Reivindicação 56, caracterizado por que a doença neurodegenerativa é uma α-sinucleinopatia.

58. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Fibrose, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

59. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Fibrose, de acordo com a Reivindicação 58, caracterizado por que a fibrose é fibrose pulmonar.

60. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Fibrose, de acordo com a Reivindicação 58, caracterizado por que a fibrose é fibrose cardíaca.

61. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Distúrbios Hepáticos ou Complicações Associadas aos Mesmos, caracterizado por que o método compreende a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31.

62. Método para Tratamento e/ou Prevenção de Distúrbios Hepáticos ou Complicações Associadas aos Mesmos, de acordo com a

Reivindicação 61, caracterizado por que o distúrbio hepático é esteatohepatite não alcoólica.

63. Uso de Composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31, ou Composição, conforme definida na Reivindicação 32, caracterizado por que é no fabrico de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, distúrbio e/ou condição, em que a inibição de funções mediadas pela galectina-3 é útil; para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença, distúrbio e/ou condição inflamatória; para tratamento e/ou prevenção de câncer; para tratamento e/ou prevenção de câncer, em que o câncer é escolhido de cânceres de tumores sólidos; para tratamento e/ou prevenção de câncer, em que o câncer é escolhido de cânceres ósseos, cânceres colorretais e cânceres pancreáticos; para tratamento e/ou prevenção de câncer, em que o câncer é escolhido de cânceres de tumores líquidos; para tratamento e/ou prevenção de câncer, em que o câncer é escolhido de leucemia mielogênica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogênica crônica e mieloma múltiplo; para tratamento e/ou prevenção de câncer, incluindo pelo menos uma terapia escolhida de (i) quimioterapia e (ii) radioterapia; para tratamento e/ou prevenção de metástase de células cancerosas; para inibição de infiltração de células cancerosas no fígado, nos nódulos linfáticos, nos pulmões, nos ossos e/ou na medula óssea; para aumentar sobrevivência de células hematopoiéticas; para tratamento e/ou prevenção de câncer, em que o indivíduo tem câncer e recebeu ou receberá quimioterapia e/ou radioterapia; para mobilização de células da medula óssea; ou em que as células são escolhidas de células hematopoiéticas e células tumorais; para tratamento e/ou prevenção de trombose; para tratamento e/ou prevenção de pelo menos uma doença cardiovascular ou complicações associadas à mesma; em que pelo menos uma doença cardiovascular é escolhida de aterosclerose e infarto do miocárdio; para inibição de rejeição de tecido transplantado em indivíduo, em que o dito indivíduo é um receptor do tecido transplantado; para tratamento e/ou prevenção de doença do enxerto versus hospedeiro ou complicações associadas à mesma; para tratamento e/ou prevenção de angiogênese patológica, em que ela ocorre no olho; ou em que ela ocorre em um indivíduo com câncer; para tratamento e/ou prevenção de síndrome epilética; para tratamento e/ou prevenção de neurodegeneração; em que a neurodegeneração é uma α-sinucleinopatia; para tratamento e/ou prevenção de fibrose; em que a fibrose é fibrose pulmonar; e em que é fibrose cardíaca; para tratamento e/ou prevenção de distúrbios hepáticos ou complicações associadas aos mesmos; em que o distúrbio hepático é esteatohepatite não alcoólica, em todos os casos compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficiente de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31, e/ou composição, conforme definida na Reivindicação 32.