BR112019023733A2

BR112019023733A2 - Compostos para o tratamento de distúrbios de resistência à insulina sistêmica e o uso dos mesmos

Info

Publication number: BR112019023733A2
Application number: BR112019023733-0A
Authority: BR
Inventors: G. Traber Peter; Zomer Eliezer; Slate Deirdre; M. Johnson Joseph; George Ryan; Shechter Sharon; Nir Raphael
Original assignee: Galectin Sciences, Llc
Priority date: 2017-05-12
Filing date: 2018-05-11
Publication date: 2020-05-26
Also published as: CN111032670A; EP3621975A1; KR20200015528A; CA3062649A1; US20200061095A1; WO2018209276A1; JP2020519597A; AU2018265813A1; MX2019013536A

Abstract

os aspectos da invenção referem-se aos compostos sintéticos para o tratamento de doenças metabólicas parcialmente associadas com resistência à insulina sistêmica causada pela ligação de proteínas de galectina e inibição de insulina e receptores de tgfb1 causando distúrbios fisiológicos nas vias de insulina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DE RESISTÊNCIA À INSULINA SISTÊMICA E O USO DOS MESMOS.

PEDIDO(S) RELACIONADO(S)

[001] Este pedido reivindica o benefício e prioridade para o Pedido Provisório U.S. n° 62/579.343, depositado em 31 de Outubro de 2017, e para o Pedido Provisório U.S. n° 62/505.544, depositado em 12 de Maio de 2017, as descrições completas dos quais são incorporadas aqui por referência em suas totalidades.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições farmacêuticas, métodos para a fabricação de compostos e métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina medida, pelo menos em parte, por uma ou mais proteínas de ligação à galactose também referidas como galectinas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] As galectinas são uma família de lectinas do tipo S que liga o glican de beta-Galactose contendo glicoproteínas. Até o momento, quinze galectinas mamíferas foram isoladas. As galectinas regulam diferentes processos biológicos, tais como diabetes, inflamação, fibrogênese, distúrbios metabólicos, progressão de câncer, metástase, apoptose, e evasão imune.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos ou composições compreendendo um composto em um veículo farmacêutico aceitável para administração parenteral ou enteral, para uso em formulações terapêuticas. Em algumas modalidades, a composição pode ser administrada oral ou tópica ou parenteralmente por meio de uma via intravenosa ou subcutânea.

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[005] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à isulina sistêmica. Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de vários distúrbios, nos quais as proteínas de lectina desempenham um papel na patogênese, incluindo, porém não limitados a, tratamento de resistência à insulina sistêmica por reversão da ligação de galectina-3 ao receptor de insulina e realçam a sensibilidade à atividade de insulina em vários tecidos.

[006] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de, porém não limitados à, resistência à isulina sistêmica. Em algumas modalidades, a resistência à insulina sistêmica é associada com obesidade, onde a galectina-3 elevada interage com o receptor de insulina. Em algumas modalidades, o tratamento com os compostos desta invenção pode restaurar a sensibilidade à atividade de insulina em vários tecidos.

[007] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de resistência à insulina sistêmica associada com diabetes tipo 1. Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de resistência à insulina sistêmica associada com diabetes melito tipo 2 (T2DM). Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de resistência à insulina sistêmica associada com obesidade, diabetes gestacional e pré-diabetes. Em algumas modalidades, o composto restaura a sensibilidade de células à atividade de insulina. Em algumas modalidades, o composto inibe a interação de galectina-3 com receptor de insulina, que interfere com ligação de insulina e mecanismo de captação de glicose celular. Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de inflamação de baixo grau, devido aos ní

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3/155 veis elevados de ácido graxo livre e triglicerídeos que causam resistência à insulina no músculo esqueletal que contribui para o desenvolvimento de doenças vasculares ateroscleróticas e NAFLD. Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de síndrome ovariana policística (PCOS) associada com obesidade, resistência à insulina, e a hiperinsulinemia compensatória. Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de nefropatia diabética e glomerulosclerose atenuando a integrina e via de receptor de TGFp em doença renal crônica. Em algumas modalidades, o composto pode inibir a superexpressão de sistema de sinalização de recptor de TGFp acionada pela resistência à insulina em diabético e causa o declínio na função renal, e pode reverter as lesões estabelecidas de glomerulopatia diabética.

[008] Em algumas modalidades, o composto é administrado com um adjuvante, excipiente, veículo de formulação farmaceuticamente eficaz ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é administrado com um agente ativo e um adjuvante, excipiente, veículo de formulação farmaceuticamente eficaz ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é administrado com um ou mais fármacos antidiabéticos. Em algumas modalidades, a administração do composto da presente invenção e o agente ativo produz o efeito sinérgico.

[009] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos de tratamento de resistência à insulina sistêmica associada com obesidade, onde a galectina-3 elevada interage com o receptor de insulina. Em algumas modalidades, o tratamento com os compostos desta invenção pode restaurar a sensibilidade à atividade de insulina em vários tecidos.

[0010] Em algumas modalidades, os compostos ou composições

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4/155 da invenção que se ligam ao receptor de insulina (também identificado como IR, INSR, CD220, HHF5).

[0011] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos ou composições ou métodos de tratamento de doenças causadas pela ruptura na atividade de TGFbl (Fator transformante de crescimento beta 1).

[0012] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos ou composições ou métodos de tratamento de doenças associadas com a via de sinalização de fator transformante de crescimento beta.

[0013] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos ou composições para o tratamento de vários distúrbios, nos quais as proteínas de lectina desempenham um papel na patogênese, incluindo, porém não limitados às, doenças inflamatórias crônicas, doenças fibróticas, doenças metabólicas e câncer. Em algumas modalidades, o composto é capaz de imitar as interações de glicoproteínas com proteínas de lectinas ou galectinas que são conhecidas modular as vias patofisiológicas induzindo à inflamação, fibrogênese, doenças metabólicas, angiogênese, e câncer progression, metástase e evasão imune.

[0014] De acordo com alguns aspectos da invenção, os compostos compreendem estruturas de piranosila e/ou furanosila conjugadas através de um espaçador de A-M de pelo menos 2 átomos compreendendo uma amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster -C(=O)-O-, carbossulfona -C(-H2)S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(O)-, Hidrazida -N(-H)-N(-H)- e/ou um aminoácido.

[0015] Em algumas modalidades, o espaçador de A-M compreende um espaçador de amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster -C(=O)-O-, carbossulfona C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato -O-P(=O)(-O)-OP(=O)(-O)-, carbo-hidrazida -C(=O)-NH-NH-, sulfono-hidrazida

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S(=0)2-NH-NH-, ou uma di-hidrazida fosfônica -P(=O)(-NH-NH2)(NHNH-) ou qualquer combinação dos anteriores.

[0016] Em algumas modalidades, o espaçador de A-M 2 ou mais átomos ligados por uma ligação única ou dupla: C-C, C=C, C-P, C-N, C-O, N-C, N-N, N=N, N-S, N-P, S-N, P-O, O-P, S-C, S-N, S-S ou combinação dos mesmos.

[0017] Em algumas modalidades, o espaçador é ligado ao carbono anomérico da estrutura de piranosila e/ou furanosila.

[0018] Em algumas modalidades, os compostos desta invenção compreende mono, di ou oligo estruturas de piranosila e/ou furanosila conjugadas através de uma ligação tipo amida ou sulfonamida às substituições orgânicas com as estruturas gerais R'-Gal-AM-R onde a AM apresentando a ligação de pelo menos dois átomos tal como, porém não limitada à, ligação tipo amida, éster, metil-sulfona ou sulfonamida com R' e R são substituintes orgânicos e são designados como Galactoamidas e/ou Galactossulfonamidas e/ou Galactocarbamida com as estruturas gerais R'-Gal-AM-R.

[0019] Em algumas modalidades, o composto compreende substituintes orgânicos. Em algumas modalidades, substituições aromáticas específicas podem ser ligadas ao núcleo galactose ou ao ligante AM do carbono anomérico da estrutura de piranosila e/ou furanosilas. Tais substituições aromáticas podem realçar a interação do composto com resíduos de aminoácidos (por exemplo, Arginina, Triptofano, Histidina, Ácido glutâmico etc...) compostos dos domínios de reconhecimento de carbo-hidrato (CRD) nas lectinas ou com resíduos de aminoácidos na vizinhança do CRD e, desse modo, fortalece a associação e especificidade de ligação.

[0020] Em algumas modalidades, os substituintes orgânicos compreendem monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos ou um heteroglicosídeo tal como carbo-hidratos de imunoaçúcar ou tioaçúcar.

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[0021] Em algumas modalidades, o composto é um digalactosídeo assimétrico, em que os dois galactosídeos são ligados por um ligante de AM. Ainda em outras modalidades, o composto pode ser compreendido de carbo-hidratos assimétricos. Por exemplo, cada um dos galactosídeos pode ter diferentes substituições aromáticas ou alifáticas ou heteroátomos derivados de galactose, onde o oxigênio C5 é substituído com S (5-Tio-D-Galactose) ou N (5-imino-D-Galactose).

[0022] Sem desejar estar ligado à teoria, acredita-se que os compostos contendo um espaçador de AM são metabolicamente estáveis enquanto mantendo as características químicas, físicas e alostéricas para interação específica com lectinas ou galectinas conhecidas reconhecer os carbo-hidratos.

[0023] Os aspectos da invenção referem-se a um composto de fórmula 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo:

B

Fórmula 1

[0024] em que A é selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, e PRc,

[0025] em que M é selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, PRc, ORd, SRe aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, [0026] em que Ra é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos, [0027] em que Rb é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, O, OH, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos,

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[0028] em que Rc é selecionado do grupo que consiste em 02, PO2, OH, halogênio e combinações dos mesmos,

[0029] em que Rd é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, e combinação dos mesmos,

[0030] em que Re é selecionado do grupo que consiste em OH, 02, S, halogênio e combinações dos mesmos,

[0031] em que B é OH, NH2, NHAc, ou NH-alquila, em que a alquila, compreende de 1 a 18 carbonos,

[0032] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, S, CH2, NH, e Se,

[0033] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, P, aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[0034] em que Ri, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, 02, CO, NH2, SO2, SO, PO2, PO, CH3, hidrocarboneto linear, e hidrocarboneto ciclico, e

[0035] em que 0 hidrocarboneto é um de a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substi

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8/155 tuído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e

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9/155 um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DesoxiGalactose, D-Galctose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol-1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, ou um grupo imino substituído.

[0036] Em algumas modalidades, A-M representa um espaçador de pelo menos 2 átomos compreendendo uma amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster C(=O)-O-, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, Hidrazida -N(-H)-N(-H)- em aminoácido, ou combinações dos mesmos,

[0037] Em algumas modalidades, o espaçador de A-M compreende um espaçador de amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster -C(=O)-O-, carbossulfona C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato -O-P(=O)(-O)-OP(=O)(-O)-, carbo-hidrazida -C(=O)-NH-NH-, sulfono-hidrazida S(=O)2-NH-NH-, ou uma di-hidrazida fosfônica -P(=O)(-NH-NH2)(NHNH-) ou qualquer combinação dos anteriores.

[0038] Em algumas modalidades, o espaçador de A-M compreende ligação de PO2 ou PO2-PO2 ligada ao carbono anomérico e a um ou mais átomos tais como C ou N ou O ou S. Em algumas modalidades, C ou N é ligado ao carbono anomérico e PO2 ou PO2-PO2 é ligado ao C ou N.

[0039] Em algumas modalidades, o A-M é R1 ligado à metilamida, R2 é N'-metilamida-3,4-difluorobenzeno e Y-Ri é triazol-3fluorobenzeno

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[0040] Em algumas modalidades, o espaçador de A-M é ligado a uma galactose, um ciclo-hexano de hidroxila, uma porção aromática, um grupo alquila, um grupo arila, um grupo amina, ou grupo amida.

[0041] Em algumas modalidades, o espaçador de A-M liga simetricamente dois galactosídeos ou derivados substituídos dos mesmos.

[0042] Em algumas modalidades, o espaçador de A-M liga simetricamente dois galactosídeos ou derivados substituídos dos mesmos.

[0043] Em algumas modalidades, o carbono anomérico do galactosídeo tem um espaçador de 2 ou mais átomos ligados por uma ligação única ou dupla: C-C, C=C, C-P, C-N, C-O, N-C, N-N, N=N, N-S, NP, S-N, P-O, O-P, ou combinação das mesmas.

[0044] Os aspectos da invenção referem-se a um composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo Fórmula 2:

CH_?OH Rs

[0045] em que A é selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, e PRc,

[0046] em que M é selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, PRc, ORd, SRe aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, [0047] em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re são independentemente seleci

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11/155 onado do grupo que consiste em Η, H2, O, 02, COOH, NH2, Halogênio e combinações dos mesmos,

[0048] em que Ra é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos, [0049] em que Rb é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, O, OH, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos,

[0050] em que Rc é selecionado do grupo que consiste em 02, PO2, OH, halogênio e combinações dos mesmos,

[0051] em que Rd é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, e combinação dos mesmos,

[0052] em que Re é selecionado do grupo que consiste em OH, 02, S, halogênio e combinações dos mesmos,

[0053] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, S, CH2, NH, e Se,

[0054] em que X é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e PO2,

[0055] em que Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, Se, S, P, aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[0056] em que R1, R2, R3, são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, hidrocarboneto linear hidrofófico, e hidrocarboneto cíclico hidrofóbico, em que o hidrocarboneto é um de:

[0057] a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo

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12/155 alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios;

[0058] b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído,

[0059] c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído; e

[0060] d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído

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13/155 com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído;

[0061] e) sacarídeo; um sacarídeo substituído; D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, ou um grupo imino substituído.

[0062] Em algumas modalidades, A-M representa um espaçador de pelo menos 2 átomos compreendendo uma amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster C(=O)-O-, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, carbo-hidrazida -C(=O)-NH-NH-, sulfono-hidrazida -S(=O)2-NH-NH-, e di-hidrazida fosfônica -P(=O)(NH-NH2)(NH-NH-) ou combinações dos mesmos.

[0063] Em algumas modalidades, o espaçador de A-M de pelo menos 2 átomos tem uma liberdade rotacional e comprimento configurados para permitir uma interação de cerca de 1 nM a cerca de 50 μΜ para um epítopo de CRD de galectina.

[0064] Em algumas modalidades, os hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e cíclicos incluindo substituições heterocíclicas têm um peso

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14/155 molecular de cerca de 50 a 200 D.

[0065] Os aspectos da invenção referem-se a um composto ou urn sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo fórmula de tabela 1 e métodos para usar o mesmo para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à isulina sistêmica.

[0066] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (3) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (3)

[0067] em que X é S, O, ou S(O2),

[0068] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[0069] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[0070] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos,

[0071] em que Ri, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou

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15/155 combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos

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16/155 um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo; um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído.

[0072] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (4) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

NHAc

Fórmula (4)

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17/155

[0073] em que X é S, O, ou S(O2),

[0074] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[0075] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, derivados de hidrocarboneto hidrofóbico linear e hidrofóbico cíclico incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[0076] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos,

[0077] em que Ri, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, PO2, PO, CH, Hidrogênio, e combinação destes e, a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila

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18/155 substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo; um sacarídeo substituído; D-Galactose; DGalactose substituída; D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila; hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino,

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19/155 um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído.

[0078] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (5) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,

Fórmula (5)

[0079] em que X é S, O, ou S(O2),

[0080] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[0081] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, an derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[0082] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, [0083] em que n< 24,

[0084] em que Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de

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20/155 pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroPetição 870190116148, de 11/11/2019, pág. 40/227

21/155 arila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, ou um grupo imino substituído.

[0085] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (6) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (6)

[0086] em que X é S, O, ou S(O2),

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22/155

[0087] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[0088] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[0089] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, [0090] em que n< 24,

[0091] em que Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila

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23/155 substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino,

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24/155 um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído. Em algumas modalidades, n=1. In other embodiments, n=2. Ainda em outras modalidades, n=3.

[0092] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (7) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (7)

[0093] em que X é S, O, S(O2), S-S, S-S(O2), S(O2)-S, O-S, S-O, O-S(O2), S(O2)-O, O-N(H), O-C(H2), O-C(O), O-C(H,OH), S-N(H), SC(H2), S(O)-N(H), S(O2)-N(H), ou O-P(O2),

[0094] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[0095] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, Se, P, aminoácido, derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[0096] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, N, CH, Se, S, P, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos,

[0097] em que Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hi

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25/155 drogênio, combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo

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26/155 menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído.

[0098] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (8) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (8)

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27/155

[0099] em que X é S, O, S(O2), S-S, S-S(02), S(02)-S, O-S, S-O, O-S(O2), S(O2)-O, O-N(H), O-C(H2), O-C(O), O-C(H,OH), S-N(H), SC(H2), S(O)-N(H), S(O2)-N(H), ou O-P(O2),

[00100] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[00101] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, Se, aminoácido an combinações dos mesmos,

[00102] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, N, CH, Se, S, , P, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos,

[00103] em que Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um

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28/155 grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo; um sacarídeo substituído; D-Galactose; DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila; hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino sub

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29/155 stituído.

[00104] Em algumas modalidades, o halogênio é um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00105] Em algumas modalidades, o composto está em uma forma livre. Em algumas modalidades, a forma livre é um anidrato. Em algumas modalidades, a forma livre é um solvato, tal como um hidrato.

[00106] Alguns aspectos da invenção referem-se a um composto de fórmula (1), (2), (3), (4), (50, (6), (7), ou (8) para uso como um agente terapêutico em um mamífero, tal como um humano.

[00107] Alguns aspectos da invenção referem-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (1), (2), (3), (4), (50, (6), (7), ou (8) e opcionalmente um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como veículo ou excipiente.

[00108] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção ligam-se a uma ou mais galectinas. Em algumas modalidades, o composto liga-se à Galectina-3, e pode ligar-se a outras galectinas, por exemplo, Galectina-1, Galectina 8, e/ou Galectina 9. Em algumas modalidades, o composto liga-se à Galectina-3, Galectina-1, Galectina 8, e/ou Galectina 9.

[00109] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção têm seletividade e afinidade elevada para Galectina-3. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção têm uma afinidade de cerca de 1 nM a cerca de 50 μΜ para galectina-3.

[00110] Os aspectos da invenção referem-se às composições compreendendo o composto da invenção. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto e um adjuvante, excipiente, veículo de formulação farmaceuticamente eficaz ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto e de um fármaco anti-inflamatório, vitamina, droga

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30/155 farmacêutica, fármaco nutracêutico, suplemento, ou combinações dos mesmos.

[00111] Os aspectos da invenção referem-se às composições ou os compostos que podem ser usados no tratamento de diseases. Os aspectos da invenção referem-se às composições ou os compostos que podem ser usados no tratamento de metabolic doenças nas quais as galectinas estão, pelo menos em parte, envolvidas na patogênese. Outros aspectos da invenção referem-se a métodos de tratamento de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00112] Em algumas modalidades, a composição ou o composto podem ser usados no tratamento de resistência à insulina sistêmica devido à obesidade. Em algumas modalidades, a composição ou o composto podem ser usados no tratamento de fígado gorduroso com esteato-hepatite não alcoólica (NASH) com ou sem fibrose hepática, ou cirrose.

[00113] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um método de tratamento de resistência à insulina sistêmica por reversão da ligação de galectina-3 ao receptor de insulina e realçam a sensibilidade à atividade de insulina em vários tecidos.

[00114] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um método de tratamento de doenças devido à ruptura na atividade de TGFbl (Fator transformante de crescimento beta 1) por reversão da interação de Galectina-3 com seu receptor (receptor de TGFbl) e recuperação de atividad regenerative normal em tecidos.

[00115] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um método de tratamento de doenças associadas com a via de sinalização de fator transformante de crescimento beta 1 que envolveu muitos processos celulares e patológicos tanto no adulto quanto desenvolvimento embrionário incluindo crescimento celular, diferenciação celular, apoptose, homeostase celular e outras funções celulares.

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[00116] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou da composição pode ser compatível e eficaz em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de vários fármacos anti-inflamatórios, vitaminas, outros fármacos nutracêuticos e farmacêuticos ou suplemento, ou combinações dos mesmos sem limitação.

[00117] Alguns aspectos da presente invenção referem-se a um composto de fórmula (1) ou Fórmula (2) para uso em um método para o tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina. Alguns aspectos da presente invenção referem-se a um composto de fórmula (1) ou Fórmula (2) para uso em um método para o tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de Galectina-3 a um ligante.

[00118] Alguns aspectos da presente invenção referem-se a um método para o tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina, tal como ligação de galectina-3 a um receptor de insulina ou receptor de TGFbl em um humano, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), ou (8) a um humano em necessidade do mesmo.

[00119] Alguns aspectos da invenção referem-se aos métodos de tratamento de resistência à insulina, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), ou (8) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00120] Em algumas modalidades, o composto pode ser usado em conjunção com um agente ativo. Em algumas modalidades, o agente ativo é um fármaco imunomodulatório, anti-inflamatório, uma vitamina, um fármaco nutracêutico, um suplemento, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a administração do composto da prePetição 870190116148, de 11/11/2019, pág. 51/227

32/155 sente invenção e o agente ativo produz o efeito sinérgico.

[00121] Alguns aspectos da invenção referem-se a um método de tratamento de doenças devido à ruptura na atividade de TGFpi (Fator transformante de crescimento beta 1) por reversão da interação de Galectina-3 com seu receptor (receptor de TGFpi) a fim de recuperar a atividade regenerativa normal nos tecidos.

[00122] Alguns aspectos da invenção referem-se a um método de tratamento de doenças associadas com a via de sinalização de fator transformante de crescimento beta que envolve muitos processos celulares e patológicos tanto no adulto quanto no desenvolvimento embrionário incluindo crescimento celular, diferenciação celular, apoptose, homeostase celular e outras funções celulares.

[00123] Alguns aspectos da presente invenção referem-se a um método para o tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina, tais como ligação de galectina-3 a um receptor de insulina ou receptor de TGFpi em um humano, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1) ou Fórmula (2) a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00124] Alguns aspectos da presente invenção referem-se a um composto de fórmula (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), ou (8) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método para o tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina em um indivíduo em necessidade do mesmo. Alguns aspectos da presente invenção referem-se a um composto de fórmula (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), ou (8) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método para o tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de galectina-3 a um ligante em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00125] Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade do

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33/155 mesmo é um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um humano.

[00126] Alguns aspectos da presente invenção referem-se a um método para o tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina, tais como galectina-3, a um ligante em um humano, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), ou (8) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo a um humano em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método do tratamento é para resistência à insulina sistêmica.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00127] O arquivo de patente ou pedido contém pelo menos um desenho executado em cor. Cópias desta ou publicação de pedido de patente com desenho(s) com cor serão fornecidos pelo Escritório mediante solicitação e pagamento da taxa necessária.

[00128] A presente invenção será também explicada com referência aos desenhos anexos, em que estruturas semelhantes são referidas por numerais semelhantes ao longo das várias visualizações. Os desenhos mostrados não estão necessariamente em escala, com ênfase em vez disso geralmente sendo colocada na ilustração dos princípios da presente invenção.

[00129] A Figura 1A descreve uma estrutura 3D de alta definição de bolso de ligação de Domínio de Reconhecimento de Carbo-hidrato (CRD) de galectina-3 com 3 sítios potenciais de interação.

[00130] A Figura 1B descreve a localização do bolso de CRD no Cterminal de Galectina com unidade de lactose ligada.

[00131] A Figura 2 descreve um mapa da vizinhança do sítio de CRD de Galectina-3 - aminoácidos cooperativos potenciais para ligação realçada.

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[00132] A Figura 3A descreve a pose de acoplamento predito de modelo 3D in-silico de um composto ligado à galactoamidassuccinimida de acordo com algumas modalidades.

[00133] A Figura 3B descreve a pose de acoplamento predita de modelo 3D in-silico de de um composto ligado à galactoamida de acordo com algumas modalidades.

[00134] Figuras 4A-4W descrevem as sínteses de compostos de galactoamida de acordo com algumas modalidades.

[00135] Figura 5A descreve um Formato de Ensaio de Polarização Fluorescente que detecta compostos que se ligam especificamente ao CRD de acordo com algumas modalidades.

[00136] A Figura 5B descreve um ensaio analítico de Transferência de Energia por Ressonância de Fluorescência (Formato FRET) para analisar compostos que inibem a interação de Galectina-3 com seu ligante de glicoproteína (por exemplo, receptor de TGFbl, Formato FRET) de acordo com algumas modalidades.

[00137] A Figura 6A descreve a inibição de Porção de ligação de galectina usando um ensaio de ligação de anticorpos monoclonais anti-Galectina-3 específicos (Formato ELISA) de acordo com algumas modalidades.

[00138] A Figura 6B descreve um ensaio funcional para analisar compostos que inibem a interação de Galectina-3 com seu ligante de glicoproteína (por exemplo, receptor de insulina, Formato ELISA) de acordo com algumas modalidades.

[00139] Figura 7 fornece exemplos de IC50 de compostos por ensaio de Polarização Fluorescente - específico de CRD dos compostos de acordo com algumas modalidades.

[00140] A Figura 8 fornece exemplos de IC50 de compostos pelos ensaios em formato ELISA de Galectina-3 Receptora de Insulina de acordo com algumas modalidades.

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[00141] A Figura 9 fornece exemplos de IC50 de compostos pelo ensaio em format ELISA de receptor de TGFb1-Galectina-3 de acordo com algumas modalidades.

[00142] A Figura 10 ilustra a inibição de captação de glicose por Galectina-3 em modelo de adipócitos 3T3L1, e sua reversão por um composto de galactossulfonamida usando o protocolo e ensaio Promega Glicose Uptake-GIo™.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00143] Modalidades detalhadas da presente invenção são descritas aqui; entretanto, deve-se entender que as modalidades descritas são meramente ilustrativas da invenção que podem ser representadas de várias formas. Além disso, cada um dos exemplos fornecidos em conexão com as várias modalidades da invenção destina-se a ser ilustrativo, e não restritivo. Além disso, as figuras não estão necessariamente em escala, algumas característicaspodem ser exageradas para mostrar os detalhes de componentes particulares. Além disso, quaisquer medições, especificações e similares mostrados nas figuras destinam-se a ser ilustrativas, e não restritivas. Portanto, detalhes estruturais e funcionais específicos descritos aqui não devem ser interpretados como limitantes, porém meramente como uma base representativa para ensinar alguém versado na técnica a empregar de várias formas a presente invenção.

[00144] A citação de documentos aqui não é entendida como uma admissão de que qualquer um dos documentos citados aqui é da técnica anterior pertinente, ou uma admissão de que os documentos citados aqui são considerados materiais para a patentabilidade das reivindicações do presente pedido.

[00145] Por todo o relatório descritivo e reivindicações, os seguintes termos adotam os significados explicitamente associados aqui, a menos que o contexto claramente dite de outro modo. As frases em uma

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36/155 modalidade e em algumas modalidades Como usado aqui, não necessariamente referem-se a(s) mesma(s) modalidade(s), embora possam. Além disso, as frases em outra modalidade e em algumas outras modalidades Como usado aqui, não necessariamente refer to a different embodiment, embora possam. Desse modo, como descrito abaixo, várias modalidades da invenção podem ser facilmente combinadas, sem afastar-se do escopo ou espírito da invenção.

[00146] Além disso, como usado aqui, o termo or é an inclusive or operator, e é equivalente ao termo e/ou, a menos que o contexto claramente dite de outro modo. O termo com base em não é exclusivo e permite fatores adicionais não descritos, a menos que o contexto claramente dite de outro modo. Além disso, por todo o relatório descritivo, o significado de um, uma (a), um, uma (an) e o, a inclui os plurais de referência.

[00147] A menos que de outro modo especificado, todas as porcentagens expressas aqui são de peso/peso.

[00148] Os aspectos da invenção referem-se às composições de mono, dissacarídeos e oligossacarídeos de núcleo galactose (ou heteroglicosídeo) ligadas a um espaçador de A-M de pelo menos 2 átomos compreendendo uma amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster -C(=O)-O-, carbossulfona C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato -O-P(=O)(-O)-OP(=O)(-O)-, e/ou um aminoácido, no carbono anomérico da galactose (ou heteroglicosídeo).

[00149] Em algumas modalidades, o espaçador de A-M compreende uma amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster -0(=0)-0-, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O), fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, carbohidrazida -C(=O)-NH-NH-, sulfono-hidrazida -S(=O)2-NH-NH-, uma dihidrazida fosfônica -P(=O)(-NH-NH2)(NH-NH-) spacer ou qualquer

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37/155 combinação dos anteriores.

[00150] Em algumas modalidades, a AM contendo molecules torne os compostos metabolicamente ativas enquanto mantendo as características químicas, físicas e alostéricas para interação específica com lectinas conhecidas por reconhecer os carbo-hidratos. Em algumas modalidades, as substituições aromáticas específicas adicionadas ao núcleo galactose também realçam a afinidade das estruturas de piranosila e/ou furanosila ligadas à amida realçando sua interação com resíduos de aminoácidos (por exemplo, Arginina, Triptofano, Histidina, Ácido glutâmico etc...) compostos dos domínios de reconhecimento de carbo-hidrato (CRD) nas lectinas e, desse modo, fortalecer a especificidade de associação e ligação.

GALECTINAS

[00151] As galectinas (também conhecidas como galaptinas ou Slectinas) são uma família de lectinas que ligam o beta-Galactosídeo. Galectina, como um nome geral, foi proposta em 1994 para uma família de lectinas de animal (Barondes, S. H., et al.: Galectins: a family of animal beta-Galactoside-binding lectins. Cell 76, 597-598, 1994), A família é definida por ter pelo menos um domínio de reconhecimento de carbo-hidrato característico (CRD) com uma afinidade para betaGalactosídeos e compartilham certos elementos de sequência. Outra caracterização estrutural segmenta as galectinas em três subgrupos incluindo: (1) Galectinas tendo um único CRD, (2) Galectinas tendo dois CRDs ligados por um peptídeo ligante, e (3) um grupo com um membro (Galectina-3) que tem um CRD ligado a um tipo diferente de domínio N-terminal. O domínio de reconhecimento de carbo-hidrato de galectina é um beta-sanduíche de cerca de 135 aminoácidos. As duas folhas são levemente dobradas com 6 fitas formando o lado côncavo, também chamado de face S, e 5 fitas formando o lado convexo, a face F). O lado côncavo forma um sulco no qual o carbo-hidrato é ligado

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38/155 (Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F (2004). Introduction to Galectins. Glycoconj. J. 19 (7-9): 433-40).

[00152] Uma ampla variedade de fenômenos biológicos foi mostrada estar relacionada às galectinas, incluindo desenvolvimento, diferenciação, morfogênese, metástase tumoral, apoptose, ligação de RNA e muitos outros.

[00153] Geralmente, o domínio de carbo-hidrato liga-se aos resíduos de glicano contidos em galactose associados com glicoproteínas. As galectinas mostram uma afinidade para os resíduos de galactose ligados a outros compostos orgânicos, tal como em lactose [(β-DGalactosido)-D-glicose], N-acetil-lactosamina, poli-N-acetillactosamina, galactomananos, ou fragmentos de pectinas. Entretanto, deve-se observar que a galactose por si só não se liga às galectinas.

[00154] Os polissacarídeos de planta tipo pectina e pectina modificada mostraram ligar as proteínas de galectina presumivelmente com base no fato de conter resíduos de galactose que são apresentados no contexto de uma macromolécula, neste caso, um carbo-hidrato complexo diferente de uma glicoproteína no caso de células de animal.

[00155] Pelo menos quinze as proteínas de galectina mamíferas foram identificadas, que têm um ou dois domínios de carbo-hidrato in tandem.

[00156] As proteínas de galectina são encontradas no espaço intracelular onde às elas são atribuídas diversas funções e elas são também secretadas no espaço extracelular onde elas têm diferentes funções. No espaço extracelular, As proteínas de galectina podem ter múltiplas funções que são mediadas por sua interação com as glicoproteínas contendo galactose incluindo promoção de interações entre as glicoproteínas que podem modular a função ou, no caso de receptores de glicoproteína de membrana, modificação de sinalização celular (Sato et al Galectins as danger signals in host-pathogen and host

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39/155 tumor interactions: new members of the growing group of Alarmins. In Galectins, (Klyosov, et al eds.), John Wiley and Sons, 115-145, 2008, Liu et al Galectins in acute e chronic inflamação, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1253: 80-91, 2012). As proteínas de galectina no espaço extracelular podem adicionalmente promover interações de célula-célula e matriz celular (Wang et al., Nuclear and cytoplasmic localization of Galectin-1 and Galectin-3 and their roles in pre-mRNA splicing. In Galectins (Klyosov et al eds.), John Wiley and Sons, 87-95, 2008). Com respeito ao espaço intracelular, as funções de galectina parecem estar mais relacionadas às interações de proteína-proteína, embora o tráfico de vesícula intracelular pareça estar relacionado à interação com glicoproteínas.

[00157] As galectinas mostraram ter domínios que promovem a homodimerização. Desse modo, as galectinas são capazes de agir como uma cola molecular entre as glicoproteínas. As galectinas são encontradas em múltiplos compartimentos celulares, incluindo o núcleo e citoplasma, e são secretadas no espaço extracelular onde elas interagem com a glicoproteínas de superfície celular e matriz extracelular. O mecanismo das interações moleculares pode depender da localização. Enquanto as galectinas podem interagir com as glicoproteínas no espaço extracelular, as interações de galectina com outras proteínas no espaço intracelular geralmente ocorre por meio de domínios de proteína. No espaço extracelular, a associação de receptores de superfície celular pode aumentar ou diminuir a sinalização do receptor ou a capacidade de interagir com os ligantes.

[00158] As proteínas de galectina são acentuadamente aumentadas em diversos estados de doença animal ou humana, incluindo, porém não limitadas a, doenças associadas com inflamação, fibrose, autoimunidade, e neoplasia. As galectinas foram diretamente implicadas na patogênese de doença, como descrito abaixo. Por exemplo, os esta

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40/155 dos de doenças que podem ser dependentes de galectinas incluem, porém não estão limitados à, inflamação aguda e crônica, distúrbios metabólicos como resistência à insulina sistêmica, distúrbios alérgicos, asma, dermatite, doença autoimune, artrite inflamatória e degenerativa, doença neurológica imunomediada, fibrose de múltiplos órgãos (incluindo, porém não limitados a, fígado, pulmão, rins, pancreas, e coração), doença inflamatória do intestino, aterosclerose, insuficiência cardíaca, doença inflamatória ocular, uma ampla variedade de cânceres.

[00159] Além dos estados de doença, as galectinas são importantes moléculas regulatórias na modulação da resposta de células imunes à vacinação, patógenos exógenos e células de câncer.

[00160] Alguém versado na técnica apreciará que os compostos que podem ligar-se às galectinas e/ou alterar afinidade de galectina para glicoproteínas, reduzir as interações hetero- ou homotípicas entre as galectinas, ou desse modo alterar a função, síntese ou metabolismo das proteínas de galectina podem ter importantes efeitos terapêuticos em doenças dependentes de galectina.

[00161] As proteínas de galectina, tais como Galectina-1 e Galectina-3 foram mostradas ser acentuadamente aumentadas em inflamação, distúrbios fibróticos, e neoplasia (Ito et al. Galectina-1 as a potent target for cancer therapy: role in the tumor microenvironment, Cancer Metastasis Rev. PMID: 22706847 (2012), Nangia-Makker et al. galectin-3 bound e metastasis, Methods Mol. Biol. 878: 251-266, 2012, Canesin et al. Galectina-3 expression is associated with bladder cancer progression and clinical outcome, Tumor Biol. 31: 277-285, 2010, Wanninger et al. Systemic and hepatic vein Galectin-3 are increased in patients with alcoholic liver cirrhosis and negatively correlate with liver function, Cytokine. 55: 435-40, 2011). Além disso, experimentos mostraram que as galectinas, particularmente a Galectina-1 (gal-1) e Galectina-3 (Galectina-3), estão diretamente envolvidas na patogêne

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41/155 se destas classes de doença (Toussaint et al., Galectina-1, a gene preferentially expressed at the tumor margin, promotes glioblastoma cell invasion., Mol. Cancer. 11:32, 2012, Liu et al 2012, Newlaczyl et al., Galectin-3—a jack-of-all-trades in cancer, Cancer Lett. 313: 123128, 2011, Banh et al., Tumor Galectin-1 mediates tumor growth e metastasis through regulation of T-cell apoptose, Cancer Res. 71: 4423-31, 2011, Lefranc et al., Galectin-1 mediated biochemical controls of melanoma and glioma aggressive behavior, World J. Biol. Chem. 2: 193-201, 2011, Forsman et al., Galectina 3 aggravates joint inflammation and destruction in antigen-induced artrhitis, Artrite Reum. 63: 445-454, 2011, de Boer et al., Galectina-3 in cardiac remodeling e cardiac failure, Curr. Heart Fail. Rep. 7, 1-8, 2010, Ueland et al., Galectin-3 in cardiac failure: high levels are associated com all-cause mortality, Int. J. Cardiol. 150: 361-364, 2011, Ohshima et al., Galectina 3 and its binding protein in rheumatoid artrhitis, Artrite Rheum. 48: 2788-2795, 2003).

[00162] Níveis elevados de galectina-3 sérica foram mostrados estar associados com algumas doenças humanas, tal como uma forma mais agressiva de insuficiência cardíaca, que torna a identificação de pacientes de alto risco usando teste de galectina-3 uma importante parte do atendimento do paciente. O teste de galectina-3 pode ser útil para ajudar os médicos a determinar quais pacientes estão em maior risco de hospitalização ou morte. Por exemplo, o Teste BGM Galectina-3® é um dispositivo diagnóstico in vitro que quantitativamente mede Galectina-3 em soro ou plasma e pode ser usado em conjunção com avaliação clínica como um auxiliar na avaliação do prognóstico de pacientes diagnosticados com insuficiência cardíaca crônica. A medida da concentração de galectina-3 proteica endógena pode ser usada para predizer ou monitorar a progressão da doença ou eficácia terapêutica em pacientes tratados com terapia de ressincronização cardíaca

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42/155 (veja, US 8,672,857).

[00163] Níveis elevados de galectina-3 sérica foram mostrados estar associados com obesidade e diabetes. Diabetes é uma doença duradoura que pode ser resolvida, porém pode ser impedida tomando cuidado. É uma das síndromes metabólicas comumente encontradas no mundo. O diabetes mellitus associa-se principalmente ao sistema nervoso central e ao sistema nervoso periférico, que são complicações crônicas. Diabetes mellitus é uma síndrome metabólica comum do diabetes, onde o corpo não pode usar glicose e armazena no sangue o que pode danificar os rins, nervos, coração, olhos e outras complicações.

Resistência à insulina

[00164] Resistência à insulina é um aspecto característico dos pacientes com complicações devido ao diabetes mellitus (T2DM) e é um dos aspectos clínicos definidores da Síndrome Metabólica (MetS). MetS é um conjunto de doenças metabólicas e bioquímicas que estimam afetar mais de 20% dos adultos (> 20 anos) nos Estados Unidos ou aproximadamente 50 milhões de americanos. Como a epidemia da obesidade não mostra sinais de reversão, é provável que este número aumente drasticamente no futuro

[00165] A resistência à insulina, a principal característica do diabetes tipo 2 poderia se desenvolver em alguém com diabetes tipo 1 designado clinicamente como diabetes duplo.

[00166] Alguém com diabetes duplo sempre terá diabetes tipo 1, porém com complicações de resistência à insulina. A razão mais comum para o desenvolvimento de resistência à insulina é a obesidade e enquanto o diabetes tipo 1 não é causado pela obesidade.

[00167] As pessoas com diabetes tipo 1 são capazes de se tornarem obesas e sofrerem de resistência à insulina tanto quanto qualquer outra pessoa.

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[00168] A insulina é um hormônio que possui diversas funções, incluindo estimulação do transporte de nutrientes para as células, regulação da variedade de atividade enzimática e regulação da homeostase energética. Estas funções envolvem o metabolismo da glicose através de vias de sinalização intracelular no fígado, tecido adiposo e músculos.

[00169] No fígado, a resistência à insulina leva à produção elevada de glicose hepática. No tecido adiposo, resistência à insulina afetando a atividade lipase induzida por anti-lipolítico, efetuando efluxo de ácidos graxos livres a partir de adipócitos e aumentando os ácidos graxos livres circulantes.

[00170] Estudos recentes indicam que os níveis plasmáticos de Galectina-3 são significativamente elevados nos modelos de obesidade humana e animal.

[00171] Na obesidade, foi relatado que macrófagos e outras células imunológicas foram recrutados para os tecidos-alvo da insulina, promovendo um estado inflamatório crônico e resistência à insulina. A galectina-3 conhecida por ser secretada principalmente por macrófagos, pode desempenhar um papel crucial nesse processo de inflamação desse modo, vincula a inflamação à diminuição da sensibilidade à insulina.

[00172] O receptor de insulina é uma proteína transmembranar que é ativada pela insulina ligada, IGF-I, IGF-II e pertence à classe de receptores de tirosina quinase. O receptor de insulina desempenha um papel fundamental na regulação da homeostase da glicose, que quando disfunção ou comprometimento metabólico pode resultar em uma série de manifestações clínicas, incluindo, porém não limitadas a, diabetes. O receptor de insulina é codificado por um único gene INSR, que durante a transcrição pode resultar em isoformas IR-A ou IR-B. Após a tradução, estas isoformas resultam na formação de uma subu

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44/155 nidade a e β clivada proteoliticamente, que se combina para formar o receptor transmembranar ativo ativo insul320 kDa de insulina.

[00173] Receptor de insulina e interação com insulina é um ponto de verificação para uma segunda via, a proteína quinase ativada por Ras-mitogênio (MAPK), que medeia a expressão gênica, e também afeta a via PI3K-AKT que controla a diferenciação do crescimento celular. O receptor de insulina substrato (IRS) é o intermediário comum, que inclui quatro membros distintos da família, IRS1-4. Defeitos na sinalização da insulina envolvem tipicamente o receptor de insulina substrato-1 (IRS1). A ativação do receptor de insulina aumenta a fosforilação da tirosina do IRS1, que inicia a transdução de sinal. Entretanto, quando a serina 307 é fosforilada, a sinalização é diminuída. Reguladores negativos adicionais relacionados à inflamação da IR ou IRS1, incluindo o supressor da sinalização de citocinas (Soes), podem promover a ubiquitilação, onde a ubiquitina, uma pequena proteína, é anexada a outra proteína alvo, alterando sua funcionalidade e subsequente degradação, por exemplo, inativação do IRS.

[00174] Alguns aspectos da invenção se referem aos compostos e ao uso de compostos que inibem a Galectina-3 para tratar a resistência à insulina.

Inibidores de galectina

[00175] Ligantes de oligossacarídeos naturais capazes de ligar-se à Galectina-1 e/ou Galectina-3, por exemplo, formas modificadas de pectinas e galactomanano derivadas de goma guar foram descritas (veja, WO 2013040316, US 20110294755, WO 2015138438). Digalactosídeos tipo lactose, N-acetil-lactosamina (LacNAc) e tiolactose eficaz contra fibrose pulmonar e outra doença fibrótica (WO 2014067986 A1). [00176] Avanços na cristalografia e disponibilidade de proteína de estrutura 3D de alta definição do domínio de recohnecimento de carbohidrato (CRD) de muitas galectinas geraram muitos derivados com afi

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45/155 nidade realçada para o CRD tendo uma afinidade maior do que galactose ou lactose (WO 2014067986 A). Estes compostos foram mostrados ser eficazes para o tratamento de um modelo de animal de fibrose pulmonar que é acreditado imitar a fibrose pulmonar idiopática humana (FPI). Por exemplo, uma tio-digalactopiranosila substituída com grupos 3-fiuorofenil-2,3-triazol (TD-139) foi reportada ligar-se à Galectina 3 e ser eficaz em um modelo de camundongo de fibrose pulmonar. O composto requeriu administração pulmonar usando instilação intratraqueal ou nebulizadores (veja, US8703720, US7700763, US7638623 US7230096).

[00177] Os aspectos da invenção referem-se aos novos compostos que imitam o ligante natural das proteínas de galectina. Em algumas modalidades, o composto imita o ligante natural de galectina-3. Em algumas modalidades, o composto imita o ligante natural de galectina1. Em algumas modalidades, o composto imita o ligante natural de galectina-8. Em algumas modalidades, o composto imita o ligante natural de galectina-9.

[00178] Em algumas modalidades, o composto tem uma estrutura de mono, di ou oligômero composto de núcleo de galactose-AM ligado ao carbono anomérico na galactose e que funciona como um ligante ao restante da molécula. Em algumas modalidades, o núcleo de galactose-AM pode ser ligado a outro sacarídeo/aminoácido/ácidos/grupo que ligam o CRD de galectina (como mostrado na FIG. 1A, 1B) na estrutura 3D de alta definição de Galectina-3) e juntos podem realçar a afinidade do composto para o CRD. Em algumas modalidades, o núcleo de galactose-AM pode ser ligado a outro sacarídeo/aminoácido/ácido/grupo que se liga no sítio B do CRD de galectina (como mostrado na FIG. 1A, 1B & FIG. 2 na estrutura 3D de alta definição de Galectina-3) e juntos podem realçar a afinidade do composto para o CRD.

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[00179] De acordo com alguns aspectos, os compostos podem ter substituições que interagem com o sítio A e/ou sítio C para também melhorar a associação com o CRD e realçar seu potencial como um terapêutico direcionado para a Patologia dependente de galectina. Em algumas modalidades, os substituintes podem ser selecionados através de análise in-silico (modelagem molecular assistida por computador) como descrito aqui. Em algumas modalidades, os substituintes podem também ser analisados usando ensaio de ligação com a proteína de galectina de interesse. Por exemplo, os compostos podem ser analisados usando um ensaio de ligação de galectina-3 e/ou um modelo inflamatório e fibrótico in vitro de macrófagos cultivados ativados (veja, Macrophage polarization minireview, AbD Serotec).

[00180] De acordo com alguns aspectos, os compostos compreendem uma ou mais substituições específicas do núcleo galactose-AM. Por exemplo, o núcleo galactose-AM pode ser substituído com substituintes específicos que interagem com resíduos localizados dentro do CRD. Tais substituintes podem dramaticamente aumentar a associação e potencial potência do composto, bem como a ‘drogabilidade’ característica (Fig. 3A, 3B)

Compostos de Galactosídeo-AM

[00181] Muitos compostos de amida e sulfona, orgânicos e inorgânicos, são facilmente absorvidos da dieta e transportados para o fígado - o primeiro órgão para metabolismo. O metabolismo geral de compostos de amida segue três principais vias dependendo das propriedades químicas, isto é, composto de amida redox-ativos, precursores de metilamida e conjugação com aminoácidos.

Espaçador de AM

[00182] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos compreendendo estruturas de piranosil e/ou furanosil galactose ligadas a um espaçador de A-M no carbono anomérico da piranosila e/ou fura

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47/155 nosila.

[00183] Em algumas modalidades, A-M é a representação de um espaçador de pelo menos 2 átomos compreendendo uma amida -N(Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster -C(=O)-O-, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -OP(=O)(-OH)-, difosfato -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, Hidrazida -N(-H)N(-H)-, aminoácido, ou combinações dos mesmos.

[00184] Sem desejar estar ligado à teoria, A-M é a representação de um espaçador de pelo menos 2 átomos que tem maior liberdade rotacional e comprimento, desse modo fornecendo interação mais próxima e estreita com o epítopo de CRD de galectina e sítios de aminoácidos subjacentes. Espaçadores como uma amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter-C(-H2)-O- metiléster-C(=O)-O, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, carbo-hidrazida -C(=O)-NH-NH-, sulfonohidrazida -S(=O)2-NH-NH-, e di-hidrazida fosfônica -P(=O)(-NHNH2)(NH-NH-) aumentam a interação com a galectina.

[00185] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos compreendendo estruturas de piranosil e/ou furanosil galactose ligadas a uma estrutura do tipo amida ou sulfona no carbono anomérico da piranosila e/ou furanosila. Como usado aqui, uma ligação de amida refere-se a uma ligação de C-N (R-C(O)-NH-R). Em algumas modalidades, a ligação de amida pode ser uma ligação de sulfonamida. Em algumas modalidades, a ligação de sulfona podem ter a fórmula geral R-S(=O)2-R'. Como usado aqui, uma ligação de amida refere-se à ligação de C-N (R-C(O)-NH-R). Em algumas modalidades, a ligação de amida can be a N-SO2 (ligação de sulfonamida).or the genera RN-S(=O)2-R'. Em algumas modalidades, the C-SO2 (ligação de sulfona) pode ter a fórmula geral R-C-S(=O)2-R'.

[00186] Em algumas modalidades, substituições aromáticas especí

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48/155 ficas podem ser adicionadas ao núcleo galactose ou núcleo heteroglicosídeo para também realçar a afinidade das estruturas de piranosila e/ou furanosila ligadas à amida. Tais substituições aromáticas podem realçar a interação do composto com resíduos de aminoácidos (por exemplo, Arginina, Triptofano, Histidina, Ácido glutâmico etc...) compostos dos domínios de reconhecimento de carbo-hidrato (CRD) nas lectinas e, desse modo, fortalecer a especificidade de associação e ligação.

[00187] Em algumas modalidades, o composto compreende monosacarídeos, disacarídeos e oligossacarídeos de núcleo galactose ou heteroglicosídeo ligados a um átomo de amida ou sulfona no carbono anomérico da galactose ou do heteroglicosídeo.

[00188] Em algumas modalidades, o composto é um digalactosídeo assimétrico, em que os dois galactosídeos são ligados por uma ou mais ligações de amida e/ou sulfona. Em algumas modalidades, o composto é um digalactosídeo assimétrico, em que os dois galactosídeos são ligados por uma ou mais ligações de sulfonamida.

[00189] Em algumas modalidades, o composto é um digalactosídeo assimétrico, em que os dois galactosídeos são ligados por uma ou mais ligações de amida e em que a amida é ligada ao carbono anomérico da galactose. Em algumas modalidades, o composto é um digalactosídeo assimétrico, em que os dois galactosídeos são ligados por uma ou mais ligações de amida e uma ou mais ligações de sulfona e em que a amida é ligada ao carbono anomérico da galactose. Ainda em outras modalidades, o composto pode ser um digalactosídeo assimétrico. Por exemplo, o composto pode ter diferentes substituições aromáticas ou alifáticas no núcleo galactose.

[00190] Em algumas modalidades, o composto é galactosídeo assimétrico, em que um único galactosídeo tendo uma ou mais amida ou sulfona no carbono anomérico da galactose. Em algumas modali

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49/155 dades, o galactosídeo tem uma ou mais amida ligadas ao carbono anomérico da galactose e um ou mais enxofres ligados à amida. Em algumas modalidades, o composto pode ter diferentes substituições aromáticas ou alifáticas no núcleo galactose.

[00191] Sem desejar estar ligado à teoria, acredita-se que os compostos que contêm a ligação de AM tornem os compostos metabolicamente estáveis enquanto mantendo as características químicas, físicas e alostéricas para interação específica com lectinas ou galectinas conhecidas reconhecer os carbo-hidratos. Em algumas modalidades, o digalactosídeo ou oligossacarídeos de galactose da invenção são metabolicamente mais estáveis do que os compostos tendo uma ligação O-glicosídica e resistentes à maior parte da disgestão de galacosidade. Em algumas modalidades, o digalactosídeo ou oligossacarídeos de galactose da invenção são metabolicamente mais estáveis do que os compostos tendo uma ligação S-glicosídica.

[00192] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos tendo com base em estrutura de galactosídeo com ligação em ponte do tipo amida [AM] a outro grupo galactose, ciclo-hexano de hidroxila, porção aromática, alquila, arila, amina, ou amida.

[00193] Como usado aqui, o termo grupo alquila destina-se a compreender de 1 a 12 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 7 ou 1 a 4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquila pode ser uma cadeia linear ou ramificada. Em algumas modalidades, um grupo alquila pode também formar um ciclo compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de carbono. Desse modo, alquila compreende qualquer um de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 2,2dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 2,2dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,

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50/155 ciclo-hexila, ciclo-heptila, e 1-metilciclopropila.

[00194] Como usado aqui, o termo grupo alquenila destina-se a compreender de 2 a 12, por exemplo, 2 a 7 átomos de carbono. O grupo alquenila compreende pelo menos uma ligação dupla. Em algumas modalidades, o grupo alquenila abrange qualquer um de vinila, alila, but-1-enila, but-2-enila, 2,2-dimetiletenila, 2,2-dimetilprop-1-enila, pent-1-enila, pent-2-enila, 2,3-dimetilbut-1 -enila, hex-1-enila, hex-2enila, hex-3-enila, prop-1,2-dienila, 4-metil-hex-1 -enila, cicloprop-1enila group, e outros.

[00195] Como usado aqui, o termo grupo alcóxi refere-se a um grupo alcóxi contendo de 1 a 12 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Em algumas modalidades, o grupo alcóxi contém de 1 a 7 ou 1 a 4 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Desse modo, o termo grupo alcóxi abrange um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo secbutóxi, grupo terc-butóxi, grupo pentóxi, grupo isopentóxi, grupo 3metilbutóxi, grupo 2,2-dimetilpropóxi, n-hexóxi, 2-metilpentóxi, grupo 2,2-dimetilbutóxi, 2,3-dimetilbutóxi, n-heptóxi, grupo 2-metil-hexóxi, grupo 2,2-dimetilpentóxi, grupo 2,3-dimetilpentóxi, grupo ciclopropóxi, grupo ciclobutóxi, grupo ciclopentilóxi, grupo ciclo-hexilóxi, grupo cicloheptilóxi, e grupo 1-metilciclopropilóxi.

[00196] Como usado aqui, o termo grupo arila destina-se a compreender de 4 a 12 átomos de carbono. O referido grupo arila pode ser um grupo fenila ou um grupo naftila. Os grupos acima mencionados podem naturalmente ser substituídos com quaisquer outros substituintes conhecidos dentro da técnica de química orgânica. Os grupos podem também ser substituídos com dois ou mais dos referidos substituintes. Exemplos de substituintes são grupos halogênio, alquila, alquenila, alcóxi, nitro, sulfo, amino, hidróxi, e carbonila. Substituintes de

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51/155 halogênio podem ser bromo, flúor, iodo, e cloro. Grupos alquila são como acima definido contendo de 1 a 7 átomos de carbono. Alquenila são como definido acima contendo de 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 4. Alcóxi é como definido abaixo contendo 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, que pode conter um átomo de carbono insaturado. Combinações de substituintes podem estar presentes tal como trifluorometila.

[00197] Como usado aqui, o termo grupo heteroarila destina-se a compreender qualquer grupo arila compreendendo de 4 a 18 átomos de carbono, em que pelo menos um átomo do anel é um heretoátomo, isto é, não um carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila pode ser um grupo piridina ou indol.

[00198] Os grupos acima mencionados podem ser substituídos com quaisquer outros substituintes conhecidos dentro da técnica de química orgânica. Os grupos podem também ser substituídos com dois ou mais dos substituintes. Exemplos de substituents são grupos halogênio, alcóxi, nitro, sulfo, amino, hidróxi e carbonila. Substituintes de halogênio podem ser bromo, flúor, iodo, e cloro. Grupos alquila são como acima definido contendo de 1 a 7 átomos de carbono. Alquenila são como definido acima contendo de 2 a 7 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 4. Alcóxi é como definido abaixo contendo 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 4 átomos de carbono, que pode conter um átomo de carbono insaturado.

[00199] Exemplos de substituintes são

[00200] a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um

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52/155 grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios. Halogênios podem ser um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00201] b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído,

[00202] c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído; e

[00203] d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído

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53/155 com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído;

[00204] e) sacarídeo; um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, grupo animino, ou um grupo imino substituído.

[00205] Em que NRx é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo.

[00206] Como usado aqui, o termo grupo alcóxi refere-se a um grupo alcóxi contendo de 1 a 7 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Em algumas modalidades, o grupo alcóxi contém de 1 a 4 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Desse modo, o termo grupo alcóxi abrange um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo sec-butóxi, grupo terc-butóxi, grupo pentóxi, grupo isopentóxi, grupo 3-metilbutóxi, grupo 2,2-dimetilpropóxi, n-hexóxi, 2-metil pentóxi, grupo 2,2dimetilbutóxi, 2,3-dimetilbutóxi, n-heptóxi, grupo 2-metil-hexóxi, grupo 2,2-dimetilpentóxi, grupo 2,3-dimetilpentóxi, grupo ciclopropóxi, grupo

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54/155 ciclobutóxi, grupo ciclopentilóxi, grupo ciclo-hexilóxi, grupo cicloheptilóxi, e grupo 1 -metilciclopropilóxi.

Composto monomérico

[00207] Em algumas modalidades, o composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo tem a Fórmula 1

HOHgC Rs

B

[00208] em que A-M é a representação de um espaçador de pelo menos 2 átomos compreendendo uma amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster -C(=O)-O-, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, aminoácido, Hidrazida -N(-H)-N(-H)-, ou combinações dos mesmos,

[00209] em que A é selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, e PRc,

[00210] em que M é selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, PRc, ORd, SRe aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, [00211] em que Ra é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos, [00212] em que Rb é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, O, OH, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos,

[00213] em que Rc é selecionado do grupo que consiste em 02, PO2, OH, halogênio e combinações dos mesmos,

[00214] em que Rd é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, e combinação dos mesmos,

[00215] em que Re é selecionado do grupo que consiste em OH,

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02, S, halogênio e combinações dos mesmos,

[00216] em que B é OH, NH2, NHAc, ou NH-alquila, em que um grupo alquila compreende de 1 a 18 carbonos,

[00217] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, S, CH2, NH, e Se,

[00218] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, P, aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[00219] em que Ri, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, 02, CO, NH2, SO2, SO, PO2, PO, CH3, hidrocarboneto linear, e hidrocarboneto ciclico, e

[00220] em que 0 hidrocarboneto é um de a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquila

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56/155 mino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DesoxiGalactose, D-Galctose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol-1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e

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57/155 derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, ou um grupo imino substituído.

[00221] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula geral (1), em que AM--R1 é, por exemplo, N'-metilamida-3,4difluorobenzeno, em que Y-R1 é triazol-3-fluorobenzeno

........... OH /o .y ] VT 'S’/ Τ' ΐ 'ΤΑ y y -- oh π —

Compostos diméricos

[00222] Em algumas modalidades, o composto é um composto de cicloalcanos poli-hidroxilados diméricos.

[00223] Em algumas modalidades, o composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo tem a Fórmula (2):

[00224] em que A-M é a representação de um espaçador de pelo menos 2 átomos compreendendo uma amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster -C(=O)-O-, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)- , Hidrazida -N(-H)-N(-H)- ou combinações dos mesmos,

[00225] em que A é selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, e PRc,

[00226] em que M é selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, PRc, ORd, SRe, aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos

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58/155 hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos.

[00227] em que Ra é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos, [00228] em que Rb é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, O, OH, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos,

[00229] em que Rc é selecionado do grupo que consiste em 02, PO2, OH, halogênio e combinações dos mesmos,

[00230] em que Rd é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, e combinação dos mesmos,

[00231] em que Re é selecionado do grupo que consiste em OH, 02, S, halogênio e combinações dos mesmos,

[00232] em que B é OH, NH2, NHAc, ou NH-alquila, de 1 a 18 carbonos,

[00233] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, S, CH2, NH, ou Se

[00234] Em que X é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e PO2

[00235] em que Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, Se, S, P, aminoácido, derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[00236] em que R1, R2, R3, são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, hidrocarboneto linear hidrofófico, e hidrocarboneto cíclico hidrofóbico, em que o hidrocarboneto é um de:

[00237] a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos

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59/155 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios;

[00238] b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído,

[00239] c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituí

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60/155 do com pelo menos um grupo carbonila substituído; e

[00240] d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído,

[00241] e) sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, ou um grupo imino substituído.

[00242] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula geral

[00243] Em que A-M é uma amida, Sulfato, sulfonamida, um éster de carbono e/ou inclui um derivado de arila como estrutura de AMbenzeno-AM (Exemplo 14, Esquema 6),

[00244] Em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N,

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S, CH2, NH, e Se,

[00245] Em que Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, NR, Se, ou Aminoácido, [00246] Em que R1, R2, R3, e R4 (Rx) são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, hidrofóbico linear e cíclico incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de 50-200 D incluindo, porém não limitados a:

[00247] a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios;

[00248] b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído,

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[00249] c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído; e

[00250] d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído;

[00251] e) sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, grupo animino, ou um grupo imino substituído.

[00252] Rx é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um

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63/155 grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo.

[00253] Como usado aqui, o termo grupo alquila refere-se a um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Em algumas modalidades um grupo alquila contém de 1 a 4 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Os átomos de carbono em um grupo alquila podem formar uma cadeia linear ou ramificada. Os átomos de carbono no referido grupo alquila podem também formar um ciclo contendo 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de carbono. Desse modo, o termo grupo alquila usado aqui abrange metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3dimetilpentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, e 1-metilciclopropila.

[00254] Sem desejar estar ligado à teoria, os compostos de ligante com base em galactose-amida ou sulfona descritos aqui têm uma estabilidade realçada, visto que sua estrutura é menos propensa à hidrólise (metabolismo) e oxidação, por exemplo, anel aromático sem substituições, sistemas de carbobo-oxigênio, sistema de carbono-nitrogênio etc.

[00255] Em algumas modalidades, os compostos compreendendo estruturas de piranosil e/ou furanosil galactose ligadas a uma estrutura do tipo amida ou sulfona no carbono anomérico da piranosila e/ou furanosila. Como usado aqui, uma ligação de amida refere-se à ligação de C-N (R-C(O)-NH-R). Em algumas modalidades, a ligação de amida can be a N-SO2 (ligação de sulfonamida) pode ter a fórmula geral R-N-S(=O)2-R'. Em algumas modalidades, a C-S(O2)-C (ligação de sulfona) pode ter a fórmula geral R-C-S(=O)2-R'.

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[00256] Em algumas modalidades, substituições aromáticas específicas podem ser adicionadas ao núcleo galactose ou núcleo heteroglicosídeo para também realçar a afinidade das estruturas de piranosila e/ou furanosila ligadas à amida. Tais substituições aromáticas podem realçar a interação do composto com resíduos de aminoácidos (por exemplo, Arginina, Triptofano, Histidina, Ácido glutâmico etc...) compostos dos domínios de reconhecimento de carbo-hidrato (CRD) nas lectinas e, desse modo, fortalecer a especificidade de associação e ligação.

[00257] Em algumas modalidades, o composto compreende monosacarídeos, disacarídeos e oligossacarídeos de núcleo galactose ou heteroglicosídeo ligados a um átomo de amida ou sulfona no carbono anomérico da galactose ou do heteroglicosídeo.

[00258] Em algumas modalidades, o composto é um digalactosídeo assimétrico, em que os dois galactosídeos ou galactose e um carbohidrato (como glicose) são ligados por uma ou mais ligações de amida e/ou sulfona. Em algumas modalidades, o composto é um digalactosídeo assimétrico, em que os dois galactosídeos são ligados por uma ou mais ligações de amida ou sulfona. Em algumas modalidades, o composto é um digalactosídeo assimétrico, em que os dois galactosídeos são ligados por uma ou mais ligações de amida e em que a amida é ligada ao carbono anomérico da galactose. Em algumas modalidades, o composto é um digalactosídeo assimétrico, em que os dois galactosídeos são ligados por uma ou mais ligações de amida e uma ou mais ligações de sulfona e em que a amida é ligada ao carbono anomérico da galactose. Ainda em outras modalidades, o composto pode ser um digalactosídeo assimétrico. Por exemplo, o composto pode ter diferentes substituições aromáticas ou alifáticas no núcleo galactose.

[00259] Em algumas modalidades, o composto é galactosídeo as

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65/155 simétrico, em que um único galactosídeo tendo uma ou mais amida ou sulfona no carbono anomérico da galactose. Em algumas modalidades, o galactosídeo tem uma ou mais amida ligadas ao carbono anomérico da galactose e um ou mais enxofres ligados à amida. Em algumas modalidades, o composto pode ter diferentes substituições aromáticas ou alifáticas no núcleo galactose.

[00260] Sem desejar estar ligado à teoria, acredita-se que os compostos que contêm a ligação de AM tornem os compostos metabolicamente estáveis enquanto mantendo as características químicas, físicas e alostéricas para interação específica com lectinas ou galectinas conhecidas reconhecer os carbo-hidratos. Em algumas modalidades, o digalactosídeo ou oligossacarídeos de galactose da presente invenção são metabolicamente mais estáveis do que os compostos tendo uma ligação O-glicosídica e resistentes à maior parte da disgestão de galacosidade. Em algumas modalidades, o digalactosídeo ou oligossacarídeos de galactose da presente invenção são metabolicamente mais estáveis do que os compostos tendo auma única ligação O ou S-glicosídica.

[00261] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos tendo com base em estrutura de galactosídeo com ligação em ponte de amida [AM] à outra galactose, ciclo-hexano de hidroxila, porção aromática, grupo alquila, arila, amina, ou amida.

[00262] Como usado aqui, o termo grupo alquila destina-se a compreender de 1 a 12 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 7 ou 1 a 4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquila pode ser uma cadeia linear ou ramificada. Em algumas modalidades, um grupo alquila pode também formar um ciclo compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de carbono. Desse modo, alquila, abrange qualquer um de metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, 3

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66/155 metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3dimetilpentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, e 1-metilciclopropila.

[00263] Como usado aqui, o termo grupo alquenila destina-se a compreender de 2 a 12, por exemplo, 2 a 7 átomos de carbono. O grupo alquenila compreende pelo menos uma ligação dupla. Em algumas modalidades, o grupo alquenila abrange qualquer um de grupo vinila, alila, but-1-enila, but-2-enila, 2,2-dimetiletenila, 2,2-dimetilprop1-enila, pent-1-enila, pent-2-enila, 2,3-dimetilbut-1 -enila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, prop-1,2-dienila, 4-metil-hex-1 -enila, cicloprop-1-enila, e outros.

[00264] Como usado aqui, o termo grupo alcóxi refere-se a um grupo alcóxi contendo de 1 a 12 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Em algumas modalidades, o grupo alcóxi contém de 1 a 7 ou 1 a 4 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Desse modo, o termo grupo alcóxi abrange um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo secbutóxi, grupo terc-butóxi, grupo pentóxi, grupo isopentóxi, grupo 3metilbutóxi, grupo 2,2-dimetilpropóxi, n-hexóxi, 2-metilpentóxi, grupo 2,2-dimetilbutóxi, 2,3-dimetilbutóxi, n-heptóxi, grupo 2-metil-hexóxi, grupo 2,2-dimetilpentóxi, grupo 2,3-dimetilpentóxi, grupo ciclopropóxi, grupo ciclobutóxi, grupo ciclopentilóxi, grupo ciclo-hexilóxi, grupo cicloheptilóxi, e grupo 1-metilciclopropilóxi.

[00265] Como usado aqui, o termo grupo arila destina-se a compreender de 4 a 12 átomos de carbono. O referido grupo arila pode ser um grupo fenila ou um grupo naftila. Os grupos acima mencionados podem naturalmente ser substituídos com quaisquer outros substituintes conhecidos dentro da técnica de química orgânica. Os grupos po

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67/155 dem também ser substituídos com dois ou mais dos referidos substituirdes. Exemplos de substituintes são grupos halogênio, alquila, alquenila, alcóxi, nitro, sulfo, amino, hidróxi, e carbonila. Substituintes de halogênio podem ser bromo, flúor, iodo, e cloro. Grupos alquila são como acima definido contendo de 1 a 7 átomos de carbono. Alquenila são como definido acima contendo de 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 4. Alcóxi é como definido abaixo contendo 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, que pode conter um átomo de carbono insaturado. Combinações de substituintes podem estar presentes tal como trifluorometila.

[00266] Como usado aqui, o termo grupo heteroarila destina-se a compreender qualquer grupo arila compreendendo de 4 a 18 átomos de carbono, em que pelo menos um átomo do anel é um heretoátomo, isto é, não um carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila pode ser um grupo piridina ou indol.

[00267] Os grupos acima mencionados podem ser substituídos com quaisquer outros substituintes conhecidos dentro da técnica de química orgânica. Os grupos podem também ser substituídos com dois ou mais dos substituintes. Exemplos de substituintes são grupos halogênio, alcóxi, nitro, sulfo, amino, hidróxi e carbonila. Substituintes de halogênio podem ser bromo, flúor, iodo, e cloro. Grupos alquila são como acima definido contendo de 1 a 7 átomos de carbono. Alquenila são como definido acima contendo de 2 a 7 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 4. Alcóxi é como definido abaixo contendo 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 4 átomos de carbono, que pode conter um átomo de carbono insaturado.

[00268] a) um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo

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68/155 alquila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios;. Halogênios podem ser um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00269] b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído,

[00270] c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído; e

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[00271] d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído;

[00272] e) sacarídeo; um sacarídeo substituído; D-Galactose; DGalactose substituída; D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila; hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, grupo animino, ou um grupo imino substituído.

[00273] Em que NR5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo.

[00274] Como usado aqui, o termo grupo alcóxi refere-se a um grupo alcóxi contendo de 1 a 7 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Em algumas modalidades, o grupo alcóxi contém de 1 a 4 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Desse modo, o termo grupo alcóxi abrange um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo sec-butóxi, grupo terc-butóxi, grupo pentóxi, grupo isopentóxi, grupo 3-metilbutóxi, grupo 2,2-dimetilpropóxi, n-hexóxi, 2-metil pentóxi, grupo 2,2

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70/155 dimetilbutóxi, 2,3-dimetilbutóxi, n-heptóxi, grupo 2-metil-hexóxi, grupo 2,2-dimetilpentóxi, grupo 2,3-dimetilpentóxi, grupo ciclopropóxi, grupo ciclobutóxi, grupo ciclopentilóxi, grupo ciclo-hexilóxi, grupo cicloheptilóxi, e grupo 1 -metilciclopropilóxi.

[00275] Em algumas modalidades, o composto é um composto de cicloalcanos poli-hidroxilados dimérico ou trimérico.

[00276] O aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo:

HOH₂C HOH₂C ^r3

W, X-Z R

HO

ÒH

[00277] Em que X é o primeiro átomo na ligação selecionado de NH, NCH3, SO2, CH2, CHOH, ou CHCH3,

[00278] Em que Z é independentemente selecionado de O, S, NH, NCH3, SO2, CH2, CHOH, ou CHCH3,

[00279] Em que A-M representa uma ligação tipo amida, por exemplo, ligação de amida, N'-metilamida, sulfonamida, carbossulfona, ou aceto-hidrazida às substituições R2 e R3,

[00280] Em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[00281] Em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, Se, em aminoácido,

[00282] Em que R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, CO, SO2, SO, PO2, PO, CH, galactose, carbo-hidrato, e/ou derivado de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D.

[00283] O aspecto da presente invenção refere-se a um composto

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71/155 de fórmula (2) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo:

OH òh

[00284] Em queXé O, N, S, CH2, ou NH,

[00285] Em que Z é independentemente uma ligação a um composto de carbo-hidrato, que também seria uma estrutura oligomérica com uma ligação que consiste em O, N, S, CH2, NH, Se com uma ligação R2 como detalhado aabaixo,

[00286] Em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se;

[00287] Em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, em aminoácido;

[00288] Em que R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, e hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 Dalton.

[00289] Em algumas modalidades, os hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e cíclicos podem compreender um de : a) um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo

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72/155 alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um

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73/155 grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, D-Galactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]triazol-1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, ou um grupo imino substituído.

[00290] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula geral (2) e é, por exemplo, uma sulfonamida, em que Y-R1 é triazol-3fluorobenzeno como descrito abaixo

[00291] Em algumas modalidades, o composto tem as fórmulas gerais abaixo

[00292] Em que X é uma amida, sulfona, ou um carbono e/ou inclui um derivado de arila como estrutura de AM-benzeno-AM;

[00293] Em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se;

[00294] Y e Z são selecionados do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, NR, Se, aminoácido e NR⁵;

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[00295] Em que R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, hidrofóbico linear e cíclico incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de 50-200 D incluindo, porém não limitados a: [00296] a) um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 4 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 4 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios;

[00297] b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído,

[00298] c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro,

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75/155 um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído; e

[00299] d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído.

[00300] e) sacarídeo; um sacarídeo substituído; D-Galactose; DGalactose substituída; D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila; hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, grupo animino, ou um grupo imino substituído.

[00301] NR5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo. Como usado aqui, o termo grupo alquila refere-se a um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Em al

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76/155 gumas modalidades um grupo alquila contém de 1 a 4 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Os átomos de carbono, em um grupo alquila, podem formar uma cadeia linear ou ramificada. Os átomos de carbono, no referido grupo alquila, podem também formar um ciclo contendo 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de carbono. Desse modo, o termo grupo alquila usado aqui abrange metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 2,2dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 2,2dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e 1-metilciclopropila.

[00302] Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de galectina-3. Sem desejar estar ligado à teoria, os compostos de ligante com base em galactose-amida ou enxofre descritos aqui têm uma estabilidade realçada, visto que sua estrutura é menos propensa à hidrólise (metabolismo) e oxidação, por exemplo, anel aromático sem substituições, sistemas de carbobo-oxigênio, sistema de carbononitrogênio, etc.

[00303] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (3) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

[00304] em que X é S, O, ou S(O2),

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77/155

[00305] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[00306] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, um derivado de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[00307] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos,

[00308] em que Ri, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila

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78/155 substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo; um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino sub

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79/155 stituído.

[00309] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (4) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

NHAc Fórmula (4)

[00310] em que X é S, O, ou S(O2),

[00311] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[00312] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[00313] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos,

[00314] em que Ri, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, PO2, PO, CH, Hidrogênio, combinação destes e, a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um

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80/155 grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila

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81/155 substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo; um sacarídeo substituído; D-Galactose; DGalactose substituída; D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila; hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído.

[00315] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (5) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (5)

[00316] em que X é S, O, ou S(O2),

[00317] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S,

CH2, NH, e Se,

[00318] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S,

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82/155

NH, CH2, Se, S, S(02), P(02), aminoácido, um derivado de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[00319] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos,

[00320] em que n< 24,

[00321] em que Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituíPetição 870190116148, de 11/11/2019, pág. 102/227

83/155 do com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, ou um grupo imino substituído.

[00322] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para

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84/155 o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (6) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (6)

[00323] em que X é S, O, ou S(O2),

[00324] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[00325] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, an derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[00326] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, [00327] em que n< 24,

[00328] em que Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um

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85/155 grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila

Petição 870190116148, de 11/11/2019, pág. 105/227

86/155 substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído. Em algumas modalidades, n=1. Em outras modalidades, n=2, ainda em outras modalidades, n=3.

[00329] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (7) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (7)

[00330] em que X é S, O, S(O2), S-S, S-S(O2), S(O2)-S, O-S, S-O, O-S(O2), S(O2)-O, O-N(H), O-C(H2), O-C(O), O-C(H,OH), S-N(H), SC(H2), S(O)-N(H), S(O2)-N(H), ou O-P(O2),

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87/155

[00331] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[00332] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, Se, P, aminoácido, um derivado de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos,

[00333] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, N, CH, Se, S, P, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos,

[00334] em que Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um

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88/155 grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino sub

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89/155 stituído.

[00335] Outros aspectos da invenção referem-se aos métodos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados, em parte, com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (8) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (8)

OH

[00336] em que X é S, O, S(O2), S-S, S-S(O2), S(O2)-S, O-S, S-O, O-S(O2), S(O2)-O, O-N(H), O-C(H2), O-C(O), O-C(H,OH), S-N(H), SC(H2), S(O)-N(H), S(O2)-N(H), ou O-P(O2),

[00337] em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se,

[00338] em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, Se, aminoácido an combinações dos mesmos,

[00339] em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, N, CH, Se, S, , P, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos,

[00340] em que Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído

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90/155 com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo he

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91/155 teroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo; um sacarídeo substituído; D-Galactose; DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído.

[00341] Em algumas modalidades, o halogênio é um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.

Via sintética

[00342] Os compostos desta invenção podem ser preparados pelos seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve ser apreciado que onde condições de processo típicas ou preferidas (por exemplo, temperaturas de reação, tempos, relações molares de reagentes, solventes, pressões, pH etc) são fornecidas, outras condições de processo podem também ser usadas, a menos que de outro modo estabelecido. Condições de reação ideais podem variar com os reagentes, reagentes particulares usados e pH etc., porém tais condições podem ser determimadas por alguém versado na técnica por procedimentos de otimização de via.

[00343] Em algumas modalidades, os compostos foram sintetizados usando as vias sintéticas como fornecido no Exemplo 14 e mostradas na FIG. 4.

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[00344] Por exemplo, o composto G631 (a galactossulfonamida,

GTJC-026)

foi preparado como mostrado na Exemplo 14 Esquema 11 (como mostrado na FIG. 4).

[00345] Em algumas modalidades, os compostos de diGalactoamidas foram sintetizados usando as vias sintéticas como fornecido no Exemplo 14 Esquema 6 e mostradas na FIG. 4.

[00346] Por exemplo, o composto G637 (uma di-galactomida com ligação de arilamida, GTJC-013-12) foi preparado como mostrado na Exemplo 14 Esquema 6 e mostrado na FIG. 4.

[00347] Em algumas modalidades, o composto foi sintetizado usando as vias sintéticas mostradas na FIG. 4, Por exemplo, o composto G666 foi preparado como mostrado na FIG 4, Esquema 11.

[00348] Em algumas modalidades, os compostos foram sintetizados

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93/155 usando as vias sintéticas como fornecido no Exemplo 14 e mostradas na FIG. 4.

Composições farmacêuticas

[00349] Os aspectos da invenção referem-se ao uso dos compostos descritos aqui para a fabricação de medicamentos.

[00350] Os aspectos da invenção referem-se uma composição farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos descritos aqui. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um ou mais dos seguintes: adjuvante, diluente, excipiente e veículo farmaceuticamente aceitável.

[00351] O termo veículo farmaceuticamente aceitável refere-se um veículo ou adjuvante que pode ser administrado a um indivíduo (por exemplo, um paciente), junto com um composto desta invenção, e que não destrói a atividade farmacológica do mesmo e é não tóxico quando administrado em doses suficientes para liberar uma qunatidade terapêutica ou uma quantidade eficaz do composto.

[00352] Veículo farmaceuticamente aceitável refere-se quaisquer e todos os solvents, meios de dispersão. O uso de tais meios e compostos para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Preferivelmente, o veículo é adequando para administração oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, parenteral, espinal ou epidural (por exemplo, por injeção ou infusão). Dependendo da via de administração, o composto ativo pode ser revestido em um material para proteger o composto da ação de ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto.

[00353] Algumas modalidades referem-se aos compostos ou ao uso dos compostos tendo Fórmula (1) ou Fórmula (2) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Algumas modalidades referem-se aos compostos ou ao uso dos compostos de tabela 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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[00354] Alguns aspectos da presente invenção referem-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e opcionalmente um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como veículo ou excipiente. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (1) ou Fórmula (2) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como veículo ou excipiente. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo o composto de tabela 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como veículo ou excipiente.

[00355] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto descrito aqui como um ingrediente ativo junto com um adjuvante, diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Uma composição farmacêutica podem compreender de 1 a 99 % em peso de um adjuvante, diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável e de 1 a 99 % em peso de um composto descrito aqui.

[00356] Os adjuvantes, diluentes, excipientes e/ou veículos que podem ser usados na composição da invenção são farmaceuticamente aceitáveis, isto é, são compatíveis com os compostos e os outros ingredientes da composição farmacêutica, e não nocivos para o receptor dos mesmos. Os adjuvantes, diluentes, excipientes e veículos que podem ser usados na composição farmacêutica da invenção são bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica.

[00357] Uma dose oral eficaz do composto da presente invenção para um animal ou humano experimental pode ser formulada com uma variedade de excipientes e aditivos que realçam a absorção do composto por meio do estômago e intestino delgado.

[00358] A composição farmacêutica da presente invenção pode

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95/155 compreender dois ou mais compostos da presente invenção. A composição pode também ser usada junto com outros medicamentos dentro da técnica para o tratamento de distúrbios relacionados.

[00359] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo um composto descrito aqui pode ser adaptada para administração oral, intravenosa, tópica, intraperitoneal, nasal, bucal, sublingual, ou subcutânea, ou para adminitração por meio do trato respiratório na forma de, por exemplo, um aerossol ou um pó fino suspenso no ar, ou, para adminitração por meio do olho, intraocularmente, intravitreamente ou corneamente.

[00360] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo um composto descrito aqui pode estar na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, soluções para injeção, soluções para vaporização, pomadas, emplastros transdérmicos ou supositórios.

[00361] Alguns aspectos da presente invenção referem-se à composição farmacêutica compreendendo o composto descrito aqui ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como veículo ou excipiente.

[00362] Uma dose oral eficaz seria de 10 vezes e até 100 vezes a quantidade da dose parental eficaz.

[00363] Uma dose oral eficaz pode ser administrada diariamente, em uma dose ou doses divididas ou duas vezes, três vezes semanalmente ou mensalmente.

[00364] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui podem ser coadministrados com um ou mais outros agentes terapêuticos. Em certas modalidades, os agentes adicionais podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de múltiplas doses, dos compostos desta invenção (por exemplo, sequencialmente, por

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96/155 exemplo, em diferentes esquemas posológicos sobrepostos com a administração do composto da invenção. Em outras modalidades, estes agentes podem ser parte de uma forma de dose única, misturados juntamente com os compostos desta invenção em uma única composição. Ainda em outra modalidade, estes agentes podem ser fornecidos como uma dose separada que é administrada em cerca do mesmo tempo daquele do composto da invenção. Quando as composições incluem uma combinação do composto desta invenção e um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos terapêuticos adicionais, tanto o composto quanto o agente adicional podem estar presentes em níveis de dosagem dentre cerca de 1 a 100%, e mais preferivelmente entre cerca de 5 a 95% da dosagem normalmente administrada em um regime de monoterapia.

[00365] Em algumas modalidades, a administração do composto da presente invenção e o agente ativo produz o efeito sinérgico. Em algumas modalidades, o agente ativo é um fármaco antidiabético. Como usado aqui, o termo efeito sinérgico refere-se à ação correlacionada de dois ou mais agentes da presente invenção, de modo que a ação combinada é maior do que a soma de cada ação separadamente. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção e o agente ativo pode ser administrado simultaneamente ou sequencialmente.

[00366] Os aspectos da invenção refere-se a uma composição ou um composto para tratar condições neoplásicas em combinação com outros fármacos antineoplásicos incluindo, porém não limitados aos, inibidores de ponto de verificação (anti-CTLA2, anti-PD1, anti-PDL1), outros modificadores imunes incluindo, porém não limitados a, anti0X40, e múltiplos outos agentes antineoplásicos de múltiplos mecanismos.

[00367] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou da composição pode ser compatível e

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97/155 eficaz em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de vários fármacos anti-inflamatórios, vitaminas, outros fármacos nutracêuticos e farmacêuticos ou suplemento, ou combinações dos mesmos sem limitação.

[00368] Os aspectos da invenção refere-se a uma composição ou um composto para tratar condições neoplásicas em combinação com outros fármacos antineoplásicos incluindo, porém não limitados aos, inibidores de ponto de verificação (anti-CTLA2, anti-PD1, anti-PDL1), outros modificadores imunes incluindo, porém não limitados a, anti0X40, e múltiplos outros agentes antineoplásicos de múltiplos mecanismos.

Métodos de tratamento

[00369] Alguns aspectos da invenção referem-se ao uso dos compostos descritos aqui ou a composição descrita aqui para uso no tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina a um ligante. Em algumas modalidades, Galectina é Galectina-3.

[00370] Alguns aspectos da invenção referem-se ao método de tratamento de vários distúrbios que se relacionam com a ligação da Galectina a um ligante. Em algumas modalidades, os métodos compreendem administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto descrito aqui. Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um humano tendo níveis elevados de Galectina-3. Os níveis de galectina, por exemplo, Galectina-3 podem ser quantificados usando quaisquer métodos conhecidos na técnica.

[00371] Alguns aspectos da invenção referem-se a um método de tratamento de doenças devido à ruptura na atividade de TGFbl (Fator transformante de crescimento beta 1) por reversão da interação de Galectina-3 com seu receptor (receptor de TGFbl) a fim de recuperar a atividade regenerative normal nos tecidos.

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[00372] Alguns aspectos da invenção referem-se a um método de tratamento de doenças associadas com a via de sinalização de fator transformante de crescimento beta que envolve muitos processos celulares e patológicos tanto em adulto quanto no desenvolvimento embrionário incluindo crescimento celular, diferenciação celular, apoptose, homeostase celular e outras funções celulares.

[00373] Alguns aspectos da presente invenção referem-se a um método para o tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina, tais como ligação de galectina-3 a um receptor de insulina ou receptor de TGFbl em um humano, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1) ou Fórmula (2), Table 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo a um humano em necessidade do mesmo.

[00374] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de, porém não limitados à, resistência à insulina sistêmica. Em algumas modalidades, a resistência à insulina sistêmica é associada com obesidade onde a galectina-3 elevada interage com o receptor de insulina. Em algumas modalidades, o tratamento com os compostos desta invenção podem restaurar a sensibilidade à atividade de insulina em vários tecidos.

[00375] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de resistência à insulina sistêmica associada com diabetes tipo 1. Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de resistência à insulina sistêmica associada com diabetes melito tipo 2 (T2DM). Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de resistência à insulina sistêmica associada com obesidade, diabetes gestacional e pré-diabetes. Em algumas modalidades, o composto restaura a sensibilidade de

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99/155 células à atividade de insulina. Em algumas modalidades, o composto inibe a interação de galectina-3 com receptor de insulina, que interfere com ligação de insulina e mecanismo de captação de glicose celular. Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de inflamação de baixo grau, devido aos níveis elevados de ácido graxo livre e triglicerídeos que causam resistência à insulina no músculo esqueletal que contribui para o desenvolvimento de doenças vasculares ateroscleróticas e NAFLD. Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de síndrome ovariana policística (PCOS) associada com obesidade, resistência à insulina, e a hiperinsulinemia compensatória que afeta de 65 a 70% de mulheres com PCOS. Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos para o tratamento de nefropatia diabética e glomerulosclerose atenuando a integrina e via de receptor de TGFp em doença renal crônica. Em algumas modalidades, o composto pode inibir a superexpressão de sistema de sinalização de recptor de TGFp acionada pela resistência à insulina em diabético e causa o declínio na função renal, e pode reverter as lesões estabelecidas de glomerulopatia diabética.

[00376] Em algumas modalidades, o composto é administrado com um adjuvante, excipiente, veículo de formulação farmaceuticamente eficaz ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é administrado com um agente ativo e um adjuvante, excipiente, veículo de formulação farmaceuticamente eficaz ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é administrado com um ou mais fármacos antidiabéticos. Em algumas modalidades, a administração do composto da presente invenção e o agente ativo produz o efeito sinérgico.

[00377] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos de tratamento de resistência à insulina sistêmica

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100/155 associada com obesidade onde a galectina-3 elevada interage com o receptor de insulina. Em algumas modalidades, o tratamento com os compostos desta invenção podem restaurar a sensibilidade à atividade de insulina em vários tecidos.

[00378] Em algumas modalidades, os compostos ou composições da invenção que se ligam ao receptor de insulina (também identificado como IR, INSR, CD220, HHF5).

[00379] Os aspectos da invenção referem-se aos compostos, composições e métodos de tratamento de doenças causadas pela ruptura na atividade de TGFbl (Fator transformante de crescimento beta 1).

[00380] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio inflamatório, por exemplo, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, ou colite ulcerativa.

[00381] Em algumas modalidades, o distúrbio é fibrose, por exemplo, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose cardíaca ou fibrose de qualquer órgão comprometendo a função normal do órgão.

[00382] Em algumas modalidades, o distúrbio é câncer.

[00383] Em algumas modalidades, o distúrbio é uma doença autoimune tal como artrite reumatoide e esclerose múltipla.

[00384] Em algumas modalidades, o distúrbio é doença cardíaca ou insuficiência cardíaca.

[00385] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio metabólico, por exemplo, diabetes.

[00386] Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado é angiogênese patológica, tal como angiogênese ocular, doenças ou condições associadas com angiogênese ocular e câncer.

[00387] Em algumas modalidades, a composição ou o composto podem ser usados no tratamento de esteato-hepatite não alcoólica

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101/155 com ou sem fibrose hepática, distúrbios inflamatórios e autoimunes, condições neoplásicas ou cânceres.

[00388] Em algumas modalidades, a composição pode ser usada no tratamento de fibrose hepática, fibrose renal, fibrose pulmonar, ou fibrose cardíaca.

[00389] Em algumas modalidades, a composição ou o composto é capaz de realçar a atividade antifibrose em órgãos, incluindo, porém não limitados a, fígado, rim, pulmão e coração.

[00390] Em algumas modalidades, a composição ou o composto podem ser usados no tratamento de distúrbios inflamatórios da vasculature incluindo aterosclerose e hipertensão pulmonar.

[00391] Em algumas modalidades, a composição ou o composto podem ser usados no tratamento de condições cardíacas incluindo insuficiência cardíaca, arritmias, e cardiomiopatia urêmica.

[00392] Em algumas modalidades, a composição ou o composto podem ser usados no tratamento de doenças renais incluindo glomerulopatias e nefrite intersticial.

[00393] Em algumas modalidades, a composição ou o composto podem ser usados no tratamento de doenças de pele inflamatórias, proliferativas e fibróticas incluindo, porém não limitadas a, psoríase e escleroderma.

[00394] Os aspectos da invenção referem-se aos métodos de tratamento de condições alérgicas ou atópicas, incluindo, porém não limitadas ao eczema, dermatite atópica, ou asma.

[00395] Os aspectos da invenção referem-se aos métodos de tratamento de distúrbios inflamatórios e fibróticos nos quais as galectinas estão, pelo menos em parte, envolvidas na patogênese, realçando a atividade antifibrose em órgãos, incluindo, porém não limitadas a, fígado, rim, pulmão e coração.

[00396] Os aspectos da invenção referem-se aos métodos que se

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102/155 refere a uma composição ou um composto que tem uma atividade terapêutica para tratar esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Em outros aspectos, a invenção refere-se a um método para reduzir a patologia e atividade de doença associada com esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

[00397] Os aspectos da invenção referem-se a uma composição ou um composto usado no tratamento de ou um método de tratamento de distúrbios inflamatórios e autoimunes nos quais as galectinas estão, pelo menos em parte, envolvidas na patogênese incluindo, porém não limitadas a, artrite, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, asma, e doença inflamatória do intestino.

[00398] Os aspectos da invenção refere-se a uma composição ou um composto para tratar condições neoplásicas (por exemplo, doenças neoplásicas benignas ou malignas) nos quais as galectinas estão, pelo menos em parte, envolvidas na patogênese inibindo os pocessos promovidos pelo aumento nas galectinas. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um método de tratamento de condições neoplásicas (por exemplo, doenças neoplásicas benignas ou malignas) nos quais as galectinas estão, pelo menos em parte, envolvidas na patogênese inibindo os pocessos promovidos pelo aumento nas galectinas. Em algumas modalidades, a composição ou um composto pode ser usado para tratar ou impedir tumor crescimento celular, invasion, metástase, e neovascularização. Em algumas modalidades, a composição ou um composto pode ser usado para tratar cânceres primários e secundários.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Inibição de ligação de composto de galectina às sondas rotuladas

[00399] Sondas rotuladas com fluoresceína foram desenvolvidas que se ligam à galectina 3 e outras proteínas de galectina e estas son

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103/155 das foram usadas para estabelecer ensaios (FIGS. 5A & 5B) que medem a afinidade de ligação de ligantes para as proteínas de galectina usando Polarização por Fluorescência (Sõrme P, et al. Anal Biochem. 2004 Nov 1 ;334(1 ):36-47).

[00400] Os compostos descritos aqui avidamente se ligam à Galectina-3, bem como outras proteínas de galectina, usando este formato de ensaio (FIG. 5A) e substituem a sonda rotulada com fluoresceína com alta afinidade, com seu IC50 (concentração em 50% de inibição) dentre cerca de 5 ηM a cerca de 40 μΜ. Em algumas modalidades, o IC50 é cerca de 5 nM a cerca de 20 nM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 5 nM a cerca de 100 nM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 10 nM a cerca de 100 nM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 50 nM a cerca de 5 pM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 0.5 pM a cerca de 10 pM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 5 pM a cerca de 40 pM.

[00401] Os compostos reivindicados sob esta invenção foram sintetizados (FIG. 4) e mostraram uma atividade inibitória no ensaio de polarização fluorescente (FIG. 7).

Exemplo 2: Inibição de ligação de composto de galectina usando ensaio FRET

[00402] Ensaios de FRET (transferência de energia por ressonância fluorescente) foram desenvolvidos para avaliar a interação das proteínas de galectina, incluindo, porém não limitadas a, Galectina-3, com uma sonda rotulada com modelo fluorescente (veja, FIG. 5B). Usando este ensaio, os compostos descritos aqui avidamente se ligam à Galectina-3, bem como outras proteínas de galectina, usando este ensaio e substitui a sonda com alta afinidade, com seu IC50 (concentração em 50% de inibição) dentre cerca de 5 ηΜ a cerca de 40 pM. Em algumas modalidades, o IC50 é cerca de 5 nM a cerca de 20 nM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 5 nM a cerca de 100

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104/155 nM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 10 nM a cerca de 100 nM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 50 nM a cerca de 5 μΜ. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 0.5 μΜ a cerca de 10 μΜ. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 5 μΜ a cerca de 40 μΜ.

Exemplo 3: Inibição de composto de Ligação de galectina aos ligantes fisiológicos

[00403] As proteínas de galectina, incluindo, porém não limitadas a, Galectina-3 e Galectina-1, têm múltiplos ligantes biologicamente relevantes em espécies mamíferas, incluindo, porém não limitadas a, roedores, primatas e humanos. As galectinas são proteínas de ligação de carbo-hidrato que se ligam às glicoproteínas com açúcares contendo β-galactosídeo. O resultado de ligação das proteínas de galectina a estes ligantes resulta em uma infinidade de efeitos biológicos em e sobre as células e nos tecidos e organismos inteiros, incluindo a regulação da sobrevivência e sinalização celular, influenciando o crescimento celular e a quimiotaxia, interferindo na secreção de citocinas, mediando interações célula-célula e célula-matriz ou influenciando a progressão do tumor e metástase. Adicionalmente, mudanças na expressão normal das proteínas de galectina são responsáveis pelos efeitos patológicos em múltiplas doenças, incluindo, porém não limitadas a, doenças inflamatórias, fibróticas e neoplásicas.

[00404] Os compostos descritos nesta invenção são projetados para ligar-se ao domínio de reconhecimento de carbo-hidrato das proteínas de galectina, incluindo, porém não limitadas à, Galectina-3, e romper as interações com ligantes biologicamente relevantes. Eles se destinam a inibir a função das proteínas de galectina que pode estar envolvida nos processos patológicos em níveis normais de expessão ou em situações onde elas são aumentadas acima dos níveis fisiológicos.

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[00405] Alguns dos ligantes para as proteínas de galectina que são importantes na função celular normal e patologia em doença incluem, porém não estão limitados a, TIM-3 (Imunoglobulina mucina-3 de célula T)), CD8, receptor de célula T, integrinas, proteína de ligação de galectina-3, receptores de TGF-β, receptor de insulina, lamininas, fibronectinas, BCR ( receptor de célula B, CTLA-4 (proteína 4 associada com linfócito T citotóxico), EGFR (Receptor de fator de crescimento epidérmico), FGFR (receptor de fator de crescimento de fibroblasto), GLUT-2 (transportador de glicose), IGFR (receptor de fator de crescimento semelhante à insulina), várias interleucinas, LPG (lipofosfoglican), MHC (complexo de histocompatibilidade maior), PDGFR (receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta), TCR (receptor de célula T), TGF-β (fator β de crescimento transformante), ΤΟΡβΡ (receptor de fator β de crescimento transformante, CD98, antígeno de Mac3 (Proteína de membrana associada com lisossoma 2 (LAMP2) também conhecida como CD107b (Grupamento de Diferenciação 107b)).

[00406] Foram realizados experimentos para avaliar a interação física das proteínas de galectina com estes vários ligantes biológicos mediando as funções celulares. Os experimentos foram projetados para avaliar a interação entre os vários ligantes de galectina-3 e determinar se os compostos descritos aqui são capazes de inibir estas interações, como o formato de ensaio analítico mostrado nas FIGS. 6A e 6B.

[00407] Usando este formato de ensaios, os compostos descritos aqui inibem a interação de Galectina-3 com receptor de insulina e receptor de TGFbl (FIG. 8 & FIG. 9). Os compostos mostraram anteriormente inibir a interação de proteínas de galectina com outros ligantes, incluindo, porém não limitados a, várias moléculas de integrina (ανβ3, ανβ6, αΜβ2, α2β3, e outros) com seu IC50 na faixa de cer

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106/155 ca de 5 ηΜ a cerca de 40 μΜ. Em algumas modalidades, o IC50 é cerca de 5 nM a cerca de 20 nM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 5 nM a cerca de 100 nM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 10 nM a cerca de 100 nM. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 50 nM a cerca de 5 μΜ. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 0,5 μΜ a cerca de 10 μΜ. Em algumas modalidades, o IC50 é de cerca de 5 μΜ a cerca de 40 μΜ (FIGS. 8 e 9).

Exemplo 4: Ligação do composto aos resíduos de aminoácido nas proteínas de galectina

[00408] Espectroscopia de RMN heteronuclear é usada para avaliar a interação dos compostos descritos aqui com moléculas de galectina, incluindo, porém não limitadas a, Galectina-3, para avaliar a interação de resíduos na molécula de galectina-3.

[00409] Galectina-3 uniformemente rotulada com ¹⁵N é expressa em células competentes BL21 (DE3) (Novagen), cultivadas em meios mínimos, purificadas sobre uma coluna de afinidade de lactose, e fracionadas em uma coluna de filtragem de gel, como anteriormente descrito para a produção de Gal-1 (Nesmelova IV, Pang M, Baum LG, Mayo KH. 1H, 13C, and 15N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 29 kDA human Galectin-1 protein dimer. Biomol NMR Assign Dezembro de 2008;2(2):203-205).

[00410] Galectina-3 uniformemente rotulada com ¹⁵N é dissolvida em uma concentração de 2 mg/ml em tampão de fosfato de potássio a 20 mM em pH 7,0, preparado usando uma mistura de H2O a 95%/D2O a 5%. Experimentos de RMN de HSQC de ¹H-¹⁵N são usados para investigar uma série de compostos descritos aqui. Atribuições de ressonância de ¹H e ¹⁵N para Galectina-3 humana recombinante foram anteriormente reportadas (Ippel H, et al. (1)H, (13)C, and (15)N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 36 prolinecontaing, full length 29 kDA human chimera-type Galectin-3. Biomol

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NMR Assign 2015 Apr;9(1 ):59-63.).

[00411] Os experimentos de RMN são realizados a 30°C em espectrômetros bruker 600 MHz, 700 MHz ou 850 Mhz equipados com sondas de ressonância tripla H/C/N e unidades de gradiente de campo de pulso de eixo triplo x/y/z. Uma versão realçada pela sensibilidade ao gradiente de HSQC de ¹H-¹⁵N bidimensional é aplicada com 256 (t1) x 2048 (f2) pontos de dados complexos em dimensões de nitrogênio e próton, respectivamente. Os dados brutos são convertidos e processados usando NMRPipe e foram analisados usando NMRview.

[00412] Estes experimentos mostraram diferenças entre os compostos descritos aqui na ligação de resíduos no domínio de ligação ao carbo-hidrato de Galectina-3.

Exemplo 5: Atividade Celular de Expressão de Citocina Relacionada com Inibição de Ligação de Galectina

[00413] O Exemplo 3 descreve a capacidade dos compostos deste pedido em inibirem a ligação de ligantes fisiológicos às moléculas de galectina. Nos experimentos deste exemplo, as implicações funcionais daquelas interações de ligação são avaliadas.

[00414] Uma das interações com Galectina-3 que é inibida pelos compostos descritos aqui was receptores de TGF-β. Portanto, experimentos são feitos para avaliar o efeito dos compostos sobre a atividade receptora de TGR-β em linhagens celulares. Várias linhagens celulares responsáveis por TGF-β, incluindo, porém não limitadas a, células LX-2 e THP-1, são tratadas com TGF-β e a resposta das células é medida observando a ativação de sistemas de segundo mensageiro, incluindo, porém não limitadas a, fosforilação de várias proteínas de SMAD intracelulares. Após estabelecer que o TGF-β ativa os sistemas do segundo mensageiro nas várias linhagens celulares, as células são tratadas com os compostos descritos aqui. Estes experimentos mostram que estes compostos inibem as vias de sinalização de TGF

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108/155 β, confirmando que a inibição da interação de ligação descrita no Exemplo 1 tem um papel fisiológico em modelos celulares.

[00415] Ensaios celulares são também realizados para avaliar a significância fisiológica de inibição da interação de Galectina-3 com várias moléculas de integrina. Estudos de interação de célula-célula são realizados usando monócitos que se ligam às células endoteliais vasculares, bem como outras linhagens celulares. O tratamento de células com os compostos descritos aqui é constatado inibir estas interações dependentes de integrina, confirmando que a inibição da interação de ligação descrita no Exemplo 1 tem um papel fisiológico em modelos celulares.

[00416] Ensaios de motilidade celular são realizados para avaliar a significância fisiológica de inibição da interação de Galectina-3 com várias integrinas e outras moléculas de superfície celular definidas no Exemplo 3. Estudos celulares são realizados usando múltiplas linhagens celulares em um aparato bem separado de membrana semipermeável. O tratamento de células com os compostos descritos aqui é constatado inibir a motilidade celular, confirmando que a inibição da interação de ligação descrita no Exemplo 3 tem um papel fisiológico em modelos celulares.

Exemplo 6: Modelo inflamatório In vitro (um ensaio com base em monócito)

[00417] Um modelo de polarização de macrófago é estabelecido, partindo de cultura de monócitos de THP-1 que é diferenciada em macrófagos Inflamatórios usando PMA (Phorbol 12-miristato 13acetato) durante 2 a 4 dias. Uma vez diferenciados (macrófagos M0), os macrófagos são induzidos com LPS ou LPS e IFN-gama para ativação de macrófago (M1) para estágio inflamatório durante 1 a 3 dias. A disposição das citocinas e quimocinas é analisada para confirmar a polarização de macrófagos derivados de THP-1 para estágio in

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109/155 flamatório. O impacto dos compostos anti-galectina-3 sobre a polarização de macrófago é avaliada primeiro monitorando a viabilidade celular usando um método colorimétrico (usando um reagente de tetrazólio) para determiner o número de células viáveis nos ensaios de citotoxicidade (Promega, Ensaio de Proliferação Celular CelITiter 96® AQueous One Solution que contém um novo composto de tetrazólio, [3-(4,5-dimetil-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2Htetrazólio, sal interno; MTS] e um reagente de acoplamento de elétron (etanossulfato de fenazina; PES)) e estágio inflamatório avançado por uma medida quantitativa da quimiocina, Proteína Quimioatraente de Monócito 1 (MCP-1 / CCL2), uma proteína chave que regula a migração e infiltração de monócitos/macrófagos em processo celular de inflamação. Teste de acompanhamento quanto à expressão e secreção de outras citocinas e quimiocinas é feito para induzir os compostos ativos. Os resultados são expressos em porcentagem de redução de MCP-1.

[00418] Exemplo de etapas de método:

[00419] 1) Células THP-1 foram cultivadas em meios contendo gentamicina

[00420] 2) Células THP-1 são transferidas para cavidades em uma placa de 96 cavidades 2.000 células/cavidade durante 2 dias de incubação em meios de ensaio contendo 5 a 50 ng/ml de PMA

[00421] 3) Diluição serial de compostos teste é feita em LPS (1-10 ng/ml) contendo meios

[00422] 4) Para cada 100 dos compostos/solução de LPS é adicionada para um volume de ensaio final de cada cavidade de 200 ml que contém também gentamicina ee 5 a 20 ng/ml de PMA [00423] 5) Células são incubadas até 8 dias.

[00424] 6) De dois em dois dias, as amostras de 20-60 ul são removidas para ensaios de biomarcador

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[00425] 7) No término, 15 ml de Promega Substrate CellTiter 96

Aqueous One Solution são preparados e adicionados a cada cavidade para monitorar a citotoxicidade (a 490 nm)

[00426] 8) Para avaliação de biomarcadores celulares, as células são lavadas 1XPBS e extraídas com 200ul de tampão de lise durante 1 hora. O extrato é centrifugado durante 10 minutos e amostra de 120ul é removida da parte superior. Todas as amostras são mantidas a -70C ante o teste, (veja, FIG 10)

Exemplo 7: Modelo de adipócito de cultura celular

[00427] Modelo de cultura celular e resistência à insulina usou fibroblastos 3T3-L1 que foram cultivados em DMEM contendo FCS a 10% e GlutaMAX e diferenciados em adipócitos anteriormente reportados (Shewan, A. M., van Dam, E. M., Martin, S., Luen, T. B., Hong, W., Bryant, N. J., e James, D. E. (2003) GLUT4 recycles via a trans-Golgi network (TGN) subdomain enriched in Syntaxins 6 and 16 but not TGN38: involvement of an acidic targeting motif. Mol. Biol. Cell 14, 973-986). Vários modelos de resistência à insulina foram usados. Os adipócitos 3T3-L1 foram cultivados com várias doses de insulina (10 nM a 100 nM) para causar exposição à insulina crônica ou dexametasona a 0,1 M a 1M (DEX) durante 8 a 24h a 37 °C ou com 1 a 20 ng/ml de TNF a 37 °C durante 48 h em meio de DMEM completo. O meio foi substituído duas vezes ao dia com meio fresco contendo TNF. Após o tratamento de resistência à insulina, as células foram lavadas e em seguida privadas de soro durante 1 a 2 horas antes da estimulação de insulina e avaliação de processos e cinases regulados por insulina. Foi anteriormente mostrado que este protocolo é adequado para retornar as células para seu nível de linha de base de translocação de GLUT4 (Hoehn, K. L., Hohnen-Behrens, C., Cederberg, A., Wu, L. E., Turner, N., Yuasa, T., Ebina, Y., e James, D. E. (2008) IRS1independent defects define major nodes of insulin resistence. Cell

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Metab. 7, 421-433)

[00428] Os experimentos foram realizados com fibroblastos 3T3-L1 diferenciados em culturas de adipócitos seguindo o protocolo Promega:

[00429] 1. No dia 1, frasconete de 1ml de baixo número de passage de células 3T3L1 foi descongelado e combinado com 9 ml de Meio de Manutenção (MM). As células foram centrifugadas a 200 x g durante 10 minutos e o meio líquido foi aspirado.

[00430] 2. O pélete celular foi ressuspenso em 11 ml de MM. As células foram semeadas em 20.000 células por 100μΙ em uma placa de 96 cavidades.

[00431] 3. As células foram cultivadas até a confluência a 37°C em

CO2 a 5% com substituição de meio a cada 2 dias. Por causa da fraca aderência destas células durante a diferenciação, as células foram semeadas em placas revestidas com colágeno (Corning, Cat.# 356650). A remoção e adição do meio foi realizada na velocidade de pipetagem mais lenta 0 possível.

[00432] 4. No dia 5, 0 meio foi substituído com 100μΙ de diferenciação de meio I (DM-I) e continuou a ser substituído a cada 2 dias.

[00433] 5. No dia 12, 0 meio foi substituído com 100μΙ de diferenciação de meio II (DM-II).

[00434] 6. No dia 14, 0 meio foi substituído com 100μΙ de MM. O meio continuous a ser substituído a cada 2 dias.

[00435] 7. As respostas à insulina foram medidas entre 8 a 11 dias.

[00436] Os adipócitos 3T3L1 foram avaliados como segue:

[00437] 1. O meio foi substituído com 100μΙ de MM sem soro durante um dia antes do ensaio,

[00438] 2. No dia do ensaio, 0 meio foi substituído com 100μΙ de

DMEM sem soro ou glicose (Life Technologies, Cat.# 11966) contendo uma faixa de concenntrações de insulina. As células foram incubadas

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112/155 durante 1 hora a 37°C em C02 a 5%.

[00439] 3. O meio foi removido e 50μΙ de 2DG (1mM) em PBS foram adicionados e as células foram incubadas durante 10 minutos a 25°C.

[00440] 4. 25μΙ de tampão de interrupção foram adicionados e a amostra foi brevemente agitada.

[00441] 5. 25μΙ de tampão de neutralização foram adicionados e a amostra foi brevemente agitada.

[00442] 6. 100μΙ de reagent de detecção 2DG6P foram adicionados, a amostra foi brevemente agitada e incubada durante 1 hora a 25°C.

[00443] 7. A luminescência foi registrada com integração de 0,3-1 segundo em um luminômetro para avaliar o efeito celular de Galectina3 sobre a captação de glicose.

[00444] A diferenciação de células de adipócito foi monitorada por vários marcadores de ativação relacionada à insulina bem definida, incluindo expressão de receptor de insulina (IR) e sua ativação por insulina, porém não limitados à, atividade de IR cinase dentro de minutos de exposição à insulina. Inibição desta ativação de insulina pelo tratamento com Galectina-3. O efeito de galectina-3 sobre IR foi monitorado também pela taxa de captação de glicose.

[00445] Os compostos descritos aqui foram constatados inibir o efeito de Galectina-3 e reversão de resistência à insulina e recuperar a captação de glicose (FIG. 10) confirmando um papel terapêutico fisiológico e potencial resistência à insulina sistêmica em diabetes ligado à obesidade.

Exemplo 8: Avaliação de absorção de composto, distribuição, metabolismo e eliminação

[00446] Os compostos descritos aqui são avaliados quanto às propriedades fisioquímicas, incluindo, porém não limitadas à, solubilidade (Método termodinâmico e Cinético), várias mudanças de pH, solu

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113/155 bilidade em meio biorrelevante (FaSSIF, FaSSGF, FeSSIF), Log D (Octanol/água e Ciclo-hexano/água), estabilidade química em plasma, e partição sangue.

[00447] Os compostos descritos aqui são avaliados quanto às propriedades de permeabilidade in vitro, incluindo, porém não limitadas a, PAMPA (ensaio de permeabilidade de membrana artificial paralela), Caco-2, e MDCK (tipo selvagem)

[00448] Os compostos descritos aqui são avaliados quanto às propriedades farmacêuticas de animal, incluindo, porém não limitadas às, farmacocinéticas por várias vias viz., oral, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea em camundongos (Swiss Albino, C57, Balb/C), ratos (Wistar, Sprague Dawley), coelhos (brancos da Nova Zelândia), cachorros (Beagle), macacos cinomolgos, etc., distribuição de tecido, relação de cérebro para plasma, excreção biliar, e equilíbrio de massa. [00449] Os compostos descritos aqui são avaliados quanto à ligação de proteína, incluindo, porém não limitada à, ligação de proteína plasmática (ultra Filtragem e Diálise em equilíbrio) e ligação de proteína microssômica.

[00450] Os compostos descritos aqui são avaliados quanto ao metabolismo in vitro, incluindo, porém não limitado à, inibição de citocromo P450, inibição dependente de tempo de citocromo P450, estabilidade metabólica, metabolismo de microssomo hepático, metabolismo de fração de S-9, efeito sobre o hepatócito crioconservado, estabilidade plasmática, e captura de GSH.

[00451] Os compostos descritos aqui são avaliados quanto à identificação de metabólito, incluindo, porém não limitada à, identificação de amostras in vitro (microssomas, S9 e hepatócitos) e in vivo.

Exemplo 9: Síntese de Compostos de galactoamida e galactossulfonamidas

[00452] Exemplos não limitantes de compostos de acordo com al

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114/155 gumas modalidades são mostrados na Tabela 1

Esquema 1 - Síntese de intermediário de C3-N3-galactosídeo

D-glucofuranose-diacetone

Et₃N (3 eq.), MeOH:H₂O (1:1), rt, 3.5 h

PDC (1.5 eq.), Ac₂O (3.9 eq.) DCM, refluxo, 3h

Etapa-1

58%

Etapa-2

88%

Ac?O (3 eq), piridina (6 eq.) ACN, 80 °C, 16 h,

10% Pd/C 50% umidade

Etapa-3

91%

Etapa-4

Etapa-5-6

27%

1.Tf₂O (2eq.), Py (6 eq.), DCM, 20 min.

2. NaN₃(5 eq.), DMF, 3 h,

Carb. Res. 1994, 33-67

Etapa-1:

(3aR,5R,6aS)-5-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetildihidrofuro[2,3~d][1,3]dioxol~6(5H)~ona:

[00453] A uma solução agitada de (3aR,5S,6S,6aR)-5-((S)-2,2dimetil-1,3~dioxolan-4-H)~2,2-dimetiltetra~hidrofuro[2,3~dj[1,3]όίοχοΙ-6-·οΙ (1000 g, 3846 mmol) em DCM (8000 mL) foi adicionado Ac2O (3,9 equivalentes) seguido por PDC (1,5 equivalente) em porção em temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A mistura reacional foi refluxada durante 3 horas. Após conclusão, o produto bruto foi passado através de uma coluna de SÍO2 (60 a 120 de malha, 15 kg) e eluído com acetato de etila (40 L). O solvente foi evaporado para fornecer 0 composto do título como um líquido amarelo pegajoso (580 g, 58%).

[00454] 1H RMN (400 MHz; CDCI3): μ 6,13 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,35- 4,42 (m, 3H), 4,01 - 4,07 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

Etapa-2:

[00455] Acetato de (3aR,6aR)-5-((S)-2,2-dimetil-1,3-dloxolan-4-il)2,2-dimetil-3a,6a-di-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ila: A uma solução agitada de (3aR,5R,6aS)-5-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2dlmetildi-hidrofuro[2,3-d][1,3]dloxol-6(5H)-ona (580 g, em ACN e piridina foi adicionado Ac2O e a mistura reacional foi aquecida para 80 °C

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115/155 durante 16 horas. Após consumo do material de partida (monitorado por TLC), a mistura reacional foi concentrada a vácuo e codestilada com tolueno (3 x 250 mL) para fornecer o composto do título como um líquido pegajoso marrom-escuro (595 g, bruto, 88%).

[00456] 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): μ 6,03 - 6,02 d, 1H), 5,39 5,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,7(t,1 H), 4,0-4,10(m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,54 ( s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

Etapa-3:

[00457] Acetato de tetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ila de (3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetila: A uma solução agitada de acetato de (3aR,6aR)-5-((S)-2,2-dimetil-1,3dioxolan~4~il)-2,2-dimetil~3a,6a-di~hidrofuro[2,3~d][1,3]dioxol-6-ila (595 g,) em EtOAc (8 volumes) foram adicionados 10 % de Pd/C (200 g, 50% de umidade) e a mistura reacional foi agitada a 40 °C durante 12 horas sob atm de H2 (80 psi). Após conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de celita, lavada com EtOAc (5 x 300 mL) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como um líquido amarelo pegajoso (544 g, 91%).

[00458] 1H RMN (400 MHz; CDCI3): μ 5,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 4,78 - 4,81 (m, 1H), 4,58 - 4,64 (m, 1H), 4,01 4,13 (m, 2H), 3,5 (t, J = 15,7 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,57 ( s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).

Etapa-4:

[00459] (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2dlmetiltetra hidrofuro[2,3-d][1,3]dloxol-6-ol:

[00460] A uma solução agitada de acetato de tetra-hidrofuro[2,3~ d][1,3]dioxol-6-ila de (3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)-2,2-dimetlla (544,0 g) em MeOH : H2O (1900 mL:1900 mL) foi adicionado Et3N (3,0 equivalentes) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. Após conclusão, a

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116/155 mistura reacional foi concentrada a vácuo e codestilada com tolueno (3 x 500 mL) para fornecer o composto do título como um sólido-escuro (510 g, bruto). O material bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação.

[00461 ] 1H RMN (400 MHz; CDCI3): μ 5,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,50 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,9 ( m, 1H), 3,03 - 3,09 (m, 1H), 3,70 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

Etapas 5 & 6 (3aR,5R,6S,6aR)-6-azido-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2dimetila tetra-hidrofuro[2,3~d][1,3]dioxol:

[00462] A uma solução agitada de (3aR,5R,6R,6aR)-5~((R)-2,2dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetiltetra hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (510 g) em DCM:piridina (3,0 equivalentes) foi lentamente adicionado anidrido tríflico em DCM a -20 °C e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. Após conclusão, a mistura reacional foi extinta com HCI a 1N gelado (pH ~ 6) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 1000 mL), secada (NasSO^) e concentrada. Este resíduo bruto foi dissolvido em DMF e NaN3 (5,0 equivalentes) foi adicionado em porções a 0 °C e agitado na mesma temperatura durante 3 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi despejada em água gelada (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 1000 mL). A camada orgânica combinada foi novamente lavada com água gelada (3 x 500 mL), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [fase normal, silica gel (100 a 200 de malha), gradiente de 0 a 5% de EtOAc em hexano] para fornecer o composto do título como goma amarela pálida (150 g, 27%).

[00463] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): μ 5,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,60 - 4,63 (m,1H) 4,35 - 4,39 (m, 1H), 4,10 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,89 - 3,93 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,45 (s,

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3H), 1,36 (s, 3H).

Etapa-7:

Síntese de (3R,4S,5R,6R)”4”azidO“6“(hidroximetil)tetrahidro“2Hpiran2,3,5-triol:

[00464] A uma solução de tetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxolano de (3aR,5R,6S,6aR)-6-azido-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2dimetila (150 g) em DCM (500 mL) 90 % de TFA em água foi lentamente adicionado a -20 °C e agitado na mesma temperatura durante 15 minutos. Após conclusão, a mistura reacional foi concentrada a vácuo e codestilada com tolueno (3 x 500 mL) para fornecer (3R,4S,5R,6R)-4-azido-6-(hidroximetil)tetra-hidrO”2Hpiran-2,3,5“triol (100 g, 94 %) como um sólido amarelo.

[00465] 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): μ 5,23 (d, J = 3,44 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 15,7 Hz, 2H), 3,87-3,93 (m, 1H), 3,58 (t, J = 17,7 Hz, 1H), 3,48 - 3,56 (m, 1H).

Esquema 2- Síntese de um intermediário de galactoamida

Etapa-1:

(3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2,3,5-triol (3):

[00466] CuSO4,5H2O (638 mg, 1,64 mmo!) e ascorbato de sódio (870 mg, 4,39 mmol) foram adicionados a uma solução de (3R,4S,5R,6R)-4-azido-6“(hidroximetil)tetrahidro“2Hpiran-2,3,5”triol (2,0 g, 9,75 mmol) e 1-etinil-3-fluorobenzeno (2,46 g, 19,51 mmol) em EtOH - H2O (1:1, 20 mL) em temperatura ambiente e a mistura

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118/155 reacional foi aquecida para 70 °C durante 5 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados e a parte aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A camada orgânica foi secada (NazSO^) e concentrada e o resíduo foi triturado com EtaO para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (2,8 g, 90%).

[00467] ESIMS m/z 326 [M+H]+;

[00468] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura anomérica, α:β = 1:1): d 3,37 - 3,46 (m, 3H), 3,49 - 3,57 (m, 3H), 3,66 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,86 - 3,89 (m, 1H), 3,92 - 3,96 (m, 2H), 4,03 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,25 4,32 (m, 1H), 4,53 - 4,61 (m, 2H), 4,66 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 11,0 & 3,1 Hz, 1H), 4,84 - 4,89 (m, 2H), 5,11 - 5,17 (m, 3H), 5,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,69 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).

Etapa-2:

(2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)-2-(h Id roximeti I)6-(metilamino)tetra-hidrO2H-piran-3,5-diol (4):

[00469] Metil amina (1,0 M em THF, 10,0 mL) foi adicionado uma solução de (3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-6(hidroximetil)tetrahidrO2H-piran-2,3,5-triol (950 mg, 2,91 mmol) em THF (4 mL), a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após conclusão, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para o composto do título como um sólido esverdeado (900 mg, bruto).

[00470] ESIMS m/z 347,12 [M+H]+;

[00471] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): μ 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,76 - 2,80 (m, 1H), 4,03 - 4,17 (m, 3H), 5,44 - 5,53 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H).

Esquema 3 - síntese de G623

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Etapa-1:

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol- 1 -i I )-3,5-d ihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-Nmetilciclopropanocarboxamida (GTJC-013-03):

[00472] NasCCh (235 mg, 2,212 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila 2 (94 mg, 0,885 mmol) foram adicionados a uma solução de (2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-2(hidroximetil)-6-(metilamino)tetra-hidro-2H-piran-3,5-diol 1 (150 mg, 0,442 mmol) em metanol (3 mL) a 0 °C. A mistura reacíonal foi agitada em temperatura ambiente. Após conclusão, a mistura reacíonal foi extinta com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na₂SO₄), filtradas e concentradas sob pressão reduzida a 45°C. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com 4% de metanol em DCM para fornecer o composto do título como um sólido branco (35 mg, 19%). HRMS: (ESI) [M+H]+ calculada para C19H23FN4O5 406,17, encontrada: 407,36 [M+H]+; LCMS: m/z 407 [M+H]+ (ES+) a 89,73% em 3,92 minutos e 7,08% em 4,14 minutos.

[00473] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura anomérica, α:β = 1:9): μ 8,72 (s, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 1H), 7,13- 7,17 (m, 1H), 5,54 - 5,57 (m, 1H), 5,34 (d, 0,9 H, J1-2 = 6,4 Hz, a-H-1), 5,33 (d, 0,1 H, J1-2 = 2,7 Hz, β-Η-1), 4,96 - 5,00 (m, 1H), 4,48 - 4,82 (m, 2H), 3,74 - 3,92 (m, 2H), 3,48 - 3,53 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,08 (m, 1H) ,0,75-0,85 (m, 4H).

Esquema 4 - Síntese de G620

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120/155

Etapa-1:

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-metiltiofeno-2carboxamida (GTJC-013-04):

[00474] NaaCOs (47,04 mg, 0,4437 mmol) e cloreto de tiofeno-2carbiia 2 (43,19 mg, 0,2958 mmol) foram adicionados a uma solução de (2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazok 1 -í I )-2(hidroximetil)-6-(metilamino)tetra-hidro~2H-piran~3,5-diol 1 (50 mg, 0,1479 mmol) em metanol (3 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Após conclusão, a mistura reacional foi extinta com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na₂SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida a 45°C. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida usando-se 2% de metanol em DCM para fornecer o composto do título como um sólido branco (15 mg, 23%). HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C20H21FN4O5S: 448,12, encontrada: 449,35 [M+H]+; LCMS: m/z 449 [M+H]+;

[00475] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômero único β): μ 8,66 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,47- 7,52 (m, 1H), 7,13 -7,17 (m, 2H), 5,60 (s, 1H), 5,35 (d, J1-2 = 6,5 Hz, a-H-1), 5,19 (s, 1H), 4,91 - 4,94 (m, 1H), 4,86 ( m, 1H), 4,52 - 4,54 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,79 ( m, 1H), 3,52 - 3,56 (m, 2H), 3,06 (s, 3H).

Síníese de G617

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-metil-2-naftamida (GTJC-013-08).

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121/155

[00476] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00477] Aparência: sólido branco; sintetizado: 85 mg; produção de 23%

[00478] LCMS: m/z 493 [M+H]+;

[00479] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): μ 3,13 (s, 3H), 3,52 - 3,60 (m, 2H), 3,66 - 3,72 (m, 1H), 3,79 - 3,83 (m, 1H), 4,50 - 4,56 (m, 1H), 4,72 - 4,77 (m, 1H), 4,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,58 - 7,74 (m, 5H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).

Síntese de G627

[00480] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1iQ-S^-di-hidroxi-e-ihidroximetiOtetra-hidro^H-piran^-iQ-N-metil-S(trifluorometil)benzamida (GTJC-013-09)

F GTJC-013-09

[00481] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00482] Aparência: sólido branco; sintetizado: 40 mg; produção de 13%

[00483] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C23H22F4N4O5

510,15, encontrada: 511,37 [M+H]+

[00484] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (mistura anomérica α:β = 1:8): μ 8,73 (s, 1H), 7,87 - 7,93 (m, 3H), 7,67 - 7,74 (m, 3H), 7,47 - 7,52

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122/155 (m, 1 Η), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 5,60 (d, J1-2 = 6,68 Hz, α-Η-1), 5,34 (d, 1H,), 5,01 (d, J1-2 = 4,7 Hz, β-Η-1), 4,43 - 4,83 (m, 4H), 3,53 - 3,58 (m, 4H), 3,08 (s, 3H).

Síntese de G628

[00485] 3,4-difluoro-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H1,2,3-triazol~1~il)-3,5-di~hidróxi~6~(hidroximetil)tetra-hidro~2H-piran~2~il)N-metilbenzamida (GTJC-013-10)

[00486] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00487] Aparência: sólido branco; sintetizado: 25 mg; produção de 9%

[00488] Os isômeros α, β são separados por HPLC Preparativa.

[00489] LCMS (isômero β): m/z 479 [M+H]+ (ES+), em 4,65 minutos (98,44%)

[00490] LCMS (isômero a): m/z 479 [M+H]+ (ES+), em 4,79 minutos (97,98%)

[00491] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó6, isômero único β) μ 8,73 (s, 1H), 7,72 - 7,74 (m, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 1H), 7,57- 7,60 (m, 1H), 7,50 7,54 (m, 2H), 7,42 - 7,47 (m,1H), 7,12 - 7,17 (m,1H), 5,58 - 5,62 (m, 1H), 5,34 (d, 1H, J = 6,68 Hz), 4,82-4,99 (m, 2H), 4,78 (d, 1H, J1-2 = 11,9 Hz, a-H-1), 4,45 - 4,52 (m, 1H), 3,82-3,96 (m, 1H), 3,49 - 3,60 (m, 3H), 3,05 (s, 3H).

[00492] 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6, isômero único a) μ 9,00 (s, 1H), 7,72 - 7,74 (m, 1H), 7,66 - 7,68 (m, 1H), 7,49 - 7,62 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 6,21 (bs, 1H), 5,17-5,29 (m, 3H), 4,78 4,83 (m, 1H), 4,62 - 4,64 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J1-2 = 8,12 Hz, β-Η-1),

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3,38 - 3,41 (m, 2H), 3,28 - 3,33 (m, 2H), 3,05 (s, 3H).

Síntese de G622

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)N-metil-1H-indol-2carboxamida (GTJC-013-11)

[00493] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00494] Aparência: sólido branco; sintetizado: 12 mg; produção de 8%

[00495] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C24H24FN5O5 481,18, encontrada: 482,38 [M+H]+;

[00496] LCMS: m/z 482 (M+H)+ (ES+) 93,64% em 4,78 minutos;

[00497] 1H RMN (400 MHz, DMSCM6, isômero único β): μ 11,58 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,71 - 7,73 (m, 1H), 7,62 - 7,68 (m, 2H), 7,49 7,52 (m, 1H), 7,44 - 7,47 (m,1H), 7,19 - 7,22 (m, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,06 - 7,08 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,36 (d, 1H, J1-2 = 6,52 Hz, a-H-1), 4,94 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,84 - 3,91 (m, 2H), 3,55 3,64 (m, 2H), 3,10 (s, 3H).

Síntese de G641

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)N-metil-2fenilacetamida (GTJC-013-27):

[00498] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para

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124/155

GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00499] Aparência: sólido branco; sintetizado: 30 mg; produção de 23%

[00500] ESIMS: m/z 347,12 [M+1]+;

[00501] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): μ 3,49 - 3,61 (m, 4H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 (dd, 6,6 & 2,9 Hz, 2H), 4,36 - 4,43 (m, 2H), 4,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,82 (dd, 10,5 & 2,8 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 10,2 & 2,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,67 (s, 2H).

Síntese de G649

2-(3,4-difluorofenil)-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3tríazol-l-il)“3,5--di--hidróxi”6”(hídroximeti0tetra“hidrO“2H“piran--2”H)“N·metilacetamida (GTJC-013-37)

[00502] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00503] Aparência: sólido branco; sintetizado: 25 mg; produção de 17%

[00504] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C23H23F3N4O5 492,16, encontrada: 493,5 [M+H]+

[00505] LCMS: m/z 493,5 [M+H]+ (ES+) 88,40% em 4,75 minutos e 9,81% em 4,88 minutos,

[00506] 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6, mistura anomérica, α:β ··· 1:9): μ 8,74 (s, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 2H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,29 (m, 2H), 5,59 (d, 1H, J1-2 = 9,48 Hz, a-H-1), 4,705,36 (m, 5H), 3,76 - 3,94 (m, 4H), 3,45 - 3,51 (m, 2H), 3,03 (s, 3H).

Síntese de G651

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125/155

2-(3,4-difluorofenóxi)-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1Hl^^-triazoi-l-il)--3_:5-di--hidróxi-6-(hídroximetil)tetra--hidro--2H--piran--2--í I)-N-metilacetamida (GTJC-013-38)

[00507] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00508] Aparência: sólido branco; sintetizado: 15 mg; produção de 11%

[00509] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C23H23F3N4O6 508,16, encontrada: 509,52 [M+H]+

[00510] LCMS: m/z 509,5 [M+H]+ (ES+) 91,95% em 4,86 minutos & 6,98% em 4,96 minutos.

[00511] 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6, mistura anomérica α:β = 1:13): μ 8,77 (s, 2H), 7,74 - 7,76 (m, 2H), 7,69 - 7,72 (m, 2H), 7,47 7,53 (m, 2H), 7,30- 7,37 (m, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 2H), 7,02 - 7,08 (m, 2H), 6,76 - 6,80 (m, 2H), 5,73 (d, 1H, J1-2 = 6,8 Hz, a-H-1), 5,37 - 5,41 (m, 2H), 5,29 - 5,31 (m, 1H), 5,02 - 5,04 (m, 1H), 4,91 - 4,98 (m, 5H), 4,76 - 4,79 (m, 2H), 4,70 - 4,72 (m, 1H), 4,37- 4,44 (m, 2H), 3,91 - 3,96 (m, 3H), 3,79 - 3,82 (m, 1H), 3,50 - 3,56 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,88 (s, 3H).

Síntese de G652

3-(3,4-difluorofenil)-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3triazol-1 -il)-3,5~di-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-Nmetilpropanamida (GTJC-013-41):

[00512] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para

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126/155

GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00513] Aparência: sólido branco; sintetizado: 11 mg; produção de 9%

[00514] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C24H25F3N4O5 506,18, encontrada: 507,52 [M+H]+; LCMS: m/z 507,5 [M+H]+ (ES+) 75,38% em 5,04 minutos, 7,07% em 5,15 minutos, 7,07%, 15,93% em 5,28 minutos.

[00515] 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6, mistura de 3 isômeros): μ 8,71 (s, 1H), 7,51 - 7,77 (m, 2H), 7,37 - 7,49 (m, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,14 - 7,26 (m, 2H), 5,48 (d, 1H, J1-2 = 6,92 Hz, a-H-1), 4,68 5,32 (m, 4H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 3,51 - 3,99 (m, 4H), 2,54 - 2,89 (m, 7H).

Síntese de G658

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-3,4-dimetóxi-Nmetilbenzamida (GTJC-013-46-1):

[00516] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00517] Aparência: sólido branco; sintetizado: 110 mg; produção de 37%

[00518] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C24H27FN4O7 502,19, encontrada: 503,52 [M+H]+;

[00519] LCMS: m/z 503,5 (M+H)+ (ES+) 95,21 % em 4,25 min;

[00520] 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6 , isômero único β): μ 8,71 (s, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,12 - 7,18 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 5,55 (d, 1H, J1-2 = 6,36 Hz, a-H-1), 5,32 (d, J = 6,64 Hz, 1H), 4,90 - 4,92 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,45 - 4,52 (m, 1H),

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3,79 - 3,85 (m, 7H), 3,61 - 3,67 (m, 1H), 3,32 - 3,59 (m, 2H), 3,02 (s, 3H).

Síntese de G655

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)-3,5-d ihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidrO2H-piran-2-il)-3,4“dihidróxi-N“ metilbenzamida (GTJC-013-46):

OH

[00521] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-23

[00522] Aparência: sólido branco; sintetizado: 18 mg; produção de 24%

[00523] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C22H23FN4O7 474,16, encontrada: 475,50 [M+H]+

[00524] LCMS: m/z 475,5 [M+H]+ (ES+) 98,93% em 3,86 min.

[00525] 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6, isômero único β): μ 9,11 (bs, 2H), 8,71 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 7,68 Hz,), 7,69 (d, J =10,32 Hz, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,73 -6,75 (m, 1H), 5,51 (d, 1H, J1-2 = 6,01 Hz, a-H-1), 5,29 (bs, 1H), 4,45 - 4,85 (m, 4H), 3,86 (bs,1H), 3,57 (m, 3H), 2,98 (s, 3H).

Síntese de G642

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)tetra“hidro-2H“piran-2-il)“N“metil--3“ (trifluorometóxi)benzamida (GTJC-013-45)

[00526] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para

Petição 870190116148, de 11/11/2019, pág. 147/227

128/155

GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00527] Aparência: sólido branco; sintetizado: 50 mg; produção de 33%

[00528] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C23H22F4N4O6 526,15, encontrada: 527,47 [M+H]+

[00529] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura anomética): d 8,82 (s, 1H), 7,83 - 7,93 (m, 3H), 7,69 - 7,77 (m, 3H), 7,49 - 7,52 (m, 1H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 5,60 (d, 1H, J1-2 = 6,68 Hz, α - H-1), 5,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,14 (d, 1H, J1-2 = 4,0 Hz, β - H-1), 4,47- 4,61 (m, 4H), 3,39 - 3,60 (m, 4H), 3,08 (s, 3H).

Síntese de G650

Síntese de 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-di-hidróxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-metilbenzamida (GTJC-013-47)

[00530] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00531] Aparência: sólido branco; sintetizado: 30 mg; produção de 19%

[00532] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para: C22H18F6N4O5 532,12, encontrada: 533,48 [M+H]+;

[00533] LCMS: m/z 533,4 [M+H]+ (ES+) 82,08% em 5,04 min & 14,98% em 5,15 minutos.

[00534] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura anomérica, α:β = 1:6): μ 8,71 (s, 1H), 7,55 - 7,74 (m, 2H), 7,47 - 7,52 (m, 1H), 7,13- 7,21 (m, 1H), 5,37 (d, 1H, J1-2 = 6,6 Hz, a-H-1), 4,37 - 5,62 (m, 5H), 3,32 3 ,69 (m, 4H), 3,07 (s, 3H).

Síntese de G629

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129/155

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-d ihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1-metóxi-N-metil-2naftamida (GTJC-013-22)

[00535] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-03 ou GTJC-013-04

[00536] Aparência: sólido branco; sintetizado: 110 mg; produção de 35%

[00537] ESIMS: m/z 347,12 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): μ 3,49 - 3,61 (m, 4H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 (dd, 6,6 & 2,9 Hz, 2H), 4,36 - 4,43 (m, 2H), 4,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,82 (dd, 10,5, 2,8 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 10,2 & 2,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,67 (s, 2H).

Esquema 5 - Síntese de G635

[00538] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1il)-3,5-di-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 -hidroxi-Nmetil-2-naftamida (GTJC-013-23):

[00539] A uma solução de N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)-3,5-d i-h í d róxi-6--(h id roxí metí Otetra-h id ro~2 H-pí ran2~il)-1-metóxl·N~metil·2-naftamida (80 mg, 0,1532 mmol) em DOM (4 mL) foi adicionado BBr3 (115,4 mg, 0,4597 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi extinta com solução de NaHCO3 saturada (6 mL) para ajustar ao pH~8 e a camada aquosa foi extraída

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130/155 com DOM (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi secada (NaaSCh) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com 3% de metanol em DCM para fornecer o composto do título como sólido branco (13 mg, 17 %). ESIMS: m/z 347,12 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): μ 3,49 - 3,61 (m, 4H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 (dd, 6,6, 2,9 Hz, 2H), 4,36 - 4,43 (m, 2H), 4,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,82 (dd, 10,5 & 2,8 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 10,2 & 2,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,67 (s, 2H).

Esquema 6 - Síntese de G637

[00540] N1 ,N4-bis((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-1 “H)~3,5~di--hiidróxí--6--(hidroximetH)tetra“hídro~2H--piran--2--n)~ N1 ,N4~dimetiltereftalamida (GTJC-013-12):

[00541] A uma solução de (2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H1,2,3-ίπ3ζοΜ-ίΙ)-2-(ΝόΓθχ^βΐίΙ)-6-^β1ί^Ιηο)ίβίΓ3-^Γθ-2Η-ρ!Γ3η3,5-diol (140 mg, 0,4142 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado NaaCCh (220 mg, 2,0710 mmol) e dicloreto de tereftaloíla (172 mg, 0,8284 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Após conclusão, a mistura reacional foi extinta com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (NazSO^, filtradas e concentradas sob pressão reduzida a 45°C. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (3 mg) como sólido branco.

[00542] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C38H40F2N8010 806,28, encontrada: 807,71 [M+H]+;

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131/155

[00543] LCMS: m/z 807,7 (M+H)+ (ES+) 98,10% em 4,49 minutos.

[00544] 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6, isômero β): μ 8,73 (s, 2H), 7,65 - 7,74 (m, 8H), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,13 - 7,17 (m, 2H), 5,64 (d, 2H, J1-2 = 6,48 Hz, a-H-1), 5,34 - 5,36 (m, 2H), 4,76 - 4,81 (m, 4H), 4,49 - 4,53 (m, 2H), 3,61 - 3,73 (m, 2H), 3,54 - 3,58 (m, 6H), 3,08 (s, 6H).

Esquema 7 ~ Síntese de G638

Etapa-1:

[00545] Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-azido-4(4~(3~ίΙυοΓθίβηΠ)~1Η-1,2,3-ίπ8ζοΜ~Π)ίβίΓ3~ήΐάΓθ~2Η~ρ!Γ3η-3,5~άΗΐ3: [00546] A uma solução de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6R)-2(acetoximetil)-6-bromo-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H~piran-3,5~di-ila (1,92 g, 3,74 mmol) em DMF (20 mL), NaN3 (1,21 g, 18,7 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida para 80 °C durante 3 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e extinta com água fria (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida [fase normal, silica gel (100 a 200 de malha), gradiente de 0 a 50% de EtOAc em hexano] para fornecer o composto do título como um sólido branco (670 mg, 38%).

[00547] ESIMS m/z 477 [M+H]+;

[00548] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,95 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 4,17 - 4,24 (m, 3H), 4,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 11,3 & 3,1

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132/155

Hz, 1H), 5,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,62 - 5,70 (m, 1H), 7,02 - 7,06 (m, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 1H), 7,52 (t, J - 7,7 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H).

Etapa-2:

Diacetato de (3R,4S,5R,6R)-2-(2-naftamido)-6-(acetoximetil)-4-(4-(3fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetra-hidro-2H-piran-3,5-dHla:

[00549] A uma solução de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6R)-2(acetoximetil)-6-azido-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)tetra hidro-2H-piran-3,5-di-ila (100 mg, 0,21 mmol) em THF (5 mL), Pd-C (20 mg, 10%, secado) fol adicionado e a mistura reacional foi agitada sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, piridina (0,05 mL, 0,63 mmol) foi adicionada à mistura reacional, resfriada para 0 °C e cloreto de 2-naftaloíla (80 mg, 0,42 mmol) foi lentamente adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi filtrada, lavada com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), secadas (NaaSO^, e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido pegajoso branco (158 mg, bruto). ESIMS: m/z 605 [M+H]+.

Etapa-3:

N-((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-2-naftamida (GTJC013-15):

[00550] A uma solução de diacetato de (3R,4S,5R,6R)-2-(2~ naftamido)-6-(acetoximetil)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 il)tetra-hidro-2H-piran-3,5-di-ila (4, 158 mg, 0,26 mmol) e MeOH (5 mL), NaOMe (0,26 mL, 1M, 0,26 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi adicionada com Amberlyst 15 (pH ~6) e filtrada. Foi também lavada com MeOH (3 x10 mL) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [fase normal,

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133/155 silica gel (100 a 200 de malha), gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM] para fornecer o composto do título como um sólido branco (60 mg, 48%).

[00551] LCMS: m/z 479 (M+H)+;

[00552] (ES+) 70,96% em 4,80 minutos e 23,57% em 4,87 minutos.

[00553] 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6): μ 3,53 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,97 - 4,02 (m, 2H), 4,39 - 4,44 (m, 1H), 4,70

4,74 (m, 1H), 4,93 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,69 - 7,76 (m, 2H), 7,96 - 8,07 (m, 4H), 8,50, 8,60 (cada slngleto, 1H), 9,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H).

Esquema 8 - Síntese de G633

Etapa-1 (3R,4S,5R,6R)-2-(benzilamino)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -ií)6-(hidroxlmetil)tetrahidrO“2Hpiran-3,5diol:

[00554] Benzilamina (87,1 mg, 0,8136 mmol) foi adicionada a uma solução de (3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -íI)-6(hidroxlmetil)tetra-hidro-2H-piran-2,3,5-triol (250 mg, 0,7396 mmol) em THF (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi adicionada e o resíduo foi triturado por Et2Ü para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro (150 mg). O material bruto foi usado na etapa seguinte.

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[00555] ESIMS: m/z 353 [M+H]+.

Etapa-2:

N-benzil-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidrO2H“piran-2-il)“2“naftamida: [00556] NaaCCh (115,04 mg, 1,0869 mmol) e cloreto de 2-naftoila (190,99 mg, 0,7246 mmol) foram adicionados a uma solução de (3R,4S,5R,6R)-2-(benzilamlno)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,5-diol (150 mg, 0,3623 mmol) em metanol (3 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Após conclusão, a mistura reacional foi extinta com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (NazSCU), filtradas e concentradas sob pressão reduzida a 45°C. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para para fornecer a mistura anomérica do composto do título como sólido branco (3 mg).

[00557] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C32H29FN4O5 568,21, encontrada: 569,53 [M+H]+;

[00558] LCMS: m/z 569,5 [M+H]+ (ES+) 96,83% em 5,59 minutos. [00559] 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6, isômero único β): μ 8,70 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07- 8,08 (m, 1H), 7,98 - 8,01 (m, 2H), 7,51 - 7,71 (m, 7H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 5,66 (bs, 1H), 5,32 (bs, 1H), 5,06 (d, 1H, J1-2 = 7,72 Hz, a-H-1), 4,86 -4,89 (m, 1H), 4,77 - 4,79 (m, 1H), 4,65 - 4,69 (m, 1H), 4,54 - 4,59 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,62 - 3,70 (m, 2H), 3,56 - 3,58 (m, 1H).

Síntese de G639

N-benzil-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)3,5di-hidróxi”6”(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran”2”il)benzamida (GTJC-013-20)

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[00560] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-013-24

[00561] Aparência: sólido branco; sintetizado: 1 mg

[00562] ESIMS: 949 [M+H]+; LCMS: m/z 697 (M+H)+ (ES+) 96,37% em 4,51 minutos.

[00563] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): μ 3,49 - 3,61 (m, 4H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 (dd, 6,6 & 2,9 Hz, 2H), 4,36 - 4,43 (m, 2H), 4,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,82 (dd, 10,5 & 2,8 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 10,2 & 2,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,67 (s, 2H).

Esquema 9 - Síntese de G643

Na₂CO₃ (3.0 eq),

MeOH, 0°C to rt,

Etapa-1:

(3R,4S,5R,6R)-2-(etilamino)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazok 1 -í l)-6(hidroxlmetil)tetra-hidrO“2Hpiran-3,5-diol (2):

[00564] Uma solução de (3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H1,2,3-triazol-1 -il)-6“(hldroximetil)tetra-hidrO2H-piran“2,3,5“triol (3, 150 mg, 1,53 mmol) em etilamina (1,0 M em THF, 2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reaclonal foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto resultante foi tritu

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136/155 rado por Et₂O para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro (100 mg, bruto). O material foi tomado para a etapa seguinte sem outra purificação.

[00565] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C16H21FN4O4 352,15, encontrada: 353,33 [M+H]+;

[00566] ESIMS: m/z 353 [M+H]+.

Etapa-2

N-etil-3,4-difluoro-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3triazol-1~il)-3,5~di-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2il)benzamida (GTJC-013-42):

[00567] A uma solução de (3R,4S,5R,6R)-2“(etílamino)“4“(4-(3fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol~1~il)-6-(hidroximetil)tetra~hidro-2H~piran-3,5~ diol (100 mg, 0,2840 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado Na₂CO3 (90,04 mg, 0,8522 mmol) e cloreto de 3,4-dífluorobenzoíla (99,99 mg, 0,5681 mmol) a 0 °C. A mistura reacíonal foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura reacíonal foi extinta com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (Na₂SO₄). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45°C e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida usando-se 4,5% de metanol em DOM para fornecer o composto do título como sólido branco (15 mg, 11 %).

[00568] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C23H23F3N4O5 492,16, encontrada: 493,47 [M+H]+

[00569] LCMS: m/z 493,4 [M+H]+ (ES+), em 5,28 min (93,45%) & 5,39 min (6,26%).

[00570] 1H RMN (400 MHz; DMSO~d6, mistura anomérica α:β ··· 1:15): μ 8,75 (s, 1H), 7,71 - 7,76 (m, 1H), 7,65 - 7,69 (m, 1H), 7,48 7,59 (m, 3H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 5,50 (d, 1H, J1-2 = 6,92 Hz, a-H-1), 5,34 (d, J = 6,48 Hz ,1H), 4,62 - 4,79 (m, 3H), 4,42 4,49 (m, 1H), 3,82 (bs, 1H), 3,66 - 3,69 (m, 1H),3,32 - 3,54 (m, 4H),

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1,25 (m, 3H).

Esquema 10- Síntese de G654

Etapa-1:

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-2(hidroximetil)-6-((2-metoxietil)amino)tetra-hidro-2H-piran-3,5-diol (3): [00571] 2-metoxietan-1-amina 2 (93,25 mg, 1,226 mmol) foi adicionado a uma solução de (3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3triazol-1 -il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2,3,5-triol (1, 200 mg, 0,613 mmol) em THF (5 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi triturado por EtaO para fornecer o composto do titulo como um sólido amarelo-claro (170 mg), bruto. O material foi tomado para a etapa seguinte.

[00572] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C17H23FN4O5 382,17, encontrada: 383,17 [M+H]+;

[00573] ESIMS: m/z 383 [M+H]+.

Etapa-2:

3,4-difluoro-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 il)-3,5-di-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(2metoxietil)benzamida (GTJC-013-43-1):

[00574] A uma solução de (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((2-metoxietil)amino)tetra-hidro-2Hpiran-3,5-diol (150 mg, 0,3926 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado NaaCCh (124,8 mg, 1,1780 mmol) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla

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138/155 (138,02 mg, 0,7853 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura reacional foi extinta com água (5 mL), extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45°C e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida usando-se 2% de metanol em DCM para fornecer o composto do título como um sólido branco (110 mg, 54%).

[00575] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C24H25F3N4O6 522,17, encontrada: 523,58 [M+H]+

[00576] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, com D2O, isômero β): μ 8,76 (s, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 1H), 7,68 -7,71 (m, 1H), 7,56 - 7,68 (m, 3H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J1-2 = 6,44 Hz, a-H-1), 5,36 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 4,83 - 4,85 (m, 1H), 4,76 - 4,78 (m, 2H), 4,43 - 4,50 ( m, 1H), 3,83 - 3,88 (m, 2H), 3,48 - 3,56 (m, 6H), 3,29 (s, 3H).

Etapa-3:

3,4-difluoro-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-tnazol-1 il)“3,5-di“hidróxi“6“(hidroximetil)tetrahidro-2H“piran“2“il)“N“(2“ hidroxietil)benzamida (GTJC-013-43):

[00577] A uma solução de 3,4-difluoro-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4(3fluorofenil)1H1,2,3”triazol-1-il)”3,5-di-hidróxi6(hidroximetil)tetra hidro-2H~piran-2-il)~N-(2-metoxietil)benzamida (80 mg, 0,1532 mmol) em DCM (4 mL) BBr3 (115,4 mg, 0,4597 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi extinta com solução de NaHCO3 saturada (6 mL) para ajustar ao pH~8 e extraída com DCM (3 x 25 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada (NasSCh). Foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida a 45°C. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o

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139/155 composto do título como um sólido branco (6 mg, 8%).

[00578] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C23H23F3N4O6 508,16, encontrada: 509,5 [M+H]+

[00579] LCMS: m/z 509,5 (M+H)+ (ES+) 59,89% em 4,57 minutos, 29,86% em 4,66 minutos, 9,66% em 4,76 minutos.

[00580] 1H RMN (400 MHz; DMSO~d6, mistura de 3 isômeros ): μ 8,69 (s, 1H), 7,45 - 7,77 (m, 6H), 7,13 -7,18 (m, 1H), 5,56 (d, 1H, J1-2 = 6,16 Hz, a-H-1), 5,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,41 - 5,04 (m, 5H), 3,48 4,28 (m, 8H).

Esquema 11 - Síntese de GB31

Etapa-1:

Cloridrato diacetato (2R,3R,4S,5R)-2-(acetoximetil)-6-amino-4-(4-(3fluorofenil)~1 H~1,2,3-triazol-1 -il)tetra-hidro-2H-piran~3,5-di~ila (3): [00581] 10% de Pd-C (50 mg) e HCI concentrado (duas etapas) foram adicionados à solução de diacetato de (2R,3R,4S,5R)-2(acetoximetil)-6-azido~4~(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol~1 ~il)tetra~ hidro-2H-piran-3,5-di-ila (115 mg, 0,2415 mol) em metanol (3 mL). A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de celita, lavada com metanol (10 mL). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (93 mg, 86%). O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00582] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): μ 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 3H),

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2,18 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,76 - 2,80 (m, 1H), 4,03 - 4,17 (m, 3H), 5,44 - 5,53 (m, 3H), 7,27 (d, J - 8,1 Hz, 2H), 7,75 (d, J - 8,1 Hz, 2H).

Etapa-2:

Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(acetoximetil)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H1,2,3-triazol-1 -il)-6-(fenilsulfonamido)tetra-hidro-2H-piran-3,5-di-ila (4): [00583] A uma solução de cloridrato de diacetato de (2R,3R,4S,5R)~ 2-(acetoximetil)-6-amino-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1, 2,3-triazol-1 -H)tetrahidro-2H-piran-3,5-di-ila (3, 93 mg 0,1913 mmol) em DCM (5 mL) piridina (46 mg, 0,5740 mmol) e cloreto de sulfonil benzeno (50,69 mg, 0,2870 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi extinta com água (3 mL) e extraída com DCM (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como um semissólido não totalmente branco (130 mg, bruto).

[00584] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C26H27FN4O9S 590,15, encontrada: 591,32 [M+H]+;

[00585] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): μ 3,49 - 3,61 (m, 4H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 (dd, 6,6 & 2,9 Hz, 2H), 4,36 - 4,43 (m, 2H), 4,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,82 (dd, 10,5 & 2,8 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 10,2 & 2,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,67 (s, 2H).

Etapa-3:

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)íetra~hidro~2H~piran-2-il)benzenossulfonamida (GTJC-026):

[00586] A uma solução de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6R)-2(acetoximetil)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)-6(fenilsulfonamido)tetra-hidro-2H-piran-3,5-di-ila (120 mg, 0,203 mmol)

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141/155 em MeOH (5 mL), NaOMe (0,46 mL, 1M, 0,46 mmol) foi lentamente adicionado a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi adicionada com resina Amberlyst 15 (pH ~5), filtrada, lavada com MeOH (3x5 mL) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer a mistura anomérica do composto do título (GTJC-026-P1, 3 mg, mistura de 4 isômeros, GTJC-026-P2, 1 mg, mistura anomérica, α:β = 1:12) como um sólido branco.

[00587] HRMS (ESI) [M+H]* calculada para C20H21FN4O6S 464,12, encontrada: 465,42 [M+H]+

[00588] LCMS: (GTJC-026-P1) m/z 465,4 [M+H]+ (ES+) 58,97% em 4,33 min, 27,97% em 4,38 min, 6,57% em 4,55 min & 2,61% 4,74 minutos.

[00589] 1H RMN (GTJC-026-P1) (400 MHz; DMSO-d6, mistura de 4 isômeros): μ 8,60 (s, 0,5H), 8,58 (s, 0,5H), 7,87 - 7,90 (m, 2H), 7,62 7,74 (m, 2H), 7,46 - 7,61 (m, 4H), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 5,38 (d, 1H, J1-2 = 7,12 Hz, a-H-1), 3,63 - 5,39 (m, 7H), 3,10-3,13 (m, 2H), 2,49 - 2,58 (m, 1H).

[00590] LCMS: (GTJC-026-P2) m/z 465,38 [M+H]+, (ES+) 89,0% em 4,33 minutos e 7,34% em 4,38 minutos.

[00591] 1H RMN (GTJC-026-P2) (400 MHz; DMSO-d6, mistura anomérica, α:β = 1:12): μ 8,76 (bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,32, 2H), 7,68 - 7,72 (m, 2H), 7,46 - 7,62 (m, 4H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 5,40 (d, 1H, J1-2 = 7,12 Hz, a-H-1), 5,26 (d, J = 5,7, 1H), 4,83 - 4,86 (m, 1H), 4,69 (d, J = 8,56, 1H), 4,40 - 4,52 (m, 1H), 3,89 - 3,90 (m, 1H), 3,62 - 3,65 (m, 1H), 3,09 - 3,14 (m, 1H), 2,50 (s, 1H).

Síntese de G630

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)benzenossulfonamida (GTJC-055):

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[00592] Sintetizado seguindo o procedimento padrão usado para GTJC-026

[00593] Aparência: sólido branco

[00594] Sintetizado: (GTJC-055-P1, 3 isômeros, 15 mg) e (GTJC055-P2, 4 isômeros, 8 mg)

[00595] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C20H19F3N4O6S 500,10, encontrada: 501,20 [M+H]+

[00596] LCMS (GTJC-055-P1,): m/z 501 [M+H]+ (ES+), 78,32% em 4,66 minutos, 7,41% em 4,72 minutos & 12,44% 4,83 minutos.

[00597] 1H RMN (GTJC-055-P1) (400 MHz; DMSO-d6): μ 8,55 (s, 1H), 7,81 - 7,91 (m, 1H), 7,60 -7,74 (m, 4H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,12 7,17 (m, 1H), 5,43 (d, 1H, J1-2 = 7,12 Hz, a-H-1), 5,26 (d, 1H, J = 5,88 Hz), 4,83 - 4,86 (m, 1H), 4,67 - 4,69 (m, 1H), 4,54 - 4,57 (m, 1H), 4,01 4,04 (m, 1H), 3,89 (bs, 1H), 3,66 - 3,69 (m, 1H), 3,32 - 3,37 (m, 1H), 3,16-3,19(m, 1H).

[00598] LCMS (GTJC-055-P2,): m/z 501 [M+H] + (ES+), 62,43% em 4,66 minutos, 24,51% em 4,72 min, 5,63% 4,85 minutos & 3,81% 5,04 minutos.

[00599] 1H RMN (GTJC-055-P2) (400 MHz, DMSO-d6) μ 8,50 (s, 1H), 7,83-7,94 (m, 1H), 7,60 -7,74 (m, 5H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,17 7,27 (m, 1H), 5,43 (d, 1H, J1-2 = 7,2 Hz, a-H-1), 5,24 - 5,27 (m, 1H), 4,83 - 4,86 (m, 1H), 4,68 (d, J =8,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,57 (m, 1H), 4,02 4,04 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,66 - 3,67 (m, 1H), 3,31 - 3,35 (m, 1H), 3,16-3,19(m, 1H).

Esquema 12- Síntese de G632

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143/155

GTJC-029

Etapa-1

N-(3-mercaptofenil)acetamida (2):

[00600] A uma solução de 3~aminobenzenotiol (2 g, 16,0 mmol) em EtOAc (50 mL), Ac2O (1,66 mL, 17,6 mmol) foi lentamente adicionado a 0 °C e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi extinta com água (40 mL). Após separação da camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (NaaSCU) e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título como sólido pegajoso marrom-claro (2,23 g, 83%).

[00601 ] ESIMS: m/z 166 [M+H]+;

[00602] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): μ 2,02 (s, 3H), 5,39 (bs, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,90 (s, 1H).

Etapa-2:

Diacetato de (3R,4S,5R,6R)-2-((3~acetamidofenil)tio)-6-(acetoximetil)~ 4-azidotetra hidro-2H-piran-3,5-di-ila (4):

[00603] A uma solução de N-(3-mercaptofenil)acetamida (2, 161 mg, 0,96 mmol) e triacetato de (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)~4~ azidotetra-hidro-2H-piran-2,3,5-triilo (180 mg, 0,48 mmol) em DCM (20 mL), BF3.EtzO (304 mg, 0,96 mmol) foi lentamente adicionado a 0 °C e

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144/155 a mistura reacional foi aquecida a 55 °C durante 16 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi extinta com água (10 mL) e extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (NaaSO^ e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida [fase normal, silica gel (100 a 200 de malha), gradiente de 0% a 70% de EtOAc em hexano] para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (177 mg, 77%). O resíduo bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

[00604] ESIMS: m/z 481 [M+H]+

Etapa-3:

Diacetato de (3R,4S,5R,6R)-2~((3-acetamidofenil)tio)~6~(acetoximetil)4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetra-hidro-2H-piran-3,5-di-ila (6):

[00605] A uma solução de diacetato de (3R,4S,5R,6R)-2-((3acetamidofenil)tio)-6-(acetoximetil)-4-azidotetra-hidro-2H-piran-3,5-diila (230 mg 0,48 mmol) e 1-etinil-3-fluorobenzeno (121 mg, 0,96 mmol) em EtOH (5 mL) e água (5 mL), ascorbato de sódio (43 mg, 0,21 mmol) e CuSO4,5H2O (32 mg, 0,07 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida para 70 °C durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (10 mL) e filtrada através de uma almofada de celita, lavada com EtOAc (3x10 mL), e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (243 mg, 84%). O resíduo bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

[00606] ESIMS: m/z 601 [M+H]+.

Etapa-4:

Síntese de N-(3-(((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1il)-3,5-di-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2il)tio)fenil)acetamida (GTJC-023):

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145/155

[00607] A uma solução de diacetato de (3R,4S,5R,6R)-2-((3acetamidofenil)tio)-6-(acetoximetil)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol1 -il)tetra-hidro-2H-piran-3,5-diila (180 mg, 0,3 mmol) em MeOH (5 mL), NaOMe (0,3 mL, 1M, 0,3 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi adicionada com resina Amberlyst 15 (pH ~5), filtrada, lavada com MeOH (3 x 10 mL) e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida [fase normal, silica gel (100 a 200 de malha), gradiente de 0% a 10% de MeOH em DCM]. O sólido branco obtido foi triturado com EtaO para fornecer o composto do título como um sólido branco (68 mg, 48%).

[00608] LCMS: m/z 475 (M+H)+ (ES+), 75,88% em 4,40 minutos e 22,76% em 4,63 minutos.

[00609] 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6): μ 2,04 (s, 3H), 3,35 - 4,05 (sinais de sobreposição, m, 4H), 4,12 - 5,67 (sinais de sobreposição, m, 6H), 7,23 - 7,31 (m, 3H), 7,36 - 7,52 (m, 2H), 7,67 - 7,76 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,69, 8,88 (cada singleto, 1H), 9,96, 10,01 (cada singleto, 1H).

Etapa-5:

N-(3-(((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)sulfonil)fenil)acetamida (GTJC-029):

[00610] A uma solução de N-(3-(((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-di-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran2-il)tio)fenil)acetamida (30 mg, 0,063 mmol) em DCM (4 mL), m-CPBA (15 mg, 0,063 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado na mesma temperatura durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi extinta com NaOH aquoso (10 mL, 2M) e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (NaaSCu) e concentradas a vácuo. O

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146/155 resíduo foi triturado com EtaO para fornecer o composto do título como um sólido branco (16 mg, 50%).

[00611] LCMS: m/z 475 [M+H]+ (ES+), 22,84% em 4,18 minutos, 64,79% em 4,29 minutos, 8,33% em 4,41 minutos, 2,40% em 4,91 minutos.

[00612] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): μ 2,07, 2,08 (cada singleto, 3H), 3,26 - 3,31 (m, 1H), 3,40 - 4,74 (sinais de sobreposição, m, 6H), 4,96 (dd, J = 10,6 & 2,3 Hz, 1H), 5,22 - 5,98 (sinais de sobreposição, m, 2H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,46 - 7,62 (m, 3H), 7,67 - 7,78 (m, 2H), 7,83 - 7,88 (m, 1H), 8,20, 8,21, 8,27 (cada singieto, 1H), 8,67, 8,68, 8,77 (cada singleto, 1H), 10,29, 10,30, 10,34 (cada singleto, 1H).

Esquema 13- Síntese de GS70

Etapas 1 & 2:

N-((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-dihidróxi-6-(hidroximetil)íetra~hidro~2H~piran-2-il)~N~metilpropiolamida (GTJC-013-62):

[00613] A uma solução de (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H1,2,3~triazol-1-il)~2~(hidroximetil)~6~(metilamino)tetra~hidrO2H-piran3,5-diol (300 mg, 0,8875 mmol) em MeOH (10 mL), Na2CCh (940 mg, 8,8757 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C. Cloreto de propioloíla (156 mg, 1,7751 mmol) foi lentamente adi

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147/155 cionado a 0 °C e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida [fase normal, silica gel (100 a 200 de malha), gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM] para fornecer mistura de N((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-d i-h id róxi6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-ii)-N-metilpropiolamida (GTJC013-62, isômero único β, 2 mg) como um sólido branco, (Z)-3”Cloro-N((2R,3R,4S,5R,6R)-4~(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-d ihidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-metilacrilamida (GTJC-013-63-P1, isômero único β, 2 mg) como um sólido branco e (E)-3-cloro-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 il)-3,5-di-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)-Nmetilacrilamida (GTJC-013-63-P2, isômero único β, 1 mg) como um sólido branco.

[00614] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C18H19FN4O5 390,13, encontrada: 391,16 [M+H]+

[00615] LCMS (GTJC-013-62): m/z 391 [M+H]+ (ES+) 95,11% em 3,88 minutos.

[00616] 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6, (GTJC-013-62, isômero único β)): μ 8,74 (s, 1H), 7,73 - 7,75 (m, 1H), 7,68 - 7,70 (m, 1H), 7,47 7,52 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 5,66 (d, 1H, J1-2 = 6,12 Hz, a-H-1), 3,80 - 5,51 (m, 7H), 3,51 - 3,53 (m, 2H), 3,15 - 3,17 (m, 2H), 2,89 (s, 2H).

[00617] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C18H20CIFN4O5 426,11, encontrada: 427,11 [M+H]+

[00618] LCMS (GTJC-013-63-P1): m/z 427,1 [M+H]+ (ES+) 93,52% em 3,96 minutos.

[00619] 1H RMN (400MHz, DMSO-d6, (GTJC-013-63-P1, isômero único β)): μ 8,73 (s, 1H), 7,53 - 7,7 5(m, 1H), 7,68-7,70 (m, 1H), 7,47

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148/155

7,52 (m, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 6,74 - 6,76 (m, 1H), 6,65 -6,67 (m, 1H), 5,60 (d, 1H, J1-2 - 8,6 Hz, a-H-1), 5,30 - 5,37 (m, 1H), 4,91 - 4,95 (m, 2H), 4,74 (m,1H), 4,37 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,81(t, J = 5,96 Hz, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,90 (s, 3H).

[00620] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C18H20CIFN4O5 426,11, encontrada: 427,14 [M+H]+

[00621] LCMS (GTJC-013-63-P2): m/z 427,1 [M+H]+ (ES+), 90,74% em 4,22 minutos.

[00622] 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) (GTJC-013-63-P2, isômero único β): μ 8,74 (s, 1 Η), 7,73 - 7,75 (m, 1Η), 7,68 - 7,71 (m, 1H), 7,47 7,52 (m, 1H), 7,31 - 7,34 (m, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,38 ( m, 1H), 5,22 (d, 1H, J1-2 = 8,84 Hz, a-H-1), 4,98 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,92 - 3,93 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,90 (s, 3H).

[00623] Ácido (S)-6-amino-2-(4-(((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fíuorofenií)1H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-di-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran2-il)(metil)carbamoil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)hexanoico (GTJC-057):

[00624] A uma solução de N-((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H1,2,3-triazol-1 -il)-3,5-di-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-il)N~metilpropiolamida (100 mg 0,2564 mmol) em tolueno (5 mL), foram adicionados DIPEA (66,15 mg, 0,5128 mmol), Cul (48,50 mg, 0,2564 mmol) e ácido (S)-3-azido-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-oxoepatoico (92,7 mg, 0,3076 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Após 12 horas, a mistura reacional foi extinta com HCI (5 mL), em seguida agitada durante 30 minutos. O composto orgânico da camada aquosa separada foi extraído com 5% de MeOH em DCM (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida em uma temperatura de 45°C para fornecer o composto do título como um sólido branco (GTJC-057,

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149/155 isômero único β, 15 mg, 5,2%).

[00625] HRMS (ESI) [M+H]+ calculada para C24H31FN8O7 562,23, encontrada: 563,38 [M+H]+

[00626] LCMS: m/z 563,3 (M+H)+ (ES+) 98,41% em 3,13 minutos.

[00627] 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6, isômero único β): μ 8,77 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 2H), 7,38 - 7,57 (m, 1H), 7,12 - 7,16 (t, J = 8,42 Hz, 1H), 5,72 (d, 1H, J1-2 = 7,8 Hz, a-H-1), 5,64 ( m, 1H), 5,25 - 5,35 (m, 1H), 4,61 - 4,70 (m, 1H), 4,51 (bs, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,31 - 3,35 (m, 2H), 3,26 - 3,31 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,49 - 2,54 (m, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,13 - 2,24 ( m, 1H), 1,55 - 1,59 ( m, 1H), 1,29 ( m, 1H).

Tabela 1- Compostos exemplares de acordo com alguns exemplos com inibição de interação de Receptor de Insulina com galectina-3:

Estruturas	Código de Inventário
hn^v'^oh ^H0-'V>V-O OH N-n F	G-601 intermediário Isômero 1
OH cA^0H F	G-602 intermediário Isômero 2
Λ3Η <O ^h ? __/ \|T H : 'ÔhJ O OH nXi	G-611

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150/155

Estruturas	Código de Inventário
HO. 0 o y F	G-610
/OH ο λΟΗ 0 ο γ	G-617
F
HO. 0 o y F	G-620
OH H \ /°S fYYY''<Y^0H	G-622
nOL/vF
n K)í
HO\ _ <'^0H F ο ο γ /	G-628
F. A /\ /^\
\|T N N^xV /) I 1 I / # ¹ OH nV ^-⁷
í T I 9 o '/— oo= V	G-629
Ou 'X^Q F

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151/155

Estruturas	Código de Inventário
.P '° z /—Q) O O—/ \n\|/ P	G-630
IZ T ^ω<· ο ο—ζ ° / y„o \__/ T O -Z.--7 2	G-632
00 °v “ OH	G-633
/OH OH 0 O^]-^OH OÓ^' F	G-635
F. ^HOY^O '— N'N ^oh	G-639
HO\ r. ''^0H F ο ο γ ,r Fx,o. A v-L J.,_z /=0 η or ^N ΊΓ n F ¹ OH N=_n —	G-642

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152/155

Estruturas	Código de Inventário
HO\ M S o^y'^oh N 111 0 OH F	G-646
/OH o_T f	G-647
F—y < ,N N ηο,,.Α^οη II H O N >\| o fj ° F	G-648
/OH r. ^OH F 0 0 >' F F ^Λ$>^Λ^^ΛΝ'' Y ''^Z _N > 1 ^{1 1} / '/ ¹ OH N^n	G-649
/OH o oA-^oh f ^fVY⁰^nV-n^O ¹ OH N=n^—/	G-651
/OH ^^0H F ^{0 0} 1 / _F JLíJ ¹ OH N^n^--⁷	G-652

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153/155

Estruturas	Código de Inventário
	0		G-653
	°^h
F^z	M _oAyOH
	ho^A_nA r
	oh nÇj
	HO^		G-655
	''θ^Η0 0 γ	F
/0^	X^n'' γ 'nA,
	¹ OH N=_n
	H0\		G-656
	oÃ^OH	F
	ΊΓ^δθ i W	[J
F^^	S OH N=n
	H0\		G-657
	fy^0H	F
	f’Y^’ t ΥΎ
°'J II 0	OH N=n
	HO^		G-658
	λΟΗ o o y

	¹ OH	^^F
	^OH		G-662
F\^	,.F\ ,ΌΗ X o	F
F'^'	if^Se Υ'^νΑ.
	0 OH N=n

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154/155

Estruturas	Código de Inventário
HO\ .o-.fr 4. o OH N-_n ^Z	G-663
Ó z=O CO O_z T o o O—< Yhi/ T \__/ ô // \ T	G-664
/Z'Z. T \ II o / \ y-o o o—( ^T Ox /	G-666
_XOH ⁰ °^^0H d ¹ OH N^n	G-667
/OH Cl 0 0^Λ>·^0Η F H^N'V>V-O H ¹ OH N=n	G-668
O \— T T— / ° —z 'd° O-< Υ'Η\ ^T )—/ o z-z ô ^T// \ T	G-669

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155/155

Estruturas		Código de Inventário
OH \p0si Ms	/ % 5—/	G-678
HO je n-n VX-’-'O 9 T í-γΜ* <_sS7 H 1 F	G-678
HO PH 9 fi ? Hy i. Γ		G-679
m _χ0Η ( .,· ·Χ<7άΧ^ jy -'^Λ (/ 7 - HO 7 Γ	X 'ψ	G-680

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Claims

1. Método para o tratamento de doenças metabólicas associadas com resistência à insulina sistêmica compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que apresenta:

Fórmula 1

HOHgC Rs

B em que A é independentemente selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, e PRc, em que M é independentemente selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, PRc, ORd, SRe aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos, em que Rb é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, O, OH, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos, em que Rc é selecionado do grupo que consiste em 02, P02, OH, halogênio e combinações dos mesmos, em que Rd é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, e combinação dos mesmos, em que Re é selecionado do grupo que consiste em OH, 02, S, halogênio e combinações dos mesmos, em que B é OH, NH2, NHAc, ou NH-alquila, em que um

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2/28 grupo alquila compreende de 1 a 18 carbonos, em que W é selecionado do grupo que consiste em O, S, CH2, NH, e Se, em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, P, aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos, em que Ri, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, 02, CO, NH2, SO2, SO, PO2, PO, CH3, hidrocarboneto linear, e hidrocarboneto ciclico, e em que 0 hidrocarboneto é um de a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo

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3/28 menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, Desoxigalactose, D-Galctose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol-1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo

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4/28 imino, ou um grupo imino substituído.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o espaçador de A-M representa um espaçador de pelo menos 2 átomos compreendendo uma amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter-C(-H2)-O- metiléster-C(=O)-O, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, Hidrazida -N(-H)-N(-H)-, aminoácido, ou combinações dos mesmos.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o espaçador de A-M é ligado ao carbono anomérico e compreende um espaçador de amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(H)-S(=O2)-, um metiléter -C(-H2)-O- metiléster -C(=O)-O-, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato -O-P(=O)(O)-O-P(=O)(-O)-, carbo-hidrazida -C(=O)-NH-NH-, sulfono-hidrazida S(=O)2-NH-NH-, e di-hidrazida fosfônica -P(=O)(-NH-NH2)(NH-NH-).

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o espaçador de A-M compreende 2 ou mais átomos ligados por uma ligação única ou dupla: C-C, C=C, C-P, C-N, C-O, NC, N-N, N=N, N-S, N-P, S-N, P-O, O-P, ou combinação das mesmas.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o espaçador de A-M compreende ligação de PO2 ou PO2-PO2 ligada ao carbono anomérico e a um ou mais átomos tais como C ou N ou O ou S.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que C ou N é ligado ao carbono anomérico e PO2 ou PO2-PO2 é ligado ao C ou N.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ligante de A-M ao R1 e R2 é N'-metilamida-3,4difluorobenzeno e Y-Ri é triazol-3-fluorobenzeno:

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8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o espaçador de A-M é ligado a uma galactose, um ciclo-hexano de hidroxila, uma porção aromática, um grupo alquila, um grupo arila, um grupo amina, ou grupo amida.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o espaçador de A-M liga simetricamente dois galactosídeos ou derivados substituídos dos mesmos.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o espaçador de A-M liga simetricamente dois galactosídeos ou derivados substituídos dos mesmos.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carbono anomérico do galactosídeo tem um espaçador de 2 ou mais átomos ligados por uma ligação única ou dupla: CC, C=C, C-P, C-N, C-O, N-C, N-N, N=N, N-S, N-P, S-N, P-O, O-P, ou combinação das mesmas.

12. Método para o tratamento de resistência à insulina sistêmica, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (2) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (2)

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6/28 em que A é independentemente selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, e PRc, em que M é independentemente selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, PRc, ORd, SRe aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos.

em que A é independentemente selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, e PRc em que M é independentemente selecionado do grupo que consiste em NRa, CRb, PRc, ORd, SRe aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos, em que Rb é selecionado do grupo que consiste em Η, H2, O, OH, CH3, COOH, NH2, COMe, halogênio e combinações dos mesmos, em que Rc é selecionado do grupo que consiste em 02, P02, OH, halogênio e combinações dos mesmos, em que Rd é selecionado do grupo que consiste em H e CH3, em que Re é selecionado do grupo que consiste em OH, 02, S, halogênio e combinações dos mesmos, em que B é OH, NH2, NHAc, ou NH-alquila, em que um grupo alquila compreende de 1 a 18 carbonos, em que B é OH, NH2, NHAc, ou NH-alquila, em que alquila compreende de 1 a 18 carbonos, em que W é selecionado do grupo que consiste em O, S, CH2, NH, e Se, em que X é selecionado do grupo que consiste em O, N, S,

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CH2, NH, e P02, em que Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, Se, S, P, aminoácido, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos, em que R1, R2, R3, são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, hidrocarboneto linear hidrofófico, e hidrocarboneto cíclico hidrofóbico, em que o hidrocarboneto é um de:

a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios;

b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído

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8/28 com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído,

c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído; e

d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído,

e) sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, DGalactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, ou um grupo imino sub

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9/28 stituído.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que A-M representa um espaçador de pelo menos 2 átomos compreendendo um espaçador de amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter-C(-H2)-O- metiléster-C(=O)-O, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, Hidrazida -N(-H)-N(-H)-, ou combinações dos mesmos.

14. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que A-M representa um espaçador ligado ao carbono anomérico e compreende um espaçador de amida -N(-Ra)-C(=O)-, sulfonamida -N(-H)-S(=O2)-, um metiléter-C(-H2)-O- metiléster-C(=O)-O, carbossulfona -C(-H2)-S(=O)(=O)-, fosfato -O-P(=O)(-OH)-, difosfato O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, carbo-hidrazida -C(=O)-NH-NH-, sulfonohidrazida -S(=O)2-NH-NH-, e di-hidrazida fosfônica -P(=O)(-NHNH2)(NH-NH-).

15. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que A-M representa um espaçador compreendendo 2 ou mais átomos ligados por uma ligação única ou dupla: C-C, C=C, CP, C-N, C-O, N-C, N-N, N=N, N-S, N-P, S-N, P-O, O-P, ou combinação das mesmas.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o espaçador de A-M de pelo menos 2 átomos tem uma liberdade rotacional e comprimento configurados para permitir uma interação de cerca de 1 nM a cerca de 50 μΜ para um epítopo de CRD de galectina.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que os hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e cíclicos incluindo substituições heterocíclicas têm um peso molecular de cerca de 50 a 200 D.

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18. Método para o tratamento de resistência à insulina sistêmica, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de tabela 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou 18, caracterizado pelo fato de que o composto está em uma forma cristalina.

20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou 18, caracterizado pelo fato de que o composto está em uma forma livre.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou 18, caracterizado pelo fato de que a forma livre é um anidrato.

22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou 18, caracterizado pelo fato de que a forma livre é um hidrato.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou 18, caracterizado pelo fato de que o composto liga Galectina 3, Galectina 1, Galectina 8, Galectina 9 ou combinações dos mesmos.

24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou 18, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma afinidade de cerca de 1 nM a cerca de 50 μΜ para galectina-3.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou 18, caracterizado pelo fato de compreender a administração de quantidade terapeuticamente eficaz do composto e um adjuvante, excipiente, veículo de formulação farmaceuticamente eficaz ou combinações dos mesmos.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindi

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11/28 cações 1 a 15 ou 18, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco antiinflamatório, vitamina, droga farmacêutica, fármaco nutracêutico, suplemento, ou combinações dos mesmos.

27. Método para o tratamento de resistência à insulina sistêmica, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (3) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

em que X é S, O, ou S(O2), em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se, em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, an derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos, em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, em que Ri, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de

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12/28 pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo

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13/28 heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo; um sacarídeo substituído, D-Galactose, D-Galactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol-1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído.

28. Método para o tratamento de resistência à insulina sistêmica, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (4) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

NHAc

Fórmula (4) em que X é S, O, ou S(O2), em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S,

CH2, NH, e Se,

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14/28 em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, an derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos, em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, em que Ri, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e, a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo

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15/28 fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo; um sacarídeo substituído; D-Galactose; D-Galactose substituída; D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol-1-ila; hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído.

29. Método para o tratamento de resistência à insulina sis

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16/28 têmica, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (5) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (3) em que X é S, O, ou S(O2), em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se, em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, an derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos, em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, em que n< 24, em que Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos sub

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17/28 stituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo ni

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18/28 tro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, D-Galactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol-1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, ou um grupo imino substituído.

30. Método para o tratamento de resistência à insulina sistêmica, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (6) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (6) em que X é S, O, ou S(O2), em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se, em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), aminoácido, um derivado de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substitu

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19/28 ições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos, em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, NH, CH2, Se, P(O2), e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, em que n< 24, em que Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um

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20/28 grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, D-Galactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol-1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído.

31. Método de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que n=1.

32. Método de acordo com a reivindicação 29 ou 30, carac

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21/28 terizado pelo fato de que n=3.

33. Método para o tratamento de resistência à insulina sistêmica, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (7) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (7) em que X é S, O, S(O2), S-S, S-S(O2), S(O2)-S, O-S, S-O, O-S(O2), S(O2)-O, O-N(H), O-C(H2), O-C(O), O-C(H,OH), S-N(H), SC(H2), S(O)-N(H), S(O2)-N(H), ou O-P(O2), em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se, em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, Se, P, aminoácido, um derivado de hidrocarbonetos hidrofóbicos lineares e hidrofóbicos cíclicos incluindo substituições heterocíclicas de peso molecular de cerca de 50-200 D e combinações dos mesmos, em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, N, CH, Se, S, P, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, em que Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, SO2, SO, PO2, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi,

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22/28 um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c) um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um

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23/28 grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo, um sacarídeo substituído, D-Galactose, D-Galactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol-1-ila, hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído.

34. Método para o tratamento de resistência à insulina sistêmica, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (8) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Fórmula (8)

OH em que X é S, O, S(O2), S-S, S-S(O2), S(O2)-S, O-S, S-O, O-S(O2), S(O2)-O, O-N(H), O-C(H2), O-C(O), O-C(H,OH), S-N(H), SC(H2), S(O)-N(H), S(O2)-N(H), ou O-P(O2),

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24/28 em que W é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, CH2, NH, e Se, em que Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, C, NH, CH2, Se, aminoácido ou combinações dos mesmos, em que Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, N, CH, Se, S, , P, e derivados de hidrocarbonetos hidrofóbicos incluindo substituições heterocíclicas de 3 ou mais átomos, em que Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CO, 02, S02, SO, P02, PO, CH, Hidrogênio, ou combinação destes e a) um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo carbóxi, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído com um grupo amino, um grupo alquila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, um grupo alquenila de pelo menos 3 carbonos substituído tanto com um grupo amino quanto um grupo carbóxi, e um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios, b) um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo fenila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, c)

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25/28 um grupo naftila, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo naftila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, d) um grupo heteroarila, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um halogênio, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alcóxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo nitro, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo sulfo, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo amino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo alquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo dialquilamino, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo hidróxi, um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila e um grupo heteroarila substituído com pelo menos um grupo carbonila substituído, e e) um sacarídeo; um sacarídeo substituído; D-Galactose; D-Galactose substituída, D-Galactose substituída com C3-[1,2,3]-triazol-1-ila; hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, e um heterociclo e derivados; um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo imino, e um grupo imino substituído.

35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que o

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26/28 halogênio é um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.

36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma afinidade de ligação para galectinas.

37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma afinidade de ligação para galectina-3.

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração compreende administrar o composto e um adjuvante, excipiente, veículo de formulação farmaceuticamente eficaz ou combinações dos mesmos.

39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que na etapa de administração, o composto é administrado em conjunção com um agente ativo.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração compreende administrar o composto, um agente ativo sinérgico e um adjuvante, excipiente, veículo de formulação farmaceuticamente eficaz ou combinações dos mesmos.

41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração compreende administrar o composto compreendendo um agente ativo, em que o agente ativo é um fármaco imunomodulatório, anti-inflamatório, uma vitamina, um fármaco nutracêutico, um suplemento, ou combinações dos mesmos.

42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, para o tratamento de resistência à insulina sistêmica associada com diabetes tipo 1.

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27/28

43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, para o tratamento de resistência à insulina sistêmica associada com diabetes melito tipo 2 (T2DM).

44. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, para o tratamento de resistência à insulina sistêmica associada com obesidade, diabetes gestacional ou pré-diabetes.

45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que o tratamento com o composto restaura a sensibilidade de células à atividade de insulina.

46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que o composto inibe a interação de galectina-3 com receptor de insulina, desse modo interferindo com a ligação de insulina e mecanismo de captação de glicose celular.

47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, para o tratamento de inflamação de baixo grau, devido aos níveis elevados de ácido graxo livre e triglicerídeos que causam resistência à insulina no músculo esqueletal que contribui para o desenvolvimento de doenças vasculares ateroscleróticas e NAFLD.

48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, para o tratamento de síndrome ovariana policística (PCOS) associada com obesidade, resistência à insulina.

49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, para o tratamento de nefropatia diabética e glomerulosclerose atenuando a integrina e via receptora de TGFb em doença renal crônica.

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28/28

50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que o composto inibe a superexpressão de sistema de sinalização de receptores de TGF-β acionado pela resistência à insulina em diabético e causa declínio na função renal, e/ou em que o composto reverte as lesões estabelecidas de glomerulopatia diabética.

51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, para o tratamento de apneia do sono obstrutiva (OSA) associada com resistência à insulin, obesidade e diabetes.

52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 18, 27 a 30 ou 33 e 34, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração compreende administrar o composto e um fármaco antidiabético ativo sinérgico.