KR20200015528A

KR20200015528A - 전신 인슐린 내성 질환의 치료용 화합물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20200015528A
Application number: KR1020197036121A
Authority: KR
Inventors: 피터 지 트래버; 엘리제 조머; 데어드레 슬레이트; 조셉 엠 존슨; 라이언 조지; 샤론 쉐터; 라파엘 니어
Original assignee: 갈랙틴 사이언시즈, 엘엘씨
Priority date: 2017-05-12
Filing date: 2018-05-11
Publication date: 2020-02-12
Also published as: US20200061095A1; AU2018265813A1; MX2019013536A; CA3062649A1; CN111032670A; WO2018209276A1; JP2020519597A; EP3621975A1; BR112019023733A2

Abstract

본 발명의 측면은 인슐린 경로에서 생리학적 장애를 야기하는 인슐린 및 TGFb1 수용체를 결합 및 억제하는 갈렉틴 단백질에 의하여 야기되는 전신 인슐린 내성과 부분적으로 관련된 대사 질환의 치료를 위한 신규한 합성 화합물에 관한 것이다.

Description

전신 인슐린 내성 질환의 치료용 화합물 및 그의 용도

관련 출원(들)

본원은 2017년 10월 31일자로 출원된 미국 가출원 제62/579,343호 및 2017년 5월 12일자로 출원된 미국 가출원 제62/505,544호를 우선권주장으로 하며, 이들 각각의 출원의 전체 개시내용은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.

발명의 분야

본 발명의 측면은 또한 갈렉틴으로 지칭되는 하나 이상의 갈락토스 결합 단백질에 의하여 적어도 부분적으로 매개되는 인슐린 내성과 부분적으로 관련되어 있는 대사 질환의 치료를 위한 화합물, 약학적 조성물, 화합물의 제조 방법 및 그의 치료 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

갈렉틴은 베타-갈락토스 글리칸 함유 당단백질을 결합시키는 S형 렉틴의 패밀리이다. 지금까지, 15종의 포유동물 갈렉틴이 단리되었다. 갈렉틴은 당뇨병, 염증, 섬유발생, 대사 질환, 암 진행, 전이, 아폽토시스 및 면역 회피와 같은 각종 생물학적 과정을 조절한다.

발명의 개요

본 발명의 측면은 치료적 제제에서의 사용을 위한 비경구 또는 경구 투여를 위한 화합물 또는 약학적 허용 가능한 담체 중에 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 경구 또는 정맥내 또는 피하 경로를 경유한 국소 또는 비경구 투여될 수 있다.

본 발명의 측면은 전신 인슐린 내성과 부분적으로 관련되어 있는 대사 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 측면은 인슐린 수용체로의 갈렉틴-3 결합의 역전에 의한 전신 인슐린 내성의 치료 및 각종 조직에서 인슐린 활성에 대한 민감도의 향상을 포함하나 이에 제한되지 않는 발병기전에서 렉틴 단백질이 역할을 하는 각종 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명의 측면은 전신 인슐린 내성(이에 제한되지 않음)의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 전신 인슐린 내성은 증가된 갈렉틴-3이 인슐린 수용체와 상호작용하는 비만증과 관련되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용한 치료는 각종 조직에서 인슐린 활성에 대한 민감도를 복원시킬 수 있다.

본 발명의 측면은 제1형 당뇨병과 관련된 전신 인슐린 내성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 측면은 2형 진성 당뇨병(T2DM)과 관련된 전신 인슐린 내성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 측면은 비만증, 임신성 당뇨병 및 당뇨병전기와 관련된 전신 인슐린 내성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 인슐린 활성에 대한 세포의 민감도를 복원시킨다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 인슐린 결합 및 세포성 글루코스 섭취 기전을 방해하는 인슐린 수용체와의 갈렉틴-3 상호작용을 억제한다. 본 발명의 측면은 죽상경화성 혈관 질환 및 NAFLD의 발생에 기여하는 골격근 및 간에서 인슐린 내성을 야기하는 증가된 수준의 유리 지방산 및 트리글리세리드로 인한 경도 염증의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 측면은 비만증, 인슐린 내성 및 대상성 고인슐린혈증과 관련된 다낭성 난소 증후군(PCOS)의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 측면은 만성 신장 질환에서 인테그린 및 TGFβ 수용체 경로를 약화시켜 당뇨병성 신증 및 사구체경화증의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 당뇨병에서 인슐린 내성에 의하여 유발된 TGFβ 수용체 신호계의 과발현을 억제하며, 신장 기능에서의 감소를 야기할 수 있으며, 당뇨성 사구체병증의 확립된 병변을 역전시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 약학적 허용 가능한 아주반트, 부형제, 제제 담체 또는 그의 조합과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 활성제 및 약학적 허용 가능한 아주반트, 부형제, 제제 담체 또는 그의 조합과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 하나 이상의 항당뇨병 약물과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 활성제의 투여는 상승작용 효과를 생성한다.

본 발명의 측면은 증가된 갈렉틴-3이 인슐린 수용체와 상호작용하는 비만증과 관련된 전신 인슐린 내성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용한 치료는 각종 조직에서 인슐린 활성에 대한 민감도를 복원시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 인슐린 수용체(또한 IR, INSR, CD220, HHF5로서 확인됨)에 결합된다.

본 발명의 측면은 TGFb1(전환 성장 인자 베타 1)의 활성에서 중단에 의하여 야기되는 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명의 측면은 전환 성장 인자 베타 신호 경로와 관련된 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명의 측면은 렉틴 단백질이 만성 염증 질환, 섬유증 질환, 대사 질환 및 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 발병기전에서 역할하는 각종 질환의 치료를 위한 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 염증, 섬유발생, 대사 질환, 혈관신생 및 암 진행, 전이 및 면역 회피를 초래하는 병리생리학적 경로를 조정하는 것으로 공지된 렉틴 또는 갈렉틴 단백질과의 당단백질 상호작용을 모사할 수 있다.

본 발명의 몇몇 측면에 의하면, 화합물은 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 히드라지드 -N(-H)-N(-H)- 및/또는 아미노산을 포함하는 적어도 2개의 원자의 A-M 스페이서를 통하여 접합된 피라노실 및/또는 푸라노실 구조를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, A-M 스페이서는 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 카르보히드라지드 -C(=O)-NH-NH-, 술포노히드라지드 -S(=O)2-NH-NH- 또는 포스폰 디히드라지드 -P(=O)(-NH-NH2)(NH-NH-) 스페이서 또는 상기의 임의의 조합을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, A-M 스페이서는 단일 또는 이중 결합에 의하여 연결된 2개 이상의 원자: C-C, C=C, C-P, C-N, C-O, N-C, N-N, N=N, N-S, N-P, S-N, P-O, O-P, S-C, S-N, S-S 또는 그의 조합을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 스페이서는 피라노실 및/또는 푸라노실 구조의 아노머 탄소에 연결된다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 일반 구조 "R'-Gal-AM-R"을 갖는 유기 치환으로의 아미드 또는 술폰아미드 타입 연결을 통하여 접합된 모노, 디 또는 올리고 피라노실 및/또는 푸라노실 구조를 포함하며, 여기서 "AM"은 "아미드", "에스테르", "메틸-술폰" 또는 "술폰아미드" 타입 연결(이에 제한되지 않음)의 적어도 2개의 원자의 연결을 나타내며, R' 및 R"는 유기 치환기이며, 일반 구조 "R'-Gal-AM-R"을 갖는 "갈락토아미드" 및/또는 "갈락토술폰아미드" 및/또는 "갈락토카르바미드"로서 지정된다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 유기 치환기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 특정한 방향족 치환은 피라노실 및/또는 푸라노실 구조의 아노머 탄소의 "AM" 링커 또는 갈락토스 코어에 연결될 수 있다. 그러한 방향족 치환은 렉틴의 탄수화물-인지-도메인(CRD)를 포함하는 아미노산 잔기(예, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 글루탐산 등) 또는 CRD 이웃에서의 아미노산 잔기를 갖는 화합물의 상호작용을 향상시켜 회합 및 결합 특이성을 강화시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 유기 치환기는 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 헤테로글리코시드, 예컨대 이미노당 또는 티오당 탄수화물을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 대칭 디갈락토시드이며, 여기서 2개의 갈락토시드는 "AM" 링커에 의하여 결합된다. 기타 실시양태에서, 화합물은 비대칭 탄수화물로 이루어질 수 있다. 예를 들면, 각각의 갈락토시드는 갈락토스의 상이한 방향족 또는 지방족 치환 또는 헤테로원자 유도체를 가질 수 있으며, 여기서 C5 산소는 S(5-티오-D-갈락토스) 또는 (5-이미노-D-갈락토스)로 대체된다.

특정 이론으로 제한하지는 않지만, "AM" 스페이서를 함유하는 화합물은 탄수화물을 인지하는 것으로 공지된 렉틴 또는 갈렉틴과의 특이적 상호작용에 대한 화학적, 물리적 및 알로스테릭 특징을 유지하면서 대사적으로 안정한 것으로 여겨진다.

본 발명의 측면은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서,

A는 NRa, CRb 및 PRc로 이루어진 군으로부터 선택되며,

M은 NRa, CRb, PRc, ORd, SRe 아미노산 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Ra는 H, H2, CH3, COOH, NH2, COMe, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Rb는 H, H2, O, OH, CH3, COOH, NH2, COMe, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Rc는 O2, PO2, OH, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Rd는 H, CH3 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Re는 OH, O2, S, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

B는 OH, NH2, NHAc 또는 NH-알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 18개의 탄소를 포함하며,

W는 O, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Y는 O, S, NH, CH2, Se, S, P, 아미노산 및 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂ 및 R₃은 H, O2, CO, NH2, SO2, SO, PO2, PO, CH3, 선형 탄화수소 및 시클릭 탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,

여기서 탄화수소는 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 데옥시갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기 중 하나이다.

몇몇 실시양태에서, A-M은 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 히드라지드 -N(-H)-N(-H)- 및 아미노산 또는 그의 조합을 포함하는 적어도 2개의 원자의 스페이서를 나타낸다.

몇몇 실시양태에서, A-M 스페이서는 아노머 탄소 및 하나 이상의 원자, 예컨대 C 또는 N 또는 O 또는 S에 연결된 PO2 또는 PO2-PO2 결합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, C 또는 N은 아노머 탄소에 연결되며, PO2 또는 PO2-PO2는 C 또는 N에 연결된다.

몇몇 실시양태에서, A-M은 메틸아미드 연결된 R1이며, R2는 N'-메틸아미드-3,4-디플루오로벤젠이며, Y-R1은 트리아졸-3-플루오로벤젠이다:

몇몇 실시양태에서, A-M 스페이서는 갈락토스, 히드록실 시클로헥산, 방향족 모이어티, 알킬 기, 아릴 기, 아민 기 또는 아미드 기에 연결된다.

몇몇 실시양태에서, A-M 스페이서는 2개의 갈락토시드 또는 그의 치환된 유도체를 대칭 연결한다.

몇몇 실시양태에서, A-M 스페이서는 2개의 갈락토시드 또는 그의 치환된 유도체를 비대칭 연결한다.

몇몇 실시양태에서, 갈락토시드의 아노머 탄소는 단일 또는 이중 결합에 의하여 연결된 2개 이상의 원자: C-C, C=C, C-P, C-N, C-O, N-C, N-N, N=N, N-S, N-P, S-N, P-O, O-P 또는 그의 조합의 스페이서를 갖는다.

본 발명의 측면은 하기 화학식 2를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

화학식 2

상기 식에서,

A는 NRa, CRb 및 PRc로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Ra, Rb, Rc, Rd, Re는 H, H2, O, O2, COOH, NH2, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,

Rd는 H, CH3 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

W는 O, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

X는 O, N, S, CH2, NH 및 PO2로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Y 및 Z는 O, S, C, NH, CH2, Se, S, P, 아미노산 및 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며

R₁, R₂, R₃은 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소, 소수성 선형 탄화수소 및 소수성 시클릭 탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 탄화수소는

a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기;

b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기;

c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기; 및

d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기;

e) 당류; 치환된 당류; D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기 중 하나이다.

몇몇 실시양태에서, A-M은 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 카르보히드라지드 -C(=O)-NH-NH-, 술포노히드라지드 -S(=O)2-NH-NH- 및 포스폰 디히드라지드 -P(=O)(-NH-NH2)(NH-NH-) 또는 그의 조합을 포함하는 적어도 2개의 원자의 스페이서를 나타낸다.

몇몇 실시양태에서, 적어도 2개의 원자의 A-M 스페이서는 갈렉틴 CRD 에피토프에 대하여 약 1 nM 내지 약 50 μM의 상호작용을 허용하도록 구성된 회전 자유도 및 길이를 갖는다.

몇몇 실시양태에서, 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 시클릭 탄화수소는 약 50 내지 200 D의 분자량을 갖는다.

본 발명의 측면은 전신 인슐린 내성과 부분적으로 관련된 대사 질환의 치료를 위한 표 1의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.

본 발명의 기타 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성과 부분적으로 관련된 대사 질환의 치료 방법에 관한 것이다:

화학식 (3)

상기 식에서,

X는 S, O 또는 S(O2)이며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Y는 O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), 아미노산, 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Z는 O, S, NH, CH2, Se, P(O2) 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂ 및 R₃은 CO, O2, SO2, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류; 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 기타 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성과 부분적으로 관련된 대사 질환의 치료 방법에 관한 것이다:

화학식 (4)

상기 식에서,

X는 S, O 또는 S(O2)이며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂ 및 R₃은 CO, O2, SO2, PO2, PO, CH, 수소 및 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류; 치환된 당류; D-갈락토스; 치환된 D-갈락토스; C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스; 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 기타 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성과 부분적으로 관련된 대사 질환의 치료 방법에 관한 것이다:

화학식 (5)

상기 식에서,

X는 S, O 또는 S(O2)이며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

n≤24이며,

R₁ 및 R₂는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소, 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 기타 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성과 부분적으로 관련된 대사 질환의 치료 방법에 관한 것이다:

화학식 (6)

상기 식에서,

X는 S, O 또는 S(O2)이며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

n≤24이며,

R₁ 및 R₂는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, n=1이다. 기타 실시양태에서, n=2이다. 기타 실시양태에서, n=3이다.

본 발명의 기타 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성과 부분적으로 관련된 대사 질환의 치료 방법에 관한 것이다:

화학식 (7)

상기 식에서,

X는 S, O, S(O2), S-S, S-S(O2), S(O2)-S, O-S, S-O, O-S(O2), S(O2)-O, O-N(H), O-C(H2), O-C(O), O-C(H,OH), S-N(H), S-C(H2), S(O)-N(H), S(O2)-N(H) 또는 O-P(O2)이며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Y는 O, S, C, NH, CH2, Se, P, 아미노산, 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Z는 O, S, N, CH, Se, S, P 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소, 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 기타 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성과 부분적으로 관련된 대사 질환의 치료 방법에 관한 것이다:

화학식 (8)

상기 식에서,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Y는 O, S, C, NH, CH2, Se, 아미노산 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소, 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류; 치환된 당류; D-갈락토스; 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스; 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기이다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 유리 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 유리 형태는 무수물이다. 몇몇 실시양태에서, 유리 형태는 용매화물, 예컨대 수화물이다.

본 발명의 몇몇 측면은 포유동물, 예컨대 사람에서 치료제로서 사용하기 위한 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 측면은 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8)의 화합물 및 임의로 약학적 허용 가능한 첨가제, 예컨대 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 갈렉틴에 결합된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈렉틴-3에 결합되며, 또한 기타 갈렉틴, 예컨대 갈렉틴-1, 갈렉틴 8 및/또는 갈렉틴 9에 결합될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈렉틴-3, 갈렉틴-1, 갈렉틴 8 및/또는 갈렉틴 9에 결합된다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갈렉틴-3에 대한 높은 선택성 및 친화도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갈렉틴-3에 대한 약 1 nM 내지 약 50 μM의 친화도를 갖는다.

본 발명의 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 치료적 유효량의 화합물 및 약학적 허용 가능한 아주반트, 부형제, 제제 담체 또는 그의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 치료적 유효량의 화합물 및 항염증 약물, 비타민, 약학적 약물, 건강기능식품 약물, 보충제 또는 그의 조합을 포함한다.

본 발명의 측면은 질환의 치료에 사용될 수 있는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 측면은 갈렉틴이 발병기전에서 적어도 부분적으로 관련되어 있는 대사 질환의 치료에 사용될 수 있는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 기타 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 비만증으로 인한 전신 인슐린 내성의 치료에 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 간 섬유증 또는 경화증이 있거나 또는 없는 비알콜성 지방간염(NASH)을 갖는 지방간의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 인슐린 수용체에 결합된 갈렉틴-3의 역전 및 각종 조직에서 인슐린 활성에 대한 민감도의 향상에 의한 전신 인슐린 내성의 치료 방법에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 조직에서 정상 재생 활성의 회복 및 그의 수용체(TGFb1-수용체)와 갈렉틴-3 상호작용의 역전에 의한 TGFb1(전환 성장 인자 베타 1)의 활성에서의 중단으로 인한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 세포 성장, 세포 분화, 아폽토시스, 세포 항상성 및 기타 세포 기능을 포함한 성체 및 배아 발생 둘다에서 다수의 세포성 및 병리학적 과정에 관련된 전환 성장 인자 베타-1 신호 경로와 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량은 각종 항염증 약물, 비타민, 기타 약제 및 삭의약품 약물 또는 보충제 또는 그의 조합(이들에 제한되지 않음)의 치료적 유효량과의 조합에서 적합하며, 유효할 수 있다.

본 발명의 몇몇 측면은 갈렉틴의 결합에 관련된 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇 측면은 갈렉틴-3의 리간드로의 결합과 관련된 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 측면은 치료를 필요로 하는 사람에게 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8)의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 사람에서 인슐린-수용체 또는 TGFb1-수용체로의 갈렉틴의 결합, 예컨대 갈렉틴-3 결합에 관련된 질병의 치료 방법 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 측면은 전신 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 인슐린 내성의 치료 방법에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 활성제와 함께 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 활성제는 면역조절제, 항염증 약물, 비타민, 건강기능식품 약물, 보충제 또는 그의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 활성제의 투여는 상승작용 효과를 생성한다.

본 발명의 몇몇 측면은 조직에서 정상 재생 활성을 회복시키도록 그의 수용체(TGFβ1-수용체)와의 갈렉틴-3 상호작용의 역전에 의한 TGFβ1(전환 성장 인자 베타 1)의 활성의 중단으로 인한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 측면은 세포 성장, 세포 분화, 아폽토시스, 세포 항상성 및 기타 세포 기능을 포함한 성체 및 배아 발생 둘다에서 다수의 세포 및 병리학적 과정에 관련된 전환 성장 인자 베타 신호 경로와 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 사람에서 인슐린-수용체 또는 TGFβ1-수용체로의 갈렉틴의 결합, 예컨대 갈렉틴-3 결합에 관한 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 갈렉틴의 결합과 관련된 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에서 갈렉틴-3의 리간드로의 결합에 관련된 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 포유동물이다. 몇몇 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 사람이다.

본 발명의 몇몇 측면은 치료를 필요로 하는 사람에게 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8)의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 사람에서 리간드로의 갈렉틴, 예컨대 갈렉틴-3의 결합과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 방법은 전신 인슐린 내성에 관한 것이다.

특허 또는 출원서는 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 함유한다. 컬러 도면(들)과 함께 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 신청 및 필요한 수수료의 납부시 특허청에 의하여 제공될 것이다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 추가로 설명될 것이며, 여기서 유사 구조는 수개의 도면을 통하여 유사 도면부호로 지칭된다. 제시된 도면은 반드시 축적에 따르는 것은 아니며, 그 대신 본 발명의 원리를 예시할 때 일반적으로 강조된다.
도 1a는 상호작용의 3종의 잠재적 부위를 갖는 갈렉틴-3 탄수화물 인지 도메인(CRD) 결합 포켓의 고 해상 3D 구조를 도시한다.
도 1b는 결합된 락토스 단위를 갖는 갈렉틴-3 C-말단에서 CRD 포켓 위치를 도시한다.
도 2는 향상된 결합을 위한 잠재적 협동 아미노산인 갈렉틴-3 CRD 부위 부근의 지도를 도시한다.
도 3a는 몇몇 실시양태에 의한 갈락토아미드숙신이미드 연결된 화합물의 인-실리코 3D 모델 예측되는 도킹 포즈를 도시한다.
도 3b는 몇몇 실시양태에 의한 갈락토아미드 연결된 화합물의 인-실리코 3D 모델 예측되는 도킹 포즈를 도시한다.
도 4a-4w는 몇몇 실시양태에 의한 갈락토아미드 화합물의 합성을 도시한다.
도 5a는 몇몇 실시양태에 의한 CRD에 대하여 특이적으로 결합되는 화합물을 도시하는 형광 편광 검정 포맷을 도시한다.
도 5b는 몇몇 실시양태에 의한 그의 당단백질-리간드(예를 들면 TGFb1-수용체 FRET 포맷)와의 갈렉틴-3 상호작용을 억제하는 화합물을 스크리닝하기 위한 형광 공명 에너지 전이 분석 검정(FRET 포맷)을 도시한다.
도 6a는 몇몇 실시양태에 의한 특이성 항갈렉틴-3 모노클로날 항체 결합 검정(ELISA 포맷)을 사용한 갈렉틴 결합 모이어티의 억제를 도시한다.
도 6b는 몇몇 실시양태에 의한 그의 당단백질-리간드(예를 들면 인슐린-수용체 ELISA 포맷)와의 갈렉틴-3 상호작용을 억제하는 화합물을 스크리닝하기 위한 기능 검정을 도시한다.
도 7은 몇몇 실시양태에 의한 화합물의 CRD 특이성 검정인 형광 편광에 의한 화합물 IC₅₀의 예를 제공한다.
도 8은 몇몇 실시양태에 의한 인슐린-수용체-갈렉틴-3 ELISA 포맷 검정에 의한 화합물 IC₅₀의 예를 제공한다.
도 9는 몇몇 실시양태에 의한 TGFb1-수용체-갈렉틴-3 ELISA 포맷 검정에 의한 화합물 IC₅₀의 예를 제공한다.
도 10은 3T3L1 지방세포 모델에서의 갈렉틴-3에 의한 글루코스 섭취의 억제 및, 프로메가 글루코스 업테이크-글로(Promega Glucose Uptake-Glo)™ 검정 및 프로토콜을 사용한 갈락토술폰아미드 화합물에 의한 그의 역전을 도시한다.

본 발명의 상세한 실시양태는 본원에 개시되어 있으나, 개시된 실시양태는 본 발명을 단지 예시하여 다양한 형태로 구체화될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 게다가, 본 발명의 각종 실시양태와 관련하여 제시된 각각의 실시예는 제한이 아닌 예시를 위한 것이다. 추가로, 도면은 반드시 축척에 따르지 않으며, 몇몇 특성은 특정한 성분의 세부사항을 나타내기 위하여 과장될 수 있다. 게다가, 도면에 제시된 임의의 측정, 사양 등은 제한이 아닌 예시를 위한 것이다. 그러므로, 본원에 개시된 구체적인 구조 및 기능적 세부사항은 제한으로 해석하지 않아야 하지만, 본 발명을 다양하게 사용하기 위하여 당업자의 교시를 위한 대표적인 기준으로서 해석되어야 한다.

본원에서 문헌의 인용은 본원에 인용된 임의의 문헌이 적절한 종래 기술이라는 것의 인정 또는 인용된 문헌이 본원의 청구범위의 특허성에 대한 재료로 간주된다는 것의 인정을 의도하지 않는다.

본 명세서 및 청구범위를 통하여 하기 용어는 문맥이 명백하게 달리 명시하지 않는다면 본원에 명백하게 관련된 의미를 취한다. 본원에 사용된 바와 같은 어구 "하나의 실시양태에서" 및 "몇몇 실시양태에서"는 그러할 수도 있기는 하나 동일한 실시양태(들)를 반드시 지칭하지는 않는다. 더욱이, 본원에 사용된 바와 같은 어구 "또 다른 실시양태에서" 및 "몇몇 기타 실시양태에서"는 그러할 수도 있기는 하나 상이한 실시양태를 반드시 지칭하지는 않는다. 그래서, 하기 기재되는 바와 같이, 본 발명의 각종 실시양태는 본 발명의 범주 또는 정신으로부터 벗어남이 없이 용이하게 조합될 수 있다.

게다가, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 포괄적인 "또는" 작용어이며, 문맥이 달리 명백하게 명시하지 않는다면 용어 "및/또는"과 균등이다. 용어 "~에 기초하는"은 배타적이지 않으며, 문맥이 달리 명백하게 명시하지 않는다면 기재되지 않은 추가의 요인을 허용한다. 게다가, 명세서 전체에서 단수형의 의미는 복수형을 포함한다.

달리 명시하지 않는다면, 본원에 제시된 모든 퍼센트는 중량/중량이다.

본 발명의 측면은 갈락토스(또는 헤테로글리코시드)의 아노머 탄소 상의 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)- 및/또는 아미노산을 포함하는 적어도 2개의 원자의 A-M 스페이서에 결합된 갈락토스(또는 헤테로글리코시드) 코어의 단당류, 이당류 및 올리고당류의 조성물에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, A-M 스페이서는 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 카르보히드라지드 -C(=O)-NH-NH-, 술포노히드라지드 -S(=O)2-NH-NH- , 포스폰 디히드라지드 -P(=O)(-NH-NH2)(NH-NH-) 스페이서 또는 상기의 임의의 조합을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, "AM" 함유 분자는 화합물이 탄수화물을 인지하는 것으로 공지된 렉틴과의 특이성 상호작용에 대한 화학적, 물리적 및 알로스테릭 특징을 유지하면서 대사적 활성을 갖게 한다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토스 코어에 첨가된 특이성 방향족 치환은 렉틴의 탄수화물-인지-도메인(CRD)을 포함하는 아미노산 잔기(예, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 글루탐산 등)와의 그의 상호작용을 향상시켜 "아미드" 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 구조의 친화성을 추가로 향상시켜 회합 및 결합 특이성을 강화시킨다.

갈렉틴

갈렉틴(또한 갈랍틴 또는 S-렉틴으로 공지됨)은 베타-갈락토시드를 결합시키는 렉틴의 패밀리이다. 일반명으로서 갈렉틴은 동물 렉틴의 패밀리에 대하여 1994년 제안되었다((Barondes, S. H., et al.: Galectins: a family of animal beta-galactoside-binding lectins. Cell 76, 597-598, 1994). 그러한 패밀리는 베타-갈락토시드에 대한 친화성을 갖는 적어도 하나의 특징적인 탄수화물 인지 도메인(CRD)을 가지며, 특정한 서열 요소를 공유하는 것으로 정의된다. 추가의 구조적 특징은 갈렉틴을 (1) 단일 CRD를 갖는 갈렉틴, (2) 링커 펩티드에 의하여 연결된 2개의 CRD를 갖는 갈렉틴 및 (3) 상이한 유형의 N-말단 도메인에 연결된 1개의 CRD를 갖는 하나의 구성원(갈렉틴-3)을 갖는 기를 포함한 3개의 하위군으로 나눈다. 갈렉틴 탄수화물 인지 도메인은 약 135개의 아미노산의 베타-샌드위치이다. 2개의 시트는 살짝 굽어 있으며, 6개의 가닥은 S면으로 지칭되는 오목면을 형성하며, 5개의 가닥은 F면으로 지칭되는 복록면을 형성한다. 오목면은 탄수화물이 결합되어 있는 홈을 형성한다(Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F (2004). "Introduction to Galectins". Glycoconj. J. 19 (7-9): 433-40).

발생, 분화, 형태발생, 종양 전이, 아폽토시스, RNA 스플라이싱 및 기타 다수를 포함한 각종 생물학적 현상은 갈렉틴과 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다.

일반적으로, 탄수화물 도메인은 당단백질과 회합된 갈락토스 함유 글리칸 잔기에 결합된다. 갈렉틴은 기타 유기 화합물, 예컨대 락토스[(β-D-갈락토시도)-D-글루코스], N-아세틸-락토사민, 폴리-N-아세틸락토사민, 갈락토만난 또는 펙틴의 분절에 부착된 갈락토스 잔기에 대한 친화성을 나타낸다. 그러나, 갈락토스 그 자체는 갈렉틴에 결합되지 않는다는 점에 유의하여야 한다.

펙틴 및 개질 펙틴과 같은 식물성 다당류는 아마도 동물 세포의 사례에서의 당단백질보다는 복합 탄수화물의 사례에서 거대분자의 문맥에서 제시되는 갈락토스 잔기를 함유하는 것에 기초하여 갈렉틴 단백질에 결합되는 것으로 밝혀졌다.

적어도 15 종의 포유동물 갈렉틴 단백질은 1개 또는 2개의 탄수화물 도메인을 동시에 갖는 것으로 확인되었다.

갈렉틴 단백질은 다수의 기능을 할당하는 세포내 공간에서 발견되며, 이들은 또한 상이한 기능을 갖는 세포외 공간으로 분바된다. 세포외 공간에서, 갈렉틴 단백질은 기능을 조정할 수 있는 당단백질 사이의 상호작용 또는 통합 막 당단백질 수용체의 사례에서 세포 신호의 변경을 촉진하는 것을 포함한 갈락토스 함유 당단백질과의 그의 상호작용에 의하여 조정되는 복수의 기능을 가질 수 있다(Sato et al., "Galectins as danger signals in host-pathogen and host-tumor interactions: new members of the growing group of "Alarmins." In "Galectins," (Klyosov, et al., eds.), John Wiley and Sons, 115-145, 2008, Liu et al., "Galectins in acute and chronic inflammation," Ann. N.Y . Acad . Sci. 1253: 80-91, 2012). 세포외 공간에서의 갈렉틴 단백질은 세포-세포 및 세포 기질 상호작용을 추가로 촉진할 수 있다(Wang et al., "Nuclear and cytoplasmic localization of Galectin-1 and Galectin-3 and their roles in pre-mRNA splicing." In "Galectins" (Klyosov et al eds.), John Wiley and Sons, 87-95, 2008). 세포내 공간과 관련하여, 세포내 소포 트래피킹은 당단백질과의 상호작용과 관련되어 있는 것으로 보이기는 하나, 갈렉틴 기능은 단백질-단백질 상호작용과 더 많이 관련되어 있는 것으로 보인다.

갈렉틴은 동종이합체화를 촉진하는 도메인을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그래서, 갈렉틴은 당단백질 사이의 "분자 접착제"로서 작용할 수 있다. 갈렉틴은 핵 및 세포질을 포함한 복수의 세포성 구획에서 발견되며, 이들이 세포 표면 및 세포외 기질 당단백질과 상호작용하는 세포외 공간으로 분비된다. 분자 상호작용의 기전은 국소화에 의존할 수 있다. 갈렉틴은 세포외 공간에서 당단백질과 상호작용할 수 있는 한편, 세포내 공간에서의 갈렉틴과 기타 단백질의 상호작용은 일반적으로 단백질 도메인을 경유하여 발생한다. 세포외 공간 내에서, 세포 표면 수용체의 회합은 수용체 신호 또는 리간드와 상호작용하는 능력을 증가 또는 감소시킬 수 있다.

갈렉틴 단백질은 염증, 섬유증, 자가면역 및 신생물과 관련된 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 동물 및 사람 질환 상태에서 크게 증가된다. 갈렉틴은 하기 기재된 바와 같이 질환 발병기전에 직접 연루되어 왔다. 예를 들면, 갈렉틴에 의존할 수 있는 질환 상태는 급성 및 만성 염증, 전신 인슐린 내성과 같은 대사 질환, 알러지 질환, 천식, 피부염, 자가면역 질환, 염증성 및 퇴행성 관절염, 면역 매개된 신경 질환, 복수의 기관(간, 폐, 신장, 췌장 및 심장을 포함하나 이에 제한되지 않음)의 섬유증, 염증성 장 질환, 죽상경화증, 심부전, 안 염증 질환, 각종 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

질환 상태 이외에, 갈렉틴은 접종에 대한 면역 세포, 외인성 병원체 및 암 세포의 반응의 조정에서 중요한 조절 분자이다.

당업자는 갈렉틴에 결합되며 및/또는 당단백질에 대한 갈렉틴의 친화성을 변경시키며, 갈렉틴 사이의 이종 또는 동형 상호작용을 감소시키거나 또는 달리 갈렉틴 단백질의 기능, 합성 또는 대사를 변경시키는 화합물은 갈렉틴 의존성 질환에서 중요한 치료적 효과를 가질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

갈렉틴 단백질, 예컨대 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3은 염증, 섬유증 질환 및 신생물에서 크게 증가되는 것으로 밝혀졌다(Ito et al., "Galectin-1 as a potent target for cancer therapy: role in the tumor microenvironment", Cancer Metastasis Rev. PMID: 22706847 (2012), Nangia-Makker et al., Galectin-3 binding and metastasis," Methods Mol . Biol . 878: 251-266, 2012, Canesin et al., Galectin-3 expression is associated with bladder cancer progression and clinical outcome," Tumor Biol. 31: 277-285, 2010, Wanninger et al., "Systemic and hepatic vein Galectin-3 are increased in patients with alcoholic liver cirrhosis and negatively correlate with liver function," Cytokine. 55: 435-40, 2011). 게다가, 실험에 의하면 갈렉틴, 특히 갈렉틴-1(gal-1) 및 갈렉틴-3(갈렉틴-3)은 상기 유형의 질환의 발병기전에 직접 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다(Toussaint et al., "Galectin-1, a gene preferentially expressed at the tumor margin, promotes glioblastoma cell invasion.", Mol . Cancer. 11:32, 2012, Liu et al 2012, Newlaczyl et al., "Galectin-3―a jack-of-all-trades in cancer," Cancer Lett. 313: 123-128, 2011, Banh et al., "Tumor Galectin-1 mediates tumor growth and metastasis through regulation of T-cell apoptosis," Cancer Res. 71: 4423-31, 2011, Lefranc et al., "Galectin-1 mediated biochemical controls of melanoma and glioma aggressive behavior," World J. Biol . Chem. 2: 193-201, 2011, Forsman et al., "Galectin 3 aggravates joint inflammation and destruction in antigen-induced arthritis," Arthritis Reum. 63: 445-454, 2011, de Boer et al., "Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure," Curr . Heart Fail. Rep. 7, 1-8, 2010, Ueland et al., "Galectin-3 in heart failure: high levels are associated with all-cause mortality," Int . J. Cardiol. 150: 361-364, 2011, Ohshima et al., "Galectin 3 and its binding protein in rheumatoid arthritis," Arthritis Rheum. 48: 2788-2795, 2003).

높은 레벨의 혈청 갈렉틴-3은 환자 간호의 중요한 부분을 테스트하는 갈렉틴-3을 사용한 고 위험 환자를 확인하게 하는 몇몇 사람 질환, 예컨대 더욱 공격적인 형태의 심부전과 관련된 것으로 밝혀졌다. 갈렉틴-3 테스트는 환자가 고 위험의 입원 또는 사망인지를 의사가 결정하는데 유용할 수 있다. 예를 들면, BGM 갈렉틴-3® 테스트는 혈청 또는 혈장 중의 갈렉틴-3을 정량적으로 측정하는 시험관내 진단 디바이스이며, 만성 심부전으로 진단받은 환자의 예후를 평가하는데 도움이 되는 임상 평가와 함께 사용될 수 있다. 내인성 단백질 갈렉틴-3의 농도 측정은 심장 재동기화 요법으로 처치된 환자에서 질환 진행 또는 치료적 효능을 예측 또는 모니터링하는데 사용될 수 있다(US 8,672,857 참조).

고 레벨의 혈청 갈렉틴-3은 비만증 및 당뇨병과 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다. 당뇨병은 치유될 수는 있으나, 관리하여 예방될 수 있는 인내가 필요한 질환이다. 이는 세계에서 가장 흔하게 발견되는 대사 증후군 중 하나이다. 진성 당뇨병은 주로 만성 합병증인 중추 신경계 및 말초 신경계와 관련되어 있다. 진성 당뇨병은 신체가 글루코스를 사용할 수 없으며, 혈중에 저장하여 신장, 신경, 심장, 눈을 손상시킬 수 있는 당뇨병의 가장 흔하게 보이는 대사 증후군 및 기타 합병증이다.

인슐린 내성

인슐린 내성은 진성 당뇨병(T2DM)으로 인한 합병증을 갖는 환자의 특징적인 특성이며, 대사 증후군(MetS)에서 결정적인 임상적 특성 중 하나이다. MetS는 미국에서 전체 성인(>20세 이상)의 20% 초과 또는 약 5천만명의 미국인에게 영향을 미치는 것으로 추정되는 다수의 생화학적 및 대사 질환이다. 비만증의 확산이 역전의 징후를 나타내지 않으므로, 그러한 수치는 미래에는 급격하게 상승될 것이다.

제2형 당뇨병의 핵심 특성인 인슐린 내성은 이중성 당뇨병으로 임상적으로 지정된 제1형 당뇨병을 갖는 사람에게서 발생될 수 있다. 이중성 당뇨병을 갖는 사람은 항상 제1형 당뇨병이 있지만, 인슐린 내성의 합병증도 갖는다. 인슐린 내성이 발생되는 가장 흔한 원인은 비만증이지만, 제1형 당뇨병은 그 자체가 비만증에 의한 것은 아니다.

제1형 당뇨병을 갖는 사람은 그 외의 사람만큼 비만해지며, 인슐린 내성을 겪을 수 있다.

인슐린은 세포로의 영양분 수송 자극, 각종 효소 활성의 조절 및 에너지 항상성의 조절을 포함한 다양한 기능을 갖는 호르몬이다. 그러한 기능은 간, 지방 조직 및 근육에서 세포내 신호 경로를 통한 글루코스 대사를 포함한다. 간에서, 인슐린 내성은 증가된 간 글루코스 생성을 초래한다. 지방 조직에서, 항지방분해를 초래하는 리파제 활성에 영향을 미치는 인슐린 내성은 지방세포로부터 유리 지방산을 유출시키며, 순환중인 유리 지방산을 증가시킨다.

최근 연구는 갈렉틴-3 혈장 레벨이 사람 및 동물 비만증 모델에서 크게 증가된 것으로 나타났다.

비만증에서, 대식세포 및 기타 면역 세포는 인슐린 표적 조직으로 동원되며, 만성 염증 상태 및 인슐린 내성을 촉진하는 것으로 보고되었다. 주로 대식세포에 의하여 분비되는 것으로 공지된 갈렉틴-3은 그러한 염증 과정에서 핵심적인 역할을 하여 염증과 관련되어 인슐린 민감도를 감소시킬 수 있다.

인슐린 수용체는 결합된 인슐린에 의하여 활성화되는 경막 단백질인 IGF-I, IGF-II이며, 티로신 키나제 수용체의 유형에 속한다. 인슐린 수용체는 글루코스 항상성의 조절에서 핵심적인 역할을 하며, 기능이상 또는 대사 장애시 당뇨병을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 임상적 소견을 초래할 수 있다. 인슐린 수용체는 단일 유전자 INSR에 의하여 코딩되며, 전사 중에 IR-A 또는 IR-B 이소형을 초래할 수 있다. 그러한 이소형의 후번역은 조합되어 최종 활성 ~320 kDa 경막 인슐린 수용체를 형성하는 단백질분해에 의하여 분해되는 α 및 β 서브유닛을 형성한다.

인슐린 수용체 및 인슐린 상호작용은 유전자 발현을 매개하며, 또한 세포 성장 및 분화를 제어하는 PI3K-AKT 경로에 영향을 미치는 제2의 경로인 Ras-미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAPK)에 대한 체크포인트이다. 인슐린 수용체 기질(IRS)은 4종의 뚜렷한 패밀리 구성원을 포함하는 가장 흔한 중간체인 IRS1-4이다. 인슐린 신호에서의 결함은 통상적으로 인슐린 수용체 기질-1(IRS1)에 관여한다. 인슐린 수용체의 활성화는 신호 전달을 개시하는 IRS1의 티로신 인산화를 증가시킨다. 그러나, 세린 307을 인산화시킬 때 신호가 감소된다. 시토킨 신호의 억제인자(Socs)를 포함한 IR 또는 IRS1의 추가적인 염증 관련된 음성 조절체는 유비퀴틴화를 촉진할 수 있으며, 여기서 작은 단백질인 유비퀴틴은 또 다른 표적화된 단백질에 부착되어 그의 기능 및 후속 분해, 예를 들면 IRS 불활성화를 변경시킨다.

본 발명의 몇몇 측면은 인슐린 내성을 치료하기 위한 갈렉틴-3을 억제하는 화합물 및 화합물의 용도에 관한 것이다.

갈렉틴 억제제

갈렉틴-1 및/또는 갈렉틴-3에 결합될 수 있는 천연 올리고당류 리간드, 예를 들면 구아 껌으로부터 유도된 펙틴 및 갈락토만난의 변형된 형태가 기재되어 있다(WO 2013040316, US 20110294755, WO 2015138438 참조). 락토스, N-아세틸락토사민(LacNAc) 및 티오락토스와 같은 합성 디갈락토시드는 폐 섬유증 및 기타 섬유증 질환에 대하여 효과적이다(WO 2014067986 A1).

다수의 갈렉틴의 탄수화물 인지 도메인(CRD)의 고 해상 3D 구조의 단백질 결정학 및 이용 가능성에서의 진보는 갈락토스 또는 락토스보다 더 큰 친화도를 갖는 CRD에 대한 향상된 친화도를 갖는 다수의 유도체를 생성하였다(WO 2014067986 A). 그러한 화합물은 사람 특발성 폐 섬유증(IPF)을 모사하는 것으로 여겨지는 폐 섬유증의 동물 모델의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 3-플루오로페닐-2,3-트리아졸 기로 치환된 티오디갈락토피라노실(TD-139)은 갈렉틴 3에 결합되어 폐 섬유증의 마우스 모델에서 효과적인 것으로 보고되었다. 화합물은 기관내 점적주입 또는 분무기를 사용한 폐 투여를 필요로 한다(US8703720, US7700763, US7638623 US7230096 참조).

본 발명의 측면은 갈렉틴 단백질의 천연 리간드를 모사하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈렉틴-3의 천연 리간드를 모사한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈렉틴-1의 천연 리간드를 모사한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈렉틴-8의 천연 리간드를 모사한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈렉틴-9의 천연 리간드를 모사한다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토스 상의 아노머 탄소에 결합된 갈락토스-AM 코어로 이루어지며, 분자의 나머지에 링커로서 작용하는 단량체, 이합체 또는 올리고머 구조를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토스-AM 코어는 갈렉틴-3의 고 해상 3D 구조에서 갈렉틴 CRD(도 1a, 1b에 도시한 바와 같음)를 결합시키는 기타 당류/아미노산/산/기에 결합될 수 있으며, 함께 CRD에 대한 화합물의 친화도를 향상시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토스-AM 코어는 갈렉틴 CRD의 "부위 B"에서 결합되는 기타 당류/아미노산/산/기에 결합될 수 있으며(도 1a, 1b 및 도 2의 갈렉틴-3의 고 해상 3D 구조에서 도시된 바와 같음), 함께 CRD에 대한 화합물의 친화도를 향상시킬 수 있다.

몇몇 측면에 의하면, 화합물은 부위 A 및/또는 부위 C와 상호작용하여 CRD와의 회합을 추가로 개선시키며, 갈렉틴 의존성 병리학에 표적화하는 치료제로서 그의 가능성을 향상시키는 치환을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 치환기는 본원에 기재된 바와 같이 인-실리코 분석(컴퓨터 보조된 분자 모델링)을 통하여 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 치환기는 관심의 갈렉틴 단백질을 사용한 결합 검정을 사용하여 추가로 스크리닝될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 활성화된 배양된 대식세포의 갈렉틴-3 결합 검정 및/또는 시험관내 염증 및 섬유증 모델을 사용하여 스크리닝될 수 있다(Macrophage polarization minireview, AbD Serotec 참조).

몇몇 측면에 의하면, 화합물은 코어 갈락토스-AM의 하나 이상의 특이성 치환을 포함한다. 예를 들면, 코어 갈락토스-AM은 CRD 내에 위치하는 잔기와 상호작용하는 특이성 치환기로 치환될 수 있다. 그러한 치환기는 화합물의 회합 및 잠재적 효력뿐 아니라, '약물능력' 특징을 크게 증가시킬 수 있다(도 3a, 3b)

갈락토시드-AM 화합물

대부분의 "아미드" 및 "술폰" 화합물, 유기 및 무기물은 식이로부터 쉽게 흡수되어 대사의 주요 장기인 간으로 수송된다. "아미드" 화합물의 일반 대사는 산화환원 활성 "아미드" 화합물, 메틸아미드의 전구체 및 아미노산과의 접합인 화학적 성질에 의존하는 3가지 주요 경로를 따른다.

AM 스페이서

본 발명의 측면은 피라노실 및/또는 푸라노실의 아노머 탄소 상의 ""A-M" 스페이서에 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 갈락토스 구조를 포함하는 화합물에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, A-M은 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 히드라지드 -N(-H)-N(-H)-, 아미노산 또는 그의 조합을 포함하는 적어도 2개의 원자의 스페이서를 나타낸다.

특정 이론으로 제한하지는 않지만, A-M은 더 큰 회전 자유도 및 길이를 지녀서 갈렉틴 CRD 에피토프 및 그 주변의 아미노산 부위로의 더 근접하며 더 단단한 상호작용을 제공하는 적어도 2개의 원자의 스페이서를 나타낸다. 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 카르보히드라지드 -C(=O)-NH-NH-, 술포노히드라지드 -S(=O)2-NH-NH- 및 포스폰 디히드라지드 -P(=O)(-NH-NH2)(NH-NH-)와 같은 스페이서는 갈렉틴과의 상호작용을 증가시킨다.

본 발명의 측면은 피라노실 및/또는 푸라노실의 아노머 탄소 상에서 "아미드" 또는 "술폰" 타입 구조에 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 갈락토스 구조를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 아미드 결합은 C-N 결합(R-C(O)-NH-R)을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 아미드 결합은 술폰아미드 결합일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 술폰 결합은 화학식 R-S(=O)₂-R'를 가질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 아미드 결합은 C-N 결합(R-C(O)-NH-R)을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 아미드 결합은 N-SO2(술폰아미드 결합) 또는 R-N-S(=O)₂-R'일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, C-SO2(술폰 결합)은 화학식 R-C-S(=O)₂-R'을 가질 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 특정한 방향족 치환은 갈락토스 코어 또는 헤테로글리코시드 코어에 추가하여 "아미드" 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 구조의 친화도를 추가로 향상시킬 수 있다. 그러한 방향족 치환은 렉틴의 탄수화물-인지-도메인 (CRD)을 포함하는 아미노산 잔기(예, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 글루탐산 등)를 갖는 화합물의 상호작용을 향상시켜 회합 및 결합 특이성을 강화시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토스 또는 헤테로글리코시드의 아노머 탄소 상의 "아미드" 또는 "술폰" 원자에 결합된 갈락토스 또는 헤테로글리코시드 코어의 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 2개의 갈락토시드가 하나 이상의 "아미드" 및/또는 "술폰" 결합에 의하여 결합되는 대칭 디갈락토시드이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 2개의 갈락토시드가 하나 이상의 술폰아미드 결합에 의하여 결합된 대칭 디갈락토시드이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토시드가 하나 이상의 "아미드" 결합에 의하여 결합되며, "아미드"가 갈락토스의 아노머 탄소에 결합된 대칭 디갈락토시드이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 2개의 갈락토시드가 하나 이상의 "아미드" 결합 및 하나 이상의 술폰 결합에 의하여 결합되며, "아미드"가 갈락토스의 아노머 탄소에 결합된 대칭 디갈락토시드이다. 기타 실시양태에서, 화합물은 비대칭 디갈락토시드일 수 있다. 예를 들면, 화합물은 갈락토스 코어 상에 상이한 방향족 또는 지방족 치환을 가질 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 단일 갈락토시드가 갈락토스의 아노머 탄소 상에 하나 이상의 "아미드" 또는 "술폰"을 갖는 비대칭 갈락토시드이다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토시드는 갈락토스의 아노머 탄소에 결합된 하나 이상의 "아미드" 및 "아미드"에 결합된 하나 이상의 황을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토스 코어 상에 상이한 방향족 또는 지방족 치환을 가질 수 있다.

특정 이론으로 제한하지는 않지만, AM 연결을 함유하는 화합물은 탄수화물을 인지하는 것으로 공지된 렉틴 또는 갈렉틴과의 특정한 상호작용에 대한 화학적, 물리적 및 알로스테릭 특징을 유지하면서 화합물이 대사적으로 안정하게 되는 것으로 여겨진다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 갈락토스의 디갈락토시드 또는 올리고당류는 O-글리코시드 결합을 갖는 화합물보다 대사적으로 더 안정하며, 대부분의 갈라코시다제 소화에 대한 내성을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 갈락토스의 디갈락토시드 또는 올리고당류는 S-글리코시드 결합을 갖는 화합물보다 대사적으로더 안정하다.

본 발명의 측면은 갈락토시드 구조에 기초하여 또 다른 갈락토스, 히드록실 시클로헥산, 방향족 모이어티, 알킬, 아릴, 아민 또는 아미드 기로의 "아미드" 타입 가교[AM]를 갖는 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬 기"는 1 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들면 1 내지 7개의 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 기는 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함하는 사이클을 형성할 수 있다. 그래서, 알킬은 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 1-메틸시클로프로필을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐 기"는 2 내지 12개, 예를 들면 2 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 알케닐 기는 적어도 하나의 이중 결합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐 기는 임의의 비닐, 알릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 2,2-디메틸에테닐, 2,2-디메틸프로프-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 2,3-디메틸부트-1-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 프로프-1,2-디에닐, 4-메틸헥스-1-에닐, 시클로프로프-1-에닐 기 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시 기"는 1-12개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있는 알콕시 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 7개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그래서, 용어 "알콕시 기"는 메톡시 기, 에톡시 기, 프로폭시 기, 이소프로폭시 기, n-부톡시 기, sec-부톡시 기, tert-부톡시 기, 펜톡시 기, 이소펜톡시 기, 3-메틸부톡시 기, 2,2-디메틸프로폭시 기, n-헥속시 기, 2-메틸펜톡시 기, 2,2-디메틸부톡시 기, 2,3-디메틸부톡시 기, n-헵톡시 기, 2-메틸헥속시 기, 2,2-디메틸펜톡시 기, 2,3-디메틸펜톡시 기, 시클로프로폭시 기, 시클로부톡시 기, 시클로펜틸옥시 기, 시클로헥실옥시 기, 시클로헵틸옥시 기, 및 1-메틸시클로프로필옥시 기를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴 기"는 4 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 상기 아릴 기는 페닐 기 또는 나프틸 기일 수 있다. 전술한 기는 유기 화학 분야에서 임의의 기타 공지된 치환기로 자연적으로 치환될 수 있다. 기는 또한 2개 이상의 상기 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 니트로, 술포, 아미노, 히드록시 및 카르보닐 기이다. 할로겐 치환기는 브로모, 플루오로, 요오도 및 클로로일 수 있다. 알킬 기는 상기 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐은 상기 정의된 바와 같이 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시는 하기 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 불포화 탄소 원자를 함유할 수 있다. 치환기의 조합, 예컨대 트리플루오로메틸이 존재할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴 기"는 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유하며, 고리의 적어도 하나의 원자는 탄소가 아닌 헤테로원자인 임의의 아릴 기를 포함하는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 피리딘 또는 인돌 기일 수 있다.

전술한 기는 유기 화학 분야에서 임의의 기타 공지의 치환기로 치환될 수 있다. 기는 또한 치환기 중 2개 이상으로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 할로겐, 알콕시, 니트로, 술포, 아미노, 히드록시 및 카르보닐 기이다. 할로겐 치환기는 브로모, 플루오로, 요오도 및 클로로일 수 있다. 알킬 기는 상기 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐은 상기 정의된 바와 같이 2 내지 7개의 탄소 원자, 예를 들면 2 내지 4개를 함유한다. 알콕시는 하기 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자, 예를 들면 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 불포화 탄소 원자를 함유할 수 있다.

치환기의 예는

a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기일 수 있으며,

b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기,

e) 당류; 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기이다.

여기서 NRx는 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시 기"는 1-7개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있는 알콕시 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시 기는 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있는 1-4개의 탄소 원자를 함유한다. 그래서, 용어 "알콕시 기"는 메톡시 기, 에톡시 기, 프로폭시 기, 이소프로폭시 기, n-부톡시 기, sec-부톡시 기, tert-부톡시 기, 펜톡시 기, 이소펜톡시 기, 3-메틸부톡시 기, 2,2-디메틸프로폭시 기, n-헥속시 기, 2-메틸펜톡시 기, 2,2-디메틸부톡시 기, 2,3-디메틸부톡시 기, n-헵톡시 기, 2-메틸헥속시 기, 2,2-디메틸펜톡시 기, 2,3-디메틸펜톡시 기, 시클로프로폭시 기, 시클로부톡시 기, 시클로펜틸옥시 기, 시클로헥실옥시 기, 시클로헵틸옥시 기 및 1-메틸시클로프로필옥시 기를 포함한다.

단량체 화합물

몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하기 화학식 1을 갖는다:

화학식 1

상기 식에서,

A-M은 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 아미노산, 히드라지드 -N(-H)-N(-H)- 또는 그의 조합을 포함하는 적어도 2개의 원자의 스페이서를 나타내며,

A는 NRa, CRb 및 PRc로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Rd는 H, CH3 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

B는 OH, NH2, NHAc 또는 NH-알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 18개의 탄소를 포함하며,

W는 O, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

몇몇 실시양태에서, 화합물은 AM-R1이 예를 들면 N'-메틸아미드-3,4-디플루오로벤젠이며, Y-R1은 트리아졸-3-플루오로벤젠인 화학식 (1)을 갖는다:

이합체 화합물

몇몇 실시양태에서, 화합물은 이합체-폴리히드록실화-시클로알칸 화합물이다.

몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하기 화학식 (2)를 갖는다:

상기 식에서,

A-M은 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 히드라지드 -N(-H)-N(-H)- 또는 그의 조합을 포함하는 적어도 2개의 원자의 스페이서를 나타내며,

A는 NRa, CRb 및 PRc로 이루어진 군으로부터 선택되며,

M은 NRa, CRb, PRc, ORd, SRe, 아미노산 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Rd는 H, CH3 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

B는 OH, NH2, NHAc 또는 1 내지 18개의 탄소의 NH-알킬이며,

W는 O, S, CH2, NH 또는 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

X는 O, N, S, CH2, NH 및 PO2로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Y 및 Z는 O, S, C, NH, CH2, Se, S, P, 아미노산, 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,

d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기,

e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기 중 하나이다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

상기 식에서,

A-M은 아미드, 술페이트, 술폰아미드, 탄소 에스테르이며 및/또는 AM-벤젠-AM 구조와 같은 아릴 유도체(실시예 14, 반응식 6)를 포함하며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Y 및 Z는 O, S, C, NH, CH2, NR, Se 또는 아미노산으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄(Rx)는 CO, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소, 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:

e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기.

Rx는 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬 기"는 1-7개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있는 알킬 기에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬 기에서의 탄소 원자는 직쇄 또는 분지쇄를 형성할 수 있다. 상기 알킬 기에서 탄소 원자는 또한 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 사이클을 형성할 수 있다. 그래서, 본원에 사용된 용어 "알킬 기"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 1-메틸시클로프로필을 포함한다.

특정 이론으로 제한하지는 않지만, 본원에 기재된 갈락토스-아미드 또는 술폰계 링커 화합물은 그의 구조가 덜 가수분해(대사) 및 산화되는 경향이 있어서 향상된 안정성을 가지며, 예를 들면 치환이 없는 방향족 고리, 탄소-산소계, 탄소-질소계 등이다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 피라노실 및/또는 푸라노실의 아노머 탄소 상의 "아미드" 또는 "술폰" 타입 구조에 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 갈락토스 구조를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 아미드 결합은 C-N 결합(R-C(O)-NH-R)을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 아미드 결합은 N-SO2(술폰아미드 결합)일 수 있으며, 화학식 R-N-S(=O)₂-R'를 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, C-S(O2)-C(술폰 결합)는 화학식 R-C-S(=O)₂-R'를 가질 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 특정한 방향족 치환은 갈락토스 코어 또는 헤테로글리코시드 코어에 추가되어 "아미드" 결합된 피라노실 및/또는 푸라노실 구조의 친화도를 추가로 향상시킬 수 있다. 그러한 방향족 치환은 렉틴의 탄수화물-인지-도메인(CRD)을 포함하는 아미노산 잔기(예, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 글루탐산 등)를 갖는 화합물의 상호작용을 향상시켜서 회합 및 결합 특이성을 강화시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 2개의 갈락토시드 또는 갈락토스 및 탄수화물(글루코스와 같은)이 하나 이상의 "아미드" 및/또는 "술폰" 결합에 의하여 결합된 대칭 디갈락토시드이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 2개의 갈락토시드가 하나 이상의 "아미드" 또는 "술폰" 결합에 의하여 결합되는 대칭 디갈락토시드이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 2개의 갈락토시드가 하나 이상의 "아미드" 결합에 의하여 결합되며, "아미드"가 갈락토스의 아노머 탄소에 결합되는 대칭 디갈락토시드이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 2개의 갈락토시드가 하나 이상의 "아미드" 결합 및 하나 이상의 술폰 결합에 의하여 결합되며, "아미드"가 갈락토스의 아노머 탄소에 결합된 대칭 디갈락토시드이다. 기타 실시양태에서, 화합물은 비대칭 디갈락토시드일 수 있다. 예를 들면, 화합물은 갈락토스 코어 상에 상이한 방향족 또는 지방족 치환을 가질 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 단일 갈락토시드가 갈락토스의 아노머 탄소 상에 하나 이상의 "아미드" 또는 "술폰"을 갖는 비대칭 갈락토시드이다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토시드는 갈락토스의 아노머 탄소에 결합된 하나 이상의 "아미드" 및 "아미드"에 결합된 하나 이상의 황을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토스 코어 상에서 상이한 방향족 또는 지방족 치환을 가질 수 있다.

특정 이론으로 제한하지는 않지만, AM 연결을 함유하는 화합물은 화합물이 탄수화물을 인식하는 것으로 공지된 렉틴 또는 갈렉틴과의 특이성 상호작용에 대한 화학적, 물리적 및 알로스테릭 특징을 유지하면서 대사적으로 안정하게 하는 것으로 여겨진다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 갈락토스의 디갈락토시드 또는 올리고당류는 O-글리코시드 결합을 갖는 화합물보다 대사적으로 더 안정하며, 대부분의 갈라코시다제 소화에 대하여 내성을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 갈락토스의 디갈락토시드 또는 올리고당류는 단일 O 또는 S-글리코시드 결합을 갖는 화합물보다 대사적으로 더 안정하다.

본 발명의 측면은 또 다른 갈락토스, 히드록실 시클로헥산, 방향족 모이어티, 알킬, 아릴, 아민 또는 아미드 기로의 "아미드" 가교[AM]를 갖는 갈락토시드 구조에 기초한 화합물에 관한 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬 기"는 1 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들면 1 내지 7개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 기는 또한 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함하는 사이클을 형성할 수 있다. 그래서, 알킬은 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 1-메틸시클로프로필을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시 기"는 1-12개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있는 알콕시 기에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 7개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그래서, 용어 "알콕시 기"는 메톡시 기, 에톡시 기, 프로폭시 기, 이소프로폭시 기, n-부톡시 기, sec-부톡시 기, tert-부톡시 기, 펜톡시 기, 이소펜톡시 기, 3-메틸부톡시 기, 2,2-디메틸프로폭시 기, n-헥속시 기, 2-메틸펜톡시 기, 2,2-디메틸부톡시 기, 2,3-디메틸부톡시 기, n-헵톡시 기, 2-메틸헥속시 기, 2,2-디메틸펜톡시 기, 2,3-디메틸펜톡시 기, 시클로프로폭시 기, 시클로부톡시 기, 시클로펜틸옥시 기, 시클로헥실옥시 기, 시클로헵틸옥시 기 및 1-메틸시클로프로필옥시 기를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴 기"는 4 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 상기 아릴 기는 페닐 기 또는 나프틸 기일 수 있다. 전술한 기는 유기 화학 분야에서 임의의 기타 공지된 치환기로 자연적으로 치환될 수 있다. 그러한 기는 또한 상기 치환기 중 2개 이상으로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 니트로, 술포, 아미노, 히드록시 및 카르보닐 기이다. 할로겐 치환기는 브로모, 플루오로, 요오도 및 클로로일 수 있다. 알킬 기는 상기 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐은 상기 정의된 바와 같이 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시는 하기 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 불포화 탄소 원자를 함유할 수 있다. 치환기의 조합, 예컨대 트리플루오로메틸이 존재할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴 기"는 4 내지 18개의 탄소 원자를 포함하며, 고리의 적어도 하나의 원자는 탄소가 아닌 헤테로원자인 임의의 아릴 기를 포함하는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 피리딘 또는 인돌 기일 수 있다.

전술한 기는 유기 화학 분야에서 임의의 기타 공지된 치환기로 치환될 수 있다. 그러한 기는 또한 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 할로겐, 알콕시, 니트로, 술포, 아미노, 히드록시 및 카르보닐 기이다. 할로겐 치환기는 브로모, 플루오로, 요오도 및 클로로일 수 있다. 알킬 기는 상기 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐은 상기 정의된 바와 같이 2 내지 7개, 예를 들면 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시는 하기 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자, 예를 들면 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 불포화 탄소 원자를 함유할 수 있다:

a) 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기; 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기일 수 있다.

e) 당류; 치환된 당류; D-갈락토스; 치환된 D-갈락토스; C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스; 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기.

여기서 NR5는 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시 기"는 1-7개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있는 알콕시 기에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그래서, 용어 "알콕시 기"는 메톡시 기, 에톡시 기, 프로폭시 기, 이소프로폭시 기, n-부톡시 기, sec-부톡시 기, tert-부톡시 기, 펜톡시 기, 이소펜톡시 기, 3-메틸부톡시 기, 2,2-디메틸프로폭시 기, n-헥속시 기, 2-메틸펜톡시 기, 2,2-디메틸부톡시 기, 2,3-디메틸부톡시 기, n-헵톡시 기, 2-메틸헥속시 기, 2,2-디메틸펜톡시 기, 2,3-디메틸펜톡시 기, 시클로프로폭시 기, 시클로부톡시 기, 시클로펜틸옥시 기, 시클로헥실옥시 기, 시클로헵틸옥시 기 및 1-메틸시클로프로필옥시 기를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 이합체 또는 삼합체 폴리히드록실화-시클로알칸 화합물이다.

본 발명의 측면은 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

X는 NH, NCH3, SO2, CH2, CHOH 또는 CHCH3로부터 선택된 연결에서의 첫번째 원자이며,

Z는 O, S, NH, NCH3, SO2, CH2, CHOH 또는 CHCH3로부터 독립적으로 선택되며,

"A-M"은 치환 R₂ 및 R₃으로의 아미드 타입 연결, 예를 들면 아미드, N'-메틸아미드, 술폰아미드, 카르보술폰 또는 아세토히드라지드 연결을 나타내며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

Y는 O, S, C, NH, CH2, Se 및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 H, CO, SO2, SO, PO2, PO, CH, 갈락토스, 탄수화물 및/또는 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 측면은 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

X는 O, N, S, CH2 또는 NH이며,

Z는 독립적으로 하기 기재된 바와 같은 연결 R2와 함께 O, N, S, CH2, NH, Se로 이루어진 연결을 갖는 올리고머 구조일 수 있는 탄수화물로의 연결이며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y는 O, S, C, NH, CH2 및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소 및 50-200 달톤의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 소수성 선형 및 시클릭 탄화수소는 a) 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기 중 하나를 포함할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 화학식 (2)를 가지며, 예를 들면 술폰아미드이며, 여기서 Y-R1은 하기 도시한 바와 같은 트리아졸-3-플루오로벤젠이다:

몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

상기 식에서,

X는 아미드, 술폰 또는 탄소이며 및/또는 AM-벤젠-AM 구조와 같은 아릴 유도체를 포함하며;

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y 및 Z는 O, S, C, NH, CH2, NR, Se, 아미노산 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소, 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:

a) 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 4개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기;

NR5는 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬 기"는 1-7개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있는 알킬 기에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬 기에서의 탄소 원자는 직쇄형 또는 분지쇄형을 형성할 수 있다. 상기 알킬 기에서의 탄소 원자는 또한 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 사이클을 형성할 수 있다. 그래서, 본원에 사용된 용어 "알킬 기"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 1-메틸시클로프로필을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈렉틴-3의 억제제이다. 특정 이론으로 제한하지는 않지만, 본원에 기재된 갈락토스-아미드 또는 황에 기초한 링커 화합물은 그의 구조가 덜 가수분해(대사) 및 산화되는 경향을 가지므로 향상된 안정성을 가지며, 예를 들면 치환이 없는 방향족 고리, 탄소-산소계, 탄소-질소계 등이다.

본 발명의 기타 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성과 부분적으로 관련된 대사 질환의 치료 방법에 관한 것이다:

화학식 (3)

상기 식에서,

X는 S, O 또는 S(O2)이며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

화학식 (4)

상기 식에서,

X는 S, O 또는 S(O2)이며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂ 및 R₃은 CO, O2, SO2, PO2, PO, CH, 수소, 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류; 치환된 당류; D-갈락토스; 치환된 D-갈락토스; C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스; 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (5)

X는 S, O 또는 S(O2)이며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

n≤24이며,

R₁ 및 R₂는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (6)

상기 식에서,

X는 S, O 또는 S(O2)이며,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

n≤24이며,

R₁ 및 R₂는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, n=1이다. 기타 실시양태에서, n=2이며, 기타 실시양태에서, n=3이다.

화학식 (7)

상기 식에서,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (8)

상기 식에서,

W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 적어도 3개의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알콕시로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 적어도 하나의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 적어도 하나의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류; 치환된 당류; D-갈락토스; 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

합성 경로

본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차에 의하여 생성될 수 있다. 통상의 또는 바람직한 공정 조건(예, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력, pH 등)이 제시될 경우, 기타 공정 조건도 또한 달리 명시되지 않는다면 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 최적의 반응 조건은 특정한 반응물, 사용된 용매 및 pH 등에 따라 변경될 수 있으나, 그러한 조건은 당업자에 의하여 통상의 최적화 절차에 의하여 결정될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 실시예 14에 제시되며, 도 4에 도시된 바와 같은 합성 경로를 사용하여 합성하였다.

예를 들면, 화합물 G631(갈락토술폰아미드, GTJC-026)은 실시예 14 반응식 11에 제시된 바와 같이(도 4에 도시된 바와 같이) 생성하였다.

몇몇 실시양태에서, 디-갈락토아미드 화합물은 실시예 14 반응식 6에 제시되고, 도 4에 도시된 바와 같은 합성 경로를 사용하여 합성하였다.

예를 들면, 화합물 G637(아릴아미드 연결을 갖는 디-갈락토아미드, GTJC-013-12)은 실시예 14 반응식 6에 제시되고, 도 4에 도시된 바와 같이 생성하였다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 도 4에 도시된 합성 경로를 사용하여 합성하였다. 예를 들면 화합물 G666은 도 4, 반응식 11에 도시된 바와 같이 생성하였다.

몇몇 실시양태에서, 화합물은 실시예 14에 제시되며, 도 4에 도시된 바와 같이 합성 경로를 사용하여 합성하였다.

약학적 조성물

본 발명의 측면은 약제의 제조를 위하여 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 측면은 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 약학적 허용 가능한 아주반트, 희석제, 부형제 및 담체 중 하나 이상을 포함한다.

용어 "약학적 허용 가능한 담체"는 대상체(예, 환자)에게 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있으며, 그의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며, 화합물의 치료적 양 또는 유효량을 전달하기에 충분한 투여량으로 투여시 비독성인 담체 또는 아주반트를 지칭한다.

"약학적 허용 가능한 담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매체를 지칭한다. 약학적 활성 물질에 대한 상기 매체 및 화합물의 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 바람직하게는, 담체는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 경막외 투여에(예, 주사 또는 주입에 의하여) 적절하다. 투여의 경로에 의존하여, 활성 화합물은 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산의 작용 및 기타 자연 조건으로부터 화합물을 보호하는 물질 중에 코팅될 수 있다.

몇몇 실시양태는 화학식 (1) 또는 화학식 (2)를 갖는 화합물 또는 그러한 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 하기 표 1의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 측면은 본 발명의 화합물 및 임의로 약학적 허용 가능한 첨가제, 예컨대 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 임의로 약학적 허용 가능한 첨가제, 예컨대 담체 또는 부형제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 표 1의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 임의로 약학적 허용 가능한 첨가제, 예컨대 담체 또는 부형제를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물을 약학적 허용 가능한 아주반트, 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함한다. 약학적 조성물은 1 내지 99 중량%의 약학적 허용 가능한 아주반트, 희석제, 부형제 또는 담체 및 1 내지 99 중량%의 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 아주반트, 희석제, 부형제 및/또는 담체는 약학적 허용 가능하며, 즉 약학적 조성물의 화합물 및 기타 성분과 적합하며, 그의 수용체에게 유해하지 않다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 아주반트, 희석제, 부형제 및 담체는 당업자에게 잘 공지되어 있다.

실험실 동물 또는 사람에게의 본 발명의 화합물의 유효 경구 투여량은 위 및 소장을 경유하여 화합물의 흡수를 향상시키는 각종 부형제 및 첨가제와 함께 제제화될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 2종 이상을 포함할 수 있다. 조성물은 또한 관련 질환의 치료를 위하여 당업계의 기타 약제와 함께 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 경구, 정맥내, 국소, 복강내, 코, 협측, 설하 또는 피하 투여를 위하여 또는 기도를 경유하여 예를 들면 에어로졸 또는 공기 부유된 미세 분말의 형태로 투여를 위하여 또는 눈, 안내, 유리체내 또는 각막을 경유한 투여를 위하여 조정될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 예를 들면 정제, 캡슐, 분말, 주사용수, 분무액, 연고, 경피 패취 또는 좌제의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 몇몇 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 임의로 약학적 허용 가능한 첨가제, 예컨대 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

유효 경구 투여량은 유효 비경구 투여량의 10 배 및 100 배 이하일 수 있다.

유효 경구 투여량은 매일, 1회 또는 분할된 투여량으로 또는 1주당 또는 1개월당 2회, 3회로 투여될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 기타 치료제와 함께 동시투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 추가 약제는 본 발명의 화합물과는 별도로, 복수의 투여 섭생의 일부로서(예, 순차적으로, 예를 들면 본 발명의 화합물의 투여와 상이하게 중첩되는 스케쥴로) 투여될 수 있다. 기타 실시양태에서, 그러한 약제는 단일 조성물 중에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부가 될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 그러한 약제는 본 발명의 화합물과 대략 동시에 투여되는 별도의 투여량으로서 제시될 수 있다. 조성물이 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함할 경우, 화합물 및 추가의 약제 둘다는 단일요법 섭생으로 정상적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 레벨로 존재할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 활성제의 투여는 상승작용 효과를 생성한다. 몇몇 실시양태에서, 활성제는 항당뇨병 약물이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상승작용 효과"는 합한 작용이 별도로 각각의 작용의 합보다 더 크도록 본 발명의 2종 이상의 약제의 상관관계된 작용을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 활성제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 측면은 체크포인트 억제제(항-CTLA2, 항-PD1, 항-PDL1)를 포함하나 이에 제한되지 않는 기타 항신생물 약물, 항-OX40을 포함하나 이에 제한되지 않는 기타 면역 조절제 및 복수의 기전의 복수의 기타 항신생물제와 조합하여 신생물 병태를 치료하는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 치료적 유효량의 화합물 또는 조성물은 제한 없이 각종 항염증 약물, 비타민, 기타 약제 및 건강기능식품 약물 또는 보충제 또는 그의 조합의 치료적 유효량과 조합하여 적합하며, 효과적일 수 있다.

치료 방법

본 발명의 몇몇 측면은 갈렉틴의 리간드로의 결합과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 갈렉틴은 갈렉틴-3이다.

본 발명의 몇몇 측면은 갈렉틴의 리간드로의 결합과 관련된 각종 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 그러한 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에서 적어도 하나의 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 높은 레벨의 갈렉틴-3을 갖는 사람이다. 갈렉틴, 예를 들면 갈렉틴-3의 레벨은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 정량화될 수 있다.

본 발명의 몇몇 측면은 조직에서 정상 재생 활성을 회복하도록 그의 수용체(TGFb1-수용체)와의 갈렉틴-3 상호작용의 역전에 의하여 TGFb1(전환 성장 인자 베타 1)의 활성에서의 중단으로 인한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 측면은 세포 성장, 세포 분화, 아폽토시스, 세포 항상성 및 기타 세포 기능을 포함한 성체 및 배아 발생 둘다에서 다수의 세포성 및 병리학적 과정과 관련된 전환 성장 인자 베타 신호 경로와 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 몇몇 측면은 화학식 (1) 또는 화학식 (2), 표 1의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 사람에서 인슐린-수용체 또는 TGFb1-수용체로의 갈렉틴의 결합, 예컨대 갈렉틴-3 결합과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 측면은 제1형 당뇨병과 관련된 전신 인슐린 내성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 측면은 제2형 진성 당뇨병(T2DM)과 관련된 전신 인슐린 내성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 측면은 비만증, 임신성 당뇨병 및 당뇨병전기와 관련된 전신 인슐린 내성의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 인슐린 활성에 대한 세포의 민감도를 복원시킨다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 인슐린 결합 및 세포성 글루코스 섭취 기전을 방해하는 인슐린 수용체와의 갈렉틴-3 상호작용을 억제한다. 본 발명의 측면은 죽상경화성 혈관 질환 및 NAFLD의 발생에 기여하는 골격근 및 간에서 인슐린 내성을 야기하는 증가된 레벨의 유리 지방산 및 트리글리세리드로 인한 경도 염증의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 측면은 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 갖는 여성의 일부 65-70%에 영향을 미치는 비만증, 인슐린 내성 및 대상성 고인슐린혈증과 관련된 PCOS의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 측면은 만성 신장 질환에서 인테그린 및 TGFβ 수용체 경로를 약화시켜 당뇨병성 신증 및 사구체경화증의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 당뇨병에서 인슐린 내성에 의하여 유발된 TGFβ 수용체 신호계의 과발현을 억제하며, 신장 기능에서의 감소를 야기할 수 있으며, 당뇨성 사구체병증의 확립된 병변을 역전시킬 수 있다.

본 발명의 측면은 TGFb1(전환 성장 인자 베타 1)의 활성에서 중단에 의한 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 염증성 질환, 예를 들면 염증성 장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스 또는 궤양성 대장염이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 섬유증, 예를 들면 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 또는 기관의 정상적 기능을 위태롭게 하는 임의의 기관의 섬유증이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 암이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 다발성 경화증이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 심장 질환 또는 심부전이다.

몇몇 실시양태에서, 질환은 대사 질환, 예를 들면 당뇨병이다.

몇몇 실시양태에서, 관련된 질환은 병리학적 혈관신생, 예컨대 눈 혈관신생, 눈 혈관신생과 관련된 질환 또는 병태 및 암이다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 간 섬유증, 염증 및 자가면역 질환, 신생물 병태 또는 암과 함께 또는 이들 없이 비알콜성 지방간염의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물은 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 또는 심장 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 간, 신장, 폐 및 심장을 포함하나 이에 제한되지 않는 기관에서 항섬유증 활성을 향상시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 죽상동맥경화증 및 폐 고혈압을 포함한 맥관계통의 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 심부전, 부정맥 및 요독성 심근병증을 포함한 심장 질환의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 사구체병증 및 간질 신장염을 포함한 신장 질환의 치료에 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 건선 및 공피증을 포함하나 이에 제한되지 않는 염증성, 증식성 및 섬유증 피부 질환의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 측면은 습진, 아토피 피부염 또는 천식을 포함하나 이에 제한되지 않는 알러지 또는 아토피 병태의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 측면은 간, 신장, 폐 및 심장을 포함하나 이에 제한되지 않는 기관에서 항섬유증 활성을 향상시켜 갈렉틴이 적어도 부분적으로 발병기전에 관련된 염증성 및 섬유증 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 측면은 비알콜성 지방간염(NASH)을 치료하는 치료적 활성을 갖는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 기타 측면에서, 본 발명은 비알콜성 지방간염(NASH)과 관련된 병리학 및 질환 활성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 측면은 갈렉틴이 적어도 부분적으로 관절염, 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 천식 및 염증성 장 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 발병기전에 관련되어 있는 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 사용되는 조성물 또는 화합물 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 측면은 갈렉틴에서의 증가에 의하여 촉진된 과정을 억제하여 갈렉틴이 적어도 부분적으로 발병기전에 관련되어 있는 신생물 병태(예, 양성 또는 악성 신생물병)를 치료하는 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 갈렉틴에서의 증가에 의하여 촉진된 과정을 억제하여 갈렉틴이 적어도 부분적으로 발병기전에 관련되어 있는 신생물 병태(예, 양성 또는 악성 신생물병)의 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 종양 세포 성장, 침범, 전이 및 신생혈관증식을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물은 원발성 및 이차 암을 치료하는데 사용될 수 있다.

실시예

실시예 1: 표지된 프로브로의 갈렉틴 결합의 화합물 억제

갈렉틴 3 및 기타 갈렉틴 단백질에 결합되는 형광물질 표지된 프로브가 개발되어 왔으며, 그러한 프로브는 형광 편광을 사용하여 갈렉틴 단백질에 대한 리간드의 결합 친화도를 측정하는 검정(도 5a 및 5b)을 확립하는데 사용되어 왔다(Sorme P, et al., Anal Biochem. 2004 Nov 1;334(1):36-47).

본원에 기재된 화합물은 그러한 검정 포맷(도 5a)을 사용하여 갈렉틴-3뿐 아니라 기타 갈렉틴 단백질에 강력하게 결합되며, 형광물질 표지된 프로브를 고 친화도로 대체하며, IC₅₀(50% 억제에서의 농도)은 약 5 nM 내지 약 40 μM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 5 nM 내지 약 20 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 5 nM 내지 약 100 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 10 nM 내지 약 100 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 50 nM 내지 약 5 μM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 0.5 μM 내지 약 10 μM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 5 μM 내지 약 40 μM이다.

본 발명 하에서 청구된 화합물을 합성하였으며(도 4), 형광 편광 검정에서 억제 활성을 나타냈다(도 7).

실시예 2: FRET 검정을 사용한 갈렉틴 결합의 화합물 억제

FRET 검정(형광 공명 에너지 전이) 검정은 갈렉틴-3을 포함하나 이에 제한되지 않는 갈렉틴 단백질과 모델 형광 표지된 프로브의 상호작용을 평가하기 위하여 개발되었다(도 5b 참조). 그러한 검정을 사용하면 본원에 기재된 화합물은 상기 검정을 사용하여 갈렉틴-3뿐 아니라 기타 갈렉틴 단백질에 강하게 결합되며, 프로브를 고 친화도로 대체되며, IC₅₀(50% 억제에서의 농도)은 약 5 nM 내지 약 40 μM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 대략 5 nM 내지 약 20 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 5 nM 내지 약 100 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀IC₅₀은 약 10 nM 내지 약 100 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 50 nM 내지 약 5 μM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 0.5 μM 내지 약 10 μM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 5 μM 내지 약 40 μM이다.

실시예 3: 생리학적 리간드에 결합된 갈렉틴의 화합물 억제

갈렉틴-3 및 갈렉틴-1을 포함하나 이에 제한되지 않는 갈렉틴 단백질은 설치류, 영장류 및 사람을 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물 종에서 복수의 생물학적 관련 결합 리간드를 갖는다. 갈렉틴은 β-갈락토시드 함유 당을 갖는 당단백질에 결합되는 탄수화물 결합 단백질이다. 이들 리간드로의 갈렉틴 단백질의 결합의 결과는 세포 내에서 및 세포 상에서 및 조직 내에서 생물학적 효과의 과잉을 초래하며, 전체 유기체는 세포 생존 및 신호를 조절하며, 세포 성장 및 화학주성에 영향을 주며, 시토킨 분비를 방해하며, 세포-세포 및 세포-기질 상호작용을 조정하거나 또는 종양 진행 및 전이에 영향을 미치는 것을 포함한다. 추가로, 갈렉틴 단백질의 정상의 발현에서의 변화는 염증성, 섬유증 및 신생물 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 복수의 질환에서의 병리학적 효과의 원인이 된다.

본 발명에 기재된 화합물은 갈렉틴-3을 포함하나 이에 제한되지 않는 갈렉틴 단백질의 탄수화물 인지 도메인에 결합되며, 생물학적 관련된 리간드와의 상호작용을 방해하도록 설계된다. 이들은 발현의 정상 레벨에서의 병리학적 과정에서 또는 생리학적 레벨에서 증가되는 상황에서 관련될 수 있는 갈렉틴 단백질의 기능을 억제시키고자 한다.

질환에서 정상의 세포성 기능 및 병리학에서 중요한 갈렉틴 단백질에 대한 리간드 중 몇몇은 TIM-3(T 세포 면역글로불린 뮤신-3)), CD8, T 세포 수용체, 인테그린, 갈렉틴-3 결합 단백질, TGF-β 수용체, 인슐린 수용체, 라미닌, 피브로넥틴, BCR(B 세포 수용체), CTLA-4(세포독성 T-림프구-회합된 단백질-4), EGFR(표피 성장 인자 수용체), FGFR(섬유모세포 성장 인자 수용체), GLUT-2(글루코스 수송체-2), IGFR(인슐린 유사 성장 인자 수용체), 각종 인터류킨, LPG(리포포스포글리칸), MHC(주요 조직적합성 복합체), PDGFR(혈소판 기원 성장 인자 수용체), TCR(T 세포 수용체), TGF-β(전환 성장 인자-β), TGFβR(전환 성장 인자-β 수용체), CD98, Mac3 항원(또한 CD107b(분화 107b의 클러스터)로서 공지된 리소좀 회합된 막 단백질 2(LAMP2))을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

실험은 갈렉틴 단백질과 세포 기능을 매개하는 다양한 생물학적 리간드의 물리적 상호작용을 평가하기 위하여 수행하였다. 실험은 다양한 갈렉틴-3 리간드 사이의 상호작용을 평가하며, 본원에 기재된 화합물이 도 6a 및 6b에 도시된 분석 검정 포맷으로서 상호작용을 억제하는지의 여부를 결정하도록 설계되었다.

상기 검정 포맷을 사용하면, 본원에 기재된 화합물은 갈렉틴-3과 인슐린 수용체 및 TGFb1-수용체의 상호작용을 억제한다(도 8 및 도 9). 화합물은 약 5 nM 내지 약 40 μM 범위내의 IC₅₀을 갖는 각종 인테그린 분자(αVβ3, αVβ6, αMβ2, α2β3 등)를 포함하나 이에 제한되지 않는 기타 리간드와의 갈렉틴 단백질 상호작용을 억제시키는 것으로 종래에 나타났다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 5 nM 내지 약 20 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 5 nM 내지 약 100 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 10 nM 내지 약 100 nM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 50 nM 내지 약 5 μM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 0.5 μM 내지 약 10 μM이다. 몇몇 실시양태에서, IC₅₀은 약 5 μM 내지 약 40 μM이다(도 8 및 9).

실시예 4: 갈렉틴 단백질에서 아미노산 잔기에 결합하는 화합물

이종핵 NMR 분광학은 갈렉틴-3 분자 상의 상호작용 잔기를 평가하기 위하여 갈렉틴-3을 포함하나 이에 제한되지 않는 갈렉틴 분자와 본원에 기재된 화합물의 상호작용을 평가하는데 사용된다.

Gal-1의 생성에 대하여 이전에 기재된 바와 같이, 균일하게 ¹⁵N-표지된 갈렉틴-3을 최소 배지 내에서 성장된 BL21(DE3) 적격 세포(노바겐(Novagen))에서 발현시키고, 락토스 친화도 컬럼 상에서 정제하고, 겔 여과 컬럼 상에서 분별시켰다 (Nesmelova IV, Pang M, Baum LG, Mayo KH. 1H, 13C, and 15N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 29 kDa human Galectin-1 protein dimer. Biomol NMR Assign 2008 Dec;2(2):203-205).

균일하게 ¹⁵N 표지된 갈렉틴-3을 20 mM 인산칼륨 완충액 중에서 pH 7.0에서 95% H₂O/5% D₂O 혼합물을 사용하여 생성한 2 ㎎/㎖의 농도로 용해시켰다. ¹H-¹⁵N HSQC NMR 실험을 사용하여 본원에 기재된 일련의 화합물의 결합을 조사하는데 사용한다. 재조합 사람 갈렉틴-3에 대한 ¹H 및 ¹⁵N 공명 지정은 이전에 보고되었다(Ippel H, et al., (1)H, (13)C, and (15)N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 36 proline-containing, full length 29 kDa human chimera-type Galectin-3. Biomol NMR Assign 2015 Apr;9(1):59-63).

NMR 실험은 30℃에서 H/C/N 삼중 공명 프로브 및 x/y/z 삼중 축 펄스 장 구배 유닛이 장착된 브루커(Bruker) 600 MHz, 700 MHz 또는 850 MHz 분광계 상에서 실시한다. 2차원 ¹H-¹⁵N HSQC의 구배 민감도 향상된 버젼은 질소 및 양성자 치수 각각에서 256(t1)×2048(t2) 복합 데이타 포인트로 적용된다. 미가공 데이타는 NMRPipe를 사용하여 전환 및 가공하고, NMRview를 사용하여 분석하였다.

상기 실험은 갈렉틴-3의 탄수화물 결합 도메인에서 결합 잔기에서의 본원에 기재된 화합물간의 차이를 나타낸다.

실시예 5: 갈렉틴 결합 억제에 관련된 시토킨 발현의 세포 활성

실시예 5는 생리학적 리간드의 갈렉틴 분자로의 결합을 억제하기 위한 본원의 화합물의 능력을 기재한다. 본 실시예의 실험에서, 결합 상호작용의 기능적 영향을 평가한다.

본원에 기재된 화합물에 의하여 억제된 갈렉틴-3과의 상호작용 중 하나는 TGF-β 수용체이었다. 그러므로, 실험은 세포주에서 TGR-β 수용체 활성에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위하여 수행한다. LX-2 및 THP-1 세포를 포함하나 이에 제한되지 않는 각종 TGF-β 반응성 세포주를 TGF-β로 처리하고, 세포의 반응은 각종 세포내 SMAD 단백질의 인산화를 포함하나 이에 제한되지 않는 제2의 메신저 시스템의 활성화에서 보아 측정한다. TGF-β가 각종 세포주에서 제2의 메신저 시스템을 활성화하는지를 확립한 후, 세포를 본원에 기재된 화합물로 처리한다. 본 실험은 상기 화합물이 TGF-β 신호 경로를 억제하는 것으로 나타났으며, 실시예 1에 기재된 결합 상호작용 억제가 세포 모델에서 생리학적 역할을 갖는다는 것을 확인하였다.

세포 검정은 또한 갈렉틴-3과 각종 인테그린 분자의 상호작용을 억제하는 생리학적 중요성을 평가하기 위하여 수행한다. 세포-세포 상호작용 연구는 혈관 내피 세포로의 단핵구 결합뿐 아니라, 기타 세포주를 사용하여 수행한다. 본원에 기재된 화합물을 사용한 세포의 처리는 인테그린 의존성 상호작용을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 실시예 1에 기재된 결합 상호작용 억제가 세포 모델에서 생리학적 역할을 갖는다는 것을 확인하였다.

세포 운동성 검정은 갈렉틴-3과 실시예 3에서 정의된 각종 인테그린 및 기타 세포 표면 분자의 상호작용을 억제하는 생리학적 중요성을 평가하기 위하여 수행한다. 세포 연구는 반투과성 막 분리된 웰 장치에서 복수의 세포주를 사용하여 수행한다. 세포를 본원에 기재된 화합물로 처리하는 것은 세포 운동성을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 실시예 3에 기재된 결합 상호작용 억제가 세포 모델에서 생리학적 역할을 한다는 것을 확인하였다.

실시예 6: 시험관내 염증 모델(단핵구에 기초한 검정)

대식세포 편광의 모델을 PMA(포르볼(Phorbol) 12-미리스테이트 13-아세테이트)를 사용하여 2-4 일 동안 염증성 대식세포로 분화되는 THP-1 단핵구 배양액으로부터 출발하여 셋업하였다. 분화되면(M0 대식세포), 대식세포는 대식세포 활성화(M1)를 위한 LPS 또는 LPS 및 IFN-감마를 사용하여 염증 단계로 1-3 일 동안 유도한다. 시토킨 및 케모킨의 어레이를 분석하여 염증 단계로의 THP-1-유도된 대식세포의 편광을 확인한다. 대식세포 편광에 대한 항갈렉틴-3 화합물의 영향은 우선 비색 방법을 사용하여(테트라졸륨 시약 사용) 세포 생존율을 모니터링하여 증식 또는 세포독성 검정(프로메가, 더 셀타이터(The CellTiter) 96® 애큐어스 원 솔루션 셀 증식 검정(AQueous One Solution Cell Proliferation Assay), 신규한 테트라졸륨 화합물[3-(4,5-디메틸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨, 내부 염; MTS] 및 전자 커플링제(페나진 에토술페이트; PES) 함유) 및 염증의 세포 과정에서 단핵구/대식세포의 이동 및 침윤을 조절하는 핵심 단백질인 케모킨 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1/CCL2)의 정량적 측정에 의하여 평가된 염증 단계로 생존 가능 세포의 개수를 구하여 평가한다. 기타 시토킨 및 케모킨의 발현 및 분비에 대한 추적 테스트는 선두 활성 화합물에 대하여 수행한다. 결과를 MCP-1의 퍼센트 감소로 나타낸다.

방법 단계의 예:

1) THP-1 세포를 겐타마이신을 함유하는 배지 중에서 배양하였다.

2) THP-1 세포를 웰에 96 웰 평판 2,000 세포/웰로 2 일 인큐베이션 동안 5-50 ng/㎖ PMA를 함유하는 검정 배지 중에서 옮겼다.

3) 테스트 화합물의 연속 희석은 LPS(1-10 ng/㎖) 함유 배지 중에서 생성하였다.

4) 각각의 웰에 100 ㎖의 화합물/LPS 용액을 또한 겐타마이신 및 5-20 ng/㎖ PMA를 함유하는 200 ㎖의 각각의 웰의 최종 검정 부피에 첨가하였다.

5) 세포를 8 일 이하 동안 인큐베이션하였다.

6) 바이오마커 검정을 위하여 20-60 ㎕의 격일 샘플을 제거하였다.

7) 종료시 15 ㎖의 프로메가 기질 셀타이터 96 애큐어스 원 솔루션을 준비하고, 각각의 웰에 첨가하여 세포독성(490 ㎚에서)을 모니터링하였다.

8) 세포 바이오마커 평가를 위하여, 세포를 1×PBS로 세정하고, 200 ㎕의 용해 완충액으로 1 시간 동안 추출하였다. 추출물을 10 분 동안 스피닝하고, 120 ㎕ 샘플을 상부로부터 제거하였다. 모든 샘플을 테스트할 때까지 -70C에서 유지하였다(도 10 참조)

실시예 7: 세포 배양 지방세포 모델

세포 배양 및 인슐린 내성 모델은 10% FCS 및 GlutaMAX를 함유하는 DMEM 중에서 배양하고, 이전에 보고된 바와 같이 지방세포로 분화시킨 3T3-L1 섬유모세포를 사용하였다(Shewan, A. M., van Dam, E. M., Martin, S., Luen, T. B., Hong, W., Bryant, N. J., and James, D. E. (2003) "GLUT4 recycles via a trans-Golgi network (TGN) subdomain enriched in Syntaxins 6 and 16 but not TGN38: involvement of an acidic targeting motif". Mol . Biol . Cell 14, 973-986). 각종 인슐린 내성 모델을 사용하였다. 3T3-L1 지방세포를 만성 인슐린 노출을 야기하기 위하여 각종 투여량의 인슐린(10 nM 내지 100 nM) 또는 0.1 M 내지 1 M 덱사메타손(DEX)과 함께 8 내지 24 시간 동안 37℃에서 또는 1 내지 20 ng/㎖ TNF와 함께 37℃에서 48 시간 동안 완전 DMEM 배지 중에서 배양하였다. 배지를 1일 2회 TNF를 함유하는 새로운 배지로 교체하였다. 인슐린 내성 처리 후, 세포를 세정한 후, 혈청을 1-2 시간 동안 아사시킨 후 인슐린 자극 및 인슐린 조절된 키나제 및 과정의 평가를 실시하였다. 상기 프로토콜은 세포가 GLUT4 전위의 기준선 레벨로 되돌아가는데 적절한 것으로 이전에 나타났었다(Hoehn, K. L., Hohnen-Behrens, C., Cederberg, A., Wu, L. E., Turner, N., Yuasa, T., Ebina, Y. and James, D. E. (2008) IRS1-independent defects define major nodes of insulin resistance. Cell Metab. 7, 421-433).

프로메가 프로토콜을 수행하여 지방세포 배양물로 분화된 3T3-L1 섬유모세포로 실험을 수행하였다:

1. 1일차에 낮은 계대 번호 3T3L1 세포의 1 ㎖의 바이알을 해동시키고, 9 ㎖의 유지 배지(MM)와 합하였다. 세포를 200×g에서 10 분 동안 원심분리하고, 액체 배지를 흡인시켰다.

2. 세포 펠릿을 11 ㎖의 MM 중에 재현탁시켰다. 세포를 100 ㎕당 20,000개의 세포로 96웰 평판 내에서 플레이팅하였다.

3. 세포를 전면생장률로 37℃에서 5% CO₂ 중에서 2일마다 배지 교체로 성장시켰다. 분화 중에 상기 세포의 약한 부착으로 인하여, 세포를 콜라겐 코팅된 평판(코닝(Corning), Cat.# 356650) 상에서 플레이팅하였다. 배지 제거 및 추가는 가능한 가장 느린 피펫팅 속도로 수행하였다.

4. 5일차에 배지를 100 ㎕ 분화 배지 I(DM-I)로 교체하고, 2 일 마다 계속 교체하였다.

5. 12일차에 배지를 100 ㎕ 분화 배지 II(DM-II)로 교체하였다.

6. 14일차에 배지를 100 ㎕의 MM으로 교체하고, 배지를 2 일 마다 계속 교체하였다.

7. 인슐린 반응을 8-11 일 사이에 측정하였다.

3T3L1 지방세포를 하기와 같이 검정하였다:

1. 배지를 혈청을 포함하지 않는 100 ㎕ MM로 검정 1일 전에 교체하였다.

2. 검정 당일에 배지를 다양한 인슐린 농도를 함유하며, 혈청 또는 글루코스를 포함하지 않는 100 ㎕ DMEM(라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), Cat.# 11966)으로 교체하였다. 세포를 1 시간 동안 37℃에서 5% CO2 중에서 인큐베이션하였다.

3. 배지를 제거하고, PBS 중의 50 ㎕의 2DG(1 mM)를 첨가하고, 세포를 10 분 동안 25℃에서 인큐베이션하였다.

4. 25 ㎕의 정지(Stop) 완충액을 첨가하고, 샘플을 가볍게 진탕시켰다.

5. 25 ㎕의 중화 완충액을 첨가하고, 샘플을 가볍게 진탕시켰다.

6. 100 ㎕의 2DG6P 검출 시약을 첨가하고, 샘플을 가볍게 진탕시키고, 1 시간 동안 25℃에서 인큐베이션하였다.

7. 발광을 광도계 상에서 0.3-1 초 적분으로 기록하여 글루코스 섭취에 대한 갈렉틴-3의 세포 효과를 평가하였다.

지방세포의 세포의 분화는 인슐린 수용체(IR)의 발현 및 인슐린에 의한 그의 활성화를 포함하나 인슐린에 대한 노출의 수분 이내에 IR 키나제 활성에 제한되지 않는 다양한 잘 정의된 인슐린 관련 활성화 마커에 의하여 모니터링하였다. 갈렉틴-3을 사용한 처치에 의한 인슐린 활성화의 억제. IR에 대한 갈렉틴-3의 효과는 또한 글루코스 섭취율에 의하여 모니터링하였다.

본원에 기재된 화합물은 갈렉틴-3의 효과 및 인슐린 내성의 역전 및 글루코스 섭취의 회복을 억제하는 것으로 밝혀졌으며(도 10), 이는 비만증과 관련된 당뇨병에서 전신 인슐린 내성에서의 생리학적 및 잠재적 치료적 역할을 확인하였다.

실시예 8: 화합물 흡수, 분포, 대사 및 제거의 평가

본원에 기재된 화합물을 용해도(열역학적 및 동역학 방법), 다양한 pH 변화, 바이오관련 배지(FaSSIF, FaSSGF, FeSSIF) 중의 용해도, Log D(옥탄올/물 및 시클로헥산/물), 혈장 중의 화학적 안정성 및 혈액 분배를 포함하나 이에 제한되지 않는 물리화학적 성질에 대하여 평가한다.

본원에 기재된 화합물을 PAMPA(평행 인공막 투과율 검정), Caco-2 및 MDCK(야생형)을 포함하나 이에 제한되지 않는 시험관내 투과율 성질에 대하여 평가한다.

본원에 기재된 화합물을 마우스(스위스 알비노(Swiss Albino), C57, Balb/C), 래트(위스타(Wistar), 스프라그 돌리(Sprague Dawley)), 토끼(뉴질랜드(New Zealand) 화이트), 개(비글(Beagle)), 시노몰구스(Cynomolgus) 원숭이 등에서의 다양한 경로, 즉 경구, 정맥내, 복강내, 피하에 의한 약물동태학, 조직 분포, 뇌 대 혈장 비, 담즙 배설 및 질량 균형을 포함하나 이에 제한되지 않는 동물 약물동태학 성질에 대하여 평가하였다.

본원에 기재된 화합물을 혈장 단백질 결합(한외여과 및 평형 투석) 및 마이크로솜 단백질 결합을 포함하나 이에 제한되지 않는 단백질 결합에 대하여 평가하였다.

본원에 기재된 화합물을 시토크롬 P450 억제, 시토크롬 P450 시간 의존성 억제, 대사 안정성, 간 미세소체 대사, S-9 분획 대사, 저온보존된 간세포에 대한 효과, 혈장 안정성 및 GSH 포착을 포함하나 이에 제한되지 않는 시험관내 대사에 대하여 평가하였다.

본원에 기재된 화합물을 시험관내(미세소체, S9 및 간세포) 및 생체내 샘플 확인을 포함하나 이에 제한되지 않는 대사산물 확인에 대하여 평가하였다.

실시예 9: 갈락토아미드 및 갈락토술폰아미드 화합물의 합성

몇몇 실시양태에 의한 화합물의 비제한적인 예는 하기 표 1에 제시한다.

반응식 1 - C ₃ -N ₃ -갈락토시드 중간체의 합성

단계 1:

( 3aR,5R,6aS )-5-((S)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2,2- 디메틸디히드로푸로 [2,3-d][1,3] 디옥솔 -6(5H)-온:

DCM(8,000 ㎖) 중의 (3aR,5S,6S,6aR)-5-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올(1,000 g, 3,846 mmol)의 교반된 용액에 Ac₂O(3.9 eq)에 이어서 PDC(1.5 eq)를 일부분씩 실온에서 2 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 완료 후, 미정제 생성물을 SiO₂ 컬럼(60-120 메쉬, 15 ㎏)에 통과시키고, 에틸 아세테이트(40 ℓ)로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 끈적이는 황색 액체(580 g, 58%)로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 6.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.35- 4.42 (m, 3H), 4.01 - 4.07 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).

단계 2:

( 3aR,6aR )-5-((S)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2,2-디메틸- 3a,6a - 디히드 로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-일 아세테이트:

ACN 및 피리딘 중의 (3aR,5R,6aS)-5-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(5H)-온(580 g)의 교반된 용액에 Ac₂O를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의하여 모니터링함), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 톨루엔(3×250 ㎖)과 함께 동시증류시켜 표제 화합물을 암갈색 끈적이는 액체(595 g, 미정제, 88%)로서 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 6.03 - 6.02 d, 1H), 5.39 - 5.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.7(t,1H), 4.0-4.10(m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.54 ( s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).

단계 3:

( 3aR,5S,6R,6aR )-5-((R)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4- 일 )-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-일 아세테이트:

EtOAc(8 부피) 중의 (3aR,6aR)-5-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-일 아세테이트(595 g)의 교반된 용액에 10% Pd/C(200 g, 50% 젖음)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 H₂ atm(80 psi) 하에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc(5×300 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 끈적이는 황색 액체(544 g, 91%)로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 5.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.81 (m, 1H), 4.58 - 4.64 (m, 1H), 4.01 - 4.13 (m, 2H), 3.5 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.57 ( s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).

단계 4:

( 3aR,5R,6R,6aR )-5-((R)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2,2- 디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 -6-올:

MeOH:H₂O(1,900 ㎖:1,900 ㎖) 중의 (3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-일 아세테이트(544.0 g)의 교반된 용액에 Et₃N(3.0 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 톨루엔(3×500 ㎖)과 함께 동시증류시켜 표제 화합물을 검은색 고체(510 g, 미정제)로서 얻었다. 미정제물을 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 5.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.50 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.9 ( m, 1H), 3.03 - 3.09 (m, 1H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).

단계 5 & 6:

( 3aR,5R,6S,6aR )-6- 아지도 -5-((R)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔:

DCM:피리딘(3.0 eq) 중의 (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올(510 g)의 교반된 용액에 DCM 중의 트리플산 무수물을 -20℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉 1 N HCl(pH~6)로 켄칭시키고, 수성층을 DCM(2×1,000 ㎖)으로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, NaN₃(5.0 eq)을 0℃에서 일부분씩 첨가하고, 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수(500 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×1,000 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 다시 빙냉수(3×500 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[순상, 실리카 겔(100-200 메쉬), 구배 헥산 중의 0 내지 5% EtOAc]에 의하여 정제하여 표제 화합물을 담황색 껌(150 g, 27%)으로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.63 (m,1H) 4.35 - 4.39 (m, 1H), 4.10 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.93 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

단계 7:

( 3R,4S,5R,6R )-4- 아지도 -6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-2,3,5- 트리올의 합성:

DCM(500 ㎖) 중의 (3aR,5R,6S,6aR)-6-아지도-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔(150 g)의 용액에 물 중의 90% TFA를 -20℃에서 서서히 첨가하고, 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 완료 후 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 톨루엔(3×500 ㎖)과 함께 동시증류시켜 (3R,4S,5R,6R)-4-아지도-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리올(100 g, 94%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 5.23 (d, J = 3.44 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 15.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.93 (m, 1H), 3.58 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.56 (m, 1H).

반응식 2 - " 갈락토아미드 " 중간체의 합성

단계 1:

( 3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-6-( 히드록시메틸 )테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리올(3):

CuSO₄·5H₂O(638 ㎎, 1.64 mmol) 및 아스코르브산나트륨(870 ㎎, 4.39 mmol)을 EtOH-H₂O(1:1, 20 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-4-아지도-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리올(2.0 g, 9.75 mmol) 및 1-에티닐-3-플루오로벤젠(2.46 g, 19.51 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 5 시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 증발시키고, 수성층을 EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시키고, 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물을 황색 고체(2.8 g, 90%)로서 얻었다. ESIMS m/z 326 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 아노머 혼합물, α:β = 1:1): d 3.37 - 3.46 (m, 3H), 3.49 - 3.57 (m, 3H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.89 (m, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 2H), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 4.53 - 4.61 (m, 2H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.0 & 3.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.89 (m, 2H), 5.11 - 5.17 (m, 3H), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.69 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).

단계 2:

( 2R,3R,4S,5R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-2-( 히드록시메틸 )-6-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올(4):

메틸 아민(THF 중의 1.0 M, 10.0 ㎖)을 THF(4 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리올(950 ㎎, 2.91 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후 휘발물을 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 녹색 고체(900 ㎎, 미정제)로서 얻었다. ESIMS m/z 347.12 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.76 - 2.80 (m, 1H), 4.03 - 4.17 (m, 3H), 5.44 - 5.53 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H).

반응식 3 - G623의 합성

단계 1:

N-(( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸시클로프로판카르복스아미드(GTJC-013-03):

Na₂CO₃(235 ㎎, 2.212 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 2(94 ㎎, 0.885 mmol)를 메탄올(3 ㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 1(150 ㎎, 0.442 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료 후 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에서 45℃에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 4% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(35 ㎎, 19%)로서 얻었다. HRMS: (ESI) [M+H]+ C₁₉H₂₃FN₄O₅에 대한 이론치: 406.17, 실측치: 407.36 [M+H]+; LCMS: m/z 407 [M+H]+ (ES+) 3.92 min에서 89.73% 및 4.14 min에서 7.08%.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 아노머 혼합물, α:β = 1:9): δ 8.72 (s, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.13- 7.17 (m, 1H), 5.54 - 5.57 (m, 1H), 5.34 (d, 0.9 H, J1-2 = 6.4 Hz, α-H-1), 5.33 (d, 0.1 H, J1-2 = 2.7 Hz, β-H-1), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 4.48 - 4.82 (m, 2H), 3.74 - 3.92 (m, 2H), 3.48 - 3.53 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.08 (m, 1H) , 0.75 - 0.85 (m, 4H).

반응식 4 - G620의 합성

단계 1:

N-(( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸티오펜-2-카르복스아미드(GTJC-013-04):

Na₂CO₃(47.04 ㎎, 0.4437 mmol) 및 티오펜-2-카르보닐 클로라이드 2(43.19 ㎎, 0.2958 mmol)를 메탄올(3 ㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 1(50 ㎎, 0.1479 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료 후 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에서 45℃에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 2% 메탄올을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(15 ㎎, 23%)로서 얻었다. HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₀H₂₁FN₄O₅S에 대한 이론치: 448.12, 실측치: 449.35 [M+H]+; LCMS: m/z 449 [M+H]+;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 단일 β 이성질체): δ 8.66 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.47- 7.52 (m, 1H), 7.13 -7.17 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.35 (d, J1-2 = 6.5 Hz, α-H-1), 5.19 (s, 1H), 4.91 - 4.94 (m, 1H), 4.86 ( m, 1H), 4.52 - 4.54 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.79 ( m, 1H), 3.52 - 3.56 (m, 2H), 3.06 (s, 3H).

G617의 합성

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸-2-나프트아미드(GTJC-013-08)

GTJC-013-03 또는 GTJC-013-04에 사용된 표준 절차에 따라 합성하였다.

외관: 백색 고체; 합성함: 85 ㎎: 수율 23%

LCMS: m/z 493 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.13 (s, 3H), 3.52 - 3.60 (m, 2H), 3.66 - 3.72 (m, 1H), 3.79 - 3.83 (m, 1H), 4.50 - 4.56 (m, 1H), 4.72 - 4.77 (m, 1H), 4.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.58 - 7.74 (m, 5H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).

G627의 합성

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(GTJC-013-09)

외관: 백색 고체; 합성함: 40 ㎎: 수율 13%

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₃H₂₂F₄N₄O₅에 대한 이론치 510.15, 실측치: 511.37 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (아노머 혼합물 α:β = 1:8): δ 8.73 (s, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 3H), 7.67 - 7.74 (m, 3H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 5.60 (d, J1-2 = 6.68 Hz, α-H-1), 5.34 (d, 1H), 5.01 (d, J1-2 = 4.7 Hz, β-H-1), 4.43 - 4.83 (m, 4H), 3.53 - 3.58 (m, 4H), 3.08 (s, 3H).

G628의 합성

3,4-디플루오로-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸벤즈아미드(GTJC-013-10)

외관: 백색 고체; 합성함: 25 ㎎: 수율 9%

α, β 이성질체를 정제용 HPLC에 의하여 분리하였다.

LCMS (β 이성질체): m/z 479 [M+H]+ (ES+), 4.65 min에서(98.44%)

LCMS (α 이성질체): m/z 479 [M+H]+ (ES+), 4.79 min에서(97.98%)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 단일 β 이성질체) δ 8.73 (s, 1H), 7.72 - 7.74 (m, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 7.57- 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m,1H), 7.12 - 7.17 (m,1H), 5.58 - 5.62 (m, 1H), 5.34 (d, 1H, J = 6.68 Hz), 4.82-4.99 (m, 2H), 4.78 (d, 1H, J1-2 = 11.9 Hz, α-H-1), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 1H), 3.49 - 3.60 (m, 3H), 3.05 (s, 3H).

¹H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆, 단일 α 이성질체) δ 9.00 (s, 1H), 7.72 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.68 (m, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.21 (bs, 1H), 5.17-5.29 (m, 3H), 4.78 - 4.83 (m, 1H), 4.62 - 4.64 (m, 1H), 4.45 (d, 1H, J1-2 = 8.12 Hz, β-H-1), 3.38 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.33 (m, 2H), 3.05 (s, 3H).

G622의 합성

N-(( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드(GTJC-013-11)

외관: 백색 고체; 합성함: 12 ㎎: 수율 8%

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₄H₂₄FN₅O₅에 대한 이론치: 481.18, 실측치: 482.38 [M+H]+; LCMS: m/z 482 (M+H)+ (ES+) 4.78 min에서 93.64%; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 단일 β 이성질체): δ 11.58 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.71 - 7.73 (m, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.49 -7.52 (m, 1H), 7.44 - 7.47 (m,1H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.06 - 7.08 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.36 (d, 1H, J1-2 = 6.52 Hz, α-H-1), 4.94 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.84 - 3.91 (m, 2H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 3.10 (s, 3H).

G641의 합성

N-(( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸-2-페닐아세트아미드(GTJC-013-27):

외관: 백색 고체; 합성함: 30 ㎎: 수율 23%

ESIMS: m/z 347.12 [M+1]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.49 - 3.61 (m, 4H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, 6.6 & 2.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.43 (m, 2H), 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, 10.5 & 2.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 10.2 & 2.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.67 (s, 2H).

G649의 합성

2-(3,4-디플루오로페닐)-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸아세트아미드(GTJC-013-37)

외관: 백색 고체; 합성함: 25 ㎎: 수율 17%

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₃H₂₃F₃N₄O₅에 대한 이론치 492.16, 실측치: 493.5 [M+H]+

LCMS: m/z 493.5 [M+H]+ (ES+) 4.75 min에서 88.40% 및 4.88 min에서 9.81%,

¹H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆, 아노머 혼합물, α:β = 1:9): δ 8.74 (s, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.29 (m, 2H), 5.59 (d, 1H, J1-2 = 9.48 Hz, α-H-1), 4.70-5.36 (m, 5H), 3.76 - 3.94 (m, 4H), 3.45 - 3.51 (m, 2H), 3.03 (s, 3H) .

G651의 합성

2-(3,4- 디플루오로펜옥시 )-N-(( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸아세트아미드(GTJC-013-38)

외관: 백색 고체; 합성함: 15 ㎎: 수율 11%

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₃H₂₃F₃N₄O₆에 대한 이론치: 508.16, 실측치: 509.52 [M+H]+

LCMS: m/z 509.5 [M+H]+ (ES+) 4.86 min에서 91.95% & 4.96 min에서 6.98%.

¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆, 아노머 혼합물 α:β = 1:13): δ 8.77 (s, 2H), 7.74 - 7.76 (m, 2H), 7.69 - 7.72 (m, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.30- 7.37 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 2H), 6.76 - 6.80 (m, 2H), 5.73 (d, 1H, J1-2 = 6.8 Hz, α-H-1), 5.37 - 5.41 (m, 2H), 5.29 - 5.31 (m, 1H), 5.02 - 5.04 (m, 1H), 4.91 - 4.98 (m, 5H), 4.76 - 4.79 (m, 2H), 4.70 - 4.72 (m, 1H), 4.37- 4.44 (m, 2H), 3.91 - 3.96 (m, 3H), 3.79 - 3.82 (m, 1H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.88 (s, 3H).

G652의 합성

3-(3,4-디플루오로페닐)-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸프로판아미드(GTJC-013-41):

외관: 백색 고체; 합성함: 11 ㎎: 수율 9%

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₄H₂₅F₃N₄O₅에 대한 이론치: 506.18, 실측치: 507.52 [M+H]+; LCMS: m/z 507.5 [M+H]+ (ES+) 5.04 min에서 75.38%, 5.15 min에서 7.07%, 5.28 min에서 7.07%, 15.93%.

¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆, 3종의 이성질체의 혼합물): δ 8.71 (s, 1H), 7.51 - 7.77 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.14 - 7.26 (m, 2H), 5.48 (d, 1H, J1-2 = 6.92 Hz, α-H-1), 4.68 - 5.32 (m, 4H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 3.51 - 3.99 (m, 4H), 2.54 - 2.89 (m, 7H).

G658의 합성

N-(( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-3,4-디메톡시-N-메틸벤즈아미드(GTJC-013-46-1):

외관: 백색 고체; 합성함: 110 ㎎: 수율 37%

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₄H₂₇FN₄O₇에 대한 이론치: 502.19, 실측치: 503.52 [M+H]+; LCMS: m/z 503.5 (M+H)+ (ES+) 4.25 min에서 95.21%; ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆, 단일 β 이성질체): δ 8.71 (s, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 5.55 (d, 1H, J1-2 = 6.36 Hz, α-H-1), 5.32 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 4.90 - 4.92 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 3.79 - 3.85 (m, 7H), 3.61 - 3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.59 (m, 2H), 3.02 (s, 3H).

G655의 합성

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-3,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드(GTJC-013-46):

GTJC-013-23에 사용된 표준 절차에 따라 합성하였다.

외관: 백색 고체; 합성함: 18 ㎎: 수율 24%

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₂H₂₃FN₄O₇에 대한 이론치: 474.16, 실측치: 475.50 [M+H]+

LCMS: m/z 475.5 [M+H]+ (ES+) 3.86 min에서 98.93%.

¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆, 단일 β 이성질체): δ 9.11 (bs, 2H), 8.71 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 7.68 Hz), 7.69 (d, J =10.32 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.73 -6.75 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J1-2 = 6.01 Hz, α-H-1), 5.29 (bs, 1H), 4.45 - 4.85 (m, 4H), 3.86 (bs,1H), 3.57 (m, 3H), 2.98 (s, 3H).

G642의 합성

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(GTJC-013-45):

외관: 백색 고체; 합성함: 50 ㎎: 수율 33%

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₃H₂₂F₄N₄O₆에 대한 이론치: 526.15, 실측치: 527.47 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 아노머 혼합물): d 8.82 (s, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 3H), 7.69 - 7.77 (m, 3H), 7.49 - 7.52 (m, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 5.60 (d, 1H, J1-2 = 6.68 Hz, α - H-1), 5.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.14 (d, 1H, J1-2 = 4.0 Hz, β - H-1), 4.47- 4.61 (m, 4H), 3.39 - 3.60 (m, 4H), 3.08 (s, 3H).

G650의 합성

2,3,4,5,6- 펜타플루오로 -N-(( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸벤즈아미드(GTJC-013-47)의 합성

외관: 백색 고체; 합성함: 30 ㎎: 수율 19%

HRMS (ESI) [M+H]+: C₂₂H₁₈F₆N₄O₅에 대한 이론치: 532.12, 실측치: 533.48 [M+H]+; LCMS: m/z 533.4 [M+H]+ (ES+) 5.04 min에서 82.08% & 5.15 min에서 14.98%.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 아노머 혼합물, α:β = 1:6): δ 8.71 (s, 1H), 7.55 - 7.74 (m, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.13- 7.21 (m, 1H), 5.37 (d, 1H, J1-2 = 6.6 Hz, α-H-1), 4.37 - 5.62 (m, 5H), 3.32 - 3 .69 (m, 4H), 3.07 (s, 3H).

G629의 합성

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-1-메톡시-N-메틸-2-나프트아미드(GTJC-013-22):

외관: 백색 고체; 합성함: 110 ㎎: 수율 35%

ESIMS: m/z 347.12 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.49 - 3.61 (m, 4H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, 6.6 & 2.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.43 (m, 2H), 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, 10.5, 2.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 10.2 & 2.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.67 (s, 2H).

반응식 5 - G635의 합성

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-1-히드록시-N-메틸-2-나프트아미드(GTJC-013-23):

DCM(4 ㎖) 중의 N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-1-메톡시-N-메틸-2-나프트아미드(80 ㎎, 0.1532 mmol)의 용액에 BBr₃(115.4 ㎎, 0.4597 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액(6 ㎖)으로 켄칭시켜 pH~8로 조절하고, 수성층을 DCM(3×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 3% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(13 ㎎, 17%)로서 얻었다. ESIMS: m/z 347.12 [M+1]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.49 - 3.61 (m, 4H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, 6.6, 2.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.43 (m, 2H), 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, 10.5 & 2.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 10.2 & 2.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.67 (s, 2H).

반응식 6 - G637의 합성

N1,N4 - 비스 (( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N1,N4-디메틸테레프탈아미드(GTJC-013-12):

메탄올(3 ㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올(140 ㎎, 0.4142 mmol)의 용액에 Na₂CO₃(220 ㎎, 2.0710 mmol) 및 테레프탈로일 디클로라이드(172 ㎎, 0.8284 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료 후 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에서 45℃에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(3 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다. HRMS (ESI) [M+H]+ C₃₈H₄₀F₂N₈O₁₀에 대한 이론치: 806.28, 실측치: 807.71 [M+H]+; LCMS: m/z 807.7 (M+H)+ (ES+) 4.49 min에서 98.10%. ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆, β 이성질체): δ 8.73 (s, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 8H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 2H), 5.64 (d, 2H, J1-2 = 6.48 Hz, α-H-1), 5.34 - 5.36 (m, 2H), 4.76 - 4.81 (m, 4H), 4.49 - 4.53 (m, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 3.54 - 3.58 (m, 6H), 3.08 (s, 6H).

반응식 7 - G638의 합성

단계 1:

( 2R,3R,4S,5R,6R )-2-( 아세톡시메틸 )-6- 아지도 -4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트:

DMF(20 ㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-브로모-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트(1.92 g, 3.74 mmol)의 용액에 NaN₃(1.21 g, 18.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 저온수(20 ㎖)로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc(2×20 ㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[순상, 실리카 겔(100-200 메쉬), 구배 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc]에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(670 ㎎, 38%)로서 얻었다. ESIMS m/z 477 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.95 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 4.17 - 4.24 (m, 3H), 4.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 11.3 & 3.1 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62 - 5.70 (m, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H).

단계 2:

( 3R,4S,5R,6R )-2-(2- 나프트아미도 )-6-( 아세톡시메틸 )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트:

THF(5 ㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-아지도-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트(100 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 Pd-C(20 ㎎, 10%, 건조)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H₂(1 atm) 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 피리딘(0.05 ㎖, 0.63 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 2-나프토일 클로라이드(80 ㎎, 0.42 mmol)를 서서히 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc(3×10 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 층을 물(10 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 끈적이는 고체(158 ㎎, 미정제)로서 얻었다. ESIMS: m/z 605 [M+H]+.

단계 3:

N-(( 3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1- 일 )-3,5- 디히 드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2-나프트아미드(GTJC-013-15):

(3R,4S,5R,6R)-2-(2-나프트아미도)-6-(아세톡시메틸)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트(4, 158 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 MeOH(5 ㎖), NaOMe(0.26 ㎖, 1M, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 앰버리스트(Amberlyst) 15로 산성화하고(pH ~6), 여과하였다. MeOH(3×10 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[순상, 실리카 겔(100-200 메쉬), 구배 DCM 중의 0 내지 10% MeOH]에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(60 ㎎, 48%)로서 얻었다. LCMS: m/z 479 (M+H)+; (ES+) 4.80 min에서 70.96% 및 4.87 min에서 23.57%. ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆): δ 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.97 - 4.02 (m, 2H), 4.39 - 4.44 (m, 1H), 4.70 - 4.74 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 7.96 - 8.07 (m, 4H), 8.50, 8.60 (각각의 단일항, 1H), 9.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H).

반응식 8 - G633의 합성

단계 1

( 3R,4S,5R,6R )-2-( 벤질아미노 )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올:

벤질아민(87.1 ㎎, 0.8136 mmol)을 THF(2 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리올(250 ㎎, 0.7396 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et₂O에 의하여 분쇄시켜 표제 화합물을 담황색 고체(150 ㎎)로서 얻었다. 미정제 물질을 그 다음 단계에 사용하였다. ESIMS: m/z 353 [M+H]+.

단계 2:

N- 벤질 -N-(( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2-나프트아미드:

Na₂CO₃(115.04 ㎎, 1.0869 mmol) 및 2-나프토일 클로라이드(190.99 ㎎, 0.7246 mmol)를 메탄올(3 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-2-(벤질아미노)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올(150 ㎎, 0.3623 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에서 45℃에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물의 아노머 혼합물을 백색 고체(3 ㎎)로서 얻었다. HRMS (ESI) [M+H]+ C₃₂H₂₉FN₄O₅에 대한 이론치: 568.21, 실측치: 569.53 [M+H]+; LCMS: m/z 569.5 [M+H]+ (ES+) 5.59 min에서 96.83%.

¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆, 단일 β 이성질체): δ 8.70 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07- 8.08 (m, 1H), 7.98 - 8.01 (m, 2H), 7.51 - 7.71 (m, 7H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 5.66 (bs, 1H), 5.32 (bs, 1H), 5.06 (d, 1H, J1-2 = 7.72 Hz, α-H-1), 4.86 -4.89 (m, 1H), 4.77 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.69 (m, 1H), 4.54 - 4.59 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.62 - 3.70 (m, 2H), 3.56 - 3.58 (m, 1H).

G639의 합성

N- 벤질 -N-(( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤즈아미드(GTJC-013-20:

GTJC-013-24에 사용된 표준 절차에 따라 합성하였다.

외관: 백색 고체; 합성함: 1 ㎎

ESIMS: 949 [M+H]+; LCMS: m/z 697 (M+H)+ (ES+) 4.51 min에서 96.37%.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.49 - 3.61 (m, 4H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, 6.6 & 2.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.43 (m, 2H), 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, 10.5 & 2.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 10.2 & 2.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.67 (s, 2H).

반응식 9 - G643의 합성

단계 1:

( 3R,4S,5R,6R )-2-( 에틸아미노 )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올(2):

에틸아민(THF 중의 1.0 M, 2 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리올(3, 150 ㎎, 1.53 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 Et₂O에 의하여 분쇄시켜 표제 화합물을 담황색 고체(100 ㎎, 미정제)로서 얻었다. 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계를 위하여 취하였다. HRMS (ESI) [M+H]+ C₁₆H₂₁FN₄O₄에 대한 이론치: 352.15, 실측치: 353.33 [M+H]+; ESIMS: m/z 353 [M+H]+.

단계 2:

N-에틸-3,4-디플루오로-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤즈아미드(GTJC-013-42):

메탄올(3 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-2-(에틸아미노)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올(100 ㎎, 0.2840 mmol)의 용액에 Na₂CO₃(90.04 ㎎, 0.8522 mmol) 및 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드(99.99 ㎎, 0.5681 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에서 45℃에서 제거하고, 잔류물을 DCM 중의 4.5% 메탄올을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(15 ㎎, 11%)로서 얻었다.

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₃H₂₃F₃N₄O₅에 대한 이론치: 492.16, 실측치: 493.47 [M+H]+

LCMS: m/z 493.4 [M+H]+ (ES+), 5.28 min(93.45%) & 5.39 min (6.26%).

¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆, 아노머 혼합물 α:β = 1:15): δ 8.75 (s, 1H), 7.71 - 7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 3H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 5.50 (d, 1H, J1-2 = 6.92 Hz, α-H-1), 5.34 (d, J = 6.48 Hz ,1H), 4.62 - 4.79 (m, 3H), 4.42 - 4.49 (m, 1H), 3.82 (bs, 1H), 3.66 - 3.69 (m, 1H),3.32 - 3.54 (m, 4H), 1.25 (m, 3H).

반응식 10 - G654의 합성

단계 1:

( 2R,3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-2-( 히드록시메틸 )-6-((2-메톡시에틸)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올(3):

2-메톡시에탄-1-아민 2(93.25 ㎎, 1.226 mmol)를 THF(5 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리올(1, 200 ㎎, 0.613 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 Et₂O에 의하여 분쇄시켜 표제 화합물을 담황색 고체(170 ㎎, 미정제)로서 얻었다. 물질을 그 다음 단계를 위하여 취하였다. HRMS (ESI) [M+H]+ C₁₇H₂₃FN₄O₅에 대한 이론치: 382.17, 실측치: 383.17 [M+H]+; ESIMS: m/z 383 [M+H]+.

단계 2:

3,4-디플루오로-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(GTJC-013-43-1):

메탄올(3 ㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((2-메톡시에틸)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올(150 ㎎, 0.3926 mmol)의 용액에 Na₂CO₃(124.8 ㎎, 1.1780 mmol) 및 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드(138.02 ㎎, 0.7853 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에서 45℃에서 제거하고, 잔류물을 DCM 중의 2% 메탄올을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(110 ㎎, 54%)로서 얻었다. HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₄H₂₅F₃N₄O₆에 대한 이론치: 522.17, 실측치: 523.58 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, D₂O, β 이성질체): δ 8.76 (s, 1H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.68 -7.71 (m, 1H), 7.56 - 7.68 (m, 3H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J1-2 = 6.44 Hz, α-H-1), 5.36 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 4.83 - 4.85 (m, 1H), 4.76 - 4.78 (m, 2H), 4.43 - 4.50 ( m, 1H), 3.83 - 3.88 (m, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 6H), 3.29 (s, 3H).

단계 3:

3,4-디플루오로-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드(GTJC-013-43):

DCM(4 ㎖) 중의 3,4-디플루오로-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(80 ㎎, 0.1532 mmol)의 용액에 BBr₃(115.4 ㎎, 0.4597 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액(6 ㎖)으로 켄칭시켜 pH~8로 조절하고, DCM(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에서 45℃에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(6 ㎎, 8%)로서 얻었다.

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₃H₂₃F₃N₄O₆에 대한 이론치: 508.16, 실측치: 509.5 [M+H]+

LCMS: m/z 509.5 (M+H)+ (ES+) 4.57 min에서 59.89%, 4.66 min에서 29.86%, 4.76 min에서 9.66%.

¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆, 3종의 이성질체의 혼합물): δ 8.69 (s, 1H), 7.45 - 7.77 (m, 6H), 7.13 -7.18 (m, 1H), 5.56 (d, 1H, J1-2 = 6.16 Hz, α-H-1), 5.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41 - 5.04 (m, 5H), 3.48 - 4.28 (m, 8H).

반응식 11 - G631의 합성

단계 1:

( 2R,3R,4S,5R )-2-( 아세톡시메틸 )-6-아미노-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 히드로클로라이드(3):

10% Pd-C(50 ㎎) 및 진한 HCl(2 방울)을 메탄올(3 ㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R)-2-(아세톡시메틸)-6-아지도-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트(115 ㎎, 0.2415 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기(풍선 압력) 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 메탄올(10 ㎖)로 세정하였다. 합한 여과액을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(93 ㎎, 86%)로서 얻었다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.76 - 2.80 (m, 1H), 4.03 - 4.17 (m, 3H), 5.44 - 5.53 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H).

단계 2:

( 2R,3R,4S,5R,6R )-2-( 아세톡시메틸 )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-6-(페닐술폰아미도)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (4):

DCM(5 ㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R)-2-(아세톡시메틸)-6-아미노-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 히드로클로라이드(3, 93 ㎎ 0.1913 mmol)의 용액에 피리딘(46 ㎎, 0.5740 mmol) 및 벤젠 술포닐 클로라이드(50.69 ㎎, 0.2870 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(3 ㎖)로 켄칭시키고, DCM(3×15 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 반고체(130 ㎎, 미정제)로서 얻었다. HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₆H₂₇FN₄O₉S에 대한 이론치: 590.15, 실측치: 591.32 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.49 - 3.61 (m, 4H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, 6.6 & 2.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.43 (m, 2H), 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, 10.5 & 2.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 10.2 & 2.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.67 (s, 2H).

단계 3:

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤젠술폰아미드(GTJC-026):

MeOH(5 ㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(페닐술폰아미도)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트(120 ㎎, 0.203 mmol)의 용액에 NaOMe(0.46 ㎖, 1 M, 0.46 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 앰버리스트 15 수지로 산성화하고(pH ~5), 여과하고, MeOH(3×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물의 아노머 혼합물(GTJC-026-P1, 3 ㎎, 4종의 이성질체의 혼합물, GTJC-026-P2, 1 ㎎, 아노머 혼합물, α:β = 1:12)을 백색 고체로서 얻었다.

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₀H₂₁FN₄O₆S에 대한 이론치: 464.12, 실측치: 465.42 [M+H]+

LCMS: (GTJC-026-P1) m/z 465.4 [M+H]+ (ES+) 4.33 min에서 58.97%, 4.38 min에서 27.97%, 4.55 min에서 6.57% & 4.74 min에서 2.61%.

¹H NMR (GTJC-026-P1) (400 MHz; DMSO-d₆, 4종의 이성질체의 혼합물): δ 8.60 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 7.87 - 7.90 (m, 2H), 7.62 - 7.74 (m, 2H), 7.46 - 7.61 (m, 4H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 5.38 (d, 1H, J1-2 = 7.12 Hz, α-H-1), 3.63 - 5.39 (m, 7H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.49 - 2.58 (m, 1H).

LCMS: (GTJC-026-P2) m/z 465.38 [M+H]+, (ES+) 4.33 min에서 89.0% 및 4.38 min에서 7.34%.

¹H NMR (GTJC-026-P2) (400 MHz; DMSO-d₆, 아노머 혼합물, α:β = 1:12): δ 8.76 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.32, 2H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 7.46 - 7.62 (m, 4H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 5.40 (d, 1H, J1-2 = 7.12 Hz, α-H-1), 5.26 (d, J = 5.7, 1H), 4.83 - 4.86 (m, 1H), 4.69 (d, J = 8.56, 1H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 3.89 - 3.90 (m, 1H), 3.62 - 3.65 (m, 1H), 3.09 - 3.14 (m, 1H), 2.50 (s, 1H).

G630의 합성:

N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤젠술폰아미드(GTJC-055):

GTJC-026에 사용된 표준 절차에 따라 합성하였다.

외관: 백색 고체

합성함: (GTJC-055-P1, 3종의 이성질체, 15 ㎎) 및 (GTJC-055-P2, 4종의 이성질체, 8 ㎎)

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₀H₁₉F₃N₄O₆S에 대한 이론치: 500.10, 실측치: 501.20 [M+H]+

LCMS (GTJC-055-P1): m/z 501 [M+H]+ (ES+), 4.66 min에서 78.32%, 4.72 min에서 7.41% & 4.83 min에서 12.44%.

¹H NMR (GTJC-055-P1) (400 MHz; DMSO-d₆): δ 8.55 (s, 1H), 7.81 - 7.91 (m, 1H), 7.60 -7.74 (m, 4H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 5.43 (d, 1H, J1-2 = 7.12 Hz, α-H-1), 5.26 (d, 1H, J = 5.88 Hz), 4.83 - 4.86 (m, 1H), 4.67 - 4.69 (m, 1H), 4.54 - 4.57 (m, 1H), 4.01 - 4.04 (m, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.66 - 3.69 (m, 1H), 3.32 - 3.37 (m, 1H), 3.16 - 3.19 (m, 1H).

LCMS (GTJC-055-P2): m/z 501 [M+H]+ (ES+), 4.66 min에서 62.43%, 4.72 min에서 24.51%, 4.85 min에서 5.63% & 5.04 min에서 3.81%.

¹H NMR (GTJC-055-P2) (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (s, 1H), 7.83-7.94 (m, 1H), 7.60 -7.74 (m, 5H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 1H), 5.43 (d, 1H, J1-2 = 7.2 Hz, α-H-1), 5.24 - 5.27 (m, 1H), 4.83 - 4.86 (m, 1H), 4.68 (d, J =8.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.57 (m, 1H), 4.02 - 4.04 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.66 - 3.67 (m, 1H), 3.31 - 3.35 (m, 1H), 3.16 - 3.19 (m, 1H).

반응식 12 - G632의 합성

단계 1:

N-(3- 머캅토페닐 )아세트아미드(2):

EtOAc(50 ㎖) 중의 3-아미노벤젠티올(2 g, 16.0 mmol)의 용액에 Ac₂O(1.66 ㎖, 17.6 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(40 ㎖)로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc(2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 끈적이는 고체(2.23 g, 83%)로서 얻었다. ESIMS: m/z 166 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.02 (s, 3H), 5.39 (bs, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).

단계 2:

( 3R,4S,5R,6R )-2-((3- 아세트아미도페닐 ) 티오 )-6-( 아세톡시메틸 )-4- 아지도테 트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트(4):

DCM(20 ㎖) 중의 N-(3-머캅토페닐)아세트아미드(2, 161 ㎎, 0.96 mmol) 및 (3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리일 트리아세테이트(180 ㎎, 0.48 mmol)의 용액에 BF₃·Et₂O(304 ㎎, 0.96 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, DCM(3×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[순상, 실리카 겔(100-200 메쉬), 구배 헥산 중의 0% 내지 70% EtOAc]에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(177 ㎎, 77%)로서 얻었다. 미정제 잔류물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ESIMS: m/z 481 [M+H]+

단계 3:

( 3R,4S,5R,6R )-2-((3-아세트아 미도페닐 ) 티오 )-6-(아세톡 시메틸 )-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트( 6):

EtOH(5 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-2-((3-아세트아미도페닐)티오)-6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트(230 ㎎ 0.48 mmol) 및 1-에티닐-3-플루오로벤젠(121 ㎎, 0.96 mmol)의 용액에 아스코르브산나트륨(43 ㎎, 0.21 mmol) 및 CuSO₄·5H₂O(32 ㎎, 0.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2 시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc(10 ㎖)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, EtOAc(3×10 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(243 ㎎, 84%)로서 얻었다. 미정제 잔류물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ESIMS: m/z 601 [M+H]+.

단계 4:

N-(3-((( 3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)페닐)아세트아미드(GTJC-023)의 합성:

MeOH(5 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-2-((3-아세트아미도페닐)티오)-6-(아세톡시메틸)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트(180 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 NaOMe(0.3 ㎖, 1M, 0.3 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 앰버리스트 15 수지로 산성화하고(pH~5), 여과하고, MeOH(3×10 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[순상, 실리카 겔(100-200 메쉬), 구배 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH]에 의하여 정제하였다. 얻은 백색 고체를 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(68 ㎎, 48%)로서 얻었다.

LCMS: m/z 475 (M+H)+ (ES+), 4.40 min에서 75.88% 및 4.63 min에서 22.76%.

¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆): δ 2.04 (S, 3H), 3.35 - 4.05 (중첩하는 신호, m, 4H), 4.12 - 5.67 (중첩하는 신호, m, 6H), 7.23 - 7.31 (m, 3H), 7.36 - 7.52 (m, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.69, 8.88 (각각의 단일항, 1H), 9.96, 10.01 (각각의 단일항, 1H).

단계 5:

N-(3-(((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)술포닐)페닐)아세트아미드(GTJC-029):

DCM(4 ㎖) 중의 N-(3-(((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)페닐)아세트아미드(30 ㎎, 0.063 mmol)의 용액에 m-CPBA(15 ㎎, 0.063 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 수성 NaOH(10 ㎖, 2M)로 켄칭하고, 수성 층을 DCM(3×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(16 ㎎, 50%)로서 얻었다.

LCMS: m/z 475 [M+H]+ (ES+), 4.18 min에서 22.84%, 4.29 min에서 64.79%, 4.41 min에서 8.33%, 4.91 min에서 2.40%.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.07, 2.08 (각각의 단일항, 3H), 3.26 - 3.31 (m, 1H), 3.40 - 4.74 (중첩하는 신호, m, 6H), 4.96 (dd, J = 10.6 & 2.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.98 (중첩하는 신호, m, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.46 - 7.62 (m, 3H), 7.67 - 7.78 (m, 2H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 8.20, 8.21, 8.27 (각각의 단일항, 1H), 8.67, 8.68, 8.77 (각각의 단일항, 1H), 10.29, 10.30, 10.34 (각각의 단일항, 1H).

반응식 13 - G670의 합성

단계 1& 2:

N-(( 3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸프로피올아미드(GTJC-013-62):

MeOH(10 ㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올(300 ㎎, 0.8875 mmol)의 용액에 Na₂CO₃(940 ㎎, 8.8757 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 프로피올로일 클로라이드(156 ㎎, 1.7751 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[순상, 실리카 겔(100-200 메쉬), 구배 DCM 중의 0 내지 10% MeOH]에 의하여 정제하여 백색 고체로서 N-((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸프로피올아미드(GTJC-013-62, 단일 β 이성질체, 2 ㎎), 백색 고체로서 (Z)-3-클로로-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸아크릴아미드(GTJC-013-63-P1, 단일 β 이성질체, 2 ㎎) 및 백색 고체로서 (E)-3-클로로-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸아크릴아미드(GTJC-013-63-P2, 단일 β 이성질체, 1 ㎎)의 혼합물을 얻었다.

HRMS (ESI) [M+H]+ C₁₈H₁₉FN₄O₅에 대한 이론치: 390.13, 실측치: 391.16 [M+H]+

LCMS (GTJC-013-62): m/z 391 [M+H]+ (ES+) 3.88 min에서 95.11%.

¹H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆, (GTJC-013-62, 단일 β 이성질체)): δ 8.74 (s, 1H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 7.68 - 7.70 (m, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 5.66 (d, 1H, J1-2 = 6.12 Hz, α-H-1), 3.80 - 5.51 (m, 7H), 3.51 - 3.53 (m, 2H), 3.15 - 3.17 (m, 2H), 2.89 (s, 2H).

HRMS (ESI) [M+H]+ C₁₈H₂₀ClFN₄O₅에 대한 이론치: 426.11, 실측치: 427.11 [M+H]+

LCMS (GTJC-013-63-P1): m/z 427.1 [M+H]+ (ES+) 3.96 min에서 93.52%.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, (GTJC-013-63-P1, 단일 β 이성질체)): δ 8.73 (s, 1H), 7.53 - 7.7 5(m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 6.74 - 6.76 (m, 1H), 6.65 - 6.67 (m, 1H), 5.60 (d, 1H, J1-2 = 8.6 Hz, α-H-1), 5.30 - 5.37 (m, 1H), 4.91 - 4.95 (m, 2H), 4.74 (m,1H), 4.37 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.81(t, J = 5.96 Hz, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.90 (s, 3H).

HRMS (ESI) [M+H]+ C₁₈H₂₀ClFN₄O₅에 대한 이론치: 426.11, 실측치: 427.14 [M+H]+

LCMS (GTJC-013-63-P2) : m/z 427.1 [M+H]+ (ES+), 4.22 min에서 90.74%.

¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆) (GTJC-013-63-P2, 단일 β 이성질체): δ 8.74 (s, 1H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.31 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.38 ( m, 1H), 5.22 (d, 1H, J1-2 = 8.84 Hz, α-H-1), 4.98 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.92 - 3.93 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.90 (s, 3H).

(S)-6-아미노-2-(4-((( 3R,4S,5R,6R )-4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥산산(GTJC-057):

톨루엔(5 ㎖) 중의 N-((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-N-메틸프로피올아미드(100 ㎎ 0.2564 mmol)의 용액에 DIPEA(66.15 ㎎, 0.5128 mmol), CuI (48.50 ㎎, 0.2564 mmol) 및 (S)-3-아지도-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥소헵탄산(92.7 ㎎, 0.3076 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 HCl(5 ㎖)로 켄칭시킨 후, 30 분 동안 교반하였다. 분리된 수성 층으로부터의 유기 화합물을 DCM 중의 5% MeOH(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 45℃ 온도에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체(GTJC-057, 단일 β 이성질체, 15 ㎎, 5.2%)로서 얻었다.

HRMS (ESI) [M+H]+ C₂₄H₃₁FN₈O₇에 대한 이론치: 562.23, 실측치: 563.38 [M+H]+

LCMS: m/z 563.3 (M+H)+ (ES+) 3.13 min에서 98.41%.

¹H NMR (400 MHz; DMSO-d₆, 단일 β 이성질체): δ 8.77 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 7.38 - 7.57 (m, 1H), 7.12 - 7.16 (t, J = 8.42 Hz, 1H), 5.72 (d, 1H, J1-2 = 7.8 Hz, α-H-1), 5.64 ( m, 1H), 5.25 - 5.35 (m, 1H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.31 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.31 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.49 - 2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.13 - 2.24 ( m, 1H), 1.55 - 1.59 ( m, 1H), 1.29 ( m, 1H).

표 1

갈렉틴 -3을 사용한 인슐린 수용체 상호작용의 억제를 갖는 몇몇 실시양태에 의한 예시의 화합물

Claims

전신 인슐린 내성과 관련된 대사 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성과 관련된 대사 질환의 치료 방법:
화학식 1

상기 식에서,
A는 NRa, CRb 및 PRc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
M은 NRa, CRb, PRc, ORd, SRe 아미노산 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra는 H, H2, CH3, COOH, NH2, COMe, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Rb는 H, H2, O, OH, CH3, COOH, NH2, COMe, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Rc는 O2, PO2, OH, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Rd는 H, CH3 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Re는 OH, O2, S, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
B는 OH, NH2, NHAc 또는 NH-알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 18개의 탄소를 포함하며,
W는 O, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y는 O, S, NH, CH2, Se, S, P, 아미노산 및 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R₁, R₂ 및 R₃은 H, O2, CO, NH2, SO2, SO, PO2, PO, CH3, 선형 탄화수소 및 시클릭 탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
여기서 탄화수소는 a) 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알콕시로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 데옥시갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기 중 하나이다.
제1항에 있어서, A-M 스페이서가 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 히드라지드 -N(-H)-N(-H)-, 아미노산 또는 그의 조합을 포함하는 2개 이상의 원자의 스페이서를 나타내는 방법.
제1항에 있어서, A-M 스페이서가 아노머 탄소에 연결되며, 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 카르보히드라지드 -C(=O)-NH-NH-, 술포노히드라지드 -S(=O)2-NH-NH- 및 포스폰 디히드라지드 -P(=O)(-NH-NH2)(NH-NH-) 스페이서를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, A-M 스페이서가 단일 또는 이중 결합에 의하여 연결된 2개 이상의 원자: C-C, C=C, C-P, C-N, C-O, N-C, N-N, N=N, N-S, N-P, S-N, P-O, O-P 또는 그의 조합을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, A-M 스페이서가 아노머 탄소에 및 C 또는 N 또는 O 또는 S와 같은 하나 이상의 원자에 연결된 PO2 또는 PO2-PO2 결합을 포함하는 방법.
제5항에 있어서, C 또는 N이 아노머 탄소에 연결되며, PO2 또는 PO2-PO2가 C 또는 N에 연결되는 방법.
제1항에 있어서, R1 및 R2에 연결된 A-M이 N'-메틸아미드-3,4-디플루오로벤젠이며, Y-R₁이 트리아졸-3-플루오로벤젠인 방법:
제1항에 있어서, A-M 스페이서가 갈락토스, 히드록실 시클로헥산, 방향족 모이어티, 알킬 기, 아릴 기, 아민 기 또는 아미드 기에 연결되는 방법.
제1항에 있어서, A-M 스페이서가 2개의 갈락토시드 또는 그의 치환된 유도체를 대칭 연결시키는 방법.
제1항에 있어서, A-M 스페이서가 2개의 갈락토시드 또는 그의 치환된 유도체를 비대칭 연결시키는 방법.
제1항에 있어서, 갈락토시드의 아노머 탄소가 단일 또는 이중 결합에 의하여 연결된 2개 이상의 원자: C-C, C=C, C-P, C-N, C-O, N-C, N-N, N=N, N-S, N-P, S-N, P-O, O-P 또는 그의 조합의 스페이서를 갖는 방법.
전신 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성의 치료 방법:
화학식 (2)

상기 식에서,
A는 NRa, CRb 및 PRc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
M은 NRa, CRb, PRc, ORd, SRe 아미노산 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
A는 NRa, CRb 및 PRc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
M은 NRa, CRb, PRc, ORd, SRe 아미노산 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra는 H, H2, CH3, COOH, NH2, COMe, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Rb는 H, H2, O, OH, CH3, COOH, NH2, COMe, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Rc는 O2, PO2, OH, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Rd는 H 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Re는 OH, O2, S, 할로겐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
B는 OH, NH2, NHAc 또는 NH-알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 18개의 탄소를 포함하며,
B는 OH, NH2, NHAc 또는 NH-알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 18개의 탄소를 포함하며,
W는 O, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,
X는 O, N, S, CH2, NH 및 PO2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y 및 Z는 O, S, C, NH, CH2, Se, S, P, 아미노산 및 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R1, R2, R3은 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소, 소수성 선형 탄화수소 및 소수성 시클릭 탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 탄화수소는
a) 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기;
b) 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알콕시로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기,
c) 나프틸 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기; 및
d) 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기,
e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기 중 하나이다.
제12항에 있어서, A-M이 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 히드라지드 -N(-H)-N(-H)- 또는 그의 조합을 포함하는 2개 이상의 원자의 스페이서를 나타내는 방법.
제12항에 있어서, A-M이, 아노머 탄소에 연결되며, 아미드 -N(-Ra)-C(=O)-, 술폰아미드 -N(-H)-S(=O2)-, 메틸에테르 -C(-H2)-O- 메틸에스테르 -C(=O)-O-, 카르보술폰 -C(-H2)-S(=O)(=O)-, 포스페이트 -O-P(=O)(-OH)-, 디포스페이트 -O-P(=O)(-O)-O-P(=O)(-O)-, 카르보히드라지드 -C(=O)-NH-NH-, 술포노히드라지드 -S(=O)2-NH-NH- 및 포스폰 디히드라지드 -P(=O)(-NH-NH2)(NH-NH-) 스페이서를 포함하는 스페이서를 나타내는 방법.
제12항에 있어서, A-M이 단일 또는 이중 결합에 의하여 연결된 2개 이상의 원자: C-C, C=C, C-P, C-N, C-O, N-C, N-N, N=N, N-S, N-P, S-N, P-O, O-P 또는 그의 조합을 포함하는 스페이서를 나타내는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 원자의 A-M 스페이서가 갈렉틴 CRD 에피토프에 대하여 약 1 nM 내지 약 50 μM의 상호작용을 허용하도록 구성된 회전 자유도 및 길이를 갖는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 시클릭 탄화수소가 약 50 내지 200 D의 분자량을 갖는 방법.
전신 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 표 1의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성의 치료 방법.
제1항 내지 제15항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 결정질 형태로 존재하는 방법.
제1항 내지 제15항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 유리 형태로 존재하는 방법.
제1항 내지 제15항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 형태가 무수물인 방법.
제1항 내지 제15항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 형태가 수화물인 방법.
제1항 내지 제15항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 갈렉틴 3, 갈렉틴 1, 갈렉틴 8, 갈렉틴 9 또는 그의 조합을 결합시키는 방법.
제1항 내지 제15항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 갈렉틴-3에 대하여 약 1 nM 내지 약 50 μM의 친화도를 갖는 방법.
제1항 내지 제15항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 화합물 및 약학적 허용 가능한 아주반트, 부형제, 제제 담체 또는 그의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제15항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 화합물 및 치료적 유효량의 항염증 약물, 비타민, 약학적 약물, 건강기능식품 약물, 보충제 또는 그의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법.
전신 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성의 치료 방법:
화학식 (3)

상기 식에서,
X는 S, O 또는 S(O2)이며,
W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y는 O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), 아미노산, 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Z는 O, S, NH, CH2, Se, P(O2) 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R₁, R₂ 및 R₃은 CO, O2, SO2, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알콕시로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류; 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
전신 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성의 치료 방법:
화학식 (4)

상기 식에서,
X는 S, O 또는 S(O2)이며,
W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y는 O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), 아미노산, 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Z는 O, S, NH, CH2, Se, P(O2) 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R₁, R₂ 및 R₃은 CO, O2, SO2, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알콕시로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류; 치환된 당류; D-갈락토스; 치환된 D-갈락토스; C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스; 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
전신 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (5)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성의 치료 방법:
화학식 (5)

상기 식에서,
X는 S, O 또는 S(O2)이며,
W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y는 O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), 아미노산, 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Z는 O, S, NH, CH2, Se, P(O2) 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,
n≤24이며,
R₁ 및 R₂는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알콕시로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 또는 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
전신 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (6)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성의 치료 방법:
화학식 (6)

상기 식에서,
X는 S, O 또는 S(O2)이며,
W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y는 O, S, NH, CH2, Se, S, S(O2), P(O2), 아미노산, 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Z는 O, S, NH, CH2, Se, P(O2) 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,
n≤24이며,
R₁ 및 R₂는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알콕시로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제29항 또는 제30항에 있어서, n=1인 방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, n=3인 방법.
전신 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성의 치료 방법:
화학식 (7)

상기 식에서,
X는 S, O, S(O2), S-S, S-S(O2), S(O2)-S, O-S, S-O, O-S(O2), S(O2)-O, O-N(H), O-C(H2), O-C(O), O-C(H,OH), S-N(H), S-C(H2), S(O)-N(H), S(O2)-N(H) 또는 O-P(O2)이며,
W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y는 O, S, C, NH, CH2, Se, P, 아미노산, 약 50-200 D의 분자량의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 선형 및 소수성 시클릭 탄화수소 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Z는 O, S, N, CH, Se, S, P 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알콕시로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류, 치환된 당류, D-갈락토스, 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스, 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체, 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
전신 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전신 인슐린 내성의 치료 방법:
화학식 (8)

상기 식에서,
X는 S, O, S(O2), S-S, S-S(O2), S(O2)-S, O-S, S-O, O-S(O2), S(O2)-O, O-N(H), O-C(H2), O-C(O), O-C(H,OH), S-N(H), S-C(H2), S(O)-N(H), S(O2)-N(H) 또는 O-P(O2)이며,
W는 O, N, S, CH2, NH 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y는 O, S, C, NH, CH2, Se, 아미노산 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Z는 O, S, N, CH, Se, S, P 및 3개 이상의 원자의 헤테로시클릭 치환을 포함하는 소수성 탄화수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 CO, O2, SO2, SO, PO2, PO, CH, 수소 또는 그의 조합 및 a) 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 카르복시 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 기로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알킬 기, 아미노 및 카르복시 기 둘다로 치환된 3개 이상의 탄소의 알케닐 기 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, b) 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알콕시로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 페닐 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 페닐 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 페닐 기, c) 나프틸 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 나프틸 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 나프틸 기, d) 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르복시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 니트로 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 술포 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 디알킬아미노 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 헤테로아릴 기, 하나 이상의 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 하나 이상의 치환된 카르보닐 기로 치환된 헤테로아릴 기 및 e) 당류; 치환된 당류; D-갈락토스; 치환된 D-갈락토스, C3-[1,2,3]-트리아졸-1-일-치환된 D-갈락토스; 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로사이클 및 유도체; 아미노 기, 치환된 아미노 기, 이미노 기 및 치환된 이미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기인 방법.
제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 갈렉틴에 대한 결합 친화도를 갖는 방법.
제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 갈렉틴-3에 대한 결합 친화도를 갖는 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 화합물 및 약학적 허용 가능한 아주반트, 부형제, 제제 담체 또는 그의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계에서 화합물을 활성제와 함께 투여하는 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 화합물, 상승작용 활성제 및 약학적 허용 가능한 아주반트, 부형제, 제제 담체 또는 그의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 화합물 및 활성제를 투여하는 것을 포함하며, 활성제가 면역조절제, 항염증 약물, 비타민, 건강기능식품 약물, 보충제 또는 그의 조합인 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1형 당뇨병과 관련된 전신 인슐린 내성을 치료하기 위한 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 진성 당뇨병(T2DM)과 관련된 전신 인슐린 내성을 치료하기 위한 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 비만증, 임신성 당뇨병 또는 당뇨병전기와 관련된 전신 인슐린 내성을 치료하기 위한 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 사용한 치료가 인슐린 활성에 대한 세포의 민감도를 복원시키는 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 인슐린 수용체와의 갈렉틴-3 상호작용을 억제하여 인슐린 결합 및 세포의 글루코스 섭취 기전을 방해하는 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 죽상경화성 혈관 질환 및 NAFLD의 발병에 기여하는 골격근 및 간에서의 인슐린 내성을 야기하는 상승된 수준의 유리 지방산 및 트리글리세리드로 인한 경도 염증의 치료를 위한 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 비만증, 인슐린 내성과 관련된 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 치료하기 위한 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 신장 질환에서 인테그린 및 TGFb 수용체 경로를 약화시켜 당뇨병성 신증 및 사구체경화증을 치료하기 위한 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 당뇨병에서 인슐린 내성에 의하여 유발된 TGF-β 수용체 신호계의 과발현을 억제하며, 신장 기능 저하를 야기하며 및/또는 화합물이 당뇨병성 사구체병증의 확립된 병변을 역전시키는 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 내성 비만증 및 당뇨병과 관련된 폐쇄성 수면 무호흡(OSA)을 치료하기 위한 방법.
제1항, 제12항, 제18항, 제27항 내지 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 화합물 및 상승작용 활성 항당뇨병 약물을 투여하는 것을 포함하는 방법.