CN111032039B - 用于预防和治疗医学障碍的化合物及其用途 - Google Patents

用于预防和治疗医学障碍的化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111032039B
CN111032039B CN201880050555.3A CN201880050555A CN111032039B CN 111032039 B CN111032039 B CN 111032039B CN 201880050555 A CN201880050555 A CN 201880050555A CN 111032039 B CN111032039 B CN 111032039B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
gal
compounds
galectin
binding
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880050555.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111032039A (zh
Inventor
R·尼尔
E·佐默
P·G·特拉伯
J·M·约翰逊
R·乔治
S·谢克特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galectin Sciences LLC
Original Assignee
Galectin Sciences LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galectin Sciences LLC filed Critical Galectin Sciences LLC
Publication of CN111032039A publication Critical patent/CN111032039A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111032039B publication Critical patent/CN111032039B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明的方面涉及化合物、药物组合物、用于制造化合物的方法和用于治疗至少部分地由一种或多种半乳糖凝集素介导的各种障碍的方法。

Description

用于预防和治疗医学障碍的化合物及其用途
发明人
Raphael Nir、Eliezer Zomer、Peter G.Traber、Joseph M.Johnson、Ryan George和Sharon Shechter。
相关申请
本申请要求2017年8月3日提交的美国临时申请序列号62/540,860的权益和优先权，将披露内容通过引用以其全部整体并入本文。
技术领域
本发明的方面涉及化合物、药物组合物、用于制造化合物的方法和用于治疗至少部分地由一种或多种半乳糖凝集素介导的各种障碍的方法。特别地，本发明涉及抑制Gal-3生物活性的化合物。
背景技术
半乳糖凝集素是S型凝集素家族，所述S型凝集素结合含有糖蛋白的β-半乳糖寡糖。迄今为止，已经鉴定出十五种哺乳动物半乳糖凝集素。半乳糖凝集素已经与多种生物学过程相关，所述生物学过程诸如细胞粘附、生长调节、细胞凋亡、肿瘤发展以及正常和病理事件中的其他途径(pathway)。特别是，已显示半乳糖凝集素-3(Gal-3)与炎症、纤维化形成、转移性癌症(包括浸润)、血管生成、粘附、增殖和免疫抑制以及全身性胰岛素抵抗和肥胖症有关。
发明内容
本发明的方面涉及在治疗配制品(formulation)中使用的化合物或组合物，所述组合物包含在用于肠胃外或肠内施用的可接受的药物载体中的化合物。在一些实施方案中，所述组合物可以通过静脉内、皮下或口服途径肠胃外施用。
本发明的方面涉及具有选择性药理学特性以结合并且特异性地减弱Gal-3病理学和代谢活性的化合物和制造所述化合物的方法。在本发明的一些方面，所述化合物由于非特异性相互作用而具有降低的副作用。在一些方面，由于其他半乳糖凝集素代谢活性的减弱，本发明的化合物具有降低的副作用。
本发明的方面涉及具有抑制性Gal-3生物活性的化合物。在一些方面，所述化合物包含与核吡咯并喹唑啉-酮连接的芳基取代基，所述吡咯并喹唑啉-酮特异性地设计用于与Gal-3变构地相互作用并且调节和/或调和(temper)Gal-3与糖蛋白配体的相互作用，从而直接抑制Gal-3的生物活性和病理学活性。在本发明的一些方面，所述化合物可以调和药效学特性。
本发明的一些方面涉及化合物或包含治疗有效剂量的变构相互作用化合物的药物组合物。
本发明的一些方面涉及用于制造所述化合物和将其配制为治疗物质的方法以及用于治疗至少部分地由Gal-3或其他半乳糖凝集素介导的各种医学障碍的方法。
在一些方面，所述化合物针对一类新型的非碳水化合物复合化合物，所述化合物通过改变碳水化合物结合位点功能性的变构位移(allosteric shift)来减弱人半乳糖凝集素-3(Gal-3)的碳水化合物结合位点(CRD)。
本发明的一些方面涉及一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物
式I：
其中(Y)键是(-CH＝)或(-CH2-)或-CH2-X-，其中X是氮、氧、硫或硒；
其中Z是碳或杂原子，其中所述杂原子是氮、氧、硫或硒；
其中R1是氢、氧、胺、羧基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基、二硝基甲基或前述的组合；
其中R2和R3独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、胺、羧基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基和卤素。
在一些实施方案中，所述Y键是-CH2-X，其中所述-CH2与吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮连接。
在一些实施方案中，R2、R3或R2和R3是具有一个或多个取代基的芳基，其中所述一个或多个取代基是羟基、胺、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、苯或其组合。
在一些实施方案中，其中R2、R3或R2和R3是氟甲基。
在一些实施方案中，所述Y键是(-CH＝)。
在一些实施方案中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的一些方面涉及一种式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种包含式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物
式II：
其中A-M是具有酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲基醚-C(-H2)-O-、甲基酯-C(＝O)-O-、甲基砜-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸酯-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸酯-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、酰肼-N(-H)-N(-H)-、硒亚甲基、甲氧基、乙基或乙二醇和/或氨基酸的结构的2原子键，
其中键(Y)是(-CH＝)或(-CH2-)或-CH2-X-，其中X是氮、氧、硫或硒；
其中Z是碳或杂原子，其中所述杂原子是氮、氧、硫或硒；
其中R1是氢、氧、胺、羧基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基、二硝基甲基或前述的组合；
其中R2和R3独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、胺、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基和卤素。
在一些实施方案中，所述Y键是-CH2-X，其中-CH2与吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮连接。
在一些实施方案中，R2、R3或R2和R3是具有一个或多个取代基的芳基，其中所述一个或多个取代基是羟基、胺、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、苯或其组合。
在一些实施方案中，其中R2、R3或R2和R3是氟甲基。
在一些实施方案中，所述Y键是(-CH＝)。
在一些实施方案中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的一些方面涉及一种式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种包含式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物
式III：
其中Z是碳或杂原子，其中所述杂原子是氮、氧、硫或硒；
其中R1是氢、氧、胺、羧基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基、二硝基甲基或前述的组合；
其中R2和R3独立地选自由以下组成的组：氢，羟基，胺，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，卤素，具有诸如氢、羟基、胺、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素或其组合的取代基的芳基；
并且其中键(Y)是(-CH＝)或(-CH2-)-)或-CH2-X-，其中X是氮、氧、硫或硒。
在一些实施方案中，所述Y键是(-CH＝)。
在一些实施方案中，所述Y键是-CH2-X，其中所述-CH2与吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮连接。
本发明的一些方面涉及一种式IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种包含式IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物
式IV：
其中Z是碳或杂原子，其中所述杂原子是氮、氧、硫或硒；
其中R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢、包含分子量为约10-200D的杂环取代基的疏水性直链和环状烃；
其中键(Y)是次甲基(-CH＝)或亚甲基(-CH2-)-)或-CH2-X-，其中X是氮、氧、硫或硒；
其中A-M键是具有酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲基醚-C(-H2)-O-、甲基酯-C(＝O)-O-、甲基砜-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸酯-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸酯-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、酰肼-N(-H)-N(-H)-、硒亚甲基、甲氧基、乙基、乙二醇和/或氨基酸的结构的至少2原子键。
在一些实施方案中，所述Y键是-CH2-X，其中所述-CH2与吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮连接。
在一些实施方案中，所述Y键是(-CH＝)。
在一些实施方案中，所述化合物如下所示或是其药学上可接受的盐或溶剂化物
在一些实施方案中，所述疏水性直链和环状烃包含以下中的一种：
a)至少4个碳的烷基、至少4个碳的烯基、用羧基取代的至少4个碳的烷基、用羧基取代的至少4个碳的烯基、用氨基取代的至少4个碳的烷基、用氨基取代的至少4个碳的烯基、用氨基和羧基两者取代的至少4个碳的烷基、用氨基和羧基两者取代的至少4个碳的烯基、以及用一个或多个卤素取代的烷基，
b)苯基或用至少一个羧基取代的苯基、用至少一个卤素取代的苯基、用至少一个烷氧基取代的苯基、用至少一个硝基取代的苯基、用至少一个磺基取代的苯基、用至少一个氨基取代的苯基、用至少一个烷基氨基取代的苯基、用至少一个二烷基氨基取代的苯基、用至少一个羟基取代的苯基、用至少一个羰基取代的苯基以及用至少一个经取代的羰基取代的苯基。
c)萘基或用至少一个羧基取代的萘基、用至少一个卤素取代的萘基、用至少一个烷氧基取代的萘基、用至少一个硝基取代的萘基、用至少一个磺基取代的萘基、用至少一个氨基取代的萘基、用至少一个烷基氨基取代的萘基、用至少一个二烷基氨基取代的萘基、用至少一个羟基取代的萘基、用至少一个羰基取代的萘基以及用至少一个经取代的羰基取代的萘基。
d)杂芳基或用至少一个羧基取代的杂芳基、用至少一个卤素取代的杂芳基、用至少一个烷氧基取代的杂芳基、用至少一个硝基取代的杂芳基、用至少一个磺基取代的杂芳基、用至少一个氨基取代的杂芳基、用至少一个烷基氨基取代的杂芳基、用至少一个二烷基氨基取代的杂芳基、用至少一个羟基取代的杂芳基、用至少一个羰基取代的杂芳基以及/用至少一个经取代的羰基取代的杂芳基或其组合。
在一些实施方案中，所述化合物是表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
表1
在一些实施方案中，所述化合物是表6的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
表6
/>
在一些实施方案中，所述化合物对半乳糖凝集素-3的结合亲和力为约5nM至20μM。
在一些实施方案中，所述化合物呈结晶形式或游离形式。所述游离形式可以是无水物或水合物。
在一些实施方案中，所述化合物以比与半乳糖凝集素1、半乳糖凝集素8、半乳糖凝集素9或其他半乳糖凝集素更高的特异性结合半乳糖凝集素3。
在一些实施方案中，所述化合物调节Gal-3与胰岛素受体和胰岛素样生长因子1受体的结合。
本发明的方面涉及一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的本文所描述的化合物，以及药学上可接受的佐剂、赋形剂、配制品载体或其组合。
在一些实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的本文所描述的化合物，以及治疗有效量的抗炎药、抗纤维化药、药物学药、营养药、补充剂或其组合。
在一些实施方案中，所述组合物包含在可接受的药物载体中的化合物，用于肠内或肠胃外施用。
在一些实施方案中，可以将包含在可接受的药物载体中的化合物的药物组合物配制用于口服、静脉内或皮下施用。
本发明的方面涉及一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含至少一种本文所描述的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病是与由于半乳糖凝集素-3升高而引起的病理疾病相关的障碍。
在一些实施方案中，所述疾病是酒精性或病毒性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化、炎症性障碍、代谢性障碍、胰岛素抵抗、自身免疫性障碍、肿瘤性病症、代谢性障碍或癌症。
在一些实施方案中，所述炎症性障碍是炎症性肠病、克罗恩病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、关节炎、类风湿性关节炎、哮喘或溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，所述纤维化是肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化或心脏纤维化。
在一些实施方案中，所述自身免疫性障碍是类风湿性关节炎、皮肤疾病或多发性硬化症。
在一些实施方案中，所述疾病是心力衰竭、心律失常或尿毒症性心肌病。
在一些实施方案中，所述疾病是慢性肾脏和特发性肺部疾病。
在一些实施方案中，所述疾病是皮肤自身免疫性、增生性和纤维化性皮肤障碍，任选地是银屑病或特应性皮炎。
在一些实施方案中，所述肿瘤性病症是良性或恶性肿瘤性疾病。
本发明的方面涉及用于治疗与1型糖尿病和肥胖症相关的全身性胰岛素抵抗的方法。
本发明的方面涉及用于治疗与2型糖尿病(T2DM)相关的全身性胰岛素抵抗的方法。
本发明的方面涉及用于治疗与肥胖症、妊娠糖尿病或前驱糖尿病相关的全身性胰岛素抵抗的方法。
在一些实施方案中，用本文所描述的化合物或组合物进行的治疗恢复细胞对胰岛素活性的敏感性。
附图说明
将参考附图进一步解释本发明，其中在全部这几个视图中，相同结构由相同标记表示。所示附图不一定是按比例的，而是通常将重点放在说明本发明的原理上。
图1描述了Gal-3的高清晰度3D结构，展示了其中碳水化合物识别结构域(CRD)结合口袋具有乳糖(蓝色)的S面和对于变构相互作用位点的潜在位点(根据本发明实施方案本文所描述的化合物的结合靶标)的F面。
图2示出了根据本发明实施方案的变构化合物(左，AGS-0028)和基于半乳糖的化合物(右，TD-139)的15N NMR位移和比较分析。
图3A展示了根据本发明的实施方案的在Gal-3的F面上的结合位点口袋(灰色)内的疏水性区块(patch)(黄色)的3D图片，所述疏水性区块被鉴定作为可能影响Gal-3与其配体相互作用的变构化合物(绿色)的潜在靶标。
图3B展示了根据本发明的实施方案的在Gal-3的F面上化合物AGS-0144(绿色)与针对这些变构化合物的潜在靶标相互作用(Glide得分为-5.96)的3D图片。
图3C展示了根据本发明的实施方案的在Gal-3的F面上化合物AGS-0164(绿色)与针对这些变构化合物的潜在靶标相互作用(Glide得分为-7.09)的3D图片。
图4描绘了根据本发明实施方案的使用荧光偏振(FP)以显示荧光配体(FL)与Gal-3的CRD的相互作用的方法。与CRD结合的潜在抑制剂将与FL竞争并且减少极化信号。
图5A和图5B证明了与根据本发明实施方案的变构抑制剂AGS-0229相比，半乳糖衍生物[TD-149]对FP的抑制。与由与CRD位点直接结合的半乳糖苷衍生物(图5B，TD-139)产生的强信号相比，变构半乳糖凝集素-3抑制剂(图5A，AGS-0229)对FP(荧光偏振)信号弱。
图6是使用带荧光标签的(供体)配体测量与带荧光发射化合物(受体)标签的靶标半乳糖凝集素-3相互作用的荧光共振能量转移(FRET)分析方法的示意图。根据本发明的实施方式，通过两个带荧光标签的分子的相互作用在荧光“供体”配体与带荧光发射化合物“受体”标签的靶标Gal-3之间产生荧光共振能量转移(FRET)。
图7A展示了根据本发明的实施方案的使用2种针对Gal-3特异性的抗体的夹心ELISA方法，所述抗体与Gal-3的相互作用对CRD占据状态敏感。因此，与CRD相互作用的化合物将抑制ELISA信号。
图7B展示了根据本发明的实施方案的夹心ELISA方法，所述方法使用Gal-3的功能性配体与针对Gal-3特异性的抗体来测量对配体-靶标相互作用的抑制。
图8A示出了根据本发明的实施方案的化合物AGS-0028对多种整合素与Gal-3相互作用的抑制的比较。
图8B和图8C示出了根据本发明的实施方案的变构化合物AGS-0229(图8B)和半乳糖衍生物化合物TD-139(图8C)对整合素αMβ2与Gal-3的相互作用的抑制。
图8D和图8E描绘了根据本发明的实施方案，与半乳糖衍生的化合物相比，变构抑制剂AGS-0229对Gal-3的特异性。Gal-3(蓝色菱形)与整合素αMβ2的相互作用的ELISA测定(图8D，左)清楚地证明了AGS-0028对Gal-3的特异性，而半乳糖衍生物TD-139抑制除Gal-3(半乳糖凝集素1(三角形)、8(圆形)和9(红色菱形))之外还有多样的半乳糖凝集素与整合素αMβ2的相互作用(图8E)。
图9A示出了根据本发明的实施方案，在添加半乳糖衍生的化合物TD-139的情况下，Gal-3(Gal-3 FL)的整个分子的15N-NMR位移。
图9B示出了与功能性糖蛋白如整合素相互作用时Gal-3氨基酸的15N-NMR位移，所述位移显示出大部分CRD相关氨基酸的位移类似于根据本发明实施方案的当Gal-3与TD-139相互作用时观察到的位移。半乳糖凝集素-3与功能性糖蛋白整合素的相互作用影响CRD相关氨基酸，引起相应的15N-NMR位移。
图9C示出了根据本发明实施方案的反映Gal-3对整合素αMβ2(红色圆圈)和αVβ6(黑色正方形)的结合亲和性(avidity)(亲和力和化学计量)的平均强度变化的比较。
图9D示出了根据本发明实施方案的反映Gal-3 CRD与整合素αVβ6的结合亲和性(亲和力和化学计量)的15N NMR强度变化。
图9E绘示了根据本发明的实施方案，在与整合素αVβ6相互作用时，AGS-0028对Gal-3 FL 15N NMR强度的影响。
图9F绘示了在将AGS-0028添加到与整合素αVβ6结合的Gal-3中时的Gal-3 CRD 15NNMR位移(AA 114-250)。AGS-0028减弱Gal-3CRD与αVβ6的结合。
图10绘示了根据本发明实施方案的Gal-3抑制剂对炎症性胁迫的巨噬细胞(内毒素胁迫的THP-1单核细胞-炎症模型)分泌h-MCP-1的作用。
图11A示出了化合物AGS-0028与半乳糖苷衍生物TD-139的协同抑制作用。因此，AGS-0028以抑制Gal-3与Gal-3 BP的结合但不影响TD-139与CRD的结合的方式减弱CRD 3D结构。AGS-0028负向地减弱(抑制半乳糖凝集素-3与Gal-3 BP的结合)，并且其与TD-139对半乳糖凝集素-3和半乳糖凝集素-3BP的这种相互作用的抑制是协同的。
图11B显示化合物AGS-0905减弱了CRD 3D结构，这正向地增加了CRD亲和力并且增强了Gal-3与Gal-3 BP的结合系数。因此，根据本发明的实施方案，AGS-0905对CRD的作用是对TD-139拮抗的，并且有效降低了其对Gal-3与其配体Gal-3 PB之间相互作用的抑制。
图12A显示，根据本发明的实施方案，AGS-0905增强了Gal-3与整合素αVβ6的结合，并且以剂量反应模式有效降低了TD-139的抑制作用。AGS-0905以剂量反应模式降低了TD-139与半乳糖凝集素-3的结合，如通过其对半乳糖凝集素-3与整合素αVβ6结合的抑制的逆转表示。图12A显示，本文所描述的化合物还可以通过增加CRD对糖蛋白受体的亲和力来影响CRD。
图12B绘示了根据本发明实施方案的若干具有式I和II的化合物在低μM水平下对Gal-3与整合素αVβ6结合的抑制。
图12C绘示了根据本发明实施方案的若干具有式III和IV的化合物在低μM水平下对Gal-3与整合素αMβ2结合的抑制。
图12D绘示了根据本发明实施方案的若干具有式III和IV的化合物在低μM水平下对Gal-3与Gal-3結合蛋白结合的抑制。图12D显示，本文所描述的化合物还可以增加CRD对糖蛋白受体的亲和力，如使用AGS-0143的本实验中所示。
图12E示出了根据本发明实施方案的具有式III的本发明化合物在低μM水平下对Gal-3与TGF-β受体类型1(基因：TGFBR1)结合的抑制。图12E显示，本文所描述的化合物还可以增加CRD对糖蛋白受体的亲和力，如使用AGS-0150的本实验中所示。
图12F绘示了根据本发明实施方案的具有式III和IV的化合物以低μM水平对Gal-3与胰岛素受体(基因：INSR)结合的抑制。图12F显示，本文所描述的化合物还可以增加CRD对糖蛋白受体的亲和力，如使用AGS-0150的本实验中所示。
图12G绘示了根据本发明实施方案的化合物以与半乳糖苷衍生物相似的在低μM水平下调节Gal-3与胰岛素样生长因子1受体(IGFR1，基因IGF1R)的结合。图12E显示，本文所描述的化合物还可以增加CRD对糖蛋白受体的亲和力，如使用AGS-0903的本实验中所示。
具体实施方式
本文公开了本发明的详细实施方案；然而，应理解，所公开的实施方案仅说明本发明，本发明可以多种形式体现。另外，所给出的与本发明的各种实施方案相关的每个实施例旨在是说明性的而非限制性的。此外，附图不一定是按比例的，一些特征可能被夸大以显示特定组分的细节。此外，附图中所示的任何测量、规格等都旨在是说明性的，而非限制性的。因此，本文公开的具体结构和功能细节不应解释为是限制性的，而仅作为用于教导本领域技术人员来以各种方式使用本发明的代表性基础。
本文中文献的引用不旨在承认本文引用的任何文献是相关的现有技术，也不旨在承认所引用的文献被认为对本申请的权利要求的专利性具有实质性。
在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则以下术语采用本文明确相关的含义。如本文所用的短语“在一个实施方案中”和“在一些实施方案中”不一定是指一个或多个相同的实施方案，尽管它可以这样。此外，如本文所用的短语“在另一个实施方案中”和“在一些其他实施方案中”不一定是指不同的实施方案，尽管它可以这样。因此，如下所述，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以容易地组合本发明的各种实施方案。
另外，如本文所用，“一个”、“一种”和“所述”的含义包括复数引用。
除非另有说明，否则本文中表示的所有百分比均为重量/重量。
半乳糖凝集素
半乳糖凝集素(也称为半乳糖凝集素或S-凝集素)是结合β-半乳糖苷的凝集素家族。作为通用名称的半乳糖凝集素于1994年被提议用于动物凝集素家族(Barondes,S.H.,等人:Galectins:a family of animal beta-galactoside-binding lectins.Cell 76,597-598,1994)。所述家族被定义为具有至少一个对β-半乳糖苷具有亲和力的特征性碳水化合物识别结构域(CRD)并且共享某些序列元件。进一步的结构表征将半乳糖凝集素分为三个亚组，包括：(1)具有单个CRD的半乳糖凝集素，(2)具有通过接头肽连接的两个CRD的半乳糖凝集素，和(3)具有一个成员(半乳糖凝集素-3)的组，所述成员具有一个与不同类型的N-末端结构域连接的CRD。半乳糖凝集素碳水化合物识别结构域是约135个氨基酸的β-夹层。两个层是略微弯曲的，其中6条链形成凹侧(也称为S面)并且5条链形成凸侧(F面)。所述凹侧形成其中结合碳水化合物的沟槽(Leffler H,Carlsson S,Hedlund M,Qian Y,Poirier F(2004).“Introduction to galectins”.Glycoconj.J.19(7-9):433-40)。
已显示许多种生物现象与半乳糖凝集素有关，包括发育、分化、形态发生、肿瘤转移、细胞凋亡、RNA剪接等。
已经鉴定出至少十五种哺乳动物半乳糖凝集素蛋白，它们具有一个或两个串联的碳水化合物结构域。半乳糖凝集素3(Gal-3)，也称为MAC2，是由单个基因LGALS3编码的半乳糖凝集素。
半乳糖凝集素蛋白在多种动物和人类疾病状态中显著增加，所述疾病状态包括但不限于与炎症、纤维化、自身免疫和瘤形成相关的疾病。半乳糖凝集素已直接与所述疾病发病机理有关，如下所述。例如，可依赖半乳糖凝集素的疾病状态包括但不限于急性和慢性炎症、过敏性障碍、哮喘、皮炎、自身免疫性疾病、炎症性和变性关节炎、免疫介导的神经系统疾病、多脏器(包括但不限于肝、肺、肾、胰腺和心脏)纤维化、炎症性肠病、动脉粥样硬化、心力衰竭、眼部炎症性疾病、多种多样的癌症。
除疾病状态外，半乳糖凝集素还是调节免疫细胞对疫苗接种、外源病原体和癌细胞的反应的重要调节分子。
因此，需要提供具有选择性药理学特性以结合并且特异性地减弱Gal-3病理学和代谢活性的化合物和制造所述化合物的方法。在一些实施方案中，这些化合物由于非特异性相互作用而具有降低的副作用，并且减弱其他半乳糖凝集素的代谢活性。
化合物
本发明的方面涉及式I的化合物或其盐或溶剂化物：
式I：
/>
本发明的方面涉及具有式I的结构的化合物，其中核吡咯并喹唑啉-酮结构首先通过单原子桥(Y)与所选择的芳基化合物连接。在一些实施方案中，芳基具有取代基(R2和R3)，所述取代基能够实现改变CRD结合特性的Gal-3变构结合。在一些实施方案中，作为键(Y)的次甲基(-CH＝)可以是E异构体或Z异构体(参见表1的实施例1A、B和C)。
在一些实施方案中，键(Y)还进一步选自亚甲基(-CH2-)或-Se-、-S-、-N-或-O-的单个原子(参见表1的实施例1D)。
在一些实施方案中，Z指示掺入到分子中的杂原子，诸如氮、氧或硫。
在一些实施方案中，式I的化合物取代基R1选自氢、氧、胺、羧基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基、二硝基甲基或前述的组合。在一些实施方案中，R2和R3单独地且独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、胺、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基和卤素。
在一些实施方案中，R2和/或R3独立地是具有诸如氢、羟基、胺、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、苯或其组合的取代基的芳基。在一些实施方案中，R1和/或R2是氟甲基，如式II所展示(参见表1的实施例2A、2B和2C)。
本发明的一些方面涉及一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
式I：
其中(Y)键是(-CH＝)或(-CH2-)或-CH2-X-，其中X是氮、氧、硫或硒；
其中Z是碳或杂原子，其中所述杂原子是氮、氧、硫或硒；
其中R1是氢、氧、胺、羧基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基、二硝基甲基或前述的组合；
其中R2和R3独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、胺、羧基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基和卤素。
在一些实施方案中，所述Y键是-CH2-X，其中所述-CH2与吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮连接。
在一些实施方案中，R2、R3或R2和R3是具有一个或多个取代基的芳基，其中所述一个或多个取代基是羟基、胺、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、苯或其组合。
在一些实施方案中，R2、R3或R2和R3是氟甲基。
在一些实施方案中，R2、R3或R2和R3是羟基、C1-C4烷氧基或其组合。
在一些实施方案中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的方面涉及具有式II的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
式II
在一些实施方案中，可以通过A-M键的特性和IC50范围为从5ηM至20μM的芳基取代基的特性增强变构活性。
在一些实施方案中，A-M可以是具有酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲基醚-C(-H2)-O-甲基酯-C(＝O)-O-、甲基砜-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸酯-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸酯-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、酰肼-N(-H)-N(-H)-、硒亚甲基、甲氧基、乙基、乙二醇和/或氨基酸的结构的2原子键。
在一些实施方案中，所述Y键是-CH2-X，其中所述-CH2与吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮连接。
在一些实施方案中，R2、R3或R2和R3是具有一个或多个取代基的芳基，其中所述一个或多个取代基是羟基、胺、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、苯或其组合。
在一些实施方案中，其中R2、R3或R2和R3是氟甲基。
在一些实施方案中，式II中的A-M实体可以是具有酰胺、磺酰胺、硒亚甲基(selanomethylene)、甲氧基、甲基酯、乙基、乙二醇和类似物的结构的2-原子键(参见表1的实施例2D、2E和2F)。
本发明的方面还涉及具有式II结构的化合物或其盐或溶剂化物，其中所述化合物具有核吡咯并喹唑啉-酮结构，所述核吡咯并喹唑啉-酮结构具有直链吡咯并喹唑啉-酮结构。键(Y)可以进一步选自亚甲基(-CH2-)或次甲基(-CH＝)或者-Se-、-S-、-N-或-0-之一的单原子桥(参见表1的实施例3A和3B)。
本发明的方面还涉及具有式III结构的化合物或其盐或溶剂化物。
式III：
在一些实施方案中，Z指示掺入到分子中的杂原子，诸如氮、氧或硫。在一些实施方案中，R1选自氢、羟基、胺、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素和三氟甲基。在一些实施方案中，R2和R3单独地且独立地选自由以下组成的组：氢，羟基，胺，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，卤素和具有诸如氢、羟基、胺、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素和其组合的取代基的芳基。
在一些实施方案中，键(Y)是(-CH＝)或(-CH2-)-)或-CH2-X-，其中X是氮、氧、硫或硒。在一些实施方案中，所述Y键是-CH2-X，其中所述-CH2与吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮连接。
本发明的方面涉及具有如式IV所展示的结构的化合物或其盐或溶剂化物。
式IV：
在一些实施方案中，可以通过A-M键的特性和第2芳基取代基的特性增强变构活性。
在一些实施方案中，式IV中的A-M实体可以是具有酰胺、磺酰胺、硒亚甲基、甲氧基、甲基酯、乙基、乙二醇和二原子键的结构的2原子键。
本发明的方面还涉及具有式IV结构的化合物或其盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，Z是碳或杂原子，其中所述杂原子是氮、氧、硫或硒；键(Y)是次甲基(-CH＝)或亚甲基(-CH2-)或-CH2-X-，其中X是氮、氧、硫或硒；A-M键是具有酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲基醚-C(-H2)-O-甲基酯-C(＝O)-O-、甲基砜-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸酯-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸酯-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、酰肼-N(-H)-N(-H)-、硒亚甲基、甲氧基、乙基、乙二醇和/或氨基酸的结构的至少2原子键。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢、包含分子量为约10-200D的杂环取代基的疏水性直链和环状烃。
在一些实施方案中，所述化合物具有表1的实施例4A中所示的化合物的结构。
在一些实施方案中，所述疏水性直链和环状烃可以包含以下中的一种：
a)至少4个碳的烷基、至少4个碳的烯基、用羧基取代的至少4个碳的烷基、用羧基取代的至少4个碳的烯基、用氨基取代的至少4个碳的烷基、用氨基取代的至少4个碳的烯基、用氨基和羧基两者取代的至少4个碳的烷基、用氨基和羧基两者取代的至少4个碳的烯基、以及用一个或多个卤素取代的烷基，
b)苯基或用至少一个羧基取代的苯基、用至少一个卤素取代的苯基、用至少一个烷氧基取代的苯基、用至少一个硝基取代的苯基、用至少一个磺基取代的苯基、用至少一个氨基取代的苯基、用至少一个烷基氨基取代的苯基、用至少一个二烷基氨基取代的苯基、用至少一个羟基取代的苯基、用至少一个羰基取代的苯基以及用至少一个经取代的羰基取代的苯基。
c)萘基或用至少一个羧基取代的萘基、用至少一个卤素取代的萘基、用至少一个烷氧基取代的萘基、用至少一个硝基取代的萘基、用至少一个磺基取代的萘基、用至少一个氨基取代的萘基、用至少一个烷基氨基取代的萘基、用至少一个二烷基氨基取代的萘基、用至少一个羟基取代的萘基、用至少一个羰基取代的萘基以及用至少一个经取代的羰基取代的萘基。
d)杂芳基或用至少一个羧基取代的杂芳基、用至少一个卤素取代的杂芳基、用至少一个烷氧基取代的杂芳基、用至少一个硝基取代的杂芳基、用至少一个磺基取代的杂芳基、用至少一个氨基取代的杂芳基、用至少一个烷基氨基取代的杂芳基、用至少一个二烷基氨基取代的杂芳基、用至少一个羟基取代的杂芳基、用至少一个羰基取代的杂芳基以及/用至少一个经取代的羰基取代的杂芳基或其组合。
不受这些实施例束缚，其他衍生物和/或取代基将是靶向半乳糖凝集素的活性药物。表1给出了化合物的另外的实施例。
表1：变构半乳糖凝集素位移化合物(AGS)的实施例：
/>
/>
/>
本发明的方面涉及化合物或用于肠内或肠胃外施用的包含在可接受的药物载体中的化合物的组合物，用于治疗配制品。在一些实施方案中，所述组合物可以经由口服配制品经肠内施用或经由静脉内或皮下途径肠胃外施用。
本发明的方面涉及用于治疗多种障碍的化合物或组合物，其中凝集素蛋白在包括但不限于慢性炎症性、纤维化、代谢性疾病和恶性疾病的发病机理中起作用。在一些实施方案中，所述化合物能够模仿糖蛋白与凝集素或半乳糖凝集素蛋白的相互作用，所述凝集素或半乳糖凝集素蛋白已知调节导致炎症、纤维生成、血管生成、全身性胰岛素抵抗、癌症进展和转移的病理生理途径。
在一些实施方案中，所述化合物包含经由单个碳原子(甲基)与芳基化合物结合的吡咯并喹唑啉-酮结构。
在一些实施方案中，可以将特定的芳香族取代基添加至芳基核以进一步增强芳基连接的吡咯并喹唑啉-酮结构的亲和力。此类芳香族取代基可以增强所述化合物与在凝集素的碳水化合物识别结构域(CRD)附近暴露于半乳糖凝集素上的氨基酸残基(例如，精氨酸、色氨酸、组氨酸、谷氨酸等)的相互作用，并且从而促进CRD的缔合和结合特异性发生变化。
在一些实施方案中，所述芳基化合物包含单苯环或通过乙基、酯、甲基-烷氧基、酰胺、磺酰胺、甲基-砜或甲基-硒连接的双芳基核，所述单苯环或双芳基核进而与吡咯并喹唑啉-酮化合物连接。
在一些实施方案中，所述化合物是对称的二-吡咯并喹唑啉-酮-L-芳基化合物，其中两个吡咯并喹唑啉-酮-L-芳基经由所述芳基化合物通过一个或多个键结合，所述一个或多个键被系统地裂解以产生活性药物抗Gal-3化合物。
在一些实施方案中，所述化合物是对称的二-吡咯并喹唑啉-酮-L-芳基，其中两个吡咯并喹唑啉-酮通过一个或多个系统可裂解的键诸如二硫、二硒、酯或酰胺键连接。在施用后通过酶促裂解(主要在肝中)系统地产生的所得两种化合物是活性药物抗Gal-3。
在又其他实施方案中，所述化合物可以是不对称的，其中芳基取代基是不对称的。例如，所述化合物可以在芳基核上具有不同的芳香族或脂族取代基。
在一些实施方案中，所述化合物是氟化物衍生的吡咯并喹唑啉-酮-甲基-联苯酚。
本发明的方面涉及一种式(I、II、III、IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物呈游离形式。在一些实施方案中，所述游离形式是无水物。在一些实施方案中，所述游离形式是溶剂化物，诸如水合物。
在一些实施方案中，所述式(I、II、III和IV)的化合物呈结晶形式。
不受理论束缚，据信含有含吡咯并喹唑啉-酮的分子的化合物使所述化合物代谢稳定，同时保持对于与Gal-3的特异性相互作用的化学、物理和变构特征并且影响其对靶标糖蛋白的识别。在一些实施方案中，吡咯并喹唑啉-酮芳基杂化物在代谢上比半乳糖基抑制剂更稳定。
此外，根据本发明的方面，本文所描述的化合物及其衍生物不与Gal-3上的CRD位点相互作用。出乎意料的是，本文所描述的化合物能够破坏糖蛋白(诸如各种整合素、Gal-3BP、弹性蛋白、胰岛素受体、TGFb1-r＝受体、HSP60、CD13、PSA和其他)结合CRD位点的相互作用。
此外，本文所描述的化合物特定地靶向Gal-3的F面，这赋予这些化合物相对于享有共同CRD位点的其他半乳糖凝集素极大的特异性。这可以在图1中看到。图1示出了乳糖(蓝色)与半乳糖凝集素-3C末端CRD位点的S面相互作用的3D显示。
此外，本文所描述的靶向Gal-3的F面的化合物在15N NMR研究中显示出明显的位移。图2A和图2B是通过变构化合物(左，AGS-0028)和半乳糖衍生物化合物(右，TD-139)的15NMR位移的比较分析。图2A和2B显示，与用半乳糖衍生物化合物记录的强位移(图2B，TD-139，最大值0.4ppm)相比，变构位点相互作用在C末端CRD S面(氨基酸114-245)处引起微小位移(marginal shift)(图2A，AGS-0028，最大值0.02ppm)。
在一些方面，可以将所述化合物设计为具有化学属性以服从针对口服药物的Lipinski 5规则[Lipinski,2004,“Lead-and drug-like compounds:the rule-of-fiverevolution”.Drug Discovery Today:Technologies 1(4):337-341]。
在一些方面，所述杂化化合物上的取代基已通过计算机模拟计算结构ADME预测分析进行选择，以确定可药性特征。
此外，在合成过程中可以考虑立体异构化，因为具有相同2D命名法的化合物在3D方向上可能不同，这在计算机模型和生物学测试中得分非常不同。
在一些实施方案中，可以对稳定性进行计算机模拟计算分析，并且预期的代谢物(例如，没有某些取代基的芳香族环)可以在肝微粒体中更快地被代谢或/和被氧化。
此外，可以考虑可药性相似结构，包括以下：分子量[<450]Log p或cLog P[<5.0]，H键供体[<5]，H键受体[<10]，极性表面积[<140A0]，可旋转键[<10]，配体效率(LE)[>0.4]，亲脂性效率(LipE)[>6]，如通过药物化学法则确定[Lipinski CA.2004,Drug DiscoveryToday:Technologies.1(4):337-341]。
此外，与变构位点的结合可以通过指示CRD的3D结构中的潜在作用的计算机模拟3D分析(参见图2A和图2B)研究，并且从而减弱可降低或增强CRD对其半乳糖配体的亲和力的结合口袋特异性。
式I的化合物AGS-0028(绿色)与在F面上的结合位点口袋(灰色)内的疏水性区块(黄色)的结合展示于图3A。参照图3A，展示了在Gal-3的F面上的结合位点口袋(灰色)内的疏水性区块(黄色)，作为可能影响半乳糖凝集素-3与其配体相互作用的变构化合物(绿色)的潜在靶标。
显示式II的化合物AGS-0144(绿色)与在半乳糖凝集素-3的F面上的针对这些变构化合物的潜在靶标相互作用，其Glide得分为-5.96(图3B)。
图3C公开了化合物AGS-0164(绿色)在Gal-3的F面上与针对这些变构化合物的潜在靶标结合，其Glide得分为-7.09。
本发明的一些方面涉及一种用作哺乳动物诸如人的治疗剂的式I、式II、式III或式IV的化合物。
本发明的一些方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式I、式II、式III或式IV的化合物和任选地药学上可接受的添加剂，诸如载体或赋形剂。
在一些实施方案中，所述化合物通过变构位点以高选择性结合至Gal-3，并且影响CRD。
在一些实施方案中，在5ηM至20μM的范围内，所述化合物对Gal-3具有非常高的选择性和亲和性。
表2：式II化合物的实施例。
/>
表3.
/>
表4：还可以进一步衍生为式II的式I的化合物。
/>
/>
/>
/>
表5：还可以进一步衍生为式IV的式III的化合物。这包括可在商业文库中找到但尚未要求保护药物活性的化合物
治疗方法
在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物可用于治疗癌症、炎症、纤维化/肝硬化、自身免疫性疾病/代谢性疾病(糖尿病/胰岛素)。
在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物可用于治疗癌症、炎症、纤维化/肝硬化、自身免疫性疾病/代谢性疾病(糖尿病/胰岛素)。
在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物可用于酒精性或病毒性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎。
在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物可用于治疗慢性炎症性和自身免疫性障碍。
在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物可用于治疗纤维化，包括但不限于肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化或心脏纤维化。
本发明的一些方面涉及一种药物组合物或化合物，所述药物组合物或化合物能够增强器官中的自主抗纤维化活性并且损伤器官(但不限于肝、肾、肺和心脏)的治愈。
本发明的一些方面涉及一种治疗转移性癌症和血管生成障碍的方法，其中Gal-3通过增强在器官中的转移而至少部分地参与发病机理，所述器官包括但不限于肝、肾、肺和脑。
本发明的一些方面涉及一种具有治疗免疫抑制和全身性胰岛素抵抗的治疗活性的药物组合物或化合物，在另一方面，本发明涉及一种降低与全身性胰岛素抵抗相关的病理学和疾病活性的方法[Pingping Li等人2016.“Hematopoietic-Derived Galectin-3Causes Cellular and Systemic Insulin Resistance”,Cell.2016年11月3日；167(4):973-984]。
本发明的一些方面涉及一种用于治疗炎症性障碍和自身免疫性障碍的药物组合物或化合物或一种治疗炎症性障碍和自身免疫性障碍的方法，其中半乳糖凝集素至少部分参与发病机理，包括但不限于关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、皮肤疾病、炎症性肠病和克罗恩病。
本发明的一些方面涉及一种治疗肿瘤性恶性病症(例如，良性或恶性肿瘤性疾病)的药物组合物或化合物，其中Gal-3通过抑制由Gal-3表达增加而促进的过程而至少部分地参与发病机理。在一些实施方案中，所述药物组合物或化合物可用于治疗或预防肿瘤细胞侵袭、转移和新血管形成。在一些实施方案中，所述药物组合物或化合物可用于治疗原发性和继发性癌症。
在一些实施方案中，治疗有效量的化合物或组合物可以与治疗有效量的各种抗炎药、维生素、其他药物和营养保健药或补充剂或其组合(但不限于此)相容且有效组合。
本发明的一些方面涉及一种式I、式II、式III或式IV的化合物，所述化合物用于治疗与通过结合Gal-3而被激活的特定糖蛋白配体有关的障碍的方法。本发明的一些方面涉及一种式I、式II、式III或式IV的化合物，所述化合物用于治疗与Gal-3与特定配体的结合有关的障碍的方法。
本发明的一些方面涉及一种用于治疗人或其他哺乳动物的与半乳糖凝集素诸如Gal-3与配体结合的障碍的方法，其中所述方法包括向有需要的人或哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I、式II、式III或式IV的化合物。
本发明的方面涉及包含一种或多种本文所描述的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下中的一种或多种：药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体。
术语“药学上可接受的载体”是指这样的载体或佐剂，所述载体或佐剂可以与本文所描述的化合物一起施用受试者(例如，患者)，并且所述载体或佐剂不破坏所述化合物的药理学活性并且当以足以递送治疗量或有效量的化合物的剂量施用时是无毒的。
“药学上可接受的载体”是指任何和所有溶剂、分散介质。此类介质和化合物用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。优选地，载体适合于口服、静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊髓或硬膜外施用(例如，通过注射或输注)。根据施用途径，可以将活性化合物包被在材料中以保护所述化合物免受酸和可能使所述化合物失活的其他自然条件的作用。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含作为活性成分的本文所描述的化合物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂或载体。药物组合物可以包含从1至99重量％的药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂或载体和从1至99重量％的本文所描述的化合物。
可用于本发明的组合物中的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体是药学上可接受的，即与所述化合物和药物组合物中的其他成分相容，并且对其接受者无害。可以在本发明的药物组合物中使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体是本领域技术人员熟知的。
可以用各种赋形剂和添加剂来配制对于实验动物或人有效口服剂量的本发明化合物，所述赋形剂和添加剂可以增强所述化合物经由胃和小肠的吸收。
本发明的药物组合物可以包含两种或更多种本发明的化合物。所述组合物也可以与本领域内的其他药物一起用于治疗相关障碍。
在一些实施方案中，包含一种或多种本文所描述的化合物的药物组合物可以适于口服、静脉内、局部、腹膜内、鼻、颊、舌下或皮下施用，或经由呼吸道以例如气溶胶或空气悬浮的细粉的形式施用，或经由眼睛、眼内、玻璃体内或角膜施用。
在一些实施方案中，包含一种或多种本文所描述的化合物的药物组合物可以呈例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射溶液、喷雾溶液、软膏、透皮贴剂或栓剂的形式。
本发明的一些方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及任选地药学上可接受的添加剂，诸如载体或赋形剂。
有效口服剂量可以是有效亲代剂量的10倍并且最高100倍。
有效口服剂量可以每天以一个或多个剂量，或者每周或每月两次、三次来施用。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物可以与一种或多种其他治疗剂共同施用。在某些实施方案中，可以将另外的药剂作为多剂量方案的一部分与本文所描述的化合物分开施用(例如，以与本文所描述的化合物的施用顺序地，例如，以不同的重叠时间表)。在其他实施方案中，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与本文所描述的化合物一起混合在单一组合物中。在仍然另一个实施方案中，这些药剂可以作为单独剂量施用，所述单独剂量以与本文所描述的化合物大约相同的时间施用。当所述组合物包含本文所描述的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，所述化合物和另外的药剂可以单药方案中正常施用的剂量的约1％至100％之间的剂量水平、并且更优选地在约5％至95％之间的剂量水平存在。
制造方法
本发明的方面涉及制造本文所描述的化合物的方法。
表6：根据本发明的方面的化合物的合成实施例：
/>
/>
AGS-0928(GTJC-144-009)的实验程序
方案I
步骤-1：
O-(4-甲酰基苯基)二甲基氨基硫代甲酸酯：在室温下将DABCO(3.60g，32.78mmol)添加到4-羟基苯甲醛1(2.0g，16.39mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将反应混合物搅拌10min。然后分批添加二甲基氨基硫代甲酰氯(4.03g，32mmol)，并且将反应混合物搅拌16h。将冰冷的水(100mL)添加到反应混合物中，并且在冰箱中储存5h。将沉淀的固体通过烧结漏斗过滤，并且通过Combiflash使用在己烷中的10％乙酸乙酯进行纯化以得到呈白色固体的O-(4-甲酰基苯基)二甲基氨基硫代甲酸酯3(1.80g，50％)。
C10H11NO2S的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为209.05，实测值：210.00[M+H]+
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ＝10.0(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),3.46(s,3H),3.37(s,3H)。
步骤-2：
S-(4-甲酰基苯基)二甲基氨基硫代甲酸酯：将O-(4-甲酰基苯基)二甲基氨基硫代甲酸酯(3，1.0g，4.7mmol)在密封管中在180℃下加热6h。将粗品通过Combiflash使用在己烷中的15％乙酸乙酯进行纯化以得到呈白色固体的S-(4-甲酰基苯基)二甲基氨基硫代甲酸酯4(650mg，92％)。
C10H11NO2S的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为209.05，实测值：210.00[M+H]+
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ＝9.83(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),3.10(s,3H),3.04(s,3H)。
步骤-3：
4-巯基苯甲醛：向S-(4-甲酰基苯基)二甲基氨基硫代甲酸酯4(650mg，3.11mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加5N KOH(6.5mL)，并且将反应混合物在80℃下搅拌2h。将混合物浓缩以除去甲醇，用1:1HCl:H2O(pH-7)中和，并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，并且在45℃下在减压下浓缩以得到呈无色液体的4-巯基苯甲醛(400mg，93％)。将粗材料不经纯化即用于下一步骤。
C7H6OS的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为138.01，实测值：137.00[M+H]+
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ＝9.92(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(s,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),3.67(s,1H)。
步骤-4：
4-((4-甲基苄基)硫代)苯甲醛：在室温下(rt)向4-巯基苯甲醛(5，400mg，2.89mmol)在ACN(15mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(2.8g，8.60mmol)和4-(溴甲基)苯甲醛(6，404mg，1.36mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min。将1-(溴甲基)-4-甲基苯添加到反应混合物中，并且在80℃下搅拌3h。将反应混合物用水(50mL)淬灭，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。将残余物通过combiflash使用在己烷中的10％乙酸乙酯进行纯化以得到呈白色固体的4-((4-甲基苄基)硫代)苯甲醛(600mg，85％)。
C15H14OS的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为242.08，实测值：241.04[M-H]-
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ＝9.91(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),4.23(s,2H),3.37(s,3H)。
步骤-5：
(E)-3-(4-((4-甲基苄基)硫代)亚苄基)-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮：将2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(7，250mg，1.34mmol)和4-((4-甲基苄基)硫代)苯甲醛(6，325mg，1.34mmol)置于AcOH(8mL)中，并且将反应混合物在117℃下搅拌16h。在减压下在45℃下将溶剂蒸发，并且将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为(GTJC-144-009-1)的异构体混合物的呈浅黄色固体的(E)-3-(4-((4-甲基苄基)硫代)亚苄基)-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(27mg，5％)。
C26H22N2OS的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为410.15，实测值：411.20[M+H]
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ＝8.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.69(t,J＝7.0Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.22(m,3H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),4.16(s,2H),2.33(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤-6：
4-((4-甲基苄基)磺酰基)苯甲醛：在0℃下将m-CPBA(172mg，0.82mmol)添加到4-((4-甲基苄基)硫代)苯甲醛(8，100mg，0.41mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并且将反应混合物在0℃温度下搅拌3h。将反应混合物用冰冷的水(20mL)淬灭，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在45℃下在减压下浓缩，并且将残余物通过Combiflash使用在己烷中的10％乙酸乙酯进行纯化以得到呈白色固体的4-((4-甲基苄基)磺酰基)苯甲醛(90mg，79％)。
C15H14O3S的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为274.07，实测值：273.01[M-H]+
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ＝10.06(s,1H),7.93(t,J＝8.4Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝7.4Hz,2H),6.95(d,J＝7.9Hz,2H),4.45(s,2H),2.32(s,3H)。
步骤-7：
(E)-3-(4-((4-甲基苄基)磺酰基)亚苄基)-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮：在室温下向2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(8，60mg，032mmol)在IPA(4mL)中的搅拌溶液中添加30％NaOMe(0.3ml)和4-((4-甲基苄基)磺酰基)苯甲醛(9，92mg，0.32mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4h。4h后，将反应混合物直接浓缩以得到粗产物。将粗品用乙醚和戊烷洗涤并且通过制备型HPLC纯化以给出呈淡黄色固体的(E)-3-(4-((4-甲基苄基)磺酰基)亚苄基)-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(GTJC-144-009)(10mg，7％)。
AGS-0925(GTJC-144-006-1)的实验程序
方案II
步骤-1：
(E)-4-甲基-N-(4-((5-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-3(5H)-亚基)甲基)苯基)-N-甲苯磺酰基苯甲酰胺：在0℃下向(E)-4-甲基-N-(4-((5-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-3(5H)-亚基)甲基)苯基)苯磺酰胺(GTJC-144-008)(100mg，0.225mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.3mL，0.677mmol)，然后在相同温度下添加4-甲基苯甲酰氯(52mg，0.338mmol)并且将反应在室温下搅拌3h。向反应混合物中添加水，并且用DCM(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈棕色固体的(E)-4-甲基-N-(4-((5-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-3(5H)-亚基)甲基)苯基)-N-甲苯磺酰基苯甲酰胺(GTJC-144-006)。
C33H27N3O4S的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为561.17，实测值：562.22[M+H]+
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝8.31-8.70(m,17H),4.43(t,J＝4.5Hz,2H),3.36(s,2H),2.43(s,3H),2.21(s,3H)。
AGS-0907(GTJC-144-008)的实验程序
方案III
步骤-1：
N-(4-甲酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺：在0℃下向4-氨基苯甲醛(200mg，1.65mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(0.68mL，4.45mmol)和4-甲基苯磺酰氯(471mg，2.47mmol)，并且将反应在室温下搅拌12h。向反应混合物中添加水，并且用DCM(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法用在DCM中的5％甲醇洗脱来纯化以得到呈黄色固体的N-(4-甲酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(3)。
C14H13NO3S的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为275.32，实测值：274.18[M-H]+
LCMS(方法B)：m/z 274.18(M-H)+(ES-)，在2.00min(68.93％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝10.90(s,1H),9.80(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.75(d,J＝4.8Hz,2H),7.33(d,J＝4.6Hz,2H),7.26(d,J＝4.3Hz,2H),2.49(s,3H)。
步骤-2：
(E)-4-甲基-N-(4-((5-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-3(5H)-亚基)甲基)苯基)苯磺酰胺(GTJC-144-008)：
在0℃下向2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(4)(70mg，0.376mmol)和N-(4-甲酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(103mg，0.376mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加30％NaOMe(182.7mg，1.128mmol)。然后将反应混合物在90℃的温度下搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物用乙醚(3x 15mL)洗涤。在45℃下在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的(E)-4-甲基-N-(4-((5-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-3(5H)-亚基)甲基)苯基)苯磺酰胺(GTJC-144-008)(11mg，99.26％)。
C25H21N3O3S的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为443.13，实测值：444.44[M+H]+
LCMS(方法A)：m/z 444.44(M+H)+(ES+)，在5.18min(68.33％)并且在5.54min(30.93％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝10.65(s,1H),8.08(d,J＝7.36Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝2.4Hz,4H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),4.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.32-3.29(m,2H),2.33(s,3H)。
AGS-0921(GTJC-144-008-1)的实验程序
方案IV
步骤-1：
(E)-N,4-二甲基-N-(4-((5-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-3(5H)-亚基)甲基)苯基)苯磺酰胺的合成：
在0℃下向(E)-4-甲基-N-(4-((5-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-3(5H)-亚基)甲基)苯基)苯磺酰胺(GTJC-144-008)(150mg，0.3386mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(34mg，0.6772mmol)。搅拌30min后，在相同温度下逐滴添加甲基碘(120mg，0.8465mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释的NH4Cl淬灭，并且用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化以得到
呈棕色固体的(E)-N,4-二甲基-N-(4-((5-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-3(5H)-亚基)甲基)苯基)苯磺酰胺(GTJC-144-008-1)。
C26H23N3O3S的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为457.55，实测值：458.29[M-H]+
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.7(t,J＝7.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝3.6Hz,4H),7.35(t,J＝6.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝7.7Hz,2H),4.30(t,J＝6.5Hz,2H),3.32-3.25(m,2H),3.20(s,3H),2.34(s,3H)。
G-926的实验合成程序
方案V
在此合成方案中，中间体5上的Me-o-基团代表各种潜在的芳基结构[Rx-O-]，所述芳基结构可以增强所述化合物的结合系数，增加其对Gal-3的亲和力，影响配体结合和/或所述化合物的药代动力学特征(包括其口服生物利用度)。
步骤-1：
4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙酯(2)的合成：在0℃下向4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(2.0g，9.63mmol)在DCM(20.0mL)中的溶液中添加三乙胺(3.0当量)和Boc-酸酐(1.0当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。将水添加到反应混合物中，并且用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。在45℃下在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速柱色谱法用在DCM中的5％MeOH洗脱来纯化以得到呈无色浆状物的4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙酯(2)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ＝4.23(t,J＝6.2Hz,3H),4.05(s,2H),3.56(t,J＝7.0Hz,2H),2.58(s,2H),1.46(s,9H),1.40(t,J＝5.6Hz,3H)。
步骤-2：
5-氧代-1,4,5,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a]嘧啶-3(2H)-甲酸叔丁酯(4)：
在室温下向3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐(3，1998mg，7.375mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加在甲醇中的30％NaOMe(6mL)，并且添加4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙酯(4，885mg，7.375mmol)。将反应混合物在80℃的温度下搅拌8h。完成后，将反应混合物在45℃下在减压下浓缩以给出粗品。将粗反应混合物通过快速柱色谱法纯化以得到呈无色胶状物的5-氧代-1,4,5,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a]嘧啶-3(2H)-甲酸叔丁酯(4)。
C15H21N3O3的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为291.16，实测值：292.15[M+H]+
LCMS(方法A)：m/z 292.15(M+H)+(ES+)，在4min(99.16％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ＝4.30(s,2H),4.03(t,J＝6.5Hz,2H),3.71(t,J＝6.1Hz,2H),3.07(t,J＝6.3Hz,2H),2.60(s,2H),2.33-2.27(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤-3：
7-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-5-氧代-1,4,5,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a]嘧啶-3(2H)-甲酸叔丁酯(GTJC-028-12-1)：
在室温下向5-氧代-1,4,5,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a]嘧啶-3(2H)-甲酸叔丁酯(4，130mg，0.446mmol)在IPA(10mL)中的溶液中添加在甲醇中的30％NaOMe(0.3ml)和4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙酯(4，885mg，7.375mmol)。将反应混合物在90℃下加热24h。完成后，将反应混合物在45℃下在减压下浓缩以给出粗品。将粗反应混合物通过快速柱色谱法用在DCM中的5％MeOH洗脱来纯化以得到呈黄色固体的7-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-5-氧代-1,4,5,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a]嘧啶-3(2H)-甲酸叔丁酯(GTJC-028-12-1)。
C23H27N3O5的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为425.20，实测值：426.23[M+H]+
LCMS(方法A)：m/z 426.23(M+H)+(ES+)，在10min(98.94％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ＝9.55(s,1H),7.48(s,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),4.18-4.14(t,2H),4.09(s,2H),3.83(s,3H),3.61(t,J＝6.2Hz,2H),3.24(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤-4：
7-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a]嘧啶-5(7H)-酮(GTJC-028-12-2)：
在0℃下向7-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-5-氧代-1,4,5,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a]嘧啶-3(2H)-甲酸叔丁酯(60mg，0.141mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加在二噁烷中的3N HCl(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物在45℃下在减压下浓缩，并且将残余物与乙醚一起研磨以得到呈浅黄色固体的7-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a]嘧啶-5(7H)-酮(GTJC-028-12-2)。
C18H19N3O3的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为325.14，实测值：326.05[M+H]+
LCMS(方法A)：m/z 326.05(M+H)+(ES+)，在10min(99.65％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝9.55(s,2H),7.60(s,1H),7.19(s,1H),7.13(d,J＝1.92Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,2H),4.26(t,J＝6.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.30(t,J＝6.2Hz,2H),3.30(t,J＝6.4Hz,2H),2.96(t,J＝6.2Hz,2H)。
AGS-0923(GTJC-028-021)的实验程序
方案VI
步骤-1：
7-氟-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(3)：
将2,5-二氟苯甲酰胺(500mg，3.18mmol)和5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(945mg，9.54mmol)的混合物在120℃下加热8h。将反应混合物冷却至室温，并且溶解于在DCM中的5％MeOH中，并且在真空中浓缩。将粗品通过Combiflash使用在DCM中的5％MeOH进行纯化以得到呈浅红色固体的7-氟-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(3)。
C11H9FN2O的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为204.07，实测值：205.01[M+H]+
LCMS(方法A):m/z 205.01(M+H)+(ES+)，在4.00min(95.32％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝7.73-7.70(m,2H),7.61-7.58(m,1H),4.26(t,J＝6.2Hz,2H),3.05-3.01(t,J＝6.4Hz,2H),2.27-2.23(m,2H)。
步骤-2：
(E)-7-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(GTJC-028-021)：
在室温下向7-氟-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(3，220mg，0.927mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加在甲醇中的30％NaOMe(2mL)和4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛(4，337mg，1.85mmol)。将反应混合物在70℃的温度下搅拌8h。完成后，将反应混合物在45℃下在减压下浓缩。将残余物通过制备型柱色谱法纯化以给出呈浅棕色固体的(E)-7-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(GTJC-028-002)(24mg，11％)。
C20H17FN2O4的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为368.12，实测值：369.07[M+H]+
LCMS(方法A):m/z 369.07(M+H)+(ES+)，在10min(97.33％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝9.00(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.72-7.67(m,2H),6.97(s,2H),4.40-4.36(m,2H),3.87(s,6H),3.39-3.38(m,2H)。
AGS-924的实验程序
方案VII
步骤-1：
7-氯-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(3)：将5-氯-2-氟苯甲酰胺(3，500mg，2.89mmol)和5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(858mg，8.67mmol)的混合物在120℃下加热8h。将反应混合物冷却至室温，溶解于在DCM中的5％MeOH，并且在真空中浓缩。将残余物通过Combiflash用在DCM中的5％MeOH洗脱进行纯化以得到呈浅红色固体的7-氯-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(3)。
C11H9ClN2O的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为220.04，实测值：221.04[M+H]+
LCMS(方法H)：m/z 221(M+H)+(ES+)，在4.12min(92.58％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝7.97(s,1H),7.07-7.85(m,1H),7.57(d,J＝6.4Hz,1H),4.26(t,J＝6.3Hz,2H),3.05-(t,J＝6.6Hz,2H),2.25(t,J＝6.0Hz,2H)。
步骤-2：
(E)-7-氯-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(AGS-0934，GTJC-028-022)：
在室温下向7-氯-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(3，380mg，1.77mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中添加在甲醇中的30％NaOMe(3.5mL)和4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛(4，345mg，1.89mmol)。将反应混合物在70℃的温度下搅拌8h。将反应混合物在45℃下在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的(E)-7-氯-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2,3-二氢吡咯并[1,2a]喹唑啉-5(1H)-酮(GTJC-028-022)(4mg，10％)。
C20H17ClN2O4的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为384.09，实测值：385.10[M+H]+
LCMS(方法A)：m/z 385.10(M+H)+(ES+)，在10min(85.00％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝8.01(s,1H),7.88(t,J＝6.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.62-7.59(d,J＝12.0Hz,2H),6.89(s,2H),4.40(t,J＝6.2Hz,2H),3.81(s,6H),3.40(t,J＝6.1Hz.2H)。
AGS-0934(GTJC-028-023)的实验程序
方案VIII
步骤-1：
7-溴-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(3)：将5-溴-2-氟苯甲酰胺(1，600gm，2.76mmol)和5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(2，995mg，179.6mmol)的混合物在120℃下加热8h。将反应混合物冷却至室温，溶解于在DCM中的5％MeOH，并且在真空中浓缩。将残余物通过Combiflash用在DCM中的5％MeOH洗脱进行纯化以得到呈浅棕色固体的7-溴-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(3)。
C11H9BrN2O的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为264，实测值：265[M+H]+和267[M+H+2]+
LCMS(方法B)：m/z 265(M+H)+(ES+)，在4.12min(99.54％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝8.11(s,1H),7.99-7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),4.25-4.22(m,2H),3.05(t,J＝5.6Hz,2H),2.26(t,J＝6.0Hz,2H)。
步骤-2：
(E)-7-溴-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(AGS-0924，GTJC-028-023)的合成：
在室温下向7-溴-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(3，400mg，1.51mmol)在异丙醇(8mL)中的溶液中添加在甲醇中的30％NaOMe(2.0mL)和4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛(4，330mg，1.818mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌8h。将反应混合物在45℃下在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈浅黄色固体的(E)-7-溴-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2,3-二氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5(1H)-酮(GTJC-028-002)(4mg，10％)。
C20H17BrN2O4的HRMS(ESI)[M+H]+计算值为428.04，实测值：429[M+H]+和431[M+H+2]+
LCMS(方法A)：m/z 429.05(M+H)+(ES+)，在10min(92.32％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ＝8.92(s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.99-7.97(m,1H),7.67(s,1H),7.56-7.54(m,1H),6.97(s,2H),4.38(t,J＝6.3Hz,2H),3.84(s,6H),3.397(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例
合成所鉴定的化合物和将其通过常规高效色谱法纯化，并且然后通过NMR和LC-MS验证结构、纯度和异构体组成。然后针对与Gal-3的结合，通过多种体外和体内测定筛选化合物。
给出了本文所描述的专利化合物的实施例，所述化合物对半乳糖凝集素具有显著的生理作用并且在体外和体内对Gal-3的功能性具有更大特异性：
给出了本文所描述的化合物的实施例(表2、3和4)，所述化合物可以对半乳糖凝集素具有显著的生理作用或可用作中间体以进一步整合到融合结构(如表3所示)中以产生对Gal-3或其他半乳糖凝集素的增强结合特异性并且减弱其功能性和病理学表现。
实施例1：化合物对半乳糖凝集素的CRD(碳水化合物识别结构域)与荧光探针结合的抑制
如果分子在荧光团的激发过程中保持固定，则被偏振光激发的在溶液中的荧光分子向固定平面发射光。然而，如果分子在荧光团的激发过程中自由旋转并且翻滚，则所述分子将向多个平面发光。因此，当荧光分子与诸如蛋白质的大分子结合时，发射的光保持偏振，然而，在自由的未结合状态下，光明显地被解偏振(图4)。
已经开发了与Gal-3和其他半乳糖凝集素蛋白结合的荧光素标记的碳水化合物探针，并且这些探针已用于建立测定法，所述测定法使用对荧光偏振信号的干扰来测量化合物对半乳糖凝集素蛋白的结合亲和力。本文所描述的化合物亲和性地与Gal-3以及其他半乳糖凝集素蛋白(如半乳糖凝集素-1、半乳糖凝集素-8、半乳糖凝集素9和其他半乳糖凝集素)结合。使用此测定法并且以高亲和力置换探针，IC50(抑制50％的浓度)为5ηM至20μM之间。在一些实施方案中，本文所描述的化合物的IC50为在5nM与10nM之间、从5nM至100nM、从5nM至1μM、从5nM至10μM、从10nM至100nM、从10nM至1μM、从10nM至10μM、从10nM至20μM、从100nM至1μM、从100nM至10μM、从100nM至20μM、从1μM至10μM、从1μM至20μM、从10μM至20μM等。
变构化合物对小荧光素探针结合的干扰总体上弱于半乳糖凝集素与半乳糖凝集素的天然较大糖蛋白配体的相互作用的观察结果。此方法在测量小分子半乳糖衍生物时更有效。
例如，当针对小FITC连接的乳糖衍生物(参见图5B)或糖蛋白配体如整合素αMβ2的更复杂的相互作用(参见图8C)进行测试时，二半乳糖苷衍生物引起显著的偏振抑制。然而，变构化合物(如在实施例1A、2和3中)可能仅轻微影响小FITC-乳糖衍生物的相互作用(参见图5A)，但将显著影响与糖蛋白配体如整合素αMβ2和αVβ6的更复杂的相互作用(参见图8A和8B)。
实施例2：化合物对在半乳糖凝集素的生色团(供体)与荧光配体(受体)之间的共振能量转移的抑制。
荧光共振能量转移(FRET)是一种适合评价相对小的分子与较大受体分子的结合位点的结合的方法。FRET是在药物发现中经常使用的物理现象。FRET信号灵敏度取决于由于供体分子与受体分子的相互作用而引起的距离依赖性能量转移。相互作用后，最初吸收能量的供体分子的发色团随后将其转移到受体的生色团上。能量转移导致供体的荧光强度和激发态寿命降低并且受体的发射强度增加。以发生FRET的方式相互作用的一对分子通常称为供体/受体对。
FRET测定适于评价带生色团标签的半乳糖凝集素与半乳糖荧光供体探针的相互作用，当与CRD结合时，所述半乳糖荧光供体探针具有正发射(见图6)。发现所述方法有效地验证了本文所描述的化合物亲和性地与Gal-3以及其他半乳糖凝集素蛋白结合并且降低了发射强度。使用此测定法，已确定IC50(50％抑制浓度)在5ηM至20μM的范围内。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物的IC50为在5nM与10nM之间、从5nM至100nM、从5nM至1μM、从5nM至10μM、从10nM至100nM、从10nM至1μM、从10nM至10μM、从10nM至20μM、从100nM至1μM、从100nM至10μM、从100nM至20μM、从1μM至10μM、从1μM至20μM、从10μM至20μM等。
实施例3：化合物对半乳糖凝集素与生理配体的结合的抑制
在哺乳动物物种(包括但不限于啮齿动物、灵长类动物和人)中，半乳糖凝集素蛋白，包括但不限于Gal-3和半乳糖凝集素1，具有多种生物学相关的结合配体。半乳糖凝集素是碳水化合物结合蛋白，所述碳水化合物结合蛋白与具有含有β-半乳糖苷的糖的糖蛋白结合。
半乳糖凝集素蛋白与这些配体结合的结果导致在细胞内和细胞上以及在组织和整个生物体内的大量生物学效应，包括调节细胞存活和信号传导、影响细胞生长和趋化性、干扰细胞因子分泌、介导细胞-细胞相互作用和细胞-基质相互作用或影响肿瘤进展和转移。另外，半乳糖凝集素蛋白的正常表达的变化是多种疾病的病理学效应的原因，所述疾病包括但不限于炎症性、纤维化和肿瘤性疾病。
设计本文所描述的化合物以对Gal-3较高的特异性来减弱半乳糖凝集素蛋白的碳水化合物识别结构域，并且破坏其与生物学相关的配体的相互作用。它们旨在抑制半乳糖凝集素蛋白的功能，所述半乳糖凝集素蛋白可能参与在正常表达水平下的病理学过程或其增加超过生理水平的情况。
在正常细胞功能和疾病的病理学中很重要的半乳糖凝集素蛋白的一些配体包括但不限于整合素、Gal-3结合蛋白、TIM-3(T细胞免疫球蛋白粘蛋白3)、CD8、T细胞受体、转化生长因子β受体(TGF-βR)、层粘连蛋白、纤连蛋白、BCR(B细胞受体)、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)、EGFR(表皮生长因子受体)、FGFR(成纤维细胞生长因子受体)、GLUT-2(葡萄糖转运蛋白-2)、IGFR(胰岛素样生长因子受体)、胰岛素受体、各种白细胞介素、LPG(脂磷聚糖)、MHC(主要组织相容性复合物)、PDGFR(血小板衍生的生长因子受体)、TCR(T细胞受体)、CD98、Mac3抗原(溶酶体相关膜蛋白2(LAMP2)，也称为CD107b(分化簇107b)等。
已经进行了实验以评价半乳糖凝集素蛋白与介导细胞功能的这些各种生物配体以及与针对半乳糖凝集素特异性的抗体的物理相互作用。这些实验的设计用于评价各种Gal-3配体之间的相互作用，并且确定本文所描述的化合物是否能够抑制这些相互作用，如图7A和图7B中的图所示。
用Gal-3结合配对的特异性抗体与糖蛋白配体(例如，Gal-3结合蛋白(Gal-3 BP)、整合素等)的功能测定的图示(图7A和图7B)。
使用此测定法，本文所描述的化合物抑制了Gal-3蛋白与其配体(包括但不限于各种整合素分子(αVβ3、αVβ6、αMβ2、α2β3等))的相互作用，IC50在50ηM至20μM的范围内(图8A、图8B和图8D)。在一些实施方案中，本文所描述的化合物的IC50为在5nM与10nM之间、从5nM至100nM、从5nM至1μM、从5nM至10μM、从10nM至100nM、从10nM至1μM、从10nM至10μM、从10nM至20μM、从100nM至1μM、从100nM至10μM、从100nM至20μM、从1μM至10μM、从1μM至20μM、从10μM至20μM等。
用以下整合素的功能测定：αMβ2和αVβ6整合素：
将激活的ELISA板涂覆αMβ2整合素。用与FITC缀合的抗Gal-3抗体监测Gal-3结合。FITC的正信号表示无抑制，而减小的信号指示抑制。图8A示出了抑制Gal-3与约1μM的各种整合素(αVβ6、αMβ2、α2β3)结合的化合物AGS-0028的实施例。图8D和图8E展示了相对于二半乳糖苷衍生物TD-139的非特异性相互作用(图8C和图8E)，本文所描述的化合物(AGS-0229)相对于其他半乳糖凝集素对Gal-3的特异性抑制(图8D)。
具有αv亚基的整合素(如αVβ6的整合素)被鉴定在调节若干器官的纤维化的分子途径中起着重要作用[Henderson等人Nature Medicine,第19卷(12)2013年12月]。
整合素αVβ6被认为在纤维化中很重要，并且当αV亚基的基因缺失保护小鼠免受四氯化碳诱导的肝纤维化时，其重要性得到了验证。用αVβ3整合素获得了类似的数据，其中据报道Gal-3参与血管生成(https://www.rndsystems.com/resources/articles/role-Gal-3-angiogenesi s)。
所述化合物对Gal-3具有高度特异性，其中IC50范围为5ηM至20μM。这通过ELISA抑制测定法显示(图8D)，其中AGS-0028显示仅显著阻碍Gal-3与整合素αMβ2的相互作用。但是用CRD特异性抑制剂(半乳糖衍生物TD-139)抑制了相同整合素αMβ2与多种半乳糖凝集素(1、8和9)的相互作用(图8E)。
本文所描述的变构化合物可以减弱CRD结合系数以降低其对半乳糖配体的特异性或者甚至可以增加其对特定半乳糖配体的特异性。对于化合物AGS-0028和AGS-0905已证实了这些作用。
如图11A中所绘示的化合物AGS-0028减弱(抑制)Gal-3与Gal-3BP的结合，并且因此它与TD-139结合及其对此相互作用的抑制是协同的。
如图11B中所绘示的化合物AGS-0905正向地减弱(增强)Gal-3与Gal-3 BP的结合系数，并且它因此降低TD-139对此相互作用的抑制。
如图12A中所绘示的化合物AGS-0905以剂量反应模式降低TD-139与Gal-3的结合，如通过其对Gal-3与整合素αVβ6结合的抑制的逆转表示。
图12B中呈现了具有式I和II的若干化合物对Gal-3与整合素αVβ6的结合的抑制的进一步证明。
图12C中证明了具有式I、II和III的若干化合物对Gal-3与整合素αMβ2的结合的抑制。
图12D中证明了具有式I、II和III的若干化合物对Gal-3与Gal-3结合蛋白的结合的抑制。
图12E中证明了具有式I、II和III的若干化合物对Gal-3与TGFb1-受体的结合的抑制。
图12F中证明了具有式I、II和III的若干化合物对Gal-3与胰岛素受体(IR)的结合的抑制。
实施例4：如经由15N NMR通过氨基酸残基分析，化合物与CRD和其他表位的结合：
异核15N NMR光谱法用于评价本文所描述的化合物与半乳糖凝集素分子(包括但不限于Gal-3)的相互作用，以评估Gal-3分子上的相互作用残基。
如前所述，在BL21(DE3)感受态细胞(Novagen)(在基本培养基中生长)中表达均匀地15N标记的Gal-3，将其在乳糖亲和柱上纯化，并且在凝胶过滤柱上分离，如先前针对生产半乳糖凝集素-1所述[Nesmelova IV,等人2008,"1H,13C,and 15N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 29kDa human galectin-1proteindimer".Biomol NMR Assign 2008年12月；2(2):203-205]。
将均匀地15N标记的Gal-3以2mg/ml的浓度溶解在pH 7.0的20mM磷酸钾缓冲液中，所述缓冲液是使用95％H2O/5％D2O混合物配制的。1H-15N HSQC NMR实验用于研究本文所描述的一系列化合物的结合。先前报道了重组人Gal-3的1H和15N共振分配[Ippel H,等人2015,“(1)H,(13)C,and(15)N backbone and side-chain chemical shift assignmentsfor the 36proline-containing,full length 29kDa human chimera-type Gal-3”.Biomol NMR Assign 2015；9(1):59-63]。
NMR实验是在30℃下在Bruker 600MHz、700MHz或850MHz光谱仪上进行的，所述光谱仪配备有H/C/N三重共振探针和x/y/z三轴脉冲场梯度单元。应用梯度灵敏度增强形式的二维1H-15N HSQC，其中具有分别在氮和质子维度上256(t1)x 2048(t2)个复合数据点。将原始数据通过使用NMRPipe进行转换和处理，并且通过使用NMRview进行分析。
使用HSQC NMR实验(其研究完整Gal-3的3D结构中各单独的氨基酸的位移)，本文所描述的化合物的作用清楚地指示变构相互作用。尽管半乳糖衍生物(如TD-139)明显造成对位于CRD位点的氨基酸的扰乱(图2B、图9A)，但所描述的化合物(AGS-0028、AGS-0144)不直接与这些氨基酸相互作用(图2A、图3A、图3B、图3C、图9E、图9F)。用功能性糖蛋白(如整合素)进行研究，HSQC NMR清楚地指示，与乳糖类似，与CRD相关的Gal-3中氨基酸残基的强度增加。然而，其他氨基酸也改变了强度(图9C、图9D)。本文所描述的化合物的添加修改了强度/信号，所述强度/信号被翻译为结合亲和力的变化(图9F)。
从NMR结果(图9B、图9C、图9D、图9E、图9F)显而易见的是，整合素结合在Gal-3的S面-CRD处。然而，本文所描述的化合物明显地在非CRD位置结合，所述非CRD位置是在S面上靠近CRD的位置或F面或N末端(图3A、图3B、图3C、图9B)。然而，作为其结合的结果，Gal-3的3D结构中的构象变化影响了CRD口袋，并且其结果是，它们修改了Gal-3蛋白的相互作用(图9C和图9D)。
AGS-0028与Gal-3-整合素(aVb6)复合物的相互作用的NMR研究清楚地表明，所述化合物减弱Gal-3的多个氨基酸，包括Gal-3 CRD位点的氨基酸(图9E和图9F)。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物还可增强Gal-3与功能性糖蛋白的复杂相互作用的亲和力，并且使所述相互作用具有更大特异性，如通过化合物AGS-0905所展示(图11B)。
这些HSQC NMR实验清楚地显示，本文所描述的化合物与现有技术中所描述的半乳糖衍生物专一性地与Gal-3的碳水化合物结合结构域中的氨基酸残基结合之间的差异。
实施例5：与半乳糖凝集素结合抑制有关的细胞因子活性的细胞活性
实施例1描述了本文所描述的化合物抑制生理配体与半乳糖凝集素分子结合的能力。在此实施例的实验中，评价了这些结合相互作用的功能影响。
被本文所描述的化合物抑制的与Gal-3的相互作用之一是TGF-β受体。因此，进行实验以评价化合物对细胞系中TGR-β受体活性的影响。用TGF-β处理各种TGF-β反应性细胞系(包括但不限于LX-2和THP-1细胞)并且通过观察第二信使系统的激活来测量细胞的反应性，所述激活包括但不限于各种细胞内SMAD蛋白的磷酸化。在确定TGF-β激活了在各种细胞系中的第二信使系统后，用本文所描述的化合物处理所述细胞。发现结果显示这些化合物抑制TGF-β信号传导途径，证实了实施例1中所描述的结合相互作用抑制在细胞模型中具有生理作用。
还进行细胞测定以评价抑制Gal-3与各种整合素分子的相互作用的生理意义。使用与血管内皮细胞以及其他细胞系结合的单核细胞进行细胞-细胞相互作用研究。发现用本文所描述的化合物处理细胞会抑制这些整合素依赖性相互作用，证实了实施例1中所描述的结合相互作用抑制在细胞模型中具有生理作用。
进行细胞运动性测定以评价抑制Gal-3与各种整合素和实施例1中定义的其他细胞表面分子的相互作用的生理意义。在半透膜分离的孔设备中使用多个细胞系进行细胞研究。发现用本文所描述的化合物处理细胞会抑制细胞运动性，证实了实施例1中描述的结合相互作用抑制在细胞模型中具有生理作用。
实施例6：体外炎症模型(基于单核细胞的测定)
从THP-1单核细胞培养开始，使用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)培养2-4天将其分化为炎症巨噬细胞以建立巨噬细胞极化模型。一旦分化(M0巨噬细胞)，就将它们用LPS或LPS和IFN-γ诱导以进行巨噬细胞激活(M1)至炎症阶段持续1-3天。分析一系列细胞因子和趋化因子，以确认THP-1衍生的巨噬细胞极化至炎症阶段。首先通过以下方式评价抗半乳糖凝集素3化合物对巨噬细胞极化的影响：使用比色法(使用四唑鎓试剂)监测细胞活力以确定增殖或细胞毒性测定中活细胞的数目(Promega，The CellTiterAQueousOne Solution Cell Proliferation Assay，其中含有新型四唑鎓化合物[3-(4,5-二甲基-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓，内盐；MTS]和电子偶联试剂(吩嗪硫酸乙酯；PES))，并且通过定量测量趋化因子单核细胞趋化引诱物蛋白1(MCP-1/CCL2)(调节在炎症的细胞过程中单核细胞/巨噬细胞的迁移和浸润的关键蛋白)评价炎症阶段。对于主要活性化合物，进行其他细胞因子和趋化因子的表达和分泌的后续测试。结果以MCP-1的百分比减少表示(图10)。
化合物减少在激活的THP1细胞中MCP1表达的能力将降低炎症巨噬细胞活性[参见<https://www.bio-rad-antibodies.com/macrophage-polarization-minireview.html]。用Gal-3亲和柱分离的HUVEC裂解物的质谱鉴定出作为结合配偶体的αVβ3。据报道，αVβ3参与生长因子介导的血管生成。用Gal-3处理HUVEC促进了αVβ3聚集和粘着斑激酶(FAK)激活。抗αVβ3的抗体抑制了Gal-3诱导的HUVEC迁移和毛细血管形成。[Markowska,A.I.等人(2010)J.Exp.Med.207:1981]。
方法步骤的实施例：
1)在含有庆大霉素的培养基中培养THP-1细胞
2)将THP-1细胞转移到96孔板的孔中，2,000个细胞/孔，以在含有10ng/ml PMA的测定培养基中孵育2天
3)在含有LPS(10ng/ml)的培养基中进行测试化合物的系列稀释
4)向每孔中添加100ml化合物/LPS溶液至每孔200ml的最终测定体积，其中还含有庆大霉素和5ng/ml PMA
5)将细胞孵育长达8天。
6)每隔一天移出60ul样品进行生物测定
7)终止时，将15ml Promega Substrate CellTiter 96Aqueous One Solution添加到每个孔中以监测细胞毒性(在490nm)
8)为了细胞生物标志物评价，将细胞用1XPBS洗涤，并且用200ul裂解缓冲液萃取1小时。将提取物旋转10分钟，并且从顶部移出120ul样品。将所有样品保持在-70C直至测试。
通过微生物内毒素刺激THP-1细胞，所述微生物内毒素将所述细胞转化为分泌炎症细胞因子(如单核细胞趋化引诱物蛋白1(MCP-1))的炎症巨噬细胞(M1)。抗炎剂降低MCP-1的表达，如针对AGS-0229所证明(图10)。
实施例7：细胞培养成纤维模型
用包括但不限于LX-2细胞的成纤维星状细胞培养物进行实验以评价本文所描述的化合物的细胞作用。在培养中使用缺乏血清的培养基和用不同百分比的THP-1细胞条件培养基加标的培养基激活LX-2细胞。通过各种明确定义的标志物监测LX-2细胞的激活，所述标志物包括但不限于TIMP-1。在处理后24小时，可证实的LX-2细胞激活明显，并且发现用本文所描述的化合物处理细胞会抑制激活，证实了在细胞模型中的生理作用。
实施例8：肝纤维化的体内动物NASH/肥胖症模型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠纤维化模型
NASH模型使用雄性新生小鼠[C57BL/6J小鼠]。通过在出生后2天单次皮下注射链脲佐菌素(Sigma，密苏里州圣路易斯)溶液诱发所述疾病，所述链脲佐菌素溶液诱发糖尿病。在四周龄后，引入高脂肪饮食(HFD，57％的卡路里来自脂肪)持续12周并且最多16周。每周口服或SQ或静脉内施用媒介物和各种剂量的测试物质，并且以mg/kg体重计算。动物护理遵循符合公认的动物使用指南的方案。将动物禁食3小时，然后处死，所述处死是通过在醚麻醉下经由直接心脏穿刺放血来进行的。
将小鼠随机分为处理组，然后进行基于血浆ALT水平和体重的处理。在研究中有至少3个处理组。
第1组：十二只正常小鼠将被随意饲喂正常饮食，而没有任何处理，
第2组：将每周一次对十二只NASH小鼠静脉内施用媒介物(0.9％氯化钠)，从6周龄到12周龄
第3组：将每周一次对十二只NASH小鼠静脉内施用在媒介物(0.9％氯化钠)中的测试制品，从6周龄到12周龄
将小鼠处死以进行以后4周的处理
主要化合物将相对于媒介物对照降低如通过10％至80％胶原蛋白测量的肝纤维化，或降低至如第1组中确定的几乎正常的胶原蛋白水平。
通用生化测试：
使用例如G Checker(Sanko Junyaku Co.Ltd.，日本)在全血样品中测量糖尿病空 腹葡萄糖。
通过示例性FUJI DRY CHEM 7000(Fuji Film，日本)测量血浆中AST、ALT、总胆红素、肌酸酐和TG的水平来评价肝功能。
肝生物化学：为了定量肝羟脯氨酸含量(对胶原蛋白含量的定量评估)，通过标准碱-酸水解方法处理冷冻的肝样品(40-70mg)，并且将羟脯氨酸的含量归一化为总肝蛋白。
通过Folch方法从尾状叶中获得总肝脂质提取物，并且使用甘油三酯E检验(Wako，日本)测量肝TG水平。
从以预固定在布安溶液(Bouin’s solution)中并且用Lillie-Mayer的苏木精(Muto Pure Chemicals，日本)和伊红溶液染色(Wako，日本)染色的肝组织石蜡块上切下组 织病理学和免疫组织化学分析肝切片。
为了使胶原蛋白沉积可视化，使用天狼星红(picro-Sirius)溶液(Waldeck GmbH&Co.KG,德国)对布安固定肝切片进行染色。还根据建立的标准计算NAFLD活性得分(NAS)。
SMA、F4/80、Gal-3、CD36和iNOS的免疫组织化学可以从每个阳性区域进行估计，作为炎症和纤维化程度的指标。
实施例9：体内动物化学毒性导致纤维化/肝硬化的模型
大鼠硫代乙酰胺(TAA)处理的肝纤维化模型：
这些实验使用从动物研究机构(Jackson Laboratory)获得并且根据Guide forthe Care and Use of Laboratory Animals(Institute of Laboratory AnimalResources,1996,Nat.Acad.Press)和Institutional Animal Care and Use committee(IACUC)保持的在160与280g之间的雄性Sprague-Dawley大鼠。实验结束时，在苯巴比妥麻醉下对动物实施安乐死。
在两周的适应期后，开始八周的诱导期，其中所有大鼠均经受腹膜内(IP)注射溶解于0.9％盐水中的硫代乙酰胺无菌溶液(TAA，Sigma Chemical Co.，美国密苏里州圣路易斯)，每周通过IP注射施用两次或三次，其中初始周剂量为450mg/kg/wk，然后进行400mg/kg/wk体重的七周方案。为了评估纤维化的进展，在第4和第8周对两只大鼠实施安乐死，并且通过组织学检查肝。为发展肝硬化，施用动物TAA IP最多11-12周，对于纤维化而言，8周足够。在第8周开始进行4周的处理，媒介物对照组每周两次腹膜内(IP)施用0.9％NaCl，持续四周。对于纤维化或肝硬化，在第8周或第11周开始，分别IP施用实验测试制品，每周两次或一次。在处理期结束时，使用在1％-5％之间的异氟烷麻醉通过吸入将大鼠置于麻醉，并且进行剖腹手术。处死时，使用引入门静脉的16G血管导管(angiocatheter)测量水柱的高度来测量门静脉压力。将肝取出，称重，并且将来自最大裂片的碎片用于进一步分析。也将脾脏取出并且称重，然后弃去。
将来自所描述的实验的天狼星红染色的肝切片的代表性组织学用于在经处理的动物与对照之间进行比较。对于抗纤维化作用，20％的平均胶原蛋白(染成红色的)降低是统计上可接受的。桥接纤维化的股线指示晚期纤维化阶段(这些是胶原蛋白纤维的股线)。
生化测试：
如在NASH模型中那样，进行各种诊断测试以评价由于纤维化引起的肝损害的程度：
通过示例性FUJI DRY CHEM 7000(Fuji Film，日本)测量血浆中AST、ALT、总胆红素、肌酸酐和TG的水平来评价肝功能。
肝生物化学：为了定量肝羟脯氨酸含量(对胶原蛋白含量的定量评估)，通过标准碱-酸水解方法处理冷冻的肝样品(40-70mg)，并且将羟脯氨酸的含量归一化为总肝蛋白。
通过Folch方法从尾状叶中获得总肝脂质提取物，并且使用甘油三酯E检验(Wako，日本)测量肝TG水平。
从以预固定在布安溶液(Bouin’s solution)中并且用Lillie-Mayer的苏木精(Muto Pure Chemicals，日本)和伊红溶液染色(Wako，日本)染色的肝组织石蜡块上切下组 织病理学和免疫组织化学分析肝切片。
为了使胶原蛋白沉积可视化，使用天狼星红(picro-Sirius)溶液(Waldeck GmbH&Co.KG,德国)对布安固定肝切片进行染色。还根据建立的标准计算NAFLD活性得分(NAS)。
SMA、F4/80、Gal-3、CD36和iNOS的免疫组织化学可以从每个阳性区域进行估计，作为炎症和纤维化程度的指标。
肝纤维化的胆管模型
进行这些实验以评价本文所描述的化合物对在胆管结扎或用引起胆汁性纤维化的药物处理后的肝纤维化的功效。与媒介物对照相比，用本文所描述的各种化合物处理的动物显示肝纤维化降低。
实施例10：肺纤维化的体内动物模型
进行这些实验以评价本文所描述的化合物对预防博来霉素诱导的肺纤维化的功效。气管内输注盐水的未经处理的对照组由10只小鼠组成。在第0天，通过缓慢的气管内输注到其他组的肺中来施用博来霉素。在第-1、2、6、9、13、16和20天，每天一次向小鼠施用(iv、ip、皮下或口服)媒介物或各种剂量的本文所描述的化合物(iv、ip、皮下或口服)CT-01(第3组)。每天将动物称重并且评价其呼吸窘迫。在第21天，对所有动物实施安乐死并且测量肺的湿重。处死后，通过眼眶后流血收集血液以制备血清。将肺右叶速冻以进行随后的羟脯氨酸分析，同时将左叶吹入并且固定在10％福尔马林中以进行组织学分析。对福尔马林固定的肺进行处理，以进行常规组织学评价。
实施例11：肾纤维化的体内动物模型
使用单侧输尿管结扎和糖尿病性肾病的模型进行这些实验以评价本文所描述的化合物对肾纤维化的功效。与媒介物对照相比，用本文所描述的各种化合物处理的动物显示肾纤维化降低。
实施例12：心血管纤维化的体内动物模型
使用心力衰竭、心房颤动、肺动脉高压和动脉粥样硬化的模型进行这些实验以评价本文所描述的化合物对心脏和血管纤维化的功效。与媒介物对照相比，用本文所描述的各种化合物处理的动物显示心血管纤维化降低。
实施例13：VEGF-A诱导的血管生成
通过VEGF受体2(VEGFR-2)信号传导的血管内皮生长因子(VEGF)是主要的血管生成途径。半乳糖凝集素蛋白对于信号传导途径很重要。本文所描述的化合物能够响应于损伤而抑制小鼠角膜的新血管形成。
实施例14：Gal-3引起体内全身性胰岛素抵抗并且损害脂肪细胞和肝细胞中的胰岛素作用
在肥胖症中，巨噬细胞和其他免疫细胞积聚在胰岛素靶标组织中，从而促进慢性炎症状态和胰岛素抵抗。
据报道，Gal-3在肥胖受试者和小鼠两者中均升高[Li等人,Cell(2016),167(4),第973-984页]。将Gal-3施用小鼠会通过在胰岛素与其受体结合时阻断胰岛素受体(IR)激活葡萄糖摄取而引起葡萄糖耐受不良，而抑制Gal-3会改善肥胖小鼠的胰岛素敏感性。本文所描述的化合物变构地与Gal-3结合，并且抑制其与胰岛素受体(IR)的结合，并且因此引起由Gal-3升高引起的IR信号传导和葡萄糖摄取的下游抑制作用的逆转。图12F证明了在50ηM至20μM范围内对Gal-3与IR的结合的抑制。
此体内模型关联引起炎症的Gal-3并且降低胰岛素敏感性。因此，抑制Gal-3与IR的结合的化合物可治疗性地用于处理胰岛素抵抗。
实施例15：评价化合物的吸收、分布、代谢和消除
评价本文所描述的化合物的理化特性，包括但不限于溶解度(热力学和动力学方法)、各种pH变化、在生物相关介质(FaSSIF、FaSSGF、FeSSIF)中的溶解度、Log D(辛醇/水和环己烷/水)、在血浆中的化学稳定性和血液分配。
评价本文所描述的化合物的体外渗透性特性，包括但不限于PAMPA(平行人工膜渗透性测定)、Caco-2和MDCK(野生型)。
评价本文所描述的化合物的动物药代动力学特性，包括但不限于在小鼠(SwissAlbino,C57,Balb/C)、大鼠(Wistar,Sprague Dawley)、兔(新西兰白兔)、犬(比格犬)、食蟹猴等中通过各种途径(即，口服、静脉内、腹膜内、皮下)的药代动力学、组织分布、脑与血浆比率、胆汁排泄、以及质量平衡。
评价本文所描述的化合物的蛋白结合，包括但不限于血浆蛋白结合(超滤和平衡透析)和微粒体蛋白结合。
评价本文所描述的化合物的体外代谢，包括但不限于细胞色素P450抑制、细胞色素P450时间依赖性抑制、代谢稳定性、肝微粒体代谢、S-9级分代谢、对冷冻保存的肝细胞的作用、血浆稳定性和AGSH捕获。
评价本文所描述的化合物的代谢物鉴定，包括但不限于体外(微粒体、S-9和肝细胞)和体内样品鉴定。
实施例16：靶向IGF信号传导的治疗潜力
IGF系统信号传导对生长和发育至关重要，然而，它在其他关键生理功能(包括能量系统整合、葡萄糖/胰岛素调节、乳腺发育和泌乳、骨骼健康、神经元维持)方面也至关重要。在新型抗癌治疗药的开发中，靶向IGF信号传导途径已被报道是一种有前景的策略。IGF-1R(所述途径的主要信号转导受体)的表达似乎是对于恶性转化所必需的，因为当它过度表达时，在动物模型中肿瘤发展的时机和频率增加。另外，IGF-1缺陷型小鼠的支持肿瘤生长和转移的能力大大降低。通过其抗增殖活性，IGF-1R系统的抑制剂可以提供许多临床上重要的益处。例如，目的在于抑制残留的亚临床疾病的增长的维持疗法，IGF-1R阻断具有对于许多临床上有用的效应的潜力，所述效应包括与化学疗法组合使用时，增加细胞毒性疗法产生的临床反应的比例、程度和持续时间。
使用本文所描述的ELISA组合物测定方法，其中将所述化合物与Gal-3一起孵育并且测试Gal-3与IGF-受体的结合。图12G显示半乳糖凝集素-3与IGF-R1牢固结合，并且本文所描述的化合物可以调节Gal-3与IGF-R1的结合。如图12G所示，所述化合物可以抑制(正IC50)或增强(负IC50)半乳糖凝集素-3与IGF-R1的结合，并且从而影响IGF信号传导途径。
图12G示出了本文所描述的化合物与半乳糖衍生物化合物的比较。与直接与Gal-3碳水化合物识别结构域结合并且引起抑制的半乳糖衍生物化合物(例如，TD-139和AGS-0666)相反，本文所描述的变构化合物可以两种方式影响CRD结构：(1)降低其对糖蛋白的亲和力(例如，图12G的AGS-O229和AGS-O823)或(2)增强对糖蛋白的亲和力(图12G的AGS-O903)。

Claims (11)

1.一种具有下列式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物对半乳糖凝集素-3的结合亲和力为5nM至20μM。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物呈游离形式。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述游离形式是无水物。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物以比与半乳糖凝集素1、半乳糖凝集素8、半乳糖凝集素9或其他半乳糖凝集素更高的特异性结合半乳糖凝集素3。
6.一种组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
7.一种组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，以及治疗有效量的其他药物。
8.一种组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，以及治疗有效量的抗炎药、抗纤维化药、营养药、补充剂或其组合。
9.一种用于肠内或肠胃外施用的药物组合物，其包含在可接受的药物载体中的如权利要求1所述的化合物。
10.一种用于口服、静脉内或皮下施用的药物组合物，其包含在可接受的药物载体中的如权利要求1所述的化合物。
11.至少一种如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗有需要的受试者的与由于半乳糖凝集素-3升高而引起的病理疾病相关的障碍的药物组合物中的用途，其中所述障碍是非酒精性脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化或胰岛素抵抗。
CN201880050555.3A 2017-08-03 2018-08-03 用于预防和治疗医学障碍的化合物及其用途 Active CN111032039B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762540860P 2017-08-03 2017-08-03
US62/540,860 2017-08-03
PCT/US2018/045175 WO2019028357A1 (en) 2017-08-03 2018-08-03 COMPOUNDS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS AND USES THEREOF

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111032039A CN111032039A (zh) 2020-04-17
CN111032039B true CN111032039B (zh) 2024-03-26

Family

ID=65233534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880050555.3A Active CN111032039B (zh) 2017-08-03 2018-08-03 用于预防和治疗医学障碍的化合物及其用途

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11583530B2 (zh)
EP (1) EP3661502A4 (zh)
JP (1) JP7498108B2 (zh)
KR (1) KR20200035982A (zh)
CN (1) CN111032039B (zh)
AU (1) AU2018309085B2 (zh)
BR (1) BR112020001698A2 (zh)
CA (1) CA3069745A1 (zh)
IL (1) IL272097B2 (zh)
MX (1) MX2020001256A (zh)
WO (1) WO2019028357A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI744300B (zh) * 2016-03-23 2021-11-01 里爾中央醫學中心 改良性熱處理的血小板顆粒裂解液在製備用於治療神經系統疾病的組合物的用途
EP3918323A4 (en) 2019-01-30 2022-12-28 TrueBinding, Inc. ANTI-GAL3 ANTIBODIES AND THEIR USES
CN113476442A (zh) * 2021-07-28 2021-10-08 上海交通大学医学院附属第九人民医院 化合物gb-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4428952A (en) * 1981-06-30 1984-01-31 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted pyrrolo[2,1-b]quinazolines and pyrido[2,1-b]quinazolines useful for the treatment of or the prevention of gastrointestinal ulcers
WO2012158913A2 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Discoverybiomed Inc. Treating protein folding disorders with small molecule cftr correctors
CN106220631A (zh) * 2016-07-26 2016-12-14 中山大学 一种7位氟取代Isaindigotone衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES524262A0 (es) 1982-08-05 1984-11-16 Erba Farmitalia "procedimiento para preparar derivados de quinazolina"
SE0100172D0 (sv) * 2001-01-22 2001-01-22 Ulf Nilsson New inhibitors against galectins
JP4498922B2 (ja) 2002-07-09 2010-07-07 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ、６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリドおよび２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］−キナゾリノン誘導体
DE10304141B4 (de) 2003-02-03 2006-03-09 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Alkaloiden
CA2841897A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound having parp inhibitory activity
WO2016004093A2 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Stealth Biotherapeutics Corp Therapeutic compositions including galectin-3 inhibitors and uses thereof
CA2970062C (en) 2015-01-30 2023-02-28 Galecto Biotech Ab Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins
CN105272986A (zh) 2015-06-15 2016-01-27 厦门医学高等专科学校 一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物或其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4428952A (en) * 1981-06-30 1984-01-31 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted pyrrolo[2,1-b]quinazolines and pyrido[2,1-b]quinazolines useful for the treatment of or the prevention of gastrointestinal ulcers
WO2012158913A2 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Discoverybiomed Inc. Treating protein folding disorders with small molecule cftr correctors
CN106220631A (zh) * 2016-07-26 2016-12-14 中山大学 一种7位氟取代Isaindigotone衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
On the Synthesis and Reactivity of 2,3-Dihydropyrrolo[1,2-a]quinazolin-5(1H)-ones;Charlotte L. Sutherell et al.,;《synthesis》;20161219;第49卷(第01期);表3 *
Structure Activity Relationship of Arylidene Pyrrolo and Pyrido [2,1-b] Quinazolones as Cytotoxic Agents: Synthesis, SAR Studies, Biological Evaluation and Docking Studies;Veenu Mangla et al.,;《Medicinal chemistry》;20130601;第9卷(第5期);第642页，第645页，图4 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL272097B1 (en) 2024-02-01
MX2020001256A (es) 2020-08-17
WO2019028357A1 (en) 2019-02-07
CN111032039A (zh) 2020-04-17
EP3661502A4 (en) 2020-12-02
KR20200035982A (ko) 2020-04-06
JP2020529988A (ja) 2020-10-15
AU2018309085B2 (en) 2022-12-08
CA3069745A1 (en) 2019-02-07
US11583530B2 (en) 2023-02-21
AU2018309085A1 (en) 2020-02-06
IL272097A (en) 2020-03-31
BR112020001698A2 (pt) 2020-07-21
IL272097B2 (en) 2024-06-01
US20200147088A1 (en) 2020-05-14
JP7498108B2 (ja) 2024-06-11
US20230116370A1 (en) 2023-04-13
EP3661502A1 (en) 2020-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10577366B2 (en) Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain
TWI433677B (zh) 雜環化合物及其用途
CN110869378B (zh) 预防和治疗疾病的化合物及其用途
CN103492386B (zh) 可用于治疗变性和炎性疾病的新化合物
KR20200015528A (ko) 전신 인슐린 내성 질환의 치료용 화합물 및 그의 용도
CN111032039B (zh) 用于预防和治疗医学障碍的化合物及其用途
WO2019089080A9 (en) Selenogalactoside compounds for the treatment of systemic insulin resistance disorders and the use thereof
WO2019206069A1 (zh) 一种二芳基巨环化合物、药物组合物以及其用途
CN109071585B (zh) 预防和治疗半乳糖凝集素相关疾病的硒代半乳糖苷化合物及其用途
CN115427396A (zh) 用于预防或治疗脂质代谢相关疾病的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant