CN105272986A - 一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物或其制备方法和应用 - Google Patents

一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物或其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，其特征在于：为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2。本发明的化合物能与AChE中心的催化位点与外周阴离子位点等多个作用点同时结合，具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可应用于治疗阿尔茨海默症的新型药物。

Description

一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物或其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成药物技术领域，具体涉及一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物或其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer，AD)首先由德国巴伐利亚洲精神科医师和神经解剖学家AloisAlzheimer(1864～1915)发现。是老年人最常见的神经退行性疾病。发病率随年龄增高，通常在60～70之间出现。大于65岁患病率约为5％，大于85岁为20％，当人们被诊断出患有该病时，通常还能活5～10年，最终导致病人在5-10年内死亡。我国正进入老龄化社会，患病人口呈指数上涨，社会对阿尔茨海默病也投入了更多的关注，研究能有效缓解并治疗阿尔茨海默病的药物成为现今丞待解决的任务。
目前，从不同的角度提出了十几种关于AD的学说，如胆酰能学说(NagaiT,McgeerP,PengJ,etal.Neuroscienceletters,1983,36(2):195-199.)、β-淀粉样蛋白沉积说、自由基学说、神经纤维缠结学说、基因学说、离子通道学说等。目前的研究表明，AD并非由单一病因引起，多种病因都可引起AD的发病。研究发现胆碱能系统与短期记忆、学习能力有关，经过研究发现AD患者胆碱乙酰化酶、乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱合成、释放、摄取等功能受到不同程度的伤害，与此同时胆碱能神经元会发生缺失和变形，ACh在胆碱能突出间隙的水平大幅度降低，严重影响大脑皮质区的信号传导，导致学习记忆和认知功能下降[3]。除此之外，Aβ代谢异常也会导致Aβ在大脑神经元之间沉积形成老年斑，沉积的老年斑会引起炎症反应。所以，如果清除大脑中的Aβ就可以达到缓解和治疗AD的目的。目前有大量的药物研究集中在这方面，但是没有一种成功上市。
目前上市的阿尔茨海默症的药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂，有他克林(Davis,K.L.；PowchickP.TheLancet1995,345(8950),625-630.)、多奈哌齐(BrysonHM；BenfieldP.DrugAging1997,10(3),234.)、利斯的明(GabelliC.CurrentMedicalResearchand2003,19(2),69-82.)、加兰他敏(Sramek,JJ；FrackiewiczEJ；CutlerNR.Expertopiniononinvestigationaldrugs2000,9(10),2393-2402.)，但他们都只能缓解症状，却不能逆转病程。近年来，大量研究证明(AlvarezA,BronfmanF,PérezCA,VicenteM,GarridoJ,InestrosaNC.Neurosci.Lett.1995,201:49；AlvarezA,OpazoC,AlarcónR,GarrrosaNC.J.Mol.Biol.,1997,272:248)，AChE是能加速Aβ的聚集、诱导Aβ沉积，与Aβ结合形成稳定的复合物从而比单纯的Aβ更具神经毒性作用。进一步实验发现：AChE诱导Aβ聚集的作用是由裸露在酶蛋白表面的疏水性残基导致的，其中包括酶活性口袋外周阴离子位点(PAS)的关键残基Trp279在内(InestrosaNC,AlvarezA,PérezCA,MorenoRD,VicenteM,LinkerC,CasanuevaOI,SotoC,GarridoJ.Neuron.,1996,16:881)。因此，开发能同时作用于AChE中心催化位点(CatalyticTriad)与外周阴离子位点的新型抑制剂具有更好的前景，它既能改善AD症状(抑制AChE)又能干预其病理过程(抑制Aβ的沉积)，为AD的治愈提供了一个新方向。
发明内容
本发明的目的提供一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物或其制备方法和应用。
本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述化合物的应用。
本发明的技术方案如下：
一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：
其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2。
在本发明的一个优选实施方案中，所述烃氧基为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5。
在本发明的一个优选实施方案中，所述烃基为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或
上述化合物的制备方法，其反应式如下所示：
本发明的另一技术方案如下：
一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：
其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2，X为(CH2)m，m＝0～15，R2和R3为烃氨基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述烃氧基为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5。
在本发明的一个优选实施方案中，所述烃基为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或
在本发明的一个优选实施方案中，所述烃氨基为-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
上述化合物的制备方法，其反应式如下所示：
上述任一化合物在制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
1、本发明的化合物能与AChE中心的催化位点与外周阴离子位点等多个作用点同时结合，具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可应用于治疗阿尔茨海默症的新型药物。
2、本发明的制备方法通过对骆驼蒿生物碱进行开环改造，进一步合成可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，工艺路线简单，生产成本低廉，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
下述实施例中原料化合物结构式与编号对应如下：
Ⅲ1：R1＝HⅣ1：n＝1
Ⅲ2：R1＝ClⅣ2：n＝3
X为(CH2)m，m＝0～15，R2和R3为烃氨基。
烃氨基为-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
实施例1
2、3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮(Ⅰ1)
在100ml带搅拌器的圆底烧瓶中分别加入1.37g(10mmol)邻氨基苯甲酸(Ⅲ1)、1.14ml(11mmol)2-吡咯烷酮(Ⅳ1)和6ml三氯氧磷，在100℃无水条件下回流1h，等自然冷却后，将反应物倾入碎冰中，用碳酸氢钾调体系pH至8，100ml二氯甲烷萃取三次，减压旋蒸除去溶剂。以二氯甲烷为洗脱剂用柱层析色谱分离产物。得浅棕色产物1.246g，产率67％，所得产物Ⅰ1结构式如下：
2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]quinazolin-9-one。
(CDCl3,500Hz)2.236～2.321(m,2H,CH2-CH2-CH2),3.140～3.199(m,2H,N＝CH2-CH2-CH2),4.169～4.226(d,2H，CH-CH2-N),7.302～7.727(m,3H,Ar-H),8.237～8.280(s,1H,Ar-H).
实施例2
6-氯-2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮(Ⅰ2)
在100ml带搅拌器的圆底烧瓶中分别加入1.73g(10mmol)4-氯-2-氨基苯甲酸(Ⅲ2)、1.14ml(11mmol)2-吡咯烷酮(Ⅳ1)和6ml三氯氧磷，在100℃无水条件下回流1h，等自然冷却后，将反应物倾入碎冰中，用碳酸氢钾调体系pH至8，100ml二氯甲烷萃取三次，减压旋蒸除去溶剂。DMF/H2O混合溶剂重结晶[69]。得褐色产物1.652g，产率75％。所得产物Ⅰ2结构式如下：
6-Chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]quinazolin-9-one
(CDCl3,500Hz)2.197～2.258(m,2H,N＝CH2-CH2-CH2),3.088～3.120(t,2H,N＝CH2-CH2-CH2),4.109～4.138(t,2H,CH-CH2-N),7.211～7.306(s,H,Ar-H),7.543～7.547(s,H,Ar-H),8.103～8.120(s,1H,Ar-H).
实施例3
7,8,9,10-四氢氮杂并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(Ⅰ3)
在100ml带搅拌器的圆底烧瓶中分别加入1.37g(10mmol)邻氨基苯甲酸(Ⅲ1)、1.695g(15mmol)己内酰胺(Ⅳ2)和6ml三氯氧磷，在100℃无水条件下回流1h，等自然冷却后，将反应物倾入碎冰中，用碳酸氢钾调体系pH至8，100ml二氯甲烷萃取三次，减压旋蒸除去溶剂。以二氯甲烷为洗脱剂用柱层析色谱分离产物。得黄色产物1.521g，产率71％。所得产物结构式Ⅰ3如下：
7,8,9,10-Tetrahydro-6H-azepino[2,1-b]quinazolin-12-one
(CDCl3,500Hz)1.734～1.824(m,6H,CH2-CH2-CH2),2.984～3.006(t,2H,N＝CH2-CH2-CH2),4.308～4.325(t,2H，CH-CH2-N),7.208～7.373(s,H,Ar-H),7.522～7.538(s,H,Ar-H),7.617～7.935(s,H,Ar-H),8.166～8.184(s,1H,Ar-H).
实施例4
3-氯-7,8,9,10-四氢氮杂并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(Ⅰ4)
在100ml带搅拌器的圆底烧瓶中，分别加入1.73g(10mmol)4-氯-2-氨基苯甲酸(Ⅲ2)、1.695g(15mmol)己内酰胺(Ⅳ2)和6ml三氯氧磷，在100℃无水条件下回流1h，等自然冷却后，将反应物倾入碎冰中，用碳酸氢钾调体系PH至8，100ml二氯甲烷萃取三次，减压旋蒸除去溶剂。以二氯甲烷为洗脱剂用柱层析色谱分离产物。得黄色产物1.814g，产率73％。所得产物Ⅰ4结构式如下：
3-chloro-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]quinazolin-12(6H)-one
(CDCl3,500Hz)1.577～2.401(m,6H,CH2-CH2-CH2),3.116～3.148(t,2H,N＝CH2-CH2-CH2),4.288～4.306(t,2H，CH-CH2-N),7.289～7.310(s,H,Ar-H),7.515～7.519(s,H,Ar-H),8.084～8.101(s,1H,Ar-H).
实施例5
3-(4-(二甲胺基)亚苄基)2、3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮(Ⅱ1)
在100ml带搅拌器的圆底烧瓶中分别加入186mg(1mmol)化合物Ⅰ1、195mg(1.3mmol)对二甲氨基苯甲醛(V)、活化后的3A分子筛5颗和无水冰醋酸5ml。在120℃的无水条件下回流8h。反应结束后，待反应体系自然冷却，减压旋干溶剂。用环己烷重结晶。得黄色晶体146mg，产率46％。所得产物Ⅱ1结构式如下：
3-(4-Dimethylamino-benzylidene)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]quinazolin-9-one
ESI-MSm/z318[M]+.
实施例6
6-氯-3-(4-(二甲胺基)亚苄基)2、3二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮(Ⅱ2)
在100ml带搅拌器的圆底烧瓶中分别加入221mg(1mmol)化合物Ⅰ2、195mg(1.3mmol)对二甲氨基苯甲醛(V)、活化后的3A分子筛5颗和无水冰醋酸5ml。在120℃的无水条件下回流8h。反应结束后，待反应体系自然冷却，减压旋干溶剂。用环己烷重结晶。得黄色晶体172mg，产率49％，所得产物Ⅱ2结构式如下：
6-Chloro-3-(4-dimethylamino-benzylidene)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]quinazolin-9-one
实施例7
6-(4-(二甲胺基)亚苄基)-7,8,9,10-四氢氮杂并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(Ⅱ3)
在100ml带搅拌器的圆底烧瓶中分别加入214mg(1mmol)化合物Ⅰ3、195mg(1.3mmol)对二甲氨基苯甲醛(V)、活化后的3A分子筛5颗和无水冰醋酸5ml。在120℃的无水条件下回流8h。反应结束后，待反应体系自然冷却，减压旋干溶剂。用环己烷重结晶。得黄色晶体177.1mg，产率51％。所得产物Ⅱ3结构式如下：
6-(4-Dimethylamino-cyclohexa-1,3-dienylmethylene)-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[2,1-b]quinazolin-12-one
(DMSO,500Hz)1.686～1.778(m,6H,CH2-CH2-CH2),3.036～3.060(s,6H,N-CH3),4.321～4.344(t,2H，CH-CH2-N),6.775～6.812(s,1H，C＝CH-),7.457～7.498(m,4H,Ar-H),7.457～7.610(m,3H,Ar-H),7.8(s,H,Ar-H).
实施例8
3-氯-6-(4-(二甲胺基)亚苄基)-7,8,9,10-四氢氮杂并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(Ⅱ4)
在100ml带搅拌器的圆底烧瓶中分别加入249mg(1mmol)化合物Ⅰ4、195mg(1.3mmol)对二甲氨基苯甲醛(V)、活化后的3A分子筛5颗和无水冰醋酸5ml。在120℃的无水条件下回流8h。反应结束后，待反应体系自然冷却，减压旋干溶剂。用环己烷重结晶。得黄色晶体206.5mg，产率54％。所得产物Ⅱ4结构式如下：
(E)-3-chloro-6-((4-(dimethylamino)cyclohexa-1,3-dienyl)methylene)-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]quinazolin-12(6H)-one
(DMSO,500Hz)1.684～1.770(m,6H,CH2-CH2-CH2),3.019～3.053(s,6H,N-CH3),4.302～4.325(t,2H，CH-CH2-N),6.775～6.797(s,1H，C＝CH-),7.488～7.516(m,4H,Ar-H),7.634～7.694(m,2H,Ar-H),8.070～8.092(s,H,Ar-H).
实施例9化合物的活性测定结果
乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定采用Ellman比色法，硫代乙酰胆碱在乙酰胆碱酯酶的作用下水解，生成硫代胆碱及乙酸，硫代胆碱与巯基显色剂5,5-二硫基-双(2-硝基苯甲酸)反应，生成2-硝基-5-巯基苯甲酸(TNB)。TNB2-在412nm有很强的吸收，可以用于自由巯基进行定量分析根据颜色深浅进行比色法检测胆碱数量，从而以水解产物胆碱的数量反映乙酰胆碱酯酶活力。
样品处理：
分别精确称量实施例1至8所得产物各约0.05mmol1ml置于1ml容量瓶中，用溶剂三氯甲烷定容，配置成约0.05mmol/mL原液，再根据测定结果用蒸馏水稀释。
反应步骤：
用微量移液枪准确移取0.05mL待测化合物溶液和0.05mL纯酶溶液；在37℃恒温水浴箱里，放置20min作为测定管的待测样本；测定管与对照管的配置按照表4-1中所示的步骤依次操作；室温下用岛津UV-2450紫外可见分光光度计在412nm波长处测定测试管和对照管的吸光度值(OD值)，与以纯酶溶液为样本的测定管OD值比较计算得出的百分率即为酶抑制率。
分别测定待测化合物对应的四个浓度下的乙酰胆碱酯酶的抑制率，并在origin7.5软件中，以相应的摩尔浓度的负对数为横坐标，酶抑制率为纵坐标，进行线性回归，得到线性回归方程，求得当酶的抑制率达到50％时，化合物的摩尔浓度，此浓度就是该化合物的IC50值。
本发明化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性结果如下表(以氢溴酸加兰他敏为阳性对照，单位：μM)。
化合物 IC50(μM)
GNT 0.9906±0.02022
Ⅰ1 0.2683±0.1171
Ⅰ2 0.087±0.01443
Ⅰ3 0.78±0.07069
Ⅰ4 1.188±0.00503
Ⅱ1 0.00395±0.06146
Ⅱ2 0.0914±0.05399
Ⅱ3 0.0273±0.00945
Ⅱ4 0.38±0.06453
本领域普通技术人员可确知，本发明的化合物的相应结构和基团在下述范围内变化时，仍能够获得与上述实施例相同或相近的技术效果：
一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：
其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2。
所述烃氧基为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5。
所述烃基为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或
上述化合物的制备方法，其反应式如下所示：
本发明的另一技术方案如下：
一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：
其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2，X为(CH2)m，m＝0～15，R2和R3为烃氨基。
所述烃氧基为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5。
所述烃基为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或
所述烃氨基为-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
上述化合物的制备方法，其反应式如下所示：
上述的制备方法，本领域技术人员通过参考下述反应路线即可得出：
本发明所用到的其他原料及试剂均可通过商业渠道获得
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (10)

1.一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，其特征在于：为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：
其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述烃氧基为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述烃基为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或
4.一种权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于：其反应式如下所示：
5.一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，其特征在于：为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：
其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2，X为(CH2)m，m＝0～15，R2和R3为烃氨基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述烃氧基为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5。
7.如权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述烃基为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或
8.如权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述烃氨基为-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
9.一种权利要求5至8中任一权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于：其反应式如下所示：
10.一种权利要求1至3及5至8中任一权利要求所述的化合物在制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
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