JP4498922B2 - ７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ、６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリドおよび２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］−キナゾリノン誘導体 - Google Patents

７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ、６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリドおよび２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］−キナゾリノン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、一般式Ｉの新規な７，８，９，１０-テトラヒドロ-６Ｈ-アゼピノ、６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリドおよび２，３-ジヒドロ-２Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]-キナゾリノン誘導体および医薬品としてのこれらの使用に関する。本発明はまたこれらの化合物の製造法、式Ｉの一つまたは一つ以上の化合物を含有する医薬組成物、および特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連事項に関する。
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部で産生される２つの神経ペプチドからなっている：オレキシンＡ（ＯＸ-Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ-Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）（Ｔ．サクライら、セル（Ｃｅｌｌ）９２巻、５７３頁-５８５頁、１９９８年）。オレキシンは、ラットの食物消費を刺激することがわかっており、食事行動を調節する中枢性フィードバックメカニズムにおける媒介物質としてこれらペプチドの生理学的役割が示唆されている（Ｔ．サクライら、セル（Ｃｅｌｌ）９２巻、５７３頁-５８５頁、１９９８年）。他方、オレキシンはナルコレプシー患者への新規な治療指針を可能にする睡眠および覚醒状態を調節することが提案されている（Ｒ．Ｍ．Ｃｈｅｍｅｌｌｉら、セル（Ｃｅｌｌ）、９８巻、４３７頁-４５１頁、１９９９年）。２種類のオレキシン受容体がこれまで哺乳動物でクローン化され特徴付けられている。それらはＧ-たんぱく質共役受容体のスーパーファミリーに属しており（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉら、セル（Ｃｅｌｌ）、９２巻、５７３頁-５８５頁、１９９８年）：オレキシン-１受容体（ＯＸ１）はＯＸ-Ａに選択的であり、オレキシン-２受容体（ＯＸ２）はＯＸ-ＢはもちろんＯＸ-Ａにも結合しうる。
T. Sakuraiら、セル（Cell）９２巻、５７３頁-５８５頁、１９９８年 R. M. Chemelliら、セル（Cell）、９８巻、４３７頁-４５１頁、１９９９年
オレキシン受容体は哺乳動物に見出されており、多くの生物学的機能、例えば病理学に関与していると考えられる。それは、うつ病；不安症；耽溺症；強迫障害；情動神経症；抑うつ神経症；不安神経症；気分変調障害；行動障害；情動障害；性機能障害；精神・性的機能障害；性的障害；精神分裂病；躁うつ病；せん妄；痴呆；重症精神遅滞及びハンチントン病やトーレット症候群等のジスキネジー；食欲不振、過食症、悪液質及び肥満症等の摂食障害；糖尿病；食欲/味覚障害；嘔吐/悪心；喘息；悪性腫瘍；パーキンソン病；カッシング症候群/病；好塩基球性アデノーマ；プロラクチノーマ；過プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍/アデノーマ；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動異常；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下症；副腎下垂体機能亢進症；視床下部性性機能不全症；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚減退）；機能性又は精神性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部−副腎機能不全症；特発性過プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏による視床下部疾患；特発性発育障害；小人症；巨人症；末端肥大症；生物及び概日リズム障害；神経疾患、神経障害性疼痛、レストレスレッグ症候群等の疾患に関連した睡眠障害；熱性肺疾患；急性及びうっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿停留；骨粗しょう症；狭心症；心筋梗塞；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、カウザルギー及び異痛等の疼痛に対する感受性亢進；急性疼痛；熱傷痛；異型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複雑局所痛症候群I及びII；関節炎痛；スポーツ傷害痛；HIV、化学療法後の疼痛等の感染に関連した疼痛；発作後疼痛；手術後疼痛；神経痛；過敏性腸症候群、偏頭痛及び狭心症等の内臓痛と関連した状態；切迫性尿失禁等の膀胱性尿失禁；麻薬への耐容性と麻薬からの離脱症状；睡眠障害；睡眠無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；錯眠；時差ぼけ症候群；及び脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮複合体等の疫病分類学的実体を含む神経変性疾患；淡蒼球−橋−黒質変性性てんかん；痙攣発作及び他のオレキシンに関連する疾患を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明は、ヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である７，８，９，１０-テトラヒドロ-６Ｈ-アゼピノ、６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリドおよび２，３-ジヒドロ-２Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]-キナゾリノン誘導体を提供する。特に、これらの化合物は肥満および/または睡眠障害の治療に用いることが可能である。
国際特許出願ＷＯ０９９／０９０２４、ＷＯ０９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７、ＷＯ００／４７５８０はフェニル尿素誘導体を開示しており、また、ＷＯ００／４７５７６はオレキシン拮抗薬としてキノリニルシンナミド誘導体を開示している。
ＷＯ０９９／０９０２４ ＷＯ０９９／５８５３３ ＷＯ００／４７５７７ ＷＯ００／４７５８０ ＷＯ００／４７５７６
さらに、ＷＯ０１９６３０２はＯＸ１およびＯＸ２拮抗薬としてピペリジン誘導体が開示されている特許が発表されており、ＷＯ０１８５６９３は選択的なＯＸ２拮抗薬としてＮ-アシルテトラヒドロイソキノリン誘導体が開示された特許が発表されている。加えて、ＷＯ０２４４１７２はオレキシン受容体の拮抗薬としてモルホリン誘導体を記載している。
ＷＯ０１９６３０２ ＷＯ０１８５６９３ ＷＯ０２４４１７２
本発明の新規な化合物は今まで発表された従来のすべてのオレキシン受容体拮抗薬と比べて低分子量の化合物のまったく違った分類に属する。
本発明は一般式（Ｉ）の新規な７，８，９，１０-テトラヒドロ-６Ｈ-アゼピノ、６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリドおよび２，３-ジヒドロ-２Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]-キナゾリノン誘導体に関する。
Figure 0004498922
 式中：
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、整数１、２、または３であり；
ｍは、整数０、１、２、３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-低級アルキルオキシ、Ｒ８ＣＯ-、ＮＲ９Ｒ１０ＣＯ-、Ｒ９Ｒ１０Ｎ-、Ｒ８ＯＯＣ-、Ｒ８ＳＯ２ＮＨ-、Ｒ１１-ＣＯ-ＮＨ-を表し、さらにＲ２とＲ３と共に、またはＲ１とＲ２と共に、またはＲ３とＲ４と共に、フェニル環とで、少なくとも１個の炭素原子で隔てられた１個または２個の酸素原子を含む５員、６員または７員環を形成していてもよい。
Ｒ５は、アリール、アルアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-低級アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、-(ＣＨ２)ｍ-ＯＨ、-(ＣＨ２)ｍ-Ｏ-低級アルキル、-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２Ｈ、-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-低級アルキル、-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮＨ２、または-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮＨ-低級アルキル、または-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＮ-(低級アルキル)２、または-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ-(低級アルキル)２を表し；
Ｒ７は、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-低級アルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-低級アルキルを表し；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-低級アルキルを表し；
Ｒ１１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ-またはＲ８Ｏ-を表す。
一般式Ｉの化合物は、一つまたは一つ以上の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体、ジアステレオアイソマーラセミ体混合物、またはメソ形、さらには医薬品として許容可能なそれらの塩の形態で存在できる。
本記述中において、用語「低級アルキル」は、単独でまたは結合して、１乃至８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくは１−５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖および分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチルおよび異性体オクチルであり、好ましくはメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、２-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチルおよびｎ-ペンチルである。
用語「低級アルケニル」は、単独でまたは結合して、２乃至５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味し、好ましくはアリルおよびビニルである。
用語「低級アルコキシ」は、単独でまたは結合して、式 アルキル-Ｏ-の基を意味し、ここで、「アルキル」は前記で与えられた意味を有し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシ、好ましくは、メトキシおよびエトキシである。
低級アルケニルオキシ基は好ましくはビニルオキシおよびアリルオキシである。
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは結合して、３乃至８個の炭素原子をもつシクロアルキル環を意味し、好ましくは３乃至６個の炭素原子をもつシクロアルキル環である。
Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピル、シクロヘキシルまたは低級アルキル置換シクロアルキルであり、これらは、好ましくは、例えばメチル-シクロプロピル、ジメチル-シクロプロピル、メチル-シクロブチル、メチル-シクロペンチル、メチル-シクロヘキシル、ジメチル-シクロヘキシルのような低級アルキルで置換されていてもよい。
用語「アリール」は、単独でまたは結合して、一個または複数個、好ましくは１個または２個の置換基を任意に有しているフェニルまたはナフチル基を意味し、各置換基はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどから独立に選ばれる。これらの例としては、フェニル、ｐ-トリル、４-メトキシフェニル、４-ｔｅｒｔ-ブトキシフェニル、４-フルオロフェニル、２-クロロフェニル、４-ヒドロキシフェニル、１-ナフチルおよび２-ナフチルがある。好ましくは、カルボキシフェニル、低級アルコキシ-フェニル、ヒドロキシフェニル、特にフェニルである。
用語「アルアルキル」は、単独でまたは結合して、上記に定義したアルキルまたはシクロアルキル基で、そのうちの１個の水素原子が上記に定義したアリール基で取り替えられているものを意味する。好ましくはベンジルおよびフェニル環がヒドロキシ、低級アルキル基、低級アルコキシまたはハロゲン好ましくはフッ素で置換されたベンジルである。特に好ましいものはベンジルである。
用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリル-低級アルキル」について、ヘテロシクリル基は、５-乃至１０-員の単環または二環が好ましく、これらは例えば同一または異なる酸素、窒素および硫黄から選択された１、２または３個のヘテロ原子を含む飽和されたもの、部分的に不飽和されたもの、または芳香族でもよい。このようなヘテロシクリル基の例としてはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、キノオキサリニル、ナフタラジニル、シンノリニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イソベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニルである。ヘテロシクリル基は５置換基まで、好ましくは１、２または３の任意の置換基を有することが可能である。適当な置換基の例にはハロゲン、低級アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシおよび低級アルキルオキシ-カルボニルが含まれる。
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、塩素およびフッ素が好ましく、フッ素が特に好ましい。
用語「カルボキシ」は、単独でまたは結合して、-ＣＯＯＨ基を意味する。
好ましい化合物はｎが整数１または２であり、ｍが整数０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上記式Ｉで与えられた意味を有し、Ｘが酸素を表す一般式Ｉの化合物である。
好ましい化合物の例は下記のものである：
１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ナフタレン-１-イル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-(２-エチル-フェニル)-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-(２-エチル-フェニル)-１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；

１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-イソプロピル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-(２-エチル-フェニル)-１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(６-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-イソプロピル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；

１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-イソプロピル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-尿素；

１-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-ブチル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-尿素；

１-ブチル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-ベンジル-３-ビフェニル-２-イル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-尿素；

１-ベンジル-３-(２-エトキシ-フェニル)-1-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-尿素；

１-ベンジル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

３-(２-エチル-フェニル)-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ナフタレン-１-イル-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-(２-エチル-フェニル)-１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

３-(２-エチル-フェニル)-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；

３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１-(１-フェニル-エチル)-尿素。
特に好ましい化合物は、一般式Ｉの化合物で、ｎが整数１または２であり、ｍが整数０であり、Ｒ５がメチルを表し、Ｒ６がフェニルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が上記式Ｉで与えられた意味を有し、Ｘが酸素を表す場合である。
特に好ましい化合物の例は下記の化合物である：
３-ビフェニル-２-イル-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-(２-エチル-フェニル)-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；

３-(２-エチル-フェニル)-１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(６-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-イソプロピル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

３-(２-エチル-フェニル)-１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(５-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

３-ビフェニル-２-イル-１-(５-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素；

１-(５-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；

１-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；

１-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；

３-(２-エチル-フェニル)-１-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素；

３-ビフェニル-１-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素；
式（Ｉ）の化合物の生理学的に使用可能な、または医薬品として許容可能な塩の例は、塩酸、硫酸またはリン酸などの生理学的に両立可能な鉱酸；あるいはメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸などの有機酸との塩類である。遊離酸基を有する式（Ｉ）の化合物も生理学的に両立可能な塩基とで塩を形成できる。このような塩の例は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａまたはテトラアルキルアンモニウム塩のようなアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩である。式（Ｉ）の化合物はまた両性イオンの形態で存在することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含有でき、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマー混合物、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体、ジアステレオアイソマーラセミ体混合物およびそれらのメソ形の形態で存在できる。
上に記載した好ましい化合物は５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有している；特に好ましい化合物は１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有している。これらの値は、実験の項に始めに記載されているＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）法で測定されたものである。
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬品として使用可能な塩は、ヒトオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされる肥満、糖尿病、プロラクチノーマ、心臓血管疾患、癌、疼痛、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時無呼吸、錯眠等の睡眠障害、うつ病、不安症、耽溺症、精神分裂症、神経変性疾患および痴呆などの疾患または障害の治療に使用できる。
式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬品として使用可能な塩は肥満および睡眠障害の治療に特に有益である。
式Ｉの化合物は、一種または一種以上の治療上役に立つ他の物質、例えば、肥満または睡眠障害の予防または治療のために有益な他のオレキシン受容体の拮抗薬、脂質降下剤、食欲抑制剤、睡眠誘発剤、抗うつ剤または他の薬剤と組み合わせて使用可能である。
式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬品として使用可能な塩は薬物として使用できる（例えば医薬品製造物の形態で）。これらの医薬品製造物は内服的または経口内の形態（例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤、縣濁液の形態で）、鼻腔内（例えば、鼻腔内スプレーの形態で）または直腸内（例えば坐剤の形態で）に投与できる。しかし、その投与は、また非経口的、例えば筋肉内または静脈内（例えば注射液の形態で）でも有効である。
一般式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬品として使用可能な塩は医薬品として不活性な無機または有機の補助剤と共に、錠剤、被覆錠剤、糖衣剤、および硬ゼラチンカプセルの製造に使用できる。ラクト−ス、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの補助剤に使用できる。
軟ゼラチンカプセルに適する補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオール類である。
溶液やシロップの製造に適する補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射液に適する補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤用に適する補助剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
さらに、医薬品製造物は保存剤、溶解剤、粘度増強剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、等浸化用の塩類、緩衝剤、遮光剤または抗酸化剤を含有できる。これらはまたさらに他の治療上有益な物質を含むことができる。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は以下のスキームで概略される一般的な反応順序に従って製造される。その中でＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上記式（Ｉ）で定義した通りである。得られた化合物が１個または１個以上の光学的に活性な炭素原子をもつ場合、それらはそれ自体既知の方法で純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体およびそのメソ形に分割可能である。
得られた化合物はそれ自体既知の方法で医薬品として許容可能なそれらの塩に転化可能である。
一般式（Ｉ）の化合物は、所望のラクタムを用い、ＰＯＣｌ３で処理することにより、相当する２-アミノ安息香酸誘導体からつくることができる（A KarimovらのChemistry of Natural Compounds、１８巻、４号、４６６頁〜４７２頁、１９８２年；V Bhardwajら、Indian Journal of Heterocyclic Chemistry ８巻、１７３頁〜１７６頁、１９９９年）。連続的に起こるラジカルなブロム化し（A Kamalら、J. Org. Chem. ６６巻、９９７頁〜１００１頁、２００１年）、その後の相当する第１アミンによる置換で第２アミン中間体を生成し、次いで、中間体を市販で入手できるまたは合成したイソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応により所望の尿素またはチオ尿素へ転換する（スキーム１）（J. March, Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure, ４版、４１８頁、１９９２年、John Wiley & Sons)。
Figure 0004498922
 Ｒ１およびＲ４は水素であり市場では入手できない２-アミノ安息香酸誘導体は、スキーム２に記載するように標準的方法を用いて安息香酸誘導体からつくってもよい（A. Gienckeら、Liebigs Ann. Chem. ５６９頁〜５７９頁、１９９０年；M.-P Follopeら、Eur. J. med. Chem. ２７巻、２９１頁〜２９５頁、１９９２年）。
Figure 0004498922
 さらに、２-アミノ安息香酸誘導体は、ヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下抱水クロラールで反応させ、その後酸性処理してイサチン中間体を生ずることによってアニリン誘導体からつくることも可能である。このイサチン中間体は塩基条件下で過酸化水素と反応させて相当するアントラニル酸誘導体に転換させられた（スキーム３）（H Neal Bramsonら、J. Med. Chem. ４４巻、４３３９頁〜４３５８頁、２００１年；L. W. Deadyら、J. Med. Chem. ４０巻、２０４０頁〜２０４６頁、１９９７年；M. Rowleyら、J. Med. Chem. ３６巻、３３８６頁〜３３９６頁、１９９３年；P. Hughesら、J. Heterocyclic Chem. ２７巻、２１５１頁〜２１６３頁、１９９０年）。
Figure 0004498922
実験項
Ｉ．生物学
ＯＸ１およびＯＸ２受容体拮抗活性の測定
式（Ｉ）の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体拮抗活性は次のような実験法に従って測定された。
実験方法：
細胞内カルシウム濃度の測定
ヒトオレキシン-１受容体またはヒトオレキシン-２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を３００μｇ/ｍｌ Ｇ４１８、１００Ｕ/ｍｌペニシリン、１００μｇ/ｍｌストレプトマイシンおよび１０％不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ-グルタミン含有ハムＦ-１２）で培養した。
予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した９６穴の黒色の透明底の滅菌プレート（コースター）に１穴当り８０，０００個の細胞を播種した。全ての試薬はギブコ（Gibco)ＢＲＬからのものであった。
播種したプレートを３７℃で一晩５％のＣＯ２下でインキュベートした。
作働薬のヒトオレキシン-Ａを、メタノールと水の混合溶液（１：１）に１ｍＭの保存溶液として調製し、試験での使用に際しては０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに１０ｎＭの最終濃度に希釈した。
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、９６穴のプレートに、最初はＤＭＳＯで、それから０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで希釈した。
試験日に、負荷培地１００μｌ（１％のＦＣＳ、２ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）および３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオロ-３ＡＭ（１ｍＭの保存溶液は１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯに溶解）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各穴に添加した。
その９６穴プレートを３７℃で６０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートした。それから、負荷溶液を吸引し、細胞を２．５ｍＭのプロベネシド、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する２００μｌのＨＢＳＳでもって３回洗浄した。同一の緩衝液１００μｌを各穴に残した。蛍光イメージング プレート リーダー（ＦＬＩＰＲ、モルキュラーデバイスズ社製）内で、５０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、２０分間インキュベートし、最後に１００μｌの作働薬を加えた。各穴の蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬を緩衝液に代えた１０ｎＭのオレキシン-Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作動薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定した。選択化合物のＩＣ５０値を表１に示す。
Figure 0004498922
ＩＩ．化学
以下の実験は本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造方法を説明しているがそれらの範囲にまったく限定されるものではない。温度は℃で示した。
すべての塩酸塩はジクロロメタンにその遊離体を溶解し、そして過剰のＨＣｌ（２Ｍ）で処理して製造した。
Ａ．略語

ＡＩＢＮ ２，２'-アゾビスイソブチロニトリル
ＢＳＡ 牛血清アルブミン
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ｅｑ 当量
ＥＳ 電子スプレー
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
ＦＣＳ 牛胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ ４-(２-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-１-エタンスルホン酸
ｍ 多重線（ＮＭＲ）
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＮＢＳ Ｎ-ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ｑ 四重線（ＮＭＲ）
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温
ｓ 一重線（ＮＭＲ）
ｔ 三重線（ＮＭＲ）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｂ．２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン誘導体

一般的方法：
２-アミノ安息香酸誘導体（１ｇ）、２-ピロリドン（１．５ｅｑ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（２．５ｍＬ）を注意深く添加した。得られた混合物を１００℃で１時間窒素下で撹拌した。冷却後にこの混合物を氷-水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を（無水ＭｇＳＯ４で）乾燥ろ過し、濃縮して粗褐色-イエロー色の粘凋油を得た。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９/１）は固体の表示化合物を与えた。
１）２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９/１）は黄色固体（０．９７ｇ、７１％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ-ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=２．９２分，ｍ/ｚ=１８７（Ｍ＋１）。
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．２（２Ｈ，ｍ），３．２（２Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．７（１Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｄ）．
２）５-フルオロ-２，３−ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９/１）は褐色固体（０．９２ｇ、７０％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ-ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．２１分，ｍ/ｚ=２０５(Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．３（２Ｈ，ｑ），３．２５（２Ｈ，ｔ），４．２（２Ｈ，ｔ），７．４（２Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，ｄ）．
３）６-フルオロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９/１）は黄色の結晶（０．７９ｇ，６０％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ-ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．１６分，ｍ/ｚ=２０６（Ｍ＋２）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．３（２Ｈ，ｑ），３．２（２Ｈ，ｔ），４．２（２Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄｄ），８．３（１Ｈ，ｔ）．
４）７-フルオロ-２，３−ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９/１）は黄色結晶（０．９７ｇ、７４％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．１分，ｍ/ｚ=２０６（Ｍ＋２）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．３（２Ｈ，ｑ），３．２（２Ｈ，ｔ），４．２（２Ｈ，ｔ），７．４（１Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ）．
５）６，７−ジフルオロ-２，３−ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ-[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９/１）はオレンジ色の結晶（０．８６ｇ、６７％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．３９分，ｍ/ｚ=２２４（Ｍ＋２）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．３（２Ｈ，ｔ），３．２（２Ｈ，ｔ），４．２（２Ｈ，ｔ），７．４（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ）．
６）６-クロロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９/１）は黄色の結晶（１．１１ｇ、８６％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．５５分，ｍ/ｚ=２２２（Ｍ＋２）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．３（２Ｈ，ｑ），３．２（２Ｈ，ｔ），４．２（２Ｈ，ｔ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｓ），８．２（１Ｈ，ｄ）．
７）７-クロロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９/１）は黄色固体（１．１４ｇ、８９％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．５２分，ｍ/ｚ=２２２（Ｍ＋２）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．３（２Ｈ，ｑ），３．２（２Ｈ，ｔ），４．２（２Ｈ，ｔ），７．６（２Ｈ，ｑ），８．３（１Ｈ，ｓ）．
８）８-クロロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，１-ｂ］キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９/１）は黄色固体（０．９７ｇ、７５％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．３０分，ｍ/ｚ=２２２（Ｍ＋２）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．３（２Ｈ，ｑ），３．２（２Ｈ，ｔ），４．２（２Ｈ，ｔ），７．４（１Ｈ，ｍ），７．６（２Ｈ，ｍ）．
９）８-トリフルオロメチル-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，１-ｂ］キナゾリン-９-オン
２-アミノ-６-トリフルオロメチル-安息香酸（０．９７ｇ）、２-メトキシピロリン（０．７０３ｇ，１．５ｅｑ）を含有する乾燥トルエン（１２ｍＬ）の混合物を還流温度で３時間撹拌した。次にこのオレンジ色の溶液を蒸発乾固して粗オレンジ色の固体を得た。
ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９/１）は黄色粉末（０．８９ｇ、７４％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．９０分，ｍ/ｚ=２５５（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．３（２Ｈ，ｑ），３．２（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｔ），７．７５（１Ｈ，ｔ），７．８５（２Ｈ，ｄ）．
Ｃ．３-ブロモ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，１-ｂ］キナゾリン-９-オン誘導体

一般的方法：
乾燥ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ/ｇ）に、２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン誘導体（１ｅｑ）、ＮＢＳ（１ｅｑ）、ＡＩＢＮ（０．０８５ｅｑ）を含有する混合物を還流温度で２０時間窒素下で撹拌した。冷却後にこの混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗固体をＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）で精製して表示の化合物を得た。
１）３-ブロモ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は褐色結晶（４０％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．４９分，ｍ/ｚ=２６６（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．５５-２．８（２Ｈ，ｍ），４．１-４．５（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｄ）．
２）３-ブロモ-５-フルオロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はオレンジ色の固体（３５％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．７７分，ｍ/ｚ=２８５（Ｍ＋２）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．６-２．８５（２Ｈ，ｍ），４．２-４．４５（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ），７．５（２Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，ｄ）．
３）３-ブロモ-６-フルオロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はオレンジ色の固体（５２％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．７０分，ｍ/ｚ=２８４（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．５５-２．８（２Ｈ，ｍ），４．１-４．５（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｍ）．
４）３-ブロモ-７-フルオロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は赤味がかった固体（５３％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．６５分，ｍ/ｚ=２８４（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．６-２．８５（２Ｈ，ｍ），４．２-４．５（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ）．
５）３-ブロモ-６，７-ジフルオロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は赤色の固体（６９％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．０１分，ｍ/ｚ=３０２（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．５５-２．８（２Ｈ，ｍ），４．０５-４．５（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，ｍ）．
６）３-ブロモ-６-クロロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は赤色の固体（４２％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．１６分，ｍ/ｚ=３００（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．６-２．８５（２Ｈ，ｍ），４．１-４．５（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄｄ），７．７（１Ｈ，ｓ），８．３（１Ｈ，ｄ）．
７）３-ブロモ-７-クロロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はピンク色の固体（４９％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．１２分，ｍ/ｚ=３００（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．５５-２．８５（２Ｈ，ｍ），４．１-４．５（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄ），７．７（２Ｈ，ｓ），８．３（１Ｈ，ｓ）．
８）３-ブロモ-８-クロロ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は青紫色の粉末（３８％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．５６分，ｍ/ｚ=３００（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．５５-２．８５（２Ｈ，ｍ），４．１-４．５（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄｄ），７．８（２Ｈ，ｍ）．
９）３-ブロモ-８-トリフルオロメチル-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は赤色の固体（３６％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．４７分，ｍ/ｚ=３３４（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．５５-２．８５（２Ｈ，ｍ），４．２-４．５（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｔ），７．９（２Ｈ，ｍ）．
Ｃ．３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン誘導体

一般的方法：
乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に、３-ブロモ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン誘導体（０．５６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、（Ｄ，Ｌ)-α-メチルベンジルアミン（１ｅｑ）、ＴＥＡ（１．５ｅｑ）を含む混合物を窒素下還流温度で２０時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２/水と一緒にし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。一緒にした抽出物を（無水ＭｇＳＯ４で）乾燥、ろ過、濃縮してジアステレオアイソマー混合物の暗緑色残留物を得た。
１）３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は暗緑色固体（６９％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．００分，ｍ/ｚ=３０６（Ｍ＋１）．
２）６-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は暗色油（５６％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．１８分，ｍ/ｚ=３２４（Ｍ＋１）．
３）７-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は暗褐色油（６２％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．０６分，ｍ/ｚ=３２４（Ｍ＋１）．
４）６，７-ジフルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は暗緑色油（４２％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．３１分，ｍ/ｚ=３４２（Ｍ＋１）．
５）６-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は暗緑色油（５０％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．４０分，ｍ/ｚ=３４０（Ｍ＋１）．
６）７-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は暗褐色油（５４％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．３４分，ｍ/ｚ=３４０（Ｍ＋１）．
７）８-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は暗褐色油（７１％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．２１分，ｍ/ｚ=３４０（Ｍ＋１）．
８）３-((Ｓ)-１-フェニル-エチルアミノ)-８-トリフルオロメチル-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
(Ｓ)-α-メチルベンジルアミンとの反応
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ）は暗褐色油（６８％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．６３分，ｍ/ｚ=３７４（Ｍ＋１）．
９）２-フルオロ-３-((Ｓ)-１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン
(Ｓ)-α-メチルベンジルアミンとの反応
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ）は暗緑色油（５８％）の表示化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．３６分，ｍ/ｚ=３２４（Ｍ＋１）．
Ｄ．６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン誘導体

一般的方法：
乾燥ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ/ｇ）に含まれる２-アミノ安息香酸誘導体（１ｅｑ）の縣濁液に窒素下室温で１５分間撹拌しながらＰＯＣｌ３をゆっくりと添加した。それからδ-バレロラクタム（１．１ｅｑ）を１０分間以上滴下し、反応混合物を窒素下で３時間還流温度で撹拌した。５％ＨＣｌ水溶液をこの反応混合物に添加してから水相を分離した（この操作は３回繰り返した）。一緒にした水性抽出物に活性炭を加えて濾してからセライトにろ過した。得られた淡黄色の溶液を濃縮水性アンモニア物質で塩基性にしてＣＨ２Ｃｌ２で（３回）抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄、（無水ＮａＳＯ４で）乾燥し、減圧下で濃縮し、さらなる精製をしないで次工程で使用した固体を得た。
１）６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
ライトオレンジ色の結晶（４１％）
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=２．８３分，ｍ/ｚ=２０１（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．００（４Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｔ），７．５（１Ｈ，ｔ），７．６-７．８（２Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｄ）．
２）３-フルオロ-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
黄色結晶（４４％）
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．３４分，ｍ/ｚ=２１９（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．００（４Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｔ），４．１（２Ｈ，ｔ），７．１（１Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｄ），８．３（１Ｈ，ｔ）．
３）２-フルオロ-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
黄色固体（５６％）
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．３９分，ｍ/ｚ=２１９（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．００（４Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｔ），４．１（２Ｈ，ｔ），７．４（１Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄｄ）．
４）２，３-ジフルオロ-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
黄色結晶（４５％）
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．８２分，ｍ/ｚ=２３７（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．００（４Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ），４．１（２Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｑ），８．０（１Ｈ，ｔ）．
Ｅ．６-ブロモ-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン誘導体
これらの化合物は、３-ブロモ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，１-ｂ］キナゾリン-９-オン誘導体について記載した方法と同様につくられた。
１）６-ブロモ-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
淡黄色結晶（５５％）．
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．８６分，ｍ/ｚ=２８０（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．１-２．６（４Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．４（１Ｈ，ｍ），５．４（１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｔ），７．７（２Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｄ）．
２）６-ブロモ-３-フルオロ-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
淡黄色結晶（６５％）．
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．２１分，ｍ/ｚ=２９８（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．１-２．６（４Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．４（１Ｈ，ｍ），５．４（１Ｈ，ｓ），７．２５-７．５（２Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｄ）．
３）６-ブロモ-２-フルオロ-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
白色固体（６９％）．
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．２０分，ｍ/ｚ=２９８（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．１-２．６（４Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．４（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄｄ）．
４）６-ブロモ-２，３-ジフルオロ-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
白色固体（５５％）．
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．４９分，ｍ/ｚ=３１６（Ｍ＋１）．
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．１-２．６（４Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．４（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ），８．０５（１Ｈ，ｔ）．
Ｆ．６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン誘導体
これらの化合物は、３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン誘導体（ジアステレオアイソマーの混合物）について記載した方法と同様につくった。
１）６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
淡黄色の固体（７２％）．
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=２．９８分および３．１９分，ｍ/ｚ=３２０（Ｍ＋１）．
２）３-フルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
黄色固体（４０％）
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．１８分，ｍ/ｚ=３３８（Ｍ＋１）．
３）２-フルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
黄色固体（２６％）
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．１４分，ｍ/ｚ=３３８（Ｍ＋１）．
４）２，３-ジフルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド［２，１-ｂ］キナゾリン-１１-オン
黄色固体（４０％）
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．１５分，ｍ/ｚ=３５６（Ｍ＋１）．
実施例１
１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に、３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（５０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、イソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（２６．３ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素下室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）で精製して白色泡状の表示化合物（４５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=３．００分，ｍ/ｚ=４６７（Ｍ＋１）．
実施例２
３-ビフェニル-２-イル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
イソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用い実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は白色泡状の表示化合物（６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．８９分および５．４９分，ｍ/ｚ=５００（Ｍ）．
実施例３
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
イソシアン酸２-エトキシフェニル（１ｅｑ）を用い実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は白色泡状の表示化合物（５５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．６０分および５．２３分，ｍ/ｚ=４６８（Ｍ）．
実施例４
３-(２-エチル-フェニル)-１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エチルフェニル（１ｅｑ）を用い実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は白色泡状の表示化合物（６２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．７６分および５．３３分，ｍ/ｚ=４７０（Ｍ）．
実施例５
３-ビフェニル-２-イル-１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニルを用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は白色泡状の表示化合物（８２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．０１分および５．６１分，ｍ/ｚ=５１８（Ｍ）．
実施例６
１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用い実施例１に類似する方法で得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色の粉末の表示化合物（６１％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．０６分および５．６１分，ｍ/ｚ=４８４（Ｍ）．
実施例７
１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-トリフルオロメトキシフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は白色固体の表示化合物（７２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．９２分および５．６１分，ｍ/ｚ=５２６（Ｍ）．
実施例８
１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-イソプロピル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-イソプロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は白色泡状の表示化合物（７０％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．９８分および５．４８分，ｍ/ｚ=４８４（Ｍ）．
実施例９
１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸１-ナフチル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は褐色油の表示化合物（７７％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．７２分および５．２８分，ｍ/ｚ=４９２（Ｍ）．
実施例１０
１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-プロピル-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
７-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はオレンジ色油の表示化合物（７５％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．９９分および５．５３分，ｍ/ｚ=４８４（Ｍ）．
実施例１１
１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
７-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-トリフルオロメトキシフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は褐色油の表示化合物（８３％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．８５分および５．５２分，ｍ/ｚ=５２６（Ｍ＋１）．
実施例１２
３-ビフェニル-２-イル-１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
７-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は黄褐色油の表示化合物（７０％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．０２分および５．５９分，ｍ/ｚ=５１８（Ｍ）．
実施例１３
３-(２-エチル-フェニル)-１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
７-フルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エチルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色の泡状の表示化合物（７０％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．７７分および５．３２分，ｍ/ｚ=４７０（Ｍ）．
実施例１４
３-ビフェニル-２-イル-１-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６，７-ジフルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は淡灰色の泡状の表示化合物（５６％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．２７分および５．８４分，ｍ/ｚ=５３６（Ｍ）．
実施例１５
１-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６，７-ジフルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-トリフルオロメトキシフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は褐色泡状の表示化合物（６１％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．０７分および５．７４分，ｍ/ｚ=５４４（Ｍ）．
実施例１６
１-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６，７-ジフルオロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は褐色泡状の表示化合物（６７％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．２２分および５．７４分，ｍ/ｚ=５０２（Ｍ）．
実施例１７
１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
７-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エチルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は淡ベージュ色の泡状の表示化合物（６６％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．０９分および５．７３分，ｍ/ｚ=４８７（Ｍ）．
実施例１８
１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
７-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸１-ナフチル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色固体の表示化合物（４７％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．９９分および５．６１分，ｍ/ｚ=５０９（Ｍ）．
実施例１９
１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-イソプロピル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
７-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-イソプロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はグレー色固体の表示化合物（８７％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．３０分および５．８１分，ｍ/ｚ=５０１（Ｍ）．
実施例２０
１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
７-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は白色泡状の表示化合物（５８％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．３４分および５．９２分，ｍ/ｚ=５０１（Ｍ）．
実施例２１
１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
７-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-トリフルオロメトキシフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は淡褐色泡状の表示化合物（７４％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．１８分および５．９２分，ｍ/ｚ=５４２（Ｍ）．
実施例２２
３-ビフェニル-２-イル-１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
７-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は白色泡状の表示化合物（７２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．３６分および５．９９分，ｍ/ｚ=５３５（Ｍ）．
実施例２３
３-ビフェニル-２-イル-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は黄色油状物の表示化合物（２２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．９９分および５．８０分，ｍ/ｚ=５１５（Ｍ＋１）．
実施例２４
１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（５３％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．１８分および５．８６分，ｍ/ｚ=４８１（Ｍ＋１）．
実施例２５
３-(２-エチル-フェニル)-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エチルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は黄色油状物の表示化合物（７２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．８７分および５．５４分，ｍ/ｚ=４６７（Ｍ＋１）．
実施例２６
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エトキシフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色固体の表示化合物（４１％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．８１分および５．６７分，ｍ/ｚ=４８３（Ｍ＋１）．
実施例２７
３-ナフタレン−１−イル-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸１-ナフチル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色固体の表示化合物（２８％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．８７分および５．５１分，ｍ/ｚ=４８９（Ｍ＋１）．
実施例２８
１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
２，３-ジフルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色の泡状の表示化合物（８０％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=６．１３分，ｍ/ｚ=５１７（Ｍ＋１）．
実施例２９
３-ビフェニル-２-イル-１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
２，３-ジフルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（４８％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．５７分および６．２２分，ｍ/ｚ=５５１（Ｍ＋１）．
実施例３０
１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
２，３-ジフルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エチルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（９７％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．３５分および５．９２分，ｍ/ｚ=５０３（Ｍ＋１）．
実施例３１
１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
２，３-ジフルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エトキシフェニル(１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（６０％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．２２分および６．０７分，ｍ/ｚ=５１９（Ｍ＋１）．
実施例３２
３-ビフェニル-２-イル-１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニルエチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
３-フルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（４２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．３８分および６．１０分，ｍ/ｚ=５３３（Ｍ＋１）．
実施例３３
１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
３-フルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（９８％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．２９分および５．９６分，ｍ/ｚ=４９９（Ｍ＋１）．
実施例３４
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
３-フルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エトキシフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は泡状の表示化合物（８８％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．０３分および５．９３分，ｍ/ｚ=５０１（Ｍ＋１）．
実施例３５
３-(２-エチル-フェニル)-１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニルエチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
３-フルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エチルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は泡状の表示化合物（４７％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．０７分および５．７４分，ｍ/ｚ=４８５（Ｍ＋１）．
実施例３６
３-ビフェニル-２-イル-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニルエチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
２-フルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は黄色粉末の表示化合物（４３％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．３８分および６．０７分，ｍ/ｚ=５３３（Ｍ＋１）．
実施例３７
１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニルエチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
２-フルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は橙褐色粉末の表示化合物（５３％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．２９分および５．９４分，ｍ/ｚ=４９９（Ｍ＋１）．
実施例３８
３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニルエチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
２-フルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エトキシフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は黄色粉末の表示化合物（４４％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．０３分および５．８６分，ｍ/ｚ=５０１（Ｍ＋１）．
実施例３９
３-(２-エチル-フェニル)-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニルエチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
２-フルオロ-６-(１-フェニル-エチルアミノ)-６，７，８，９-テトラヒドロ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-１１-オン（１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エチルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は黄色粉末の表示化合物（５４％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．０７分および５．７２分，ｍ/ｚ=４８５（Ｍ＋１）．
実施例４０
１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
８-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-トリフルオロメトキシフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は白色泡状の表示化合物（７４％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．９７分および５．７４分，ｍ/ｚ=５４２（Ｍ＋１）．
実施例４１
３-ビフェニル-２-イル-１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
８-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は黄色泡状の表示化合物（７０％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．１６分および５．８０分，ｍ/ｚ=５３５（Ｍ）．
実施例４２
１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-イソプロピル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
８-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-イソプロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（７０％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．１１分および５．６７分，ｍ/ｚ=５０１（Ｍ）．
実施例４３
１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
８-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸１-ナフチル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（５７％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．８３分および５．４６分，ｍ/ｚ=５０９（Ｍ）．
実施例４４
１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
８-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（６４％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．１１分および５．７４分，ｍ/ｚ=５０１（Ｍ）．
実施例４５
１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素（ジアステレオアイソマー混合物）
８-クロロ-３-(１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エチルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は淡ベージュ色泡状の表示化合物（８３％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=４．８６分および５．５３分，ｍ/ｚ=４８６（Ｍ）．
実施例４６
１-(５-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素
５-フルオロ-３-((Ｓ)１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は淡いベージュ色の泡状の表示化合物（５７％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．２７分および５．７４分，ｍ/ｚ=４８５（Ｍ＋１）．
実施例４７
３−ビフェニル-２-イル-１-(５-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素
５-フルオロ-３-((Ｓ)１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は緑色泡状の表示化合物（７３％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．３９分および５．９４分，ｍ/ｚ=５１９（Ｍ＋１）．
実施例４８
１-(５-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素
５-フルオロ-３-((Ｓ)１-フェニル-エチルアミノ)-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-トリフルオロメトキシフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）は淡緑色固体の表示化合物（６２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．１３分および５．７２分，ｍ/ｚ=５２７（Ｍ＋１）．
実施例４９
１-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素
３-((Ｓ)１-フェニル-エチルアミノ)-８-トリフルオロメチル-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-トリフルオロメトキシフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（６８％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．３９分および６．１４分，ｍ/ｚ=５７７（Ｍ＋１）．
実施例５０
１-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素
３-((Ｓ)-１-フェニル-エチルアミノ)-８-トリフルオロメチル-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ｎ-プロピルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（５４％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．５４分および６．１３分，ｍ/ｚ=５３５（Ｍ＋１）．
実施例５１
３-(２-エチル-フェニル)-１-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素
３-((Ｓ)-１-フェニル-エチルアミノ)-８-トリフルオロメチル-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-エチルフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（６２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．３４分および５．９６分，ｍ/ｚ=５２１（Ｍ＋１）．
実施例５２
３-ビフェニル-１-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素
３-((Ｓ)-１-フェニル-エチルアミノ)-８-トリフルオロメチル-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-９-オン(１ｅｑ）およびイソシアン酸２-ビフェニル（１ｅｑ）を用いて実施例１に類似する方法から得た。
ＦＣ（ＡｃＯＥｔ/ヘプタン：７/３）はベージュ色泡状の表示化合物（７２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ：１/１）：Ｒｔ=５．６４分および６．２２分，ｍ/ｚ=５６９（Ｍ＋１）．

Claims (4)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物、
    Figure 0004498922
    式中：
    Ｘは、Ｏであり；
    ｎは、整数１または２であり；
    ｍは、整数０であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立してハロゲン、水素、またはトリフルオロメチルを表し；
    Ｒ５は、アリール、またはアルアルキルを表し；
    Ｒ６は、水素、または低級アルキルを表し；
    Ｒ７は、アリールを表し；
    又は、当該化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体、ジアステレオアイソマーラセミ体混合物、若しくはメソ形、又は医薬品として許容可能なそれらの塩。
  2. 請求項１において、
    前記一般式（Ｉ）の化合物は、次の化合物からなる群から選ばれるいずれか一つの化合物である。
    １-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル）-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-(２-エチル-フェニル)-１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-ナフタレン-１-イル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    １-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；
    １-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-イソプロピル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(６-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    １-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-(２-エチル-フェニル)-１-(７-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(６-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    １-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-イソプロピル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    １-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(７-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    １-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-イソプロピル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(８-クロロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-(フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；
    １-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    １-(６，７-ジフルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-ブチル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-尿素；
    １-ブチル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    １-ベンジル-３-ビフェニル-２-イル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-尿素；
    １-ベンジル-３-(２-エトキシ-フェニル)-1-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-尿素；
    １-ベンジル-１-(９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    ３-(２-エチル-フェニル)-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-ナフタレン-１-イル-１-(１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    １-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-３-(２-エチル-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(２，３-ジフルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    ３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-(２-エチル-フェニル)-１-(３-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    ３-(２-エチル-フェニル)-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；
    ３-(２-エトキシ-フェニル)-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(２-フルオロ-１１-オキソ-６，８，９，１１-テトラヒドロ-７Ｈ-ピリド[２，１-ｂ]キナゾリン-６-イル)-３-ナフタレン-１-イル-１-(１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(５-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    ３-ビフェニル-２-イル-１-(５-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素；
    １-(５-フルオロ-９-オキソ-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；
    １-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；
    １-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-３-(２-ｎ-プロピル-フェニル)-尿素；
    ３-(２-エチル-フェニル)-１-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素；
    ３-ビフェニル-１-(９-オキソ-８-トリフルオロメチル-１，２，３，９-テトラヒドロ-ピロロ[２，１-ｂ]キナゾリン-３-イル)-１-((Ｓ)-１-フェニル-エチル)-尿素
  3. オレキシン受容体拮抗作用を有する医薬組成物であって、
    請求項１または２に記載された一つまたは一つ以上の化合物、または医薬品として許容可能なこれらの塩、および通常の担体物質および補助剤を含む。
  4. 肥満または睡眠障害の治療のための薬剤の製造において使用する請求項１または２に記載されたいずれか一つの化合物、または医薬品として許容可能なこれらの塩。
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