ES2339822T3 - Derivados de 1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno como antagonistas del receptor de orexina. - Google Patents
Derivados de 1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno como antagonistas del receptor de orexina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (II), en la que la quiralidad es como se indica a continuación, y **(Ver fórmula)** en la que: Y representa -CH2-CH2-; R1 representa un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), halógeno y trifluorometilo; R2 representa alquilo(C1-4); R3 representa alquilo(C1-4); R4 representa un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4) y halógeno; R5 representa alquilo(C1-4); o su sal farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de
1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
como antagonistas del receptor de orexina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula (II) y su uso como productos farmacéuticos.
La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen
procesos para la preparación de los compuestos, composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (II) y,
en especial, su uso como antagonistas del receptor de orexina.
Las orexinas (orexina A u OX-A,
y orexina B u OX-B) son neuropéptidos nuevos
descubiertos en 1998 por dos grupos de investigación; la orexina A
es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28
aminoácidos (Sakurai, T., et al., Cell, 1998, 92,
573-585). Las orexinas se producen en neuronas
discretas del hipotálamo lateral y se unen a receptores acoplados a
proteína G (receptores OX_{1} y OX_{2}). El
receptor-1 de orexina (OX_{1}) es selectivo para
OX-A, y el receptor-2 de orexina
(OX_{2}) es capaz de unirse a OX-A así como a
OX-B. Se ha descubierto que las orexinas estimulan
el consumo de alimentos en ratas, lo cual sugiere un papel
fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de
retroalimentación central que regula el comportamiento de
alimentación (Sakurai, T., et al., Cell, 1998, 92,
573-585). Por otra parte, también se ha observado
que las orexinas regulan los estados de sueño y de insomnio,
abriendo estrategias terapéuticas potencialmente nuevas para la
narcolepsia, así como para el insomnio y otros trastornos del sueño
(Chemelli, R.M., et al., Cell, 1999, 98,
437-451).
Los receptores de orexina se encuentran en el
cerebro de mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en
patologías, como se conoce a partir de la bibliografía.
La presente invención proporciona derivados de
1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
sustituidos, que son antagonistas no peptídicos de los receptores
OX_{1} y OX_{2} de orexina humana. En particular, estos
compuestos tienen un uso potencial en el tratamiento, por ejemplo,
de trastornos de la alimentación, trastornos de la bebida,
trastornos del sueño, o disfunciones cognitivas en trastornos
psiquiátricos y neurológicos.
Hasta la fecha, se conocen algunos compuestos de
bajo peso molecular que tienen potencial para antagonizar de forma
específica OX_{1} u OX_{2}, o ambos receptores al mismo tiempo.
En el documento WO01/85693, Banyu Pharmaceuticals reivindica
derivados de N-aciltetrahidroisoquinoleína. En el
documento WO02/051838 se describen otros antagonistas del receptor
de orexina, tales como nuevos derivados de benzazepina.
Además, se ha indicado el uso de la química en
fase de disolución para la optimización ventajosa de derivados de
1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína como antagonistas
potenciales del receptor de orexina (Chimia, 2003, 57, 5,
270-275).
Un primer aspecto de la invención consiste en un
compuesto de fórmula general II, en la que la quiralidad es como se
indica a continuación, y
en la
que:
Y representa
-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{1} representa un grupo fenilo, en el que el
grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en alquilo(C_{1-4}), halógeno y
trifluorometilo;
R^{2} representa
alquilo(C_{1-4});
R^{3} representa
alquilo(C_{1-4});
\newpage
R^{4} representa un grupo fenilo, en el que el
grupo fenilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido
independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en
alquilo(C_{1-4}) y halógeno;
R^{5} representa
alquilo(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
También forman parte de la invención los
compuestos de fórmula (II) y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En la presente descripción, el término
"halógeno" significa flúor, cloro o bromo, y preferiblemente es
flúor o cloro. En otra realización preferida de la invención, el
término "halógeno" significa flúor.
La expresión
"alquilo(C_{1-4})", sola o en
combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos
alquilo(C_{1-4}) son metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo o terc-butilo.
Para el sustituyente R^{2} o R^{5}, la
expresión "alquilo(C_{1-4})" significa
preferiblemente metilo.
Para el sustituyente R^{3}, la expresión
"alquilo(C_{1-4})" significa
preferiblemente metilo, etilo o butilo, y más preferiblemente
etilo.
El grupo fenilo, como se describe en la presente
invención, puede estar mono-, di- o trisustituido
independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en
alquilo(C_{1-4}), halógeno y
trifluorometilo. Los ejemplos son fenilo,
3,5-difluoro-4-trifluorometilfenilo,
dimetilfenilo (por ejemplo, 2,3-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
3,4-dimetilfenilo),
3,5-difluoro-4-metilfenilo
y
2-fluoro-4-trifluorometilfenilo.
R^{1} representa preferiblemente un grupo
fenilo que está mono-, di- o trisustituido independientemente
(preferiblemente di- o trisustituido), en el que los sustituyentes
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
alquilo(C_{1-4}), halógeno y
trifluorometilo. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo,
isopropilo, trifluorometilo, flúro y cloro.
Más preferiblemente, los sustituyentes se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, trifluorometilo, flúor y cloro. Los ejemplos son
3,5-difluoro-4-trifluorometilfenilo,
dimetilfenilo (por ejemplo, 2,3-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
3,4-dimetilfenilo),
3,5-difluoro-4-metilfenilo
y
2-fluoro-4-trifluorometilfenilo).
R^{4} representa un grupo fenilo que no está
sustituido o que está mono-, di- o trisustituido independientemente,
en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en alquilo(C_{1-4}) y
halógeno. Para el sustituyente R^{4}, el término "fenilo"
significa preferiblemente fenilo no sustituido.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales de adición de bases y/o ácidos
inorgánicos u orgánicos. Se puede hacer referencia a "Salts
selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33,
201-217.
Otra realización preferida de la invención son
los compuestos de fórmula II, en la que:
Y representa
-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{1} representa un grupo fenilo, en el que el
grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, etilo,
flúor, cloro y trifluorometilo;
R^{2} representa
alquilo(C_{1-4});
R^{3} representa
alquilo(C_{1-4});
R^{4} representa un grupo fenilo, en el que el
grupo fenilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido
independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en
alquilo(C_{1-4}) y halógeno;
R^{5} representa
alquilo(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización preferida de la invención son
los compuestos de fórmula II, en la que:
Y representa
-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{1} representa un grupo fenilo, en el que el
grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en metilo, etilo, flúor, cloro y trifluorometilo;
R^{2} representa metilo;
R^{3} representa etilo;
R^{4} representa un grupo fenilo;
R^{5} representa metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula II pueden contener uno
o más centros estereogénicos o asimétricos, como uno o más átomos
de carbono asimétricos. Por tanto, los compuestos de fórmula II
pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o
preferiblemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de
estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida por los
expertos en la técnica.
Los compuestos específicamente mencionados
anteriormente contienen dos centros de quiralidad.
En una realización preferida, los compuestos de
fórmula general II muestran la siguiente quiralidad:
(R)-2' y (S)-4, o
(R)-2' y (R)-4.
Los estereoisómeros más preferidos muestra la
quiralidad que aparece a continuación:
Los compuestos particularmente preferidos se
listan a continuación:
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-
metil-2'-fenilacetamida;
metil-2'-fenilacetamida;
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-
fenilacetamida;
fenilacetamida;
(R)-2'-{1-etil-(S)-4-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida;
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-
5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida.
5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula II y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la
administración entérica o parenteral.
Los compuestos de fórmula general II son útiles
para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades
mencionadas en la presente.
En una realización, la invención se refiere a un
procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de las
enfermedades mencionadas en la presente, comprendiendo dicho
procedimiento administrar a un sujeto una cantidad
farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula general II.
Los compuestos según la fórmula (II) pueden
utilizarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados
para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas
del grupo que consiste en trastornos distímicos, incluyendo
depresión mayor y ciclotimia, neurosis afectivas, todos los tipos de
trastornos depresivos maníacos, delirio, trastornos psicóticos,
esquizofrenia, esquizofrenia catatónica, paranoia delirante,
trastornos de ajuste y todos los grupos de trastornos de la
personalidad; trastornos esquizoafectivos; trastornos de ansiedad,
incluyendo ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo,
trastorno de estrés postraumático, ataques de pánico, todos los
tipos de ansiedad fóbica y evitación; ansiedad por separación; todos
los usos, los abusos, las búsquedas y las reincoporaciones a
sustancias psicoactivas; todos los tipos de adicciones psicológicas
o físicas, trastornos disociativos, incluyendo síndromes de la
personalidad múltiple y amnesias psicogénicas; disfunción sexual y
reproductiva; disfunción y adicción psicosexual; tolerancia a los
narcóticos o síndrome de abstinencia de narcóticos; mayor riesgo
anestésico, respuesta anestésica; disfunciones
hipotalámicas-adrenales; ritmos biológicos y
circadianos alterados; trastornos del sueño asociados con
enfermedades como trastornos neurológicos, incluyendo dolor
neuropático y síndrome de las piernas inquietas; apnea del sueño;
narcolepsia; síndrome de fatiga crónica; insomnios relacionados con
trastornos psiquiátricos; todos los tipos de insomnios y
parasomnias idiopáticos; trastornos de la programación de
sueño-vigilia, incluyendo el síndrome de
inadaptación horaria; todas las demencias y las disfunciones
cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y
neurológicos; disfunciones mentales del envejecimiento; todos los
tipos de amnesia; retraso mental grave; disquinesias y enfermedades
musculares; espasticidad muscular, temblores, trastornos del
movimiento; disquinesias inducidas por medicación y espontáneas;
trastornos neurodegenerativos, incluyendo las enfermedades de
Huntington, de Creutzfeld-Jacob, de Alzheimer y el
síndrome de Tourette; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de
Parkinson; síndrome de Cushing; lesiones traumáticas; traumatismos
de la médula espinal; traumatismos cefálicos; hipoxia perinatal;
pérdida de audición; tinnitus; enfermedades desmielinizantes;
enfermedades del nervio espinal y craneal; lesiones oculares;
retinopatía; epilepsia; trastornos de ataques; ataques de ausencia,
ataques generalizados y parciales complejos; síndrome de
Lennox-Gastaut; migraña y cefalea; trastornos de
dolor; anestesia y analgesia; sensibilidad potenciada o exagerada
al dolor, como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo;
dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor
de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor
artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor dental; dolor
relacionado con infecciones, por ejemplo por VIH; dolor tras una
quimioterapia; dolor tras un ictus; dolor postoperatorio;
neuralgia; osteoartritis; trastornos asociados con dolor visceral,
como síndrome del intestino irritable; trastornos de la
alimentación; diabetes; trastornos tóxicos y dismetabólicos,
incluyendo anoxia cerebral, neuropatías diabéticas y alcoholismo;
trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación o de la
bebida; trastormos somatoformes, incluyendo hipocondriasis;
vómitos/náuseas; emesis; disquinesia gástrica; úlceras gástricas;
síndrome de Kallman (anosmia); tolerancia alterada a la glucosa;
disquinesias de la motilidad intestinal; enfermedades
hipotalámicas; enfermedades de la hipófisis; síndromes de
hipertermia, pirexia, ataques febriles, deficiencia del crecimiento
idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma basófilo;
prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores cerebrales, adenomas;
hipertrofia prostática benigna, cáncer de próstata; cáncer
endometrial, de mama, de colon; todos los tipos de disfunciones
testiculares, control de la fertilidad; anomalías de las hormonas
reproductoras; sofocos; hipergonadismo hipotalámico, amenorrea
funcional o psicogénica; incontinencia de la vejiga urinaria; asma;
alergias; todos los tipos de dermatitis; acné y quistes,
disfunciones de las glándulas sebáceas; trastornos
cardiovasculares; enfermedades de corazón y pulmón, insuficiencia
cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión;
dislipidemias, hiperlipidemias, resistencia a la insulina;
retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de
miocardio; arritmias, enfermedades coronarias, hipertrofia
ventricular izquierda; ictus isquémico o hemorrágico; todos los
tipos de trastornos cerebrovasculares, incluyendo hemorragia
subaracnoide, ictus isquémico y hemorrágico, y demencia vascular;
insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales; gota;
cáncer de riñón; incontinencia urinaria; y otras enfermedades
relacionadas con disfunciones del sistema de orexina en general.
Los compuestos según la fórmula (II) pueden
utilizarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados
para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas
del grupo que consiste en todos los tipos de trastornos del sueño,
de síndromes relacionados con el estrés, de uso y abuso de
sustancias psicoactivas, de disfunciones cognitivas en la población
sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos de
la alimentación o de la bebida. Los trastornos de la alimentación
pueden definirse como que comprenden una disfunción metabólica; un
control del apetito mal regulado; obesidades compulsivas;
emetobulimia o anorexia nerviosa. Una ingesta de alimentos
patológicamente modificada puede ser el resultado de un apetito
alterado (atracción o aversión a los alimentos); un equilibrio
energético alterado (ingesta frente a gasto); una percepción
alterada de la calidad de los alimentos (alto contenido en grasas o
carbohidratos, alta palatabilidad); una disponibilidad de
alimientos alterada (una dieta sin restricciones o con privaciones),
o un equilibrio hídrico alterado. Los trastornos de la bebida
incluyen polidipsias en trastornos psiquiátricos y todos los demás
tipos de ingesta excesiva de fluidos. Los trastornos del sueño
incluyen todos los tipos de parasomnias, insomnios, narcolepsia y
otros trastornos de somnolencia excesiva, distonias relacionadas con
el sueño; síndrome de las piernas inquietas; apneas del sueño;
síndrome de inadaptación horaria; síndrome de cambios en turnos
laborales, síndrome de la fase de sueño retrasada o avanzada, o
insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos. Los insomnios
se definen como que comprenden trastornos del sueño asociados con el
envejecimiento; tratamiento intermitente del insomnio crónico;
insomnio transitorio situacional (nuevo entorno, ruidos) o insomnio
a corto plazo debido al estrés; tristeza; dolor o dolencias. El
insomnio también incluye síndromes relacionados con el estrés,
incluyendo trastornos de estrés postraumático, así como otros tipos
y subtipos de trastornos de la ansiedad, como ansiedad
generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, ataques de pánico y
todos los tipos de ansiedad fóbica y evitación; el uso, el abuso,
la búsqueda y la reincorporación a sustancias psicoactivas se
define como todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y
sus componentes de tolerancia y dependencia relacionados. Las
disfunciones cognitivas incluyen los déficits en todos los tipos de
funciones de la atención, el aprendizaje y la memoria que se
producen de manera transitoria o crónica en la población normal,
sana, joven, adulta o envejecida, y que se producen también de
manera transitoria o crónica en trastornos psiquiátricos,
neurológicos, cardiovasculares e inmunológicos.
En otra realización preferida de la invención,
los compuestos según la fórmula (II) pueden utilizarse para la
preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención o
el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste
en trastornos del sueño, que comprende todo tipo de insomnios,
narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, distonias
relacionadas con el sueño, síndrome de las piernas inquietas,
apneas del sueño, síndrome de inadaptación horaria, síndrome de
cambios en turnos laborales, síndrome de la fase de sueño retrasada
o avanzada, o insomnios relacionados con trastornos
psiquiátricos.
En otra realización preferida de la invención,
los compuestos según la fórmula (II) pueden utilizarse para la
preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención o
el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste
en disfunciones cognitivas, que incluyen déficits en todos los tipos
de funciones de la atención, el aprendizaje y la memoria que se
producen de manera transitoria o crónica en la población normal,
sana, joven, adulta o envejecida, y que se producen también de
manera transitoria o crónica en trastornos psiquiátricos,
neurológicos, cardiovasculares e inmunológicos.
En otra realización preferida de la invención,
los compuestos según la fórmula (II) pueden utilizarse para la
preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención o
el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste
en trastornos de la alimentación, que comprenden disfunción
metabólica; control del apetito mal regulado; obesidades
compulsivas; emetobulimia o anorexia nerviosa.
En otra realización preferida de la invención,
los compuestos según la fórmula (II) pueden utilizarse para la
preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención o
el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste
en el uso y abuso de sustancias psicoactivas, que comprende todos
los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes de
tolerancia y dependencia relacionados.
La producción de las composiciones farmacéuticas
puede realizarse de una manera que es familiar para los expertos en
la técnica (véase, por ejemplo, Mark Gibson, editor, Pharmaceutical
Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO,
EEUU, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª
edición, Philadelphia College of Pharmacy and Science; o Remington,
The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición (2005), parte 5,
"Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott
Williams & Wilkins]) haciendo que los compuestos de fórmula
(II) y sus sales farmacéuticamente aceptables descritos,
opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente
valiosas, tomen una forma de administración galénica, junto con
materiales vehículo sólidos o líquidos terapéuticamente
compatibles, inertes y no tóxicos adecuados y, si se desea, con
adyuvantes farmacéuticos habituales.
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} e Y
son como se definió en la fórmula general II anterior, X representa
OH o CI, y Z representa Br o OTs. La preparación de un ejemplo de
los intermedios H se describe en el documento WO05/118548.
El derivado de ácido de Meldrum acilado A se
hace reaccionar con la hidrazina monosustituida B para producir, a
través de una secuencia de múltiples etapas (véase el Esquema 1 y la
parte experimental), la
3-(2,5-disubstituido-2H-pirazol-3-il)propilamina
C de una manera muy regioselectiva. La amina primaria C entonces se
aciló con el derivado de ácido carboxílico D para producir la amida
acíclica E que se transformó en la imina de siete miembros cíclica F
a través de una reacción de Bischler-Napieralski.
La posterior reducción de la imina produjo el precursor de amina
secundaria G que, por último, se N-alquiló con el
electrófilo H para obtener los antagonistas del receptor de orexina
finales II.
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\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} e Y
son como se definió en la fórmula general II anterior, y Z
representa Br o OTs. Para procedimientos generales, véanse también
los documentos WO 00/168609, WO 02/051838 y WO 04/085403
En una vía ligeramente diferente, la amina
secundaria G puede N-alquilarse con el derivado de
éster J (en lugar del derivado de amida H) para producir el
intermedio K que puede transformarse directamente en los compuestos
finales II mediante una reacción con un derivado de amina L o que
puede primero hidrolizarse para producir el correspondiente ácido
carboxílico M, seguido de una reacción con una amina L para producir
los compuestos finales II.
En general, todas las transformaciones químicas
pueden realizarse según metodologías convencionales muy conocidas,
como se describe en la bibliografía o como se describe en los
procedimientos que aparecen a continuación.
\newpage
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Esquema
1
Síntesis de precursores de
pirazol
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La preparación de derivados de
3-(2,5-disustituido-2H-pirazol-3-il)propilamina
(Esquema 1) comienza con la acilación del ácido de Meldrum 2
con el diceteno 1 en presencia de trietilamina, produciendo el
intermedio 3. La reacción de una disolución metanólica de 3 con un
derivado de hidrazina sustituido de forma apropiada (por ejemplo,
la etilhidrazina 4) en presencia de trietilamina conduce
regioselectivamente a la formación del derivado de pirazolo 5. Una
hidrólisis bajo condiciones ácidas (p-TsOH en
metanol) dio como resultado la formación del éster metílico 6, que
se redujo de manera cuantitativa con LiAlH_{4} para producir el
correspondiente derivado de alcohol 7. La activación del alcohol
primario 7 como el correspondiente mesilato y el posterior
desplazamiento nucleófilo mediando por cianuro de tetrabutilamonio
produjo el derivado de nitrilo 8 esperado. Una reducción mediada
por borano del nitrilo 8, seguido de la protección de la amina
primaria resultante con un resto benciloxicarbonilo produjo,
después de una cromatografía de resolución rápida, el compuesto
protegido 9. Por último, la desprotección de la función amino
mediante hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbón produjo la
amina primaria esperada 10.
\newpage
En el caso en que ni los ácidos cinnámicos ni
los ácidos hidrocinnámicos estén disponibles en el mercado, se
siguieron las vías sintéticas que aparecen en el Esquema 2 para su
preparación.
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Esquema
2
Preparación de derivados del
ácido
hidrocinnámico
Se prepararon los siguientes ácidos
hidrocinnámicos según esta secuencia:
Se prepararon los siguientes ácidos
hidrocinnámicos según esta secuencia:
Según el procedimiento A, una condensación de
Knoevenagel entre los derivados de benzaldehído N y el ácido
malónico, en piridina y en presencia de piperidina, produjo, después
de un tratamiento ácido, los derivados del ácido cinnámico O. Una
hidrogenación catalítica bajo condiciones convencionales (1 atm. de
H_{2}; Pd al 10%-C; en metanol; temperatura ambiente) produjo los
correspondientes ácidos hidrocinnámicos P. Los compuestos 11 y 12
pueden prepararse según esta secuencia sintética.
\newpage
Según el procedimiento B, un acoplamiento de
Heck entre el haluro de arilo Q y el acrilato de butilo utilizando
Pd(OAc)_{2}/DABCO como sistema catalítico produjo
los ésteres de butilo de los derivados del ácido cinnámico R
esperados. Una posterior hidrogenación catalizada por paladio de R,
seguida de una saponificación del éster butílico, condujo a los
derivados del ácido hidrocinnámico S diana. Los compuestos 13 y 14
pueden prepararse siguiendo esta vía sintética.
El Esquema 3 resume la secuencia aplicada para
la preparación de los compuestos finales (poniendo como ejemplo el
caso en que Y = -CH_{2}CH_{2}-). Por ejemplo, la
3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propilamina
10 puede acilarse con el derivado del ácido hidrocinnámico 14 en
presencia de PyBOP, produciendo el derivado de amida 15. El
tratamiento de 15 bajo condiciones de la reacción de
Bischler-Napieralski (POCl_{3}, en acetonitrilo;
a reflujo) condujo, con un buen rendimiento, a la imina cíclica 16
que puede reducirse con borohidruro de sodio hasta la
correspondiente amina secundaria 17. Una reacción de S_{N}2 con el
tosilato 18 (descrita en el documento WO 2005/118548) en
2-butanona a 70ºC condujo a una mezcla equimolar de
diastereoisómeros 19. Por último, una purificación mediada por HPLC
permitió el aislamiento de los diastereoisómeros puros 20 [con una
configuración (S;R)] y 21 [con una configuración (R:R)].
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Esquema
3
Síntesis de los compuestos
finales (por ejemplo, 20 y
21)
\newpage
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no limitan su alcance.
Todas las temperaturas se indican en ºC.
AcOEt: acetato de etilo
aq.: acuoso
BH_{3}.THF: complejo de
borano-tetrahidrofurano
Boc: terc-butiloxicarbonilo
ClCO_{2}Bn: cloroformiato de bencilo
DABCO:
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DCM: diclorometano
DIPEA:
N-etildiisopropilamina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
EDC:
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
ELSD: detección de dispersión de luz
evaporativa
Et: etilo
h: hora(s)
HPLC: cromatografía líquida de alta
resolución
HV: vacío elevado
K_{2}CO_{3}: carbonato de potasio
LiAlH_{4}: hidruro de litio y aluminio
LC-MS: cromatografía
líquida-espectroscopía de masas
MeCN: acetonitrilo
MeOH: metanol
MeSO_{2}Cl: cloruro de metansulfonilo
min: minuto(s)
MS: espectroscopía de masas
n-Bu_{4}NCN: cianuro de
tetrabutilamonio
NaBH_{4}: borohidruro de sodio
NaOH: hidróxido de sodio
NEt_{3}: trietilamina
PBS: disolución salina tamponada con fosfato
Pd(C): paladio sobre carbón
Pd(OAc)_{2}: acetato de
paladio(II)
POCl_{3}: oxicloruro de fósforo
p-TsOH: ácido
para-toluensulfónico
PyBOP: hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidinofosfonio
ta: temperatura ambiente
sat.: saturado
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TLC: cromatografía en capa fina
t_{R}: tiempo de retención
UV: ultravioleta
Vis: visible
Analítica: columna Zorbax 59 SB Aqua, 4,6 x 50
mm de Agilent Technologies. Eluyentes: A: acetonitrilo; B: H_{2}O
+ TFA al 0,04%. Gradiente: B al 90% \rightarrow B al 5% a lo largo
de 2 min. Flujo: 4,5 ml/min. Detección: UV/Vis + MS.
Preparativa: Waters Xterra RP18 (grande), 75 x
30 mm. Eluyente: A: acetonitrilo; B: H_{2}O + hidróxido de amonio
al 0,05% (al 25% ac.). Gradiente: B al 90% \rightarrow B al 10% a
lo largo de 6,5 min. Flujo: 75 ml/min. Detección: UV + ELSD.
Se disolvió ácido de Meldrum (50,0 g, 346,9
mmol) en DCM (300 ml) y se añadió NEt_{3} (48,3 ml, 346,9 mmol).
La mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC antes de la adición gota a
gota de diceteno (31,9 ml, 416,3 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se volvió a enfriar hasta
0ºC, y se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso 1 M (700 ml).
Las capas se separaron, la capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para
producir el producto de
5-(1-hidroxi-3-oxobutiliden)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4,6-diona
como un sólido naranja que después se secó bajo HV (79,36 g, 100%).
LC-MS: t_{R} = 0,55 min; [M+H]^{+}: sin
ionización.
La
5-(1-hidroxi-3-oxobutiliden)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4,6-diona
(10,0 g, 43,8 mmol) se disolvió en metanol anhidro (140 ml) y se
enfrió hasta 0ºC antes de la adición gota a gota en 15 min de una
disolución de oxalato de etilhidrazina (7,24 g, 48,2 mmol) y
NEt_{3} (13,4 ml, 96,4 mmol) en metanol anhidro (60 ml). Tras
terminar la adición, la mezcla se calentó lentamente hasta 60ºC y
se continuó la agitación durante 90 min. La mezcla de reacción se
concentró hasta la sequedad a presión reducida, y después se secó
bajo HV para producir el producto de
5-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4,6-diona
como un aceite naranja (11,05 g, rendimiento cuantitativo) que se
empleó en la siguiente etapa sin más purificación.
LC-MS: t_{R} = 0,52 min; [M+H]^{+}: sin
ionización.
La
5-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4,6-diona
(11,05 g, 43,8 mmol) se disolvió en metanol anhidro (125 ml),
seguido de la adición de p-TsOH x H_{2}O (36,68 g,
192,85 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta
60ºC durante 75 minutos, se enfrió hasta 0ºC y se añadió
trietilamina (26,85 ml, 192,9 mmol) gota a gota a lo largo de un
periodo de 20 minutos. La mezcla resultante se concentró a presión
reducida. El residuo se suspendió en DCM (200 ml), se lavó con agua
(2 x 75 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y
se concentró a presión reducida. Una purificación mediante una
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, DCM/MeOH = 30/1)
produjo el producto puro de éster metílico del ácido
(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)acético
como un aceite amarillo que después se secó bajo HV (5,56 g, 70%). LC-MS: t_{R} = 0,62 min; [M+H]^{+}: 183,18 g/mol.
como un aceite amarillo que después se secó bajo HV (5,56 g, 70%). LC-MS: t_{R} = 0,62 min; [M+H]^{+}: 183,18 g/mol.
A THF enfriado en hielo (250 ml) se le añadió en
una porción hidruro de litio y aluminio (2,207 g, 58,171 mmol). La
suspensión gris resultante se agitó después a 0ºC bajo una atmósfera
de nitrógeno y se añadió una disolución del éster metílico del
ácido
(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)acético
(10,0 g, 54,878 mmol) en THF anhidro (80 ml) gota a gota a lo largo
de 30 min. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h. La
mezcla de reacción enfriada en hielo entonces se trató
secuencialmente con agua (2,2 ml), NaOH acuoso al 15% (2,2 ml) y
agua (6,6 ml). Después de agitar más (30 min) a temperatura
ambiente, el precipitado resultante se filtró y se lavó con éter
dietílico. El filtrado resultante se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró, se concentró hasta la sequedad a presión reducida y
después se secó bajo HV para producir el producto de
2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)etanol
como un aceite amarillo (8,45 g, 100%). LC-MS:
t_{R} = 0,36 min; [M+H]^{+}: 155,16 g/mol.
Una disolución de cloruro de metansulfonilo
(1,86 ml, 23,950 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió gota a gota
a una disolución enfriada en hielo de
2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)etanol
(3,358 g, 21,775 mmol) y trietilamina (4,1 ml, 29,390 mmol) en THF
anhidro (100 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a 0ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La mezcla de
reacción se filtró y el sólido se lavó con THF anhidro (60 ml).
Entonces se añadió cianuro de tetrabutilamonio (14,611 g, 54,440
mmol) en una porción a temperatura ambiente. La disolución naranja
resultante se calentó hasta 75ºC durante 1 h. Se dejó que la mezcla
de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente antes de
añadir sucesivamente agua (30 ml) y éter dietílico (100 ml).
Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos mezclados entonces se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
concentraron a presión reducida. Una cromatografía de resolución
rápida (gel de sílice, DCM/MeOH = 40/1) produjo el producto puro de
3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propionitrilo
como un aceite amarillo que después se secó bajo HV (3,07 g, 86%).
LC-MS: t_{R} = 0,57 min; [M+H]^{+}:
164,39 g/mol.
A una disolución enfriada en hielo de
3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propionitrilo
(3,070 g, 18,809 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadió
lentamente una disolución de complejo de BH_{3} 1 N:THF en THF
(75 ml, 75 mmol). La disolución resultante entonces se calentó hasta
75ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta 0ºC se añadió
cuidadosamente HCl 2 N (115 ml, 230 mmol). La disolución resultante
se agitó a 50ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta 0ºC se añadió
K_{2}CO_{3} sólido (20,794 g, 150,469 mmol) de forma
discontinua, seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de
bencilo (3,07 ml, 20,689 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC
durante 1 h, y después a temperatura ambiente durante la noche.
Entonces se añadió éter dietílico (100 ml) y agua (100 ml), y la
capa acuosa después se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Las
capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron a presión reducida. Una purificación
mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
acetato de etilo/heptano = 1/1 \rightarrow acetato de etilo)
produjo el producto puro de éster bencílico del ácido
[3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propil]carbámico
como un aceite incoloro que después se secó bajo HV (4,21 g, 74%).
LC-MS: t_{R} = 0,78 min; [M+H]^{+}:
302,51 g/mol.
Una mezcla del éster bencílico del ácido
[3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propil]carbámico
(1,400 g, 4,645 mmol) y paladió al 10% sobre carbón activado (280
mg) se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno antes de añadir
cuidadosamente metanol (25 ml). La suspensión se colocó al vacío,
después bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de una
filtración sobre Celite y de más lavados del Celite con metanol, el
filtrado resultante se concentró hasta la sequedad a presión
reducida. Después de secar bajo HV, el producto puro de
3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propilamina
(0,774 g, 100%), como un aceite amarillo, pudo utilizarse para la
siguiente etapa sin más purificación. LC-MS:
t_{R} = 0,21 min (pico ancho); [M+H]^{+}: 168,39
g/mol.
g/mol.
Una suspensión de
3,4-dimetilbenzaldehído (15,000 g, 111,793 mmol) y
ácido malónico (22,103 g, 212,410 mmol) en piridina (85 ml) se
calentó hasta 50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se
añadió piperidina (8,5 ml, 86,079 mmol) gota a gota (a lo largo de
5 minutos) y la suspensión resultante se calentó hasta 75ºC durante
2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se vertió en una
disolución enfriada en hielo de ácido clorhídrico concentrado (12
N, 96 ml) en agua (1200 ml). El producto incoloro precipitado se
retiró mediante filtración y se lavó con agua (3 x 100 ml). El
resto del agua se evaporó a presión reducida, después bajo HV para
producir el producto secado de ácido
3-(3,4-dimetilfenil)acrílico como un sólido
incoloro (19,23 g, 98%). LC-MS: t_{R} = 0,88 min;
[M+H]^{+}: sin ionización.
Una mezcla del ácido
3-(3,4-dimetilfenil)acrílico (19,269 g,
109,355 mmol) y paladio al 10% sobre carbón activado (1,920 g) se
colocó bajo una atmósfera de nitrógeno antes de añadir
cuidadosamente metanol (300 ml). La suspensión resultante se colocó
al vacío, después bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) y la
mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho corto
de Celite y se concentró a presión reducida para producir el
producto esperado de ácido
3-(3,4-dimetilfenil)propiónico como un
sólido gris que después se secó bajo HV (19,070 g, 98%).
LC-MS: t_{R} = 0,85 min; [M+H]^{+}: sin
ionización.
Una suspensión de
2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído
(5,000 g, 26,027 mmol) y ácido malónico (5,145 g, 49,451 mmol) en
piridina (20 ml) se calentó hasta 50ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después se añadió piperidina (2 ml, 20,040 mmol) gota a
gota (a lo largo de 5 minutos) y la suspensión resultante se calentó
hasta 75ºC durante 3 h 20. La mezcla de reacción se enfrió hasta
0ºC y se vertió en una disolución enfriada en hielo de ácido
clorhídrico concentrado (12 N, 32 ml) en agua (400 ml). El producto
incoloro precipitado se retiró mediante filtración y se lavó con
agua (3 x 100 ml). El resto del agua se evaporó a presión reducida,
después bajo HV para producir el producto secado de ácido
3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)acrílico
como un sólido incoloro (5,030 g, 82,5%). LC-MS:
t_{R} = 0,89 min; [M+H]^{+}: sin ionización.
Una mezcla de ácido
3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)acrílico
(5,937 g, 25,356 mmol) y paladio al 10% sobre carbón activado
(0,590 g) se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno antes de añadir
cuidadosamente metanol (60 ml). La suspensión resultante se colocó
al vacío, después bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) y la
mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho corto
de Celite y se concentró a presión reducida para producir el
producto esperado de ácido
3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)propiónico
como un sólido gris que después se secó bajo HV (4,590 g, 77%).
LC-MS: t_{R} = 0,88 min; [M+H]^{+}: sin
ionización.
Una disolución de cloruro de metansulfonilo
(4,72 ml, 60,794 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) se añadió
gota a gota (a lo largo de 5 min) a una disolución enfriada en hielo
de alcohol
4-bromo-2,6-difluorobencílico
(11,300 g, 50,669 mmol) y trietilamina (14,1 ml, 101,338 mmol) en
diclorometano (200 ml). La disolución resultante se agitó a 0ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se añadió agua
(100 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico acuoso 1 N (100 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (100
ml) y por último con salmuera (100 ml). La capa orgánica entonces
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta la
sequedad a presión reducida para producir un sólido naranja que
también se secó a HV (15,170 g, 99,5%). LC-MS para
el mesilato: t_{R} = 0,92 min; [M+H]^{+}: sin
ionización.
A una disolución enfriada en hielo del derivado
de mesilato obtenido (15,170 g, 50,381 mmol) en THF anhidro (90 ml)
se le añadió gota a gota una disolución del superhidruro
LiEt_{3}BH (1 N en THF, 106 ml, 106 mmol). La mezcla resultante
se agitó a 0ºC durante 5 min y después a temperatura ambiente
durante 30 min. La disolución se enfrió hasta 0ºC antes de la
adición gota a gota de agua (100 ml) y la adición de éter dietílico
(200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró cuidadosamente a presión reducida
(PRECAUCIÓN: el producto tiene un bajo punto de ebullición, por
tanto el baño de calentamiento del evaporador rotatorio debe
ajustarse a 30ºC). Una purificación mediante una cromatografía de
resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}) produjo el producto puro de
5-bromo-1,3-difluoro-2-metilbenceno
como un aceite incoloro (6,910 g, 66%). LC-MS:
t_{R} = 1,00 min; [M+H]^{+}: sin ionización.
A una disolución de
5-bromo-1,3-difluoro-2-metilbenceno
(6,910 g, 33,379 mmol) en DMF anhidra (200 ml) se le añadió
sucesivamente acrilato de butilo (7,15 ml, 50,062 mmol), DABCO (157
mg, 1,333 mmol), carbonato de potasio (4,612 g, 33,379 mmol) y
acetato de paladio (150 mg, 0,669 mmol). La suspensión marrón
resultante se agitó a 120ºC durante 1 h. Se dejó que la mezcla de
reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente antes de añadir
éter dietílico (400 ml). Esta mezcla entonces se lavó con agua (2 x
200 ml) y las capas acuosos mezcladas después se extrajeron con
éter dietílico (150 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron
hasta la sequedad a presión reducida. Una purificación mediante una
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, DCM/heptano = 1/1
\rightarrow DCM) produjo el producto puro de éster butílico del
ácido
3-(3,5-difluoro-4-metilfenil)acrílico
como un aceite amarillo que después se secó bajo HV (4,69 g, 55%).
LC-MS: t_{R} = 1,10 min;
[M+H]^{+}: sin ionización.
[M+H]^{+}: sin ionización.
Una mezcla del éster butílico del ácido
3-(3,5-difluoro-4-metilfenil)acrílico
(7,651 g, 30,089 mmol) y paladio al 10% sobre carbón activado
(0,760 g) se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno antes de añadir
cuidadosamente metanol (100 ml). La suspensión resultante se colocó
al vacío, después bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) y la
mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
durante 2 h 45. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho
corto de Celite y se concentró a presión reducida para producir el
producto esperado de éster butílico del ácido
3-(3,5-difluoro-4-metilfenil)propiónico
como un aceite amarillo que después se secó bajo HV (6,960 g, 90%).
LC-MS: t_{R} = 1,10 min; [M+H]^{+}: sin
ionización.
A una disolución del éster butílico del ácido
3-(3,5-difluoro-4-metilfenil)propiónico
(6,960 g, 27,157 mmol) en metanol (150 ml) y agua (25 ml) se le
añadió a temperatura ambiente NaOH 1 N acuoso (68 ml, 68 mmol). La
disolución resultante después se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. Entonces se retiró el metanol a presión reducida. Se
añadió agua (25 ml) y la mezcla se acidificó con HCl 1 N acuoso (68
ml) para alcanzar un pH = 2. Se añadió diclorometano (150 ml) y las
capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa después se extrajo
con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas mezcladas se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron
hasta la sequedad a presión reducida. El producto de ácido
3-(3,5-difluoro-4-metilfenil)propiónico
se obtuvo como un sólido amarillo pálido que después se secó bajo
HV (5,090 g, 94%). LC-MS: t_{R} = 0,86
min;
[M+H]^{+}: sin ionización.
[M+H]^{+}: sin ionización.
A una disolución de
3,5-difluoro-4-(trifluorometil)bromobenceno
(10,000 g, 38,316 mmol) en DMF anhidra (235 ml) se le añadió
sucesivamente acrilato de butilo (8,2 ml, 57,474 mmol), DABCO (172
mg, 1,533 mmol), carbonato de potasio (5,295 g, 38,316 mmol) y
acetato de paladio(II) (172 mg, 0,766 mmol). La suspensión
marrón resultante se agitó a 120ºC durante 2 h 30. Se dejó que la
mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente antes
de añadir éter dietílico (500 ml). Esta mezcla entonces se lavó
sucesivamente con agua (1 x 400 ml; 1 x 200 ml) y con salmuera (50
ml), y las capas acuosas mezcladas después se extrajeron con éter
dietílico (300 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta
la sequedad a presión reducida. Una purificación mediante una
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, DCM/heptano =
1/1) produjo el producto puro de éster butílico del ácido
3-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)acrílico
como un sólido ligeramente beige que después se secó bajo HV
(10,120 g, 86%). LC-MS: t_{R} = 1,12 min;
[M+H]^{+}: sin ionización.
Una mezcla del éster butílico del ácido
3-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)acrílico
(8,849 g, 28,710 mmol) y paladio al 10% sobre carbón activado
(0,885 g) se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno antes de añadir
cuidadosamente metanol (120 ml). La suspensión resultante se colocó
al vacío, después bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) y la
mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
durante 3 h 30. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho
corto de Celite y se concentró a presión reducida para producir el
producto esperado de éster butílico del ácido
3-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)propiónico
como un aceite amarillo que después se secó bajo HV (8,622 g, 97%).
LC-MS: t_{R} = 1,11 min; [M+H]^{+}: sin
ionización.
A una disolución del éster butílico del ácido
3-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)propiónico
(7,658 g, 24,682 mmol) en metanol (168 ml) y agua (32 ml) se le
añadió a temperatura ambiente NaOH 1 N acuoso (49,4 ml, 49,4 mmol).
La disolución resultante después se agitó a temperatura ambiente
durante 45 min. Entonces se retiró el metanol a presión reducida.
Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se acidificó con HCl 1 N acuoso
(50 ml) para alcanzar un pH = 2. Se añadió diclorometano (150 ml) y
las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa después se
extrajo con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas mezcladas se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
concentraron hasta la sequedad a presión reducida. El producto de
ácido
3-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)propiónico
se obtuvo como un sólido incoloro que después se secó bajo HV
(6,216 g, 99%). LC-MS: t_{R} = 0,90 min;
[M+H]^{+}: sin ionización.
A una disolución del ácido
3-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)propiónico
(1,031 g, 4,056 mmol) en DMF anhidra (17 ml) se le añadió
sucesivamente PyBOP (2,322 g, 4,462 mmol), una disolución de
3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propilamina
(0,678 g, 4,056 mmol) en DMF anhidra (5 ml) y, por último,
N-etildiisopropilamina (1,74 ml, 10,140 mmol). La disolución
resultante después se agitó a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (100
ml) y la disolución resultante se lavó con una mezcla 1/1 de
salmuera y agua (3 x 70 ml). La capa orgánica resultante se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró hasta
la sequedad a presión reducida. El aceite naranja bruto (2,737 g) se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, DCM/MeOH = 20/1) para producir el producto puro de
3-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)-N-[3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propil]propionamida
como un sólido beige que después se secó bajo HV (1,384 g, 85%).
LC-MS: t_{R} = 0,84 min; [M+H]^{+}:
404,53 g/mol.
\newpage
A una disolución del ácido
3-(3,4-dimetilfenil)propiónico (0,796 g,
4,470 mmol) en DMF anhidra (15 ml) se le añadió sucesivamente PyBOP
(2,558 g, 4,917 mmol), una disolución de
3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propilamina
(0,747 g, 4,470 mmol) en DMF anhidra (10 ml) y, por último,
N-etildiisopropilamina (1,91 ml, 11,175 mmol). La disolución
resultante después se agitó a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (100
ml) y la disolución resultante se lavó con una mezcla 1/1 de
salmuera y agua (3 x 30 ml), y con agua (30 ml). La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y
se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El producto bruto
se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, DCM/MeOH = 15/1) para producir el producto puro de
3-(3,4-dimetilfenil)-N-[3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propil]propionamida
como un sólido beige que después se secó bajo HV (1,250 g, 85%).
LC-MS: t_{R} = 0,82 min; [M+H]^{+}:
328,24 g/mol.
A una disolución del ácido
3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)propiónico
(0,776 g, 3,286 mmol) en DMF anhidra (15 ml) se le añadió
sucesivamente PyBOP (1,880 g, 3,614 mmol), una disolución de
3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propilamina
(0,549 g, 3,286 mmol) en DMF anhidra (10 ml) y, por último,
N-etildiisopropilamina (1,40 ml, 8,215 mmol). La disolución
resultante después se agitó a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (100
ml) y la disolución resultante se lavó con una mezcla 1/1 de
salmuera y agua (3 x 30 ml). La capa orgánica resultante se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró hasta
la sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
DCM/MeOH = 15/1) para producir el producto puro de
N-[3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propil]-3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)propionamida
como un sólido beige que después se secó bajo HV (0,950 g, 75%).
LC-MS: t_{R} = 0,83 min; [M+H]^{+}:
386,38 g/mol.
A una disolución del ácido
3-(3,5-difluoro-4-metilfenil)propiónico
(0,928 g, 4,640 mmol) en DMF anhidra (15 ml) se le añadió
sucesivamente PyBOP (2,656 g, 5,104 mmol), una disolución de
3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propilamina
(0,776 g, 4,640 mmol) en DMF anhidra (10 ml) y, por último,
N-etildiisopropilamina (2,0 ml, 11,600 mmol). La disolución
resultante después se agitó a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (100
ml) y la disolución resultante se lavó con una mezcla 1/1 de
salmuera y agua (3 x 30 ml), y con agua (30 ml). La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y
se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El producto bruto
se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, DCM/MeOH = 15/1) para producir el producto puro de
3-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-N-[3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propil]propionamida
como un sólido incoloro que después se secó bajo HV (1,320 g, 81%).
LC-MS: t_{R} = 0,81 min; [M+H]^{+}:
350,53 g/mol.
Una disolución de
3-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)-N-[3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propil]propionamida
(0,919 g, 2,278 mmol) y oxicloruro de fósforo (1,05 ml, 11,391
mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se calentó a reflujo (90ºC)
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h 45. Se dejó que la
disolución amarilla se enfriase hasta la temperatura ambiente y
después se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El
residuo oleoso se disolvió en metanol (5 ml), se concentró de nuevo
hasta la sequedad a presión reducida y esta coevaporación con
metanol se repitió dos veces más (2 x 5 ml de MeOH). La imina bruta
resultante (LC-MS: t_{R} = 0,81 min;
[M+H]^{+}: 386,42 g/mol) se redujo hasta la correspondiente
amina sin más purificación. Una disolución de esta imina bruta
(0,882 g, 2,278 mmol) en metanol anhidro (18 ml) se enfrió hasta 0ºC
antes de la adición discontinua de borohidruro de sodio (0,431 g,
11,390 mmol). La disolución amarilla resultante después se agitó a
0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Después de una
concentración hasta la sequedad a presión reducida se añadieron
sucesivamente diclorometano (75 ml) y agua (40 ml). La capa acuosa
después se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos
orgánicos mezclados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto
resultante (aceite amarillo, 0,919 g) se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
DCM/MeOH/NH_{4}OH ac. al 25% = 15/1/0,1 \rightarrow
DCM/MeOH/NH_{4}OH ac. = 9/1/0,1) para producir el producto puro de
4-[2-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-1-etil-3-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
como un sólido beige que después se secó bajo HV (0,473 g, 54%).
LC-MS: t_{R} = 0,79 min; [M+1]: 388,46 g/mol.
\global\parskip0.880000\baselineskip
Una disolución de
3-(3,4-dimetilfenil)-N-[3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propil]propionamida
(1,250 g, 3,817 mmol) y oxicloruro de fósforo (1,75 ml, 19,086
mmol) en acetonitrilo anhidro (40 ml) se calentó a reflujo (90ºC)
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h 15. Se dejó que la
disolución resultante se enfriase hasta la temperatura ambiente y
después se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El
residuo oleoso se disolvió en metanol (5 ml), se concentró de nuevo
hasta la sequedad a presión reducida y esta coevaporación con
metanol se repitió dos veces más (2 x 5 ml de MeOH). La imina bruta
resultante (aceite amarillo, LC-MS: t_{R} = 0,76
min; [M+H]^{+}: 310,47 g/mol) se redujo hasta la
correspondiente amina sin más purificación. Una disolución de esta
imina bruta (1,181 g, 3,817 mmol) en metanol anhidro (45 ml) se
enfrió hasta 0ºC antes de la adición discontinua de borohidruro de
sodio (0,752 g, 19,085 mmol). La disolución resultante después se
agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h 15. Después
de una concentración hasta la sequedad a presión reducida se
añadieron sucesivamente diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La
capa acuosa después se extrajo con diclorometano (25 ml). Los
extractos orgánicos mezclados se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El
producto bruto resultante se purificó mediante una cromatografía de
resolución rápida (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{4}OH ac. al 25% =
9/1/0,1) para producir el producto puro de
4-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-1-etil-3-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
como un aceite amarillo que después se secó bajo HV (0,980 g, 82%).
LC-MS: t_{R} = 0,76 min; [M+1]: 312,51 g/mol.
Una disolución de
N-[3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propil]-3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)propionamida
(1,020 g, 2,647 mmol) y oxicloruro de fósforo (1,21 ml, 13,233 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 ml) se calentó a reflujo (90ºC) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h 15. Se dejó que la disolución resultante se enfriase hasta la temperatura ambiente y después se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo oleoso se disolvió en metanol (5 ml), se concentró de nuevo hasta la sequedad a presión reducida y esta coevaporación con metanol se repitió dos veces más (2 x 5 ml de MeOH). La imina bruta resultante (sólido amarillo, LC-MS: t_{R} = 0,79 min; [M+H]^{+}: 368,40 g/mol) se redujo hasta la correspondiente amina sin más purificación. Una disolución de esta imina bruta (0,972 g, 2,647 mmol) en metanol anhidro (25 ml) se enfrió hasta 0ºC antes de la adición discontinua de borohidruro de sodio (0,521 g, 13,228 mmol). La disolución resultante después se agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h 15. Después de una concentración hasta la sequedad a presión reducida se añadieron sucesivamente diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa después se extrajo con diclorometano (25 ml). Los extractos orgánicos lechosos mezclados se concentraron directamente a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{4}OH ac. al 25% = 9/1/0,1) para producir el producto puro de 1-etil-4-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-3-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno como un aceite amarillo que después se secó bajo HV (0,453 g, 46%). LC-MS: t_{R} = 0,77 min; [M+1]: 370,50 g/mol.
(1,020 g, 2,647 mmol) y oxicloruro de fósforo (1,21 ml, 13,233 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 ml) se calentó a reflujo (90ºC) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h 15. Se dejó que la disolución resultante se enfriase hasta la temperatura ambiente y después se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo oleoso se disolvió en metanol (5 ml), se concentró de nuevo hasta la sequedad a presión reducida y esta coevaporación con metanol se repitió dos veces más (2 x 5 ml de MeOH). La imina bruta resultante (sólido amarillo, LC-MS: t_{R} = 0,79 min; [M+H]^{+}: 368,40 g/mol) se redujo hasta la correspondiente amina sin más purificación. Una disolución de esta imina bruta (0,972 g, 2,647 mmol) en metanol anhidro (25 ml) se enfrió hasta 0ºC antes de la adición discontinua de borohidruro de sodio (0,521 g, 13,228 mmol). La disolución resultante después se agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h 15. Después de una concentración hasta la sequedad a presión reducida se añadieron sucesivamente diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa después se extrajo con diclorometano (25 ml). Los extractos orgánicos lechosos mezclados se concentraron directamente a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{4}OH ac. al 25% = 9/1/0,1) para producir el producto puro de 1-etil-4-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-3-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno como un aceite amarillo que después se secó bajo HV (0,453 g, 46%). LC-MS: t_{R} = 0,77 min; [M+1]: 370,50 g/mol.
Una disolución de
3-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-N-[3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)propil]propionamida
(1,320 g, 3,778 mmol) y oxicloruro de fósforo (1,73 ml, 18,888
mmol) en acetonitrilo anhidro (40 ml) se calentó a reflujo (90ºC)
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h 15. Se dejó que la
disolución resultante se enfriase hasta la temperatura ambiente y
después se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El
residuo oleoso se disolvió en metanol (5 ml), se concentró de nuevo
hasta la sequedad a presión reducida y esta coevaporación con
metanol se repitió dos veces más (2 x 5 ml de MeOH). La imina bruta
resultante (aceite amarillo, LC-MS: t_{R} = 0,76
min; [M+H]^{+}: 332,46 g/mol) se redujo hasta la
correspondiente amina sin más purificación. Una disolución de esta
imina bruta (1,250 g, 3,772 mmol) en metanol anhidro (45 ml) se
enfrió hasta 0ºC antes de la adición discontinua de borohidruro de
sodio (0,743 g, 18,859 mmol). La disolución resultante después se
agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h 15. Después
de una concentración hasta la sequedad a presión reducida se
añadieron sucesivamente diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La
capa acuosa después se extrajo con diclorometano (25 ml). Los
extractos orgánicos lechosos mezclados se concentraron directamente
a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
DCM/MeOH/NH_{4}OH ac. al 25% = 9/1/0,1) para producir el producto
puro de
4-[2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)etil]-1-etil-3-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
como un sólido amarillo que después se secó bajo HV (0,958 g, 76%).
LC-MS: t_{R} = 0,75 min; [M+1]: 334,50 g/mol.
A una disolución de
4-[2-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-1-etil-3-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
(0,470 g, 1,213 mmol) en 2-butanona (6 ml) se le
añadió sucesivamente a temperatura ambiente metilcarbamoíl fenil
metil éster del ácido
(S)-toluen-4-sulfónico
(0,426 g, 1,335 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,41
ml, 2,426 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 23 h. Después la mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, el disolvente se
eliminó al vacío, se añadio diclorometano (80 ml) y la disolución
se lavó con salmuera (2 x 80 ml). La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida. Una purificación mediante una cromatografía de resolución
rápida (gel de sílice, DCM/MeOH = 20/1) produjo una mezcla de los
dos epímeros
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
y
(R)-2'-{(R)-4-[2-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(sólido amarillo, 0,450 g, 69%). LC-MS: t_{R} =
0,87 min; [M+H]^{+}: 535,57 g/mol.
Los isómeros ópticamente puros
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(83 mg, sólido incoloro; LC-MS: t_{R} = 0,87 min;
[M+H]^{+}: 535,57 g/mol) y
(R)-2'-{(R)-4-[2-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(75 mg, sólido incoloro; LC-MS: t_{R} = 0,87 min;
[M+H]^{+}: 535,56 g/mol) entonces se obtuvieron después de
una purificación mediante HPLC preparativa de esta mezcla de
epímeros.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-1-etil-3-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
(0,980 g, 3,146 mmol) en 2-butanona (10 ml) se le
añadió sucesivamente a temperatura ambiente metilcarbamoíl fenil
metil éster del ácido
(S)-toluen-4-sulfónico
(1,105 g, 3,461 mmol) y N-etildiisopropilamina (1,07 ml,
6,293 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 23 h. Después la mezcla de reacción
se enfrió hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al
vacío, se añadio diclorometano (80 ml) y la disolución se lavó con
salmuera (2 x 80 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Una
purificación mediante una cromatografía de resolución rápida (gel
de sílice, DCM/MeOH = 20/1) produjo una mezcla de los dos epímeros
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
y
(R)-2'-{(R)-4-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(sólido amarillo, 1,100 g, 76%). LC-MS: t_{R} =
0,84 min; [M+H]^{+}: 459,62 g/mol.
Los isómeros ópticamente puros
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(76 mg, sólido incoloro; LC-MS: t_{R} = 0,84 min;
[M+H]^{+}: 459,62 g/mol) y
(R)-2'-{(R)-4-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(70 mg, sólido incoloro; LC-MS: t_{R} = 0,84 min;
[M+H]^{+}: 459,63 g/mol) entonces se obtuvieron después de
una purificación mediante HPLC preparativa de esta mezcla de
epímeros.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-etil-4-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-3-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
(0,453 g, 1,226 mmol) en 2-butanona (5 ml) se le
añadió sucesivamente a temperatura ambiente metilcarbamoíl fenil
metil éster del ácido
(S)-toluen-4-sulfónico
(0,430 g, 1,349 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,42 ml,
2,453 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Después la mezcla de reacción
se enfrió hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al
vacío, se añadio diclorometano (50 ml) y la disolución se lavó con
salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Una
purificación mediante una cromatografía de resolución rápida (gel
de sílice, DCM/MeOH = 20/1) produjo una mezcla de los dos epímeros
(R)-2'-{1-etil-(S)-4-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
y
(R)-2'-{1-etil-(R)-4-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(sólido amarillo, 0,343 g, 54%). LC-MS: t_{R} =
0,86 min; [M+H]^{+}: 517,62 g/mol.
Los isómeros ópticamente puros
(R)-2'-{1-etil-(S)-4-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(82 mg, sólido incoloro; LC-MS: t_{R} = 0,86 min;
[M+H]^{+}: 517,62 g/mol) y
(R)-2'-{1-etil-(R)-4-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(90 mg, sólido incoloro; LC-MS: t_{R} = 0,86 min;
[M+H]^{+}: 517,63 g/mol) entonces se obtuvieron después de
una purificación mediante HPLC preparativa de esta mezcla de
epímeros.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-[2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)etil]-1-etil-3-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
(0,958 g, 2,873 mmol) en 2-butanona (10 ml) se le
añadió sucesivamente a temperatura ambiente metilcarbamoíl fenil
metil éster del ácido
(S)-toluen-4-sulfónico
(1,009 g, 3,161 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,98
ml, 5,746 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 23 h. Después la mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, el disolvente se
eliminó al vacío, se añadio diclorometano (80 ml) y la disolución
se lavó con salmuera (2 x 80 ml). La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida. Una purificación mediante una cromatografía de resolución
rápida (gel de sílice, DCM/MeOH = 20/1) produjo una mezcla de los
dos epímeros
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
y
(R)-2'-{(R)-4-[2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(sólido amarillo, 1,09 g, 79%). LC-MS: t_{R} =
0,84 min; [M+H]^{+}: 481,62 g/mol.
Los isómeros ópticamente puros
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(83 mg, sólido incoloro; LC-MS: t_{R} = 0,84 min;
[M+H]^{+}: 481,62 g/mol) y
(R)-2'-{(R)-4-[2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida
(76 mg, sólido incoloro; LC-MS: t_{R} = 0,85 min;
[M+H]^{+}: 481,64 g/mol) entonces se obtuvieron después de
una purificación mediante HPLC preparativa de esta mezcla de
epímeros.
Se determinó la actividad antagonista del
receptor de orexina de los compuestos de fórmula (II) según el
siguiente procedimiento experimental.
- Mediciones del calcio intracelular:
Células de ovario de hámster chino (CHO) que
expresan el receptor-1 de orexina humana y el
receptor-2 de orexina humana, respectivamente, se
cultivan en un medio de cultivo (Ham F-12 con
L-glutamina) que contenía G418 300 \mug/ml,
penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 \mug/ml y suero de ternera
fetal (FCS) inactivado al 10%. Las células se siembran a 80.000
células/pocillo en placas estériles de fondo transparente negras de
96 pocillos (Costar) que habían sido prerrevestidas con gelatina al
1% en disolución salina equilibrada de Hank (HBSS). Todos los
reactivos se obtuvieron de Gibco BRL. Las placas sembradas se
incubaron durante la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
Se preparó orexina-A humana como
agonista en forma de una disolución madre 1 mM en metanol:agua (1:1)
diluida en HBSS que contenía albúmina de suero bovina (BSA) al 0,1%
y HEPES 2 mM para su uso en el ensayo a una concentración final de
10 nM.
Se preparan antagonistas como una disolución
madre 10 mM en DMSO, después se diluyen en placas de 96 pocillos,
primero en DMSO, después en HBSS que contenía albúmina de suero
bovina (BSA) al 0,1% y HEPES 2 mM.
En el día del ensayo, se añaden a cada pocillo
100 \mul de medio de carga (HBSS que contenía FCS al 1%, HEPES 2
mM, probenecid 5 mM (Sigma) y 3 \muM del indicador de calcio
fluorescente Fluo-3 AM (disolución madre 1 mM en
DMSO con ácido plurónico al 10%) (Molecular Probes).
Las placas de 96 pocillos se incuban durante 60
min a 37ºC en CO_{2} al 5%. La disolución de carga entonces se
aspira y las células se lavan 3 veces con 200 \mul de HBSS que
contenía probenecid 2,5 mM, BSA al 0,1% y HEPES 2 mM. En cada
pocillo se dejan 100 \mul de este mismo tampón.
Dentro del lector de placas de formación de
imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices) se añaden los
antagonistas a la placa en un volumen de 50 \mul, se incuba
durante 20 min y por último se añaden 100 \mul de agonista. Se
mide la fluorescencia para cada pocillo en intervalos de 1 sg, y se
compara la altura de cada pico de fluorescencia con la altura del
pico de fluorescencia inducido por orexina-A 10 nM
con tampón en lugar del antagonista. Para cada antagonista se
determina el valor de CI_{50} (la concentración de compuesto
necesaria para inhibir un 50% de la respuesta agonista). Las
actividades antagonistas de los compuestos están en el intervalo
nanomolar con respecto a los receptores OX_{1} y OX_{2}. Los
compuestos seleccionados se muestran en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula (II), en la que la
quiralidad es como se indica a continuación, y
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Y representa
-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{1} representa un grupo fenilo, en el que el
grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en alquilo(C_{1-4}), halógeno y
trifluorometilo;
R^{2} representa
alquilo(C_{1-4});
R^{3} representa
alquilo(C_{1-4});
R^{4} representa un grupo fenilo, en el que el
grupo fenilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido
independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en
alquilo(C_{1-4}) y halógeno;
R^{5} representa
alquilo(C_{1-4});
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R^{1} representa un grupo fenilo, en el que el
grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en metilo, etilo, flúor, cloro y trifluorometilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1 y 2,
en el que:
R^{2} representa metilo;
R^{3} representa etilo;
R^{4} representa un grupo fenilo;
R^{5} representa metilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, seleccionado del grupo que consiste en:
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-
metil-2'-fenilacetamida;
metil-2'-fenilacetamida;
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-
fenilacetamida;
fenilacetamida;
(R)-2'-{1-etil-(S)-4-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida;
y
(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-
5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida:
5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida:
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para su uso como un medicamento.
6. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas
del grupo que consiste en trastornos distímicos, incluyendo
depresión mayor y ciclotimia, neurosis afectivas, todos los tipos de
trastornos depresivos maníacos, delirio, trastornos psicóticos,
esquizofrenia, esquizofrenia catatónica, paranoia delirante,
trastornos de ajuste y todos los grupos de trastornos de la
personalidad; trastornos esquizoafectivos; trastornos de ansiedad,
incluyendo ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo,
trastorno de estrés postraumático, ataques de pánico, todos los
tipos de ansiedad fóbica y evitación; ansiedad por separación; todos
los usos, los abusos, las búsquedas y las reincoporaciones a
sustancias psicoactivas; todos los tipos de adicciones psicológicas
o físicas, trastornos disociativos, incluyendo síndromes de la
personalidad múltiple y amnesias psicogénicas; disfunción sexual y
reproductiva; disfunción y adicción psicosexual; tolerancia a los
narcóticos o síndrome de abstinencia de narcóticos; mayor riesgo
anestésico, respuesta anestésica; disfunciones
hipotalámicas-adrenales; ritmos biológicos y
circadianos alterados; trastornos del sueño asociados con
enfermedades como trastornos neurológicos, incluyendo dolor
neuropático y síndrome de las piernas inquietas; apnea del sueño;
narcolepsia; síndrome de fatiga crónica; insomnios relacionados con
trastornos psiquiátricos; todos los tipos de insomnios y
parasomnias idiopáticos; trastornos de la programación de
sueño-vigilia, incluyendo el síndrome de
inadaptación horaria; todas las demencias y las disfunciones
cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y
neurológicos; disfunciones mentales del envejecimiento; todos los
tipos de amnesia; retraso mental grave; disquinesias y enfermedades
musculares; espasticidad muscular, temblores, trastornos del
movimiento; disquinesias inducidas por medicación y espontáneas;
trastornos neurodegenerativos, incluyendo las enfermedades de
Huntington, de Creutzfeld-Jacob, de Alzheimer y el
síndrome de Tourette; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de
Parkinson; síndrome de Cushing; lesiones traumáticas; traumatismos
de la médula espinal; traumatismos cefálicos; hipoxia perinatal;
pérdida de audición; tinnitus; enfermedades desmielinizantes;
enfermedades del nervio espinal y craneal; lesiones oculares;
retinopatía; epilepsia; trastornos de ataques; ataques de ausencia,
ataques generalizados y parciales complejos; síndrome de
Lennox-Gastaut; migraña y cefalea; trastornos de
dolor; anestesia y analgesia; sensibilidad potenciada o exagerada
al dolor, como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo;
dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor
de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor
artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor dental; dolor
relacionado con infecciones, por ejemplo por VIH; dolor tras una
quimioterapia; dolor tras un ictus; dolor postoperatorio;
neuralgia; osteoartritis; trastornos asociados con dolor visceral,
como síndrome del intestino irritable; trastornos de la
alimentación; diabetes; trastornos tóxicos y dismetabólicos,
incluyendo anoxia cerebral, neuropatías diabéticas y alcoholismo;
trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación o de la
bebida; trastormos somatoformes, incluyendo hipocondriasis;
vómitos/náuseas; emesis; disquinesia gástrica; úlceras gástricas;
síndrome de Kallman (anosmia); tolerancia alterada a la glucosa;
disquinesias de la motilidad intestinal; enfermedades
hipotalámicas; enfermedades de la hipófisis; síndromes de
hipertermia, pirexia, ataques febriles, deficiencia del crecimiento
idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma basófilo;
prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores cerebrales, adenomas;
hipertrofia prostática benigna, cáncer de próstata; cáncer
endometrial, de mama, de colon; todos los tipos de disfunciones
testiculares, control de la fertilidad; anomalías de las hormonas
reproductoras; sofocos; hipergonadismo hipotalámico, amenorrea
funcional o psicogénica; incontinencia de la vejiga urinaria; asma;
alergias; todos los tipos de dermatitis; acné y quistes,
disfunciones de las glándulas sebáceas; trastornos
cardiovasculares; enfermedades de corazón y pulmón, insuficiencia
cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión;
dislipidemias, hiperlipidemias, resistencia a la insulina;
retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de
miocardio; arritmias, enfermedades coronarias, hipertrofia
ventricular izquierda; ictus isquémico o hemorrágico; todos los
tipos de trastornos cerebrovasculares, incluyendo hemorragia
subaracnoide, ictus isquémico y hemorrágico, y demencia vascular;
insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales; gota;
cáncer de riñón; incontinencia urinaria; y otras enfermedades
relacionadas con disfunciones del sistema de orexina en general.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada
del grupo que consiste en todos los tipos de trastornos del sueño,
de síndromes relacionados con el estrés, de uso y abuso de
sustancias psicoactivas, de disfunciones cognitivas en la población
sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos de
la alimentación o de la bebida.
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