CN115485273A - 作为sstr4激动剂的n-(杂环基和杂环基烷基)-3-苯甲基吡啶-2-胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(1)化合物及其药学上可接受的盐，其中n、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、X2、X3和X12在本说明书中定义。本公开还涉及用于制备式(1)化合物的材料和方法，含有式(1)化合物的药物组合物，以及式(1)化合物用于治疗与SSTR4相关的疾病、病症和疾患的用途。

Description

作为SSTR4激动剂的N-(杂环基和杂环基烷基)-3-苯甲基吡 啶-2-胺衍生物
发明领域
本发明涉及作为生长抑素受体4(SSTR4)的调节剂的N-(杂环基和杂环基烷基)-3-苯甲基吡啶-2-胺衍生物，含有所述衍生物的药物组合物，以及所述衍生物用于治疗与SSTR4相关的疾病、病症和疾患(包括阿兹海默氏病(Alzheimer's disease))的用途。
发明背景
生长抑素受体4(SSTR4)是肽生长抑素的G蛋白偶联受体。SSTR4与抑制性G蛋白Gi偶联，后者抑制环状AMP的产生。SSTR4在中枢神经系统(CNS)中大量表达，并且在背根神经节和肠中较低程度地表达。参见M.A.Meyer,"Highly Expressed Genes withinHippocampal Sector CA1:Implications for the Physiology of Memory",NeurologyInternational 6(2):5388(2014)。SSTR4在不同物种之间高度保守。举例来说，人类、小鼠和大鼠SSTR4蛋白序列在氨基酸层面上共享大于87％的同一性。这些因素-在脑中的主要表达和在不同物种间的高度序列同源性-表明SSTR4在生理学中具有重要作用。
使用bacTRAP技术的实验指示，SSTR4在皮层中和海马体CA1区中的锥体神经元中具有最强的表达。这种CNS表达在人类、非人类灵长类动物和小鼠中保守。海马体对于学习和记忆来说是重要的。参见L.R.Squire和A.J.Dede,"Conscious and Unconscious MemorySystems",Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 7:a021667(2015)。实际上，海马体CA1区是三突触回路中管控学习的最后一个部位。这个回路从还含有SSTR4的内嗅皮层中开始，延伸至齿状回，然后进入CA3，最后到达海马体CA1区。CA1通过下脚从海马体中突出。这个回路编码来自外部世界的所有类型的信息，以生成记忆并学习新知识。
阿兹海默氏病的特征为这个回路内神经元的变性，主要在海马体的内嗅皮层和CA1区中。参见A.Serrano-Pozo等,"Neuropathological Alterations in AlzheimerDisease",Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 1:a006189(2011)。另外，海马体sst4似乎通过从基于海马体的多重关联转换至简单的基于纹状体的行为反应来选择性地控制认知策略的使用。参见F.Gastambide等,"Hippocampal SSTR4SomatostatinReceptors Control the Selection of Memory Strategies",Psychopharmacology(Berl)202(1-3):153-63(2009)。这个发现是使用SSTR4激动剂作为改善基于纹状体的学习的药理学方法提供强有力的基础。同上。
此外，新近的研究还指出，海马体活动过度是阿兹海默氏病患者的疾病进展以及认知能力受损的主要驱动力。参见M.A.Busche等,"Decreased Amyloid-β and IncreasedNeuronal Hyperactivity by Immunotherapy in Alzheimer's Models",NatureNeuroscience 18(12):1725-27(2015)；还参见K.Yamamoto等,"Chronic OptogeneticActivation Augments AβPathology in a Mouse Model of Alzheimer Disease",CellReports 11(6):859-65(2015)。已显示SSTR4受体的活化在控制神经元活性中起作用。参见C.Qiu等,"Somatostatin Receptor Subtype 4Couples to the M-Current to RegulateSeizures",Journal of Neuroscience 28(14):3567-76(2008)。因此，所述受体的激动剂将可能代表抑制和控制皮层和海马体中的神经元活性的良好药理学工具。
预期SSTR4激动剂可用于治疗阿兹海默氏病和其它CNS病症，诸如癫痫和抑郁。
发明内容
本发明提供了N-(杂环基和杂环基烷基)-3-苯甲基吡啶-2-胺衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还提供了含有N-(杂环基和杂环基烷基)-3-苯甲基吡啶-2-胺衍生物的药物组合物，并且提供了所述药物组合物用于治疗与SSTR4相关的疾病、病症和疾患(包括阿兹海默氏病和其它CNS病症)的用途。
本发明的一个方面提供了式1化合物：
Figure BDA0003919569200000031
或其药学上可接受的盐，其中：
X2是CR2并且X3选自N和CR3，或
X2是N并且X3是N；
R1和R2各自独立地选自氢、卤基、氰基、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb和-C(O)N(Rc)ORb，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环未经取代或经1至4个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氰基、氨基和C1-4烷基，所述C1-4烷基在每次出现时独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且其中：
Ra选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基和C1-5杂芳基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
Rb选自氢并且选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基和C1-5杂芳基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且
Rc选自氢和C1-4烷基；
其中对于Ra和Rb，所述C2-6杂环基取代基是具有3至8个环成员的单环，其中1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，并且所述C1-5杂芳基取代基是具有5或6个环成员的单环，其中1至4个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，前提条件是所述环成员中不超过一者是O或S；
R3选自氢、卤基、氰基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的C1-4烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、卤基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的C1-4烷基，或R4和R5与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
X12选自键和CR12R13，并且
(a)R6选自氢、卤基和C1-4烷基；
R7和R8与它们分别连接的碳和氮原子一起形成具有1个环杂原子的C3-5杂环基；
R9选自氢和C1-4烷基；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(b)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基，或R6和R7与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(c)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
n选自0、1、2、3、4和5；并且
每个R14独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
前提条件是，如果X2是CR2，X3是N，X12是键，n是1，R1、R4、R5、R6、R7、R8和R11中的每一者是氢，R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成未经取代的吡咯烷-2-基，并且R14是甲氧基，那么R2不能是未经取代的吡啶-3-基或未经取代的嘧啶-5-基。
本发明的另一个方面提供了选自下组的化合物：实施例中所描述的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者；以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个方面提供了式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物和药学上可接受的盐中的任一者，其用作药剂。
本发明的另一个方面提供了式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者，其用于治疗与SSTR4相关的疾病、病症或疾患。
本发明的另一个方面提供了式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者的用途，其用于制造用以治疗与SSTR4相关的疾病、病症或疾患的药剂。
本发明的另一个方面提供了一种治疗与SSTR4相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者。
本发明的另一个方面提供了一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者，其中所述疾病、病症或疾患选自阿兹海默氏病、抑郁、焦虑、精神分裂症、双极性障碍、自闭、癫痫、疼痛和过动症。
本发明的另一个方面提供了有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者；以及至少一种额外药理活性剂。
具体实施方式
除非另有指示，否则本公开使用以下提供的定义。
当与化学取代基或部分(例如，C1-6烷基)结合使用时，“经取代”意指取代基或部分的一个或多个氢原子经一个或多个非氢原子或基团置换，前提条件是满足价数要求并且取代产生化学上稳定的化合物。
当与可测量的数值变量结合使用时，“约”或“近似”是指变量的指示值以及在指示值的实验误差以内或指示值±10％以内的变量的所有值，以较大者是准。
“烷基”是指一般具有指定碳原子数的直链和分支链饱和烃基(例如，C1-4烷基是指具有1至4个(即，1、2、3或4个)碳原子的烷基，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，依此类推)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基等。
“烷二基”是指二价烷基，其中烷基于上文定义，并且一般具有指定碳原子数(例如，C1-4烷二基是指具有1至4个(即，1、2、3或4个)碳原子的烷二基，C1-6烷二基是指具有1至6个碳原子的烷二基，依此类推)。烷二基的实例包括亚甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基、异丁烷-1,3-二基、异丁烷-1,1-二基、异丁烷-1,2-二基等。
“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键并且一般具有指定碳原子数的直链和分支链烃基。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键并且一般具有指定碳原子数的直链或分支链烃基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等。
“卤基”、“卤素”和“卤”可以互换使用并且是指氟、氯、溴和碘。
“卤烷基”、“卤烯基”和“卤炔基”分别是指经一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基于上文定义，并且一般具有指定碳原子数。卤烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基等。
“环烷基”是指一般具有构成一个或多个环的指定碳原子数的饱和单环和双环烃基(例如，C3-8环烷基是指具有3至8个碳原子作为环成员的环烷基)。双环烃基可以包括孤立环(两个环不共享碳原子)、螺环(两个环共享一个碳原子)、稠合环(两个环共享两个碳原子和介于两个共享碳原子之间的键)和桥联环(两个环共享两个碳原子，但无共同的键)。环烷基可以经任何环原子连接，除非此种连接会违反价数要求；并且在指定情况下，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种取代会违反价数要求。
单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。稠合双环环烷基的实例包括双环[2.1.0]戊烷基(即，双环[2.1.0]戊烷-1-基、双环[2.1.0]戊烷-2-基和双环[2.1.0]戊烷-5-基)、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[4.2.0]辛烷基、双环[4.3.0]壬烷基、双环[4.4.0]癸烷基等。桥联环烷基的实例包括双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[4.1.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[4.2.2]癸烷基、双环[4.3.1]癸烷基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基等。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基等。孤立双环环烷基的实例包括衍生自双(环丁烷)、环丁烷环戊烷、双(环戊烷)、环丁烷环己烷、环戊烷环己烷、双(环己烷)等的那些环烷基。
“环烷二基”是指二价环烷基，其中环烷基于上文定义，并且一般具有指定碳原子数(例如，C3-4环烷二基是指具有3至4个(即，3或4个)碳原子的环烷二基，C3-6环烷二基是指具有3至6个碳原子的环烷二基，依此类推)。环烷二基的实例包括环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基等。
“亚环烷基”是指二价单环环烷基，其中环烷基于上文定义，所述二价单环环烷基经基团的单个碳原子连接，并且一般具有构成环的指定碳原子数(例如，C3-6亚环烷基是指具有3至6个碳原子作为环成员的亚环烷基)。实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环己基和亚环己基。
“环烯基”是指部分不饱和单环和双环烃基，一般具有构成一个或多个环的指定碳原子数。如同环烷基一样，双环环烯基可以包括孤立环、螺环、稠合环或桥联环。类似地，环烯基可以经任何环原子连接，并且在指定情况下，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价数要求。环烯基的实例包括上文所描述的环烷基的部分不饱和类似物，诸如环丁烯基(即，环丁烯-1-基和环丁烯-3-基)、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基等。
“芳基”是指完全不饱和单环芳族烃并且是指具有至少一个芳族环的多环烃，单环和多环芳基两者一般具有构成它们的环成员的指定碳原子数(例如，C6-14芳基是指具有6至14个碳原子作为环成员的芳基)。所述基团可以经任何环原子连接，并且在指定情况下，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价数要求。芳基的实例包括苯基、联苯基、环丁苯次甲基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯并环庚烷基、亚联苯基、芴基、衍生自环庚三烯阳离子的基团等。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基于上文定义。亚芳基的实例包括邻亚苯基(即，苯-1,2-二基)。
“杂环”和“杂环基”可以互换使用，并且是指具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的环原子的饱和或部分不饱和单环或双环基团。单环和双环基团两者一般在它们的一个或多个环中具有指定碳原子数(例如，C2-6杂环基是指具有2至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基)。如同双环环烷基一样，双环杂环基可以包括孤立环、螺环、稠合环和桥联环。杂环基可以经任何环原子连接，并且在指定情况下，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价数要求或产生化学式不稳定的化合物。杂环基的实例包括氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基(例如，氮杂环丙烷-1-基和氮杂环丙烷-2-基)、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基、哌嗪基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2-二氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,6-二氢嘧啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基和1,2-二氢吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基。
“杂环-二基”是指经基团的两个环原子连接的杂环基，其中杂环基于上文定义。杂环-二基一般在它们的一个或多个环中具有指定碳原子数(例如，C2-6杂环-二基是指具有2至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环-二基)。杂环-二基的实例包括上文所描述的杂环基的多价类似物，诸如吗啉-3,4-二基、吡咯烷-1,2-二基、1-吡咯烷基-2-亚基、1-吡啶基-2-亚基、1-(4H)-吡唑基-5-亚基、1-(3H)-咪唑基-2-亚基、3-噁唑基-2-亚基、1-哌啶基-2-亚基、1-哌嗪基-6-亚基等。
“杂芳族”和“杂芳基”可以互换使用，并且是指不饱和单环芳族基团并且是指具有至少一个芳族环的多环基团，每个基团具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的环原子。单环和多环基团两者一般具有指定数目的碳原子作为环成员(例如，C1-9杂芳基是指具有1至9个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂芳基)，并且可以包括上文所列的单环杂环中的任一者稠合至苯环的任何双环基团。杂芳基可以经任何环原子(或稠合环的环原子)连接，并且在指定情况下，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价数要求或产生化学上不稳定的化合物。杂芳基的实例包括单环基团，诸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-噁-2,3-二唑基、1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
杂芳基的实例还包括双环基团，诸如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、1H-异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
“亚杂芳基”是指经基团的两个环原子连接的杂芳基，其中杂芳基于上文定义。亚杂芳基一般在它们的一个或多个环中具有指定碳原子数(例如，C3-5亚杂芳基是指具有3至5个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的亚杂芳基)。亚杂芳基的实例包括上文所描述的杂芳基的多价类似物，诸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基等。
“氧代”是指双键键结的氧(＝O)。
“脱离基”是指在片段化过程，包括取代反应、消除反应和加成-消除反应期间脱离分子的任何基团。脱离基可以是离核的，其中基团脱离时带有一对电子，所述电子对原先充当脱离基与分子之间的键；或可以是离电的，其中基团脱离时不带有一对电子。离核脱离基的脱离能力取决于它的碱强度，最强的碱是最差的脱离基。常见的离核脱离基包括氮(例如，来自重氮盐)；磺酸盐，包括烷基磺酸盐(例如，甲磺酸盐)、氟烷基磺酸盐(例如，三氟甲磺酸盐、六氟丙磺酸盐、九氟丁磺酸盐和三氟乙磺酸盐)以及芳基磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐和硝基苯磺酸盐)。其它包括碳酸盐、卤离子、羧酸盐阴离子、酚盐离子和醇盐。一些较强的碱，诸如NH2 -和OH-可以通过用酸处理而制成较好的脱离基。常见的离电脱离基包括质子、CO2和金属。
“相反对映体”是指作为参考分子的不可重叠镜像的分子，所述对映体可以通过将参考分子的所有立体异构源中心反转而获得。举例来说，如果参考分子具有S绝对立体化学构型，那么相反对映体具有R绝对立体化学构型。同样地，如果参考分子具有S,S绝对立体化学构型，那么相反对映体具有R,R立体化学构型，依此类推。
具有给定立体化学构型的化合物的“一种立体异构体”和“多种立体异构体”是指化合物的相反对映体并且是指化合物的任何非对映体，包括几何异构体(Z/E)。举例来说，如果化合物具有S,R,Z立体化学构型，那么它的立体异构体将包括具有R,S,Z构型的其相反对映体，以及具有S,S,Z构型、R,R,Z构型、S,R,E构型、R,S,E构型、S,S,E构型和R,R,E构型的其非对映体。如果未指定化合物的立体化学构型，那么“立体异构体”是指化合物的可能立体化学构型中的任一者。
“大体上纯的立体异构体”及其变型是指含有具有特定立体化学构型并且占样品的至少约95％的化合物的样品。
“纯立体异构体”及其变型是指含有具有特定立体化学构型并且占样品的至少约99.5％的化合物的样品。
“受试者”是指哺乳动物，包括人类。
“药学上可接受的”物质是指适合于向受试者施用的那些物质。
“治疗”是指逆转、减轻、抑制此术语所应用的疾病、病症或疾患的进展或预防所述疾病、病症或疾患，或是指逆转、减轻、抑制此种疾病、病症或疾患的一种或多种症状的进展或预防所述一种或多种症状。
“治疗处理”是指如上文方才定义的“治疗”行为。
“药物”、“原料药”、“活性药物成分”等是指可以用于治疗有治疗需要的受试者的化合物(例如，式1化合物，包括亚类化合物和本说明书中特定命名的化合物)。
药物的“有效量”、药物的“治疗有效量”等是指可以用于治疗受试者并且可以取决于受试者的体重和年龄以及施用途径等的药物量。
“赋形剂”是指药物的任何稀释剂或媒剂。
“药物组合物”是指一种或多种原料药与一种或多种赋形剂的组合。
“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等是指适合于治疗有治疗需要的受试者并且一般可以呈片剂、胶囊、含有粉末或颗粒的药袋、液体溶液或悬浮液、贴片、薄膜等的药物组合物。
“与SSTR4相关的疾患”和类似短语涉及SSTR4的活化可以提供治疗或预防效益的受试者的疾病、病症或疾患。
本说明书中可以使用以下缩写：Ac(乙酰基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮二异丁腈)；API(活性药物成分)；aq(水溶液)；BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；Boc(叔丁氧羰基)；Cbz(苯甲氧羰基)；dba(二苯亚甲基丙酮)；DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCC(1,3-二环己基碳化二亚胺)；DCE(1,1-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DEA(二乙胺)；DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，霍尼希氏碱(Hünig's Base))；DMA(N,N-二甲基乙酰胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMP(戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane))；DMSO(二甲亚砜)；dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)；DTT(二硫苏糖醇)；EC50(达到最大反应的一半的有效浓度)；EDA(乙氧基化十二醇，
Figure BDA0003919569200000141
35)；EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(对映体过量)；eq(当量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V))；HEPES(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)；AcOH(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50(达到50％抑制的浓度)；IPA(异丙醇)；IPAc(乙酸异丙酯)；IPE(异丙醚)；LDA(二异丙基氨基锂)；LiHMDS(双(三甲基硅基)氨基锂)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基叔丁基醚)；mp(熔点)；NaOt-Bu(叔丁醇钠)；NMM(N-甲基吗啉)；NMP(N-甲基-吡咯烷酮)；OTf(三氟甲磺酸盐)；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pEC50(-log10(EC50)，其中EC50以摩尔浓度(M)单位给出)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50以摩尔浓度(M)单位给出)；Pr(丙基)；c-Pr(环丙基)；i-Pr(异丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；PyBOP((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)；
Figure BDA0003919569200000151
(溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)；RT(室温，约20℃至25℃)；SFC(超临界流体色谱法)；T3P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物)；TCEP(三(2-羧乙基)膦)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)；TMS(三甲基硅基)；以及Tris缓冲液(2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇缓冲液)。
如下文所描述，本公开涉及式1化合物及其药学上可接受的盐。本公开还涉及用于制备式1化合物的材料和方法，含有式1化合物的药物组合物，以及式1化合物及其药学上可接受的盐(任选地与其它药理活性剂组合)用于治疗CNS疾病、病症或疾患(包括阿兹海默氏病)和与SSTR4相关的其它疾病、病症或疾患的用途。
式1化合物包括那些化合物，其中：
(1)X2是CR2并且X3选自N和CR3，或
X2是N并且X3是N；
R1和R2各自独立地选自氢、卤基、氰基、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb和-C(O)N(Rc)ORb，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环未经取代或经1至4个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氰基、氨基和C1-4烷基，所述C1-4烷基在每次出现时独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且其中：
Ra选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基和C1-5杂芳基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
Rb选自氢并且选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基和C1-5杂芳基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且
Rc选自氢和C1-4烷基；
其中对于Ra和Rb，所述C2-6杂环基取代基是具有3至8个环成员的单环，其中1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，并且所述C1-5杂芳基取代基是具有5或6个环成员的单环，其中1至4个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，前提条件是所述环成员中不超过一者是O或S；
R3选自氢、卤基、氰基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的C1-4烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、卤基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的C1-4烷基，或R4和R5与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
X12选自键和CR12R13，并且
(a)R6选自氢、卤基和C1-4烷基；
R7和R8与它们分别连接的碳和氮原子一起形成具有1个环杂原子的C3-5杂环基；
R9选自氢和C1-4烷基；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(b)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基，或R6和R7与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(c)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
n选自0、1、2、3、4和5；并且
每个R14独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
前提条件是，如果X2是CR2，X3是N，X12是键，n是1，R1、R4、R5、R6、R7、R8和R11中的每一者是氢，R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成未经取代的吡咯烷-2-基，并且R14是甲氧基，那么R2不能是未经取代的吡啶-3-基或未经取代的嘧啶-5-基。
除前段中的实施方案(1)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(2)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环未经取代或经1至4个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氰基、氨基和C1-4烷基，所述C1-4烷基在每次出现时独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代。
除前段中的实施方案(2)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环未经取代或经1至4个任选的独立地选自以下的取代基取代：
(3)卤基、氰基和C1-4烷基，所述C1-4烷基在每次出现时独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
(4)卤基和C1-4烷基，所述C1-4烷基在每次出现时独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
(5)C1-4烷基，所述C1-4烷基在每次出现时独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
(6)C1-4烷基，所述C1-4烷基在每次出现时未经取代；或
(7)甲基；
除前段中的实施方案(1)至(7)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环未经取代或经以下取代：
(8)1至3个任选的取代基；
(9)1至2个任选的取代基；
(10)1个任选的取代基；或
(11)0个任选的取代基。
除上述实施方案(1)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R1和R2各自独立地选自：
(12)氢、卤基、氰基、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb和-C(O)N(Rc)ORb；
(13)氢、氰基、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb和-C(O)N(Rc)ORb；
(14)氢、氰基、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb和-C(O)N(Rc)Rb；或
(15)氢、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb和-C(O)N(Rc)Rb。
除前段中的实施方案(12)至(15)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(16)Ra选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-5杂环基和C1-5杂芳基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
Rb选自氢并且选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-5杂环基和C1-5杂芳基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且
Rc选自氢和C1-4烷基；
其中对于Ra和Rb，所述C3-5杂环基取代基是具有4至7个环成员的单环，其中1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，并且所述C1-5杂芳基取代基是具有5或6个环成员的单环，其中1至4个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，前提条件是所述环成员中不超过一者是O或S。
除前段中的实施方案(16)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中对于Ra和Rb，所述C3-5杂环基取代基是具有以下的单环：
(17)4至6个环成员。
除前段中的实施方案(15)和(16)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中对于Ra和Rb，所述C3-5杂环基取代基是具有以下的单环：
(18)1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N和O。
除上述实施方案(16)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中对于Ra和Rb，所述C3-5杂环基取代基选自：
(19)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；或
(20)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基和吗啉-4-基；或
除前段中的实施方案(12)至(20)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中对于Ra和Rb：
(21)所述C1-5杂芳基取代基是具有5个环成员的单环，其中1至4个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，前提条件是所述环成员中不超过一者是O或S。
除前段中的实施方案(21)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中对于Ra和Rb，所述C1-5杂芳基取代基选自：
(22)吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-噁-2,3-二唑基、1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基和四唑基；
(23)吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基；或
(24)咪唑-2-基、噁唑-2-基和噻唑-2-基；
除上述实施方案(12)至(20)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中对于Ra和Rb，所述C1-5杂芳基取代基选自：
(25)吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-噁-2,3-二唑基、1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
除上述实施方案(1)至(25)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(26)X2是CR2并且X3是N。
除上述实施方案(1)至(25)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(27)X2是CR2并且X3是CR3。
除前段中的实施方案(27)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R3选自：
(28)氢、卤基、氰基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的C1-3烷基；
(29)氢、卤基、氰基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的甲基；
(30)氢、卤基、氰基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自氟的取代基取代的甲基；
(31)氢、卤基、氰基和甲基；
(32)氢、卤基和甲基；
(33)氢和卤基；或
(34)氢。
除上述实施方案(1)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(35)X2是N并且X3是N。
除前段中的实施方案(1)至(35)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R1选自：
(36)氢、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb和-C(O)N(Rc)Rb，其中：
Ra选自C1-4烷基和C3-6环烷基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
Rb选自氢并且选自C1-4烷基和C3-6环烷基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且
Rc选自氢和C1-4烷基。
除前段中的实施方案(36)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R1选自：
(37)氢、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb和-C(O)N(Rc)Rb；或
(38)氢、Ra、-ORb和-C(O)N(Rc)Rb。
除前段中的实施方案(36)至(38)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中对于R1：
(39)Ra选自C1-3烷基和C3-5环烷基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
Rb选自氢并且选自C1-3烷基和C3-5环烷基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且
Rc选自氢和C1-3烷基。
除上述实施方案(36)至(38)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中对于R1：
(40)Ra选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
Rb选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且
Rc选自氢和甲基。
除前段中的实施方案(1)至(40)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R4和R5各自独立地选自：
(41)氢、卤基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的C1-4烷基；
(42)氢、卤基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的C1-3烷基；
(43)氢、卤基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的甲基；
(44)氢、卤基和甲基；以及
(45)氢和甲基。
除上述实施方案(1)至(40)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(46)R4是氢并且R5是甲基；
(47)R4和R5各自是甲基；或
(48)R4和R5各自是氢。
除上述实施方案(1)至(40)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(49)R4和R5与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；或
(50)R4和R5与它们均连接的碳原子一起形成亚环丙基。
除前段中的实施方案(1)至(50)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(51)X12是键，并且
(a)R6选自氢、卤基和C1-4烷基；
R7和R8与它们分别连接的碳和氮原子一起形成具有1个环杂原子的C3-5杂环基；
R9选自氢和C1-4烷基；并且
R10和R11各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(b)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基，或R6和R7与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(c)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R11选自氢、卤基和C1-4烷基。
除上述实施方案(1)至(50)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(52)X12是键，并且
(b)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基，或R6和R7与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(c)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R11选自氢、卤基和C1-4烷基。
除上述实施方案(1)至(50)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(53)X12是键，并且
R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基，或R6和R7与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基。
除前段中的实施方案(53)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R6和R7各自独立地选自：
(54)氢、卤基和C1-4烷基，或R6和R7与它们均连接的碳原子一起形成亚环丙基；
(55)氢、卤基和C1-4烷基；
(56)氢和C1-4烷基；
(57)氢和C1-3烷基；或
(58)氢和甲基。
除上述实施方案(53)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(59)R6是甲基并且R7是氢；
(60)R6和R7各自是甲基；
(61)R6和R7各自是氢；或
(62)R6和R7与它们均连接的碳原子一起形成亚环丙基。
除前段中的实施方案(53)至(62)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基是：
(63)氮杂环丁烷基，其未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；
(64)吡咯烷基，其未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；或
(65)哌啶基，其未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代。
除前段中的实施方案(53)至(65)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中由R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成的C3-5杂环基：
(66)未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-3烷基的取代基取代；
(67)未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和甲基的取代基取代；
(68)未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
(69)未经取代或经1至3个任选的独立地选自氟的取代基取代；或
(70)未经取代。
除前段中的实施方案(53)至(70)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R10和R11各自独立地选自：
(71)氢、卤基和C1-3烷基；
(72)氢和C1-3烷基；
(73)氢和甲基；
(74)甲基；或
(75)氢。
除上述实施方案(1)至(50)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(76)X12是键，并且
R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R11选自氢、卤基和C1-4烷基。
除前段中的实施方案(76)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R6和R7各自独立地选自：
(77)氢和C1-4烷基；
(78)氢和C1-3烷基；或
(79)氢和甲基。
除前段中的实施方案(76)至(79)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(80)R6是甲基并且R7是氢；
(81)R6和R7各自是甲基；或
(82)R6和R7各自是氢。
除前段中的实施方案(76)至(82)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R8选自：
(83)氢和C1-3烷基；
(84)氢和甲基；
(85)甲基；或
(86)氢。
除前段中的实施方案(76)至(86)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基是：
(87)氮杂环丁烷基，其未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；
(88)吡咯烷基，其未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；或
(89)哌啶基，其未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代。
除前段中的实施方案(76)至(89)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中由R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成的C3-5杂环基：
(90)未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-3烷基的取代基取代；
(91)未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和甲基的取代基取代；
(92)未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
(93)未经取代或经1至3个任选的独立地选自氟的取代基取代；或
(94)未经取代。
除前段中的实施方案(76)至(94)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R11选自：
(95)氢、卤基和C1-3烷基；
(96)氢和甲基；
(97)甲基；或
(98)氢。
除上述实施方案(1)至(50)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(99)X12是CR12R13，并且
(a)R6选自氢、卤基和C1-4烷基；
R7和R8与它们分别连接的碳和氮原子一起形成具有1个环杂原子的C3-5杂环基；
R9选自氢和C1-4烷基；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(b)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基，或R6和R7与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(c)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基。
除上述实施方案(1)至(50)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(100)X12是CR12R13，并且
R6选自氢、卤基和C1-4烷基；
R7和R8与它们分别连接的碳和氮原子一起形成具有1个环杂原子的C3-5杂环基；
R9选自氢和C1-4烷基；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基。
除前段中的实施方案(100)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R6选自：
(101)氢、卤基和C1-3烷基；
(102)氢、卤基和甲基；
(103)氢和甲基；或
(104)氢。
除前段中的实施方案(100)至(104)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中R7和R8与它们分别连接的碳和氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基是：
(105)氮杂环丁烷基；
(106)氮杂环丁烷-2-基；
(107)吡咯烷基；
(108)吡咯烷-3-基；
(109)哌啶基；或
(110)哌啶-4-基。
除前段中的实施方案(100)至(110)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(111)R9选自氢和C1-3烷基；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-3烷基；
(112)R9选自氢和甲基；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-3烷基；或
(113)R9选自氢和甲基；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基、甲基和乙基。
除前段中的实施方案(100)至(113)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(114)R10和R11各自独立地选自氢、卤基和甲基；
(115)R10和R11各自独立地选自氢、氟和甲基；
(116)R10和R11各自独立地选自氢和甲基；
(117)R10是甲基并且R11是氢；
(118)R10和R11各自是甲基；或
(119)R10和R11各自是氢。
除前段中的实施方案(100)至(119)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(120)R12和R13各自独立地选自氢、氟、甲基和乙基；
(121)R12和R13各自独立地选自氢、氟、甲基和乙基；
(122)R12和R13各自独立地选自氢和甲基；
(123)R12是甲基并且R13是氢；
(124)R12和R13各自是甲基；或
(125)R12和R13各自是氢。
除前段中的实施方案(1)至(125)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中每个R14独立地选自：
(126)卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
(127)卤基、甲基和甲氧基，其中所述甲基和甲氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
(128)氟、甲基和甲氧基，其中所述甲基和甲氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自氟的取代基取代；
(129)氟、甲基和甲氧基，其中所述甲基和甲氧基取代基未经取代；或
(130)氟。
除前段中的实施方案(126)至(130)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中n选自：
(131)0、1、2和3；
(132)0、1和2；或
(133)0和1。
除前段中的实施方案(126)至(133)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(134)n是1。
除前段中的实施方案(1)至(125)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：
(135)n为0。
式1化合物包括前段中所描述的实施方案(1)至(135)和实施例中特定命名的化合物，所述化合物可以呈盐、复合物、溶剂化物、水合物和液晶形式存在。同样地，作为盐的式1化合物可以呈复合物、溶剂化物、水合物和液晶形式存在。
式1化合物可以形成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物。这些盐包括酸加成盐(包括二酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自以下无机酸的盐：诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸；以及衍生自以下有机酸的无毒盐：诸如脂族单羧酸和二羧酸、经苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。此类盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘甲酸盐(xinofoate)。
药学上可接受的碱盐包括衍生自碱的盐，所述碱包括金属阳离子，诸如碱金属或碱土金属阳离子，以及胺。适合的金属阳离子的实例包括钠、钾、镁、钙、锌和铝。适合的胺的实例包括精氨酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇和普鲁卡因(procaine)。对于可用的酸加成盐和碱盐的论述，参见S.M.Berge等,J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19；还参见Stahl和Wermuth,Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(2002)。
药学上可接受的盐可以使用各种方法来制备。举例来说，可以使式1化合物与适当的酸或碱反应以得到所需的盐。或者，可以使式1化合物的前体与酸或碱反应以去除对酸或碱不稳定的保护基或打开前体的内酯或内酰胺基团。另外，可以经由用适当的酸或碱处理或经由与离子交换树脂接触，使式1化合物的盐转化为另一种盐(或游离形式)。反应后，如果盐从溶液中沉淀，那么可以通过过滤分离出盐，或者通过蒸发来回收盐。盐的电离程度可以在完全电离至几乎未电离之间变化。
式1化合物可以呈在完全非晶形至完全结晶范围内的连续固态形式存在。术语“非晶形”是指材料在分子层面上缺乏长程有序并且取决于温度而可能展现固体或液体的物理特性的状态。通常，此类材料不会产生独特的X射线衍射图，并且尽管展现固体的特性，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体至液体特性的变化，以状态的变化为特征，通常是二级(“玻璃转变”)。术语“结晶”是指材料在分子层面上具有规则有序内部结构并且产生具有规定峰的独特X射线衍射图的固相。此类材料当充分加热时还将展现液体的特性，但从固体至液体的变化以相变为特征，通常是一级(“熔点”)。
式1化合物还可以呈未溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”描述了包含化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。术语“水合物”是其中溶剂是水的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以经同位素取代(例如，D2O、丙酮-d6、DMSO-d6)的那些溶剂化物。
用于有机化合物的溶剂化物和水合物的当前公认的分类系统是区分独立位点、通道和金属离子配位的溶剂化物和水合物的系统。参见例如K.R.Morris(H.G.Brittain编)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。独立位点溶剂化物和水合物是其中溶剂(例如，水)分子通过介入有机化合物的分子而独立以免彼此直接接触的溶剂化物和水合物。在通道溶剂化物中，溶剂分子位于晶格通道中，在通道中所述溶剂分子紧邻其它溶剂分子。在金属离子配位的溶剂化物中，溶剂分子键结至金属离子。
当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有明确定义的化学计量，而与湿度无关。然而，当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂化物中和吸湿性化合物中)，水或溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此类情况下，将通常观察到非化学计量。
式1化合物还可以呈多组分复合物形式(除盐和溶剂化物之外)存在，其中化合物(药物)和至少一种其它组分以化学计量或非化学计量存在。这种类型的复合物包括笼合物(药物-宿主包容复合物)和共晶体。后者通常定义为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但也可能是中性分子与盐的复合物。共晶体可以通过熔融结晶、通过从溶剂中再结晶或通过将组分一起进行物理研磨来制备。参见例如O.Almarsson和M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17:1889-1896。对于多组分复合物的一般综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8):1269-88。
当经受适合的条件时，式1化合物可以呈介晶态(介相或液晶)存在。介晶态处于真正结晶态与真正液态(熔体或溶液)之间。由于温度变化而产生的介晶性描述为“热致性”，并且由于添加诸如水或另一种溶剂的第二种组分而产生的介晶性描述为“溶致性”。可能形成溶致性介相的化合物描述为“两亲性”，并且包括具有极性离子部分(例如-COO-Na+、-COO-K+、-SO3 -Na+)或极性非离子部分(诸如-N-N+(CH3)3)的分子。参见例如N.H.Hartshorne和A.Stuart,Crystals and the Polarizing Microscope(第4版,1970)。
每种式1化合物可以呈多晶型物、立体异构体、互变异构体或它们的某种组合形式存在，可以经同位素标记，可以通过施用前药而产生，或在施用之后形成代谢物。
“前药”是指具有极少或没有药理活性的化合物，所述化合物当在体内代谢时可以转化是具有所需药理活性的化合物。前药可以通过用例如H.Bundgaar,Design ofProdrugs(1985)中所描述的“前体部分”置换药理活性化合物中所存在的适当官能团来制备。前药的实例包括分别具有羧酸、羟基或氨基官能团的式1化合物的酯、醚或酰胺衍生物。对于前药的进一步论述，参见例如T.Higuchi和V.Stella"Pro-drugs as Novel DeliverySystems",ACS Symposium Series 14(1975)和E.B.Roche编,Bioreversible Carriers inDrug Design(1987)。
“代谢物”是指在施用药理活性化合物时体内形成的化合物。实例包括分别具有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基的式1化合物的羟甲基、羟基、仲氨基、伯氨基、苯酚和羧酸衍生物。
式1化合物可以呈立体异构体形式存在，所述立体异构体是由于一个或多个立体异构源中心、一个或多个双键或两者的存在而产生。立体异构体可以是纯的、大体上纯的或是混合物。此类立体异构体还可以由其中相对离子具有光学活性的酸加成盐或碱盐产生，例如，当相对离子是D-乳酸或L-赖氨酸时。
式1化合物可以呈互变异构体形式存在，所述互变异构体是由互变异构产生的异构体。互变异构包括例如亚胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亚硝基和酰胺-亚氨酸互变异构。
式1化合物可以展现多于一种类型的异构。
几何(顺式/反式)异构体可以通过常规技术，诸如色谱法和分步结晶而分离。
用于制备或分离具有特定立体化学构型的化合物的常规技术包括从适合的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。或者，可以使外消旋体(或外消旋前体)与适合的光学活性化合物，例如醇反应，或在式1化合物含有酸性或碱性部分的情况下与酸或碱，诸如酒石酸或1-苯乙胺反应。可以通过色谱法、分步结晶等分离所得非对映体混合物，并且使适当的非对映体转化是具有所需要的立体化学构型的化合物。对于分离立体异构体的技术的进一步论述，参见E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
式1化合物可以具有同位素变化，其中至少一个原子由具有相同原子序数但原子质量不同于自然界通常发现的原子质量的原子置换。适合包含于式1化合物中的同位素包括例如氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；硫的同位素，诸如35S；氟的同位素，诸如18F；氯的同位素，诸如36Cl；以及碘的同位素，诸如123I和125I。同位素变化(例如，氘2H)的使用可以提供由更高代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低。另外，所公开的化合物的某些同位素变化可以掺有放射性同位素(例如，氚3H，或14C)，此举可用于药物和/或底物组织分布研究。用正电子发射同位素，诸如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占用率。同位素标记的化合物可以通过与本公开中别处所描述的那些类似的过程，使用适当同位素标记的试剂替代未标记的试剂来制备。
式1化合物可以使用下文所描述的技术来制备。一些流程和实施例可以省略常见反应(包括氧化、还原等)、分离技术(萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、湿磨、结晶等)和分析程序的细节，这些是有机化学领域的普通技术人员所知。此类反应和技术的细节可见于若干论文中，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)，以及Michael B.Smith等编辑的多卷丛书,Compendium of Organic Synthetic Methods(1974年及后续)。起始材料和试剂可以从商业来源获得或可以使用文献方法制备。一些反应流程可以省略由化学转化所得的次要产物(例如，由酯水解所得的醇、由二酸脱羧所得的CO2，等)。另外，在一些情况下，反应中间体可以无需分离或纯化即用于后续步骤中(即，就地)。
在下文的一些反应流程和实施例中，某些化合物可以使用保护基制备，所述保护基防止在其它反应位点处发生不合需要的化学反应。保护基还可以用于增强溶解度或以其它方式改变化合物的物理特性。对于保护基策略的论述、用于安置和去除保护基的材料和方法的描述以及用于常见官能团(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等)的可用保护基的汇编，参见T.W.Greene和P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)和P.Kocienski,Protective Groups(2000)。
一般来说，本说明书通篇所描述的化学转化可以使用大体上按化学计量的反应物来进行，不过某些反应可以得益于使用过量的一种或多种反应物。另外，本说明书通篇所公开的许多反应可以在大约室温(RT)和环境压力下进行，但取决于反应动力学、产率等，一些反应可以在高压下进行或采用较高温度(例如，回流条件)或较低温度(例如，-78℃至0℃)。在本公开和权利要求书中对化学计量范围、温度范围、pH范围等的任何参考，无论是否明确使用“范围”一词，还包括所指示的端点。
许多化学转化还可以采用一种或多种相容性溶剂，此举可能影响反应速率和产率。取决于反应物的性质，一种或多种溶剂可以是极性质子性溶剂(包括水)、极性非质子性溶剂、非极性溶剂或某种组合。代表性溶剂包括饱和脂族烃(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、甲基环己烷)；芳族烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)；卤化烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，乙醚、二异丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲乙酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶剂(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶剂(例如，二硫化碳、二甲亚砜、四氢-噻吩-1,1,-二氧化物)；以及含磷溶剂(例如，六甲基磷酸三酰胺)。
在下文的流程中，取代基标识符(n、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、X2、X3和X12)如上文对于式1所定义。然而，如早先所提及，一些起始材料和中间体可以包括保护基，所述保护基在最终产物之前去除。在此类情况下，取代基标识符是指式1中定义的部分并且是指具有适当保护基的那些部分。举例来说，流程中的起始材料或中间体可以包括具有潜在反应性胺的R2取代基。在此类情况下，R2将包括具有或不具有连接至胺的Boc或Cbz基团的部分。
流程A和B示出了用于制备式1化合物的一般方法。根据流程A，在非亲核性碱(例如，DIPEA、Et3N、CsF、K2CO3等)和极性非质子性溶剂(例如，二噁烷、DMSO、DMF、THF等)存在下使杂芳基卤化物(A1，Y＝Cl、Br、I)与伯胺(A2)反应。SNAr反应可以在室温或更高温度(例如，25-130℃)下进行，并且直接或间接地，例如在去除保护基、进一步精制官能基等之后得到式1化合物。
Figure BDA0003919569200000421
流程B示出了用于制备式1化合物的一般方法，此时R4是甲基并且R5是氢(式1A)或此时R4和R5各自是氢(式1B)。根据流程B，在非亲核性碱(例如，DIPEA、Et3N、CsF、K2CO3等)和极性非质子性溶剂(例如，二噁烷、DMSO、DMF、THF等)存在下使杂芳族二卤化物(B1，Y＝Cl、Br、I)与伯胺(A2)反应，得到杂芳族胺(B2)。在钯催化剂(例如，RuPhos Pd G3、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(dtbpf)等)、碱(例如，K2CO3、Na2CO3、KF、Et3N等)和一种或多种极性溶剂(例如，二噁烷、DMF、水等)存在下使胺(B2)与2-(三甲基硅基)乙烯基硼酸或酯(B3，其中例如每个R15是H或C1-4烷基)反应。钯催化的交叉偶联反应在高温(例如，75-110℃)下进行并且得到乙烯-1,1-二基二芳基中间体(B4)。随后还原乙烯部分(经由例如催化氢化)，得到式1A化合物。或者，可以在钯催化剂、碱和一种或多种极性溶剂存在下使胺(B2)与苯甲基硼酸或酯(B5)反应，得到式1B化合物。
流程中所描绘的方法可以视需要而变化。举例来说，可以添加或去除保护基，并且可以经由例如烷基化、酰化、水解、氧化、还原、酰胺化、磺酸化、炔基化等进一步精制产物，以得到所需的最终产物。此外，可以任选地通过手性柱色谱法(例如，超临界流体色谱法)或通过用如上文所描述的光学纯试剂进行衍生处理来纯化包含立体异构体混合物的任何中间体或最终产物，以得到所需的立体异构体。
应评估式1化合物(包括上文命名的化合物)及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物的生物医药特性，诸如跨越pH的溶解度和溶液稳定性、渗透性等，以选择适当剂型和施用途径。旨在用于医药用途的化合物可以作为结晶或非晶形产物施用，并且可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥或射频干燥的方法，例如以固体栓、粉末或薄膜形式获得。
Figure BDA0003919569200000441
式1化合物可以单独施用，或者彼此或与一种或多种不同于式1化合物的药理活性化合物组合施用。一般来说，这些化合物中的一者或多者与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合作为药物组合物(制剂)施用。赋形剂的选择取决于施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等。可用的药物组合物及其制备方法可见于例如A.R.Gennaro(编),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,2000)。
可以经口施用式1化合物。经口施用可以涉及吞咽，在此种情况下化合物经由胃肠道进入血液。替代地或另外，经口施用可以涉及粘膜施用(例如，经颊、舌下、舌上施用)，以使得化合物通过口腔粘膜进入血流。
适合于经口施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，诸如片剂；含有多微粒或纳米微粒、液体或粉末的软或硬胶囊；可以经液体填充的口含锭；咀嚼剂；凝胶；快速分散剂型；薄膜；胚珠；喷雾剂；以及颊或粘膜粘附贴片。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可以用作软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，并且通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油)和一种或多种乳化剂、悬浮剂或两者。液体制剂还可以通过固体(例如，来自药袋)的重构来制备。
式1化合物还可以用于快速溶解、快速崩解的剂型中，诸如Liang和Chen,ExpertOpinion in Therapeutic Patents(2001)11(6):981-986中所描述的那些剂型。
对于片剂剂型，取决于剂量，活性药物成分(API)可以占剂型的约1重量％至约80重量％，或更通常占剂型的约5重量％至约60重量％。除API以外，片剂还可以包含一种或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。崩解剂的实例包括羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、C1-6烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉和海藻酸钠。一般来说，崩解剂将占剂型的约1重量％至约25重量％或约5重量％至约20重量％。
粘合剂一般用于向片剂制剂赋予内聚质量。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可以包含表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80；和助流剂，诸如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以占片剂的约0.2重量％至约5重量％，并且助流剂可以占片剂的约0.2重量％至约1重量％。
片剂还可以含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂可以占片剂的约0.25重量％至约10重量％或约0.5重量％至约3重量％。
可以直接或通过辊压来压制片剂掺合物以形成片剂。或者，可以在压片之前对片剂掺合物或掺合物的部分进行湿法、干法或熔融制粒，熔融凝结，或挤出。如有需要，可以在掺合之前通过筛选或研磨或两者将一种或多种组分分粒级。最终剂型可以包含一层或多层，并且可以包覆包衣、未包覆包衣或经囊封。示例性片剂可以含有高达约80重量％的API、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂以及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。对于掺合、制粒、研磨、筛选、压片、包覆包衣的论述以及用于制备药物产品的替代性技术的描述，参见A.R.Gennaro(编),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,2000)；H.A.Lieberman等(编),Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1-3卷(第2版,1990)；以及D.K.Parikh和C.K.Parikh,Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology,第81卷(1997)。
供人类或兽医学使用的消耗性经口薄膜是柔软的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，所述剂型可以快速溶解或粘膜粘附。除API以外，典型的薄膜还包含一种或多种成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。其它薄膜成分可以包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、凉爽剂、助溶剂(包括油)、润肤剂、增积剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。制剂的一些组分可以执行多于一种功能。
除剂量需求以外，薄膜中API的量还可能取决于它的溶解度。如果是水溶性的，那么API将通常占薄膜中非溶剂组分(溶质)的约1重量％至约80重量％或薄膜中溶质的约20重量％至约50重量％。溶解度较小的API可以占组合物的较大比例，通常高达薄膜中非溶剂组分的约88重量％。
成膜聚合物可以选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，并且通常占薄膜的约0.01重量％至约99重量％或约30重量％至约80重量％。
薄膜剂型通常通过蒸发干燥涂布于可剥离的背撑或背纸上的水性薄膜来制备，这可以在干燥烘箱或隧道中(例如，在组合的涂布-干燥器件中)、在冻干设备中或在真空烘箱中进行。
可用于经口施用的固体制剂可以包括直接释放制剂和修饰释放制剂。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。对于适合的修饰释放制剂的一般描述，参见美国专利号6,106,864。对于其它可用的释放技术，诸如高能分散液以及渗透和包衣粒子的细节，参见Verma等,Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2):1-14。
还可以向受试者的血流、肌肉或内部器官中直接施用式1化合物。用于肠道外施用的适合技术包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用。用于肠道外施用的适合装置包括针筒注射器，包括微针注射器、无针注射器和输注装置。
肠道外制剂通常是水溶液，所述水溶液可以含有赋形剂，诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如，pH为约3至约9)。然而，对于一些应用，式1化合物可以更适合地配制成无菌非水溶液或干燥形式，以与适合的媒剂，诸如无菌无热原水联合使用。在无菌条件下肠道外制剂的制备(例如，通过冻干)可以使用标准医药技术容易地完成。
可以经由适当的配制技术，诸如掺入溶解度增强剂来增加用于制备肠道外溶液的化合物的溶解度。用于肠道外施用的制剂可以经配制以供直接释放或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。因此，式1化合物可以配制成悬浮液、固体、半固体或触变液体，以作为植入的储库施用，从而提供活性化合物的修饰释放。此类制剂的实例包括药物涂布的支架以及包含药物加载的聚(DL-乳酸-共羟乙酸)(PGLA)微球的半固体和悬浮液。
还可以局部、皮内或经皮向皮肤或粘膜施用式1化合物。用于达成此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒布粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。还可以使用脂质体。典型的载体可以包括乙醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部制剂还可以包括渗透增强剂。参见例如Finnin和Morgan,J.Pharm.Sci.88(10):955-958(1999)。
局部施用的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗、声透疗法(phonophoresis)、超音波导入(sonophoresis)和微针或无针(例如，PowderjectTM和BiojectTM)注射进行递送。如上文所描述，用于局部施用的制剂可以经配制以供直接释放或修饰释放。
式1化合物还可以鼻内或通过吸入施用，通常呈干粉、气雾剂喷雾或滴鼻剂的形式。吸入器可以用于施用干粉，所述干粉包含单独的API、API与稀释剂(诸如乳糖)的粉末掺合物、或包含API和磷脂(诸如磷脂酰胆碱)的混合组分粒子。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘附剂，例如，壳聚醣或环糊精。加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器可以用于从溶液或悬浮液产生气雾剂喷雾，所述溶液或悬浮液包含API，一种或多种用于分散、溶解API或延长API释放的剂(例如，含水或不含水的EtOH)，一种或多种用作推进剂的溶剂(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，以及任选的表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。使用电流体动力学的雾化器可以用于产生细雾。
在用于干粉或悬浮液制剂中之前，通常将药物产品粉碎至适合于通过吸入递送的粒度(通常，90％的粒子以体积计具有小于5微米的最大尺寸)。这可以通过任何适当的尺寸减小方法来达成，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)可以经配制以含有以下的粉末混合物：活性化合物；适合的粉末基质，诸如乳糖或淀粉；以及性能改良剂，诸如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或单水合的。其它适合的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适合于在使用电流体动力学以产生细雾的雾化器中使用的溶液制剂每次致动可以含有约1μg至约20mg的API，并且致动体积可以在约1μL至约100μL之间变化。典型的制剂可以包含一种或多种式1化合物、丙二醇、无菌水、EtOH和NaCl。可以代替丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油和聚乙二醇。
用于吸入施用、鼻内施用或两者的制剂可以使用例如PGLA进行配制以供直接释放或修饰释放。可以将适合的调味剂(诸如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至旨在用于吸入/鼻内施用的制剂中。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下，藉助于递送计量的阀门来确定剂量单位。单位通常经布置以施用含有约10μg至约1000μg API的计量剂量或“雾团”。总日剂量将通常在约100μg至约10mg的范围内，所述剂量可以在一整天内以单次剂量或更常以分次剂量施用。
活性化合物可以例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式经直肠或经阴道施用。可可脂是传统的栓剂基质，但适当时可以使用各种替代物。如上文所描述，用于直肠或阴道施用的制剂可以经配制以供直接释放或修饰释放。
式1化合物还可以直接向眼或耳施用，通常呈微粉化悬浮液或溶液于pH经调节的等张无菌盐水中的滴剂形式。适合于经眼和经耳施用的其它制剂包括软膏、凝胶、可生物降解的植入物(例如，可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)、不可生物降解的植入物(例如，硅酮)、糯米纸囊剂、晶状体和微粒或囊泡系统，诸如泡囊(niosome)或脂质体。制剂可以包含一种或多种聚合物和防腐剂，诸如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)。典型的聚合物包括交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)和杂多糖聚合物(例如，结兰胶(gelan gum))。此类制剂还可以通过离子电渗来递送。如上文所描述，用于经眼或经耳施用的制剂可以经配制以供直接释放或修饰释放。
为改善它们的溶解度、溶解速率、掩味、生物利用度或稳定性，可以将式1化合物与可溶性大分子实体组合，所述实体包括环糊精及其衍生物和含聚乙二醇的聚合物。举例来说，API-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和施用途径。包容复合物和非包容复合物两者均可以使用。作为与API直接复合的替代方案，环糊精可以用作辅助添加剂，即，用作载体、稀释剂或增溶剂。α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精通常用于达成这些目的。参见例如WO91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
如上文所提及，一种或多种式1化合物(包括上文特定命名的化合物)及其药学活性复合物、盐、溶剂化物和水合物可以彼此或与一种或多种其它活性药学活性化合物组合以治疗各种疾病、疾患和病症。在此类情况下，可以将活性化合物组合成如上文所描述的单一剂型或可以按适合于组合物的共同施用的药盒形式提供。药盒包括(1)两种或更多种不同药物组合物，其中至少一者含有式1化合物；以及(2)用于独立地保留两种药物组合物的装置，诸如分开的瓶或分开的箔包装。此种药盒的一个实例是用于封装片剂或胶囊的所熟知的泡罩包装。药盒适合于施用不同类型的剂型(例如，经口和肠道外)，或用于以独立的给药时间间隔施用不同药物组合物，或用于相对于彼此滴定不同药物组合物。为帮助患者顺应，药盒通常包括施用说明书并且可以配有记忆辅助。
为向人类患者施用，所要求保护和公开的化合物的总日剂量通常在约0.1mg至约3000mg的范围内，这取决于施用途径。举例来说，经口施用可能需要约1mg至约3000mg的总日剂量，而静脉内剂量可能仅需要约0.1mg至约300mg的总日剂量。总日剂量可以按单次或分次剂量施用，并且在医师判断下，可能在上文所给出的典型范围外。尽管这些剂量是基于具有约60kg至约70kg质量的平均人类受试者，但医师将能够为质量在此重量范围外的患者(例如，婴儿)确定适当剂量。
如上文所提及，式1化合物可以用于治疗SSTR4的活化指定用于的疾病、病症和疾患。此类疾病、病症和疾患一般涉及SSTR4的活化提供治疗效益的受试者的任何不健康或异常状态。更特定地，式1化合物可以用于治疗CNS疾病、病症或疾患，包括阿兹海默氏病，以及与一种或多种医学疾患相关的其它形式的痴呆(即，重度或轻度神经认知障碍)，所述一种或多种医学疾患包括额颞叶变性、路易体病(Lewy body disease)、血管疾病、创伤性脑损伤、物质或药物使用、HIV感染、朊蛋白病(prion disease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)和亨廷顿氏病(Huntington's disease)。式1化合物还可以用于治疗与抑郁、精神分裂症、双极性障碍和自闭相关的重度或轻度神经认知障碍。另外，式1化合物可以用于治疗焦虑并治疗癫痫。
可以将所要求保护和公开的化合物与一种或多种其它药理活性化合物或疗法组合以治疗SSTR4指定用于的一种或多种病症、疾病或疾患。此类组合可以提供显著的治疗优势，包括较少副作用、治疗服务不周的患者人群的能力改善或协同活性。举例来说，式1化合物(包括上文特定命名的化合物)及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物可以与一种或多种用于治疗阿兹海默氏病的化合物或疗法同时、依序或独立施用，所述一种或多种化合物或疗法包括β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非类固醇消炎药(NSAID，诸如阿帕宗(apazone)、阿司匹林(aspirin)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)(有和无米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、胆碱和水杨酸镁、双水杨酯(salsalate)和舒林酸(sulindac))、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体。用于治疗阿兹海默氏病的化合物的特定实例包括多奈派齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、美金刚(memantine)和加兰他敏(galantamine)。
除用于改善认知的药物以外，式1化合物还可以与用于治疗阿兹海默氏病的镇静剂、安眠剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、宁神剂和其它药物组合。举例来说，式1化合物可以与一种或多种用于治疗抑郁(抗抑郁剂)和/或精神分裂症(非典型或典型抗精神病剂)的剂组合，所述一种或多种剂包括阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、西酞普兰(citalopram)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、多虑平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀、氟非那嗪(fluphenazine)、氟派醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、伊米帕明(imipramine)、异卡波肼(isocarboxazid)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左米那普仑(levomilnacipran)、鲁拉西酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、帕罗西汀(paroxetine)、奋乃静(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、司来吉兰(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、维拉佐酮(vilazodone)和沃替西汀(vortioxetine)和齐拉西酮(ziprasidone)。
同样地，式1化合物可以与一种或多种用于治疗焦虑的剂(抗焦虑剂)组合，所述一种或多种剂包括苯二氮平类(阿普唑仑(alprazolam)、氯二氮平、氯苯西泮(clobazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平酸盐(clorazepate)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)和三唑仑(triazolam))、抗组织胺(羟嗪(hydroxyzine))、非苯二氮平类((艾司佐匹克隆(eszopiclone)、札来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone))和丁螺环酮(buspirone)。
式1化合物还可以与一种或多种用于治疗癫痫的剂(抗癫痫剂或抗痉挛剂)组合，所述一种或多种剂包括乙酰唑胺(acetazolamide)、卡马西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴喷丁(gabapentin)、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、吡仑帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、普里米酮(primidone)、瑞替加滨(retigabine)、卢非酰胺(rufinamide)、丙戊酸钠、司替戊醇(stiripentol)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、维加巴因(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。
生物活性
式1化合物对SSTR4的生物活性可以使用以下体外和体内方法确定。
过表达SSTR4的细胞中佛司可林(Forskolin)刺激的cAMP的抑制
这种基于细胞的测定测量了化合物抑制过表达SSTR4的CHO-K1细胞中佛司可林刺激的cAMP的能力。过表达SSTR4的CHO-K1细胞(CHO-SSTR4)购自DiscoveRx(产品代码95-0059C2)。将CHO-SSTR4细胞维持于含10％胎牛血清(Hyclone)、1％ Pen/Strep(LifeTechnologies)和800μg/mL G418(Life Technologies)的F12K培养基中。为进行测定，将每孔3000个细胞于50μL完全培养基中铺于白色384孔板(Corning 3570)中，并且在37℃、5％CO2孵育箱中使细胞附着16小时。第二天，从细胞去除培养基，并且将细胞用克-林二氏缓冲液(Krebs Ringer Buffer)(ZenBio，KRB-1000mL)洗涤(添加，然后去除)。将测试化合物悬浮于DMSO中，并且在刺激缓冲液中稀释：克-林二氏缓冲液加上0.5％ BSA(Roche)、300μMIBMX(Sigma)和350nM佛司可林(Sigma)。在室温下于10μL化合物/刺激缓冲液中孵育细胞30分钟。使用HTRF LANCE Ultra cAMP试剂盒(Perkin Elmer，目录号TRF0264)检测细胞cAMP水平。
根据制造商的说明书进行测定。将5μL经稀释的Eu-W8044标记的抗生蛋白链菌素(稀释：1:50，于cAMP检测缓冲液中)添加至每个孔中。然后将5μL经稀释的生物素cAMP(稀释：1:150，于cAMP检测缓冲液中)添加至每个孔中。将板封盖并且在室温下于振荡器上孵育60分钟。在Perkin Elmer ENVISION板读取器上读取HTRF(665nm/615nm)。使用筛选数据管理活动基站(Activity Base for Screening Data Management)生成pEC50值。
SSTR4 I-125生长抑素竞争结合测定
这种基于膜的测定测量了化合物竞争性地抑制I-125标记的生长抑素与来自过表达SSTR4的CHO-K1的膜中的SSTR4结合的能力。来自过表达SSTR4的CHO-K1细胞的膜购自Perkin Elmer(目录号ES-524-M400UA)。将测试化合物悬浮于DMSO中，然后在测定缓冲液(25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5％ BSA)加上0.2nM I-125标记的生长抑素(Perkin Elmer目录号NEX389)中稀释。将每孔50μL含化合物/I-125生长抑素的测定缓冲液添加至96孔聚丙烯板中。然后每孔添加含1μg SSTR4膜的50μL测定缓冲液。在室温下将板孵育60分钟。将FilterMat A过滤器(Perkin Elmer目录号1450-421)预浸泡于0.5％ PEI(Sigma目录号P3143)中。将测定板的内容物用TomTech收集器转移至过滤器中，并且用20mMHEPES、100mM NaCl洗涤5次。在微波烘箱中干燥过滤器，然后转移至含有闪烁器薄片(Perkin Elmer目录号1450-441)的样品袋中。使用加热块将闪烁器薄片熔融加入过滤器中。然后在MicroBeta闪烁计数器中读取过滤器。使用筛选数据管理活动基站生成结合Ki曲线，并且结果报告为pIC50。
对SSTR1的选择性的SSTR1 I-125生长抑素竞争结合测定
这种基于膜的测定测量了化合物竞争性地抑制I-125标记的生长抑素与来自过表达SSTR1的CHO-K1的膜中的SSTR1结合的能力。来自过表达SSTR1的CHO-K1细胞的膜购自Perkin Elmer(目录号ES-520-M400UA)。将测试化合物悬浮于DMSO中，然后在测定缓冲液(25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5％ BSA)加上0.4nM I-125标记的生长抑素(Perkin Elmer目录号NEX389)中稀释。将每孔50μL含化合物/I-125生长抑素的测定缓冲液添加至96孔聚丙烯板中。然后每孔添加含10μg SSTR1膜的50μL测定缓冲液。在室温下将板孵育60分钟。将FilterMat A过滤器(Perkin Elmer目录号1450-421)预浸泡于0.5％ PEI(Sigma目录号P3143)中。将测定板的内容物用TomTech收集器转移至过滤器中，并且用20mMHEPES、100mM NaCl洗涤5次。在微波烘箱中干燥过滤器，然后转移至含有闪烁器薄片(Perkin Elmer目录号1450-441)的样品袋中。使用加热块将闪烁器薄片熔融加入过滤器中。然后在MicroBeta闪烁计数器中读取过滤器。使用筛选数据管理活动基站生成结合Ki曲线，并且结果报告为pIC50。
使用皮下戊烯四唑(PTZ)的体内筛选
6-8周龄的瑞士-韦伯斯特小鼠(Swiss-Webster mice)用于皮下PTZ癫痫发作模型中。PTZ是阻断GABA受体，从而使所有CNS系统解除抑制并且诱导动物癫痫发作的GABA激导剂。可以通过观察研究中的动物来评估和定量癫痫发作。因此，这种模型提供了一种用以在小鼠中测试具有抗痉挛活性的化合物的筛选模型，所述抗痉挛活性来源于化合物对抑制性受体SSTR4的活性。根据所述方法，在开始实验之前(1小时)，使6至8周龄的瑞士-韦伯斯特小鼠适应研究室。然后向动物(n＝6/组)盲法给与媒剂或测试化合物，并且在15分钟后皮下给与PTZ。基于动物癫痫发作而使其站立能力弱化所需的时间对动物进行评分。所述时间评为癫痫发作的潜伏期。还对癫痫发作的次数和程度进行评分，但未用于最终数据中。
实施例
以下实施例意欲为说明性和非限制性的，并且代表本发明的特定实施方案。
在以下实施例中获得许多化合物的1H核磁共振(NMR)光谱。特征性化学位移(δ)以从四甲基硅烷向低场的百万分率给出，使用常规缩写用于指定主要峰，包括s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。以下缩写用于常用溶剂：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d6(氘代二甲亚砜)、CD3OD(氘代甲醇)、CD3CN(氘代乙腈)和THF-d8(氘代四氢呋喃)。使用电喷雾电离(ESI-MS)或大气压化学电离(APCI-MS)质谱法记录质谱([M+H]+的m/z)。
在指定情况下，通过质量触发的HPLC、快速色谱法、制备型TLC或SFC纯化某些制备和实施例的产物。通常在柱(例如，GeminiTM 5μm C18
Figure BDA0003919569200000571
AxiaTM，30x 75mm，5μm)上，在酸性条件(“酸性模式”)下用分别含有0.035％和0.05％三氟乙酸(TFA)的ACN和水流动相洗脱，或在碱性条件(“碱性模式”)下用水和20/80(v/v)水/乙腈流动相(两者均含有10mMNH4HCO3)洗脱来进行反相色谱法。通常在硅胶60F254板上进行制备型TLC。制备和实施例可以采用SFC以分离对映体。通过色谱法分离后，去除溶剂并且通过在离心蒸发器(例如，GeneVacTM)、旋转蒸发器、抽真空烧瓶等中干燥而获得产物。通常在约1大气压(14.7psi)的压力下进行惰性(例如，氮气)或反应性(例如，H2)气氛中的反应。
制备1：5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000572
步骤A：5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000573
在0℃下向5-羟基吡嗪-2-甲酸(200g，1.43mol)于MeOH(1.5L)中的溶液中逐滴添加SOCl2(339.68g，2.86mol，207.12mL)。在70℃下搅拌混合物16小时，然后在减压下浓缩。用EtOAc(500mL)湿磨所得残余物并过滤，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(229g，98.9％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.90(s,3H),8.04(s,1H),8.19(s,1H),8.87(s,1H)。
步骤B：6-溴-5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000581
在0℃下向5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯(114g，739.67mmol)于DMF(1.1L)中的溶液中逐份添加NBS(138.23g，776.65mmol)。在20℃下搅拌混合物16小时，然后用水(1L)稀释并且用EtOAc(1L x 6)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈红色胶状的标题化合物(195g，含有36％ DMF)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm3.89(s,3H),8.17(s,1H)。
步骤C：5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯
向6-溴-5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯(100g，429.15mmol)中添加SOCl2(445.18mL，6.14mol)。在80℃下搅拌混合物16小时，届时TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)指示反应完成。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，用EtOAc(1000mL x 2)稀释，继而缓慢添加水(500mL)。用饱和NaHCO3水溶液(1000mL)洗涤合并的有机层，然后用盐水(300mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并且在减压下浓缩，得到残余物，通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(100:1至10:1)的梯度进行纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(22.2g，24.3％产率，97％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.02(s,3H),8.98(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+207.0。
制备2：(Z)-(2-(4-氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)三甲基硅烷
Figure BDA0003919569200000591
在25℃下将CuCl(514.8mg，5.20mmol，124.35μL)、t-BuONa(2g，20.80mmol)和Xantphos(3.61g，6.24mmol)于THF(50mL)中的混合物搅拌0.5小时。将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼烷)(15.85g，62.40mmol)于THF(30mL)中的溶液添加至混合物中，在25℃下再搅拌0.5小时。向所得深棕色溶液中添加含((4-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(10g，52.00mmol)的THF(30mL)，继而添加MeOH(4.21mL)。在50℃下再搅拌混合物16小时，然后用THF(50mL)稀释并且经
Figure BDA0003919569200000593
衬垫过滤。在真空中浓缩滤液并且用石油醚(50mL)湿磨固相0.5小时。弃去滤饼。在真空中浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱法，使用EtOAc/石油醚作为洗脱剂进行纯化。浓缩含有产物的部分，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(10.8g，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.00(s,9H),1.38(s,12H),6.96(s,1H),7.06-7.10(m,2H),7.20-7.24(m,2H)。
制备3：6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200000592
步骤A：(E)-6-氯-5-(1-(4-氟苯基)-2-(三甲基硅基)乙烯基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000601
向容纳含5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0g，4.83mmol)和(Z)-(2-(4-氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)三甲基硅烷(1.62g，5.07mmol)的THF(3mL)和水(0.5mL)的圆底烧瓶中添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(394.48mg，483.06μmol)和Na2CO3(1.02g，9.66mmol)。在50℃下于N2下搅拌反应混合物3小时，然后用水(50mL)稀释并且用EtOAc(100mL x 2)萃取。用水(50mL)并且用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(1:0至9:1)的梯度纯化浓缩物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.47g，57.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.00(s,9H),3.93(s,3H),6.41(s,1H),7.20-7.31(m,4H),9.15(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+364.8。
步骤B：6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000602
在50℃下将(E)-6-氯-5-(1-(4-氟苯基)-2-(三甲基硅基)乙烯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(650mg，1.78mmol，1.0当量)于TFA(7mL)中的混合物搅拌20小时，然后在减压下浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc(30mL)中并且通过添加饱和Na2CO3水溶液将混合物调节至pH 8。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(1:0至8:1)的梯度纯化浓缩物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(440mg，82.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.06(s,3H),5.69(s,1H),5.99(s,1H),6.99-7.09(m,2H),7.16-7.24(m,2H),9.25(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+293.1。
步骤C：6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪-2-甲酸
将LiOH.H2O(118.01mg，2.81mmol)于水(1.25mL)中的溶液添加至6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(420mg，1.41mmol)于THF(5mL)中的溶液中。在30℃下搅拌混合物1小时，然后通过添加1.0N HCl酸化至pH 3并且用EtOAc(60mL x 2)萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(370mg，94.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm5.65(s,1H),6.17(s,1H),7.07-7.26(m,2H),7.30-7.43(m,2H),9.20(s,1H),13.63-14.42(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+279.1。
制备4：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200000611
步骤A：(R)-6-氯-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000612
向5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1g，4.83mmol)于二噁烷(48.3mL)中的溶液中添加DIPEA(1.266mL，7.25mmol)和(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(0.629g，6.28mmol)。在室温下搅拌溶液16小时，然后通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003919569200000613
NH柱)进行纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(570mg，43.6％)。
步骤B：(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000621
将(R)-6-氯-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(370mg，1.367mmol)、2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(576mg，2.323mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg，0.137mmol)和Na2CO3(1367μL，2.73mmol)于二噁烷(6834μL)中的混合物用N2脱气5分钟，然后在密封管中于110℃下加热16小时。反应之后，通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003919569200000622
NH柱)纯化混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(170mg，34.9％)。
步骤C：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000623
在室温下于H2下将(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(170mg，0.477mmol)和钯/碳(15.23mg，0.143mmol，10％)于EtOAc(4.8mL)中的混合物搅拌5小时。反应之后，过滤混合物并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。
步骤D：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(171mg，0.477mmol)于二噁烷(3.2mL)和MeOH(1590μL)中的溶液中添加KOH溶液(716μL，1.431mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后通过添加1.0M HCl调节至pH 5。去除溶剂，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(280mg，99％)。
制备5：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200000631
步骤A：6-氯-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000632
在25℃下向5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(57g，275.34mmol)于二噁烷(1.3L)中的混合物中逐滴添加含DIPEA(72mL，53.42g，413.36mmol)和2-吡咯烷-1-基乙胺(32.38g，283.60mmol)的二噁烷(130mL)。在25℃下搅拌混合物72小时，然后浓缩至干燥。在25℃下用石油醚/EtOAc(3:1，500mL)湿磨产物10分钟。过滤所得固体，溶解于EtOAc(1000mL)中并且用饱和NaHCO3水溶液(500mL)洗涤。用EtOAc(1000mL x 2)萃取水层。用盐水(500mL x 2)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(71g，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.82(dt,J＝6.9,3.3Hz,4H),2.55-2.61(m,4H),2.77(t,J＝6.1Hz,2H),3.55-3.64(m,2H),3.95(s,3H),6.52(br s,1H),8.73(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+285.1。
步骤B：6-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000641
向6-氯-5-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(50g，175.60mmol)于二噁烷(1500mL)和水(230mL)中的经搅拌混合物中添加2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(52.28g，210.72mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(11.47g，14.05mmol)和Et3N(195.53mL，1.40mol)。将混合物脱气并且用N2(3x)吹扫，然后在110℃下于N2下搅拌16小时。通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(10:1至0:1)的梯度纯化反应混合物，然后在25℃下用石油醚/EtOAc(3:1，80mL)湿磨10分钟，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(36g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.63(br s,4H),2.30(br s,4H),2.50(br t,J＝5.7Hz,2H),3.30-3.46(m,2H),3.93(s,3H),5.67(s,2H),5.85(s,1H),7.00(br t,J＝8.5Hz,2H),7.19-7.37(m,2H),8.80(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+371.2。
步骤C：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000651
向容纳含6-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(12g，32.40mmol)的MeOH(100mL)的圆底烧瓶中添加Pd/C(2g，10％，以湿重计)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫数次。在25℃下于H2(15psi)下搅拌混合物16小时，然后用MeOH(100mL)稀释并且经
Figure BDA0003919569200000652
衬垫过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈红色胶状的标题化合物(12g，92.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.70(br d,J＝6.8Hz,4H),1.76(br s,3H),2.32-2.55(m,4H),2.61-2.74(m,1H),3.29-3.48(m,2H),3.50(s,1H),3.96(s,3H),4.10(q,J＝7.0Hz,1H),5.79(br s,1H),6.90-7.03(m,2H),7.13-7.23(m,2H),8.72(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+373.2。
步骤D：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(5.3g，14.23mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(895.68mg，21.35mmol)于水(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌混合物16小时，然后用MTBE(20x 3mL)洗涤。通过添加1MHCl将水相酸化至pH 5，然后用EtOAc(100mL x 3)萃取。在真空中浓缩合并的有机层，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(3g，56％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.68(dd,J＝6.7,2.1Hz,3H),2.01(br d,J＝2.3Hz,4H),3.21(br s,2H),3.33-3.46(m,4H),3.80(br s,2H),4.31(br d,J＝7.3Hz,1H),6.94-7.05(m,2H),7.33(br t,J＝6.0Hz,2H),8.66(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+359.2。
制备6：(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000661
制备7：(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000662
通过SFC(
Figure BDA0003919569200000663
IC-H，5μm，30mm ID x 250mm)，使用H2O(0.1％ NH3)/MeOH(55:45)分离6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(7.3g，19.60μmol)，得到两种对映体。较早洗脱对映体指定为S-立体化学构型并且分离成红色胶状物(3g，46.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.71(d,J＝7.1Hz,3H),1.75(dt,J＝6.4,3.1Hz,4H),2.30-2.37(m,2H),2.38-2.51(m,3H),2.64(ddd,J＝12.2,7.7,4.9Hz,1H),3.28-3.47(m,2H),3.73(q,J＝7.1Hz,1H),3.96(s,3H),5.73(br s,1H),6.93-7.02(m,2H),7.15-7.21(m,2H),8.72(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+373.1。较晚洗脱对映体指定为R-立体化学构型并且分离成红色胶状物(3.5g，53.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.71(d,J＝7.1Hz,3H),1.76(dt,J＝6.3,3.1Hz,4H),2.32-2.39(m,2H),2.40-2.52(m,3H),2.66(ddd,J＝12.1,7.6,4.6Hz,1H),3.29-3.48(m,2H),3.73(q,J＝6.9Hz,1H),3.96(s,3H),5.76(brs,1H),6.93-7.00(m,2H),7.15-7.22(m,2H),8.72(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+373.1。
制备8：(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200000671
向(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.2g，537.01μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(45.07mg，1.07mmol)于水(0.5mL)中的溶液。在25℃下搅拌混合物16小时，然后用MTBE(3mL x 3)洗涤。使用1.0N HCl将水相酸化至pH 6-7，随后在减压下浓缩，得到呈浅黄色胶状的标题化合物(220mg，含有10％ LiCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.67(br d,J＝6.0Hz,3H),1.92-2.00(m,6H),3.21(br s,4H),3.75(t,J＝5.4Hz,2H),4.29(br d,J＝6.4Hz,1H),6.96(t,J＝8.7Hz,2H),7.34(br dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),8.59(s,1H)。
制备9：(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200000672
在25℃下向(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(2.9g，7.79mmol)于THF(30mL)和水(6mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(653.51mg，15.57mmol)。在25℃下搅拌反应混合物16小时，然后用水(20mL)稀释并且用EtOAc(10mL x2)洗涤。通过添加1.0N HCl将水层酸化至约pH 6，从而形成沉淀物，通过过滤收集。用水(4mL x 2)洗涤滤饼并且在真空中与甲苯和EtOAc一起干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.55g，55.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.65(d,J＝7.1Hz,3H),1.96-2.01(m,4H),3.18-3.29(m,4H),3.31-3.38(m,2H),3.74(t,J＝5.7Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,1H),6.94(t,J＝8.8Hz,2H),7.25-7.40(m,2H),8.56(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+359.2。
制备10：6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200000681
步骤A：6-氯-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000682
向5,6-二氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0g，4.52mmol)于二噁烷(30.2mL)中的溶液中添加DIPEA(1.185mL，6.79mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.672g，5.88mmol)。在室温下搅拌溶液16小时，然后通过硅胶色谱法(NH柱)进行纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(1g，74％)。ESI-MS m/z[M+H]+299.1。
步骤B：6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000691
将6-氯-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.004mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(427mg，1.807mmol)、Na2CO3(1004μL，2.008mmol)和PdCl2(dppf)(73.5mg，0.100mmol)于二噁烷(5.0mL)中的混合物用N2脱气5分钟，然后在110℃下加热16小时。通过硅胶色谱法(NH柱)，使用于庚烷中的10-50％ EtOAc的梯度纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(210mg，56.2％)。ESI-MS m/z[M+H]+373.2。
步骤C：6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
向6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(210mg，0.564mmol)于二噁烷(3.6mL)和MeOH(1.9mL)中的溶液中添加2.0N KOH水溶液(564μL，1.128mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后通过添加1.0M HCl调节至pH 7。去除溶剂后，添加水(10mL)并且用EtOAc(10mL x 2)洗涤水溶液。干燥水溶液，得到与NaCl混合的呈黄色固体状的标题化合物(205mg，80％纯度)。所述产物未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+359.2。
制备11：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200000701
步骤A：6-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000702
将6-氯-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(120mg，0.402mmol)、2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(179mg，0.723mmol)、Na2CO3(446μL，0.803mmol)和PdCl2(dppf)(29.4mg，0.040mmol)于二噁烷(2.0mL)中的混合物用N2脱气5分钟，然后在110℃下加热16小时。通过硅胶色谱法(NH柱)，使用于庚烷中的10-50％ EtOAc的梯度纯化反应混合物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(112mg，72.5％)。
步骤B：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000703
在室温下于H2下将6-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(112mg，0.291mmol)和无水10％Pd/C(11mg)于EtOAc(2.9mL)中的混合物搅拌过夜。在真空下去除溶剂，得到呈浅黄色固体状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+387.1。
步骤C：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(108mg，0.279mmol)于二噁烷(1.9mL)和MeOH(0.9mL)中的溶液中添加2.0N KOH水溶液(279μL，0.559mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后通过添加1.0N HCl调节至pH7。去除溶剂，得到与NaCl(17％)混合的标题化合物(125mg，100％)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+373.2。
制备12：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧杂硼烷
Figure BDA0003919569200000711
在80℃下于N2下将1-(氯甲基)-3-甲基-苯(6.00g，42.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(8.19g，64.0mmol)、DIPEA(22.35mL，128.0mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.50g，2.13mmol)于DCE(200mL)中的混合物搅拌48小时，然后在减压下浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用饱和NaCl水溶液(20mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(1000:1至30:1)的梯度纯化粗残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(4.50g，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.25(s,12H),2.27(s,2H),2.31(s,3H),6.91-7.04(m,3H),7.09-7.17(m,1H)。
制备13：3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200000721
步骤A：3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000722
将6-氯-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(260mg，0.870mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧杂硼烷(364mg，1.566mmol)、Na2CO3(967μL，1.740mmol)和PdCl2(dppf)2(63.7mg，0.087mmol)于二噁烷(4.35mL)中的混合物用N2脱气5分钟，然后在110℃下加热16小时。通过硅胶色谱法(NH柱)，使用于庚烷中的10-50％ EtOAc的梯度纯化反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(168mg，52.4％)。ESI-MS m/z[M+H]+369.1。
步骤B：3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
向3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(168mg，0.456mmol)于二噁烷(3.0mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液中添加KOH溶液(456μL，0.912mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后通过添加1.0N HCl调节至pH 7。去除有机溶剂，并且在真空中浓缩水相，得到含有NaCl盐的呈黄色固体状的标题化合物(约70％纯度，基于计算)。所述产物未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+355.1。
制备14：5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200000731
步骤A：5-((反-1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000732
向5,6-二氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(105mg，0.474mmol)于二噁烷(4.74mL)中的溶液中添加DIPEA(132μL，0.758mmol)和(3R,4R)-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(132mg，0.616mmol)。在室温下搅拌溶液16小时，然后通过硅胶色谱法(NH柱)进行纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(128mg，67.7％)。ESI-MS m/z[M-55]+343.00。
步骤B：5-((反-1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000741
将5-((反-1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(78mg，0.196mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(92mg，0.391mmol)、Na2CO3(196μL，0.391mmol)和PdCl2(dppf)(14.31mg，0.020mmol)于二噁烷(2.0mL)中的混合物用N2脱气5分钟，然后在110℃下加热16小时。通过硅胶色谱法(NH柱)，使用于庚烷中的10-50％ EtOAc的梯度纯化混合物，得到呈无色油状的标题化合物(67mg，72.5％)。ESI-MS m/z[M+H]+473.10。
步骤C：6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-((反-3-甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000742
向5-((反-1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(67mg，0.142mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。在室温下搅拌溶液1小时，然后去除溶剂，得到呈粘稠油状的标题化合物的三氟乙酸盐(69mg，100％)，其未经进一步纯化即使用。
步骤D：5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000751
在室温下将6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-((反-3-甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐(69mg，0.142mmol)、DIPEA(37.2μL，0.213mmol)、多聚甲醛(12.78mg，0.426mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(135mg，0.638mmol)于DCM(1.4mL)中的混合物搅拌2天。LC/MS指示反应完成。添加乙酸乙酯(10mL)，继而添加饱和NaHCO3水溶液(8mL)。剧烈搅拌所得混合物2小时。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(49mg，89％)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+387.15。
步骤E：5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸
在室温下将5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(49mg，0.127mmol)和2.0N KOH(190μL，0.380mmol)于MeOH(282μL)和二噁烷(564μL)中的混合物搅拌24小时，然后通过添加1.0N HCl(0.38mL)淬灭。在真空中去除溶剂，得到与KCl混合的标题化合物(70mg，60％纯度，经计算得出)。ESI-MS m/z[M+H]+373.10。
制备15：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200000761
步骤A：6-氯-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000762
向5,6-二氯-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.398mmol)和DIPEA(104μL，0.597mmol)于二噁烷(1992μL)中的溶液中添加2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(54.6mg，0.478mmol，1.2当量)。在室温下搅拌溶液3天，然后通过硅胶柱色谱法(NH柱)，使用于庚烷中的10-80％EtOAc的梯度进行纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(95mg，72.5％)。ESI-MSm/z[M+H]+329.05。
步骤B：6-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000763
将6-氯-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(95mg，0.289mmol)、2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(129mg，0.520mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(21.14mg，0.029mmol)和Na2CO3(321μL，0.578mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用N2脱气，然后在密封管中于110℃下加热16小时。反应之后，通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200000772
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物的三氟乙酸盐(74mg，48.5％)。
步骤C：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200000771
在室温下于H2气氛(气球)下将6-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐(74mg，0.140mmol)、10％ Pd/C(10mg)和DIPEA(36.7μL，0.210mmol)于MeOH(1.4mL)中的混合物搅拌6小时。反应之后，过滤混合物，并且在真空下浓缩滤液，得到呈浅黄色油状的标题化合物(59mg)。ESI-MS m/z[M+H]+417.1
步骤D：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(59mg，0.142mmol)于二噁烷(0.95mL)和MeOH(0.47mL)中的溶液中添加2MKOH(0.14mL，0.283mmol)。在室温下搅拌溶液16小时。用HCL(0.35mL)淬灭反应物并且在减压下浓缩混合物，得到与KCl混合的标题化合物(57％纯度)。所述产物未经进一步纯化即使用。
制备16：3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基吡嗪-2-醇
Figure BDA0003919569200000781
步骤A：(1-((4-氯-3-氧代丁-2-基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200000782
将2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸(0.702g，2.48mmol)和Et3N(0.377mL，2.70mmol)于THF(22.5mL)中的溶液冷却至0℃。添加氯甲酸异丁酯(0.324mL，2.48mmol)并且搅拌混合物25分钟。添加经Et3N(0.377mL，2.70mmol)预处理的3-氨基-1-氯丁-2-酮盐酸盐(0.356g，2.25mmol)于DMF(22.5mL)中的溶液，并且搅拌反应混合物3小时，同时缓慢升温至室温。在减压下将反应混合物浓缩至一半，然后倾倒至EtOAc中。用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-50％ EtOAc的梯度纯化所得残余物。蒸发含有产物的部分，得到呈白色固体状的标题化合物(363.8mg，42％)。ESI-MS m/z[M+H]+387.3。
步骤B：2-氨基-N-(4-氯-3-氧代丁-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺
Figure BDA0003919569200000783
向(1-((4-氯-3-氧代丁-2-基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(363.8mg，0.940mmol)于二噁烷(940μL)中的溶液中逐滴添加HCl(4M，于二噁烷中，2.35mL，9.40mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在减压下去除溶剂。添加乙醚并且在减压下去除，得到标题化合物的盐酸盐(304mg，假定是定量的)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+287.1。
步骤C：3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基吡嗪-2-醇
将2-氨基-N-(4-氯-3-氧代丁-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺盐酸盐溶液(304mg，0.940mmol)溶于MeOH(9.40mL)中并且在65℃下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。用CHCl3萃取所得残余物，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(176.3mg，81％)。ESI-MS m/z[M+H]+233.1。
制备17：3-氯-5,6-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200000791
在130℃下将2,3-二氯-5,6-二甲基吡嗪(250mg，1.412mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(242mg，2.118mmol)和DIPEA(740μL，4.24mmol)于二噁烷(2.8mL)中的溶液加热16小时。通过硅胶柱色谱法(NH柱)纯化混合物，得到呈无色油状的标题化合物(60mg，17％)。ESI-MSm/z[M+H]+255.1。
制备18：3-氯-5,6-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200000792
类似于制备17，使用2,3-二氯-5,6-二甲基吡嗪(150mg，0.847mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺(145mg，1.271mmol)制备标题化合物，并且分离成浅黄色油状物(99mg，45.9％)。ESI-MS m/z[M+H]+255.15。
制备19：(R)-3-氯-5,6-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200000801
类似于制备17，使用2,3-二氯-5,6-二甲基吡嗪(250mg，1.412mmol)和(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(212mg，2.12mmol)制备标题化合物，并且分离成无色油状物(40mg，12％)。ESI-MS m/z[M+H]+241.1。
制备20：6-异丙基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0003919569200000802
步骤A：(1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200000803
在0℃下向2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸)(1g，4.60mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.47g，4.86mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMAP(0.843，6.90mmol)、和DCC(1g，5.06mmol)于DCM(50mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。滤除不溶性脲副产物，并且用5％硫酸氢钠溶液(100mL x 3)洗涤滤液。经Na2SO4干燥有机层，过滤并且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.19g，99.9％)。ESI-MS[M+H]+261.2。
步骤B：2-氨基-N-甲氧基-N,3-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003919569200000804
向容纳(1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.19g，4.57mmol)的100mL圆底烧瓶中添加4.0M HCl于二噁烷中的溶液。搅拌反应混合物过夜，浓缩并且用EtOAc稀释。用饱和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-100％ EtOAc的梯度纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(460mg g，63％)。ESI-MS[M+H]+161.3。
步骤C：(1-((1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代-3-(间甲苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200000811
在0℃下向容纳含2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(间甲苯基)丙酸(0.80g，2.87mmol)的THF(5mL)的圆底烧瓶中添加Et3N(0.63g，6.32mmol)，继而添加氯甲酸异丁酯(0.431g，3.16mmol)。搅拌反应混合物30分钟。紧接着，添加2-氨基-N-甲氧基-N,3-二甲基丁酰胺(460mg g，2.87mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。反应之后，用EtOAc稀释混合物，用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩成油状物。通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-100％ EtOAc的梯度纯化粗产物，得到呈澄清油状的标题化合物(1.21g，定量产率)。ESI-MS[M+H]+422.4。
步骤D：(1-((3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代-3-(间甲苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200000821
在0℃下向含(1-((1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代-3-(间甲苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.22g，2.89mmol)的THF(6mL)中添加2.0NLiAlH4溶液(4.34mL，8.68mmol)。完成后(约1小时)，通过逐滴添加EtOAc(20mL)淬灭反应物。搅拌约15分钟后，将水(15mL)添加至反应混合物中并且再继续搅拌30分钟。分离有机层，并且用EtOAc(20mL x 3)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，并且浓缩成油状物。通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-100％ EtOAc的梯度纯化粗产物，得到呈油状的标题化合物(1.02g，97％)。ESI-MS[M+H]+363.3。
步骤E：6-异丙基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2(1H)-酮
向(1-((3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代-3-(间甲苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，2.76mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加4N HCl于二噁烷中的溶液(6.90mL，27.6mmol)。在数分钟内，澄清溶液变温热并且变成淡黄色。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在减压下浓缩，用水(75mL)稀释并且用50％ NaOH调节至pH>12。用EtOAc萃取反应混合物并且经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，并且浓缩成油状物。用乙腈(5mL)稀释油状物，在室温下搅拌过夜，然后浓缩成油状物，通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-100％EtOAc的梯度进行纯化，得到呈油状的标题化合物(0.125g，18.70％)。ESI-MS[M+H]+243.1。
制备21：3-氯-5-异丙基-2-(3-甲基苯甲基)吡嗪
Figure BDA0003919569200000822
向容纳6-异丙基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2(1H)-酮(0.125g，0.516mmol)的100mL圆底烧瓶中添加POCl3(0.475g，3.10mmol)。在100℃下加热溶液直至其颜色从澄清变成浅棕色。在减压下去除过量POCl3并且通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-100％EtOAc的梯度纯化粗产物，得到呈半固体状的标题化合物(28mg，21％)。ESI-MS[M+H]+261.1。
制备22：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氯-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200000831
步骤A：(3,5-二氯吡嗪-2-基)(间甲苯基)甲醇
Figure BDA0003919569200000832
在-20℃下将n-BuLi(2.5M，于己烷中，6.44mL)于THF(12mL)中的溶液逐滴添加至含2,2,6,6-四甲基哌啶(2.27g，16.10mmol，2.74mL)的THF中。将所得混合物升温至0℃并且搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃并且逐滴添加2,6-二氯吡嗪(2g，13.42mmol)于THF(4mL)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物1小时。在-78℃下逐滴添加3-甲基苯甲醛(2.42g，20.13mmol)于THF(4mL)中的溶液。搅拌反应混合物1小时，然后倾倒至冰冷NH4Cl溶液(50mL)中并且用EtOAc(20mL x 2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(100:1至5:1)的梯度纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.1g，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.34(s,3H),4.18(d,J＝8.00Hz,1H),6.00(d,J＝8.40Hz,1H),7.71-7.27(m,4H),8.58(s,1H)。
步骤B：3,5-二氯-2-(3-甲基苯甲基)吡嗪
Figure BDA0003919569200000841
在20℃下将TMSCl(1.45g，13.38mmol，1.69mL)和NaI(2.01g，13.38mmol)于ACN(10mL)中的混合物搅拌10分钟。然后添加(3,5-二氯吡嗪-2-基)(间甲苯基)甲醇(600mg，2.23mmol)于ACN(8mL)中的溶液并且在80℃下加热反应混合物4小时。将混合物冷却至室温并且倾倒至饱和Na2S2O3溶液(20mL)与饱和NaHCO3溶液(20mL)的混合物上，然后用EtOAc(10mL x 3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶上的快速柱色谱法，使用石油醚/EtOAc＝(1:0至20:1)的梯度纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(400.0mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.33(s,3H),4.21-4.31(m,2H),7.06-7.23(m,4H),8.47(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+253.0。
步骤C：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氯-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-胺盐酸盐
在20℃下向3,5-二氯-2-(3-甲基苯甲基)吡嗪(350mg，1.38mmol)和2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(207.33mg，2.07mmol)于DMSO(4mL)中的混合物中添加CsF(628.87mg，4.14mmol，152.64μL)。在50℃下搅拌混合物2小时，然后用EtOAc(20mL)并且用饱和NH4Cl溶液(20mL)稀释。分离水层并且用EtOAc(15mL x 3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex SynergiTM C18，4μm，ID 21.2mm x 250mm)，使用于水(0.05％ HCl)中的22-52％ ACN的梯度纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物的盐酸盐(63.0mg，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.99-2.06(m,2H),2.33(s,3H),2.51-2.54(m,2H),3.06-3.10(m,4H),3.21-3.25(m,2H),4.01(s,2H),5.33(s,1H),7.06-7.08(m,3H),7.20-7.24(m,1H),7.75(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+317.0。
制备23：三氟甲磺酸3-苯甲基-6-乙基吡嗪-2-基酯
Figure BDA0003919569200000851
步骤A：3-苯甲基-6-乙基吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0003919569200000852
类似于制备20，以2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(5g，24.60mmol)起始来制备标题化合物，并且获得浅棕色固体(180.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.31(t,J＝7.5Hz,3H),2.61(q,J＝7.5Hz,2H),4.13(s,2H),7.20-7.25(m,1H),7.28-7.33(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.42(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+214.8。
步骤B：三氟甲磺酸3-苯甲基-6-乙基吡嗪-2-基酯
在0℃下向3-苯甲基-6-乙基吡嗪-2(1H)-酮(40mg，168.02μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加Et3N(26.58mg，262.68μmol，36.41μL)和三氟甲磺酸三氟甲基磺酰酯(94.81mg，336.04μmol，55.44μL)。在20℃下搅拌反应混合物2小时，然后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc 6(20:1至10:1)的梯度纯化产物，得到呈黄色油状的标题化合物(30.0mg，51％)。ESI-MS m/z[M+H]+346.9。
制备24：反-4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200000861
步骤A：5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯
Figure BDA0003919569200000862
向250mL圆底烧瓶中添加3-氧代哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯(5.7g，21.01mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(11.26g，31.5mmol)和THF(80mL)，得到无色溶液。紧接着，在0℃下添加NaH(1.260g，31.5mmol)并且在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升温至室温并且搅拌过夜。将混合物浓缩至1/2体积，用10％Na2CO3淬灭并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(120g柱)，使用己烷/EtOAc(1:0至4:1)的梯度纯化残余物，得到呈浅棕色糊浆状的标题化合物(8.56g，87％)。ESI-MS m/z[M+H]+404.4。
步骤B：5-乙烯基-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯
Figure BDA0003919569200000871
向250mL圆底烧瓶中添加5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯(4.7g，11.65mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.372mL，13.98mmol)、RuPhos Pd G3(0.455g，0.583mmol)、Cs2CO3(7.59g，23.30mmol)和二噁烷(78mL)，得到白色悬浮液。使氮气鼓泡通过混合物持续5分钟，然后在75℃下加热反应混合物过夜。然后过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(120g柱)，使用己烷/EtOAc(9:1)纯化所得残余物，得到呈浅棕色糊浆状的标题化合物(2.52g，77％)。ESI-MS m/z[M+H]+282.1。
步骤C：3-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯
Figure BDA0003919569200000872
向250mL圆底烧瓶中添加含5-乙烯基-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯(2.52g，8.96mmol)和二羟基钯/碳(0.314g，0.448mmol)的EtOH(30mL)和THF(30.0mL)，得到黑色悬浮液。将烧瓶抽真空并且用氢气(3x)回充。然后在室温下于氢气(50psi)下搅拌反应混合物10天。滤除催化剂并且浓缩滤液，得到呈无色糊浆状的标题化合物(2.52g，99％)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+286.4。
步骤D：反-3-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯
Figure BDA0003919569200000881
将钠(0.406g，17.66mmol)添加至250mL圆底烧瓶中的乙醇(53.0mL)中。当钠完全溶解时，添加3-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯(2.52g，8.83mmol)于乙醇(35.3mL)中的溶液。在85℃下加热所得混合物过夜，然后浓缩至其初始体积的1/2，用水淬灭，并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到呈褐色糊浆状的标题化合物(2.11g，84％)。ESI-MS m/z[M+H]+286.4。
步骤E：反-1-(叔丁氧羰基)-3-乙基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0003919569200000882
向250mL圆底烧瓶中添加反-3-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯(2.11g，7.39mmol)、氢氧化锂(14.79mL，29.6mmol)和二噁烷(30mL)，得到褐色溶液。在室温下搅拌混合物过夜，然后在50℃下加热过夜，在减压下浓缩，并且用乙醚萃取。用1N HCl将水相酸化至pH 5并且用EtOAc萃取。经无水MgSO4干燥有机层并且在减压下浓缩，得到呈褐色糊浆状的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+258.3。
步骤F：反-4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200000883
向250mL圆底烧瓶中添加反-1-(叔丁氧羰基)-3-乙基哌啶-4-甲酸(1.902g，7.39mmol)、二苯基磷酸叠氮化物(diphenyl phosphorazidite)(2.408mL，11.82mmol)、Et3N(1.545mL，11.09mmol)和甲苯(49.3mL)，得到棕色溶液。在100℃下加热溶液1小时，然后冷却至室温。紧接着，添加NaOH(7.39mL，73.9mmol)。在室温下搅拌混合物3小时，然后在减压下浓缩。将残余物悬浮于EtOAc中并且经
Figure BDA0003919569200000892
衬垫过滤。浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱法(120g NH柱)，使用己烷/EtOAc(3:2至1:4)的梯度进行纯化，得到呈无色糊浆状的标题化合物(1.11g；65.8％)。ESI-MS m/z[M+H]+229.3。
步骤G：反-4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向40mL小瓶中添加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡嗪(0.1g，0.461mmol)、反-4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.137g，0.599mmol)、DIPEA(0.120mL，0.691mmol)和二噁烷(3mL)，得到无色溶液。在75℃下搅拌溶液3天，然后用水淬灭并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到呈无色薄膜状的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+409.8。
制备25：4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200000891
向40mL小瓶中添加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡嗪(0.1g，0.461mmol)、4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(0.150g，0.599mmol)、DIPEA(0.120mL，0.691mmol)和二噁烷(3mL)，得到白色悬浮液。在75℃下搅拌所得混合物3天。用水处理混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到呈棕色薄膜状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+395.4。
制备26：3-氯-2-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪
Figure BDA0003919569200000901
向100mL圆底烧瓶中添加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡嗪(0.43g，1.982mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.842g，3.57mmol)、(dppf)2PdCl2(0.145g，0.198mmol)、Na2CO3(1.982mL，3.96mmol)和二噁烷(19.8mL)，得到橙色悬浮液。将悬浮液用N2脱气并且在110℃下加热过夜。然后用水淬灭混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/EtOAc(4:1至1:1)的梯度纯化所得残余物，得到标题化合物(0.349g，60.6％)。ESI-MS m/z[M+H]+291.3。
制备27：5,6-二氯-3-甲基吡嗪-2-甲腈
Figure BDA0003919569200000902
步骤A：5-氨基-6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲腈
Figure BDA0003919569200000903
将5-氨基-3-甲基吡嗪-2-甲腈(2.91g，21.7mmol)和NCS(3.19g，23.9mmol)于ACN(108mL)中的溶液经3小时缓慢加热至75℃。使反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液(3x)洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(3.66g，定量)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+168.9。
步骤B：5,6-二氯-3-甲基吡嗪-2-甲腈
在0℃下向CuCl(6.23g，62.9mmol)、CuCl2(8.46g，62.9mmol)和5-氨基-6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲腈(3.66g，21.7mmol)于ACN(108mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸叔丁酯(5.59g，54.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加热至65℃持续45分钟并且使其冷却至室温。用DCM稀释混合物，经
Figure BDA0003919569200000914
衬垫过滤并且在减压下浓缩，得到粘性棕色液体，使其吸附至硅胶上并且通过自动快速柱色谱法，使用于庚烷中的EtOAc的梯度进行纯化。蒸发含有所需产物的部分，得到呈白色固体状的标题化合物(2.14g，52％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.68(d,J＝2.0Hz,3H)。通过ESI-MS分析化合物未电离。
制备28：5-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基)-6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲腈
Figure BDA0003919569200000911
用2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(0.160g，1.60mmol)和DIPEA(0.557mL，3.19mmol)处理5,6-二氯-3-甲基吡嗪-2-甲腈(0.300g，1.60mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液(制备27)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH中并且经亲水性PTFE 0.45μm
Figure BDA0003919569200000912
过滤器过滤。用MeOH冲洗过滤器并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200000913
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的10-100％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度纯化滤液。蒸发含有所需产物的部分并且在真空下干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(157.9mg，39.3％)。ESI-MS m/z[M+H]+252.10。
制备29：(R)-6-氯-3-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
Figure BDA0003919569200000921
在0℃下向5,6-二氯-3-甲基吡嗪-2-甲腈(315mg，1.67mmol)于DCM(8.37mL)中的溶液中添加DIPEA(0.585mL，3.35mmol)和(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(184mg，1.84mmol)。搅拌反应混合物过夜，同时逐渐升温至室温。然后用水稀释混合物并且用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤，并且在减压下浓缩。通过自动快速硅胶柱色谱法部分纯化残余物。蒸发含有所需产物的部分，得到呈橙色固体状的标题化合物(170.1mg，40％)，其未经额外纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+252.10。
制备30：2-氯-3-(4-氟苯甲基)吡嗪
Figure BDA0003919569200000922
在105℃下将2,3-二氯吡嗪(1.3g，8.73mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.08g，8.81mmol)、Na2CO3(2M，9.82mL)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(712.61mg，872.61μmol)于二噁烷(40mL)中的混合物搅拌16小时，然后用EtOAc(100mL)稀释并且用水(100mL x 3)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(10:1)纯化残余物，得到标题化合物(1g，51.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.27(s,2H),6.97(t,J＝8.71Hz,2H),7.21-7.28(m,2H),8.23(d,J＝2.43Hz,1H),8.43(d,J＝2.43Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+223.1。
制备31：2-氯-3-(1-(4-氟苯基)乙基)吡嗪
Figure BDA0003919569200000931
步骤A：(E)-2-氯-3-(1-(4-氟苯基)-2-(三甲基硅基)乙烯基)吡嗪
Figure BDA0003919569200000932
类似于制备3的步骤A，使用含2,3-二氯吡嗪(500mg，3.36mmol)、(Z)-(2-(4-氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)三甲基硅烷(1.18g，3.69mmol)、PdCl2(dppf)(245.57mg，335.62μmol)和Na2CO3(4M，2.10mL)的二噁烷(8mL)制备标题化合物，并且获得黄色油状物(797mg，77.3％)。ESI-MS m/z[M+H]+307.1。
步骤B：2-氯-3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪
Figure BDA0003919569200000933
类似于制备3的步骤B，使用含(E)-2-氯-3-(1-(4-氟苯基)-2-(三甲基硅基)乙烯基)吡嗪(780mg，2.54mmol)的TFA(16mL，216.10mmol)制备标题化合物，并且获得黄色油状物(290mg，48.7％)。ESI-MS m/z[M+H]+235.1。
步骤C：2-氯-3-(1-(4-氟苯基)乙基)吡嗪
向2-氯-3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪(290mg，1.236mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加PtO2(90mg)。将悬浮液在真空下脱气，用H2吹扫数次，在20℃下于H2(15psi)下搅拌16小时，然后经
Figure BDA0003919569200000934
衬垫过滤。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(1:0至10:1)的梯度进行纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(125mg，42.7％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.68(d,J＝7.1Hz,3H),4.70(d,J＝7.1Hz,1H),6.94-7.02(m,2H),7.27-7.32(m,2H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+237.1。
制备32：3-氯-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200000941
向2,3-二氯吡嗪(500mg，3.36mmol)于二噁烷(22.4mL)中的溶液中添加2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(498mg，4.36mmol)，继而添加DIPEA(879μL，5.03mmol)。在80℃下加热溶液过夜并且通过硅胶柱色谱法(NH柱)，使用于庚烷中的10-100％ EtOAc的梯度进行纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(450mg，59.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.82(dt,J＝6.88,3.26Hz,4H),2.54-2.64(m,4H),2.77(t,J＝6.14Hz,2H),3.43-3.66(m,2H),5.86(brs,1H),7.56(d,J＝2.75Hz,1H),7.95(d,J＝2.75Hz,1H)。
制备33：3-氯-2-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪
Figure BDA0003919569200000942
步骤A：3-氯-2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-5-(三氟甲基)吡嗪
Figure BDA0003919569200000943
向250mL圆底烧瓶中添加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡嗪(0.36g，1.659mmol)、2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.617g，2.489mmol)、PdCl2(dppf)2(0.121g，0.166mmol)、Na2CO3(1.659mL，3.32mmol)和二噁烷(16.59mL)，得到橙色悬浮液。将悬浮液用N2脱气，然后在110℃下加热过夜。用水处理反应混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，在减压下浓缩并且通过硅胶柱色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0至9:1)的梯度进行纯化，得到标题化合物(0.216g，43％)。ESI-MS m/z[M+H]+303.1。
步骤B：3-氯-2-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪
向250mL圆底烧瓶中添加3-氯-2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-5-(三氟甲基)吡嗪(0.502g，1.659mmol)、铂(0.065g，0.017mmol)和MeOH(20mL)，得到黑色悬浮液。将烧瓶抽真空并且用氢气(3x)回充，并且在室温下于氢气气氛(气球)下搅拌悬浮液过夜。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(487mg)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MSm/z[M+H]+305.1。
制备34：5-(4-氟苯甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸
Figure BDA0003919569200000951
步骤A：6-氯-5-(4-氟苯甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0003919569200000952
向250mL圆底烧瓶中添加含5-溴-6-氯烟酸甲酯(1.0g，3.99mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.414g，5.99mmol)、PdCl2(dppf)2(0.584g，0.798mmol)和Na2CO3(1.269g，11.98mmol)的二噁烷(30mL)和水(7.50mL)，得到橙色悬浮液。向悬浮液喷射氮气5分钟，然后在100℃下加热2小时并过滤。用水处理滤液并且用EtOAc萃取。经无水MgSO4干燥有机相并且经由
Figure BDA0003919569200000961
柱色谱法(40g柱)，使用己烷/EtOAc(4:1至1:1)的梯度进行纯化，得到呈浅黄色糊浆状的标题化合物(0.516g，46.2％)。ESI-MS m/z[M+H]+280.3。
步骤B：5-(4-氟苯甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA0003919569200000962
向40mL小瓶中添加含6-氯-5-(4-氟苯甲基)烟酸甲酯(0.15g，0.536mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(0.067g，0.590mmol)、(R)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.033g，0.054mmol)、Pd2(dba)3(0.049g，0.054mmol)和Cs2CO3(0.349g，1.073mmol)的甲苯(4mL)，得到褐色悬浮液。将悬浮液脱气，然后在90℃下加热过夜。用水处理反应混合物并且用EtOAc萃取。经无水MgSO4干燥有机层并浓缩，得到褐色薄膜(0.192g)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+358.4。
步骤C：5-(4-氟苯甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸向125mL梨形烧瓶中添加含5-(4-氟苯甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸甲酯(0.192g，0.536mmol)和氢氧化锂(1.072mL，2.144mmol)的二噁烷(3mL)，得到褐色溶液。在室温下搅拌溶液过夜，然后用稀盐酸处理并且用EtOAc萃取。在减压下浓缩水相，得到棕色薄膜，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+344.4。
制备35：6-((1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲基)烟酸
Figure BDA0003919569200000971
步骤A：5-溴-6-((1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-4-基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA0003919569200000972
向40mL小瓶中添加含5-溴-6-氯烟酸甲酯(0.188g，0.751mmol)、4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(0.188g，0.751mmol)和DIPEA(0.392mL，2.252mmol)的二噁烷(4mL)，得到白色悬浮液。在80℃下搅拌悬浮液2天，然后在100℃下加热1周。观察到约50％转化。用水处理反应混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并浓缩。通过
Figure BDA0003919569200000973
柱色谱法(40g柱)，使用己烷/EtOAc(4:1至1:1)的梯度纯化所得残余物，得到呈褐色薄膜状的标题化合物(50.0mg，15.6％)。ESI-MS m/z[M+H]+428.3。
步骤B：6-((1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0003919569200000981
向100mL圆底烧瓶中添加含5-溴-6-((1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-4-基)氨基)烟酸甲酯(0.050g，0.117mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.050g，0.210mmol)、(dppf)2PdCl2(8.54mg，0.012mmol)和Na2CO3(0.025g，0.233mmol)的二噁烷(3mL)和水(0.750mL)，得到橙色溶液。将溶液用N2脱气，然后在110℃下加热过夜。冷却降至室温后，用水处理反应混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到呈褐色薄膜状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+458.5。
步骤C：5-(4-氟苯甲基)-6-((3-甲基哌啶-4-基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA0003919569200000982
向125mL梨形烧瓶中添加含6-((1-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲基)烟酸甲酯(0.054g，0.117mmol)和氯化氢(0.117mL，0.468mmol)的二噁烷(3mL)，得到棕色溶液。在50℃下搅拌溶液3小时，然后浓缩，得到呈褐色固体状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+358.4。
步骤D：6-((1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0003919569200000991
向125mL梨形烧瓶中添加含5-(4-氟苯甲基)-6-((3-甲基哌啶-4-基)氨基)烟酸甲酯(0.042g，0.117mmol)和甲醛(0.018mL，0.232mmol)的甲醇(3mL)，得到褐色溶液。添加氰基三氢硼酸钠(0.015g，0.232mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用水处理并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并且在减压下浓缩，得到呈褐色薄膜状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+372.4。
步骤E：6-((1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲基)烟酸
向100mL圆底烧瓶中添加含6-((1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲基)烟酸甲酯(0.043g，0.117mmol)和氢氧化锂(0.234mL，0.468mmol)的二噁烷(3mL)，得到褐色溶液。在室温下搅拌溶液3天。通过用1.0N HCl处理将反应混合物调节至pH 4并且用EtOAc萃取。浓缩水相，并且将所得残余物再溶解于乙醇中。滤除沉淀物并且在减压下浓缩滤液，得到呈棕色薄膜状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+358.4。
制备36：3-溴-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003919569200000992
向125mL圆底烧瓶中添加含3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(1.0g，3.84mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(0.482g，4.22mmol)和碳酸钾(1.061g，7.68mmol)的DMF(8mL)，得到白色悬浮液。在100℃下加热悬浮液过夜，然后用水处理并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到呈褐色糊浆状的标题化合物(1.37g，94％)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+339.3。
制备37：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-氧代丙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001001
步骤A：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-羟丙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001002
向容纳含6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(0.5g，1.40mmol)和1-氨基丙-2-醇(157.17mg，2.09mmol，163.89μL)的DMF(5mL)的圆底烧瓶中添加DIPEA(728.96μL，540.89mg，4.19mmol)和HATU(1.06g，2.79mmol)。在25℃下搅拌反应混合物16小时，然后通过硅胶柱色谱法，使用于DCM中的0-10％MeOH的梯度进行纯化，得到呈黄色胶状的标题化合物(0.2g，32.7％)。ESI-MS m/z[M+H]+416.3。
步骤B：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-氧代丙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
在0℃下向容纳含6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-羟丙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(0.2g，481.34μmol)的DCM(2mL)的圆底烧瓶中添加DMP(223.53μL，722.02μmol)。在25℃下搅拌反应混合物16小时，然后通过硅胶柱色谱法，使用于DCM中的0-10％MeOH的梯度进行纯化，得到呈黄色胶状的标题化合物(0.18g，83.2％)。ESI-MS m/z[M+H]+414.3。
制备38：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(2-氧代丙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001011
步骤A：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-羟丙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001012
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(300mg，0.532mmol)和HATU(202mg，0.532mmol)于DMF(5.3mL)中的溶液中添加DIPEA(206mg，1.595mmol)。在室温下搅拌溶液10分钟，然后添加1-氨基丙-2-醇(43.9mg，0.585mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时，然后通过硅胶柱色谱法(NH柱)，使用于DCM中的0-10％ MeOH的梯度进行纯化，得到呈无色油状的标题化合物(174mg，0.405mmol，76％)。ESI-MS m/z[M+H]+430.20。
步骤B：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(2-氧代丙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
在室温下将6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-羟丙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(170mg，0.396mmol)和戴斯-马丁过碘烷(218mg，0.515mmol)于DCM(4.0mL)中的溶液搅拌4小时，然后用饱和Na2S2O3水溶液(3mL)和NaHCO3(3mL)稀释。剧烈搅拌混合物1小时，然后通过硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的15-100％EtOAc的梯度进行纯化，得到呈无色油状的标题化合物(52mg，30.7％)。ESI-MS m/z[M+H]+428.15。
制备39：3-氯-6-(3-甲基苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
Figure BDA0003919569200001021
步骤A：6-碘-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure BDA0003919569200001022
在20℃下向2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(17.00g，150.4mmol)于水(530mL)中的混合物中添加KI(79.87g，481.1mmol)、NaOH(24.06g，601.4mmol)和I2(114.48g，451.05mmol)。在120℃下搅拌反应混合物24小时，然后用饱和Na2S2O3水溶液(250mL)淬灭，用4M HCl水溶液酸化至pH 2-3并且用EtOAc(500mL x 3)萃取。干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩，得到浅黄色固体(14.0g，60％纯度)。通过快速硅胶柱色谱法，使用DCM/EtOH/HCO2H(100:2:1)纯化固体，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(10.0g，22％产率，80％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38 12.14(br s,1H),12.59(br s,1H)。
步骤B：6-(3-甲基苯甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure BDA0003919569200001031
在100℃下将4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧杂硼烷(2.80g，12.0mmol)、6-碘-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3.00g，10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(514.4mg，702.8μmol)和Na2CO3水溶液(2.5M，11.32mL，28.2mmol)于二噁烷(50mL)中的混合物搅拌24小时。用水(100mL)淬灭反应物并且用2M HCl水溶液(2M)将反应混合物酸化至pH2-3并且用EtOAc(100mL 3x)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc/MeOH(50:50:1)纯化粗产物，得到浅棕色胶状物(3g)。通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 10μm，ID 50mm x 250mm)，使用于水(0.225％ FA)中的5-55％ ACN的梯度纯化胶状物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(900mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.26(s,3H),3.73(s,2H),6.97-7.07(m,3H),7.12-7.20(m,1H),11.94(br s,1H),12.10(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+218.2。
步骤C：3,5-二氯-6-(3-甲基苯甲基)-1,2,4-三嗪
Figure BDA0003919569200001032
在110℃下将6-(3-甲基苯甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(850mg，3.91mmol)于POCl3(20.0mL)中的混合物搅拌24小时，然后冷却并且在减压下浓缩。用DCM(50mL)稀释所得残余物并且将混合物小心添加至冰水(100mL)中。经无水Na2SO4干燥有机相，过滤，并且在减压下浓缩，得到粗产物，通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(30:1至10:1)的梯度进行纯化。获得呈浅黄色油状的标题化合物(700mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.33(s,3H),4.43(s,2H),7.04-7.14(m,3H),7.17-7.25(m,1H)。
步骤D：3-氯-6-(3-甲基苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
在0℃下向3,5-二氯-6-(3-甲基苯甲基)-1,2,4-三嗪(700mg，2.75mmol)于THF(25.0mL)中的溶液中小心添加NaSMe水溶液(20％，1.00mL，3.14mmol)。在15℃下搅拌混合物16小时，然后用水(20mL)稀释并且用EtOAc(20mL x 2)萃取。用饱和NaCl水溶液(15mL x3)洗涤合并的有机层，干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(10:1)纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(190mg，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.32(s,3H),2.56(s,3H),4.23(s,2H),7.04-7.14(m,3H),7.17-7.23(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+265.9。
制备40：3-乙基-6-(3-甲基苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
Figure BDA0003919569200001041
在0℃下向3-氯-6-(3-甲基苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(40.0mg，140μmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11.4mg，14.0μmol)于二噁烷(1.50mL)中的混合物中添加含1M二乙基锌的甲苯(200μL，200μmol)。在85℃下于N2下搅拌反应混合物1.5小时，然后用水(2mL)淬灭并且用EtOAc(15mL x 3)萃取。干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型TLC，使用石油醚/EtOAc(3:1)纯化所得残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(30.0mg，78％)。ESI-MS m/z[M+H]+260.0。
制备41：3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
Figure BDA0003919569200001042
在0℃下向3-氯-6-(3-甲基苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(40.0mg，140μmol)和Pd(PPh3)4(16.2mg，14.0μmol)于THF(1.20mL)中的混合物中添加2M三甲基铝于甲苯中的溶液(200μL，400μmol)。在70℃下于N2下搅拌混合物16小时，然后用水(2mL)淬灭，通过添加1N HCl水溶液酸化至pH 3-4并且用EtOAc(15mL 3x)萃取。干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型TLC，使用石油醚/EtOAc(2:1)纯化所得残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(28.0mg，78％)。ESI-MS m/z[M+H]+246.1。
制备42：3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮
Figure BDA0003919569200001051
步骤A：2-氧代-3-苯基丁酸
Figure BDA0003919569200001052
将起始物质(Z)-2-羟基-3-苯基丙烯酸(7.917g，48.2mmol)溶解于经加热的1.0MNaOH溶液(101mL，101mmol)中并且使其冷却至室温。紧接着，添加MeI(3.00mL，48.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物3天，然后用1N HCl酸化直至溶液保持呈白色。用Et2O萃取混合物，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的25-30％ EtOAc的梯度纯化所得残余物，得到标题化合物(3.502g，40.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.34(d,J＝6.83Hz,3H),4.43-4.54(m,1H),7.18-7.23(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.32-7.37(m,2H)。
步骤B：3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮
向容纳乙脒盐酸盐(0.532g，5.63mmol)于EtOH(2.84mL)中的溶液的小瓶中添加含水合肼(0.282g，5.63mmol)的EtOH(2.84mL)。在室温下搅拌混合物10分钟。紧接着，添加含2-氧代-3-苯基丁酸(0.912g，5.12mmol)的EtOH(2.84mL)，并且在室温下搅拌混合物1小时。将小瓶加热至150℃持续5分钟。过滤溶液并且在真空中浓缩。将粗物质溶于DMF和MeOH中，过滤并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001061
30mm ID x 100mm)，使用于水(10mMNH4HCO3)中的10-100％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度进行纯化，得到标题化合物(0.539g，48.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.44(d,J＝6.83Hz,3H),2.21-2.28(m,3H),4.36(d,J＝6.35Hz,1H),7.15-7.21(m,1H),7.22-7.30(m,4H),13.55(br s,1H)。
制备43：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮
Figure BDA0003919569200001062
步骤A：3-(4-氟苯基)-2-氧代丁酸
Figure BDA0003919569200001063
向(Z)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙烯酸(2.469g，13.55mmol)溶解于NaOH水溶液(28.5mL，28.5mmol)中的溶液中添加碘甲烷(0.844mL，13.55mmol)。在室温下搅拌所得溶液6天，然后用1.0N HCl酸化直至溶液保持呈白色。用EtOAc萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩，得到暗红色粘性油状物。通过硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的40％EtOAc纯化粗产物，得到标题化合物(1.5287g，57.5％)。ESI-MS m/z[M+H]+197.1。
步骤B：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮
向容纳乙脒盐酸盐(0.814g，8.61mmol)于EtOH(4.02mL)中的溶液的小瓶中添加水合肼(0.431g，8.61mmol)。在室温下搅拌溶液1小时。紧接着，添加3-(4-氟苯基)-2-氧代丁酸(1.536g，7.83mmol)于EtOH(4.02mL)中的溶液并且搅拌反应混合物1小时。将小瓶密封，并且在微波反应器中将反应混合物加热至150℃持续5分钟。将乙酸乙酯(5mL)缓慢添加至经搅拌溶液中。滤除固体，同时用EtOAc洗涤滤饼。合并滤液与EtOAc洗涤液，在减压下浓缩，溶于DMF和MeOH中，过滤，并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001071
C18，5μm，30mm ID x150mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的30-90％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度进行纯化，得到标题化合物(0.484g，26.5％)。
制备44：3-氯-6-(4-氟苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
Figure BDA0003919569200001072
步骤A：6-(4-氟苯甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure BDA0003919569200001073
在80℃下向3-(4-氟苯基)-2-氧代-丙酸(16g，87.84mmol)和氨基脲盐酸盐(11g，98.63mmol)于水(130mL)中的混合物中添加1N NaOH(400mL)。在80℃下搅拌混合物16小时，然后冷却至0℃并且通过添加12N HCl水溶液酸化至pH 3-4。通过过滤收集沉淀物，得到浅黄色固体，将其溶解于EtOAc(500mL)中并且用盐水(50mL x2)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(14.8g，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.76(s,2H),7.02-7.17(m,2H),7.23-7.31(m,2H),11.96(br s,1H),12.12(s,1H)。
步骤B：3,5-二氯-6-(4-氟苯甲基)-1,2,4-三嗪
Figure BDA0003919569200001081
在110℃下将6-(4-氟苯甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(10g，45.21mmol)于POCl3(210mL)中的混合物搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。用EtOAc(200mL)稀释残余物并且将混合物小心添加至冰水(400mL)中。分离有机层，用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(10:1)纯化产物，得到呈黄色油状的标题化合物(7.3g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.44(s,2H),6.98-7.06(m,2H),7.29(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+257.9。
步骤C：3-氯-6-(4-氟苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
在0℃下向3,5-二氯-6-(4-氟苯甲基)-1,2,4-三嗪(7.3g，28.29mmol)于THF(70mL)中的溶液中小心添加20％ NaSMe水溶液(14.87g，42.44mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后用水(100mL)稀释并且用EtOAc(300mL x 2)萃取。用盐水(100mL x 3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用EtOAc/石油醚(0:100至10:90)的梯度纯化产物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(5.2g，68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.57(s,3H),4.23(s,2H),7.00(t,J＝8.5Hz,2H),7.23-7.32(m,2H)。
制备45：6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
Figure BDA0003919569200001082
在0℃下向3-氯-6-(4-氟苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(4g，14.83mmol)和Pd(PPh3)4(1.71g，1.48mmol)于THF(40mL)中的混合物中添加2M三甲基铝于甲苯中的溶液(18.54mL，37.08mmol)。在N2下将反应混合物加热至70℃持续6小时，然后用水(50mL)淬灭，用4.0N HCl水溶液酸化至pH 3-4并且用EtOAc(300mL x 2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003919569200001091
40g
Figure BDA0003919569200001092
柱)，使用EtOAc/石油醚(0:100至10:90)的梯度纯化产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.1g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.52(s,3H),2.74(s,3H),4.22(s,2H),6.94-7.01(m,2H),7.27-7.31(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+250.2。
制备46：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
Figure BDA0003919569200001093
在-78℃下向6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(2.85g，11.43mmol)于THF(60mL)中的溶液中逐滴添加含1M LiHMDS的THF(13.72mL，13.72mmol)。在-78℃下搅拌溶液30分钟。紧接着，添加碘甲烷(3.24g，22.86mmol，1.42mL)。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，然后通过小心添加饱和NH4Cl(40mL)淬灭并且用EtOAc(500mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003919569200001094
40g
Figure BDA0003919569200001095
柱)，使用EtOAc/石油醚(0:100至10:90)的梯度纯化产物，得到呈红色油状的标题化合物(1.3g，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76(d,J＝7.1Hz,3H),2.49(s,3H),2.73(s,3H),4.33(q,J＝6.9Hz,1H),6.97(t,J＝8.7Hz,2H),7.29(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H)。
制备47：3-环丙基-6-(4-氟苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
Figure BDA0003919569200001101
在80℃下将3-氯-6-(4-氟苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(100mg，344.79μmol)、环丙基硼酸(44.43mg，517.19μmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(28.16mg，34.48μmol)和Cs2CO3(1M，1.03mL)于甲苯(7mL)中的混合物搅拌16小时。用水(2mL)淬灭反应混合物并且用EtOAc(15mL x3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003919569200001102
4g
Figure BDA0003919569200001103
柱)，使用EtOAc/石油醚(0:100至15:85)的梯度纯化产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(30.0mg，30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.06-1.20(m,4H),2.37(br s,1H),2.47(s,3H),4.19(s,2H),6.97(t,J＝8.4Hz,2H),7.29(br s,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+276.0。
制备48：3-乙基-6-(4-氟苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
Figure BDA0003919569200001104
在25℃下向3-氯-6-(4-氟苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(250mg，926.85μmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(75.69mg，92.69μmol)于二噁烷(7mL)中的混合物中添加含1M二乙基锌的甲苯(926.9μL，926.9μmol)。在N2下将混合物加热至60℃持续2小时，然后用水(20mL)淬灭并且用EtOAc(50mL x 3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003919569200001105
12g
Figure BDA0003919569200001106
柱)，使用EtOAc/石油醚(0:100至10:90)的梯度纯化产物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(160.0mg，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.40(t,J＝7.6Hz,3H),2.54(s,3H),3.03(q,J＝7.6Hz,2H),4.22(s,2H),6.96-7.02(m,2H),7.28-7.34(m,2H)。
实施例1：3-苯甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹噁啉-2-胺
Figure BDA0003919569200001111
向10mL微波小瓶中添加含2-苯甲基-3-氯喹噁啉(0.065g，0.255mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.087g，0.766mmol)的NMP(3mL)。在
Figure BDA0003919569200001112
微波反应器中于150℃下加热混合物2小时，然后过滤并且通过制备型HPLC(Waters
Figure BDA0003919569200001113
C18，5μm，30mm ID x 75mm柱)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-35％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化。合并纯部分并冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.063g，74％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.90-2.16(m,4H),3.02(br s,2H),3.45-3.53(m,2H),3.67(br s,2H),3.86-3.92(m,2H),4.27-4.33(m,2H),7.20-7.34(m,5H),7.44(ddd,J＝8.34,6.95,1.39Hz,1H),7.56-7.64(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.85(dd,J＝8.34,1.01Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+333.2。
实施例2：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-苯甲基-8-甲基喹噁啉-2-胺
Figure BDA0003919569200001114
实施例3：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-苯甲基-5-甲基喹噁啉-2-胺
Figure BDA0003919569200001121
步骤A：3-苯甲基-8-甲基喹噁啉-2(1H)-酮和3-苯甲基-5-甲基喹噁啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003919569200001122
将3-甲基苯-1,2-二胺(3g，24.56mmol)和2-氧代-3-苯基丙酸(4.03g，24.56mmol)于乙醇(70mL)中的混合物回流过夜，然后冷却至0℃。过滤固体沉淀物，用冷乙醇洗涤并干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物的混合物(5.1g，83％)，其未经进一步纯化即使用。
步骤B：2-苯甲基-3-氯-5-甲基喹噁啉和3-苯甲基-2-氯-5-甲基喹噁啉
Figure BDA0003919569200001123
向3-苯甲基-8-甲基喹噁啉-2(1H)-酮与3-苯甲基-5-甲基喹噁啉-2(1H)-酮的混合物(1g，4mmol)中添加POCl3(6.13g，40mmol)。在120℃下加热所得溶液3小时，然后冷却至0℃。逐滴添加冷水并且过滤灰色固体沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物的混合物(0.2g，19％)，其未经进一步纯化即使用。
步骤C：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-苯甲基-8-甲基喹噁啉-2-胺和N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-苯甲基-5-甲基喹噁啉-2-胺
向10mL微波小瓶中添加含2-苯甲基-3-氯-5-甲基喹噁啉与3-苯甲基-2-氯-5-甲基喹噁啉的混合物(40mg，0.149mmol)和2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(0.045g，0.447mmol)的DMSO(3mL)。在
Figure BDA0003919569200001131
微波反应器中于100℃下加热混合物4小时，然后过滤并且通过制备型HPLC(Waters
Figure BDA0003919569200001132
C18，5μm，30mm ID x 75mm柱)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-35％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到两种区域异构体。较早洗脱区域异构体指定为N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-苯甲基-8-甲基喹噁啉-2-胺三氟乙酸盐并且获得浅棕色油状物(11mg，22％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.28(dtt,J＝11.87,9.47,9.47,4.93,4.93Hz,1H),2.40-2.54(m,1H),2.65(s,3H),3.54(t,J＝5.68Hz,2H),3.79(t,J＝5.68Hz,2H),3.91-4.08(m,4H),4.27-4.31(m,2H),7.19-7.36(m,6H),7.44-7.49(m,1H),7.67-7.72(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+333.2。较晚洗脱区域异构体指定为N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-苯甲基-5-甲基喹噁啉-2-胺三氟乙酸盐并且获得浅棕色油状物(14mg，28％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.30-2.58(m,2H),2.63(s,3H),3.44-3.51(m,2H),3.72-3.80(m,2H),3.96-4.10(m,2H),4.12-4.24(m,2H),4.27(s,2H),7.17-7.35(m,6H),7.42-7.49(m,1H),7.50-7.56(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+333.2。
实施例4：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯甲基)-8-甲基喹噁啉-2-胺
Figure BDA0003919569200001133
实施例5：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯甲基)-5-甲基喹噁啉-2-胺
Figure BDA0003919569200001141
类似于实施例2和实施例3，在步骤A中使用3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代丙酸替代2-氧代-3-苯基丙酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters
Figure BDA0003919569200001142
C18，5μm，30mmID x 75mm柱)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-35％ ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化产物，得到两种区域异构体。较早洗脱区域异构体指定为N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯甲基)-8-甲基喹噁啉-2-胺三氟乙酸盐并且获得浅棕色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.29(dtt,J＝11.87,9.44,9.44,4.83,4.83Hz,1H),2.48(双五重峰,J＝11.87,9.28,9.28,9.28,9.28Hz,1H),2.65(s,3H),3.54(t,J＝5.68Hz,2H),3.72-3.75(m,3H),3.79(t,J＝5.68Hz,2H),3.92-4.10(m,4H),4.23-4.28(m,2H),6.76-6.85(m,3H),7.20(t,J＝7.96Hz,1H),7.34(dd,J＝8.21,7.20Hz,1H),7.44-7.50(m,1H),7.70(dd,J＝8.34,0.76Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+363.5。较晚洗脱区域异构体指定为N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯甲基)-5-甲基喹噁啉-2-胺三氟乙酸盐并且获得棕色油状物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.29-2.43(m,1H),2.45-2.58(m,1H),2.65(s,3H),3.45-3.51(m,2H),3.73-3.79(m,5H),4.03(q,J＝9.85Hz,2H),4.15-4.23(m,2H),4.25(s,2H),6.79(dd,J＝7.96,2.15Hz,1H),6.83-6.90(m,2H),7.20(t,J＝7.83Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.51-7.56(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+363.5。
实施例6：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-8-甲基-3-(3-甲基苯甲基)喹噁啉-2-胺
Figure BDA0003919569200001151
类似于实施例2和实施例3，在步骤A中使用2-氧代-3-(间甲苯基)丙酸替代2-氧代-3-苯基丙酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC进行纯化，仅得到一种纯异构体，指定为N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-8-甲基-3-(3-甲基苯甲基)喹噁啉-2-胺三氟乙酸盐并且获得棕色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.25-2.33(m,4H),2.42-2.51(m,1H),2.64-2.67(m,3H),3.34(s,2H),3.53(t,J＝5.68Hz,2H),3.79(t,J＝5.68Hz,2H),3.91-4.06(m,4H),4.25(s,2H),6.99-7.08(m,3H),7.14-7.21(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.47(d,J＝6.82Hz,1H),7.68-7.72(m,1H)。
实施例7：8-甲基-3-(3-甲基苯甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-2-胺
Figure BDA0003919569200001152
步骤A：3-(间甲苯基)-N-(邻甲苯基)丙酰胺
Figure BDA0003919569200001153
用T3P(1.712g，5.38mmol)处理3-(间甲苯基)丙酸(0.589g，3.59mmol)、邻甲苯胺(0.461g，4.30mmol)和DIPEA(1.867mL，1.391g，10.76mmol)于DMF中的混合物。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法，使用于庚烷中的0-100％ EtOAc的梯度纯化所得油状物，得到呈油状的标题化合物(0.487g，53.6％)。ESI-MS m/z[M+H]+254.2。
步骤B：2-氯-8-甲基-3-(3-甲基苯甲基)喹啉
Figure BDA0003919569200001161
在0℃下向容纳DMF(0.447mL)的100mL圆底烧瓶中逐滴添加POCl3。紧接着，在室温下将3-(间甲苯基)-N-(邻甲苯基)丙酰胺一次性添加至烧瓶中。在80℃下加热所得粘性油状物过夜。在旋转蒸发器上去除过量POCl3并且通过快速柱色谱法，使用于庚烷中的0-100％EtOAc的梯度纯化产物，得到标题化合物(9mg，2％)。ESI-MS m/z[M+H]+282.3。
步骤C：8-甲基-3-(3-甲基苯甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-2-胺
向含2-氯-8-甲基-3-(3-甲基苯甲基)喹啉(9mg，0.032mmol)的NMP(3mL)中添加2-(吡咯烷-1-基)乙胺(10.94mg，0.096mmol)。在微波反应器中于150℃下加热溶液1小时，然后过滤并且通过制备型HPLC(Waters
Figure BDA0003919569200001162
C18，5μm，30mm ID x 75mm柱)，使用于水(0.05％ TFA)中的25-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到呈透明薄膜状的标题化合物(2mg，18％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.76-1.83(m,4H),2.30(s,3H),2.56-2.63(m,7H),2.79(t,J＝6.69Hz,2H),3.34(s,1H),3.73(t,J＝6.69Hz,2H),3.93(s,2H),7.00-7.08(m,4H),7.17-7.23(m,1H),7.33(dd,J＝14.27,7.45Hz,2H),7.48(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+360.3。
实施例8：(R)-(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003919569200001171
向(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和HATU(15.91mg，0.042mmol)于DMF(419μL)中的溶液中添加DIPEA(14.62μL，0.084mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。紧接着，添加吡咯烷(4.46mg，0.063mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001172
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到呈白色薄膜状的标题化合物的三氟乙酸盐(18mg，82％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.66(d,J＝6.88Hz,3H),1.89-2.01(m,6H),2.11(br dd,J＝6.42,2.57Hz,2H),2.95-3.12(m,2H),3.38-3.47(m,2H),3.61-3.71(m,4H),3.72-3.84(m,2H),3.86-3.92(m,2H),4.34(q,J＝6.88Hz,1H),7.00-7.09(m,2H),7.24-7.32(m,2H),8.54(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+412.1。
实施例9：(R)-N-环丁基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001173
类似于实施例8，使用(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和环丁胺(4.46mg，0.063mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色薄膜(16mg，72.7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.72(d,J＝6.97Hz,3H),1.80-1.89(m,2H),1.94-2.04(m,2H),2.07-2.21(m,4H),2.36-2.46(m,2H),2.95-3.11(m,2H),3.40(td,J＝5.89,1.97Hz,2H),3.58-3.69(m,2H),3.74-3.89(m,2H),4.33(q,J＝6.97Hz,1H),4.53(五重峰,J＝8.30Hz,1H),7.00-7.12(m,2H),7.27-7.37(m,2H),8.62(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+412.1。
实施例10：(6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003919569200001181
类似于实施例8，使用(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和(S)-3-甲氧基吡咯烷(6.35mg，0.063mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色薄膜(5.4mg，23.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.54(dd,J＝6.88,3.30Hz,3H),1.77-1.91(m,3H),1.94-2.10(m,3H),2.80-3.03(m,2H),3.18(s,1H),3.27(s,1H),3.28-3.36(m,2H),3.45-3.60(m,3H),3.62-3.74(m,3H),3.75-3.87(m,2H),3.89-3.99(m,1H),4.24(dq,J＝9.65,6.93Hz,1H),6.85-6.98(m,2H),7.09-7.23(m,2H),8.43(d,J＝3.85Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.1。
实施例11：(6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003919569200001191
类似于实施例8，使用(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷(6.35mg，0.063mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色薄膜(5.8mg，24.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.67(t,J＝6.46Hz,3H),1.88-2.05(m,3H),2.07-2.23(m,3H),2.90-3.17(m,2H),3.38-3.46(m,3H),3.56-3.72(m,3H),3.74-3.91(m,3H),3.93-4.13(m,3H),4.30-4.43(m,1H),7.03(t,J＝8.76Hz,2H),7.23-7.31(m,2H),8.56(d,J＝3.94Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.1。
实施例12：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-((S)-四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001192
类似于实施例8，使用(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和(S)-四氢呋喃-3-胺(4.74mg，0.054mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色固体(5.8mg，25.6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.69(d,J＝6.97Hz,3H),1.91-2.03(m,3H),2.06-2.19(m,2H),2.28-2.45(m,1H),2.87-3.13(m,2H),3.41(td,J＝5.75,3.26Hz,2H),3.53-3.70(m,2H),3.73-3.90(m,4H),3.93-4.07(m,2H),4.33(q,J＝6.85Hz,1H),4.57-4.65(m,1H),7.05(t,J＝8.71Hz,2H),7.30(dd,J＝8.53,5.41Hz,2H),8.63(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+428.1。
实施例13：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001201
类似于实施例8，使用(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和(R)-四氢呋喃-3-胺(4.74mg，0.054mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色薄膜(6.3mg，27.8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.69(d,J＝6.97Hz,3H),1.90-2.02(m,3H),2.11(br d,J＝2.75Hz,2H),2.36(dq,J＝13.11,7.55Hz,1H),2.91-3.13(m,2H),3.41(td,J＝5.89,3.07Hz,2H),3.57-3.72(m,2H),3.73-3.91(m,4H),3.92-4.04(m,2H),4.33(q,J＝6.91Hz,1H),4.62(ddt,J＝7.45,5.69,3.75,3.75Hz,1H),6.99-7.13(m,2H),7.26-7.35(m,2H),8.63(s,1H)。
实施例14：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-N-(顺-3-甲氧基环丁基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001202
类似于实施例8，使用(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和顺-3-甲氧基环丁-1-胺盐酸盐(5.76mg，0.042mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色薄膜(8mg，34.4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.72(d,J＝6.88Hz,3H),1.92-2.04(m,4H),2.10(br d,J＝3.03Hz,2H),2.75-2.86(m,2H),2.91-3.09(m,2H),3.30(s,3H),3.37-3.47(m,2H),3.55-3.71(m,2H),3.74-3.91(m,3H),4.11-4.22(m,1H),4.33(q,J＝6.82Hz,1H),7.00-7.11(m,2H),7.28-7.37(m,2H),8.61(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.1。
实施例15：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-N-(反-3-甲氧基环丁基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003919569200001211
类似于实施例8，使用(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和反-3-甲氧基环丁-1-胺盐酸盐(8.06mg，0.059mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色薄膜(6.8mg，29.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.72(d,J＝6.88Hz,3H),1.88-2.01(m,2H),2.04-2.19(m,2H),2.29-2.41(m,2H),2.42-2.52(m,2H),2.90-3.12(m,2H),3.30(s,2H),3.38-3.48(m,2H),3.51-3.69(m,2H),3.72-3.97(m,2H),4.10(tt,J＝6.76,3.60Hz,1H),4.34(q,J＝6.88Hz,1H),4.53-4.68(m,1H),6.94-7.16(m,2H),7.26-7.41(m,2H),8.61(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.1。
实施例16：(R)-(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)(N-吗啉基)甲酮
Figure BDA0003919569200001221
类似于实施例8，使用(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和吗啉(5.5mg，0.059mmol)制备标题化合物，并且获得浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.71-1.74(m,4H),2.28-2.36(m,2H),2.39-2.51(m,3H),2.63-2.71(m,1H),3.26-3.45(m,2H),3.72-4.05(m,9H),5.55(br s,1H),6.92-7.00(m,2H),7.06-7.15(m,2H),8.52(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+428.3。
实施例17：(R)-N-环丙基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001222
类似于实施例8，使用(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和N-甲基环丙胺(4.1mg，0.059mmol)制备标题化合物，并且获得白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.38-0.74(m,4H),1.58(br d,J＝7.1Hz,3H),1.66-1.77(m,4H),2.23-2.34(m,2H),2.35-2.48(m,3H),2.62-2.73(m,1H),3.14(brs,3H),3.29(td,J＝8.4,4.0Hz,2H),3.33-3.44(m,1H),3.92-4.04(m,1H),5.45(br s,1H),6.94(br t,J＝8.6Hz,2H),7.04-7.17(m,2H),8.41(br d,J＝0.9Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+412.1。
实施例18：(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001231
类似于实施例8，使用(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(15mg，0.042mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(6.0mg，0.059mmol)制备标题化合物，并且获得白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.64(br s,5H),1.68-1.76(m,4H),1.95-2.07(m,2H),2.24-2.33(m,2H),2.36-2.47(m,3H),2.64(ddd,J＝12.2,7.8,4.7Hz,1H),3.22-3.44(m,2H),3.50-3.63(m,2H),3.99(br d,J＝7.3Hz,3H),4.12-4.26(m,1H),5.59(br s,1H),6.90-7.01(m,2H),7.04-7.17(m,2H),7.53(br d,J＝7.9Hz,1H),8.74(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.2。
实施例19：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001232
类似于实施例8，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(30mg，0.065mmol)和氢氧化铵(3.81μL，0.098mmol)制备呈白色固体状的标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.69(d,J＝6.83Hz,3H),1.86-1.99(m,2H),2.08(tq,J＝7.83,4.06Hz,2H),2.87-2.96(m,1H),2.98-3.09(m,1H),3.34-3.45(m,2H),3.53-3.67(m,2H),3.71-3.88(m,2H),4.29(q,J＝6.83Hz,1H),6.94-7.06(m,2H),7.24-7.37(m,2H),8.64(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+358.1。
实施例20：(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001241
实施例21：(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001242
通过手性SFC分离(AD-H柱，25％ MeOH+20mM NH4OH)拆分外消旋体6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(21mg)，得到两种对映体。较早洗脱对映体是(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(8.0mg，40％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.66(d,J＝6.83Hz,3H),1.76(br t,J＝6.22Hz,4H),2.40-2.50(m,4H),2.56(dt,J＝12.33,6.28Hz,1H),2.62-2.74(m,1H),3.54(td,J＝6.47,1.46Hz,2H),4.26(q,J＝6.83Hz,1H),6.94-7.07(m,2H),7.20-7.31(m,2H),8.58(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+358.1。较晚洗脱对映体是(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(3.2mg，16％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.66(d,J＝6.83Hz,3H),1.77(br t,J＝6.10Hz,4H),2.41-2.50(m,4H),2.53-2.60(m,1H),2.67(dt,J＝12.45,6.47Hz,1H),3.54(td,J＝6.47,1.22Hz,2H),4.26(q,J＝6.75Hz,1H),6.90-7.06(m,2H),7.20-7.30(m,2H),8.58(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+358.1。
实施例22：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001251
类似于实施例8，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(30mg，0.065mmol)和甲胺(12.19μL，0.098mmol)制备标题化合物。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001252
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化产物，得到呈白色固体状的标题化合物的三氟乙酸盐(19mg，59.9％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm1.70(d,J＝6.83Hz,3H),1.85-1.98(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.86-2.96(m,1H),2.97-3.10(m,4H),3.34-3.47(m,2H),3.52-3.68(m,2H),3.69-3.87(m,2H),4.28(q,J＝6.83Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),7.24-7.34(m,2H),8.61(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.1。
实施例23：(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001261
实施例24：(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001262
通过手性SFC分离(AD-H柱，17％ MeOH+20mM NH4OH)拆分外消旋体6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(19mg)，得到两种对映体。较早洗脱对映体是(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(5.1mg，26.8％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm1.67(d,J＝6.83Hz,3H),1.74-1.81(m,4H),2.40-2.49(m,4H),2.54(dt,J＝12.14,6.25Hz,1H),2.63-2.74(m,1H),2.97(s,3H),3.49-3.56(m,2H),4.25(q,J＝6.83Hz,1H),6.96-7.06(m,2H),7.24-7.31(m,2H),8.55(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.1。较晚洗脱对映体是(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(3.7mg，19.5％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.66(d,J＝6.83Hz,3H),1.77(br t,J＝6.10Hz,4H),2.42-2.50(m,4H),2.55(dt,J＝12.26,6.19Hz,1H),2.67(dt,J＝12.45,6.47Hz,1H),3.54(td,J＝6.47,1.22Hz,2H),4.26(q,J＝6.75Hz,1H),7.01(t,J＝8.66Hz,2H),7.20-7.30(m,2H),8.58(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.1。
实施例25：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001271
类似于实施例8，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(30mg，0.065mmol)和二甲胺(32.6μL，0.065mmol)制备标题化合物。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001272
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化产物，得到呈白色固体状的标题化合物的三氟乙酸盐(19mg，58.3％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm1.63(d,J＝6.83Hz,3H),1.89-2.00(m,2H),2.03-2.14(m,2H),2.88-2.98(m,1H),3.00-3.06(m,1H),3.12(s,3H),3.23(s,3H),3.36-3.43(m,2H),3.56-3.69(m,2H),3.70-3.86(m,2H),4.30(q,J＝6.83Hz,1H),6.93-7.05(m,2H),7.18-7.31(m,2H),8.34(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.1。
实施例26：(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001273
实施例27：(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001281
外消旋体6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(19mg NH4OH氢氧化物)得到两种对映体。较早洗脱对映体是((S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(3.8mg，20％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.61(d,J＝6.83Hz,3H),1.59-1.63(m,1H),1.77(br t,J＝6.22Hz,4H),2.45-2.53(m,4H),2.56-2.63(m,1H),2.70(dt,J＝12.26,6.44Hz,1H),3.11(s,3H),3.25(s,3H),3.53(td,J＝6.53,2.32Hz,2H),4.27(q,J＝6.83Hz,1H),7.00(t,J＝8.66Hz,2H),7.21-7.29(m,2H),8.30(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.1。较晚洗脱对映体是(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(3.5mg，18％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.61(d,J＝7.08Hz,4H),1.77(br t,J＝6.22Hz,4H),2.43-2.52(m,4H),2.57(dt,J＝12.33,6.28Hz,1H),2.64-2.72(m,1H),3.11(s,4H),3.26(s,3H),3.53(td,J＝6.53,2.07Hz,2H),4.27(q,J＝6.83Hz,1H),6.96-7.05(m,2H),7.18-7.28(m,2H),8.30(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.1。
实施例28：5-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001282
类似于实施例8，使用6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪-2-甲酸(80mg，287.08μmol)和N-甲基甲胺盐酸盐(52.61μL，46.82mg，574.16μmol)制备标题化合物，获得浅黄色油状物(15.1mg，74.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.63(d,J＝7.03Hz,3H),1.80(br s,4H),2.52(br s,4H),2.70(br d,J＝5.77Hz,2H),3.12(d,J＝2.51Hz,6H),3.45-3.56(m,2H),4.29(d,J＝6.78Hz,1H),7.02(t,J＝8.78Hz,2H),7.27(dd,J＝8.53,5.52Hz,2H),7.98(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.2。
实施例29：(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200001291
在0℃下向(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(51mg，0.142mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.031mL，0.427mmol)。使反应混合物升温至室温，然后搅拌8小时。在真空中去除溶剂并且将残余物再溶解于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并且通过硅胶柱色谱法(NH柱)，使用于庚烷中的10-80％ EtOAc的梯度进行纯化，得到呈无色油状的标题化合物(33mg，62.3％)。ESI-MS m/z[M+H]+373.3。
实施例30：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001301
实施例31：6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001302
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸(45mg，0.076mmol)于DMF(379μL)中的溶液中添加HATU(28.8mg，0.076mmol)和DIPEA(39.7μL，0.227mmol)。在室温下搅拌溶液5分钟。紧接着，添加氢氧化铵(8.85μL，0.227mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001303
C18，5μm，30mm IDx 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化。获得呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(非对映体)中的每一者，其具有任意指定的立体化学构型。实施例30(7.7mg，30％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.69(br d,J＝6.60Hz,3H),2.04-2.21(m,1H),2.42-2.65(m,1H),2.77(br s,1H),2.97(br s,3H),3.10-3.28(m,1H),3.38-3.49(m,1H),3.58-3.78(m,1H),3.82-4.02(m,1H),4.33-4.50(m,1H),4.62-4.73(m,1H),7.03(br t,J＝7.70Hz,2H),7.31(dd,J＝8.34,5.50Hz,2H),8.67(s,1H),8.72(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+344.1。实施例31(12mg，38％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.69(br d,J＝6.88Hz,3H),2.07-2.22(m,1H),2.27-2.63(m,1H),2.29-2.45(m,1H),2.49-2.49(m,1H),2.98(s,3H),3.06-3.23(m,1H),3.39(br dd,J＝11.37,9.08Hz,1H),3.62-3.78(m,1H),3.82-4.18(m,1H),4.28-4.52(m,1H),4.62-4.74(m,1H),7.03(br t,J＝8.67Hz,2H),7.31(dd,J＝8.53,5.41Hz,2H),8.66(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+344.1。
实施例32：6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001311
实施例33：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001312
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸(45mg，0.076mmol)于DMF(379μL)中的溶液中添加HATU(28.8mg，0.076mmol)和DIPEA(39.7μL，0.227mmol)。在室温下搅拌溶液5分钟。紧接着，添加二甲胺(76μL，0.152mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001313
C18，5μm，30mm ID x150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化。获得呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(非对映体)中的每一者，其具有任意指定的立体化学构型。实施例32(5.0mg，10％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.64(br d,J＝6.88Hz,3H),2.09-2.27(m,1H),2.34-2.62(m,1H),2.98(s,3H),3.13(s,4H),3.22(s,3H),3.39(br dd,J＝11.60,8.57Hz,1H),3.68(br d,J＝11.28Hz,1H),3.86-4.18(m,1H),4.30-4.48(m,1H),4.61-4.70(m,1H),7.02(br t,J＝8.57Hz,2H),7.24-7.33(m,2H),8.31-8.40(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.1。实施例33(5.7mg，12％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.64(br d,J＝6.60Hz,3H),2.09-2.38(m,1H),2.43-2.61(m,1H),2.97(s,3H),3.14(s,4H),3.22(br s,3H),3.40-3.50(m,1H),3.63-3.79(m,1H),3.81-4.03(m,1H),4.34-4.51(m,1H),4.59-4.70(m,1H),6.96-7.11(m,2H),7.23-7.32(m,2H),8.37(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.1。
实施例34：6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001321
实施例35：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001322
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸(45mg，0.076mmol)于DMF(0.38mL)中的溶液中添加HATU(28.8mg，0.076mmol)和DIPEA(39.7μL，0.227mmol)。在室温下搅拌溶液5分钟。紧接着，添加甲胺(7.06mg，0.227mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001331
C18，5μm，30mm ID x150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化。获得呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(非对映体)中的每一者，其具有任意指定的立体化学构型。实施例34(4mg，9％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.71(br d,J＝6.79Hz,3H),2.06-2.23(m,1H),2.43-2.64(m,1H),3.07-3.21(m,1H),3.62-3.79(m,1H),3.83-4.16(m,1H),4.29-4.50(m,1H),4.59-4.73(m,1H),7.02(br t,J＝8.62Hz,2H),7.31(dd,J＝8.53,5.50Hz,2H),8.54-8.69(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+358.1。实施例35(4mg，9％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.71(br d,J＝6.60Hz,3H),2.07-2.20(m,1H),2.41-2.58(m,1H),2.92-3.04(m,6H),3.11-3.25(m,1H),3.38-3.49(m,1H),3.59-3.78(m,1H),3.80-4.01(m,1H),4.28-4.49(m,1H),4.58-4.70(m,1H),6.94-7.10(m,2H),7.31(dd,J＝8.39,5.55Hz,2H),8.57-8.70(m,1H)。ESI-MS m/z[M+H]+358.1。
实施例36：5-((反-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001332
步骤A：5-((反-1-(叔丁氧羰基)-3-乙基哌啶-4-基)氨基)-6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200001341
向5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(127mg，0.613mmol)于二噁烷(6.1mL)中的溶液中添加DIPEA(321μL，1.839mmol)和反-4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.613mmol)。在室温下搅拌溶液过夜，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/EtOAc(4:1至1:1)的梯度纯化所得残余物，得到标题化合物(0.120g，49.1％)。ESI-MS m/z[M+H]+399.3。
步骤B：5-((反-1-(叔丁氧羰基)-3-乙基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200001342
将5-((反-1-(叔丁氧羰基)-3-乙基哌啶-4-基)氨基)-6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(120mg，0.301mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(128mg，0.542mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.01mg，0.030mmol)和Na2CO3(334μL，0.602mmol)于二噁烷(3.0mL)中的混合物用氮气脱气，然后在密封管中于110℃下加热16小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001343
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化残余物，得到标题化合物的三氟乙酸盐(77mg，43.6％)。ESI-MS m/z[M+H]+473.3。
步骤C：5-((反-3-乙基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200001351
向75mL圆底烧瓶中添加5-((反-1-(叔丁氧羰基)-3-乙基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐(77mg，0.131mmol)、氯化氢(0.131mL，0.525mmol)和二噁烷(3mL)。在50℃下搅拌所得无色溶液1小时，然后在减压下浓缩，得到呈固体状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+373.4。
步骤D：5-((反-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003919569200001352
向50mL圆底烧瓶中添加5-((反-3-乙基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.049g，0.131mmol)、甲醛(0.020mL，0.259mmol)和甲醇(3mL)，得到无色溶液。紧接着，添加氰基三氢硼酸钠(8.23mg，0.131mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水处理并且用EtOAc萃取。经无水MgSO4干燥有机层并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+387.4。
步骤E：5-((反-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200001361
向125mL梨形烧瓶中添加5-((反-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.051g，0.131mmol)、氢氧化锂(0.262mL，0.524mmol)和二噁烷(3mL)。在室温下搅拌所得无色溶液过夜，然后浓缩至干燥，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+373.4。
步骤F：5-((反-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
向8mL小瓶中添加5-((反-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-甲酸(16.02mg，0.043mmol)、甲胺(0.043mL，0.086mmol)、HATU(16.35mg，0.043mmol)、DIPEA(0.022mL，0.129mmol)和DMF(2mL)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001362
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的40-90％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度进行纯化，得到标题化合物(7.6mg，45.8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.66-0.78(m,3H),0.80-0.93(m,1H),1.10-1.24(m,1H),1.43-1.59(m,2H),1.76(s,2H),1.87-1.97(m,1H),2.05-2.14(m,1H),2.28(s,3H),2.77-2.88(m,1H),2.92(s,3H),3.67-3.84(m,1H),4.11-4.17(m,2H),6.97-7.14(m,2H),7.21-7.33(m,2H),8.46-8.65(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.4。
实施例37：5-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001371
步骤A：6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001372
在30℃下将6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪-2-甲酸(100mg，358.85μmol)、NH4Cl(38.39mg，717.71μmol，25.09μL)、HATU(204.67mg，538.28μmol)和DIPEA(185.51mg，1.44mmol，250.02μL)于DMF(2mL)中的混合物搅拌16小时。然后用水(10mL x 2)稀释混合物并且用EtOAc(15mL x 2)萃取。分离有机层，用饱和NaCl水溶液(20mL x 2)洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型TLC(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(1:1)纯化产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.68(s,2H),5.99(s,1H),6.99-7.08(m,2H),7.17-7.23(m,2H),7.40-7.52(m,1H),9.35(s,1H)。
步骤B：6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001373
向6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪-2-甲酰胺(130mg，468.16μmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加雷尼镍(Raney-Ni)(46.45mg)。将悬浮液在真空下脱气，用H2(3x)吹扫并且在50℃下于H2(15psi)下搅拌16小时。然后用EtOH(5mL)稀释混合物并且经
Figure BDA0003919569200001381
衬垫过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg)。ESI-MS m/z[M+H]+280.1。
步骤C：5-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
向6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg，357.53μmol)于DMSO(1.5mL)中的溶液中添加2-吡咯烷-1-基乙胺(262.51mg，2.30mmol)和DIPEA(262.54mg，2.03mmol，353.8μL)。在80℃下搅拌混合物16小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001382
C18，10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ HCl)中的15-45％ACN的梯度进行纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐(28.6mg，19.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.66(d,J＝6.8Hz,3H),2.03(br d,J＝5.6Hz,4H),2.83-3.04(m,2H),3.38(brd,J＝4.6Hz,2H),3.53-3.68(m,2H),3.85(br t,J＝5.1Hz,2H),4.51(br d,J＝6.6Hz,1H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),7.31(dd,J＝8.3,5.3Hz,2H),8.45(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+358.2。
实施例38：5-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001383
类似于实施例37，以6-氯-5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)吡嗪-2-甲酸(100mg，358.85μmol)和MeNH2 HCl(48.46mg，717.71μmol)起始来制备标题化合物的盐酸盐，并且获得浅黄色固体(25.2mg，51.8％，最后一个步骤)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.64(d,J＝6.85Hz,3H),1.92-2.08(m,4H),2.95(s,5H),3.35(q,J＝5.54Hz,2H),3.59(br dd,J＝9.54,4.16Hz,2H),3.85(dt,J＝10.52,5.26Hz,2H),4.43(d,J＝6.85Hz,1H),7.00(t,J＝8.68Hz,2H),7.28(dd,J＝8.56,5.38Hz,2H),8.44(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.3。
实施例39：N,N,3-三甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001391
向3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(33mg，0.065mmol)和HATU(24.78mg，0.065mmol)于DMF(0.65mL)中的溶液中添加DIPEA(39.8μL，0.228mmol)。在室温下搅拌溶液5分钟。紧接着，添加二甲胺(65.2μL，0.130mmol)并且在室温下搅拌所得溶液3小时。然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001392
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(16mg，49.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.90-1.99(m,2H),2.05-2.14(m,2H),2.27(s,3H),2.35(s,3H),2.91(s,3H),2.98-3.06(m,2H),3.11(s,3H),3.41(t,J＝5.86Hz,2H),3.61-3.68(m,2H),3.78(t,J＝5.86Hz,2H),4.02(s,2H),6.98-7.06(m,3H),7.12-7.18(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.1。
实施例40：N,3-二甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001401
类似于实施例39，使用3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(33mg，0.093mmol)和甲胺(17.5mg，0.186mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(14mg，31％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.94(dd,J＝7.08,5.13Hz,2H),2.03-2.13(m,2H),2.29(s,3H),2.73(s,3H),2.87(s,3H),2.95-3.03(m,2H),3.41(t,J＝5.61Hz,2H),3.59-3.68(m,2H),3.81(t,J＝5.61Hz,2H),4.06(s,2H),6.97-7.09(m,3H),7.13-7.20(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+368.1。
实施例41：3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001402
类似于实施例39，使用3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(33mg，0.093mmol)和氢氧化铵(5.08μL，0.130mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色固体(19mg，62％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.95(dd,J＝7.57,5.13Hz,2H),2.05-2.19(m,2H),2.29(s,3H),2.72(s,3H),2.97-3.08(m,2H),3.43(t,J＝5.61Hz,2H),3.65(d,J＝4.88Hz,2H),3.83(t,J＝5.61Hz,2H),4.04(s,2H),6.97-7.08(m,3H),7.10-7.24(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+354.1。
实施例42：6-(4-氟苯甲基)-N,N,3-三甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001411
向6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(33mg，0.074mmol，基于80％纯度)和HATU(28.0mg，0.074mmol)于DMF(0.74mL)中的溶液中添加DIPEA(32.2μL，0.184mmol)。在室温下搅拌溶液5分钟。紧接着，添加二甲胺(73.7μL，0.147mmol)。搅拌所得溶液3小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001412
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到呈无色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(17mg，46.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.89-2.02(m,2H),2.14(t,J＝7.32Hz,2H),2.35(s,3H),2.88(s,3H),3.00-3.15(m,5H),3.43(t,J＝5.86Hz,2H),3.61-3.74(m,2H),3.80(t,J＝5.86Hz,2H),4.03(s,2H),6.95-7.09(m,2H),7.18-7.28(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.3。
实施例43：6-(4-氟苯甲基)-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001413
类似于实施例42，使用6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(33mg，0.074mmol，基于80％纯度)和甲胺(13.9μL，0.147mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色薄膜(21mg，58.7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.87-2.05(m,2H),2.08-2.21(m,2H),2.73(s,3H),2.87(s,3H),3.01-3.13(m,2H),3.42(t,J＝5.86Hz,2H),3.70(d,J＝5.37Hz,2H),3.82(t,J＝5.61Hz,2H),4.07(s,2H),6.96-7.14(m,2H),7.21-7.35(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.2。
实施例44：6-(4-氟苯甲基)-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001421
类似于实施例42，使用6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(30mg，0.074mmol，基于80％纯度)和氢氧化铵(5.2μL，0.134mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色薄膜(11mg，32％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.91-2.03(m,2H),2.07-2.20(m,2H),2.72(s,3H),3.03-3.17(m,3H),3.44(t,J＝5.61Hz,2H),3.72(d,J＝5.37Hz,2H),3.84(t,J＝5.86Hz,2H),4.05(s,2H),6.98-7.08(m,2H),7.15-7.34(m,2H)。
实施例45：5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001431
类似于实施例42，使用5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(20mg，0.032mmol)和氢氧化铵(2.5μL，0.064mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得淡绿色固体(10mg，63.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.81(d,J＝6.59Hz,3H),1.71-1.83(m,1H),2.02-2.15(m,1H),2.19-2.26(m,1H),2.68(s,3H),2.84-2.94(m,4H),3.16(td,J＝13.12,2.81Hz,1H),3.46-3.58(m,2H),4.04-4.17(m,3H),7.02(t,J＝8.66Hz,2H),7.24(dd,J＝8.30,5.61Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+373.1。
实施例46：5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-N,3-二甲基吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001432
类似于实施例42，使用5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(20mg，0.032mmol)和甲胺(8.0μL，0.064mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色固体(8mg，49.7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.78(d,J＝6.59Hz,3H),1.67-1.81(m,1H),2.00-2.13(m,1H),2.17-2.26(m,1H),2.68(s,3H),2.87(d,J＝2.93Hz,7H),3.15(td,J＝13.06,2.93Hz,1H),3.43-3.57(m,2H),4.04-4.16(m,3H),7.01(t,J＝8.66Hz,2H),7.23(dd,J＝8.30,5.61Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.2。
实施例47：5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-N,N,3-三甲基吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001441
类似于实施例42，使用5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(20mg，0.032mmol)和二甲胺(32.0μL，0.064mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色固体(6mg，36.3％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.79(d,J＝6.59Hz,3H),1.67-1.78(m,1H),1.99-2.10(m,1H),2.23(br dd,J＝14.28,2.81Hz,1H),2.31(s,3H),2.89(d,J＝18.31Hz,7H),3.07-3.19(m,4H),3.45-3.56(m,2H),3.99-4.12(m,3H),7.00(t,J＝8.42Hz,2H),7.21(dd,J＝8.18,5.74Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+400.2。
实施例48：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N,3-三甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001442
类似于实施例42，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.056mmol)和二甲胺(41.8μL，0.084mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色固体(24mg，84％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.60(d,J＝6.83Hz,3H),1.89-2.01(m,2H),2.06-2.17(m,2H),2.36(s,3H),2.94-3.00(m,4H),3.01-3.09(m,1H),3.14(s,3H),3.36-3.41(m,2H),3.58-3.70(m,2H),3.71-3.81(m,2H),4.25(q,J＝6.83Hz,1H),6.96-7.03(m,2H),7.23-7.30(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+400.1。
实施例49：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001451
类似于实施例42，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.056mmol)和甲胺(9.3μL，0.084mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色薄膜(18mg，64.7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.67(d,J＝6.83Hz,3H),1.90-2.01(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.73(s,3H),2.90-2.97(m,4H),3.00-3.11(m,1H),3.34-3.43(m,2H),3.56-3.69(m,2H),3.71-3.85(m,2H),4.24(q,J＝6.83Hz,1H),6.93-7.05(m,2H),7.21-7.34(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.1。
实施例50：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001452
类似于实施例42，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.056mmol)和氢氧化铵(4.3μL，0.111mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色固体(16mg，59.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.66(d,J＝6.83Hz,3H),1.90-2.02(m,2H),2.04-2.16(m,2H),2.73(s,3H),2.92-2.99(m,1H),3.01-3.10(m,1H),3.38(td,J＝5.80,3.05Hz,2H),3.58-3.70(m,2H),3.71-3.86(m,2H),4.25(q,J＝6.83Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),7.22-7.31(m,2H；ESI-MS m/z[M+H]+372.10。
实施例51：N-(2-氟乙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001461
类似于实施例42，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(12.5mg，0.028mmol)和2-氟乙-1-胺盐酸盐(5.6mg，0.056mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(5mg，33.8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.66(d,J＝6.83Hz,3H),1.90-1.99(m,2H),2.02-2.13(m,2H),2.73(s,3H),2.90-2.98(m,1H),3.00-3.09(m,1H),3.36-3.43(m,2H),3.57-3.63(m,1H),3.63-3.69(m,2H),3.70-3.73(m,1H),3.76-3.85(m,2H),4.26(q,J＝6.83Hz,1H),4.51(t,J＝5.13Hz,1H),4.60(t,J＝5.00Hz,1H),7.01(t,J＝8.79Hz,2H),7.21-7.34(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.0。
实施例52：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001471
类似于实施例42，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(12.5mg，0.028mmol)和2-甲氧基乙-1-胺(3.1mg，0.041mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(5mg，33.6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.65(d,J＝7.08Hz,3H),1.89-2.00(m,2H),2.06-2.14(m,2H),2.73(s,3H),2.90-3.00(m,1H),3.02-3.08(m,1H),3.34-3.44(m,5H),3.56(s,4H),3.61(ddd,J＝11.04,7.38,4.03Hz,1H),3.67(ddd,J＝11.47,7.57,3.91Hz,1H),3.73 -3.86(m,2H),4.27(q,J＝6.83Hz,1H),6.98-7.04(m,2H),7.22-7.31(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+430.2。
实施例53：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001472
类似于实施例42，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(12.5mg，0.028mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(4.2mg，0.042mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(7mg，44.1％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.52-1.63(m,2H),1.64(d,J＝7.08Hz,3H),1.87-2.02(m,4H),2.05-2.16(m,2H),2.72(s,3H),2.93-3.01(m,1H),3.02-3.10(m,1H),3.40(td,J＝5.80,2.56Hz,2H),3.51-3.59(m,2H),3.60-3.65(m,1H),3.66-3.72(m,1H),3.74 -3.87(m,2H),3.92-3.98(m,2H),4.03(tt,J＝10.49,4.39Hz,1H),4.28(q,J＝6.83Hz,1H),7.00-7.07(m,2H),7.21-7.30(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+456.15。
实施例54：N-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001481
类似于实施例42，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(12.5mg，0.028mmol)和氮杂环丁烷(2.9mg，0.050mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(5.8mg，29.7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.67(d,J＝6.83Hz,3H),1.87(五重峰,J＝7.08Hz,2H),1.91-2.00(m,2H),2.03-2.13(m,2H),2.37-2.49(m,1H),2.56-2.69(m,1H),2.74(s,3H),2.88-2.96(m,1H),2.99-3.08(m,1H),3.20-3.26(m,2H),3.33-3.43(m,2H),3.46(t,J＝6.71Hz,2H),3.54-3.61(m,1H),3.66(ddd,J＝10.98,7.32,4.15Hz,1H),3.79(td,J＝5.74,3.42Hz,2H),4.08(q,J＝9.84Hz,2H),4.23-4.31(m,3H),6.97-7.04(m,2H),7.24-7.31(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+469.2。
实施例55：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003919569200001491
通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001492
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化少量的粗6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(制备11)，得到用于体外药理测试的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.67(d,J＝6.83Hz,3H),1.87-1.99(m,2H),2.04-2.15(m,2H),2.71(s,3H),2.90-2.98(m,1H),3.00-3.09(m,1H),3.35-3.46(m,2H),3.56-3.70(m,2H),3.74-3.87(m,2H),4.25(q,J＝6.83Hz,1H),6.97-7.06(m,2H),7.25-7.33(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+373.1。
实施例56：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(顺-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001493
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(40mg，0.070mmol)、(1s,3s)-3-甲氧基环丁-1-胺盐酸盐(11.53mg，0.084mmol)和DIPEA(73.0μL，0.419mmol)于NMP(0.5mL)中的溶液中添加T3P(59.6μL，0.105mmol)。在35℃下搅拌反应混合物18小时，然后添加MeOH(0.5mL)以淬灭反应物。通过制备型HPLC(Shimadzu，Phenomenex
Figure BDA0003919569200001494
柱)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-60％ ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化反应混合物，得到呈浅橙色半固体状的标题化合物的三氟乙酸盐(30.7mg，97％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.65(d,J＝6.83Hz,3H),1.82-2.00(m,4H),2.07(br s,2H),2.70(s,3H),2.72-2.83(m,2H),2.86-2.96(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.27(d,J＝0.98Hz,3H),3.34-3.46(m,2H),3.54-3.63(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.81(q,J＝5.94Hz,2H),4.06(t,J＝8.05Hz,1H),4.29(q,J＝7.00Hz,1H),7.03(t,J＝8.28Hz,2H),7.28(dd,J＝8.42,5.49Hz,2H)。ESI-MS m/z[M+H]+456.25。
实施例57：N-环戊基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001501
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol)、环戊胺(6.9mg，0.081mmol)和DIPEA(70.0μL，0.403mmol)于NMP(0.5mL)中的溶液中添加T3P(30.6μL，0.101mmol)。在35℃下搅拌反应混合物18小时，然后添加MeOH(0.5mL)以淬灭反应物。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001502
C18，5μm，30mm IDx 150mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的10-100％ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度纯化反应混合物，得到标题化合物(16mg，55％)。ESI-MS m/z[M+H]+440.3。
实施例58：(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)(哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA0003919569200001511
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和哌啶(7mg，0.081mmol)制备标题化合物(17mg，57％)。ESI-MS m/z[M+H]+440.3。
实施例59：N,N-二乙基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001512
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和二乙胺(6mg，0.81mmol)制备标题化合物(13mg，45％)。ESI-MS m/z[M+H]+428.3。
实施例60：(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)甲酮
Figure BDA0003919569200001513
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和3,3-二氟吡咯烷(9mg，0.081mmol)制备标题化合物(18mg，57％)。ESI-MS m/z[M+H]+462.2。
实施例61：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001521
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和(R)-四氢呋喃-3-胺(7mg，0.081mmol)制备标题化合物(13mg，42％)。ESI-MS m/z[M+H]+442.2。
实施例62：N-环丙基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001522
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和环丙胺(5mg，0.081mmol)制备标题化合物(20mg，71％)。ESI-MS m/z[M+H]+412.2。
实施例63：N-乙基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001531
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和N-甲基乙胺(5mg，0.081mmol)制备标题化合物(14mg，49％)。ESI-MS m/z[M+H]+414.2。
实施例64：N-(顺-3-氟环丁基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001532
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和顺-3-氟环丁-1-胺(10mg，0.081mmol)制备标题化合物(20mg，68％)。ESI-MS m/z[M+H]+444.2。
实施例65：N-环丙基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001541
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和N-甲基环丙胺(9mg，0.081mmol)制备标题化合物(13mg，45％)。ESI-MS m/z[M+H]+426.2。
实施例66：(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003919569200001542
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和(S)-3-氟吡咯烷(7mg，0.081mmol)制备标题化合物(19mg，64％)。ESI-MS m/z[M+H]+444.2。
实施例67：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-异丙基-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001551
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和N-甲基丙-2-胺(6mg，0.081mmol)制备标题化合物(18mg，61％)。ESI-MS m/z[M+H]+428.3。
实施例68：(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003919569200001552
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和(S)-3-甲氧基吡咯烷(11mg，0.081mmol)制备标题化合物(15mg，48％)。ESI-MS m/z[M+H]+456.3。
实施例69：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-((S)-四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001561
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和(S)-四氢呋喃-3-胺(7mg，0.081mmol)制备标题化合物(17mg，58％)。ESI-MS m/z[M+H]+442.2。
实施例70：(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)(N-吗啉基)甲酮
Figure BDA0003919569200001562
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和吗啉(7mg，0.081mmol)制备标题化合物(9.8mg，33％)。ESI-MS m/z[M+H]+442.2。
实施例71：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(反-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001563
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和反-3-甲氧基环丁-1-胺(11mg，0.081mmol)制备标题化合物(16mg，53％)。ESI-MS m/z[M+H]+456.3。
实施例72：(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003919569200001571
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和(R)-3-甲氧基吡咯烷(11mg，0.081mmol)制备标题化合物(14mg，45％)。ESI-MS m/z[M+H]+456.2。
实施例73：N-(3,3-二氟环丁基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001572
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和3,3-二氟环丁-1-胺(9mg，0.081mmol)制备标题化合物(15mg，48％)。ESI-MS m/z[M+H]+462.2。
实施例74：(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003919569200001581
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和(R)-3-氟吡咯烷(7mg，0.081mmol)制备标题化合物(15mg，49％)。ESI-MS m/z[M+H]+444.2。
实施例75：(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003919569200001582
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和吡咯烷(6mg，0.081mmol)制备标题化合物(7.3mg，25％)。ESI-MS m/z[M+H]+426.2。
实施例76：N-(反-3-氟环丁基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001591
类似于实施例57，使用6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.067mmol，1当量)和反-3-氟环丁-1-胺(10mg，0.081mmol)制备标题化合物(15mg，50％)。ESI-MS m/z[M+H]+444.2。
实施例77：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200001592
向6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(33mg，0.047mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加HATU(17.77mg，0.047mmol)和DIPEA(24.49μL，0.140mmol)。在室温下搅拌混合物5分钟，然后添加氢氧化铵(14.56μL，0.374mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001593
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到呈白色薄膜状的标题化合物的三氟乙酸盐(11.7mg，48.6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.70(d,J＝6.90Hz,3H),2.01-2.20(m,4H),3.06-3.18(m,2H),3.35-3.44(m,2H),3.51(s,3H),3.67-3.80(m,4H),4.33(q,J＝6.82Hz,1H),5.02-5.13(m,2H),6.99-7.08(m,2H),7.27-7.37(m,2H)。
实施例78：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001601
步骤A：三氟甲磺酸3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基吡嗪-2-基酯
Figure BDA0003919569200001602
在0℃下用DIPEA(187μL，1.07mmol)和三氟甲磺酸酐(121μL，0.715mmol)处理3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基吡嗪-2-醇(83.0mg，0.357mmol)于DCM(3.57mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(130mg)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MSm/z[M+H]+365.1。
步骤B：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基吡嗪-2-胺
向配备有搅拌棒并装有三氟甲磺酸3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基吡嗪-2-基酯(130mg，0.357mmol)和2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(71.5mg，0.714mmol)于甲苯(1.78mL)中的溶液的5mL微波小瓶中添加碳酸铯(233mg，0.714mmol)、BINAP(22.2mg，0.0357mmol)和Pd2(dba)3(32.7mg，0.0357mmol)。将小瓶密封，并且在加热组中于100℃下搅拌反应混合物过夜，然后倾倒至水中并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇中并且经亲水性PTFE 0.45μm
Figure BDA0003919569200001611
过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001612
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化滤液。在减压下浓缩含有产物的部分，然后溶于甲醇中并且经碱性Agilent PL-HCO3 MP SPE滤筒(200mg)过滤以去除TFA。蒸发滤液，得到呈无色薄膜状的标题化合物(0.7mg，0.6％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.08(五重峰,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,6H),2.58(t,J＝6.6Hz,2H),3.21(t,J＝7.1Hz,4H),3.33-3.36(m,2H),4.00(s,2H),6.94-7.04(m,2H),7.14-7.25(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+315.25。
实施例79：3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001613
在110℃下将3-氯-5,6-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(30mg，0.118mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(50.0mg，0.212mmol)、PdCl2(dppf)(8.62mg，0.012mmol)和Na2CO3(2N，118μL，0.236mmol)于二噁烷(0.6mL)中的混合物加热16小时。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001614
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化反应混合物，继而通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001615
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的10-70％ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度进行二次纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(14mg，36.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.25(d,J＝9.28Hz,2H),1.83-1.90(m,2H),2.11(t,J＝10.01Hz,2H),2.21(s,3H),2.36(s,3H),2.39(s,3H),2.42-2.57(m,2H),3.77(d,J＝7.32Hz,1H),3.82-3.91(m,1H),3.98(s,2H),6.94-7.01(m,2H),7.11-7.18(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+329.25。
实施例80：3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001621
类似于实施例79，使用3-氯-5,6-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺(25mg，0.098mmol，1.0当量)和2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(41.7mg，0.176mmol)制备标题化合物，得到呈棕色油状的标题化合物(13mg，40.3％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.77(dt,J＝7.08,3.30Hz,4H),2.35(s,6H),2.53(br s,4H),2.64(t,J＝6.59Hz,2H),3.49(t,J＝6.59Hz,2H),3.99(s,2H),6.91-7.01(m,2H),7.13-7.22(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+329.20。
实施例81：(R)-3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001622
类似于实施例79，使用(R)-3-氯-5,6-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(20mg，0.083mmol，1.0当量)和2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(35.3mg，0.150mmol)制备标题化合物，得到呈棕色油状的标题化合物(12mg，45.9％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.57(dddd,J＝13.18,8.30,6.83,4.88Hz,1H),2.24-2.31(m,1H),2.34(s,3H),2.35(d,J＝2.44Hz,6H),2.38(dd,J＝10.25,4.39Hz,1H),2.48(dt,J＝9.28,7.32Hz,1H),2.68(td,J＝8.79,5.86Hz,1H),2.83(dd,J＝10.25,6.83Hz,1H),4.01(s,2H),4.51(ddt,J＝9.03,6.83,4.76,4.76Hz,1H),6.94-7.02(m,2H),7.14-7.23(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+315.20。
实施例82：5,6-二甲基-3-(3-甲基苯甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001631
类似于实施例79，使用3-氯-5,6-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(20mg，0.079mmol，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧杂硼烷(36.4mg，0.157mmol)制备标题化合物，得到呈棕色油状的标题化合物(3.1mg，12.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.40(d,J＝8.79Hz,2H),1.84(d,J＝9.76Hz,2H),2.19(br s,2H),2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.35(s,3H),2.37(s,3H),2.42-2.76(m,2H),3.88(br s,1H),4.00(s,2H),6.96(d,J＝7.32Hz,1H),7.00-7.07(m,2H),7.13-7.20(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+325.20。
实施例83：5,6-二甲基-3-(3-甲基苯甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001632
类似于实施例79，使用3-氯-5,6-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺(30mg，0.118mmol，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧杂硼烷(49.2mg，0.212mmol)制备标题化合物，得到呈棕色油状的标题化合物(14mg，36.6％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.72-1.79(m,4H),2.27(s,3H),2.36(d,J＝4.39Hz,6H),2.50(brs,4H),2.61(t,J＝6.35Hz,2H),3.48(t,J＝6.35Hz,2H),3.98(s,2H),6.92-7.03(m,3H),7.10-7.17(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+325.25。
实施例84：(R)-5,6-二甲基-3-(3-甲基苯甲基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001641
类似于实施例79，使用(R)-3-氯-5,6-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(20mg，0.083mmol，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧杂硼烷(34.7mg，0.150mmol)制备标题化合物，得到呈棕色油状的标题化合物(8mg，31.0％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.46-1.55(m,1H),2.20-2.25(m,1H),2.27(s,3H),2.30(d,J＝4.39Hz,1H),2.32(s,3H),2.36(d,J＝7.32Hz,6H),2.44-2.53(m,1H),2.61(td,J＝8.79,5.86Hz,1H),2.85(dd,J＝10.25,6.83Hz,1H),3.99(s,2H),4.48(ddt,J＝8.79,6.96,4.58,4.58Hz,1H),6.96(d,J＝7.32Hz,1H),7.00-7.04(m,2H),7.11-7.17(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+311.20。
实施例85：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001651
实施例86：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001652
步骤A：3-氯-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-氯-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001653
向2,3-二氯-5-甲基吡嗪(100mg，0.61mmol)于二噁烷(2.5mL)中的溶液中添加DIPEA(214μL，1.23mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(77mg，0.68mmol)。在100℃下加热所得溶液过夜，然后通过硅胶色谱法(NH柱)进行纯化，得到标题化合物的混合物(39mg，27％)。ESI-MS m/z[M+H]+241.1。
步骤B：3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001661
将含3-氯-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺与3-氯-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺的混合物(35.0mg，0.145mmol)、2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(72.1mg，0.291mmol)、Pd(dppf)Cl2(10.64mg，0.015mmol)和Na2CO3(145μL，0.291mmol)的二噁烷(1.5mL)用N2脱气，然后在密封管中于110℃下加热16小时。反应之后，通过硅胶柱色谱法(NH柱)，使用于庚烷中的5-50％ EtOAc的梯度纯化混合物，得到标题化合物的粗混合物(70mg)。ESI-MS m/z[M+H]+327.1。
步骤C：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
在室温下于H2气氛(气球)下将含3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺与3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺的混合物(70mg，粗)和钯/碳(11.41mg，0.107mmol)的EtOAc(1.1mL)搅拌5小时。然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001662
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化反应混合物，得到两种区域异构体。主要区域异构体指定为3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺三氟乙酸盐并且获得无色油状物(19mg，40.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.62(d,J＝6.88Hz,3H),1.88-2.03(m,2H),2.06-2.19(m,2H),2.38(s,3H),2.94-3.14(m,2H),3.36-3.43(m,2H),3.60-3.84(m,4H),4.24(q,J＝6.91Hz,1H),6.95-7.10(m,2H),7.19-7.29(m,2H),7.78(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+329.20。次要区域异构体指定为3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺三氟乙酸盐并且获得无色油状物(1.2mg，2.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.63(d,J＝6.97Hz,3H),1.93-2.17(m,4H),2.42(s,3H),2.92-3.10(m,2H),3.35-3.41(m,2H),3.55-3.77(m,4H),4.25(q,J＝6.91Hz,1H),7.01(t,J＝8.71Hz,2H),7.22-7.31(m,2H),7.82(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+329.2。
实施例87：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-异丙基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001671
向10mL微波小瓶中装入含3-氯-5-异丙基-2-(3-甲基苯甲基)吡嗪(28mg，0.107mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(0.022g，0.215mmol)、DIPEA(0.014g，0.107mmol)和KF(6.2mg，0.107mmol)的DMSO(3mL)。在
Figure BDA0003919569200001672
微波反应器中于100℃下加热反应混合物5小时，然后过滤并且通过制备型HPLC(Waters
Figure BDA0003919569200001673
C18，5μm，30mm ID x 75mm柱)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-35％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化。合并含有产物的部分，得到呈浅灰色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(1.2mg，3％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.30(d,J＝6.82Hz,6H),2.29(s,3H),2.30-2.39(m,1H),2.46-2.57(m,1H),2.91-3.01(m,1H),3.41(t,J＝5.56Hz,2H),3.66(t,J＝5.68Hz,2H),3.94-4.03(m,4H),4.04-4.13(m,2H),6.97(d,J＝7.58Hz,1H),7.01-7.06(m,2H),7.13-7.20(m,1H),7.69(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+325.2。
实施例88：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-乙氧基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001681
在20℃下向N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氯-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-胺(30mg，94.69μmol)于EtOH(500μL)中的混合物中添加EtONa(1M，于EtOH中，473.44μL)。将混合物加热至100℃并且搅拌4小时。然后用EtOAc(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(20mL)稀释混合物。分离水层并且用EtOAc(15mL x 3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001682
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％NH4OH)中的56-86％ ACN的梯度纯化粗产物，得到呈红色油状的标题化合物(16.4mg，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39(t,J＝7.1Hz,3H),2.03(五重峰,J＝6.9Hz,2H),2.32(s,3H),2.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.09(t,J＝7.1Hz,4H),3.25(q,J＝5.7Hz,2H),3.97(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),4.89(br s,1H),6.95-7.09(m,3H),7.16-7.22(m,1H),7.42(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+327.0。
实施例89：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-苯甲基-6-乙基吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001683
向三氟甲磺酸3-苯甲基-6-乙基吡嗪-2-基酯(30mg，86.63μmol)于NMP(750μL)中的溶液中添加Et3N(8.77mg，86.63μmol，12.01μL)和2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(10.41mg，103.96μmol)。在80℃下搅拌混合物1小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex SynergiTM C18，4μm，21.2mm ID x 250mm)，使用于水(0.05％ HCl)中的15-45％ ACN的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物的盐酸盐(9.0mg，31％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.35(t,J＝7.28Hz,3H),2.40(d,J＝7.53Hz,1H),2.57(d,J＝8.53Hz,1H),2.81-2.96(m,2H),3.51(br s,2H),3.79-3.89(m,2H),4.10(d,J＝9.03Hz,2H),4.24(br s,2H),4.38(s,2H),7.29-7.48(m,5H),7.72(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+296.9。
实施例90：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-环丙基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001691
类似于实施例89，使用三氟甲磺酸6-环丙基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-基酯替代三氟甲磺酸3-苯甲基-6-乙基吡嗪-2-基酯来制备标题化合物的盐酸盐。类似于制备23，使用2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环丙基-乙酸替代2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸来制备中间体三氟甲磺酸6-环丙基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.18(d,J＝6.02Hz,4H),2.18-2.27(m,1H),2.29-2.44(m,4H),2.51-2.63(m,1H),3.40-3.51(m,2H),3.76(br s,2H),4.07(q,J＝9.20Hz,2H),4.21(d,J＝4.02Hz,2H),4.31(s,2H),7.10(d,J＝7.53Hz,1H),7.17(br s,2H),7.24-7.31(m,1H),7.79(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+323.0。
实施例91：N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001701
步骤A：4-((3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200001702
向40mL小瓶中添加PdCl2(dppf)3(0.034g，0.046mmol)、Na2CO3(0.098g，0.922mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.196g，0.830mmol)、4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.182g，0.461mmol)和二噁烷(4.61mL)。将所得橙色悬浮液用N2脱气并且在110℃下加热过夜。然后用水处理混合物并且用EtOAc萃取。经无水MgSO4干燥有机层并浓缩，得到呈褐色薄膜状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+469.4。
步骤B：3-(4-氟苯甲基)-N-(3-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001711
向125mL梨形烧瓶中添加4-((3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.216g，0.461mmol)、氯化氢(0.461mL，1.844mmol)和二噁烷(3mL)。在50℃下搅拌所得褐色溶液3小时，然后浓缩至干燥，得到呈褐色固体状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+369.4。
步骤C：N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
向125mL梨形烧瓶中装入3-(4-氟苯甲基)-N-(3-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(170mg，0.461mmol)、甲醛(0.071mL，0.913mmol)和甲醇(3mL)。向所得褐色溶液中添加氰基三氢硼酸钠(57.4mg，0.913mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后过滤并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001712
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到呈顺式与反式异构体的混合物形式的标题化合物的三氟乙酸盐(9.2mg，4.02％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.77(d,J＝6.60Hz,3H),1.68-1.86(m,1H),2.04-2.15(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.82-2.89(m,4H),3.12(s,1H),3.44-3.57(m,2H),3.97-4.07(m,1H),4.04-4.07(m,1H),4.09-4.21(m,2H),6.94-7.07(m,2H),7.17-7.28(m,2H),8.23-8.28(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+383.4。
实施例92：N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001721
步骤A：4-((3-(4-氟苯甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200001722
向30mL微波小瓶中添加3-氯-2-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪(0.105g，0.361mmol)、4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(0.091g，0.361mmol)、(R)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.022g，0.036mmol)、(dba)3Pd2(0.033g，0.036mmol)、碳酸铯(0.235g，0.723mmol)和甲苯(3.61mL)。将所得褐色悬浮液用N2脱气并且在80℃下加热2天。然后用水处理混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+469.5。
步骤B：3-(4-氟苯甲基)-N-(3-甲基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001723
向125mL梨形烧瓶中添加含4-((3-(4-氟苯甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.169g，0.361mmol)和氯化氢(0.361mL，1.444mmol)的二噁烷(3mL)。在50℃下搅拌所得褐色溶液3小时，然后浓缩至干燥，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+369.4。
步骤C：N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
向125mL梨形烧瓶中装入含3-(4-氟苯甲基)-N-(3-甲基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(133mg，0.361mmol)和甲醛(0.055mL，0.715mmol)的甲醇(3mL)。向所得褐色溶液中添加氰基三氢硼酸钠(44.9mg，0.715mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后过滤并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001731
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(11.5mg，6.42％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.81(d,J＝6.60Hz,3H),1.71-1.88(m,1H),2.02-2.14(m,1H),2.18-2.27(m,1H),2.87(s,5H),3.12-3.22(m,1H),3.46-3.59(m,2H),3.95-4.06(m,1H),4.08-4.24(m,2H),6.95-7.10(m,2H),7.17-7.32(m,2H),8.01-8.08(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+383.3。
实施例93：3-(4-氟苯甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001732
向40mL小瓶中添加3-氯-2-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪(0.081g，0.279mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(0.038g，0.334mmol)、(R)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.017g，0.028mmol)、Pd2(dba)3(0.026g，0.028mmol)、碳酸铯(0.182g，0.557mmol)和甲苯(4mL)。将所得褐色悬浮液用N2脱气并且在90℃下加热过夜。随后在室温下搅拌混合物3小时，过滤并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001741
C18，5μm，30mm ID x150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到标题化合物(9.3mg，6.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.90-2.02(m,2H),2.07-2.17(m,2H),3.02-3.13(m,2H),3.39-3.46(m,2H),3.65-3.77(m,2H),3.79-3.87(m,2H),4.09-4.16(m,2H),6.98-7.07(m,2H),7.19-7.28(m,2H),8.08-8.14(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+369.3。
实施例94：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001742
向20mL小瓶中添加3-氯-2-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪(487mg，1.6mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(201mg，1.760mmol)、DIPEA(0.557mL，3.20mmol)和二噁烷(2mL)。在110℃下加热所得橙色溶液过夜，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001743
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的40-90％ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度进行纯化，得到标题化合物(82.8mg，13.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.64(d,J＝6.90Hz,3H)1.90-2.14(m,4H)2.87-3.10(m,2H)3.33-3.45(m,2H)3.54-3.71(m,2H)3.73-3.83(m,2H)4.29-4.43(m,1H)7.01(s,2H)7.23-7.32(m,2H)8.17-8.27(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+383.5。
实施例95：N-(反-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001751
步骤A：反-3-乙基-4-((3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200001752
向40mL小瓶中添加(dppf)2PdCl2(0.034g，0.046mmol)、Na2CO3(0.098g，0.922mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.196g，0.830mmol)、反-4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.188g，0.461mmol)和二噁烷(4.61mL)。将所得橙色悬浮液用N2脱气并且在110℃下加热过夜。然后用水处理反应混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到呈褐色糊浆状的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+483.4。
步骤B：反-N-(3-乙基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001761
向125mL梨形烧瓶中添加含反-3-乙基-4-((3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.222g，0.461mmol)和氯化氢(0.461mL，1.844mmol)的二噁烷(3mL)。在50℃下搅拌所得褐色溶液3小时，然后浓缩至干燥，得到呈褐色薄膜状的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+383.4。
步骤C：N-(反-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
向125mL梨形烧瓶中添加反-N-(3-乙基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(176mg，0.461mmol)、甲醛(0.071mL，0.913mmol)和甲醇(3mL)。向所得褐色溶液中添加氰基三氢硼酸钠(57.4mg，0.913mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜，然后过滤并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001762
C18，5μm，30mm ID x150mm)，使用于水(0.05％TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(25.6mg，10.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.66-0.87(m,4H),0.94-1.07(m,1H),1.84-2.02(m,2H),2.12-2.30(m,1H),2.68-2.81(m,1H),2.84-2.91(m,4H),3.07-3.23(m,1H),3.42-3.59(m,1H),4.15-4.37(m,2H),4.45-4.58(m,1H),7.09(s,2H),7.19-7.31(m,2H),8.31-8.38(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+397.5。
实施例96：5-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲腈
Figure BDA0003919569200001771
向配备有搅拌棒的5mL微波小瓶中装入5-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基)-6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲腈(50.0mg，0.199mmol)和2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(56.3mg，0.238mmol)于二噁烷(1.32mL)中的溶液和2M Na2CO3水溶液(497μL，0.993mmol)。紧接着，添加PdCl2(dppf)(14.5mg，0.020mmol)。向混合物喷射氮气并且将小瓶密封。在经加热的反应组中于100℃下搅拌反应混合物过夜，然后使其冷却至室温并且经亲水性PTFE 0.45μm
Figure BDA0003919569200001772
过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001773
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的10-100％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度，继而使用于水(0.05％ TFA)中的10-40％ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化滤液。蒸发含有产物的部分并且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物的三氟乙酸盐(25.0mg，29％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm2.34-2.45(m,1H),2.54(s,4H),3.43(t,J＝5.9Hz,2H),3.72(t,J＝5.6Hz,2H),4.01(s,2H),4.05(d,J＝9.8Hz,2H),4.16-4.27(m,2H),7.02(t,J＝8.8Hz,2H),7.19-7.28(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+326.20。
实施例97：(R)-3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
Figure BDA0003919569200001774
向配备有搅拌棒的5mL微波小瓶中装入(R)-6-氯-3-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(93mg，0.37mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧杂硼烷(129mg，0.555mmol)于二噁烷(1.85mL)中的溶液。用2M Na2CO3水溶液(555μL，1.11mmol)处理溶液。将小瓶抽真空并且用氮气再填充三次。紧接着，添加PdCl2(dppf)(27.1mg，0.037mmol)并且将小瓶抽真空并用氮气再填充两次。将小瓶密封，并且在
Figure BDA0003919569200001781
微波反应器中于110℃下搅拌反应混合物2小时，然后在减压下浓缩。将所得残余物溶于甲醇中并且经亲水性PTFE 0.45μm
Figure BDA0003919569200001782
过滤器过滤。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001783
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的10-100％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度，继而使用于水(0.05％ TFA)中的10-60％ACN(0.035％ TFA)的梯度纯化滤液。蒸发含有产物的部分。将产物溶于甲醇中并且经Agilent PL-HCO3 500mg碱性滤筒过滤以去除TFA。蒸发滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(37.4mg，31％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm1.62(dddd,J＝13.2,8.2,6.6,4.6Hz,1H),2.23-2.32(m,4H),2.34(s,3H),2.39-2.53(m,5H),2.70(td,J＝8.9,5.6Hz,1H),2.80(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),4.02(s,2H),4.59(ddt,J＝9.0,7.0,4.4,4.4Hz,1H),6.96-7.07(m,3H),7.12-7.19(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+322.20。
实施例98：(R)-6-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
Figure BDA0003919569200001784
类似于实施例97，使用含(R)-6-氯-3-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(81mg，0.32mmol，1当量)、2-(3-甲氧基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(119mg，0.480mmol)、PdCl2(dppf)(23.4mg，0.032mmol)的二噁烷(1.6mL)和2M Na2CO3水溶液(0.480mL，0.960mmol)制备标题化合物，得到呈橙色油状的标题化合物(34.9mg，32％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.58-1.70(m,1H),2.29(dtd,J＝13.7,8.3,8.3,5.4Hz,1H),2.35(s,3H),2.41-2.53(m,5H),2.72(td,J＝8.9,5.6Hz,1H),2.81(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),3.74(s,3H),4.03(s,2H),4.60(ddt,J＝8.8,6.9,4.6,4.6Hz,1H),6.75-6.82(m,3H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+338.20。
实施例99：5-(4-氟苯甲基)-N,N-二甲基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺
Figure BDA0003919569200001791
向8mL小瓶中装入含5-(4-氟苯甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸(61.5 6mg，0.179mmol)、二甲胺(0.179mL，0.358mmol)、HATU(74.9mg，0.197mmol)和DIPEA(0.094mL，0.537mmol)的DMF(2mL)。在室温下搅拌所得棕色溶液过夜，然后通过制备型HPLC(Phenomene
Figure BDA0003919569200001792
30mm ID x 100mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的10-100％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度进行纯化，得到标题化合物(26.3mg，39.7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.78(s,4H),2.53(s,4H),2.68(s,2H),3.05(s,6H),3.56(s,2H),3.83(s,2H),7.03(s,2H),7.18-7.27(m,3H),8.09(d,J＝2.26Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+371.4。
实施例100：5-(4-氟苯甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺
Figure BDA0003919569200001801
类似于实施例99，使用5-(4-氟苯甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸(61.5mg，0.179mmol，1当量)和氯化铵(19.15mg，0.358mmol)制备标题化合物(32.4mg，52.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76(br s,4H)2.44-2.59(m,4H),2.65-2.74(m,2H),3.47-3.60(m,2H),3.78-3.88(m,2H),6.98(s,2H),7.12-7.19(m,2H),7.70-7.79(m,1H),8.46-8.53(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+343.4。
实施例101：5-(4-氟苯甲基)-N-甲基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺
Figure BDA0003919569200001802
类似于实施例99，使用5-(4-氟苯甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸(61.5mg，0.179mmol，1当量)和甲胺(0.179mL，0.358mmol)制备标题化合物(26.3mg，41.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.76(s,4H),2.50(s,4H),2.66(s,2H),2.86(s,3H),3.55(s,2H),3.84(s,2H),6.93-7.08(m,2H),7.15-7.24(m,2H),7.57-7.66(m,1H),8.40-8.47(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+357.3。
实施例102：6-((1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲基)烟酰胺
Figure BDA0003919569200001811
向100mL圆底烧瓶中添加含6-((1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲基)烟酸(41.8mg，0.117mmol)、氯化铵(12.52mg，0.234mmol)、HATU(66.7mg，0.176mmol)和DIPEA(0.082mL，0.468mmol)的DMF(2mL)。在室温下搅拌所得棕色溶液过夜，然后通过制备型HPLC(
Figure BDA0003919569200001812
30mm ID x 100mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的10-100％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度进行纯化，得到呈顺式与反式异构体的混合物形式的标题化合物(15.1mg，36.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.67(d,J＝6.51Hz,3H),1.32-1.49(m,1H),1.58-1.72(m,1H),1.74-1.84(m,1H),1.88-2.01(m,1H),2.06-2.17(m,1H),2.26(s,3H),2.79-2.91(m,2H),3.62-3.76(m,1H),3.88(s,2H),7.02(s,2H),7.17-7.27(m,2H),7.68-7.79(m,1H),8.48(d,J＝2.29Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+357.4。
实施例103：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003919569200001813
步骤A：3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003919569200001821
向8mL微波小瓶中添加含3-溴-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.1g，0.278mmol)、2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.103g，0.417mmol)、PdCl2(dppf)2(0.041g，0.056mmol)和Na2CO3(0.088g，0.834mmol)的二噁烷(2.224mL)和水(0.556mL)。将所得橙色悬浮液用N2脱气并且在100℃下加热6小时。紧接着用水处理反应混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈褐色糊浆状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+380.5。
步骤B：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向125mL梨形烧瓶中添加含3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(105mg，0.278mmol)和10％钯/碳(29.6mg，0.028mmol)的甲醇(4mL)。在室温下于氢气气氛(气球)下搅拌所得黑色悬浮液过夜。随后过滤反应混合物并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001822
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(22.9mg，16.6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.54(d,J＝7.03Hz,3H),1.83-2.08(m,4H),2.87-3.05(m,2H),3.28-3.37(m,2H),3.49-3.74(m,4H),4.04-4.15(m,1H),6.93-7.00(m,2H),7.00-7.05(m,1H),7.12-7.23(m,2H),7.53(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.5。
实施例104：3-(4-氟苯甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003919569200001831
向8mL微波小瓶中添加含3-溴-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.1g，0.278mmol)、2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.098g，0.417mmol)、PdCl2(dppf)2(0.041g，0.056mmol)和Na2CO3(0.088g，0.834mmol)的二噁烷(2.22mL)和水(0.560mL)。将所得橙色悬浮液用N2脱气，然后在100℃下加热6小时。然后过滤混合物并且通过HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001832
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％TFA)的梯度进行纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(25.4mg，19.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.94-2.07(m,2H),2.10-2.22(m,2H),3.05-3.18(m,2H),3.42-3.51(m,2H),3.71-3.81(m,2H),3.81-3.86(m,2H),3.90(s,2H),6.98-7.03(m,1H),7.08(s,2H),7.20-7.26(m,2H),7.27-7.32(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+368.4。
实施例105：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003919569200001833
步骤A：3-碘-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003919569200001834
在室温下向2-氟-3-碘吡啶(200mg，896.92μmol)和2-吡咯烷-1-基乙胺(153.63mg，1.35mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加DIPEA(1.56mL，8.97mmol)。在60℃下搅拌反应混合物16小时。合并相同规模的四种反应物(200mg x 4)以供处理。将反应混合物倾倒至水(20mL)中并且用DCM(30mL x 2)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(1:0至1:1)的梯度纯化所得浓缩物，得到呈黄色油状的标题化合物(487mg，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77-1.82(m,4H),2.55-2.60(m,4H),2.75(t,J＝6.3Hz,2H),3.51(td,J＝6.2,5.0Hz,2H),5.58(br s,1H),6.30(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.81(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.06(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+318.0。
步骤B：(E)-3-(1-(4-氟苯基)-2-(三甲基硅基)乙烯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003919569200001841
向容纳含3-碘-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺(300mg，945.87μmol)和(Z)-(2-(4-氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)三甲基硅烷(454.42mg，1.42mmol)的二噁烷(3mL)的圆底烧瓶中添加PdCl2(dppf)(138.42mg，189.17μmol)和2M Na2CO3(1.18mL)。将悬浮液用N2脱气数次。在100℃下于N2下搅拌混合物16小时，然后通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(1:0至1:2)的梯度进行纯化，得到呈黑棕色油状的标题化合物(340mg，93.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm-0.03--0.01(m,9H),1.73(brt,J＝3.4Hz,4H),2.42(br s,4H),2.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.36-3.42(m,2H),5.24(br s,1H),6.02(s,1H),6.52(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.96-7.03(m,2H),7.16-7.24(m,3H),8.04(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+384.3。
步骤C：3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003919569200001851
向容纳含(E)-3-(1-(4-氟苯基)-2-(三甲基硅基)乙烯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺(340mg，886.40μmol)的DCM(2mL)的圆底烧瓶中添加TFA(4mL)。在25℃下搅拌反应混合物16小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DCM(20mL)中并且通过添加饱和Na2CO3水溶液调节至pH 8-9。分离有机层，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到呈黑棕色油状的标题化合物(210mg，68.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.69(br s,4H),2.45(br s,4H),2.63(br s,2H),3.44(br d,J＝5.7Hz,2H),4.87(br s,1H),5.34(d,J＝0.7Hz,1H),5.71(d,J＝0.9Hz,1H),6.62(dd,J＝7.3,5.1Hz,1H),7.00(t,J＝8.7Hz,2H),7.28-7.34(m,3H),8.13(dd,J＝5.1,2.0Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+312.2。
步骤D：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺
向容纳含3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺(200mg，642.27μmol)的MeOH(5mL)的圆底烧瓶中添加Pd/C(60mg，10％纯度，以湿重计)。将悬浮液在真空下脱气，用H2吹扫数次并且在25℃下于H2(15psi)下搅拌16小时。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001861
C18，10μm，50mm ID x 250mm)，使用于水(0.05％ HCl)中的5-35％ ACN的梯度纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物的盐酸盐(35mg，51.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.93-1.98(m,3H),2.16(br s,4H),2.88-3.19(m,2H),3.52-3.81(m,4H),3.95-4.12(m,1H),4.37 -4.54(m,1H),4.75-4.93(m,1H),6.87-7.01(m,3H),7.31(br d,J＝0.7Hz,2H),7.76(br d,J＝6.2Hz,1H),7.96(br d,J＝1.5Hz,1H),8.38(br s,1H),11.75(br s,1H),14.95(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+314.3。
实施例106：5-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺
Figure BDA0003919569200001862
步骤A：5-溴-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA0003919569200001863
在25℃下向5-溴-6-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(2g，7.98mmol)和2-吡咯烷-1-基乙胺(1g，8.78mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(3.1g，23.95mmol，4.17mL)。在25℃下搅拌混合物16小时，然后倾倒至水(20mL)中并且用DCM(30mL x 2)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2)，用石油醚/EtOAc(1:0至1:2)的梯度洗脱来纯化产物。浓缩含有产物的部分，得到呈黄色油状的标题化合物(940.0mg，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77-1.84(m,4H),2.54-2.61(m,4H),2.76(t,J＝6.1Hz,2H),3.56-3.64(m,2H),3.87(s,3H),6.18(br s,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+328.0。
步骤B：(E)-5-(1-(4-氟苯基)-2-(三甲基硅基)乙烯基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA0003919569200001871
向容纳含5-溴-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸甲酯(700mg，2.13mmol)和(Z)-(2-(4-氟苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)三甲基硅烷(1.02g，3.20mmol)的二噁烷(8mL)的圆底烧瓶中添加PdCl2(dppf)(312.12mg，426.6μmol)和2M Na2CO3(2.67mL)。将悬浮液在真空下脱气并且用N2吹扫数次。在100℃下于N2下搅拌混合物16小时，然后倾倒至水(20mL)中并且用DCM(30mL x 2)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2)，用石油醚/EtOAc(1:0至1:2)的梯度洗脱来纯化产物。浓缩含有产物的部分，得到呈黑棕色油状的标题化合物(780.0mg，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm-0.01(s,9H),1.71-1.75(m,4H),2.41(br s,4H),2.55(t,J＝6.0Hz,2H),3.41-3.45(m,2H),3.87(s,3H),5.67-5.74(m,1H),6.04(s,1H),6.97-7.03(m,2H),7.19-7.24(m,2H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.3。
步骤C：5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA0003919569200001881
向容纳含(E)-5-(1-(4-氟苯基)-2-(三甲基硅基)乙烯基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸甲酯(780mg，1.77mmol)的DCM(4mL)的圆底烧瓶中添加TFA(8.0mL)。在25℃下搅拌反应混合物16小时，然后在真空中浓缩。将浓缩物溶解于DCM(20mL)中并且通过添加饱和Na2CO3水溶液将混合物调节至pH 8-9。分离有机层并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(640.0mg，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.63(dt,J＝6.7,3.2Hz,4H),2.31(br s,4H),2.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.40-3.46(m,2H),3.88(s,3H),5.37(br s,1H),5.39(s,1H),5.73(s,1H),6.97-7.04(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.80(d,J＝2.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+370.2。
步骤D：5-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA0003919569200001882
向容纳含5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸甲酯(640mg，1.73mmol)的MeOH(5mL)的圆底烧瓶中添加Pd/C(100mg，10％，以湿重计)。将悬浮液在真空下脱气，用H2吹扫数次并且在25℃下于H2(15psi)下搅拌16小时。然后用MeOH(30mL)稀释混合物并且经
Figure BDA0003919569200001883
衬垫过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(460.0mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.61(d,J＝7.0Hz,3H),1.73(br d,J＝2.5Hz,4H),2.37(br s,2H),2.41-2.77(m,4H),3.34-3.49(m,2H),3.83-3.89(m,1H),3.90(s,3H),5.53(br s,1H),6.92-7.01(m,2H),7.08-7.16(m,2H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.2。
步骤E：5-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸
Figure BDA0003919569200001891
向容纳含5-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸甲酯(100mg，269.22μmol)的二噁烷(0.5mL)的压力容器中添加NH3.H2O(3.70mL，25.97mmol，27％水溶液)。在110℃下搅拌反应混合物16小时，然后通过添加水(5mL)淬灭并且用EtOAc(8mLx 3)萃取。在真空中浓缩水相，得到呈白色固体状的标题化合物(50mg，51％)，其未经进一步纯化即使用。
步骤F：5-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺
向容纳含5-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酸(50mg，139.89μmol)和NH4Cl(11.22mg，209.84μmol)的DMF(1mL)的圆底烧瓶中添加HATU(106.38mg，279.78μmol)和DIPEA(73.10μL，419.67μmol)。在25℃下搅拌反应混合物16小时，然后通过添加水(10mL)淬灭并且用EtOAc(10mL x 3)萃取。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001892
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ NH4OH)中的35％-65％ ACN的梯度纯化产物。合并含有产物的部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(8.0mg，6.33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.61-1.66(m,3H),1.74(br s,4H),2.32-2.51(m,5H),2.63-2.76(m,1H),3.35-3.53(m,2H),3.82-3.94(m,1H),5.45-5.54(m,1H),6.90-7.01(m,2H),7.14(dd,J＝5.4,2.1Hz,2H),7.28(br d,J＝3.3Hz,2H),8.00(br d,J＝2.2Hz,1H),8.41-8.52(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+357.3。
实施例107：N-(1-(氮杂环丁烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001901
在120℃下将2-氯-3-(4-氟苯甲基)吡嗪(25mg，0.112mmol)、1-(氮杂环丁烷-1-基)丙-2-胺(26mg，0.23mmol)和碳酸铯(110mg，0.337mmol)于DMSO(0.5mL)中的混合物搅拌24小时。过滤混合物并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001902
30mm ID x 100mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的10-100％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度进行纯化。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001903
)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-100％ ACN(0.035％TFA)的梯度洗脱对产物进行再纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(3.0mg，9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.01 1.22-1.27(m,3H),1.22-1.27(m,3H),2.05-2.20(m,2H),3.12-3.21(m,1H),3.35-3.46(m,3H),3.51-3.60(m,1H),3.64-3.72(m,1H),3.82-3.89(m,1H),4.20-4.26(m,2H),4.21-4.25(m,2H),6.97-7.06(m,2H),7.13-7.20(m,2H),7.13-7.19(m,2H),7.26-7.29(m,1H),8.11-8.18(m,2H),8.29-8.30(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+301.2。
实施例108：N-(1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丙基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001911
在120℃下将2-氯-3-(4-氟苯甲基)吡嗪(25mg，0.112mmol)、1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丙-1-胺(28mg，0.23mmol)和碳酸铯(110mg，0.337mmol)于DMSO(0.5mL)中的混合物搅拌24小时。过滤混合物并且通过制备型HPLC(
Figure BDA0003919569200001912
30mm ID x 100mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的10-100％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度进行纯化，得到标题化合物(5.8mg，17％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.39-0.44(m,2H),0.40-0.44(m,2H),0.63-0.67(m,2H),1.89-1.96(m,2H),2.85-2.90(m,2H),3.45-3.48(m,2H),3.55-3.60(m,2H),4.16-4.20(m,2H),6.96-7.02(m,2H),7.12-7.18(m,2H),7.94-7.98(m,1H),8.04-8.06(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+313.1。
实施例109：3-(4-氟苯甲基)-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001913
类似于实施例108，使用(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(26mg，0.23mmol，2.0当量)制备标题化合物，并且获得白色固体(7.7mg，23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.67-1.80(m,2H),1.91-1.99(m,1H),2.07-2.15(m,1H),2.21-2.24(m,3H),2.39-2.45(m,1H),2.58-2.64(m,1H),3.20-3.27(m,1H),3.66-3.74(m,1H),4.12-4.19(m,1H),4.27-4.33(m,1H),4.48-4.56(m,1H),6.95-7.02(m,2H),7.06-7.12(m,2H),7.90-7.94(m,1H),8.03-8.06(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+301.2。
实施例110：3-(4-氟苯甲基)-N-((1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001921
类似于实施例108，使用(1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲胺(67.5mg，0.674mmol，10当量)制备标题化合物，并且获得灰色薄膜(1.5mg，7.78％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.73-1.86(m,1H),2.07-2.20(m,1H),2.35(s,3H),3.24(五重峰,J＝6.05Hz,1H),3.36-3.42(m,1H),3.56(dt,J＝10.42,7.28Hz,1H),3.61-3.75(m,2H),4.23-4.37(m,2H),6.95-7.06(m,2H),7.09-7.17(m,2H),7.84(d,J＝2.64Hz,1H),8.02(d,J＝2.64Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+287.2。
实施例111：3-(4-氟苯甲基)-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001922
类似于实施例108，使用2-氯-3-(4-氟苯甲基)吡嗪(20mg，0.090mmol，1当量)和1-(吡咯烷-1-基)丙-2-胺(17.28mg，0.135mmol)制备标题化合物，并且获得白色薄膜(1.5mg，5.31％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.03(d,J＝6.53Hz,3H),1.56-1.65(m,4H),2.31-2.46(m,5H),2.50-2.61(m,1H),3.96(s,2H),4.06-4.18(m,1H),6.85-6.96(m,2H),7.06-7.13(m,2H),7.56(d,J＝3.01Hz,1H),7.83(d,J＝2.76Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+315.3。
实施例112：3-(4-氟苯甲基)-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001931
类似于实施例108，使用(1-甲基哌啶-2-基)甲胺(29mg，0.23mmol，2)制备标题化合物(3.8mg，11％)。ESI-MS m/z[M+H]+315.3。
实施例113：N-(反-1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001932
以及
实施例114：N-(顺-1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001933
步骤A：4-((3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200001941
在100℃下于N2下将2-氯-3-(4-氟苯甲基)吡嗪(200mg，791.39μmol)、4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(203.52mg，949.67μmol)、Pd(OAc)2(8.88mg，639.57μmol)、BINAP(24.64mg，39.57μmol)和Cs2CO3(360.99mg，1.11mmol)于甲苯(10mL)中的混合物搅拌16小时。通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(3:1)作为洗脱剂纯化混合物。获得呈棕色油状的标题化合物(180mg，56.8％)。ESI-MS m/z[M+H]+401.2。
步骤B：3-(4-氟苯甲基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001942
在N2下向4-((3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，329.97μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(564.37mg，4.95mmol，366.47μL)。在25℃下搅拌混合物5小时，然后浓缩。添加乙酸乙酯(10mL)。用饱和Na2CO3水溶液(3mL)将混合物调节至pH 9，用EtOAc(20mL x3)萃取并且通过硅胶柱色谱法，使用DCM/MeOH(7:1)作为洗脱剂进行纯化。获得呈浅黄色油状的标题化合物(90mg，90.8％)。ESI-MS m/z[M+H]+301.1。
步骤C：N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001951
向3-(4-氟苯甲基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(87mg，289.64μmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加甲醛(94.02mg，1.16mmol，86.26μL，37％水溶液)。在25℃下搅拌混合物30分钟。紧接着，添加NaBH(OAc)3(306.93mg，1.45mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时，然后倾倒至水(5mL)中并且用DCM(10mL x 3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机相，在减压下浓缩并且通过硅胶柱色谱法，使用DCM/MeOH(7:1)作为洗脱剂进行纯化。获得呈浅黄色油状的标题化合物(62.6mg，68.7％)。ESI-MS m/z[M+H]+315.2。
步骤D：N-(反-1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺和N-(顺-1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺
通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001952
C18，10μm，ID 25mm x 150mm)，使用于水(0.05％ NH4OH)中的46-76％ ACN的梯度纯化N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺(62.6mg，199.11μmol)，得到任意指定的两种异构体。较晚洗脱异构体指定为N-(反-1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺(6mg，7.76％)并且获得黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.99(d,J＝6.02Hz,3H),1.53-1.57(m,2H),1.83(br s,4H),2.16(s,3H),2.55(dt,J＝11.80,3.76Hz,1H),4.07(s,2H),4.18(dt,J＝7.34,3.73Hz,1H),4.32(br d,J＝7.03Hz,1H),7.04(t,J＝8.66Hz,2H),7.20(dd,J＝8.41,5.40Hz,2H),7.79(d,J＝2.76Hz,1H),7.96(d,J＝2.76Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+315.2。较早洗脱异构体指定为N-(顺-1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺(40mg，63.3％)并且获得黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.97(q,J＝11.71Hz,1H),1.09(d,J＝6.27Hz,3H),1.27(qd,J＝12.30,4.02Hz,1H),1.91(dt,J＝4.14,2.20Hz,2H),2.04(ddd,J＝11.11,6.09,2.38Hz,1H),2.19(td,J＝12.30,2.51Hz,1H),2.28(s,3H),2.87(dt,J＝11.92,3.45Hz,1H),3.81-3.92(m,1H),4.00(s,2H),4.05(br d,J＝7.78Hz,1H),6.97-7.03(m,2H),7.15(dd,J＝8.41,5.40Hz,2H),7.78(d,J＝2.76Hz,1H),7.94(d,J＝2.76Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+315.2。
实施例115：3-(4-氟苯甲基)-N-(反-3-氟哌啶-4-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001961
步骤A：反-3-氟-4-((3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200001962
类似于实施例113和实施例114的步骤A，使用含2-氯-3-(4-氟苯甲基)吡嗪(130mg，514.40μmol，1.0当量)、反-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(134.73mg，617.29μmol)、Pd(OAc)2(5.77mg，25.72μmol)、BINAP(16.02mg，25.72μmol)和Cs2CO3(234.64mg，720.17μmol)的甲苯(10mL)制备标题化合物，并且获得棕色固体(131mg，52.1％)。ESI-MSm/z[M+H]+405.2。
步骤B：3-(4-氟苯甲基)-N-(反-3-氟哌啶-4-基)吡嗪-2-胺
类似于实施例113和实施例114的步骤B，使用含反-3-氟-4-((3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，184.03μmol，1.0当量)和TFA(225.0μL)的DCM(8mL)制备标题化合物，并且获得浅黄色油状物(51mg，91.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.09-2.17(m,1H),2.67-2.82(m,3H),3.04-3.15(m,1H),4.08(s,2H),4.13-4.32(m,3H),6.99-7.07,(m,2H),7.19(dd,J＝8.60,5.29Hz,2H),7.84(d,J＝2.87Hz,1H),7.97(d,J＝2.87Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+305.1。
实施例116：N-(反-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001971
类似于实施例113和实施例114的步骤C，使用含3-(4-氟苯甲基)-N-(反-3-氟哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(32mg，105.15μmol，1当量)、甲醛(34.13mg，420.59μmol，37％水溶液)和NaBH(OAc)3(111.42mg，525.73μmol)的MeOH(5mL)制备标题化合物，并且获得浅黄色油状物(30mg，89.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.23-1.33(m,2H),1.92(br s,1H),2.11-2.24(m,2H),2.27(s,3H),2.43(br d,J＝3.31Hz,1H),2.69 -2.84(m,1H),4.07(s,2H),4.19(br d,J＝6.39Hz,1H),4.22-4.43(m,1H),6.97-7.08(m,2H),7.18(br t,J＝6.28Hz,2H),7.83(br d,J＝1.10Hz,1H),7.97(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+319.1。
实施例117：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001981
在100℃下将2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-胺盐酸盐(19.24mg，0.114mmol)、2-氯-3-(1-(4-氟苯基)乙基)吡嗪(27mg，0.114mmol)和DIPEA(59.8μL，0.342mmol)于二噁烷(228μL)中的混合物加热5小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200001982
30mm ID x100mm)，使用于水(10mM NH4HCO3)中的10-100％ ACN水溶液(80％，10mM NH4HCO3)的梯度进行纯化。获得呈白色薄膜状的标题化合物(2.7mg，7.12％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.62(dd,J＝7.03,1.13Hz,3H),1.87-2.06(m,1H),2.09-2.27(m,1H),2.30-2.38(m,1H),2.45-2.63(m,2H),2.65-2.74(m,1H),2.75-2.98(m,2H),3.41-3.51(m,2H),4.17-4.28(m,1H),5.03-5.26(m,1H),6.96-7.06(m,2H),7.19-7.26(m,2H),7.77(五重峰,J＝2.82Hz,1H),7.90(dd,J＝2.70,1.69Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+333.1。
实施例118：N-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001983
类似于实施例117，使用2-氯-3-(1-(4-氟苯基)乙基)吡嗪(40mg，0.169mmol，1当量)和2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙-1-胺盐酸盐(41.0mg，0.220mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(6mg，7.64％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.60(d,J＝7.03Hz,3H),2.11-2.29(m,2H),2.47-2.57(m,1H),2.59-2.71(m,3H),2.72-2.92(m,2H),3.35-3.46(m,2H),4.17(q,J＝6.90Hz,1H),6.95-7.04(m,2H),7.17-7.24(m,2H),7.76(d,J＝2.89Hz,1H),7.88(d,J＝2.89Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+351.1。
实施例119：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001991
步骤A：3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200001992
将3-氯-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺(150mg，0.662mmol)、2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(295mg，1.191mmol)、Pd(dppf)Cl2(48.4mg，0.066mmol)和Na2CO3(662μL，1.323mmol)于二噁烷(3.3mL)中的混合物用N2脱气，然后在密封管中于110℃下加热16小时。随后通过硅胶柱色谱法(NH柱)，使用于庚烷中的5-80％ EtOAc的梯度纯化混合物，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(170mg，82％)。ESI-MSm/z[M+H]+313.1。
步骤B：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
在室温下于H2气氛(气球)下将3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺(170mg，0.544mmol)和10％钯/碳(17.37mg，0.163mmol)于EtOAc(0.27mL)中的混合物搅拌6小时。然后通过硅胶色谱法(NH柱)，使用于庚烷中的5-50％ EtOAc的梯度纯化混合物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(109mg，63.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.56(d,J＝6.97Hz,3H),1.61-1.68(m,4H),2.18-2.27(m,2H),2.31-2.41(m,3H),2.52-2.81(m,1H),3.07-3.34(m,3H),3.91(q,J＝6.97Hz,1H),5.08(br s,1H),6.80-6.94(m,2H),7.02-7.14(m,2H),7.75(d,J＝2.84Hz,1H),7.84(d,J＝2.84Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+315.1。
实施例120：3-(1-苯基乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200002001
类似于实施例119，以3-氯-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺(100mg，0.441mmol，1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯基)-1,3,2-二氧杂硼烷(183mg，0.794mmol)起始来制备标题化合物。还原所得中间体3-(1-苯基乙烯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺(79mg，60.8％)，得到呈浅橙色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(71mg，64.5％，最后一个步骤)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.65(d,J＝6.90Hz,3H),1.98(br s,4H),2.90-3.30(m,3H),3.37-3.53(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.71-3.79(m,1H),4.26(q,J＝7.03Hz,1H),7.18-7.25(m,3H),7.27-7.33(m,2H),7.90(d,J＝2.89Hz,1H),7.97(d,J＝2.64Hz,1H)。
实施例121：(R)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200002011
实施例122：(S)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200002012
通过手性SFC(Cellulose-2柱，3μm，4.6mm ID x 150mm)，使用CO2/EtOH(0.05％DEA)拆分外消旋体3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺(95mg)，得到标题对映体。较早洗脱对映体指定为R-立体化学构型(39.9mg，42％回收率)；ESI-MSm/z[M+H]+315.1。较晚洗脱对映体指定为S-立体化学构型(40.7mg，43％回收率)；ESI-MSm/z[M+H]+315.1。
实施例123：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(噁唑-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200002013
向容纳6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(120mg，335.74μmol)的微波管中添加2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(3.18g，25.56mmol，2.92mL)。在微波反应器中于130℃下搅拌混合物1小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002021
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ HCl)中的10-40％ ACN的梯度进行纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的盐酸盐(9.7mg，70.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.74(br d,J＝6.6Hz,3H),1.92-2.11(m,4H),2.94(br s,1H),3.04(br s,1H),3.39-3.53(m,2H),3.64(br d,J＝7.9Hz,2H),3.79-3.97(m,2H),4.51(br d,J＝6.6Hz,1H),7.02(br t,J＝8.6Hz,2H),7.34-7.42(m,2H),7.86(s,1H),8.37(s,1H),8.81(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.1。
实施例124：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200002022
向装有6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(30mg，83.93μmol)的圆底烧瓶中添加POCl3(825.00mg，5.38mmol，0.5mL)和2,2-二甲氧基-N-甲基乙胺(463.50mg，3.89mmol，0.5mL)。在100℃下搅拌反应混合物2小时，然后通过添加水(20mL)淬灭。用NaHCO3水溶液将水相调节至pH 8并且用EtOAc(30mL x 2)萃取。合并有机层，用盐水洗涤并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002023
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％HCl)中的15-45％ ACN的梯度进行纯化，得到呈黑棕色固体状的标题化合物的盐酸盐(4.9mg，13.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.70(d,J＝6.8Hz,3H),1.94-2.13(m,4H),2.90-2.99(m,1H),3.00-3.10(m,1H),3.40-3.52(m,2H),3.59-3.73(m,2H),3.84-3.91(m,2H),4.10(s,3H),4.53(q,J＝6.9Hz,1H),7.04(t,J＝8.7Hz,2H),7.33-7.39(m,2H),7.62(dd,J＝9.7,2.0Hz,2H),8.59(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+395.3。
实施例125：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(噻唑-2-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200002031
步骤A：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-硫代甲酰胺
Figure BDA0003919569200002032
向装有含6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(0.1g，279.78μmol)的THF(1mL)的微波管中添加劳氏试剂(Lawsson's reagent)(169.74mg，419.67μmol)。在微波反应器中于130℃下搅拌混合物1小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002033
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ HCl)中的10-40％ACN的梯度进行纯化。获得呈黄色胶状的标题化合物(14mg，12.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.65(d,J＝6.8Hz,3H),1.76-1.81(m,2H),1.90(br s,2H),2.36(br d,J＝5.1Hz,2H),2.42-2.54(m,3H),2.71(ddd,J＝12.2,7.6,4.7Hz,1H),3.37(ddt,J＝13.0,8.4,4.3,4.3Hz,1H),3.43-3.54(m,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,1H),5.90(br s,1H),6.98(br t,J＝8.7Hz,2H),7.08-7.17(m,2H),7.37(br s,1H),8.99(br s,1H),9.28(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+374.1。
步骤B：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(噻唑-2-基)吡嗪-2-胺
向装有6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-硫代甲酰胺(14mg，37.48μmol)的微波管中添加2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(355.47mg，2.85mmol，326.12μL)。在微波反应器中于120℃下搅拌混合物1小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002041
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ HCl)中的20-50％ ACN的梯度进行纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的盐酸盐(7.5mg，45.6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.70(d,J＝6.5Hz,3H),1.98(br s,2H),2.08(br s,2H),2.88-3.09(m,2H),3.45(br s,2H),3.64(br s,2H),3.87(br s,2H),4.47(br d,J＝6.5Hz,1H),7.03(br t,J＝8.3Hz,2H),7.34-7.41(m,2H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),8.07(d,J＝3.0Hz,1H),8.79(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+398.0。
实施例126：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200002042
向装有6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-氧代丙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(30mg，72.55μmol)的圆底烧瓶中添加POCl3(0.3mL，3.23mmol)。在120℃下搅拌混合物16小时，然后抽真空以去除POCl3。将残余物溶解于EtOAc(30mL)中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002051
10μm，25mm ID x150mm)，使用于水(0.05％ HCl)中的15-45％ ACN的梯度进行纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的盐酸盐(9.3mg，29.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.72(d,J＝6.8Hz,3H),1.92-2.13(m,5H),2.55(d,J＝0.9Hz,3H),2.85-2.96(m,1H),3.02(br d,J＝11.0Hz,1H),3.38-3.51(m,2H),3.57-3.69(m,2H),3.77-3.96(m,2H),4.48(q,J＝6.6Hz,1H),7.01(t,J＝8.7Hz,2H),7.37(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.48(s,1H),8.76(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+396.2。
实施例127：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200002052
向装有含6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-氧代丙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(80mg，193.48μmol)的THF(1mL)的微波管中添加劳氏试剂(140.86mg，348.26μmol)。在微波反应器中于120℃下搅拌混合物1小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002053
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ HCl)中的25-55％ ACN的梯度进行纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的盐酸盐(12.1mg，22.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.69(d,J＝6.8Hz,3H),1.93-2.02(m,2H),2.04-2.13(m,2H),2.60(d,J＝0.9Hz,3H),2.88-3.07(m,2H),3.37-3.50(m,2H),3.58-3.69(m,2H),3.82-3.89(m,2H),4.46(q,J＝6.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),7.36(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.86(d,J＝1.1Hz,1H),8.75(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+412.2。
实施例128：5-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200002061
步骤A：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003919569200002062
向装有含6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸(0.2g，558.02μmol)和2-丙炔胺(46.10mg，837.03μmol，53.61μL)的DMF(2mL)的圆底烧瓶中添加DIPEA(216.36mg，1.67mmol，291.59μL)和HATU(424.35mg，1.12mmol)。在25℃下搅拌混合物16小时，然后通过制备型TLC，使用DCM/MeOH(10:1)作为洗脱剂进行纯化，得到呈黄色胶状的标题化合物(0.18g，79.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.69(d,J＝6.8Hz,3H),1.80-1.89(m,4H),2.61(t,J＝2.4Hz,1H),2.72(br s,4H),2.77-2.94(m,2H),3.58-3.65(m,2H),4.18-4.22(m,2H),4.24-4.31(m,1H),6.98-7.05(m,2H),7.24-7.31(m,2H),8.59(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+396.2。
步骤B：5-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
向装有含6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(80mg，202.29μmol)和CH3NH2(30％，于EtOH中，2.02mmol，0.5mL)的甲苯(0.5mL)的圆底烧瓶中添加三氟甲磺酸锌(147.08mg，404.58μmol)。在120℃下搅拌混合物16小时，然后通过制备型HPLC(YMC-Actus ODS-
Figure BDA0003919569200002071
5μm，30mm ID x150mm)，使用于水(0.05％ HCl)中的15-37％ ACN的梯度进行纯化，得到呈黄色半固体状的标题化合物的盐酸盐(6.1mg，6.7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.69(d,J＝7.0Hz,3H),1.97-2.14(m,4H),2.89-3.00(m,1H),3.01-3.12(m,1H),3.30(s,3H),3.40-3.51(m,2H),3.59-3.73(m,2H),3.87(t,J＝5.3Hz,2H),3.97(s,3H),4.53(q,J＝6.8Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),7.33-7.40(m,3H),8.53(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+409.3。
实施例129：3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-5-(5-甲基噁唑-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0003919569200002072
在90℃下将6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(2-氧代丙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(10mg，0.023mmol)和POCl3(0.2mL，2.146mmol)的溶液加热30分钟，然后抽真空以去除POCl3。将残余物溶解于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002073
C18，5μm，30mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到呈无色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(2.5mg，20.4％)。ESI-MS m/z[M+H]+410.2。
实施例130：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-乙基-6-(3-甲基苯甲基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002081
在100℃下将3-乙基-6-(3-甲基苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(30.0mg，109μmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(54.4mg，544μmol)和DIPEA(42.2mg，326μmol)于DMSO(250μL)中的混合物搅拌16小时。通过制备型HPLC(
Figure BDA0003919569200002082
C18，5μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ NH4OH)中的22-52％ ACN的梯度纯化反应混合物，得到呈浅黄色胶状的标题化合物(10.0mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(t,J＝7.6Hz,3H),1.91(五重峰,J＝6.9Hz,2H),2.25(s,3H),2.43-2.48(m,2H),2.65(q,J＝7.7Hz,2H),3.04(t,J＝6.9Hz,4H),3.28(q,J＝6.4Hz,2H),4.04(s,2H),6.98-7.10(m,3H),7.14-7.20(m,1H),7.30(br t,J＝5.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+312.2。
实施例131：N-(反-1,3-二甲基哌啶-4-基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002083
步骤A：反-4-((6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003919569200002091
在100℃下将DIPEA(0.391mL，2.238mmol)、反-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.224g，1.044mmol)和6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(0.186g，0.746mmol)于DMSO(1.24mL)中的混合物加热16小时。UPLC显示转化率小于15％，因此在120℃下将反应混合物再加热24小时。然后用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到标题化合物(0.422g，粗)，其未经进一步纯化即使用。
步骤B：N-(反-1,3-二甲基哌啶-4-基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺
向反-4-((6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.422g，1.016mmol)于二噁烷(5.08mL)中的混合物中添加含HCl的二噁烷(2.54mL，10.16mmol)。在室温下搅拌混合物24小时，然后在真空中浓缩。将所得胺中间体溶于MeOH(5mL)中。添加甲醛(0.030g，1.016mmol)和氰基硼氢化钠(0.064g，1.016mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后在真空中浓缩。将浓缩物分散于MeOH中，过滤，并且通过制备型HPLC(
Figure BDA0003919569200002092
C18，5μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ NH4OH)中的22-52％ ACN的梯度进行纯化，得到标题化合物(0.111g，33.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.64(m,3H),1.46-1.58(m,1H),1.59-1.69(m,1H),1.69-1.85(m,2H),1.85-1.98(m,1H),2.11-2.21(m,3H),2.31-2.40(m,3H),2.70-2.82(m,2H),3.17(d,J＝5.23Hz,2H),3.55-3.70(m,1H),4.02-4.12(m,2H),4.13-4.23(m,1H),6.95-7.02(m,1H),7.06-7.15(m,2H),7.23-7.34(m,2H)。
实施例132：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002101
在100℃下将6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(800mg，3.04mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(800mg，7.99mmol)和DIPEA(1.18g，9.11mmol，1.59mL)于DMSO(5mL)中的混合物搅拌30小时。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002102
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ NH4OH)中的25-55％ ACN的梯度纯化反应混合物，得到呈浅黄色胶状的标题化合物(345.0mg，35％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.65(d,J＝7.1Hz,3H),2.04(五重峰,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H),2.49-2.58(m,2H),3.15(td,J＝7.2,4.0Hz,4H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),4.29(q,J＝6.8Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),7.23-7.29(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+316.0。
实施例133：(R)-N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002103
实施例134：(S)-N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002111
通过手性SFC(OZ柱，85mL/min，15％ IPA+0.1％ DEA)纯化N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺(345mg)。第一洗脱对映体指定为R-立体化学构型，并且第二洗脱对映体指定为S-立体化学构型。
实施例135：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002112
类似于实施例132制备标题化合物，其中在100℃下将6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(15mg，60.17μmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(30.13mg，300.83μmol)和DIPEA(23.33mg，180.50μmol，31.52μL)于DMSO(100μL)中的混合物搅拌16小时。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.09(五重峰,J＝7.3Hz,2H),2.46(s,3H),2.64(t,J＝6.5Hz,2H),3.25(t,J＝7.3Hz,4H),3.45(t,J＝6.5Hz,2H),4.11(s,2H),6.96-7.08(m,2H),7.18-7.31(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+302.1。
实施例136：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-乙基-6-(4-氟苯甲基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002121
类似于实施例132，使用3-乙基-6-(4-氟苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪替代6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.31(t,J＝7.5Hz,3H),2.08(五重峰,J＝7.0Hz,2H),2.62(t,J＝6.3Hz,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),3.22(t,J＝7.3Hz,4H),3.46(t,J＝6.3Hz,2H),4.11(s,2H),7.03(br t,J＝8.5Hz,2H),7.20-7.29(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+316.2。
实施例137：6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002122
类似于实施例132，使用6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(40.00mg，160.44μmol，1.0当量)和1-甲基哌啶-4-胺(100.00mg，875.73μmol)制备标题化合物的盐酸盐，并且获得浅黄色固体(7.30mg，12.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.08-2.30(m,4H),2.62(s,3H),2.91(s,3H),3.15-3.28(m,2H),3.64(br d,J＝13.0Hz,2H),4.21(s,2H),4.55-4.73(m,1H),7.04-7.12(m,2H),7.27-7.35(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+316.2。
实施例138：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-环丙基-6-(4-氟苯甲基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002131
类似于实施例132制备标题化合物，其中在100℃下将3-环丙基-6-(4-氟苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(24mg，87.16μmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(43.65mg，435.80μmol)和DIPEA(33.79mg，261.48μmol，45.66μL)于DMSO(100μL)中的混合物搅拌16小时。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.98-1.08(m,4H),2.00-2.18(m,3H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.22(t,J＝7.0Hz,4H),3.35-3.42(m,2H),4.09(s,2H),6.97-7.07(m,2H),7.24(dd,J＝8.5,5.0Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+328.2。
实施例139：(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002132
实施例140：(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002133
类似于实施例132制备标题化合物，其中在130℃下将6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(250mg，189.88μmol)、1-甲基哌啶-4-胺(433.65mg，3.80mmol)和DIPEA(73.62mg，569.64μmol，99.49μL)于DMSO(500μL)中的混合物搅拌16小时。制备型HPLC纯化得到外消旋6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-胺(30mg，91.07μmol)，通过手性SFC(AD柱10μm，30mm ID x 250mm，30％ IPA+0.1％ NH4OH)进行拆分，得到两种对映体。较早洗脱对映体指定为R-立体化学构型。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.66(d,J＝6.8Hz,4H),1.71-1.87(m,2H),2.15(br d,J＝13.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.62(s,3H),2.69-2.87(m,2H),2.97-3.13(m,1H),3.14-3.24(m,1H),4.13-4.22(m,1H),4.45(q,J＝6.8Hz,1H),6.99-7.07(m,2H),7.24-7.30(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+330.0。较晚洗脱对映体指定为S-立体化学构型。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.43-1.58(m,1H),1.66(d,J＝7.1Hz,5H),2.02(br d,J＝13.7Hz,1H),2.20-2.39(m,5H),2.46(s,3H),2.85(br s,2H),3.99-4.09(m,1H),4.42(q,J＝6.9Hz,1H),4.60(br s,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),7.26(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+330.0。
实施例141：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002141
实施例142：6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002151
步骤A：(R)-3-((6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与(R)-3-((6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物
Figure BDA0003919569200002152
类似于实施例132制备标题化合物，其中在130℃下将6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(100mg，379.75μmol)、(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.91mmol)和DIPEA(147.24mg，1.14mmol，198.97μL)于DMSO(1mL)中的混合物搅拌30小时。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002153
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％NH4OH)中的45-75％ ACN的梯度纯化反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物的混合物(35.0mg，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.47(br s,9H),1.67(br dd,J＝12.2,7.2Hz,1H),1.74(br d,J＝7.1Hz,3H),2.10(br s,1H),2.58(s,3H),3.01(br s,1H),3.18-3.28(m,1H),3.19-3.62(m,1H),3.34(br s,1H),3.41(br s,1H),3.51(br s,1H),4.09(brs,1H),4.42-4.66(m,2H),7.01-7.09(m,2H),7.14-7.22(m,2H)。
步骤B：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺与6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺的混合物
Figure BDA0003919569200002161
向装有含(R)-3-((6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与(R)-3-((6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(35mg，87.18μmol)的EtOAc(2mL)的圆底烧瓶中添加含4M HCl的EtOAc(218μL)。在20℃下搅拌反应混合物10小时，然后在真空中浓缩。将粗物质溶解于水(2mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液(1mL)酸化至pH8-9。在20℃下搅拌混合物10分钟并且用EtOAc(20mL x 2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩，得到呈浅黄色胶状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+302.0。
步骤C：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺和6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
向装有含6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺与6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺的混合物(30mg，99.6μmol)的DCM(2mL)的圆底烧瓶中添加甲醛(29.89mg，398.19μmol，40％水溶液)和NaBH(OAc)3(84.39mg，398.19μmol)。在20℃下搅拌反应混合物1小时，然后用水(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭并且用DCM(10mL x 2)萃取。用盐水(30mL x 3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002171
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ NH4OH)中的25-55％ ACN的梯度纯化产物，得到一对非对映体。较早洗脱非对映体指定为6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺并且获得浅黄色胶状物(8.0mg，25％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.70-1.81(m,1H),2.24(dd,J＝10.3,4.5Hz,1H),2.30-2.39(m,4H),2.44-2.55(m,4H),2.69-2.80(m,2H),4.40(q,J＝6.8Hz,1H),4.54-4.64(m,1H),6.99-7.07(m,2H),7.24-7.31(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+316.2。较晚洗脱非对映体指定为6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.38-1.49(m,1H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H),2.15-2.27(m,1H),2.34-2.43(m,4H),2.45(s,3H),2.54(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),2.68-2.79(m,2H),4.37(q,J＝7.0Hz,1H),4.55-4.65(m,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),7.23-7.29(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+316.2。
实施例143：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002172
类似于实施例132制备标题化合物，其中在100℃下将3-甲基-5-甲基氢硫基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪(220mg，896.71μmol，类似于制备46所制备)、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(300.88mg，3.00mmol)和DIPEA(354.63mg，2.74mmol，479.22μL)于DMSO(1.2mL)中的混合物搅拌40小时。通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002173
10μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ NH4OH)中的20-50％ ACN的梯度纯化反应混合物，得到呈浅黄色胶状的标题化合物(89.8mg，33％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.67(d,J＝7.0Hz,3H),2.03(五重峰,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.48-2.57(m,2H),3.04-3.18(m,4H),3.36(t,J＝6.3Hz,2H),4.28(q,J＝6.9Hz,1H),7.14-7.36(m,5H)；ESI-MS m/z[M+H]+298.2。
实施例144：(R)-N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002181
实施例145：(S)-N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002182
通过手性SFC(OZ柱，95mL/min，10％ IPA+0.1％ DEA)拆分外消旋体N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺(89mg)，得到两种对映体。较早洗脱对映体指定为R-立体化学构型并且较晚洗脱对映体指定为S-立体化学构型。
实施例146：6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002191
实施例147：6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002192
将
Figure BDA0003919569200002193
(2.278g，4.89mmol)、6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.036g，4.44mmol)和(S)-1-甲基吡咯烷-3-胺(0.534g，5.33mmol)于DCM(17.77mL)中的混合物进行音波处理以溶解反应物。添加DIPEA(1.939mL，11.10mmol)。在室温下搅拌反应混合物26小时，然后浓缩，溶于MeOH中，过滤并且通过制备型HPLC进行纯化，得到一对非对映体。较早洗脱非对映体指定为6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺并且获得浅橙色半固体(0.23g，16.4％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.61(m,3H),1.62-1.79(m,1H),2.06-2.23(m,5H),2.27-2.43(m,4H),2.50-2.58(m,1H),2.59-2.67(m,1H),4.32-4.47(m,1H),4.56-4.73(m,1H),6.99-7.18(m,3H),7.25-7.39(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+316.10。较晚洗脱非对映体指定为6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺并且获得浅橙色半固体(0.107g，7.64％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.66(m,4H)1.93-2.13(m,1H)2.23(s,3H)2.28-2.36(m,4H)2.36-2.44(m,1H)2.55(td,J＝8.42,5.61Hz,1H)2.61-2.72(m,1H)4.28-4.43(m,1H)4.57-4.70(m,1H)6.98-7.13(m,2H)7.17(d,J＝6.83Hz,1H)7.24-7.37(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+316.10。
实施例148：N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002201
在100℃下将3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(28.0mg，110μmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(54.9mg，548μmol)和DIPEA(42.5mg，329μmol)于DMSO(250μL)中的混合物搅拌16小时。通过制备型HPLC(
Figure BDA0003919569200002202
C18，5μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％ NH4OH)中的20-50％ ACN的梯度纯化反应混合物，得到呈浅黄色胶状的标题化合物(2.0mg，6.1％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.05(br t,J＝7.0Hz,2H),2.29(s,3H),2.47(s,2H),2.42-2.50(m,1H),2.57(br t,J＝6.0Hz,2H),3.17(br t,J＝6.8Hz,4H),3.42(br t,J＝6.0Hz,2H),4.10(s,2H),6.97-7.10(m,3H),7.12-7.24(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+298.2。
实施例149：3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((R)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002203
实施例150：3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002211
向3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(0.093g，0.432mmol)和DBU(0.130mL，0.864mmol)于ACN(2.88mL)中的溶液中添加PyBOP(0.304g，0.583mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后加热至80℃持续30分钟并且使其冷却至室温。紧接着，添加(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(0.104g，1.037mmol)。将反应混合物加热至80℃持续1小时，然后用DMF和MeOH稀释，过滤，并且通过制备型HPLC(
Figure BDA0003919569200002212
C18，5μm，25mm ID x 150mm)，使用于水(0.05％NH4OH)中的20-50％ ACN的梯度进行纯化，得到呈两种非对映体的混合物形式的标题化合物，通过手性SFC进行分离。较早洗脱非对映体指定为3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((R)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺并且获得黄色薄膜(6.1mg，4.7％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.32-1.35(m,1H),1.68(d,J＝5.6Hz,3H),1.85(t,J＝0.4Hz,1H),2.35(s,3H),2.35-2.34(m,1H),2.47(s,3H),2.48-2.47(m,1H),3.31-3.30(m,1H),3.32-3.30(m,1H),4.34-4.32(m,1H),4.60-4.59(m,1H),7.31-7.25(m,2h),7.25-7.23(m,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+298.4。较晚洗脱非对映体指定为3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺并且获得黄橙色薄膜(5.2mg，4.0％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.65-1.64(m,1H),1.68(d,J＝6.56Hz,3H),1.82(t,J＝0.4Hz,1H),2.25-2.15(m,1H),2.29(s,3H),2.29-2.28(m,1H),2.47(s,3H),2.48-2.47(m,1H),2.65-2.64(m,1H),2.70-2.69(m,1H),3.32-3.30(m,1H),4.34-4.32(m,1H),4.60-4.59(m,1H),7.31-7.25(m,2h),7.25-7.23(m,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+298.4。
实施例151：3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((R)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002221
实施例152：3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002222
类似于实施例149和实施例150，使用3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(0.150g，0.697mmol)和(S)-1-甲基吡咯烷-3-胺(0.168g，1.672mmol)制备标题化合物，得到两种非对映体。较早洗脱非对映体指定为3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((R)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.67(d,J＝6.83Hz,3H)1.69-1.77(m,1H),2.16(dd,J＝10.25,4.88Hz,1H),2.26-2.38(m,4H),2.42-2.48(m,3H),2.51(ddd,J＝9.40,7.93,6.59Hz,1H),2.63-2.72(m,1H),2.75(dd,J＝10.25,6.83Hz,1H),4.31-4.42(m,1H),4.49-4.61(m,1H),7.14-7.36(m,5H)；ESI-MS m/z[M+H]+298.2。较晚洗脱非对映体指定为3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.29-1.43(m,1H),1.68(d,J＝7.32Hz,3H),2.08-2.24(m,1H),2.31-2.42(m,4H),2.46(s,3H),2.52(dd,J＝10.01,4.15Hz,1H),2.68(td,J＝8.91,5.13Hz,1H),2.72-2.79(m,1H),4.34(q,J＝6.83Hz,1H),4.52-4.64(m,1H),7.17-7.34(m,5H)；ESI-MS m/z[M+H]+298.2。
实施例153：3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002231
类似于实施例149和实施例150，使用3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(0.204g，0.948mmol，1当量)和1-甲基哌啶-4-胺(0.260g，2.275mmol)制备标题化合物(0.177g，60％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.41-1.48(m,2H),1.51-1.56(m,1H),1.55-1.62(m,3H),1.69-1.76(m,2H),1.76-1.83(m,1H),1.83 -1.91(m,1H),1.91-2.02(m,1H),2.07-2.08(m,2H),2.10(s,3H),2.35(s,3H),2.57-2.70(m,1H),2.93-3.07(m,2H),3.73-3.90(m,1H),4.56(q,J＝7.16Hz,1H),4.50-4.64(m,1H),6.65(d,J＝5.86Hz,1H),7.12-7.22(m,1H),7.23-7.35(m,4H)。
实施例154：(S)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002232
实施例155：(R)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002241
通过手性SFC分离外消旋体3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺(0.177g)，得到两种对映体。较早洗脱对映体指定为(R)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺(37mg，21％回收率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.34-1.49(m,1H),1.52-1.64(m,2H),1.67(d,J＝6.83Hz,3H),1.91-2.02(m,1H),2.09-2.19(m,1H),2.20-2.34(m,4H),2.42-2.51(m,3H),2.61-2.83(m,1H),3.91-4.07(m,1H),4.31-4.44(m,1H),7.18-7.27(m,3H),7.27-7.38(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+312.2。较晚洗脱对映体指定为(S)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺(38mg，21％回收率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.33-1.49(m,1H),1.53-1.64(m,2H),1.65-1.70(m,3H),1.92-2.01(m,1H),2.10-2.18(m,1H),2.25(s,4H),2.46(s,3H),2.64-2.82(m,1H),3.33-3.37(m,5H),3.93-4.04(m,1H),4.33-4.40(m,1H),7.20-7.27(m,3H),7.27-7.36(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+312.3。
实施例156：6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002242
向10mL圆底烧瓶中添加6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(0.1g，0.429mmol)、
Figure BDA0003919569200002251
(0.220g，0.472mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(0.059g，0.514mmol)和DCM(4.30mL)。向所得黄色溶液中添加DIPEA(0.187mL，1.072mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后过滤并且通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003919569200002252
C18，5μm，30mmID x 150mm)，使用于水(0.05％ TFA)中的10-50％ACN(0.035％ TFA)的梯度进行纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(83.7mg，44.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.66(d,J＝7.03Hz,3H),1.75(s,4H),2.40-2.49(m,7H),2.50-2.69(m,2H),3.46-3.62(m,2H),4.26-4.36(m,1H),7.01(s,2H),7.21-7.30(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+330.5。
实施例157：(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002253
实施例158：(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
Figure BDA0003919569200002254
通过手性SFC拆分外消旋体6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺(488.9mg，1.484mmol，使用与实施例156相同的程序按比例放大)，得到两种对映体。较早洗脱对映体指定为R-立体化学构型(212.7mg，43.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.94-2.07(m,2H),2.10-2.22(m,2H),3.05-3.18(m,2H),3.42-3.51(m,2H),3.71-3.81(m,2H),3.81-3.86(m,2H),3.90(s,2H),6.98-7.03(m,1H),7.08(s,2H),7.20-7.26(m,2H),7.27-7.32(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+330.5。较晚洗脱对映体指定为S-立体化学构型(218.1mg，44.6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.94-2.07(m,2H),2.10-2.22(m,2H),3.05-3.18(m,2H),3.42-3.51(m,2H),3.71-3.81(m,2H),3.81-3.86(m,2H),3.90(s,2H),6.98-7.03(m,1H),7.08(s,2H),7.20-7.26(m,2H),7.27-7.32(m,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+330.5。
表1列出了实施例中所示的一些化合物的生物测定数据(SSTR4活性、SSTR4结合和SSTR1结合)，其中较大pEC50和pIC50值表示较高活性或效力。表1中所示的化合物是根据基于细胞的测定来测试，所述测定测量了过表达SSTR4的细胞中佛司可林刺激的cAMP的抑制(报告为pEC50)。表1中所示的许多化合物还根据基于膜的测定来测试，所述测定测量了化合物与SSTR4和SSTR1的竞争结合(报告为pIC50)。这些测定在上文标题为生物活性的章节中描述。
表1：生物测定数据
Figure BDA0003919569200002261
Figure BDA0003919569200002271
Figure BDA0003919569200002281
Figure BDA0003919569200002291
Figure BDA0003919569200002301
除非上下文另有明确指示，否则如本说明书和随附权利要求书中所使用的单数冠词，诸如“一个”、“一种”和“所述”可以指代单一对象或复数对象。因此，举例来说，提及含有“一种化合物”的组合物可以包括单一化合物或者两种或更多种化合物。上文的描述意欲为说明性的而非限制性的。在阅读上文的描述后，许多实施方案对于熟习此项技术者将是显而易见的。因此，本发明的范围应参考随附权利要求书来确定，并且包括此类权利要求书所赋予的等同物的全部范围。本公开中引用的所有文章和参考文献(包括专利、专利申请和出版物)的公开内容以全文引用的方式并入本文中并且用于达成所有目的。

Claims (40)

1.一种式1化合物，
Figure FDA0003919569190000011
或其药学上可接受的盐，其中：
X2是CR2并且X3选自N和CR3，或
X2是N并且X3是N；
R1和R2各自独立地选自氢、卤基、氰基、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb和-C(O)N(Rc)ORb，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环未经取代或经1至4个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氰基、氨基和C1-4烷基，所述C1-4烷基在每次出现时独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且其中：
Ra选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基和C1-5杂芳基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
Rb选自氢并且选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基和C1-5杂芳基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且
Rc选自氢和C1-4烷基；
其中对于Ra和Rb，所述C2-6杂环基取代基是具有3至8个环成员的单环，其中1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，并且所述C1-5杂芳基取代基是具有5或6个环成员的单环，其中1至4个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，前提条件是所述环成员中不超过一者是O或S；
R3选自氢、卤基、氰基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的C1-4烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、卤基和未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的C1-4烷基，或R4和R5与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
X12选自键和CR12R13，并且
(a)R6选自氢、卤基和C1-4烷基；
R7和R8与它们分别连接的碳和氮原子一起形成具有1个环杂原子的C3-5杂环基；
R9选自氢和C1-4烷基；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(b)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基，或R6和R7与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；或
(c)R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
n选自0、1、2、3、4和5；并且
每个R14独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
前提条件是，如果X2是CR2，X3是N，X12是键，n是1，R1、R4、R5、R6、R7、R8和R11中的每一者是氢，R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成未经取代的吡咯烷-2-基，并且R14是甲氧基，那么R2不能是未经取代的吡啶-3-基或未经取代的嘧啶-5-基。
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环未经取代或经1至4个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氰基、氨基和C1-4烷基，所述C1-4烷基在每次出现时独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤基、氰基、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb和-C(O)N(Rc)ORb。
4.根据权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐，其中：
Ra选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-5杂环基和C1-5杂芳基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
Rb选自氢并且选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-5杂环基和C1-5杂芳基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且
Rc选自氢和C1-4烷基；
其中对于Ra和Rb，所述C3-5杂环基取代基是具有4至7个环成员的单环，其中1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，并且所述C1-5杂芳基取代基是具有5或6个环成员的单环，其中1至4个环成员是杂原子，所述杂原子中的每一者独立地选自N、O和S，前提条件是所述环成员中不超过一者是O或S。
5.根据权利要求4所述的化合物或药学上可接受的盐，其中对于Ra和Rb，所述C3-5杂环基取代基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基。
6.根据权利要求4和5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中对于Ra和Rb，所述C1-5杂芳基取代基选自吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X2是CR2并且X3是N。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X2是CR2并且X3是CR3。
9.根据权利要求8所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3选自氢。
10.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X2是N并且X3是N。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1选自氢、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb和-C(O)N(Rc)Rb，并且其中：
Ra选自C1-4烷基和C3-6环烷基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；
Rb选自氢并且选自C1-4烷基和C3-6环烷基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述任选的C1-4烷基和C1-4烷氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且
Rc选自氢和C1-4烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地选自氢和甲基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X12是键。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X12是键，并且
R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基，或R6和R7与它们均连接的碳原子一起形成C3-5亚环烷基；
R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R6和R7各自独立地选自氢和甲基，或与它们均连接的碳原子一起形成亚环丙基。
16.根据权利要求14和15中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基选自氮杂环丁烷基和吡咯烷基，各自未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代。
17.根据权利要求16所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R8和R9与它们均连接的氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基选自氮杂环丁烷基和吡咯烷基，各自未经取代或经1或2个氟取代。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R10和R11各自是氢。
19.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X12是键，并且
R6和R7各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基具有1个环杂原子并且未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；并且
R11选自氢、卤基和C1-4烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R6和R7各自是氢。
21.根据权利要求19和20中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R8选自氢和甲基。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成氮杂环丁烷基，所述氮杂环丁烷基未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代。
23.根据权利要求19至21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成吡咯烷基，所述吡咯烷基未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代。
24.根据权利要求19至21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R9和R10与它们分别连接的氮和碳原子一起形成哌啶基，所述哌啶基未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代。
25.根据权利要求19至24中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R11是氢。
26.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X12是CR12R13。
27.根据权利要求26所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X12是CR12R13，并且
R6选自氢、卤基和C1-4烷基；
R7和R8与它们分别连接的碳和氮原子一起形成具有1个环杂原子的C3-5杂环基；
R9选自氢和C1-4烷基；并且
R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤基和C1-4烷基。
28.根据权利要求27所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R6是氢。
29.根据权利要求27和28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R7和R8与它们分别连接的碳和氮原子一起形成C3-5杂环基，所述C3-5杂环基选自吡咯烷基和哌啶基。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R9选自氢和甲基。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R10和R11各自独立地选自氢和甲基。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R12和R13各自独立地选自氢、氟、甲基和乙基。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中每个R14独立地选自卤基、甲基和甲氧基，并且其中所述甲基和甲氧基取代基各自独立地未经取代或经1至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代。
34.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自以下化合物：
3-苯甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹噁啉-2-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-苯甲基-8-甲基喹噁啉-2-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-苯甲基-5-甲基喹噁啉-2-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯甲基)-8-甲基喹噁啉-2-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯甲基)-5-甲基喹噁啉-2-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-8-甲基-3-(3-甲基苯甲基)喹噁啉-2-胺；
8-甲基-3-(3-甲基苯甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-2-胺；
(R)-(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-N-环丁基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮；
(6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮；
6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-((S)-四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-N-(顺-3-甲氧基环丁基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-N-(反-3-甲氧基环丁基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(R)-(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)(N-吗啉基)甲酮；
(R)-N-环丙基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯；
6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-N,N-二甲基-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-5-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-((反-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
N,N,3-三甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
N,3-二甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(4-氟苯甲基)-N,N,3-三甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(4-氟苯甲基)-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(4-氟苯甲基)-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-N,3-二甲基吡嗪-2-甲酰胺；
5-((反-1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-N,N,3-三甲基吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,N,3-三甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酸；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(顺-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-环戊基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)(哌啶-1-基)甲酮；
N,N-二乙基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)甲酮；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-环丙基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-乙基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(顺-3-氟环丁基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-环丙基-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-异丙基-N,3-二甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-N-((S)-四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)(N-吗啉基)甲酮；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(反-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮；
N-(3,3-二氟环丁基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
N-(反-3-氟环丁基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基吡嗪-2-胺；
3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
(R)-3-(4-氟苯甲基)-5,6-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺；
5,6-二甲基-3-(3-甲基苯甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
5,6-二甲基-3-(3-甲基苯甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
(R)-5,6-二甲基-3-(3-甲基苯甲基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-异丙基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-乙氧基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-苯甲基-6-乙基吡嗪-2-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-环丙基-3-(3-甲基苯甲基)吡嗪-2-胺；
N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺；
N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺；
3-(4-氟苯甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺；
N-(反-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺；
5-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲腈；
(R)-3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(R)-6-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
5-(4-氟苯甲基)-N,N-二甲基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺；
5-(4-氟苯甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺；
5-(4-氟苯甲基)-N-甲基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺；
6-((1,3-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲基)烟酰胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
3-(4-氟苯甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺；
5-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺；
N-(1-(氮杂环丁烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺；
N-(1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丙基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺；
3-(4-氟苯甲基)-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)吡嗪-2-胺；
3-(4-氟苯甲基)-N-((1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基)吡嗪-2-胺；
3-(4-氟苯甲基)-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)吡嗪-2-胺；
3-(4-氟苯甲基)-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)吡嗪-2-胺；
N-(反-1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺；
N-(顺-1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺；
3-(4-氟苯甲基)-N-(反-3-氟哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
N-(反-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯甲基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
N-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
3-(1-苯基乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
(R)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
(S)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(噁唑-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(噻唑-2-基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
5-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-5-(5-甲基噁唑-2-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡嗪-2-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-乙基-6-(3-甲基苯甲基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
N-(反-1,3-二甲基哌啶-4-基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺；
(R)-N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺；
(S)-N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-乙基-6-(4-氟苯甲基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
6-(4-氟苯甲基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-环丙基-6-(4-氟苯甲基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
(R)-N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
(S)-N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-甲基-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
6-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-甲基-6-(3-甲基苯甲基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((R)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
3-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((R)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
3-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
(S)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
(R)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(1-苯基乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
(R)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；
(S)-6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺；以及
前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
35.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的赋形剂。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其用作药剂。
37.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗选自阿兹海默氏病、抑郁、焦虑、精神分裂症、双极性障碍、自闭、癫痫、疼痛和过动症的疾病、病症或疾患。
38.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或疾患选自阿兹海默氏病、抑郁、焦虑、精神分裂症、双极性障碍、自闭、癫痫、疼痛和过动症。
39.一种组合，所述组合包含根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐和至少一种额外药理活性剂。
40.根据权利要求39所述的组合，其中所述额外药理活性剂选自β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非类固醇消炎药、维生素E、抗淀粉样蛋白抗体、抗抑郁剂、抗精神病剂、抗焦虑剂和抗痉挛剂。
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