JP2023520006A - Sstr4アゴニストとしてのn-(ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル)-3-ベンジルピリジン-2-アミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式1の化合物JPEG2023520006000312.jpg44158及びその薬学的に許容される塩(式中、n、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、X2、X3及びX12は、本明細書中に定義される)が開示される。本開示はまた、式1の化合物を調製するための材料及び方法、それらを含む医薬組成物、ならびにSSTR4に関連する疾患、障害、及び状態を治療するためのそれらの使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、ソマトスタチン受容体4(SSTR4)の調節物質であるN-(ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル)-3-ベンジルピリジン-2-アミン誘導体、それらを含有する医薬組成物、ならびにアルツハイマー病を含むSSTR4に関連する疾患、障害、及び状態を治療するためのそれらの使用に関する。
ソマトスタチン受容体4(SSTR4)は、ペプチドであるソマトスタチンのG-タンパク質共役型受容体である。SSTR4は、抑制性Gタンパク質であるGiと結合し、サイクリックAMPの産生を抑制する。SSTR4は、中枢神経系(CNS)に多く発現し、脊髄後根神経節及び腸における発現程度は、より少ない。M.A.Meyer,“Highly Expressed Genes within Hippocampal Sector CA1:Implications for the Physiology of Memory,” Neurology International 6(2):5388(2014)を参照されたい。SSTR4は、異なる種で高度に保存されている。例えば、ヒト、マウス、及びラットのSSTR4タンパク質配列は、アミノ酸レベルで87%を超える同一性を有している。脳における発現が圧倒的であり、異なる種間にわたる配列相同性が高いという要因から、SSTR4は、生理学上重要な役割を担っていることが示唆される。
bacTRAP技術を使用した実験では、SSTR4が大脳皮質の錐体ニューロン及び海馬のCA1領域で最も強く発現していることが示されている。このCNS発現は、ヒト、非ヒト霊長類、及びマウスで保存されている。海馬は、学習及び記憶に重要である。L.R.Squire and A.J.Dede,“Conscious and Unconscious Memory Systems,” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 7:a021667(2015)を参照されたい。実際、海馬のCA1領域は、学習を司る三シナプス回路の最終基地である。この回路は、嗅内野(同様にSSTR4を含有する)に始まり、歯状回に続き、CA3に至り、最終的に海馬のCA1領域に到達する。CA1は、海馬台を通して海馬から外へ投射される。この回路は、記憶を生成し、新しい知識を学習するために、外界からのあらゆる種類の情報をコード化している。
アルツハイマー病は、この回路内、主に嗅内野及び海馬のCA1領域内のニューロン変性を特徴とする。A.Serrano-Pozo et al.,“Neuropathological Alterations in Alzheimer Disease,” Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 1:a006189(2011)を参照されたい。加えて、海馬のsst4は、海馬に基づく複数の連合から単純な線条体に基づく行動応答に切り替えることで、認知戦略の使用を選択的に制御していると思われる。F.Gastambide et al.,“Hippocampal SSTR4 Somatostatin Receptors Control the Selection of Memory Strategies,” Psychopharmacology(Berl)202(1-3):153-63(2009)を参照されたい。この所見は、線条体に基づく学習を改善する薬理学的アプローチとしてSSTR4アゴニストを使用することに対し、強い根拠を提供するものである。同上。
更に、最近の研究では、アルツハイマー患者における疾患の進行及び認知能力の低下の主な要因として、海馬の活動亢進が指摘されている。M.A.Busche et al.,“Decreased Amyloid-β and Increased Neuronal Hyperactivity by Immunotherapy in Alzheimer’s Models,” Nature Neuroscience 18(12):1725-27(2015)を参照されたい。また、K.Yamamoto et al.,“Chronic Optogenetic Activation Augments Aβ Pathology in a Mouse Model of Alzheimer Disease,” Cell Reports 11(6):859-65(2015)を参照されたい。SSTR4受容体の活性化は、ニューロン活性を制御する役割を有することが示されている。C.Qiu et al.,“Somatostatin Receptor Subtype 4 Couples to the M-Current to Regulate Seizures,” Journal of Neuroscience 28(14):3567-76(2008)を参照されたい。したがって、この受容体に対するアゴニストは、大脳皮質及び海馬におけるニューロン活性を抑制及び制御するための優れた薬理学的手段である可能性がある。
SSTR4アゴニストは、アルツハイマー病ならびにてんかん及びうつ病などの他のCNS障害の治療に有用であることが期待されている。
本発明は、N-(ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル)-3-ベンジルピリジン-2-アミン誘導体及びその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、N-(ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル)-3-ベンジルピリジン-2-アミン誘導体を含有する医薬組成物を提供し、アルツハイマー病及び他のCNS障害を含むSSTR4に関連する疾患、障害及び状態を治療するためのその使用を提供する。
本発明の一態様は、式1の化合物
またはその薬学的に許容される塩(式中、
X2は、CR2であり、X3は、N及びCR3から選択されるか、あるいは、
X2は、Nであり、X3は、Nであり、
R1及びR2は、水素、ハロ、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb及び-C(O)N(Rc)ORbからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から独立して選択される1~4個の任意選択の置換基で置換されたベンゼン環を形成し、
ここで、Raは、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbは、水素、ならびにC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcは、水素及びC1-4アルキルから選択され、
ここで、Ra及びRbについて、C2-6ヘテロシクリル置換基は、1または2環員がヘテロ原子である3~8環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O及びSから独立して選択され、C1-5ヘテロアリール置換基は、1~4環員がヘテロ原子である5または6環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択され、ただし、環員のうち1つのみがOまたはSであり、
R3は、水素、ハロ、シアノ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から選択され、
R4及びR5は、水素、ハロ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R4及びR5は、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
X12は、結合及びCR12R13から選択され、
(a)R6は、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(b)R6及びR7は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7は、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10、R11、R12及びR13は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11、R12及びR13は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
nは、0、1、2、3、4及び5から選択され、
各R14は、ハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
ただし、X2がCR2であり、X3がNであり、X12が結合であり、nが1であり、R1、R4、R5、R6、R7、R8、及びR11のそれぞれが水素であり、R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非置換のピロリジン-2-イルを形成し、R14がメトキシである場合、R2は、非置換のピリジン-3-イルまたは非置換のピリミジン-5-イルではあり得ない)を提供する。
X2は、CR2であり、X3は、N及びCR3から選択されるか、あるいは、
X2は、Nであり、X3は、Nであり、
R1及びR2は、水素、ハロ、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb及び-C(O)N(Rc)ORbからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から独立して選択される1~4個の任意選択の置換基で置換されたベンゼン環を形成し、
ここで、Raは、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbは、水素、ならびにC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcは、水素及びC1-4アルキルから選択され、
ここで、Ra及びRbについて、C2-6ヘテロシクリル置換基は、1または2環員がヘテロ原子である3~8環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O及びSから独立して選択され、C1-5ヘテロアリール置換基は、1~4環員がヘテロ原子である5または6環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択され、ただし、環員のうち1つのみがOまたはSであり、
R3は、水素、ハロ、シアノ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から選択され、
R4及びR5は、水素、ハロ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R4及びR5は、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
X12は、結合及びCR12R13から選択され、
(a)R6は、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(b)R6及びR7は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7は、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10、R11、R12及びR13は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11、R12及びR13は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
nは、0、1、2、3、4及び5から選択され、
各R14は、ハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
ただし、X2がCR2であり、X3がNであり、X12が結合であり、nが1であり、R1、R4、R5、R6、R7、R8、及びR11のそれぞれが水素であり、R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非置換のピロリジン-2-イルを形成し、R14がメトキシである場合、R2は、非置換のピリジン-3-イルまたは非置換のピリミジン-5-イルではあり得ない)を提供する。
本発明の別の態様は、実施例に記載される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の群から選択される化合物を提供する。
本発明の更なる態様は、式1の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか1つと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の追加の態様は、薬剤として使用するための、式1の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物及び薬学的に許容される塩のいずれか1つを提供する。
本発明の別の態様は、SSTR4に関連する疾患、障害または状態を治療するための、式1の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか1つを提供する。
本発明の更なる態様は、SSTR4に関連する疾患、障害または状態の治療のための薬剤を製造するための、式1の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか1つの使用を提供する。
本発明の追加の態様は、SSTR4に関連する疾患、障害または状態を治療する方法であって、有効量の式1の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか1つを投与することを含む、方法を提供する。
本発明の別の態様は、対象の疾患、障害または状態を治療する方法であって、有効量の式1の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか1つを対象に投与することを含み、疾患、障害または状態は、アルツハイマー病、うつ病、不安、統合失調症、双極性障害、自閉症、てんかん、疼痛、及び多動性障害から選択される、方法を提供する。
本発明の更なる態様は、有効量の式1の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか1つと、少なくとも1つの追加の薬理学的に活性な剤とを提供する。
特に指示がない限り、本開示は、以下に提供される定義を使用する。
「置換される」とは、化学的置換基または部分(例えば、C1-6アルキル基)との関連で使用される場合、置換基または部分の1つ以上の水素原子が1つ以上の非水素原子または基で置換されていることを意味する。ただし、価数要件が満たされ、置換によって化学的に安定した化合物が生じることを条件とする。
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数との関連で使用される場合、その変数が示す値、及び示された値の実験誤差内または示された値の±10パーセント以内である変数のいずれか大きい方の全ての値の値を指す。
「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基を指し、一般に、特定数の炭素原子を有する(例えば、C1-4アルキルは、1~4個(すなわち、1、2、3または4個)の炭素原子を有するアルキル基を指し、C1-6アルキルは、1~6個の炭素原子を有するアルキル基を指すなどである)。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンタ-1-イル、ペンタ-2-イル、ペンタ-3-イル、3-メチルブタ-1-イル、3-メチルブタ-2-イル、2-メチルブタ-2-イル、2,2,2-トリメチルエタ-1-イル、n-ヘキシルなどが挙げられる。
「アルカンジイル」は、二価のアルキル基を指し、ここで、アルキルは、上に定義され、一般に、特定数の炭素原子を有する(例えば、C1-4アルカンジイルは、1~4個(すなわち、1、2、3または4個)の炭素原子を有するアルカンジイル基を指し、C1-6アルカンジイルは、1~6炭素原子を有するアルカンジイル基を指すなどである)。アルカンジイル基の例としては、メチレン、エタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,1-ジイル、イソブタン-1,3-ジイル、イソブタン-1,1-ジイル、イソブタン-1,2-ジイルなどが挙げられる。
「アルケニル」は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有し、一般に、特定数の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖の炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、1-プロペン-1-イル、1-プロペン-2-イル、2-プロペン-1-イル、1-ブテン-1-イル、1-ブテン-2-イル、3-ブテン-1-イル、3-ブテン-2-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブテン-2-イル、2-メチル-1-プロペン-1-イル、2-メチル-2-プロペン-1-イル、1,3-ブタジエン-1-イル、1,3-ブタジエン-2-イルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、1つ以上の三重炭素-炭素結合を有し、一般に、特定数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、1-プロピン-1-イル、2-プロピン-1-イル、1-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、3-ブチン-2-イル、2-ブチン-1-イルなどが挙げられる。
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は、区別なく使用され得、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基をそれぞれ指し、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、上に定義され、一般に、明記される数の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、1-フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1-クロロエチル、1,1-ジクロロエチル、1-フルオロ-1-メチルエチル、1-クロロ-1-メチルエチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、飽和単環式及び二環式炭化水素基を指し、一般に、1つまたは複数の環を含む特定数の炭素原子を有する(例えば、C3-8シクロアルキルは、3~8個の炭素原子を環員として有するシクロアルキル基を指す)。二環式炭化水素基は、独立環(2つの環が炭素原子を共有していないもの)、スピロ環(2つの環が1個の炭素原子を共有しているもの)、縮合環(2つの環が2個の炭素原子を共有し、共通する2個の炭素原子の間に結合があるもの)、及び架橋環(2つの環が2個の炭素原子を共有しているが、共通の結合はないもの)を含み得る。シクロアルキル基は、任意の環原子を介して結合されてもよいが、そのような結合が価数要件に違反しない場合に限り、示される場合、任意選択により1つ以上の非水素置換基を含み得るが、そのような置換が価数要件に違反しない場合に限る。
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ[2.1.0]ペンタニル(すなわち、ビシクロ[2.1.0]ペンタン-1-イル、ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2-イル、及びビシクロ[2.1.0]ペンタン-5-イル)、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.3.0]オクタニル、ビシクロ[4.2.0]オクタニル、ビシクロ[4.3.0]ノナニル、ビシクロ[4.4.0]デカニルなどが挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としては、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[4.1.1]オクタニル、ビシクロ[3.3.1]ノナニル、ビシクロ[4.2.1]ノナニル、ビシクロ[3.3.2]デカニル、ビシクロ[4.2.2]デカニル、ビシクロ[4.3.1]デカニル、ビシクロ[3.3.3]ウンデカニル、ビシクロ[4.3.2]ウンデカニル、ビシクロ[4.3.3]ドデカニルなどが挙げられる。スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ[3.3]ヘプタニル、スピロ[2.4]ヘプタニル、スピロ[3.4]オクタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノナニルなどが挙げられる。単離された二環式シクロアルキル基の例としては、ビ(シクロブタン)、シクロブタンシクロペンタン、ビ(シクロペンタン)、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ(シクロヘキサン)から誘導されるものが挙げられる。
「シクロアルカンジイル」は、二価のシクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキルは、上に定義され、一般に、特定数の炭素原子を有する(例えば、C3-4シクロアルカンジイルは、3~4個(すなわち、3または4個)の炭素原子を有するシクロアルカンジイル基を指し、C3-6シクロアルカンジイルは、3~6個の炭素原子を有するシクロアルカンジイル基を指すなどである)。シクロアルカンジイル基の例としては、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロプロパン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,2-ジイルなどが挙げられる。
「シクロアルキリデン」は、二価の単環式シクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキルは、上に定義され、基の1つの炭素原子を介して結合され、一般に、環を含む特定数の炭素原子を有する(例えば、C3-6シクロアルキリデンは、3~6個の炭素原子を環員として有するシクロアルキリデン基を指す)。例としては、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、及びシクロヘキシリデンが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、部分不飽和単環式及び二環式炭化水素基を指し、一般に、1つまたは複数の環を含む特定数の炭素原子を有する。シクロアルキル基と同様に、二環式シクロアルケニル基は、独立環、スピロ環、縮合環、または架橋環を含み得る。同様に、シクロアルケニル基は、任意の環原子を介して結合されてもよく、示される場合、任意選択により1つ以上の非水素置換基を含み得るが、そのような結合または置換が価数要件に違反しない場合に限る。シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル(すなわち、シクロブテン-1-イル及びシクロブテン-3-イル)、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニルなどの上記シクロアルキル基の部分不飽和類似体が挙げられる。
「アリール」は、完全不飽和の単環式芳香族炭化水素及び少なくとも1つの芳香環を有する多環式炭化水素を指し、単環式及び多環式のいずれのアリール基も、一般に、その環員を含む特定数の炭素原子を有する(例えば、C6-14アリールは、6~14個の炭素原子を環員として有するアリール基を指す)。当該基は、任意の環原子を介して結合されてもよく、示される場合、任意選択により1つ以上の非水素置換基を含み得るが、そのような結合または置換が価数要件に違反しない場合に限る。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニルフルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンから誘導されるなどが挙げられる。
「アリーレン」は、二価のアリール基を指し、ここで、アリールは、上に定義されるとおりである。アリーレン基の例としては、o-フフェニレン(すなわち、ベンゼン-1,2-ジイル)が挙げられる。
「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、区別なく使用され得、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子とで構成される環原子を有する飽和または部分不飽和の単環式基または二環式基を指す。単環式基及び二環式基はいずれも、一般に、1つまたは複数の環中に特定数の炭素原子を有する(例えば、C2-6ヘテロシクリルは、2~6個の炭素原子及び1~4個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリル基を指す)。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基は、独立環、スピロ環、縮合環、及び架橋環を含み得る。ヘテロシクリル基は、任意の環原子を介して結合されてもよく、示される場合、任意選択により1つ以上の非水素置換基を含み得るが、そのような結合もしくは置換が価数要件に違反しない場合または化学的に不安定な化合物を生じない場合に限る。ヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル(例えば、アジリジン-1-イル及びアジリジン-2-イル)、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-オキサチアニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピペラジニル、1,4-アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1,2-ジヒドロピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,6-ジヒドロピリミジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、及び1,2-ジヒドロピラゾロ[1,5-d][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。
「ヘテロシクリルジイル」は、基の2個の環原子を介して結合されるヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリルは、上に定義される。これらは、一般に、1つまたは複数の環中に特定数の炭素原子を有する(例えば、C2-6ヘテロシクリルジイルは、2~6個の炭素原子及び1~4個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリルジイル基を指す)。ヘテロシクリルジイル基の例としては、モルホリン-3,4-ジイル、ピロリジン-1,2-ジイル、1-ピロリジニル-2-イリデン、1-ピリジニル-2-イリデン、1-(4H)-ピラゾリル-5-イリデン、1-(3H)-イミダゾリル-2-イリデン、3-オキサゾリル-2-イリデン、1-ピペリジニル-2-イリデン、1-ピペラジニル-6-イリデンなどの上記ヘテロシクリル基の多価類似体が挙げられる。
「複素環式芳香族」及び「ヘテロアリール」は、区別なく使用され得、不飽和の単環式芳香族基及び少なくとも1つの芳香環を有する多環式基を指し、その基のそれぞれは、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子とで構成される環原子を有する。単環式基及び多環式基はいずれも、一般に、特定数の炭素原子を環員として有し(例えば、C1-9ヘテロアリールは、1~9個の炭素原子及び1~4個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリール基を指す)、上に列挙される単環式複素環のいずれかがベンゼン環に縮合された任意の二環式基を含み得る。ヘテロアリール基は、任意の環原子(または縮合環の場合は複数の環原子)を介して結合されてもよく、示される場合、任意選択により1つ以上の非水素置換基を含み得るが、そのような結合もしくは置換が価数要件に違反しない場合または化学的に不安定な化合物を生じない場合に限る。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル(例えば、ピロール-1-イル、ピロール-2-イル、及びピロール-3-イル)、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルなどの単環式基が挙げられる。
ヘテロアリール基の例としては、また、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ[c]チエニル、1H-インドリル、3H-インドリル、イソインドリル、1H-イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、1H-インダゾリル、2H-インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、7H-プリニル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニルシンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニルピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3-b]ピラジニル、ピリミド[4,5-d]ピリミジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリニル、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、及び4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニルなどの二環式基が挙げられる。
「ヘテロアリーレン」は、基の2個の環原子を介して結合されるヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリールは、上に定義される。これらは、一般に、1つまたは複数の環中に特定数の炭素原子を有する(例えば、C3-5ヘテロアリーレンは、3~5個の炭素原子及び1~4個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリーレン基を指す)。ヘテロアリーレン基の例としては、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-3,4-ジイル、ピラゾール-4,5-ジイル、ピラゾール-3,4-ジイルなどの上記ヘテロアリール基の多価類似体が挙げられる。
「オキソ」は、二重結合した酸素(=O)を指す。
「脱離基」は、置換反応、脱離反応、及び付加-脱離反応を含むフラグメンテーションプロセス中に分子から脱離する任意の基を指す。脱離基は、当該基が脱離基と分子との間の結合として元々機能していた電子対とともに離脱する離核性であり得るか、または当該基が電子対を伴わずに離脱する離電子性であり得る。離核性脱離基が離脱する能力は、その塩基強度に依存し、最も強い塩基が最も弱い脱離基である。一般的な離核性脱離基には、窒素(例えば、ジアゾニウム塩由来);アルキルスルホナート(例えば、メシラート)、フルオロアルキルスルホナート(例えば、トリフラート、ヘキサフラート、ノナフラート、及びトレシラート)、及びアリールスルホナート(例えば、トシラート、ブロシラート、クロシラート、及びノシラート)を含むスルホナートが含まれる。他には、カルボナート、ハロゲン化物イオン、カルボキシラートアニオン、フェノラートイオン、及びアルコキシドが含まれる。NH2
-及びOH-などの一部の強い塩基は、酸での処理により、より良好な脱離基とすることができる。一般的な離電子性脱離基には、プロトン、CO2、及び金属が含まれる。
「逆のエナンチオマー」は、参照分子の全ての立体中心を反転することによって得ることができる、互いに重ね合わすことができない参照分子の鏡像である分子を指す。例えば、参照分子がS絶対立体化学的配置を有するのであれば、逆のエナンチオマーはR絶対立体化学的配置を有する。同様に、参照分子がS,S絶対立体化学的配置を有するのであれば、逆のエナンチオマーはR,R立体化学的配置を有するなどである。
所与の立体化学的配置を有する化合物の「立体異性体」及び「複数の立体異性体」は、化合物の逆のエナンチオマー及び化合物の幾何学的異性体(Z/E)を含む任意のジアステレオ異性体を指す。例えば、化合物がS,R,Z立体化学的配置を有するのであれば、その立体異性体は、R,S,Z配置を有する逆のエナンチオマー、ならびにS,S,Z配置、R,R,Z配置、S,R,E配置、R,S,E配置、S,S,E配置,及びR,R,E配置を有するジアステレオマーを含む。化合物の立体化学的配置が明記されていない場合、「立体異性体」は、化合物の可能な立体化学的配置のいずれか1つを指す。
「実質的に純粋な立体異性体」及びそのバリアントは、特定の立体化学的配置を有する化合物を含有する試料であって、試料の少なくとも約95%を含むものを指す。
「純粋な立体異性体」及びそのバリアントは、特定の立体化学的配置を有する化合物を含有する試料であって、試料の少なくとも約99.5%を含むものを指す。
「対象」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
「薬学的に許容される」物質は、対象への投与に好適である物質を指す。
「治療する」は、当該用語が適用される疾患、障害もしくは状態の好転、緩和、その進行の阻害、もしくは予防を行うこと、またはそのような疾患、障害もしくは状態の1つ以上の症状の好転、緩和、その進行の阻害、もしくは予防を行うことを指す。
「治療」は、直前で定義される「治療する」行為を指す。
「薬物」、「薬物物質」、「活性薬剤成分」などは、治療を必要とする対象の治療に使用され得る化合物(例えば、式1の化合物、その亜属の化合物及び本明細書中で具体的に指定される化合物を含む)を指す。
薬物の「有効量」、薬物の「治療上有効な量」などは、対象を治療するために使用され得る薬物の量を指し、とりわけ、対象の体重及び年齢ならびに投与経路に依存し得る。
「賦形剤」は、薬物のための任意の希釈剤またはビヒクルを指す。
「医薬組成物」は、1つ以上の薬物物質と1つ以上の賦形剤との組み合わせを指す。
「医薬品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などは、治療を必要とする対象を治療するのに好適な医薬組成物を指し、一般に、錠剤、カプセル剤、粉末もしくは顆粒を含有するサシェ剤、液剤または懸濁剤、パッチ剤、フィルム剤などの形態であり得る。
「SSTR4に関連する状態」及び類似の文言は、SSTR4の活性化が治療上または予防上の利益をもたらし得る対象の疾患、障害または状態に関するものである。
本明細書では、以下の略称が使用され得る:Ac(アセチル);ACN(アセトニトリル);AIBN(アゾ-ビス-イソブチロニトリル);API(医薬品有効成分);aq(水溶液);BINAP(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル);Boc(tert-ブトキシカルボニル);Cbz(カルボベンジルオキシ);dba(ジベンジリデンアセトン);DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン);DCC(1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド);DCE(1,1-ジクロロエタン);DCM(ジクロロメタン);DEA(ジエチルアミン);DIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル);DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基);DMA(N,N-ジメチルアセトアミド);DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);DME(1,2-ジメトキシエタン);DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);DMP(デス-マーチンペルヨージナン);DMSO(ジメチルスルホキシド);dppf(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン);DTT (ジチオスレイトール);EC50(最大反応の半数効果濃度);EDA(エトキシル化ドデシルアルコール、Brj(登録商標)35);EDC(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド);EDTA(エチレンジアミン四酢酸);ee(鏡像体過剰率);eq(当量);Et(エチル);Et3N(トリエチルアミン);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);HATU(2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(V));HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸);AcOH(酢酸);HOBt(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾル-1-オール);IC50(50%阻害濃度);IPA(イソプロパノール);IPAc(酢酸イソプロピル);IPE(イソプロピルエーテル);LDA(リチウムジイソプロピルアミド);LiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド);mCPBA(m-クロロペルオキシ安息香酸);Me(メチル);MeOH(メタノール);MTBE(メチルtert-ブチルエーテル;mp(融点);NaOt-Bu(ナトリウム三級ブトキシド);NMM(N-メチルモルホリン);NMP(N-メチル-ピロリドン);OTf(トリフラート);PE(石油エーテル);Ph(フェニル);pEC50(-log10(EC50)、ここで、EC50は、モル(M)単位で与えられる);pIC50(-log10(IC50)、ここで、IC50は、モル(M)単位で与えられる);Pr(プロピル);c-Pr(シクロプロピル)、i-Pr(イソプロピル);PTFE(ポリテトラフルオロエチレン);PyBOP((ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート);PyBroP(登録商標)(ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート);RT(室温、およそ20℃~25℃);SFC(超臨界流体クロマトグラフィー);T3P(2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド);TCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン);TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(2,2,2-トリフルオロ無水酢酸);THF(テトラヒドロフラン);TMS(トリメチルシリル);及びTris緩衝液(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール緩衝液)。
後述されるように、本開示は、式1の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、式1の化合物を調製するための材料及び方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにアルツハイマー病を含むCNSの疾患、障害または状態、及びSSTR4に関連する他の疾患、障害または状態を治療するための式1の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩(任意選択により、他の薬理学的に活性な剤と組み合わせて)の使用を提供する。
式1の化合物は、以下であるものを含む:
(1)X2が、CR2であり、X3が、N及びCR3から選択されるか、あるいは、
X2が、Nであり、X3が、Nであり、
R1及びR2が、水素、ハロ、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb及び-C(O)N(Rc)ORbからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から独立して選択される1~4個の任意選択の置換基で置換されたベンゼン環を形成し、
Raが、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbが、水素、ならびにC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcが、水素及びC1-4アルキルから選択され、
ここで、Ra及びRbについて、C2-6ヘテロシクリル置換基は、1または2環員がヘテロ原子である3~8環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O及びSから独立して選択され、C1-5ヘテロアリール置換基は、1~4環員がヘテロ原子である5または6環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択され、ただし、環員のうち1つのみがOまたはSであり、
R3が、水素、ハロ、シアノ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から選択され、
R4及びR5が、水素、ハロ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R4及びR5が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
X12が、結合及びCR12R13から選択され、
(a)R6が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(b)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
nが、0、1、2、3、4及び5から選択され、
各R14が、ハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
ただし、X2がCR2であり、X3がNであり、X12が結合であり、nが1であり、R1、R4、R5、R6、R7、R8、及びR11のそれぞれが水素であり、R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非置換のピロリジン-2-イルを形成し、R14がメトキシである場合、R2は、非置換のピリジン-3-イルまたは非置換のピリミジン-5-イルではあり得ないもの。
(1)X2が、CR2であり、X3が、N及びCR3から選択されるか、あるいは、
X2が、Nであり、X3が、Nであり、
R1及びR2が、水素、ハロ、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb及び-C(O)N(Rc)ORbからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から独立して選択される1~4個の任意選択の置換基で置換されたベンゼン環を形成し、
Raが、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbが、水素、ならびにC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcが、水素及びC1-4アルキルから選択され、
ここで、Ra及びRbについて、C2-6ヘテロシクリル置換基は、1または2環員がヘテロ原子である3~8環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O及びSから独立して選択され、C1-5ヘテロアリール置換基は、1~4環員がヘテロ原子である5または6環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択され、ただし、環員のうち1つのみがOまたはSであり、
R3が、水素、ハロ、シアノ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から選択され、
R4及びR5が、水素、ハロ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R4及びR5が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
X12が、結合及びCR12R13から選択され、
(a)R6が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(b)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
nが、0、1、2、3、4及び5から選択され、
各R14が、ハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
ただし、X2がCR2であり、X3がNであり、X12が結合であり、nが1であり、R1、R4、R5、R6、R7、R8、及びR11のそれぞれが水素であり、R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非置換のピロリジン-2-イルを形成し、R14がメトキシである場合、R2は、非置換のピリジン-3-イルまたは非置換のピリミジン-5-イルではあり得ないもの。
前述の段落の実施形態(1)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(2)R2及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から独立して選択される1~4個の任意選択の置換基で置換されるベンゼン環を形成するもの。
(2)R2及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から独立して選択される1~4個の任意選択の置換基で置換されるベンゼン環を形成するもの。
前述の段落の実施形態(2)に加えて、式1の化合物は、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、または以下から独立して選択される1~4個の任意選択の置換基で置換されるベンゼン環を形成するものを含む:
(3)ハロ、シアノ、及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(4)ハロ及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(5)C1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(6)C1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換である);または
(7)メチル;
(3)ハロ、シアノ、及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(4)ハロ及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(5)C1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(6)C1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換である);または
(7)メチル;
前述の段落の実施形態(1)~(7)に加えて、式1の化合物は、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、または以下で置換されるベンゼン環を形成するものを含む:
(8)1~3個の任意選択の置換基;
(9)1~2個の任意選択の置換基;
(10)1個の任意選択の置換基;または
(11)0個の任意選択の置換基。
(8)1~3個の任意選択の置換基;
(9)1~2個の任意選択の置換基;
(10)1個の任意選択の置換基;または
(11)0個の任意選択の置換基。
上記実施形態(1)に加えて、式1の化合物は、R1及びR2が、以下からそれぞれ独立して選択されるものを含む:
(12)水素、ハロ、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb及び-C(O)N(Rc)ORb;
(13)水素、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb及び-C(O)N(Rc)ORb;
(14)水素、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb及び-C(O)N(Rc)Rb;または
(15)水素、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb及び-C(O)N(Rc)Rb。
(12)水素、ハロ、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb及び-C(O)N(Rc)ORb;
(13)水素、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb及び-C(O)N(Rc)ORb;
(14)水素、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb及び-C(O)N(Rc)Rb;または
(15)水素、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb及び-C(O)N(Rc)Rb。
前述の段落の実施形態(12)~(15)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(16)Raが、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-5ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbが、水素、ならびにC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-5ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcが、水素及びC1-4アルキルから選択され、
ここで、Ra及びRbについて、C3-5ヘテロシクリル置換基は、1または2環員がヘテロ原子である4~7環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O及びSから独立して選択され、C1-5ヘテロアリール置換基は、1~4環員がヘテロ原子である5または6環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択され、ただし、環員のうち1つのみがOまたはSであるもの。
(16)Raが、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-5ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbが、水素、ならびにC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-5ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcが、水素及びC1-4アルキルから選択され、
ここで、Ra及びRbについて、C3-5ヘテロシクリル置換基は、1または2環員がヘテロ原子である4~7環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O及びSから独立して選択され、C1-5ヘテロアリール置換基は、1~4環員がヘテロ原子である5または6環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択され、ただし、環員のうち1つのみがOまたはSであるもの。
前述の段落の実施形態(16)に加えて、式1の化合物は、Ra及びRbについて、C3-5ヘテロシクリル置換基が、以下を有する単環式環であるものを含む:
(17)4~6個の環員。
(17)4~6個の環員。
前述の段落の実施形態(15)及び(16)に加えて、式1の化合物は、Ra及びRbについて、C3-5ヘテロシクリル置換基が、以下を有する単環式環であるものを含む:
(18)1または2環員がヘテロ原子であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N及びOから独立して選択されるもの。
(18)1または2環員がヘテロ原子であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N及びOから独立して選択されるもの。
上記実施形態(16)に加えて、式1の化合物は、Ra及びRbについて、C3-5ヘテロシクリル置換基が、以下から選択されるものを含む:
(19)アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニル;または
(20)アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジニル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、及びモルホリン-4-イル;あるいは
(19)アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニル;または
(20)アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジニル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、及びモルホリン-4-イル;あるいは
前述の段落の実施形態(12)~(20)に加えて、式1の化合物は、Ra及びRbについて、以下であるものを含む:
(21)C1-5ヘテロアリール置換基が、1~4環員がヘテロ原子である5環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択され、ただし、環員のうち1つのみがOまたはSであるもの。
(21)C1-5ヘテロアリール置換基が、1~4環員がヘテロ原子である5環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択され、ただし、環員のうち1つのみがOまたはSであるもの。
前述の段落の実施形態(21)に加えて、式1の化合物は、Ra及びRbについて、C1-5ヘテロアリール置換基が、以下から選択されるものを含む:
(22)ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル及びテトラゾリル;
(23)ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル及びチアゾリル;または
(24)イミダゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル及びチアゾール-2-イル;
(22)ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル及びテトラゾリル;
(23)ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル及びチアゾリル;または
(24)イミダゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル及びチアゾール-2-イル;
上記実施形態(12)~(20)に加えて、式1の化合物は、Ra及びRbについて、C1-5ヘテロアリール置換基が、以下から選択されるものを含む:
(25)ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル。
(25)ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル。
上記実施形態(1)~(25)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(26)X2がCR2であり、X3がNであるもの。
(26)X2がCR2であり、X3がNであるもの。
上記実施形態(1)~(25)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(27)X2がCR2であり、X3がCR3であるもの。
(27)X2がCR2であり、X3がCR3であるもの。
前述の段落の実施形態(27)に加えて、式1の化合物は、R3が、以下から選択されるものを含む:
(28)水素、ハロ、シアノ及びC1-3アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(29)水素、ハロ、シアノ及びメチル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(30)水素、ハロ、シアノ及びメチル(非置換であるか、またはフルオロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(31)水素、ハロ、シアノ及びメチル;
(32)水素、ハロ及びメチル;
(33)水素及びハロ;または
(34)水素。
(28)水素、ハロ、シアノ及びC1-3アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(29)水素、ハロ、シアノ及びメチル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(30)水素、ハロ、シアノ及びメチル(非置換であるか、またはフルオロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(31)水素、ハロ、シアノ及びメチル;
(32)水素、ハロ及びメチル;
(33)水素及びハロ;または
(34)水素。
上記実施形態(1)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(35)X2がNであり、X3がNであるもの。
(35)X2がNであり、X3がNであるもの。
前述の段落の実施形態(1)~(35)に加えて、式1の化合物は、R1が、以下から選択されるものを含む:
(36)水素、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb及び-C(O)N(Rc)Rb(式中、
Raは、C1-4アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbは、水素、ならびにC1-4アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcは、水素及びC1-4アルキルから選択される)。
(36)水素、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb及び-C(O)N(Rc)Rb(式中、
Raは、C1-4アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbは、水素、ならびにC1-4アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcは、水素及びC1-4アルキルから選択される)。
前述の段落の実施形態(36)に加えて、式1の化合物は、R1が、以下から選択されるものを含む:
(37)水素、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb及び-C(O)N(Rc)Rb;または
(38)水素、Ra、-ORb及び-C(O)N(Rc)Rb。
(37)水素、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb及び-C(O)N(Rc)Rb;または
(38)水素、Ra、-ORb及び-C(O)N(Rc)Rb。
前述の段落の実施形態(36)~(38)に加えて、式1の化合物は、R1について、以下であるものを含む:
(39)Raが、C1-3アルキル及びC3-5シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbが、水素、ならびにC1-3アルキル及びC3-5シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcが、水素及びC1-3アルキルから選択されるもの。
(39)Raが、C1-3アルキル及びC3-5シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbが、水素、ならびにC1-3アルキル及びC3-5シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcが、水素及びC1-3アルキルから選択されるもの。
上記実施形態(36)~(38)に加えて、式1の化合物は、R1について、以下であるものを含む:
(40)Raが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcが、水素及びメチルから選択されるもの。
(40)Raが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcが、水素及びメチルから選択されるもの。
前述の段落の実施形態(1)~(40)に加えて、式1の化合物は、R4及びR5が、以下からそれぞれ独立して選択されるものを含む:
(41)水素、ハロ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(42)水素、ハロ及びC1-3アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(43)水素、ハロ及びメチル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(44)水素、ハロ及びメチル;ならびに
(45)水素及びメチル。
(41)水素、ハロ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(42)水素、ハロ及びC1-3アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(43)水素、ハロ及びメチル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(44)水素、ハロ及びメチル;ならびに
(45)水素及びメチル。
上記実施形態(1)~(40)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(46)R4が水素であり、R5がメチルであるか、
(47)R4及びR5がそれぞれメチルであるか、あるいは
(48)R4及びR5がそれぞれ水素であるもの。
(46)R4が水素であり、R5がメチルであるか、
(47)R4及びR5がそれぞれメチルであるか、あるいは
(48)R4及びR5がそれぞれ水素であるもの。
上記実施形態(1)~(40)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(49)R4及びR5が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成するか、あるいは
(50)R4及びR5が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピリデンを形成するもの。
(49)R4及びR5が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成するか、あるいは
(50)R4及びR5が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピリデンを形成するもの。
前述の段落の実施形態(1)~(50)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(51)X12が、結合であり、
(a)R6が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10及びR11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(b)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10及びR11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択されるもの。
(51)X12が、結合であり、
(a)R6が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10及びR11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(b)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10及びR11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択されるもの。
上記実施形態(1)~(50)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(52)X12が、結合であり、
(b)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7は、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10及びR11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択されるもの。
(52)X12が、結合であり、
(b)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7は、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10及びR11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択されるもの。
上記実施形態(1)~(50)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(53)X12が、結合であり、
R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10及びR11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるもの。
(53)X12が、結合であり、
R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10及びR11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるもの。
前述の段落の実施形態(53)に加えて、式1の化合物は、R6及びR7が、以下からそれぞれ独立して選択されるものを含む:
(54)水素、ハロ及びC1-4アルキル、もしくはR6及びR7がそれら2つが結合している炭素原子と一緒になって形成されるシクロプロピリデン;
(55)水素、ハロ及びC1-4アルキル;
(56)水素及びC1-4アルキル;
(57)水素及びC1-3アルキル;または
(58)水素及びメチル。
(54)水素、ハロ及びC1-4アルキル、もしくはR6及びR7がそれら2つが結合している炭素原子と一緒になって形成されるシクロプロピリデン;
(55)水素、ハロ及びC1-4アルキル;
(56)水素及びC1-4アルキル;
(57)水素及びC1-3アルキル;または
(58)水素及びメチル。
上記実施形態(53)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(59)R6がメチルであり、R7が水素であるか、
(60)R6及びR7がそれぞれメチルであるか、
(61)R6及びR7がそれぞれ水素であるか、あるいは
(62)R6及びR7が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピリデンを形成するもの。
(59)R6がメチルであり、R7が水素であるか、
(60)R6及びR7がそれぞれメチルであるか、
(61)R6及びR7がそれぞれ水素であるか、あるいは
(62)R6及びR7が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピリデンを形成するもの。
前述の段落の実施形態(53)~(62)に加えて、式1の化合物は、R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、以下であるC3-5ヘテロシクリルを形成するものを含む:
(63)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、アゼチジニル;
(64)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、ピロリジニル;または
(65)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、ピペリジニル。
(63)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、アゼチジニル;
(64)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、ピロリジニル;または
(65)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、ピペリジニル。
前述の段落の実施形態(53)~(65)に加えて、式1の化合物は、R8及びR9と、それら2つが結合している窒素原子とによって形成されるC3-5ヘテロシクリルが、以下であるものを含む:
(66)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-3アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(67)非置換であるか、もしくはハロ及びメチルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(68)非置換であるか、もしくはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(69)非置換であるか、もしくはフルオロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;または
(70)非置換であるもの。
(66)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-3アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(67)非置換であるか、もしくはハロ及びメチルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(68)非置換であるか、もしくはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(69)非置換であるか、もしくはフルオロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;または
(70)非置換であるもの。
前述の段落の実施形態(53)~(70)に加えて、式1の化合物は、R10及びR11が、以下からそれぞれ独立して選択されるものを含む:
(71)水素、ハロ及びC1-3アルキル;
(72)水素及びC1-3アルキル;
(73)水素及びメチル;
(74)メチル;または
(75)水素。
(71)水素、ハロ及びC1-3アルキル;
(72)水素及びC1-3アルキル;
(73)水素及びメチル;
(74)メチル;または
(75)水素。
上記実施形態(1)~(50)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(76)X12が、結合であり、
R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択されるもの。
(76)X12が、結合であり、
R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択されるもの。
前述の段落の実施形態(76)に加えて、式1の化合物は、R6及びR7が、以下からそれぞれ独立して選択されるものを含む:
(77)水素及びC1-4アルキル;
(78)水素及びC1-3アルキル;または
(79)水素及びメチル。
(77)水素及びC1-4アルキル;
(78)水素及びC1-3アルキル;または
(79)水素及びメチル。
前述の段落の実施形態(76)~(79)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(80)R6がメチルであり、R7が水素であるか、
(81)R6及びR7がそれぞれメチルであるか、あるいは
(82)R6及びR7がそれぞれ水素であるもの。
(80)R6がメチルであり、R7が水素であるか、
(81)R6及びR7がそれぞれメチルであるか、あるいは
(82)R6及びR7がそれぞれ水素であるもの。
前述の段落の実施形態(76)~(82)に加えて、式1の化合物は、R8が、以下から選択されるものを含む:
(83)水素及びC1-3アルキル;
(84)水素及びメチル;
(85)メチル;または
(86)水素。
(83)水素及びC1-3アルキル;
(84)水素及びメチル;
(85)メチル;または
(86)水素。
前述の段落の実施形態(76)~(86)に加えて、式1の化合物は、R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、以下であるC3-5ヘテロシクリルを形成するものを含む:
(87)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、アゼチジニル;
(88)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、ピロリジニル;
(89)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、ピペリジニル。
(87)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、アゼチジニル;
(88)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、ピロリジニル;
(89)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、ピペリジニル。
前述の段落の実施形態(76)~(89)に加えて、式1の化合物は、R9及びR10と、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子とによって形成されるC3-5ヘテロシクリルが、以下であるものを含む:
(90)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-3アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(91)非置換であるか、もしくはハロ及びメチルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(92)非置換であるか、もしくはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(93)非置換であるか、もしくはフルオロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;または
(94)非置換であるもの。
(90)非置換であるか、もしくはハロ及びC1-3アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(91)非置換であるか、もしくはハロ及びメチルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(92)非置換であるか、もしくはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;
(93)非置換であるか、もしくはフルオロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換されているもの;または
(94)非置換であるもの。
前述の段落の実施形態(76)~(94)に加えて、式1の化合物は、R11が、以下から選択されるものを含む:
(95)水素、ハロ及びC1-3アルキル;
(96)水素及びメチル;
(97)メチル;または
(98)水素。
(95)水素、ハロ及びC1-3アルキル;
(96)水素及びメチル;
(97)メチル;または
(98)水素。
上記実施形態(1)~(50)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(99)X12が、CR12R13であり、
(a)R6が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(b)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7は、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるもの。
(99)X12が、CR12R13であり、
(a)R6が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(b)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7は、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるもの。
上記実施形態(1)~(50)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(100)X12が、CR12R13であり、
R6が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるもの。
(100)X12が、CR12R13であり、
R6が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるもの。
前述の段落の実施形態(100)に加えて、式1の化合物は、R6が、以下から選択されるものを含む:
(101)水素、ハロ及びC1-3アルキル;
(102)水素、ハロ及びメチル;
(103)水素及びメチル;または
(104)水素。
(101)水素、ハロ及びC1-3アルキル;
(102)水素、ハロ及びメチル;
(103)水素及びメチル;または
(104)水素。
前述の段落の実施形態(100)~(104)に加えて、式1の化合物は、R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、以下であるC3-5ヘテロシクリルを形成するものを含む:
(105)アゼチジニル;
(106)アゼチジン-2-イル;
(107)ピロリジニル;
(108)ピロリジン-3-イル;
(109)ピペリジニル;または
(110)ピペリジン-4-イル。
(105)アゼチジニル;
(106)アゼチジン-2-イル;
(107)ピロリジニル;
(108)ピロリジン-3-イル;
(109)ピペリジニル;または
(110)ピペリジン-4-イル。
前述の段落の実施形態(100)~(110)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(111)R9が、水素及びC1-3アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
(112)R9が、水素及びメチルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは
(113)R9が、水素及びメチルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるもの。
(111)R9が、水素及びC1-3アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
(112)R9が、水素及びメチルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは
(113)R9が、水素及びメチルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるもの。
前述の段落の実施形態(100)~(113)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(114)R10及びR11が、水素、ハロ及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(115)R10及びR11が、水素、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(116)R10及びR11が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(117)R10がメチルであり、R11が水素であるか、
(118)R10及びR11がそれぞれメチルであるか、あるいは
(119)R10及びR11がそれぞれ水素であるもの。
(114)R10及びR11が、水素、ハロ及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(115)R10及びR11が、水素、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(116)R10及びR11が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(117)R10がメチルであり、R11が水素であるか、
(118)R10及びR11がそれぞれメチルであるか、あるいは
(119)R10及びR11がそれぞれ水素であるもの。
前述の段落の実施形態(100)~(119)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(120)R12及びR13が、水素、フルオロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(121)R12及びR13が、水素、フルオロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(122)R12及びR13が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(123)R12がメチルであり、R13が水素であるか、
(124)R12及びR13がそれぞれメチルであるか、あるいは
(125)R12及びR13がそれぞれ水素であるもの。
(120)R12及びR13が、水素、フルオロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(121)R12及びR13が、水素、フルオロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(122)R12及びR13が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
(123)R12がメチルであり、R13が水素であるか、
(124)R12及びR13がそれぞれメチルであるか、あるいは
(125)R12及びR13がそれぞれ水素であるもの。
前述の段落の実施形態(1)~(125)に加えて、式1の化合物は、各R14が、以下から独立して選択されるものを含む:
(126)ハロ、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ(ここで、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(127)ハロ、メチル及びメトキシ(ここで、メチル及びメトキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(128)フルオロ、メチル及びメトキシ(ここで、メチル及びメトキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはフルオロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(129)フルオロ、メチル及びメトキシ(ここで、メチル及びメトキシ置換基は、非置換である);または
(130)フルオロ。
(126)ハロ、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ(ここで、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(127)ハロ、メチル及びメトキシ(ここで、メチル及びメトキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(128)フルオロ、メチル及びメトキシ(ここで、メチル及びメトキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはフルオロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される);
(129)フルオロ、メチル及びメトキシ(ここで、メチル及びメトキシ置換基は、非置換である);または
(130)フルオロ。
前述の段落の実施形態(126)~(130)に加えて、式1の化合物は、nが以下から選択されるものを含む:
(131)0、1、2及び3;
(132)0、1及び2;または
(133)0及び1。
(131)0、1、2及び3;
(132)0、1及び2;または
(133)0及び1。
前述の段落の実施形態(126)~(133)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(134)nが、1であるもの。
(134)nが、1であるもの。
前述の段落の実施形態(1)~(125)に加えて、式1の化合物は、以下であるものを含む:
(135)nが、0であるもの。
(135)nが、0であるもの。
式1の化合物は、前述の段落に記載される実施形態(1)~(135)を含み、実施例で具体的に指定される化合物は、塩、複合体、溶媒和物、水和物、及び液晶として存在し得る。同様に、塩である式1の化合物は、複合体、溶媒和物、水和物、及び液晶として存在し得る。
式1の化合物は、薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物及び水和物を形成し得る。これらの塩は、酸付加塩(二酸を含む)及び塩基性塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及び亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される非毒性塩などが含まれる。そのような塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナプシル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホ酸塩が含まれる。
薬学的に許容される塩基性塩には、アルカリなどの金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオン、及びアミンを含む塩基から誘導される塩が含まれる。好適な金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、及びアルミニウムが挙げられる。好適なアミンの例としては、アルギニン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、N-メチルグルカミン、オラミン、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩及び塩基性塩の考察については、S.M.Berge et al.,J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19;see also Stahl and Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(2002)を参照されたい。
薬学的に許容される塩は、様々な方法を使用して調製され得る。例えば、式1の化合物は、適切な酸または塩基と反応させて、所望の塩を得ることができる。あるいは、式1の化合物の前駆体を酸もしくは塩基と反応させて酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または前駆体のラクトン基もしくはラクタム基を開環させてもよい。更に、式1の化合物の塩は、適切な酸もしくは塩基との処理を介して、またはイオン交換樹脂との接触を介して、別の塩(または遊離形態)に変換することもできる。反応後、塩が溶液から析出する場合は濾過によって単離することができ、または蒸発により塩を回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものから、ほとんどイオン化されていないものまで様々であり得る。
式1の化合物は、完全に非晶質なものから完全に結晶性のものまでに及ぶ、連続した固体状態で存在し得る。「非晶質」という用語は、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物理的性質を示し得る物質の状態を指す。典型的に、そのような物質は、特有のX線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体と記載される。加熱すると、典型的な二次の状態変化を特徴とする固体から液体への性質変化が生じる(「ガラス転移」)。「結晶性」という用語は、物質が分子レベルで規則的な秩序だった内部構造を有し、明確なピークのある特有のX線回折パターンを与える固相を指す。そのような物質は、十分に加熱すると液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相転移、典型的には一次の相転移(「融点」)によって特徴付けられる。
式1の化合物は、非溶媒和物及び溶媒和物の形態でも存在し得る。「溶媒和物」という用語は、化合物及び1つ以上の薬学的に許容される溶媒分子(例えば、エタノール)を含む分子複合体を記載する。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容される溶媒和物には、溶媒が同位体的に置換され得るもの(例えば、D2O、アセトン-d6、DMSO-d6)を含む。
有機化合物の溶媒和物及び水和物について現在認められている分類系は、孤立部位型、チャネル型、及び金属イオン配位型の溶媒和物及び水和物を区別するものである。例えばK.R.Morris(H.G.Brittain ed.)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)を参照されたい。孤立部位型の溶媒和物及び水和物は、有機化合物の分子の介在により、溶媒(例えば、水)分子が互いに直接的に接触しないように孤立しているものである。チャネル型溶媒和物では、溶媒分子は、他の溶媒分子と隣り合う格子チャネル状に置かれる。金属イオン配位型溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が密に結合している場合、その複合体は、湿度とは無関係に明確に定義された化学量論を有する。一方、チャネル型溶媒和物及び吸湿性化合物などのように、溶媒または水が弱く結合している場合、水または溶媒の含有量は、湿度及び乾燥条件に依存し得る。そのような場合、非化学量論が典型的に観察される。
式1の化合物はまた、化合物(薬物)及び少なくとも1つの他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分複合体(塩及び溶媒和物以外)としても存在し得る。この種類の複合体には、クラスレート(薬物-ホスト包含複合体)及び共結晶が含まれる。後者は、典型的に、非共有結合性相互作用を介して結合している中性分子成分の結晶性複合体と定義されるが、中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶、溶媒からの再結晶、または成分の物理的な粉砕によって調製され得る。例えば、O.Almarsson and M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17:1889-1896を参照されたい。多成分複合体の総説については、J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8):1269-88を参照されたい。
好適な条件に供された場合、式1の化合物は、中間相状態(メソフェーズまたは液晶)で存在し得る。中間相状態は、真の結晶状態と真の液体状態(融解または溶融のいずれか)の間である。温度変化の結果として生じる中間相は、「サーモトロピック」と記述され、水または別の溶媒などの第2の成分を加えることで得られる中間相は、「リオトロピック」と記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記述され、極性イオン性部分(例えば、-COO-Na+、-COO-K+、-SO3
-Na+)または極性非イオン性部分(-N-N+(CH3)3など)を有する分子を含む。例えば、N.H.Hartshorne and A.Stuart,Crystals and the Polarizing Microscope(4th ed,1970)を参照されたい。
式1の各化合物は、多形、立体異性体、互変異性体、またはそれらのいくつかの組み合わせとして存在してもよいし、同位体で標識されてもよいし、プロドラッグの投与から得られてもよいし、投与後に代謝産物を形成してもよい。
「プロドラッグ」は、in vivoで代謝されると、所望の薬理活性を有する化合物に変換され得る、薬理活性がほとんどまたは全くない化合物を指す。プロドラッグは、例えば、H.Bundgaar,Design of Prodrugs(1985)に記載されるように、薬理活性のある化合物中に存在する適切な官能基を「プロ部分」に置き換えることによって調製され得る。プロドラッグの例としては、カルボン酸、ヒドロキシ、またはアミノ官能基をそれぞれ有する式1の化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグの更なる考察については、例えば、T.Higuchi and V.Stella “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” ACS Symposium Series 14(1975)and E.B.Roche ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)を参照されたい。
「代謝産物」は、薬理活性のある化合物を投与すると、in vivoで形成される化合物を指す。例としては、メチル基、アルコキシ基、三級アミノ基、二級アミノ基、フェニル基、及びアミド基をそれぞれ有する、式1の化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、二級アミノ、一級アミノ、フェノール、及びカルボン酸誘導体が挙げられる。
式1の化合物は、1つ以上の立体中心、1つ以上の二重結合、またはその両方の存在から生じる立体異性体として存在し得る。立体異性体は、純粋なもの、実質的に純粋なもの、または混合物であり得る。そのような立体異性体はまた、対イオンが光学活性のある酸付加塩または塩基性塩である場合、例えば、対イオンがD-乳酸またはL-リシンである場合にも生じ得る。
式1の化合物は、互変異性体として存在し得、これは、互変異性体化から生じる異性体である。互変異性としては、例えば、イミン-エナミン、ケト-エノール、オキシム-ニトロソ、及びアミド-イミド酸の互変異性が挙げられる。
式1の化合物は、2種以上の異性体を示す場合がある。
幾何学的(cis/trans)異性体は、クロマトグラフィー及び分別晶析などの従来の技術によって分離され得る。
特定の立体化学的配置を有する化合物を調製または単離する従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用したラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)は、好適な光学活性のある化合物、例えば、アルコールと反応させてもよいし、または、式1の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は、酒石酸もしくは1-フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー、分別晶析などによって分離され得、適切なジアステレオ異性体を必要な立体化学的配置を有する化合物に変換することができる。立体異性体を分離する技術の更なる考察については、E.L.Eliel and S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)を参照されたい。
式1の化合物は、同位体の変形形態も有し得、この場合、少なくとも1つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界に通常存在する原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられている。式1の化合物に含まれる好適な同位体としては、例えば、2H及び3Hなどの水素の同位体;11C、13C及び14Cなどの炭素の同位体;13N及び15Nなどの窒素の同位体;15O、17O及び18Oなどの酸素の同位体;35Sなどの硫黄の同位体;18Fなどのフッ素の同位体;36Clなどの塩素の同位体、ならびに123I及び125Iなどのヨウ素の同位体が挙げられる。同位体の変形形態(例えば、重水素、2H)の使用は、代謝安定性の向上から得られるいくつかの治療上の利点、例えば、in vivo半減期の増加または投与量要件の軽減をもたらし得る。更に、本開示の化合物の特定の同位体の変形形態は、放射性同位体(例えば、トリチウム、3H、または14C)を組み込むことができ、薬物及び/または基質の組織分布試験に有用であり得る。11C、18F、15O及び13Nなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体の占有を検査するポジトロン放出断層撮影(PET)試験に有用であり得る。同位体標識された化合物は、非標識試薬の代わりに、適切な同位体で標識された試薬を使用し、本開示に別途記載されるものと類似のプロセスによって調製され得る。
式1の化合物は、以下に記載される技術を使用して調製され得る。スキーム及び実施例のいくつかは、有機化学の当業者に知られている酸化、還元などを含む一般的な反応、分離技術(抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、トリチュレーション、結晶化など)、及び分析手順の詳細を省略している場合がある。そのような反応及び技術の詳細は、Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)、及びMichael B.Smithらが編集した複数巻シリーズであるCompendium of Organic Synthetic Methods(1974 et seq.)を含む、いくつかの専門書に見出すことができる。出発材料及び試薬は、民間の供給元から得てもよいし、文献上の方法を使用して調製してもよい。反応スキームのいくつかは、化学変換から生じる微量生成物を省略している場合がある(例えば、エステルの加水分解によるアルコール、二酸の脱炭酸によるCO2など)。加えて、場合によっては、反応中間体が単離または精製なく、後続ステップで使用される場合がある(すなわち、in situ)。
以下の反応スキーム及び実施例のいくつかにおいて、特定の化合物は、保護基を使用して調製することができ、これにより、反応性部位における望ましくない化学反応を防ぐことができる。保護基はまた、溶解度の向上または化合物の物理的性質の変更に使用され得る。保護基戦略の考察、保護基を導入及び除去するための材料及び方法の説明、ならびにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む一般的な官能基に有用な保護基の資料については、T.W.Greene and P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)and P.Kocienski,Protective Groups(2000)を参照されたい。
一般に、本明細書全体を通じて記載される化学変換は、実質的に化学量論的な量の反応物を使用して実施され得るが、特定の反応では、反応物の1つ以上を過剰に使用することで利益が得られる場合もある。更に、本明細書全体を通じて開示される反応の多くは、ほぼ室温(RT)及び常圧で実施され得るが、いくつかの反応では、反応速度論、収率などに応じて、高圧で実施される場合もあれば、高温(例えば、還流条件)または低温(例えば、-78℃~0℃)が採用される場合もある。本開示及び特許請求の範囲における化学量論的範囲、温度範囲、pH範囲などへのいかなる言及も、「範囲」という語が明示的に使用されているかどうかにかかわらず、示される端点も含む。
化学変換の多くは、反応速度及び収率に影響を与え得る1つ以上の相溶性溶媒を使用する場合がある。反応物の性質に応じて、1つ以上の溶媒は、極性プロトン性溶媒(水を含む)、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはいくつかの組み合わせであり得る。代表的な溶媒には、飽和脂肪族炭化水素(例えば、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン);芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン);ハロゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素);脂肪族アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、2-メチル-プロパン-1-オール、ブタン-2-オール、2-メチル-プロパン-2-オール、ペンタン-1-オール、3-メチル-ブタン-1-オール、ヘキサン-1-オール、2-メトキシ-エタノール、2-エトキシ-エタノール、2-ブトキシ-エタノール、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノール、2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタノール、2-(2-ブトキシ-エトキシ)-エタノール);エーテル(例えば、ジエチルエーテル、ジ-イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、1,2-ジメトキシ-エタン、1,2-ジエトキシ-エタン、1-メトキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタン、1-エトキシ-2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン);ケトン(例えば、アセトン、メチルエチルケトン);エステル(酢酸メチル、酢酸エチル);窒素含有溶媒(例えば、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、N-メチル-ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン);硫黄含有溶媒(例えば、炭素ジスルフィド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ-チオフェン-1,1,-ジオキシド);及びリン含有溶媒(例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド)が含まれる。
以下のスキームにおいて、置換基の識別子(n、R1、R4、R5
、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、X2、X3及びX12)は、式1について上に定義されるとおりである。しかしながら、先に言及したように、出発材料及び中間体のいくつかは、最終生成物の前に除去される保護基を含み得る。そのような場合、置換基の識別子は、式1で定義される部分及び適切な保護基を含む当該部分を指す。例えば、スキームの出発物質または中間体は、潜在的に反応性であるアミンを有するR2置換基を含み得る。そのような場合は、R2は、アミンに結合された基、例えば、Boc基またはCbz基を有するまたは有しない部分を含み得る。
スキームA及びBは、式1の化合物を調製する一般的な方法を示している。スキームAによれば、ヘテロアリールハライド(A1、Y=Cl、Br、I)を、非求核塩基(例えば、DIPEA、Et3N、CsF、K2CO3など)及び極性非プロトン性溶媒(例えば、ジオキサン、DMSO、DMF、THFなど)の存在下で、一級アミン(A2)と反応させる。SNAr反応は、室温以上(例えば、25~130℃)で実施され得、式1の化合物は、直接的または間接的に、例えば、保護基の除去、官能基の更なる変化などの後に得られる。
スキームBは、R4がメチルであり、R5が水素である場合(式1A)またはR4及びR5がそれぞれ水素である場合(式1B)の式1の化合物を調製する一般的な方法を示す。スキームBによれば、複素環式芳香族ジハライド(B1、Y=Cl、Br、I)を、非求核塩基(例えば、DIPEA、Et3N、CsF、K2CO3など)及び極性非プロトン性溶媒(例えば、ジオキサン、DMSO、DMF、THFなど)の存在下で一級アミン(A2)と反応させて、複素環式芳香族アミン(B2)を得る。アミン(B2)を、パラジウム触媒(例えば、RuPhos Pd G3、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(dtbpf)など)、塩基(例えば、K2CO3、Na2CO3、KF、Et3Nなど)及び1つ以上の極性溶媒(例えば、ジオキサン、DMF、水など)の存在下で、2-(トリメチルシリル)ビニルボロン酸またはエステル(例えば、各R15がHまたはC1-4アルキルであるB3)と反応させる。パラジウム触媒によるクロスカップリング反応は、高温(例えば、75~110℃)で実施され、エテン-1,1-ジイルジアリール中間体(B4)が得られる。その後、エテン部分を還元すると(例えば、触媒水素化)、式1の化合物Aが得られる。あるいは、アミン(B2)を、パラジウム触媒、塩基及び1つ以上の極性溶媒の存在下でベンジルボロン酸またはエステル(B5)と反応させて、式1の化合物Bを得てもよい。
スキームに示される方法は、所望により変更されてもよい。例えば、保護基を付加または除去し、例えば、アルキル化、アシル化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、アルキン化などにより、生成物を更に変化させて、所望の最終生成物を得てもよい。更に、立体異性体の混合物を含む任意の中間体または最終生成物は、任意選択により、上記されるキラルカラムクロマトグラフィー(例えば、超臨界流体クロマトグラフィー)または光学的に純粋な試薬による誘導体化によって精製して、所望の立体異性体を得ることができる。
上で指定される化合物を含む式1の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物及び水和物は、適切な剤形及び投与経路を選択するために、pHにわたる溶解度及び溶液安定性、透過性などの生物薬剤学的性質について評価されるものとする。薬剤的使用が意図される化合物は、結晶性または非晶質の生成物として投与され得、例えば、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥、または高周波乾燥などの方法によって、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。
式1の化合物は、単独で、または互いに組み合わせて、または式1の化合物とは異なる1つ以上の薬理活性のある化合物と組み合わせて投与され得る。一般に、これらの化合物のうちの1つ以上は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物(製剤)として投与される。賦形剤の選択は、とりわけ、投与様式、溶解度及び安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質に依存する。それらの調製に有用な医薬組成物及び方法は、例えば、A.R.Gennaro(ed.),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.,2000)に見出すことができる。
式1の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、飲み込むことを伴うが、この場合、化合物は、消化管を介して血流に入る。代替的にまたは追加的に、経口投与は、粘膜投与(例えば、頬側、舌下、舌上投与)を含み得、それにより、化合物は、口腔粘膜を介して血流に入る。
経口投与に好適な製剤には、錠剤などの固体、半固体及び液体系;多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟カプセル剤または硬カプセル剤;液体充填され得るロゼンジ剤;チュー;ゲル;高速分散性剤形;フィルム;オビュール;スプレー;ならびに頬側パッチまたは粘膜付着性パッチが含まれる。液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される)中の充填剤として採用され得、典型的に、担体(例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油)及び1つ以上の乳化剤、懸濁化剤またはその両方を含み得る。液体製剤はまた、固体の再構成によって調製され得る(例えば、サシェ剤)。
式1の化合物はまた、Liang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001)11(6):981-986に記載されるものなどの高速分散性剤形、高速崩壊性剤形にも使用され得る。
錠剤剤形の場合、用量に応じて、医薬品有効成分(API)は、剤形の約1wt%~約80wt%、より典型的には、剤形の約5wt%~約60wt%を構成し得る。APIに加えて、錠剤は、1つ以上の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤、及び矯味剤を含み得る。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、C1-6アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の約1wt%~約25wt%または約5wt%~約20wt%を構成し得る。
結合剤は、一般に、錠剤製剤に凝集性を与えるために使用される。好適な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及びリン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート80などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素及びタルクなどの流動促進剤を含み得る。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約0.2wt%~約5wt%を構成し得、流動促進剤は、錠剤の約0.2wt%~約1wt%を構成し得る。
錠剤はまた、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有し得る。滑沢剤は、錠剤の約0.25wt%~約10wt%または約0.5wt%~約3wt%を構成し得る。
錠剤ブレンドを直接またはローラー圧縮によって圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押し出し成形してから錠剤化してもよい。所望される場合、1つ以上の成分は、ブレンドする前に、スクリーニングもしくはミリングまたはその両方によって分級され得る。最終剤形は、1つ以上の層を含み得、コーティングされてもコーティングされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。例示的な錠剤は、最大約80wt%のAPI、約10wt%~約90wt%の結合剤、約0wt%~約85wt%の希釈剤、約2wt%~約10wt%の崩壊剤、及び約0.25wt%~約10wt%の滑沢剤を含有し得る。ブレンド、造粒、ミリング、スクリーニング、錠剤化、コーティングの考察、及び薬物生成物を調製する代替技術の説明については、A.R.Gennaro(ed.),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.,2000);H.A.Lieberman et al.(ed.),Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1-3(2d ed.,1990);及びD.K.Parikh & C.K.Parikh,Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology,Vol.81(1997)を参照されたい。
ヒトまたは動物用の摂取可能な経口フィルムは、柔軟性のある水溶性または水膨潤性の薄膜型剤形であり、速溶解性または粘膜付着性であり得る。APIに加えて、典型的なフィルムは、1つ以上のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘性調節剤、及び溶媒を含む。他のフィルム成分には、抗酸化剤、着色剤、風味剤及び風味向上剤、保存剤、唾液分泌促進剤、清涼剤、共溶媒(油を含む)、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が含まれ得る。製剤のいくつかの成分は、2つ以上の機能を発揮し得る。
用量要件に加えて、フィルム中のAPIの量は、その溶解性に依存し得る。水溶性である場合、APIは、典型的に、フィルム中の非溶媒成分(溶質)の約1wt%~約80wt%またはフィルム中の溶質の約20wt%~約50wt%を構成し得る。溶解性の低いAPIは、組成物のうち、より大きな比率を構成し得、典型的に、フィルム中の非溶媒成分の最大約88wt%を構成し得る。
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成ヒドロコロイドから選択され得、典型的に、フィルムの約0.01wt%~約99wt%または約30wt%~約80wt%を構成し得る。
フィルム剤形は、典型的に、剥離可能なバッキング支持材または紙上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって調製され、これは、乾燥オーブンもしくはトンネル(例えば、コーティング乾燥複合装置)、凍結乾燥装置、または真空オーブン中で実施され得る。
経口投与に有用な固体製剤は、即時放出製剤及び放出調節剤を含み得る。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム放出が含まれる。好適な放出調節製剤の一般的な記述については、米国特許第6,106,864号を参照されたい。高エネルギー分散液ならびに浸透圧粒子及び被覆粒子などの他の有用な放出技術の詳細については、Verma et al,Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2):1-14を参照されたい。
式1の化合物はまた、対象の血流、筋肉、または内蔵に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な技術には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、及び皮下投与が含まれる。非経口投与に好適なデバイスには、マイクロニードル注射器を含む有針注射器、無針注射器、及び輸液デバイスが含まれる。
非経口製剤は、典型的に、塩、炭水化物及び緩衝剤(例えば、約3~約9のpH)などの賦形剤を含有し得る水溶液である。しかしながら、一部の用途では、式1の化合物は、滅菌非水性溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用される乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。滅菌条件下での非経口製剤の調製(例えば、凍結乾燥による)は、標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液の調製に使用される化合物の溶解性は、溶解性向上剤の組み込みなどの適切な製剤技術により増加させることができる。非経口投与用の製剤は、即時放出型または放出調節型に製剤化され得る。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム放出が含まれる。したがって、式1の化合物は、活性化合物の放出調節をもたらす埋め込み型デポーとして投与するための懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー性溶液として製剤化されてもよい。そのような製剤の例としては、薬剤でコーティングされたステントならびに薬物を搭載した(DL-乳酸-グリコール)酸共重合体(PGLA)ミクロスフェアを含む半固体及び懸濁液が挙げられる。
式1の化合物はまた、皮膚または粘膜に、局所、皮内、または経皮投与され得る。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、ドレッシング材、泡状物、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、繊維、包帯、及びマイクロエマルションが含まれる。リポソームが使用されてもよい。典型的な担体には、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが含まれ得る。局所製剤はまた、浸透促進剤を含み得る。例えば、Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.88(10):955-958(1999)を参照されたい。
他の局所投与の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス及びマイクロニードルまたは無針(例えば、Powderject(商標)及びBioject(商標))注射による送達が含まれる。局所投与用の製剤は、上記のように、即時放出型または放出調節型に製剤化され得る。
式1の化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入により、典型的には、乾燥粉末、エアロゾルスプレー、または点鼻剤の形態で投与され得る。乾燥粉末を投与するには吸入器が使用され得、これには、API単独、APIとラクトースなどの希釈剤との粉末ブレンド、またはAPI及びホスファチジルコリンなどのリン脂質を含む混合成分粒子が含まれる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー、またはネブライザーは、API、APIの分散、可溶化、または放出延長のための1つ以上の剤(例えば、水を含むまたは含まないEtOH)、噴射剤として機能する1つ以上の溶媒(例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)、及びトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む、溶液または懸濁液からエアロゾルスプレーを生成させるために使用され得る。微細なミストを発生させるために、電気流体力学を使用したアトマイザーを使用してもよい。
乾燥粉末または懸濁製剤に使用される前に、薬物生成物は、通常、吸入による送達に好適な粒子径に粉砕される(典型的に、体積に基づき、粒子の90%が5ミクロン未満の最大寸法を有する)。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、超臨界流体処理、高圧ホモジナイザー、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕法によって達成され得る。
吸入器または注入器で使用するためのカプセル、ブリスター及びカートリッジ(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される)は、活性化合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベース、及びL-ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水物または一水和物であり得る。他の好適な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが含まれる。
微細なミストを発生させるために電気流体力学を使用するアトマイザーで使用するのに好適な溶液製剤は、1作動あたり約1μg~約20mgのAPIを含有し得、作動量は、約1μL~約100μLで変動し得る。典型的な製剤は、1つ以上の式1の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、EtOH、及びNaClを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替的な溶媒には、グリセロール及びポリエチレングリコールが含まれる。
吸入投与、鼻腔内投与、またはその両方のための製剤は、例えば、PGLAを使用して、即時放出型または放出調節型に製剤化され得る。吸入/鼻腔内投与が意図される製剤には、メントール及びレボメントールなどの好適な風味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を加えてもよい。
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、用量単位は、定量を送達するバルブによって決定される。単位は、典型的に、約10μg~約1000μgのAPIを含有する定量または「puff」を投与するようにアレンジされる。全体的な1日用量は、典型的に、約100μg~約10mgの範囲であり、単回投与されてもよいし、より一般的には、1日を通して分割用量として投与され得る。
活性化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で、経直腸的または経膣的に投与され得る。カカオ脂は、従来の坐剤基剤であるが、適切であれば様々な代替物を使用してもよい。経直腸または経膣投与用の製剤は、上記のように、即時放出型または放出調節型に製剤化され得る。
式1の化合物はまた、典型的には、pH調整された等張の無菌食塩水中に微粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与されてもよい。眼及び耳への投与に好適な他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性インプラント(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)、非生分解性インプラント(例えば、シリコーン)、ウエハ、レンズ、及びニオソームまたはリポソームなどの粒子または小胞系が含まれる。製剤は、1つ以上のポリマー及び塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を含み得る。典型的なポリマーには、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールヒアルロン酸、セルロース系ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース)、及びヘテロ多糖ポリマー(例えば、ゲランガム)が含まれる。そのような製剤はまた、イオントフォレーシスによって送達されてもよい。眼または耳への投与用の製剤は、上記のように、即時放出型または放出調節型に製剤化され得る。
溶解性、溶出速度、矯味、バイオアベイラビリティ、または安定性を改善するために、式1の化合物は、シクロデキストリン及びその誘導体ならびにポリエチレングリコール含有ポリマーを含む、可溶性の巨大分子実体と組み合わせてもよい。例えば、API-シクロデキストリン複合体は、一般に、ほとんどの剤形及び投与経路に有用である。包接複合体及び非包接複合体のいずれも使用され得る。APIとの直接的な複合体化とは別に、シクロデキストリンは、補助添加物として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用されてもよい。こうした目的には、アルファ、ベータ、及びガンマ-シクロデキストリンが一般に使用されている。例えば、WO91/11172、WO94/02518、及びWO98/55148を参照されたい。
上記のように、式1の1つ以上の化合物は、上で具体的に指定される化合物、ならびにそれらの薬学的に活性な複合体、塩、溶媒和物及び水和物を含め、互いに組み合わせてもよいし、様々な疾患、状態及び障害を治療するための1つ以上の他の活性な薬学的に活性な化合物と組み合わせることもできる。そのような場合、活性化合物は、上記のように、単一剤形に配合されてもよいし、組成物の共投与に好適なキットの形態で提供されてもよい。キットは、(1)3つ以上の異なる医薬組成物(少なくとも1つは式1の化合物を含有する)と、(2)2つの医薬組成物を別々に保持するためのデバイス、例えば分割ボトルまたは分割ホイルパケットとを含む。そのようなキットの例は、錠剤またはカプセル剤の包装に使用される、お馴染みのブリスターパックである。キットは、異なる種類の剤形(例えば、経口及び非経口)の投与、または異なる医薬組成物を別個の投与間隔で投与する場合、または異なる医薬組成物を互いに用量決定する場合に好適である。患者のコンプライアンスを支援するために、キットは、典型的に、投与に関する指示書を含み、記憶補助手段が提供されてもよい。
ヒト患者に対する投与の場合、特許請求及び開示される化合物の1日総用量は、典型的に、投与経路に応じて、約0.1mg~約3000mgの範囲である。例えば、経口投与では、約1mg~約3000mgの1日総用量が必要であるが、静脈内投与では、1日総用量は、約0.1mg~約300mgのみ必要とし得る。1日総用量は、単回投与または複数回投与で投与され得、医師の判断で、上に記載される典型的な範囲から外れることがあってもよい。これらの投与量は、約60kg~約70kgの質量を有する平均的なヒト対象に基づいているが、医師であれば、この体重範囲から外れる質量の患者(例えば、乳児)に適切な用量を決定することができる。
上記のように、式1の化合物は、SSTR4の活性化が適応とされる疾患、障害、及び状態を治療するために使用され得る。そのような疾患、障害、及び状態は、一般に、SSTR4の活性化が治療上の利益をもたらす対象における任意の不健康または異常な状態に関する。より詳細には、式1の化合物は、アルツハイマー病、ならびに1つ以上の医学的状態に関連する認知症の他の形態(すなわち、重度または軽度神経認知障害)、例えば、前頭側頭葉変性症、レビー小体病、血管疾患、外傷性脳損傷、物質または薬剤の使用、HIV感染症、プリオン病、パーキンソン病、及びハンチントン病を含む、CNS疾患、障害または状態を治療するために使用され得る。式1の化合物はまた、うつ病、統合失調症、双極性障害、及び自閉症に関連する重度または軽度神経認知障害を治療するために使用され得る。加えて、式1の化合物は、不安の治療及びてんかんの治療に使用され得る。
特許請求及び開示される化合物は、SSTR4が適応とされる1つ以上の障害、疾患または状態を治療するための1つ以上の他の薬理学的に活性な化合物または治療法と組み合わせてもよい。そのような組み合わせは、副作用の低減、十分な医療を受けていない患者集団に対する治療能力の向上、または相乗活性を含む、大きな治療上の利点をもたらし得る。例えば、式1の化合物は、上で具体的に指定される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物及び水和物を含め、アルツハイマー病を治療するための1つ以上の化合物または治療薬、例えば、ベータセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID、例えば、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク(ミソプロストール含有及び不含)、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、コリン及びサリチル酸マグネシウム、サルサラート、及びスリンダク)、ビタミンE、及び抗アミロイド抗体と同時に、逐次的にまたは別個に投与され得る。アルツハイマー病の治療に使用される化合物の具体例としては、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、及びガランタミンが挙げられる。
認知の向上に使用される薬物に加えて、式1の化合物は、鎮静剤、睡眠剤、抗不安薬、抗精神病薬、精神安定薬、及びアルツハイマー病の治療に使用される他の薬剤と組み合わせて使用され得る。例えば、式1の化合物は、うつ病(抗うつ薬)及び/または統合失調症(非定型または定型抗精神病薬)を治療するための1つ以上の薬剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、シタロプラム、クロルプロマジン、クロザピン、デシプラミン、デスベンラファキシン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルオキセチン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリギン、レボミルナシプラン、ルラシドン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランザピン、パリペリドン、パロキセチン、ペルフェナジン、フェネルジン、プロトリプチリン、クエチアピン、リスペリドン、セレギリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ビラゾドン、及びボルチオキセチン、及びジプラシドンと組み合わせてもよい。
同様に、式1の化合物は、不安を治療するための1つ以上の薬剤(抗不安薬)、例えば、ベンゾジアゼピン(アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、及びトリアゾラム)、抗ヒスタミン薬(ヒドロキシジン)、非ベンゾジアゼピン(エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、及びゾピクロン)及びブスピロンと組み合わせてもよい。
式1の化合物はまた、てんかんを治療するための1つ以上の薬剤(抗てんかん薬または抗痙攣薬)、例えば、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸エステル、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、及びゾニサミドと組み合わせてもよい。
生物学的活性
SSTR4に関する式1の化合物の生物学的活性は、以下のin vitro法及びin vivo法を使用して決定され得る。
SSTR4過剰発現細胞におけるフォルスコリン刺激cAMPの阻害
このセルベースアッセイは、SSTR4を過剰発現するCHO-K1細胞において、化合物がフォルスコリン刺激cAMPを阻害する能力を測定するものである。SSTR4を過剰発現するCHO-K1細胞(CHO-SSTR4)をDiscoveRx(製品コード95-0059C2)から購入する。CHO-SSTR4細胞は、10%ウシ胎児血清(Hyclone)、1%Pen/Strep(Life Technologies)、及び800μg/mLのG418(Life Technologies)を含むF12K培地で維持する。アッセイを実施するために、白色384ウェルプレート(Corning 3570)に、1ウェルあたり3000個の細胞を50μLの完全培地中にプレーティングし、37℃、5%CO2インキュベータで細胞を16時間付着させる。翌日、細胞から培地を除去し、Krebs Ringer Buffer(ZenBio、KRB-1000mL)で細胞を洗浄する(添加した後は除去)。試験化合物をDMSO中に懸濁し、刺激緩衝液:Krebs Ringer Buffer+0.5%BSA(Roche)、300μMのIBMX(Sigma)、及び350nMのフォルスコリン(Sigma)で希釈する。細胞を10μLの化合物/刺激緩衝液中、室温で30分間インキュベートする。細胞内cAMPレベルをHTRF LANCE Ultra cAMPキット(Perkin Elmer、カタログ番号TRF0264)を用いて検出する。
製造元の説明書に従ってアッセイを行う。5μLのEu-W8044標識ストレプトアビジン希釈液(cAMP検出緩衝液で1:50に希釈)を各ウェルに加える。次いで、5μLのビオチンcAMP希釈液(cAMP検出緩衝液で1:150に希釈)を各ウェルに加える。プレートにカバーをかけ、振盪器上、室温で60分間インキュベートする。HTRF(665nm/615nm)をPerkin Elmer ENVISIONプレートリーダーで読み取る。Activity Base for Screening Data Managementを使用して、pEC50値を出す。
SSTR4I-125ソマトスタチン競合結合アッセイ
この膜ベースアッセイは、SSTR4を過剰発現するCHO-K1の膜において、化合物がI-125標識ソマトスタチンのSSTR4への結合を競合的に阻害する能力を測定するものである。SSTR4を過剰発現するCHO-K1細胞の膜は、Perkin Elmer(カタログ番号ES-524-M400UA)から購入する。試験化合物をDMSO中に懸濁し、次いで、アッセイ緩衝液(25mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5%BSA)+0.2nM I-125標識ソマトスタチン(Perkin Elmerカタログ番号NEX389)で希釈する。50μLのアッセイ緩衝液中の化合物/I-125ソマトスタチンを96ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに加える。次いで、50μLのアッセイ緩衝液中の1μgのSSTR4膜を各ウェルに加える。プレートを室温で60分間インキュベートする。FilterMat Aフィルター(Perkin Elmerカタログ番号1450-421)を0.5%PEI(Sigmaカタログ番号P3143)に予め浸漬させておく。アッセイプレートの内容物をTomTechハーベスターでフィルターに移し、20mM HEPES、100mM NaClで5回洗浄する。フィルターをマイクロ波オーブンで乾燥させ、次いで、シンチレータシート(Perkin Elmerカタログ番号1450-441)を備える試料バッグに移す。ヒートブロックを使用して、シンチレータシートをフィルターに溶解させる。次いで、フィルターをMicroBetaシンチレーションカウンタで読み取る。結合Ki曲線をScreening Data Managementを使用して生成し、結果をpIC50で報告する。
SSTR1に対する選択性のためのSSTR1 I-125ソマトスタチン競合結合アッセイ
この膜ベースアッセイは、SSTR1を過剰発現するCHO-K1の膜において、化合物がI-125標識ソマトスタチンのSSTR1への結合を競合的に阻害する能力を測定するものである。SSTR1を過剰発現するCHO-K1細胞の膜は、Perkin Elmer(カタログ番号ES-520-M400UA)から購入する。試験化合物をDMSO中に懸濁し、次いで、アッセイ緩衝液(25mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5%BSA)+0.4nM I-125標識ソマトスタチン(Perkin Elmerカタログ番号NEX389)で希釈する。50μLのアッセイ緩衝液中の化合物/I-125ソマトスタチンを96ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに加える。次いで、50μLのアッセイ緩衝液中の10μgのSSTR1膜を各ウェルに加える。プレートを室温で60分間インキュベートする。FilterMat Aフィルター(Perkin Elmerカタログ番号1450-421)を0.5%PEI(Sigmaカタログ番号P3143)に予め浸漬させておく。アッセイプレートの内容物をTomTechハーベスターでフィルターに移し、20mM HEPES、100mM NaClで5回洗浄する。フィルターをマイクロ波オーブンで乾燥させ、次いで、シンチレータシート(Perkin Elmerカタログ番号1450-441)を備える試料バッグに移す。ヒートブロックを使用して、シンチレータシートをフィルターに溶解させる。次いで、フィルターをMicroBetaシンチレーションカウンタで読み取る。結合Ki曲線をScreening Data Managementを使用して生成し、結果をpIC50で報告する。
皮下ペンチレンテトラゾール(PTZ)を使用したin vivoスクリーニング
6~8週齢のSwiss-Websterマウスが皮下PTZ発作モデルに使用される。PTZは、GABA受容体を遮断し、それにより、CNS系全般を脱抑制し、動物に発作を誘発する、GABA作動性薬剤である。発作は、試験動物の観察によって評価及び定量することができる。したがって、このモデルは、阻害性受容体SSTR4に対する化合物の活性から得られるマウスの抗痙攣活性により化合物を試験するスクリーニングモデルを提供する。この方法に従って、実験開始前に、6~8週齢のSwiss-Websterマウスを試験室に馴化させる(1時間)。次いで、動物(n=6/群)にビヒクルまたは試験化合物を盲検的に投与し、15分後にPTZを皮下投与する。起立する能力が損なわれる発作を起こすまでの時間を基準に動物を採点する。その時間を発作までの潜伏時間としてスコア化する。発作の回数及び程度もスコア化するが、最終データには使用しない。
以下の実施例は、例示的かつ非限定的であることを意図しており、本発明の具体的な実施形態を表すものである。
以下の実施例の化合物の多くについて、1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルを得た。特徴的なケミカルシフト(δ)は、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、及びbr(ブロード)を含む、主要ピークの名称に対する従来の略称を使用して、テトラメチルシランから低磁場側への百万分率で示す。一般的な溶媒には以下の略語を使用する:CDCl3(重水素化クロロホルム)、DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、CD3OD (重水素化メタノール)、CD3CN(重水素化アセトニトリル)、及びTHF-d8(重水素化テトラヒドロフラン)。マススペクトル([M+H]+に対するm/z)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI-MS)質量分析または大気圧化学イオン化(APCI-MS)質量分析のいずれかを使用して記録した。
指定されている場合、特定の調製物及び実施例の生成物は、マストリガーHPLC、フラッシュクロマトグラフィー、分取TLCまたはSFCによって精製される。逆相クロマトグラフィーは、典型的に、カラム(例えば、Gemini(商標)5μm C18 110Å、Axia(商標)、30×75mm、5μm)において、0.035%及び0.05%トリフルオロ酢酸(TFA)をそれぞれ含有するACN及び水の移動相で溶出する酸性条件下(「酸モード」)、またはいずれも10mM NH4HCO3を含有する水及び20/80(v/v)水/アセトニトリルの移動相で溶出する塩基性条件下(「塩基モード」)で実施される。分取TLCは、典型的に、シリカゲル60 F254プレートで実施される。調製物及び実施例は、エナンチオマーを分離するためにSFCが採用され得る。生成物は、クロマトグラフィーによって単離した後、溶媒を除去し、遠心エバポレータ(例えば、GeneVac(商標))、ロータリーエバポレータ、排気フラスコなどで乾燥することによって得られる。不活性雰囲気(例えば、窒素)または反応性雰囲気(例えば、H2)での反応は、典型的に、約1気圧(14.7psi)で実施される。
調製1:5,6-ジクロロピラジン-2-カルボン酸メチル
ステップA:5-ヒドロキシピラジン-2-カルボン酸メチル
MeOH(1.5L)中の5-ヒドロキシピラジン-2-カルボン酸(200g、1.43mol)の溶液に、SOCl2(339.68g、2.86mol、207.12mL)を0℃で滴加した。混合物を70℃で16時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAc(500mL)でトリチュレートし、濾過して、表題化合物を黒茶色の固体として得た(229g、収率98.9%、純度95%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 8.04 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H).
ステップB:6-ブロモ-5-ヒドロキシピラジン-2-カルボン酸メチル
DMF(1.1L)中の5-ヒドロキシピラジン-2-カルボン酸メチル(114g、739.67mmol)の溶液に、NBS(138.23g、776.65mmol)を0℃で分割して加えた。混合物を20℃で16時間攪拌し、次いで、水(1L)で希釈し、EtOAc(1L×6)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色のゴム状物質として得た(195g、36%DMF含有)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.89 (s, 3 H), 8.17 (s, 1 H).
ステップC:5,6-ジクロロピラジン-2-カルボン酸メチル
6-ブロモ-5-ヒドロキシピラジン-2-カルボン酸メチル(100g、429.15mmol)に、SOCl2(445.18mL、6.14mol)を加えた。混合物を80℃で16時間攪拌すると、その時点でTLC(石油エーテル/EtOAc=5/1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをEtOAc(1000mL×2)で希釈し、続いて、水(500mL)を加えた。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(1000mL)で洗浄し、次いで、ブライン(300mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、石油エーテル/EtOAc(100:1~10:1)のグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た(22.2g、収率24.3%、純度97%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02 (s, 3 H), 8.98 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+207.0.
調製2:(Z)-(2-(4-フルオロフェニル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)トリメチルシラン
THF(50mL)中のCuCl(514.8mg、5.20mmol、124.35μL)、t-BuONa(2g、20.80mmol)及びXantphos(3.61g、6.24mmol)の混合物を25℃で0.5時間攪拌した。THF(30mL)中の4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(15.85g、62.40mmol)の溶液を混合物に加え、これを25℃で更に0.5時間攪拌した。得られた暗褐色の溶液に、THF(30mL)中の((4-フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(10g、52.00mmol)、続いて、MeOH(4.21mL)を加えた。混合物を50℃で更に16時間攪拌し、次いで、THF(50mL)で希釈し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、固相を石油エーテル(50mL)で0.5時間トリチュレートした。フィルターケーキを捨てた。濾液を真空中で濃縮し、EtOAc/石油エーテルを溶離液として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た(10.8g、64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9 H), 1.38 (s, 12 H), 6.96 (s, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 2 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H).
調製3:6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン-2-カルボン酸
ステップA:(E)-6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(トリメチルシリル)ビニル)ピラジン-2-カルボン酸メチル
THF(3mL)及び水(0.5mL)中の5,6-ジクロロピラジン-2-カルボン酸メチル(1.0g、4.83mmol)及び(Z)-(2-(4-フルオロフェニル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)トリメチルシラン(1.62g、5.07mmol)を入れた丸底フラスコに、PdCl2(dppf).CH2Cl2(394.48mg、483.06μmol)及びNa2CO3(1.02g、9.66mmol)を加えた。反応混合物をN2下、50℃で3時間攪拌し、次いで、水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、石油エーテル/EtOAc(1:0~9:1)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(1.47g、57.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.00 (s, 9 H), 3.93 (s, 3 H), 6.41 (s, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 4 H), 9.15 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 364.8.
ステップB:6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン-2-カルボン酸メチル
TFA(7mL)中の(E)-6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(トリメチルシリル)ビニル)ピラジン-2-カルボン酸メチル(650mg、1.78mmol、1.0当量)の混合物を50℃で20時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAc(30mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液を加えて混合物をpH8に調整した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、石油エーテル/EtOAc(1:0~8:1)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た(440mg、82.7%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.06 (s, 3 H), 5.69 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.99 - 7.09 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 9.25 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+293.1.
ステップC:6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン-2-カルボン酸
水(1.25mL)中のLiOH.H2O(118.01mg、2.81mmol)の溶液を、THF(5mL)中の6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン-2-カルボン酸メチル(420mg、1.41mmol)の溶液に加えた。混合物を30℃で1時間攪拌し、次いで、1.0N HClを加えてpH3まで酸性化し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(370mg、94.4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.65 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 7.07 - 7.26 (m, 2 H), 7.30 - 7.43 (m, 2 H), 9.20 (s, 1 H), 13.63 - 14.42 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 279.1.
調製4:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ステップA:(R)-6-クロロ-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(48.3mL)中の5,6-ジクロロピラジン-2-カルボン酸メチル(1g、4.83mmol)の溶液に、DIPEA(1.266mL、7.25mmol)及び(R)-1-メチルピロリジン-3-アミン(0.629g、6.28mmol)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)NHカラム)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(570mg、43.6%)。
ステップB:(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(6834μL)中の(R)-6-クロロ-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(370mg、1.367mmol)、2-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(576mg、2.323mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg、0.137mmol)及びNa2CO3(1367μL、2.73mmol)の混合物をN2で5分間脱気し、次いで、密封チューブ中、110℃で16時間加熱した。反応後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)NHカラム)によって精製して、表題化合物を茶色の油状物として得た(170mg、34.9%)。
ステップC:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
EtOAc(4.8mL)中の(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(170mg、0.477mmol)及びパラジウム炭素(15.23mg、0.143mmol、10%)の混合物をH2下、室温で5時間攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
ステップD:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ジオキサン(3.2mL)及びMeOH(1590μL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(171mg、0.477mmol)の溶液に、KOH(716μL、1.431mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、1.0M HClを加えてpH5に調整した。溶媒を除去して、表題化合物を薄黄色の固体として得た(280mg、99%)。
調製5:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ステップA:6-クロロ-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(1.3L)中の5,6-ジクロロピラジン-2-カルボン酸メチル(57g、275.34mmol)の混合物に、ジオキサン(130mL)中のDIPEA(72mL、53.42g、413.36mmol)及び2-ピロリジン-1-イルエタンアミン(32.38g、283.60mmol)を25℃で滴加した。混合物を25℃で72時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。生成物を、石油エーテル/EtOAc(3:1、500mL)を用いて25℃で10分間トリチュレートした。得られた固体を濾過し、EtOAc(1000mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(500mL)で洗浄した。水層をEtOAc(1000mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の油状物として得た(71g、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82 (dt, J=6.9, 3.3 Hz, 4 H), 2.55 - 2.61 (m, 4 H), 2.77 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.55 - 3.64 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 6.52 (br s, 1 H), 8.73 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 285.1.
ステップB:6-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(1500mL)及び水(230mL)中の6-クロロ-5-(2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(50g、175.60mmol)の攪拌混合物に、2-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(52.28g、210.72mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(11.47g、14.05mmol)及びEt3N(195.53mL、1.40mol)を加えた。混合物を脱気し、N2(3×)でパージし、次いで、N2下、110℃で16時間攪拌した。反応混合物を、石油エーテル/EtOAc(10:1~0:1)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、石油エーテル/EtOAc(3:1、80mL)を用いて25℃で10分間トリチュレートして、表題化合物を薄黄色の固体として得た(36g、55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.63 (br s, 4 H), 2.30 (br s, 4 H), 2.50 (br t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.30 - 3.46 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 5.67 (s, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 7.00 (br t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.19 - 7.37 (m, 2 H), 8.80 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 371.2.
ステップC:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
MeOH(100mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(12g、32.40mmol)を入れた丸底フラスコに、Pd/C(2g、10%、湿潤基準)を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2(15psi)下、25℃で16時間攪拌し、次いで、MeOH(100mL)で希釈し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を赤色のゴム状物質として得た(12g、92.5%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 (br d, J=6.8 Hz, 4 H), 1.76 (br s, 3 H), 2.32 - 2.55 (m, 4 H), 2.61 - 2.74 (m, 1 H), 3.29 - 3.48 (m, 2 H), 3.50 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 5.79 (br s, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 8.72 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 373.2.
ステップD:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
THF(50mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(5.3g、14.23mmol)の溶液に、水(10mL)中のLiOH.H2O(895.68mg、21.35mmol)の溶液を加えた。混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで、MTBE(20×3mL)で洗浄した。1M HClを加えて水相をpH5まで酸性化し、次いで、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た(3g、56%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.68 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 3 H), 2.01 (br d, J=2.3 Hz, 4 H), 3.21 (br s, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 4 H), 3.80 (br s, 2 H), 4.31 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.94 - 7.05 (m, 2 H), 7.33 (br t, J=6.0 Hz, 2 H), 8.66 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 359.2.
調製6:(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
調製7:(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
及び
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(7.3g、19.60μmol)を、H2O(0.1%NH3)/MeOH(55:45)を使用するSFC(Chiralpak(登録商標)IC-H、5μm、30mm ID×250mm)によって分離して、2つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、S-立体化学配置に帰属され、赤色のゴム状物質として単離した(3g、46.2%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.75 (dt, J=6.4, 3.1 Hz, 4 H), 2.30 - 2.37 (m, 2 H), 2.38 - 2.51 (m, 3 H), 2.64 (ddd, J=12.2, 7.7, 4.9 Hz, 1 H), 3.28 - 3.47 (m, 2 H), 3.73 (q, J=7.1 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 5.73 (br s, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 8.72 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 373.1.後に溶出したエナンチオマーは、R-立体化学配置に帰属され、赤色のゴム状物質として単離した(3.5g、53.8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.76 (dt, J=6.3, 3.1 Hz, 4 H), 2.32 - 2.39 (m, 2 H), 2.40 - 2.52 (m, 3 H), 2.66 (ddd, J=12.1, 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 3.29 - 3.48 (m, 2 H), 3.73 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 5.76 (br s, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 8.72 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 373.1.
調製8:(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
THF(2mL)中の(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(0.2g、537.01μmol)の溶液に、水(0.5mL)中のLiOH.H2O(45.07mg、1.07mmol)の溶液を加えた。混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで、MTBE(3mL×3)で洗浄した。1.0N HClを使用して水相をpH6~7まで酸性化し、その後、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た(220mg、10%LiCl含有)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 (br d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.92 - 2.00 (m, 6 H), 3.21 (br s, 4 H), 3.75 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.29 (br d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.96 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.34 (br dd, J=8.3, 5.6 Hz, 2 H), 8.59 (s, 1 H).
調製9:(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
THF(30mL)及び水(6mL)中の(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(2.9g、7.79mmol)の溶液に、LiOH.H2O(653.51mg、15.57mmol)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで、水(20mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で洗浄した。1.0N HClを加えて水層をpH約6まで酸性化し、形成された沈殿物を濾過によって回収した。フィルターケーキを水(4mL×2)で洗浄し、トルエン及びEtOAcで真空中で乾燥させて、表題化合物を薄黄色の固体として得た(1.55g、55.5%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.96 - 2.01 (m, 4 H), 3.18 - 3.29 (m, 4 H), 3.31 - 3.38 (m, 2 H), 3.74 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.25 - 7.40 (m, 2 H), 8.56 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 359.2.
調製10:6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ステップA:6-クロロ-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(30.2mL)中の5,6-ジクロロ-3-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(1.0g、4.52mmol)の溶液に、DIPEA(1.185mL、6.79mmol)及び2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(0.672g、5.88mmol)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(1g、74%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 299.1.
ステップB:6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(5.0mL)中の6-クロロ-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(300mg、1.004mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(427mg、1.807mmol)、Na2CO3(1004μL、2.008mmol)及びPdCl2(dppf)(73.5mg、0.100mmol)の混合物をN2で5分間脱気し、次いで、110℃で16時間加熱した。混合物を、10~50%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(210mg、56.2%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 373.2.
ステップC:6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ジオキサン(3.6mL)及びMeOH(1.9mL)中の6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(210mg、0.564mmol)の溶液に、2.0N KOH(564μL、1.128mmol)の水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、1.0M HClを加えてpH7に調整した。溶媒の除去後、水(10mL)を加え、水溶液をEtOAc(10mL×2)で洗浄した。水溶液を乾燥させて、NaClとの混合物で表題化合物を黄色の固体として得た(205mg、純度80%)。この生成物を、更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 359.2.
調製11:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ステップA:6-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(2.0mL)中の6-クロロ-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(120mg、0.402mmol)、2-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(179mg、0.723mmol)、Na2CO3(446μL、0.803mmol)及びPdCl2(dppf)(29.4mg、0.040mmol)の混合物をN2で5分間脱気し、次いで、110℃で16時間加熱した。反応混合物を、10~50%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た(112mg、72.5%)。
ステップB:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
EtOAc(2.9mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(112mg、0.291mmol)及び乾燥10%Pd/C(11mg)の混合物をH2下、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を薄黄色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 387.1.
ステップC:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ジオキサン(1.9mL)及びMeOH(0.9mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(108mg、0.279mmol)の溶液に、2.0N KOH(279μL、0.559mmol)の水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、1.0N HClを加えてpH7に調整した。溶媒を除去して、NaCl(17%)との混合物で表題化合物を得(125mg、100%)、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 373.2.
調製12:4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン
DCE(200mL)中の1-(クロロメチル)-3-メチル-ベンゼン(6.00g、42.7mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(8.19g、64.0mmol)、DIPEA(22.35mL、128.0mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(1.50g、2.13mmol)の混合物をN2下、80℃で48時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、飽和NaCl水溶液(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、石油エーテル/EtOAc(1000:1~30:1)のグラジエントを使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た(4.50g、45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (s, 12 H), 2.27 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 6.91 - 7.04 (m, 3 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H).
調製13:3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ステップA:3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(4.35mL)中の6-クロロ-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(260mg、0.870mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン(364mg、1.566mmol)、Na2CO3(967μL、1.740mmol)及びPdCl2(dppf)2(63.7mg、0.087mmol)の混合物をN2で5分間脱気し、次いで、110℃で16時間加熱した。反応混合物を、10~50%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(168mg、52.4%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 369.1.
ステップB:3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ジオキサン(3.0mL)及びMeOH(1.5mL)中の3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(168mg、0.456mmol)の溶液に、KOH(456μL、0.912mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、1.0N HClを加えてpH7に調整した。有機溶媒を除去し、水相を真空中で濃縮して、表題化合物をNaCl塩を含有する黄色の固体として得た(計算に基づくと約70%の純度)。この生成物を、更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 355.1.
調製14:5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボン酸
ステップA:5-((trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-クロロ-3-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(4.74mL)中の5,6-ジクロロ-3-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(105mg、0.474mmol)の溶液に、DIPEA(132μL、0.758mmol)及び(3R,4R)-4-アミノ-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(132mg、0.616mmol)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(128mg、67.7%)。ESI-MS m/z [M-55]+ 343.00.
ステップB:5-((trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(2.0mL)中の5-((trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-クロロ-3-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(78mg、0.196mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(92mg、0.391mmol)、Na2CO3(196μL、0.391mmol)及びPdCl2(dppf)(14.31mg、0.020mmol)の混合物をN2で5分間脱気し、次いで、110℃で16時間加熱した。混合物を、10~50%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た(67mg、72.5%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 473.10.
ステップC:6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-((trans-3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
DCM(3.0mL)中の5-((trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(67mg、0.142mmol)の溶液に、TFA(1.5mL)を加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、溶媒を除去して、表題化合物のTFA塩を粘着性の油状物として得(69mg、100%)、これを更に精製することなく使用した。
ステップD:5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル
DCM(1.4mL)中の6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-((trans-3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチルのTFA塩(69mg、0.142mmol)、DIPEA(37.2μL、0.213mmol)、パラホルムアルデヒド(12.78mg、0.426mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(135mg、0.638mmol)の混合物を室温で2日間攪拌した。LC/MSにより、反応が完了したことが示された。酢酸エチル(10mL)を加え、続いて、飽和NaHCO3水溶液(8mL)を加えた。得られた混合物を2時間激しく攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油状物として得(49mg、89%)、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 387.15.
ステップE:5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボン酸
MeOH(282μL)及びジオキサン(564μL)中の5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(49mg、0.127mmol)及び2.0N KOH(190μL、0.380mmol)の混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、1.0N HCl(0.38mL)を加えてクエンチした。溶媒を真空中で除去して、KClとの混合物で表題化合物を得た(70mg、計算によると60%の純度)。ESI-MS m/z [M+H]+ 373.10.
調製15:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ステップA:6-クロロ-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(1992μL)中の5,6-ジクロロ-3-(メトキシメチル)ピラジン-2-カルボン酸メチル(100mg、0.398mmol)及びDIPEA(104μL、0.597mmol)の溶液に、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(54.6mg、0.478mmol、1.2当量)を加えた。溶液を室温で3日間攪拌し、次いで、10~80%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た(95mg、72.5%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 329.05.
ステップB:6-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(1.5mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(95mg、0.289mmol)、2-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(129mg、0.520mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(21.14mg、0.029mmol)及びNa2CO3(321μL、0.578mmol)の混合物をN2で脱気し、次いで、密封チューブ中、110℃で16時間した。反応後、混合物を、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を黄色の固体として得た(74mg、48.5%)。
ステップC:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
MeOH(1.4mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチルのTFA塩(74mg、0.140mmol)、10%Pd/C(10mg)及びDIPEA(36.7μL、0.210mmol)の混合物をH2雰囲気(バルーン)下、室温で6時間攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た(59mg)。ESI-MS m/z [M+H]+ 417.1
ステップD:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
ジオキサン(0.95mL)及びMeOH(0.47mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(59mg、0.142mmol)の溶液に、2M KOH(0.14mL、0.283mmol)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。反応をHCL(0.35mL)でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、KClとの混合物として表題化合物を得た(純度57%)。この生成物を、更に精製することなく使用した。
調製16:3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチルピラジン-2-オール
ステップA:(1-((4-クロロ-3-オキソブタン-2-イル)アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
THF(22.5mL)中の2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(0.702g、2.48mmol)及びEt3N(0.377mL、2.70mmol)の溶液を0℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル(0.324mL、2.48mmol)を加え、混合物を25分間攪拌した。DMF(22.5mL)中のEt3N(0.377mL、2.70mmol)で処理した3-アミノ-1-クロロブタン-2-オン塩酸塩(0.356g、2.25mmol)の溶液を加え、室温までゆっくり昇温させながら、反応混合物を3時間攪拌した。反応混合物を減圧下である程度濃縮し、次いで、EtOAcに注ぎ入れた。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、0~50%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用する自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た(363.8mg、42%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 387.3.
ステップB:2-アミノ-N-(4-クロロ-3-オキソブタン-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド
ジオキサン(940μL)中の(1-((4-クロロ-3-オキソブタン-2-イル)アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(363.8mg、0.940mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M、2.35mL、9.40mmol)を滴加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを加え、減圧下で除去して、表題化合物のHClの塩を得(304mg、定量的推定量)、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 287.1.
ステップC:3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチルピラジン-2-オール
2-アミノ-N-(4-クロロ-3-オキソブタン-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド塩酸塩(304mg、0.940mmol)の溶液をMeOH(9.40mL)中に取り、65℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をCHCl3で抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(176.3mg、81%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 233.1.
調製17:3-クロロ-5,6-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
ジオキサン(2.8mL)中の2,3-ジクロロ-5,6-ジメチルピラジン(250mg、1.412mmol)、1-メチルピペリジン-4-アミン(242mg、2.118mmol)及びDIPEA(740μL、4.24mmol)の溶液を130℃で16時間加熱した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た(60mg、17%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 255.1.
調製18:3-クロロ-5,6-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、2,3-ジクロロ-5,6-ジメチルピラジン(150mg、0.847mmol)及び2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(145mg、1.271mmol)を使用して、調製17と同様に調製し、薄黄色の油状物として単離した(99mg、45.9%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 255.15.
調製19:(R)-3-クロロ-5,6-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、2,3-ジクロロ-5,6-ジメチルピラジン(250mg、1.412mmol)及び(R)-1-メチルピロリジン-3-アミン(212mg、2.12mmol)を使用して、調製17と同様に調製し、無色の油状物として単離した(40mg、12%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 241.1.
調製20:6-イソプロピル-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2(1H)-オン
ステップA:(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
0℃のDCM(20mL)中の2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸)(1g、4.60mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.47g、4.86mmol)の溶液に、DMAP(0.843、6.90mmol)及びDCM(50mL)中のDCC(1g、5.06mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。不溶性の尿素副生物を濾去し、濾液を5%硫酸水素ナトリウム溶液(100mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(1.19g、99.9%)。ESI-MS [M+H]+ 261.2.
ステップB:2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルブタンアミド
(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.19g、4.57mmol)を入れた100mL丸底フラスコに、ジオキサン中の4.0M HCl溶液を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(460mg g、63%)。ESI-MS [M+H]+ 161.3.
ステップC:(1-((1-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-(m-トリル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
0℃のTHF(5mL)中の2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(m-トリル)プロパン酸(0.80g、2.87mmol)を入れた丸底フラスコに、Et3N(0.63g、6.32mmol)を加え、続いて、クロロギ酸イソブチル(0.431g、3.16mmol)を加えた。反応混合物を30分間攪拌した。次に、2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルブタンアミド(460mgg、2.87mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物とした。粗生成物を、0~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を澄明な油状物として得た(1.21g、定量的収量)。ESI-MS [M+H]+ 422.4.
ステップD:(1-((3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-(m-トリル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
0℃のTHF(6mL)中の(1-((1-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-(m-トリル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.22g、2.89mmol)に、LiAlH4の2.0N溶液(4.34mL、8.68mmol)を加えた。完了したら(約1時間)、EtOAc(20mL)を滴加して反応をクエンチした。約15分間攪拌したら、反応混合物に水(15mL)を加え、更に30分間攪拌を続けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物とした。粗生成物を、0~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物として得た(1.02g、97%)。ESI-MS [M+H]+ 363.3.
ステップE:6-イソプロピル-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2(1H)-オン
DCM(10mL)中の(1-((3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-(m-トリル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1g、2.76mmol)に、ジオキサン中の4N HCl溶液(6.90mL、27.6mmol)を加えた。数分以内に、澄明溶液が温かくなり、淡黄色に変化した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、水(75mL)で希釈し、50%NaOHで12を超えるpHに調整した。反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物とした。油状物をアセトニトリル(5mL)で希釈し、室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮して油状物とし、これを0~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物として得た(0.125g、18.70%)。ESI-MS [M+H]+ 243.1.
調製21:3-クロロ-5-イソプロピル-2-(3-メチルベンジル)ピラジン
6-イソプロピル-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2(1H)-オン(0.125g、0.516mmol)を入れた100mL丸底フラスコに、POCl3(0.475g、3.10mmol)を加えた。溶液を、その色が澄明から薄茶色に変わるまで、100℃で加熱した。過剰なPOCl3を減圧下で除去し、粗生成物を、0~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を半固体として得た(28mg、21%)。ESI-MS [M+H]+ 261.1.
調製22:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-アミン
ステップA:(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(m-トリル)メタノール
THF(12mL)中のn-BuLi(ヘキサン中2.5M、6.44mL)の溶液を、THF中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.27g、16.10mmol、2.74mL)に-20℃で滴加した。得られた混合物を0℃まで温め、30分間攪拌した。次いで、反応混合物を-78℃まで冷却し、THF(4mL)中の2,6-ジクロロピラジン(2g、13.42mmol)溶液を滴加した。反応混合物を-78℃で1時間攪拌した。THF(4mL)中の3-メチルベンズアルデヒド(2.42g、20.13mmol)の溶液を-78℃で滴加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いで、氷冷したNH4Cl溶液(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc(100:1~5:1)のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た(1.1g、29%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 4.18 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 6.00 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.71-7.27 (m, 4 H), 8.58 (s, 1 H).
ステップB:3,5-ジクロロ-2-(3-メチルベンジル)ピラジン
ACN(10mL)中のTMSCl(1.45g、13.38mmol、1.69mL)及びNaI(2.01g、13.38mmol)の混合物を20℃で10分間攪拌した。次いで、ACN(8mL)中の(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(m-トリル)メタノール(600mg、2.23mmol)の溶液を加え、反応混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和Na2S2O3溶液(20mL)及び飽和NaHCO3溶液(20mL)の混合物に注ぎ入れ、次いで、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc=(1:0~20:1)のグラジエントを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た(400.0mg、29%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 4.21 - 4.31 (m, 2 H), 7.06 - 7.23 (m, 4 H), 8.47 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 253.0.
ステップC:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-アミン塩化水素
DMSO(4mL)中の3,5-ジクロロ-2-(3-メチルベンジル)ピラジン(350mg、1.38mmol)及び2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(207.33mg、2.07mmol)の混合物に、CsF(628.87mg、4.14mmol、152.64μL)を20℃で加えた。混合物を50℃で2時間攪拌し、次いで、EtOAc(20mL)及び飽和NH4Cl溶液(20mL)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、22-52%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Synergi(商標)C18、4μm、ID 21.2mm×250mm)によって精製して、表題化合物のHCl塩を黄色の油状物として得た(63.0mg、94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99-2.06 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.51-2.54 (m, 2 H), 3.06-3.10 (m, 4 H), 3.21-3.25 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 7.06-7.08 (m, 3 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+317.0.
調製23:3-ベンジル-6-エチルピラジン-2-イル=トリフルオロメタンスルホナート
ステップA:3-ベンジル-6-エチルピラジン-2(1H)-オン
表題化合物を、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(5g、24.60mmol)から開始して、調製20と同様に調製し、薄茶色の固体として得た(180.0mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.61 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 214.8.
ステップB:3-ベンジル-6-エチルピラジン-2-イル=トリフルオロメタンスルホナート
DCM(3mL)中の3-ベンジル-6-エチルピラジン-2(1H)-オン(40mg、168.02μmol)の溶液に、Et3N(26.58mg、262.68μmol、36.41μL)及びトリフルオロメチルスルホニル=トリフルオロメタンスルホナート(94.81mg、336.04μmol、55.44μL)を0℃で加えた。反応混合物を20℃で2時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。生成物を、石油エーテル/EtOAc6(20:1~10:1)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た(30.0mg、51%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 346.9.
調製24:trans-4-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ステップA:1-(tert-ブチル)=4-エチル=5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシラート
250mL丸底フラスコに、1-(tert-ブチル)=4-エチル=3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(5.7g、21.01mmol)、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(11.26g、31.5mmol)及びTHF(80mL)を加えて、無色の溶液を得た。次に、NaH(1.260g、31.5mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を1/2の体積まで濃縮し、10%Na2CO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAc(1:0~4:1)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120gカラム)によって精製して、表題化合物を薄茶色のシロップ状物質として得た(8.56g、87%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 404.4.
ステップB:1-(tert-ブチル)=4-エチル=5-ビニル-3,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシラート
250mL丸底フラスコに、1-(tert-ブチル)=4-エチル=5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシラート(4.7g、11.65mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.372mL、13.98mmol)、RuPhos Pd G3(0.455g、0.583mmol)、Cs2CO3(7.59g、23.30mmol)及びジオキサン(78mL)を加えて、白色の懸濁液を得た。窒素を5分間バブリングして混合物に通し、次いで、反応混合物を75℃で一晩加熱した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(9:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120gカラム)によって精製して、表題化合物を薄茶色のシロップ状物質として得た(2.52g、77%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 282.1.
ステップC:1-(tert-ブチル)=4-エチル=3-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
250mL丸底フラスコに、EtOH(30mL)及びTHF(30.0mL)中の1-(tert-ブチル)=4-エチル=5-ビニル-3,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシラート(2.52g、8.96mmol)及びジヒドロキシパラジウム炭素(0.314g、0.448mmol)を加えて、黒色の懸濁液を得た。フラスコを排気し、水素(3×)を再充填した。次いで、反応混合物を水素(50psi)下、室温で10日間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物を無色のシロップ状物質として得(2.52g、99%)、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 286.4.
ステップD:1-(tert-ブチル)=4-エチル=trans-3-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
ナトリウム(0.406g、17.66mmol)を250mL丸底フラスコ中のエタノール(53.0mL)に加えた。ナトリウムが完全に溶解したら、エタノール(35.3mL)中の1-(tert-ブチル)4-エチル3-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(2.52g、8.83mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を85℃で一晩加熱し、次いで、その元の体積の1/2まで濃縮し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のシロップ状物質として得た(2.11g、84%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 286.4.
ステップE:trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-エチルピペリジン-4-カルボン酸
250mL丸底フラスコに、1-(tert-ブチル)=4-エチル=trans-3-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(2.11g、7.39mmol)、水酸化リチウム(14.79mL、29.6mmol)及びジオキサン(30mL)を加えて、褐色の溶液を得た。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、50℃で一晩加熱し、減圧下で濃縮し、エーテルで抽出した。1N HClで水相をpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色のシロップ状物質として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ 258.3.
ステップF:trans-4-アミノ-3-エチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
250mL丸底フラスコに、trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-エチルピペリジン-4-カルボン酸(1.902g、7.39mmol)、ジフェニルリン酸アジド(2.408mL、11.82mmol)、Et3N(1.545mL、11.09mmol)及びトルエン(49.3mL)を加えて、茶色の溶液を得た。この溶液を100℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。次に、NaOH(7.39mL、73.9mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に懸濁させ、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン/EtOAc(3:2~1:4)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120g NHカラム)によって精製して、表題化合物をシロップ状物質として得た(1.11g;65.8%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 229.3.
ステップG:trans-4-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
40mLバイアルに、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(0.1g、0.461mmol)、trans-4-アミノ-3-エチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.137g、0.599mmol)、DIPEA(0.120mL、0.691mmol)及びジオキサン(3mL)を加えて、無色の溶液を得た。溶液を75℃で3日間攪拌し、次いで、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色のフィルムとして得た。ESI-MS m/z [M+H]+ 409.8.
調製25:4-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
40mLバイアルに、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(0.1g、0.461mmol)、4-アミノ-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル塩化水素(0.150g、0.599mmol)、DIPEA(0.120mL、0.691mmol)及びジオキサン(3mL)を加えて、白色の懸濁液を得た。得られた混合物を75℃で3日間攪拌した。混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 395.4.
調製26:3-クロロ-2-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン
100mL丸底フラスコに、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(0.43g、1.982mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.842g、3.57mmol)、(dppf)2PdCl2(0.145g、0.198mmol)、Na2CO3(1.982mL、3.96mmol)及びジオキサン(19.8mL)を加えて、オレンジ色の懸濁液を得た。懸濁液をN2で脱気し、110℃で一晩加熱した。次いで、混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(4:1~1:1)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(0.349g、60.6%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 291.3.
調製27:5,6-ジクロロ-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル
ステップA:5-アミノ-6-クロロ-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル
ACN(108mL)中の5-アミノ-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル(2.91g、21.7mmol)及びNCS(3.19g、23.9mmol)の溶液を75℃まで3時間かけてゆっくり加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(3×)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の固体として得(3.66g、定量的)、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 168.9.
ステップB:5,6-ジクロロ-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル
0℃のACN(108mL)中のCuCl(6.23g、62.9mmol)、CuCl2(8.46g、62.9mmol)及び5-アミノ-6-クロロ-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル(3.66g、21.7mmol)の溶液に、亜硝酸tert-ブチル(5.59g、54.2mmol)を滴加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、65℃まで45分間加熱し、室温まで冷却した。混合物をDCMで希釈し、濾過し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粘稠な茶色の溶液を得、これをシリカ上に吸着させ、EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た(2.14g、52%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 (d, J = 2.0 Hz, 3 H).化合物は、ESI-MSでイオン化されなかった。
調製28:5-((2-(アゼチジン-1-イル)エチル)アミノ)-6-クロロ-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル
ジオキサン(10mL)中の5,6-ジクロロ-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル(0.300g、1.60mmol)の溶液(調製27)を2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(0.160g、1.60mmol)及びDIPEA(0.557mL、3.19mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH中に取り、親水性PTFEの0.45μm Millipore(登録商標)フィルターに通して濾過した。フィルターをMeOHですすぎ、濾液を10~100%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製した。所望の生成物を含有する分画を蒸発させ、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体として得た(157.9mg、39.3%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 252.10.
調製29:(R)-6-クロロ-3-メチル-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
0℃のDCM(8.37mL)中の5,6-ジクロロ-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル(315mg、1.67mmol)の溶液に、DIPEA(0.585mL、3.35mmol)及び(R)-1-メチルピロリジン-3-アミン(184mg、1.84mmol)を加えた。反応混合物を、徐々に室温まで温めながら、一晩攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製した。所望の生成物を含有する分画を蒸発させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得(170.1mg、40%)、これを追加精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 252.10.
調製30:2-クロロ-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン
ジオキサン(40mL)中の2,3-ジクロロピラジン(1.3g、8.73mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.08g、8.81mmol)、Na2CO3(2M、9.82mL)及びPdCl2(dppf).CH2Cl2(712.61mg、872.61μmol)の混合物を105℃で16時間攪拌し、次いで、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL×3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(10:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(1g、51.4%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.27 (s, 2 H), 6.97 (t, J=8.71 Hz, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 8.23 (d, J=2.43 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.43 Hz, 1H);ESI-MS m/z [M+H]+223.1.
調製31:2-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピラジン
ステップA:(E)-2-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(トリメチルシリル)ビニル)ピラジン
表題化合物を、ジオキサン(8mL)中の2,3-ジクロロピラジン(500mg、3.36mmol)、(Z)-(2-(4-フルオロフェニル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)トリメチルシラン(1.18g、3.69mmol)、PdCl2(dppf)(245.57mg、335.62μmol)及びNa2CO3(4M、2.10mL)を使用して、調製3のステップAと同様に調製し、黄色の油状物を得た(797mg、77.3%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 307.1.
ステップB:2-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン
表題化合物を、TFA(16mL、216.10mmol)中の(E)-2-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(トリメチルシリル)ビニル)ピラジン(780mg、2.54mmol)を使用して、調製3のステップBと同様に調製し、黄色の油状物として得た(290mg、48.7%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 235.1.
ステップC:2-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピラジン
EtOAc(5mL)中の2-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン(290mg、1.236mmol)の溶液に、PtO2(90mg)を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージし、H2(15psi)下、20℃で16時間攪拌し、次いで、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、石油エーテル/EtOAc(1:0~10:1)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た(125mg、42.7%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 4.70 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.4 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 237.1.
調製32:3-クロロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
ジオキサン(22.4mL)中の2,3-ジクロロピラジン(500mg、3.36mmol)の溶液に、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(498mg、4.36mmol)を加え、続いて、DIPEA(879μL、5.03mmol)を加えた。溶液を80℃で一晩加熱し、10~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た(450mg、59.1%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82 (dt, J=6.88, 3.26 Hz, 4 H), 2.54 - 2.64 (m, 4 H), 2.77 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 3.43 - 3.66 (m, 2 H), 5.86 (br s, 1 H), 7.56 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.75 Hz, 1 H).
調製33:3-クロロ-2-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン
ステップA:3-クロロ-2-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン
250mL丸底フラスコに、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(0.36g、1.659mmol)、2-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.617g、2.489mmol)、PdCl2(dppf)2(0.121g、0.166mmol)、Na2CO3(1.659mL、3.32mmol)及びジオキサン(16.59mL)を加えて、オレンジ色の懸濁液を得た。懸濁液をN2で脱気し、次いで、110℃で一晩加熱した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ヘキサン/EtOAc(1:0~9:1)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(0.216g、43%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 303.1.
ステップB:3-クロロ-2-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン
250mL丸底フラスコに、3-クロロ-2-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(0.502g、1.659mmol)、白金(0.065g、0.017mmol)及びMeOH(20mL)を加えて、黒色の懸濁液を得た。フラスコを排気し、水素(3×)を再充填し、懸濁液を水素雰囲気(バルーン)下、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得(487mg)、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 305.1.
調製34:5-(4-フルオロベンジル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸
ステップA:6-クロロ-5-(4-フルオロベンジル)ニコチン酸メチル
250mL丸底フラスコに、ジオキサン(30mL)及び水(7.50mL)中の5-ブロモ-6-クロロニコチン酸メチル(1.0g、3.99mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.414g、5.99mmol)、PdCl2(dppf)2(0.584g、0.798mmol)、及びNa2CO3(1.269g、11.98mmol)を加えて、オレンジ色の懸濁液を得た。懸濁液を窒素で5分間スパージし、次いで、100℃で2時間加熱し、濾過した。濾液を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、ヘキサン/EtOAc(4:1~1:1)のグラジエントを使用するBiotage(登録商標)カラムクロマトグラフィー(40gカラム)によって精製して、表題化合物を薄黄色のシロップ状物質として得た(0.516g、46.2%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 280.3.
ステップB:5-(4-フルオロベンジル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸メチル
40mLバイアルに、トルエン(4mL)中の6-クロロ-5-(4-フルオロベンジル)ニコチン酸メチル(0.15g、0.536mmol)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(0.067g、0.590mmol)、(R)-2,2’-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1’-ビナフタレン(0.033g、0.054mmol)、Pd2(dba)3(0.049g、0.054mmol)及びCs2CO3(0.349g、1.073mmol)を加えて、褐色の懸濁液を得た。懸濁液を脱気し、次いで、90℃で一晩加熱した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、褐色のフィルムを得(0.192g)、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 358.4.
ステップC:5-(4-フルオロベンジル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸
125mLナシフラスコに、ジオキサン(3mL)中の5-(4-フルオロベンジル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸メチル(0.192g、0.536mmol)及び水酸化リチウム(1.072mL、2.144mmol)を加えて、褐色の溶液を得た。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、希釈HClで処理し、EtOAcで抽出した。水相を減圧下で濃縮して、茶色のフィルムを得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 344.4.
調製35:6-((1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-5-(4-フルオロベンジル)ニコチン酸
ステップA:5-ブロモ-6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ニコチン酸メチル
40mLバイアルに、ジオキサン(4mL)中の5-ブロモ-6-クロロニコチン酸メチル(0.188g、0.751mmol)、4-アミノ-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルHCl(0.188g、0.751mmol)及びDIPEA(0.392mL、2.252mmol)を加えて、白色の懸濁液を得た。懸濁液を80℃で2日間攪拌し、次いで、100℃で1週間加熱した。約50%の変換率が観察された。反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(4:1~1:1)のグラジエントを使用するBiotage(登録商標)カラムクロマトグラフィー(40gカラム)によって精製して、表題化合物を褐色のフィルムとして得た(50.0mg、15.6%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 428.3.
ステップB:6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-5-(4-フルオロベンジル)ニコチン酸メチル
100mL丸底フラスコに、ジオキサン(3mL)及び水(0.750mL)中の5-ブロモ-6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ニコチン酸メチル(0.050g、0.117mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.050g、0.210mmol)、(dppf)2PdCl2(8.54mg、0.012mmol)及びNa2CO3(0.025g、0.233mmol)を加えて、オレンジ色の溶液を得た。溶液をN2で脱気し、次いで、110℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 458.5.
ステップC:5-(4-フルオロベンジル)-6-((3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ニコチン酸メチル
125mLナシフラスコに、ジオキサン(3mL)中の6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-5-(4-フルオロベンジル)ニコチン酸メチル(0.054g、0.117mmol)及び塩化水素(0.117mL、0.468mmol)を加えて、茶色の溶液を得た。溶液を50℃で3時間攪拌し、次いで、濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 358.4.
ステップD:6-((1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-5-(4-フルオロベンジル)ニコチン酸メチル
125mLナシフラスコに、メタノール(3mL)中の5-(4-フルオロベンジル)-6-((3-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ニコチン酸メチル(0.042g、0.117mmol)及びホルムアルデヒド(0.018mL、0.232mmol)を加えて、褐色の溶液を得た。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(0.015g、0.232mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 372.4.
ステップE:6-((1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-5-(4-フルオロベンジル)ニコチン酸
100mL丸底フラスコに、ジオキサン(3mL)中の6-((1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-5-(4-フルオロベンジル)ニコチン酸メチル(0.043g、0.117mmol)及び水酸化リチウム(0.234mL、0.468mmol)を加えて、褐色の溶液を得た。溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を1.0N HClで処理してpH4に酸性化し、EtOAcで抽出した。水相を濃縮し、得られた残渣をエタノール中に再溶解した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 358.4.
調製36:3-ブロモ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
125mL丸底フラスコに、DMF(8mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、3.84mmol)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(0.482g、4.22mmol)及び炭酸カリウム(1.061g、7.68mmol)を加えて、白色の懸濁液を得た。懸濁液を100℃で一晩加熱し、次いで、水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のシロップ状物質として得(1.37g、94%)、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 339.3.
調製37:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-オキソプロピル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
ステップA:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(5mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(0.5g、1.40mmol)及び1-アミノプロパン-2-オール(157.17mg、2.09mmol、163.89μL)を入れた丸底フラスコに、DIPEA(728.96μL、540.89mg、4.19mmol)及びHATU(1.06g、2.79mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで、0~10%MeOH/DCMのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た(0.2g、32.7%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 416.3.
ステップB:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-オキソプロピル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DCM(2mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(0.2g、481.34μmol)を入れた丸底フラスコに、DMP(223.53μL、722.02μmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで、0~10%のMeOH/DCMのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た(0.18g、83.2%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 414.3.
調製38:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(2-オキソプロピル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
ステップA:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(5.3mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(300mg、0.532mmol)及びHATU(202mg、0.532mmol)の溶液に、DIPEA(206mg、1.595mmol)を加えた。溶液を室温で10分間攪拌し、次いで、1-アミノプロパン-2-オール(43.9mg、0.585mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌し、次いで、0~10%MeOH/DCMのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た(174mg、0.405mmol、76%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 430.20.
ステップB:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(2-オキソプロピル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DCM(4.0mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(170mg、0.396mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(218mg、0.515mmol)の溶液を室温で4時間攪拌し、次いで、飽和Na2S2O3水溶液(3mL)及びNaHCO3(3mL)で希釈した。混合物を1時間激しく攪拌し、次いで、15~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た(52mg、30.7%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 428.15.
調製39:3-クロロ-6-(3-メチルベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
ステップA:6-ヨード-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
水(530mL)中の2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(17.00g、150.4mmol)の混合物に、KI(79.87g、481.1mmol)、NaOH(24.06g、601.4mmol)及びI2(114.48g、451.05mmol)を20℃で加えた。反応混合物を120℃で24時間攪拌し、次いで、飽和Na2S2O3水溶液(250mL)でクエンチし、4M HCl水溶液でpH2~3まで酸性化し、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色の固体として得た(14.0g、純度60%)。固体を、DCM/EtOH/HCO2H(100:2:1)を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た(10.0g、収率22%、純度80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 12.14 (br s, 1 H), 12.59 (br s, 1 H).
ステップB:6-(3-メチルベンジル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
ジオキサン(50mL)中の4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.80g、12.0mmol)、6-ヨード-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(3.00g、10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(514.4mg、702.8μmol)及びNa2CO3水溶液(2.5M、11.32mL、28.2mmol)の混合物を100℃で24時間攪拌した。反応を水(100mL)でクエンチし、反応混合物を2M HCl(2M)水溶液でpH2~3まで酸性化し、EtOAc(100mL 3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc/MeOH(50:50:1)を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色のゴム状物質として得た(3g)。ゴム状物質を、5~55%ACN/水(0.225%FA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 10μm、ID 50mm×250mm)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(900mg、41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 6.97 - 7.07 (m, 3 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 11.94 (br s, 1 H), 12.10 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+218.2.
ステップC:3,5-ジクロロ-6-(3-メチルベンジル)-1,2,4-トリアジン
POCl3(20.0mL)中の6-(3-メチルベンジル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(850mg、3.91mmol)の混合物を110℃で24時間攪拌し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM(50mL)で希釈し、混合物を冷水(100mL)に慎重に加えた。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、石油エーテル/EtOAc (30:1~10:1)のグラジエントを使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を薄黄色の油状物として得た(700mg、67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 3 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H).
ステップD:3-クロロ-6-(3-メチルベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
THF(25.0mL)中の3,5-ジクロロ-6-(3-メチルベンジル)-1,2,4-トリアジン(700mg、2.75mmol)の溶液に、NaSMeの水溶液(20%、1.00mL、3.14mmol)を0℃で慎重に加えた。混合物を15℃で16時間攪拌し、次いで、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(15mL×3)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル/EtOAc(10:1)を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(190mg、24%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 3 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 265.9.
調製40:3-エチル-6-(3-メチルベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
ジオキサン(1.50mL)中の3-クロロ-6-(3-メチルベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(40.0mg、140μmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11.4mg、14.0μmol)の混合物に、トルエン中の1Mジエチル亜鉛(200μL、200μmol)を0℃で加えた。反応混合物をN2下、85℃で1.5時間攪拌し、次いで、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル/EtOAc(3:1)を使用する分取TLCによって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た(30.0mg、78%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 260.0.
調製41:3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
THF(1.20mL)中の3-クロロ-6-(3-メチルベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(40.0mg、140μmol)及びPd(PPh3)4(16.2mg、14.0μmol)の混合物に、2Mトリメチルアルミニウムのトルエン溶液(200μL、400μmol)を0℃で加えた。混合物をN2下、70℃で16時間攪拌し、次いで、水(2mL)でクエンチし、1N HCl水溶液を加えてpH3~4まで酸性化し、EtOAc(15mL 3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル/EtOAc(2:1)を使用する分取TLCによって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た(28.0mg、78%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 246.1.
調製42:3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
ステップA:2-オキソ-3-フェニルブタン酸
出発材料の(Z)-2-ヒドロキシ-3-フェニルアクリル酸(7.917g、48.2mmol)を1.0M NaOHの加熱溶液(101mL、101mmol)中に溶解し、室温まで冷却させた。次に、MeI(3.00mL、48.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間攪拌し、次いで、溶液が白色に残るまで、1N HClで酸性化した。混合物をEt2Oで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、25~30%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(3.502g、40.8%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H).
ステップB:3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
EtOH(2.84mL)中のアセトイミドアミドHCl(0.532g、5.63mmol)の溶液を入れたバイアルに、EtOH(2.84mL)中のヒドラジン水和物(0.282g、5.63mmol)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。次に、EtOH(2.84mL)中の2-オキソ-3-フェニルブタン酸(0.912g、5.12mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。バイアルを150℃まで5分間加熱した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料をDMF及びMeOH中に取り、濾過し、10~100%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)30mm ID×100mm)によって精製して、表題化合物を得た(0.539g、48.9%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.21 - 2.28 (m, 3 H), 4.36 (d, J=6.35 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 4H), 13.55 (br s, 1 H).
調製43:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
ステップA:3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソブタン酸
NaOH水溶液(28.5mL、28.5mmol)中に溶解した(Z)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアクリル酸(2.469g、13.55mmol)の溶液に、ヨードメタン(0.844mL、13.55mmol)を加えた。得られた溶液を室温で6日間攪拌し、次いで、溶液が白色に残るまで、1.0N HClで酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗赤色の粘稠な油状物を得た。粗生成物を、40%EtOAc/ヘプタンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(1.5287g、57.5%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 197.1.
ステップB:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
EtOH(4.02mL)中のアセトイミドアミドHCl(0.814g、8.61mmol)の溶液を入れたバイアルに、ヒドラジン水和物(0.431g、8.61mmol)を加えた。溶液を室温で1時間攪拌した。次に、EtOH(4.02mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソブタン酸(1.536g、7.83mmol)の溶液を加え、反応混合物を1時間攪拌した。バイアルを密封し、反応混合物をマイクロ波反応器中、150℃まで5分間加熱した。酢酸エチル(5mL)を攪拌溶液にゆっくりと加えた。固体を濾去し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液及びEtOAc洗液を合わせ、減圧下で濃縮し、DMF及びMeOH中に取り、濾過し、30~90%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)で精製して、表題化合物を得た(0.484g、26.5%)。
調製44:3-クロロ-6-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
ステップA:6-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
水(130mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-プロパン酸(16g、87.84mmol)及びアミノ尿素塩化水素(11g、98.63mmol)の混合物に、1N NaOH(400mL)を80℃で加えた。混合物を80℃で16時間攪拌し、次いで、0℃まで冷却し、12N HCl水溶液を加えてpH3~4まで酸性化した。沈殿物を濾過によって回収して、薄黄色の固体を得、これをEtOAc(500mL)中に溶解し、ブライン(50mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た(14.8g、76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 2 H), 7.02 - 7.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 11.96 (br s, 1 H), 12.12 (s, 1 H).
ステップB:3,5-ジクロロ-6-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-トリアジン
POCl3(210mL)中の6-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(10g、45.21mmol)の混合物を110℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、混合物を冷水(400mL)に慎重に加えた。有機層を分離し、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、石油エーテル/EtOAc(10:1)を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た(7.3g、63%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.44 (s, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 7.29 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 257.9.
ステップC:3-クロロ-6-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
THF(70mL)中の3,5-ジクロロ-6-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-トリアジン(7.3g、28.29mmol)の溶液に、20%NaSMeの水溶液(14.87g、42.44mmol)を0℃で慎重に加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、水(100mL)で希釈し、EtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、EtOAc/石油エーテル(0:100~10:90)のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た(5.2g、68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 7.00 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 2 H).
調製45:6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
THF(40mL)中の3-クロロ-6-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(4g、14.83mmol)及びPd(PPh3)4(1.71g、1.48mmol)の混合物に、トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム溶液(18.54mL、37.08mmol)を0℃で加えた。反応混合物をN2下、70℃まで6時間加熱し、次いで、水(50mL)でクエンチし、4.0N HCl水溶液でpH3~4まで酸性化し、EtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、EtOAc/石油エーテル(0:100~10:90)のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)40g SepaFlash(登録商標)カラム)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(3.1g、52%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.52 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 250.2.
調製46:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
THF(60mL)中の6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(2.85g、11.43mmol)の溶液に、THF中の1M LiHMDS(13.72mL、13.72mmol)を-78℃で滴加した。溶液を-78℃で30分間攪拌した。次に、ヨードメタン(3.24g、22.86mmol、1.42mL)を加えた。反応混合物を-78℃で2時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl(40mL)を慎重に加えてクエンチし、EtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、EtOAc/石油エーテル(0:100~10:90)のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)40g SepaFlash(登録商標)カラム)によって精製して、表題化合物を赤色の油状物として得た(1.3g、43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 4.33 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 2 H).
調製47:3-シクロプロピル-6-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
トルエン(7mL)中の3-クロロ-6-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(100mg、344.79μmol)、シクロプロピルボロン酸(44.43mg、517.19μmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(28.16mg、34.48μmol)及びCs2CO3(1M、1.03mL)の混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(2mL)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、EtOAc/石油エーテル(0:100~15:85)のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)4g SepaFlash(登録商標)カラム)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(30.0mg、30%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.20 (m, 4 H), 2.37 (br s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 4.19 (s, 2 H), 6.97 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.29 (br s, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+276.0.
調製48:3-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
ジオキサン(7mL)中の3-クロロ-6-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(250mg、926.85μmol)及びPdCl2(dppf).CH2Cl2(75.69mg、92.69μmol)の混合物に、トルエン中の1Mジエチル亜鉛(926.9μL、926.9μmol)を25℃で加えた。混合物をN2下、60℃まで2時間加熱し、次いで、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、EtOAc/石油エーテル(0:100~10:90)のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)12g SepaFlash(登録商標)カラム)によって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た(160.0mg、65%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3.03 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H).
実施例1:3-ベンジル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノキサリン-2-アミン
10mLマイクロ波バイアルに、NMP(3mL)中の2-ベンジル-3-クロロキノキサリン(0.065g、0.255mmol)及び2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(0.087g、0.766mmol)を加えた。混合物をBiotage(登録商標)マイクロ波反応器中、150℃で2時間加熱し、次いで、濾過し、10~35%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Waters SunFire(登録商標)C18、5μm、30mm ID×75mmカラム)によって精製した。純粋な分画を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.063g、74%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.90 - 2.16 (m, 4 H), 3.02 (br s, 2 H), 3.45 - 3.53 (m, 2 H), 3.67 (br s, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H), 4.27 - 4.33 (m, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 5 H), 7.44 (ddd, J=8.34, 6.95, 1.39 Hz, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.85 (dd, J=8.34, 1.01 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 333.2.
実施例2:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-ベンジル-8-メチルキノキサリン-2-アミン
及び
実施例3:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-ベンジル-5-メチルキノキサリン-2-アミン
ステップA:3-ベンジル-8-メチルキノキサリン-2(1H)-オン及び3-ベンジル-5-メチルキノキサリン-2(1H)-オン
エタノール(70mL)中の3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(3g、24.56mmol)及び2-オキソ-3-フェニルプロパン酸(4.03g、24.56mmol)の混合物を一晩還流し、次いで、0℃まで冷却した。固形沈殿物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物の混合物をオフホワイト色の固体として得(5.1g、83%)、これを更に精製することなく使用した。
ステップB:2-ベンジル-3-クロロ-5-メチルキノキサリン及び3-ベンジル-2-クロロ-5-メチルキノキサリン
3-ベンジル-8-メチルキノキサリン-2(1H)-オン及び3-ベンジル-5-メチルキノキサリン-2(1H)-オン(1g、4mmol)の混合物に、POCl3(6.13g、40mmol)を加えた。得られた溶液を120℃で3時間加熱し、次いで、0℃まで冷却した。冷水を滴加し、灰色の固形沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物の混合物を得(0.2g、19%)、これを更に精製することなく使用した。
ステップC:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-ベンジル-8-メチルキノキサリン-2-アミン及びN-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-ベンジル-5-メチルキノキサリン-2-アミン
10mLマイクロ波バイアルに、DMSO(3mL)中の2-ベンジル-3-クロロ-5-メチルキノキサリン及び3-ベンジル-2-クロロ-5-メチルキノキサリン(40mg、0.149mmol)及び2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(0.045g、0.447mmol)の混合物を加えた。混合物をBiotage(登録商標)マイクロ波反応器中、100℃で4時間加熱し、次いで、濾過し、10~35%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Waters SunFire(登録商標)C18、5μm、30mm ID×75mmカラム)によって精製して、2つの位置異性体を得た。先に溶出した位置異性体は、N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-ベンジル-8-メチルキノキサリン-2-アミンのTFA塩に帰属され、薄茶色の油状物として得た(11mg、22%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.28 (dtt, J=11.87, 9.47, 9.47, 4.93, 4.93 Hz, 1 H), 2.40 - 2.54 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 3.54 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.79 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.91 - 4.08 (m, 4 H), 4.27 - 4.31 (m, 2 H), 7.19 - 7.36 (m, 6 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 333.2.後に溶出した位置異性体は、N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-ベンジル-5-メチルキノキサリン-2-アミンのTFA塩に帰属され、薄茶色の油状物として得た(14mg、28%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.30 - 2.58 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 2 H), 3.96 - 4.10 (m, 2 H), 4.12 - 4.24 (m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 6 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 333.2.
実施例4:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-(3-メトキシベンジル)-8-メチルキノキサリン-2-アミン
及び
実施例5:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-(3-メトキシベンジル)-5-メチルキノキサリン-2-アミン
表題化合物を、ステップAにおいて、2-オキソ-3-フェニルプロパン酸の代わりに3-(3-メトキシフェニル)-2-オキソプロパン酸を使用して、実施例2及び実施例3と同様に調製した。生成物を、10~35%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Waters SunFire(登録商標)C18、5μm、30mm ID×75mmカラム)によって精製して、2つの位置異性体を得た。先に溶出した位置異性体は、N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-(3-メトキシベンジル)-8-メチルキノキサリン-2-アミンのTFA塩に帰属され、薄茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.29 (dtt, J=11.87, 9.44, 9.44, 4.83, 4.83 Hz, 1 H), 2.48 (dquin, J=11.87, 9.28, 9.28, 9.28, 9.28 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 3.54 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.72 - 3.75 (m, 3 H), 3.79 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.92 - 4.10 (m, 4 H), 4.23 - 4.28 (m, 2 H), 6.76 - 6.85 (m, 3 H), 7.20 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.21, 7.20 Hz, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.70 (dd, J=8.34, 0.76 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 363.5.後に溶出した位置異性体は、N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-(3-メトキシベンジル)-5-メチルキノキサリン-2-アミンのTFA塩に帰属され、薄茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 2.45 - 2.58 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 3.45 - 3.51 (m, 2 H), 3.73 - 3.79 (m, 5 H), 4.03 (q, J=9.85 Hz, 2 H), 4.15 - 4.23 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 6.79 (dd, J=7.96, 2.15 Hz, 1 H), 6.83 - 6.90 (m, 2 H), 7.20 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 363.5.
実施例6:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-8-メチル-3-(3-メチルベンジル)キノキサリン-2-アミン
表題化合物を、ステップAにおいて2-オキソ-3-フェニルプロパン酸の代わりに2-オキソ-3-(m-トリル)プロパン酸を使用して、実施例2及び実施例3と同様に調製した。分取HPLCによって精製して、ただ1つの純粋な異性体を得た。これは、N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-8-メチル-3-(3-メチルベンジル)キノキサリン-2-アミンのTFA塩に帰属され、茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.25 - 2.33 (m, 4 H), 2.42 - 2.51 (m, 1 H), 2.64 - 2.67 (m, 3 H), 3.34 (s, 2 H), 3.53 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.79 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.91 - 4.06 (m, 4 H), 4.25 (s, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 3 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H).
実施例7:8-メチル-3-(3-メチルベンジル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-2-アミン
ステップA:3-(m-トリル)-N-(o-トリル)プロパンアミド
DMF中の3-(m-トリル)プロパン酸(0.589g、3.59mmol)、o-トルイジン(0.461g、4.30mmol)及びDIPEA(1.867mL、1.391g、10.76mmol)の混合物をT3P(1.712g、5.38mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、0~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物として得た(0.487g、53.6%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 254.2.
ステップB:2-クロロ-8-メチル-3-(3-メチルベンジル)キノリン
0℃のDMF(0.447mL)を入れた100mL丸底フラスコに、POCl3を滴加した。次に、3-(m-トリル)-N-(o-トリル)プロパンアミドをフラスコに室温で一度に加えた。得られた粘稠な油状物を80℃で一晩加熱した。過剰なPOCl3をロータリーエバポレータで除去し、生成物を、0~100%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(9mg、2%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 282.3.
ステップC:8-メチル-3-(3-メチルベンジル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-2-アミン
NMP(3mL)中の2-クロロ-8-メチル-3-(3-メチルベンジル)キノリン(9mg、0.032mmol)に、2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(10.94mg、0.096mmol)を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中、150℃で1時間加熱し、次いで、濾過し、25~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Waters SunFire(登録商標)C18、5μm、30mm ID×75mmカラム)によって精製して、表題化合物を澄明なフィルムとして得た(2mg、18%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.76 - 1.83 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m, 7 H), 2.79 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.34 (s, 1 H), 3.73 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 7.00 - 7.08 (m, 4 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=14.27, 7.45 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 360.3.
実施例8:(R)-(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
DMF(419μL)中の(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及びHATU(15.91mg、0.042mmol)の溶液に、DIPEA(14.62μL、0.084mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間攪拌した。次に、ピロリジン(4.46mg、0.063mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を白色のフィルムとして得た(18mg、82%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.89 - 2.01 (m, 6 H), 2.11 (br dd, J=6.42, 2.57 Hz, 2 H), 2.95 - 3.12 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.61 - 3.71 (m, 4 H), 3.72 - 3.84 (m, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H), 4.34 (q, J=6.88 Hz, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 8.54 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
実施例9:(R)-N-シクロブチル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及びシクロブタンアミン(4.46mg、0.063mmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、白色のフィルムとして得た(16mg、72.7%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.72 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 1.80 - 1.89 (m, 2 H), 1.94 - 2.04 (m, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 4 H), 2.36 - 2.46 (m, 2 H), 2.95 - 3.11 (m, 2 H), 3.40 (td, J=5.89, 1.97 Hz, 2 H), 3.58 - 3.69 (m, 2 H), 3.74 - 3.89 (m, 2 H), 4.33 (q, J=6.97 Hz, 1 H), 4.53 (quin, J=8.30 Hz, 1 H), 7.00 - 7.12 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
実施例10:(6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
表題化合物のTFA塩を、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及び(S)-3-メトキシピロリジン(6.35mg、0.063mmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、無色のフィルムとして得た(5.4mg、23.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54 (dd, J=6.88, 3.30 Hz, 3 H), 1.77 - 1.91 (m, 3 H), 1.94 - 2.10 (m, 3 H), 2.80 - 3.03 (m, 2 H), 3.18 (s, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 3.28 - 3.36 (m, 2 H), 3.45 - 3.60 (m, 3 H), 3.62 - 3.74 (m, 3 H), 3.75 - 3.87 (m, 2 H), 3.89 - 3.99 (m, 1 H), 4.24 (dq, J=9.65, 6.93 Hz, 1 H), 6.85 - 6.98 (m, 2 H), 7.09 - 7.23 (m, 2 H), 8.43 (d, J=3.85 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+442.1.
実施例11:(6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
表題化合物のTFA塩を、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及び(R)-3-メトキシピロリジン(6.35mg、0.063mmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、無色のフィルムとして得た(5.8mg、24.9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 (t, J=6.46 Hz, 3 H), 1.88 - 2.05 (m, 3 H), 2.07 - 2.23 (m, 3 H), 2.90 - 3.17 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 3 H), 3.56 - 3.72 (m, 3 H), 3.74 - 3.91 (m, 3 H), 3.93 - 4.13 (m, 3 H), 4.30 - 4.43 (m, 1 H), 7.03 (t, J=8.76 Hz, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 8.56 (d, J=3.94 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+442.1.
実施例12:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及び(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン(4.74mg、0.054mmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、白色の固体として得た(5.8mg、25.6%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 1.91 - 2.03 (m, 3 H), 2.06 - 2.19 (m, 2 H), 2.28 - 2.45 (m, 1 H), 2.87 - 3.13 (m, 2 H), 3.41 (td, J=5.75, 3.26 Hz, 2 H), 3.53 - 3.70 (m, 2 H), 3.73 - 3.90 (m, 4 H), 3.93 - 4.07 (m, 2 H), 4.33 (q, J=6.85 Hz, 1 H), 4.57 - 4.65 (m, 1 H), 7.05 (t, J=8.71 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J=8.53, 5.41 Hz, 2 H), 8.63 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 428.1.
実施例13:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン(4.74mg、0.054mmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、白色のフィルムとして得た(6.3mg、27.8%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 1.90 - 2.02 (m, 3 H), 2.11 (br d, J=2.75 Hz, 2 H), 2.36 (dq, J=13.11, 7.55 Hz, 1 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.41 (td, J=5.89, 3.07 Hz, 2 H), 3.57 - 3.72 (m, 2 H), 3.73 - 3.91 (m, 4 H), 3.92 - 4.04 (m, 2 H), 4.33 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 4.62 (ddt, J=7.45, 5.69, 3.75, 3.75 Hz, 1 H), 6.99 - 7.13 (m, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H).
実施例14:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(cis-3-メトキシシクロブチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及びcis-3-メトキシシクロブタン-1-アミン塩酸塩(5.76mg、0.042mmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、白色のフィルムとして得た(8mg、34.4%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.72 (d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 4 H), 2.10 (br d, J=3.03 Hz, 2 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 2.91 - 3.09 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.55 - 3.71 (m, 2 H), 3.74 - 3.91 (m, 3 H), 4.11 - 4.22 (m, 1 H), 4.33 (q, J=6.82 Hz, 1 H), 7.00 - 7.11 (m, 2 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 442.1.
実施例15:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(trans-3-メトキシシクロブチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド=2,2,2-トリフルオロアセタート
表題化合物のTFA塩を、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及びtrans-3-メトキシシクロブタン-1-アミン塩酸塩(8.06mg、0.059mmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、無色のフィルムとして得た(6.8mg、29.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.72 (d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.88 - 2.01 (m, 2 H), 2.04 - 2.19 (m, 2 H), 2.29 - 2.41 (m, 2 H), 2.42 - 2.52 (m, 2 H), 2.90 - 3.12 (m, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 3.38 - 3.48 (m, 2 H), 3.51 - 3.69 (m, 2 H), 3.72 - 3.97 (m, 2 H), 4.10 (tt, J=6.76, 3.60 Hz, 1 H), 4.34 (q, J=6.88 Hz, 1 H), 4.53 - 4.68 (m, 1 H), 6.94 - 7.16 (m, 2 H), 7.26 - 7.41 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+442.1.
実施例16:(R)-(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
表題化合物を、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及びモルホリン(5.5mg、0.059mmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.71 - 1.74 (m, 4 H), 2.28 - 2.36 (m, 2 H), 2.39 - 2.51 (m, 3 H), 2.63 - 2.71 (m, 1 H), 3.26 - 3.45 (m, 2 H), 3.72 - 4.05 (m, 9 H), 5.55 (br s, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 2 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 428.3.
実施例17:(R)-N-シクロプロピル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及びN-メチルシクロプロパンアミン(4.1mg、0.059mmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.38 - 0.74 (m, 4 H), 1.58 (br d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 4 H), 2.23 - 2.34 (m, 2 H), 2.35 - 2.48 (m, 3 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 3.14 (br s, 3 H), 3.29 (td, J=8.4, 4.0 Hz, 2 H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 5.45 (br s, 1 H), 6.94 (br t, J=8.6 Hz, 2 H),7.04 - 7.17 (m, 2 H), 8.41 (br d, J=0.9 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
実施例18:(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(15mg、0.042mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(6.0mg、0.059mmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 (br s, 5 H), 1.68 - 1.76 (m, 4 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 3 H), 2.64 (ddd, J=12.2, 7.8, 4.7 Hz, 1 H), 3.22 - 3.44 (m, 2 H), 3.50 - 3.63 (m, 2 H), 3.99 (br d, J=7.3 Hz, 3 H), 4.12 - 4.26 (m, 1 H), 5.59 (br s, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.04 - 7.17 (m, 2 H), 7.53 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+442.2.
実施例19:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(30mg、0.065mmol)及び水酸化アンモニウム(3.81μL、0.098mmol)を使用して、実施例8と同様に白色の固体として調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 2.08 (tq, J=7.83, 4.06 Hz, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.34 - 3.45 (m, 2 H), 3.53 - 3.67 (m, 2 H), 3.71 - 3.88 (m, 2 H), 4.29 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.94 - 7.06 (m, 2 H), 7.24 - 7.37 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+358.1.
実施例20:(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
及び
実施例21:(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
ラセミ体の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド=2,2,2-トリフルオロアセタート(21mg)をキラルSFC分離(AD-Hカラム、25%MeOH+20mM NH4OH)によって分割して、2つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(8.0mg、40%)であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.76 (br t, J=6.22 Hz, 4 H), 2.40 - 2.50 (m, 4 H), 2.56 (dt, J=12.33, 6.28 Hz, 1 H), 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 3.54 (td, J=6.47, 1.46 Hz, 2 H), 4.26 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.94 - 7.07 (m, 2 H), 7.20 - 7.31 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 358.1.後に溶出したエナンチオマーは、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(3.2mg、16%)であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.77 (br t, J=6.10 Hz, 4 H), 2.41 - 2.50 (m, 4 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 2.67 (dt, J=12.45, 6.47 Hz, 1 H), 3.54 (td, J=6.47, 1.22 Hz, 2 H), 4.26 (q, J=6.75 Hz, 1 H), 6.90 - 7.06 (m, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 358.1.
実施例22:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(30mg、0.065mmol)及びメタンアミン(12.19μL、0.098mmol)を使用して、実施例8と同様に調製した。生成物を、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を白色の固体として得た(19mg、59.9%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.70 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.85 - 1.98 (m, 2 H), 2.00 - 2.15 (m, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 2.97 - 3.10 (m, 4 H), 3.34 - 3.47 (m, 2 H), 3.52 - 3.68 (m, 2 H), 3.69 - 3.87 (m, 2 H), 4.28 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+372.1.
実施例23:(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
及び
実施例24:(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
ラセミ体の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド=2,2,2-トリフルオロアセタート(19mg)をキラルSFC分離(AD-Hカラム、17%MeOH+20mM NH4OH)によって分割して、2つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(5.1mg、26.8%)であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.74 - 1.81 (m, 4 H), 2.40 - 2.49 (m, 4 H), 2.54 (dt, J=12.14, 6.25 Hz, 1 H), 2.63 - 2.74 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.49 - 3.56 (m, 2 H), 4.25 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 8.55 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 372.1.後に溶出したエナンチオマーは、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(3.7mg、19.5%)であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.77 (br t, J=6.10 Hz, 4 H), 2.42 - 2.50 (m, 4 H), 2.55 (dt, J=12.26, 6.19 Hz, 1 H), 2.67 (dt, J=12.45, 6.47 Hz, 1 H), 3.54 (td, J=6.47, 1.22 Hz, 2 H), 4.26 (q, J=6.75 Hz, 1 H), 7.01 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+372.1.
実施例25:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(30mg、0.065mmol)及びジメチルアミン(32.6μL、0.065mmol)を使用して、実施例8と同様に調製した。生成物を、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を白色の固体として得た(19mg、58.3%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.70 - 3.86 (m, 2 H), 4.30 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.93 - 7.05 (m, 2 H), 7.18 - 7.31 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 386.1.
実施例26:(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
及び
実施例27:(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
ラセミ体の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(19mg水酸化NH4OH)から2つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、((S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(3.8mg、20%)であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.59 - 1.63 (m, 1 H), 1.77 (br t, J=6.22 Hz, 4 H), 2.45 - 2.53 (m, 4 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.70 (dt, J=12.26, 6.44 Hz, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.53 (td, J=6.53, 2.32 Hz, 2 H), 4.27 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 386.1.後に溶出したエナンチオマーは、(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(3.5mg、18%)であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 (d, J=7.08 Hz, 4 H), 1.77 (br t, J=6.22 Hz, 4 H), 2.43 - 2.52 (m, 4 H), 2.57 (dt, J=12.33, 6.28 Hz, 1 H), 2.64 - 2.72 (m, 1 H), 3.11 (s, 4 H), 3.26 (s, 3 H), 3.53 (td, J=6.53, 2.07 Hz, 2 H), 4.27 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+386.1.
実施例28:5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン-2-カルボン酸(80mg、287.08μmol)及びN-メチルメタンアミン塩化水素(52.61μL、46.82mg、574.16μmol)を使用して、実施例8と同様に調製し、薄黄色の油状物として得た(15.1mg、74.5%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.80 (br s, 4 H), 2.52 (br s, 4 H), 2.70 (br d, J=5.77 Hz, 2 H), 3.12 (d, J=2.51 Hz, 6 H), 3.45 - 3.56 (m, 2 H), 4.29 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H), 7.98 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 386.2.
実施例29:(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
0℃のMeOH(2mL)中の(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(51mg、0.142mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.031mL、0.427mmol)を滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、次いで、8時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(10mL)中に再溶解し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、10~80%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た(33mg、62.3%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 373.3.
実施例30:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
及び
実施例31:6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(379μL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(45mg、0.076mmol)の溶液に、HATU(28.8mg、0.076mmol)及びDIPEA(39.7μL、0.227mmol)を加えた。溶液を室温で5分間攪拌した。次に、水酸化アンモニウム(8.85μL、0.227mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製した。表題化合物のそれぞれ(ジアステレオ異性体)をTFA塩として得、立体化学的配置を適宜帰属させた。実施例30(7.7mg、30%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 (br d, J=6.60 Hz, 3 H), 2.04 - 2.21 (m, 1 H), 2.42 - 2.65 (m, 1 H), 2.77 (br s, 1 H), 2.97 (br s, 3 H), 3.10 - 3.28 (m, 1 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 3.58 - 3.78 (m, 1 H), 3.82 - 4.02 (m, 1 H), 4.33 - 4.50 (m, 1 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 7.03 (br t, J=7.70 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.34, 5.50 Hz, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 344.1.実施例31(12mg、38%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 (br d, J=6.88 Hz, 3 H), 2.07 - 2.22 (m, 1 H), 2.27 - 2.63 (m, 1 H), 2.29 - 2.45 (m, 1 H), 2.49 - 2.49 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 3.06 - 3.23 (m, 1 H), 3.39 (br dd, J=11.37, 9.08 Hz, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 1 H), 3.82 - 4.18 (m, 1 H), 4.28 - 4.52 (m, 1 H), 4.62 - 4.74 (m, 1 H), 7.03 (br t, J=8.67 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.53, 5.41 Hz, 2 H), 8.66 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+344.1.
実施例32:6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例33:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(379μL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(45mg、0.076mmol)の溶液に、HATU(28.8mg、0.076mmol)及びDIPEA(39.7μL、0.227mmol)を加えた。溶液を室温で5分間攪拌した。次に、ジメチルアミン(76μL、0.152mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製した。表題化合物のそれぞれ(ジアステレオ異性体)をTFA塩として得、立体化学的配置を適宜帰属させた。実施例32(5.0mg、10%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br d, J=6.88 Hz, 3 H), 2.09 - 2.27 (m, 1 H), 2.34 - 2.62 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 3.13 (s, 4 H), 3.22 (s, 3 H), 3.39 (br dd, J=11.60, 8.57 Hz, 1 H), 3.68 (br d, J=11.28 Hz, 1 H), 3.86 - 4.18 (m, 1 H), 4.30 - 4.48 (m, 1 H), 4.61 - 4.70 (m, 1 H), 7.02 (br t, J=8.57 Hz, 2 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 8.31 - 8.40 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 372.1.実施例33(5.7mg、12%).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br d, J=6.60 Hz, 3 H), 2.09 - 2.38 (m, 1 H), 2.43 - 2.61 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.14 (s, 4 H), 3.22 (br s, 3 H), 3.40 - 3.50 (m, 1 H), 3.63 - 3.79 (m, 1 H), 3.81 - 4.03 (m, 1 H), 4.34 - 4.51 (m, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 6.96 - 7.11 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 372.1.
実施例34:6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例35:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(0.38mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(45mg、0.076mmol)の溶液に、HATU(28.8mg、0.076mmol)及びDIPEA(39.7μL、0.227mmol)を加えた。溶液を室温で5分間攪拌した。次に、メタンアミン(7.06mg、0.227mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製した。表題化合物のそれぞれ(ジアステレオ異性体)をTFA塩として得、立体化学的配置を適宜帰属させた。実施例34(4mg、9%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 (br d, J=6.79 Hz, 3 H), 2.06 - 2.23 (m, 1 H), 2.43 - 2.64 (m, 1 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 3.62 - 3.79 (m, 1 H), 3.83 - 4.16 (m, 1 H), 4.29 - 4.50 (m, 1 H), 4.59 - 4.73 (m, 1 H), 7.02 (br t, J=8.62 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.53, 5.50 Hz, 2 H), 8.54 - 8.69 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+358.1.実施例35(4mg、9%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 (br d, J=6.60 Hz, 3 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.41 - 2.58 (m, 1 H), 2.92 - 3.04 (m, 6 H), 3.11 - 3.25 (m, 1 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 3.59 - 3.78 (m, 1 H), 3.80 - 4.01 (m, 1 H), 4.28 - 4.49 (m, 1 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 6.94 - 7.10 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=8.39, 5.55 Hz, 2 H), 8.57 - 8.70 (m, 1 H).ESI-MS m/z [M+H]+ 358.1.
実施例36:5-((trans-3-エチル-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド
ステップA:5-((trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(6.1mL)中の5,6-ジクロロピラジン-2-カルボン酸メチル(127mg、0.613mmol)の溶液に、DIPEA(321μL、1.839mmol)及びtrans-4-アミノ-3-エチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.613mmol)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(4:1~1:1)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(0.120g、49.1%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 399.3.
ステップB:5-((trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-カルボン酸メチル
ジオキサン(3.0mL)中5-((trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(120mg、0.301mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(128mg、0.542mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.01mg、0.030mmol)及びNa2CO3(334μL、0.602mmol)の混合物を窒素で脱気し、次いで、密封チューブ中、110℃で16時間加熱した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た(77mg、43.6%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 473.3.
ステップC:5-((trans-3-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-カルボン酸メチル
75mL丸底フラスコに、メチル=5-((trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-カルボキシラート=2,2,2-トリフルオロアセタート(77mg、0.131mmol)、塩化水素(0.131mL、0.525mmol)及びジオキサン(3mL)を加えた。得られた無色の溶液を50℃で1時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 373.4.
ステップD:5-((trans-3-エチル-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-カルボン酸メチル
50mL丸底フラスコに、5-((trans-3-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-カルボン酸メチル(0.049g、0.131mmol)、ホルムアルデヒド(0.020mL、0.259mmol)及びメタノール(3mL)を加えて、無色の溶液を得た。次に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(8.23mg、0.131mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 387.4.
ステップE:5-((trans-3-エチル-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-カルボン酸
125mLナシフラスコに、5-((trans-3-エチル-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-カルボン酸メチル(0.051g、0.131mmol)、水酸化リチウム(0.262mL、0.524mmol)及びジオキサン(3mL)を加えた。得られた無色の溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮乾固して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 373.4.
ステップF:5-((trans-3-エチル-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド
8mLバイアルに、5-((trans-3-エチル-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-カルボン酸(16.02mg、0.043mmol)、メタンアミン(0.043mL、0.086mmol)、HATU(16.35mg、0.043mmol)、DIPEA(0.022mL、0.129mmol)及びDMF(2mL)を加えた。得られた黄色の溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、40~90%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を得た(7.6mg、45.8%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.66 - 0.78 (m, 3 H), 0.80 - 0.93 (m, 1 H), 1.10 - 1.24 (m, 1 H), 1.43 - 1.59 (m, 2 H), 1.76 (s, 2 H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.77 - 2.88 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.67 - 3.84 (m, 1 H), 4.11 - 4.17 (m, 2 H), 6.97 - 7.14 (m, 2 H), 7.21 - 7.33 (m, 2 H), 8.46 - 8.65 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 386.4.
実施例37:5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
ステップA:6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(2mL)中の6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン-2-カルボン酸(100mg、358.85μmol)、NH4Cl(38.39mg、717.71μmol、25.09μL)、HATU(204.67mg、538.28μmol)及びDIPEA(185.51mg、1.44mmol、250.02μL)の混合物を30℃で16時間攪拌した。次いで、混合物を水(10mL×2)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽出した。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液(20mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、石油エーテル/EtOAc(1:1)を使用する分取TLC(SiO2)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(130mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.68 (s, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 7.40 - 7.52 (m, 1 H), 9.35 (s, 1 H).
ステップB:6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピラジン-2-カルボキサミド
EtOH(10mL)中の6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン-2-カルボキサミド(130mg、468.16μmol)の溶液に、ラネーニッケル(46.45mg)を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、H2(3×)でパージし、H2(15psi)下、50℃で16時間攪拌した。次いで、混合物をEtOH(5mL)で希釈し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(100mg)。ESI-MS m/z [M+H]+ 280.1.
ステップC:5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DMSO(1.5mL)中の6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、357.53μmol)の溶液に、2-ピロリジン-1-イルエタンアミン(262.51mg、2.30mmol)及びDIPEA(262.54mg、2.03mmol、353.8μL)を加えた。混合物を80℃で16時間攪拌し、次いで、15~45%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のHCl塩を薄黄色の固体として得た(28.6mg、19.9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.03 (br d, J=5.6 Hz, 4 H), 2.83 - 3.04 (m, 2 H), 3.38 (br d, J=4.6 Hz, 2 H), 3.53 - 3.68 (m, 2 H), 3.85 (br t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.51 (br d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.3, 5.3 Hz, 2 H) ,8.45 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 358.2.
実施例38:5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のHCl塩を、6-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)ピラジン-2-カルボン酸(100mg、358.85μmol)及びMeNH2HCl(48.46mg、717.71μmol)から開始して、実施例37と同様に調製し、薄黄色の固体として得た(25.2mg、51.8%、最終ステップ)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (d, J=6.85 Hz, 3 H), 1.92 - 2.08 (m, 4 H), 2.95 (s, 5 H), 3.35 (q, J=5.54 Hz, 2 H), 3.59 (br dd, J=9.54, 4.16 Hz, 2 H), 3.85 (dt, J=10.52, 5.26 Hz, 2 H), 4.43 (d, J=6.85 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=8.68 Hz, 2 H), 7.28 (dd, J=8.56, 5.38 Hz, 2 H), 8.44 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+372.3.
実施例39:N,N,3-トリメチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(0.65mL)中の3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(33mg、0.065mmol)及びHATU(24.78mg、0.065mmol)の溶液に、DIPEA(39.8μL、0.228mmol)を加えた。溶液を室温で5分間攪拌した。次に、ジメチルアミン(65.2μL、0.130mmol)を加え、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を無色の油状物として得た(16mg、49.5%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 2.98 - 3.06 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.41 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 3.61 - 3.68 (m, 2 H), 3.78 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 3 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1.
実施例40:N,3-ジメチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(33mg、0.093mmol)及びメタンアミン(17.5mg、0.186mmol)を使用して、実施例39と同様に調製し、無色の油状物として得た(14mg、31%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.94 (dd, J=7.08, 5.13 Hz, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.95 - 3.03 (m, 2 H), 3.41 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.81 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 6.97 - 7.09 (m, 3 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 368.1.
実施例41:3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(33mg、0.093mmol)及び水酸化アンモニウム(5.08μL、0.130mmol)を使用して、実施例39と同様に調製し、白色の固体として得た(19mg、62%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.95 (dd, J=7.57, 5.13 Hz, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.97 - 3.08 (m, 2 H), 3.43 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 3.65 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 3.83 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 6.97 - 7.08 (m, 3 H), 7.10 - 7.24 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 354.1.
実施例42:6-(4-フルオロベンジル)-N,N,3-トリメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(0.74mL)中の6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(33mg、0.074mmol、純度80%基準)及びHATU(28.0mg、0.074mmol)の溶液に、DIPEA(32.2μL、0.184mmol)を加えた。溶液を室温で5分間攪拌した。次に、ジメチルアミン(73.7μL、0.147mmol)を加えた。得られた溶液を3時間攪拌し、次いで、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を無色の油状物として得た(17mg、46.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.89 - 2.02 (m, 2 H), 2.14 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 3.00 - 3.15 (m, 5 H), 3.43 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 3.61 - 3.74 (m, 2 H), 3.80 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.95 - 7.09 (m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 386.3.
実施例43:6-(4-フルオロベンジル)-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(33mg、0.074mmol、純度80%基準)及びメタンアミン(13.9μL、0.147mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、白色のフィルムとして得た(21mg、58.7%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.87 - 2.05 (m, 2 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 3.01 - 3.13 (m, 2 H), 3.42 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 3.70 (d, J=5.37 Hz, 2 H), 3.82 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 6.96 - 7.14 (m, 2 H), 7.21 - 7.35 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 372.2.
実施例44:6-(4-フルオロベンジル)-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(30mg、0.074mmol、純度80%基準)及び水酸化アンモニウム(5.2μL、0.134mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、白色のフィルムとして得た(11mg、32%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 - 2.20 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 3.03 - 3.17 (m, 3 H), 3.44 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 3.72 (d, J=5.37 Hz, 2 H), 3.84 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 6.98 - 7.08 (m, 2 H), 7.15 - 7.34 (m, 2 H).
実施例45:5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボン酸(20mg、0.032mmol)及び水酸化アンモニウム(2.5μL、0.064mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、淡緑色の固体として得た(10mg、63.9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.81 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.71 - 1.83 (m, 1 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.19 - 2.26 (m, 1 H), 2.68 (s, 3H), 2.84 - 2.94 (m, 4 H), 3.16 (td, J=13.12, 2.81 Hz, 1 H), 3.46 - 3.58 (m, 2 H), 4.04 - 4.17 (m, 3 H), 7.02 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J=8.30, 5.61Hz, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+373.1.
実施例46:5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-N,3-ジメチルピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボン酸(20mg、0.032mmol)及びメタンアミン(8.0μL、0.064mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、白色の固体として得た(8mg、49.7%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.78 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.67 - 1.81 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 2.68 (s, 3H), 2.87 (d, J=2.93 Hz, 7 H), 3.15 (td, J=13.06, 2.93 Hz, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 4.04 - 4.16 (m, 3 H), 7.01 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.23 (dd, J=8.30, 5.61 Hz, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+386.2.
実施例47:5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-N,N,3-トリメチルピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボン酸(20mg、0.032mmol)及びジメチルアミン(32.0μL、0.064mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、白色の固体として得た(6mg、36.3%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.79 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 2.23 (br dd, J=14.28, 2.81 Hz, 1H), 2.31 (s, 3 H), 2.89 (d, J=18.31 Hz, 7 H), 3.07 - 3.19 (m, 4 H), 3.45 - 3.56 (m, 2 H), 3.99 - 4.12 (m, 3 H), 7.00 (t, J=8.42 Hz, 2 H), 7.21 (dd, J=8.18, 5.74 Hz, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+400.2.
実施例48:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N,3-トリメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.056mmol)及びジメチルアミン(41.8μL、0.084mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、白色の固体として得た(24mg、84%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.06 - 2.17 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.94 - 3.00 (m, 4 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 4.25 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1.
実施例49:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.056mmol)及びメタンアミン(9.3μL、0.084mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、白色のフィルムとして得た(18mg、64.7%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.90 - 2.97 (m, 4 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.71 - 3.85 (m, 2 H), 4.24 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.93 - 7.05 (m, 2 H), 7.21 - 7.34 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+386.1.
実施例50:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.056mmol)及び水酸化アンモニウム(4.3μL、0.111mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、白色の固体として得た(16mg、59.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.92 - 2.99 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.38 (td, J=5.80, 3.05 Hz, 2 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 3.71 - 3.86 (m, 2 H), 4.25 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H;ESI-MS m/z [M+H]+372.10.
実施例51:N-(2-フルオロエチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(12.5mg、0.028mmol)及び2-フルオロエタン-1-アミン塩化水素(5.6mg、0.056mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、無色の油状物として得た(5mg、33.8%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 2 H), 3.70 - 3.73 (m, 1 H), 3.76 - 3.85 (m, 2 H), 4.26 (q, J=6.83Hz, 1 H), 4.51 (t, J=5.13 Hz, 1 H), 4.60 (t, J=5.00 Hz, 1 H), 7.01 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 7.21 - 7.34 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 418.0.
実施例52:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(12.5mg、0.028mmol)及び2-メトキシエタン-1-アミン(3.1mg、0.041mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、無色の油状物として得た(5mg、33.6%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 5 H), 3.56 (s, 4 H), 3.61 (ddd, J=11.04, 7.38, 4.03 Hz, 1 H), 3.67 (ddd, J=11.47, 7.57, 3.91 Hz, 1 H), 3.73 -3.86 (m, 2 H), 4.27 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+430.2.
実施例53:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(12.5mg、0.028mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(4.2mg、0.042mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、無色の油状物として得た(7mg、44.1%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.64 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 1.87 - 2.02 (m, 4 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H), 2.72 (s, 3H), 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 3.40 (td, J=5.80, 2.56 Hz, 2 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 3.60 - 3.65 (m, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.74 -3.87 (m, 2 H), 3.92 - 3.98 (m, 2 H), 4.03 (tt, J=10.49, 4.39 Hz, 1 H), 4.28 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 456.15.
実施例54:N-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物のTFA塩を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(12.5mg、0.028mmol)及びアゼチジン(2.9mg、0.050mmol)を使用して、実施例42と同様に調製し、無色の油状物として得た(5.8mg、29.7%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.87 (quin, J=7.08 Hz, 2 H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.37 - 2.49 (m, 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.46 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.66 (ddd, J=10.98, 7.32, 4.15 Hz, 1 H), 3.79 (td, J=5.74, 3.42 Hz, 2 H), 4.08 (q, J=9.84 Hz, 2 H), 4.23 - 4.31 (m, 3 H), 6.97 - 7.04 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 469.2.
実施例55:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
少量の粗製6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(調製11)を、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、in vitroでの薬理学試験のための表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.04 - 2.15 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.56 - 3.70 (m, 2 H), 3.74 - 3.87 (m, 2 H), 4.25 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+373.1.
実施例56:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(cis-3-メトキシシクロブチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
NMP(0.5mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(40mg、0.070mmol)、(1s,3s)-3-メトキシシクロブタン-1-アミン塩酸塩(11.53mg、0.084mmol)及びDIPEA(73.0μL、0.419mmol)の溶液に、T3P(59.6μL、0.105mmol)を加えた。反応混合物を35℃で18時間攪拌し、次いで、MeOH(0.5mL)を加えて反応をクエンチした。反応混合物を、10~60%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Shimadzu、Phenomenex Gemini(登録商標)カラム)によって精製して、表題化合物のTFA塩を薄オレンジ色の半固体として得た(30.7mg、97%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.82 - 2.00 (m, 4 H), 2.07 (br s, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 3.27 (d, J=0.98 Hz, 3 H), 3.34 - 3.46 (m, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.64 - 3.70 (m, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.81 (q, J=5.94 Hz, 2 H), 4.06 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 4.29 (q, J=7.00 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=8.28 Hz, 2 H), 7.28 (dd, J=8.42, 5.49 Hz, 2 H).ESI-MS m/z [M+H]+ 456.25.
実施例57:N-シクロペンチル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
NMP(0.5mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol)、シクロペンタンアミン(6.9mg、0.081mmol)及びDIPEA(70.0μL、0.403mmol)の溶液に、T3P(30.6μL、0.101mmol)を加えた。反応混合物を35℃で18時間攪拌し、次いで、MeOH(0.5mL)を加えて反応をクエンチした。反応混合物を、10~100%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を得た(16mg、55%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 440.3.
実施例58:(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
表題化合物(17mg、57%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びピペリジン(7mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 440.3.
実施例59:N,N-ジエチル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(13mg、45%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びジエチルアミン(6mg、0.81mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 428.3.
実施例60:(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)メタノン
表題化合物(18mg、57%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及び3,3-ジフルオロピロリジン(9mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 462.2.
実施例61:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(13mg、42%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及び(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン(7mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 442.2.
実施例62:N-シクロプロピル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(20mg、71%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びシクロプロパンアミン(5mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 412.2.
実施例63:N-エチル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(14mg、49%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びN-メチルエタンアミン(5mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 414.2.
実施例64:N-(cis-3-フルオロシクロブチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(20mg、68%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びcis-3-フルオロシクロブタン-1-アミン(10mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 444.2.
実施例65:N-シクロプロピル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(13mg、45%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びN-メチルシクロプロパンアミン(9mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 426.2.
実施例66:(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
表題化合物(19mg、64%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及び(S)-3-フルオロピロリジン(7mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 444.2.
実施例67:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-イソプロピル-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(18mg、61%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びN-メチルプロパン-2-アミン(6mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 428.3.
実施例68:(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
表題化合物(15mg、48%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及び(S)-3-メトキシピロリジン(11mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 456.3.
実施例69:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(17mg、58%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及び(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン(7mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 442.2.
実施例70:(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
表題化合物(9.8mg、33%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びモルホリン(7mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 442.2.
実施例71:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(trans-3-メトキシシクロブチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(16mg、53%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びtrans-3-メトキシシクロブタン-1-アミン(11mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 456.3.
実施例72:(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
表題化合物(14mg、45%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及び(R)-3-メトキシピロリジン(11mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 456.2.
実施例73:N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(15mg、48%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及び3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミン(9mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 462.2.
実施例74:(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
表題化合物(15mg、49%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及び(R)-3-フルオロピロリジン(7mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 444.2.
実施例75:(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
表題化合物(7.3mg、25%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びピロリジン(6mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 426.2.
実施例76:N-(trans-3-フルオロシクロブチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物(15mg、50%)を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(25mg、0.067mmol、1当量)及びtrans-3-フルオロシクロブタン-1-アミン(10mg、0.081mmol)を使用して、実施例57と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 444.2.
実施例77:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(0.5mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(33mg、0.047mmol)の溶液に、HATU(17.77mg、0.047mmol)及びDIPEA(24.49μL、0.140mmol)を加えた。混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、水酸化アンモニウム(14.56μL、0.374mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌し、次いで、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を白色のフィルムとして得た(11.7mg、48.6%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.70 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 2.01 - 2.20 (m, 4 H), 3.06 - 3.18 (m, 2 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.67 - 3.80 (m, 4 H), 4.33 (q, J=6.82 Hz, 1 H), 5.02 - 5.13 (m, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H).
実施例78:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチルピラジン-2-アミン
ステップA:3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチルピラジン-2-イル=トリフルオロメタンスルホナート
0℃のDCM(3.57mL)中の3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチルピラジン-2-オール(83.0mg、0.357mmol)の溶液をDIPEA(187μL、1.07mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(121μL、0.715mmol)で処理した。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得(130mg)、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 365.1.
ステップB:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチルピラジン-2-アミン
攪拌子を備え、トルエン(1.78mL)中の3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチルピラジン-2-イル=トリフルオロメタンスルホナート(130mg、0.357mmol)及び2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(71.5mg、0.714mmol)の溶液を充填した5mLマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム(233mg、0.714mmol)、BINAP(22.2mg、0.0357mmol)、及びPd2(dba)3(32.7mg、0.0357mmol)を加えた。バイアルを密封し、反応混合物をヒーティングブロック中、100℃で一晩攪拌し、次いで、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に取り、親水性PTFEの0.45μm Millipore(登録商標)フィルターに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール中に取り、塩基性のAgilent PL-HCO3 MP SPEカートリッジ(200mg)に通して濾過して、TFAを除去した。濾液を蒸発させて、表題化合物を無色のフィルムとして得た(0.7mg、0.6%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.08 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.21 (t, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.33 - 3.36 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 6.94 - 7.04 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+315.25.
実施例79:3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
ジオキサン(0.6mL)中の3-クロロ-5,6-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン(30mg、0.118mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(50.0mg、0.212mmol)、PdCl2(dppf)(8.62mg、0.012mmol)及びNa2CO3(2N、118μL、0.236mmol)の混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製し、続いて、10~70%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する2回目の分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を茶色の油状物として得た(14mg、36.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.25 (d, J=9.28 Hz, 2 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H), 2.11 (t, J=10.01 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.42 - 2.57 (m, 2 H), 3.77 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 329.25.
実施例80:3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、3-クロロ-5,6-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン(25mg、0.098mmol、1.0当量)及び2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(41.7mg、0.176mmol)を使用して実施例79と同様に調製し、表題化合物を茶色の油状物として得た(13mg、40.3%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (dt, J=7.08, 3.30 Hz, 4 H), 2.35 (s, 6 H), 2.53 (br s, 4 H), 2.64 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 3.49 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.13 - 7.22 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+329.20.
実施例81:(R)-3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、(R)-3-クロロ-5,6-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラジン-2-アミン(20mg、0.083mmol、1.0当量)及び2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(35.3mg、0.150mmol)を使用して、実施例79と同様に調製し、表題化合物を茶色の油状物として得た(12mg、45.9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.57 (dddd, J=13.18, 8.30, 6.83, 4.88 Hz, 1 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.35 (d, J=2.44 Hz, 6 H), 2.38 (dd, J=10.25, 4.39 Hz, 1 H), 2.48 (dt, J=9.28, 7.32 Hz, 1 H), 2.68 (td, J=8.79, 5.86 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J=10.25, 6.83 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 4.51 (ddt, J=9.03, 6.83, 4.76, 4.76 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+315.20.
実施例82:5,6-ジメチル-3-(3-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、3-クロロ-5,6-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン(20mg、0.079mmol、1.0当量)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン(36.4mg、0.157mmol)を使用して、実施例79と同様に調製し、表題化合物を茶色の油状物として得た(3.1mg、12.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 1.84 (d, J=9.76 Hz, 2 H), 2.19 (br s, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42 - 2.76 (m, 2 H), 3.88 (br s, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 6.96 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 325.20.
実施例83:5,6-ジメチル-3-(3-メチルベンジル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、3-クロロ-5,6-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン(30mg、0.118mmol、1.0当量)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン(49.2mg、0.212mmol)を使用して、実施例79と同様に調製し、表題化合物を茶色の油状物として得た(14mg、36.6%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.72 - 1.79 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.36 (d, J=4.39 Hz, 6 H), 2.50 (br s, 4 H), 2.61 (t, J=6.35 Hz, 2 H), 3.48 (t, J=6.35 Hz, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 6.92 - 7.03 (m, 3 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+325.25.
実施例84:(R)-5,6-ジメチル-3-(3-メチルベンジル)-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、(R)-3-クロロ-5,6-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラジン-2-アミン(20mg、0.083mmol、1.0当量)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン(34.7mg、0.150mmol)を使用して、実施例79と同様に調製し、表題化合物を茶色の油状物として得た(8mg、31.0%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.30 (d, J=4.39 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.36 (d, J=7.32 Hz, 6 H), 2.44 - 2.53 (m, 1 H), 2.61 (td, J=8.79, 5.86 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J=10.25, 6.83 Hz, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 4.48 (ddt, J=8.79, 6.96, 4.58, 4.58 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+311.20.
実施例85:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
及び
実施例86:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
ステップA:3-クロロ-5-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン及び3-クロロ-6-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
ジオキサン(2.5mL)中の2,3-ジクロロ-5-メチルピラジン(100mg、0.61mmol)の溶液に、DIPEA(214μL、1.23mmol)及び2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(77mg、0.68mmol)を加えた。得られた溶液を100℃で一晩加熱し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物の混合物を得た(39mg、27%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 241.1.
ステップB:3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-5-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン及び3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-6-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
ジオキサン(1.5mL)中の3-クロロ-5-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン及び3-クロロ-6-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン(35.0mg、0.145mmol)、2-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(72.1mg、0.291mmol)、Pd(dppf)Cl2(10.64mg、0.015mmol)ならびにNa2CO3(145μL、0.291mmol)の混合物をN2で脱気し、次いで、密封チューブ中、110℃で16時間加熱した。反応後、混合物を、5~50%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物の粗製混合物を得た(70mg)。ESI-MS m/z [M+H]+ 327.1.
ステップC:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン及び3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
EtOAc(1.1mL)中の3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-5-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン及び3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-6-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン(70mg、粗製)及びパラジウム炭素(11.41mg、0.107mmol)の混合物をH2雰囲気(バルーン)下、室温で5時間攪拌した。次いで、反応混合物を、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、2つの位置異性体を得た。主要な位置異性体は、3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミンのTFA塩に帰属され、無色の油状物として得た(19mg、40.0%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.88 - 2.03 (m, 2 H), 2.06 - 2.19 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.94 - 3.14 (m, 2H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 3.60 - 3.84 (m, 4 H), 4.24 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 6.95 - 7.10 (m, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 329.20.少量の位置異性体は、3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミンのTFA塩に帰属され、無色の油状物として得た(1.2mg、2.5%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 1.93 - 2.17 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.92 - 3.10 (m, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.55 - 3.77 (m, 4 H), 4.25 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 7.01 (t, J=8.71 Hz, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 329.2.
実施例87:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-イソプロピル-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-アミン
10mLマイクロ波バイアルに、DMSO(3mL)中の3-クロロ-5-イソプロピル-2-(3-メチルベンジル)ピラジン(28mg、0.107mmol)、2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(0.022g、0.215mmol)、DIPEA(0.014g、0.107mmol)及びKF(6.2mg、0.107mmol)を充填した。反応混合物をBiotage(登録商標)マイクロ波反応器中、100℃で5時間加熱し、次いで、濾過し、10~35%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Waters SunFire(登録商標)C18、5μm、30mm ID×75mmカラム)によって精製した。生成物を含有する分画を合わせて、表題化合物のTFA塩を薄灰色の油状物として得た(1.2mg、3%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (d, J=6.82 Hz, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.46 - 2.57 (m, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.41 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 3.66 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.94 - 4.03 (m, 4 H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 6.97 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 325.2.
実施例88:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-エトキシ-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-アミン
EtOH(500μL)中のN-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-アミン(30mg、94.69μmol)の混合物に、EtONa(EtOH中1M、473.44μL)を20℃で加えた。混合物を100℃まで加熱し、4時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAc(20mL)及び飽和NH4Cl水溶液(20mL)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、56~86%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を赤色の油状物として得た(16.4mg、53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.03 (quin, J=6.9 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.51 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.09 (t, J=7.1 Hz, 4 H), 3.25 (q, J=5.7 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.89 (br s, 1 H), 6.95 - 7.09 (m, 3 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+327.0.
実施例89:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-ベンジル-6-エチルピラジン-2-アミン
NMP(750μL)中の3-ベンジル-6-エチルピラジン-2-イル=トリフルオロメタンスルホナート(30mg、86.63μmol)の溶液に、Et3N(8.77mg、86.63μmol、12.01μL)及び2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(10.41mg、103.96μmol)を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、15~45%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Synergi(商標)C18、4μm、21.2mm ID×250mm)によって精製して、表題化合物のHCl塩を黄色の固体として得た(9.0mg、31%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.28 Hz, 3 H), 2.40 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 2.81 - 2.96 (m, 2 H), 3.51 (br s, 2 H), 3.79 - 3.89 (m, 2 H), 4.10 (d, J=9.03 Hz, 2 H), 4.24 (br s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 7.29 - 7.48 (m, 5 H), 7.72 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 296.9.
実施例90:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-シクロプロピル-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-アミン
表題化合物のHCl塩を、3-ベンジル-6-エチルピラジン-2-イル=トリフルオロメタンスルホナートの代わりに6-シクロプロピル-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-イル=トリフルオロメタンスルホナートを使用して、実施例89と同様に調製した。中間体の6-シクロプロピル-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-イル=トリフルオロメタンスルホナートを、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸の代わりに2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピル酢酸を使用して、調製23と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=6.02 Hz, 4 H), 2.18 - 2.27 (m, 1 H), 2.29 - 2.44 (m, 4 H), 2.51 - 2.63 (m, 1 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.76 (br s, 2 H), 4.07 (q, J=9.20 Hz, 2 H), 4.21 (d, J=4.02 Hz, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 7.10 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.17 (br s, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 323.0.
実施例91:N-(1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
ステップA:4-((3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
40mLバイアルに、PdCl2(dppf)3(0.034g、0.046mmol)、Na2CO3(0.098g、0.922mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.196g、0.830mmol)、4-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.182g、0.461mmol)及びジオキサン(4.61mL)を加えた。得られたオレンジ色の懸濁液をN2で脱気し、110℃で一晩加熱した。次いで、混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 469.4.
ステップB:3-(4-フルオロベンジル)-N-(3-メチルピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
125mLナシフラスコに、4-((3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.216g、0.461mmol)、塩化水素(0.461mL、1.844mmol)及びジオキサン(3mL)を加えた。得られた褐色の溶液を50℃で3時間攪拌し、次いで、濃縮乾固して、表題化合物を褐色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 369.4.
ステップC:N-(1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
125mLナシフラスコに、3-(4-フルオロベンジル)-N-(3-メチルピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン(170mg、0.461mmol)、ホルムアルデヒド(0.071mL、0.913mmol)及びメタノール(3mL)を充填した。得られた褐色の溶液に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(57.4mg、0.913mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過し、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩をcis異性体及びtrans異性体の混合物として得た(9.2mg、4.02%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.77 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.68 - 1.86 (m, 1 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.16 - 2.26 (m, 1 H), 2.82 - 2.89 (m, 4 H), 3.12 (s, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.04 - 4.07 (m, 1 H), 4.09 - 4.21 (m, 2 H), 6.94 - 7.07 (m, 2 H), 7.17 - 7.28 (m, 2 H), 8.23 - 8.28 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 383.4.
実施例92:N-(1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
ステップA:4-((3-(4-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
30mLマイクロ波バイアルに、3-クロロ-2-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(0.105g、0.361mmol)、4-アミノ-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル塩化水素(0.091g、0.361mmol)、(R)-2,2’-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1’-ビナフタレン(0.022g、0.036mmol)、(dba)3Pd2(0.033g、0.036mmol)、炭酸セシウム(0.235g、0.723mmol)及びトルエン(3.61mL)を加えた。得られた褐色の懸濁液をN2で脱気し、80℃で2日間加熱した。次いで、混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 469.5.
ステップB:3-(4-フルオロベンジル)-N-(3-メチルピペリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
125mLナシフラスコに、ジオキサン(3mL)中の4-((3-(4-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.169g、0.361mmol)及び塩化水素(0.361mL、1.444mmol)を加えた。得られた褐色の溶液を50℃で3時間攪拌し、次いで、濃縮乾固して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 369.4.
ステップC:N-(1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
125mLナシフラスコに、メタノール(3mL)中の3-(4-フルオロベンジル)-N-(3-メチルピペリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン(133mg、0.361mmol)及びホルムアルデヒド(0.055mL、0.715mmol)を充填した。得られた褐色の溶液に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(44.9mg、0.715mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過し、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た(11.5mg、6.42%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.81 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.71 - 1.88 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.18 - 2.27 (m, 1 H), 2.87 (s, 5 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 3.46 - 3.59 (m, 2 H), 3.95 - 4.06 (m, 1 H), 4.08 - 4.24 (m, 2 H), 6.95 - 7.10 (m, 2 H), 7.17 - 7.32 (m, 2 H), 8.01 - 8.08 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+383.3.
実施例93:3-(4-フルオロベンジル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
40mLバイアルに、3-クロロ-2-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(0.081g、0.279mmol)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(0.038g、0.334mmol)、(R)-2,2’-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1’-ビナフタレン(0.017g、0.028mmol)、Pd2(dba)3(0.026g、0.028mmol)、炭酸セシウム(0.182g、0.557mmol)及びトルエン(4mL)を加えた。得られた褐色の懸濁液をN2で脱気し、90℃で一晩加熱した。その後、混合物を室温で3時間攪拌し、濾過し、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を得た(9.3mg、6.9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.07 - 2.17 (m, 2 H), 3.02 - 3.13 (m, 2 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.65 - 3.77 (m, 2 H), 3.79 - 3.87 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 6.98 - 7.07 (m, 2 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 8.08 - 8.14 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 369.3.
実施例94:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
20mLバイアルに、3-クロロ-2-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(487mg、1.6mmol)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(201mg、1.760mmol)、DIPEA(0.557mL、3.20mmol)及びジオキサン(2mL)を加えた。得られたオレンジ色の溶液を110℃で一晩加熱し、次いで、40~90%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を得た(82.8mg、13.5%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 1.90 - 2.14 (m, 4 H) 2.87 - 3.10 (m, 2 H) 3.33 - 3.45 (m, 2 H) 3.54 - 3.71 (m, 2 H) 3.73 - 3.83 (m, 2 H) 4.29 - 4.43 (m, 1 H) 7.01 (s, 2 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H) 8.17 - 8.27 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 383.5.
実施例95:N-(trans-3-エチル-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
ステップA:trans-3-エチル-4-((3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
40mLバイアルに、(dppf)2PdCl2(0.034g、0.046mmol)、Na2CO3(0.098g、0.922mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.196g、0.830mmol)、trans-4-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.188g、0.461mmol)及びジオキサン(4.61mL)を加えた。得られたオレンジ色の懸濁液をN2で脱気し、110℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のシロップ状物質として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ 483.4.
ステップB:trans-N-(3-エチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
125mLナシフラスコに、ジオキサン(3mL)中のtrans-3-エチル-4-((3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.222g、0.461mmol)及び塩化水素(0.461mL、1.844mmol)を加えた。得られた褐色の溶液を50℃で3時間攪拌し、次いで、濃縮乾固して、表題化合物を褐色のフィルムとして得た。ESI-MS m/z [M+H]+ 383.4.
ステップC:N-(trans-3-エチル-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
125mLナシフラスコに、trans-N-(3-エチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン(176mg、0.461mmol)、ホルムアルデヒド(0.071mL、0.913mmol)及びメタノール(3mL)を加えた。得られた褐色の溶液に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(57.4mg、0.913mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過し、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た(25.6mg、10.9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.66 - 0.87 (m, 4 H), 0.94 - 1.07 (m, 1 H), 1.84 - 2.02 (m, 2 H), 2.12 - 2.30 (m, 1 H), 2.68 - 2.81 (m, 1 H), 2.84 - 2.91 (m, 4 H), 3.07 - 3.23 (m, 1 H), 3.42 - 3.59 (m, 1 H), 4.15 - 4.37 (m, 2 H), 4.45 - 4.58 (m, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 7.19 - 7.31 (m, 2 H), 8.31 - 8.38 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+397.5.
実施例96:5-((2-(アゼチジン-1-イル)エチル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル
攪拌子を備えた5mLマイクロ波バイアルに、ジオキサン(1.32mL)中の5-((2-(アゼチジン-1-イル)エチル)アミノ)-6-クロロ-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル(50.0mg、0.199mmol)及び2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(56.3mg、0.238mmol)の溶液ならびに2M Na2CO3水溶液(497μL、0.993mmol)を充填した。次に、PdCl2(dppf)(14.5mg、0.020mmol)を加えた。混合物を窒素でスパージし、バイアルを密封した。反応混合物を加熱反応ブロック中、100℃で一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却させ、親水性PTFEの0.45μm Millipore(登録商標)フィルターに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を、10~100%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエント、続いて、10~40%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発させ、真空下で乾燥させて、表題化合物のTFA塩をオフホワイト色の固体として得た(25.0mg、29%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.34 - 2.45 (m, 1 H), 2.54 (s, 4 H), 3.43 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.72 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 4.05 (d, J=9.8 Hz, 2 H), 4.16 - 4.27 (m, 2 H), 7.02 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 326.20.
実施例97:(R)-3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
攪拌子を備えた5mLマイクロ波バイアルに、ジオキサン(1.85mL)中の(R)-6-クロロ-3-メチル-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(93mg、0.37mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン(129mg、0.555mmol)の溶液を充填した。この溶液を2M Na2CO3水溶液(555μL、1.11mmol)で処理した。バイアルを排気し、窒素を3回再充填した。次に、PdCl2(dppf)(27.1mg、0.037mmol)を加え、バイアルを排気し、窒素を更に2回再充填した。バイアルを密封し、反応混合物をBiotage(登録商標)マイクロ波反応器中、110℃で2時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール中に取り、親水性PTFEの0.45μm Millipore(登録商標)フィルターに通して濾過した。濾液を、10~100%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエント、続いて、10~60%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発させた。生成物をメタノール中に取り、Agilent PL-HCO3 500mgの塩基性カートリッジに通して濾過して、TFAを除去した。濾液を蒸発させて、表題化合物を黄色の油状物として得た(37.4mg、31%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (dddd, J=13.2, 8.2, 6.6, 4.6 Hz, 1 H), 2.23 - 2.32 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.39 - 2.53 (m, 5 H), 2.70 (td, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H), 2.80 (dd, J=10.2, 6.8 Hz, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 4.59 (ddt, J=9.0, 7.0, 4.4, 4.4 Hz, 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 3 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+322.20.
実施例98:(R)-6-(3-メトキシベンジル)-3-メチル-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
表題化合物を、ジオキサン(1.6mL)中の(R)-6-クロロ-3-メチル-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(81mg、0.32mmol、1当量)、2-(3-メトキシベンキシル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(119mg、0.480mmol)、PdCl2(dppf)(23.4mg、0.032mmol)及び2M Na2CO3水溶液(0.480mL、0.960mmol)を使用して実施例97と同様に調製し、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た(34.9mg、32%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 - 1.70 (m, 1 H), 2.29 (dtd, J=13.7, 8.3, 8.3, 5.4 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.41 - 2.53 (m, 5 H), 2.72 (td, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H), 2.81 (dd, J=10.2, 6.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.03 (s, 2 H), 4.60 (ddt, J=8.8, 6.9, 4.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 3 H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 338.20.
実施例99:5-(4-フルオロベンジル)-N,N-ジメチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド
8mLバイアルに、DMF(2mL)中の5-(4-フルオロベンジル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸(61.56mg、0.179mmol)、ジメチルアミン(0.179mL、0.358mmol)、HATU(74.9mg、0.197mmol)及びDIPEA(0.094mL、0.537mmol)を充填した。得られた茶色の溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、10~100%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)30mm ID×100mm)によって精製して、表題化合物を得た(26.3mg、39.7%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.78 (s, 4 H), 2.53 (s, 4 H), 2.68 (s, 2 H), 3.05 (s, 6 H), 3.56 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 7.03 (s, 2 H), 7.18 - 7.27 (m, 3 H), 8.09 (d, J=2.26 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 371.4.
実施例100:5-(4-フルオロベンジル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド
表題化合物(32.4mg、52.9%)を、5-(4-フルオロベンジル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸(61.5mg、0.179mmol、1当量)及び塩化アンモニウム(19.15mg、0.358mmol)を使用して、実施例99と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76 (br s, 4 H) 2.44 - 2.59 (m, 4 H), 2.65 - 2.74 (m, 2 H), 3.47 - 3.60 (m, 2 H), 3.78 - 3.88 (m, 2 H), 6.98 (s, 2 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 8.46 - 8.53 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+343.4.
実施例101:5-(4-フルオロベンジル)-N-メチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド
表題化合物(26.3mg、41.2%)を、5-(4-フルオロベンジル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸(61.5mg、0.179mmol、1当量)及びメタンアミン(0.179mL、0.358mmol)を使用して、実施例99と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.76 (s, 4 H), 2.50 (s, 4 H), 2.66 (s, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.55 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 6.93 - 7.08 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 8.40 - 8.47 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 357.3.
実施例102:6-((1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-5-(4-フルオロベンジル)ニコチンアミド
100mL丸底フラスコに、DMF(2mL)中の6-((1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-5-(4-フルオロベンジル)ニコチン酸(41.8mg、0.117mmol)、塩化アンモニウム(12.52mg、0.234mmol)、HATU(66.7mg、0.176mmol)及びDIPEA(0.082mL、0.468mmol)を加えた。得られた茶色の溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、10~100%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Gemini(登録商標)30mm ID×100mm)によって精製して、表題化合物をcis異性体及びtrans異性体の混合物として得た(15.1mg、36.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.67 (d, J=6.51 Hz, 3 H), 1.32 - 1.49 (m, 1 H), 1.58 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.79 - 2.91 (m, 2 H), 3.62 - 3.76 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 7.02 (s, 2 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.68 - 7.79 (m, 1 H), 8.48 (d, J=2.29 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 357.4.
実施例103:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
ステップA:3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
8mLマイクロ波バイアルに、ジオキサン(2.224mL)及び水(0.556mL)中の3-ブロモ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(0.1g、0.278mmol)、2-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.103g、0.417mmol)、PdCl2(dppf)2(0.041g、0.056mmol)及びNa2CO3(0.088g、0.834mmol)を加えた。得られたオレンジ色の懸濁液をN2で脱気し、100℃で6時間加熱した。次に、反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のシロップ状物質として得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 380.5.
ステップB:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
125mLナシフラスコに、メタノール(4mL)中の3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(105mg、0.278mmol)及びパラジウム炭素10%(29.6mg、0.028mmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た(22.9mg、16.6%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.83 - 2.08 (m, 4 H), 2.87 - 3.05 (m, 2 H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H), 3.49 - 3.74 (m, 4 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 2 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 382.5.
実施例104:3-(4-フルオロベンジル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
8mLマイクロ波バイアルに、ジオキサン(2.22mL)及び水(0.560mL)中の3-ブロモ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(0.1g、0.278mmol)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.098g、0.417mmol)、PdCl2(dppf)2(0.041g、0.056mmol)及びNa2CO3(0.088g、0.834mmol)を加えた。得られたオレンジ色の懸濁液をN2で脱気し、次いで、100℃で6時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用するHPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た(25.4mg、19.0%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.94 - 2.07 (m, 2 H), 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 3.05 - 3.18 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 3.81 - 3.86 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 368.4.
実施例105:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン
ステップA:3-ヨード-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン
ジオキサン(2mL)中の2-フルオロ-3-ヨードピリジン(200mg、896.92μmol)及び2-ピロリジン-1-イルエタンアミン(153.63mg、1.35mmol)の溶液に、DIPEA(1.56mL、8.97mmol)を室温で加えた。反応混合物を60℃で16時間攪拌した。ワークアップのために、同じスケールでの4つの反応物(200mg×4)を合わせた。反応混合物を水(20mL)中に注ぎ入れ、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた濃縮物を、石油エーテル/EtOAc(1:0~1:1)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た(487mg、42%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 - 1.82 (m, 4 H), 2.55 - 2.60 (m, 4 H), 2.75 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.51 (td, J=6.2, 5.0 Hz, 2 H), 5.58 (br s, 1 H), 6.30 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 318.0.
ステップB:(E)-3-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(トリメチルシリル)ビニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン
ジオキサン(3mL)中の3-ヨード-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン(300mg、945.87μmol)及び(Z)-(2-(4-フルオロフェニル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)トリメチルシラン(454.42mg、1.42mmol)を入れた丸底フラスコに、PdCl2(dppf)(138.42mg、189.17μmol)及び2M Na2CO3(1.18mL)を加えた。懸濁液をN2で数回脱気した。混合物をN2下、100℃で16時間攪拌し、次いで、石油エーテル/EtOAc(1:0~1:2)のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黒茶色の油状物として得た(340mg、93.7%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.03 - -0.01 (m, 9 H), 1.73 (br t, J=3.4 Hz, 4 H), 2.42 (br s, 4 H), 2.56 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 5.24 (br s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.52 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 8.04 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+384.3.
ステップC:3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン
DCM(2mL)中の(E)-3-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(トリメチルシリル)ビニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン(340mg、886.40μmol)を入れた丸底フラスコに、TFA(4mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をDCM(20mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液を加えてpH8~9に調整した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黒茶色の油状物として得た(210mg、68.4%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 (br s, 4 H), 2.45 (br s, 4 H), 2.63 (br s, 2 H), 3.44 (br d, J=5.7 Hz, 2 H), 4.87 (br s, 1 H), 5.34 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 5.71 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 3 H), 8.13 (dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+312.2.
ステップD:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン
MeOH(5mL)中の3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン(200mg、642.27μmol)を入れた丸底フラスコに、Pd/C(60mg、純度10%、湿潤基準)を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージし、H2(15psi)下、25℃で16時間攪拌した。混合物を、5~35%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、10μm、50mm ID×250mm)によって精製して、表題化合物のHCl塩を黄色の固体として得た(35mg、51.3%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.93 - 1.98 (m, 3 H), 2.16 (br s, 4 H), 2.88 - 3.19 (m, 2 H), 3.52 - 3.81 (m, 4 H), 3.95 - 4.12 (m, 1 H), 4.37 -4.54 (m, 1 H), 4.75 - 4.93 (m, 1 H), 6.87 - 7.01 (m, 3 H), 7.31 (br d, J=0.7 Hz, 2 H), 7.76 (br d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.96 (br d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.38 (br s, 1 H), 11.75 (br s, 1 H), 14.95 (br s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 314.3.
実施例106:5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド
ステップA:5-ブロモ-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸メチル
DCM(20mL)中の5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸メチル(2g、7.98mmol)及び2-ピロリジン-1-イルエタンアミン(1g、8.78mmol)の溶液に、DIPEA(3.1g、23.95mmol、4.17mL)を25℃で加えた。混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで、水(20mL)中に注ぎ入れ、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、石油エーテル/EtOAc(1:0~1:2)のグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た(940.0mg、35%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 - 1.84 (m, 4 H), 2.54 - 2.61 (m, 4 H), 2.76 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 6.18 (br s, 1 H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 328.0.
ステップB:(E)-5-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(トリメチルシリル)ビニル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸メチル
ジオキサン(8mL)中の5-ブロモ-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸メチル(700mg、2.13mmol)及び(Z)-(2-(4-フルオロフェニル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)トリメチルシラン(1.02g、3.20mmol)を入れた丸底フラスコに、PdCl2(dppf)(312.12mg、426.6μmol)及び2M Na2CO3(2.67mL)を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、N2で数回パージした。混合物をN2下、100℃で16時間攪拌し、次いで、水(20mL)中に注ぎ入れ、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、石油エーテル/EtOAc(1:0~1:2)のグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、表題化合物を黒茶色の油状物として得た(780.0mg、79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.01 (s, 9 H), 1.71 - 1.75 (m, 4 H), 2.41 (br s, 4 H), 2.55 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.41 - 3.45 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 5.67 - 5.74 (m, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.2 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 442.3.
ステップC:5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸メチル
DCM(4mL)中の(E)-5-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(トリメチルシリル)ビニル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸メチル(780mg、1.77mmol)を入れた丸底フラスコに、TFA(8.0mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。濃縮物をDCM(20mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液を加えて混合物をpH8~9に調整した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た(640.0mg、94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.63 (dt, J=6.7, 3.2 Hz, 4 H), 2.31 (br s, 4 H), 2.51 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 5.37 (br s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.90 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.2 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 370.2.
ステップD:5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸メチル
MeOH(5mL)中の5-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸メチル(640mg、1.73mmol)を入れた丸底フラスコに、Pd/C(100mg、10%、湿潤基準)を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージし、H2(15psi)下、25℃で16時間攪拌した。次いで、混合物をMeOH(30mL)で希釈し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た(460.0mg、67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.61 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.73 (br d, J=2.5 Hz, 4 H), 2.37 (br s, 2 H), 2.41 - 2.77 (m, 4 H), 3.34 - 3.49 (m, 2 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 5.53 (br s, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 8.03 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+372.2.
ステップE:5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸
ジオキサン(0.5mL)中の5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸メチル(100mg、269.22μmol)を入れた圧力容器に、NH3.H2O(3.70mL、25.97mmol、水27%)を加えた。反応混合物を110℃で16時間攪拌し、次いで、水(5mL)を加えてクエンチし、EtOAc(8mL×3)で抽出した。水相を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得(50mg、51%)、これを更に精製することなく使用した。
ステップF:5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド
DMF(1mL)中の5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチン酸(50mg、139.89μmol)及びNH4Cl(11.22mg、209.84μmol)を入れた丸底フラスコに、HATU(106.38mg、279.78μmol)及びDIPEA(73.10μL、419.67μmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで、水(10mL)を加えてクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、35%~65%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(8.0mg、6.33%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.61 - 1.66 (m, 3 H), 1.74 (br s, 4 H), 2.32 - 2.51 (m, 5 H), 2.63 - 2.76 (m, 1 H), 3.35 - 3.53 (m, 2 H), 3.82 - 3.94 (m, 1 H), 5.45 - 5.54 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 2 H), 7.28 (br d, J=3.3 Hz, 2 H), 8.00 (br d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.41 - 8.52 (m, 1H);ESI-MS m/z [M+H]+ 357.3.
実施例107:N-(1-(アゼチジン-1-イル)プロパン-2-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン
DMSO(0.5mL)中の2-クロロ-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン(25mg、0.112mmol)、1-(アゼチジン-1-イル)プロパン-2-アミン(26mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(110mg、0.337mmol)の混合物を120℃で24時間攪拌した。混合物を濾過し、10~100%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)30mm ID×100mm)によって精製した。生成物を、10~100%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントで溶出する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標))によって再精製して、表題化合物のTFA塩を得た(3.0mg、9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.01 1.22 - 1.27 (m, 3 H), 1.22 - 1.27 (m, 3 H), 2.05 - 2.20 (m, 2 H), 3.12 - 3.21 (m, 1 H), 3.35 - 3.46 (m, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 3.82 - 3.89 (m, 1 H), 4.20 - 4.26 (m, 2 H), 4.21 - 4.25 (m, 2 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 8.11 - 8.18 (m, 2 H), 8.29 - 8.30 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+301.2.
実施例108:N-(1-(アゼチジン-1-イルメチル)シクロプロピル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン
DMSO(0.5mL)中の2-クロロ-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン(25mg、0.112mmol)、1-(アゼチジン-1-イルメチル)シクロプロパン-1-アミン(28mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(110mg、0.337mmol)の混合物を120℃で24時間攪拌した。混合物を濾過し、10~100%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Gemini(登録商標)30mm ID×100mm)によって精製して、表題化合物を得た(5.8mg、17%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.39 - 0.44 (m, 2 H), 0.40 - 0.44 (m, 2 H), 0.63 - 0.67 (m, 2 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 2.85 - 2.90 (m, 2 H), 3.45 - 3.48 (m, 2 H), 3.55 - 3.60 (m, 2 H), 4.16 - 4.20 (m, 2 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 8.04 - 8.06 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+313.1.
実施例109:3-(4-フルオロベンジル)-N-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン(26mg、0.23mmol、2.0当量)を使用して、実施例108と同様に調製し、白色の固体として得た(7.7mg、23%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 2.21 - 2.24 (m, 3 H), 2.39 - 2.45 (m, 1 H), 2.58 - 2.64 (m, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 4.12 - 4.19 (m, 1 H), 4.27 - 4.33 (m, 1 H), 4.48 - 4.56 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 7.06- 7.12 (m, 2 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 8.03 - 8.06 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 301.2.
実施例110:3-(4-フルオロベンジル)-N-((1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタンアミン(67.5mg、0.674mmol、10当量)を使用して、実施例108と同様に調製し、灰色のフィルムとして得た(1.5mg、7.78%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.73 - 1.86 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 3.24 (quin, J=6.05 Hz, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.56 (dt, J=10.42, 7.28 Hz, 1 H), 3.61 - 3.75 (m, 2 H), 4.23 - 4.37 (m, 2 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 7.84 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.64 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 287.2.
実施例111:3-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、2-クロロ-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン(20mg、0.090mmol、1当量)及び1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(17.28mg、0.135mmol)を使用して、実施例108と同様に調製し、白色のフィルムとして得た(1.5mg、5.31%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 1.56 - 1.65 (m, 4 H), 2.31 - 2.46 (m, 5 H), 2.50 - 2.61 (m, 1 H), 3.96 (s, 2H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H), 6.85 - 6.96 (m, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H), 7.56 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.76 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 315.3.
実施例112:3-(4-フルオロベンジル)-N-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)ピラジン-2-アミン
表題化合物(3.8mg、11%)を、(1-メチルピペリジン-2-イル)メタンアミン(29mg、0.23mmol、2)を使用して、実施例108と同様に調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ 315.3.
実施例113:N-(trans-1,2-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン
及び
実施例114:N-(cis-1,2-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン
ステップA:4-((3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
トルエン(10mL)中の2-クロロ-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン(200mg、791.39μmol)、4-アミノ-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(203.52mg、949.67μmol)、Pd(OAc)2(8.88mg、639.57μmol)、BINAP(24.64mg、39.57μmol)及びCs2CO3(360.99mg、1.11mmol)の混合物をN2下、100℃で16時間攪拌した。混合物を、石油エーテル/EtOAc(3:1)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を茶色の油状物として得た(180mg、56.8%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 401.2.
ステップB:3-(4-フルオロベンジル)-N-(2-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
N2下のDCM(10mL)中の4-((3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、329.97μmol)の溶液に、TFA(564.37mg、4.95mmol、366.47μL)を加えた。混合物を25℃で5時間攪拌し、次いで、濃縮した。酢酸エチル(10mL)を加えた。混合物を飽和Na2CO3水溶液(3mL)でpH9に調整し、EtOAc(20mL×3)で抽出し、DCM/MeOH(7:1)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を薄黄色の油状物として得た(90mg、90.8%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 301.1.
ステップC:N-(1,2-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン
MeOH(8mL)中の3-(4-フルオロベンジル)-N-(2-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン(87mg、289.64μmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(94.02mg、1.16mmol、86.26μL、37%当量)を加えた。混合物を25℃で30分間攪拌した。次に、NaBH(OAc)3(306.93mg、1.45mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌し、次いで、水(5mL)中に注ぎ入れ、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、DCM/MeOH (7:1)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を薄黄色の油状物として得た(62.6mg、68.7%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 315.2.
ステップD:N-(trans-1,2-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン及びN-(cis-1,2-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン
N-(1,2-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン(62.6mg、199.11μmol)を、46~76%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、10μm、ID 25mm×150mm)によって精製して、2つの異性体を得、これを適宜帰属させた。後に溶出した異性体は、N-(trans-1,2-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン(6mg、7.76%)に帰属され、黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (d, J=6.02 Hz, 3 H), 1.53 - 1.57 (m, 2 H), 1.83 (br s, 4 H), 2.16 (s, 3 H), 2.55 (dt, J=11.80, 3.76 Hz, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 4.18 (dt, J=7.34, 3.73 Hz, 1 H), 4.32 (br d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=8.41, 5.40 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.76 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 315.2.先に溶出した異性体は、N-(cis-1,2-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン(40mg、63.3%)に帰属され、黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (q, J=11.71 Hz, 1 H), 1.09 (d, J=6.27 Hz, 3 H), 1.27 (qd, J=12.30, 4.02 Hz, 1 H), 1.91 (dt, J=4.14, 2.20 Hz, 2 H), 2.04 (ddd, J=11.11, 6.09, 2.38 Hz, 1 H), 2.19 (td, J=12.30, 2.51 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.87 (dt, J=11.92, 3.45 Hz, 1 H), 3.81 - 3.92 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 4.05 (br d, J=7.78 Hz, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=8.41, 5.40 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2.76 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 315.2.
実施例115:3-(4-フルオロベンジル)-N-(trans-3-フルオロピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
ステップA:trans-3-フルオロ-4-((3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
表題化合物を、トルエン(10mL)中の2-クロロ-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン(130mg、514.40μmol、1.0当量)、trans-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(134.73mg、617.29μmol)、Pd(OAc)2(5.77mg、25.72μmol)、BINAP(16.02mg、25.72μmol)及びCs2CO3(234.64mg、720.17μmol)を使用して、実施例113及び実施例114のステップAと同様に調製し、茶色の固体として得た(131mg、52.1%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 405.2.
ステップB:3-(4-フルオロベンジル)-N-(trans-3-フルオロピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、DCM(8mL)中のtrans-3-フルオロ-4-((3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90mg、184.03μmol、1.0当量)及びTFA(225.0μL)を使用して、実施例113及び実施例114のステップBと同様に調製し、薄黄色の油状物として得た(51mg、91.1%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 2.67 - 2.82 (m, 3 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 4.13 - 4.32 (m, 3 H), 6.99 - 7.07, (m, 2 H), 7.19 (dd, J=8.60, 5.29 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=2.87 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.87 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 305.1.
実施例116:N-(trans-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、MeOH(5mL)中の3-(4-フルオロベンジル)-N-(trans-3-フルオロピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン(32mg、105.15μmol、1当量)、ホルムアルデヒド(34.13mg、420.59μmol、水37%)及びNaBH(OAc)3(111.42mg、525.73μmol)を使用して、実施例113及び実施例114のステップCと同様に調製し、薄黄色の油状物として得た(30mg、89.6%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 2 H), 1.92 (br s, 1 H), 2.11 - 2.24 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.43 (br d, J=3.31 Hz, 1 H), 2.69 -2.84 (m, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 4.19 (br d, J=6.39 Hz, 1 H), 4.22 - 4.43 (m, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 7.18 (br t, J=6.28 Hz, 2 H), 7.83 (br d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.97 (br s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 319.1.
実施例117:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
ジオキサン(228μL)中の2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン塩酸塩(19.24mg、0.114mmol)、2-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピラジン(27mg、0.114mmol)及びDIPEA(59.8μL、0.342mmol)の混合物を100℃で5時間加熱し、次いで、10~100%ACN水溶液(80%、10mM NH4HCO3)/水(10mM NH4HCO3)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)30mm ID×100mm)によって精製した。表題化合物を白色のフィルムとして得た(2.7mg、7.12%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (dd, J=7.03, 1.13 Hz, 3 H), 1.87 - 2.06 (m, 1 H), 2.09 - 2.27 (m, 1 H), 2.30 - 2.38 (m, 1 H), 2.45 - 2.63 (m, 2 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 2.75 - 2.98 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H), 5.03 - 5.26 (m, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.77 (quin, J=2.82 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=2.70, 1.69 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 333.1.
実施例118:N-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル)-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピラジン-2-アミン
表題化合物のTFA塩を、2-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピラジン(40mg、0.169mmol、1当量)及び2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン塩酸塩(41.0mg、0.220mmol)を使用して、実施例117と同様に調製し、無色の油状物として得た(6mg、7.64%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.11 - 2.29 (m, 2 H), 2.47 - 2.57 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 3 H), 2.72 - 2.92 (m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 4.17 (q, J=6.90 Hz, 1 H), 6.95 - 7.04 (m, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.76 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.89 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+351.1.
実施例119:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
ステップA:3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
ジオキサン(3.3mL)中の3-クロロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン(150mg、0.662mmol)、2-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(295mg、1.191mmol)、Pd(dppf)Cl2(48.4mg、0.066mmol)及びNa2CO3(662μL、1.323mmol)の混合物をN2で脱気し、次いで、密封チューブ中、110℃で16時間加熱した。その後、混合物を、5~80%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得た(170mg、82%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 313.1.
ステップB:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
EtOAc(0.27mL)中の3-(1-(4-フルオロフェニル)ビニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン(170mg、0.544mmol)及び10%パラジウム炭素(17.37mg、0.163mmol)の混合物をH2雰囲気(バルーン)下、室温で6時間攪拌した。次いで、混合物を、5~50%EtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(NHカラム)によって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た(109mg、63.7%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 1.61 - 1.68 (m, 4 H), 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 2.31 - 2.41 (m, 3 H), 2.52 - 2.81 (m, 1 H), 3.07 - 3.34 (m, 3 H), 3.91 (q, J=6.97 Hz, 1 H), 5.08 (br s, 1 H), 6.80 - 6.94 (m, 2 H), 7.02 - 7.14 (m, 2 H), 7.75 (d, J=2.84 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2.84 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+315.1.
実施例120:3-(1-フェニルエチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
表題化合物を、3-クロロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン(100mg、0.441mmol、1当量)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(1-フェニルビニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(183mg、0.794mmol)から開始して、実施例119と同様に調製した。得られた中間体の3-(1-フェニルビニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン(79mg、60.8%)を還元して、表題化合物のTFA塩を薄オレンジ色の油状物として得た(71mg、64.5%、最終ステップ)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.98 (br s, 4 H), 2.90 - 3.30 (m, 3 H), 3.37 - 3.53 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 3 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.90 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.64 Hz, 1 H).
実施例121:(R)-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
及び
実施例122:(S)-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
ラセミ体の3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン(95mg)を、CO2/EtOH(0.05%DEA)を使用するキラルSFC(セルロース-2カラム、3μm、4.6mm ID×150mm)によって分割して、表題のエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、R-立体化学的配置に帰属された(39.9mg、回収率42%);ESI-MS m/z [M+H]+ 315.1.後に溶出したエナンチオマーは、S-立体化学的配置に帰属された(40.7mg、回収率43%);ESI-MS m/z [M+H]+ 315.1.
実施例123:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(120mg、335.74μmol)を入れたマイクロ波チューブに、2-クロロ-1,1-ジメトキシエタン(3.18g、25.56mmol、2.92mL)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、130℃で1時間攪拌し、次いで、10~40%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のHCl塩を黄色の固体として得た(9.7mg、70.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.74 (br d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.92 - 2.11 (m, 4 H), 2.94 (br s, 1 H), 3.04 (br s, 1 H), 3.39 - 3.53 (m, 2 H), 3.64 (br d, J=7.9 Hz, 2 H), 3.79 - 3.97 (m, 2 H), 4.51 (br d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.02 (br t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1.
実施例124:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(30mg、83.93μmol)を充填した丸底フラスコに、POCl3(825.00mg、5.38mmol、0.5mL)及び2,2-ジメトキシ-N-メチルエタンアミン(463.50mg、3.89mmol、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で2時間攪拌し、次いで、水(20mL)を加えてクエンチした。水相をNaHCO3水溶液でpH8に酸性化し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、15~45%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のHCl塩を黒茶色の固体として得た(4.9mg、13.5%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.70 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.94 - 2.13 (m, 4 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.40 - 3.52 (m, 2 H), 3.59 - 3.73 (m, 2 H), 3.84 - 3.91 (m, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 4.53 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.62 (dd, J=9.7, 2.0 Hz, 2 H), 8.59 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 395.3.
実施例125:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-5-(チアゾール-2-イル)ピラジン-2-アミン
ステップA:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボチオアミド
THF(1mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(0.1g、279.78μmol)を充填したマイクロ波チューブに、ローソン試薬(169.74mg、419.67μmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、130℃で1時間攪拌し、次いで、10~40%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製した。表題化合物を黄色のゴム状物質として得た(14mg、12.0%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.76 - 1.81 (m, 2 H), 1.90 (br s, 2 H), 2.36 (br d, J=5.1 Hz, 2 H), 2.42 - 2.54 (m, 3 H), 2.71 (ddd, J=12.2, 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 3.37 (ddt, J=13.0, 8.4, 4.3, 4.3 Hz, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 4.03 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 5.90 (br s, 1 H), 6.98 (br t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 7.37 (br s, 1 H), 8.99 (br s, 1 H), 9.28 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 374.1.
ステップB:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-5-(チアゾール-2-イル)ピラジン-2-アミン
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボチオアミド(14mg、37.48μmol)を充填したマイクロ波チューブに、2-クロロ-1,1-ジメトキシエタン(355.47mg、2.85mmol、326.12μL)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、120℃で1時間攪拌し、次いで、20~50%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のHCl塩を黄色の固体として得た(7.5mg、45.6%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.70 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.98 (br s, 2 H), 2.08 (br s, 2 H), 2.88 - 3.09 (m, 2 H), 3.45 (br s, 2 H), 3.64 (br s, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.47 (br d, J=6.5 Hz, 1 H), 7.03 (br t, J=8.3 Hz, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 398.0.
実施例126:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-オキソプロピル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(30mg、72.55μmol)を充填した丸底フラスコに、POCl3(0.3mL、3.23mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間攪拌し、次いで、排気してPOCl3を除去した。残渣をEtOAc(30mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、15~45%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のHCl塩を黄色の固体として得た(9.3mg、29.0%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.72 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.92 - 2.13 (m, 5 H), 2.55 (d, J=0.9 Hz, 3 H), 2.85 - 2.96 (m, 1 H), 3.02 (br d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.38 - 3.51 (m, 2 H), 3.57 - 3.69 (m, 2 H), 3.77 - 3.96 (m, 2 H), 4.48 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 396.2.
実施例127:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
THF(1mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-オキソプロピル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(80mg、193.48μmol)を充填したマイクロ波チューブに、ローソン試薬(140.86mg、348.26μmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、120℃で1時間攪拌し、次いで、25~55%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のHCl塩を黄色の固体として得た(12.1mg、22.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.93 - 2.02 (m, 2 H), 2.04 - 2.13 (m, 2 H), 2.60 (d, J=0.9 Hz, 3 H), 2.88 - 3.07 (m, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 2 H), 3.58 - 3.69 (m, 2 H), 3.82 - 3.89 (m, 2 H), 4.46 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 412.2.
実施例128:5-(1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
ステップA:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(2mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸(0.2g、558.02μmol)及び2-プロピニルアミン(46.10mg、837.03μmol、53.61μL)を充填した丸底フラスコに、DIPEA(216.36mg、1.67mmol、291.59μL)及びHATU(424.35mg、1.12mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで、DCM/MeOH(10:1)を溶離液として使用する分取TLCによって精製して、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た(0.18g、79.9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.80 - 1.89 (m, 4 H), 2.61 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 2.72 (br s, 4 H), 2.77 - 2.94 (m, 2 H), 3.58 - 3.65 (m, 2 H), 4.18 - 4.22 (m, 2 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 396.2.
ステップB:5-(1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
トルエン(0.5mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(80mg、202.29μmol)及びCH3NH2(EtOH中30%、2.02mmol、0.5mL)を充填した丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(147.08mg、404.58μmol)を加えた。混合物を120℃で16時間攪拌し、次いで、15~37%ACN/水(0.05%HCl)のグラジエントを使用する分取HPLC(YMC-Actus ODS-AQ(登録商標)5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のHCl塩を黄色の半固体として得た(6.1mg、6.7%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.97 - 2.14 (m, 4 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.59 - 3.73 (m, 2 H), 3.87 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.53 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 3 H), 8.53 (s, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 409.3.
実施例129:3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(2-オキソプロピル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(10mg、0.023mmol)及びPOCl3(0.2mL、2.146mmol)の溶液を90℃で30分間加熱し、次いで、蒸発させて、POCl3を除去した。残渣をEtOAc(10mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を無色の油状物として得た(2.5mg、20.4%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2.
実施例130:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-エチル-6-(3-メチルベンジル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
DMSO(250μL)中の3-エチル-6-(3-メチルベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(30.0mg、109μmol)、2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(54.4mg、544μmol)及びDIPEA(42.2mg、326μmol)の混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物を、22~52%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Xtimate(登録商標)C18、5μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た(10.0mg、29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.91 (quin, J=6.9 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.43 - 2.48 (m, 2 H), 2.65 (q, J=7.7 Hz, 2 H), 3.04 (t, J=6.9 Hz, 4 H), 3.28 (q, J=6.4 Hz, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 6.98 - 7.10 (m, 3 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 (br t, J=5.2 Hz, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 312.2.
実施例131:N-(trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン
ステップA:trans-4-((6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMSO(1.24mL)中のDIPEA(0.391mL、2.238mmol)、trans-4-アミノ-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.224g、1.044mmol)及び6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(0.186g、0.746mmol)の混合物を100℃で16時間加熱した。UPLCは、15%未満の変換率を示したので、反応混合物を120℃で更に24時間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得(0.422g、粗製)、これを更に精製することなく使用した。
ステップB:N-(trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン
ジオキサン(5.08mL)中のtrans-4-((6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.422g、1.016mmol)の混合物に、ジオキサン中のHCl(2.54mL、10.16mmol)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られたアミン中間体をMeOH(5mL)中に取った。ホルムアルデヒド(0.030g、1.016mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.064g、1.016mmol)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。濃縮物をMeOH中に分散させ、濾過し、22~52%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Xtimate(登録商標)C18、5μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を得た(0.111g、33.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53 - 0.64 (m, 3 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.59 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.85 (m, 2 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 2.11 - 2.21 (m, 3 H), 2.31 - 2.40 (m, 3 H), 2.70 - 2.82 (m, 2 H), 3.17 (d, J=5.23 Hz, 2 H), 3.55 - 3.70 (m, 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 2 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 7.23 - 7.34 (m, 2 H).
実施例132:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン
DMSO(5mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(800mg、3.04mmol)、2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(800mg、7.99mmol)及びDIPEA(1.18g、9.11mmol、1.59mL)の混合物を100℃で30時間攪拌した。反応混合物を、25~55%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た(345.0mg、35%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.04 (quin, J=7.2 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.49 - 2.58 (m, 2 H), 3.15 (td, J=7.2, 4.0 Hz, 4 H), 3.37 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.29 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 316.0.
実施例133:(R)-N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン
及び
実施例134:(S)-N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン(345mg)をキラルSFC(OZカラム、85mL/分、15%IPA+0.1%DEA)によって精製した。最初に溶出したエナンチオマーは、R-立体化学的配置に帰属され、2番目に溶出したエナンチオマーは、S-立体化学的配置に帰属された。
実施例135:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン
表題化合物を実施例132と同様に調製し、DMSO(100μL)中の6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(15mg、60.17μmol)、2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(30.13mg、300.83μmol)及びDIPEA(23.33mg、180.50μmol、31.52μL)の混合物を100℃で16時間攪拌した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.09 (quin, J=7.3 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.25 (t, J=7.3 Hz, 4 H), 3.45 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 6.96 - 7.08 (m, 2 H), 7.18 - 7.31 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+302.1.
実施例136:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
表題化合物を、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジンの代わりに3-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジンを使用して、実施例132と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.08 (quin, J=7.0 Hz, 2 H), 2.62 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.75 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.22 (t, J=7.3 Hz, 4 H), 3.46 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 7.03 (br t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 316.2.
実施例137:6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
表題化合物のHCl塩を、6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(40.00mg、160.44μmol、1.0当量)及び1-メチルピペリジン-4-アミン(100.00mg、875.73μmol)を使用して、実施例132と同様に調製し、薄黄色の固体として得た(7.30mg、12.9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.08 - 2.30 (m, 4 H), 2.62 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 3.15 - 3.28 (m, 2 H), 3.64 (br d, J=13.0 Hz, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 4.55 - 4.73 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+316.2.
実施例138:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-シクロプロピル-6-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
表題化合物を実施例132と同様に調製し、DMSO(100μL)中の3-シクロプロピル-6-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(24mg、87.16μmol)、2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(43.65mg、435.80μmol)及びDIPEA(33.79mg、261.48μmol、45.66μL)の混合物を100℃で16時間攪拌した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98 - 1.08 (m, 4 H), 2.00 - 2.18 (m, 3 H), 2.58 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.22 (t, J=7.0 Hz, 4 H), 3.35 - 3.42 (m, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 7.24 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+328.2.
実施例139:(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
及び
実施例140:(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
表題化合物を実施例132と同様に調製し、DMSO(500μL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(250mg、189.88μmol)、1-メチルピペリジン-4-アミン(433.65mg、3.80mmol)及びDIPEA(73.62mg、569.64μmol、99.49μL)の混合物を130℃で16時間攪拌した。分取HPLC精製により、ラセミ体の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン(30mg、91.07μmol)を得、これをキラルSFC(ADカラム10μm、30mm ID×250mm、30%IPA+0.1%NH4OH)によって分割して、2つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、R-立体化学的配置に帰属された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (d, J=6.8 Hz, 4 H), 1.71 - 1.87 (m, 2 H), 2.15 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.69 - 2.87 (m, 2 H), 2.97 - 3.13 (m, 1 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 4.45 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+330.0.後に溶出したエナンチオマーは、S-立体化学的配置に帰属された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.43 - 1.58 (m, 1 H), 1.66 (d, J=7.1 Hz, 5 H), 2.02 (br d, J=13.7 Hz, 1 H), 2.20 - 2.39 (m, 5 H), 2.46 (s, 3 H), 2.85 (br s, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 4.42 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 4.60 (br s, 1 H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 330.0.
実施例141:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
及び
実施例142:6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
ステップA:(R)-3-((6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び(R)-3-((6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの混合物
表題化合物を実施例132と同様に調製し、DMSO(1mL)中の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(100mg、379.75μmol)、(3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.91mmol)及びDIPEA(147.24mg、1.14mmol、198.97μL)の混合物を130℃で30時間攪拌した。反応混合物を、45~75%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物の混合物を白色の固体として得た(35.0mg、22%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (br s, 9 H), 1.67 (br dd, J=12.2, 7.2 Hz, 1 H), 1.74 (br d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.10 (br s, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 3.01 (br s, 1 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 3.19 - 3.62 (m, 1 H), 3.34 (br s, 1 H), 3.41 (br s, 1 H), 3.51 (br s, 1 H), 4.09 (br s, 1 H), 4.42 - 4.66 (m, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 2 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H).
ステップB:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-ピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン及び6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-ピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンの混合物
EtOAc(2mL)中の(R)-3-((6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び(R)-3-((6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(35mg、87.18μmol)の混合物を充填した丸底フラスコに、EtOAc(218μL)中の4M HClを加えた。反応混合物を20℃で10時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製材料を水(2mL)中に溶解し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(1mL)でpH8~9まで酸性化した。混合物を20℃で10分間攪拌し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得、これを更に精製することなく使用した。ESI-MS m/z [M+H]+ 302.0.
ステップC:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン及び6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
DCM(2mL)中の6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-ピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン及び6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-ピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン(30mg、99.6μmol)の混合物を充填した丸底フラスコに、ホルムアルデヒド(29.89mg、398.19μmol、40%q)及びNaBH(OAc)3(84.39mg、398.19μmol)を加えた。反応混合物を20℃で1時間攪拌し、次いで、水(5mL)及び飽和NaHCO3水溶液(2mL)でクエンチし、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、25~55%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、ジアステレオ異性体のペアを得た。先に溶出したジアステレオ異性体は、6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンに帰属され、薄黄色のゴム状物質として得た(8.0mg、25%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 2.24 (dd, J=10.3, 4.5 Hz, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 4 H), 2.44 - 2.55 (m, 4 H), 2.69 - 2.80 (m, 2 H), 4.40 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 316.2.後に溶出したジアステレオ異性体は、6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンに帰属された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 - 1.49 (m, 1 H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.54 (dd, J=10.1, 4.2 Hz, 1 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 7.02 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 316.2.
実施例143:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
表題化合物を実施例132と同様に調製し、DMSO(1.2mL)中の3-メチル-5-メチルスルファニル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン(220mg、896.71μmol、調製46と同様に調製)、2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(300.88mg、3.00mmol)及びDIPEA(354.63mg、2.74mmol、479.22μL)の混合物を100℃で40時間攪拌した。反応混合物を、20~50%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)10μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た(89.8mg、33%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.03 (quin, J=7.2 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 3.04 - 3.18 (m, 4 H), 3.36 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.28 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 7.14 - 7.36 (m, 5 H);ESI-MS m/z [M+H]+298.2.
実施例144:(R)-N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
及び
実施例145:(S)-N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
ラセミ体のN-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン(89mg)をキラルSFC(OZカラム、95mL/分、10%IPA+0.1%DEA)によって分割して、2つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、R-立体化学的配置に帰属され、後に溶出したエナンチオマーは、S-立体化学的配置に帰属された。
実施例146:6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
及び
実施例147:6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
DCM(17.77mL)中のPyBroP(登録商標)(2.278g、4.89mmol)、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン(1.036g、4.44mmol)、及び(S)-1-メチルピロリジン-3-アミン(0.534g、5.33mmol)の混合物を超音波処理して、反応物を溶解した。DIPEA(1.939mL、11.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で26時間攪拌し、次いで、濃縮し、MeOH中に取り、濾過し、分取HPLCによって精製して、ジアステレオ異性体のペアを得た。先に溶出したジアステレオ異性体は、6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンに帰属され、薄オレンジ色の半固体として得た(0.23g、16.4%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 - 1.61 (m, 3 H), 1.62 - 1.79 (m, 1 H), 2.06 - 2.23 (m, 5 H), 2.27 - 2.43 (m, 4 H), 2.50 - 2.58 (m, 1 H), 2.59 - 2.67 (m, 1 H), 4.32 - 4.47 (m, 1 H), 4.56 - 4.73 (m, 1 H), 6.99 - 7.18 (m, 3 H), 7.25 - 7.39 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 316.10.後に溶出したジアステレオ異性体は、6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンに帰属され、薄オレンジ色の半固体として得た(0.107g、7.64%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.66 (m, 4 H) 1.93 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.28 - 2.36 (m, 4 H) 2.36 - 2.44 (m, 1 H) 2.55 (td, J=8.42, 5.61 Hz, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 4.28 - 4.43 (m, 1 H) 4.57 - 4.70 (m, 1 H) 6.98 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+316.10.
実施例148:N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
DMSO(250μL)中の3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(28.0mg、110μmol)、2-(アゼチジン-1-イル)エタンアミン(54.9mg、548μmol)及びDIPEA(42.5mg、329μmol)の混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物を、20~50%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Xtimate(登録商標)C18、5μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た(2.0mg、6.1%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.05 (br t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.47 (s, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.57 (br t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.17 (br t, J=6.8 Hz, 4 H), 3.42 (br t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 6.97 - 7.10 (m, 3 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 298.2.
実施例149:3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((R)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
及び
実施例150:3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((S)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
ACN(2.88mL)中の3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン(0.093g、0.432mmol)及びDBU(0.130mL、0.864mmol)の溶液に、PyBOP(0.304g、0.583mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、80℃まで30分間加熱し、室温まで冷却した。次に、(R)-1-メチルピロリジン-3-アミン(0.104g、1.037mmol)を加えた。反応混合物を80℃まで1時間加熱し、次いで、DMF及びMeOHで希釈し、濾過し、20~50%ACN/水(0.05%NH4OH)のグラジエントを使用する分取HPLC(Xtimate(登録商標)C18、5μm、25mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物を2つのジアステレオ異性体の混合物として得、これをキラルSFCによって分離した。先に溶出したジアステレオ異性体は、3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((R)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンに帰属され、黄色のフィルムとして得た(6.1mg、4.7%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32-1.35 (m, 1H), 1.68 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.85 (t, J=0.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.48-2.47 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.60-4.59 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2h), 7.25-7.23 (m, 3H);ESI-MS m/z [M+H]+ 298.4.後に溶出したジアステレオ異性体は、3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((S)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンに帰属され、黄オレンジ色のフィルムとして得た(5.2mg、4.0%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65-1.64 (m, 1H), 1.68 (d, J=6.56 Hz, 3H), 1.82 (t, J=0.4 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.29-2.28(m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.48-2.47 (m, 1H), 2.65-2.64 (m, 1H), 2.70-2.69 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.60-4.59 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2h), 7.25-7.23 (m, 3H);ESI-MS m/z [M+H]+ 298.4.
実施例151:3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((R)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
及び
実施例152:3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((S)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
表題化合物を、3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン(0.150g、0.697mmol)及び(S)-1-メチルピロリジン-3-アミン(0.168g、1.672mmol)を使用して、実施例149及び実施例150と同様に調製して、2つのジアステレオマーを得た。先に溶出したジアステレオ異性体は、3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((R)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンに帰属された。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 (d, J=6.83 Hz, 3 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 2.16 (dd, J=10.25, 4.88 Hz, 1 H), 2.26 - 2.38 (m, 4 H), 2.42 - 2.48 (m, 3 H), 2.51 (ddd, J=9.40, 7.93, 6.59 Hz, 1 H), 2.63 - 2.72 (m, 1 H), 2.75 (dd, J=10.25, 6.83 Hz, 1 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 7.14 - 7.36 (m, 5 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 298.2.後に溶出したジアステレオ異性体は、3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((S)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンに帰属された。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.29 - 1.43 (m, 1 H), 1.68 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.31 - 2.42 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.52 (dd, J=10.01, 4.15 Hz, 1 H), 2.68 (td, J=8.91, 5.13 Hz, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 1 H), 4.34 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 7.17 - 7.34 (m, 5 H);ESI-MS m/z [M+H]+298.2.
実施例153:3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
表題化合物(0.177g、60%)を、3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン(3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン(0.204g、0.948mmol、1当量)及び1-メチルピペリジン-4-アミン(0.260g、2.275mmol)を使用して、実施例149及び実施例150と同様に調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.56 (m, 1 H), 1.55 - 1.62 (m, 3 H), 1.69 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 1 H), 1.83 -1.91 (m, 1 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.07 - 2.08 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.57 - 2.70 (m, 1 H), 2.93 - 3.07 (m, 2 H), 3.73 - 3.90 (m, 1 H), 4.56 (q, J=7.16 Hz, 1 H), 4.50 - 4.64 (m, 1 H), 6.65 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 4 H).
実施例154:(S)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
及び
実施例155:(R)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
ラセミ体の3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン(0.177g)をキラルSFCによって分離して、2つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、(R)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンに帰属された(37mg、回収率21%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.52 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 4 H), 2.42 - 2.51 (m, 3 H), 2.61 - 2.83 (m, 1 H), 3.91 - 4.07 (m, 1 H), 4.31 - 4.44 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 3 H), 7.27 - 7.38 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+312.2.後に溶出したエナンチオマーは、(S)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミンに帰属された(38mg、回収率21%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 1.65 - 1.70 (m, 3 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.64 - 2.82 (m, 1 H), 3.33 - 3.37 (m, 5 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 4.33 - 4.40 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 3 H), 7.27 - 7.36 (m, 2H);ESI-MS m/z [M+H]+312.3.
実施例156:6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
10mL丸底フラスコに、6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン(0.1g、0.429mmol)、PyBroP(登録商標)(0.220g、0.472mmol)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(0.059g、0.514mmol)及びDCM(4.30mL)を加えた。得られた黄色の溶液に、DIPEA(0.187mL、1.072mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過し、10~50%ACN(0.035%TFA)/水(0.05%TFA)のグラジエントを使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、30mm ID×150mm)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た(83.7mg、44.0%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.75 (s, 4 H), 2.40 - 2.49 (m, 7 H), 2.50 - 2.69 (m, 2 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 4.26 - 4.36 (m, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 2 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 330.5.
実施例157:(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
及び
実施例158:(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン
ラセミ体の6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン(488.9mg、1.484mmol、実施例156と同じ手順を使用してスケールアップ)をキラルSFCによって分割して、2つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、R-立体化学的配置に帰属された(212.7mg、43.5%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.94 - 2.07 (m, 2 H), 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 3.05 - 3.18 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 3.81 - 3.86 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 330.5.後に溶出したエナンチオマーは、S-立体化学的配置に帰属された(218.1mg、44.6%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.94 - 2.07 (m, 2 H), 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 3.05 - 3.18 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 3.81 - 3.86 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H);ESI-MS m/z [M+H]+ 330.5.
表1は、実施例に示される化合物の一部に関する生物学的アッセイデータ(SSTR4活性、SSTR4結合、及びSSTR1結合)を列挙するものであり、pEC50及びpIC50の値がより大きいものは、活性または効力がより高いことを示す。表1に示される化合物は、SSTR4を過剰発現する細胞におけるフォルスコリン刺激cAMPの阻害を測定するセルベースアッセイに従って試験した(pEC50で報告)。表1に示される化合物の多くはまた、SSTR4及びSSTR1に対する化合物の競合結合を測定する膜ベースアッセイに従った試験も行った(pIC50で報告)。これらのアッセイは、上記の生物学的アッセイと題されたセクションに記載されている。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、「a」、「an」、及び「the」などの単数の冠詞は、文脈により別途明示される場合を除き、単一の対象物または複数の対象物を指し得る。したがって、例えば、「化合物(a compound)」を含有する組成物への言及は、単一の化合物または2つ以上の合物を含み得る。上記の記載は、例示であり、限定を意図するものではない。多くの実施形態は、上記の説明を読めば、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるものであり、かかる請求項が権利を有する均等物の全範囲を含むものである。本開示において列挙される記事及び参考文献の全ての開示は、特許、特許出願及び公開物を含め、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。
Claims (40)
- 式1の化合物、
またはその薬学的に許容される塩(式中、
X2は、CR2であり、X3は、N及びCR3から選択されるか、あるいは、
X2は、Nであり、X3は、Nであり、
R1及びR2は、水素、ハロ、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb及び-C(O)N(Rc)ORbからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から独立して選択される1~4個の任意選択の置換基で置換されたベンゼン環を形成し、
ここで、
Raは、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbは、水素、ならびにC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcは、水素及びC1-4アルキルから選択され、
ここで、Ra及びRbについて、前記C2-6ヘテロシクリル置換基は、1または2環員がヘテロ原子である3~8環員の単環式環であり、前記ヘテロ原子のそれぞれは、N、O及びSから独立して選択され、前記C1-5ヘテロアリール置換基は、1~4環員がヘテロ原子である5または6環員の単環式環であり、前記ヘテロ原子のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択され、ただし、環員のうち1つのみがOまたはSであり、
R3は、水素、ハロ、シアノ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から選択され、
R4及びR5は、水素、ハロ及びC1-4アルキル(非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R4及びR5は、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
X12は、結合及びCR12R13から選択され、
(a)R6は、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8は、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9は、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(b)R6及びR7は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7は、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9は、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10、R11、R12及びR13は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
(c)R6及びR7は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8は、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10は、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11、R12及びR13は、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
nは、0、1、2、3、4及び5から選択され、
各R14は、ハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択され、ここで、前記C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
ただし、X2がCR2であり、X3がNであり、X12が結合であり、nが1であり、R1、R4、R5、R6、R7、R8、及びR11のそれぞれが水素であり、R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非置換のピロリジン-2-イルを形成し、R14がメトキシである場合、R2は、非置換のピリジン-3-イルまたは非置換のピリミジン-5-イルではあり得ない)。 - R1及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びC1-4アルキル(その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される)から独立して選択される1~4個の任意選択の置換基で置換されるベンゼン環を形成する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、水素、ハロ、シアノ、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rc)Rb及び-C(O)N(Rc)ORbからそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- Raが、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-5ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbが、水素、ならびにC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-5ヘテロシクリル及びC1-5ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcが、水素及びC1-4アルキルから選択され、
ここで、Ra及びRbについて、前記C3-5ヘテロシクリル置換基は、1または2環員がヘテロ原子である4~7環員の単環式環であり、前記ヘテロ原子のそれぞれは、N、O及びSから独立して選択され、前記C1-5ヘテロアリール置換基は、1~4環員がヘテロ原子である5または6環員の単環式環であり、前記ヘテロ原子のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択され、ただし、環員のうち1つのみがOまたはSである、
請求項3に記載の化合物または薬学的に許容される塩。 - Ra及びRbについて、前記C3-5ヘテロシクリル置換基が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルから選択される、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- Ra及びRbについて、前記C1-5ヘテロアリール置換基が、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル及びチアゾリルから選択される、請求項4及び5のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- X2がCR2であり、X3がNである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- X2がCR2であり、X3がCR3である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R3が水素から選択される、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- X2がNであり、X3がNである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、Ra、-ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb及び-C(O)N(Rc)Rbから選択され、
Raが、C1-4アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rbが、水素、ならびにC1-4アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
Rcが、水素及びC1-4アルキルから選択される、
請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。 - R4及びR5が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択される、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- X12が結合である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- X12が、結合であり、
R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R6及びR7が、それら2つが結合している炭素原子と一緒になって、C3-5シクロアルキリデンを形成し、
R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R10及びR11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される、
請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。 - R6及びR7が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、またはそれら2つが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピリデンを形成する、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるC3-5ヘテロシクリルを形成し、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、請求項14及び15のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R8及びR9が、それら2つが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるC3-5ヘテロシクリルを形成し、そのそれぞれは、非置換であるか、または1もしくは2個のフルオロで置換される、請求項16に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R10及びR11がそれぞれ水素である、請求項14~17のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- X12が、結合であり、
R6及びR7が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R8が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、C3-5ヘテロシクリルを形成し、これは、1個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換され、
R11が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択される、
請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。 - R6及びR7がそれぞれ水素である、請求項19に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R8が、水素及びメチルから選択される、請求項19及び20のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、アゼチジニルを形成し、これは、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、請求項19~21のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成し、これは、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、請求項19~21のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R9及びR10が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピペリジニルを形成し、これは、非置換であるか、またはハロ及びC1-4アルキルから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、請求項19~21のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R11が水素である、請求項19~24のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- X12がCR12R13である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- X12が、CR12R13であり、
R6が、水素、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、1個の環ヘテロ原子を有するC3-5ヘテロシクリルを形成し、
R9が、水素及びC1-4アルキルから選択され、
R10、R11、R12及びR13が、水素、ハロ及びC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される、
請求項26に記載の化合物または薬学的に許容される塩。 - R6が水素である、請求項27に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R7及びR8が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジニル及びピペリジニルから選択されるC3-5ヘテロシクリルを形成する、請求項27及び28のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R9が、水素及びメチルから選択される、請求項27~29のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R10及びR11が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択される、請求項27~30のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- R12及びR13が、水素、フルオロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択される、請求項27~31のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- 各R14が、ハロ、メチル及びメトキシから独立して選択され、ここで、前記メチル及びメトキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される1~3個の任意選択の置換基で置換される、請求項1~32のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物:
3-ベンジル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノキサリン-2-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-ベンジル-8-メチルキノキサリン-2-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-ベンジル-5-メチルキノキサリン-2-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-(3-メトキシベンジル)-8-メチルキノキサリン-2-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-(3-メトキシベンジル)-5-メチルキノキサリン-2-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-8-メチル-3-(3-メチルベンジル)キノキサリン-2-アミン;
8-メチル-3-(3-メチルベンジル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-2-アミン;
(R)-(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン;
(R)-N-シクロブチル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン;
(6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン;
6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(cis-3-メトキシシクロブチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(trans-3-メトキシシクロブチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド=2,2,2-トリフルオロアセタート;
(R)-(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(R)-N-シクロプロピル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル;
6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N-ジメチル-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-5-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
5-((trans-3-エチル-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド;
5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-メチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N,N,3-トリメチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N,3-ジメチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(4-フルオロベンジル)-N,N,3-トリメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(4-フルオロベンジル)-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(4-フルオロベンジル)-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボキサミド;
5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-N,3-ジメチルピラジン-2-カルボキサミド;
5-((trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-N,N,3-トリメチルピラジン-2-カルボキサミド;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,N,3-トリメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロエチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(cis-3-メトキシシクロブチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-シクロペンチル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
N,N-ジエチル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)メタノン;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-エチル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-3-フルオロシクロブチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-イソプロピル-N,3-ジメチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(trans-3-メトキシシクロブチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン;
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン;
(6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン;
N-(trans-3-フルオロシクロブチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-(メトキシメチル)-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチルピラジン-2-アミン;
3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン;
3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
(R)-3-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラジン-2-アミン;
5,6-ジメチル-3-(3-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン;
5,6-ジメチル-3-(3-メチルベンジル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
(R)-5,6-ジメチル-3-(3-メチルベンジル)-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-イソプロピル-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-エトキシ-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-ベンジル-6-エチルピラジン-2-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-シクロプロピル-3-(3-メチルベンジル)ピラジン-2-アミン;
N-(1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン;
N-(1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン;
3-(4-フルオロベンジル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン;
N-(trans-3-エチル-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン;
5-((2-(アゼチジン-1-イル)エチル)アミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピラジン-2-カルボニトリル;
(R)-3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル;
(R)-6-(3-メトキシベンジル)-3-メチル-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル;
5-(4-フルオロベンジル)-N,N-ジメチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド;
5-(4-フルオロベンジル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド;
5-(4-フルオロベンジル)-N-メチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド;
6-((1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-5-(4-フルオロベンジル)ニコチンアミド;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;
3-(4-フルオロベンジル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン;
5-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド;
N-(1-(アゼチジン-1-イル)プロパン-2-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン;
N-(1-(アゼチジン-1-イルメチル)シクロプロピル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン;
3-(4-フルオロベンジル)-N-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)ピラジン-2-アミン;
3-(4-フルオロベンジル)-N-((1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル)ピラジン-2-アミン;
3-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピラジン-2-アミン;
3-(4-フルオロベンジル)-N-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)ピラジン-2-アミン;
N-(trans-1,2-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン;
N-(cis-1,2-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン;
3-(4-フルオロベンジル)-N-(trans-3-フルオロピペリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン;
N-(trans-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
N-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル)-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-フェニルエチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
(R)-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
(S)-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-5-(チアゾール-2-イル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
5-(1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-エチル-6-(3-メチルベンジル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
N-(trans-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
(R)-N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
(S)-N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-シクロプロピル-6-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
(R)-N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
(S)-N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-メチル-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
6-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
6-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
N-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-3-メチル-6-(3-メチルベンジル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((R)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
3-メチル-N-((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((S)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((R)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
3-メチル-N-((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)-6-((S)-1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
(S)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
(R)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(1-フェニルエチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
(R)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;
(S)-6-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-3-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,4-トリアジン-5-アミン;及び
前記化合物のいずれか1つの薬学的に許容される塩。 - 請求項1~34のいずれか1項で定義される化合物または薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。 - 薬剤として使用するための、請求項1~34のいずれか1項で定義される化合物または薬学的に許容される塩。
- アルツハイマー病、うつ病、不安、統合失調症、双極性障害、自閉症、てんかん、疼痛、及び多動性障害から選択される疾患、障害、または状態の治療のための、請求項1~34のいずれか1項で定義される化合物または薬学的に許容される塩。
- 対象の疾患、障害または状態を治療する方法であって、請求項1~34のいずれか1項で定義される化合物または薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記疾患、障害または状態は、アルツハイマー病、うつ病、不安、統合失調症、双極性障害、自閉症、てんかん、疼痛、及び多動性障害から選択される、前記方法。
- 請求項1~34のいずれか1項で定義される化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの追加の薬理学的に活性な剤とを含む、組み合わせ。
- 前記追加の薬理学的に活性な剤が、ベータ-セクレターゼ阻害剤、ガンマ-セクレターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬物、ビタミンE、抗アミロイド抗体、抗うつ薬、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗痙攣薬から選択される、請求項39に記載の組み合わせ。
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