JP2023520006A - Ｓｓｔｒ４アゴニストとしてのｎ－（ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル）－３－ベンジルピリジン－２－アミン誘導体 - Google Patents

Ｓｓｔｒ４アゴニストとしてのｎ－（ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル）－３－ベンジルピリジン－２－アミン誘導体 Download PDF

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Abstract

式１の化合物JPEG2023520006000312.jpg44158及びその薬学的に許容される塩（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｘ２、Ｘ３及びＸ１２は、本明細書中に定義される）が開示される。本開示はまた、式１の化合物を調製するための材料及び方法、それらを含む医薬組成物、ならびにＳＳＴＲ４に関連する疾患、障害、及び状態を治療するためのそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、ソマトスタチン受容体４（ＳＳＴＲ４）の調節物質であるＮ－（ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル）－３－ベンジルピリジン－２－アミン誘導体、それらを含有する医薬組成物、ならびにアルツハイマー病を含むＳＳＴＲ４に関連する疾患、障害、及び状態を治療するためのそれらの使用に関する。
ソマトスタチン受容体４（ＳＳＴＲ４）は、ペプチドであるソマトスタチンのＧ－タンパク質共役型受容体である。ＳＳＴＲ４は、抑制性Ｇタンパク質であるＧｉと結合し、サイクリックＡＭＰの産生を抑制する。ＳＳＴＲ４は、中枢神経系（ＣＮＳ）に多く発現し、脊髄後根神経節及び腸における発現程度は、より少ない。Ｍ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ，“Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｇｅｎｅｓ ｗｉｔｈｉｎ Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ Ｓｅｃｔｏｒ ＣＡ１：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｅｍｏｒｙ，” Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ６（２）：５３８８（２０１４）を参照されたい。ＳＳＴＲ４は、異なる種で高度に保存されている。例えば、ヒト、マウス、及びラットのＳＳＴＲ４タンパク質配列は、アミノ酸レベルで８７％を超える同一性を有している。脳における発現が圧倒的であり、異なる種間にわたる配列相同性が高いという要因から、ＳＳＴＲ４は、生理学上重要な役割を担っていることが示唆される。
ｂａｃＴＲＡＰ技術を使用した実験では、ＳＳＴＲ４が大脳皮質の錐体ニューロン及び海馬のＣＡ１領域で最も強く発現していることが示されている。このＣＮＳ発現は、ヒト、非ヒト霊長類、及びマウスで保存されている。海馬は、学習及び記憶に重要である。Ｌ．Ｒ．Ｓｑｕｉｒｅ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｄｅｄｅ，“Ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ａｎｄ Ｕｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓ Ｍｅｍｏｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７：ａ０２１６６７（２０１５）を参照されたい。実際、海馬のＣＡ１領域は、学習を司る三シナプス回路の最終基地である。この回路は、嗅内野（同様にＳＳＴＲ４を含有する）に始まり、歯状回に続き、ＣＡ３に至り、最終的に海馬のＣＡ１領域に到達する。ＣＡ１は、海馬台を通して海馬から外へ投射される。この回路は、記憶を生成し、新しい知識を学習するために、外界からのあらゆる種類の情報をコード化している。
アルツハイマー病は、この回路内、主に嗅内野及び海馬のＣＡ１領域内のニューロン変性を特徴とする。Ａ．Ｓｅｒｒａｎｏ－Ｐｏｚｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，” Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：ａ００６１８９（２０１１）を参照されたい。加えて、海馬のｓｓｔ４は、海馬に基づく複数の連合から単純な線条体に基づく行動応答に切り替えることで、認知戦略の使用を選択的に制御していると思われる。Ｆ．Ｇａｓｔａｍｂｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ＳＳＴＲ４ Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｈｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｍｏｒｙ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，” Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２０２（１－３）：１５３－６３（２００９）を参照されたい。この所見は、線条体に基づく学習を改善する薬理学的アプローチとしてＳＳＴＲ４アゴニストを使用することに対し、強い根拠を提供するものである。同上。
更に、最近の研究では、アルツハイマー患者における疾患の進行及び認知能力の低下の主な要因として、海馬の活動亢進が指摘されている。Ｍ．Ａ．Ｂｕｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ Ａｍｙｌｏｉｄ－β ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｍｏｄｅｌｓ，” Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １８（１２）：１７２５－２７（２０１５）を参照されたい。また、Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｕｇｍｅｎｔｓ Ａβ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，” Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １１（６）：８５９－６５（２０１５）を参照されたい。ＳＳＴＲ４受容体の活性化は、ニューロン活性を制御する役割を有することが示されている。Ｃ．Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅ ４ Ｃｏｕｐｌｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｍ－Ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｏ Ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｓｅｉｚｕｒｅｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２８（１４）：３５６７－７６（２００８）を参照されたい。したがって、この受容体に対するアゴニストは、大脳皮質及び海馬におけるニューロン活性を抑制及び制御するための優れた薬理学的手段である可能性がある。
ＳＳＴＲ４アゴニストは、アルツハイマー病ならびにてんかん及びうつ病などの他のＣＮＳ障害の治療に有用であることが期待されている。
本発明は、Ｎ－（ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル）－３－ベンジルピリジン－２－アミン誘導体及びその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、Ｎ－（ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル）－３－ベンジルピリジン－２－アミン誘導体を含有する医薬組成物を提供し、アルツハイマー病及び他のＣＮＳ障害を含むＳＳＴＲ４に関連する疾患、障害及び状態を治療するためのその使用を提供する。
本発明の一態様は、式１の化合物
Figure 2023520006000002
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３から選択されるか、あるいは、
Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｎであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）ＯＲｂからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びＣ１－４アルキル（その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）から独立して選択される１～４個の任意選択の置換基で置換されたベンゼン環を形成し、
ここで、Ｒａは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６ヘテロシクリル及びＣ１－５ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｂは、水素、ならびにＣ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６ヘテロシクリル及びＣ１－５ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｃは、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒａ及びＲｂについて、Ｃ２－６ヘテロシクリル置換基は、１または２環員がヘテロ原子である３～８環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、Ｃ１－５ヘテロアリール置換基は、１～４環員がヘテロ原子である５または６環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、ただし、環員のうち１つのみがＯまたはＳであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１－４アルキル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
Ｘ１２は、結合及びＣＲ１２Ｒ１３から選択され、
（ａ）Ｒ６は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、１個の環ヘテロ原子を有するＣ３－５ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
（ｂ）Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
Ｒ８及びＲ９が、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
（ｃ）Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ８が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
各Ｒ１４は、ハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
ただし、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ１２が結合であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１のそれぞれが水素であり、Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非置換のピロリジン－２－イルを形成し、Ｒ１４がメトキシである場合、Ｒ２は、非置換のピリジン－３－イルまたは非置換のピリミジン－５－イルではあり得ない）を提供する。
本発明の別の態様は、実施例に記載される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の群から選択される化合物を提供する。
本発明の更なる態様は、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか１つと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の追加の態様は、薬剤として使用するための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物及び薬学的に許容される塩のいずれか１つを提供する。
本発明の別の態様は、ＳＳＴＲ４に関連する疾患、障害または状態を治療するための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか１つを提供する。
本発明の更なる態様は、ＳＳＴＲ４に関連する疾患、障害または状態の治療のための薬剤を製造するための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか１つの使用を提供する。
本発明の追加の態様は、ＳＳＴＲ４に関連する疾患、障害または状態を治療する方法であって、有効量の式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか１つを投与することを含む、方法を提供する。
本発明の別の態様は、対象の疾患、障害または状態を治療する方法であって、有効量の式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか１つを対象に投与することを含み、疾患、障害または状態は、アルツハイマー病、うつ病、不安、統合失調症、双極性障害、自閉症、てんかん、疼痛、及び多動性障害から選択される、方法を提供する。
本発明の更なる態様は、有効量の式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の段落に定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか１つと、少なくとも１つの追加の薬理学的に活性な剤とを提供する。
特に指示がない限り、本開示は、以下に提供される定義を使用する。
「置換される」とは、化学的置換基または部分（例えば、Ｃ１－６アルキル基）との関連で使用される場合、置換基または部分の１つ以上の水素原子が１つ以上の非水素原子または基で置換されていることを意味する。ただし、価数要件が満たされ、置換によって化学的に安定した化合物が生じることを条件とする。
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数との関連で使用される場合、その変数が示す値、及び示された値の実験誤差内または示された値の±１０パーセント以内である変数のいずれか大きい方の全ての値の値を指す。
「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基を指し、一般に、特定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１－４アルキルは、１～４個（すなわち、１、２、３または４個）の炭素原子を有するアルキル基を指し、Ｃ１－６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指すなどである）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンタ－１－イル、ペンタ－２－イル、ペンタ－３－イル、３－メチルブタ－１－イル、３－メチルブタ－２－イル、２－メチルブタ－２－イル、２，２，２－トリメチルエタ－１－イル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。
「アルカンジイル」は、二価のアルキル基を指し、ここで、アルキルは、上に定義され、一般に、特定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１－４アルカンジイルは、１～４個（すなわち、１、２、３または４個）の炭素原子を有するアルカンジイル基を指し、Ｃ１－６アルカンジイルは、１～６炭素原子を有するアルカンジイル基を指すなどである）。アルカンジイル基の例としては、メチレン、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、ブタン－１，１－ジイル、イソブタン－１，３－ジイル、イソブタン－１，１－ジイル、イソブタン－１，２－ジイルなどが挙げられる。
「アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、一般に、特定数の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖の炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、１－プロペン－１－イル、１－プロペン－２－イル、２－プロペン－１－イル、１－ブテン－１－イル、１－ブテン－２－イル、３－ブテン－１－イル、３－ブテン－２－イル、２－ブテン－１－イル、２－ブテン－２－イル、２－メチル－１－プロペン－１－イル、２－メチル－２－プロペン－１－イル、１，３－ブタジエン－１－イル、１，３－ブタジエン－２－イルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、１つ以上の三重炭素－炭素結合を有し、一般に、特定数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１－プロピン－１－イル、２－プロピン－１－イル、１－ブチン－１－イル、３－ブチン－１－イル、３－ブチン－２－イル、２－ブチン－１－イルなどが挙げられる。
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は、区別なく使用され得、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基をそれぞれ指し、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、上に定義され、一般に、明記される数の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１－クロロエチル、１，１－ジクロロエチル、１－フルオロ－１－メチルエチル、１－クロロ－１－メチルエチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、飽和単環式及び二環式炭化水素基を指し、一般に、１つまたは複数の環を含む特定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３－８シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を環員として有するシクロアルキル基を指す）。二環式炭化水素基は、独立環（２つの環が炭素原子を共有していないもの）、スピロ環（２つの環が１個の炭素原子を共有しているもの）、縮合環（２つの環が２個の炭素原子を共有し、共通する２個の炭素原子の間に結合があるもの）、及び架橋環（２つの環が２個の炭素原子を共有しているが、共通の結合はないもの）を含み得る。シクロアルキル基は、任意の環原子を介して結合されてもよいが、そのような結合が価数要件に違反しない場合に限り、示される場合、任意選択により１つ以上の非水素置換基を含み得るが、そのような置換が価数要件に違反しない場合に限る。
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル（すなわち、ビシクロ［２．１．０］ペンタン－１－イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２－イル、及びビシクロ［２．１．０］ペンタン－５－イル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、ビシクロ［４．４．０］デカニルなどが挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、ビシクロ［４．２．２］デカニル、ビシクロ［４．３．１］デカニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．３］ドデカニルなどが挙げられる。スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニルなどが挙げられる。単離された二環式シクロアルキル基の例としては、ビ（シクロブタン）、シクロブタンシクロペンタン、ビ（シクロペンタン）、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ（シクロヘキサン）から誘導されるものが挙げられる。
「シクロアルカンジイル」は、二価のシクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキルは、上に定義され、一般に、特定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３－４シクロアルカンジイルは、３～４個（すなわち、３または４個）の炭素原子を有するシクロアルカンジイル基を指し、Ｃ３－６シクロアルカンジイルは、３～６個の炭素原子を有するシクロアルカンジイル基を指すなどである）。シクロアルカンジイル基の例としては、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロプロパン－１，２－ジイル、シクロブタン－１，１－ジイル、シクロブタン－１，２－ジイルなどが挙げられる。
「シクロアルキリデン」は、二価の単環式シクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキルは、上に定義され、基の１つの炭素原子を介して結合され、一般に、環を含む特定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３－６シクロアルキリデンは、３～６個の炭素原子を環員として有するシクロアルキリデン基を指す）。例としては、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、及びシクロヘキシリデンが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、部分不飽和単環式及び二環式炭化水素基を指し、一般に、１つまたは複数の環を含む特定数の炭素原子を有する。シクロアルキル基と同様に、二環式シクロアルケニル基は、独立環、スピロ環、縮合環、または架橋環を含み得る。同様に、シクロアルケニル基は、任意の環原子を介して結合されてもよく、示される場合、任意選択により１つ以上の非水素置換基を含み得るが、そのような結合または置換が価数要件に違反しない場合に限る。シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル（すなわち、シクロブテン－１－イル及びシクロブテン－３－イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニルなどの上記シクロアルキル基の部分不飽和類似体が挙げられる。
「アリール」は、完全不飽和の単環式芳香族炭化水素及び少なくとも１つの芳香環を有する多環式炭化水素を指し、単環式及び多環式のいずれのアリール基も、一般に、その環員を含む特定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ６－１４アリールは、６～１４個の炭素原子を環員として有するアリール基を指す）。当該基は、任意の環原子を介して結合されてもよく、示される場合、任意選択により１つ以上の非水素置換基を含み得るが、そのような結合または置換が価数要件に違反しない場合に限る。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニルフルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンから誘導されるなどが挙げられる。
「アリーレン」は、二価のアリール基を指し、ここで、アリールは、上に定義されるとおりである。アリーレン基の例としては、ｏ－フフェニレン（すなわち、ベンゼン－１，２－ジイル）が挙げられる。
「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、区別なく使用され得、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とで構成される環原子を有する飽和または部分不飽和の単環式基または二環式基を指す。単環式基及び二環式基はいずれも、一般に、１つまたは複数の環中に特定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２－６ヘテロシクリルは、２～６個の炭素原子及び１～４個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリル基を指す）。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基は、独立環、スピロ環、縮合環、及び架橋環を含み得る。ヘテロシクリル基は、任意の環原子を介して結合されてもよく、示される場合、任意選択により１つ以上の非水素置換基を含み得るが、そのような結合もしくは置換が価数要件に違反しない場合または化学的に不安定な化合物を生じない場合に限る。ヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル（例えば、アジリジン－１－イル及びアジリジン－２－イル）、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４－ジオキサニル、１，４－オキサチアニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、１，４－アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジニル、１，６－ジヒドロピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリミジニル、及び１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。
「ヘテロシクリルジイル」は、基の２個の環原子を介して結合されるヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリルは、上に定義される。これらは、一般に、１つまたは複数の環中に特定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２－６ヘテロシクリルジイルは、２～６個の炭素原子及び１～４個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリルジイル基を指す）。ヘテロシクリルジイル基の例としては、モルホリン－３，４－ジイル、ピロリジン－１，２－ジイル、１－ピロリジニル－２－イリデン、１－ピリジニル－２－イリデン、１－（４Ｈ）－ピラゾリル－５－イリデン、１－（３Ｈ）－イミダゾリル－２－イリデン、３－オキサゾリル－２－イリデン、１－ピペリジニル－２－イリデン、１－ピペラジニル－６－イリデンなどの上記ヘテロシクリル基の多価類似体が挙げられる。
「複素環式芳香族」及び「ヘテロアリール」は、区別なく使用され得、不飽和の単環式芳香族基及び少なくとも１つの芳香環を有する多環式基を指し、その基のそれぞれは、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とで構成される環原子を有する。単環式基及び多環式基はいずれも、一般に、特定数の炭素原子を環員として有し（例えば、Ｃ１－９ヘテロアリールは、１～９個の炭素原子及び１～４個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリール基を指す）、上に列挙される単環式複素環のいずれかがベンゼン環に縮合された任意の二環式基を含み得る。ヘテロアリール基は、任意の環原子（または縮合環の場合は複数の環原子）を介して結合されてもよく、示される場合、任意選択により１つ以上の非水素置換基を含み得るが、そのような結合もしくは置換が価数要件に違反しない場合または化学的に不安定な化合物を生じない場合に限る。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル（例えば、ピロール－１－イル、ピロール－２－イル、及びピロール－３－イル）、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１－オキサ－２，３－ジアゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１－オキサ－２，５－ジアゾリル、１－オキサ－３，４－ジアゾリル、１－チア－２，３－ジアゾリル、１－チア－２，４－ジアゾリル、１－チア－２，５－ジアゾリル、１－チア－３，４－ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルなどの単環式基が挙げられる。
ヘテロアリール基の例としては、また、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｃ］チエニル、１Ｈ－インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリル、１Ｈ－イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、７Ｈ－プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニルシンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６－ナフチリジニル、１，７－ナフチリジニル、１，８－ナフチリジニル、１，５－ナフチリジニル、２，６－ナフチリジニル、２，７－ナフチリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニルピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、及び４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニルなどの二環式基が挙げられる。
「ヘテロアリーレン」は、基の２個の環原子を介して結合されるヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリールは、上に定義される。これらは、一般に、１つまたは複数の環中に特定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３－５ヘテロアリーレンは、３～５個の炭素原子及び１～４個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリーレン基を指す）。ヘテロアリーレン基の例としては、ピリジン－２，３－ジイル、ピリジン－３，４－ジイル、ピラゾール－４，５－ジイル、ピラゾール－３，４－ジイルなどの上記ヘテロアリール基の多価類似体が挙げられる。
「オキソ」は、二重結合した酸素（＝Ｏ）を指す。
「脱離基」は、置換反応、脱離反応、及び付加－脱離反応を含むフラグメンテーションプロセス中に分子から脱離する任意の基を指す。脱離基は、当該基が脱離基と分子との間の結合として元々機能していた電子対とともに離脱する離核性であり得るか、または当該基が電子対を伴わずに離脱する離電子性であり得る。離核性脱離基が離脱する能力は、その塩基強度に依存し、最も強い塩基が最も弱い脱離基である。一般的な離核性脱離基には、窒素（例えば、ジアゾニウム塩由来）；アルキルスルホナート（例えば、メシラート）、フルオロアルキルスルホナート（例えば、トリフラート、ヘキサフラート、ノナフラート、及びトレシラート）、及びアリールスルホナート（例えば、トシラート、ブロシラート、クロシラート、及びノシラート）を含むスルホナートが含まれる。他には、カルボナート、ハロゲン化物イオン、カルボキシラートアニオン、フェノラートイオン、及びアルコキシドが含まれる。ＮＨ２ －及びＯＨ－などの一部の強い塩基は、酸での処理により、より良好な脱離基とすることができる。一般的な離電子性脱離基には、プロトン、ＣＯ２、及び金属が含まれる。
「逆のエナンチオマー」は、参照分子の全ての立体中心を反転することによって得ることができる、互いに重ね合わすことができない参照分子の鏡像である分子を指す。例えば、参照分子がＳ絶対立体化学的配置を有するのであれば、逆のエナンチオマーはＲ絶対立体化学的配置を有する。同様に、参照分子がＳ，Ｓ絶対立体化学的配置を有するのであれば、逆のエナンチオマーはＲ，Ｒ立体化学的配置を有するなどである。
所与の立体化学的配置を有する化合物の「立体異性体」及び「複数の立体異性体」は、化合物の逆のエナンチオマー及び化合物の幾何学的異性体（Ｚ／Ｅ）を含む任意のジアステレオ異性体を指す。例えば、化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有するのであれば、その立体異性体は、Ｒ，Ｓ，Ｚ配置を有する逆のエナンチオマー、ならびにＳ，Ｓ，Ｚ配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ配置、Ｓ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置，及びＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するジアステレオマーを含む。化合物の立体化学的配置が明記されていない場合、「立体異性体」は、化合物の可能な立体化学的配置のいずれか１つを指す。
「実質的に純粋な立体異性体」及びそのバリアントは、特定の立体化学的配置を有する化合物を含有する試料であって、試料の少なくとも約９５％を含むものを指す。
「純粋な立体異性体」及びそのバリアントは、特定の立体化学的配置を有する化合物を含有する試料であって、試料の少なくとも約９９．５％を含むものを指す。
「対象」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
「薬学的に許容される」物質は、対象への投与に好適である物質を指す。
「治療する」は、当該用語が適用される疾患、障害もしくは状態の好転、緩和、その進行の阻害、もしくは予防を行うこと、またはそのような疾患、障害もしくは状態の１つ以上の症状の好転、緩和、その進行の阻害、もしくは予防を行うことを指す。
「治療」は、直前で定義される「治療する」行為を指す。
「薬物」、「薬物物質」、「活性薬剤成分」などは、治療を必要とする対象の治療に使用され得る化合物（例えば、式１の化合物、その亜属の化合物及び本明細書中で具体的に指定される化合物を含む）を指す。
薬物の「有効量」、薬物の「治療上有効な量」などは、対象を治療するために使用され得る薬物の量を指し、とりわけ、対象の体重及び年齢ならびに投与経路に依存し得る。
「賦形剤」は、薬物のための任意の希釈剤またはビヒクルを指す。
「医薬組成物」は、１つ以上の薬物物質と１つ以上の賦形剤との組み合わせを指す。
「医薬品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などは、治療を必要とする対象を治療するのに好適な医薬組成物を指し、一般に、錠剤、カプセル剤、粉末もしくは顆粒を含有するサシェ剤、液剤または懸濁剤、パッチ剤、フィルム剤などの形態であり得る。
「ＳＳＴＲ４に関連する状態」及び類似の文言は、ＳＳＴＲ４の活性化が治療上または予防上の利益をもたらし得る対象の疾患、障害または状態に関するものである。
本明細書では、以下の略称が使用され得る：Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＡＩＢＮ（アゾ－ビス－イソブチロニトリル）；ＡＰＩ（医薬品有効成分）；ａｑ（水溶液）；ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）；ＤＣＣ（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＥ（１，１－ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）；ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰ（デス－マーチンペルヨージナン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ＤＴＴ （ジチオスレイトール）；ＥＣ５０（最大反応の半数効果濃度）；ＥＤＡ（エトキシル化ドデシルアルコール、Ｂｒｊ（登録商標）３５）；ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｅ（鏡像体過剰率）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＡＴＵ（２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ））；ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＨＯＢｔ（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－オール）；ＩＣ５０（５０％阻害濃度）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ－クロロペルオキシ安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ｍｐ（融点）；ＮａＯｔ－Ｂｕ（ナトリウム三級ブトキシド）；ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）；ＮＭＰ（Ｎ－メチル－ピロリドン）；ＯＴｆ（トリフラート）；ＰＥ（石油エーテル）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＥＣ５０（－ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）、ここで、ＥＣ５０は、モル（Ｍ）単位で与えられる）；ｐＩＣ５０（－ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）、ここで、ＩＣ５０は、モル（Ｍ）単位で与えられる）；Ｐｒ（プロピル）；ｃ－Ｐｒ（シクロプロピル）、ｉ－Ｐｒ（イソプロピル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＰｙＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）；ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）；ＲＴ（室温、およそ２０℃～２５℃）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；Ｔ３Ｐ（２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド）；ＴＣＥＰ（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（２，２，２－トリフルオロ無水酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；及びＴｒｉｓ緩衝液（２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール緩衝液）。
後述されるように、本開示は、式１の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、式１の化合物を調製するための材料及び方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにアルツハイマー病を含むＣＮＳの疾患、障害または状態、及びＳＳＴＲ４に関連する他の疾患、障害または状態を治療するための式１の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩（任意選択により、他の薬理学的に活性な剤と組み合わせて）の使用を提供する。
式１の化合物は、以下であるものを含む：
（１）Ｘ２が、ＣＲ２であり、Ｘ３が、Ｎ及びＣＲ３から選択されるか、あるいは、
Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、Ｎであり、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）ＯＲｂからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びＣ１－４アルキル（その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）から独立して選択される１～４個の任意選択の置換基で置換されたベンゼン環を形成し、
Ｒａが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６ヘテロシクリル及びＣ１－５ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｂが、水素、ならびにＣ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６ヘテロシクリル及びＣ１－５ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｃが、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒａ及びＲｂについて、Ｃ２－６ヘテロシクリル置換基は、１または２環員がヘテロ原子である３～８環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、Ｃ１－５ヘテロアリール置換基は、１～４環員がヘテロ原子である５または６環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、ただし、環員のうち１つのみがＯまたはＳであり、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ及びＣ１－４アルキル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
Ｘ１２が、結合及びＣＲ１２Ｒ１３から選択され、
（ａ）Ｒ６が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、１個の環ヘテロ原子を有するＣ３－５ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
（ｂ）Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７が、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
Ｒ８及びＲ９が、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
（ｃ）Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ８が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、４及び５から選択され、
各Ｒ１４が、ハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
ただし、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ１２が結合であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１のそれぞれが水素であり、Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非置換のピロリジン－２－イルを形成し、Ｒ１４がメトキシである場合、Ｒ２は、非置換のピリジン－３－イルまたは非置換のピリミジン－５－イルではあり得ないもの。
前述の段落の実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（２）Ｒ２及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びＣ１－４アルキル（その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）から独立して選択される１～４個の任意選択の置換基で置換されるベンゼン環を形成するもの。
前述の段落の実施形態（２）に加えて、式１の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、または以下から独立して選択される１～４個の任意選択の置換基で置換されるベンゼン環を形成するものを含む：
（３）ハロ、シアノ、及びＣ１－４アルキル（その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（４）ハロ及びＣ１－４アルキル（その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（５）Ｃ１－４アルキル（その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（６）Ｃ１－４アルキル（その存在ごとに独立して、非置換である）；または
（７）メチル；
前述の段落の実施形態（１）～（７）に加えて、式１の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、または以下で置換されるベンゼン環を形成するものを含む：
（８）１～３個の任意選択の置換基；
（９）１～２個の任意選択の置換基；
（１０）１個の任意選択の置換基；または
（１１）０個の任意選択の置換基。
上記実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、以下からそれぞれ独立して選択されるものを含む：
（１２）水素、ハロ、シアノ、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）ＯＲｂ；
（１３）水素、シアノ、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）ＯＲｂ；
（１４）水素、シアノ、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ；または
（１５）水素、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ。
前述の段落の実施形態（１２）～（１５）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（１６）Ｒａが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５ヘテロシクリル及びＣ１－５ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｂが、水素、ならびにＣ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５ヘテロシクリル及びＣ１－５ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｃが、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒａ及びＲｂについて、Ｃ３－５ヘテロシクリル置換基は、１または２環員がヘテロ原子である４～７環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、Ｃ１－５ヘテロアリール置換基は、１～４環員がヘテロ原子である５または６環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、ただし、環員のうち１つのみがＯまたはＳであるもの。
前述の段落の実施形態（１６）に加えて、式１の化合物は、Ｒａ及びＲｂについて、Ｃ３－５ヘテロシクリル置換基が、以下を有する単環式環であるものを含む：
（１７）４～６個の環員。
前述の段落の実施形態（１５）及び（１６）に加えて、式１の化合物は、Ｒａ及びＲｂについて、Ｃ３－５ヘテロシクリル置換基が、以下を有する単環式環であるものを含む：
（１８）１または２環員がヘテロ原子であり、ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ及びＯから独立して選択されるもの。
上記実施形態（１６）に加えて、式１の化合物は、Ｒａ及びＲｂについて、Ｃ３－５ヘテロシクリル置換基が、以下から選択されるものを含む：
（１９）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニル；または
（２０）アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジニル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、及びモルホリン－４－イル；あるいは
前述の段落の実施形態（１２）～（２０）に加えて、式１の化合物は、Ｒａ及びＲｂについて、以下であるものを含む：
（２１）Ｃ１－５ヘテロアリール置換基が、１～４環員がヘテロ原子である５環員の単環式環であり、ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、ただし、環員のうち１つのみがＯまたはＳであるもの。
前述の段落の実施形態（２１）に加えて、式１の化合物は、Ｒａ及びＲｂについて、Ｃ１－５ヘテロアリール置換基が、以下から選択されるものを含む：
（２２）ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１－オキサ－２，３－ジアゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１－オキサ－２，５－ジアゾリル、１－オキサ－３，４－ジアゾリル、１－チア－２，３－ジアゾリル、１－チア－２，４－ジアゾリル、１－チア－２，５－ジアゾリル、１－チア－３，４－ジアゾリル及びテトラゾリル；
（２３）ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル及びチアゾリル；または
（２４）イミダゾール－２－イル、オキサゾール－２－イル及びチアゾール－２－イル；
上記実施形態（１２）～（２０）に加えて、式１の化合物は、Ｒａ及びＲｂについて、Ｃ１－５ヘテロアリール置換基が、以下から選択されるものを含む：
（２５）ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１－オキサ－２，３－ジアゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１－オキサ－２，５－ジアゾリル、１－オキサ－３，４－ジアゾリル、１－チア－２，３－ジアゾリル、１－チア－２，４－ジアゾリル、１－チア－２，５－ジアゾリル、１－チア－３，４－ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル。
上記実施形態（１）～（２５）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（２６）Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであるもの。
上記実施形態（１）～（２５）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（２７）Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であるもの。
前述の段落の実施形態（２７）に加えて、式１の化合物は、Ｒ３が、以下から選択されるものを含む：
（２８）水素、ハロ、シアノ及びＣ１－３アルキル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（２９）水素、ハロ、シアノ及びメチル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（３０）水素、ハロ、シアノ及びメチル（非置換であるか、またはフルオロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（３１）水素、ハロ、シアノ及びメチル；
（３２）水素、ハロ及びメチル；
（３３）水素及びハロ；または
（３４）水素。
上記実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（３５）Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＮであるもの。
前述の段落の実施形態（１）～（３５）に加えて、式１の化合物は、Ｒ１が、以下から選択されるものを含む：
（３６）水素、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ（式中、
Ｒａは、Ｃ１－４アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｂは、水素、ならびにＣ１－４アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｃは、水素及びＣ１－４アルキルから選択される）。
前述の段落の実施形態（３６）に加えて、式１の化合物は、Ｒ１が、以下から選択されるものを含む：
（３７）水素、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ；または
（３８）水素、Ｒａ、－ＯＲｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ。
前述の段落の実施形態（３６）～（３８）に加えて、式１の化合物は、Ｒ１について、以下であるものを含む：
（３９）Ｒａが、Ｃ１－３アルキル及びＣ３－５シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｂが、水素、ならびにＣ１－３アルキル及びＣ３－５シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｃが、水素及びＣ１－３アルキルから選択されるもの。
上記実施形態（３６）～（３８）に加えて、式１の化合物は、Ｒ１について、以下であるものを含む：
（４０）Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｂが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒｃが、水素及びメチルから選択されるもの。
前述の段落の実施形態（１）～（４０）に加えて、式１の化合物は、Ｒ４及びＲ５が、以下からそれぞれ独立して選択されるものを含む：
（４１）水素、ハロ及びＣ１－４アルキル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（４２）水素、ハロ及びＣ１－３アルキル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（４３）水素、ハロ及びメチル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（４４）水素、ハロ及びメチル；ならびに
（４５）水素及びメチル。
上記実施形態（１）～（４０）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（４６）Ｒ４が水素であり、Ｒ５がメチルであるか、
（４７）Ｒ４及びＲ５がそれぞれメチルであるか、あるいは
（４８）Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素であるもの。
上記実施形態（１）～（４０）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（４９）Ｒ４及びＲ５が、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成するか、あるいは
（５０）Ｒ４及びＲ５が、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピリデンを形成するもの。
前述の段落の実施形態（１）～（５０）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（５１）Ｘ１２が、結合であり、
（ａ）Ｒ６が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、１個の環ヘテロ原子を有するＣ３－５ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
（ｂ）Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７が、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
Ｒ８及びＲ９が、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１０及びＲ１１が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
（ｃ）Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ８が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１１が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択されるもの。
上記実施形態（１）～（５０）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（５２）Ｘ１２が、結合であり、
（ｂ）Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
Ｒ８及びＲ９が、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１０及びＲ１１が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
（ｃ）Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ８が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１１が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択されるもの。
上記実施形態（１）～（５０）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（５３）Ｘ１２が、結合であり、
Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７が、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
Ｒ８及びＲ９が、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１０及びＲ１１が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるもの。
前述の段落の実施形態（５３）に加えて、式１の化合物は、Ｒ６及びＲ７が、以下からそれぞれ独立して選択されるものを含む：
（５４）水素、ハロ及びＣ１－４アルキル、もしくはＲ６及びＲ７がそれら２つが結合している炭素原子と一緒になって形成されるシクロプロピリデン；
（５５）水素、ハロ及びＣ１－４アルキル；
（５６）水素及びＣ１－４アルキル；
（５７）水素及びＣ１－３アルキル；または
（５８）水素及びメチル。
上記実施形態（５３）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（５９）Ｒ６がメチルであり、Ｒ７が水素であるか、
（６０）Ｒ６及びＲ７がそれぞれメチルであるか、
（６１）Ｒ６及びＲ７がそれぞれ水素であるか、あるいは
（６２）Ｒ６及びＲ７が、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピリデンを形成するもの。
前述の段落の実施形態（５３）～（６２）に加えて、式１の化合物は、Ｒ８及びＲ９が、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、以下であるＣ３－５ヘテロシクリルを形成するものを含む：
（６３）非置換であるか、もしくはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、アゼチジニル；
（６４）非置換であるか、もしくはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、ピロリジニル；または
（６５）非置換であるか、もしくはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、ピペリジニル。
前述の段落の実施形態（５３）～（６５）に加えて、式１の化合物は、Ｒ８及びＲ９と、それら２つが結合している窒素原子とによって形成されるＣ３－５ヘテロシクリルが、以下であるものを含む：
（６６）非置換であるか、もしくはハロ及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換されているもの；
（６７）非置換であるか、もしくはハロ及びメチルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換されているもの；
（６８）非置換であるか、もしくはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換されているもの；
（６９）非置換であるか、もしくはフルオロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換されているもの；または
（７０）非置換であるもの。
前述の段落の実施形態（５３）～（７０）に加えて、式１の化合物は、Ｒ１０及びＲ１１が、以下からそれぞれ独立して選択されるものを含む：
（７１）水素、ハロ及びＣ１－３アルキル；
（７２）水素及びＣ１－３アルキル；
（７３）水素及びメチル；
（７４）メチル；または
（７５）水素。
上記実施形態（１）～（５０）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（７６）Ｘ１２が、結合であり、
Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ８が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１１が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択されるもの。
前述の段落の実施形態（７６）に加えて、式１の化合物は、Ｒ６及びＲ７が、以下からそれぞれ独立して選択されるものを含む：
（７７）水素及びＣ１－４アルキル；
（７８）水素及びＣ１－３アルキル；または
（７９）水素及びメチル。
前述の段落の実施形態（７６）～（７９）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（８０）Ｒ６がメチルであり、Ｒ７が水素であるか、
（８１）Ｒ６及びＲ７がそれぞれメチルであるか、あるいは
（８２）Ｒ６及びＲ７がそれぞれ水素であるもの。
前述の段落の実施形態（７６）～（８２）に加えて、式１の化合物は、Ｒ８が、以下から選択されるものを含む：
（８３）水素及びＣ１－３アルキル；
（８４）水素及びメチル；
（８５）メチル；または
（８６）水素。
前述の段落の実施形態（７６）～（８６）に加えて、式１の化合物は、Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、以下であるＣ３－５ヘテロシクリルを形成するものを含む：
（８７）非置換であるか、もしくはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、アゼチジニル；
（８８）非置換であるか、もしくはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、ピロリジニル；
（８９）非置換であるか、もしくはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、ピペリジニル。
前述の段落の実施形態（７６）～（８９）に加えて、式１の化合物は、Ｒ９及びＲ１０と、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子とによって形成されるＣ３－５ヘテロシクリルが、以下であるものを含む：
（９０）非置換であるか、もしくはハロ及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換されているもの；
（９１）非置換であるか、もしくはハロ及びメチルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換されているもの；
（９２）非置換であるか、もしくはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換されているもの；
（９３）非置換であるか、もしくはフルオロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換されているもの；または
（９４）非置換であるもの。
前述の段落の実施形態（７６）～（９４）に加えて、式１の化合物は、Ｒ１１が、以下から選択されるものを含む：
（９５）水素、ハロ及びＣ１－３アルキル；
（９６）水素及びメチル；
（９７）メチル；または
（９８）水素。
上記実施形態（１）～（５０）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（９９）Ｘ１２が、ＣＲ１２Ｒ１３であり、
（ａ）Ｒ６が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、１個の環ヘテロ原子を有するＣ３－５ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
（ｂ）Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
Ｒ８及びＲ９が、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
（ｃ）Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ８が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるもの。
上記実施形態（１）～（５０）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（１００）Ｘ１２が、ＣＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ６が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、１個の環ヘテロ原子を有するＣ３－５ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるもの。
前述の段落の実施形態（１００）に加えて、式１の化合物は、Ｒ６が、以下から選択されるものを含む：
（１０１）水素、ハロ及びＣ１－３アルキル；
（１０２）水素、ハロ及びメチル；
（１０３）水素及びメチル；または
（１０４）水素。
前述の段落の実施形態（１００）～（１０４）に加えて、式１の化合物は、Ｒ７及びＲ８が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、以下であるＣ３－５ヘテロシクリルを形成するものを含む：
（１０５）アゼチジニル；
（１０６）アゼチジン－２－イル；
（１０７）ピロリジニル；
（１０８）ピロリジン－３－イル；
（１０９）ピペリジニル；または
（１１０）ピペリジン－４－イル。
前述の段落の実施形態（１００）～（１１０）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（１１１）Ｒ９が、水素及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ及びＣ１－３アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
（１１２）Ｒ９が、水素及びメチルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ及びＣ１－３アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは
（１１３）Ｒ９が、水素及びメチルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるもの。
前述の段落の実施形態（１００）～（１１３）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（１１４）Ｒ１０及びＲ１１が、水素、ハロ及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
（１１５）Ｒ１０及びＲ１１が、水素、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
（１１６）Ｒ１０及びＲ１１が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
（１１７）Ｒ１０がメチルであり、Ｒ１１が水素であるか、
（１１８）Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれメチルであるか、あるいは
（１１９）Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ水素であるもの。
前述の段落の実施形態（１００）～（１１９）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（１２０）Ｒ１２及びＲ１３が、水素、フルオロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
（１２１）Ｒ１２及びＲ１３が、水素、フルオロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
（１２２）Ｒ１２及びＲ１３が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、
（１２３）Ｒ１２がメチルであり、Ｒ１３が水素であるか、
（１２４）Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれメチルであるか、あるいは
（１２５）Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ水素であるもの。
前述の段落の実施形態（１）～（１２５）に加えて、式１の化合物は、各Ｒ１４が、以下から独立して選択されるものを含む：
（１２６）ハロ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシ（ここで、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（１２７）ハロ、メチル及びメトキシ（ここで、メチル及びメトキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（１２８）フルオロ、メチル及びメトキシ（ここで、メチル及びメトキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはフルオロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）；
（１２９）フルオロ、メチル及びメトキシ（ここで、メチル及びメトキシ置換基は、非置換である）；または
（１３０）フルオロ。
前述の段落の実施形態（１２６）～（１３０）に加えて、式１の化合物は、ｎが以下から選択されるものを含む：
（１３１）０、１、２及び３；
（１３２）０、１及び２；または
（１３３）０及び１。
前述の段落の実施形態（１２６）～（１３３）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（１３４）ｎが、１であるもの。
前述の段落の実施形態（１）～（１２５）に加えて、式１の化合物は、以下であるものを含む：
（１３５）ｎが、０であるもの。
式１の化合物は、前述の段落に記載される実施形態（１）～（１３５）を含み、実施例で具体的に指定される化合物は、塩、複合体、溶媒和物、水和物、及び液晶として存在し得る。同様に、塩である式１の化合物は、複合体、溶媒和物、水和物、及び液晶として存在し得る。
式１の化合物は、薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物及び水和物を形成し得る。これらの塩は、酸付加塩（二酸を含む）及び塩基性塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及び亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される非毒性塩などが含まれる。そのような塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナプシル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホ酸塩が含まれる。
薬学的に許容される塩基性塩には、アルカリなどの金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオン、及びアミンを含む塩基から誘導される塩が含まれる。好適な金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、及びアルミニウムが挙げられる。好適なアミンの例としては、アルギニン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ－メチルグルカミン、オラミン、２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩及び塩基性塩の考察については、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１－１９；ｓｅｅ ａｌｓｏ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）を参照されたい。
薬学的に許容される塩は、様々な方法を使用して調製され得る。例えば、式１の化合物は、適切な酸または塩基と反応させて、所望の塩を得ることができる。あるいは、式１の化合物の前駆体を酸もしくは塩基と反応させて酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または前駆体のラクトン基もしくはラクタム基を開環させてもよい。更に、式１の化合物の塩は、適切な酸もしくは塩基との処理を介して、またはイオン交換樹脂との接触を介して、別の塩（または遊離形態）に変換することもできる。反応後、塩が溶液から析出する場合は濾過によって単離することができ、または蒸発により塩を回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものから、ほとんどイオン化されていないものまで様々であり得る。
式１の化合物は、完全に非晶質なものから完全に結晶性のものまでに及ぶ、連続した固体状態で存在し得る。「非晶質」という用語は、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物理的性質を示し得る物質の状態を指す。典型的に、そのような物質は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体と記載される。加熱すると、典型的な二次の状態変化を特徴とする固体から液体への性質変化が生じる（「ガラス転移」）。「結晶性」という用語は、物質が分子レベルで規則的な秩序だった内部構造を有し、明確なピークのある特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような物質は、十分に加熱すると液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相転移、典型的には一次の相転移（「融点」）によって特徴付けられる。
式１の化合物は、非溶媒和物及び溶媒和物の形態でも存在し得る。「溶媒和物」という用語は、化合物及び１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子複合体を記載する。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容される溶媒和物には、溶媒が同位体的に置換され得るもの（例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６、ＤＭＳＯ－ｄ６）を含む。
有機化合物の溶媒和物及び水和物について現在認められている分類系は、孤立部位型、チャネル型、及び金属イオン配位型の溶媒和物及び水和物を区別するものである。例えばＫ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ ｅｄ．）Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（１９９５）を参照されたい。孤立部位型の溶媒和物及び水和物は、有機化合物の分子の介在により、溶媒（例えば、水）分子が互いに直接的に接触しないように孤立しているものである。チャネル型溶媒和物では、溶媒分子は、他の溶媒分子と隣り合う格子チャネル状に置かれる。金属イオン配位型溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が密に結合している場合、その複合体は、湿度とは無関係に明確に定義された化学量論を有する。一方、チャネル型溶媒和物及び吸湿性化合物などのように、溶媒または水が弱く結合している場合、水または溶媒の含有量は、湿度及び乾燥条件に依存し得る。そのような場合、非化学量論が典型的に観察される。
式１の化合物はまた、化合物（薬物）及び少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分複合体（塩及び溶媒和物以外）としても存在し得る。この種類の複合体には、クラスレート（薬物－ホスト包含複合体）及び共結晶が含まれる。後者は、典型的に、非共有結合性相互作用を介して結合している中性分子成分の結晶性複合体と定義されるが、中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶、溶媒からの再結晶、または成分の物理的な粉砕によって調製され得る。例えば、Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００４）１７：１８８９－１８９６を参照されたい。多成分複合体の総説については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７５）６４（８）：１２６９－８８を参照されたい。
好適な条件に供された場合、式１の化合物は、中間相状態（メソフェーズまたは液晶）で存在し得る。中間相状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解または溶融のいずれか）の間である。温度変化の結果として生じる中間相は、「サーモトロピック」と記述され、水または別の溶媒などの第２の成分を加えることで得られる中間相は、「リオトロピック」と記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記述され、極性イオン性部分（例えば、－ＣＯＯ－Ｎａ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋、－ＳＯ３ －Ｎａ＋）または極性非イオン性部分（－Ｎ－Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を有する分子を含む。例えば、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ ａｎｄ Ａ．Ｓｔｕａｒｔ，Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（４ｔｈ ｅｄ，１９７０）を参照されたい。
式１の各化合物は、多形、立体異性体、互変異性体、またはそれらのいくつかの組み合わせとして存在してもよいし、同位体で標識されてもよいし、プロドラッグの投与から得られてもよいし、投与後に代謝産物を形成してもよい。
「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されると、所望の薬理活性を有する化合物に変換され得る、薬理活性がほとんどまたは全くない化合物を指す。プロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）に記載されるように、薬理活性のある化合物中に存在する適切な官能基を「プロ部分」に置き換えることによって調製され得る。プロドラッグの例としては、カルボン酸、ヒドロキシ、またはアミノ官能基をそれぞれ有する式１の化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグの更なる考察については、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ “Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４（１９７５）ａｎｄ Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）を参照されたい。
「代謝産物」は、薬理活性のある化合物を投与すると、ｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物を指す。例としては、メチル基、アルコキシ基、三級アミノ基、二級アミノ基、フェニル基、及びアミド基をそれぞれ有する、式１の化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、二級アミノ、一級アミノ、フェノール、及びカルボン酸誘導体が挙げられる。
式１の化合物は、１つ以上の立体中心、１つ以上の二重結合、またはその両方の存在から生じる立体異性体として存在し得る。立体異性体は、純粋なもの、実質的に純粋なもの、または混合物であり得る。そのような立体異性体はまた、対イオンが光学活性のある酸付加塩または塩基性塩である場合、例えば、対イオンがＤ－乳酸またはＬ－リシンである場合にも生じ得る。
式１の化合物は、互変異性体として存在し得、これは、互変異性体化から生じる異性体である。互変異性としては、例えば、イミン－エナミン、ケト－エノール、オキシム－ニトロソ、及びアミド－イミド酸の互変異性が挙げられる。
式１の化合物は、２種以上の異性体を示す場合がある。
幾何学的（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体は、クロマトグラフィー及び分別晶析などの従来の技術によって分離され得る。
特定の立体化学的配置を有する化合物を調製または単離する従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、好適な光学活性のある化合物、例えば、アルコールと反応させてもよいし、または、式１の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー、分別晶析などによって分離され得、適切なジアステレオ異性体を必要な立体化学的配置を有する化合物に変換することができる。立体異性体を分離する技術の更なる考察については、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）を参照されたい。
式１の化合物は、同位体の変形形態も有し得、この場合、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界に通常存在する原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられている。式１の化合物に含まれる好適な同位体としては、例えば、２Ｈ及び３Ｈなどの水素の同位体；１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体；１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体；１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体；３５Ｓなどの硫黄の同位体；１８Ｆなどのフッ素の同位体；３６Ｃｌなどの塩素の同位体、ならびに１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体が挙げられる。同位体の変形形態（例えば、重水素、２Ｈ）の使用は、代謝安定性の向上から得られるいくつかの治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または投与量要件の軽減をもたらし得る。更に、本開示の化合物の特定の同位体の変形形態は、放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、または１４Ｃ）を組み込むことができ、薬物及び／または基質の組織分布試験に有用であり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体の占有を検査するポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。同位体標識された化合物は、非標識試薬の代わりに、適切な同位体で標識された試薬を使用し、本開示に別途記載されるものと類似のプロセスによって調製され得る。
式１の化合物は、以下に記載される技術を使用して調製され得る。スキーム及び実施例のいくつかは、有機化学の当業者に知られている酸化、還元などを含む一般的な反応、分離技術（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、トリチュレーション、結晶化など）、及び分析手順の詳細を省略している場合がある。そのような反応及び技術の詳細は、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＭｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈらが編集した複数巻シリーズであるＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９７４ ｅｔ ｓｅｑ．）を含む、いくつかの専門書に見出すことができる。出発材料及び試薬は、民間の供給元から得てもよいし、文献上の方法を使用して調製してもよい。反応スキームのいくつかは、化学変換から生じる微量生成物を省略している場合がある（例えば、エステルの加水分解によるアルコール、二酸の脱炭酸によるＣＯ２など）。加えて、場合によっては、反応中間体が単離または精製なく、後続ステップで使用される場合がある（すなわち、ｉｎ ｓｉｔｕ）。
以下の反応スキーム及び実施例のいくつかにおいて、特定の化合物は、保護基を使用して調製することができ、これにより、反応性部位における望ましくない化学反応を防ぐことができる。保護基はまた、溶解度の向上または化合物の物理的性質の変更に使用され得る。保護基戦略の考察、保護基を導入及び除去するための材料及び方法の説明、ならびにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む一般的な官能基に有用な保護基の資料については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）ａｎｄ Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ（２０００）を参照されたい。
一般に、本明細書全体を通じて記載される化学変換は、実質的に化学量論的な量の反応物を使用して実施され得るが、特定の反応では、反応物の１つ以上を過剰に使用することで利益が得られる場合もある。更に、本明細書全体を通じて開示される反応の多くは、ほぼ室温（ＲＴ）及び常圧で実施され得るが、いくつかの反応では、反応速度論、収率などに応じて、高圧で実施される場合もあれば、高温（例えば、還流条件）または低温（例えば、－７８℃～０℃）が採用される場合もある。本開示及び特許請求の範囲における化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などへのいかなる言及も、「範囲」という語が明示的に使用されているかどうかにかかわらず、示される端点も含む。
化学変換の多くは、反応速度及び収率に影響を与え得る１つ以上の相溶性溶媒を使用する場合がある。反応物の性質に応じて、１つ以上の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を含む）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはいくつかの組み合わせであり得る。代表的な溶媒には、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパン－１－オール、プロパン－２－オール、ブタン－１－オール、２－メチル－プロパン－１－オール、ブタン－２－オール、２－メチル－プロパン－２－オール、ペンタン－１－オール、３－メチル－ブタン－１－オール、ヘキサン－１－オール、２－メトキシ－エタノール、２－エトキシ－エタノール、２－ブトキシ－エタノール、２－（２－メトキシ－エトキシ）－エタノール、２－（２－エトキシ－エトキシ）－エタノール、２－（２－ブトキシ－エトキシ）－エタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２－ジメトキシ－エタン、１，２－ジエトキシ－エタン、１－メトキシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）－エタン、１－エトキシ－２－（２－エトキシ－エトキシ）－エタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）；窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ－メチル－ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；硫黄含有溶媒（例えば、炭素ジスルフィド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ－チオフェン－１，１，－ジオキシド）；及びリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）が含まれる。
以下のスキームにおいて、置換基の識別子（ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｘ２、Ｘ３及びＸ１２）は、式１について上に定義されるとおりである。しかしながら、先に言及したように、出発材料及び中間体のいくつかは、最終生成物の前に除去される保護基を含み得る。そのような場合、置換基の識別子は、式１で定義される部分及び適切な保護基を含む当該部分を指す。例えば、スキームの出発物質または中間体は、潜在的に反応性であるアミンを有するＲ２置換基を含み得る。そのような場合は、Ｒ２は、アミンに結合された基、例えば、Ｂｏｃ基またはＣｂｚ基を有するまたは有しない部分を含み得る。
スキームＡ及びＢは、式１の化合物を調製する一般的な方法を示している。スキームＡによれば、ヘテロアリールハライド（Ａ１、Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、非求核塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＣｓＦ、Ｋ２ＣＯ３など）及び極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど）の存在下で、一級アミン（Ａ２）と反応させる。ＳＮＡｒ反応は、室温以上（例えば、２５～１３０℃）で実施され得、式１の化合物は、直接的または間接的に、例えば、保護基の除去、官能基の更なる変化などの後に得られる。
Figure 2023520006000003
スキームＢは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素である場合（式１Ａ）またはＲ４及びＲ５がそれぞれ水素である場合（式１Ｂ）の式１の化合物を調製する一般的な方法を示す。スキームＢによれば、複素環式芳香族ジハライド（Ｂ１、Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、非求核塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＣｓＦ、Ｋ２ＣＯ３など）及び極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど）の存在下で一級アミン（Ａ２）と反応させて、複素環式芳香族アミン（Ｂ２）を得る。アミン（Ｂ２）を、パラジウム触媒（例えば、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）など）、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＦ、Ｅｔ３Ｎなど）及び１つ以上の極性溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦ、水など）の存在下で、２－（トリメチルシリル）ビニルボロン酸またはエステル（例えば、各Ｒ１５がＨまたはＣ１－４アルキルであるＢ３）と反応させる。パラジウム触媒によるクロスカップリング反応は、高温（例えば、７５～１１０℃）で実施され、エテン－１，１－ジイルジアリール中間体（Ｂ４）が得られる。その後、エテン部分を還元すると（例えば、触媒水素化）、式１の化合物Ａが得られる。あるいは、アミン（Ｂ２）を、パラジウム触媒、塩基及び１つ以上の極性溶媒の存在下でベンジルボロン酸またはエステル（Ｂ５）と反応させて、式１の化合物Ｂを得てもよい。
スキームに示される方法は、所望により変更されてもよい。例えば、保護基を付加または除去し、例えば、アルキル化、アシル化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、アルキン化などにより、生成物を更に変化させて、所望の最終生成物を得てもよい。更に、立体異性体の混合物を含む任意の中間体または最終生成物は、任意選択により、上記されるキラルカラムクロマトグラフィー（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）または光学的に純粋な試薬による誘導体化によって精製して、所望の立体異性体を得ることができる。
上で指定される化合物を含む式１の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物及び水和物は、適切な剤形及び投与経路を選択するために、ｐＨにわたる溶解度及び溶液安定性、透過性などの生物薬剤学的性質について評価されるものとする。薬剤的使用が意図される化合物は、結晶性または非晶質の生成物として投与され得、例えば、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥、または高周波乾燥などの方法によって、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。
Figure 2023520006000004
式１の化合物は、単独で、または互いに組み合わせて、または式１の化合物とは異なる１つ以上の薬理活性のある化合物と組み合わせて投与され得る。一般に、これらの化合物のうちの１つ以上は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物（製剤）として投与される。賦形剤の選択は、とりわけ、投与様式、溶解度及び安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質に依存する。それらの調製に有用な医薬組成物及び方法は、例えば、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．，２０００）に見出すことができる。
式１の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、飲み込むことを伴うが、この場合、化合物は、消化管を介して血流に入る。代替的にまたは追加的に、経口投与は、粘膜投与（例えば、頬側、舌下、舌上投与）を含み得、それにより、化合物は、口腔粘膜を介して血流に入る。
経口投与に好適な製剤には、錠剤などの固体、半固体及び液体系；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟カプセル剤または硬カプセル剤；液体充填され得るロゼンジ剤；チュー；ゲル；高速分散性剤形；フィルム；オビュール；スプレー；ならびに頬側パッチまたは粘膜付着性パッチが含まれる。液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される）中の充填剤として採用され得、典型的に、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油）及び１つ以上の乳化剤、懸濁化剤またはその両方を含み得る。液体製剤はまた、固体の再構成によって調製され得る（例えば、サシェ剤）。
式１の化合物はまた、Ｌｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２００１）１１（６）：９８１－９８６に記載されるものなどの高速分散性剤形、高速崩壊性剤形にも使用され得る。
錠剤剤形の場合、用量に応じて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、剤形の約１ｗｔ％～約８０ｗｔ％、より典型的には、剤形の約５ｗｔ％～約６０ｗｔ％を構成し得る。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１つ以上の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤、及び矯味剤を含み得る。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、Ｃ１－６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の約１ｗｔ％～約２５ｗｔ％または約５ｗｔ％～約２０ｗｔ％を構成し得る。
結合剤は、一般に、錠剤製剤に凝集性を与えるために使用される。好適な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及びリン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素及びタルクなどの流動促進剤を含み得る。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２ｗｔ％～約５ｗｔ％を構成し得、流動促進剤は、錠剤の約０．２ｗｔ％～約１ｗｔ％を構成し得る。
錠剤はまた、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有し得る。滑沢剤は、錠剤の約０．２５ｗｔ％～約１０ｗｔ％または約０．５ｗｔ％～約３ｗｔ％を構成し得る。
錠剤ブレンドを直接またはローラー圧縮によって圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押し出し成形してから錠剤化してもよい。所望される場合、１つ以上の成分は、ブレンドする前に、スクリーニングもしくはミリングまたはその両方によって分級され得る。最終剤形は、１つ以上の層を含み得、コーティングされてもコーティングされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。例示的な錠剤は、最大約８０ｗｔ％のＡＰＩ、約１０ｗｔ％～約９０ｗｔ％の結合剤、約０ｗｔ％～約８５ｗｔ％の希釈剤、約２ｗｔ％～約１０ｗｔ％の崩壊剤、及び約０．２５ｗｔ％～約１０ｗｔ％の滑沢剤を含有し得る。ブレンド、造粒、ミリング、スクリーニング、錠剤化、コーティングの考察、及び薬物生成物を調製する代替技術の説明については、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．，２０００）；Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１－３（２ｄ ｅｄ．，１９９０）；及びＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ ＆ Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８１（１９９７）を参照されたい。
ヒトまたは動物用の摂取可能な経口フィルムは、柔軟性のある水溶性または水膨潤性の薄膜型剤形であり、速溶解性または粘膜付着性であり得る。ＡＰＩに加えて、典型的なフィルムは、１つ以上のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘性調節剤、及び溶媒を含む。他のフィルム成分には、抗酸化剤、着色剤、風味剤及び風味向上剤、保存剤、唾液分泌促進剤、清涼剤、共溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が含まれ得る。製剤のいくつかの成分は、２つ以上の機能を発揮し得る。
用量要件に加えて、フィルム中のＡＰＩの量は、その溶解性に依存し得る。水溶性である場合、ＡＰＩは、典型的に、フィルム中の非溶媒成分（溶質）の約１ｗｔ％～約８０ｗｔ％またはフィルム中の溶質の約２０ｗｔ％～約５０ｗｔ％を構成し得る。溶解性の低いＡＰＩは、組成物のうち、より大きな比率を構成し得、典型的に、フィルム中の非溶媒成分の最大約８８ｗｔ％を構成し得る。
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成ヒドロコロイドから選択され得、典型的に、フィルムの約０．０１ｗｔ％～約９９ｗｔ％または約３０ｗｔ％～約８０ｗｔ％を構成し得る。
フィルム剤形は、典型的に、剥離可能なバッキング支持材または紙上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって調製され、これは、乾燥オーブンもしくはトンネル（例えば、コーティング乾燥複合装置）、凍結乾燥装置、または真空オーブン中で実施され得る。
経口投与に有用な固体製剤は、即時放出製剤及び放出調節剤を含み得る。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム放出が含まれる。好適な放出調節製剤の一般的な記述については、米国特許第６，１０６，８６４号を参照されたい。高エネルギー分散液ならびに浸透圧粒子及び被覆粒子などの他の有用な放出技術の詳細については、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ（２００１）２５（２）：１－１４を参照されたい。
式１の化合物はまた、対象の血流、筋肉、または内蔵に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な技術には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、及び皮下投与が含まれる。非経口投与に好適なデバイスには、マイクロニードル注射器を含む有針注射器、無針注射器、及び輸液デバイスが含まれる。
非経口製剤は、典型的に、塩、炭水化物及び緩衝剤（例えば、約３～約９のｐＨ）などの賦形剤を含有し得る水溶液である。しかしながら、一部の用途では、式１の化合物は、滅菌非水性溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用される乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。滅菌条件下での非経口製剤の調製（例えば、凍結乾燥による）は、標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液の調製に使用される化合物の溶解性は、溶解性向上剤の組み込みなどの適切な製剤技術により増加させることができる。非経口投与用の製剤は、即時放出型または放出調節型に製剤化され得る。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム放出が含まれる。したがって、式１の化合物は、活性化合物の放出調節をもたらす埋め込み型デポーとして投与するための懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー性溶液として製剤化されてもよい。そのような製剤の例としては、薬剤でコーティングされたステントならびに薬物を搭載した（ＤＬ－乳酸－グリコール）酸共重合体（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固体及び懸濁液が挙げられる。
式１の化合物はまた、皮膚または粘膜に、局所、皮内、または経皮投与され得る。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、ドレッシング材、泡状物、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、繊維、包帯、及びマイクロエマルションが含まれる。リポソームが使用されてもよい。典型的な担体には、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが含まれ得る。局所製剤はまた、浸透促進剤を含み得る。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８８（１０）：９５５－９５８（１９９９）を参照されたい。
他の局所投与の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス及びマイクロニードルまたは無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）及びＢｉｏｊｅｃｔ（商標））注射による送達が含まれる。局所投与用の製剤は、上記のように、即時放出型または放出調節型に製剤化され得る。
式１の化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入により、典型的には、乾燥粉末、エアロゾルスプレー、または点鼻剤の形態で投与され得る。乾燥粉末を投与するには吸入器が使用され得、これには、ＡＰＩ単独、ＡＰＩとラクトースなどの希釈剤との粉末ブレンド、またはＡＰＩ及びホスファチジルコリンなどのリン脂質を含む混合成分粒子が含まれる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー、またはネブライザーは、ＡＰＩ、ＡＰＩの分散、可溶化、または放出延長のための１つ以上の剤（例えば、水を含むまたは含まないＥｔＯＨ）、噴射剤として機能する１つ以上の溶媒（例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン）、及びトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む、溶液または懸濁液からエアロゾルスプレーを生成させるために使用され得る。微細なミストを発生させるために、電気流体力学を使用したアトマイザーを使用してもよい。
乾燥粉末または懸濁製剤に使用される前に、薬物生成物は、通常、吸入による送達に好適な粒子径に粉砕される（典型的に、体積に基づき、粒子の９０％が５ミクロン未満の最大寸法を有する）。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、超臨界流体処理、高圧ホモジナイザー、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕法によって達成され得る。
吸入器または注入器で使用するためのカプセル、ブリスター及びカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される）は、活性化合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベース、及びＬ－ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水物または一水和物であり得る。他の好適な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが含まれる。
微細なミストを発生させるために電気流体力学を使用するアトマイザーで使用するのに好適な溶液製剤は、１作動あたり約１μｇ～約２０ｍｇのＡＰＩを含有し得、作動量は、約１μＬ～約１００μＬで変動し得る。典型的な製剤は、１つ以上の式１の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、ＥｔＯＨ、及びＮａＣｌを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替的な溶媒には、グリセロール及びポリエチレングリコールが含まれる。
吸入投与、鼻腔内投与、またはその両方のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時放出型または放出調節型に製剤化され得る。吸入／鼻腔内投与が意図される製剤には、メントール及びレボメントールなどの好適な風味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を加えてもよい。
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、用量単位は、定量を送達するバルブによって決定される。単位は、典型的に、約１０μｇ～約１０００μｇのＡＰＩを含有する定量または「ｐｕｆｆ」を投与するようにアレンジされる。全体的な１日用量は、典型的に、約１００μｇ～約１０ｍｇの範囲であり、単回投与されてもよいし、より一般的には、１日を通して分割用量として投与され得る。
活性化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で、経直腸的または経膣的に投与され得る。カカオ脂は、従来の坐剤基剤であるが、適切であれば様々な代替物を使用してもよい。経直腸または経膣投与用の製剤は、上記のように、即時放出型または放出調節型に製剤化され得る。
式１の化合物はまた、典型的には、ｐＨ調整された等張の無菌食塩水中に微粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与されてもよい。眼及び耳への投与に好適な他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性インプラント（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生分解性インプラント（例えば、シリコーン）、ウエハ、レンズ、及びニオソームまたはリポソームなどの粒子または小胞系が含まれる。製剤は、１つ以上のポリマー及び塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を含み得る。典型的なポリマーには、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、及びヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランガム）が含まれる。そのような製剤はまた、イオントフォレーシスによって送達されてもよい。眼または耳への投与用の製剤は、上記のように、即時放出型または放出調節型に製剤化され得る。
溶解性、溶出速度、矯味、バイオアベイラビリティ、または安定性を改善するために、式１の化合物は、シクロデキストリン及びその誘導体ならびにポリエチレングリコール含有ポリマーを含む、可溶性の巨大分子実体と組み合わせてもよい。例えば、ＡＰＩ－シクロデキストリン複合体は、一般に、ほとんどの剤形及び投与経路に有用である。包接複合体及び非包接複合体のいずれも使用され得る。ＡＰＩとの直接的な複合体化とは別に、シクロデキストリンは、補助添加物として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用されてもよい。こうした目的には、アルファ、ベータ、及びガンマ－シクロデキストリンが一般に使用されている。例えば、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８を参照されたい。
上記のように、式１の１つ以上の化合物は、上で具体的に指定される化合物、ならびにそれらの薬学的に活性な複合体、塩、溶媒和物及び水和物を含め、互いに組み合わせてもよいし、様々な疾患、状態及び障害を治療するための１つ以上の他の活性な薬学的に活性な化合物と組み合わせることもできる。そのような場合、活性化合物は、上記のように、単一剤形に配合されてもよいし、組成物の共投与に好適なキットの形態で提供されてもよい。キットは、（１）３つ以上の異なる医薬組成物（少なくとも１つは式１の化合物を含有する）と、（２）２つの医薬組成物を別々に保持するためのデバイス、例えば分割ボトルまたは分割ホイルパケットとを含む。そのようなキットの例は、錠剤またはカプセル剤の包装に使用される、お馴染みのブリスターパックである。キットは、異なる種類の剤形（例えば、経口及び非経口）の投与、または異なる医薬組成物を別個の投与間隔で投与する場合、または異なる医薬組成物を互いに用量決定する場合に好適である。患者のコンプライアンスを支援するために、キットは、典型的に、投与に関する指示書を含み、記憶補助手段が提供されてもよい。
ヒト患者に対する投与の場合、特許請求及び開示される化合物の１日総用量は、典型的に、投与経路に応じて、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与では、約１ｍｇ～約３０００ｍｇの１日総用量が必要であるが、静脈内投与では、１日総用量は、約０．１ｍｇ～約３００ｍｇのみ必要とし得る。１日総用量は、単回投与または複数回投与で投与され得、医師の判断で、上に記載される典型的な範囲から外れることがあってもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ～約７０ｋｇの質量を有する平均的なヒト対象に基づいているが、医師であれば、この体重範囲から外れる質量の患者（例えば、乳児）に適切な用量を決定することができる。
上記のように、式１の化合物は、ＳＳＴＲ４の活性化が適応とされる疾患、障害、及び状態を治療するために使用され得る。そのような疾患、障害、及び状態は、一般に、ＳＳＴＲ４の活性化が治療上の利益をもたらす対象における任意の不健康または異常な状態に関する。より詳細には、式１の化合物は、アルツハイマー病、ならびに１つ以上の医学的状態に関連する認知症の他の形態（すなわち、重度または軽度神経認知障害）、例えば、前頭側頭葉変性症、レビー小体病、血管疾患、外傷性脳損傷、物質または薬剤の使用、ＨＩＶ感染症、プリオン病、パーキンソン病、及びハンチントン病を含む、ＣＮＳ疾患、障害または状態を治療するために使用され得る。式１の化合物はまた、うつ病、統合失調症、双極性障害、及び自閉症に関連する重度または軽度神経認知障害を治療するために使用され得る。加えて、式１の化合物は、不安の治療及びてんかんの治療に使用され得る。
特許請求及び開示される化合物は、ＳＳＴＲ４が適応とされる１つ以上の障害、疾患または状態を治療するための１つ以上の他の薬理学的に活性な化合物または治療法と組み合わせてもよい。そのような組み合わせは、副作用の低減、十分な医療を受けていない患者集団に対する治療能力の向上、または相乗活性を含む、大きな治療上の利点をもたらし得る。例えば、式１の化合物は、上で具体的に指定される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物及び水和物を含め、アルツハイマー病を治療するための１つ以上の化合物または治療薬、例えば、ベータセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、例えば、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク（ミソプロストール含有及び不含）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、コリン及びサリチル酸マグネシウム、サルサラート、及びスリンダク）、ビタミンＥ、及び抗アミロイド抗体と同時に、逐次的にまたは別個に投与され得る。アルツハイマー病の治療に使用される化合物の具体例としては、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、及びガランタミンが挙げられる。
認知の向上に使用される薬物に加えて、式１の化合物は、鎮静剤、睡眠剤、抗不安薬、抗精神病薬、精神安定薬、及びアルツハイマー病の治療に使用される他の薬剤と組み合わせて使用され得る。例えば、式１の化合物は、うつ病（抗うつ薬）及び／または統合失調症（非定型または定型抗精神病薬）を治療するための１つ以上の薬剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、シタロプラム、クロルプロマジン、クロザピン、デシプラミン、デスベンラファキシン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルオキセチン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリギン、レボミルナシプラン、ルラシドン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランザピン、パリペリドン、パロキセチン、ペルフェナジン、フェネルジン、プロトリプチリン、クエチアピン、リスペリドン、セレギリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ビラゾドン、及びボルチオキセチン、及びジプラシドンと組み合わせてもよい。
同様に、式１の化合物は、不安を治療するための１つ以上の薬剤（抗不安薬）、例えば、ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、及びトリアゾラム）、抗ヒスタミン薬（ヒドロキシジン）、非ベンゾジアゼピン（エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、及びゾピクロン）及びブスピロンと組み合わせてもよい。
式１の化合物はまた、てんかんを治療するための１つ以上の薬剤（抗てんかん薬または抗痙攣薬）、例えば、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸エステル、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、及びゾニサミドと組み合わせてもよい。
生物学的活性
ＳＳＴＲ４に関する式１の化合物の生物学的活性は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ法及びｉｎ ｖｉｖｏ法を使用して決定され得る。
ＳＳＴＲ４過剰発現細胞におけるフォルスコリン刺激ｃＡＭＰの阻害
このセルベースアッセイは、ＳＳＴＲ４を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞において、化合物がフォルスコリン刺激ｃＡＭＰを阻害する能力を測定するものである。ＳＳＴＲ４を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞（ＣＨＯ－ＳＳＴＲ４）をＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（製品コード９５－００５９Ｃ２）から購入する。ＣＨＯ－ＳＳＴＲ４細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及び８００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＦ１２Ｋ培地で維持する。アッセイを実施するために、白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５７０）に、１ウェルあたり３０００個の細胞を５０μＬの完全培地中にプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータで細胞を１６時間付着させる。翌日、細胞から培地を除去し、Ｋｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ Ｂｕｆｆｅｒ（ＺｅｎＢｉｏ、ＫＲＢ－１０００ｍＬ）で細胞を洗浄する（添加した後は除去）。試験化合物をＤＭＳＯ中に懸濁し、刺激緩衝液：Ｋｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ Ｂｕｆｆｅｒ＋０．５％ＢＳＡ（Ｒｏｃｈｅ）、３００μＭのＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ）、及び３５０ｎＭのフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ）で希釈する。細胞を１０μＬの化合物／刺激緩衝液中、室温で３０分間インキュベートする。細胞内ｃＡＭＰレベルをＨＴＲＦ ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＴＲＦ０２６４）を用いて検出する。
製造元の説明書に従ってアッセイを行う。５μＬのＥｕ－Ｗ８０４４標識ストレプトアビジン希釈液（ｃＡＭＰ検出緩衝液で１：５０に希釈）を各ウェルに加える。次いで、５μＬのビオチンｃＡＭＰ希釈液（ｃＡＭＰ検出緩衝液で１：１５０に希釈）を各ウェルに加える。プレートにカバーをかけ、振盪器上、室温で６０分間インキュベートする。ＨＴＲＦ（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥＮＶＩＳＩＯＮプレートリーダーで読み取る。Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｄａｔａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔを使用して、ｐＥＣ５０値を出す。
ＳＳＴＲ４Ｉ－１２５ソマトスタチン競合結合アッセイ
この膜ベースアッセイは、ＳＳＴＲ４を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１の膜において、化合物がＩ－１２５標識ソマトスタチンのＳＳＴＲ４への結合を競合的に阻害する能力を測定するものである。ＳＳＴＲ４を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞の膜は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（カタログ番号ＥＳ－５２４－Ｍ４００ＵＡ）から購入する。試験化合物をＤＭＳＯ中に懸濁し、次いで、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５％ＢＳＡ）＋０．２ｎＭ Ｉ－１２５標識ソマトスタチン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＮＥＸ３８９）で希釈する。５０μＬのアッセイ緩衝液中の化合物／Ｉ－１２５ソマトスタチンを９６ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに加える。次いで、５０μＬのアッセイ緩衝液中の１μｇのＳＳＴＲ４膜を各ウェルに加える。プレートを室温で６０分間インキュベートする。ＦｉｌｔｅｒＭａｔ Ａフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号１４５０－４２１）を０．５％ＰＥＩ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ３１４３）に予め浸漬させておく。アッセイプレートの内容物をＴｏｍＴｅｃｈハーベスターでフィルターに移し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌで５回洗浄する。フィルターをマイクロ波オーブンで乾燥させ、次いで、シンチレータシート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号１４５０－４４１）を備える試料バッグに移す。ヒートブロックを使用して、シンチレータシートをフィルターに溶解させる。次いで、フィルターをＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタで読み取る。結合Ｋｉ曲線をＳｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｄａｔａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔを使用して生成し、結果をｐＩＣ５０で報告する。
ＳＳＴＲ１に対する選択性のためのＳＳＴＲ１ Ｉ－１２５ソマトスタチン競合結合アッセイ
この膜ベースアッセイは、ＳＳＴＲ１を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１の膜において、化合物がＩ－１２５標識ソマトスタチンのＳＳＴＲ１への結合を競合的に阻害する能力を測定するものである。ＳＳＴＲ１を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞の膜は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（カタログ番号ＥＳ－５２０－Ｍ４００ＵＡ）から購入する。試験化合物をＤＭＳＯ中に懸濁し、次いで、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５％ＢＳＡ）＋０．４ｎＭ Ｉ－１２５標識ソマトスタチン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＮＥＸ３８９）で希釈する。５０μＬのアッセイ緩衝液中の化合物／Ｉ－１２５ソマトスタチンを９６ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに加える。次いで、５０μＬのアッセイ緩衝液中の１０μｇのＳＳＴＲ１膜を各ウェルに加える。プレートを室温で６０分間インキュベートする。ＦｉｌｔｅｒＭａｔ Ａフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号１４５０－４２１）を０．５％ＰＥＩ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ３１４３）に予め浸漬させておく。アッセイプレートの内容物をＴｏｍＴｅｃｈハーベスターでフィルターに移し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌで５回洗浄する。フィルターをマイクロ波オーブンで乾燥させ、次いで、シンチレータシート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号１４５０－４４１）を備える試料バッグに移す。ヒートブロックを使用して、シンチレータシートをフィルターに溶解させる。次いで、フィルターをＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタで読み取る。結合Ｋｉ曲線をＳｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｄａｔａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔを使用して生成し、結果をｐＩＣ５０で報告する。
皮下ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）を使用したｉｎ ｖｉｖｏスクリーニング
６～８週齢のＳｗｉｓｓ－Ｗｅｂｓｔｅｒマウスが皮下ＰＴＺ発作モデルに使用される。ＰＴＺは、ＧＡＢＡ受容体を遮断し、それにより、ＣＮＳ系全般を脱抑制し、動物に発作を誘発する、ＧＡＢＡ作動性薬剤である。発作は、試験動物の観察によって評価及び定量することができる。したがって、このモデルは、阻害性受容体ＳＳＴＲ４に対する化合物の活性から得られるマウスの抗痙攣活性により化合物を試験するスクリーニングモデルを提供する。この方法に従って、実験開始前に、６～８週齢のＳｗｉｓｓ－Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを試験室に馴化させる（１時間）。次いで、動物（ｎ＝６／群）にビヒクルまたは試験化合物を盲検的に投与し、１５分後にＰＴＺを皮下投与する。起立する能力が損なわれる発作を起こすまでの時間を基準に動物を採点する。その時間を発作までの潜伏時間としてスコア化する。発作の回数及び程度もスコア化するが、最終データには使用しない。
以下の実施例は、例示的かつ非限定的であることを意図しており、本発明の具体的な実施形態を表すものである。
以下の実施例の化合物の多くについて、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。特徴的なケミカルシフト（δ）は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、及びｂｒ（ブロード）を含む、主要ピークの名称に対する従来の略称を使用して、テトラメチルシランから低磁場側への百万分率で示す。一般的な溶媒には以下の略語を使用する：ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＤＭＳＯ－ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ （重水素化メタノール）、ＣＤ３ＣＮ（重水素化アセトニトリル）、及びＴＨＦ－ｄ８（重水素化テトラヒドロフラン）。マススペクトル（［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ－ＭＳ）質量分析または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ－ＭＳ）質量分析のいずれかを使用して記録した。
指定されている場合、特定の調製物及び実施例の生成物は、マストリガーＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＴＬＣまたはＳＦＣによって精製される。逆相クロマトグラフィーは、典型的に、カラム（例えば、Ｇｅｍｉｎｉ（商標）５μｍ Ｃ１８ １１０Å、Ａｘｉａ（商標）、３０×７５ｍｍ、５μｍ）において、０．０３５％及び０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をそれぞれ含有するＡＣＮ及び水の移動相で溶出する酸性条件下（「酸モード」）、またはいずれも１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水及び２０／８０（ｖ／ｖ）水／アセトニトリルの移動相で溶出する塩基性条件下（「塩基モード」）で実施される。分取ＴＬＣは、典型的に、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレートで実施される。調製物及び実施例は、エナンチオマーを分離するためにＳＦＣが採用され得る。生成物は、クロマトグラフィーによって単離した後、溶媒を除去し、遠心エバポレータ（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、ロータリーエバポレータ、排気フラスコなどで乾燥することによって得られる。不活性雰囲気（例えば、窒素）または反応性雰囲気（例えば、Ｈ２）での反応は、典型的に、約１気圧（１４．７ｐｓｉ）で実施される。
調製１：５，６－ジクロロピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000005
ステップＡ：５－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000006
ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の５－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸（２００ｇ、１．４３ｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３３９．６８ｇ、２．８６ｍｏｌ、２０７．１２ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、表題化合物を黒茶色の固体として得た（２２９ｇ、収率９８．９％、純度９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）．
ステップＢ：６－ブロモ－５－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000007
ＤＭＦ（１．１Ｌ）中の５－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸メチル（１１４ｇ、７３９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１３８．２３ｇ、７７６．６５ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、次いで、水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×６）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色のゴム状物質として得た（１９５ｇ、３６％ＤＭＦ含有）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １ Ｈ）．
ステップＣ：５，６－ジクロロピラジン－２－カルボン酸メチル
６－ブロモ－５－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｇ、４２９．１５ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（４４５．１８ｍＬ、６．１４ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌すると、その時点でＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で希釈し、続いて、水（５００ｍＬ）を加えた。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１～１０：１）のグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（２２．２ｇ、収率２４．３％、純度９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．０．
調製２：（Ｚ）－（２－（４－フルオロフェニル）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）トリメチルシラン
Figure 2023520006000008
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣｕＣｌ（５１４．８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１２４．３５μＬ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３．６１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１５．８５ｇ、６２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、これを２５℃で更に０．５時間攪拌した。得られた暗褐色の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（（４－フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１０ｇ、５２．００ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｅＯＨ（４．２１ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で更に１６時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、固相を石油エーテル（５０ｍＬ）で０．５時間トリチュレートした。フィルターケーキを捨てた。濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（１０．８ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．００ （ｓ， ９ Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２ Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０６ － ７．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）．
調製３：６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000009
ステップＡ：（Ｅ）－６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリル）ビニル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000010
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の５，６－ジクロロピラジン－２－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（２－（４－フルオロフェニル）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）トリメチルシラン（１．６２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（３９４．４８ｍｇ、４８３．０６μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、５０℃で３時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：０～９：１）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１．４７ｇ、５７．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．００ （ｓ， ９ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．８．
ステップＢ：６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000011
ＴＦＡ（７ｍＬ）中の（Ｅ）－６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリル）ビニル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を５０℃で２０時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて混合物をｐＨ８に調整した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：０～８：１）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（４４０ｍｇ、８２．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１６ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．１．
ステップＣ：６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン－２－カルボン酸
水（１．２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１８．０１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０℃で１時間攪拌し、次いで、１．０Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（３７０ｍｇ、９４．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０７ － ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １ Ｈ）， １３．６３ － １４．４２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７９．１．
調製４：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000012
ステップＡ：（Ｒ）－６－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000013
ジオキサン（４８．３ｍＬ）中の５，６－ジクロロピラジン－２－カルボン酸メチル（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２６６ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（０．６２９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（５７０ｍｇ、４３．６％）。
ステップＢ：（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000014
ジオキサン（６８３４μＬ）中の（Ｒ）－６－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３７０ｍｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）、２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５７６ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１３６７μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで、密封チューブ中、１１０℃で１６時間加熱した。反応後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を茶色の油状物として得た（１７０ｍｇ、３４．９％）。
ステップＣ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000015
ＥｔＯＡｃ（４．８ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１５．２３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１０％）の混合物をＨ２下、室温で５時間攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
ステップＤ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
ジオキサン（３．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５９０μＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１７１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（７１６μＬ、１．４３１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１．０Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨ５に調整した。溶媒を除去して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（２８０ｍｇ、９９％）。
調製５：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000016
ステップＡ：６－クロロ－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000017
ジオキサン（１．３Ｌ）中の５，６－ジクロロピラジン－２－カルボン酸メチル（５７ｇ、２７５．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１３０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７２ｍＬ、５３．４２ｇ、４１３．３６ｍｍｏｌ）及び２－ピロリジン－１－イルエタンアミン（３２．３８ｇ、２８３．６０ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。混合物を２５℃で７２時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１、５００ｍＬ）を用いて２５℃で１０分間トリチュレートした。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の油状物として得た（７１ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８２ （ｄｔ， Ｊ＝６．９， ３．３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．５５ － ２．６１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５５ － ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８５．１．
ステップＢ：６－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000018
ジオキサン（１５００ｍＬ）及び水（２３０ｍＬ）中の６－クロロ－５－（２－ピロリジン－１－イルエチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｇ、１７５．６０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５２．２８ｇ、２１０．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１１．４７ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１９５．５３ｍＬ、１．４０ｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２（３×）でパージし、次いで、Ｎ２下、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１～０：１）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１、８０ｍＬ）を用いて２５℃で１０分間トリチュレートして、表題化合物を薄黄色の固体として得た（３６ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．３０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３０ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．００ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７１．２．
ステップＣ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000019
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２ｇ、３２．４０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０％、湿潤基準）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を赤色のゴム状物質として得た（１２ｇ、９２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．７６ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ２．３２ － ２．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６１ － ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２９ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．２．
ステップＤ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５．３ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８９５．６８ｍｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、ＭＴＢＥ（２０×３ｍＬ）で洗浄した。１Ｍ ＨＣｌを加えて水相をｐＨ５まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（３ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６８ （ｄｄ， Ｊ＝６．７， ２．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．３３ － ３．４６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．２．
調製６：（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000020
調製７：（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000021
及び
６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７．３ｇ、１９．６０μｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３）／ＭｅＯＨ（５５：４５）を使用するＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ－Ｈ、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ）によって分離して、２つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、Ｓ－立体化学配置に帰属され、赤色のゴム状物質として単離した（３ｇ、４６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７１ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７５ （ｄｔ， Ｊ＝６．４， ３．１ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．３０ － ２．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ － ２．５１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．２， ７．７， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２８ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９３ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５ － ７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．１．後に溶出したエナンチオマーは、Ｒ－立体化学配置に帰属され、赤色のゴム状物質として単離した（３．５ｇ、５３．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７１ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７６ （ｄｔ， Ｊ＝６．３， ３．１ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．３２ － ２．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０ － ２．５２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．１， ７．６， ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２９ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．７６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９３ － ７．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５ － ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．１．
調製８：（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000022
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２ｇ、５３７．０１μｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４５．０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、ＭＴＢＥ（３ｍＬ×３）で洗浄した。１．０Ｎ ＨＣｌを使用して水相をｐＨ６～７まで酸性化し、その後、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た（２２０ｍｇ、１０％ＬｉＣｌ含有）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９２ － ２．００ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．３， ５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １ Ｈ）．
調製９：（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000023
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６５３．５１ｍｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。１．０Ｎ ＨＣｌを加えて水層をｐＨ約６まで酸性化し、形成された沈殿物を濾過によって回収した。フィルターケーキを水（４ｍＬ×２）で洗浄し、トルエン及びＥｔＯＡｃで真空中で乾燥させて、表題化合物を薄黄色の固体として得た（１．５５ｇ、５５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６５ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９６ － ２．０１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１８ － ３．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３１ － ３．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２５ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．２．
調製１０：６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000024
ステップＡ：６－クロロ－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000025
ジオキサン（３０．２ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－３－メチルピラジン－２－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１８５ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）及び２－（ピロリジン－１－イル）エタンアミン（０．６７２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１ｇ、７４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９．１．
ステップＢ：６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000026
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４２７ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１００４μＬ、２．００８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。混合物を、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２１０ｍｇ、５６．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．２．
ステップＣ：６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
ジオキサン（３．６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）中の６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２１０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｎ ＫＯＨ（５６４μＬ、１．１２８ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１．０Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨ７に調整した。溶媒の除去後、水（１０ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水溶液を乾燥させて、ＮａＣｌとの混合物で表題化合物を黄色の固体として得た（２０５ｍｇ、純度８０％）。この生成物を、更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．２．
調製１１：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000027
ステップＡ：６－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000028
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１７９ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４４６μＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た（１１２ｍｇ、７２．５％）。
ステップＢ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000029
ＥｔＯＡｃ（２．９ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及び乾燥１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）の混合物をＨ２下、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を薄黄色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．１．
ステップＣ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
ジオキサン（１．９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１０８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｎ ＫＯＨ（２７９μＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１．０Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ７に調整した。溶媒を除去して、ＮａＣｌ（１７％）との混合物で表題化合物を得（１２５ｍｇ、１００％）、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．２．
調製１２：４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルベンジル）－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2023520006000030
ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の１－（クロロメチル）－３－メチル－ベンゼン（６．００ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８．１９ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２．３５ｍＬ、１２８．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、８０℃で４８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０００：１～３０：１）のグラジエントを使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た（４．５０ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．２５ （ｓ， １２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９１ － ７．０４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０９ － ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）．
調製１３：３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000031
ステップＡ：３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000032
ジオキサン（４．３５ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルベンジル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３６４ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９６７μＬ、１．７４０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（６３．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１６８ｍｇ、５２．４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．１．
ステップＢ：３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
ジオキサン（３．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１６８ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４５６μＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１．０Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ７に調整した。有機溶媒を除去し、水相を真空中で濃縮して、表題化合物をＮａＣｌ塩を含有する黄色の固体として得た（計算に基づくと約７０％の純度）。この生成物を、更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．１．
調製１４：５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000033
ステップＡ：５－（（ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000034
ジオキサン（４．７４ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－３－メチルピラジン－２－カルボン酸メチル（１０５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３２μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３２ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１２８ｍｇ、６７．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ－５５］＋ ３４３．００．
ステップＢ：５－（（ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000035
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の５－（（ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボン酸メチル（７８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９６μＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．３１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。混合物を、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（６７ｍｇ、７２．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７３．１０．
ステップＣ：６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（（ｔｒａｎｓ－３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000036
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の５－（（ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボン酸メチル（６７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、溶媒を除去して、表題化合物のＴＦＡ塩を粘着性の油状物として得（６９ｍｇ、１００％）、これを更に精製することなく使用した。
ステップＤ：５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000037
ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（（ｔｒａｎｓ－３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチルのＴＦＡ塩（６９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７．２μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１２．７８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間激しく攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油状物として得（４９ｍｇ、８９％）、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．１５．
ステップＥ：５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（２８２μＬ）及びジオキサン（５６４μＬ）中の５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボン酸メチル（４９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及び２．０Ｎ ＫＯＨ（１９０μＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、１．０Ｎ ＨＣｌ（０．３８ｍＬ）を加えてクエンチした。溶媒を真空中で除去して、ＫＣｌとの混合物で表題化合物を得た（７０ｍｇ、計算によると６０％の純度）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．１０．
調製１５：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000038
ステップＡ：６－クロロ－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000039
ジオキサン（１９９２μＬ）中の５，６－ジクロロ－３－（メトキシメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（５４．６ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温で３日間攪拌し、次いで、１０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（９５ｍｇ、７２．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．０５．
ステップＢ：６－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000040
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６－クロロ－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２１．１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３２１μＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気し、次いで、密封チューブ中、１１０℃で１６時間した。反応後、混合物を、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色の固体として得た（７４ｍｇ、４８．５％）。
ステップＣ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000041
ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチルのＴＦＡ塩（７４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（３６．７μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下、室温で６時間攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た（５９ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７．１
ステップＤ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
ジオキサン（０．９５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４７ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（０．１４ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。反応をＨＣＬ（０．３５ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、ＫＣｌとの混合物として表題化合物を得た（純度５７％）。この生成物を、更に精製することなく使用した。
調製１６：３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチルピラジン－２－オール
Figure 2023520006000042
ステップＡ：（１－（（４－クロロ－３－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000043
ＴＨＦ（２２．５ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸（０．７０２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３７７ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル（０．３２４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５分間攪拌した。ＤＭＦ（２２．５ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．３７７ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）で処理した３－アミノ－１－クロロブタン－２－オン塩酸塩（０．３５６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温までゆっくり昇温させながら、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を減圧下である程度濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用する自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た（３６３．８ｍｇ、４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．３．
ステップＢ：２－アミノ－Ｎ－（４－クロロ－３－オキソブタン－２－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド
Figure 2023520006000044
ジオキサン（９４０μＬ）中の（１－（（４－クロロ－３－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６３．８ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．３５ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを加え、減圧下で除去して、表題化合物のＨＣｌの塩を得（３０４ｍｇ、定量的推定量）、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８７．１．
ステップＣ：３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチルピラジン－２－オール
２－アミノ－Ｎ－（４－クロロ－３－オキソブタン－２－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド塩酸塩（３０４ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（９．４０ｍＬ）中に取り、６５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨＣｌ３で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１７６．３ｍｇ、８１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３３．１．
調製１７：３－クロロ－５，６－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000045
ジオキサン（２．８ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５，６－ジメチルピラジン（２５０ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－アミン（２４２ｍｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７４０μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で１６時間加熱した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（６０ｍｇ、１７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５５．１．
調製１８：３－クロロ－５，６－ジメチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000046
表題化合物を、２，３－ジクロロ－５，６－ジメチルピラジン（１５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）及び２－（ピロリジン－１－イル）エタンアミン（１４５ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７と同様に調製し、薄黄色の油状物として単離した（９９ｍｇ、４５．９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５５．１５．
調製１９：（Ｒ）－３－クロロ－５，６－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000047
表題化合物を、２，３－ジクロロ－５，６－ジメチルピラジン（２５０ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（２１２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７と同様に調製し、無色の油状物として単離した（４０ｍｇ、１２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４１．１．
調製２０：６－イソプロピル－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023520006000048
ステップＡ：（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000049
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタン酸）（１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．８４３、６．９０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＤＣＣ（１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。不溶性の尿素副生物を濾去し、濾液を５％硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（１．１９ｇ、９９．９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６１．２．
ステップＢ：２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド
Figure 2023520006000050
（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４６０ｍｇ ｇ、６３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６１．３．
ステップＣ：（１－（（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－（ｍ－トリル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000051
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ｍ－トリル）プロパン酸（０．８０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（０．６３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸イソブチル（０．４３１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。次に、２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド（４６０ｍｇｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物とした。粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を澄明な油状物として得た（１．２１ｇ、定量的収量）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２２．４．
ステップＤ：（１－（（３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－（ｍ－トリル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000052
０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の（１－（（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－（ｍ－トリル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＡｌＨ４の２．０Ｎ溶液（４．３４ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。完了したら（約１時間）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を滴加して反応をクエンチした。約１５分間攪拌したら、反応混合物に水（１５ｍＬ）を加え、更に３０分間攪拌を続けた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物とした。粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物として得た（１．０２ｇ、９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．３．
ステップＥ：６－イソプロピル－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１－（（３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－（ｍ－トリル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（６．９０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。数分以内に、澄明溶液が温かくなり、淡黄色に変化した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、水（７５ｍＬ）で希釈し、５０％ＮａＯＨで１２を超えるｐＨに調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物とした。油状物をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮して油状物とし、これを０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物として得た（０．１２５ｇ、１８．７０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．１．
調製２１：３－クロロ－５－イソプロピル－２－（３－メチルベンジル）ピラジン
Figure 2023520006000053
６－イソプロピル－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（０．１２５ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（０．４７５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、その色が澄明から薄茶色に変わるまで、１００℃で加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を半固体として得た（２８ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６１．１．
調製２２：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－クロロ－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000054
ステップＡ：（３，５－ジクロロピラジン－２－イル）（ｍ－トリル）メタノール
Figure 2023520006000055
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．４４ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２．２７ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ）に－２０℃で滴加した。得られた混合物を０℃まで温め、３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，６－ジクロロピラジン（２ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－メチルベンズアルデヒド（２．４２ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、氷冷したＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１～５：１）のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（１．１ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．３４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ＝８．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ＝８．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１－７．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）．
ステップＢ：３，５－ジクロロ－２－（３－メチルベンジル）ピラジン
Figure 2023520006000056
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（１．４５ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ）及びＮａＩ（２．０１ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１０分間攪拌した。次いで、ＡＣＮ（８ｍＬ）中の（３，５－ジクロロピラジン－２－イル）（ｍ－トリル）メタノール（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝（１：０～２０：１）のグラジエントを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（４００．０ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２１ － ４．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ － ７．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５３．０．
ステップＣ：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－クロロ－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－アミン塩化水素
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－２－（３－メチルベンジル）ピラジン（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（２０７．３３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｓＦ（６２８．８７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１５２．６４μＬ）を２０℃で加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、２２－５２％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）Ｃ１８、４μｍ、ＩＤ ２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の油状物として得た（６３．０ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９９－２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５１－２．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０６－３．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．２１－３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０６－７．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２０－７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１７．０．
調製２３：３－ベンジル－６－エチルピラジン－２－イル＝トリフルオロメタンスルホナート
Figure 2023520006000057
ステップＡ：３－ベンジル－６－エチルピラジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023520006000058
表題化合物を、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（５ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）から開始して、調製２０と同様に調製し、薄茶色の固体として得た（１８０．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３１ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１４．８．
ステップＢ：３－ベンジル－６－エチルピラジン－２－イル＝トリフルオロメタンスルホナート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－ベンジル－６－エチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（４０ｍｇ、１６８．０２μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２６．５８ｍｇ、２６２．６８μｍｏｌ、３６．４１μＬ）及びトリフルオロメチルスルホニル＝トリフルオロメタンスルホナート（９４．８１ｍｇ、３３６．０４μｍｏｌ、５５．４４μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ６（２０：１～１０：１）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（３０．０ｍｇ、５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６．９．
調製２４：ｔｒａｎｓ－４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－エチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000059
ステップＡ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝４－エチル＝５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシラート
Figure 2023520006000060
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝４－エチル＝３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシラート（５．７ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１１．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）を加えて、無色の溶液を得た。次に、ＮａＨ（１．２６０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を１／２の体積まで濃縮し、１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０～４：１）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、表題化合物を薄茶色のシロップ状物質として得た（８．５６ｇ、８７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０４．４．
ステップＢ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝４－エチル＝５－ビニル－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシラート
Figure 2023520006000061
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝４－エチル＝５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシラート（４．７ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３７２ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．４５５ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．５９ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（７８ｍＬ）を加えて、白色の懸濁液を得た。窒素を５分間バブリングして混合物に通し、次いで、反応混合物を７５℃で一晩加熱した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、表題化合物を薄茶色のシロップ状物質として得た（２．５２ｇ、７７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８２．１．
ステップＣ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝４－エチル＝３－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシラート
Figure 2023520006000062
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝４－エチル＝５－ビニル－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシラート（２．５２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及びジヒドロキシパラジウム炭素（０．３１４ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えて、黒色の懸濁液を得た。フラスコを排気し、水素（３×）を再充填した。次いで、反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、室温で１０日間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物を無色のシロップ状物質として得（２．５２ｇ、９９％）、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８６．４．
ステップＤ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝４－エチル＝ｔｒａｎｓ－３－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシラート
Figure 2023520006000063
ナトリウム（０．４０６ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ中のエタノール（５３．０ｍＬ）に加えた。ナトリウムが完全に溶解したら、エタノール（３５．３ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシラート（２．５２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を８５℃で一晩加熱し、次いで、その元の体積の１／２まで濃縮し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のシロップ状物質として得た（２．１１ｇ、８４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８６．４．
ステップＥ：ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023520006000064
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝４－エチル＝ｔｒａｎｓ－３－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシラート（２．１１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１４．７９ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３０ｍＬ）を加えて、褐色の溶液を得た。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、５０℃で一晩加熱し、減圧下で濃縮し、エーテルで抽出した。１Ｎ ＨＣｌで水相をｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色のシロップ状物質として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５８．３．
ステップＦ：ｔｒａｎｓ－４－アミノ－３－エチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000065
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペリジン－４－カルボン酸（１．９０２ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（２．４０８ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５４５ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）及びトルエン（４９．３ｍＬ）を加えて、茶色の溶液を得た。この溶液を１００℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。次に、ＮａＯＨ（７．３９ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２～１：４）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物をシロップ状物質として得た（１．１１ｇ；６５．８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２９．３．
ステップＧ：ｔｒａｎｓ－４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－エチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４０ｍＬバイアルに、２，３－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－４－アミノ－３－エチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３７ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）を加えて、無色の溶液を得た。溶液を７５℃で３日間攪拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色のフィルムとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．８．
調製２５：４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000066
４０ｍＬバイアルに、２，３－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩化水素（０．１５０ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）を加えて、白色の懸濁液を得た。得られた混合物を７５℃で３日間攪拌した。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．４．
調製２６：３－クロロ－２－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン
Figure 2023520006000067
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，３－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．４３ｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８４２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２（０．１４５ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９８２ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１９．８ｍＬ）を加えて、オレンジ色の懸濁液を得た。懸濁液をＮ２で脱気し、１１０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１～１：１）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．３４９ｇ、６０．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９１．３．
調製２７：５，６－ジクロロ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023520006000068
ステップＡ：５－アミノ－６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023520006000069
ＡＣＮ（１０８ｍＬ）中の５－アミノ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル（２．９１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（３．１９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃まで３時間かけてゆっくり加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の固体として得（３．６６ｇ、定量的）、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６８．９．
ステップＢ：５，６－ジクロロ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル
０℃のＡＣＮ（１０８ｍＬ）中のＣｕＣｌ（６．２３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（８．４６ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）及び５－アミノ－６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル（３．６６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５９ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、６５℃まで４５分間加熱し、室温まで冷却した。混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粘稠な茶色の溶液を得、これをシリカ上に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た（２．１４ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．化合物は、ＥＳＩ－ＭＳでイオン化されなかった。
調製２８：５－（（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）アミノ）－６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023520006000070
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル（０．３００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液（調製２７）を２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（０．１６０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５５７ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に取り、親水性ＰＴＦＥの０．４５μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターに通して濾過した。フィルターをＭｅＯＨですすぎ、濾液を１０～１００％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製した。所望の生成物を含有する分画を蒸発させ、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１５７．９ｍｇ、３９．３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５２．１０．
調製２９：（Ｒ）－６－クロロ－３－メチル－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023520006000071
０℃のＤＣＭ（８．３７ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル（３１５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５８５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（１８４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、徐々に室温まで温めながら、一晩攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製した。所望の生成物を含有する分画を蒸発させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得（１７０．１ｍｇ、４０％）、これを追加精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５２．１０．
調製３０：２－クロロ－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン
Figure 2023520006000072
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２，３－ジクロロピラジン（１．３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、９．８２ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（７１２．６１ｍｇ、８７２．６１μｍｏｌ）の混合物を１０５℃で１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１ｇ、５１．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ＝８．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ － ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋２２３．１．
調製３１：２－クロロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピラジン
Figure 2023520006000073
ステップＡ：（Ｅ）－２－クロロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリル）ビニル）ピラジン
Figure 2023520006000074
表題化合物を、ジオキサン（８ｍＬ）中の２，３－ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）－（２－（４－フルオロフェニル）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）トリメチルシラン（１．１８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４５．５７ｍｇ、３３５．６２μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４Ｍ、２．１０ｍＬ）を使用して、調製３のステップＡと同様に調製し、黄色の油状物を得た（７９７ｍｇ、７７．３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．１．
ステップＢ：２－クロロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン
Figure 2023520006000075
表題化合物を、ＴＦＡ（１６ｍＬ、２１６．１０ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）－２－クロロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリル）ビニル）ピラジン（７８０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を使用して、調製３のステップＢと同様に調製し、黄色の油状物として得た（２９０ｍｇ、４８．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５．１．
ステップＣ：２－クロロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピラジン
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２－クロロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン（２９０ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（９０ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間攪拌し、次いで、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：０～１０：１）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（１２５ｍｇ、４２．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６８ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３７．１．
調製３２：３－クロロ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000076
ジオキサン（２２．４ｍＬ）中の２，３－ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（４９８ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（８７９μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で一晩加熱し、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（４５０ｍｇ、５９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８２ （ｄｔ， Ｊ＝６．８８， ３．２６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．５４ － ２．６４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４３ － ３．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝２．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝２．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）．
調製３３：３－クロロ－２－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン
Figure 2023520006000077
ステップＡ：３－クロロ－２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン
Figure 2023520006000078
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，３－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．３６ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）、２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．６１７ｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１２１ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６５９ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１６．５９ｍＬ）を加えて、オレンジ色の懸濁液を得た。懸濁液をＮ２で脱気し、次いで、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０～９：１）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．２１６ｇ、４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０３．１．
ステップＢ：３－クロロ－２－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３－クロロ－２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．５０２ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）、白金（０．０６５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えて、黒色の懸濁液を得た。フラスコを排気し、水素（３×）を再充填し、懸濁液を水素雰囲気（バルーン）下、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得（４８７ｍｇ）、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０５．１．
調製３４：５－（４－フルオロベンジル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸
Figure 2023520006000079
ステップＡ：６－クロロ－５－（４－フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
Figure 2023520006000080
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（７．５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロニコチン酸メチル（１．０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４１４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．５８４ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１．２６９ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を加えて、オレンジ色の懸濁液を得た。懸濁液を窒素で５分間スパージし、次いで、１００℃で２時間加熱し、濾過した。濾液を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１～１：１）のグラジエントを使用するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、表題化合物を薄黄色のシロップ状物質として得た（０．５１６ｇ、４６．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８０．３．
ステップＢ：５－（４－フルオロベンジル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2023520006000081
４０ｍＬバイアルに、トルエン（４ｍＬ）中の６－クロロ－５－（４－フルオロベンジル）ニコチン酸メチル（０．１５ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（０．０６７ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）－１，１’－ビナフタレン（０．０３３ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４９ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３４９ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）を加えて、褐色の懸濁液を得た。懸濁液を脱気し、次いで、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色のフィルムを得（０．１９２ｇ）、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．４．
ステップＣ：５－（４－フルオロベンジル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸
１２５ｍＬナシフラスコに、ジオキサン（３ｍＬ）中の５－（４－フルオロベンジル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸メチル（０．１９２ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１．０７２ｍＬ、２．１４４ｍｍｏｌ）を加えて、褐色の溶液を得た。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、希釈ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を減圧下で濃縮して、茶色のフィルムを得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４４．４．
調製３５：６－（（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロベンジル）ニコチン酸
Figure 2023520006000082
ステップＡ：５－ブロモ－６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2023520006000083
４０ｍＬバイアルに、ジオキサン（４ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロニコチン酸メチル（０．１８８ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＨＣｌ（０．１８８ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３９２ｍＬ、２．２５２ｍｍｏｌ）を加えて、白色の懸濁液を得た。懸濁液を８０℃で２日間攪拌し、次いで、１００℃で１週間加熱した。約５０％の変換率が観察された。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１～１：１）のグラジエントを使用するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、表題化合物を褐色のフィルムとして得た（５０．０ｍｇ、１５．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８．３．
ステップＢ：６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
Figure 2023520006000084
１００ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．７５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチン酸メチル（０．０５０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０５０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２（８．５４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えて、オレンジ色の溶液を得た。溶液をＮ２で脱気し、次いで、１１０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．５．
ステップＣ：５－（４－フルオロベンジル）－６－（（３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2023520006000085
１２５ｍＬナシフラスコに、ジオキサン（３ｍＬ）中の６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロベンジル）ニコチン酸メチル（０．０５４ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び塩化水素（０．１１７ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えて、茶色の溶液を得た。溶液を５０℃で３時間攪拌し、次いで、濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．４．
ステップＤ：６－（（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
Figure 2023520006000086
１２５ｍＬナシフラスコに、メタノール（３ｍＬ）中の５－（４－フルオロベンジル）－６－（（３－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチン酸メチル（０．０４２ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．０１８ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加えて、褐色の溶液を得た。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（０．０１５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．４．
ステップＥ：６－（（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロベンジル）ニコチン酸
１００ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（３ｍＬ）中の６－（（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロベンジル）ニコチン酸メチル（０．０４３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．２３４ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えて、褐色の溶液を得た。溶液を室温で３日間攪拌した。反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を濃縮し、得られた残渣をエタノール中に再溶解した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．４．
調製３６：３－ブロモ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520006000087
１２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（０．４８２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０６１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えて、白色の懸濁液を得た。懸濁液を１００℃で一晩加熱し、次いで、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のシロップ状物質として得（１．３７ｇ、９４％）、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３９．３．
調製３７：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－オキソプロピル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000088
ステップＡ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000089
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（０．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び１－アミノプロパン－２－オール（１５７．１７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１６３．８９μＬ）を入れた丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（７２８．９６μＬ、５４０．８９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（０．２ｇ、３２．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．３．
ステップＢ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－オキソプロピル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．２ｇ、４８１．３４μｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＤＭＰ（２２３．５３μＬ、７２２．０２μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（０．１８ｇ、８３．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．３．
調製３８：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（２－オキソプロピル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000090
ステップＡ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000091
ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０６ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、１－アミノプロパン－２－オール（４３．９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（１７４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、７６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．２０．
ステップＢ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（２－オキソプロピル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及びデスマーチンペルヨージナン（２１８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で希釈した。混合物を１時間激しく攪拌し、次いで、１５～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（５２ｍｇ、３０．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８．１５．
調製３９：３－クロロ－６－（３－メチルベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
Figure 2023520006000092
ステップＡ：６－ヨード－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2023520006000093
水（５３０ｍＬ）中の２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１７．００ｇ、１５０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＩ（７９．８７ｇ、４８１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２４．０６ｇ、６０１．４ｍｍｏｌ）及びＩ２（１１４．４８ｇ、４５１．０５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間攪拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、４Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２～３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色の固体として得た（１４．０ｇ、純度６０％）。固体を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＨＣＯ２Ｈ（１００：２：１）を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（１０．０ｇ、収率２２％、純度８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３８ １２．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １２．５９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
ステップＢ：６－（３－メチルベンジル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2023520006000094
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルベンジル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、６－ヨード－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１４．４ｍｇ、７０２．８μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２．５Ｍ、１１．３２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間攪拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（２Ｍ）水溶液でｐＨ２～３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ ３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：５０：１）を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色のゴム状物質として得た（３ｇ）。ゴム状物質を、５～５５％ＡＣＮ／水（０．２２５％ＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １０μｍ、ＩＤ ５０ｍｍ×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（９００ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９７ － ７．０７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１２ － ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， １１．９４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １２．１０ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋２１８．２．
ステップＣ：３，５－ジクロロ－６－（３－メチルベンジル）－１，２，４－トリアジン
Figure 2023520006000095
ＰＯＣｌ３（２０．０ｍＬ）中の６－（３－メチルベンジル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（８５０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２４時間攪拌し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を冷水（１００ｍＬ）に慎重に加えた。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ （３０：１～１０：１）のグラジエントを使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を薄黄色の油状物として得た（７００ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０４ － ７．１４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１７ － ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）．
ステップＤ：３－クロロ－６－（３－メチルベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－６－（３－メチルベンジル）－１，２，４－トリアジン（７００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＭｅの水溶液（２０％、１．００ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に加えた。混合物を１５℃で１６時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１９０ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０４ － ７．１４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１７ － ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５．９．
調製４０：３－エチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
Figure 2023520006000096
ジオキサン（１．５０ｍＬ）中の３－クロロ－６－（３－メチルベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（４０．０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１．４ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）の混合物に、トルエン中の１Ｍジエチル亜鉛（２００μＬ、２００μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＮ２下、８５℃で１．５時間攪拌し、次いで、水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）を使用する分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た（３０．０ｍｇ、７８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６０．０．
調製４１：３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
Figure 2023520006000097
ＴＨＦ（１．２０ｍＬ）中の３－クロロ－６－（３－メチルベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（４０．０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．２ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）の混合物に、２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２００μＬ、４００μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＮ２下、７０℃で１６時間攪拌し、次いで、水（２ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ ３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）を使用する分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た（２８．０ｍｇ、７８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４６．１．
調製４２：３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
Figure 2023520006000098
ステップＡ：２－オキソ－３－フェニルブタン酸
Figure 2023520006000099
出発材料の（Ｚ）－２－ヒドロキシ－３－フェニルアクリル酸（７．９１７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を１．０Ｍ ＮａＯＨの加熱溶液（１０１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温まで冷却させた。次に、ＭｅＩ（３．００ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌し、次いで、溶液が白色に残るまで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、２５～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３．５０２ｇ、４０．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３４ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．４３ － ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）．
ステップＢ：３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
ＥｔＯＨ（２．８４ｍＬ）中のアセトイミドアミドＨＣｌ（０．５３２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を入れたバイアルに、ＥｔＯＨ（２．８４ｍＬ）中のヒドラジン水和物（０．２８２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。次に、ＥｔＯＨ（２．８４ｍＬ）中の２－オキソ－３－フェニルブタン酸（０．９１２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。バイアルを１５０℃まで５分間加熱した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料をＤＭＦ及びＭｅＯＨ中に取り、濾過し、１０～１００％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）３０ｍｍ ＩＤ×１００ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（０．５３９ｇ、４８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．２１ － ２．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝６．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ － ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １３．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
調製４３：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
Figure 2023520006000100
ステップＡ：３－（４－フルオロフェニル）－２－オキソブタン酸
Figure 2023520006000101
ＮａＯＨ水溶液（２８．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）中に溶解した（Ｚ）－３－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアクリル酸（２．４６９ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．８４４ｍＬ、１３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で６日間攪拌し、次いで、溶液が白色に残るまで、１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗赤色の粘稠な油状物を得た。粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．５２８７ｇ、５７．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９７．１．
ステップＢ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
ＥｔＯＨ（４．０２ｍＬ）中のアセトイミドアミドＨＣｌ（０．８１４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液を入れたバイアルに、ヒドラジン水和物（０．４３１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。次に、ＥｔＯＨ（４．０２ｍＬ）中の３－（４－フルオロフェニル）－２－オキソブタン酸（１．５３６ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を１時間攪拌した。バイアルを密封し、反応混合物をマイクロ波反応器中、１５０℃まで５分間加熱した。酢酸エチル（５ｍＬ）を攪拌溶液にゆっくりと加えた。固体を濾去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液及びＥｔＯＡｃ洗液を合わせ、減圧下で濃縮し、ＤＭＦ及びＭｅＯＨ中に取り、濾過し、３０～９０％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）で精製して、表題化合物を得た（０．４８４ｇ、２６．５％）。
調製４４：３－クロロ－６－（４－フルオロベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
Figure 2023520006000102
ステップＡ：６－（４－フルオロベンジル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2023520006000103
水（１３０ｍＬ）中の３－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－プロパン酸（１６ｇ、８７．８４ｍｍｏｌ）及びアミノ尿素塩化水素（１１ｇ、９８．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）を８０℃で加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却し、１２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ３～４まで酸性化した。沈殿物を濾過によって回収して、薄黄色の固体を得、これをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（１４．８ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０２ － ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， １１．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １２．１２ （ｓ， １ Ｈ）．
ステップＢ：３，５－ジクロロ－６－（４－フルオロベンジル）－１，２，４－トリアジン
Figure 2023520006000104
ＰＯＣｌ３（２１０ｍＬ）中の６－（４－フルオロベンジル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１０ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を冷水（４００ｍＬ）に慎重に加えた。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（７．３ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５７．９．
ステップＣ：３－クロロ－６－（４－フルオロベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－６－（４－フルオロベンジル）－１，２，４－トリアジン（７．３ｇ、２８．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％ＮａＳＭｅの水溶液（１４．８７ｇ、４２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００～１０：９０）のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（５．２ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．５７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）．
調製４５：６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
Figure 2023520006000105
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－クロロ－６－（４－フルオロベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（４ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（１８．５４ｍＬ、３７．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＮ２下、７０℃まで６時間加熱し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、４．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００～１０：９０）のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３．１ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９４ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５０．２．
調製４６：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
Figure 2023520006000106
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（２．８５ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１３．７２ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。溶液を－７８℃で３０分間攪拌した。次に、ヨードメタン（３．２４ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）を加えた。反応混合物を－７８℃で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を慎重に加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００～１０：９０）のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム）によって精製して、表題化合物を赤色の油状物として得た（１．３ｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７６ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
調製４７：３－シクロプロピル－６－（４－フルオロベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
Figure 2023520006000107
トルエン（７ｍＬ）中の３－クロロ－６－（４－フルオロベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（１００ｍｇ、３４４．７９μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４４．４３ｍｇ、５１７．１９μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２８．１６ｍｇ、３４．４８μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１Ｍ、１．０３ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００～１５：８５）のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３０．０ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．０６ － １．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．０．
調製４８：３－エチル－６－（４－フルオロベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
Figure 2023520006000108
ジオキサン（７ｍＬ）中の３－クロロ－６－（４－フルオロベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（２５０ｍｇ、９２６．８５μｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（７５．６９ｍｇ、９２．６９μｍｏｌ）の混合物に、トルエン中の１Ｍジエチル亜鉛（９２６．９μＬ、９２６．９μｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物をＮ２下、６０℃まで２時間加熱し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００～１０：９０）のグラジエントを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム）によって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た（１６０．０ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９６ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例１：３－ベンジル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）キノキサリン－２－アミン
Figure 2023520006000109
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－ベンジル－３－クロロキノキサリン（０．０６５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及び２－（ピロリジン－１－イル）エタンアミン（０．０８７ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応器中、１５０℃で２時間加熱し、次いで、濾過し、１０～３５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×７５ｍｍカラム）によって精製した。純粋な分画を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０６３ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．９０ － ２．１６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．４５ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．８６ － ３．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２７ － ４．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．３４ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．４４ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．３４， ６．９５， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ － ７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６６ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３．２．
実施例２：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－ベンジル－８－メチルキノキサリン－２－アミン
Figure 2023520006000110
及び
実施例３：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－ベンジル－５－メチルキノキサリン－２－アミン
Figure 2023520006000111
ステップＡ：３－ベンジル－８－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン及び３－ベンジル－５－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023520006000112
エタノール（７０ｍＬ）中の３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（３ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）及び２－オキソ－３－フェニルプロパン酸（４．０３ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流し、次いで、０℃まで冷却した。固形沈殿物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物の混合物をオフホワイト色の固体として得（５．１ｇ、８３％）、これを更に精製することなく使用した。
ステップＢ：２－ベンジル－３－クロロ－５－メチルキノキサリン及び３－ベンジル－２－クロロ－５－メチルキノキサリン
Figure 2023520006000113
３－ベンジル－８－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン及び３－ベンジル－５－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（６．１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃で３時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。冷水を滴加し、灰色の固形沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物の混合物を得（０．２ｇ、１９％）、これを更に精製することなく使用した。
ステップＣ：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－ベンジル－８－メチルキノキサリン－２－アミン及びＮ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－ベンジル－５－メチルキノキサリン－２－アミン
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－ベンジル－３－クロロ－５－メチルキノキサリン及び３－ベンジル－２－クロロ－５－メチルキノキサリン（４０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（０．０４５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応器中、１００℃で４時間加熱し、次いで、濾過し、１０～３５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×７５ｍｍカラム）によって精製して、２つの位置異性体を得た。先に溶出した位置異性体は、Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－ベンジル－８－メチルキノキサリン－２－アミンのＴＦＡ塩に帰属され、薄茶色の油状物として得た（１１ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．２８ （ｄｔｔ， Ｊ＝１１．８７， ９．４７， ９．４７， ４．９３， ４．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４０ － ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝５．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝５．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９１ － ４．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２７ － ４．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．３６ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．４４ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６７ － ７．７２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３．２．後に溶出した位置異性体は、Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－ベンジル－５－メチルキノキサリン－２－アミンのＴＦＡ塩に帰属され、薄茶色の油状物として得た（１４ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．３０ － ２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４４ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７２ － ３．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９６ － ４．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１２ － ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．３５ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．４２ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０ － ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３．２．
実施例４：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－（３－メトキシベンジル）－８－メチルキノキサリン－２－アミン
Figure 2023520006000114
及び
実施例５：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－（３－メトキシベンジル）－５－メチルキノキサリン－２－アミン
Figure 2023520006000115
表題化合物を、ステップＡにおいて、２－オキソ－３－フェニルプロパン酸の代わりに３－（３－メトキシフェニル）－２－オキソプロパン酸を使用して、実施例２及び実施例３と同様に調製した。生成物を、１０～３５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×７５ｍｍカラム）によって精製して、２つの位置異性体を得た。先に溶出した位置異性体は、Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－（３－メトキシベンジル）－８－メチルキノキサリン－２－アミンのＴＦＡ塩に帰属され、薄茶色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．２９ （ｄｔｔ， Ｊ＝１１．８７， ９．４４， ９．４４， ４．８３， ４．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４８ （ｄｑｕｉｎ， Ｊ＝１１．８７， ９．２８， ９．２８， ９．２８， ９．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝５．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７２ － ３．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝５．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９２ － ４．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２３ － ４．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７６ － ６．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ＝７．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， ７．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ － ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．５．後に溶出した位置異性体は、Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－（３－メトキシベンジル）－５－メチルキノキサリン－２－アミンのＴＦＡ塩に帰属され、薄茶色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．２９ － ２．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４５ － ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４５ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ － ３．７９ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ＝９．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１５ － ４．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ＝７．９６， ２．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ － ６．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ － ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．５．
実施例６：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－８－メチル－３－（３－メチルベンジル）キノキサリン－２－アミン
Figure 2023520006000116
表題化合物を、ステップＡにおいて２－オキソ－３－フェニルプロパン酸の代わりに２－オキソ－３－（ｍ－トリル）プロパン酸を使用して、実施例２及び実施例３と同様に調製した。分取ＨＰＬＣによって精製して、ただ１つの純粋な異性体を得た。これは、Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－８－メチル－３－（３－メチルベンジル）キノキサリン－２－アミンのＴＦＡ塩に帰属され、茶色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．２５ － ２．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４２ － ２．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６４ － ２．６７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ＝５．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝５．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９１ － ４．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９９ － ７．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１４ － ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ － ７．７２ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例７：８－メチル－３－（３－メチルベンジル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－２－アミン
Figure 2023520006000117
ステップＡ：３－（ｍ－トリル）－Ｎ－（ｏ－トリル）プロパンアミド
Figure 2023520006000118
ＤＭＦ中の３－（ｍ－トリル）プロパン酸（０．５８９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ｏ－トルイジン（０．４６１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８６７ｍＬ、１．３９１ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）の混合物をＴ３Ｐ（１．７１２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物として得た（０．４８７ｇ、５３．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５４．２．
ステップＢ：２－クロロ－８－メチル－３－（３－メチルベンジル）キノリン
Figure 2023520006000119
０℃のＤＭＦ（０．４４７ｍＬ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３を滴加した。次に、３－（ｍ－トリル）－Ｎ－（ｏ－トリル）プロパンアミドをフラスコに室温で一度に加えた。得られた粘稠な油状物を８０℃で一晩加熱した。過剰なＰＯＣｌ３をロータリーエバポレータで除去し、生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（９ｍｇ、２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８２．３．
ステップＣ：８－メチル－３－（３－メチルベンジル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－２－アミン
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２－クロロ－８－メチル－３－（３－メチルベンジル）キノリン（９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、２－（ピロリジン－１－イル）エタンアミン（１０．９４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中、１５０℃で１時間加熱し、次いで、濾過し、２５～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×７５ｍｍカラム）によって精製して、表題化合物を澄明なフィルムとして得た（２ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７６ － １．８３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５６ － ２．６３ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ＝６．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ＝６．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．００ － ７．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１７ － ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２７， ７．４５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．３．
実施例８：（Ｒ）－（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023520006000120
ＤＭＦ（４１９μＬ）中の（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５．９１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．６２μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌した。次に、ピロリジン（４．４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を白色のフィルムとして得た（１８ｍｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８９ － ２．０１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６．４２， ２．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９５ － ３．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６１ － ３．７１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７２ － ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８６ － ３．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．１．
実施例９：（Ｒ）－Ｎ－シクロブチル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000121
表題化合物のＴＦＡ塩を、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びシクロブタンアミン（４．４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、白色のフィルムとして得た（１６ｍｇ、７２．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７２ （ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８０ － １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９４ － ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － ２．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３６ － ２．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９５ － ３．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４０ （ｔｄ， Ｊ＝５．８９， １．９７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５８ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ － ３．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５３ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．１．
実施例１０：（６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023520006000122
表題化合物のＴＦＡ塩を、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－メトキシピロリジン（６．３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、無色のフィルムとして得た（５．４ｍｇ、２３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．５４ （ｄｄ， Ｊ＝６．８８， ３．３０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７７ － １．９１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９４ － ２．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８０ － ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ － ３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ － ３．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６２ － ３．７４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７５ － ３．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８９ － ３．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２４ （ｄｑ， Ｊ＝９．６５， ６．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０９ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝３．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．１．
実施例１１：（６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023520006000123
表題化合物のＴＦＡ塩を、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メトキシピロリジン（６．３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、無色のフィルムとして得た（５．８ｍｇ、２４．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６７ （ｔ， Ｊ＝６．４６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８８ － ２．０５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０７ － ２．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９０ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ － ３．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５６ － ３．７２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７４ － ３．９１ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．９３ － ４．１３ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３０ － ４．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝８．７６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ＝３．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．１．
実施例１２：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000124
表題化合物のＴＦＡ塩を、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（４．７４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、白色の固体として得た（５．８ｍｇ、２５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６９ （ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９１ － ２．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０６ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８７ － ３．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４１ （ｔｄ， Ｊ＝５．７５， ３．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５３ － ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ － ３．９０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９３ － ４．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５７ － ４．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ＝８．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ５．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８．１．
実施例１３：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000125
表題化合物のＴＦＡ塩を、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（４．７４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、白色のフィルムとして得た（６．３ｍｇ、２７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６９ （ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９０ － ２．０２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３６ （ｄｑ， Ｊ＝１３．１１， ７．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９１ － ３．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４１ （ｔｄ， Ｊ＝５．８９， ３．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５７ － ３．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ － ３．９１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９２ － ４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝６．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６２ （ｄｄｔ， Ｊ＝７．４５， ５．６９， ３．７５， ３．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例１４：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000126
表題化合物のＴＦＡ塩を、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－アミン塩酸塩（５．７６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、白色のフィルムとして得た（８ｍｇ、３４．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７２ （ｄ， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９２ － ２．０４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７５ － ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１ － ３．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３７ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５５ － ３．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ － ３．９１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１１ － ４．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．１．
実施例１５：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド＝２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023520006000127
表題化合物のＴＦＡ塩を、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブタン－１－アミン塩酸塩（８．０６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、無色のフィルムとして得た（６．８ｍｇ、２９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７２ （ｄ， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８８ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ － ２．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４２ － ２．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０ － ３．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３８ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７２ － ３．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｔｔ， Ｊ＝６．７６， ３．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５３ － ４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９４ － ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．１．
実施例１６：（Ｒ）－（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（モルホリノ）メタノン
Figure 2023520006000128
表題化合物を、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、薄黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５８ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７１ － １．７４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２８ － ２．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ － ２．５１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６３ － ２．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７２ － ４．０５ （ｍ， ９ Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９２ － ７．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ － ７．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８．３．
実施例１７：（Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000129
表題化合物を、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルシクロプロパンアミン（４．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．３８ － ０．７４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６６ － １．７７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２３ － ２．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３５ － ２．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６２ － ２．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．２９ （ｔｄ， Ｊ＝８．４， ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３３ － ３．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２ － ４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ），７．０４ － ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．１．
実施例１８：（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000130
表題化合物を、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（６．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６４ （ｂｒ ｓ， ５ Ｈ）， １．６８ － １．７６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９５ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２４ － ２．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ － ２．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．２， ７．８， ４．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２２ － ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５０ － ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．１２ － ４．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．５９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０４ － ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．２．
実施例１９：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000131
表題化合物のＴＦＡ塩を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（３．８１μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に白色の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６９ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８６ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ （ｔｑ， Ｊ＝７．８３， ４．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８７ － ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９８ － ３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３ － ３．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ － ３．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．１．
実施例２０：（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000132
及び
実施例２１：（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000133
ラセミ体の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド＝２，２，２－トリフルオロアセタート（２１ｍｇ）をキラルＳＦＣ分離（ＡＤ－Ｈカラム、２５％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）によって分割して、２つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（８．０ｍｇ、４０％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．４０ － ２．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５６ （ｄｔ， Ｊ＝１２．３３， ６．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６２ － ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５４ （ｔｄ， Ｊ＝６．４７， １．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．１．後に溶出したエナンチオマーは、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３．２ｍｇ、１６％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．４１ － ２．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５３ － ２．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， Ｊ＝１２．４５， ６．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４ （ｔｄ， Ｊ＝６．４７， １．２２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ＝６．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．１．
実施例２２：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000134
表題化合物を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（１２．１９μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製した。生成物を、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を白色の固体として得た（１９ｍｇ、５９．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７０ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８５ － １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ － ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８６ － ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９７ － ３．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３４ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５２ － ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９ － ３．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．１．
実施例２３：（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000135
及び
実施例２４：（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000136
ラセミ体の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１９ｍｇ）をキラルＳＦＣ分離（ＡＤ－Ｈカラム、１７％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）によって分割して、２つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（５．１ｍｇ、２６．８％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６７ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７４ － １．８１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４０ － ２．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５４ （ｄｔ， Ｊ＝１２．１４， ６．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６３ － ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４９ － ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．１．後に溶出したエナンチオマーは、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３．７ｍｇ、１９．５％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．４２ － ２．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５５ （ｄｔ， Ｊ＝１２．２６， ６．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， Ｊ＝１２．４５， ６．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４ （ｔｄ， Ｊ＝６．４７， １．２２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ＝６．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝８．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．１．
実施例２５：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000137
表題化合物を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（３２．６μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製した。生成物を、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を白色の固体として得た（１９ｍｇ、５８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８９ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ － ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．００ － ３．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３６ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０ － ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．１．
実施例２６：（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000138
及び
実施例２７：（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000139
ラセミ体の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１９ｍｇ水酸化ＮＨ４ＯＨ）から２つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、（（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３．８ｍｇ、２０％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６１ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５９ － １．６３ （ｍ， １ Ｈ）， １．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．４５ － ２．５３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５６ － ２．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７０ （ｄｔ， Ｊ＝１２．２６， ６．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５３ （ｔｄ， Ｊ＝６．５３， ２．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ＝８．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ － ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．１．後に溶出したエナンチオマーは、（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３．５ｍｇ、１８％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６１ （ｄ， Ｊ＝７．０８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．４３ － ２．５２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５７ （ｄｔ， Ｊ＝１２．３３， ６．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６４ － ２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５３ （ｔｄ， Ｊ＝６．５３， ２．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８ － ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．１．
実施例２８：５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000140
表題化合物を、６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、２８７．０８μｍｏｌ）及びＮ－メチルメタンアミン塩化水素（５２．６１μＬ、４６．８２ｍｇ、５７４．１６μｍｏｌ）を使用して、実施例８と同様に調製し、薄黄色の油状物として得た（１５．１ｍｇ、７４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６３ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．５２ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ＝２．５１ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．４５ － ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．２．
実施例２９：（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000141
０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（５１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０３１ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、次いで、８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、１０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（３３ｍｇ、６２．３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．３．
実施例３０：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000142
及び
実施例３１：６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000143
ＤＭＦ（３７９μＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９．７μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間攪拌した。次に、水酸化アンモニウム（８．８５μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製した。表題化合物のそれぞれ（ジアステレオ異性体）をＴＦＡ塩として得、立体化学的配置を適宜帰属させた。実施例３０（７．７ｍｇ、３０％）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０４ － ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４２ － ２．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．１０ － ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３８ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８ － ３．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ － ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３３ － ４．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６２ － ４．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ５．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４４．１．実施例３１（１２ｍｇ、３８％）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０７ － ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７ － ２．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９ － ２．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０６ － ３．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ９．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６２ － ３．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ － ４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２８ － ４．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６２ － ４．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．６７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ５．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．１．
実施例３２：６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000144
実施例３３：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000145
ＤＭＦ（３７９μＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９．７μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間攪拌した。次に、ジメチルアミン（７６μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製した。表題化合物のそれぞれ（ジアステレオ異性体）をＴＦＡ塩として得、立体化学的配置を適宜帰属させた。実施例３２（５．０ｍｇ、１０％）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０９ － ２．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３４ － ２．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．６０， ８．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８６ － ４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ － ４．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６１ － ４．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３１ － ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．１．実施例３３（５．７ｍｇ、１２％）．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０９ － ２．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４３ － ２．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．４０ － ３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３ － ３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ － ４．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３４ － ４．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ － ４．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．１．
実施例３４：６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000146
実施例３５：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000147
ＤＭＦ（０．３８ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９．７μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間攪拌した。次に、メタンアミン（７．０６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製した。表題化合物のそれぞれ（ジアステレオ異性体）をＴＦＡ塩として得、立体化学的配置を適宜帰属させた。実施例３４（４ｍｇ、９％）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０６ － ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４３ － ２．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０７ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６２ － ３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８３ － ４．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ － ４．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ － ４．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ５．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．５４ － ８．６９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．１．実施例３５（４ｍｇ、９％）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０７ － ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４１ － ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９２ － ３．０４ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．１１ － ３．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３８ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５９ － ３．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８０ － ４．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２８ － ４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５８ － ４．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９４ － ７．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３９， ５．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．５７ － ８．７０ （ｍ， １ Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．１．
実施例３６：５－（（ｔｒａｎｓ－３－エチル－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000148
ステップＡ：５－（（ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000149
ジオキサン（６．１ｍＬ）中の５，６－ジクロロピラジン－２－カルボン酸メチル（１２７ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２１μＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－４－アミノ－３－エチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１～１：１）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．１２０ｇ、４９．１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．３．
ステップＢ：５－（（ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000150
ジオキサン（３．０ｍＬ）中５－（（ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２８ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．０１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３３４μＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、次いで、密封チューブ中、１１０℃で１６時間加熱した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（７７ｍｇ、４３．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７３．３．
ステップＣ：５－（（ｔｒａｎｓ－３－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000151
７５ｍＬ丸底フラスコに、メチル＝５－（（ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－カルボキシラート＝２，２，２－トリフルオロアセタート（７７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、塩化水素（０．１３１ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られた無色の溶液を５０℃で１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．４．
ステップＤ：５－（（ｔｒａｎｓ－３－エチル－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023520006000152
５０ｍＬ丸底フラスコに、５－（（ｔｒａｎｓ－３－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０４９ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２０ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を加えて、無色の溶液を得た。次に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（８．２３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．４．
ステップＥ：５－（（ｔｒａｎｓ－３－エチル－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000153
１２５ｍＬナシフラスコに、５－（（ｔｒａｎｓ－３－エチル－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０５１ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．２６２ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られた無色の溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮乾固して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．４．
ステップＦ：５－（（ｔｒａｎｓ－３－エチル－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド
８ｍＬバイアルに、５－（（ｔｒａｎｓ－３－エチル－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－カルボン酸（１６．０２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．０４３ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、４０～９０％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（７．６ｍｇ、４５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６６ － ０．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．８０ － ０．９３ （ｍ， １ Ｈ）， １．１０ － １．２４ （ｍ， １ Ｈ）， １．４３ － １．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， １．８７ － １．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７７ － ２．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６７ － ３．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１１ － ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９７ － ７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４６ － ８．６５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．４．
実施例３７：５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000154
ステップＡ：６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000155
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、３５８．８５μｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３８．３９ｍｇ、７１７．７１μｍｏｌ、２５．０９μＬ）、ＨＡＴＵ（２０４．６７ｍｇ、５３８．２８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８５．５１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２５０．０２μＬ）の混合物を３０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ×２）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用する分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１３０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ － ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １ Ｈ）．
ステップＢ：６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000156
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、４６８．１６μｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（４６．４５ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２（３×）でパージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１００ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８０．１．
ステップＣ：５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピラジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、３５７．５３μｍｏｌ）の溶液に、２－ピロリジン－１－イルエタンアミン（２６２．５１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６２．５４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３５３．８μＬ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで、１５～４５％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を薄黄色の固体として得た（２８．６ｍｇ、１９．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．８３ － ３．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５３ － ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ５．３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ，８．４５ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．２．
実施例３８：５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000157
表題化合物のＨＣｌ塩を、６－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）ピラジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、３５８．８５μｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２ＨＣｌ（４８．４６ｍｇ、７１７．７１μｍｏｌ）から開始して、実施例３７と同様に調製し、薄黄色の固体として得た（２５．２ｍｇ、５１．８％、最終ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９２ － ２．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ５ Ｈ）， ３．３５ （ｑ， Ｊ＝５．５４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝９．５４， ４．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｄｔ， Ｊ＝１０．５２， ５．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ＝８．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ＝８．５６， ５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．３．
実施例３９：Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000158
ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中の３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４．７８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．８μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間攪拌した。次に、ジメチルアミン（６５．２μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を無色の油状物として得た（１６ｍｇ、４９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．９０ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ － ３．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６１ － ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１２ － ７．１８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１．
実施例４０：Ｎ，３－ジメチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000159
表題化合物のＴＦＡ塩を、３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（１７．５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３９と同様に調製し、無色の油状物として得た（１４ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．９４ （ｄｄ， Ｊ＝７．０８， ５．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９５ － ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ＝５．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５９ － ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ＝５．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９７ － ７．０９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１３ － ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．１．
実施例４１：３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000160
表題化合物のＴＦＡ塩を、３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（５．０８μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３９と同様に調製し、白色の固体として得た（１９ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．９５ （ｄｄ， Ｊ＝７．５７， ５．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０５ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９７ － ３．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ＝５．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ＝５．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９７ － ７．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１０ － ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．１．
実施例４２：６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000161
ＤＭＦ（０．７４ｍＬ）中の６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、純度８０％基準）及びＨＡＴＵ（２８．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２．２μＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間攪拌した。次に、ジメチルアミン（７３．７μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３時間攪拌し、次いで、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を無色の油状物として得た（１７ｍｇ、４６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．８９ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１４ （ｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．００ － ３．１５ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６１ － ３．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９５ － ７．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８ － ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．３．
実施例４３：６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000162
表題化合物のＴＦＡ塩を、６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、純度８０％基準）及びメタンアミン（１３．９μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、白色のフィルムとして得た（２１ｍｇ、５８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．８７ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ － ２．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０１ － ３．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ＝５．３７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ＝５．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９６ － ７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．２．
実施例４４：６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000163
表題化合物のＴＦＡ塩を、６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、純度８０％基準）及び水酸化アンモニウム（５．２μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、白色のフィルムとして得た（１１ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．９１ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ － ３．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ＝５．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ＝５．３７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例４５：５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000164
表題化合物のＴＦＡ塩を、５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（２．５μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、淡緑色の固体として得た（１０ｍｇ、６３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８１ （ｄ， Ｊ＝６．５９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７１ － １．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０２ － ２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．９４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１６ （ｔｄ， Ｊ＝１３．１２， ２．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４６ － ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０４ － ４．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝８．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， ５．６１Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．１．
実施例４６：５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，３－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000165
表題化合物のＴＦＡ塩を、５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（８．０μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、白色の固体として得た（８ｍｇ、４９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７８ （ｄ， Ｊ＝６．５９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６７ － １．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１７ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝２．９３ Ｈｚ， ７ Ｈ）， ３．１５ （ｔｄ， Ｊ＝１３．０６， ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４３ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０４ － ４．１６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝８．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， ５．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．２．
実施例４７：５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000166
表題化合物のＴＦＡ塩を、５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（３２．０μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、白色の固体として得た（６ｍｇ、３６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７９ （ｄ， Ｊ＝６．５９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６７ － １．７８ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．２８， ２．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ＝１８．３１ Ｈｚ， ７ Ｈ）， ３．０７ － ３．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４５ － ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９９ － ４．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ＝８．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝８．１８， ５．７４ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋４００．２．
実施例４８：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000167
表題化合物のＴＦＡ塩を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（４１．８μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、白色の固体として得た（２４ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８９ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９４ － ３．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０１ － ３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３６ － ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８ － ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ － ３．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４００．１．
実施例４９：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000168
表題化合物のＴＦＡ塩を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（９．３μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、白色のフィルムとして得た（１８ｍｇ、６４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６７ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９０ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ － ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０ － ２．９７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．００ － ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ － ３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．１．
実施例５０：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000169
表題化合物のＴＦＡ塩を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（４．３μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、白色の固体として得た（１６ｍｇ、５９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９０ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ － ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０１ － ３．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３８ （ｔｄ， Ｊ＝５．８０， ３．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５８ － ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ － ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．１０．
実施例５１：Ｎ－（２－フルオロエチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000170
表題化合物のＴＦＡ塩を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１２．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び２－フルオロエタン－１－アミン塩化水素（５．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、無色の油状物として得た（５ｍｇ、３３．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９０ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５７ － ３．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０ － ３．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６ － ３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ＝６．８３Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ＝５．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１８．０．
実施例５２：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000171
表題化合物のＴＦＡ塩を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１２．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエタン－１－アミン（３．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、無色の油状物として得た（５ｍｇ、３３．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６５ （ｄ， Ｊ＝７．０８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８９ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ３．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ － ３．４４ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．６１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０４， ７．３８， ４．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４７， ７．５７， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７３ －３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．２．
実施例５３：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000172
表題化合物のＴＦＡ塩を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１２．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（４．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、無色の油状物として得た（７ｍｇ、４４．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．５２ － １．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ＝７．０８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８７ － ２．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０５ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ － ３．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０２ － ３．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ （ｔｄ， Ｊ＝５．８０， ２．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５１ － ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ － ３．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６６ － ３．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ －３．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ － ３．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０３ （ｔｔ， Ｊ＝１０．４９， ４．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．１５．
実施例５４：Ｎ－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000173
表題化合物のＴＦＡ塩を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１２．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（２．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４２と同様に調製し、無色の油状物として得た（５．８ｍｇ、２９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６７ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９１ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３７ － ２．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５６ － ２．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８８ － ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ － ３．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０ － ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５４ － ３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．９８， ７．３２， ４．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７９ （ｔｄ， Ｊ＝５．７４， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ＝９．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２３ － ４．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９７ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９．２．
実施例５５：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520006000174
少量の粗製６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（調製１１）を、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬理学試験のための表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６７ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８７ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ － ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ － ３．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．１．
実施例５６：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000175
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブタン－１－アミン塩酸塩（１１．５３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３．０μＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（５９．６μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１８時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応混合物を、１０～６０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を薄オレンジ色の半固体として得た（３０．７ｍｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６５ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８２ － ２．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７２ － ２．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８６ － ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９８ － ３．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ＝０．９８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．３４ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ － ３．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６４ － ３．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ － ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｑ， Ｊ＝５．９４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ＝８．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ＝７．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ＝８．４２， ５．４９ Ｈｚ， ２ Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．２５．
実施例５７：Ｎ－シクロペンチル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000176
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（６．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０．０μＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（３０．６μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１８時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応混合物を、１０～１００％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（１６ｍｇ、５５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．３．
実施例５８：（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023520006000177
表題化合物（１７ｍｇ、５７％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びピペリジン（７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．３．
実施例５９：Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000178
表題化合物（１３ｍｇ、４５％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びジエチルアミン（６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８．３．
実施例６０：（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）メタノン
Figure 2023520006000179
表題化合物（１８ｍｇ、５７％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及び３，３－ジフルオロピロリジン（９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．２．
実施例６１：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000180
表題化合物（１３ｍｇ、４２％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２．
実施例６２：Ｎ－シクロプロピル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000181
表題化合物（２０ｍｇ、７１％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びシクロプロパンアミン（５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．２．
実施例６３：Ｎ－エチル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000182
表題化合物（１４ｍｇ、４９％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－メチルエタンアミン（５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．２．
実施例６４：Ｎ－（ｃｉｓ－３－フルオロシクロブチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000183
表題化合物（２０ｍｇ、６８％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びｃｉｓ－３－フルオロシクロブタン－１－アミン（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．２．
実施例６５：Ｎ－シクロプロピル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000184
表題化合物（１３ｍｇ、４５％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－メチルシクロプロパンアミン（９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．２．
実施例６６：（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023520006000185
表題化合物（１９ｍｇ、６４％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－３－フルオロピロリジン（７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．２．
実施例６７：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000186
表題化合物（１８ｍｇ、６１％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－メチルプロパン－２－アミン（６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８．３．
実施例６８：（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023520006000187
表題化合物（１５ｍｇ、４８％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－３－メトキシピロリジン（１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．３．
実施例６９：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000188
表題化合物（１７ｍｇ、５８％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２．
実施例７０：（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（モルホリノ）メタノン
Figure 2023520006000189
表題化合物（９．８ｍｇ、３３％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びモルホリン（７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２．
実施例７１：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000190
表題化合物（１６ｍｇ、５３％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブタン－１－アミン（１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．３．
実施例７２：（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023520006000191
表題化合物（１４ｍｇ、４５％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｒ）－３－メトキシピロリジン（１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．２．
実施例７３：Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000192
表題化合物（１５ｍｇ、４８％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及び３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミン（９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．２．
実施例７４：（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023520006000193
表題化合物（１５ｍｇ、４９％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジン（７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．２．
実施例７５：（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023520006000194
表題化合物（７．３ｍｇ、２５％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びピロリジン（６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．２．
実施例７６：Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フルオロシクロブチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000195
表題化合物（１５ｍｇ、５０％）を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｒａｎｓ－３－フルオロシクロブタン－１－アミン（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５７と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．２．
実施例７７：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000196
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（３３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７．７７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４．４９μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、水酸化アンモニウム（１４．５６μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を白色のフィルムとして得た（１１．７ｍｇ、４８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７０ （ｄ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０１ － ２．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０６ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５ － ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６７ － ３．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０２ － ５．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ － ７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例７８：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチルピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000197
ステップＡ：３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチルピラジン－２－イル＝トリフルオロメタンスルホナート
Figure 2023520006000198
０℃のＤＣＭ（３．５７ｍＬ）中の３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチルピラジン－２－オール（８３．０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＰＥＡ（１８７μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２１μＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得（１３０ｍｇ）、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６５．１．
ステップＢ：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチルピラジン－２－アミン
攪拌子を備え、トルエン（１．７８ｍＬ）中の３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチルピラジン－２－イル＝トリフルオロメタンスルホナート（１３０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）及び２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（７１．５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液を充填した５ｍＬマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム（２３３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２．２ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３２．７ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応混合物をヒーティングブロック中、１００℃で一晩攪拌し、次いで、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に取り、親水性ＰＴＦＥの０．４５μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール中に取り、塩基性のＡｇｉｌｅｎｔ ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（２００ｍｇ）に通して濾過して、ＴＦＡを除去した。濾液を蒸発させて、表題化合物を無色のフィルムとして得た（０．７ｍｇ、０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．３３ － ３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９４ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１４ － ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．２５．
実施例７９：３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000199
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の３－クロロ－５，６－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５０．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．６２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｎ、１１８μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製し、続いて、１０～７０％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する２回目の分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を茶色の油状物として得た（１４ｍｇ、３６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２５ （ｄ， Ｊ＝９．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８３ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ＝１０．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４２ － ２．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８２ － ３．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９４ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１１ － ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．２５．
実施例８０：３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000200
表題化合物を、３－クロロ－５，６－ジメチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン（２５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４１．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を使用して実施例７９と同様に調製し、表題化合物を茶色の油状物として得た（１３ｍｇ、４０．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７７ （ｄｔ， Ｊ＝７．０８， ３．３０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ＝６．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ＝６．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９１ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３ － ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．２０．
実施例８１：（Ｒ）－３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000201
表題化合物を、（Ｒ）－３－クロロ－５，６－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３５．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７９と同様に調製し、表題化合物を茶色の油状物として得た（１２ｍｇ、４５．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．５７ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝１３．１８， ８．３０， ６．８３， ４．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２４ － ２．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２５， ４．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４８ （ｄｔ， Ｊ＝９．２８， ７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６８ （ｔｄ， Ｊ＝８．７９， ５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２５， ６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｄｄｔ， Ｊ＝９．０３， ６．８３， ４．７６， ４．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１４ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．２０．
実施例８２：５，６－ジメチル－３－（３－メチルベンジル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000202
表題化合物を、３－クロロ－５，６－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルベンジル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３６．４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７９と同様に調製し、表題化合物を茶色の油状物として得た（３．１ｍｇ、１２．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４０ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ＝９．７６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４２ － ２．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３ － ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２５．２０．
実施例８３：５，６－ジメチル－３－（３－メチルベンジル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000203
表題化合物を、３－クロロ－５，６－ジメチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルベンジル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４９．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７９と同様に調製し、表題化合物を茶色の油状物として得た（１４ｍｇ、３６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７２ － １．７９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ＝４．３９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ＝６．３５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ＝６．３５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９２ － ７．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１０ － ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．２５．
実施例８４：（Ｒ）－５，６－ジメチル－３－（３－メチルベンジル）－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000204
表題化合物を、（Ｒ）－３－クロロ－５，６－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルベンジル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３４．７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７９と同様に調製し、表題化合物を茶色の油状物として得た（８ｍｇ、３１．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４６ － １．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ － ２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ＝４．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．４４ － ２．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｔｄ， Ｊ＝８．７９， ５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２５， ６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｄｄｔ， Ｊ＝８．７９， ６．９６， ４．５８， ４．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１１ － ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．２０．
実施例８５：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000205
及び
実施例８６：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000206
ステップＡ：３－クロロ－５－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン及び３－クロロ－６－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000207
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－メチルピラジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１４μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で一晩加熱し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物の混合物を得た（３９ｍｇ、２７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４１．１．
ステップＢ：３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－５－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン及び３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－６－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000208
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン及び３－クロロ－６－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン（３５．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７２．１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．６４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）ならびにＮａ２ＣＯ３（１４５μＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気し、次いで、密封チューブ中、１１０℃で１６時間加熱した。反応後、混合物を、５～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物の粗製混合物を得た（７０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２７．１．
ステップＣ：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン及び３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
ＥｔＯＡｃ（１．１ｍＬ）中の３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－５－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン及び３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－６－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン（７０ｍｇ、粗製）及びパラジウム炭素（１１．４１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下、室温で５時間攪拌した。次いで、反応混合物を、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、２つの位置異性体を得た。主要な位置異性体は、３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミンのＴＦＡ塩に帰属され、無色の油状物として得た（１９ｍｇ、４０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８８ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９４ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ － ３．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ＝６．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ － ７．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．２０．少量の位置異性体は、３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミンのＴＦＡ塩に帰属され、無色の油状物として得た（１．２ｍｇ、２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９３ － ２．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ － ３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．７７ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ＝６．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝８．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２２ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．２．
実施例８７：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－イソプロピル－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000209
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソプロピル－２－（３－メチルベンジル）ピラジン（２８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（０．０２２ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びＫＦ（６．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応器中、１００℃で５時間加熱し、次いで、濾過し、１０～３５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×７５ｍｍカラム）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせて、表題化合物のＴＦＡ塩を薄灰色の油状物として得た（１．２ｍｇ、３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３０ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３０ － ２．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４６ － ２．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９１ － ３．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ＝５．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９４ － ４．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．０４ － ４．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３ － ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２５．２．
実施例８８：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－エトキシ－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000210
ＥｔＯＨ（５００μＬ）中のＮ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－クロロ－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－アミン（３０ｍｇ、９４．６９μｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＮａ（ＥｔＯＨ中１Ｍ、４７３．４４μＬ）を２０℃で加えた。混合物を１００℃まで加熱し、４時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、５６～８６％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を赤色の油状物として得た（１６．４ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０３ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９５ － ７．０９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１６ － ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．０．
実施例８９：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－ベンジル－６－エチルピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000211
ＮＭＰ（７５０μＬ）中の３－ベンジル－６－エチルピラジン－２－イル＝トリフルオロメタンスルホナート（３０ｍｇ、８６．６３μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．７７ｍｇ、８６．６３μｍｏｌ、１２．０１μＬ）及び２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（１０．４１ｍｇ、１０３．９６μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、１５～４５％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）Ｃ１８、４μｍ、２１．２ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た（９．０ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３５ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８１ － ２．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７９ － ３．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２９ － ７．４８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９６．９．
実施例９０：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－シクロプロピル－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000212
表題化合物のＨＣｌ塩を、３－ベンジル－６－エチルピラジン－２－イル＝トリフルオロメタンスルホナートの代わりに６－シクロプロピル－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－イル＝トリフルオロメタンスルホナートを使用して、実施例８９と同様に調製した。中間体の６－シクロプロピル－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－イル＝トリフルオロメタンスルホナートを、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロプロピル酢酸を使用して、調製２３と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１８ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．１８ － ２．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９ － ２．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５１ － ２．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ＝９．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ＝４．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２３．０．
実施例９１：Ｎ－（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000213
ステップＡ：４－（（３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000214
４０ｍＬバイアルに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３（０．０３４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０９８ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１９６ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８２ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４．６１ｍＬ）を加えた。得られたオレンジ色の懸濁液をＮ２で脱気し、１１０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９．４．
ステップＢ：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－メチルピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000215
１２５ｍＬナシフラスコに、４－（（３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１６ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、塩化水素（０．４６１ｍＬ、１．８４４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られた褐色の溶液を５０℃で３時間攪拌し、次いで、濃縮乾固して、表題化合物を褐色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．４．
ステップＣ：Ｎ－（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
１２５ｍＬナシフラスコに、３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－メチルピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン（１７０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０７１ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を充填した。得られた褐色の溶液に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（５７．４ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過し、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩をｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として得た（９．２ｍｇ、４．０２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７７ （ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６８ － １．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０４ － ２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１６ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ － ２．８９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４４ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９７ － ４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０４ － ４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０９ － ４．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９４ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２３ － ８．２８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８３．４．
実施例９２：Ｎ－（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000216
ステップＡ：４－（（３－（４－フルオロベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000217
３０ｍＬマイクロ波バイアルに、３－クロロ－２－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１０５ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩化水素（０．０９１ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）－１，１’－ビナフタレン（０．０２２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、（ｄｂａ）３Ｐｄ２（０．０３３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２３５ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）及びトルエン（３．６１ｍＬ）を加えた。得られた褐色の懸濁液をＮ２で脱気し、８０℃で２日間加熱した。次いで、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９．５．
ステップＢ：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－メチルピペリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000218
１２５ｍＬナシフラスコに、ジオキサン（３ｍＬ）中の４－（（３－（４－フルオロベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６９ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及び塩化水素（０．３６１ｍＬ、１．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色の溶液を５０℃で３時間攪拌し、次いで、濃縮乾固して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．４．
ステップＣ：Ｎ－（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
１２５ｍＬナシフラスコに、メタノール（３ｍＬ）中の３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－メチルピペリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン（１３３ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．０５５ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を充填した。得られた褐色の溶液に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（４４．９ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過し、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１１．５ｍｇ、６．４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８１ （ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７１ － １．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０２ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１８ － ２．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ５ Ｈ）， ３．１２ － ３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４６ － ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９５ － ４．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０８ － ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９５ － ７．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０１ － ８．０８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．３．
実施例９３：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000219
４０ｍＬバイアルに、３－クロロ－２－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．０８１ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（０．０３８ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）－１，１’－ビナフタレン（０．０１７ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）及びトルエン（４ｍＬ）を加えた。得られた褐色の懸濁液をＮ２で脱気し、９０℃で一晩加熱した。その後、混合物を室温で３時間攪拌し、濾過し、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（９．３ｍｇ、６．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．９０ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０２ － ３．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ － ３．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７９ － ３．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０９ － ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０８ － ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．３．
実施例９４：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000220
２０ｍＬバイアルに、３－クロロ－２－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（４８７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（２０１ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）を加えた。得られたオレンジ色の溶液を１１０℃で一晩加熱し、次いで、４０～９０％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（８２．８ｍｇ、１３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９０ － ２．１４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８７ － ３．１０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５４ － ３．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７３ － ３．８３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２９ － ４．４３ （ｍ， １ Ｈ） ７．０１ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２３ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１７ － ８．２７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８３．５．
実施例９５：Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－エチル－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000221
ステップＡ：ｔｒａｎｓ－３－エチル－４－（（３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000222
４０ｍＬバイアルに、（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２（０．０３４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０９８ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１９６ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－４－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－エチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８８ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４．６１ｍＬ）を加えた。得られたオレンジ色の懸濁液をＮ２で脱気し、１１０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のシロップ状物質として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．４．
ステップＢ：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－エチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000223
１２５ｍＬナシフラスコに、ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－エチル－４－（（３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２２ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）及び塩化水素（０．４６１ｍＬ、１．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色の溶液を５０℃で３時間攪拌し、次いで、濃縮乾固して、表題化合物を褐色のフィルムとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８３．４．
ステップＣ：Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－エチル－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
１２５ｍＬナシフラスコに、ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－エチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン（１７６ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０７１ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた褐色の溶液に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（５７．４ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過し、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（２５．６ｍｇ、１０．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６６ － ０．８７ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．９４ － １．０７ （ｍ， １ Ｈ）， １．８４ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６８ － ２．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８４ － ２．９１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０７ － ３．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４２ － ３．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１５ － ４．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４５ － ４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３１ － ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．５．
実施例９６：５－（（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023520006000224
攪拌子を備えた５ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１．３２ｍＬ）中の５－（（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）アミノ）－６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５６．３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液ならびに２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４９７μＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）を充填した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でスパージし、バイアルを密封した。反応混合物を加熱反応ブロック中、１００℃で一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却させ、親水性ＰＴＦＥの０．４５μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を、１０～１００％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエント、続いて、１０～４０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発させ、真空下で乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩をオフホワイト色の固体として得た（２５．０ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．３４ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１６ － ４．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２６．２０．
実施例９７：（Ｒ）－３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023520006000225
攪拌子を備えた５ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１．８５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－クロロ－３－メチル－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルベンジル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２９ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。この溶液を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５５５μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを排気し、窒素を３回再充填した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを排気し、窒素を更に２回再充填した。バイアルを密封し、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応器中、１１０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール中に取り、親水性ＰＴＦＥの０．４５μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターに通して濾過した。濾液を、１０～１００％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエント、続いて、１０～６０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発させた。生成物をメタノール中に取り、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬ－ＨＣＯ３ ５００ｍｇの塩基性カートリッジに通して濾過して、ＴＦＡを除去した。濾液を蒸発させて、表題化合物を黄色の油状物として得た（３７．４ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６２ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝１３．２， ８．２， ６．６， ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２３ － ２．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ － ２．５３ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．７０ （ｔｄ， Ｊ＝８．９， ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２， ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｄｄｔ， Ｊ＝９．０， ７．０， ４．４， ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１２ － ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．２０．
実施例９８：（Ｒ）－６－（３－メトキシベンジル）－３－メチル－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023520006000226
表題化合物を、ジオキサン（１．６ｍＬ）中の（Ｒ）－６－クロロ－３－メチル－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、２－（３－メトキシベンキシル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４８０ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）を使用して実施例９７と同様に調製し、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た（３４．９ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．５８ － １．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９ （ｄｔｄ， Ｊ＝１３．７， ８．３， ８．３， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４１ － ２．５３ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．７２ （ｔｄ， Ｊ＝８．９， ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２， ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｄｄｔ， Ｊ＝８．８， ６．９， ４．６， ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ － ６．８２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．２０．
実施例９９：５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
Figure 2023520006000227
８ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（４－フルオロベンジル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸（６１．５６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．１７９ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４．９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を充填した。得られた茶色の溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、１０～１００％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）３０ｍｍ ＩＤ×１００ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（２６．３ｍｇ、３９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７８ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１８ － ７．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７１．４．
実施例１００：５－（４－フルオロベンジル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
Figure 2023520006000228
表題化合物（３２．４ｍｇ、５２．９％）を、５－（４－フルオロベンジル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸（６１．５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化アンモニウム（１９．１５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９９と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ２．４４ － ２．５９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６５ － ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８ － ３．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１２ － ７．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ － ７．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４６ － ８．５３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．４．
実施例１０１：５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－メチル－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
Figure 2023520006000229
表題化合物（２６．３ｍｇ、４１．２％）を、５－（４－フルオロベンジル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸（６１．５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１当量）及びメタンアミン（０．１７９ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９９と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７６ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９３ － ７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５７ － ７．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４０ － ８．４７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５７．３．
実施例１０２：６－（（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロベンジル）ニコチンアミド
Figure 2023520006000230
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロベンジル）ニコチン酸（４１．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２．５２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた茶色の溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、１０～１００％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）３０ｍｍ ＩＤ×１００ｍｍ）によって精製して、表題化合物をｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として得た（１５．１ｍｇ、３６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６７ （ｄ， Ｊ＝６．５１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３２ － １．４９ （ｍ， １ Ｈ）， １．５８ － １．７２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７４ － １．８４ （ｍ， １ Ｈ）， １．８８ － ２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９ － ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ － ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６８ － ７．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５７．４．
実施例１０３：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520006000231
ステップＡ：３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520006000232
８ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（２．２２４ｍＬ）及び水（０．５５６ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１０３ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０４１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．０８８ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色の懸濁液をＮ２で脱気し、１００℃で６時間加熱した。次に、反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色のシロップ状物質として得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．５．
ステップＢ：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
１２５ｍＬナシフラスコに、メタノール（４ｍＬ）中の３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１０５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素１０％（２９．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色の懸濁液を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（２２．９ｍｇ、１６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．５４ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８３ － ２．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８７ － ３．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２８ － ３．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４９ － ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．０４ － ４．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９３ － ７．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．００ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１２ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．５．
実施例１０４：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520006000233
８ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（２．２２ｍＬ）及び水（０．５６０ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０９８ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０４１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．０８８ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色の懸濁液をＮ２で脱気し、次いで、１００℃で６時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用するＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（２５．４ｍｇ、１９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．９４ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０５ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ － ３．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ － ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．４．
実施例１０５：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520006000234
ステップＡ：３－ヨード－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520006000235
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ヨードピリジン（２００ｍｇ、８９６．９２μｍｏｌ）及び２－ピロリジン－１－イルエタンアミン（１５３．６３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。ワークアップのために、同じスケールでの４つの反応物（２００ｍｇ×４）を合わせた。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた濃縮物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：０～１：１）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（４８７ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７７ － １．８２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５５ － ２．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５１ （ｔｄ， Ｊ＝６．２， ５．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１８．０．
ステップＢ：（Ｅ）－３－（１－（４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリル）ビニル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520006000236
ジオキサン（３ｍＬ）中の３－ヨード－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、９４５．８７μｍｏｌ）及び（Ｚ）－（２－（４－フルオロフェニル）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）トリメチルシラン（４５４．４２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３８．４２ｍｇ、１８９．１７μｍｏｌ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．１８ｍＬ）を加えた。懸濁液をＮ２で数回脱気した。混合物をＮ２下、１００℃で１６時間攪拌し、次いで、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：０～１：２）のグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黒茶色の油状物として得た（３４０ｍｇ、９３．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ －０．０３ － －０．０１ （ｍ， ９ Ｈ）， １．７３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３６ － ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝７．２， ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１６ － ７．２４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．３．
ステップＣ：３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520006000237
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（１－（４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリル）ビニル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン（３４０ｍｇ、８８６．４０μｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えてｐＨ８～９に調整した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黒茶色の油状物として得た（２１０ｍｇ、６８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．４５ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２８ － ７．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．２．
ステップＤ：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、６４２．２７μｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、純度１０％、湿潤基準）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を、５～３５％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、１０μｍ、５０ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た（３５ｍｇ、５１．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９３ － １．９８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．８８ － ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５２ － ３．８１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９５ － ４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ －４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７５ － ４．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ － ７．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １１．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １４．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４．３．
実施例１０６：５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
Figure 2023520006000238
ステップＡ：５－ブロモ－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2023520006000239
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及び２－ピロリジン－１－イルエタンアミン（１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ、４．１７ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：０～１：２）のグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た（９４０．０ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７７ － １．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５４ － ２．６１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５６ － ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．１８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２８．０．
ステップＢ：（Ｅ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリル）ビニル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2023520006000240
ジオキサン（８ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸メチル（７００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（２－（４－フルオロフェニル）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）トリメチルシラン（１．０２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１２．１２ｍｇ、４２６．６μｍｏｌ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２．６７ｍＬ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした。混合物をＮ２下、１００℃で１６時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：０～１：２）のグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、表題化合物を黒茶色の油状物として得た（７８０．０ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ －０．０１ （ｓ， ９ Ｈ）， １．７１ － １．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４１ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．６７ － ５．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．３．
ステップＣ：５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2023520006000241
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｅ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリル）ビニル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸メチル（７８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＴＦＡ（８．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。濃縮物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて混合物をｐＨ８～９に調整した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た（６４０．０ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６３ （ｄｔ， Ｊ＝６．７， ３．２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４０ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７０．２．
ステップＤ：５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2023520006000242
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸メチル（６４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％、湿潤基準）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た（４６０．０ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６１ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．４１ － ２．７７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３４ － ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８３ － ３．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．５３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９２ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０８ － ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．２．
ステップＥ：５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸
Figure 2023520006000243
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸メチル（１００ｍｇ、２６９．２２μｍｏｌ）を入れた圧力容器に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．７０ｍＬ、２５．９７ｍｍｏｌ、水２７％）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌し、次いで、水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。水相を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得（５０ｍｇ、５１％）、これを更に精製することなく使用した。
ステップＦ：５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチン酸（５０ｍｇ、１３９．８９μｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１１．２２ｍｇ、２０９．８４μｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（１０６．３８ｍｇ、２７９．７８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３．１０μＬ、４１９．６７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、３５％～６５％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（８．０ｍｇ、６．３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６１ － １．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．３２ － ２．５１ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．６３ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８２ － ３．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４５ － ５．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， ２．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５７．３．
実施例１０７：Ｎ－（１－（アゼチジン－１－イル）プロパン－２－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000244
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、１－（アゼチジン－１－イル）プロパン－２－アミン（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、１０～１００％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）３０ｍｍ ＩＤ×１００ｍｍ）によって精製した。生成物を、１０～１００％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標））によって再精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（３．０ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．０１ １．２２ － １．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２２ － １．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０５ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５ － ３．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５１ － ３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６４ － ３．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ － ３．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２０ － ４．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２１ － ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９７ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３ － ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３ － ７．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ － ７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１１ － ８．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２９ － ８．３０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．２．
実施例１０８：Ｎ－（１－（アゼチジン－１－イルメチル）シクロプロピル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000245
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、１－（アゼチジン－１－イルメチル）シクロプロパン－１－アミン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、１０～１００％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）３０ｍｍ ＩＤ×１００ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（５．８ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．３９ － ０．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．４０ － ０．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．６３ － ０．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８９ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ － ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５５ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１６ － ４．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９６ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１２ － ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９４ － ７．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０４ － ８．０６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．１．
実施例１０９：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000246
表題化合物を、（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミン（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を使用して、実施例１０８と同様に調製し、白色の固体として得た（７．７ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６７ － １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１ － １．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ － ２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ － ２．２４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３９ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８ － ２．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０ － ３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６６ － ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１２ － ４．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ － ４．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４８ － ４．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９５ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６－ ７．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９０ － ７．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０３ － ８．０６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．２．
実施例１１０：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000247
表題化合物を、（１－メチルアゼチジン－２－イル）メタンアミン（６７．５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、１０当量）を使用して、実施例１０８と同様に調製し、灰色のフィルムとして得た（１．５ｍｇ、７．７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７３ － １．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ － ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３６ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， Ｊ＝１０．４２， ７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６１ － ３．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２３ － ４．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９５ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０９ － ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８７．２．
実施例１１１：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000248
表題化合物を、２－クロロ－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン（２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）及び１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－アミン（１７．２８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８と同様に調製し、白色のフィルムとして得た（１．５ｍｇ、５．３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０３ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５６ － １．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３１ － ２．４６ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．５０ － ２．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ － ４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ － ７．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．３．
実施例１１２：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000249
表題化合物（３．８ｍｇ、１１％）を、（１－メチルピペリジン－２－イル）メタンアミン（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２）を使用して、実施例１０８と同様に調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．３．
実施例１１３：Ｎ－（ｔｒａｎｓ－１，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000250
及び
実施例１１４：Ｎ－（ｃｉｓ－１，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000251
ステップＡ：４－（（３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000252
トルエン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン（２００ｍｇ、７９１．３９μｍｏｌ）、４－アミノ－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３．５２ｍｇ、９４９．６７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．８８ｍｇ、６３９．５７μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４．６４ｍｇ、３９．５７μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３６０．９９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で１６時間攪拌した。混合物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を茶色の油状物として得た（１８０ｍｇ、５６．８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．２．
ステップＢ：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－メチルピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000253
Ｎ２下のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（（３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３２９．９７μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５６４．３７ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３６６．４７μＬ）を加えた。混合物を２５℃で５時間攪拌し、次いで、濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でｐＨ９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：１）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を薄黄色の油状物として得た（９０ｍｇ、９０．８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．１．
ステップＣ：Ｎ－（１，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000254
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－メチルピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン（８７ｍｇ、２８９．６４μｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（９４．０２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、８６．２６μＬ、３７％当量）を加えた。混合物を２５℃で３０分間攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０６．９３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで、水（５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （７：１）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を薄黄色の油状物として得た（６２．６ｍｇ、６８．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．２．
ステップＤ：Ｎ－（ｔｒａｎｓ－１，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン及びＮ－（ｃｉｓ－１，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン
Ｎ－（１，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン（６２．６ｍｇ、１９９．１１μｍｏｌ）を、４６～７６％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、１０μｍ、ＩＤ ２５ｍｍ×１５０ｍｍ）によって精製して、２つの異性体を得、これを適宜帰属させた。後に溶出した異性体は、Ｎ－（ｔｒａｎｓ－１，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン（６ｍｇ、７．７６％）に帰属され、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５３ － １．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５５ （ｄｔ， Ｊ＝１１．８０， ３．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ＝７．３４， ３．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ＝８．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝８．４１， ５．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．２．先に溶出した異性体は、Ｎ－（ｃｉｓ－１，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン（４０ｍｇ、６３．３％）に帰属され、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．９７ （ｑ， Ｊ＝１１．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２７ （ｑｄ， Ｊ＝１２．３０， ４．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９１ （ｄｔ， Ｊ＝４．１４， ２．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．１１， ６．０９， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１９ （ｔｄ， Ｊ＝１２．３０， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８７ （ｄｔ， Ｊ＝１１．９２， ３．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８１ － ３．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝８．４１， ５．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．２．
実施例１１５：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000255
ステップＡ：ｔｒａｎｓ－３－フルオロ－４－（（３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000256
表題化合物を、トルエン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン（１３０ｍｇ、５１４．４０μｍｏｌ、１．０当量）、ｔｒａｎｓ－４－アミノ－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３４．７３ｍｇ、６１７．２９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．７７ｍｇ、２５．７２μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６．０２ｍｇ、２５．７２μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２３４．６４ｍｇ、７２０．１７μｍｏｌ）を使用して、実施例１１３及び実施例１１４のステップＡと同様に調製し、茶色の固体として得た（１３１ｍｇ、５２．１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．２．
ステップＢ：３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン
表題化合物を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－フルオロ－４－（（３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、１８４．０３μｍｏｌ、１．０当量）及びＴＦＡ（２２５．０μＬ）を使用して、実施例１１３及び実施例１１４のステップＢと同様に調製し、薄黄色の油状物として得た（５１ｍｇ、９１．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０９ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６７ － ２．８２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０４ － ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１３ － ４．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９９ － ７．０７， （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝８．６０， ５．２９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０５．１．
実施例１１６：Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000257
表題化合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン（３２ｍｇ、１０５．１５μｍｏｌ、１当量）、ホルムアルデヒド（３４．１３ｍｇ、４２０．５９μｍｏｌ、水３７％）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１１．４２ｍｇ、５２５．７３μｍｏｌ）を使用して、実施例１１３及び実施例１１４のステップＣと同様に調製し、薄黄色の油状物として得た（３０ｍｇ、８９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．２３ － １．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．１１ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６９ －２．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２２ － ４．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１９．１．
実施例１１７：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000258
ジオキサン（２２８μＬ）中の２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（１９．２４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピラジン（２７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９．８μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱し、次いで、１０～１００％ＡＣＮ水溶液（８０％、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）３０ｍｍ ＩＤ×１００ｍｍ）によって精製した。表題化合物を白色のフィルムとして得た（２．７ｍｇ、７．１２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６２ （ｄｄ， Ｊ＝７．０３， １．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８７ － ２．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０９ － ２．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３０ － ２．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４５ － ２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５ － ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４１ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１７ － ４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０３ － ５．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝２．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝２．７０， １．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３．１．
実施例１１８：Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル）－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000259
表題化合物のＴＦＡ塩を、２－クロロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピラジン（４０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（４１．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１７と同様に調製し、無色の油状物として得た（６ｍｇ、７．６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６０ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．１１ － ２．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４７ － ２．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ － ２．７１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７２ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．１．
実施例１１９：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000260
ステップＡ：３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000261
ジオキサン（３．３ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２９５ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６６２μＬ、１．３２３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気し、次いで、密封チューブ中、１１０℃で１６時間加熱した。その後、混合物を、５～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得た（１７０ｍｇ、８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１３．１．
ステップＢ：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
ＥｔＯＡｃ（０．２７ｍＬ）中の３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン（１７０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１７．３７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下、室温で６時間攪拌した。次いで、混合物を、５～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製して、表題化合物を薄黄色の油状物として得た（１０９ｍｇ、６３．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５６ （ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６１ － １．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１８ － ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３１ － ２．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５２ － ２．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０７ － ３．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８０ － ６．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ － ７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝２．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝２．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．１．
実施例１２０：３－（１－フェニルエチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000262
表題化合物を、３－クロロ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルビニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１８３ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１１９と同様に調製した。得られた中間体の３－（１－フェニルビニル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン（７９ｍｇ、６０．８％）を還元して、表題化合物のＴＦＡ塩を薄オレンジ色の油状物として得た（７１ｍｇ、６４．５％、最終ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６５ （ｄ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．９０ － ３．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３７ － ３．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ － ７．２５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２７ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例１２１：（Ｒ）－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000263
及び
実施例１２２：（Ｓ）－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000264
ラセミ体の３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン（９５ｍｇ）を、ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）を使用するキラルＳＦＣ（セルロース－２カラム、３μｍ、４．６ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって分割して、表題のエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、Ｒ－立体化学的配置に帰属された（３９．９ｍｇ、回収率４２％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．１．後に溶出したエナンチオマーは、Ｓ－立体化学的配置に帰属された（４０．７ｍｇ、回収率４３％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．１．
実施例１２３：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（オキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000265
６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、３３５．７４μｍｏｌ）を入れたマイクロ波チューブに、２－クロロ－１，１－ジメトキシエタン（３．１８ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、１３０℃で１時間攪拌し、次いで、１０～４０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た（９．７ｍｇ、７０．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９２ － ２．１１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．３９ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７９ － ３．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１．
実施例１２４：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000266
６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、８３．９３μｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（８２５．００ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）及び２，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルエタンアミン（４６３．５０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。水相をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、１５～４５％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を黒茶色の固体として得た（４．９ｍｇ、１３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９４ － ２．１３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９０ － ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．００ － ３．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ － ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５９ － ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８４ － ３．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５３ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．３．
実施例１２５：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－５－（チアゾール－２－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000267
ステップＡ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボチオアミド
Figure 2023520006000268
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．１ｇ、２７９．７８μｍｏｌ）を充填したマイクロ波チューブに、ローソン試薬（１６９．７４ｍｇ、４１９．６７μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、１３０℃で１時間攪拌し、次いで、１０～４０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製した。表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（１４ｍｇ、１２．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７６ － １．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４２ － ２．５４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．２， ７．６， ４．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３７ （ｄｄｔ， Ｊ＝１３．０， ８．４， ４．３， ４．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４３ － ３．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０８ － ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．９９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４．１．
ステップＢ：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－５－（チアゾール－２－イル）ピラジン－２－アミン
６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボチオアミド（１４ｍｇ、３７．４８μｍｏｌ）を充填したマイクロ波チューブに、２－クロロ－１，１－ジメトキシエタン（３５５．４７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３２６．１２μＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で１時間攪拌し、次いで、２０～５０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た（７．５ｍｇ、４５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７０ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．８８ － ３．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３４ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．０．
実施例１２６：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000269
６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－オキソプロピル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、７２．５５μｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（０．３ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、次いで、排気してＰＯＣｌ３を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、１５～４５％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た（９．３ｍｇ、２９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．７２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９２ － ２．１３ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．８５ － ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３８ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５７ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７７ － ３．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ５．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２．
実施例１２７：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000270
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－オキソプロピル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、１９３．４８μｍｏｌ）を充填したマイクロ波チューブに、ローソン試薬（１４０．８６ｍｇ、３４８．２６μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で１時間攪拌し、次いで、２５～５５％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た（１２．１ｍｇ、２２．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６９ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９３ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．８８ － ３．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８２ － ３．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．２．
実施例１２８：５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000271
ステップＡ：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023520006000272
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（０．２ｇ、５５８．０２μｍｏｌ）及び２－プロピニルアミン（４６．１０ｍｇ、８３７．０３μｍｏｌ、５３．６１μＬ）を充填した丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２１６．３６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２９１．５９μＬ）及びＨＡＴＵ（４２４．３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（０．１８ｇ、７９．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６９ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８０ － １．８９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７２ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．７７ － ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８ － ３．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１８ － ４．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２４ － ４．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２．
ステップＢ：５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
トルエン（０．５ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、２０２．２９μｍｏｌ）及びＣＨ３ＮＨ２（ＥｔＯＨ中３０％、２．０２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を充填した丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１４７．０８ｍｇ、４０４．５８μｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、次いで、１５～３７％ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ ＯＤＳ－ＡＱ（登録商標）５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の半固体として得た（６．１ｍｇ、６．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６９ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９７ － ２．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８９ － ３．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０１ － ３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４０ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５９ － ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５３ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．３．
実施例１２９：３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－メチル－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure 2023520006000273
６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（２－オキソプロピル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．２ｍＬ、２．１４６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で３０分間加熱し、次いで、蒸発させて、ＰＯＣｌ３を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を無色の油状物として得た（２．５ｍｇ、２０．４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．２．
実施例１３０：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－エチル－６－（３－メチルベンジル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000274
ＤＭＳＯ（２５０μＬ）中の３－エチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（３０．０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）、２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（５４．４ｍｇ、５４４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２．２ｍｇ、３２６μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、２２～５２％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た（１０．０ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９１ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４３ － ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５ （ｑ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．２８ （ｑ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１４ － ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．２．
実施例１３１：Ｎ－（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000275
ステップＡ：ｔｒａｎｓ－４－（（６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023520006000276
ＤＭＳＯ（１．２４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３９１ｍＬ、２．２３８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２４ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）及び６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（０．１８６ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＵＰＬＣは、１５％未満の変換率を示したので、反応混合物を１２０℃で更に２４時間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得（０．４２２ｇ、粗製）、これを更に精製することなく使用した。
ステップＢ：Ｎ－（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン
ジオキサン（５．０８ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－（（６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４２２ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（２．５４ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られたアミン中間体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に取った。ホルムアルデヒド（０．０３０ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６４ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨ中に分散させ、濾過し、２２～５２％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（０．１１１ｇ、３３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５３ － ０．６４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４６ － １．５８ （ｍ， １ Ｈ）， １．５９ － １．６９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６９ － １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５ － １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ － ２．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３１ － ２．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７０ － ２．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝５．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５５ － ３．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０２ － ４．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１３ － ４．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９５ － ７．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ － ７．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例１３２：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000277
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（８００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（８００ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１．５９ｍＬ）の混合物を１００℃で３０時間攪拌した。反応混合物を、２５～５５％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た（３４５．０ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６５ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４９ － ２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ （ｔｄ， Ｊ＝７．２， ４．０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．０．
実施例１３３：（Ｒ）－Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000278
及び
実施例１３４：（Ｓ）－Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000279
Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン（３４５ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＯＺカラム、８５ｍＬ／分、１５％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ）によって精製した。最初に溶出したエナンチオマーは、Ｒ－立体化学的配置に帰属され、２番目に溶出したエナンチオマーは、Ｓ－立体化学的配置に帰属された。
実施例１３５：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000280
表題化合物を実施例１３２と同様に調製し、ＤＭＳＯ（１００μＬ）中の６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（１５ｍｇ、６０．１７μｍｏｌ）、２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（３０．１３ｍｇ、３００．８３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３．３３ｍｇ、１８０．５０μｍｏｌ、３１．５２μＬ）の混合物を１００℃で１６時間攪拌した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０９ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９６ － ７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．１．
実施例１３６：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－エチル－６－（４－フルオロベンジル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000281
表題化合物を、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジンの代わりに３－エチル－６－（４－フルオロベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジンを使用して、実施例１３２と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３１ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０８ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．２．
実施例１３７：６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000282
表題化合物のＨＣｌ塩を、６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（４０．００ｍｇ、１６０．４４μｍｏｌ、１．０当量）及び１－メチルピペリジン－４－アミン（１００．００ｍｇ、８７５．７３μｍｏｌ）を使用して、実施例１３２と同様に調製し、薄黄色の固体として得た（７．３０ｍｇ、１２．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０８ － ２．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１５ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５５ － ４．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４ － ７．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．２．
実施例１３８：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－シクロプロピル－６－（４－フルオロベンジル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000283
表題化合物を実施例１３２と同様に調製し、ＤＭＳＯ（１００μＬ）中の３－シクロプロピル－６－（４－フルオロベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（２４ｍｇ、８７．１６μｍｏｌ）、２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（４３．６５ｍｇ、４３５．８０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３．７９ｍｇ、２６１．４８μｍｏｌ、４５．６６μＬ）の混合物を１００℃で１６時間攪拌した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９８ － １．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．００ － ２．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．３５ － ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９７ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ５．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．２．
実施例１３９：（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000284
及び
実施例１４０：（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000285
表題化合物を実施例１３２と同様に調製し、ＤＭＳＯ（５００μＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（２５０ｍｇ、１８９．８８μｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－アミン（４３３．６５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３．６２ｍｇ、５６９．６４μｍｏｌ、９９．４９μＬ）の混合物を１３０℃で１６時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ精製により、ラセミ体の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン（３０ｍｇ、９１．０７μｍｏｌ）を得、これをキラルＳＦＣ（ＡＤカラム１０μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ、３０％ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって分割して、２つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、Ｒ－立体化学的配置に帰属された。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．７１ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６９ － ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７ － ３．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１４ － ３．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３ － ４．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．０．後に溶出したエナンチオマーは、Ｓ－立体化学的配置に帰属された。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４３ － １．５８ （ｍ， １ Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ５ Ｈ）， ２．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２０ － ２．３９ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．９９ － ４．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．０．
実施例１４１：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000286
及び
実施例１４２：６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000287
ステップＡ：（Ｒ）－３－（（６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－３－（（６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物
Figure 2023520006000288
表題化合物を実施例１３２と同様に調製し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（１００ｍｇ、３７９．７５μｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４７．２４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１９８．９７μＬ）の混合物を１３０℃で３０時間攪拌した。反応混合物を、４５～７５％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物の混合物を白色の固体として得た（３５．０ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４７ （ｂｒ ｓ， ９ Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．２， ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．１８ － ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１９ － ３．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４２ － ４．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０１ － ７．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１４ － ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）．
ステップＢ：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン及び６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンの混合物
Figure 2023520006000289
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－３－（（６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、８７．１８μｍｏｌ）の混合物を充填した丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２１８μＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を２０℃で１０時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製材料を水（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でｐＨ８～９まで酸性化した。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０２．０．
ステップＣ：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン及び６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン及び６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン（３０ｍｇ、９９．６μｍｏｌ）の混合物を充填した丸底フラスコに、ホルムアルデヒド（２９．８９ｍｇ、３９８．１９μｍｏｌ、４０％ｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４．３９ｍｇ、３９８．１９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで、水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、２５～５５％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、ジアステレオ異性体のペアを得た。先に溶出したジアステレオ異性体は、６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンに帰属され、薄黄色のゴム状物質として得た（８．０ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７０ － １．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．３， ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３０ － ２．３９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４４ － ２．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６９ － ２．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５４ － ４．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．２．後に溶出したジアステレオ異性体は、６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンに帰属された。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３８ － １．４９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．１５ － ２．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３４ － ２．４３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．１， ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６８ － ２．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５５ － ４．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．２．
実施例１４３：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000290
表題化合物を実施例１３２と同様に調製し、ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中の３－メチル－５－メチルスルファニル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン（２２０ｍｇ、８９６．７１μｍｏｌ、調製４６と同様に調製）、２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（３００．８８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５４．６３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、４７９．２２μＬ）の混合物を１００℃で４０時間攪拌した。反応混合物を、２０～５０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た（８９．８ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６７ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０３ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４８ － ２．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０４ － ３．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ － ７．３６ （ｍ， ５ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．２．
実施例１４４：（Ｒ）－Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000291
及び
実施例１４５：（Ｓ）－Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000292
ラセミ体のＮ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン（８９ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＯＺカラム、９５ｍＬ／分、１０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、２つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、Ｒ－立体化学的配置に帰属され、後に溶出したエナンチオマーは、Ｓ－立体化学的配置に帰属された。
実施例１４６：６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000293
及び
実施例１４７：６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000294
ＤＣＭ（１７．７７ｍＬ）中のＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（２．２７８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（１．０３６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（０．５３４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の混合物を超音波処理して、反応物を溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．９３９ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２６時間攪拌し、次いで、濃縮し、ＭｅＯＨ中に取り、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオ異性体のペアを得た。先に溶出したジアステレオ異性体は、６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンに帰属され、薄オレンジ色の半固体として得た（０．２３ｇ、１６．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ － １．６１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６２ － １．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ － ２．２３ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２７ － ２．４３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５０ － ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ － ２．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３２ － ４．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５６ － ４．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２５ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．１０．後に溶出したジアステレオ異性体は、６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンに帰属され、薄オレンジ色の半固体として得た（０．１０７ｇ、７．６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ － １．６６ （ｍ， ４ Ｈ） １．９３ － ２．１３ （ｍ， １ Ｈ） ２．２３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．２８ － ２．３６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３６ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） ２．５５ （ｔｄ， Ｊ＝８．４２， ５．６１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６１ － ２．７２ （ｍ， １ Ｈ） ４．２８ － ４．４３ （ｍ， １ Ｈ） ４．５７ － ４．７０ （ｍ， １ Ｈ） ６．９８ － ７．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１７ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．１０．
実施例１４８：Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000295
ＤＭＳＯ（２５０μＬ）中の３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（２８．０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（５４．９ｍｇ、５４８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２．５ｍｇ、３２９μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、２０～５０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た（２．０ｍｇ、６．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４２ － ２．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．４２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９７ － ７．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１２ － ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．２．
実施例１４９：３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000296
及び
実施例１５０：３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000297
ＡＣＮ（２．８８ｍＬ）中の３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（０．０９３ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１３０ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．３０４ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、８０℃まで３０分間加熱し、室温まで冷却した。次に、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（０．１０４ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで１時間加熱し、次いで、ＤＭＦ及びＭｅＯＨで希釈し、濾過し、２０～５０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、２５ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物として得、これをキラルＳＦＣによって分離した。先に溶出したジアステレオ異性体は、３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンに帰属され、黄色のフィルムとして得た（６．１ｍｇ、４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３２－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ＝０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ２ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， ３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．４．後に溶出したジアステレオ異性体は、３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンに帰属され、黄オレンジ色のフィルムとして得た（５．２ｍｇ、４．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６５－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ＝６．５６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ＝０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９－２．２８（ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ２ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， ３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．４．
実施例１５１：３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000298
及び
実施例１５２：３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000299
表題化合物を、３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（０．１５０ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（０．１６８ｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４９及び実施例１５０と同様に調製して、２つのジアステレオマーを得た。先に溶出したジアステレオ異性体は、３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンに帰属された。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６７ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６９ － １．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２５， ４．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２６ － ２．３８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４２ － ２．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５１ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．４０， ７．９３， ６．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６３ － ２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２５， ６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３１ － ４．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４９ － ４．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１４ － ７．３６ （ｍ， ５ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．２．後に溶出したジアステレオ異性体は、３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンに帰属された。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２９ － １．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０８ － ２．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３１ － ２．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０１， ４．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６８ （ｔｄ， Ｊ＝８．９１， ５．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７２ － ２．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５２ － ４．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ － ７．３４ （ｍ， ５ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．２．
実施例１５３：３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000300
表題化合物（０．１７７ｇ、６０％）を、３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（０．２０４ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、１当量）及び１－メチルピペリジン－４－アミン（０．２６０ｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４９及び実施例１５０と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４１ － １．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５１ － １．５６ （ｍ， １ Ｈ）， １．５５ － １．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６９ － １．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ － １．８３ （ｍ， １ Ｈ）， １．８３ －１．９１ （ｍ， １ Ｈ）， １．９１ － ２．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ － ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５７ － ２．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９３ － ３．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ － ３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５６ （ｑ， Ｊ＝７．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ － ４．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ － ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．３５ （ｍ， ４ Ｈ）．
実施例１５４：（Ｓ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000301
及び
実施例１５５：（Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000302
ラセミ体の３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン（０．１７７ｇ）をキラルＳＦＣによって分離して、２つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、（Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンに帰属された（３７ｍｇ、回収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３４ － １．４９ （ｍ， １ Ｈ）， １．５２ － １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９１ － ２．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０９ － ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ － ２．３４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４２ － ２．５１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６１ － ２．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９１ － ４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３１ － ４．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ － ７．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２７ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．２．後に溶出したエナンチオマーは、（Ｓ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミンに帰属された（３８ｍｇ、回収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３３ － １．４９ （ｍ， １ Ｈ）， １．５３ － １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６５ － １．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９２ － ２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０ － ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６４ － ２．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３ － ３．３７ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．９３ － ４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３３ － ４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２７ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．３．
実施例１５６：６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000303
１０ｍＬ丸底フラスコに、６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（０．１ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（０．２２０ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（０．０５９ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４．３０ｍＬ）を加えた。得られた黄色の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８７ｍＬ、１．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過し、１０～５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ ＩＤ×１５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（８３．７ｍｇ、４４．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７５ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．４０ － ２．４９ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．５０ － ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ － ３．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２６ － ４．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２１ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．５．
実施例１５７：（Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000304
及び
実施例１５８：（Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン
Figure 2023520006000305
ラセミ体の６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン（４８８．９ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ、実施例１５６と同じ手順を使用してスケールアップ）をキラルＳＦＣによって分割して、２つのエナンチオマーを得た。先に溶出したエナンチオマーは、Ｒ－立体化学的配置に帰属された（２１２．７ｍｇ、４３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．９４ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０５ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ － ３．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ － ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．５．後に溶出したエナンチオマーは、Ｓ－立体化学的配置に帰属された（２１８．１ｍｇ、４４．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．９４ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０５ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ － ３．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ － ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．５．
表１は、実施例に示される化合物の一部に関する生物学的アッセイデータ（ＳＳＴＲ４活性、ＳＳＴＲ４結合、及びＳＳＴＲ１結合）を列挙するものであり、ｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０の値がより大きいものは、活性または効力がより高いことを示す。表１に示される化合物は、ＳＳＴＲ４を過剰発現する細胞におけるフォルスコリン刺激ｃＡＭＰの阻害を測定するセルベースアッセイに従って試験した（ｐＥＣ５０で報告）。表１に示される化合物の多くはまた、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ１に対する化合物の競合結合を測定する膜ベースアッセイに従った試験も行った（ｐＩＣ５０で報告）。これらのアッセイは、上記の生物学的アッセイと題されたセクションに記載されている。
Figure 2023520006000306
Figure 2023520006000307
Figure 2023520006000308
Figure 2023520006000309
Figure 2023520006000310
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数の冠詞は、文脈により別途明示される場合を除き、単一の対象物または複数の対象物を指し得る。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含有する組成物への言及は、単一の化合物または２つ以上の合物を含み得る。上記の記載は、例示であり、限定を意図するものではない。多くの実施形態は、上記の説明を読めば、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるものであり、かかる請求項が権利を有する均等物の全範囲を含むものである。本開示において列挙される記事及び参考文献の全ての開示は、特許、特許出願及び公開物を含め、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。

Claims (40)

  1. 式１の化合物、
    Figure 2023520006000311
    またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３から選択されるか、あるいは、
    Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｎであり、
    Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）ＯＲｂからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びＣ１－４アルキル（その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）から独立して選択される１～４個の任意選択の置換基で置換されたベンゼン環を形成し、
    ここで、
    Ｒａは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６ヘテロシクリル及びＣ１－５ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    Ｒｂは、水素、ならびにＣ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６ヘテロシクリル及びＣ１－５ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    Ｒｃは、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
    ここで、Ｒａ及びＲｂについて、前記Ｃ２－６ヘテロシクリル置換基は、１または２環員がヘテロ原子である３～８環員の単環式環であり、前記ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記Ｃ１－５ヘテロアリール置換基は、１～４環員がヘテロ原子である５または６環員の単環式環であり、前記ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、ただし、環員のうち１つのみがＯまたはＳであり、
    Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１－４アルキル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキル（非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
    Ｘ１２は、結合及びＣＲ１２Ｒ１３から選択され、
    （ａ）Ｒ６は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｒ７及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、１個の環ヘテロ原子を有するＣ３－５ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ９は、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
    （ｂ）Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
    Ｒ８及びＲ９は、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、
    （ｃ）Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ８は、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
    ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
    各Ｒ１４は、ハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    ただし、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ１２が結合であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１のそれぞれが水素であり、Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非置換のピロリジン－２－イルを形成し、Ｒ１４がメトキシである場合、Ｒ２は、非置換のピリジン－３－イルまたは非置換のピリミジン－５－イルではあり得ない）。
  2. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びＣ１－４アルキル（その存在ごとに独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される）から独立して選択される１～４個の任意選択の置換基で置換されるベンゼン環を形成する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）ＯＲｂからそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  4. Ｒａが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５ヘテロシクリル及びＣ１－５ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    Ｒｂが、水素、ならびにＣ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５ヘテロシクリル及びＣ１－５ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    Ｒｃが、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
    ここで、Ｒａ及びＲｂについて、前記Ｃ３－５ヘテロシクリル置換基は、１または２環員がヘテロ原子である４～７環員の単環式環であり、前記ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記Ｃ１－５ヘテロアリール置換基は、１～４環員がヘテロ原子である５または６環員の単環式環であり、前記ヘテロ原子のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、ただし、環員のうち１つのみがＯまたはＳである、
    請求項３に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  5. Ｒａ及びＲｂについて、前記Ｃ３－５ヘテロシクリル置換基が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルから選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  6. Ｒａ及びＲｂについて、前記Ｃ１－５ヘテロアリール置換基が、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル及びチアゾリルから選択される、請求項４及び５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  8. Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３が水素から選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  10. Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＮである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、水素、Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｂから選択され、
    Ｒａが、Ｃ１－４アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    Ｒｂが、水素、ならびにＣ１－４アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシの任意選択の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    Ｒｃが、水素及びＣ１－４アルキルから選択される、
    請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４及びＲ５が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  13. Ｘ１２が結合である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  14. Ｘ１２が、結合であり、
    Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７が、それら２つが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキリデンを形成し、
    Ｒ８及びＲ９が、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    Ｒ１０及びＲ１１が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択される、
    請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ６及びＲ７が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択されるか、またはそれら２つが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピリデンを形成する、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ８及びＲ９が、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるＣ３－５ヘテロシクリルを形成し、そのそれぞれは、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、請求項１４及び１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ８及びＲ９が、それら２つが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるＣ３－５ヘテロシクリルを形成し、そのそれぞれは、非置換であるか、または１もしくは２個のフルオロで置換される、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ水素である、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  19. Ｘ１２が、結合であり、
    Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ８が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５ヘテロシクリルを形成し、これは、１個の環ヘテロ原子を有し、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換され、
    Ｒ１１が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択される、
    請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ６及びＲ７がそれぞれ水素である、請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ８が、水素及びメチルから選択される、請求項１９及び２０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、アゼチジニルを形成し、これは、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成し、これは、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピペリジニルを形成し、これは、非置換であるか、またはハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１１が水素である、請求項１９～２４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  26. Ｘ１２がＣＲ１２Ｒ１３である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  27. Ｘ１２が、ＣＲ１２Ｒ１３であり、
    Ｒ６が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｒ７及びＲ８が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、１個の環ヘテロ原子を有するＣ３－５ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ９が、水素及びＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、水素、ハロ及びＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択される、
    請求項２６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ６が水素である、請求項２７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ７及びＲ８が、それらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジニル及びピペリジニルから選択されるＣ３－５ヘテロシクリルを形成する、請求項２７及び２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ９が、水素及びメチルから選択される、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ１０及びＲ１１が、水素及びメチルからそれぞれ独立して選択される、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ１２及びＲ１３が、水素、フルオロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択される、請求項２７～３１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  33. 各Ｒ１４が、ハロ、メチル及びメトキシから独立して選択され、ここで、前記メチル及びメトキシ置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロから独立して選択される１～３個の任意選択の置換基で置換される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  34. 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ３－ベンジル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）キノキサリン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－ベンジル－８－メチルキノキサリン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－ベンジル－５－メチルキノキサリン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－（３－メトキシベンジル）－８－メチルキノキサリン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－（３－メトキシベンジル）－５－メチルキノキサリン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－８－メチル－３－（３－メチルベンジル）キノキサリン－２－アミン；
    ８－メチル－３－（３－メチルベンジル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－２－アミン；
    （Ｒ）－（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン；
    （Ｒ）－Ｎ－シクロブチル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メタノン；
    （６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メタノン；
    ６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド＝２，２，２－トリフルオロアセタート；
    （Ｒ）－（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル；
    ６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－５－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ５－（（ｔｒａｎｓ－３－エチル－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド；
    ５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ，３－ジメチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボキサミド；
    ５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，３－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド；
    ５－（（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロエチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロペンチル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン；
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）（６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）メタノン；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロプロピル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－エチル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（ｃｉｓ－３－フルオロシクロブチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロプロピル－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メタノン；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ，３－ジメチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メタノン；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メタノン；
    Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    （６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メタノン；
    （６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン；
    Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フルオロシクロブチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－（メトキシメチル）－５－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチルピラジン－２－アミン；
    ３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    （Ｒ）－３－（４－フルオロベンジル）－５，６－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン；
    ５，６－ジメチル－３－（３－メチルベンジル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン；
    ５，６－ジメチル－３－（３－メチルベンジル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    （Ｒ）－５，６－ジメチル－３－（３－メチルベンジル）－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－イソプロピル－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－エトキシ－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－ベンジル－６－エチルピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－シクロプロピル－３－（３－メチルベンジル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－エチル－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン；
    ５－（（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）アミノ）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｒ）－３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｒ）－６－（３－メトキシベンジル）－３－メチル－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド；
    ５－（４－フルオロベンジル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド；
    ５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－メチル－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド；
    ６－（（１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（４－フルオロベンジル）ニコチンアミド；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド；
    Ｎ－（１－（アゼチジン－１－イル）プロパン－２－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（１－（アゼチジン－１－イルメチル）シクロプロピル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（ｔｒａｎｓ－１，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（ｃｉｓ－１，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フルオロベンジル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル）－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－フェニルエチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    （Ｒ）－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    （Ｓ）－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（オキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－５－（チアゾール－２－イル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    ５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    ３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－６－メチル－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－エチル－６－（３－メチルベンジル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    Ｎ－（ｔｒａｎｓ－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－エチル－６－（４－フルオロベンジル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ６－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－シクロプロピル－６－（４－フルオロベンジル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    （Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    （Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－メチル－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ６－（（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    Ｎ－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－３－メチル－６－（３－メチルベンジル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ３－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    （Ｓ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    （Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    ６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    （Ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；
    （Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，２，４－トリアジン－５－アミン；及び
    前記化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩。
  35. 請求項１～３４のいずれか１項で定義される化合物または薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される賦形剤と
    を含む、医薬組成物。
  36. 薬剤として使用するための、請求項１～３４のいずれか１項で定義される化合物または薬学的に許容される塩。
  37. アルツハイマー病、うつ病、不安、統合失調症、双極性障害、自閉症、てんかん、疼痛、及び多動性障害から選択される疾患、障害、または状態の治療のための、請求項１～３４のいずれか１項で定義される化合物または薬学的に許容される塩。
  38. 対象の疾患、障害または状態を治療する方法であって、請求項１～３４のいずれか１項で定義される化合物または薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記疾患、障害または状態は、アルツハイマー病、うつ病、不安、統合失調症、双極性障害、自閉症、てんかん、疼痛、及び多動性障害から選択される、前記方法。
  39. 請求項１～３４のいずれか１項で定義される化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの追加の薬理学的に活性な剤とを含む、組み合わせ。
  40. 前記追加の薬理学的に活性な剤が、ベータ－セクレターゼ阻害剤、ガンマ－セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬物、ビタミンＥ、抗アミロイド抗体、抗うつ薬、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗痙攣薬から選択される、請求項３９に記載の組み合わせ。
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