CN115490751A - 因子d抑制剂 - Google Patents

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P.L.科蒂安
Y.S.巴布
张维河
L.沃格蒂
吴明万
V.R.金塔雷迪
K.拉曼
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Abstract

本发明涉及苯并吡唑化合物和其类似物。公开式(I)化合物和其药学上可接受的盐。所述化合物是补体系统的抑制剂。还提供了包含式(I)化合物的药物组合物，和涉及使用所述化合物和组合物来治疗和预防以异常补体系统活性为特征的疾病和病况的方法。

Description

因子D抑制剂
本申请为分案申请，原申请的申请日为2017年2月1日，申请号为 201780021413.X(PCT/US2017/015953)，发明名称为“苯并吡唑化合物和其类似物”。
相关申请
本申请要求2016年2月1日提交的第62/289,653号美国临时专利申请的优先权的利益，所述美国临时专利申请的内容以引用的方式并入本文中。
背景技术
补体系统是生物体的免疫系统的一个分支，它增强抗体和吞噬细胞破坏并去除生物体外来粒子(例如病原体)的能力。补体系统包含一组血浆蛋白质，这组血浆蛋白质共同起作用，攻击病原体的细胞外形式并诱导一系列炎症反应来帮助对抗感染。补体活化可通过若干途径发生。举例来说，补体活化可响应于某些病原体自发地发生或通过抗体与病原体结合而发生。当补体蛋白质被活化时，触发级联，通过级联，一个补体蛋白质诱导序列中的下一个蛋白质的活化。在途径开始时少量补体蛋白质的活化通过每个相继的酶促反应得到极大地扩增，从而快速产生不相称地大的补体反应。(Marrides,S.《药理学评论(Pharmacological Reviews)》1998,第50卷,第59-88页)。在健康的生物体中存在调节机制来预防不受控制的补体活化。
补体蛋白质在被活化时能够与病原体结合，使其易被携带补体受体的吞噬细胞吞噬。然后，一些补体蛋白质的小片段充当化学引诱物，将更多的吞噬细胞募集到补体活化位点，并且也活化了这些吞噬细胞。接着，补体蛋白质在入侵生物体中建立孔或小孔，对其造成破坏。虽然补体在保护身体免受外来生物体侵害方面起重要作用，但是它也会破坏健康的细胞和组织。在影响免疫、肾、心血管以及神经系统的一个很长的疾病病理学列表(Morgan,B.《欧洲临床研究杂志(Eur J Clin Invest)》1994,第24卷,第219-228 页)中就涉及不当的补体活化。
发明内容
在某些方面中，本发明提供式(I)化合物和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003706078090000011
其中，在每次出现时独立地：
R1表示任选地被取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基或烯基；
R2和R3各自独立地表示H、F或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤烷基、羟烷基、(烷硫基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
或R2和R3与其所结合的碳原子一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基环；
R4表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、羟烷基或卤烷基；
X表示NH、CH2、CHF、CF2、CH(C1-C6)烷基或C((C1-C6)烷基)2；
Y不存在或表示CH2、C(O)、CR15R16、S(O)2或任选地被取代的(C3-C7)亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基；
Ra表示H或任选地被取代的(C1-C6)烷基、(杂环烷基)烷基或(C3-C7)环烷基；
m是1到6的整数；
n是0或1；
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：H、羟基、卤素、-C(O)OR17、-OR17、 -C(O)NR17R18、-NR17R18、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基任选地被一个或多个选自由-CN、-OR17、-NR17R18、卤基以及烷基组成的组的取代基取代；
或R15和R16能够与中间原子一起形成任选地被取代的碳环或杂环；
R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基；
或R17和R18当连接到同一个原子上时能够与中间原子一起形成任选地被取代的杂环；
Figure BDA0003706078090000021
表示
Figure BDA0003706078090000022
Figure BDA0003706078090000031
Z1和Z3各自独立地表示C或N；
Z2表示N、CH或CF；
Z4表示N或CR8；
Z5表示N或CR5；
Z6表示N或CR6；
Z7表示N或CR9；
Z8和Z9各自独立地表示N或CR19；
R5和R6各自独立地表示H、卤素、-CN、-NO2、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、 -C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、 -NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
L表示-H、-CN、-C(O)R7、-CH(OH)R7或-S(O)p(烷基)；
R7在每次出现时独立地表示H、NH2、CH3、OH、CF3、CH2OH、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤基(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6) 烷基)2；
R8和R9各自独立地表示H、卤素、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、 -C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、 -NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基或芳基；
或R5和R8、或R5和R6、或R6和R9能够与中间原子一起形成任选地被取代的杂环或碳环；
R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或，当R13和R14连接到同一个原子上时，R13和R14与所述原子一起能够形成任选地被取代的杂环；
R19在每次出现时独立地表示H、F、CN、-C(O)R7、-CH(OH)R7或-S(O)p(烷基)；
J表示H或NH2；并且
p是0、1或2；
其中，如果Z1是N，或如果
Figure BDA0003706078090000041
表示
Figure BDA0003706078090000042
Figure BDA0003706078090000043
那么X表示CH2。
在某些方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
在某些方面中，本发明提供一种治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或病况的方法。方法包含以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或病况。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是免疫病症。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是中枢神经系统疾病。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是神经退行性疾病或神经系统疾病。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是肾病。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是心血管疾病。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密物沉积病、冷凝集素病以及灾难性抗磷脂综合征。
具体实施方式
补体系统的抑制剂已有报道，并且可用于适用于治疗或预防各种免疫病症、神经退行性疾病以及中枢神经系统疾病的治疗方法和组合物中。本文提供适用于治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或病况的式(I)化合物。
定义
本文中使用冠词“一(a/an)”来指所述冠词的一个或超过一个(即，至少一个)语法宾语。举例来说，“一元件”意指一个元件或超过一个元件。
术语“杂原子”是领域公认的，并且是指除碳和氢之外的任何元素的原子。示意性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫以及硒，并且或者是氧、氮或硫。
如本文中所用的术语“烷基”是专门术语并且是指饱和脂族基，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环基)、被烷基取代的环烷基以及被环烷基取代的烷基。在某些实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有约30个或更少个碳原子(例如直链是C1-C30，支链是C3-C30)，并且或者，约20个或更少个，或10个或更少个。在某些实施例中，术语“烷基”是指C1-C10烷基。在某些实施例中，术语“烷基”是指C1-C6烷基，例如 C1-C6直链烷基。在某些实施例中，术语“烷基”是指C3-C12支链烷基。在某些实施例中，术语“烷基”是指C3-C8支链烷基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基以及正己基。
术语“环烷基”意指各自具有3到12个碳原子的单环或双环或桥连饱和碳环。某些环烷基在其环结构中具有5到12个碳原子，并且可以在环结构中具有6到10个碳。环烷基优选是(C3-C7)环烷基，其表示具有3到7个碳原子的单环饱和碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基以及环辛基。双环环烷基环系统包括桥连单环和稠合双环。桥连单环含有单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个到三个额外碳原子的亚烷基桥(即，形式-(CH2)w- 的桥连基，其中w是1、2或3)连接。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1] 庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷以及双环 [4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系统含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。桥连或稠合双环环烷基通过单环环烷基环内所含的任何碳原子连接到母体分子部分。环烷基任选地被取代。在某些实施例中，稠合双环环烷基是与苯基环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基、或5元或6元单环杂芳基稠合的5元或6元单环环烷基环，其中稠合双环环烷基任选地被取代。
如本文中所用的术语“(环烷基)烷基”是指被一个或多个环烷基取代的烷基。环烷基烷基的实例是环己基甲基。
如本文中所用的术语“杂环烷基”是指包括但不限于单环、双环和三环的非芳环系统的基团，其可以是完全饱和的或其可以含有一个或多个不饱和单元，为了避免疑义，不饱和度不会产生芳环系统，并且具有3到12个原子，包括至少一个杂原子，诸如氮、氧或硫。出于举例说明的目的，但不应该理解为限制本发明的范围，下面是杂环的实例：氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丙烯基(azirinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环丙烯基(thiirenyl)、双环氧乙烷基(dioxiranyl)、二氮杂环丙烯基(diazirinyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基(dioxolanyl)、 1,3-二硫戊环基(dithiolanyl)、1,3-二噻烷基(dithianyl)、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、氮杂环丁二烯基(azetyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氧杂环丁烯基(oxetyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂环丁烯基(thietyl)、二氮杂环丁烷基(diazetidinyl)、二氧杂环丁烷基(dioxetanyl)、二氧杂环丁烯基(dioxetenyl)、二硫杂环丁烷基(dithietanyl)、二硫杂环丁烯基(dithietyl)、二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、噁唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基、异噁唑基、氮杂卓(azepines)、氮杂环丁烷基 (azetidinyl)、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl) (硫代吗啉砜)、硫代吡喃基以及三噻烷基(trithianyl)。杂环烷基任选地被一个或多个如下所述的取代基取代。
如本文中所用的术语“(杂环烷基)烷基”是指被一个或多个杂环烷基(即，杂环基)取代的烷基。
如本文中所用的术语“烯基”意指含有2到10个碳并且含有至少一个通过去除两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2- 丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基以及3-癸烯基。烯基的不饱和键可位于部分中的任何地方并且关于双键，可以具有(Z) 或(E)构型。
如本文中所用的术语“炔基”意指含有2到10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、 3-丁炔基、2-戊炔基以及1-丁炔基。
术语“亚烷基”是领域公认的，并且如本文中所用是关于通过去除如上文所定义的烷基的两个氢原子而获得的二价基团。在一个实施例中，亚烷基是指被二取代的烷烃，即，在两个位置被取代基取代的烷烃，取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、氟烷基(如三氟甲基)、氰基等。也就是说，在一个实施例中，“被取代的烷基”是“亚烷基”。
术语“氨基”是专门术语并且如本文中所用是指未被取代的和被取代的胺，例如可以由以下通式表示的部分：
Figure BDA0003706078090000071
其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)x-Rd，或Ra和Rb与其所连接的N原子一起形成在环结构中具有4到8个原子的杂环；Rd表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；并且x是零或1到8范围内的整数。在某些实施例中，Ra或 Rb中只能有一个是羰基，例如Ra、Rb和氮一起不会形成酰亚胺。在其它实施例中，Ra和Rb(和任选地Rc)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)x-Rd。在某些实施例中，术语“氨基”是指-NH2。
在某些实施例中，术语“烷基氨基”是指-NH(烷基)。
在某些实施例中，术语“二烷基氨基”是指-N(烷基)2。
如本文中所用的术语“酰胺基”意指-NHC(＝O)-，其中酰胺基通过氮与母体分子部分结合。酰胺基的实例包括烷基酰胺基，如CH3C(＝O)N(H)-和CH3CH2C(＝O)N(H)-。
术语“酰基”是专门术语并且如本文中所用是指任何形式为RCO-的基团 (group/radical)，其中R是任何有机基团，例如烷基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳烷基。代表性酰基包括乙酰基、苯甲酰基和丙二酰基。
如本文中所用的术语“氨基烷基”是指被一个或多个一个氨基取代的烷基。在一个实施例中，术语“氨基烷基”是指氨甲基。
术语“氨酰基”是专门术语并且如本文中所用是指被一个或多个氨基取代的酰基。
如本文中所用的术语“氨基亚硫酰基(aminothionyl)”是指氨酰基的类似物，其中RC(O)-的O被硫替换，因此形式为RC(S)-。
术语“磷酰基”是专门术语并且如本文中所用，一般可以由下式表示：
Figure BDA0003706078090000081
其中Q50表示S或O，并且R59表示氢、低碳烷基(lower alkyl)或芳基；例如 -P(O)(OMe)-或-P(O)(OH)2。当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可以由以下通式表示：
Figure BDA0003706078090000082
其中Q50和R59各自独立地如上文所定义，并且Q51表示O、S或N；例如 -O-P(O)(OH)OMe或-NH-P(O)(OH)2。当Q50是S时，磷酰基部分是“硫代磷酸酯”。
如本文中所用的术语“氨基磷酰基”是指被至少一个如本文中所定义的氨基取代的磷酰基；例如-P(O)(OH)NMe2。
如本文中所用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”意指-N3基团。
如本文中所用的术语“羰基”是指-C(＝O)-。
如本文中所用的术语“硫羰基”是指-C(＝S)-。
如本文中所用的术语“烷基磷酰基”是指被至少一个如本文中所定义的烷基取代的磷酰基；例如-P(O)(OH)Me。
如本文中所用的术语“烷硫基”是指烷基-S-。术语“(烷硫基)烷基”是指被烷硫基取代的烷基。
如本文中所用的术语“羧基”意指-CO2H基团。
术语“芳基”是专门术语并且如本文中所用是指包括单环、双环和多环芳烃基，例如苯、萘、蒽和芘。芳基通常含有6到10个碳环原子(即，(C6-C10)芳基)。芳环可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、氟烷基(如三氟甲基)、氰基等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个邻接环共用两个或更多个碳(所述环是“稠环”)，其中至少一个环是芳烃，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。在某些实施例中，术语“芳基”是指苯基。
术语“杂芳基”是专门术语并且如本文中所用是指在环结构中包括一个或多个如氮、氧或硫的杂原子在内总共具有3到12个原子的单环、双环和多环芳族基。示范性杂芳基包括氮杂吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异吲哚啉基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d] 嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、苯硫基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或莨菪烷基(tropanyl)等。“杂芳基”可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、氟烷基(如三氟甲基)、氰基等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个邻接环共用两个或更多个碳(所述环是“稠环”)，其中至少一个环是在环结构中具有一个或多个杂原子的芳族基，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是专门术语并且如本文中所用是指被芳基取代的烷基，其中所述部分通过烷基附接到母体分子上。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是专门术语并且如本文中所用是指被杂芳基取代的烷基，通过烷基附接到母体分子部分上。
如本文中所用的术语“烷氧基”意指如本文中所定义的烷基通过氧原子附接到母体分子部分上。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基以及己氧基。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。
术语“烷氧羰基”意指如本文中所定义的烷氧基通过如本文中所定义的由-C(＝O)- 表示的羰基附接到母体分子部分上。烷氧羰基的代表性实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧基羰基。
如本文中所用的术语“烷基羰基”意指如本文中所定义的烷基通过如本文中所定义的羰基附接到母体分子部分上。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基以及1-氧代戊基。
如本文中所用的术语“芳基羰基”意指如本文中所定义的芳基通过如本文中所定义的羰基附接到母体分子部分上。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基和(2-吡啶基)羰基。
如本文中所用的术语“烷基羰氧基”和“芳基羰氧基”意指如本文中所定义的烷基羰基或芳基羰基通过氧原子附接到母体分子部分上。烷基羰氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁基羰氧基。芳基羰氧基的代表性实例包括但不限于苯基羰氧基。
术语“烯氧基(alkenoxy)”或“烯氧基(alkenoxyl)”意指如本文中所定义的烯基通过氧原子附接到母体分子部分上。烯氧基的代表性实例包括但不限于2-丙烯-1-氧基 (即，CH2＝CH-CH2-O-)和乙烯氧基(即，CH2＝CH-O-)。
如本文中所用的术语“芳氧基”意指如本文中所定义的芳基通过氧原子附接到母体分子部分上。
如本文中所用的术语“杂芳氧基”意指如本文中所定义的杂芳基通过氧原子附接到母体分子部分上。
如本文中所用的术语“碳环基”意指含有3到12个碳原子的完全饱和或具有一个或多个不饱和键的单环或多环(例如，双环、三环等)烃基，并且为了避免疑义，不饱和度不会产生芳环系统(例如苯基)。碳环基的实例包括1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、 1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基以及2-环戊烯基甲基。
术语“氰基”是专门术语并且如本文中所用是指-CN。
术语“卤基”是专门术语并且如本文中所用是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文中所用的术语“卤烷基”是指如本文中所定义的烷基中的一些或所有的氢被卤素原子置换。
术语“羟基”是专门术语并且如本文中所用是指-OH。
如本文中所用的术语“羟烷基”意指至少一个如本文中所定义的羟基通过如本文中所定义的烷基附接到母体分子部分上。羟烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2,3-二羟基戊基以及2-乙基-4-羟庚基。
如本文中所用的术语“甲硅烷基”包括甲硅烷基(H3Si-)的烃基衍生物(即(烃基)3Si-)，其中烃基是通过从烃去除氢原子形成的单价基团，例如乙基、苯基。烃基可以是不同基团的组合，其可以是各式各样的，以便提供多种甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(trimethylsilyl，TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tert-butyldiphenylsilyl，TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tert-butyldimethylsilyl，TBS/TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(triisopropylsilyl，TIPS)以及[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
如本文中所用的术语“甲硅烷基氧基”意指如本文中所定义的甲硅烷基通过氧原子附接到母体分子部分上。
本发明组合物中所含的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。另外，本发明化合物还可以具有旋光性。本发明涵盖所有这类化合物，包括其顺式和反式异构体、(R)和(S)对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、外消旋混合物以及其它混合物，它们均落在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基中，如烷基。所有这类异构体以及其混合物全部打算包括在本发明中。
如果例如期望本发明化合物的特定对映异构体，那么所述特定对映异构体可以通过不对称合成或通过利用手性助剂衍生来制备，在利用手性助剂衍生的情况下，分离所得非对映异构混合物并使助剂基团裂解以提供纯的所期望的对映异构体。或者，在分子含有如氨基的碱性官能团或如羧基的酸性官能团的情况下，与具有合适的旋光性的酸或碱形成非对映异构盐，然后通过所属领域中众所周知的分步结晶或色谱手段拆分由此形成的非对映异构体，后续回收纯对映异构体。
应理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的限制条件：这类取代要符合被取代原子和取代基所允许的价态，并且取代产生稳定化合物，例如，所产生的化合物不会因为例如重排反应、裂片反应、分解反应、环化反应、消除反应或其它反应而自发地进行转化。
术语“被取代的”也涵盖包括有机化合物的所有可容许的取代基。在一个广泛方面中，可容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。说明性取代基包括例如上文所描述的那些取代基。对于适当有机化合物来说，可容许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同或不同的。出于本发明的目的，如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或本文中所描述的有机化合物的任何满足杂原子价态的可容许的取代基。本发明并不打算以任何方式受有机化合物的可容许的取代基限制。
如本文中所用的短语“保护基”意指保护潜在反应性官能团不发生不当的化学转化的临时取代基。这类保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮各自的缩醛和缩酮。保护基化学领域已有综述(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第2版；威立(Wiley):纽约(New York),1991)。本发明范围内包括本发明化合物的受保护形式。
出于本发明的目的，化学元素根据CAS版《化学和物理手册(Handbook ofChemistry and Physics)》第67版，1986-87封面内侧的元素周期表来鉴别。
本文中的其它化学术语根据所属领域中的常规用法使用，如通过以引入的方式并入本文中的《麦格劳·希尔化学术语词典(McGraw-Hill Dictionary of ChemicalTerms)》 (Parker,S.编，1985)，麦格劳·希尔，旧金山(San Francisco)举例说明。除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
如本文中所用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机酸或有机酸的盐，酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸以及其它酸。药学上可接受的盐形式可包括含盐分子的比率不是1:1的形式。举例来说，盐可以每分子碱包含超过一个无机酸或有机酸分子，如每分子式I化合物两个盐酸分子。另举一例，盐可以每分子碱包含小于一个无机酸或有机酸分子，如每分子酒石酸两个式I化合物分子。
如本文中所用的术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用或一起配制以便给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。这类药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，如水、生理盐水和油；和固体，如阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂以及着色剂。合适的药物载体的其它实例描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学 (Remington'sPharmaceutical Sciences)》中，所述文献以全文引用的方式并入本文中。
如本文中所用的术语“治疗”意指预防、停止或减缓受试者的疾病或病况的进展或消除疾病或病况。在一个实施例中，“治疗”意指停止或减缓受试者的疾病或病况的进展或消除疾病或病况。在一个实施例中，“治疗”意指减少受试者的疾病或病况的至少一种客观表现。
如本文中所用的术语“有效量”是指足以产生所期望的生物作用的量。
如本文中所用的术语“治疗有效量”是指足以产生所期望的治疗作用的量。
如本文中所用的术语“抑制”意指减小客观可测量的量或程度。在各种实施例中，“抑制”意指相比于相关对照，减小至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一个实施例中，“抑制”意指减小100％，即停止或消除。
如本文中所用术语“受试者”是指哺乳动物。在各种实施例中，受试者是小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、羊、马、牛或非人类灵长类动物。在一个实施例中，受试者是人类。
化合物
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003706078090000131
其中，在每次出现时独立地：
R1表示任选地被取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基或烯基；
R2和R3各自独立地表示H、F或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤烷基、羟烷基、(烷硫基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
或R2和R3与其所结合的碳原子一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基环；
R4表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、羟烷基或卤烷基；
X表示NH、CH2、CHF、CF2、CH(C1-C6)烷基或C((C1-C6)烷基)2；
Y不存在或表示CH2、C(O)、CR15R16、S(O)2或任选地被取代的(C3-C7)亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基；
Ra表示H或任选地被取代的(C1-C6)烷基、(杂环烷基)烷基或(C3-C7)环烷基；
m是1到6的整数；
n是0或1；
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：H、羟基、卤素、-C(O)OR17、-OR17、-C(O)NR17R18、-NR17R18、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基任选地被一个或多个选自由-CN、-OR17、-NR17R18、卤基以及烷基组成的组的取代基取代；
或R15和R16能够与中间原子一起形成任选地被取代的碳环或杂环；
R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基；
或R17和R18当连接到同一个原子上时能够与中间原子一起形成任选地被取代的杂环；
Figure BDA0003706078090000141
表示
Figure BDA0003706078090000142
Figure BDA0003706078090000143
Z1和Z3各自独立地表示C或N；
Z2表示N、CH或CF；
Z4表示N或CR8；
Z5表示N或CR5；
Z6表示N或CR6；
Z7表示N或CR9；
Z8和Z9各自独立地表示N或CR19；
R5和R6各自独立地表示H、卤素、-CN、-NO2、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、 -C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、 -OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
L表示-H、-CN、-C(O)R7、-CH(OH)R7或-S(O)p(烷基)；
R7在每次出现时独立地表示H、NH2、CH3、OH、CF3、CH2OH、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤基(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、 N((C1-C6)烷基)2；
R8和R9各自独立地表示H、卤素、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、 -C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、 -NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基或芳基；
或R5和R8、或R5和R6、或R6和R9能够与中间原子一起形成任选地被取代的杂环或碳环；
R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或，当R13和R14连接到同一个原子上时，R13和R14与所述原子一起能够形成任选地被取代的杂环；
R19在每次出现时独立地表示H、F、CN、-C(O)R7、-CH(OH)R7或-S(O)p(烷基)；
J表示H或NH2；并且
p是0、1或2；
其中，如果Z1是N，或如果
Figure BDA0003706078090000151
表示
Figure BDA0003706078090000152
Figure BDA0003706078090000153
那么X表示CH2。
在优选实施例中，n是1。
在某些实施例中，R1表示任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的芳基或杂芳基：卤素、-CN、烷氧基、卤烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、二烷基氨基、杂环烷基、芳基以及杂芳基。
在某些实施例中，R1表示任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的芳基或杂芳基：卤素、烷氧基、卤烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、二烷基氨基、芳基以及杂芳基。
在R1表示被一个或多个包括芳基或杂芳基取代基的取代基取代的芳基或杂芳基的实施例中，芳基或杂芳基取代基可以另外被一个或多个选自由烷基和卤素组成的组的取代基取代。
在某些实施例中，R1表示任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的芳基或杂芳基：卤素、烷氧基、卤烷氧基、烷基、卤烷基、烯基以及二烷基氨基。
在某些实施例中，R1表示被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基中的至少一个是卤素。举例来说，R1可以表示被氯和氟基取代的苯基。
在其它实施例中，R1表示任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基：卤素、烷氧基(例如甲氧基)、卤烷氧基(例如三氟甲氧基)、烷基(例如甲基)、卤烷基(例如三氟甲基)、烯基(例如乙烯基)以及二烷基氨基(例如二甲氨基)。
在替代实施例中，R1是任选地被取代的烷基或烯基。举例来说，R1可以是任选地被卤素、羟基、烷氧基或卤烷氧基取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基。
在其它实施例中，R1是任选地被取代的环烷基或杂环烷基。举例来说，R1可以是任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的环烷基或杂环烷基：卤基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及卤基(C1-C6)烷基。在一些实施例中，R1是在两个相邻位置与芳基或杂芳基环稠合的杂环烷基(例如四氢喹啉基)。
在某些实施例中，R1是任选地被取代的杂芳基并且Y不存在；或R1是任选地被取代的芳基并且Y是CH2。
在某些实施例中，Y不存在或表示CH2。
在某些实施例中，Y不存在。或者，Y是CH2。
或者，Y可以是任选地被取代的(C3-C7)亚环烷基。举例来说，Y可以是被氟取代的亚环丙基。
在其它替代实施例中，Y可以是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基。举例来说，Y可以是任选地被卤基或烷基取代的亚苯基或亚吡啶基。
在替代实施例中，Y是CR15R16。在某些这类实施例中，R15和R16选自由H、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基以及(杂环烷基)烷基组成的组，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基任选地被一个或多个选自由-CN、-OR17、-NR17R18、卤基以及烷基组成的组的取代基取代，并且另外其中，R17和R18各自独立地选自由H和烷基组成的组。
或者，Y是CR15R16并且R15和R16与中间原子一起形成任选地被取代的碳环或杂环，例如环丙基环。
在某些实施例中，Y表示CH(C1-C6)烷基。或者，Y表示CH(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被羟基、烷氧基或二(烷基)氨基取代。
在某些实施例中，R2和R3各自独立地表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤烷基、羟烷基、(烷硫基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基) 烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基。
在某些实施例中，R2是H并且R3表示H或任选地被取代的烷基、烷氧基烷基、羟烷基、(烷硫基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在某些实施例中，R2和R3均表示H。
或者，R2和R3均可以表示烷基，例如甲基。
在其它实施例中，R2和R3与中间原子一起形成任选地被取代的碳环或杂环。
在某些实施例中，R4表示H或任选地被取代的烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、芳烷基、羟烷基或卤烷基；优选地，R4表示H或任选地被取代的烷基或环烷基。
在某些实施例中，R4表示H或烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、羟烷基或卤烷基，各自任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、烷氧基、烷基、羟基、羟烷基、卤烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-S(O)2(烷基)、-NHS(O)2(烷基)以及-NHC(O)(O(烷基))。
在示范性实施例中，R4表示
Figure BDA0003706078090000171
在某些实施例中，Ra表示任选地被羟基或二烷基氨基取代的(C1-C6)烷基、(杂环烷基)烷基或(C3-C7)环烷基。
在某些实施例中，Ra表示H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基。在其它实施例中，Ra表示H。或者，在一些实施例中，Ra表示(C1-C6)烷基。
在某些实施例中，m是1到4的整数。在一些实施例中，m是1或2。优选地，m 是1。
在某些实施例中，
Figure BDA0003706078090000181
表示
Figure BDA0003706078090000182
或者，
Figure BDA0003706078090000183
表示
Figure BDA0003706078090000184
在其它实施例中，
Figure BDA0003706078090000185
表示
Figure BDA0003706078090000186
在一些实施例中，
Figure BDA0003706078090000187
可以表示
Figure BDA0003706078090000188
其中R8、L和Z2如上文所定义。举例来说，
Figure BDA0003706078090000189
可以表示
Figure BDA00037060780900001810
在某些这类实施例中，R8优选是、NH2或Cl。在另外的这类实施例中，L表示H或CN。
在某些实施例中，L表示-C(O)R7。
在某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ia)的结构：
Figure BDA00037060780900001811
在某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ib)的结构：
Figure BDA0003706078090000191
在某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ic)的结构：
Figure BDA0003706078090000192
在某些实施例中，式(I)化合物具有式(Id)的结构：
Figure BDA0003706078090000193
在式(Ic)或(Id)化合物的某些实施例中，X是NH。
在式(I)化合物的某些实施例中，如果Z1是N，那么X是CH2。在其它实施例中， Z1是C，那么X是NH。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物的某些实施例中，Z4表示CR8，Z5表示CR5， Z6表示CR6，并且Z7表示CR9。
在某些实施例中，Z4和Z7各自表示CH。
在某些实施例中，Z5表示CR5并且Z6表示CR6；并且
R5和R6各自独立地表示H、卤素、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、 -C(O)NHR14、-NHC(O)NR13R14、-NHS(O)2(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、杂芳基或芳基。
在某些这类实施例中，R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选地被取代的芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在其它实施例中，R5和R6各自独立地表示H或任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的烷基、烯基、炔基、杂芳基或芳基：芳基、杂芳基、甲硅烷基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)(烷基)、杂环烷基以及卤素。或者，R5和 R6各自独立地表示H或任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的烷基、烯基、炔基、杂芳基或芳基：芳基、杂芳基、甲硅烷基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)(烷基)以及卤素。
在某些实施例中，R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基：卤基、烷氧基、烷基、羟基、羟烷基、卤烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-S(O)2(烷基)、 -NHS(O)2(烷基)以及-NHC(O)(O(烷基))。
在某些实施例中，R5和R6各自独立地表示H、卤素、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、 -C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、 -NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、环烷基、(环烷基) 烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基。
在某些实施例中，R5、R6、R8和R9各自独立地表示H或任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基：芳基、杂芳基、甲硅烷基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)(烷基)、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基以及卤素。
在某些实施例中，R5、R6、R8和R9各自独立地表示H或任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的烷基、烯基、炔基、杂芳基或芳基：芳基、杂芳基、甲硅烷基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)(烷基)、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基以及卤素。
在某些实施例中，R5、R6、R8和R9各自独立地表示H或-CH(OH)R50、-CH(NH2)R50、-CH(OR51)R50、-CH(NHR51)R50、-C(NH2)(R51)(R50)、-C(OH)(R51)(R50)及-NH(CO)CR5R6R50；其中R50和R51在每次出现时各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基。
在某些实施例中，R5、R6和R8各自是H。
在某些实施例中，R5、R6和R9各自是H。
在某些实施例中，R5、R8和R9各自是H。
在某些实施例中，R6、R8和R9各自是H。
在某些实施例中，R7表示NH2、CH3或CF3。
在某些实施例中，R7表示NH2。
在某些实施例中，本发明化合物选自由下表化合物或其药学上可接受的盐组成的组：
Figure BDA0003706078090000211
Figure BDA0003706078090000221
Figure BDA0003706078090000231
Figure BDA0003706078090000241
Figure BDA0003706078090000251
Figure BDA0003706078090000261
Figure BDA0003706078090000271
Figure BDA0003706078090000281
Figure BDA0003706078090000291
Figure BDA0003706078090000301
Figure BDA0003706078090000311
Figure BDA0003706078090000321
Figure BDA0003706078090000331
Figure BDA0003706078090000341
Figure BDA0003706078090000351
Figure BDA0003706078090000361
Figure BDA0003706078090000371
Figure BDA0003706078090000381
Figure BDA0003706078090000391
Figure BDA0003706078090000401
Figure BDA0003706078090000411
Figure BDA0003706078090000421
Figure BDA0003706078090000431
Figure BDA0003706078090000441
Figure BDA0003706078090000451
Figure BDA0003706078090000461
Figure BDA0003706078090000471
Figure BDA0003706078090000481
Figure BDA0003706078090000491
Figure BDA0003706078090000501
Figure BDA0003706078090000511
Figure BDA0003706078090000521
药物组合物
本发明提供药物组合物，其各自包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体。在某些实施例中，药物组合物包含本发明化合物和药学上可接受的载体。在某些实施例中，药物组合物包含多种本发明化合物和药学上可接受的载体。
在某些实施例中，本发明的药物组合物除了本发明化合物之外另外包含至少一种额外的药物活性剂。至少一种额外的药物活性剂可以是适用于治疗以异常补体系统活性为特征的疾病或病况的药剂。
本发明的药物组合物可以通过组合一种或多种本发明化合物与药学上可接受的载体和任选地一种或多种额外的药物活性剂来制备。
使用方法
本发明提供适用于治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或病况的化合物。
在某些方面中，本发明提供一种适用作药物的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或病况的方法。方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或病况。通过降低受试者中的补体系统活性，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况得到治疗。
或者，在某些方面中，本发明提供用于治疗以异常补体系统活性为特征的疾病或病况的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
或者，在某些方面中，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造用于治疗以异常补体系统活性为特征的疾病或病况的药物。
如本文中所用，“以异常补体系统活性为特征的疾病或病况”是指任何期望降低补体系统活性的疾病或病况。举例来说，在补体系统不当活化或过度活化的情况下，会期望降低补体系统活性。
在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是免疫病症。
在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是中枢神经系统疾病。
在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是肾病。
在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是心血管疾病。
在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是神经退行性疾病或神经系统疾病。
在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密物沉积病、冷凝集素病以及灾难性抗磷脂综合征。
在某些实施例中，疾病或病况是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
在某些实施例中，疾病或病况是非典型溶血尿毒综合征。
在某些实施例中，疾病或病况是器官移植排斥反应。
在某些实施例中，疾病或病况是重症肌无力。
在某些实施例中，疾病或病况是视神经脊髓炎。
在某些实施例中，疾病或病况是膜增生性肾小球肾炎。
在某些实施例中，疾病或病况是致密物沉积病。
在某些实施例中，疾病或病况是冷凝集素病。
在某些实施例中，疾病或病况是灾难性抗磷脂综合征。
在其它实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、肺部炎症、超急性排斥反应(移植排斥反应)、脓毒症、心肺转流、烧伤、哮喘、再狭窄、多器官功能障碍综合征、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome)、出血性休克、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾小球肾炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、不育症、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、器官排斥反应(移植)、重症肌无力、多发性硬化、血小板储存或血液透析。
配制品、给药途径和给药
本发明化合物可以配制为药物组合物并以适合所选给药途径的各种形式向哺乳动物宿主，如人类患者施用，给药途径例如经口或不经肠，通过静脉内、腹膜内、肌肉内、局部或皮下途径。本发明也涵盖另外的给药途径。
因此，本发明化合物可以与药学上可接受的媒剂组合全身性地施用，例如经口施用，药学上可接受的媒剂如惰性稀释剂或可同化的可食用载体。它们可以被封装在硬或软壳明胶胶囊中，可以被压缩成片剂，或可以直接掺入患者饮食的食物中。对于经口治疗性给药，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合并以可摄入片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。这类组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分比当然可以不同，并且宜介于指定单位剂型的重量的约2％到约60％之间。这类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量是将获得有效剂量的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下稀释剂和载体：粘合剂，如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜(aspartame)；或可以添加调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除以上类型的材料之外，它还可以含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以作为包衣存在或以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、虫胶或糖等来包覆。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及调味剂，如樱桃或橙味调味剂。当然，制备任何单位剂型时所用的任何材料应该是药学上可接受的并且在用量上基本上无毒。另外，可以把活性化合物掺入持续释放制剂和装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射，静脉内或腹膜内施用。可以在水或生理学上可接受的水溶液中制备活性化合物或其盐的溶液，任选地与无毒的表面活性剂混合。还可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精以及其混合物中和在油中制备分散液。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射或输注的药物剂型可以包括无菌水溶液或分散液或包含活性成分的用以临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液的无菌粉末，任选地封装在脂质体中。在所有情况下，最终剂型应该是无菌流体并且在制造和储存条件下稳定。液体载体或媒剂可以是溶剂或液体分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及其合适的混合物。适当流动性可以例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需粒度或通过使用表面活性剂来维持。微生物活动的预防可以通过各种抗细菌和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选包括等张剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收的药剂实现，例如单硬脂酸铝和明胶。
无菌可注射溶液通过将所需量的活性化合物掺入含有以上所列举的各种其它成分的适当溶剂中来制备，视需要接着进行过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，其得到活性成分加预先经过无菌过滤的溶液中所存在的任何额外的所期望的成分的粉末。
关于局部给药，本发明化合物可以按纯的形式施加，即，当其为液体时。然而，一般期望将其与皮肤病学可接受的载体组合，以组合物或配制品形式施用到皮肤上，所述载体可以是固体或液体。
适用的固体载体包括细粉状固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物可以有效含量溶解或分散，任选地借助于无毒表面活性剂。可添加佐剂，如芳香剂和额外的抗微生物剂，以针对指定用途优化特性。所得液体组合物可以从吸收垫施加，用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型或气雾喷雾器喷洒到感染区域上。
还可以采用增稠剂，如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料，与液体载体一起形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、皂类等，以便直接施加到用户的皮肤上。
适用于向皮肤递送本发明化合物的皮肤病学组合物的实例是所属领域中已知的；例如参见Jacquet等人(第4,608,392号美国专利；以引入的方式并入本文中)、Geria(第4,992,478号美国专利；以引入的方式并入本文中)、Smith等人(第4,559,157号美国专利；以引入的方式并入本文中)以及Wortzman(第4,820,508号美国专利；以引入的方式并入本文中)。
本发明化合物的适用剂量可以至少首先通过在动物模型中比较其体外活性和体内活性来确定。将小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人类的方法是所属领域中已知的；例如参见第4,938,949号美国专利(以引入的方式并入本文中)。
供治疗使用所需的化合物或其活性盐的量不仅将随着所选特定化合物或盐而改变，并且还将随着给药途径、正在治疗的病况的性质以及患者的年龄和状况而改变，并且最终将由护理医师或临床医师决定。
然而，一般来说，合适的剂量将在每千克接受者体重每天约0.5到约100mg的范围内，例如每千克体重每天约3到约90mg、每千克体重每天约6到约75mg、每千克体重每天约10到约60mg或每千克体重每天约15到约50mg。
本发明化合物可以按单位剂型方便地配制；例如每单位剂型含有5到1000mg、10到750mg或50到500mg的活性成分。在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包含按这种单位剂型配制的本发明化合物。所期望的剂量可以方便地以单次剂量或以按合适的时间间隔施用的分次剂量呈现，例如按照每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。亚剂量本身可以进一步分成例如多次离散的松散间隔给药。
本发明化合物还可以与其它治疗剂组合施用，例如其它适用于治疗或预防局部缺血、失血或再灌注损伤的药剂。
其它递送系统可以包括定时释放(time-release)、延迟释放或持续释放递送系统，如所属领域中众所周知的那些。这类系统能够避免活性化合物的重复给药，为受试者和医师增加了便利性。有许多类型的释放递送系统可供使用并且是所属领域的一般技术人员已知的。可能期望使用长期持续释放植入物。如本文中所用的长期释放意指递送系统或植入物构建并安排成持续至少30天并且优选60天递送治疗水平的活性成分。
在某些实施例中，本发明化合物被配制成眼内给药，例如直接注射或插入或与眼内医疗装置联合。
本发明化合物可以被配制成沉积到医疗装置中，医疗装置可以包括各种常规移植物、支架、包括支架移植物、导管、气囊、框篮或其它可以部署或永久性植入体腔内的装置中的任一种。举一特定实例，期望拥有能够将本发明化合物递送到已用介入技术治疗的身体区域的装置和方法。
在示范性实施例中，本发明化合物可以沉积在如支架的医疗装置内，并被递送到治疗部位以治疗身体的一部分。
支架已被用作治疗剂(即，药物)的递送媒剂。血管内支架一般被永久性植入冠状血管或外周血管中。支架设计包括第4,733,655号美国专利(Palmaz)、第4,800,882号美国专利(Gianturco)或第4,886,062号美国专利(Wiktor)的支架设计。这类设计包括金属支架和聚合物支架，以及自膨式支架和球囊扩张式支架。支架还可以用于将药物递送到与脉管系统接触的部位，如第5,102,417号美国专利(Palmaz)、第5,419,760号美国专利(Narciso,Jr.)、第5,429,634号美国专利(Narciso,Jr.)中以及例如第WO 91/12779 号国际专利申请(美敦力公司(Medtronic,Inc.))和第WO 90/13332号国际专利申请(西达-赛奈医疗中心(Cedars-Sanai Medical Center))中所公开。
术语“沉积”意指通过所属领域中已知的方法，将化合物包覆、吸附、放置或以其它方式掺入装置中。举例来说，化合物可以嵌入包覆或覆盖医疗装置的聚合物材料中并从中释放(“基质型”)，或被所述聚合物材料包围并从中释放(“储集器型”)。在后一个例子中，化合物可以使用所属领域中已知的一种或多种产生这类材料的技术被包埋在聚合物材料内或与聚合物材料偶合。在其它配制品中，不需要包衣就可以将化合物连接到医疗装置的表面上，例如借助于可拆卸的粘结剂，并且随着时间释放，或可以通过主动机械或化学工艺去除。在其它配制品中，化合物可以采用在植入部位提供化合物的永久固定形式。
在某些实施例中，化合物可以在形成如支架的医疗装置的生物相容性包衣期间掺入聚合物组合物中。由这些组分产生的包衣通常是均质的并且适用于包覆多种被设计成用于植入的装置。
视所期望的释放速率或所期望的聚合物稳定性程度而定，聚合物可以是生物稳定的或生物可吸收的聚合物，但是此实施例经常优选生物可吸收的聚合物，因为不同于生物稳定的聚合物，生物可吸收的聚合物在植入之后不会存在很久而引起任何不良的慢性局部反应。可使用的生物可吸收的聚合物包括但不限于聚(L-乳酸)、聚己酸内酯、聚乙交酯(polyglycolide，PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(poly(lactide-co-glycolide)，PLLA/PGA)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮(polydioxanone)、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯) (poly(D,L-lactide)，PLA)、聚(L-丙交酯)(poly(L-lactide)，PLLA)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)(poly(glycolic acid-co-trimethylene carbonate)，PGA/PTMC)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide，PEO)、聚二噁烷酮(polydioxanone，PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如PEO/PLA)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈以及生物分子，如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原蛋白以及透明质酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两性嵌段共聚物以及所属领域中已知的其它合适的生物可吸收的聚合物。此外，可以使用具有相对较低的慢性组织反应的生物稳定的聚合物，如聚氨基甲酸酯、硅酮和聚酯，并且还可以使用其它聚合物，如果它们能够在医疗装置上溶解并固化或聚合，如聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α-烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、乙烯基卤化物聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，如聚乙烯基甲基醚；聚偏二乙烯卤化物，如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯基酮；聚乙烯基芳香族物，如聚苯乙烯、聚乙烯酯，如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体彼此之间和与烯烃的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羟基- 丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚；聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚；聚氧化乙烯-被软脂酰基残基取代的聚赖氨酸；聚酰胺，如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨基甲酸酯；人造丝；三乙酸人造丝；纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；赛璐玢(cellophane)；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；以及羧甲基纤维素。
聚合物和半透性聚合物基质可以形成成型制品，如瓣膜、支架、管、假体等。
在本发明的某些实施例中，本发明化合物与形成为支架或支架-移植物装置的聚合物或半透性聚合物基质偶合。
聚合物通常通过旋涂、浸渍或喷涂而施加到可植入装置的表面。还可以采用所属领域中已知的额外方法用于此目的。喷涂方法包括传统方法以及采用喷墨型分配器的微沉积技术。另外，可以使用光图案化将聚合物仅放置在可植入装置的特定部分上，从而将聚合物沉积在可植入装置上。这样包覆装置在装置周围提供了一个均一层，其改良了各种分析物对装置包衣的扩散通过。
在本发明的某些实施例中，化合物被配制成从聚合物包衣释放到放置医疗装置的环境中。优选地，使用涉及聚合物载体或层来控制洗脱的若干众所周知的技术中的至少一种，使化合物以一种受控制的方式在延长的时间范围(例如数月)内释放。这些技术中的一些描述于美国专利申请2004/0243225A1中，其整个公开内容以全文并入本文中。
此外，如例如以全文并入本文中的第6,770,729号美国专利中所述，可以操控聚合物组合物的试剂和反应条件，从而控制化合物从聚合物包衣的释放。举例来说，可以调节一种或多种聚合物包衣的扩散系数来控制化合物从聚合物包衣的释放。在这个主题的一种变型中，可以控制一种或多种聚合物包衣的扩散系数来调节放置医疗装置的环境中所存在的分析物(例如有助于聚合物的某一部分分解或水解的分析物)接近聚合物组合物内的一种或多种组分的能力(并且例如，从而调节化合物从聚合物包衣的释放)。本发明的又另一个实施例包括具有多种聚合物包衣的装置，各自具有多个扩散系数。在本发明的这类实施例中，化合物从聚合物包衣的释放可以通过这多种聚合物包衣来调节。
在本发明的又另一个实施例中，化合物从聚合物包衣的释放通过调节聚合物组合物的一种或多种特性来控制，如一种或多种内源性或外源性化合物的存在，或者，聚合物组合物的pH。举例来说，可以将某些聚合物组合物设计成响应于聚合物组合物的pH减小而释放化合物。
试剂盒
本发明还提供了一种试剂盒，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗剂、包装材料以及向哺乳动物施用本发明化合物或其药学上可接受的盐和其它治疗剂来治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或病况的说明书。在一个实施例中，哺乳动物是人类。
相关领域的普通技术人员应了解，鉴于所属领域普通技术人员已知的信息，根据本文中所含的本发明的描述，对本文中所述的组合物和方法的其它合适的修改和调整是显而易见的，并且可以在不脱离本发明或其任何实施例的范围的情况下进行。
实例
现已详细描述本发明，通过参考以下实例将更充分地理解本发明，所述实例仅出于说明的目的随同包括在内，并不打算限制本发明。
流程1
Figure BDA0003706078090000601
流程1描绘(1f)和/或(1g)型化合物的一般合成。这些化合物按这种方式制备，其中由携带离去基团(Lv)的活化的羰基化合物组成的(1a)或(1b)在偶合条件下与游离的或被保护的胺反应，产生(1c)。通过游离的或被保护的胺与(1c)反应，制备化合物(1d)；使用标准条件去除保护基，形成(1e)。在最终步骤中，使用偶合试剂偶合化合物(1e)与活化的羰基，形成酰胺化合物(1f)，随后使用结构上不同的异氰酸酯由(1e)制备被取代的脲化合物(1g)。
流程2
Figure BDA0003706078090000602
制备(S)-1-(2-((1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(2f)
步骤-1：制备(S)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (2c)
向Boc-L-缬氨酸(2a)(1.32g，6.07mmol)和6-溴吡啶-2-胺(2b)(1.0g，5.78mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加2-乙氧基喹啉-1(2H)-甲酸乙酯(EEDQ，1.43g，5.78 mmol)。将所得混合物回流4天，冷却到室温，用EtOAc(100mL)稀释，用KHSO4 (1N，2×30mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥有机层，在真空中浓缩并且所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc(0-50％)/己烷洗脱]纯化，得到呈半固体状的(S)-1-(6-溴吡啶-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(2c)(121mg，0.325 mmol，6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H), 7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.06-3.94(m, 1H),2.05-1.92(m,1H),1.37(s,9H),0.93-0.86(m,6H)；MS(ES+):394.4(M+Na)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁酰胺(2d)
在室温下，向(S)-1-(6-溴吡啶-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(2c) (120mg，0.322mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(368mg，3.22mmol)，并搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物以去除DCM和过量TFA，得到(S)-2-氨基-N-(6- 溴吡啶-2-基)-3-甲基丁酰胺(2d)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤中；MS(ES+): 273.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(2f)
向以上DMF(4mL)中的(S)-2-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁酰胺(2d)的TFA盐(120mg，0.441mmol)中添加2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(116mg，0.529mmol，根据Altmann,Eva等人在PCT国际申请WO 2012/093101中报告的程序制备)、 DIPEA(0.308mL，1.764mmol)、HATU(201mg，0.529mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×)、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩到干燥。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱] 纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-((1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1- 氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(2f)(38mg，18％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(dd,J＝21.3,8.2Hz,2H), 7.81-7.56(m,3H),7.39(dd,J＝23.5,7.5Hz,3H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),5.41-5.23(m, 2H),4.46(t,J＝7.2Hz,1H),2.15-2.00(m,1H),1.00-0.83(m,7H)；MS(ES+):496.4 (M+Na)。
流程3
Figure BDA0003706078090000621
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(3d)
步骤-1：制备(S)-1-(3-氯苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(3b)
Boc-L-缬氨酸(2a)(1.73g，7.84mmol)与3-氯苯胺(3a)(1.0g，7.84mmol)根据流程2的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈白色固体状的 (S)-1-(3-氯苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(3b)(1.72g，5.26mmol， 67％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.84(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz, 1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),3.89(t,J＝ 7.7Hz,1H),2.09-1.80(m,1H),1.39(s,9H),0.89(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ES+):349.4 (M+Na)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(3-氯苯基)-3-甲基丁酰胺(3c)
(S)-1-(3-氯苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(3b)(750mg，2.30 mmol)与TFA(2.62g，22.95mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷从0到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-氨基-N-(3-氯苯基)-3-甲基丁酰胺(3c)(355mg，1.57mmol， 68％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.78(m,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H), 7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),3.66(d,J＝5.6Hz,1H),2.21-2.05(m, 1H),0.97(t,J＝7.1Hz,6H)；MS(ES+):227.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((3-氯苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(3d)
(S)-2-氨基-N-(3-氯苯基)-3-甲基丁酰胺(3c)(145mg，0.64mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用0-60％EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-1-(2-((1-((3-氯苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺(3d)(50mg，0.117mmol，18％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38 (s,1H),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.76-7.59(m,2H), 7.52-7.31(m,4H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),5.43-5.22(m,2H), 4.33(t,J＝7.5Hz,1H),2.22-1.86(m,1H),0.95(t,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+):450.4 (M+Na)
流程4
Figure BDA0003706078090000631
制备(S)-1-(2-((1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(4d)
步骤-1：制备(S)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4b)
(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸(4a)(500mg，2.16mmol)与6-溴吡啶-2-胺(2b)(374mg，2.16mmol)根据流程2的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过在硅胶(12g)上色谱纯化之后，得到呈半固体状的(S)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3- 甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4b)(135mg，0.35mmol，16％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.36 (d,J＝8.0Hz,1H),2.85(s,3H),2.75(s,1H),2.21-2.07(m,1H),1.40(s,9H),0.93-0.83 (m,6H)；MS(ES+):410.4(M+Na)；(ES-),386.3(M-1)。
步骤-2：制备(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺(4c)
(S)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4b)(125 mg，0.32mmol)与TFA(369mg，3.24mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈TFA盐形式的(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺(4c)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤中；MS(ES+):288.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(4d)
以上(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺(4c)的TFA盐(99mg，0.247 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(65.1mg，0.297mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用0-60％EtOAc/MeOH (9:1)/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-((1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(4d)(53mg，0.11mmol， 44％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.25-8.02(m,2H),7.87-7.65 (m,1H),7.65-7.50(m,2H),7.46-7.31(m,3H),7.31-7.18(m,1H),5.78-5.44(m,2H),4.84(d,J＝10.8Hz,1H),3.27-2.88(m,3H),2.44-2.09(m,1H),1.12-0.79(m,6H)；MS (ES+):488.4(M+1)。
流程5
Figure BDA0003706078090000641
制备(S)-1-(2-((1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺(5d)
步骤-1：制备(S)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5b)
(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(5a)(1.15g，6.07mmol)与6-溴吡啶-2-胺(2b)(1.0g，5.78mmol)根据流程2的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过色谱纯化之后，得到呈透明油状的(S)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5b)(250mg，0.73mmol，13％产率)；MS(ES-):342.4(M-1)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)丙酰胺)(5c)
(S)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5b)(225mg，0.65 mmol)与TFA(745mg，6.54mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈TFA盐状的(S)-2-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)丙酰胺(5c)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):245.2(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(5d)
以上(S)-2-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)丙酰胺)(5c)的TFA盐(125mg，0.35mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(92mg，0.419mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用0-60％EtOAc/MeOH(9:1)/ 己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-((1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2- 基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(5d)(18mg，12％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.75(d,J＝6.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.2 Hz,1H),7.79-7.56(m,3H),7.47-7.30(m,3H),7.30-7.18(m,1H),5.26(s,2H),4.71- 4.36(m,1H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):467.4(M+Na)。
流程6
Figure BDA0003706078090000651
制备(R)-1-(2-((1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(6d)
步骤-1：制备(R)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (6b)
(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(6a)(1.0g，4.6mmol)与6-溴吡啶-2-胺(2b) (1.0g，5.80mmol)根据流程2的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过色谱纯化之后，得到呈白色半固体状的(R)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6b)(523mg，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.09 (d,J＝8.2Hz,1H),7.83-7.66(m,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H), 4.03(t,J＝7.8Hz,1H),2.07-1.87(m,1H),1.40(s,9H),0.92-0.84(m,6H)；MS(ES+): 394.4(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-2-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁酰胺(6c)
(R)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6b)(490mg， 1.32mmol)与TFA(750mg，6.58mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用MeOH/CHCl30到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁酰胺(6c)(185mg，0.680mmol， 52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz, 1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),3.22(d,J＝5.2Hz,1H),2.02-1.85(m,1H),0.91(d,J＝6.8 Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ES+):272.3(M+1)。
步骤-3：制备(R)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (6b)
(R)-2-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁酰胺(6c)(91mg，0.33mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(88mg，0.4mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-(1-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (6b)(65mg，0.14mmol，41％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.12-10.90(m, 1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(dd,J＝21.5,8.0Hz,2H),7.84-7.53(m,3H),7.50-7.10 (m,4H),5.43-5.19(m,2H),4.57-4.34(m,1H),2.18-2.00(m,1H),0.94(s,6H)；MS (ES+):473.4(M+1)。
流程7
Figure BDA0003706078090000671
制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(7d)
步骤-1：制备(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7b)
2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙酸(7a)(0.5g，2.32mmol)与6-溴吡啶-2-胺(2b) (0.4g，2.32mmol)根据流程2的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用MeOH/CHCl30-20％洗脱]纯化之后，得到被6-溴吡啶-2-胺(2b)污染的(2-((6- 溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7b)。
步骤-2：制备N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(7c)
来自以上步骤-1的(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯 (7b)与TFA(0.9mL，11.61mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈TFA盐形式的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(7c)；MS(ES+): 272.3(M+2)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(7d)
来自以上步骤-2的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(7c)TFA盐(90mg，0.33mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(88mg，0.4mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到 40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(7d)(24mg，0.051mmol，15％产率，三个步骤)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.81-7.59(m,3H),7.51-7.18(m,4H),5.70(s,2H),4.18(s,2H),3.15-3.05(m,1H),1.15-0.77(m,4H)；MS(ES+):471.4(M+1)。
流程8
Figure BDA0003706078090000681
制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺(8d)
步骤-1：制备(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(8b)
2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙酸(8a)(2g，10.57mmol)与6-溴吡啶-2-胺(2b)(1.52g，8.81mmol)根据流程2的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(24g)，用EtOAc(0-50％)/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2-((6-溴吡啶 -2-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(8b)(685mg，1.99mmol，23％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,1H),8.06(t,J＝7.8Hz,1H),7.74(td,J＝8.0,3.6 Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),4.01(d,J＝7.5Hz,2H),2.84(d,J＝8.0Hz,3H),1.35(d, J＝27.9Hz,9H)；MS(ES+):344.3(M+1)。
步骤-2：制备N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(甲氨基)乙酰胺(8c)
(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(8b)(650mg，1.89 mmol)与TFA(0.73mL，9.44mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用MeOH/CHCl30到20％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(甲氨基)乙酰胺(8c)(285mg，1.17mmol，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.93(s,2H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(t,J ＝8.0Hz,1H),7.51-7.32(m,1H),3.98(s,2H),2.62(s,3H)；MS(ES+):244.3(M+1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(8d)
N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(甲氨基)乙酰胺(8c)(90mg，0.37mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H- 吲唑-1-基)乙酸(2e)(88mg，0.4mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺(8d)(67mg，0.15mmol，41％产率，三个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ11.30-10.84(2s,11.22,10.94,1H),8.23-8.00(m,2H),7.87-7.56(m,3H),7.49-7.21 (m,4H),5.54(2s,5.61,5.46,2H),4.34(2s,4.47,4.20,2H),3.04(2s,3.23,2.85,3H)；MS (ES+):467.4(M+Na)。
流程9
Figure BDA0003706078090000691
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(9e)
步骤-1：制备(S)-2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)丙酸叔丁酯(9b)
(S)-2-丙酸叔丁酯(9a)(767mg，4.22mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(1.02g，4.64mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(40g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的 (S)-2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)丙酸叔丁酯(9b)(965mg，2.79mmol， 66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝7.1Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz, 1H),7.77-7.57(m,2H),7.49-7.33(m,2H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),5.22(s,2H),4.23- 4.06(m,1H),1.38(s,9H),1.30(d,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+):369.5(M+Na)；345.4(M-1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)丙酸(9c)
(S)-2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)丙酸叔丁酯(9b)(900mg，2.6mmol) 与TFA(1.2mL，15.59mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈TFA盐形式的(S)-2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)丙酸(9c)(750mg，2.58mmol，99％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(9e)
来自以上步骤-2的(S)-2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)丙酸(9c)(100mg， 0.35mmol)TFA盐与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(66.0mg，0.413mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到50％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(9e)(22mg，0.05mmol，15％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝7.2Hz,1H),8.64-8.57(m,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H), 7.72(s,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.57-7.33(m,3H),7.34-7.19(m,2H),7.19-7.06 (m,1H),5.25(s,2H),4.44-4.20(m,3H),1.28(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ES+):454.4 (M+Na)；430.4(M-1)。
流程10
Figure BDA0003706078090000701
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(10c)
步骤-1：制备(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(10a)
2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙酸(7a)(250mg，1.16mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(185mg，1.16mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷0到50％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的(2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(10a)(365mg，1.02mmol， 88％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(t,J＝5.9Hz,1H),7.53-7.42(m,1H), 7.34-7.23(m,1H),7.22-7.11(m,1H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.76(s,2H),2.67-2.54 (m,1H),1.46-1.10(m,9H),0.68-0.43(m,4H)；MS(ES+):379.4(M+Na)。
步骤-2：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)
(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(10a)(365mg， 1.02mmol)与TFA(0.54mL，6.97mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈TFA盐形式的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(265mg，0.715mmol，61.5％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+)257.3 (M+1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(10c)
来自以上步骤-2的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(150mg，0.41 mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(106mg，0.49mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到 40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(10c)(85mg，0.19mmol，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝5.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(s, 1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.33(m,3H),7.31-7.16(m,2H),7.16-7.05(m,1H), 5.67(s,2H),4.33(d,J＝5.5Hz,2H),3.98(s,2H),3.14-2.99(m,1H),1.08-0.95(m,2H), 0.95-0.86(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.33；MS(ES+):458.5(M+1)；456.5 (M-1)。
流程11
Figure BDA0003706078090000711
制备3-(3-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-环丙基脲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺 (11b)
将1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-羰基叠氮化物(11a)(50mg，0.22mmol，根据Altmann,Eva等人在PCT国际申请WO 2012/093101中所报告的程序制备)于甲苯(10mL)中的悬浮液回流1.5小时。将所得澄清溶液冷却到室温并添加N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(56.0mg，0.22mmol)于THF(5mL)和三乙胺(0.061μL，0.44 mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时并在真空中浓缩。通过快速柱色谱 [硅胶(24g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的3-(3-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-环丙基脲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(11b) (42mg，0.092mmol，42％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,J＝5.9Hz,1H), 8.33-8.23(m,2H),8.03(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.55-7.39(m,1H),7.37-7.23 (m,2H),7.23-7.14(m,2H),4.36(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),2.99-2.84(m,1H),1.01 -0.88(m,2H),0.80(d,J＝3.8Hz,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.33(t,J＝6.9 Hz)；MS(ES+)458.5(M+1)。
流程12
Figure BDA0003706078090000721
制备1-(2-(1-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(12d)
步骤-1：制备2-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(12b)
2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸(12a)(650mg，3.2mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(425mg，2.67mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0-50％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-(3- 氯-2-氟苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(12b)(752mg，2.18mmol，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.51-7.28(m,2H),7.18-7.04(m, 1H),6.99(s,1H),4.29(d,J＝5.5Hz,2H),1.46-1.33(m,9H),1.30(s,6H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.85；MS(ES+):345.4(M+1),367.4(M+Na)。
步骤-2：制备2-氨基-N-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-基)乙酰胺(12c)
2-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(12b)(700mg，2.030 mmol)与TFA(0.94mL，12.18mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈半固体状的2-氨基-N-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-基)乙酰胺(12c)TFA盐(725mg，2.02mmol，100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.93(t,J＝5.6Hz,1H),8.21(s,2H),7.50(td,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.31- 7.14(m,2H),4.40(d,J＝5.5Hz,2H),1.48(s,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-73.40, -121.12；MS(ES+):245.3(M+1)。
步骤-3：制备1-(2-(1-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(12d)
来自以上步骤-2的2-氨基-N-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-基)乙酰胺(12c)(300mg，0.836 mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(220mg，1.0mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(1-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(12d)(185mg，0.42mmol，50％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.36(t,J＝5.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.69 (s,1H),7.62-7.53(m,1H),7.46-7.32(m,3H),7.30-7.14(m,2H),6.92(t,J＝7.9Hz,1H), 5.24(s,2H),4.32(d,J＝5.6Hz,2H),1.41(s,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.89；MS(ES+)446.5(M+1),468.5(M+Na)。
流程13
Figure BDA0003706078090000731
制备(R)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(13d)
步骤-1：制备(R)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13b)
(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲氧基丙酸(13a)(382mg，1.74mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(232mg，1.45mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到(R)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (13b)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):383.4(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-甲氧基丙酰胺(13c)
(R)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13b)(525 mg，1.45mmol)与TFA(2.02mL，26.2mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(R)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-甲氧基丙酰胺(13c)TFA盐(379mg，1.45mmol，100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):261.3 (M+1)。
步骤-3：制备(R)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(13d)
来自以上步骤-2的(R)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-甲氧基丙酰胺(13c)(379mg， 1.45mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(382mg，1.75mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(24g)，用MeOH/CHCl3 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(13d)(32mg，5％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.66(m,2H),8.18(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.72(s,1H, D2O可交换的),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.35(m,3H,1H,D2O可交换的),7.31-7.22 (m,2H),7.20-7.10(m,1H),5.30(d,J＝2.3Hz,2H),4.57-4.47(m,1H),4.46-4.28(m, 2H),3.65-3.50(m,2H),3.28(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.28；MS(ES+): 484.5(M+Na)；(ES-)496.4(M+Cl)。
流程14
Figure BDA0003706078090000751
制备1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨甲酰基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(14d)
步骤-1：制备(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨甲酰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(14b)
1-((叔丁氧羰基)氨基)环戊烷甲酸(14a)(650mg，2.85mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(379mg，2.37mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0-50％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨甲酰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(14b)(650mg，1.73mmol，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.15-8.06(m,1H),7.43(t,J＝7.1Hz,1H),7.35(t,J＝ 7.1Hz,1H),7.19-7.06(m,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),2.07-1.92(m,2H),1.89-1.71(m, 3H),1.65-1.55(m,3H),1.38(s,9H)；MS(ES+):371.4(M+1),393.4(M+Na)。
步骤-2：制备1-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)环戊烷甲酰胺(14c)
(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨甲酰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(14b)(650mg，1.75mmol) 与TFA(1.35mL，17.53mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈透明油状的1-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)环戊烷甲酰胺(14c)TFA盐(675mg，1.75mmol，100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.86(t,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,2H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),7.32-7.13(m, 2H),4.40(d,J＝5.2Hz,2H),4.13(s,1H),2.10(s,2H),1.86(d,J＝15.6Hz,6H)；19F NMR (282MHz,DMSO)δ-73.25(TFA)；-121.06；MS(ES+):271.3(M+1)。
步骤-3：制备1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨甲酰基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(14d)
来自以上步骤-2的1-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)环戊烷甲酰胺(14c)(117mg，0.53 mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(116mg，0.53mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl3 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨甲酰基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(14d)(62mg，0.13mmol，30％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.37(t,J＝5.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.65 (s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.45-7.31(m,3H),7.31-7.20(m,1H),7.20-7.09(m, 1H),6.91(t,J＝7.9Hz,1H),5.25(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),2.15-1.97(m,2H),1.96 -1.80(m,2H),1.77-1.59(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.99；MS(ES+): 472.5(M+1)。
流程15
Figure BDA0003706078090000761
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(15d)
步骤-1：制备(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (15b)
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙酸(15a)(475mg，1.79mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(238mg，1.49mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15b)，其原样用于下一步骤中；MS(ES-):441.4(M+Cl)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-苯基丙酰胺(15c)
(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15b)(607 mg，1.5mmol)与TFA根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-2- 氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-苯基丙酰胺(15c)TFA盐(458mg，1.49mmol，83％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):307.4(M+1)，(ES-)305.2(M-1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(15d)
来自以上步骤-2的(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-苯基丙酰胺(15c)(458mg， 1.49mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(393mg，1.79mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(24g)，用MeOH/CHCl3 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(15d)(66mg，13％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79-8.67(m,2H),8.15(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.65(s, 1H),7.47(td,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.42-7.35(m,3H),7.30-7.19(m,6H),7.14-7.00(m, 2H),5.31-5.08(m,2H),4.64-4.53(m,1H),4.44-4.21(m,2H),3.11-2.97(m,1H),2.92- 2.75(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.21；MS(ES+):530.5(M+Na)；(ES-): 506.5(M-1),542.4(M+Cl)。
流程16
Figure BDA0003706078090000771
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(16d)
步骤-1：制备(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(16b)
2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸(16a)(4g，22.83mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(3.31 g，20.76mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(80 g)，用EtOAc/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(16b)(4.09g，12.91mmol，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(t,J＝5.8Hz,1H),7.53-7.41(m,1H),7.35-7.23(m,1H),7.24- 7.12(m,1H),7.05(t,J＝6.0Hz,1H),4.33(d,J＝5.8Hz,2H),3.57(d,2H),1.38(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.38；MS(ES+):339.4(M+Na)
步骤-2：制备2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(16c)
(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(16b)(4.08g，12.88mmol) 与TFA(4.96mL，64.4mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(16c)TFA盐(9.07mmol，70％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(t,J ＝5.7Hz,1H),8.04(s,3H),7.56-7.45(m,1H),7.40-7.29(m,1H),7.27-7.15(m,1H), 4.41(d,J＝5.7Hz,2H),3.62(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.32,-120.87； MS(ES+)217.2(M+1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(16d)
来自以上步骤-2的2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(16c)(160mg，0.48mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(127mg，0.58mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(16d)(120mg，0.29mmol，59％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,J＝5.7Hz,1H),8.54(t,J＝5.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H), 7.75-7.61(m,2H),7.54-7.34(m,3H),7.33-7.20(m,2H),7.20-7.10(m,1H),5.26(s, 2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),3.82(d,J＝5.5Hz,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.23；MS(ES+):418.5(M+1),440.4(M+Na)；416.3(M-1)。
流程17
Figure BDA0003706078090000781
制备3-(3-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-环丙基脲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺 (17a)
N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(7c)与1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-羰基叠氮化物(11a)(50mg，0.22mmol)根据流程11中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱(硅胶24g，用CHCl3-CMA800-40％洗脱)纯化之后，得到呈白色固体状的 3-(3-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-环丙基脲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(17a)(108 mg，0.23mmol，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.35-8.22(m, 2H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.78-7.64(m,2H),7.42(s,2H),7.34(d,J＝7.7 Hz,1H),7.31-7.15(m,2H),4.19(s,2H),3.06-2.89(m,1H),1.05-0.87(m,2H),0.85- 0.72(m,2H)；MS(ES+):471.4(M+1),493.4(M+Na)。
流程18
Figure BDA0003706078090000791
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代己-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(18d)
步骤-1：制备(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(18b)
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸(18a)(0.42g，1.8mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d) (0.239g，1.5mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-(1-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(18b)，其原样用于下一步骤中。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)己酰胺(18c)
(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(18b)(0.56g，1.5 mmol)与TFA(2.08mL，26.9mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)己酰胺(18c)TFA盐(9.07mmol，70％产率)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):273.4(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代己-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(18d)
来自以上步骤-2的(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)己酰胺(18c)(408mg，1.5mmol) TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(393mg，1.8mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代己-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(18d)(56mg，0.12 mmol，8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.62(m,2H,D2O可交换的),8.24 (d,J＝8.1Hz,1H),7.76(s,1H,D2O可交换的),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.60-7.42(m, 3H),7.32(t,J＝7.7Hz,2H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.53-4.26(m,3H),1.81- 1.56(m,2H),1.31(s,4H),0.96-0.86(m,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.09； MS(ES+):496.5(M+Na),472.5(M-1)。
流程19
Figure BDA0003706078090000801
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(19d)
步骤-1：制备(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(19b)
2-((叔丁氧羰基)(异丙基)氨基)乙酸(19a)(300mg，1.38mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(200mg，1.26mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的 (2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(19b)(395mg，1.1 mmol，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H), 7.37-7.25(m,1H),7.23-7.10(m,1H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),4.28-3.95(m,1H),3.75- 3.57(m,2H),1.40(s,3H),1.26(s,6H),1.12-0.95(m,6H)；MS(ES+)381.4(M+Na)。
步骤-2：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)
(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(19b)(340mg， 0.95mmol)与TFA(0.37mL，4.74mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)TFA 盐(348mg，0.93mmol，99％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.04(t,J＝5.7Hz,1H),8.81(s,2H),7.57-7.46(m,1H),7.40-7.30(m, 1H),7.26-7.16(m,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),3.78-3.77(m,2H),3.37-3.20(m,1H), 1.20(d,J＝6.5Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.83(TFA峰),-120.79；MS (ES+)259.4(M+1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(19d)
来自以上步骤-2的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(160mg，0.43 mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(113mg，0.52mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl3 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(19d)(115mg，0.25mmol，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83,8.36(2t,J＝5.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz, 1H),7.71(s,1H),7.63-7.47(m,2H),7.47-7.31(m,3H),7.29-6.99(m,2H),5.59,5.45 (2s,2H),4.61-4.39(m,2H),4.36-4.10(m,2H),3.91-3.75(m,1H),1.23,0.99(2dd,J＝ 72.0,6.4Hz,6H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.94,-121.48；MS(ES+):460.5 (M+1)；(ES-):458.5(M-1)；(基于NMR，化合物是比率为2:3的旋转异构体的混合物)
流程20
Figure BDA0003706078090000811
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(20d)
步骤-1：制备(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20b)
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(20a)(428mg，1.58mmol)与3-氯-2- 氟苯甲基胺(9d)(252mg，1.58mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20b)，其原样用于下一步骤中；MS(ES-):448.4(M+Cl)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺(20c)
(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20b) (652mg，1.58mmol)与TFA(2.19mL，28.4mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺(20c)TFA盐，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):313.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(20d)
来自以上步骤-2的(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-苯基丙酰胺(15c)(494mg， 1.58mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(415mg，1.9mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的 (S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(20d)(86mg，11％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91- 8.70(m,2H),8.17(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.55-7.35(m,5H),7.30-7.21(m, 1H),7.17-7.04(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.37-5.09(m,2H),4.66- 4.50(m,1H),4.46-4.22(m,2H),3.33-3.21(m,1H),3.17-2.99(m,1H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.19；MS(ES+):514.53(M+1),536.5(M+Na),512.5(M-1)。
流程21
Figure BDA0003706078090000821
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(21d)
步骤-1：制备(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21b)
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲硫基)丁酸(21a)(391mg，1.57mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(250mg，1.57mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21b)，其原样用于下一步骤中；MS(ES-):391.4(M-1)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-(甲硫基)丁酰胺(21c)
来自以上步骤的(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21b)与TFA(3mL)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-(甲硫基)丁酰胺(21c)TFA盐，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):291.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(21d)
来自以上步骤-2的(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-(甲硫基)丁酰胺(21c)(0.254g， 0.931mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(136mg，0.62mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(21d)(33mg， 0.067mmol，11％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75-8.60(m,2H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.58-7.35(m,3H),7.31-7.20(m,2H),7.15(q,J＝8.8,7.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.47-4.27(m,3H),2.48-2.36(m,2H),2.04(s,1H),2.02(s,2H),2.01-1.67(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.12(d,J＝7.1 Hz)；MS(ES+):492.5(M+1)；MS(ES-):490.5(M-1)；526.5(M+Cl)。
流程22
Figure BDA0003706078090000841
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(22d)
步骤-1：制备(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (22b)
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基戊酸(22a)(362mg，1.57mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(250mg，1.57mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(22b)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):395.4(M+Na)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-甲基戊酰胺(22c)
来自以上步骤的(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(22b)与TFA(3mL)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-甲基戊酰胺(22c)TFA盐，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):273.4(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(22d)
来自以上步骤-2的(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-甲基戊酰胺(22c)(0.25g，0.93 mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(136mg，0.62mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用 CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈浅白色固体状的(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(22d)(65mg，0.14mmol，22％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J＝5.8Hz,1H),8.62(d,J ＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.35(m,3H),7.32-7.19(m,2H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),5.25(s,2H),4.42-4.24(m,3H),1.70- 1.54(m,1H),1.55-1.42(m,2H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.23；MS(ES+)474.5(M+1),496.5(M+Na)；MS(ES-) 508.5
流程23
Figure BDA0003706078090000851
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(23b)
(S)-2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)丙酸(9c)(200mg，0.69mmol)TFA 盐与(3-氯苯基)甲胺(23a)(98mg，0.69mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色固体状的(S)-1-(2-((1-((3-氯苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(23b)(126mg，0.3mmol，44％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝7.4Hz,1H),8.59(t,J＝6.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.15(m,7H),5.41-5.16(m,2H),4.43-4.23 (m,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H)；MS(ES+):414.5(M+1)；ES(-):412.4(M-1)。
流程24
Figure BDA0003706078090000852
制备1-(2-(苯甲基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(24b)
步骤-1：制备2-(苯甲基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(24a)
向2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(16c)(320mg，1.48mmol)于THF(10mL) 中的溶液中添加苯甲醛(143mg，1.343mmol)和乙酸(0.12mL，2.01mmol)。将所得混合物搅拌50分钟，添加NaBH4(102mg，2.69mmol)并在室温下搅拌过夜。用NaHCO3水溶液(2N，20mL)淬灭反应，搅拌30分钟并用EtOAc(100mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2-(苯甲基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(24a)(240mg，0.78mmol，58％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+):307.3(M+1)
步骤-2：制备1-(2-(苯甲基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(24b)
2-(苯甲基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(24a)(240mg，0.78mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(171mg，0.78mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(苯甲基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(24b)(38mg，0.075mmol，10％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.79和8.52(2t,J＝5.9Hz,1H),8.25-8.11(m,1H),7.80-7.66(m,1H),7.66- 7.56(m,1H),7.56-7.36(m,5H),7.34-7.10(m,6H),5.58(s,2H),4.83和4.46(2s,2H), 4.43和4.34(2d,J＝5.6Hz,2H),4.21和3.95(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.06,-121.35；MS(ES+):508.5(M+1)；(ES-)506.5(M-1)；(基于NMR，化合物是比率为2:1的旋转异构体的混合物)
流程25
Figure BDA0003706078090000861
制备3-(3-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-异丙基脲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺 (25a)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(90mg，0.35mmol)与1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-羰基叠氮化物(11a)(80mg，0.35mmol)根据流程11中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱(硅胶24g，用CMA80/CHCl30-30％洗脱)纯化之后，得到呈黄色固体状的3-(3-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-异丙基脲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(25a)(9mg，6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H,D2O 可交换的),8.82-8.70(m,1H,D2O可交换的),8.30-8.22(m,1H),7.98(s,1H),7.62(d,J＝ 7.7Hz,1H),7.54-7.32(m,4H,2H,D2O可交换的),7.30-7.21(m,1H),7.20-7.11(m, 2H),4.56-4.33(m,3H),3.97(s,2H),1.10(d,J＝6.6Hz,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.07；MS(ES+):460.5(M+1),482.49(M+Na)；MS(ES-):458.44(M-1)。
流程26
Figure BDA0003706078090000871
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(26d)
步骤-1：制备(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (26b)
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酸(26a)(389mg，1.9mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(252mg，1.58mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(26b)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):369.4(M+Na)，MS(ES-):381.3(M+Cl)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-羟基丙酰胺(26c)
来自以上步骤的(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(26b)(548mg，1.58mmol)与TFA(2.19mL，28.4mmol)根据流程2的步骤-2 中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-羟基丙酰胺(26c)TFA盐，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):247.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(26d)
来自以上步骤-2的(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-羟基丙酰胺(26c)(390g，1.58 mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(416mg，1.9mmol)根据流程 2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用 CMA80/CHCl30到100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(26d)(16mg，2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.57(m,2H,D2O可交换的),8.18(dt,J＝ 8.2,1.0Hz,1H),7.73(s,1H,D2O可交换的),7.64(dt,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.52-7.37(m, 3H),7.33-7.22(m,2H),7.17-7.09(m,1H),5.40-5.22(m,2H),5.13(t,J＝5.3Hz,1H, D2O可交换的),4.42-4.29(m,3H),3.70-3.59(m,2H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6 D2O)δ8.17-8.09(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.34-7.17(m,2H), 7.06(t,J＝7.9Hz,1H),5.40-5.14(m,2H),4.32(s,2H),4.28(t,J＝5.4Hz,1H),3.76-3.54 (m,2H)；MS(ES+):448.5(M+1),470.5(M+Na)；MS(ES-):446.4(M-1),482.4(M+Cl)。
流程27
Figure BDA0003706078090000881
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(27d)
步骤-1：制备(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(27b)
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-环丙基丙酸(27a)(575mg，2.51mmol，根据Hendricks, Robert Than等人在美国专利申请公开20110230462所中报告的方法制备)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-环丙基 -1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(27b)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):393.3 (M+Na)；MS(ES-):405.4(M+Cl)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-环丙基丙酰胺(27c)
来自以上步骤的(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(27b)(930mg，2.51mmol)与TFA(3.48mL，45.1mmol)根据流程2的步骤 -2中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-环丙基丙酰胺(27c)TFA盐，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):271.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(27d)
来自以上步骤-2的(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-环丙基丙酰胺(27c)(679g， 2.51mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(660mg，3.01mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的 (S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(27d)(93mg，8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.56(m,2H), 8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.36(m,3H),7.25(t,J ＝7.4Hz,2H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),5.26(s,2H),4.45-4.25(m,3H),1.73-1.36(m,2H), 0.79-0.63(m,1H),0.46-0.25(m,2H),0.15-0.01(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6) δ120.97；MS(ES+):472.5(M+1),494.5(M+Na)；(ES-):470.4(M-1),506.5(M+Cl)。
流程28
Figure BDA0003706078090000891
制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(28c)
步骤-1：制备(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(28a)
2-((叔丁氧羰基)(异丙基)氨基)乙酸(19a)(0.65g，2.99mmol)与6-溴吡啶-2-胺(2b) (0.78g，4.49mmol)根据流程2的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用MeOH/CHCl30-20％洗脱]纯化之后，得到(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(28a)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-2：制备N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(28b)
来自以上步骤-1的(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯 (28a)与TFA(1.15mL，14.96mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到20％洗脱]纯化之后，得到N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(28b)(340mg，1.25mmol，42％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):272.3(M+1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(28c)
N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(28b)(100mg，0.26mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(62mg，0.29mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(28c)(70mg，0.15mmol，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ11.17和10.77(2s,1H),8.24-7.95(m,2H),7.87-7.54(m,3H),7.51-7.14(m,4H),5.62 和5.46(2s,2H),4.606-4.332(m,1H),4.43和4.03(2s,2H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),1.04 (d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ES+):473.4(M+1)；(基于NMR，化合物是比率为1.2:1的旋转异构体的混合物)。
流程29
Figure BDA0003706078090000901
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(29b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异戊基氨基)乙酰胺(29a)
2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(16c)(337mg，1.56mmol)与异戊醛(147mg，1.711mmol)根据流程24的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异戊基氨基)乙酰胺(29a)(120mg，0.42mmol，27％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.34(t,J＝5.8Hz,1H),7.52-7.39(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.21-7.11(m, 1H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),3.11(s,2H),2.48-2.39(m,2H),1.66-1.43(m,1H),1.36- 1.16(m,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.38；MS(ES+): 287.4(M+1)；(ES-):285.3(M-1)。
步骤-2：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异戊基氨基)乙酰胺(29a)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异戊基氨基)乙酰胺(29a)(100mg，0.35mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(84mg，0.384mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异戊基氨基)乙酰胺(29a)(100mg，0.21 mmol，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85和8.49(2t,J＝5.6Hz,1H),8.18 (d,J＝8.1Hz,1H),7.76-7.66(m,1H),7.62-7.47(m,2H),7.47-7.33(m,3H),7.29-7.09 (m,2H),5.56和5.47(2s,2H),4.46和4.34(2d,J＝5.4Hz,2H),4.23和3.94(2s,2H),3.52- 3.39(m,1H),3.30-3.15(m,1H),1.66-1.37(m,2H),1.37-1.15(m,1H),0.93和0.80(2d, J＝6.4Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.92,-121.31；MS(ES+):473.4 (M+1)；(基于NMR，化合物是比率为3:2的旋转异构体的混合物)。
流程30
Figure BDA0003706078090000911
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(30b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(新戊基氨基)乙酰胺(30a)
2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(16c)(300mg，1.39mmol)与三甲基乙醛(131mg，1.523mmol)根据流程24的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯-2- 氟苯甲基)-2-(新戊基氨基)乙酰胺(30a)(200mg，0.7mmol，50％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.79(t,J＝7.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.1Hz,1H), 7.50(t,J＝7.8Hz,1H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),3.44(s,2H),2.90-2.74(m,2H),2.41(s, 1H),1.16(d,J＝2.9Hz,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.08；MS(ES+):287.4 (M+1)；(ES-)285.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(30b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(新戊基氨基)乙酰胺(30a)(130mg，0.45mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(109mg，0.5mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(30b)(100mg，0.21mmol，45％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.81-7.58(m,1H),7.57- 7.46(m,2H),7.46-7.31(m,3H),7.30-7.15(m,2H),5.61-5.37(m,2H),4.47(d,J＝5.4 Hz,2H),4.32(s,2H),3.04(s,2H),1.14-0.71(m,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -120.96；MS(ES+):488.5(M+1)；(ES-):486.5(M-1)。
流程31
Figure BDA0003706078090000921
制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(31d)
步骤-1：制备(S)-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯 (31b)
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基乙酸(31a)(232mg，1.08mmol，根据Hendricks, Robert Than等人在美国专利申请公开2011/0230462中所报告的方法制备)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(172mg，1.08mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(31b)，其原样用于下一步骤中；MS(ES-):391.3(M+Cl)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-环丙基乙酰胺(31c)
来自以上步骤-1的(S)-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(31b)(378mg，1.06mmol)与TFA(1.5mL，19.07mmol)根据流程2的步骤-2 中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-环丙基乙酰胺(31c)TFA盐，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):257.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(31d)
来自以上步骤-2的(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-环丙基乙酰胺(31c)(272g， 1.06mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(279mg，1.27mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用 CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(31d)(21mg，0.046mmol，4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝7.8Hz,1H,D2O可交换的),8.62(t,J＝5.8Hz,1H,D2O可交换的),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.81-7.60(m,2H), 7.54-7.36(m,3H),7.32-7.20(m,2H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),5.27(s,2H),4.49-4.24(m, 2H),3.77(t,J＝8.1Hz,1H),1.17-1.00(m,1H),0.59-0.41(m,3H),0.37-0.22(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.16；MS(ES+):480.5(M+Na)；(ES-):456.4(M-1), 492.4(M+Cl)。
流程32
Figure BDA0003706078090000931
制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-异丙基乙酰胺(32b)
向N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(195mg，0.75mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.66mL，3.77mmol)、2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酸(32a)(186mg，0.9mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加溴-三吡咯烷基膦六氟磷酸盐(PyBrop， 422mg，0.9mmol)并在室温下搅拌14小时。将反应混合物用盐水(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机层合并、干燥、过滤并蒸发到干燥。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用MeOH/CHCl30-100％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-异丙基乙酰胺(32b)(103mg，0.23mmol，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73&8.34 (2t,J＝5.9Hz,1H),7.97-7.82(m,4H),7.55-7.33(m,2H),7.28-7.06(m,1H),4.64-4.17 (m,5H),4.13&3.81(2s,2H),1.20&0.96(2d,J＝6.6Hz,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.07,-121.49(基于NMR，化合物是比率为约1:1的两种旋转异构体的混合物)；MS(ES+):446.5(M+1),468.4(M+Na)；(ES-)444.5(M-1)；C22H21ClFN3O4的分析计算值：C，59.26；H，4.75；N，9.42；实验值：C，58.86；H，4.84；N，9.36。
流程33
Figure BDA0003706078090000941
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(33b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((环丙基甲基)氨基)乙酰胺(33a)
2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(16c)(250mg，1.15mmol)与环丙烷甲醛(89mg，1.27mmol)根据流程24的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱纯化之后，得到N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((环丙基甲基)氨基)乙酰胺(33a)(190mg，38％产率)；MS(ES+):271.3(M+1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(33b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((环丙基甲基)氨基)乙酰胺(33a)(190mg，0.7mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(169mg，0.77mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(33b)(41mg，0.087mmol，12％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.96-8.39(m,1H),8.18(d,J＝7.5 Hz,1H),7.87-7.66(m,1H),7.62-7.03(m,7H),5.54(2s,2H),4.57-3.98(m,4H),3.46- 3.39(m,1H),3.22-2.99(m,1H),1.22-0.69(m,1H),0.62-0.04(m,4H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-120.74,121.14；MS(ES+):472.5(M+1),494.5(M+Na)；470.6(M-1)。
流程34
Figure BDA0003706078090000951
制备1-(2-(((2S,3R)-1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(34d)
步骤-1：制备((2S,3R)-1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(34b)
(2S,3R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丁酸(34a)(481mg，2.19mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(350mg，2.19mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到((2S,3R)-1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(34b)，其原样用于下一步骤中。
步骤-2：制备(2S,3R)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-羟基丁酰胺(34c)
来自以上步骤-1的((2S,3R)-1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(34b)(791mg，2.19mmol)与TFA(3.04mL，39.5mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(2S,3R)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-羟基丁酰胺(34c)TFA盐，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-3：制备1-(2-(((2S,3R)-1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(34d)
来自以上步骤-2的(2S,3R)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-3-羟基丁酰胺(34c)(680 mg，2.61mmol)TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(572mg，2.61mmol)根据流程32中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的 1-(2-(((2S,3R)-1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(34d)(28mg，0.061mmol，2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.50(t,J＝5.8Hz,1H,D2O可交换的),8.39(d,J＝8.3Hz,1H,D2O可交换的),8.17(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.71(s,1H,D2O可交换的),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.36(m,3H),7.34- 7.22(m,2H),7.18-7.05(m,1H),5.36(s,2H),5.07(d,J＝4.7Hz,1H,D2O可交换的),4.37 (t,J＝4.7Hz,2H),4.20(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),4.13-4.02(m,1H),1.07(d,J＝6.2Hz, 3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.36；MS(ES+):484.5(M+Na)；(ES-)460.5 (M-1),496.4(M+Cl)。
流程35
Figure BDA0003706078090000961
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(35d)
步骤-1：制备2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)
在0℃下，向2-氯乙酰氯(35a)(1.04g，9.21mmol)和三乙胺(1.93mL，13.81mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加(3-氯-2-氟苯基)甲胺(9d)(1.47g，9.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(20mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将有机层合并、干燥、过滤并在真空中浓缩到干燥。通过色谱[硅胶(24g)，用EtOAc/MeOH (9:1)/己烷0到40％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的2-氯-N-(3-氯-2- 氟苯甲基)乙酰胺(35b)(1.2g，5.08mmol，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.81(t,J＝5.2Hz,1H),7.50(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.25-7.15(m, 1H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H),4.13(s,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO)δ-121.08；MS (ES+)236.2(M+1)；234.1(M-2)。
步骤-2：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(丙基氨基)乙酰胺(35c)
向2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(600mg，2.54mmol)于CH3CN(10mL) 中的溶液中添加丙-1-胺(300mg，5.08mmol)、K2CO3(878mg，6.35mmol)并在60 ℃下加热5小时。通过过滤去除无机固体并在真空中浓缩滤液到干燥。通过色谱[硅胶(12 g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(丙基氨基)乙酰胺(35c)(468mg，1.81mmol，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(t,J＝5.9Hz,1H),7.53-7.39(m,1H),7.34-7.22(m, 1H),7.22-7.11(m,1H),4.37(d,J＝6.0Hz,2H),3.12(s,2H),2.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.16 (s,1H),1.50-1.29(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.68； MS(ES+)259.4(M+1)；257.3(M-1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(35d)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(丙基氨基)乙酰胺(35c)(130mg，0.50mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(121mg，0.55mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(35d)(155mg，0.34mmol，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.84和8.48(2t,J＝5.8Hz, 1H),8.23-8.13(m,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.61-7.03(m,7H),5.56和5.47(2s,2H), 4.46和4.33(2d,J＝5.7Hz,2H),4.24和3.95(2s,2H),3.49-3.38(m,1H),3.25-3.13(m, 1H),1.53(m,2H),0.93和0.77(2t,J＝7.3Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.25,121.63；MS(ES+)482.5(M+Na)；458.4(M-1)。
流程36
Figure BDA0003706078090000981
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(36b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(乙基氨基)乙酰胺(36a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(600mg，2.54mmol)与乙胺盐酸盐(415mg， 5.08mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的 N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(乙基氨基)乙酰胺(36a)(494mg，2.02mmol，79％产率)；1HNMR (300MHz,DMSO-d6)δ8.39(t,J＝5.8Hz,1H),7.53-7.40(m,1H),7.33-7.23(m,1H),7.23-7.13(m,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),3.14(s,2H),2.50(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,1H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.72；MS(ES+)245.3 (M+1)；243.2(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(36b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(乙基氨基)乙酰胺(36a)(174mg，0.71mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(171mg，0.78mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(36b)(69mg，0.156mmol，22％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.85和8.49(2t,J＝5.5Hz, 1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.62-7.09(m,7H),5.57和5.45(2s, 2H),4.46和4.34(2d,J＝5.5Hz,2H),4.24和3.95(2s,2H),3.56-3.24(m,2H),1.23和0.97 (2t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.28,121.65；MS(ES+)468.5 (M+Na)；444.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为1:1的旋转异构体的混合物]。
流程37
Figure BDA0003706078090000991
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(37b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丁基氨基)乙酰胺(37a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(200mg，0.85mmol)与异丁胺(124mg，1.7mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的 N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丁基氨基)乙酰胺(37a)(50mg，0.18mmol，22％产率)；MS (ES+):273.4(M+1)；(ES-)271.3(M-1)
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(37b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丁基氨基)乙酰胺(37a)(54mg，0.2mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(48mg，0.22mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(37b)(48mg，0.1mmol，51％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.84和8.48(2t,J＝5.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.65(m,1H), 7.59-7.00(m,7H),5.54和5.50(2s,2H),4.53-3.86(m,4H),3.34-2.97(m,2H),2.10- 1.65(m,1H),0.99和0.79(2d,J＝6.6Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22, 121.64；MS(ES+):474.5(M+1)；(ES-):472.4(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为 3:2的旋转异构体的混合物]。
流程38
Figure BDA0003706078090001001
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(38b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丁基氨基)乙酰胺(38a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(530mg，2.25mmol)与环丁胺(319mg，4.49mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丁基氨基)乙酰胺(38a)(523mg，1.93mmol，86％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.33(t,J＝5.9Hz,1H),7.52-7.39(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.23-7.14(m, 1H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),3.18-3.07(m,1H),3.05(s,2H),2.37(s,1H),2.11-1.96(m, 2H),1.75-1.44(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.68；MS(ES+):271.4 (M+1)；(ES-):269.3(M-1)；
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(38b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丁基氨基)乙酰胺(38a)(210mg，0.78mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(187mg，0.85mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(38b)(298mg，0.63mmol，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87和8.43(2t,J＝5.8Hz,1H),8.18(d,J＝7.6Hz, 1H),7.71(s,1H),7.62-7.02(m,7H),5.56和5.42(s,2H),4.75-4.50(m,1H),4.49-4.02 (m,4H),2.30-2.09(m,2H),2.03-1.86(m,2H),1.74-1.46(m,2H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.23,121.61；MS(ES+):494.5(M+Na)；ES(-):470.4(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为2:3的旋转异构体的混合物]。
流程39
Figure BDA0003706078090001011
制备1-(2-((2-(((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(39f)
步骤-1：制备2-(异丙基氨基)乙酸乙酯(39b)
将丙-2-胺(22.94mL，269mmol)和2-氯乙酸乙酯(39a)(19.21mL，180mmol) 于甲苯(200mL)中的搅拌溶液加热回流2小时，冷却到室温，用盐水(300mL)稀释并用EtOAc(2×300mL)萃取。将有机层合并、干燥、过滤并蒸发到干燥。通过快速柱色谱[硅胶80g，用EtOAc/己烷0-30％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈黄色半固体状的2-(异丙基氨基)乙酸乙酯(39b)(18.78g，129mmol，72％产率)；MS(ES+):146.2(M+1)； (ES-)180.1(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸乙酯(39c)
2-(异丙基氨基)乙酸乙酯(39b)(4.42g，30.4mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(4.00g，18.25mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈暗黄色油状的2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸乙酯(39c)，其原样用于下一步骤中。
步骤-3：制备2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸(39d)
在室温下，向2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸乙酯(39c) (3.00g，8.66mmol)于乙腈(30mL)中的溶液中添加30mL H2O中的氢氧化钠(0.762 g，19.05mmol)并搅拌过夜。通过真空蒸发去除乙腈并用1N NaOH碱化水层，用乙醚洗涤。用冰冷的1N HCl酸化碱性水层并通过过滤收集所获得的固体，在真空中干燥，得到呈黄色固体状的2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸(39d) (1.53g，4.81mmol，55.5％产率)；MS(ES+):341.4(M+Na)；(ES-)317.4(M-1)。
步骤-4：制备1-(2-((2-(((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(39f)
2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸(39d)(0.15g，0.47mmol) 与(6-溴吡啶-2-基)甲胺(39e)(0.115g，0.613mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，用MeOH/CHCl30-100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-(((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(39f)(65mg，0.13mmol，28％产率)，根据NMR 分析，其为旋转异构体的混合物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92&8.46(2t,J＝6.1 Hz,1H),8.23-8.12(m,1H),7.78-7.18(m,8H),5.59&5.46(2s,2H),4.63-4.50(m,1H), 4.46(d,J＝5.7Hz)&4.31(d,J＝6.1Hz)(2d,2H),4.25&3.85(2s,2H),1.25(d,J＝6.2 Hz)&1.02(dd,J＝6.8,2.0Hz)(d&dd,6H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.17- 8.09(m,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.61-7.33(m,4H),7.31-7.16(m,1H),5.57(s)& 5.42(s)(2s,2H),4.59-4.46(m,1H),4.43(s)&4.29(2s,2H),4.19(s,1H),1.22(d,J＝6.4 Hz)&1.00(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；MS(ES+):487.5,489.5(M+2),509.5,511.5(M+Na)； (ES-):485.4,487.5(M-1),521.4,523.4(M+Cl)。
流程40
Figure BDA0003706078090001021
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(40b)
2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸(39d)(0.15g，0.47mmol) 与3-氯-2-氟苯胺(40a)(0.089g，0.613mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，用MeOH/CHCl30-30％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(40b)(51mg，0.11mmol，24％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ10.34&9.86(2s,1H),8.29-8.10(m,1H),8.02-7.51(m,3H),7.51-7.06(m, 5H),5.63&5.48(s,2H),4.79-3.92(m,3H),1.26(d,J＝6.6Hz)&1.06(d,J＝6.8Hz)(2d, 6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.60；(基于NMR，化合物是比率为约2:3的旋转异构体的混合物)；MS(ES+):446.5(M+1)；MS(ES-):444.4(M-1),480.4(M+Cl)。
流程41
Figure BDA0003706078090001031
制备1-(2-((2-((3-溴-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(41b)
2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸(39d)(0.15g，0.47mmol) 与3-氯-2-氟苯胺(41a)(90mg，0.47mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，用MeOH/CHCl30-100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-溴-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(41b)(48mg，0.1mmol，21％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ10.34&9.85(2s,1H),8.28-7.02(m,9H),5.63&5.49(2s,2H),4.83-3.91(m, 3H),1.26(d,J＝6.5Hz)1.06(d,J＝6.9Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -118.22(d,J＝3.7Hz)；(基于NMR，化合物是比率为约2:3的旋转异构体的混合物)； MS(ES+):490.4,492.5(M+2)；MS(ES-):488.3,490.3(M-2)。
流程42
Figure BDA0003706078090001032
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(42b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙酰胺(42a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与2-氨基乙醇(259mg，4.24mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3- 氯-2-氟苯甲基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙酰胺(42a)(402mg，1.54mmol，73％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ8.45(t,J＝6.0Hz,1H),7.53-7.40(m,1H),7.33-7.23(m,1H), 7.23-7.11(m,1H),4.54(s,1H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),3.52-3.40(m,2H),3.16(s,3H), 2.55(t,J＝5.6Hz,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.53(TFA峰),-121.72；MS (ES+):261.3(M+1),283.3(M+Na)；(ES-):259.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(42b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙酰胺(42a)(210mg，0.81mmol)与2-(3- 氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(194mg，0.89mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(42b)(128mg，0.28mmol，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87和8.57(2t,J＝5.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz, 1H),7.78-7.64(m,1H),7.60-7.00(m,7H),5.66和5.43(2s,2H),5.24和4.762(2t,J＝5.1 Hz,1H),4.49-4.32(m,2H),4.00(s,1H),3.72-3.55(m,3H),3.51-3.39(m,1H),3.34- 3.26(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.33,121.63；MS(ES-):460.5(M-1)； [基于NMR，这种化合物是比率为2:5的两种旋转异构体的混合物]。
流程43
Figure BDA0003706078090001051
制备2-(6-氨基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(43g)
步骤-1：制备3-氨基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(43c)
向3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(43a)(5g，31.6mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(5.60mL，37.9mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(6.55g，47.4mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(2×100mL)、盐水(100mL) 洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(1:0 到2:1)洗脱，得到呈黄色固体状的3-氨基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(43b)(1.16g，14％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),5.37(s,2H),4.69 (s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(s,9H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+:270.4(M+ 1)和292.4(M+Na)；和呈棕色胶状的5-氨基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4- 甲酸乙酯(43c)(1.56g，18％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),6.38(s,2H), 4.70(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(s,9H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES-):268.3 (M-1)和304.3(M+Cl)。
步骤-2：制备(E)-2-(3-(氨基(甲氧羰基氨基)亚甲基氨基)-4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基) 乙酸(43e)
将3-氨基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(43b)(571mg，2.12 mmol)和(Z)-(甲氧羰基氨基)(甲硫基)亚甲基氨基甲酸甲酯(43d)(646mg)的混合物在乙酸(5mL)中在搅拌下在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并用CHCl3湿磨，然后过滤，用CHCl3洗涤，并在真空下干燥，得到呈白色固体状的(E)-2-(3-(氨基 (甲氧羰基氨基)亚甲基氨基)-4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(43e)(290mg，44％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(bs,1H),8.34(s,1H),8.07(s,1H),4.97(s,2H),4.28 (q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):314(M+1)。
步骤-3：制备(E)-3-(氨基(甲氧羰基氨基)亚甲基氨基)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(43f)
(E)-2-(3-(氨基(甲氧羰基氨基)亚甲基氨基)-4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(43e) (80mg，0.26mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(79mg，0.306 mmol)根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过硅胶快速柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(1:0到19:1)洗脱之后，得到呈灰白色固体状的(E)-3-(氨基(甲氧羰基氨基)亚甲基氨基)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(43f)(64mg，45％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(呈两种旋转异构体的混合物形式)：δ11.60(s,1H),8.75&8.33(2t,1H),8.26(s,1H),8.22(s,1H), 8.06(d,J＝13.5Hz,1H),7.59-7.05(m,3H),5.25&5.05(2s,2H),4.64-4.50&4.17-3.98 (2m,1H),4.46-4.22(m,4H),4.07&3.83(2s,2H),3.54(s,3H),1.35-0.92(m,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.28,-121.69；MS(ES+):554.6(M+1)&556.6(M+3)； MS(ES-):588.6和590.6(M+Cl)。
步骤-4：制备2-(6-氨基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-(2-(3-氯-2- 氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(43g)
向(E)-3-(氨基(甲氧羰基氨基)亚甲基氨基)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(43f)(54mg，0.097mmol)于MeOH (8mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(0.49mL，0.98mmol)并回流2.5小时。将反应混合物冷却到室温，在真空中浓缩以去除MeOH，用水(10mL)稀释并用4NHCl 酸化。通过过滤收集所获得的固体，在真空下干燥，得到呈白色固体状的2-(6-氨基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N- 异丙基乙酰胺(43g)(15mg，34％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.35&10.33(2s,1H),8.74&8.36(2t,1H),8.14&8.13(2s,1H),7.60-7.07(m, 3H),6.20(bs,2H),5.21&5.03(2s,2H),4.41(d,J＝5.6Hz)&4.33(d,J＝5.7Hz)(2d,2H), 4.64-4.48&4.21-4.05(2m,1H),4.10&3.83(2s,2H),1.15(d,J＝6.4Hz)&0.97(d,J＝ 6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.35,-121.73。MS(ES+):450.5 (M+1)。
流程44
Figure BDA0003706078090001071
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3-羟丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(44b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-羟丙基)氨基)乙酰胺(44a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与2-氨基乙醇(318mg，4.24mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶 (12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3- 氯-2-氟苯甲基)-2-((3-羟丙基)氨基)乙酰胺(44a)(494mg，2.02mmol，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(t,J＝6.1Hz,1H),7.52-7.42(m,1H),7.33-7.23(m, 1H),7.19(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H),4.14(s,1H),3.45(t,J＝6.3Hz, 2H),3.18(s,2H),3.13(s,2H),2.56-2.52(m,1H),1.61-1.49(m,2H)；MS(ES+)275.4 (M+1)；MS(ES-),273.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3-羟丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(44b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-羟丙基)氨基)乙酰胺(44a)(120mg，0.44mmol)与2-(3- 氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(105mg，0.48mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3-羟丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(44b)(59mg，0.12mmol，28％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.86(t,J＝5.5Hz)& 8.51(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝7.1Hz,1H),7.60-7.06(m, 7H),5.63&5.45(2s,2H),4.82-4.29(m,3H),4.26&3.94(2s,2H),3.65-3.48(m,2H), 3.35-3.23(m,2H),1.89-1.46(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.30,121.64； MS(ES+)476.5(M+1)；MS(ES-),510.5(M+Cl)；HPLC,Rt 4.005min,93.5338％[基于 NMR，这种化合物是比率为2:5的两种旋转异构体的混合物]。
流程45
Figure BDA0003706078090001081
制备1-(2-(环丙基(2-((2-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(45f)
步骤-1：制备2-(环丙基氨基)乙酸乙酯(45b)
2-溴乙酸乙酯(45a)(10g，59.9mmol)与环丙胺(16.88mL，240mmol)在乙醇 (80mL)中在室温下根据流程39的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到呈淡橙色液体状的2-(环丙基氨基)乙酸乙酯(45b)(7.2g，50.3mmol，84％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.30(s,2H),2.60(s,1H),2.23-2.09(m, 1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.37-0.28(m,2H),0.24-0.17(m,2H)；MS(ES+)144.2 (M+1)。
步骤-2：制备2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸乙酯(45c)
2-(环丙基氨基)乙酸乙酯(45b)(1.57g，10.95mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1- 基)乙酸(2e)(2g，9.12mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸乙酯(45c)(2g，5.81mmol，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.14(m,1H), 7.71(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.47-7.35(m,2H),7.26(ddd,J＝7.9,6.9,0.9Hz,1H), 5.69(s,2H),4.16-3.99(m,4H),3.15-3.02(m,1H),1.31-1.21(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz, 3H),1.03-0.88(m,2H)；MS(ES+):345.5(M+1),367.4(M+Na),MS(ES-):379.5(M+Cl)。
步骤-3：制备2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸(45d)
2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸乙酯(45c)(1.8g，5.23 mmol)根据流程39的步骤-3中所报告的程序水解酯，在处理之后得到呈淡橙色泡沫状的2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸(45d)(1.5g，4.74mmol，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.18(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H), 7.73(s,1H),7.64(dt,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.26(ddd,J＝8.0,6.8,0.9 Hz,1H),5.68(s,2H),4.00(s,2H),3.12-2.99(m,1H),1.06-0.86(m,4H)。
步骤-4：制备1-(2-(环丙基(2-((2-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(45f)
2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸(45d)(0.12g，0.38mmol) 与2-氟-3-甲氧基苯胺(0.054g，0.379mmol)(45e)(54mg，0.379mmol)根据流程2的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用MeOH/EtOAc (9:1)/己烷0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(环丙基(2-((2-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(45f)(70mg，0.159mmol，42％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.18(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.74 (s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.59-7.34(m,3H),7.32-7.20(m,1H),7.06(td,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.98-6.86(m,1H),5.70(s,2H),4.20(s,2H),3.82(s,3H),3.11(s,1H),1.05-0.91(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-147.62；MS(ES+):440.5(M+1),462.5 (M+Na),MS(ES-):438.5(M-1)。
流程46
Figure BDA0003706078090001091
制备1-(2-(环丙基(2-氧代-2-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(46b)
2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸(45d)(0.12g，0.38mmol) 与23-(三氟甲氧基)苯胺(46a)(67mg，0.379mmol)根据流程2的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用MeOH/EtOAc(9:1)/己烷0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(环丙基(2-氧代-2-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(46b)(65mg，0.137mmol，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.22-8.12(m,1H),7.80-7.71(m,2H),7.70- 7.61(m,1H),7.52-7.33(m,4H),7.30-7.20(m,1H),7.09-6.95(m,1H),5.71(s,2H),4.15 (s,2H),3.18-3.06(m,1H),1.11-0.89(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.72； MS(ES+):476.5(M+1),498.5(M+Na),MS(ES-):474.5(M-1)。
流程47
Figure BDA0003706078090001101
制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(47d)
步骤-1：制备(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(47b)
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊酸(47a)(412mg，1.9mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d) (252mg，1.58mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到 (S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(47b)，其原样用于下一步骤中。MS(ES+):381.45(M+Na)；(ES-):393.34(M+Cl)。
步骤-2：制备(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)戊酰胺(47c)
(S)-(1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(47b)(567mg，1.58 mmol)与TFA(2.19mL，28.4mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)戊酰胺(47c)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):259.4(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(47d)
来自以上步骤-2的(S)-2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯甲基)戊酰胺(47c)(409mg，1.58mmol) TFA盐与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(416mg，1.9mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(24g)，用MeOH/CHCl30到50％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(2-((1-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-1-氧代戊-2- 基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(47d)(12mg，0.026mmol，2％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝5.8Hz,1H),8.59(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(dt,J＝ 8.2,1.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.53-7.37(m,3H),7.31-7.21(m,2H), 7.19-7.09(m,1H),5.26(s,2H),4.38-4.20(m,3H),1.66-1.53(m,2H),1.33-1.26(m, 2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.48；MS(ES+):460.47 (M+1),482.5(M+Na)；(ES-):458.40(M-1),494.41(M+Cl)。
流程48
Figure BDA0003706078090001111
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(48b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环戊基氨基)乙酰胺(48a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与环戊胺(216mg，2.54mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环戊基氨基)乙酰胺(48a)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):285.4(M+1)； MS(ES-):283.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(48b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环戊基氨基)乙酰胺(48a)(240mg，0.84mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(203mg，0.93mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(48b)(315mg，0.65mmol，77％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.6Hz)和8.40(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.18(d, J＝8.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.64-7.00(m,7H),5.63&5.45(2s,2H),4.67-4.24(m,3H), 4.19&3.82(2s,2H),2.06-1.84(m,1H),1.75-1.28(m,7H)；19F NMR(282MHz,DMSO) δ-121.17,121.71；MS(ES+)486.6(M+1)；MS(ES-),484.4(M-1)；HPLC,Rt 7.134min, 96.7156％[基于NMR，这种化合物是比率为1:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程49
Figure BDA0003706078090001121
制备1-(2-((2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(49d)
步骤-1：制备N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氯乙酰胺(49b)
2-氯乙酰氯(35a)(0.24mL，3mmol)与6-溴吡嗪-2-胺(49a)(350mg，2.01mmol) 根据流程35的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到呈深橙色固体状的N-(6- 溴吡嗪-2-基)-2-氯乙酰胺(49b)(45mg，1.8mmol，89％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ11.51(s,1H),9.28(d,J＝0.6Hz,1H),8.60(d,J＝0.6Hz,1H),4.39(s,2H)； MS(ES+):250.2,252.2(M,M+2),MS(ES-):248.1,250.1(M-2,M)。
步骤-2：制备N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(49c)
N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氯乙酰胺(49b)(480mg，1.92mmol)与环丙胺(0.34mL，4.79mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(24 g)，用EtOAc/己烷0到100％洗脱]纯化之后，得到呈橙色固体状的N-(6-溴吡嗪-2- 基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(49c)(33mg，1.22mmol，64％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.55(s,1H),4.00(s,1H),3.43(s,2H),2.24-2.10(m,1H),0.41- 0.30(m,2H),0.29-0.18(m,2H)；MS(ES-):269.2,271.2(M-2,M)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(49d)
N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(49c)(90mg，0.33mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(73mg，0.33mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的1-(2-((2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(49d)(110mg，0.23mmol，70％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),9.25(s,1H),8.54(s,1H),8.17(d,J＝8.2,1H), 7.72(s,1H),7.69-7.64(m,1H),7.50-7.34(m,2H),7.25(d,J＝7.9,1H),5.71(s,2H),4.22 (s,2H),3.20-3.06(m,1H),1.14-0.84(m,4H)；MS(ES+):472.4,474.5(M+1,M+3),MS (ES-):470.4,472.4。
流程50
Figure BDA0003706078090001131
制备1-(2-((3-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(50d)
步骤-1：制备3-溴-N-(6-溴吡啶-2-基)丙酰胺(50b)
3-溴丙酰氯(50a)(1g，5.83mmol)与6-溴吡啶-2-胺(2b)(1.01g，5.83mmol) 根据流程35的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用 EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-溴-N-(6-溴吡啶-2-基)丙酰胺(50b)(1.26g，4.09mmol，70.1％产率)；MS(ES+):307.2(M+1)。
步骤-2：制备N-(6-溴吡啶-2-基)-3-(异丙基氨基)丙酰胺(50c)
3-溴-N-(6-溴吡啶-2-基)丙酰胺(50b)(520mg，1.69mmol)与丙-2-胺(299mg，5.07mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(6- 溴吡啶-2-基)-3-(异丙基氨基)丙酰胺(50c)(321mg，1.12mmol，66％产率)；MS(ES+): 286.3(M+1)；MS(ES-):284.3(M-1)。
步骤-3：制备1-(2-((3-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(50d)
N-(6-溴吡啶-2-基)-3-(异丙基氨基)丙酰胺(50c)(230mg，0.8mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(194mg，0.88mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((3-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(50d)(325mg，0.67mmol，83％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ11.06&10.82(2s,1H),8.28-7.99(m,2H),7.86-7.54(m,3H),7.49-7.20(m, 4H),5.60&5.55(2s,2H),4.41-4.12(m,1H),3.71(t,J＝7.1Hz)&3.48-3.40(m)(t&m, 2H),2.90(t,J＝7.1Hz)&2.63-2.60(m)(t&m,2H),1.25(d,J＝6.5Hz)&1.15(d,J＝6.8 Hz)(2d,6H)；MS(ES+):487.4(M+1)；[基于NMR，这种化合物是比率为4:5的两种旋转异构体的混合物]。
流程51
Figure BDA0003706078090001141
制备2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)乙酸甲酯(51b)
步骤-1：制备2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)乙酸甲酯(51a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与2-氨基乙酸甲酯(266mg，2.12mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)乙酸甲酯(51a)(293mg，1.02 mmol，48％产率)；MS(ES+)311.3(M+Na)
步骤-2：制备2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)乙酸酯(51b)
2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)乙酸甲酯(51a)(200mg，0.69 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(167mg，0.76mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl3 0到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)乙酸酯(51b)(36mg，0.073mmol，11％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.8Hz)和8.53(t,J＝5.3Hz)(2t,1H),8.18 (d,J＝7.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.52-7.09(m,7H),5.54和5.51(2s,2H),4.57-4.28(m, 4H),4.08和3.99(2s,2H),3.75和3.61(2s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.32, -121.61；MS(ES+):490.5(M+1),512.5(M+Na)；MS(ES-):488.4(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为5:4的两种旋转异构体的混合物]。
流程52
Figure BDA0003706078090001151
制备3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(52b)
步骤-1：制备3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(52a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(925mg，3.92mmol)与3-氨基氮杂环丁-1- 甲酸叔丁酯(710mg，4.12mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(52a)(785mg，2.11mmol，51％产率)；MS(ES+)372.4(M+1)；MS(ES-):370.4(M-1)。
步骤-2：制备3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(52b)
3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(52a)(440 mg，1.18mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(285mg，1.3mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑 -1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯 (52b)(325mg，0.57mmol，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝5.6Hz) 和8.59(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.59-7.02 (m,7H),5.60&5.43(2s,2H),5.12-4.74(m,1H),4.48(d,J＝5.4Hz)&4.33(d,J＝5.6Hz) (2d,2H),4.39&4.10(2s,2H),4.16(t,J＝8.7Hz)&4.01-3.76(m)(t&m,4H),1.39& 1.35(2s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.26,121.61；MS(ES+)573.7(M+1)；[基于NMR，这种化合物是比率为1:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程53
Figure BDA0003706078090001161
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2-氟乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(53b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-氟乙基)氨基)乙酰胺(53a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与三氟乙胺盐酸盐(422 mg，4.24mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-氟乙基)氨基)乙酰胺(53a)(224mg，0.85mmol，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(t,J＝5.9Hz,1H),7.53-7.44(m,1H),7.31- 7.23(m,1H),7.23-7.13(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.41-4.32(m,3H),3.19(s,2H),2.82 (t,J＝5.0Hz,1H),2.72(t,J＝5.0Hz,1H),2.47-2.37(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO) δ-121.69；MS(ES+)263.4(M+1)；261.3(M-1)；
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2-氟乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(53b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-氟乙基)氨基)乙酰胺(53a)(178mg，0.68mmol)与2-(3- 氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(163mg，0.745mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2-氟乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(53b)(162mg，0.349mmol，51.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.7Hz)和8.54(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.57-7.07(m,7H),5.59&5.48(2s,2H),4.88-4.62(m,1H),4.61 -4.29(m,3H),4.35&4.03(2s,2H),3.97-3.80(m,1H),3.62(t,J＝4.8Hz)和3.53(t,J＝ 4.9Hz)(2t,1H)；MS(ES+):464.5(M+1)；MS(ES-):462.4(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为1:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程54
Figure BDA0003706078090001171
制备1-(2-((2-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(54b)
2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸(39d)(0.15g，0.47mmol) 与(6-氯吡啶-2-基)甲胺(54a)(122mg，0.57mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，用MeOH/CHCl30-50％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(54b)(101mg，0.23mmol，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝6.0Hz)&8.47(t,J＝6.1Hz)(2t,1H),8.22-8.13(m,1H), 7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝4.4Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(dt,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.46-7.30(m,3H),7.31-7.16(m,1H),5.60&5.47(2s,2H),4.62-4.50(m, 1H),4.47(d,J＝5.8Hz&4.32(d,J＝6.0Hz)(2d,2H),4.23&3.86(2s,2H),1.25(d,J＝ 6.5Hz)&1.02(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；(基于NMR，化合物是比率为约1:2的两种旋转异构体的混合物)；MS(ES+):443.5(M+1),465.5(M+Na)；(ES-):441.4(M-1),477.4 (M+Cl)。
流程55
Figure BDA0003706078090001181
制备1-(2-(环丙基(2-((6-(二甲氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(55a)
向1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺(7d)(105mg，0.22mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加二甲胺水溶液 (0.56mL，4.46mmol)并在微波照射下在150℃下加热3小时。将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到 100％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的1-(2-(环丙基(2-((6-(二甲氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(55a)(55mg，0.13 mmol，57％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.21-8.11(m,1H),7.76 (s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.34(m,3H),7.30-7.15(m,2H),6.31(d,J＝8.3Hz, 1H),5.70(s,2H),4.19(s,2H),3.17-3.05(m,1H),2.98(s,6H),1.08-0.86(m,4H)；MS (ES+):436.6(M+1)；(ES-):470.5(M+Cl)。
流程56
Figure BDA0003706078090001182
制备2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(56d)
步骤-1：制备2-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(56b)
乙腈(60mL)中的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(56a)(1.5g，9.77mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(2.16mL，14.65mmol)使用碳酸钾(2.7g，19.54mmol)作为碱，根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/ 己烷0到50％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基) 乙酸叔丁酯(56b)(2.2g，8.22mmol，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65 (s,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),5.09(s,2H),1.41(s,9H)；MS (ES+)268.4(M+1)，MS(ES-)302.3(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(56c)
2-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(56b)(512mg，1.91mmol)与氢氧化铵浓溶液(1.5mL，38.3mmol)在微束照射下根据流程55所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(56c)(312mg，1.62mmol，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.02(d,J＝3.4Hz, 1H),6.82(s,2H),6.43(d,J＝3.5Hz,1H),4.45(s,2H)；MS(ES+):193.2(M+1)；(ES-): 191.2(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(56d)
N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(7c)(8mg，0.3mmol)与2-(4-氨基-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(56c)(57mg，0.3mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(56d)(22mg，0.05mmol，17％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.07-7.95(m,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝ 7.7,0.7Hz,1H),7.07(d,J＝3.5Hz,1H),6.95(s,2H),6.51(d,J＝3.5Hz,1H),5.27(s,2H), 4.16(s,2H),3.11-2.95(m,1H),1.02-0.85(m,4H)；MS(ES+):444.5,446.4(M+1,M+3)， MS(ES-):442.3,444.4。
流程57
Figure BDA0003706078090001191
制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-异丙基乙酰胺(57d)
步骤-1：制备2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(57b)
在室温下，向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(57a)(811mg，4.54mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％，在矿物油中，218mg，5.45mmol)，搅拌5 分钟，然后添加2-溴乙酸叔丁酯(0.81mL，5.45mmol)。将反应混合物搅拌2小时，用 EtOAc(50mL)和盐水(75mL)淬灭。分离有机层，用水(50mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用MeOH/CHCl30到30％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈灰白色固体状的2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(57b)(989mg，3.38mmol，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86 (s,1H),8.71(s,1H),5.18(s,2H),1.42(s,9H)；MS(ES+):293.4(M+1),315.3(M+Na)； (ES-):291.3(M-1),327.4(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(57c)
2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(57b)(500mg，1.71mmol) 与TFA(1.32mL，17.08mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(57c)(310mg，1.31mmol，77％产率)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤中；MS(ES+):237.3(M+1)；(ES-):235.2 (M-1)
步骤-3：制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-7-基)-N-异丙基乙酰胺(57d)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(387mg，1.5mmol)与2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(57c)(295mg，1.25mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[第一根柱：硅胶(24g)，用MeOH/CHCl3 0-100％洗脱；第二根柱：硅胶(24g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氯-5-氰基 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-异丙基乙酰胺(57d)(115mg，0.241mmol，19％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82&8.82(2s,1H),8.79&8.33(2t,1H),8.64&8.61 (2s,1H),7.57-7.33(m,2H),7.30-7.03(m,1H),5.46&5.33(2s,2H),4.62-4.47&4.26- 4.20(2m,1H),4.44(d,J＝5.6Hz)&4.30(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.18&3.84(2s,2H), 1.24(d,J＝6.4Hz)&0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.27,-121.63；[基于NMR，化合物是比率为约2:3的两种旋转异构体的混合物]；MS (ES+):477.5(M+1)；(ES-):475.5,477.5(M-1)。
流程58
Figure BDA0003706078090001211
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(58b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)乙酰胺(58a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与3,3-二氟环丁胺盐酸盐(502mg，3.49mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)乙酰胺(58a)(110mg，0.36 mmol，17％)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(t,J＝6.0Hz,1H),7.52-7.43(m, 1H),7.33-7.24(m,1H),7.24-7.14(m,1H),4.35(d,J＝5.9Hz,2H),3.17-3.03(m,3H), 2.80-2.61(m,3H),2.41-2.22(m,2H)；MS(ES+):307.3,309.3(M+1,M+3)
步骤-2：制备叔丁基1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3,3-二氟环丁基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(58b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)乙酰胺(58a)(110mg，0.36mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(86mg，0.4mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的叔丁基1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(58b)(115mg，0.23mmol，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J＝5.9Hz)和8.57(t,J＝6.6Hz)(2t, 1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.63(m,1H),7.56-7.07(m,7H),5.65和5.43(2s,2H), 4.64-4.02(m,5H),3.12-2.85(m,2H),2.80-2.65(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6) δ-82.66,-99.20,-121.23,-121.60；MS(ES+):508.5(M+1)；MS(ES-):506.5(M-1)；[基于 NMR，这种化合物是比率为5:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程59
Figure BDA0003706078090001221
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(59b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)乙酰胺(59a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与1-氨基-2-甲基丙-2-醇(378mg，4.24mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)乙酰胺(59a)(200mg， 0.69mmol，33％)；MS(ES+)289.4(M+1)；(ES-)287.3。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(59b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)乙酰胺(59a)(200mg，0.69mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(167mg，0.76mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2- 羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(59b)(239mg，0.49mmol，70％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.6Hz和8.49(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝11.8Hz,1H),7.57-7.01(m,7H),5.69和5.44(2s,2H),5.08和4.59(2s,1H),4.52-4.28(m,3H),4.07(s,1H),3.50和3.20(2s,2H),1.24和1.03(2s,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.34,-121.67；MS(ES+):490.5(M+1)；MS(ES-): 488.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为1:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程60
Figure BDA0003706078090001231
制备2-(4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(60a)
向N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -7-基)-N-异丙基乙酰胺(57d)(80mg，0.17mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加氢氧化铵水溶液(1.83mL，46.9mmol)并在85℃下加热18小时。将反应冷却到室温，并在减压下去除过量溶剂。用CHCl3湿磨所获得的残余物并通过过滤收集所获得的固体，用MeOH冲洗，蒸发到干燥，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-7-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(60a)(36mg，0.079mmol，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77(t,J＝5.8Hz)和8.31(t,J＝ 5.9Hz)(2t,1H),8.18和8.18(2s,1H),8.07和8.06(2s,1H),7.57-7.33(m,2H),7.28-7.06 (m,1H),6.84(s,2H),5.25和5.12(2s,2H),4.63-4.48和4.26-4.19(2m,1H),4.43(d,J＝ 5.6Hz)和4.31(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.15和3.83(2s,2H),1.21(d,J＝6.4Hz)和0.97(d,J ＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.31,-121.67[基于NMR，化合物是比率为约1:1的两种旋转异构体的混合物]；MS(ES+):458.5(M+1),480.5(M+Na)； (ES-):456.4(M-1),492.5(M+Cl)。
流程61
Figure BDA0003706078090001232
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3-氟丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(61b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-氟丙基)氨基)乙酰胺(61a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(494mg，2.09mmol)与3-氟丙-1-胺盐酸盐(250mg，2.201mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-氟丙基)氨基)乙酰胺(61a)(287mg，1.04mmol， 47％)；MS(ES+):277.4,279.3(M+1,M+3)；(ES-):275.3
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3-氟丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(61b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-氟丙基)氨基)乙酰胺(61a)(144mg，0.52mmol)与2-(3- 氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(125mg，0.57mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3-氟丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(61b)(145mg，0.30mmol，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝5.7Hz)和8.52(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1 Hz,1H),7.78-7.66(m,1H),7.61-7.07(m,7H),5.58和5.45(2s,2H),4.70和4.54(2t,J＝5.6Hz,1H),4.51-4.30(m,3H),4.27和3.97(2s,2H),3.62(t,J＝7.1Hz)和3.39-3.33(t& m,2H),2.17-1.96和1.90-1.68(2m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.27,-121.62； MS(ES+)478.5(M+1)；MS(ES-),476.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为5:4 的两种旋转异构体的混合物]。
流程62
Figure BDA0003706078090001241
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(氧杂环丁-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(62b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(氧杂环丁-3-基氨基)乙酰胺(62a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与氧杂环丁-3-胺(310 mg，4.24mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(氧杂环丁-3-基氨基)乙酰胺(62a)(365mg，1.34mmol，63％产率)；MS(ES+)273.3,275.3(M+1,M+3)；(ES-):271.3(M-1)
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(氧杂环丁-3-基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(62b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(氧杂环丁-3-基氨基)乙酰胺(62a)(200mg，0.73mmol)与 2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(177mg，0.81mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(氧杂环丁-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(62b)(192mg，0.41mmol，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(t,J＝5.7Hz)和8.59(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.17(d,J ＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝14.5Hz,1H),7.57-7.05(m,7H),5.58和5.44(2s,2H),5.12(t,J ＝7.4Hz,1H),4.80(t,J＝7.2Hz)和4.69(t,J＝6.7Hz(2t,2H),4.58(t,J＝7.2Hz,1H),4.54 -4.45(m,2H),4.43和4.24(2s,2H),4.34(d,J＝5.6Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO) δ-121.26,-121.67；MS(ES+):474.5(M+1)；MS(ES-):472.4(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为5:4的两种旋转异构体的混合物]。
流程63
Figure BDA0003706078090001251
制备2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(63a)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(85mg，0.33mmol)与2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(56c)(64mg，0.33mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(63a)(42mg，0.097mmol，29％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝5.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.47(td,J＝7.6,1.8Hz, 1H),7.28-7.19(m,1H),7.15(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.06(d,J＝3.5Hz,1H),6.96(s,2H), 6.52(d,J＝3.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.96(s,2H),3.07-2.94(m, 1H),1.01-0.82(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES+):431.5& 433.4(M+1)，MS(ES-):429.5(M-1)。
流程64
Figure BDA0003706078090001261
制备1-(2-(氮杂环丁-3-基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(64b)
3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(52b)(236mg，0.41mmol)与TFA(0.19mL，2.47mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用 CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(氮杂环丁-3-基(2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(64b)(112mg，0.24mmol，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(t,J＝5.7Hz)和8.51(t,J＝6.0 Hz)(2t,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(bs,1H),7.52-7.22(m,7H),5.55和5.41(2s, 2H),4.91(m,1H),4.47(d,J＝5.3Hz)和4.33(d,J＝5.5Hz)(2d,2H),4.42和4.18(2s,2H), 3.62(d,J＝7.2Hz,2H),3.41(d,J＝7.6Hz,2H),3.35(s,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO) δ-121.28,-121.64；MS(ES+)473.5(M+1)；MS(ES-),471.4(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为1:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程65
Figure BDA0003706078090001262
制备4-氨基-7-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(65a)
向2-(4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(60a)(32mg，0.07mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中相继添加氢氧化铵水溶液(0.54mL，13.98mmol)、过氧化氢水溶液(35％，0.122mL，1.398 mmol)，并在室温下搅拌16小时。在减压下去除过量溶剂并通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用MeOH/CHCl30-50％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的4-氨基 -7-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(65a)(14mg，0.029mmol，42％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.79(t,J＝5.7Hz)和8.35(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.04和8.04(2s,1H),7.90和7.88(2s, 1H),7.58-7.35(m,2H),7.34-7.07(m,3H),5.21和5.08(2s,2H),4.63-4.51和4.28-4.23 (2m,1H),4.43(d,J＝5.6Hz)和4.31(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),,4.17和3.84(2s,2H),1.20(d, J＝6.4Hz)和0.97(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.32, -121.70.[基于NMR，化合物是比率为约1:1的两种旋转异构体的混合物]；MS(ES+): 476.5(M+1),498.5(M+Na)；(ES-):474.5(M-1),510.3(M+Cl)。
流程66
Figure BDA0003706078090001271
制备2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(66d)
步骤-1：制备2-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸叔丁酯(66b)
4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(66a)(6.82g，44.16mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(7.82mL， 52.96mmol)使用碳酸钾(9.14g，66.13mmol)作为碱，根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷0到60％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸叔丁酯(66b) (4.5g，16.75mmol，38％产率)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(66c)
将2-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸叔丁酯(66b)(300mg，1.12mmol)于甲醇氨(3.72mL，11.16mmol)中的溶液在室温下搅拌2天，在真空中浓缩并通过色谱 [硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到100％洗脱]纯化残余物，得到中间产物。将此材料溶解于DCM(5mL)中，添加TFA(0.86mL，11.16mmol)并在室温下搅拌 4天。在真空下去除溶剂并将所得残余物悬浮于甲苯(10mL)中并蒸发。在真空下干燥固体，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(66c)(0.14g， 0.73mmol，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.64(s,1H),8.39(s, 1H),8.32(s,1H),5.16(s,2H)；MS(ES+)194.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(66d)
N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(49c)(70mg，0.26mmol)与2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(66c)(50mg，0.26mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(2-((6-溴吡嗪-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(66d)(62mg，0.14mmol，54％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.25(s,1H),8.54(s,1H),8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.87- 7.54(m,2H),5.45(s,2H),4.19(s,2H),3.14-3.02(m,1H),1.02-0.88(m,4H)；MS(ES+): 446.4&448.4(M+1),468.4&470.4(M+Na)。
流程67
Figure BDA0003706078090001281
制备2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(67a)
N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(7c)(70mg，0.26mmol)与2-(4-氨基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(66c)(50mg，0.26mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(67a)(68mg，0.153mmol，59％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.15(s,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.86- 7.53(m,3H),7.33(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),5.43(s,2H),4.15(s,2H),3.12-3.00(m,1H), 1.01-0.86(m,4H)；MS(ES+)；445.4&447.4(M+1),467.4&469.5(M+Na)，MS(ES-): 443.4&445.4(M-1)。
流程68
Figure BDA0003706078090001291
制备2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(68a)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(70mg，0.27mmol)与2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(66c)(53mg，0.27mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(68a)(85mg，0.2mmol，72％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ8.45(t,J＝5.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.88-7.52(m, 2H),7.47(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.19-7.10(m,1H),5.42(s,2H),4.32 (d,J＝5.7Hz,2H),3.95(s,2H),3.09-2.95(m,1H),0.99-0.82(m,4H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES+):432.5&433.5(M+1),454.4(M+23)，MS(ES-): 430.4&432.4(M-1)。
流程69
Figure BDA0003706078090001292
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(69d)
步骤-1：制备2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)
2-溴乙酸(69a)(2.09g，15.04mmol)与3-氯-2-氟苯甲基胺(9d)(2.0g，12.53mmol)根据流程32中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/ 己烷0-100％洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(2.58g，9.21mmol，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝5.9Hz,1H, D2O可交换的),7.51(ddd,J＝7.9,7.2,1.8Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),7.26-7.16(m,1H), 4.44-4.27(m,2H),3.91(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.04；MS(ES+): 280.2,282.2(M+2)；(ES-):278.2,280.2(M-2)。
步骤-2：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(甲氨基)乙酰胺(69c)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(300mg，1.07mmol)与甲胺(2M，在 MeOH中)(0.962mL，1.925mmol)在乙醇(20mL)中根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(甲氨基)乙酰胺 (69c)(217mg，0.94mmol，88％产率)，其原样用于下一步骤中；MS(ES-):229.2(M-1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(69d)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(甲氨基)乙酰胺(69c)(217mg，0.94mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(572mg，2.61mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用MeOH/CHCl30-50％洗脱]纯化之后，得到呈浅黄色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(69d)(139mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93 -8.78&8.59-8.45(2m,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.79-7.58(m,2H),7.58-7.33(m, 3H),7.34-7.05(m,3H),5.57&5.44(2s,2H),4.46(d,J＝5.1Hz)&4.35(d,J＝5.6Hz) (2d,2H),4.25&4.00(2s,2H),3.19&2.81(s,3H)19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.40,-121.64[基于NMR，化合物是比率为约2:3的两种旋转异构体的混合物]；MS (ES+):432.5(M+1)。
流程70
Figure BDA0003706078090001311
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(70b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((4-羟基丁-2-基)氨基)乙酰胺(70a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(494mg，2.09mmol)与3-氨基丁-1-醇(378 mg，4.24mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((4-羟基丁-2-基)氨基)乙酰胺(70a)(200mg，0.69mmol，33％)； MS(ES+)289.4(M+1)；(ES-)287.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-羟基丁-2-基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(70b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((4-羟基丁-2-基)氨基)乙酰胺(70a)(200mg，0.69mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(167mg，0.76mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和相继通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，MeOH/水0-100％]纯化之后，得到呈白色固体状的 1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(70b)(102mg，0.21mmol，30％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83 (t,J＝5.5Hz)和8.40(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝6.5Hz, 1H),7.58-7.00(m,7H),5.79-5.40(m,2H),4.57-3.41(m,7H),,3.31(t,J＝6.5Hz,1H), 1.80-1.41(m,2H),1.25(d,J＝6.5Hz)&0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz, DMSO)δ-74.30(TFA峰),-121.26,-121.77；MS(ES+)490.5(M+1)；MS(ES-),488.4(M-1)； [基于NMR，这种化合物是比率为4:5的两种旋转异构体的混合物]。
流程71
Figure BDA0003706078090001321
制备1-(2-(仲丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(71b)
步骤-1：制备2-(仲丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(71a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与丁-2-胺(775mg，10.59mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的 2-(仲丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(71a)(170mg，0.62mmol，29％)；MS(ES+): 273.4(M+1)；MS(ES-):271.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-(仲丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(71b)
2-(仲丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(71a)(170mg，0.62mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(150mg，0.69mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(仲丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(71b)(178mg，0.38mmol，60％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.7Hz)和8.36(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1Hz, 1H),7.77-7.67(m,1H),7.60-7.02(m,7H),5.66-5.39(m,2H),4.57-3.71(m,5H),1.69- 1.28(m,2H),1.26-0.61(m,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.76；MS (ES+)474.5(M+1)；MS(ES-),472.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为2:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程72
Figure BDA0003706078090001331
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2-羟基环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(72b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-羟基环戊基)氨基)乙酰胺(72a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与2-氨基环戊醇(375mg，3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱 [硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-羟基环戊基)氨基)乙酰胺(72a)(158mg，0.53mmol，36％)； MS(ES+):301.3；(ES-):299.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2-羟基环戊基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(72b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-羟基环戊基)氨基)乙酰胺(72a)(158mg，0.53mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(127mg，0.58mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2- 羟基环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(72b)(128mg，0.26mmol，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝5.7Hz)和8.47(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.18 (d,J＝8.1Hz,1H),7.77-7.64(m,1H),7.60-6.99(m,7H),5.69和5.43(2s,1H),5.36(d,J ＝4.7Hz)和4.75(d,J＝4.8Hz)(2d,2H),4.50-3.70(m,6H),2.04-1.28(m,6H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.68；MS(ES+)502.6(M+1)；MS(ES-):500.5(M-1)； [基于NMR，这种化合物是比率为1:3的两种旋转异构体的混合物]。
流程73
Figure BDA0003706078090001341
制备(R)-1-(2-(仲丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(73b)
步骤-1：制备(R)-2-(仲丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(73a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(200mg，0.85mmol)与(R)-丁-2-胺(155mg， 2.12mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶 (12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的(R)-2-(仲丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(73a)(100mg，0.37mmol，43％)；MS(ES+):273.3 (M+1)；MS(ES-):271.3(M-1)。
步骤-2：制备(R)-1-(2-(仲丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(73b)
(R)-2-(仲丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(73a)(100mg，0.37mmol)与2-(3- 氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(88mg，0.4mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-(仲丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(73b)(101mg，0.21mmol，58％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.5Hz)和8.36(t,J＝5.7Hz)(2t,1H),8.19(d,J＝8.1Hz, 1H),7.82-7.65(m,1H),7.59-7.01(m,7H),5.68-5.39(m,2H),4.55-3.71(m,5H),1.67- 1.28(m,2H),1.26-0.65(m,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.76；MS (ES+)474.6(M+1)；496.5(M+Na)；MS(ES-),472.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为1:3的旋转异构体的混合物]。
流程74
Figure BDA0003706078090001351
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(74b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)乙酰胺(74a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与(1R,2R)-2-氨基环戊醇(510mg，3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)乙酰胺(74a)(312 mg，1.04mmol，70％)；MS(ES+):301.3(M+1)；MS(ES-):299.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1R,2R)-2-羟基环戊基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(74b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)乙酰胺(74a)(135mg，0.55 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(132mg，0.6mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30 到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(74b)(95mg，0.189mmol，34.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝5.8Hz)和8.47(t,J＝5.9 Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝6.5Hz,1H),7.58-7.00(m,7H),5.69和 5.43(2s,2H),5.37(d,J＝4.7Hz)和4.76(d,J＝4.8Hz)(2d,1H),4.52-3.71(m,6H),2.03- 1.37(m,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.68；MS(ES+)502.6(M+1)； 524.5(M+Na)；[基于NMR，这种化合物是比率为2:7的两种旋转异构体的混合物]。
流程75
Figure BDA0003706078090001361
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(75b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基)乙酰胺(75a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与(1S,2S)-2-氨基环戊醇(510mg，3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基)乙酰胺(75a)(285 mg，0.95mmol，64％)；MS(ES+):301.4(M+1)；MS(ES-):299.4(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1S,2S)-2-羟基环戊基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(75b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基)乙酰胺(75a)(165mg，0.55 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(132mg，0.6mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30 到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(75b)(185mg，0.369mmol，67.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝5.6Hz)和8.48(t,J＝5.7 Hz)(2s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.78-7.63(m,1H),7.57-6.99(m,7H),5.69和5.44 (2s,2H),5.37(d,J＝4.6Hz)和4.76(d,J＝4.7Hz)(2d,1H),4.51-3.72(m,6H),2.03-1.45 (m,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.21,-121.67；MS(ES+):524.5(M+Na)； (ES-):500.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为2:7的两种旋转异构体的混合物]。
流程76
Figure BDA0003706078090001371
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(76b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环己基氨基)乙酰胺(76a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(400mg，1.69mmol)与环己胺(840mg，8.87mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的N-(3- 氯-2-氟苯甲基)-2-(环己基氨基)乙酰胺(76a)(331mg，1.11mmol，65％)；MS(ES+):299.4 (M+1)；MS(ES-):297.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(76b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环己基氨基)乙酰胺(76a)(145mg，0.49mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(117mg，0.53mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环己基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(76b)(176mg，0.352mmol，72.5％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.7Hz)和8.33(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1 Hz,1H),7.76-7.65(m,1H),7.64-7.02(m,7H),5.60和5.47(2s,2H),4.46(d,J＝5.5Hz) 和4.32(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.24-3.70(m,3H),1.90-0.93(m,10H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.11,-121.68；MS(ES+):500.5(M+1)；MS(ES-):498.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为1:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程77
Figure BDA0003706078090001381
制备1-(2-(叔丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(77b)
步骤-1：制备2-(叔丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(77a)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(300mg，1.07mmol)与2-甲基丙-2-胺(0.2 mL，1.93mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的2-(叔丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(77a)(226mg，0.83mmol，77％)，其不经进一步纯化即原样使用；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(t,J＝5.9Hz,1H), 7.51-7.43(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.22-7.15(m,1H),4.36(d,J＝6.1Hz,2H),3.09 (s,2H),2.28(s,1H),1.00(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.72；MS(ES+): 273.4(M+1)；MS(ES-):271.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-(叔丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(77b)
2-(叔丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(77a)(210mg，0.77mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(203mg，0.92mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用MeOH/CHCl30到50％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(叔丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(77b)(37mg，0.078mmol，10％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝5.7Hz,1H,D2O可交换的),8.18(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H), 7.76(s,1H,D2O可交换的),7.60-7.48(m,2H),7.47-7.33(m,3H),7.31-7.16(m,2H), 5.39(s,2H),4.47(d,J＝5.5Hz,2H),4.25(s,2H),1.29(s,9H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.23；MS(ES+):474.5(M+1),496.4(M+Na)；MS(ES-):508.6(M+Cl)。
流程78
Figure BDA0003706078090001391
制备1-(2-(环丙基(2-氧代-2-((6-乙烯基吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(78a)
向1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺(170mg，0.36mmol)于二噁烷(5mL)中的脱气溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(97mg，0.72mmol)、四三苯基膦钯(0)(42mg，0.036mmol)、碳酸钾(100mg，0.72mmol)于水(0.5mL)中的脱气溶液。将反应混合物在氩气气氛下搅拌16小时，用水(30mL)和EtOAc(40mL)淬灭。分离有机层，并用EtOAc(20mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc-MeOH(9:1)/己烷0到100％洗脱]纯化残余物，得到呈灰白色固体状的1-(2-(环丙基(2-氧代-2-((6-乙烯基吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (78a)(80mg，0.191mmol，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.17 (d,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H), 7.50-7.33(m,2H),7.31-7.13(m,2H),6.72(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),6.19(dd,J＝17.5, 1.8Hz,1H),5.70(s,2H),5.46(dd,J＝10.7,1.7Hz,1H),4.21(s,2H),3.20-3.05(m,1H), 1.10-0.84(m,4H)；MS(ES+):419.5(M+1)；(ES-)453.4.5(M+Cl)。
流程79
Figure BDA0003706078090001392
制备1-(2-(环丙基(2-((6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(79a)
使1-(2-(环丙基(2-氧代-2-((6-乙烯基吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(78a)(35mg，0.084mmol)于EtOAc(5mL)中含有PdOH2(12mg，0.084mmol)的溶液在大气压下氢化16小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物以去除催化剂并在真空中浓缩滤液。通过快速色谱[硅胶(4g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(2-(环丙基(2-((6-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(79a)(18mg，0.043mmol，51％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.17(d,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(s, 1H),7.72-7.62(m,2H),7.48-7.35(m,2H),7.30-7.20(m,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H), 5.70(s,2H),4.19(s,2H),3.17-3.05(m,1H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz, 3H),1.07-0.87(m,4H)；MS(ES+):421.5(M+1)；(ES-):419.5(M-1)。
流程80
Figure BDA0003706078090001401
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(80b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2,2-二甲基环丙基)氨基)乙酰胺(80a)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(300mg，1.07mmol)与2,2-二甲基环丙胺(182mg，2.14mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2,2-二甲基环丙基)氨基)乙酰胺(80a)(305mg，1.07 mmol，100％)，其不经进一步纯化即原样使用；MS(ES+):285.4(M+1)；MS(ES-):283.3 (M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(80b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2,2-二甲基环丙基)氨基)乙酰胺(80a)(305mg，1.07mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(282mg，1.29mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用MeOH/CHCl30到50％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (80b)(68mg，0.14mmol，1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.83(J＝5.7Hz)&8.50(J＝5.8Hz(2t,1H),8.22-8.16(m,1H),7.73&7.70 (2s,1H),7.58-7.36(m,4H),7.32-7.19(m,2H),7.11(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.74-5.25 (m,2H),4.37-4.30(m,2H),4.17-3.81(m,2H),2.96(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),1.28&0.96 (2s,3H),1.18&0.91(2s,3H),0.87-0.74(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.23,-121.56；MS(ES+):486.5(M+1),508.5(M+Na)；MS(ES-):484.5(M-1),520.5 (M+Cl)。
流程81
Figure BDA0003706078090001411
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(81b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)乙酰胺(81a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(300mg，1.27mmol)与四氢呋喃-3-胺(332 mg，3.81mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)乙酰胺(81a)(152mg，0.53mmol，42％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(t,J＝6.0 Hz,1H,D2O可交换的),7.48(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.24-7.12(m, 1H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),3.83-3.55(m,3H),3.46-3.36(m,1H),3.30-3.18(m,1H), 3.14(s,2H),2.35(s,1H,D2O可交换的),1.95-1.80(m,1H),1.72-1.55(m,1H)；MS (ES+),287.3(M+1)；(ES-):285.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(81b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)乙酰胺(81a)(110mg，0.38mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(93mg，0.42mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(81b)(136mg，0.28mmol，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.6Hz)和8.49(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.25-8.09(m,1H),7.70(s,1H),7.61-7.00(m,7H),5.75-5.56(m)和5.40(s)(2H),4.95-4.71 (m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz)和4.31(d,J＝5.5Hz)(2d,2H),4.25(s)和4.03-3.73(m)(4H),3.63-3.48(m,2H),2.17-1.62(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.27,-121.73； MS(ES+)488.5(M+1)；510.5(M+Na)；MS(ES-),486.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为1:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程82
Figure BDA0003706078090001421
制备3-((2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)(苯基)氨基)丙酰胺(82e)
步骤-1：制备2-((2-氰基乙基)(苯基)氨基)乙酸叔丁酯(82b)
3-(苯基氨基)丙腈(82a)(1.0g，6.84mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(1.11mL，7.52mmol)使用氢化钠(0.274g，6.84mmol)作为碱，根据流程57的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷0到50％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的2-((2-氰基乙基)(苯基)氨基)乙酸叔丁酯(82b)(148mg，0.57mmol，8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.11(m,2H),6.76-6.51(m,3H),4.09(s,2H), 3.70(t,J＝6.9Hz,2H),2.74(t,J＝6.8Hz,2H),1.39(s,9H)；MS(ES+):283.5(M+Na)。
步骤-2：制备2-((2-氰基乙基)(苯基)氨基)乙酸(82c)
2-((2-氰基乙基)(苯基)氨基)乙酸叔丁酯(82b)(141mg，0.542mmol)与TFA(0.42mL，5.42mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到2-((2-氰基乙基)(苯基)氨基)乙酸(82c)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):205.3(M+1)；MS (ES-):203.3(M-1)。
步骤-3：制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-((2-氰基乙基)(苯基)氨基)-N-异丙基乙酰胺(82d)
2-((2-氰基乙基)(苯基)氨基)乙酸(82c)(110mg，0.544mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(35b)(141mg，0.54mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-((2-氰基乙基)(苯基)氨基)-N-异丙基乙酰胺(82d)，其原样用于下一步骤中；MS(ES-):443.5(M-1)。
步骤-4：制备3-((2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)(苯基)氨基)丙酰胺(82e)
N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-((2-氰基乙基)(苯基)氨基)-N-异丙基乙酰胺(82d)(242mg，0.54mmol)在乙醇(5mL)中使用NH4OH水溶液(2.12mL，54.4mmol)和H2O2(35％水溶液，0.95mL，10.88mmol)，根据流程65中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[第一根柱：硅胶(24g)，用MeOH/CHCl30-30％洗脱；第二根柱：硅胶(12g)，用MeOH/CHCl30-10％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的3-((2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基) 氨基)-2-氧代乙基)(苯基)氨基)丙酰胺(82e)(53mg，0.11mmol，21％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.70(t,J＝5.8Hz)和8.28(t,J＝6.0Hz)(2t,1H),7.56-7.31(m,3H), 7.30-7.15(m,1H),7.15-7.03(m,2H),6.82(bs,1H),6.70-6.49(m,3H),4.67-4.52和 4.19-4.05(m,1H),4.46-4.30(m,2H),4.30和4.14(2s,2H),4.01和3.79(2s,2H),3.57- 3.44(m,2H),2.41-2.31(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz)和0.97(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.30,-121.90；MS(ES+):463.5(M+1),485.5(M+Na)； MS(ES-):461.5(M-1),497.5(M+Cl)。
流程83
Figure BDA0003706078090001441
制备7-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺(83d)
步骤-1：制备2-(4-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(83a)
向2-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(56b)(0.54g，2.02mmol)于DMA(10mL)中的脱气溶液中添加二氰基锌(237mg，2.02mmol)、1,1'-联萘-2-基二叔丁基膦(80mg，0.20mmol)、三氟乙酸钯(II)(34mg，0.10mmol)、Zn(66mg，1.01 mmol)并在95℃下加热16小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc(20mL)稀释，通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(2×15mL)洗涤。用水(2×40mL)、盐水洗涤合并后的滤液，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用EtOAc/己烷0到100％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(4-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基) 乙酸叔丁酯(83a)(80mg，0.31mmol，15％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00 (s,1H),8.01(d,J＝3.7Hz,1H),6.90(d,J＝3.7Hz,1H),5.14(s,2H),1.41(s,9H)；MS (ES-):257.3(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(83b)
2-(4-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(83a)(350mg，1.36mmol)在乙醇(10mL)中使用NH4OH水溶液(1.06mL，27.1mmol)和H2O2(35％水溶液，0.42 mL，13.55mmol)根据流程65中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的 2-(4-氨甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(83b)(360mg，1.30mmol，96％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J＝ 3.6Hz,1H),7.07(d,J＝3.5Hz,1H),5.09(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):277.4(M+1):MS (ES-):275.3(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(83c)
2-(4-氨甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(83b)(340mg，1.23mmol) 与TFA(0.95mL，12.31mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到2-(4-氨甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(83c)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):221.3(M+1)；MS(ES-):219.2(M-1)。
步骤-4：制备7-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺(83d)
N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(7c)(70mg，0.26mmol)与2-(4-氨甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(83c)(57mg，0.26mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的7-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺(83d)(60mg，0.13mmol，49％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.86(s,1H),8.31(s,1H),8.01(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.77-7.65(m,2H),7.32(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.05(d,J＝3.5 Hz,1H),5.50(s,2H),4.17(s,2H),3.14-3.02(m,1H),1.04-0.89(m,4H)；MS(ES+): 472.5,474.5(M+1)；MS(ES-)；470.4,472.4(M-1)。
流程84
Figure BDA0003706078090001451
制备7-(2-((2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺(84a)
N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(49c)(70mg，0.26mmol)与2-(4-氨甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(83c)(57mg，0.26mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的7-(2-((2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酰胺(84a)(55mg，0.12mmol，45％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.24(s,1H),8.86(s,1H),8.54(s, 1H),8.31(s,1H),7.85(s,1H),7.72(d,J＝3.5Hz,1H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),5.51(s, 2H),4.22(s,2H),3.15-3.05(m,1H),1.06-0.92(m,4H)；MS(ES+):473.4和475.4(M+1)； MS(ES-):471.3和473.3(M-1)。
流程85
Figure BDA0003706078090001461
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环庚基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(85b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环庚基氨基)乙酰胺(85a)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(313mg，1.12mmol)与环庚胺(0.17mL，1.34mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的 N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环庚基氨基)乙酰胺(85a)，其不经进一步纯化即原样使用；MS (ES+):313.4(M+1)；MS(ES-):311.4(M-1),347.4(M+Cl)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环庚基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(85b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环庚基氨基)乙酰胺(85a)(347mg，1.12mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(365mg，1.66mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用MeOH/CHCl30到10％洗脱] 纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环庚基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(85b)(136 mg，0.27mmol，24％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝5.8Hz)&8.37 (t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.23-8.13(m,1H),7.70(s,1H),7.65-7.35(m,5H),7.32-6.96(m, 2H),5.59&5.46(s,2H),4.46(d,J＝5.6Hz)&4.31(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.27-4.21& 3.98-3.87(m,1H),4.19&3.82(2s,2H),1.69-1.40(m,11H),1.36-1.23(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.10,-121.72；MS(ES+):514.8和516.7(M+1),536.7和 538.6(M+Na)；MS(ES-):512.3,514.6(M-1),548.5(M+Cl)。
流程86
Figure BDA0003706078090001471
制备2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(86d)
步骤-1：制备2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(86b)
4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(86a)(2.0g，13.11mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(2.32mL， 15.73mmol)根据流程56的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷0到50％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(86b)(3g，11.25mmol，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝3.6Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),6.56 (d,J＝3.6Hz,1H),5.05(s,2H),1.40(s,9H)。
步骤-2：制备2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(86c)
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(86b)(1.5g，5.62mmol)与TFA(4.33mL，56.2mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈淡橙色固体状的2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(86c)(940mg，4.46mmol，79％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(d,J＝ 3.6Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),5.06(s,2H)；MS(ES+):211.2 (M+1)；(ES-)209.1(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(86d)
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(86c)(330mg，1.57mmol)与N-(3-氯-2- 氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(402mg，1.57mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(24g)，用MeOH-EtOAc(1:9)/己烷0 到70％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1- 基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(86d)(580mg，1.29 mmol，82％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(t,J＝5.8Hz,1H),8.18(d,J＝5.2 Hz,1H),7.61(d,J＝3.6Hz,1H),7.47(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),7.18- 7.10(m,1H),6.56(d,J＝3.5Hz,1H),5.44(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(s,2H), 3.09-2.98(m,1H),1.05-0.87(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.61；MS (ES-):447.3和449.5(M-1),483.4和485.4(M+Cl)。
流程87
Figure BDA0003706078090001481
制备2-(4-乙酰胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(87a)
向2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(86d)(300mg，0.67mmol)于二噁烷(10mL)中的脱气溶液中添加碳酸铯(326mg，1.0mmol)、乙酰胺(79mg，1.34mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(32mg，0.067mmol)、Pd2(dba)3(31mg，0.033mmol)，并在80℃下加热16小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc(5mL)稀释，通过硅藻土垫过滤并用 EtOAc(2×5mL)洗涤。用水(2×30mL)、盐水洗涤滤液，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(4-乙酰胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(87a)(105mg，0.22mmol，33％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.44(t,J＝5.9Hz,1H),8.06(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(d,J＝5.4 Hz,1H),7.51-7.41(m,1H),7.35(d,J＝3.6Hz,1H),7.27-7.07(m,2H),6.82(d,J＝3.6 Hz,1H),5.37(s,2H),4.33(d,J＝5.8Hz,2H),3.97(s,2H),3.09-2.97(m,1H),2.20(s,3H), 1.03-0.84(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES+)472.5(M+1)； MS(ES-):470.5(M-1),506.5(M+Cl)。
流程88
Figure BDA0003706078090001491
制备4-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(88b)
步骤-1：制备4-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (88a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，5.3mmol)与4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g，5.3mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的4-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(88a) (762mg，1.91mmol，90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(t,J＝6.1Hz,1H),7.53 -7.40(m,1H),7.34-7.23(m,1H),7.23-7.14(m,1H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),3.79(d,J＝ 13.1Hz,2H),3.16(s,2H),2.87-2.63(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.27(s,1H),1.79-1.64 (m,2H),1.38(s,9H),1.20-1.01(m,2H)；MS(ES+):400.5(M+1)；MS(ES-):398.4(M-1)。
步骤-2：制备4-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(88b)
4-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(88a)(660mg， 1.65mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(398mg，1.82mmol)根据流程 2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑 -1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(88b)(442mg，0.74mmol，45％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝5.7Hz)和 8.36(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.18(m,1H),7.71(m,1H),7.60-7.06(m,7H),5.67和5.48(2s, 2H),4.46(d,J＝3.7Hz)和4.31(d,J＝4.9Hz)(2d,2H),4.21和3.86(2s,2H),4.37-3.90(m, 3H),2.77(m,2H),1.40(m,13H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.12,-121.67；MS (ES+):623.6&625.7(M+Na)；[基于NMR，这种化合物是比率为2:1的旋转异构体的混合物]。
流程89
Figure BDA0003706078090001501
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(哌啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(89c)
步骤-1：制备(R)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (89a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，5.3mmol)与(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g，5.3mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的(R)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(89a)(850mg，2.13mmol，100％)；MS(ES+):400.5(M+1)；MS(ES-):398.4(M-1)。
步骤-2：制备(R)-3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(89b)
(R)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(89a)(710 mg，1.78mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(428mg，1.95mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-3-(2-(3-氨甲酰基-1H- 吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (89b)(520mg，0.87mmol，49％产率)。MS(ES+):602.6(M+1)。
步骤-3：制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(哌啶-3-基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(89c)
(R)-3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(89b)(495mg，0.82mmol)与TFA(0.32mL，4.12mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(哌啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(89c)(300mg， 0.6mmol，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.6Hz)和8.37(t,J＝5.9 H)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.78-7.64(m,1H),7.63-7.03(m,7H),5.75-5.51(m) 和5.45(s)(2H),4.52-4.38(m,1H),4.31(d,J＝5.7Hz)和4.22(d,J＝4.6Hz)(2d,2H),4.17-4.04和3.85-3.75(2m,1H),3.89和3.17(2s,2H),3.12-2.65(m,2H),2.45-2.18(m,2H),1.96-1.25(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.45(TFA峰),-121.17, -121.70；MS(ES+)501.5(M+1)；499.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为2:1的旋转异构体的混合物]。
流程90
Figure BDA0003706078090001511
制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N- 异丙基乙酰胺(90d)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(90b)
1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮(90a)(根据Denis,Jean-Noeel等人在PCT国际申请WO 2013/014102中所报告的程序制备，8.24g，34.6mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(6.14mL，41.5mmol)根据流程56的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(90b)(11.26g，32.0mmol，92％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.54-7.36(m,2H),5.14 (s,2H),2.44(s,3H),1.43(s,9H)；MS(ES+):352.2,354.3(M+2),374.4,376.3(M+Na)； (ES-):350.3,352.3(M-2),386.3,388.3(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸(90c)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(90b)(11.15g，31.7mmol)与TFA(48.8 mL，633mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈粉色固体状呈TFA加合物形式的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸(90c)(11.38g，38.4 mmol，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.33(bs,1H,D2O可交换的),8.40(s, 1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.8,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.15(s, 2H),2.44(s,3H)；MS(ES+):296.2,298.2(M+2)；(ES-)294.2,296.2(M-2)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸(90c)(1.6g，5.4mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(1.4g，5.4mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(40g)，用MeOH/CHCl30-100％洗脱]纯化之后，得到呈浅黄色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1- 基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(1.67g，3.11 mmol，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.7Hz,1H),8.36-8.28(m, 2H,两种旋转异构体中的一个的酰胺质子的另一个三重峰重叠在此区域中),7.56-7.29 (m,4H),7.22(td,J＝7.9,1.1Hz)&6.99(td,J＝7.9,1.1Hz)(2td,1H),5.37&5.18(2s, 2H),4.65-4.51&4.27-4.18(2m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz)&4.33(d,J＝5.8Hz)(2d,2H), 4.17&3.84(2s,2H),2.44&2.42(2s,3H),1.25(d,J＝6.4Hz)&0.99(d,J＝6.8Hz)(2d, 6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.76；MS(ES+):536.49和538.49 (M+1),558.5和560.5(M+Na)；(ES-):534.36和536.41(M-1),570.4和572.4(M+Cl)。
流程91
Figure BDA0003706078090001521
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(91a)
4-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(88b)(500mg，0.92mmol)与TFA(0.35mL，4.58mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(91a)(386mg，0.77mmol，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.6Hz)和8.42(t,J＝5.9Hz) (2t,1H),8.23-8.12(m,1H),7.77-7.64(m,1H),7.64-7.04(m,7H),5.65和5.44(s,2H), 4.47(d,J＝5.4Hz)和4.32(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.21和3.84(2s,2H),4.32-4.30和4.12- 3.95(2m,1H),3.22-3.01(m,2H),2.85-2.69和2.69-2.56(2m,2H),1.94-1.40(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-73.53(TFA峰),-121.18,-121.66；MS(ES+):501.6(M+1)； 499.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为3:2的旋转异构体混合物]。
流程92
Figure BDA0003706078090001531
制备2-(3-乙酰基-5-(苯基乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(92a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(113mg，0.21mmol)、Cs2CO3(69mg，0.21mmol)、二环己基(2',4',6'- 三异丙基联苯-2-基)膦(X-PHOS，20mg，0.04mmol)、Pd2(dba)3(19mg，0.02mmol) 的固体混合物用正向氮气流净化10分钟，然后在正向氮气流下添加苯基乙炔(0.023mL，0.21mmol)和无水甲苯(10mL)。将反应烧瓶在90℃下加热8小时。将反应混合物用 EtOAc(50mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，随后用EtOAc(3×20mL)冲洗硅藻土垫。用盐水洗涤滤液，干燥，过滤并蒸发到干燥。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用 MeOH/CHCl30到20％洗脱]纯化残余物，得到呈棕色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(苯基乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(92a)(63mg，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84 (t,J＝5.7Hz)和8.43-8.26(m)(3H),7.63-7.34(m,9H),7.30-6.96(m,1H),5.39&5.21 (2s,2H),4.67-4.53&4.32-4.19(2m,1H),4.48(d,J＝5.9Hz)&4.34(d,J＝5.8Hz)(2d, 2H),4.19&3.86(2s,2H),2.46&2.44(2s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz)&1.01(d,J＝6.8Hz) (2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.18,-121.77；MS(ES+):558.7&560.6 (M+1)；(ES-):556.6&558.6(M-1)。
流程93
Figure BDA0003706078090001541
制备(S)-3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基) 乙酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(93b)
步骤-1：制备(S)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(93a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(690mg，3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的(S)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(93a)(500mg，1.3mmol，87％)；MS(ES+):386.5(M+1)。
步骤-2：制备(S)-3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)乙酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(93b)
(S)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(93a)(300 mg，0.78mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(187mg，0.86mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-3-(2-(3-氨甲酰基-1H- 吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(93b)(352mg，0.6mmol，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.6Hz) 和8.44(t,J＝5.0Hz)(2t,1H),8.22-8.13(m,1H),7.77-7.65(m,1H),7.64-7.01(m,7H), 5.70和5.42(2s,2H),4.84-4.63(m,1H),4.47(d,J＝5.1Hz)和4.31(d,J＝5.7Hz)(2d, 2H),4.26和3.91(2s,2H),3.46-2.95(m,2H),2.19-1.80(m,2H),1.41和1.37(2s,9H), 0.89-0.77(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.24,-121.68；MS(ES+):587.6 (M+1)；MS(ES-):585.6(M-1)；[基于NMR，这种化合物是旋转异构体的混合物]。
流程94
Figure BDA0003706078090001551
制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(94b)
步骤-1：制备(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)乙酰胺(94a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与(S)-2-氨基丙-1-醇 (278mg，3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)乙酰胺(94a)(200mg，0.73 mmol，49％)；MS(ES+):275.4,277.4(M+1,M+3)。
步骤-2：制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(94b)
(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)乙酰胺(94a)(200mg，0.73mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(176mg，0.8mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(94b)(210mg，0.44mmol，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.46(m,1H),8.25-8.12(m,1H),7.72 (s,1H),7.60-6.89(m,7H),5.83-5.31(m,3H),4.86-4.11(m,4H),4.00-3.72(m,1H), 3.55-3.39(m,1H),3.32-3.13(m,1H),1.17-0.88(m,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.26,-121.65；MS(ES+):476.5(M+1)；(ES-):474.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是旋转异构体的混合物]。
流程95
Figure BDA0003706078090001561
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(95b)
步骤-1：制备(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((4-羟基丁-2-基)氨基)乙酰胺(95a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与(R)-3-氨基丁-1-醇(378mg，4.24mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((4-羟基丁-2-基)氨基)乙酰胺(95a)(150mg，0.52 mmol，25％)；MS(ES+):289.4(M+1)；MS(ES-):287.3(M-1)。
步骤-2：制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(95b)
(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((4-羟基丁-2-基)氨基)乙酰胺(95a)(150mg，0.52mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(125mg，0.57mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(95b)(43mg，0.088mmol，17％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.46(m,1H),8.25-8.12(m,1H),7.72 (s,1H),7.60-6.89(m,7H),5.83-5.31和4.86-4.11和4.00-3.72(3m,8H),3.55-3.39和 3.32-3.13(2m,2H),1.17-0.88(m,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.26,-121.77； MS(ES+):490.5(M+1)；(ES-):488.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为1:1的旋转异构体的混合物]。
流程96
Figure BDA0003706078090001571
制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(96a)
N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(28b)(1.1g，4.05mmol)与2-(3-乙酰基 -5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸(90c)(1.2g，4.05mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(96a)(1.5g，2.73mmol，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(呈旋转异构体的混合物形式)δ11.20和10.81(2s,1H),8.36-8.28 (m,2H),8.17和8.01(2d,J＝8.1Hz,1H),7.81和7.70(2t,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.27(m, 3H),5.41和5.20(2s,2H),4.69-4.55和4.32-4.20(2m,1H),4.42和4.04(2s,2H),2.44和 2.43(2s,3H),1.26和1.03(2d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ES+):551.4,553.4(M+1)；MS(ES-): 583.4,585.4(M+Cl)。
流程97
Figure BDA0003706078090001572
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(97c)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(97a)
向密封反应器中的脱气DMF(12mL)中添加2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(90b)(1.05g，2.98mmol)、碳酸铯(1.94g，5.96mmol)、嘧啶-5-胺(340mg，3.58mmol)、Pd2(dba)3(273mg，0.3mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(Xanthphos，172mg，0.3mmol)，并在搅拌下在100℃下加热16小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(2×15mL)洗涤硅藻土垫并浓缩合并后的滤液，得到粗残余物，其通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用 CMA80/CHCl30到20％洗脱]纯化，得到呈淡黄色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(97a)(0.34g，0.93mmol，31％产率)；MS(ES+):367.5 (M+1)，MS(ES-):401.4(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(97b)
2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(97a)(340mg，0.93mmol) 与TFA(1.43mL，18.56mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈淡橙色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(97b)(250 mg，0.81mmol，87％产率)。1HNMR显示产物为旋转异构体的混合物并且数据对应于主要旋转异构体；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.7-13.1(bs,1H,D2O可交换的),8.67 -8.51(m,2H),8.48(s,2H),8.31(s,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H), 7.18-7.07(m,1H),5.11(s,2H),2.41(s,3H)；MS(ES+)311.4(M+1)，MS(ES-)309.3 (M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(97c)
2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(97b)(80mg，0.26mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(67mg，0.26mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl3 0-100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚 -1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(97c)(68mg，0.12 mmol，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(呈两种旋转异构体的混合物形式)δ 8.83和8.35(2t,J＝5.8Hz,1H),8.57和8.56(2s,1H),8.49(s,1H),8.47(s,2H),8.25和8.20 (2s,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.57-7.34(m,3H),7.25-6.96(m,2H),5.34和5.15(2s, 2H),4.69-4.51和4.28-4.21(2m,1H),4.47和4.34(2d,J＝5.6Hz,2H),4.18和3.85(2s, 2H),2.41和2.40(2s,3H),1.25和1.00(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6) (呈两种旋转异构体的混合物形式)δ-121.18和-121.77；MS(ES+):551.6(M+1)，MS(ES-): 549.5(M-1)。
流程98
Figure BDA0003706078090001591
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-环丙基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(98b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-环丙基乙基)氨基)乙酰胺(98a)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(307mg，1.09mmol)与1-环丙基乙胺(93mg，1.09mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-环丙基乙基)氨基)乙酰胺(98a)，其不经进一步纯化即原样使用；MS(ES+):285.4(M+1)；MS(ES-):283.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-环丙基乙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(98b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-环丙基乙基)氨基)乙酰胺(98a)(312mg，1.1mmol)与 2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(288mg，1.32mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用MeOH/CHCl30到10％洗脱]纯化之后，得到呈浅黄色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-环丙基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(98b)(115mg，0.24mmol，22％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.7Hz) 和8.30(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.22-8.13(m,1H),7.74和7.70(2s,1H),7.61-7.33(m, 5H),7.30-7.00(m,2H),5.76-5.35(m,2H),4.54-4.21(m)和3.96(s)(4H),3.80-3.46(m, 1H),1.27(d,J＝6.4Hz)和1.02(d,J＝6.8Hz)(2d,3H),0.93-0.76(m)和0.64-0.37(m)和 0.31-0.14(m)和0.13-0.02(m)(5H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.75； MS(ES+):486.5(M+1),508.5(M+Na)；(ES-)484.5(M-1),520.5(M+Cl)。
流程99
Figure BDA0003706078090001601
制备2-(3-乙酰基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(99a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(504mg，0.94mmol)与乙炔基三甲基硅烷(0.13mL，0.94mmol)根据流程92中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用MeOH/CHCl3 0到100％洗脱；第二根柱：硅胶(12g)，用MeOH/EtOAc(9:1)/己烷0到100％洗脱] 纯化之后，得到呈黄色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(99a)(21mg，0.038mmol，4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J ＝5.8Hz)和8.42-8.22(m)(3H),7.62-6.96(m,5H),5.37和5.19(2s,2H),4.65-4.52和 4.26-4.21(2m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz)和4.32(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.17和3.84(2s, 2H),2.44和2.42(2s,3H),1.25(d,J＝6.4Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H),0.40-0.08 (m,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.20,-121.77(d,J＝4.0Hz)；MS(ES+):554.6 &556.6(M+1),576.6&578.7(M+Na)；MS(ES-):588.5&590.6(M+Cl)。
流程100
Figure BDA0003706078090001602
制备2-(3-乙酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(100a)
向2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(150mg，0.28mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(70mg，0.335mmol)于二噁烷(4mL)中的脱气溶液中相继添加K2CO3(1.12mL，0.56mmol)于水(1mL)中的溶液、四三苯基膦钯(0)(32mg，0.028mmol)，并在80℃下加热4小时。将混合物冷却到室温并用EtOAc(50mL)和水(60mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12 g)，用CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(100a)(85mg，0.16mmol，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) (比率为2:1的两种旋转异构体的混合物)δ8.83和8.35(2t,J＝6.0Hz,1H),8.31-8.27(m, 1H),8.24和8.19(2s,1H),8.10(s,1H),7.83-7.76(m,1H),7.55-7.35(m,4H),7.26-7.17 和7.05-6.96(2m,1H),5.34和5.16(2s,2H),4.65-4.52和4.30-4.21(2m,1H),4.48和 4.34(2d,J＝5.6Hz,2H),4.18和3.85(2s,2H),3.88和3.87(2s,3H),2.44和2.42(2s,3H), 1.25和1.00(2d,J＝6.4Hz,6H)；rFNMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.19和-121.79；MS(ES+):538.6(M+1),560.6(M+Na)；MS(ES):536.6(M-1)。
流程101
Figure BDA0003706078090001611
制备2-(3-乙酰基-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(101a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(150mg，0.28mmol)与(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)硼酸(56mg，0.34mmol) 根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(101a)(26mg，0.045mmol，16％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(旋转异构体的混合物)8.83和8.35(2t,J＝5.2Hz,1H),8.65和8.646(2s,2H),8.31和8.26(2s,1H), 7.60-7.47(m,2H),7.47-7.36(m,2H),7.28-7.16和7.07-6.95(2m,2H),5.38和5.20(2s, 2H),4.65-4.53和4.29-4.22(2m,1H),4.48和4.33(2d,J＝5.6Hz,2H),4.19和3.85(2s, 2H),3.25-3.10(m,6H),2.45和2.44(2s,3H),1.26和1.00(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.18和-121.78；MS(ES+):579.7(M+1), 601.7(M+Na)，MS(ES-):577.6(M-1)。
流程102
Figure BDA0003706078090001621
制备1-(2-((3-氨基-3-氧代丙基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(102b)
步骤-1：制备3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)丙酰胺(102a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与3-氨基丙酰胺盐酸盐(462mg，3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)丙酰胺(102a)(168mg，0.77mmol，52％)；MS(ES+):288.4(M+1),310.3(M+Na)；(ES-):286.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((3-氨基-3-氧代丙基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(102b)
3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)丙酰胺(102a)(168mg，0.77mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(200mg，0.7mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和用MeOH(5mL)湿磨粗残余物之后，得到呈白色固体状的1-(2-((3-氨基-3-氧代丙基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(102b)(158mg，0.32mmol，47％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.5Hz)和8.56(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.24-8.08(m,1H),7.78- 7.65(m,1H),7.64-6.85(m,9H),5.70和5.412(s,2H),4.47(d,J＝5.5Hz)和4.38-4.24 (m)和3.95(s)(4H),3.74(t,J＝6.3Hz)和3.41(t,J＝7.0Hz)(2t,2H),2.28(t,J＝7.1Hz, 1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.36,-121.65；MS(ES+)489.5(M+1)；(ES-): 487.4(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为4:5的两种旋转异构体的混合物]。
流程103
Figure BDA0003706078090001631
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(103a)
N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(28b)(61mg，0.23mmol)与2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(97b)(70mg，0.23mmol)根据流程2的步骤 -3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到 30％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基 -5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(103a)(45mg，0.080mmol，35％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.20 和10.83(2s,1H),8.56和8.55(2s,1H),8.50和8.49(2s,1H),8.47和8.46(2s,2H),8.25和 8.24(2s,1H),8.21-7.97(m,2H),7.81和7.70(2t,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.27(m,2H),7.17 -7.07(m,1H),5.37和5.18(2s,2H),4.71-4.59和4.36-4.23(2m,1H),4.43和4.05(2s, 2H),2.42和2.40(2s,3H),1.26和1.04(2d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES+):564.5,566.5(M+1)， MS(ES-):562.5,564.5(M-1),598.5,600.5(M+Cl)。
流程104
Figure BDA0003706078090001632
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((顺)-3-羟基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(104b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((顺)-3-羟基环丁基)氨基)乙酰胺(104a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与(顺)-3-氨基环丁醇盐酸盐(458mg，3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((顺)-3-羟基环丁基)氨基)乙酰胺(104a)(250 mg，0.87mmol，59％)；MS(ES+):287.3(M+1)；MS(ES-):285.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((顺)-3-羟基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(104b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((顺)-3-羟基环丁基)氨基)乙酰胺(104a)(250mg，0.87 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(210mg，0.96mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl3 0到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((顺)-3-羟基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(104b)(245mg，0.5mmol，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝5.7Hz)和8.44(t,J＝5.9Hz) (2t,1H),8.24-8.09(m,1H),7.70(s,1H),7.59-7.04(m,7H),5.53和5.40(2s,2H),5.20- 5.06(m,1H),4.47(d,J＝5.5Hz)和4.34(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.30和4.04(2s,2H),4.19 -4.05(m,1H),3.88-3.68(m,1H),2.70-2.55(m,1H),2.39-2.25(m,1H),2.13-1.90(m, 1H),1.85-1.70(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.26,-121.59；MS(ES+)； 488.5(M+1)；(ES-):486.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为4:5的旋转异构体的混合物]
流程105
Figure BDA0003706078090001641
制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(105a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(150mg，0.28mmol)与吡啶-3-基硼酸(34mg，0.28mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl3 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的 2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N- 异丙基乙酰胺(105a)(75mg，0.14mmol，50％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.91-8.87(m,1H),8.84(t,J＝5.7Hz)和8.39-8.27(m)(2H),8.61-8.53(m,1H),8.45(s, 1H),8.14-8.05(m,1H),7.67-7.57(m,2H),7.57-7.47(m,2H),7.46-7.36(m,1H), 7.26-6.94(m,1H),5.41和5.22(s,2H),4.66-4.53和4.32-4.21(m,1H),4.49和4.34(d,J＝ 5.8Hz,2H),4.20和3.86(s,2H),2.47和2.45(s,3H),1.27和1.01(2d,J＝6.4Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.18,-121.77；MS(ES+)535.6(M+1)，MS(ES-):569.5, 571.5(M+Cl)。
流程106
Figure BDA0003706078090001651
制备2-(3-乙酰基-5-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(106a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(150mg，0.28mmol)与2-氟吡啶-4-基硼酸(39mg，0.28mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(106a)(52mg，0.094mmol，34％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.7Hz)和8.42-8.23(m)(3H),8.58(bs,1H),7.81-6.89(m, 7H),5.42和5.23(2s,2H),4.66-4.53和4.30-4.22(m,1H),4.49和4.34(2d,J＝5.8Hz, 2H),4.20和3.86(s,2H),2.48和2.46(s,3H),1.27和1.00(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-69.06,-69.09,-121.18,-121.77；MS(ES+):553.6(M+1)，MS (ES-):587.5(M+Cl)。
流程107
Figure BDA0003706078090001661
制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(107c)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(107a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(90b)(1.05g，2.98mmol)与吡啶-3- 胺(310mg，3.28mmol)根据流程97的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(40g)，用CMA80/CHCl30到20％洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的 2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(107a)(250g，0.7mmol，23％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.23(m,3H),8.02-7.91(m,2H),7.43-7.31 (m,2H),7.18(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.08(s,2H),2.41(s, 3H),1.44(s,9H)；MS(ES+):366.5(M+1)，MS(ES-):400.4(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(107b)
2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(107a)(250mg，0.68 mmol)与TFA(1.58mL，20.52mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用EtOAc-己烷(10mL)湿磨粗产物之后，得到呈淡橙色固体状的2-(3-乙酰基 -5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(107b)(0.2g，0.647mmol，95％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ13.31(bs,1H,D2O可交换的),9.09(s,1H),8.36(s,1H),8.28(s, 1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J ＝8.6Hz,1H),5.14(s,2H),2.42(s,3H)；MS(ES-):308.3(M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(107c)
2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(107b)(60mg，0.19mmol)与 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(28b)(53mg，0.19mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl30-100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的2-(3- 乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(107c)(57mg，0.101mmol，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.20和10.82(2s,1H),8.33-8.24(m,2H),8.22和8.21(2s, 1H),8.05-7.91(m,3H),7.81和7.70(2t,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.28(m,3H),7.23-7.11 (m,1H),7.12-7.01(m,1H),5.35和5.16(2s,2H),4.72-4.57和4.47-4.20(2m,1H),4.43 和4.05(2s,2H),2.41和2.40(2s,3H),1.26和1.04(2d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES+):563.5, 565.5(M+1)；MS(ES-):561.5,563.5(M-1),597.5,599.5(M+Cl)。
流程108
Figure BDA0003706078090001671
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(108a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(150mg，0.28mmol)与嘧啶-5-基硼酸(35mg，0.28mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl3 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的 2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N- 异丙基乙酰胺(108a)(85mg，0.159mmol，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) (两种旋转异构体的混合物)δ9.19和9.18(2s,1H),9.12和9.11(2s,2H),8.89-8.79和8.40 -8.28(2m,2H),8.48(s,1H),7.71-6.95(m,5H),5.42和5.23(2s,2H),4.65-4.54和4.32- 4.21(2m,1H),4.49和4.34(2d,J＝5.6Hz,2H),4.20和3.86(2s,2H),2.48和2.46(2s,3H), 1.27和1.01(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.18和-121.79；MS(ES+):536.5(M+1)，MS(ES-):534.5(M-1),570.5(M+Cl)。
流程109
Figure BDA0003706078090001681
制备2-(3-乙酰基-5-(3-乙酰基苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(109a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(150mg，0.28mmol)与1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基) 苯基)乙酮(70mg，0.28mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(3-乙酰基苯基)-1H-吲哚-1- 基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(109a)(80mg，0.14 mmol，50％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84和8.35(2t,J＝5.7Hz,1H),8.47 (bs,1H),8.35和8.34(s,1H),8.21-8.13(m,1H),8.01-7.88(m,2H),7.70-6.95(m,6H), 5.41和5.22(s,2H),4.68-4.51和4.32-4.20(m,1H),4.49和4.34(d,J＝5.8Hz,2H),4.20 和3.86(s,2H),2.668和2.666(2s,3H),2.47,2.45(s,3H),1.27和1.01(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.18,-121.76；MS(ES+):576.6(M+1),598.6 (M+Na)；MS(ES-):574.6(M-1)。
流程110
Figure BDA0003706078090001682
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-3-羟基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(110b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-羟基环丁基)氨基)乙酰胺(110a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与(反)-3-氨基环丁醇盐酸盐(458mg，3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-羟基环丁基)氨基)乙酰胺(110a)(200 mg，0.7mmol，47％)；MS(ES+):287.4(M+1)；(ES-):285.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-3-羟基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(110b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-羟基环丁基)氨基)乙酰胺(110a)(200mg，0.7mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(168mg，0.77mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-3-羟基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(110b)(92mg，27％)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝5.5Hz)和8.43(t,J＝5.7Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.78-7.64(m,1H),7.63-7.00(m,7H),5.53和5.42(2s,2H),5.12(d,J＝4.0 Hz)和5.00(d,J＝4.3Hz)(2d,1H),4.96-4.79(m,1H),4.47(d,J＝5.2Hz)和4.33(d,J＝ 5.5Hz)(2d,2H),4.28和4.00(2s,2H),4.23-4.05(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.28-2.09 (m,2H),2.02-1.85(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.23,-121.62；MS(ES+): 488.5(M+1)；(ES-):486.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为4:5的旋转异构体的混合物]。
流程111
Figure BDA0003706078090001691
制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(111a)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(50mg，0.19mmol)与2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(107b)(60mg，0.19mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl3 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(111a)(40mg，0.073mmol，38％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.82和8.34(2t,J＝5.7Hz,1H),8.32-8.23(m, 2H),8.21和8.16(2s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.56-6.96(m,7H), 5.32和5.13(2s,2H),4.67-4.51和4.31-4.18(2m,1H),4.47和4.34(2d,J＝5.8Hz,2H), 4.18和3.85(2s,2H),2.40和2.39(2s,3H),1.25和1.00(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.18,-121.77；MS(ES+):550.6(M+1)； MS(ES-):584.6(M+Cl)。
流程112
Figure BDA0003706078090001701
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(112a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(300mg，0.56mmol)与5-乙炔基嘧啶(58mg，0.56mmol)根据流程92中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[第一根柱：硅胶(24g)，用 MeOH/CHCl30到20％洗脱；第二根柱：硅胶(12g)，用MeOH/EtOAc(9:1)/己烷0 到100％洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(112a)(13mg，0.023mmol，4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.183 和9.180(2s,1H),9.054和9.052(2s,2H),8.84(t,J＝5.8Hz)和8.36(t)(2t,1H),8.45(d,J＝ 1.5Hz,1H),8.38和8.34(2s,1H),7.68-6.93(m,5H),5.41和5.22(2s,2H),4.65-4.53和 4.28-4.20(2m,1H),4.52-4.30(m,2H),4.19和3.85(2s,2H),2.46和2.45(2s,3H),1.26(d,J ＝6.5Hz)和1.00(d,J＝6.8Hz)(2t,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.18, -121.77；MS(ES+):560.61(M+1)；MS(ES-):594.5&596.5(M+Cl)。
流程113
Figure BDA0003706078090001711
制备2-(3-乙酰基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(113b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(400mg，1.55mmol)与2-(3-乙酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸(113a)(403mg，1.86mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用CMA80/CHCl30到10％洗脱] 纯化之后，得到呈浅黄色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-1H-吲哚 -1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(113b)(279mg，0.609 mmol，39％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82和8.35(t,J＝5.4Hz)(2t,1H),8.32 和8.27(2s,1H),8.22(s,1H),8.18(d,J＝7.0Hz,1H),7.57-7.34(m,2H),7.29-7.14(m, 2H,另一个三重峰重叠在此区域中),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),5.36和5.17(2s,2H),4.65- 4.52和4.30-4.22(2m,1H),4.48(d,J＝5.6Hz)和4.33(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.19(s)和 3.85(2s,2H),2.43和2.42(2s,3H),1.25(d,J＝6.3Hz)和1.00(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.82；MS(ES+):458.5(M+1),480.5(M+Na)； MS(ES-):456.5(M-1),492.5(M+Cl)。
流程114
Figure BDA0003706078090001712
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-((反)-3-羟基环丁基)乙酰胺(114a)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-羟基环丁基)氨基)乙酰胺(110a)(55mg，0.19mmol) 与2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(97b)(60mg，0.19mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-((反)-3-羟基环丁基)乙酰胺(114a)(12mg，0.021mmol，11％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85和8.42(2t,J＝5.6Hz,1H),8.563和8.559(2s,1H),8.49(s,1H),8.46(s,2H),8.22和8.17(2s,1H),8.004和7.997(2s,1H),7.58-7.01(m,5H),5.29(s)和5.17-4.79(m)(s&m,4H),4.47和4.35(2d,J＝5.8Hz,2H),4.27和4.02 (2s,2H),4.24-4.09(m,1H),2.41和2.40(2s,3H),2.28-2.11(m,2H),2.00-1.84(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.20,-121.62；MS(ES+):579.6(M+1)，MS(ES-): 613.5,615.5(M+Cl)。
流程115
Figure BDA0003706078090001721
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3- 基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(115d)
步骤-1：制备2-氯-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(115b)
向2'-氯-2-氟联苯-3-胺(115a)(0.8g，3.61mmol，根据Altmann,Eva等人在PCT 国际申请WO 2012/093101中所报告的程序制备)于EtOAc(20mL)、NaHCO3饱和水溶液(20mL)中的两相溶液中添加2-氯乙酰氯(35a)(0.58mL，7.22mmol)，并在室温下搅拌2小时。分离各层，并用EtOAc(40mL)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3- 基)乙酰胺(115b)(1g，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.00(t, J＝7.9Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.53-7.39(m,3H),7.28(td,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.19- 7.07(m,1H),4.37(s,2H)；MS(ES+):298.3,300.3(M+1),320.3,322.3(M+Na)；MS(ES-): 296.3,298.3(M-1)。
步骤-2：制备N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(115c)
向2-氯-N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)乙酰胺(115b)(1.00g，3.35mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加异丙胺(0.86mL，10.06mmol)，并在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液(60mL)中并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用EtOAc/己烷0到100％洗脱]纯化，得到呈白色固体状的N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(115c) (520mg，1.62mmol，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(主要旋转异构体)δ8.25 (td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.65-7.56(m,1H),7.53-7.37(m,4H),7.27(td,J＝8.0,1.1Hz, 1H),7.11-7.02(m,1H),3.30(s,2H),2.79-2.66(m,1H),1.04-0.94(m,6H)；MS(ES+) 321.4,323.4(M+1)，MS(ES-):355.3,357.3(M+Cl)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'- 联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(115d)
N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(115c)(62mg，0.19mmol) 与2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(97b)(60mg，0.19mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(115d)(21mg，0.034mmol，18％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.25和9.74(2s,1H),8.56 (s,1H),8.52-8.43(m,3H),8.26和8.24(s,1H),8.15-7.91(m,2H),7.66-7.36(m,4H),7.32和7.22(2t,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.02(m,2H),5.38和5.21(2s,2H),4.75-4.59和4.38-4.23(2m,1H),4.47和4.10(2s,2H),2.42和2.40(2s,3H),1.28和1.07(2d,J＝6.8Hz, 6H)；MS(ES+)；613.5,615.7(M+1)，MS(ES-)；611.6,613.6(M-1)。
流程116
Figure BDA0003706078090001741
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(116a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(325mg，0.61mmol)与2-乙炔基嘧啶(63mg，0.61mmol)根据流程92中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1) /己烷0到100％洗脱]纯化之后，得到呈深黄色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的 2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(116a)(14mg，0.025mmol，4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.92-8.80(m,2H),8.59(t,J＝5.0Hz)和8.42-8.29(m)(t&m,2H),8.51-8.45(m,1H), 7.66-6.93(m,6H),5.42和5.24(2s,2H),4.67-4.55和4.29-4.24(2m,1H),4.52-4.31(m, 2H),4.19和3.86(2s,2H),2.47和2.46(2s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz)和1.01(d,J＝6.8Hz) (2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.17,-121.75；MS(ES+):560.6(M+1)；MS (ES-):558.5&560.6(M-1)。
流程117
Figure BDA0003706078090001742
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(117e)
步骤-1：制备2-(2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-异丙基乙酰胺基) 乙酸叔丁酯(117b)
2-(异丙基氨基)乙酸叔丁酯(117a)(134mg，0.77mmol，根据Brotherton-Pleiss,Christine E.等人在PCT国际申请2014049047中所报告的程序制备)与2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(97b)(160mg，0.52mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1- 基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸叔丁酯(117b)(120mg，0.26mmol，50％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝0.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.47(s,1H),8.46(s,1H),8.24(s, 1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(t,J＝8.2Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),5.36和5.05(2s, 2H),4.67-4.52和4.34-4.27(m,1H),4.26和3.84(2s,2H),2.42和2.41(2s,3H),1.51和 1.36(2s,9H),1.22和1.04(2d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES-)464.5(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-异丙基乙酰胺基) 乙酸(117c)
2-(2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸叔丁酯 (117b)(120mg，0.26mmol)与TFA(0.4mL，5.16mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈淡橙色胶状固体状的2-(2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸(117c)(120mg，0.29mmol，114％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.48(s,2H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.01(t, J＝2.2Hz,1H),7.36和7.34(2s,1H),7.12和7.09(2t,J＝1.9Hz,1H),5.35和5.07(s,2H), 4.66-4.54(m,1H),4.35-4.18(m,1H),3.87(s,1H),2.41和2.41(2s,3H),1.23和1.04(2d, J＝6.8Hz,6H)；MS(ES+)410.5(M+1)；MS(ES-)408.5(M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(117e)
2-(2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸(117c)(50 mg，0.12mmol)与3-氯-2-氟苯胺(117d)(0.018g，0.122mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(117e)(25mg，0.047mmol，38％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33 和9.84(2s,1H),8.56(s,1H),8.49(s,1H),8.47和8.46(2s,2H),8.25和8.23(2s,1H),8.03- 8.00(m,1H),7.97和7.79(2t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.06(m,4H),5.38和5.19(2s,2H), 4.75-4.58和4.37-4.25(2m,1H),4.46和4.09(2s,2H),2.42和2.41(2s,3H),1.28和1.07 (2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ -126.50,-126.67；MS(ES+):537.6(M+1)；MS(ES-):535.5(M-1)。
流程118
Figure BDA0003706078090001761
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-(((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(118b)
2-(2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-异丙基乙酰胺基)乙酸(117c)(60 mg，0.15mmol)与(6-溴吡啶-2-基)甲胺(118a)(27mg，0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30 到30％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-(((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(118b)(5mg，0.086mmol，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.92(t,J＝6.0Hz,1H),8.56及8.55(2s,1H),8.48(s,1H),8.464及8.458(2s,2H),8.24 及8.19(2s,1H),8.00(t,1H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.62-7.19(m,3H),7.13-7.00(m, 1H),5.34及5.17(2s,2H),4.67-4.54及4.28-4.24(2m,1H),4.48及4.34(2d,J＝6.0Hz, 2H),4.22及3.87(2s,2H),2.40及2.39(2s,3H),1.28及1.04(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES+): 578.6,580.6(M+1)；MS(ES-):576.6,578.5(M-1)。
流程119
Figure BDA0003706078090001771
制备(S)-1-(2-(仲丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(119b)
步骤-1：制备(S)-2-(仲丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(119a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与(S)-丁-2-胺(271mg， 3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的 (S)-2-(仲丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(119a)(402mg，1.47mmol，99％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(t,J＝5.8Hz,1H),7.52-7.38(m,1H),7.33-7.23(m,1H),7.23-7.09(m,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H), 3.13(s,2H),2.46-2.31(m,1H),2.07(s,1H),1.55-1.30(m,1H),1.30-1.08(m,1H),0.92 (d,J＝6.3Hz,3H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.65；MS (ES+)273.4(M+1)；MS(ES-)271.3(M-1)；
步骤-2：制备(S)-1-(2-(仲丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(119b)
(S)-2-(仲丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(119a)(180mg，0.66mmol)与2-(3- 氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(159mg，0.73mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl30到60％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(仲丁基(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(119b)(220mg，0.46mmol，70％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.7Hz)和8.35(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1 Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.61-7.00(m,7H),5.68-5.39(m,2H),4.51-3.70(m,5H), 1.63-0.50(m,8H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.19,-121.76；MS(ES+):474.5(M+1), 496.5(M+Na)；(ES-):472.5(M-1)；518.5(M+Cl)；[基于NMR，这种化合物是比率为2:1 的两种旋转异构体的混合物]。
流程120
Figure BDA0003706078090001781
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(120b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(戊-2-基氨基)乙酰胺(120a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与戊-2-胺(323mg，3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的 N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(戊-2-基氨基)乙酰胺(120a)(400mg，1.4mmol，94％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(t,J＝6.0Hz, 1H),7.53-7.42(m,1H),7.34-7.24(m,1H),7.22-7.11(m,1H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H), 3.14(d,J＝2.6Hz,2H),2.50-2.42(m,1H),2.06(s,1H),1.40-1.14(m,4H),0.93(d,J＝ 6.3Hz,3H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.65；MS(ES+) 287.4(M+1)；MS(ES-)285.4(M-1)；
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(120b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(戊-2-基氨基)乙酰胺(120a)(146mg，0.51mmol)与2-(3- 氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(123mg，0.56mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl30到60％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(戊-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(120b)(174mg，0.36mmol，70％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝5.7Hz)和8.35(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.57-7.10(m,7H),5.66-5.35(m,2H),4.63-3.67(m,5H), 1.45-0.69(m,10H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.19,-121.75；MS(ES+):488.5 (M+1),510.5(M+Na)；(ES-):486.5(M-1)。[基于NMR，这种化合物是比率为3:1的两种旋转异构体的混合物]
流程121
Figure BDA0003706078090001791
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-甲基戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(121b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((4-甲基戊-2-基)氨基)乙酰胺(121a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与4-甲基戊-2-胺(375 mg，3.71mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(4-甲基戊-2-基氨基)乙酰胺(121a)(235mg，0.78mmol，53％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(t,J＝6.0Hz,1H),7.55-7.41(m,1H),7.37- 7.25(m,1H),7.22-7.12(m,1H),4.45-4.29(m,2H),3.14(d,J＝3.9Hz,2H),2.54-2.49 (m,1H),2.06(s,1H),1.75-1.51(m,1H),1.35-1.13(m,1H),1.13-0.98(m,1H),0.92(d,J ＝6.2Hz,3H),0.86-0.77(m,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.63；MS(ES+):301.4 (M+1)；MS(ES-):299.4(M-1)；
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-甲基戊-2-基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(121b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(4-甲基戊-2-基氨基)乙酰胺(121a)(120mg，0.4mmol)与 2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(96mg，0.44mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4- 甲基戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(121b)(142mg，0.28mmol，71％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝5.7Hz)和8.36(t,J＝6.2Hz)(2t,1H), 8.25-8.11(m,1H),7.72(s,1H),7.57-7.17(m,7H),5.78-5.25(m,2H),4.66-4.02(m,5H), 1.56-0.63(m,12H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.17,-121.72；MS(ES+)524.6 (M+Na)；(ES-):500.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为4:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程122
Figure BDA0003706078090001801
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-环丙基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(122b)
步骤-1：制备(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-环丙基乙基)氨基)乙酰胺(122a)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(323mg，1.16mmol)与(R)-1-环丙基乙胺(99mg，1.16mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-环丙基乙基)氨基)乙酰胺(122a)(310mg，1.09 mmol，94％产率)，其不经进一步纯化即原样使用；MS(ES+):285.4(M+1)。
步骤-2：制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-环丙基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(122b)
(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-环丙基乙基)氨基)乙酰胺(122a)(310mg，1.09mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(286mg，1.31mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用MeOH/CHCl3 0到10％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的 (R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-环丙基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(122b)(0.251g，0.517mmol，47.4％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.7Hz)和8.29(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.23-8.12(m,1H),7.73和 7.69(2s,1H),7.59-6.96(m,7H),5.68-5.39(m,2H),4.46(d,J＝5.5Hz)和4.39-4.26(m) 和3.96(s)(d&m&s,4H),3.80-3.62和3.60-3.46(2m,1H),1.27(d,J＝6.4Hz)和1.03 (d,J＝6.8Hz)(2d,3H),1.15-0.79(m,1H),0.61-0.00(m,4H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.19,-121.75；MS(ES+):486.5,488.5(M+1),508.5,510.5(M+Na)；MS (ES-):484.5(M-1),520.5,522.5(M+Cl)。
流程123
Figure BDA0003706078090001811
制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-环丙基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(123b)
步骤-1：制备(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-环丙基乙基)氨基)乙酰胺(123a)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(355mg，1.27mmol)与(S)-1-环丙基乙胺(108mg，1.27mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈稠的黄色油状的(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-环丙基乙基)氨基)乙酰胺(123a)(354mg，1.24mmol，98％产率)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):285.4(M+1)；MS(ES-):319.3 (M+Cl)
步骤-2：制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-环丙基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(123b)
(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-环丙基乙基)氨基)乙酰胺(123a)(350mg，1.23mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(323mg，1.48mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[第一根柱：硅胶(24g)，用 MeOH/DCM 0-20％洗脱；第二根柱：硅胶(24g)，用MeOH/CHCl30-10％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-环丙基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(123b)(0.079 g，0.163mmol，13％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.7Hz)和8.30 (t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.21-8.15(m,1H),7.73和7.70(2s,1H),7.62-6.96(m,7H),5.70- 5.36(m,2H),4.46(d,J＝5.5Hz)和4.36-4.26(m)和3.97(s)(d&m&s,4H),3.80-3.63 和3.59-3.45(2m,1H),1.28(d,J＝6.5Hz)和1.03(d,J＝6.8Hz)(2d,3H),1.15-0.79(m, 1H),0.60到-0.02(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.75。MS(ES+): 486.5(M+1),508.5(M+Na)；MS(ES-):484.5&486.5(M-1),520.5(M+Cl)。
流程124
Figure BDA0003706078090001821
制备5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(124e)
步骤-1：制备5-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺(124b)
5-溴-1H-吲哚-3-甲腈(124a)(1.38g，6.22mmol)与氢氧化铵(4.85mL，124mmol)和过氧化氢(1.9mL，62.2mmol)根据流程65所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的5-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺(124b)(1.2g，5.02mmol，81％产率)；MS(ES+): 239.2,241.2(M+2)，MS(ES-):237.1,239.1(M-2)。
步骤-2：制备2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(124c)
5-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺(124b)(1.2g，5.02mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(1.11mL，7.53mmol)使用碳酸钾(1.39g，10.04mmol)作为碱，根据流程45的步骤-1所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用CMA80/CHCl30到15％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(124c)(970 mg，2.75mmol，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36-8.27(m,1H),8.00(s, 1H),7.54(brs,1H),7.43(dd,J＝8.8,0.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.96(brs, 1H),5.10(s,2H),1.42(s,9H)；MS(ES+):353.4,355.4(M+2)，MS(ES-):351.3,353.3 (M-1)。
步骤-3：制备2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸(124d)
2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(124c)(500mg，1.42mmol)与TFA(2.18mL，28.3mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用30％EtOAc- 己烷(10mL)湿磨粗产物之后，得到呈淡橙色固体状的2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲哚-1- 基)乙酸(124d)(420mg，1.41mmol，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24 (bs,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.65-7.38(m,2H),7.32(dd,J＝8.7,2.0Hz, 1H),6.97(s,1H),5.10(s,2H)；MS(ES+):297.2,299.3(M+2)；MS(ES-)；295.2,297.2 (M-2)。
步骤-4：制备5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(124e)
2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸(124d)(400mg，1.35mmol)与N-(3-氯-2- 氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(348mg，1.35mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的5- 溴-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(124e)(0.52g，0.967mmol，71.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.81(t,J＝5.7Hz)和8.34-8.27(m)(t&m,2H),7.97(s,1H),7.59- 6.76(m,7H),5.32和5.14(2s,2H),4.62-4.51和4.28-4.21(2m,1H),4.46和4.32(2d,J＝ 5.6Hz,2H),4.15和3.83(2s,2H),1.23和0.98(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.22和-121.76；MS(ES+):561.4(M+23)， MS(ES-):571.4,573.3(M+Cl)。
流程125
Figure BDA0003706078090001831
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(125a)
5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺(124e)(120mg，0.22mmol)与嘧啶-5-基硼酸(33mg，0.27mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(125a)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.167和 9.161(2s,1H),9.138和9.131(2s,2H),8.83和8.33(2t,J＝5.7Hz,1H),8.45(s,1H),8.01 和7.99(2s,1H),7.74-6.80(m,7H),5.37和5.19(2s,2H),4.65-4.53和4.31-4.20(2m, 1H),4.48和4.33(2d,J＝5.6Hz,2H),4.18和3.85(2s,2H),1.25和1.00(2d,J＝6.6Hz, 6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.21和-121.79；MS(ES+)537.5(M+1),559.5 (M+23)，MS(ES-)571.5(M+Cl)。
流程126
Figure BDA0003706078090001841
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(126a)
5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺(124e)(120mg，0.22mmol)与2-(二甲氨基)嘧啶-5-基硼酸(45mg， 0.27mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(126a)(85mg，0.15mmol，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.8Hz,1H),8.66(s,2H),8.37-8.23(m,1H),7.99-7.90(m,2H),7.66-6.72(m,6H),5.33和5.15(2s,2H),4.64-4.51和4.28-4.22(2m,1H),4.48和4.32(2d,J＝5.8Hz,2H),4.17和3.84(2s,2H),3.178和3.172(2s,6H),1.24和0.99(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.21和-121.77；MS(ES+): 580.6(M+1)；MS(ES-):614.6(M+Cl)。
流程127
Figure BDA0003706078090001851
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(6- 氟-5-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(127a)
5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺(124e)(120mg，0.22mmol)与6-氟-5-甲基吡啶-3-基硼酸(0.041g， 0.268mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(127a)(95mg，0.17mmol，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.7Hz,1H),8.40-8.29(m,2H),8.17-8.08 (m,1H),7.98和7.97(2s,1H),7.61-7.34(m,5H),7.22和7.03(2t,J＝7.8Hz,1H),6.94(bs,1H),5.35和5.18(2s,2H),4.66-4.52和4.30-4.22(2m,1H),4.48和4.33(d,J＝5.6Hz, 2H),4.18和3.85(2s,2H),2.34(s,3H),1.24和1.00(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-76.98,-121.21和-121.78；MS(ES+):568.6 (M+1),590.5(M+23)，MS(ES-):602.5(M+Cl)。
流程128
Figure BDA0003706078090001852
制备2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(128c)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(128a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(90b)(1.0g，2.84mmol)与哒嗪-3-胺(0.41g，4.26mmol)根据流程97的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用CMA80/CHCl30到20％洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(128a)(180mg，0.49mmol， 17％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.61(d,J＝4.6Hz,1H),8.45- 8.35(m,1H),8.27(s,1H),7.73(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.47-7.32(m,2H),7.12-7.02(m, 1H),5.09(s,2H),2.43(s,3H),1.44(s,9H)；MS(ES+):367.5(M+1)；389.5(M+Na)；(ES-): 365.4(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(128b)
2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(128a)(120mg，0.33 mmol)与TFA(0.63mL，8.19mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈淡橙色固体状的2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(128b)(0.12g，0.28mmol，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.45(brs,1H),10.24(s, 1H),8.76(d,J＝4.7Hz,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,2H),7.81(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H),7.62- 7.43(m,2H),7.32-7.10(m,1H),5.15(s,2H),2.44(s,3H)；MS(ES+):311.4(M+1)；(ES-): 309.4(M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(128c)
2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(128b)(60mg，0.19mmol)与 N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(50mg，0.19mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl3 0-100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(哒嗪-3-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(128c)(54mg，0.098mmol，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20 (s,1H),8.82和8.34(2t,J＝5.7Hz,1H),8.65-8.55(m,1H),8.40(m,1H),8.23和8.17(2s, 1H),7.65(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.57-7.34(m,4H),7.27-7.17(m,1H),7.12-7.02(m, 1H),5.33和5.15(2s,2H),4.65-4.53和4.31-4.21(2m,1H),4.48和4.35(2d,J＝5.8Hz, 2H),4.19和3.86(2s,2H),2.42和2.41(2s,3H),1.26和1.00(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.18和-121.86；MS(ES+):551.6(M+1)，MS(ES-):585.5 (M+Cl)。
流程129
Figure BDA0003706078090001871
制备2-(3-乙酰基-5-(3-环丙基脲基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(129e)
步骤-1：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(129b)
2-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(129a)(154mg，0.56mmol，根据Altmann,Eva等人在PCT国际申请WO 2012/093101中所报告的程序制备)与N-(3-氯-2- 氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(174mg，0.67mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用MeOH/CHCl30-10％洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色胶状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(129b)(261mg，0.51mmol，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝0.6Hz)和8.86(d,J＝0.6Hz)(2d,1H),8.82(t, J＝5.7Hz)和8.34(2t,1H),8.40和8.36(2s,1H),7.85(dd,J＝8.7,1.7Hz)和7.79(dd,J＝ 8.7,1.7Hz)(2dd,1H),7.63-6.93(m,4H),5.42和5.23(2s,2H),4.68-4.51和4.28-4.18 (2m,1H),4.33(d,J＝6.1Hz)和4.25(d,J＝6.3Hz)(2d,2H),4.19和3.85(2s,2H),3.884和3.878(2s,3H),2.47和2.45(2s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz)和1.00(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.76；MS(ES+):516.5(M+1)，MS(ES-):514.5 (M-1)。
步骤-2：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(129c)
向3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(129b)(560mg，1.09mmol)于THF(8mL)和MeOH(8mL) 中的溶液中添加水合氢氧化锂(279mg，6.51mmol)于水(8mL)中的溶液，并在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物以去除THF和MeOH，用水(4mL)稀释，用4N HCl 酸化并通过过滤收集所获得的固体，在真空下干燥，得到呈黄色固体状的3-乙酰基 -1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(129c)(360mg，0.72mmol，66％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,两种旋转异构体的混合物)δ8.88-8.79和8.40-8.31(2m, 3H),7.82(dd,J＝8.6,1.7Hz,)和7.78(dd,J＝8.6,1.7Hz)(2dd,1H),7.62-6.88(m,4H), 5.41和5.22(2s,2H),4.64-4.51和4.29-4.20(2m,1H),4.47(d,J＝5.5Hz)和4.33(d,J＝ 6.0Hz)(2d,2H),4.19和3.85(2s,2H),2.46和2.44(2s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz)和1.00(d,J ＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.76；MS(ES+):524.5& 526.5(M+Na)；MS(ES-):536.5&538.5(M+Cl)。
步骤-3：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-羰基叠氮化物(129d)
用三乙胺(0.039μL，0.28mmol)处理3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(129c)(139mg，0.28mmol)于 THF(10mL)中的悬浮液，并在室温下搅拌15分钟。然后用叠氮磷酸二苯酯(0.062mL， 0.277mmol)处理混合物，并在室温下搅拌15小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，用DCM湿磨所获得的固体，通过过滤收集，在真空下干燥，得到3-乙酰基-1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-羰基叠氮化物 (129d)；MS(ES-):525.5(M-1)
步骤-4：制备2-(3-乙酰基-5-(3-环丙基脲基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(129e)
将3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-羰基叠氮化物(129d)(75mg，0.14mmol)于THF/Tol(24mL，比率：1:2)中的悬浮液加热回流4小时，冷却到室温并在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解于THF(20mL)和ACN(10mL)中，然后添加环丙胺(16.25mg，0.29mmol) 和三乙胺(0.060μL，0.427mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc(100mL) 稀释，用水(3×)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱[硅胶(12g)，用 CMA80/CHCl30到40％洗脱]、接着通过制备型HPLC用水/ACN纯化残余物，在冻干之后得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(3-环丙基脲基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(129e)(6mg，10.79μmol，6％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.84-8.13(m,4H),7.60-6.90(m, 5H),6.27(d,J＝2.3Hz,1H),5.29和5.11(2s,2H),4.66-4.50和4.28-4.20(2m,1H),4.47 (d,J＝5.4Hz)和4.34(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.17和3.84(2s,2H),2.40和2.39(2s,3H), 1.24(d,J＝6.3Hz)和1.00(d,J＝6.8Hz)(2d,6H),0.71-0.55(m,2H),0.50-0.31(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.45(TFA峰),-121.20,-121.82；MS(ES+)；578.5 (M+Na)；MS(ES-):554.5(M-1)。
流程130
Figure BDA0003706078090001891
制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-2-基乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(130a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(301mg，0.56mmol)与2-乙炔基吡啶(58mg，0.56mmol)根据流程92中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用EtOAc/MeOH(9:1) /己烷0到100％洗脱]纯化之后，得到呈深黄色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的 2-(3-乙酰基-5-(吡啶-2-基乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(130a)(17mg，0.030mmol，5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.84(t,J＝5.8Hz,D2O可交换的)和8.39-8.31(m)(2H),,8.65-8.57(m,1H),8.43(d,J ＝1.5Hz,1H),7.92-7.81(m,1H),7.69和7.67(2s,1H),7.63-6.94(m,6H),5.41和5.23(2s, 2H),4.65-4.55和4.29-4.24(2m,1H),4.52-4.30(m,2H),4.19和3.86(2s,2H),2.47和 2.45(2s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz)和1.01(d,J＝6.7Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.17,-121.76；MS(ES+):559.5,561.6(M+1)；MS(ES-):558.5,557.5 (M-1),593.5(M+Cl)。
流程131
Figure BDA0003706078090001901
制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(131a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(90d)(301mg，0.56mmol)与3-乙炔基吡啶(58mg，0.56mmol)根据流程92中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用MeOH/CHCl30到20％洗脱]纯化之后，得到呈深黄色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基 -5-(吡啶-3-基乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(131a)(14mg，0.025mmol，5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84 (t,J＝5.7Hz)和8.44-8.32(t&m,3H),8.81-8.78(m,1H),8.60-8.55(m,1H),8.02(dt,J＝ 7.9,1.9Hz,1H),7.66-6.94(m,6H),5.41和5.22(2s,2H),4.68-4.54和4.30-4.22(2m,1H), 4.48(d,J＝5.6Hz)和4.34(d,J＝6.5Hz)(2d,2H),4.19和3.86(2s,2H),2.46和2.45(2s, 3H),1.27(d,J＝6.4Hz)和1.01(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.18,-121.77；MS(ES+):559.61,561.58(M+1)；MS(ES-):559.5,557.5(M-1),593.5 (M+Cl)。
流程132
Figure BDA0003706078090001911
制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132g)
步骤-1：制备3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132b)
在0℃下，向1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132a)(5g，28.4mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加I2(10.81g，42.6mmol)和KOtBu(7.96g，71.0mmol)，将所得混合物在室温下搅拌3小时。用10％硫代硫酸钠水溶液稀释反应混合物并用EtOAc(3×40mL) 萃取。用水、盐水洗涤合并后的有机层，干燥，并在真空中浓缩。用MeOH(20mL) 洗涤所获得的固体，得到呈黄色固体状的3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132b)(5.6g，18.54 mmol，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),8.08-8.03(m,1H),7.97 (dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),3.88(s,3H)；MS(ES+):303.2 (M+1)；MS(ES-):301.2(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132c)
3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132b)(5g，16.55mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(4.84g，24.83mmol)根据流程56的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和用己烷(50mL)湿磨固体之后，得到呈黄色固体状的1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯 (132c)(5.74g，13.79mmol，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16-7.92(m, 2H),7.89-7.67(m,1H),5.37(s,2H),3.90(s,3H),1.40(s,9H)；MS(ES+):439.4(M+Na)。
步骤-3：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132d)
将Pd(Ph3P)4(83mg，0.072mmol)、1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132c)(300mg，0.72mmol)、氰化锌(110mg，0.94mmol)的混合物在DMF (5mL)中在120℃下在氩气气氛下微波加热30分钟。将反应冷却到室温，用EtOAc(100 mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0到30％洗脱]纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132d)(125mg，0.4mmol，55％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.20-8.10(m,1H),8.07-7.99(m,1H),5.58(s,2H),3.92 (s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):316.4(M+1)；338.4(M+Na)；MS(ES-):314.4(M-1)。
步骤-4：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132e)
1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132d)(795mg，2.52 mmol)在乙醇(16mL)中使用浓NH4OH(8mL，54.4mmol)和H2O2(35％水溶液， 1.56mL，15.13mmol)根据流程65中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到50％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132e)(302mg，0.91mmol，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.83(m,1H),8.03(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H), 7.92(s,1H),7.89-7.79(m,1H),7.61(s,1H),5.41(s,2H),3.91(s,3H),1.41(s,9H)；MS (ES+):334.4(M+1)；356.4(M+Na)；MS(ES-):332.3(M-1)。
步骤-5：制备2-(3-氨甲酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(132f)
1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132e)(3.05g，9.15 mmol)与TFA(7.05mL，91mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(132f)(2.7 g，6.9mmol，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.82(m,1H),8.01(dd,J ＝8.9,1.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.59(s,1H),5.41(s,2H), 3.90(s,3H)；MS(ES+):278.3(M+1)。
步骤-5：制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132g)
2-(3-氨甲酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(132f)(100mg，0.26mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(66mg，0.26mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到 50％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132g)(62mg，0.12 mmol，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.86(m,1H),8.83(t,J＝5.7Hz) 和8.36(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.06-6.97(m,7H),5.65和5.52(2s,2H),4.61-4.49和4.28 -4.21(2m,1H),4.46(d,J＝5.4Hz)和4.31(d,J＝5.6Hz)(2d,2H),4.18和3.84(2s,2H), 3.91和3.9(2s,3H),1.24(d,J＝6.4Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.22,-121.71；MS(ES+):518.5(M+1)；MS(ES-):516.5(M-1)。
流程133
Figure BDA0003706078090001931
制备2-(3-乙酰基-5-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(133c)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(133a)
向密封反应器中的脱气二噁烷(4mL)中添加2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(90b)(500mg，1.42mmol)、甲磺酰胺(162mg，1.70mmol)、碳酸钾(392mg，2.84mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(tBuXphos，30mg，0.071mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.035mmol)，并在90℃下加热16小时。将混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(2×10mL)洗涤硅藻土垫。用水(2×30mL)洗涤合并后的滤液，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱[硅胶(24g)，用MeOH-EtOAc(1:9) /己烷0到80％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈橙色固体状的2-(3-乙酰基-5-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(133a)(220mg，0.6mmol，42％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.32(s,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz, 1H),7.16(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.10(s,2H),2.88(s,3H),2.42(s,3H),1.44(s,9H)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(133b)
2-(3-乙酰基-5-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(133a)(220mg，0.6mmol) 与TFA(0.93mL，12.01mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理、用甲苯(2×30mL)和30％EtOAc-己烷(10mL)湿磨残余物之后，得到呈淡橙色固体状的2-(3-乙酰基-5-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(133b)(230mg，0.74mmol，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H D2O可交换的),9.49(s,1H),8.34(s, 1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.11(s, 2H),2.88(s,3H),2.42(s,3H)；MS(ES+):311.3(M+1),MS(ES-):309.3(M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(133c)
2-(3-乙酰基-5-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(133b)(60mg，0.19mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(60mg，0.23mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到 30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-1- 基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(133c)(46mg，0.084 mmol，43％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H), 8.29(s,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.52-7.36(m,2H),7.23(t,J＝7.1Hz,1H),7.17- 7.04(m,2H),5.42(s,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.08(d,J＝4.4Hz,1H), 2.89(s,3H),2.41(s,3H),1.08-0.94(m,2H),0.95-0.82(m,2H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.61；MS(ES+):549.5(M+1)，MS(ES-):547.5(M-1),583.5(M+Cl)。
流程134
Figure BDA0003706078090001941
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(134a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(129c)(50mg，0.1mmol)与1-苯乙胺(20mg，0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(4g)，用MeOH/CHCl3 0到10％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(134a)(34mg，56％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.87-8.78 和8.38-8.27(2m,2H),8.72(d,J＝1.7Hz)和8.71(2d,1H),8.35和8.30(2s,1H),7.77(dd,J ＝8.6,1.8Hz),和7.72(2dd,1H),7.56-6.92(m,9H),5.39和5.20(2s,2H),5.27-5.12(m,1H),4.65-4.51和4.29-4.202(m,1H),,4.48(d,J＝5.5Hz)和4.33(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.19和3.85(2s,2H),2.46和2.452(s,3H),1.51(d,J＝3.0Hz)和1.49(d,J＝3.1Hz)(2d,3H),1.26(d,J＝6.5Hz)和1.00(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.20,-121.79；MS(ES+):627.6&629.6(M+Na)；MS(ES-):639.6&641.5(M+Cl)。
流程135
Figure BDA0003706078090001951
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(135a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(129c)(50mg，0.1mmol)与嘧啶-5-胺(14.80mg，0.15mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(4g)，用 MeOH/CHCl30到10％洗脱]纯化之后，得到3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(135a)(31mg，54％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20-9.17(m,1H),8.91-8.82和8.40-8.33(2m, 2H),8.79(t,J＝1.4Hz)和8.77(t,J＝1.5Hz)(2t,1H),8.55和8.52(2s,1H),8.13(dd,J＝ 8.8,1.8Hz)和8.04(dd,J＝8.8,1.8Hz)(2dd,1H),7.82(d,J＝8.8Hz)和7.77(d,J＝8.8Hz) (2d,1H),7.70(dd,J＝4.5,1.8Hz)和7.68(dd,J＝4.5,1.8Hz)(2dd,1H),7.59-6.91(m, 4H),5.52(s)和5.46-5.17(m)(2H),4.67-4.51和4.30-4.15(2m,1H),4.49(d,J＝5.4Hz) 和4.34(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.21和3.87(2s,2H),1.29(d,J＝6.5Hz)和1.01(d,J＝6.7 Hz(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.18,-121.75。
流程136
Figure BDA0003706078090001952
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺(136a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(129c)(50mg，0.1mmol)与苯胺(0.014mL，0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(4g)，用MeOH/CHCl3 0到10％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺(136a)(33mg， 57％)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30和10.27(2s,1H),8.84(t,J＝5.8Hz)和8.35 (2t,1H),8.80-8.77(m,1H),8.39和8.35(2s,1H),7.86-7.77(m,3H),7.60(d,J＝3.7Hz) 和7.57(d,J＝3.7Hz)(2d,1H),7.55-6.97(m,6H),5.42和5.24(2s,2H),4.65-4.51和4.30 -4.22(2m,1H),4.49(d,J＝5.6Hz)和4.34(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.20和3.86(2s,2H), 1.27(d,J＝6.4Hz)和1.01(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.18,-121.75；MS(ES-):611.5&613.5(M+Cl)。
流程137
Figure BDA0003706078090001961
制备5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(137e)
步骤-1：制备5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺(137b)
向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸(137a)(3.00g，12.45mmol，根据Hood、John和SunilKumar 在PCT国际申请2013040215中所报告的程序制备)于DMF(60mL)中的溶液中添加氯化铵(1.997g，37.3mmol)、HATU(7.10g，18.67mmol)，然后逐滴添加DIPEA(21.74 mL，124mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用水(100mL)淬灭并用EtOAc (2×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并蒸发到干燥。用 MeOH(3×10mL)洗涤所获得的固体并干燥，得到呈灰白色固体状的5-溴-1H-吲唑-3- 甲酰胺(137b)(1.33g，5.54mmol，44％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.77(s, 1H,D2O可交换的),8.31(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.53 (dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.46(s,1H)；MS(ES-):240.1,238.1(M-2)。
步骤-2：制备2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(137c)
5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺(137b)(1.2g，5.0mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(0.89mL，6.0mmol)使用碳酸钾(1.73g，12.5mmol)作为碱，根据流程45的步骤-1所报告的程序反应，在处理之后得到呈淡绿色固体状的2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(137c)(1.55g，4.38mmol，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(dd,J＝ 1.9,0.7Hz,1H),7.84(s,1H,D2O可交换的),7.75(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.65-7.59(m, 1H),7.53(s,1H,D2O可交换的),5.37(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):376.3,378.3 (M+Na)；MS(ES-):354.3,352.2(M-2)。
步骤-3：制备2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(137d)
2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(137c)(1.0g，2.82mmol)与TFA(4.35mL，56.5mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色固体状呈TFA加合物形式的2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(137d)(806mg，2.70mmol，96％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),8.33 (d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.52 (s,1H),5.37(s,2H)；MS(ES+):298.3,300.2(M+2)；MS(ES-):595.3,597.3(2M-1)。
步骤-4：制备5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(137e)
2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(137d)(100mg，0.34mmol)与N-(3-氯-2- 氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(104mg，0.4mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用MeOH/DCM 0-30％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(137e)(34 mg，0.063mmol，19％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83和8.36(J＝5.7Hz,1H) (2t,1H),8.32(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.82和7.79(2s,1H),7.68-6.95(m,6H),5.61和5.47(2s,2H),4.62-4.48和4.28-4.21(2m,1H),4.46(d,J＝5.6Hz)和4.31(d,J＝5.9 Hz)(2d,2H),4.17和3.83(2s,2H),1.23(d,J＝6.4Hz)和0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.71；MS(ES+):538.5&540.5(M+1)；MS(ES-): 538.4&536.4(M-1)。
流程138
Figure BDA0003706078090001981
制备2-(3-乙酰基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(138a)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(100mg，0.39mmol)与2-(3-乙酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸(113a)(85mg，0.39mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用CMA80/CHCl30到20％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(138a)(115mg，0.25mmol，65％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J＝5.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.21-8.14(m,1H),7.52-7.40(m, 2H),7.28-7.16(m,3H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),5.44(s,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.99 (s,2H),3.16-3.02(m,1H),2.43(s,3H),1.04-0.96(m,2H),0.96-0.87(m,2H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES+):456.5(M+1),478.5(M+Na)，MS(ES-):454.4 (M-1),490.4(M+Cl)。
流程139
Figure BDA0003706078090001982
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺(139d)
步骤-1：制备2-(3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(139b)
1H-吲哚-3-甲酰胺(139a)(1.0g，6.24mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(1.11mL，7.49mmol) 使用碳酸钾(2.16g，15.61mmol)作为碱，根据流程45的步骤-1所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄白色固体状的2-(3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(139b)(1.55 g，5.65mmol，91％产率)；MS(ES+):275.4(M+1),294.7(M+Na)；MS(ES-):273.3(M-1)
步骤-2：制备2-(3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸(139c)
2-(3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(139b)(1.12g，4.08mmol)与TFA(6.29mL，82mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色固体状呈TFA加合物形式的2-(3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸(139c)(1.18g，3.55mmol， 87％产率)；MS(ES+):219.3(M+1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(139d)
2-(3-氨甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸(139c)(150mg，0.69mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(213mg，0.83mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用MeOH/DCM 0-30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(139d)(43mg，0.094 mmol，14％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝5.7Hz)和8.34(t,J＝5.9Hz) (2t,1H),8.20-8.11(m,1H),7.93和7.92(2s,1H),7.59-6.63(m,8H),5.30和5.13(2s,2H), 4.68-4.52和4.30-4.23(2m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz)和4.33(d,J＝5.9Hz)(2d,2H),4.17 和3.84(2s,2H),1.23(d,J＝6.5Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.22,-121.81；MS(ES+):481.5,483.5(M+Na),939.9,941.9(2M+Na)； (ES-):457.5(M-1),493.4,495.5(M+Cl)。
流程140
Figure BDA0003706078090001991
制备5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(140a)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(517mg，2.01mmol)与2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(137d)(500mg，1.68mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用MeOH/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(140a)(329mg，0.613mmol，37％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.32(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H), 7.83(s,1H),7.72-7.64(m,1H),7.56(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.28- 7.18(m,1H),7.17-7.06(m,1H),5.68(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.13- 3.00(m,1H),1.03-0.95(m,2H),0.95-0.86(m,2H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.56；MS(ES+):560.4,558.4(M+Na)；MS(ES-):534.3,536.4(M-1)。
流程141
Figure BDA0003706078090002001
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(141e)
步骤-1：制备2-(5-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(141a)
5-溴-1H-吲哚-3-甲腈(124a)(2.2g，9.95mmol)与溴乙酸叔丁酯(2.06mL，13.93mmol)在乙腈(50mL)中使用碳酸钾(2.75g，19.90mmol)作为碱，根据流程43的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷0到80％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(5-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(141a) (1.4g，4.18mmol，42％产率)；MS(ES+):335.3,337.3(M+2)，MS(ES-):369.2,371.2 (M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(141b)
2-(5-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(141a)(1.3g，3.88mmol)与嘧啶-5-胺 (369mg，3.88mmol)使用碳酸钾(1.07g，7.76mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(165mg，0.389mmol)、Pd2(dba)3(178mg，0.19mmol)，根据流程97的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用MeOH/EtOAc(1:9) /己烷0到100％洗脱]纯化之后，得到呈轻的无色泡沫状的2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(141b)(320mg，0.92mmol，24％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.51(s,2H),8.19(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H), 7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),5.13(s,2H),1.43(s,9H)；MS(ES+): 350.4(M+1)，MS(ES-):348.3(M-1),384.4(M+Cl)。
步骤-3：制备2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(141c)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(141b)(320mg，0.92mmol) 在EtOH(10mL)中与浓NH4OH(0.71mL，18.32mmol)和过氧化氢(35％水溶液，0.42mL，13.74mmol)根据流程97的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(141c)(300 mg，0.82mmol，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.54(s,1H), 8.44(s,2H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7, 2.2Hz,1H),6.85(brs,1H),5.06(s,2H),1.43(d,J＝2.6Hz,9H)；MS(ES+):368.5(M+1), 390.5(M+Na)；MS(ES-):366.4(M-1),402.4(M+Cl)。
步骤-4：制备2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(141d)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(141c)(300mg，0.82 mmol)与TFA(1.26mL，16.33mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用甲苯(2×30mL)和30％EtOAc-己烷(10mL)湿磨粗产物之后，得到呈淡橙色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(141d)(250mg，0.8 mmol，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.54(brs,1H,D2O可交换的)8.54(s, 1H),8.45(s,2H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.11-7.01 (m,1H),5.07(s,2H)；MS(ES+):312.4(M+1)；MS(ES-):310.3(M-1)。
步骤-5：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(141e)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(141d)(70mg，0.23mmol) 与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(64mg，0.25mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl30-50％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈比率为2:1的旋转异构体的混合物形式的 1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(141e)(33mg，0.06mmol，27％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.82和8.34(2t,J＝5.9Hz,1H),8.531和8.538(2s,1H),8.44(s,2H),8.39(s, 1H),8.00和7.99(2s,1H),7.91(s,1H),7.62-6.65(m,6H),5.29和5.12(2s,2H),4.67-4.52 和4.30-4.18(m,1H),4.47和4.33(2d,J＝5.6Hz,2H),4.16和3.85(2s,2H),1.23和0.99 (2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.20和-121.77；MS(ES+):552.6 (M+1),574.6(M+Na)；MS(ES-):586.5(M+Cl)。
流程142
Figure BDA0003706078090002021
制备2-(5-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(142f)
步骤-1：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(142b)
4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(142a)(3g，17.53mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(3.11mL，21.04mmol)在DMF(10mL)中使用碳酸钾(3.63g，26.3mmol)，根据流程43的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/EtOAc(1:0到4:1) 洗脱]纯化之后，得到呈无色胶状的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(142b)(3.35g，67％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),5.14(s,2H),3.89 (s,3H),1.44(s,9H)；MS(ES+):308.3(M+Na)。
步骤-2：制备4-氨基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(142c)
1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(142b)(3.19g，11.18 mmol)在MeOH(100mL)中使用钯(0.595g，0.559mmol)(Pd/C，10％)作为催化剂，根据流程79中所报告的程序氢化，在处理之后得到呈灰白色固体状的4-氨基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸酯(142c)(2.65g，93％)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.17(s,1H),4.87(s,2H), 4.71(s,2H),3.75(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+):278.4(M+Na)。
步骤-3：制备2-(5-((甲氧羰基)氨基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酸(142d)
4-氨基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(142c)(530mg，2.08 mmol)与(甲氧基羰基氨基)(甲硫基)亚甲基氨基甲酸甲酯(43d)(646mg)在乙酸中根据流程43的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用CHCl3湿磨之后，得到呈灰白色固体状的2-(5-((甲氧羰基)氨基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酸 (142d)(223mg，40％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.35(bs,1H),11.29(s,1H), 11.05(s,1H),8.14(s,1H),5.18(s,2H),3.74(s,3H)；MS(ES-):266.3(M-1)。
步骤-4：制备(2-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(142e)
2-(5-((甲氧羰基)氨基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酸(142d)(36 mg，0.14mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(35mg，0.14mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用CHCl3/MeOH(1:0到9:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(142e)(35mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.29 (s,1H),11.08(s,1H),8.77(t,J＝5.8Hz)和8.36(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.05和8.04(2s, 1H),7.56-7.08(m,3H),5.44和5.27(2s,2H),4.64-4.49和4.20-4.08(2m,1H),4.42(d,J＝5.6Hz)和4.33(d,J＝5.9Hz)(2d,2H),4.12和3.84(2s,2H),3.73(s,3H),1.18(d,J＝6.4Hz)和0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.32,-121.72； MS(ES+):508.6(M+1)和530.5(M+Na)。
步骤-5：制备2-(5-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)-N-(2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(142f)
(2-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代 -6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(142e)(32mg，0.063mmol)与2N 氢氧化钠水溶液(0.32mL，0.63mmol)在MeOH中根据流程43的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用CHCl3/CMA80(1:0到0:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(5-氨基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2- 基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(142f)(6mg，32％)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(t,J＝5.8Hz)&8.36(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),7.67& 7.63(2s,1H),7.55-7.08(m,3H),5.93(bs,2H),5.33&5.16(2s,2H),4.41(d,J＝5.6Hz)& 4.34(d,J＝6.0Hz)(2d,2H),4.63-4.52&4.19-4.04(2m,1H),4.10&3.83(s)(2s,2H), 1.15(d,J＝6.4Hz)&0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.34,-121.74；MS(ES+):472.5(M+Na)。
流程143
Figure BDA0003706078090002041
制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(143f)
步骤-1：制备1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(143a)
4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(142a)(1.9g，11.1mmol)和2-溴乙酸酯(1.508mL，13.32mmol)在DMF(7mL)中使用碳酸钾(2.3g，16.66mmol)，根据流程43的步骤 -1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/EtOAc(1:0到2:1) 洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(143a)(2.28g，80％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),5.26(s,2H),4.19 (q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):258.3(M+Na)。
步骤-2：制备4-氨基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(143b)
1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(143a)(2.19g，8.5mmol) 在MeOH(80mL)中使用钯(0.45g，Pd/C，10％)作为催化剂，根据流程79中所报告的程序氢化，在处理之后得到呈灰白色固体状的4-氨基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H- 吡唑-3-甲酸甲酯(143b)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤中；MS(ES+):228.3 (M+Na)。
步骤-3：制备2-(7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(143d)
将4-氨基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(143b)(1.75g上述来自步骤-2的粗产物)和乙酸甲脒(143c)(8.08g，77mmol)的混合物在乙醇(75mL)中回流12小时。将反应混合物冷却到室温并通过过滤收集所获得的固体，用乙醇洗涤，并在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的2-(7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基) 乙酸乙酯(143d)(1.49g，82％，两个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H), 8.36(s,1H),7.79(d,J＝2.6Hz,1H),5.34(s,2H),4.18(d,J＝7.1Hz,2H),1.22(t,J＝7.1 Hz,3H)；MS(ES+):245.3(M+Na)。
步骤-4：制备2-(7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酸(143e)
2-(7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(143d)(200mg，0.9mmol) 与2N氢氧化钠水溶液(2.7mL，5.4mmol)在MeOH中根据流程43的步骤-4中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的2-(7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酸(143e)(165mg，94％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),11.90 (s,1H),8.34(s,1H),7.79(d,J＝3.4Hz,1H),5.22(s,2H)；MS(ES-):193.1(M-1)
步骤-5：制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(143f)
2-(7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酸(143e)(70mg，0.36mmol) 与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(112mg，0.43mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(4g)，用CHCl3/MeOH(1:0到9:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(143f)(85mg，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(bs,1H),8.77(t,J＝5.7Hz)&8.35(2t,1H),8.25&8.24(2s,1H),7.78(t,J＝3.1Hz,1H),7.55-7.09(m,3H),5.48&5.31(2s,2H),4.68 -4.48&4.22-4.10(2m,1H),4.42(d,J＝5.6Hz)&4.33(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.13& 3.85(2s,2H),1.19(d,J＝6.4Hz)&0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.32,-121.71；MS(ES+):435.4(M+1)。
流程144
Figure BDA0003706078090002061
制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132g)(3.2g，6.18mmol)在MeOH/水(50mL，5:2，v/v) 中使用含NaOH(1.24g，30.9mmol)的水(10mL)，根据流程43的步骤-4中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(3.04g，6.03mmol， 98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.96-8.30(m,2H),7.98(dd,J＝ 8.9,1.5Hz)和7.93(dd,J＝8.9,1.5Hz)(2dd,1H),7.86和7.84(2s,1H),7.69(d,J＝9.0Hz) 和7.61(d,J＝8.9Hz)(2d,1H),7.57-6.92(m,4H),5.64和5.51(2s,2H),4.63-4.49和 4.27-4.20(2m,1H),4.46(d,J＝5.4Hz)和4.31(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.18和3.83(2s, 2H),1.23(d,J＝6.4Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.22,-121.70；MS(ES+):504.5(M+1),526.5(M+Na)；MS(ES-):502.5(M-1)。
流程145
Figure BDA0003706078090002071
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3- 苯基脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(145b)
步骤-1：制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(800mg，1.588mmol)根据流程129的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(1.32g，2.5mmol)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-苯基脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(145b)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(112mg，0.212mmol)在甲苯(15mL)中与苯胺(39.4mg，0.424mmol)使用TEA(0.059mL，0.424mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到 40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-苯基脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(145b)(9mg，0.015 mmol，7％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.83-8.77 和8.42-8.28(2m,3H),8.63(s,1H),7.65-6.91(m,12H),5.55和5.41(2s,2H),4.62-4.50 和4.30-4.21(2m,1H),4.46(d,J＝4.9Hz)和4.32(d,J＝5.2Hz)(2d,2H),4.18和3.83(2s, 2H),1.22(d,J＝6.4Hz)和0.99(d,J＝6.7Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.22,-121.74；MS(ES+):594.6(M+1)MS(ES-):628.6(M+Cl)。
流程146
Figure BDA0003706078090002081
制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(146b)
步骤-1：制备(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((4-羟基丁-2-基)氨基)乙酰胺(146a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(350mg，1.48mmol)与(S)-3-氨基丁-1-醇 (264mg，2.97mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((4-羟基丁-2-基)氨基)乙酰胺(146a)(112，26％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):289.4(M+1)；MS(ES-):287.3(M-1)。
步骤-2：制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(146b)
(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((4-羟基丁-2-基)氨基)乙酰胺(146a)(112mg，0.39mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(94mg，0.43mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA-80/DCM0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(4-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(146b)(40mg，0.082mmol，21％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.7Hz)和8.40(t,J＝5.9Hz)(2t, 1H),8.24-8.12(m,1H),7.71(d,J＝6.3Hz,1H),7.56-6.99(m,7H),5.83-5.35(m,2H), 4.95-3.65(m,6H),3.62-3.19(m,2H),1.83-1.38(m,2H),1.25(d,J＝6.5Hz)和0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.25,-121.76；MS(ES+):490.5 (M+1),512.5(M+Na)；MS(ES-):488.5(M-1)；[基于NMR，这种化合物是比率为1:1的旋转异构体的混合物]。
流程147
Figure BDA0003706078090002091
制备(1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(147b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基)氨基)乙酰胺 (147a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(292mg，1.24mmol)与(3-甲基氧杂环丁-3- 基)甲胺(250mg，2.47mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基)氨基)乙酰胺 (147a)(113mg，30％)；MS(ES+):301.3(M+1),323.3(M+Na)；MS(ES-):299.3(M-1)。
步骤-2：制备(1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((3-甲基氧杂环丁-3-基) 甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(147b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基)氨基)乙酰胺(147a)(113mg， 0.38mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(91mg，0.4mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA-80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(147b)(76mg， 0.15mmol，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.6Hz)和8.50(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.82-7.65(m,1H),7.57-7.10(m,7H),5.54和 5.49(2s,2H),4.54-3.03(m,10H),1.24和1.22(2s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.16,-121.55；MS(ES+):524.5(M+Na)；[基于NMR，这种化合物是比率为4:1的两种旋转异构体的混合物]。
流程148
Figure BDA0003706078090002101
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(148a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(200mg，0.38mmol)在甲苯(15mL)中与3,3- 二氟哌啶盐酸盐(119mg，0.756mmol)使用TEA(0.21mL，1.51mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(148a)(36mg，0.058mmol，15％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(呈两种旋转异构体的混合物形式)δ8.82(t,J＝5.8Hz)和8.36(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.78(s, 1H),8.19(s,1H),7.71-7.04(m,7H),5.54和5.41(2s,2H),4.65-4.50和4.29-4.21(2m, 1H),4.46(d,J＝5.3Hz)和4.32(d,J＝5.6Hz)(2d,2H),4.21-3.70(m,4H),3.52(t,2H), 2.17-1.95(m,2H),1.82-1.60(m,2H),1.22(d,J＝6.4Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-101.17,-121.22,-121.78；MS(ES+):622.6(M+1),644.6 (M+Na)；MS(ES-):620.5(M-1)。
流程149
Figure BDA0003706078090002102
制备N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(149f)
步骤-1：制备3-氨基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(149b)
3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(149a)(4.9g，33.0mmol)和2-溴乙酸酯(4.48mL，39.6mmol)在DMF(20mL)中使用碳酸钾(6.91g，49.5mmol)，根据流程-43的步骤 -1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/EtOAc(1:0到1:1) 洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的5-氨基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(149b)(3.98g，53％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),5.41(s,2H),4.82 (s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+):228.3 (M+1)；和呈黄色固体状的5-氨基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(149c) (2.73g，36％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),6.42(s,2H),4.82(s,2H),4.13 (q,J＝7.1Hz,2H),3.68(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):228.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(149d)
3-氨基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(149b)(3.44g，15.15mL) 与乙酸甲脒(143c)(15.93g，151mmol)在乙醇(120mL)中根据流程-143的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用CHCl3/MeOH(1:0到9:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(149d)(979mg，29％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.53(s,1H), 7.95(s,1H),5.25(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):223.3 (M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙酸(149e)
2-(4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(149d)(200mg，0.9mmol) 与2N氢氧化钠水溶液(2.7mL，5.4mmol)在MeOH中根据流程43的步骤-4中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙酸(149e)(162mg，93％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),11.77 (s,1H),8.51(s,1H),7.94(d,J＝3.7Hz,1H),5.13(s,2H)；MS(ES-):193.1(M-1)。
步骤-4：制备N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(4-氧代-4,5-二氢 -2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(149f)
2-(4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙酸(149e)(70mg，0.36mmol) 与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(112mg，0.43mmol)根据流程-2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(4g)，用CHCl3/MeOH(1:0 到9:1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(4-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(149f)(81mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.74(bs,1H),8.76(t,J＝5.8Hz)&8.36(t,J＝5.9Hz)(2t,1H)8.43&8.42(2s,1H),7.93(t,J＝2.7Hz,1H),7.54-7.10(m,3H),5.40& 5.23(2s,2H),4.65-4.49&4.23-4.10(2m,1H),,4.42(d,J＝5.8Hz)&4.32(d,J＝5.8Hz) (2d,2H),4.13&3.84(2s,2H),1.18(d,J＝6.5Hz)&0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.32,-121.71；MS(ES-):433.5&435.3(M-1)；469.5& 471.5(M+Cl)。
流程150
Figure BDA0003706078090002121
制备N5-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(150a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(50mg，0.1mmol)与苯基甲胺(0.016mL，0.149mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 MeOH/DCM(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N5-苯甲基-1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺 (150a)(25mg，43％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(t,J＝6.0Hz)和8.88-8.68 (m)和8.36(t,J＝5.8Hz)(3H),7.98-7.88(m,1H),7.81和7.79(2s,1H),7.67(d,J＝8.9 Hz)和7.60(dd,J＝8.9,0.8Hz)(d&dd,1H),7.55-6.96(m,9H),5.63和5.49(2s,2H),4.60 -4.48和4.28-4.21(2m,3H),4.46(d,J＝5.7Hz)和4.31(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.18和 3.83(2s,2H),1.23(d)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.22,-121.73；MS(ES+):615.6&617.6(M+Na)；MS(ES-):627.5&629.5(M+Cl)。
流程151
Figure BDA0003706078090002131
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5- 苯基-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(151a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(50mg，0.1mmol)与苯胺(0.016mL，0.18mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 MeOH/DCM(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-苯基-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺 (151a)(17mg，30％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44和10.43(2s,1H),8.89-8.79 (m)和8.38(t,J＝5.9Hz)(2H),8.02-7.92(m,1H),7.87-7.77(m,3H),7.75-7.64(m,1H), 7.57-6.98(m,7H),5.65和5.522(s,2H),4.61-4.50和4.31-4.21(2m,1H),4.47(d,J＝5.5 Hz)和4.32(d,J＝6.0Hz(2d,2H),4.19和3.85(2s,2H),1.24(d,J＝6.2Hz)和1.00(d,J＝ 6.8Hz)(2d,6H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.21,-121.70；MS(ES+):601.6& 603.6(M+Na)。
流程152
Figure BDA0003706078090002132
制备((顺)-3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(152b)
步骤-1：制备((顺)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(152a)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(250mg，0.89mmol)与(顺)-3-氨基环丁基氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.34mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用MeOH/DCM 0到50％洗脱]纯化之后，得到呈稠的黄色油状的((顺)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(152a)(243mg，0.63mmol，71％产率)。MS(ES+):386.5(M+1)；MS(ES-):384.4(M-1)。
步骤-2：制备((顺)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(152a)
((顺)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (152a)(114mg，0.3mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(78mg，0.36mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12 g)，用MeOH/DCM 0-20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的((顺)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(152a)(122mg，0.21mmol，70％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80和8.40 (2t,J＝5.9Hz,1H),8.20-8.15(m,1H),7.69(bs,1H),7.59和7.57(2s,1H),7.53-6.99(m, 6H),5.56和5.36(2s,2H),4.47(d,J＝5.6Hz)和4.37-4.25(m)和4.04(s)(5H),3.82-3.55 (m,1H),2.60-2.53和2.36-1.82(2m,4H),1.38和1.37(2s,9H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.25,-121.60。MS(ES-):621.5,623.5(M+Cl)。
流程153
Figure BDA0003706078090002141
制备1-(2-(((顺)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(153a)
((顺)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (152a)(109mg，0.19mmol)与TFA(0.286mL，3.71mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(8g)，用DMA80/DCM 0-30％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-(((顺)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(153a)(15mg，0.031mmol，17％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.89和8.41(t,J ＝6.0Hz),(m&t,1H,D2O可交换的),8.21-8.13(m,1H),7.68(s,1H,D2O可交换的), 7.61-7.00(m,7H),5.53和5.40(2s,2H),4.47(d,J＝5.6Hz)和4.38-3.97(m)(5H),3.03- 2.85(m,1H),2.32-1.47(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.23,-121.62；MS (ES+):487.5(M+1)；MS(ES-):485.5(M-1),521.4,523.4(M+Cl)。
流程154
Figure BDA0003706078090002151
制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(154d)
步骤-1：制备2-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(154b)
2,2,2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)乙酮(154a)(800mg，3.75mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(1.46g，7.51mmol)在乙腈(50mL)中使用碳酸钾(1.03g，7.51mmol)作为碱，根据流程43的步骤-1所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用EtOAc- 己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1- 基)乙酸叔丁酯(154b)(1.15g，3.51mmol，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.60(q,J＝1.9Hz,1H),8.23-8.17(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.44-7.35(m,2H),5.27 (s,2H),1.43(s,9H)；MS(ES+)328.4(M+1)，MS(ES-):326.4,(M-1),362.3(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(154c)
2-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(154b)(1.1g，3.36mmol)与 TFA(3.88mL，50.4mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用30％EtOAc-己烷(10mL)湿磨粗产物之后，得到呈白色固体状的2-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(154c)(650mg，2.4mmol，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ13.38(s,1H,D2O可交换的),8.64-8.55(m,1H),8.26-8.14(m,1H),7.70-7.58(m,1H), 7.44-7.30(m,2H),5.28(s,2H)；MS(ES+)272.3(M+1),294.3(M+Na)，MS(ES-)；270.2, (M-1)。
步骤-3：制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(154d)
2-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(154c)(80mg，0.3mmol)与N-(3-氯 -2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(76mg，0.3mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80-DCM 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(154d)(115mg，0.23mmol，76％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.83和8.34(2t,J＝5.7 Hz,1H),8.56和8.47(2d,J＝2.0Hz,1H),8.23-8.17(m,1H),7.67-6.92(m,6H),5.51和 5.30(2s,2H),4.64-4.54和4.29-4.19(2m,1H),4.48和4.33(2d,J＝5.6Hz,2H),4.18和 3.85(2s,2H),1.27和1.00(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-71.30和-71.33,-121.19和-121.86；MS(ES+)512.5(M+1),534.5 (M+Na)，MS(ES-):510.5(M-1),546.5(M+Cl)。
流程155
Figure BDA0003706078090002161
制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(155d)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(155b)
1-(1H-吲唑-3-基)乙酮(155a)(800mg，5.0mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(1.47g，10mmol)在乙腈(50mL)中使用碳酸钾(1.38g，10mmol)作为碱，根据流程43的步骤-1所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用EtOAC-己烷0到 60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(155b) (1.3g，4.74mmol，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(dt,J＝8.1,1.0Hz, 1H),7.75(dt,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.4,6.9,1.2Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.9, 6.9,0.9Hz,1H),5.45(s,2H),2.62(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+)297.4(M+Na)；MS(ES-): 273.4(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(155c)
2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(155b)(1g，3.65mmol)与TFA(5.62mL，72.9mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用30％EtOAc-己烷(10 mL)湿磨粗产物之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(155c)(800 mg，3.67mmol，101％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),8.19(dt,J＝ 8.1,1.0Hz,1H),7.79(dt,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.4,6.9,1.2Hz,1H),7.36(ddd, J＝8.0,6.9,0.9Hz,1H),5.46(s,2H),2.62(s,3H)；MS(ES+)219.3(M+1),241.3(M+Na)， MS(ES-):217.2(M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(155d)
2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(155c)(65mg，0.3mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(77mg，0.3mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80-DCM；0到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1- 基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(155d)(120mg，0.26 mmol，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83和8.34(t,J＝5.7Hz)(2t,1H),8.21 -8.16(m,1H),7.72-6.96(m,6H),5.70和5.53(2s,2H),4.62-4.50和4.32-4.19(2m,1H), 4.47和4.32(2d,J＝5.6Hz,2H),4.18和3.84(s,2H),2.69和2.61(2s,3H),1.25和1.00(d, J＝6.8Hz,6H)。19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.21,-121.76；MS(ES+)458.4.459.5 (M+1),481.5(M+Na)，MS(ES-):493.4(M+Cl)。
流程156
Figure BDA0003706078090002171
制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N- 异丙基乙酰胺(156f)
步骤-1：制备5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(156b)
向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸(156a)(1g，4.15mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加CDI(0.81g，4.98mmol)，并在65℃下搅拌15分钟。将所得澄清溶液冷却到室温，添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.49g，5mmol)并继续在65℃下搅拌3小时。将混合物冷却到室温，在真空下浓缩，并用水(100mL)稀释所得溶液并搅拌10分钟。通过过滤收集所获得的固体，用水(3×5mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体状的5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(156b)(830mg，2.92mmol，70％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.69-7.49(m,2H),3.78(s,3H), 3.45(s,3H)；MS(ES+)284.3,286.2(M+2),306.3,308.3(M+Na)；MS(ES-):318.2,320.2 (M+Cl)。
步骤-2：制备1-(5-溴-1H-吲唑-3-基)乙酮(156c)
在0℃下在氩气气氛下，向5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(156b)(820mg，2.89mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加MeLi(8.66mL，8.66mmol)。将混合物缓慢温热到室温并在室温下继续搅拌3小时。将混合物倒入1N KHSO4水溶液(50 mL)中，然后用EtOAc(40mL)稀释。分离各层，用EtOAc(1×40mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并后的有机物，干燥，过滤并浓缩，得到呈深绿色固体状的粗产物。将此固体悬浮于30％EtOAc-己烷(10mL)中并且声处理几分钟。通过过滤收集所获得的固体，用30％EtOAc-己烷(2×2mL)洗涤，得到呈淡绿色固体状的1-(5-溴-1H-吲唑-3- 基)乙酮(156c)(470mg，1.97mmol，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.06 (s,1H),8.30(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,1.9 Hz,1H),2.63(s,3H)；MS(ES+)239.2,241.2(M+2)，MS(ES-):237.1,239.1(M-2),273.2, 275.1(M+Cl)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(156d)
1-(5-溴-1H-吲唑-3-基)乙酮(156c)(400mg，1.67mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(0.49mL，3.35mmol)在乙腈(20mL)中使用碳酸钾(0.46g，3.35mmol)作为碱，根据流程43的步骤-1所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc- 己烷0到100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(156d)(480mg，1.36mmol，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32 (dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.79(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.48 (s,2H),2.62(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+):375.3,377.3(M+2)，MS(ES-):387.3,389.3 (M+Cl)。
步骤-4：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸(156e)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(156d)(480mg，1.36mmol)与TFA(2.09mL，27.2mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用20％EtOAc- 己烷(10mL)湿磨粗产物之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1- 基)乙酸(156e)(400mg，1.35mmol，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42 (s,1H),8.32(d,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,1.9Hz, 1H),5.48(s,2H),2.62(s,3H)；MS(ES+):297.2,299.2(M+2),319.2,321.2(M+Na)；MS (ES-):295.2,297.2(M-2)。
步骤-5：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(156f)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸(156e)(70mg，0.24mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(61mg，0.24mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80-DCM；0到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-溴 -1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(156f)(93 mg，0.173mmol，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83和8.34(2t,J＝5.7Hz, 1H),8.32-8.30(m,1H),7.74-6.91(m,5H),5.72和5.55(2s,2H),4.62-4.50和4.30-4.19 (2m,1H),4.46和4.31(2d,J＝5.6Hz,2H),4.17和3.84(2s,2H),2.69和2.61(2s,3H),1.24 和0.99(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.72；MS(ES-) 535.4,537.4(M-2),571.4,573.4；(M+Cl)。
流程157
Figure BDA0003706078090002191
制备2-(3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-1-异丙基脲基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(157c)
步骤-1：制备1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲酸(157b)
向冷却到0℃的1H-吲哚-3-甲酸(157a)(10g，62.1mmol)、TEA(19.03mL，137 mmol)和DMAP(1.516g，12.41mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(4.41mL，62.1mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入1N HCl水溶液中，通过过滤收集所获得的固体，用水、MeOH洗涤并干燥，得到呈灰白色固体状的1- 乙酰基-1H-吲哚-3-甲酸(157b)(10.2g，50.2mmol，81％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.44(s,1H),8.39-8.31(m,1H),8.13-8.05(m,1H),7.43-7.32 (m,2H),2.74(s,3H)；MS(ES+):204.2(M+1)；(ES-)202.2(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-1-异丙基脲基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(157c)
向1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲酸(157b)(0.1g，0.49mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.2mL，1.4mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.21mL，0.984mmol)，并在室温下搅拌2小时。向混合物中添加N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺 (19c)(127mg，0.49mmol)，并将混合物在90℃下加热4小时。将混合物冷却到室温，在NaHCO3饱和水溶液(60mL)与EtOAc(60mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc (50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并后的有机物，干燥，过滤，在真空中浓缩并通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0到100％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-1-异丙基脲基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺 (157c)(95mg，0.21mmol，42％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.78 (t,J＝5.8Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.44 (m,1H),7.42-7.23(m,3H),7.18-7.10(m,1H),4.56-4.34(m,3H),3.98(s,2H),2.58(s, 3H),1.10(d,J＝6.7Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.32；MS(ES+):459.5 (M+1),481.5(M+Na)；MS(ES-):457.5(M-1),493.4(M+Cl)。
流程158
Figure BDA0003706078090002201
制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N- 环丙基乙酰胺(158a)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(332mg，1.29mmol)与2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸(156e)(320mg，1.06mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈无色泡沫状的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(158a)(0.48g，0.9mmol，83％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.48(t,J＝5.9Hz,1H),8.31(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.73(dd,J＝9.0, 0.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.51-7.41(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.14- 7.05(m,1H),5.77(s,2H),4.33(d,J＝5.8Hz,2H),3.98(s,2H),3.18-3.02(m,1H),2.62(s, 3H),1.09-0.95(m,2H),0.95-0.79(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.57； MS(ES+):535.4(M+1),557.5(M+Na)，MS(ES-):533.4(M-1),569.4(M+Cl)。
流程159
Figure BDA0003706078090002211
制备2-(3-乙酰基-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(159a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(158a)(125mg，0.23mmol)与2-(二甲氨基)嘧啶-5-基硼酸(0.047g，0.280 mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(159a)(93mg，0.16mmol，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,2H), 8.48(t,J＝5.9Hz,1H),8.29(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.72 (dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.28-7.18(m,1H),7.15-7.06(m,1H),5.78(s, 2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.19(s,6H),3.16-3.08(m,1H),2.63(s,3H), 1.09-0.99(m,2H),0.96-0.88(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.58；MS (ES+):578.7(M+1),600.6(M+Na)；MS(ES-)576.5(M-1),612.5(M+Cl)。
流程160
Figure BDA0003706078090002221
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(160a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(158a)(125mg，0.23mmol)与嘧啶-5-基硼酸(0.035g，0.280mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl3 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1- 基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(160a)(96mg，0.18 mmol，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),9.19(s,2H),8.52-8.43 (m,2H),7.89(bs,2H),7.51-7.39(m,1H),7.29-7.18(m,1H),7.16-7.06(m,1H),5.82(s, 2H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),4.00(s,2H),3.20-3.09(m,1H),2.66(s,3H),1.10-1.00(m, 2H),0.97-0.88(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.58；MS(ES+):535.6 (M+1),557.6(M+Na)；MS(ES-):569.5(M+Cl)。
流程161
Figure BDA0003706078090002222
制备1-(2-((((反)-3-氨基环丁基)甲基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(161c)
步骤-1：制备(反-3-(((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(161a)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(250mg，0.89mmol)与(反)-3-(氨基甲基) 环丁基氨基甲酸叔丁酯(268mg，1.34mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用MeOH/DCM 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的((反)-3-(((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(161a)(152mg，0.38mmol，43％产率)；MS(ES+):400.5(M+1),799.8 (2M+1),422.5(M+Na)；MS(ES-):434.5(M+Cl)。
步骤-2：制备((反)-3-((2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)乙酰胺基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(161b)
((反)-3-(((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(161a)(85mg，0.21mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(56mg，0.26 mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用MeOH/CHCl30-10％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的((反)-3-((2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(161b)(59mg，0.1mmol，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81&8.48(t,J＝5.6Hz)(2t,1H),8.19&8.17(2s,1H), 7.73(bs,1H),7.64-7.00(m,7H),5.59&5.46(s,2H),4.46(d,J＝5.6Hz)&4.32(d,J＝5.8 Hz)(2d,2H),4.29-3.88(m,3H),3.62(d,J＝7.7Hz,1H),2.27(s,1H),2.05(t,J＝7.0Hz, 1H),1.97-1.75(m,3H),1.38&1.35(2s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.30, -121.67；MS(ES+):601.7(M+1),623.7,625.7(M+Na)；MS(ES-):600.6(M-1),635.7, 637.6(M+Cl)。
步骤-3：制备1-(2-((((反)-3-氨基环丁基)甲基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(161c)
((反)-3-((2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(161b)(56mg，0.09mmol)与TFA(0.144mL， 1.863mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶 (8g)，用CMA50/DCM 0-100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((((反)-3- 氨基环丁基)甲基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(161c)(24mg，0.048mmol，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(t, J＝5.7Hz)和8.45(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.21-8.15(m,1H),7.73(s,1H),7.60-7.00(m, 7H),5.57和5.47(2s,2H),4.45(d,J＝5.5Hz)和4.32(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.22和3.93 (2s,2H),2.36-1.44(m,5H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O交换)δ8.22-8.14(m,1H),7.61-7.01(m,7H),5.59&5.45(2s,2H),4.46和4.34和4.23(3s,3H),3.67-3.20(m,3H),2.40-1.56(m,5H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.24,-121.64；MS(ES+):501.6 (M+1),523.6(M+Na)；MS(ES-):499.5(M-1),535.5(M+Cl)。
流程162
Figure BDA0003706078090002241
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3- 环丙基脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(162a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(270mg，0.51mmol)在甲苯(15mL)中与环丙胺(58.3mg，1.02mmol)使用TEA(0.29mL，2.04mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到 40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-环丙基脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(162a)(29mg，0.052 mmol，11％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.82(t,J ＝5.7Hz)和8.36(t,J＝6.0Hz)(2t,1H),8.46和8.45(2s,1H),8.23-8.17(m,1H),7.67- 7.03(m,7H),6.44-6.30(m,1H),5.52和5.38(2s,2H),4.62-4.22(m,3H),4.17和3.83(2s, 2H),2.59-2.53(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz)和0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,6H),0.68-0.59(m, 2H),0.47-0.37(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.22,-121.76；MS(ES+):580.6 (M+Na)；MS(ES-):558.5(M-1)。
流程163
Figure BDA0003706078090002251
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(163a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(129c)(50mg，0.1mmol)与吡啶-3-基甲胺(0.015mL，0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 MeOH/DCM(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(163a)(42mg，71％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.16-9.06(m,1H),8.83(t,J＝5.7Hz)和8.34(t)(2t,1H),8.78-8.71(m,1H), 8.57(bs,1H),8.49-8.43(m,1H),8.35和8.31(2s,1H),7.83-6.91(m,7H),5.40和5.21(2s, 2H),4.63-4.54和4.29-4.21(2m,1H),4.53和4.51(2s,2H),4.47(d,J＝5.3Hz)和4.33(d, J＝5.8Hz)(2d,2H),4.19和3.85(2s,2H),2.46和2.45(2s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz)和1.00 (d,J＝6.7Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.79；MS(ES+): 592.6&594.6(M+1)。
流程164
Figure BDA0003706078090002252
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(164a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(158a)(300mg，0.56mmol)使用Cs2CO3(365mg，1.12mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(X-PHOS，53mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51mg，0.056mmol)，根据流程92中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(8g)，用MeOH/DCM0到30％洗脱]纯化之后，得到呈深黄色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺 (164a)(21mg，0.038mmol，7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝4.9 Hz,2H),8.49(t,J＝6.0Hz,1H),8.46-8.43(m,1H),7.89-7.80(m,1H),7.70(dd,J＝8.8, 1.5Hz,1H),7.54(t,J＝5.0Hz,1H),7.46(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.14- 7.07(m,1H),5.81(s,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),4.00(s,2H),3.21-3.05(m,1H),2.65(s, 3H),1.09-0.83(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.57；MS(ES+):581.6,583.6 (M+Na)；MS(ES-):593.5,595.6(M+Cl)。
流程165
Figure BDA0003706078090002261
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(165c)
步骤-1：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(165a)
2-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(129a)(5.91mmol，根据Altmann,Eva 等人在PCT国际申请WO 2012/093101中所报告的程序制备)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(1.82g，7.09mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶，用己烷/10％MeOH/EtOAc(1:0到1:2)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(165a)(1.89g，62％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J＝1.7,0.6Hz,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.81(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.12-7.05(m,1H),5.50(s,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.88(s,3H),3.16-3.04(m,1H),2.46(s,3H),1.05-0.85(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+):536.5&538.5(M+Na)。
步骤-2：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(165b)
向THF(30mL)和MeOH(30mL)中的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(165a)(1.83g，3.56mmol)中添加水合氢氧化锂(911mg，21.28mmol)于水(30mL)中的溶液，根据流程129的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈淡棕色固体状的3-乙酰基 -1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(165b)(1.51g，85％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.48 (t,J＝5.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.80(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.45 (td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.27-7.18(m,1H),7.12-7.05(m,1H),5.48(s,2H),4.34(d,J＝ 5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.15-3.03(m,1H),2.45(s,3H),1.06-0.82(m,4H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+):522.5(M+Na)；MS(ES-):534.5&536.5 (M+Cl)。
步骤-3：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(165c)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(165b)(50mg，0.1mmol)与吡啶-2-基甲胺(0.015mL，0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 MeOH/DCM(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(165c)(45mg，76％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.13(t,J＝5.9Hz,1H),8.80-8.78(m,1H),8.53-8.50(m,1H),8.47(t,J＝5.9 Hz,1H),8.38(s,1H),7.83-7.70(m,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.32 (d,J＝7.9Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.09(t,J＝7.9Hz,1H),5.49(s,2H),4.59(d,J＝5.8 Hz,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.15-3.06(m,1H),2.46(s,3H),1.05-0.88 (m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+):590.6(M+1)&612.6 (M+Na)。
流程166
Figure BDA0003706078090002281
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(166a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(165b)(50mg，0.1mmol)与吡啶-4-基甲胺(0.016mL，0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 MeOH/DCM(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(166a)(27mg，46％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.15(t,J＝5.9Hz,1H),8.79-8.77(m,1H),8.54-8.43(m,3H),8.38(s,1H), 7.78(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.34-7.29(m, 2H),7.27-7.18(m,1H),7.14-7.02(m,1H),5.49(s,2H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),4.35(d, J＝5.8Hz,2H),4.00(s,2H),3.17-3.03(m,1H),2.46(s,3H),1.08-0.74(m,4H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+):590.7&592.7(M+1)。
流程167
Figure BDA0003706078090002282
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(167b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基)氨基)乙酰胺 (167a)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(250mg，0.89mmol)与1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-胺(241mg，1.60mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用MeOH/DCM 0-30％洗脱]纯化之后，得到呈稠的黄色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基)氨基)乙酰胺(167a)(68 mg，0.194mmol，22％产率)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):350.4(M+1),372.4 (M+Na)；MS(ES-):348.3(M-1),384.3,386.3(M+Cl)
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(167b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基)氨基)乙酰胺(167a)(30mg， 0.086mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(19mg，0.086mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(8g)，用MeOH/DCM 0-30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(167b)(8mg，0.015mmol，17％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J＝5.7Hz)&8.64(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.22-8.12(m,1H),7.74-7.66(m,2H),7.62-6.95(m,6H),5.64&5.42(s,2H),5.19-4.76(m,1H),4.49(d,J＝5.6Hz)&4.34(d,J ＝5.8Hz)(2d,2H),4.42(s)和4.23-3.78(m)(6H),3.08&2.99(s,3H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.32,-121.65；MS(ES+):551.52(M+1),573.5(M+Na)；MS(ES-):549.5 (M-1),585.3(M+Cl)。
流程168
Figure BDA0003706078090002291
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((3-乙基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(168b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-(3-乙基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)乙酰胺 (168a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(205mg，0.87mmol)与(3-乙基氧杂环丁-3- 基)甲胺(250mg，2.47mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈无色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-(3-乙基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)乙酰胺(168a)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+)315.4(M+1)；(ES-)313.4(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((3-乙基氧杂环丁-3-基) 甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(168b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-(3-乙基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)乙酰胺(168a)(51mg， 0.162mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(43mg，0.19mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 CMA-80/DCM 0到100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((3-乙基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (168b)(26mg，0.05mmol，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.7 Hz)和8.51(t)(1H),8.18(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.79-7.00(m,8H),5.51和5.50(2s,2H), 4.47(d,J＝5.5Hz)和4.40-3.73(m)(8H),1.74(q)和1.61(q,J＝7.3Hz,2H),1.09(t,J＝7.3 Hz)和0.84(t,J＝7.4Hz)(3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.17,-121.55；MS (ES+):516.5(M+1)；MS(ES-):514.5(M-1)。
流程169
Figure BDA0003706078090002301
制备1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(169c)
步骤-1：制备((反)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(169a)
2-溴-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(69b)(250mg，0.89mmol)与(反)-3-氨基环丁基氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.34mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，得到呈稠的黄色油状的((反)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(169a)(173mg，0.45mmol，50％产率)；MS(ES+):386.5(M+1),408.5 (M+Na)；MS(ES-):384.4(M-1),420.4,422.4(M+Cl)。
步骤-2：制备((反)-3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(169b)
((反)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (169a)(108mg，0.28mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(74mg，0.34mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用 MeOH/CHCl30-10％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的((反)-3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(169b)(0.101g，0.172mmol，61.5％产率)；MS(ES+): 587.6(M+1),609.6,611.6(M+Na)；MS(ES-):585.6(M-1),621.6,623.6(M+Cl)。
步骤-3：制备1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(169c)
((反)-3-(2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(169b)(91mg，0.16mmol)与TFA(0.24mL，3.1mmol) 根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种异构体的混合物形式的 1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(169c)(17mg，22％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝5.8 Hz)&8.43(t,J＝5.9Hz)(2t,1H,D2O可交换的),8.21-8.14(m,1H),7.72(s,1H),7.63- 7.02(m,7H),5.53&5.42(2s,2H),5.06-4.81(m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz)&4.33(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.29&4.01(2s,2H),2.42-1.69(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6) δ-121.25,-121.64；MS(ES+):487.5(M+1),509.5(M+Na)；MS(ES-):485.5(M-1),521.43 (M+Cl)。
流程170
Figure BDA0003706078090002321
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-3-甲氧基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(170b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-甲氧基环丁基)氨基)乙酰胺(170a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(195mg，0.826mmol)与反-3-甲氧基环丁胺盐酸盐(250mg，1.82mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-甲氧基环丁基)氨基)乙酰胺(170a) (122mg，0.41mmol，50％)；MS(ES+)301.4(M+1)；MS(ES-):299.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-3-甲氧基环丁基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(170b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-甲氧基环丁基)氨基)乙酰胺(170a)(122mg，0.41 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(122mg，0.41mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl3 0到60％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-3-甲氧基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(170b)(137mg，0.27mmol，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝5.7Hz)和8.44(t,J＝5.9 Hz)(2t,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.72-7.01(m,8H),5.55和5.42(2s,2H),4.85-4.69 (m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz)和4.33(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.29和4.02(2s,2H),3.92- 3.78(m,1H),3.17和3.10(2s,3H),2.43-1.93(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ -121.18,-121.60；MS(ES+)502.5(M+1)；524.5(M+Na)；(ES-)500.5(M-1)；(基于NMR，这种化合物是比率为4:5的旋转异构体的混合物)。
流程171
Figure BDA0003706078090002331
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-3-羟基-3-(顺)-甲基环丁基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(171b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-羟基-3-(顺)-甲基环丁基)氨基)乙酰胺 (171a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(195mg，0.83mmol)与(反)-3-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(250mg，1.82mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-羟基-3-(顺)-甲基环丁基)氨基) 乙酰胺(171a)(108mg，0.36mmol，43％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(t,J＝ 6.1Hz,1H),7.48(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.23-7.15(m,1H),4.69(s, 1H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),3.17(d,J＝4.7Hz,2H),3.03(s,2H),2.14-2.03(m,2H),1.70 -1.58(m,2H),1.23(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.65；MS(ES+)3001.4 (M+1),323.4(M+Na)；(ES-)299.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-3-羟基-3-(顺)-甲基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(171b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-羟基-3-(顺)-甲基环丁基)氨基)乙酰胺(171a)(108 mg，0.36mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(87mg，0.4mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 CMA-80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)((反)-3-羟基-3-(顺)-甲基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (171b)(65mg，0.13mmol，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝5.7 Hz)和8.42(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.17(m,1H),7.69(m,1H),7.31-7.01(m,7H),5.53和 5.42(2s,2H),5.01-4.67(m,2H),4.46(d,J＝5.5Hz)和4.33(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.24 和3.99(2s,2H),2.32-1.83(m,4H),1.26和1.17(2s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ -121.09,-121.56；MS(ES+)524.5(M+Na)；(ES-):500.5(M-1)；(基于NMR，这种化合物是比率为1:1的旋转异构体的混合物)。
流程172
Figure BDA0003706078090002341
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(((反)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(172b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((((反)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)乙酰胺(172a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(254mg，1.08mmol)与(反)-3-(氨基甲基) 环丁醇盐酸盐(370mg，2.69mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((((反)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)乙酰胺 (172a)(130mg，0.43mmol，40％)；MS(ES+):301.4,303.4(M+1,M+2),323.3(M+Na)； MS(ES-)299.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(((反)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(172b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((((反)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)乙酰胺(172a)(130mg，0.43 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(104mg，0.48mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(((反)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(172b)(32mg， 0.064mmol，15％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝5.8Hz)和8.45(t,J＝6.0Hz)(2t,1H),8.21-8.13(m,1H),7.73(bs,1H),7.58-7.07(m,7H),5.57和5.47(2s, 2H),5.05(d,J＝6.1Hz)和4.93(d,J＝6.0Hz)(2d,1H),4.45(d,J＝5.5Hz)和4.32(d,J＝ 6.0Hz)(2d,2H),4.23和3.93(2s,2H),4.41-4.25和4.19-4.07(2m,1H),3.56(d,J＝8.0Hz) 和3.31(d,J＝7.9Hz)(2d,2H),2.32-1.76(m,5H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.27, -121.65；MS(ES+)524.5(M+Na)；(ES-)500.5(M-1)。(基于NMR，这种化合物是比率为2:1的旋转异构体的混合物)
流程173
Figure BDA0003706078090002351
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-4-羟基环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(173b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-4-羟基环己基)氨基)乙酰胺(173a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(342mg，1.45mmol)与(反)-4-氨基环己醇 (500mg，4.34mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-4-羟基环己基)氨基)乙酰胺(173a)(445mg，1.41 mmol，98％)；MS(ES+):315.4,317.4(M+1,M+3)；(ES-):313.3。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-4-羟基环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(173b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-4-羟基环己基)氨基)乙酰胺(173a)(320mg，1.02 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(245mg，1.12mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl3 0到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((反)-4-羟基环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(173b)(110mg，0.21 mmol，21％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝5.7Hz)和8.33(t,J＝6.0Hz) (2t,1H),8.21-8.14(m,1H),7.75-7.64(m,1H),7.63-7.00(m,7H),5.61和5.45(2s,2H), 4.60(d,J＝4.2Hz)和4.55(d,J＝4.6Hz)(2d,1H),4.45(d,J＝5.6Hz)和4.31(d,J＝5.8 Hz)(2d,2H),4.24-3.72(m,3H),3.45-3.19(m,1H),1.94-0.98(m,8H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.13,-121.69；MS(ES+):516.5(M+1),538.5(M+Na)；(ES-):514.5 (M-1),550.5(M+Cl)；(基于NMR，这种化合物是比率为3:2的旋转异构体的混合物)。
流程174
Figure BDA0003706078090002361
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(174a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(50mg，0.1mmol)与环丙基甲胺(0.013mL，0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 MeOH/DCM(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(174a)(31mg，56％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.83 (t,J＝5.7Hz)和8.37(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.77-8.62(m,2H),7.93-6.94(m,7H),5.62 和5.48(2s,2H),4.61-4.48和4.29-4.202(m,1H),4.46(d,J＝5.6Hz)和4.31(d,J＝5.8 Hz)(2d,2H),4.18和3.83(2s,2H),3.17(t,J＝6.3Hz,2H),1.23(d,J＝6.3Hz)和0.99(d,J ＝6.8Hz)(2d,6H),1.13-1.01(m,1H),0.51-0.37(m,2H),0.32-0.18(m,2H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.73；MS(ES+):557.6(M+1)&579.6(M+Na)；MS (ES-):591.5&593.5(M+Cl)。
流程175
Figure BDA0003706078090002362
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(1-苯基乙基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(175a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(50mg，0.1mmol)与1-苯乙胺(0.02mL，0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 MeOH/DCM(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(1-苯基乙基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(175a)(49mg，81％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物) δ9.02(d,J＝3.6Hz)和8.99(d,J＝3.8Hz)(2d,1H),8.83(t,J＝5.7Hz)和8.36(t,J＝5.9 Hz)(2t,1H),8.77-8.71(m,1H),7.97-6.94(m,12H),5.62和5.48(2s,2H),5.29-5.09(m, 1H),4.62-4.49和4.28-4.21(2m,1H),4.46(d,J＝5.6Hz)和4.31(d,J＝5.9Hz)(2d,2H), 4.18和3.83(2s,2H),1.55-1.46(m,3H),1.23(d,J＝6.3Hz)和0.99(d,J＝6.9Hz)(2d, 6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.73；MS(ES+):607.7(M+1)&629.7 (M+Na)；MS(ES-):641.6&643.6(M+Cl)。
流程176
Figure BDA0003706078090002371
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(176a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(50mg，0.1mmol)与嘧啶-5-胺(15mg，0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 MeOH/DCM(1:0到9:1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(176a)(10mg，17％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ 10.863和10.857(2s,1H),9.213和9.209(2s,2H),8.941和8.938(2s,1H),8.93-8.82(m, 2H),8.49-6.91(m,7H),5.67和5.53(2s,2H),4.66-4.50和4.29-4.22(2m,1H),4.47(d,J＝ 5.5Hz)和4.32(d,J＝6.0Hz)(2d,2H),4.20和3.85(2s,2H),1.24(d,J＝6.6Hz)和1.00(d,J ＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.21,-121.70；MS(ES+):581.6 (M+1)；603.6(M+Na)。
流程177
Figure BDA0003706078090002381
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(177a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(420mg，0.79mmol)在甲苯(15mL)中与哌啶(135mg，1.59mmol)使用TEA(0.44mL，3.18mmol)作为碱，根据流程129的步骤 -4中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(177a)(179mg，0.31 mmol，39％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.7Hz)和8.37(t,J＝5.9Hz) (2t,1H),8.58(s,1H),8.22-8.15(m,1H),7.66-7.06(m,7H),5.53和5.40(2s,2H),4.63- 4.23(m,3H),4.17和3.83(2s,2H),3.48-3.39(m,4H),1.65-1.42(m,6H),1.21(d,J＝6.5 Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.78； MS(ES+)586.6(M+1)；MS(ES-)584.5(M-1)。
流程178
Figure BDA0003706078090002382
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(178a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(150mg，0.28mmol)在甲苯(10mL)中与4,4- 二氟哌啶盐酸盐(134mg，0.85mmol)使用TEA(0.16mL，1.13mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(178a)(43mg，0.069mmol，24％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91- 8.32(m,2H),8.23-8.14(m,1H),7.66-7.06(m,7H),5.53和5.40(2s,2H),4.62-4.23(m, 3H),4.17和3.83(2s,2H),3.66-3.56(m,4H),2.09-1.87(m,4H),1.21(d,J＝6.5Hz)和 0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-95.19,-121.22,-121.78； MS(ES+):622.6(M+1)；MS(ES-):620.5(M-1)。
流程179
Figure BDA0003706078090002391
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(179c)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(179a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(156d)(1.0g，2.83mmol)与嘧啶-5- 胺(0.539g，5.66mmol)根据流程97的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用DMA80/DCM 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(179a)(720mg，1.96mmol， 69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.65(s,1H),8.56(s,2H),7.93- 7.88(m,1H),7.72(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.37(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),5.42(s,2H),2.59 (s,3H),1.44(s,9H)；MS(ES+):368.5(M+1),390.5(M+Na)；MS(ES-):366.5(M-1),402.4 (M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(179b)
2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(179a)(700mg，1.91 mmol)与TFA(1.47mL，19.05mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用30％EtOAc-己烷(10mL)湿磨之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(179b)(400mg，1.35mmol，99％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H,D2O可交换的),8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.56(s,2H),7.90 (dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.76(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.36(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),5.43 (s,2H),2.59(s,3H)；MS(ES+):312.4(M+1),334.4(M+Na)，MS(ES-):310.4(M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(179c)
2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(179b)(70mg，0.23mmol)与 N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(58mg，0.23mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用DMA-80/DCM 0-20％洗脱]纯化之后，得到呈极淡的橙色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(179c)(105mg，0.19mmol，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84 和8.36(2t,J＝5.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.65和8.64(2s,1H),8.55(s,2H),7.908和7.902 (2s,1H),7.70-7.00(m,5H),5.67和5.51(2s,2H),4.63-4.52和4.33-4.20(2m,1H),4.47 和4.33(2d,J＝6.0Hz,2H),4.18和3.85(2s,2H),2.59(s,3H),1.25和1.00(2d,J＝6.8Hz, 6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.21,-121.72；MS(ES+):552.6(M+1)；MS (ES-):586.5,588.5(M+Cl)。
流程180
Figure BDA0003706078090002401
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3- 基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(180a)
2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(179b)(70mg，0.23mmol)与 N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(115c)(72mg，0.23mmol)根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用 DMA-80/DCM 0-20％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(180a)(61mg，0.099mmol，44％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ10.27和9.76(2s,1H),8.73和8.72(2s,1H),8.65(s,1H),8.55和 8.54(2s,2H),8.11和7.95(2t,J＝7.4Hz,1H),7.90和7.89(2d,J＝2.1Hz,1H),7.68-7.00 (m,6H),5.73和5.55(2s,2H),4.73-4.57和4.40-4.26(2m,1H),4.47和4.09(2s,2H),2.59 和2.58(2s,3H),1.28和1.07(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -126.81,-126.96；MS(ES+):614.6(M+1)；MS(ES-):648.6(M+Cl)。
流程181
Figure BDA0003706078090002411
制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(181b)
步骤-1：制备(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(戊-2-基氨基)乙酰胺(181a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(267mg，1.13mmol)与(S)-戊-2-胺盐酸盐 (350mg，2.83mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(戊-2-基氨基)乙酰胺(181a)(112mg，0.39mmol， 35％)；MS(ES+):287.4,289.4(M+1,M+3)；(ES-):285.4。
步骤-2：制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(戊-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(181b)
(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(戊-2-基氨基)乙酰胺(181a)(112mg，0.39mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(94mg，0.43mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(戊 -2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(181b)(141mg，0.29mmol，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.81(t,J＝5.6Hz)和8.34(t, J＝6.2Hz)(2t,1H),8.22-8.13(m,1H),7.70(bs,1H),7.59-7.04(m,7H),5.63-5.40(m, 2H),4.56-3.70(m,5H),1.62-0.58(m,10H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19, -121.73；MS(ES+):488.5(M+1)；MS(ES-):486.5(M-1)。
流程182
Figure BDA0003706078090002421
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-(3-羟基环丁基)乙酰胺(182a)
2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(179b)(70mg，0.23mmol)与 N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-羟基环丁基)氨基)乙酰胺(110a)(64mg，0.23mmol)根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用 DMA-80/DCM 0-50％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(反-3-羟基环丁基)乙酰胺(182a)(65mg，0.11mmol，50％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.87和8.43(2t,J＝5.7Hz,1H),8.728和8.72(2s,1H),8.657和8.65 (2s,1H),8.55(s,2H),7.90和7.89(2s,1H),7.67-7.03(m,5H),5.61和5.48(2s,2H),5.10 和5.02(2d,J＝4.0Hz,1H),4.96和4.86(2t,J＝8.2Hz,1H),4.47和4.34(2d,J＝5.6Hz, 2H),4.27和4.02(2s,2H),4.24-4.09(m,1H),2.587和2.58(2s,3H),2.46-2.33(m,1H), 2.29-2.12(m,2H),2.02-1.88(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.22,-121.59；MS(ES+):580.6(M+1),602.5(M+Na)；MS(ES-):614.5 (M+Cl)。
流程183
Figure BDA0003706078090002431
制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(反 -3-羟基环丁基)乙酰胺(183a)
2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(155c)(70mg，0.32mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((反)-3-羟基环丁基)氨基)乙酰胺(110a)(92mg，0.32mmol)根据流程-2的步骤 -3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用DMA-80/DCM 0-40％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(反-3-羟基环丁基)乙酰胺(183a)(70mg，0.14mmol，45％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.87和8.42(2t,J＝5.9 Hz,1H),8.20和8.17(2d,J＝1.0Hz,1H),7.72-6.99(m,6H),5.63和5.50(2s,2H),5.10和 5.01(2d,J＝4.4Hz,1H),4.98-4.80(m,1H),4.47和4.33(2d,J＝5.8Hz,2H),4.28和4.01 (2s,2H)4.24-4.09(m,1H),2.61(s,3H),2.46-2.34(m,1H),2.29-2.13(m,2H),2.00- 1.88(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.23, -121.63；MS(ES+):487.5(M+1):MS(ES-):521.4(M+Cl).
流程184
Figure BDA0003706078090002432
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3-甲基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(184b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-甲基丁-2-基)氨基)乙酰胺(184a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(316mg，1.34mmol)与3-甲基丁-2-胺(350 mg，4.02mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-甲基丁-2-基)氨基)乙酰胺(184a)(145mg，0.51mmol， 38％)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(t,J＝6.1Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.9,7.2,1.8 Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.22-7.12(m,1H),4.48-4.29(m,2H),3.22-3.05(m,2H), 2.40-2.24(m,1H),1.99(s,1H),1.68-1.53(m,1H),0.86-0.77(m,9H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES+):287.4(M+1)；MS(ES-):285.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3-甲基丁-2-基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(184b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-甲基丁-2-基)氨基)乙酰胺(184a)(145mg，0.51mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(122mg，0.56mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3- 甲基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(184b)(113mg，0.23mmol，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.81(t,J＝5.7Hz)和 8.34(t,J＝6.0Hz)(2t,1H),8.23-8.13(m,1H),7.77-7.66(m,1H),7.58-7.15(m,7H), 5.72-5.36(m,2H),4.54-3.63(m,5H),1.82-1.55(m,1H),1.26(d,J＝6.4Hz)和1.01- 0.93(m)和0.84(d,J＝6.5Hz)和0.74(d,J＝6.5Hz(9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.20,-121.80；MS(ES+)488.5(M+1)；MS(ES-)486.5(M-1)。
流程185
Figure BDA0003706078090002441
制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(185b)
步骤-1：制备(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)乙酰胺(185a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(325mg，1.38mmol)与(S)-四氢呋喃-3-胺(300mg，3.44mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)乙酰胺(185a)(112mg， 0.39mmol，28％)；MS(ES+):287.4(M+1),309.3(M+Na)；MS(ES-):285.3
步骤-2：制备(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(185b)
(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)乙酰胺(185a)(112mg，0.39mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(94mg，0.43mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(185b)(103mg，0.21mmol，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.89(t,J＝5.8Hz 和8.49(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.22-8.13(m,1H),7.74-7.64(m,1H),7.63-7.00(m,7H),5.81-5.29(m,2H),4.97-4.74(m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz)和4.31(d,J＝5.9Hz)(2d,2H),4.25(s)和4.00-3.43(m)(s&m,6H),2.42-1.54(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.27,-121.73；MS(ES+):488.5(M+1)；MS(ES-):486.5(M-1)。
流程186
Figure BDA0003706078090002451
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(186b)
步骤-1：制备(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)乙酰胺(186a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(339mg，1.44mmol)与(R)-四氢呋喃-3-胺(250mg，2.87mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)乙酰胺(186a)(109mg， 0.38mmol，27％)；MS(ES+):287.4(M+1),309.3(M+Na)；MS(ES-):285.3
步骤-2：制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(186b)
(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)乙酰胺(186a)(109mg，0.38 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(92mg，0.42mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0 到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(186b)(23mg，0.047mmol，12％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95-8.43(m,1H),8.23-8.13(m,1H),7.74- 7.64(m,1H),7.63-6.95(m,7H),5.76-5.54(m)和5.40(s)(2H),5.00-4.73(m,1H),4.47(d, J＝5.5Hz)和4.32(d,J＝5.9Hz)(2d,2H),4.25(s)和4.02-3.51(m)(6H),2.16-1.61(m, 2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.28,-121.74；MS(ES+):488.5(M+1)；MS(ES-): 486.5(M-1)。
流程187
Figure BDA0003706078090002461
制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(187c)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(187a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(156d)(935mg，2.65mmol)与吡啶-3- 胺(0.498g，5.29mmol)使用碳酸钾(732mg，5.29mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(135mg，0.32mmol)、Pd2(dba)3(145mg，0.16mmol)，根据流程97 的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用DMA80/DCM 0到50洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1- 基)乙酸叔丁酯(187a)(722mg，1.97mmol，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.54(s,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz, 1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.56-7.41(m,1H),7.38-7.22(m,2H),5.41(s,2H),2.59(s, 3H),1.44(s,9H)；MS(ES+):367.5(M+1),389.5(M+Na)；MS(ES-):365.4(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(187b)
2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(187a)(115mg，0.31 mmol)与TFA(0.73mL，9.42mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用己烷(10mL)湿磨之后，得到呈黄色固体状呈TFA加合物形式的2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(187b)(129mg，0.3mmol，97％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ13.44(bs,1H,D2O可交换的),9.34(s,1H,D2O可交换的),8.41(s,1H), 8.24(d,J＝5.3Hz,1H),8.05-7.92(m,2H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,5.2 Hz,1H),7.44(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.47(s,2H),2.61(s,3H)；MS(ES+):311.4(M+1)； MS(ES-):619.5(2M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(187c)
2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(187b)(234mg，0.754mmol) 与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(234mg，0.91mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用DMA-80/DCM0-100％洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1- 基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(187c)(38mg，0.069 mmol，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.8Hz)和8.42-8.29(m)(t &m,2H),8.52(s,1H),8.10-8.00(m,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-6.99(m,6H), 5.66&5.49(2s,2H),4.66-4.52&4.30-4.22(2m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz)和4.33(d,J＝ 5.9Hz)(2d,2H),4.18&3.86(2s,2H),2.58(s,3H),1.25(d,J＝6.5Hz)&1.01(d,J＝6.8 Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.21,-121.72；MS(ES+):573.5,575.5 (M+Na)；MS(ES-):549.4(M-1)；
流程188
Figure BDA0003706078090002481
制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(188a)
2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(187b)(210mg，0.68mmol)与N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(28b)(221mg，0.81mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(24g)，用DMA-80/DCM 0-100％洗脱]纯化之后，得到呈淡绿色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(188a)(139mg，0.25mmol，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.21 &10.82(2s,1H,D2O可交换的),8.53&8.51(2s,1H),8.36(t,J＝3.3Hz,1H),8.23-7.97 (m,2H),7.88(d,J＝2.0Hz)&7.86(d,J＝2.1Hz)(2d,1H),7.81(t,J＝8.0Hz)&7.70(t,J ＝8.0Hz)(2t,1H),7.61(d,J＝3.4Hz)&7.58(d,J＝3.4Hz)(2d,1H),7.50-7.21(m,4H), 5.70&5.51(2s,2H),4.71-4.57&4.38-4.26(2m,1H),4.43&4.05(2s,2H),2.59&2.58 (2s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz)&,1.05(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；MS(ES+):564.5&566.5 (M+1),586.5&588.5(M+Na)；MS(ES-):562.4&564.4(M-1)。
流程189
Figure BDA0003706078090002482
制备3-乙酰基-N-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(189a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(129c)(50mg，0.1mmol)与苯基甲胺(0.016mL，0.15mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(4g)，用CHCl3/MeOH(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的3-乙酰基-N-苯甲基 -1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(189a)(47mg，80％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09-8.79(m,1H),8.77- 8.73(m,1H),8.35和8.31(2s,1H),7.82-6.93(m,11H),5.40和5.21(2s,2H),4.62-4.21 (m,5H),4.19和3.85(2s,2H),2.46和2.45(2s,3H),1.26(d,J＝6.5Hz)和1.00(d,J＝6.8 Hz(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.80；MS(ES-):589.9&591.6 (M-1),625.5&627.6(M+Cl)。
流程190
Figure BDA0003706078090002491
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(环丙基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(190a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(129c)(50mg，0.1mmol)与环丙基甲胺(0.013mL，0.149mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(4g)，用 CHCl3/MeOH(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(环丙基甲基)-1H-吲哚 -5-甲酰胺(190a)(39mg，71％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.89-8.48(m,2H),8.34和8.30(2s,1H),7.79-6.91(m,6H),5.39和5.20(2s,2H), 4.65-4.51和4.29-4.20(2m,1H),4.48(d,J＝5.5Hz)和4.33(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.19 和3.85(2s,2H),3.16(t,J＝6.1Hz,2H),2.46和2.45(2s,3H),1.26(d,J＝6.5Hz)和1.00(d, J＝6.8Hz)(2d,6H),1.12-1.01(m,1H),0.48-0.38(m,2H),0.29-0.19(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.19,-121.79；MS(ES+):555.6(M+1)和577.6(M+Na), MS(ES-):589.6&591.5(M+Cl)。
流程191
Figure BDA0003706078090002501
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(191a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(50mg，0.1mmol)与吡啶-2-基甲胺(0.015mL，0.15mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用MeOH/DCM(1:0到9:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(191a)(27mg，46％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物) δ9.28(t,J＝5.8Hz,1H),8.84(t,J＝5.7Hz)和8.37(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.81-8.78(m,1H),8.55-8.50(m,1H),8.01-7.90(m,1H),7.86-7.73(m,2H),7.69(d,J＝8.9Hz)和7.62(d,J＝8.8Hz)(2d,1H),7.55-6.94(m,6H),5.64和5.50(2s,2H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),4.58-4.49和4.29-4.21(2m,1H),4.46(d,J＝5.6Hz)和4.31(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.19 和3.84(2s,2H),1.23(d,J＝6.3Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.22,-121.73；MS(ES+):594.6&596.6(M+1)；628.5&630.6(M+Na)。
流程192
Figure BDA0003706078090002502
制备2-(3-乙酰基-5-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(192a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(165b)(50mg，0.1mmol)与3,3-二氟哌啶盐酸盐(24mg，0.15mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用MeOH/DCM(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(192a)(39mg，65％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,J＝5.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.28-7.16(m,2H),7.09(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.48(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.96-3.42(m,4H),3.17-3.04(m,1H),2.44(s,3H),2.20-1.98(m,2H),1.70(bs,2H),1.05-0.82(m,4H)；MS(ES+):603.6(M+1)；MS(ES-):601.6(M-1),637.6,639.6(M+Cl)。
流程193
Figure BDA0003706078090002511
制备2-(3-乙酰基-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(193a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(156f)(150mg，0.28mmol)与2-(二甲氨基)嘧啶-5-基硼酸(47mg，0.28mmol) 根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(193a)(50mg，0.093mmol，33％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.84和8.36(2t,J＝5.8Hz,1H),8.71(s, 2H),8.31-8.26(m,1H),7.82-6.92(m,5H),5.73和5.55(2s,2H),4.64-4.51和4.30-4.22 (2m,1H),4.48和4.32(2d,J＝5.6Hz,2H),4.19和3.85(2s,2H),3.199和3.19(2s,6H),2.63 (s,3H),1.25和1.00(2d,J＝6.7Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.20,-121.74；MS(ES+):580.6(M+1),MS(ES-):614.5(M+Cl)。
流程194
Figure BDA0003706078090002512
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(194a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(156f)(150mg，0.28mmol)与嘧啶-5基硼酸(0.035g，0.28mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl3 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(194a)(98mg，0.18mmol，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.228和9.22(2s,1H),9.187和9.18(2s,2H),8.85和8.36(2t,J＝5.6 Hz,1H),8.51-8.44(m,1H),7.97-7.75(m,2H),7.57-6.96(m,3H),5.77和5.59(2s,2H), 4.65-4.52和4.30-4.17(2m,1H),4.48和4.32(2d,J＝5.8Hz,2H),4.20和3.86(2s,2H), 2.65(s,3H),1.27和1.01(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.20,-121.74；MS(ES+):537.5(M+1),559.6(M+Na)；MS(ES-):571.5 (M+Cl)。
流程195
Figure BDA0003706078090002521
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(195b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)乙基)氨基)乙酰胺 (195a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(410mg，1.74mmol)与3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇(269mg，2.61mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲氨基)乙酰胺(195a)(250mg，0.83mmol，48％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+)303.4 (M+1)；(ES-)301.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((3-羟基氧杂环丁-3-基) 甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(195b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)乙基)氨基)乙酰胺(195a)(250 mg，0.83mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(181mg，0.83mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 MeOH/DCM 0到50％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈旋转异构体的混合物形式的 1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(195b)(85mg，0.17mmol，20％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.81(t,J＝5.7Hz)&8.58(t,J＝5.8Hz)(2t,1H,D2O可交换的),8.21-8.16 (m,1H),7.74&7.71(2s,1H),7.59-7.02(m,7H),6.52&6.05(2s,1H,D2O可交换的),5.63 &5.45(2s,2H),4.61-4.29(m,8H),4.04&3.94(2s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.39,-121.56；MS(ES+):526.5(M+Na)；MS(ES-):502.4(M-1)。
流程196
Figure BDA0003706078090002531
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(196a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(50mg，0.1mmol)与吡啶-3-基甲胺(0.015mL，0.15mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 MeOH/DCM(1:0到9:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(196a)(32mg，54％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物) δ9.30-9.21(m,1H),8.83(t,J＝5.7Hz)和8.36(t,J＝6.0Hz)(2t,1H)8.78-8.74(m,1H), 8.61-8.55(m,1H),8.46(dt,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.98-6.94(m,9H),5.63和5.49(2s,2H), 4.60-4.45和4.30-4.20(2m,1H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),4.46(d,J＝5.6Hz)和4.31(d,J＝ 5.9Hz)(2d,2H),4.18和3.83(2s,2H),1.23(d,J＝6.3Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.73；MS(ES+):594.6(M+1)；MS(ES-): 628.6&630.6(M+Cl)。
流程197
Figure BDA0003706078090002541
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(197a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(50mg，0.1mmol)与3,3-二氟哌啶盐酸盐(24mg，0.15mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(8g)，用 MeOH/DCM(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(197a)(43mg，71％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.8Hz)和8.37 (t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.21(bs,1H),7.82和7.80(2s,1H),7.74-7.58(m,1H),7.55-6.96 (m,5H),5.64和5.50(2s,2H),4.63-4.49和4.29-4.212(m,1H),,4.46(d,J＝5.6Hz)和4.31(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.18和3.84(2s,2H),4.10-3.20(m,4H),2.21-2.02(m,2H),1.71(bs,2H),1.24(d,J＝6.4Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；MS(ES+):607.6&609.6 (M+1)。
流程198
Figure BDA0003706078090002542
制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(198a)
2-(3-氨甲酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸TFA加合物(132f)(4.38g，11.19 mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(3.22g，12.54mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(40g)，用DMA80/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯 -2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(198a) (4.23g，8.20mmol，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.84(m,1H),8.50 (t,J＝5.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.80-7.73(m,1H),7.60- 7.53(m,1H),7.50-7.41(m,1H),7.26-7.17(m,1H),7.15-7.05(m,1H),5.72(s,2H),4.33 (d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.90(s,3H),3.14-3.01(m,1H),1.06-0.97(m,2H),0.96- 0.86(m,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.56；MS(ES+)516.4(M+1)；(ES-)514.3 (M-1)。
流程199
Figure BDA0003706078090002551
制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(199a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(198a)(4.17g，8.08mmol)在THF(50mL)和水(50mL) 中使用水合氢氧化锂(2.37g，56.6mmol)于水(20mL)中的溶液，根据流程29的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯 -2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(199a)(4.06 g，8.09mmol，100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.89-8.81(m,1H),8.56(t,J＝5.9Hz,1H),8.01-7.91(m,1H), 7.87(s,1H),7.79-7.70(m,1H),7.53(s,1H),7.50-7.41(m,1H),7.28-7.19(m,1H),7.14 -7.05(m,1H),5.72(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.12-2.99(m,1H),1.11- 0.98(m,2H),0.98-0.84(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.58；MS(ES+): 502.5(M+1)；(ES-):501.5(M-1)。
流程200
Figure BDA0003706078090002561
制备N-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酰胺(200i)
步骤-1：制备3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200b)
向冷却到0℃的1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200a)(4g，22.83mmol)于DMF(36mL) 中的溶液中添加磷酰三氯(2.87mL，31.1mmol)，并在室温下搅拌2小时。用水(130mL) 淬灭反应混合物，回流15分钟，冷却到室温并通过过滤收集所获得的固体，用水、己烷洗涤，在真空下干燥，得到呈淡棕色固体状的3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200b) (4.38g，94％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),9.98(s,1H),8.77(dd,J＝ 1.7,0.7Hz,1H),8.45(s,1H),7.88(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H), 3.87(s,3H)；MS(ES+):204.2(M+1)。
步骤-2：制备3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200c)
向3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200b)(1.02g，5mmol)、羟胺盐酸盐(556mg，8mmol)和乙酸钠(451mg，5.5mmol)于乙酸(7.5mL)中的溶液中添加乙酸酐(1.0 mL，10.6mmol)，并加热回流6.5小时。用冰水稀释反应混合物，通过过滤收集所分离的固体，用水洗涤，在真空下干燥，得到呈棕色固体状的3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯 (200c)(856mg，86％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),8.42(s,1H),8.25 (dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),3.88 (s,3H)；MS(ES+):223.3(M+Na)。
步骤-3：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200d)
3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200c)(800mg，4.0mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(0.89mL，5.99mmol)根据流程56的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200d)(1.29g，4mmol)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):337.4(M+Na)。
步骤-4：制备2-(3-氰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(200e)
上述1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200d)(1.27g)与 TFA(4.55mL，59.1mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到2-(3-氰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(200e)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+): 281.3(M+Na)。
步骤-5：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200f)
2-(3-氰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(200e)(上述粗产物，4mmol)与N-(3- 氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(1.21g，4.73mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用己烷/10％MeOH/EtOAc(1:0 到1:1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200f)(446mg，23％产率，三个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J＝5.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.26- 8.23(m,1H),7.87(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.50-7.41(m,1H),7.25- 7.18(m,1H),7.12-7.04(m,1H),5.53(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.89(s, 3H),3.18-3.00(m,1H),1.03-0.85(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.57； MS(ES+):497.5(M+1)；MS(ES-):495.5&497.5(M-1)。
步骤-6：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸(200g)
1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基 -1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200f)(429mg，0.863mmol)在MeOH(30mL)中使用2NNaOH 水溶液(2.59mL，5.18mmol)，根据流程43的步骤-4中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸(200g)(371mg，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J＝5.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.24-8.21(m,1H),7.86(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.27-7.17(m,1H),7.09(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.18-3.00(m,1H),1.09-0.79(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.56；MS(ES-):517.4&519.5 (M+Cl)。
步骤-7：制备N-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酰胺(200h)
1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基 -1H-吲哚-5-甲酸(200g)(100mg，0.21mmol)与苯基甲胺(0.034mL，0.31mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用 DCM/MeOH(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色胶状的N-苯甲基-1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酰胺 (200h)；MS(ES-):606.6(M+Cl)。
步骤-8：制备N-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酰胺(200i)
N-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酰胺(200h)(132mg)在乙醇(4mL)中使用浓NH4OH(1.5mL)和H2O2(35％水溶液，0.066mL，0.74mmol)，根据流程65中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用DCM/MeOH(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酰胺(200i)(56mg，51％，两个步骤)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J＝6.0Hz,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.47(t,J＝5.8Hz,1H), 8.01(s,1H),7.71(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.54-6.87(m,11H),5.42(s,2H),4.50(d,J＝ 6.0Hz,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.15-3.02(m,1H),1.06-0.82(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.61；MS(ES+):590.7&592.6(M+1)；MS(ES-): 624.5&626.6(M+Cl)。
流程201
Figure BDA0003706078090002591
制备3-乙酰基-N-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(201d)
步骤-1：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(201b)
2-(3-乙酰基-6-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(201a)TFA加合物(10.77g，27.7mmol，根据Altmann,Eva等人在PCT国际申请WO 2012/093101中所报告的程序制备) 与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(7.10g，27.7mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和用EtOAc湿磨粗产物之后，得到呈灰白色的 3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲哚-6-甲酸甲酯(201b)(8.17g，57％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.43(m, 2H),8.27(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),8.15(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.4Hz, 1H),7.48-7.36(m,1H),7.26-7.16(m,1H),7.04(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.57(s,2H), 4.35(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.82(s,3H),3.20-3.05(m,1H),2.45(s,3H),1.08- 0.80(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.72；MS(ES+):514.5&516.5(M+1)。
步骤-2：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(201c)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(201b)(8g，15.57mmol)在THF(100mL)和MeOH(100mL) 中使用水合氢氧化锂(4g，93mmol)于水(100mL)中的溶液，根据流程129的步骤 -2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈淡棕色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(201c)(8.012 g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.53-8.41(m,2H),8.24(dd,J＝8.4,0.6 Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),7.81(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.45(td,J＝7.7,7.2,1.7Hz, 1H),7.27-7.17(m,1H),7.08(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.55(s,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H), 3.99(s,2H),3.20-3.06(m,1H),2.45(s,3H),1.08-0.82(m,4H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.66；MS(ES+):522.5&524.5(M+Na)。
步骤-3：制备3-乙酰基-N-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(201d)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(201c)(50mg，0.1mmol)与苯基甲胺(0.017mL，0.15mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(4g)，用 DCM/MeOH(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的3-乙酰基-N-苯甲基 -1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(201d)(31mg，53％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(t,J＝6.0Hz,1H),8.54 (t,J＝5.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.4 Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.34-7.15(m,6H),7.04(t,J＝7.9Hz,1H),5.52(s,2H),4.50 (d,J＝5.9Hz,2H),4.30(d,J＝5.8Hz,2H),4.01(s,2H),3.22-3.02(m,1H),2.45(s,3H), 1.05-0.80(m,4H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.58；MS(ES+):589.6(M+1)； MS(ES-):623.5&625.5(M+Cl)。
流程202
Figure BDA0003706078090002601
制备2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N- 环丙基乙酰胺(202e)
步骤-1：制备1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮(202b)
在0℃下在惰性气氛下，向6-溴-1H-吲哚(202a)(5g，25.5mmol)于甲苯(80mL) 中的溶液中添加乙酰氯(2.72mL，38.3mmol)，搅拌10分钟，然后逐滴添加甲苯(20mL) 中的氯化锡(IV)(4.49mL，38.3mmol)。将反应混合物在0℃下在冰水浴中搅拌3小时，并将粉色细悬浮液倒入饱和NaHCO3水溶液(600mL)和EtOAc(400mL)的双相层中。将混合物剧烈搅拌15分钟并通过硅藻土垫过滤以去除无机杂质。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体状的1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮 (202b)(4.15g，17.43mmol，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H), 8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.65(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.31 (dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),2.44(s,3H)；MS(ES+):238.2,240.2(M+2)；MS(ES-):236.1, 238.1(M-2)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(202c)
1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮(202b)(4g，16.8mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(4.97mL，33.6mmol)根据流程56的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和用20％EtOAc-己烷(40 mL)湿磨粗产物之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(202c)(4.49g，12.75mmol，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.11 (dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),7.82(dd,J＝1.8,0.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.14 (s,2H),2.43(s,3H),1.44(s,9H)；MS(ES+):352.3,354.3(M+2)，MS(ES-):386.2,388.2 (M+Cl)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸(202d)
2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(202c)(1.5g，4.26mmol)与TFA(6.56 mL，85mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用20％EtOAc-己烷(10mL)湿磨粗产物之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基) 乙酸(202d)TFA加合物(1.25g，4.22mmol，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ13.26(s,1H,D2O可交换的),8.36(s,1H),8.10(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),7.86(dd,J＝1.8, 0.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.15(s,2H),2.43(s,3H)；MS(ES+):296.2,298.3 (M+2)；MS(ES-)；294.2,296.2(M-2)。
步骤-4：制备2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(202e)
2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸(202d)(600mg，2.03mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(572mg，2.23mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(24g)，用DMA80-DCM 0到20％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(202e)(0.78g，1.46mmol，72％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝ 1.7Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.34(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),7.09(td, J＝7.9,1.1Hz,1H),5.45(s,2H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.16-3.04(m,1H), 2.42(s,3H),1.05-0.96(m,2H),0.95-0.85(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.66；MS(ES+)534.4,536.4(M+1)；MS(ES-):570.3(M+Cl)。
流程203
Figure BDA0003706078090002621
制备2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(203c)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(203a)
2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(202c)(1.0g，2.84mmol)与嘧啶-5- 胺(351mg，3.69mmol)使用碳酸钾(785mg，5.68mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(169mg，0.4mmol)、Pd2(dba)3(182mg，0.2mmol)，根据流程97的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(40g)，用DMA80-DCM 0到 20％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1- 基)乙酸叔丁酯(203a)(72mg，1.96mmol，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.60(s,1H),8.59(s,1H),8.55(s,2H),8.21(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝1.9 Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),5.76(s,1H),5.10(s,2H),2.42(s,3H),1.43(s,9H)； MS(ES+)367.5(M+1)；MS(ES-):365.4(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(203b)
2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(203a)(530mg，1.45 mmol)与TFA(1.47mL，19.05mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用30％EtOAc-己烷(10mL)湿磨粗产物之后，得到呈橙色固体状的2-(3-乙酰基 -6-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(203b)TFA加合物(470mg，1.11mmol，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.55(s,2H),8.23(s,1H),8.09(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),5.11(s,2H),2.42(s, 3H)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(203c)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(66mg，0.26mmol)与2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(203b)(80mg，0.26mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80-DCM 0 到30％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚 -1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(203c)(65mg，0.12 mmol，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.53(s,1H),8.51(s,2H), 8.44(t,J＝5.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(td,J＝7.7,7.2,1.7Hz, 1H),7.27-7.17(m,2H),7.14-6.98(m,2H),5.41(s,2H),4.31(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s, 2H),3.12-2.98(m,1H),2.41(s,3H),1.01-0.94(m,2H),0.94-0.86(m,2H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES+):549.5(M+1),571.5(M+Na),MS(ES-):547.5 (M-1)。
流程204
Figure BDA0003706078090002631
制备2-(3-乙酰基-6-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(204a)
2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(202e)(150mg，0.28mmol)与2-(二甲氨基)嘧啶-5-基硼酸(56mg，0.34mmol) 根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-6-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(204a)(85mg，0.15mmol，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,2H), 8.51(t,J＝5.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(bs,1H),7.49(dd,J＝ 8.3,1.5Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.97-6.86(m,1H),5.49(s,2H), 4.36(d,J＝5.8Hz,2H),4.01(s,2H),3.19-3.11(m,7H),2.44(s,3H),1.03-0.96(m,2H), 0.96-0.88(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.72；MS(ES+):577.5(M+1)； MS(ES-):611.4(M+Cl)。
流程205
Figure BDA0003706078090002641
制备2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(205a)
2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(202e)(150mg，0.28mmol)与嘧啶-5-基硼酸(42mg，0.34mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl3 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1- 基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(205a)(60mg，0.11 mmol，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,2H),9.12(s,1H),8.51(t,J＝5.9 Hz,1H),8.38(s,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,1.6 Hz,1H),7.34(td,J＝7.7,7.2,1.7Hz,1H),7.21-7.12(m,1H),6.88(td,J＝7.9,1.1Hz, 1H),5.54(s,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),4.01(s,2H),3.23-3.11(m,1H),2.46(s,3H), 1.05-0.97(m,2H),0.97-0.90(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS (ES+):534.5(M+1)，MS(ES-):532.4(M-1),568.4(M+Cl)。
流程206
Figure BDA0003706078090002651
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(206d)
步骤-1：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-(1-ethoxy乙烯基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯 (206a)
在氩气气氛下，向1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(132c) (9.2g，22.10mmol)于甲苯(75mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(9.98 g，27.6mmol)、Pd(Ph3P)4(2.55g，2.210mmol)，并在120℃下加热15小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(200mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。用水、盐水洗涤滤液，干燥并在真空中浓缩。通过色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷0到40％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈黄色油状的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-1H- 吲唑-5-甲酸甲酯(206a)(7.5g，19.31mmol，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.67(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H), 5.34(s,2H),4.97(d,J＝2.3Hz,1H),4.46(d,J＝2.3Hz,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.88 (s,3H),1.45(m,3H),1.40(s,9H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+):361.5(M+1),383.5 (M+Na)；MS(ES-):359.3(M-1)。
步骤-2：制备3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(206b)
向来自步骤-1的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(206a)于EtOAc(200mL)中的溶液中添加HCl(1N，120mL)，并且声处理 10分钟。将有机相分离，干燥，在真空中浓缩，得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(206b)(6.2g，18.65mmol，84％产率，经过 2个步骤)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84 (dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),5.51 (s,2H),3.91(s,3H),2.65(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+),355.4(M+Na)；331.4(M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(206c)
3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(206b)(6.1g，18.35 mmol)与TFA(7.07mL，92mmol)在DCM(50mL)中根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1- 基)乙酸(206c)(5.8g，14.86mmol，81％产率)TFA盐，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.83(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H), 8.08-7.99(m,1H),7.91(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),5.51(s,2H),3.91(s,3H),2.65(s,3H)； MS(ES-):275.3(M-1)
步骤-4：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(206d)
2-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(206c)TFA加合物(1.9g，4.87mmol) 与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(1.51g，5.84mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(206d)(2.24g，4.33mmol，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.29(m,2H),8.04(dd,J＝8.9, 1.7Hz)和7.97(dd,J＝8.9,1.7Hz)(2dd,1H),7.77(dd,J＝8.9,0.8Hz)和7.70(dd,J＝8.9, 0.8Hz)(2dd,1H),7.56-6.95(m,3H),5.76和5.59(2s,2H),4.69-4.23(m,3H),4.18和3.85 (2s,2H),3.913和3.908(2s,3H),2.64(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz)和1.00(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.21,-121.72；MS(ES+):517.5(M+1),539.5 (M+Na)；MS(ES-):515.5(M-1)。
流程207
Figure BDA0003706078090002671
制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207g)
步骤-1：制备3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207b)
化合物3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207b)由1H-吲唑-6-甲酸甲酯(15g，85mmol)根据流程132的步骤-1中所报告的程序制备，以得到呈白色固体状的产物(22g，72.8 mmol，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H,D2O可交换的),8.16- 8.08(m,1H),7.71(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),3.88(s,3H)；MS (ES+)；303.2(M+1)；MS(ES-):301.2(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207c)
3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207b)(12g，39.7mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(11.62g，59.6mmol)根据流程56的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207c)(11.7g，28.1mmol， 71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(t,J＝1.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,1.3 Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),5.44(s,2H),3.91(s,3H),1.40(s,9H)；MS(ES+): 439.4(M+Na)。
步骤-3：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207d)
将1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207c)(10.7g，25.7mmol)、锌(0.336g，5.14mmol)、氰化锌(3.62g，30.8mmol)、Pd2(dba)3(1.883g，2.06mmol)、Xantphos(1.488g，2.57mmol)、TMEDA(0.776mL，5.14mmol)于DMF(75mL) 中的混合物用氩气净化5分钟并在100℃下加热6小时。将反应混合物冷却到室温，用 EtOAc(250mL)稀释，并通过硅藻土过滤，用EtOAc(2×100mL)冲洗。浓缩滤液到干燥并用MeOH(10mL)湿磨残余物。通过过滤收集所获得的固体，用MeOH(2×3mL) 洗涤，干燥，得到呈白色固体状的1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207d)(5.28g，16.74mmol，65.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(t,J ＝1.1Hz,1H),8.05(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),5.65(s,2H), 3.93(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):338.4(M+Na)；MS(ES-):314.3(M-1)。
步骤-4：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207e)
1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207d)(5.18g，16.42 mmol)在乙醇(50mL)中使用浓NH4OH(30mL)和H2O2(35％水溶液，10.16mL， 99mmol)，根据流程65中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207e)(3.4g，10.18mmol，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(t,J＝1.1Hz,1H),8.30(dd,J＝8.6,0.8Hz, 1H),7.90-7.81(m,2H),7.54(s,1H),5.49(s,2H),3.92(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+): 333.4(M+1)
步骤-5：制备2-(3-氨甲酰基-6-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(207f)
1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(207e)(3.3g，9.9 mmol)与TFA(3.81mL，49.5mmol)在DCM(50mL)中根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的2-(3-氨甲酰基-6-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1- 基)乙酸(207f)TFA盐(2.8g，7.16mmol，72％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),8.47-8.41(m,1H),8.35-8.24(m, 1H),7.90-7.80(m,2H),7.54(s,1H),5.50(s,2H),3.91(s,3H)；MS(ES+):278.3(M+1)； MS(ES-):276.2(M-1)。
步骤-6：制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207g)
2-(3-氨甲酰基-6-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(207f)TFA加合物(1.82g，4.65 mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(1.43g，5.58mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(40g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207g)(1.6g，3.10mmol，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝5.9Hz,1H),8.38(t,J＝1.1 Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.50(s, 1H),7.44(ddd,J＝8.8,7.3,1.7Hz,1H),7.21(td,J＝7.3,6.8,1.7Hz,1H),7.06(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.80(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.88(s,3H),3.17-3.04(m,1H),1.07-0.99(m,2H),0.97-0.88(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.65； MS(ES+):538.5(M+Na)；(ES-):514.4(M-1)。
流程208
Figure BDA0003706078090002691
制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(208a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(207g)(1.6g，3.10mmol)在MeOH(25mL)和水(25mL) 中与水合氢氧化锂(0.78g，18.61mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(208a)(1.3g，2.59mmol，84％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.52 (t,J＝5.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.76(m,2H),7.58-7.39(m, 2H),7.34-7.18(m,1H),7.09(t,J＝7.9Hz,1H),5.79(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99 (s,2H),3.14-2.98(m,1H),1.09-0.97(m,2H),0.97-0.83(m,2H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+):502.4(M+1)；MS(ES-)500.4(M-1)。
流程209
Figure BDA0003706078090002701
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(209b)
步骤-1：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-羰基叠氮化物(209a)
化合物3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-羰基叠氮化物(209a)由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(165b)(1.8g，3.60mmol)根据流程129的步骤-3中所报告的程序制备以得到产物；MS(ES-):523.4(M-1)。
步骤-2：制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(209b)
化合物(209b)由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-羰基叠氮化物(209a)(200mg，0.38mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(120mg，0.76mmol)使用TEA(0.21mL，1.51mmol)作为碱，根据流程 129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到白色固体(45mg，0.073mmol，19％)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.47(t,J＝5.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.45(t,J＝7.6 Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),7.24(t,J＝7.1Hz,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),5.39(s,2H), 4.35(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.81(t,J＝12.1Hz,2H),3.52(t,J＝5.3Hz,2H),3.17 -2.97(m,1H),2.41(s,3H),2.16-1.94(m,2H),1.79-1.59(m,2H),1.04-0.88(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-101.12,-121.63；MS(ES+):618.6(M+1)；MS(ES-):616.5 (M-1)。
流程210
Figure BDA0003706078090002711
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((顺)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(210b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((顺)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)乙酰胺(210a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(300mg，1.27mmol)与((顺)-3-氨基环丁基)甲醇盐酸盐(262mg，1.91mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((顺)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)乙酰胺(210a)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):301.4(M+1)；MS(ES-):299.4 (M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((顺)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(210b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((顺)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)乙酰胺(210a)(169mg，0.56 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(123mg，0.56mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用MeOH/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的 1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((顺)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(210b)(53mg，0.11mmol，19％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.8Hz)&8.42(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.23-8.13(m,1H),7.70(s, 1H),7.62-7.00(m,7H),5.56&5.40(2s,2H),4.59&4.52(t,J＝5.2Hz)(2t,1H,D2O可交换的),4.55-4.37(m,1H),4.47(d,J＝6.2Hz)&4.34(d,J＝5.9Hz(2d,2H),4.28&4.01 (2s,2H),3.43-3.28(m,2H),2.34-1.66(m,5H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.25, -121.66；MS(ES+):502.5(M+1),524.5,526.5(M+Na)；MS(ES-):500.4(M-1),536.4 (M+Cl)。
流程211
Figure BDA0003706078090002721
制备5-(3-苯甲基脲基)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(211a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(150mg，0.284mmol)在甲苯(15mL)中与苯基甲胺(60.8mg，0.567mmol)使用TEA(0.16mL，1.13mmol)作为碱，根据流程129 的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0 到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的5-(3-苯甲基脲基)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(211a)(11mg，0.018 mmol，6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.81(t,J＝ 5.7Hz)和8.36(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.74-8.64(m,1H),8.24和8.20(2s,1H),7.63-7.54 (m,1H),7.52-6.99(m,11H),6.58(t,J＝5.7Hz,1H),5.52和5.39(2s,2H),4.61-4.23(m, 5H),4.17和3.83(2s,2H),1.21(d,J＝6.5Hz)和0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.23,-121-76；MS(ES+):608.6(M+1)；MS(ES-):606.6(M-1)。
流程212
Figure BDA0003706078090002722
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(212a)
5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(140a)(125mg，0.23mmol)与嘧啶-5-基硼酸(32mg，0.256mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80-DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(212a) (69mg，0.13mmol，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),9.17(s,2H), 8.56-8.44(m,2H),7.89-7.78(m,3H),7.54-7.39(m,2H),7.27-7.19(m,1H),7.17-7.07 (m,1H),5.73(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.15-3.02(m,1H),1.08-0.96 (m,2H),0.99-0.86(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.57；MS(ES+):536.6 (M+1),558.5(M+Na)；MS(ES-):534.5(M-1),570.5(M+Cl)。
流程213
Figure BDA0003706078090002731
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4- 甲基哌嗪-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(213a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(150mg，0.284mmol)在甲苯(15mL)中与1- 甲基哌嗪(56.8mg，0.567mmol)使用TEA(0.16mL，1.13mmol)作为碱，根据流程 129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(213a) (31mg，0.052mmol，18％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.82(t,J＝5.7Hz)和8.36(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),,8.65(s,1H),8.19-8.15(m,1H), 7.64-7.01(m,7H),5.53和5.39(2s,2H),4.60-4.25(m,3H),4.17和3.83(2s,2H),3.50- 3.43(m,4H),2.39-2.31(m,4H),2.23(s,3H),1.21(d,J＝6.6Hz)和0.98(d,J＝6.8Hz) (2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.79；MS(ES+):601.5(M+1)；MS (ES):599.5(M-1)。
流程214
Figure BDA0003706078090002741
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-((4- 甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(214e)
步骤-1：制备2-(3-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(214b)
将2-(3-氰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(214a)(根据Altmann,Eva等人在 PCT国际申请WO 2014/002053中所报告的程序制备，360mg，1.32mmol)、乙酸钯(II)(30mg，0.13mmol)、三苯基膦(69mg，0.26mmol)、乙醛肟(0.16mL，2.63mmol) 于乙醇(8mL)和水(2mL)中的混合物加热到90℃，持续2小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(50mL)稀释，通过硅藻土垫过滤并蒸发到干燥。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0-100％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(214b)(351mg，1.21mmol，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),7.67-7.47(m,3H),7.28(s,1H),6.97 (dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.26(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):292.1(M+1),MS(ES-): 290.3(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-氨甲酰基-5-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯 (214c)
向2-(3-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(214b)(201mg，0.69mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.28g，0.863mmol)和2-(氯甲基)-4-甲基嘧啶(108mg，0.759mmol)。将反应混合物在室温下搅拌13小时并用冷水(50mL)淬灭。通过过滤收集所获得的固体，用水(2×25mL)洗涤，在减压下通过P2O5干燥，得到呈白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(214c)(152mg，0.38mmol，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝ 5.1Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.20(dd,J＝ 9.1,2.4Hz,1H),5.30(s,2H),5.25(s,2H),2.49(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):398.5 (M+1),795.9(2M+1)；MS(ES-):396.4(M-1)。
步骤-3：制备2-(3-氨甲酰基-5-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(214d)
2-(3-氨甲酰基-5-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(214c)(138 mg，0.35mmol)与TFA(0.54mL，6.94mmol)在DCM(10mL)中根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用己烷湿磨之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(214d)(148mg，0.33mmol，94％产率)TFA盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.4(bs,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,1H),7.68 -7.62(m,2H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),7.19(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H), 5.31(s,2H),5.26(s,2H),2.49(s,3H)；MS(ES+):342.4(M+1)。
步骤-4：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(214e)
2-(3-氨甲酰基-5-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(214d)TFA(103mg， 0.23mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(70mg，0.27mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-((4- 甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(214e)(94mg，0.16mmol，71％产率)；1HNMR (300MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝5.7Hz)&8.36(t,J＝6.1Hz)(2t,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,1H),7.61-6.98(m,9H),5.54&5.40(2s,2H),5.26&5.25(2s,2H),4.60-4.49&4.28- 4.22(2m,1H),4.46(d,J＝5.5Hz)&4.32(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.16&3.83(2s,2H), 2.49(s,3H),1.25(d)&0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.22,-121.76；MS(ES+):582.6&584.6(M+1),604.6,606.6(M+Na)；MS(ES-):580.5 (M-1)。
流程215
Figure BDA0003706078090002761
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(215a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(150mg，0.284mmol)在甲苯(15mL)中与嘧啶-5-胺(54mg，0.57mmol)使用TEA(0.16mL，1.13mmol)作为碱，根据流程129 的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0 到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(215a)(14mg， 0.023mmol，8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36-9.09(m,2H),8.044和8.935 (2s,2H),8.88-8.29(m,3H),7.71-7.59(m,1H),7.57-6.99(m,6H),5.56和5.42(2s,2H), 4.64-4.25(m,3H),4.18和3.84(2s,2H),1.22(d,J＝6.3Hz)和0.99(d,J＝6.7Hz)(2d, 6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121-75；MS(ES+)596.6(M+1)；(ES-) 594.5(M-1)。
流程216
Figure BDA0003706078090002762
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(216a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(206d)(2.24g，4.33mmol)在MeOH(25mL)和水(25mL) 中与水合氢氧化锂(1.091g，26.0mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(216a)(2.1g，4.18mmol，96％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ13.07(s,1H),9.21(t,J＝5.8Hz)和8.62(t,J＝6.0Hz)(2t,1H),8.86-8.77(m, 1H)),8.05-7.64(m,2H),7.55-6.88(m,3H),5.81和5.60(2s,2H),4.64-4.20(m,3H), 4.26和3.84(2s,2H),2.64和2.29(2s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz)和1.00(d,J＝6.8Hz)(2d, 6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.29,-121.81；MS(ES+):502.4(M+1)；(ES-): 500.4(M-1)。
流程217
Figure BDA0003706078090002771
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(217b)
步骤-1：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(217a)
化合物3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(217a)由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(216a)(950mg，1.889mmol)根据流程129的步骤-3中所报告的程序制备，得到产物(1.4g，2.65mmol，140％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+):528.5(M+1)。
步骤-2：制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(217b)
化合物(217b)由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(217a)(220mg，0.42mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(131mg，0.83mmol)使用TEA(0.23mL，1.67mmol)作为碱，根据流程 129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的产物(32mg，0.052mmol，12.36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.93-8.31(m,2H),8.24(bs, 1H),7.65-7.00(m,5H),5.64和5.48(2s,2H),4.66-4.23(m,3H),4.17和3.78(2s,2H), 3.88-3.80(m,2H),3.61-3.47(m,2H),2.59(s,3H),2.19-1.95(m,2H),1.84-1.60(m,2H), 1.24(d,J＝6.4Hz)和1.00(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -101.15,-121.22,-121.78；MS(ES+):621.7(M+1)；(ES-):619.6(M-1)。
流程218
Figure BDA0003706078090002781
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(218a)
5-溴-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(140a)(125mg，0.23mmol)与2-(二甲氨基)嘧啶-5-基硼酸(43mg， 0.26mmol)根据流程100中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80-DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(218a)(42mg，0.073mmol，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s, 2H),8.50(t,J＝5.9Hz,1H),8.28(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.80-7.62(m,3H),7.51-7.39 (m,2H),7.28-7.19(m,1H),7.12(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.69(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz, 2H),3.99(s,2H),3.18(s,6H),3.13-3.02(m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.97-0.86(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.57；MS(ES+):579.6(M+1),601.6(M+Na)；MS (ES-):577.5(M-1),613.6(M+Cl)。
流程219
Figure BDA0003706078090002791
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(219b)
步骤-1：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-羰基叠氮化物(219a)
化合物(219a)由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(201a)(1.98g，3.96mmol)根据流程129的步骤-3 中所报告的程序制备，得到产物(219a)(2.2g，4.19mmol，106％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES-):523.5(M-1)。
步骤-2：制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(219b)
化合物(219b)由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-羰基叠氮化物(219a)(200mg，0.38mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(120mg，0.76mmol)使用TEA(0.21mL，1.51mmol)作为碱，根据流程 129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到白色固体(17mg，0.028mmol，7％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.47(t,J＝5.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.01(d,J＝8.6Hz, 1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.28-7.20(m,2H),7.17-7.09(m,1H), 5.35(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.79(t,J＝12.1Hz,2H),3.56-3.46(m, 2H),3.13-3.01(m,1H),2.40(s,3H),2.16-1.95(m,2H),1.78-1.59(m,2H),1.02-0.98 (m,2H),0.97-0.90(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-101.11,-121.65；MS(ES+): 618.6(M+1)；MS(ES-):616.6(M-1)。
流程220
Figure BDA0003706078090002801
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(吡啶-3-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(220a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(150mg，0.28mmol)在甲苯(15mL)中与吡啶 -3-胺(53mg，0.57mmol)使用TEA(0.16mL，1.13mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到 40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(吡啶-3-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(220a)(22mg， 0.037mmol，13.04％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ 8.98和8.96(2s,1H),8.90-8.77和8.41-8.30(2m,3H),8.66-8.56(m,1H),8.22-8.13(m, 1H),8.02-7.91(m,1H),7.67-6.99(m,8H),5.55和5.42(2s,2H),4.64-4.23(m,3H),4.18 和3.83(2s,2H),1.22(d,J＝6.3Hz)和0.99(d,J＝6.7Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.21,-121.74；MS(ES+):595.6(M+1)；(ES-):593.5(M-1)
流程221
Figure BDA0003706078090002802
制备N-(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)吗啉-4-甲酰胺(221a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(150mg，0.28mmol)在甲苯(15mL)中与吗啉(49.4mg，0.57mmol)使用TEA(0.16mL，1.13mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N-(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)吗啉-4-甲酰胺(221a)(33mg，0.056 mmol，20％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81和8.36(2t,J＝5.7Hz,1H),8.67 (s,1H),8.22-8.15(m,1H),7.65-7.00(m,7H),5.53和5.40(2s,2H),4.61-4.23(m,3H), 4.17和3.83(2s,2H),3.66-3.56(m,4H),3.47-3.39(m,4H),1.21(d,J＝6.6Hz)和0.98(d, J＝6.8Hz)(2d,6H)；19FNMR(282MHz,DMSO)δ-121.22,-121.78；MS(ES+):588.6 (M+1)；MS(ES-):586.5(M-1)。
流程222
Figure BDA0003706078090002811
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(222b)
步骤-1：制备(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)乙酰胺(222a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与(R)-2-氨基丙-1-醇(318mg，4.24mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(1-羟基丙-2-基氨基)乙酰胺(222a)(582mg，2.12mmol， 100％)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):275.3(M+1)；MS(ES-):273.3(M-1)。
步骤-2：制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(222b)
(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)乙酰胺(222a)(200mg，0.73mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(251mg，0.91mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的(R)-1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (222b)(39mg，0.082mmol，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝5.7Hz)&8.61(t,J＝5.9Hz)(2t,1H,D2O可交换的),8.24-8.13(m,1H),7.71(s,1H),7.60- 6.94(m,7H),5.63(d,J＝3.6Hz)&5.42(d,J＝2.9Hz)(2d,2H),5.51(t,J＝6.0Hz)&4.81 (t,J＝5.7Hz)(2t,1H,D2O可交换的),4.59-3.74(m,5H),3.55-3.24(m,2H),1.15(d,J＝ 6.6Hz)&0.96(d,J＝6.9Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.26,-121.65； MS(ES+):498.5(M+Na)；MS(ES-):474.4(M-1),510.4(M+Cl)。
流程223
Figure BDA0003706078090002821
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(223c)
步骤-1：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(223a)
2-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(206c)TFA加合物(237g，0.86mmol) 与N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(115c)(250mg，0.78mmol)根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(24g)，用DMA80/DCM 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(223a)(280 mg，0.48mmol，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ 10.27和9.74(2s,1H),8.85和8.83(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),8.18-6.97(m,9H),5.83和5.64 (2s,2H),4.69-4.57和4.38-4.26(2m,1H),4.47和4.09(2s,2H),3.918和3.91(s,3H), 2.657和2.65(2s,3H),1.29和1.07(2d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES+):579.6(M+1),601.6 (M+Na)；MS(ES-):577.5(M-1),613.5(M+Cl)。
步骤-2：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(223b)
3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(223a)(280mg，0.48mmol)在THF(25mL)中与水合氢氧化锂(23mg，0.97mmol)于水(1mL)中的溶液根据流程-29的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(223b)(250mg， 0.44mmol，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ13.01 (s,1H),10.27和9.74(2s,1H),8.83和8.82(2s,1H),8.19-6.97(m,9H),5.81和5.63(2s,2H), 4.70-4.57和4.38-4.27(2m,1H),4.47和4.09(s,2H),2.65和2.64(2s,3H),1.29和1.07 (2d,J＝6.7Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.85,-126.96；MS(ES-):563.6&565.4(M-1)。
步骤-3：制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(223c)
向3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(223b)(150mg，0.27mmol)于甲苯(4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.19mL，1.33mmol)、叠氮磷酸二苯酯(110mg，0.4mmol)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加二噁烷(2ml)，并在90℃下加热2小时。将反应混合物冷却到室温，添加3,3-二氟哌啶盐酸盐(84mg，0.53mmol)并在90℃下继续搅拌20小时。将反应混合物冷却到室温，在0.5M HCl水溶液(40ml)与EtOAc(50 ml)之间分配。分离水层并用EtOAc(40mL)萃取。合并有机层，用NaHCO3饱和水溶液(40ml)、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用MeOH:EtOAc(9:1)/己烷0到70％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的 N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(223c)(32mg，0.047mmol，18％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.26和9.75(2s,1H),8.84和 8.82(2s,1H),8.24和8.23(2s,1H),8.11和7.95(2t,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.01(m,8H), 5.69和5.53(2s,2H),4.72-4.56和4.38-4.27(2m,1H),4.46和4.09(2s,2H),3.82(t,J＝ 12.0Hz,2H),3.58-3.48(m,2H),2.595和2.588(2s,3H),2.17-1.95(m,2H),1.78-1.64(m, 2H),1.27和1.07(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-101.15,-126.86和-126.99；MS(ES+):683.7(M+1),705.7(M+Na),MS(ES-): 717.6(M+Cl)。
流程224
Figure BDA0003706078090002841
制备3-乙酰基-N-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(224a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(216a)(50mg，0.1mmol)与苯基甲胺(0.017mL，0.15mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(8g)，用 DCM/MeOH(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的3-乙酰基-N-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(224a)(35mg，60％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ9.25(t,J＝5.9Hz,1H),8.85(t,J＝5.6Hz)和8.36(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.79-8.75(m, 1H),8.00(dd,J＝8.9,1.6Hz,)和7.95(dd,J＝8.9,1.6Hz)(2dd,1H),7.72(d)和7.66(d,J＝ 8.9Hz)(2d,1H),7.58-6.86(m,8H),5.74和5.57(2s,2H),4.64-4.22(m,5H),4.19和3.85 (2s,2H),2.69和2.64(s,3H),1.26(d,J＝6.5Hz)和1.00(d,J＝6.7Hz)(2d,6H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.21,-121.74；MS(ES+):614.7(M+Na)；MS(ES-):590.6(M-1), 626.5(M+Cl)。
流程225
Figure BDA0003706078090002842
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(1-苯基乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(225a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(216a)(50mg，0.1mmol)与1-苯乙胺(0.02mL，0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(8g)，用 EtOAc/MeOH(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(1-苯基乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(225a)(37mg，61％)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.08-9.00(m,1H),8.85(t,J＝5.8Hz)和8.36(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.77- 8.72(m,1H),7.98(dd,J＝8.9,1.6Hz)和7.92(dd,J＝8.9,1.6Hz)(2dd,1H),7.70(d)和7.66 (d,J＝8.9Hz)(2d,1H),7.55-6.90(m,8H),5.73和5.56(2s,2H),5.30-5.12(m,1H),4.64- 4.50和4.29-4.21(2m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz)和4.32(d,J＝5.9Hz)(2d,2H),4.19和3.85 (2s,2H),2.69和2.64(2s,3H),1.55-1.46(m,3H),1.25(d,J＝6.6Hz)和1.00(d,J＝6.7Hz) (2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.73；MS(ES-):604.2(M-1)。
流程226
Figure BDA0003706078090002851
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(226a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(156f)(300mg，0.56mmol)使用Cs2CO3(365mg，1.12mmol)、二环己基(2',4',6'- 三异丙基联苯-2-基)膦(X-PHOS，53mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51mg，0.056mmol)，根据流程92中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用MeOH/DCM 0到100％洗脱]纯化之后，得到呈深黄色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的2-(3- 乙酰基-5-(嘧啶-2-基乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(226a)(16mg，0.029mmol，5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.93-8.80(m)和8.36(t,J＝5.8Hz)(3H),8.49-8.42(m,1H),7.82-6.98(m,6H),5.76& 5.59(2s,2H),4.64-4.52&4.29-4.21(2m,1H),4.48(d,J＝5.6Hz)&4.32(d,J＝5.8Hz) (2d,2H),4.19&3.85(2s,2H),2.64(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz)&1.00(d,J＝6.8Hz(2d, 6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.20,-121.71；MS(ES+):561.5(M+1),583.5 (M+Na)；MS(ES-):559.4(M-1),595.4(M+Cl)。
流程227
Figure BDA0003706078090002861
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(227a)
2-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(206c)TFA加合物(2.09g，5.36mmol) 与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(1.65g，6.43mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(40g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(227a)(2.3g，4.47mmol，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.81(m,1H),8.48(t,J＝5.9Hz, 1H),7.99(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.88-7.77(m,1H),7.50-7.39(m,1H),7.28-7.18(m, 1H),7.14-7.03(m,1H),5.80(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.91(s,3H), 3.20-3.05(m,1H),2.65(s,3H),1.10-0.99(m,2H),0.96-0.82(m,2H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.57；MS(ES+):515.5(M+1)；MS(ES-)；513.4(M-1)。
流程228
Figure BDA0003706078090002862
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(228a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(227a)(2.3g，4.47mmol)在MeOH(25mL)和水(25mL) 中与水合氢氧化锂(1.31g，31.3mmol)于水(10mL)中的溶液根据流程129的步骤-2 中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(228a)(2.2g，4.39 mmol，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.88-8.80(m,1H),8.50 (t,J＝5.9Hz,1H),8.04-7.95(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.29-7.19 (m,1H),7.14-7.04(m,1H),5.80(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.20-3.07 (m,1H),2.65(s,3H),1.09-0.99(m,2H),0.98-0.83(m,2H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.57；MS(ES+):501.5(M+1)；(ES-):499.4(M-1)。
流程229
Figure BDA0003706078090002871
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-2-基氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(229c)
步骤-1：制备2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-2-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(229a)
向2-(3-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(214b)(115mg，0.4mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加2-溴嘧啶(78mg，0.49mmol)、碳酸钾(164mg，1.18mmol)，并加热回流16小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物悬浮于盐水(50mL)中并用 EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并、干燥、过滤并蒸发到干燥。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到100％洗脱]纯化残余物，得到呈橙色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-2-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(229a)(130mg，0.35 mmol，89％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.64(s,1H),7.86(dd,J＝ 2.3,0.7Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.46(s,1H),7.34(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.28(t,J＝ 4.8Hz,1H),5.39(s,2H),1.44(s,9H)；MS(ES+):370.4(M+1),739.7(2M+1),392.4 (M+Na)；MS(ES-):368.4(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-2-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(229b)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-2-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(229a)(118mg，0.32 mmol)与TFA(0.74mL，9.58mmol)在DCM(5mL)中根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用己烷湿磨之后，得到呈黄色固体状呈TFA加合物形式的2-(3- 氨甲酰基-5-(嘧啶-2-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(229b)(0.129g，0.302mmol，95％产率)；MS(ES+):314.3(M+1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-2-基氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(229c)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-2-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(229b)TFA加合物(119mg， 0.38mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(118mg，0.46mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用MeOH/DCM，0到50％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-2-基氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(229c)(85mg，0.15mmol，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.7Hz)&8.38(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.67-8.62(m,2H),7.88- 7.83(m,1H),7.75和7.73(2s,1H),7.68(dd,J＝9.1,0.7Hz)和7.62(dd,J＝9.1,0.7Hz) (2dd,1H),7.55-7.01(m,6H),5.63&5.49(2s,2H),4.65-4.50&4.39-4.24(2m,1H),4.46 (d,J＝5.6Hz)&4.32(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.19&3.85(2s,2H),1.24(d,J＝6.4Hz)& 1.00(d,J＝6.7Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.21,-121.77；MS(ES+): 554.5(M+1),576.5(M+Na)；MS(ES-):588.4(M+Cl)。
流程230
Figure BDA0003706078090002881
制备1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(230c)
步骤-1：制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(230a)
2-(3-氨甲酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(132f)TFA加合物(300g，0.94mmol)与N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(115c)(300mg，0.94mmol) 根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(24g)，用 DMA80/DCM0到20％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2'- 氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(230a)(310mg，0.53mmol，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.27和9.76(2s,1H),8.91-8.86(m,1H),8.16-6.96(m,11H),5.71和 5.56(2s,2H),4.68-4.55和4.38-4.26(2m,1H),4.47和4.08(2s,2H),3.909和3.90(2s, 3H),1.27和1.06(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.77,-126.94； MS(ES+):580.5(M+1),602.5(M+Na),MS(ES-):578.5(M-1),614.6(M+Cl)。
步骤-2：制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(230b)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(230a)(300mg，0.52mmol)在THF(5mL)中与水合氢氧化锂(25mg，1.03mmol)于水(1mL)中的溶液根据流程-29的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟 -[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(230b)(270mg，0.48mmol，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ12.94(s,1H),10.26和9.76(2s,1H),8.86和8.85(2dd,J＝1.6,0.8Hz,1H), 8.16-6.96(m,11H),5.69和5.55(2s,2H),4.68-4.56和4.37-4.28(m,1H),4.47和4.08(2s, 2H),1.27和1.06(2d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES-):564.4&566.4(M-1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(230c)
化合物230c由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(230b)(150mg，0.27mmol)根据流程 -223的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用MeOH:EtOAc(9:1)/己烷0到70％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的化合物230c(120 mg，0.18mmol，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ 10.25和9.77(2s,1H),8.78和8.77(2s,1H),8.188和8.183(2s,1H),8.19-8.05和7.99-7.90 (2m,1H),7.69-6.99(m,10H),5.58和5.45(2s,2H),4.70-4.56和4.38-4.27(2m,1H),4.46 和4.08(2s,2H),3.81(t,J＝12.1Hz,2H),3.58-3.47(m,2H),2.18-1.95(m,2H),1.79-1.64 (m,2H),1.25和1.06(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-101.16,-126.79和-126.98；MS(ES+):684.6(M+1)。
流程231
Figure BDA0003706078090002901
制备2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(231c)
步骤-1：制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-异丙基乙酰胺(231b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(795mg，3.07mmol)与2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(231a)(359mg，2.05mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和用EtOAc湿磨粗产物之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-异丙基乙酰胺 (231b)(583mg，1.40mmol，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H), 8.63(t,J＝5.7Hz)&8.32(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),7.58-6.90(m,8H),4.73-4.57&4.29- 4.16(2m,1H),4.41(d,J＝5.7Hz)&4.34(d,J＝5.9Hz)(2d,2H),3.94&3.60(2s,2H), 3.81&3.80(2s,2H),1.00(d,J＝6.5Hz)&0.96(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.31,-121.81；MS(ES+):416.5(M+1),438.5(M+Na)；MS(ES-): 414.4(M-1),450.4(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(231c)
在0℃下在氩气气氛下，向N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(1H-吲哚-3- 基)-N-异丙基乙酰胺(231b)(0.15g，0.360mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(40mg，0.361mmol)，并搅拌10分钟。向所得悬浮液中添加乙酰氯(0.023mL，0.325mmol)并在0℃下搅拌30分钟。用NH4Cl饱和水溶液(30mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2×30mL)萃取。用盐水洗涤合并后的有机层，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0到100％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(231c)(42mg，0.092mmol，25％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.70和8.40(2t,J＝5.9Hz,1H),8.33-8.27(m, 1H),7.90和7.63(2s,1H),7.61-7.09(m,6H),4.71-4.59和4.29-4.18(2m,1H),4.42和4.35(2d,J＝5.8Hz,2H),4.09和3.69(2s,2H),3.85(s,2H),2.60和2.59(2s,3H),1.10(d,J ＝6.5Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.29,-121.75；MS(ES+)480.4&482.5(M+Na)；MS(ES-):456.4&458.4 (M-1)。
流程232
Figure BDA0003706078090002911
制备2-(1-乙酰基-1H-吲唑-3-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(232c)
步骤-1：制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(1H-吲唑-3-基)-N-异丙基乙酰胺(232b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(257mg，0.99mmol)与2-(1H-吲唑-3-基)乙酸(232a)(175mg，0.99mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0到100％洗脱]纯化之后，得到N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(1H-吲唑-3-基)-N-异丙基乙酰胺 (232b)(310mg，0.74mmol，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ12.85和12.76(2s,1H),8.70和8.48(2t,J＝6.0Hz,1H),7.70和7.65(2d,J＝ 8.1Hz,1H),7.54-6.99(m,6H),4.68-4.57和4.33-4.23(2m,1H),4.42和4.37(2d,J＝6.0 Hz,2H),4.11和4.09(2s,2H),3.90和3.81(2s,2H),1.03和0.95(2d,J＝6.8Hz,6H)；MS (ES+):417.4(M+1),439.4(M+Na):MS(ES-):415.3(M-1)。
步骤-2：制备2-(1-乙酰基-1H-吲唑-3-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(232c)
在室温下，向N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(1H-吲唑-3-基)-N-异丙基乙酰胺(232b)(150mg，0.36mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.15mL，1.08mmol)、DMAP(8.79mg，0.072mmol)、乙酸酐(0.068mL，0.72mmol)，并在室温下搅拌48小时。浓缩反应混合物到干燥并通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/ 己烷0到100％洗脱]纯化，得到呈白色固体状的2-(1-乙酰基-1H-吲唑-3-基)-N-(2-((3-氯 -2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(232c)(82mg，0.18mmol，50％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.75和8.34(2t,J＝5.7Hz, 1H),8.30和8.27(2dt,J＝2.7,0.9Hz,1H),7.82-7.74(m,1H),7.64-7.57(m,1H),7.52- 7.02(m,4H),4.69-4.57和4.40-4.36(2m,1H),4.43和4.33(2d,J＝6.0Hz,2H),4.24和 4.15(2s,2H),4.05和3.83(2s,2H),2.68和2.67(2s,3H),1.17和1.00(2d,J＝6.8Hz,6H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.28,-121.81；MS(ES+) 459.5(M+1),481.4(M+23),MS(ES-)493.4(M+Cl)。
流程233
Figure BDA0003706078090002921
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(233a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(144a)(50mg，0.1mmol)与吡啶-4-基甲胺(0.015mL，0.15mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 MeOH/DCM(1:0到9:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N5-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(233a)(26mg，44％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物) δ9.32-9.26(m,1H),8.83(t,J＝5.9Hz)和8.36(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.80-8.77(m,1H), 8.53-8.47(m,2H),7.94(ddd,J＝10.8,8.9,1.7Hz,1H),7.83和7.80(2s,1H),7.72-7.60 (m,1H),7.56-6.95(m,6H),5.64和5.50(2s,2H),4.62-4.22(m,5H),4.19和3.84(2s,2H), 1.23(d,J＝6.4Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.22,-121.72；MS(ES+):594.6&596.6(M+1)；MS(ES-):628.6&630.5(M+Cl)。
流程234
Figure BDA0003706078090002931
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1s,4s)-4-羟基环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(234b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((顺)-4-羟基环己基)氨基)乙酰胺(234a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与(1s,4s)-4-氨基环己醇(244mg，2.12mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈无色油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((顺)-4-羟基环己基)氨基)乙酰胺(234a)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):315.4(M+1)；MS(ES-):313.4(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((顺)-4-羟基环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(234b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((1s,4s)-4-羟基环己基)氨基)乙酰胺(234a)(360mg，1.14 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(301mg，1.37mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((顺)-4-羟基环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(234b)(163mg，0.32mmol，28％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.7Hz)&8.36(t,J＝6.0Hz)(2t,1H),8.23-8.11(m,1H),7.79- 6.98(m,8H),5.61&5.45(2s,2H),4.52-3.73(m,7H),1.88-1.13(m,8H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.25,-121.69；MS(ES+):516.5(M+1),538.4(M+Na)；MS(ES-): 514.4(M-1),550.5(M+Cl)。
流程235
Figure BDA0003706078090002941
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(235b)
步骤-1：制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)
化合物235a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(199a)(4g，7.97mmol)根据流程129的步骤-3中所报告的程序制备，得到呈白色固体状的产物(6.6g，12.53mmol，157％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES-):525.4(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(235b)
化合物235b由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(500mg，0.47mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(150mg，0.95mmol)使用TEA(0.27mL，1.9mmol)作为碱，根据流程 129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(235b)(86mg，0.14mmol，29％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.50(t,J＝ 5.8Hz,1H),8.25-8.13(m,1H),7.65(s,1H),7.59-7.42(m,3H),7.33(s,1H),7.28-7.19 (m,1H),7.17-7.08(m,1H),5.61(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.82(t,J＝ 12.0Hz,2H),3.60-3.46(m,2H),3.13-2.94(m,1H),2.18-1.96(m,2H),1.81-1.63(m, 2H),1.04-0.84(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-101.17,-121.60；MS(ES+): 620.6(M+1)；MS(ES-):618.5(M-1)。
流程236
Figure BDA0003706078090002951
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(236b)
步骤-1：制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-羰基叠氮化物(236a)
化合物236a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(208a)(800mg，1.6mmol)根据流程129的步骤-3 中所报告的程序制备以得到产物；MS(ES+)549.5(M+Na)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(236b)
化合物236b由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-羰基叠氮化物(236a)(200mg，0.38mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(120mg，0.76mmol)使用TEA(0.21mL，1.51mmol)作为碱，根据流程 129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的产物(26mg，0.042mmol，11.05％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz, 1H),7.77(s,1H),7.74-7.61(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.27-7.21 (m,1H),7.17-7.12(m,1H),5.57(s,2H),4.33(d,J＝5.5Hz,2H),4.00(s,2H),3.82(t,J＝ 11.9Hz,2H),3.55-3.51(m,2H),3.15-2.97(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.81-1.64(m, 2H),1.34-1.20(m,2H),1.00-0.92(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-101.18, -121.66；MS(ES+)620.6(M+1)；MS(ES-):654.5,656.5(M+Cl)。
流程237
Figure BDA0003706078090002961
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4- 环丙基哌嗪-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(237a)
化合物237a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(200mg，0.19mmol)和1-环丙基哌嗪(48mg，0.38mmol)使用TEA(0.11mL，0.76mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0 到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4-环丙基哌嗪-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(237a) (30mg，0.048mmol，25％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.50(t,J ＝5.9Hz,1H),8.21-8.15(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.60-7.42(m,3H),7.35-7.28(m, 1H),7.27-7.20(m,1H),7.18-7.09(m,1H),5.61(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s, 2H),3.42(t,J＝4.9Hz,4H),3.10-3.01(m,1H),2.58-2.52(m,4H),1.71-1.61(m,1H), 1.02-0.96(m,2H),0.95-0.89(m,2H),0.46-0.40(m,2H),0.38-0.33(m,2H)；19F NMR (282MHz,DMSO)δ-121.60；MS(ES+)625.7(M+1),647.7(M+Na)；(ES-)623.6(M-1)。
流程238
Figure BDA0003706078090002962
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(2-(二乙基氨基)乙基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(238a)
化合物238a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(150mg，0.14mmol)和N1,N1-二乙基乙烷-1,2-二胺(33mg，0.29mmol)使用TEA(0.08mL，0.57mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]和制备型HPLC[用CH3CN/水(含有0.1％TFA)0-100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(2-(二乙基氨基)乙基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(238a)(16mg， 0.026mmol，18％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.50(t,J＝5.9Hz, 1H),8.24-8.13(m,1H),7.60(s,1H),7.53-7.41(m,3H),7.33-7.27(m,1H),7.27-7.19 (m,1H),7.17-7.07(m,1H),6.00(t,J＝5.4Hz,1H),5.60(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H), 3.98(s,2H),3.16(q,J＝6.2Hz,2H),3.09-2.95(m,1H),2.57-2.50(m,6H),1.07-0.83 (m,10H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.45(TFA峰),-121.60；MS(ES+)615.7 (M+1)；MS(ES-):614.6(M-1)。
流程239
Figure BDA0003706078090002971
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(239b)
步骤-1：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(239a)
化合物235a由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(228a)(630mg，1.26mmol)根据流程129的步骤-3 中所报告的程序制备，得到呈白色固体状的产物(750mg，1.426mmol，113％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中；MS(ES+):526.5(M+1)。
步骤-2：制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(239b)
化合物239b由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(239a)(350mg，0.67mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(210mg，1.33mmol)使用TEA(0.37mL，2.66mmol)作为碱，根据流程 129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(239b)(190mg，0.31mmol，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.48(t,J＝5.8Hz,1H),8.28-8.19(m,1H),7.63-7.52(m,2H),7.45(td,J＝ 7.6,1.7Hz,1H),7.23(td,J＝7.3,6.8,1.7Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),5.70(s,2H),4.34(d, J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.82(t,J＝12.0Hz,2H),3.61-3.47(m,2H),3.19-3.01(m, 1H),2.60(s,3H),2.17-1.97(m,2H),1.80-1.64(m,2H),1.07-0.96(m,2H),0.96-0.80 (m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-101.17,-121.61；MS(ES+)619.7(M+1)；(ES-): 617.6(M-1)。
流程240
Figure BDA0003706078090002981
制备2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(240f)
步骤-1：制备2-(3-碘-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(240b)
3-碘-5-硝基-1H-吲唑(240a)(3g，10.38mmol)与2-溴乙酸乙酯(1.38mL，12.46mmol)使用氢化钠(0.46g，11.42mmol)作为碱，根据流程57的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷0到30％洗脱]纯化之后，得到呈橙色固体状的2-(3-碘-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(240b)(2.52g，6.72mmol， 64.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.30(m,2H),7.95(d,J＝9.9Hz,1H), 5.56(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):376.3(M+1),398.3 (M+Na)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(240c)
2-(3-碘-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(240b)(1.5g，4.00mmol)在甲苯(40mL)中使用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.62mL，4.80mmol)和Pd(PPh3)4，根据流程206 的步骤-1和步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用 EtOAc/DCM0到20％洗脱]纯化之后，得到呈深橙色固体状的2-(3-乙酰基-5-硝基-1H- 吲唑-1-基)乙酸乙酯(240c)(0.83g，2.85mmol，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ9.01(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.37(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),8.06(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H), 5.70(s,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),2.67(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):292.3 (M+1)，MS(ES-):326.3(M+Cl)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸(240d)
2-(3-乙酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(240c)(0.8g，2.75mmol)在THF(20mL)中使用水合氢氧化锂(0.13g，5.49mmol)于水(5mL)中的溶液，根据流程129 的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-硝基 -1H-吲唑-1-基)乙酸(240d)(0.71g，2.7mmol，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ13.52(s,1H),9.00(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),8.36(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),8.06(dd,J＝ 9.4,0.7Hz,1H),5.58(s,2H),2.67(s,3H)；MS(ES+):264.3(M+1)；MS(ES-):262.2(M-1)。
步骤-4：制备2-(3-乙酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(240e)
2-(3-乙酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸(240d)(0.65g，2.47mmol)与N-(3-氯-2- 氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(0.7g，2.72mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱] 纯化之后，得到呈淡橙色固体状的2-(3-乙酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(240e)(820mg，1.63mmol，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,J＝2.3,0.6Hz,1H),8.49(t,J＝5.9Hz,1H),8.30(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),7.95(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),7.45(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.09(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.87(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.19-3.07(m,1H),2.67(s,3H),1.09-0.99(m,2H),0.96-0.86(m,2H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.56；MS(ES+):524.4(M+Na)，MS(ES-):536.3(M+Cl)。
步骤-5：制备2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(240f)
向2-(3-乙酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N- 环丙基乙酰胺(240e)(800mg，1.59mmol)于THF(20mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加NH4Cl(1.71g，31.9mmol)、锌(1.04g，15.94mmol)，并在室温下搅拌3 小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用含20％MeOH的EtOAc(2×8mL)洗涤。在真空中浓缩滤液到干燥并将所得残余物悬浮于盐水(60mL)和EtOAc(80mL)中。将有机层分离、干燥、过滤并在真空中浓缩，得到呈淡橙色固体状的2-(3-乙酰基-5-氨基-1H- 吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(240f)(650mg， 1.378mmol，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,J＝5.4Hz,1H),7.53-7.41 (m,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,1H),7.30-7.07(m,3H),6.81(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),5.60(s, 2H),5.21(s,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.98(s,2H),3.14-3.03(m,1H),2.53(s,3H), 1.04-0.95(m,2H),0.93-0.84(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS (ES+):472.4(M+1),494.4(M+Na)，MS(ES-):506.4(M+Cl)。
流程241
Figure BDA0003706078090003001
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)环己烷甲酰胺(241a)
2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(240f)(100mg，0.21mmol)与环己烷甲酸(33mg，0.25mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/ 己烷0到100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)环己烷甲酰胺(241a)(85mg，0.15mmol，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.54-8.51(m, 1H),8.48(t,J＝5.9Hz,1H),7.67-7.56(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.27-7.17(m,1H), 7.10(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.71(s,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.98(s,2H),3.18-3.04 (m,1H),2.60(s,3H),2.41-2.28(m,1H),1.91-1.58(m,6H),1.52-1.14(m,4H),1.07- 0.97(m,2H),0.95-0.84(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+): 604.6(M+Na)；MS(ES-):580.5(M-1),616.5(M+Cl)。
流程242
Figure BDA0003706078090003011
制备2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(242a)
2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(240f)(100mg，0.21mmol)与2-环丙基乙酸(25mg，0.25mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/ 己烷0到100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(242a) (80g，0.14mmol，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.56-8.43(m, 2H),7.68-7.57(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.10(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.15-7.06(m, 1H),5.72(s,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.17-3.05(m,1H),2.60(s,3H), 2.23(d,J＝7.0Hz,2H),1.14-0.97(m,3H),0.96-0.85(m,2H),0.55-0.44(m,2H),0.26- 0.16(m,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+):576.6(M+Na)；MS (ES-):588.5(M+Cl)。
流程243
Figure BDA0003706078090003012
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丁基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(243b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((环丁基甲基)氨基)乙酰胺(243a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(243mg，1.03mmol)与环丁基甲胺盐酸盐(250mg，2.056mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/MeOH(9:1)/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((环丁基甲基)氨基)乙酰胺(243a)(203mg，0.71mmol， 69％产率)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+)285.4(M+1)；(ES-)283.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丁基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(243b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((环丁基甲基)氨基)乙酰胺(243a)(109mg，0.38mmol)与 2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(92mg，0.42mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM；0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丁基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(243b) (48mg，0.1mmol，26％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.7Hz)和8.46 (t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.79-7.65(m,1H),7.58-7.05(m,7H), 5.57和5.462(s,2H),4.45(d,J＝5.5Hz)和4.33(d,J＝5.7Hz)(2d,2H),4.22和3.92(2s, 2H),3.53和3.29(2d,J＝7.2Hz,2H),2.73-2.60和2.47-2.32(m,1H),2.07-1.50(m, 6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.18,-121.60；MS(ES+)486.5(M+1)；(ES-)484.5 (M-1)。
流程244
Figure BDA0003706078090003021
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(244c)
步骤-1：制备2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(229a)
2-(3-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(214b)(164mg，0.56mmol)与5-溴嘧啶(107mg，0.68mmol)使用碳酸铯(367mg，1.13mmol)、Pd2(dba)3(26mg， 0.03mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(Xantphos，33mg，0.06mmol)，根据流程97的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用甲醇/DCM 0到100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5- 基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(229a)(39mg，0.11mmol，19％产率)；MS(ES+):370.4 (M+1)；MS(ES-):368.3(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(244b)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(244a)(39mg，0.11 mmol)与TFA(0.24mL，3.17mmol)在DCM(10mL)中根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色固体状呈TFA加合物形式的2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(244b)(33mg，0.11mmol，100％产率)；MS(ES+):314.3 (M+1)；MS(ES-):312.3(M-1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(244c)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(244b)TFA加合物(33mg，0.11mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(33mg，0.13mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用 DMA-80/DCM，0到100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈两种旋转异构体的混合物形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(244c)(8mg，0.014mmol，14％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ10.83&10.78(2s,1H),9.57&9.56(2s,1H),9.29&9.28(2s,2H), 8.91&8.90(2s,1H),8.85(t,J＝5.8Hz)&8.40(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),7.60-6.94(m,6H), 5.62&5.50(2s,2H),4.63-3.78(m,5H),1.23(d,J＝6.1Hz)&0.99(d,J＝6.8Hz)(2d, 6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.20,-121.69；MS(ES+):554.5(M+1),576.5 (M+Na)；MS(ES-):552.5(M-1),588.5(M+Cl)。
流程245
Figure BDA0003706078090003041
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(吡啶-4-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(245a)
化合物245a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(300mg，0.29mmol)和吡啶-4-胺 (53.6mg，0.569mmol)使用TEA(0.16mL，1.14mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0 到40％洗脱]和制备型HPLC[用CH3CN/水(含有0.1％TFA)0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(吡啶-4-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(245a)(9mg，0.015mmol，5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),9.87(s,1H),8.60(d,J＝6.8Hz,2H),8.51(t,J ＝5.9Hz,1H),8.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(d,J＝6.6Hz,2H),7.73-7.68(m,1H),7.62(d, J＝9.0Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.30-7.19(m,1H),7.18-7.06(m, 1H),5.65(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.13-2.97(m,1H),1.08-0.95(m, 2H),0.95-0.82(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.66(TFA峰),-121.58；MS (ES+):593.5(M+1)。
流程246
Figure BDA0003706078090003042
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3- 环己基脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(246a)
化合物246a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(300mg，0.29mmol)和环己胺(57 mg，0.57mmol)使用TEA(0.16mL，1.14mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-环己基脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(246a)(15mg，0.025mmol， 9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝6.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.24-8.12 (m,1H),7.60(s,1H),7.55-7.37(m,3H),7.30(s,1H),7.26-7.18(m,1H),7.12(t,J＝7.8 Hz,1H),5.99(d,J＝7.8Hz,1H),5.60(s,2H),4.33(d,J＝5.8Hz,2H),3.98(s,2H),3.58- 3.42(m,1H),3.14-2.97(m,1H),1.93-1.75(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.61-1.44(m, 1H),1.36-1.13(m,5H),1.03-0.95(m,2H),0.95-0.84(m,2H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+):598.6(M+1)。
流程247
Figure BDA0003706078090003051
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(247a)
化合物247a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(300mg，0.29mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(102mg，0.712mmol)使用TEA(0.16mL，1.14mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺(247a)(26mg，0.043mmol，15％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58 -8.45(m,2H),8.25-8.20(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.42 (m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.13(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.62(s,2H), 4.33(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.84(t,J＝13.3Hz,2H),3.65(t,J＝7.4Hz,2H),3.14 -2.96(m,1H),2.49-2.38(m,2H),1.06-0.96(m,2H),0.93-0.83(m,2H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-100.42,-121.60；MS(ES+)606.5(M+1)。
流程248
Figure BDA0003706078090003061
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(吡啶-2-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(248a)
化合物248a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(286mg，0.27mmol)和吡啶-2-胺 (51mg，0.54mmol)使用TEA(0.15mL，1.11mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4 中所报告的程序制备。在处理、通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(吡啶-2-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(248a)(11mg，0.02 mmol，7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.45(s,1H),8.51(t,J＝ 5.9Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.34-8.24(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.70-7.64 (m,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.36(s,1H),7.27-7.19(m,1H),7.16 -7.08(m,1H),7.05-6.97(m,1H),5.64(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.13- 2.97(m,1H),1.05-0.97(m,2H),0.96-0.83(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.58；MS(ES+)；593.5(M+1)；(ES-):591.5(M-1)。
流程249
Figure BDA0003706078090003062
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(249a)
化合物249a由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(239a)(300mg，0.57mmol)和哌啶(97mg， 1.14mmol)使用TEA(0.32mL，2.28mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(249a)(42mg，0.07mmol， 13％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.48(t,J＝5.9Hz,1H),8.25(d,J ＝1.8Hz,1H),7.67-7.50(m,2H),7.50-7.40(m,1H),7.28-7.16(m,1H),7.11(t,J＝7.8 Hz,1H),5.69(s,2H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H),4.00(s,2H),3.56-3.40(m,4H),3.21-3.03 (m,1H),2.59(s,3H),1.66-1.43(m,6H),1.09-0.98(m,2H),0.97-0.80(m,2H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.61；MS(ES+):583.6(M+1)；(ES-):581.6(M-1)。
流程250
Figure BDA0003706078090003071
制备(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(250a)
化合物(250a)由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-羰基叠氮化物(219a)(210mg，0.4mmol)和2-甲基丙-2- 醇(0.23mL，2.4mmol)使用TEA(0.11mL，0.8mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到9:1) 洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(250a)(55mg，24％，两个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.48(t,J＝5.8Hz,1H),8.19(s, 1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.51-7.39(m,1H),7.27-7.18(m,2H),7.17- 7.05(m,1H),5.35(s,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),4.00(s,2H),3.11-2.99(m,1H),2.40(s, 3H),1.47(s,9H),1.09-0.85(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.67；MS(ES+): 593.5&595.5(M+Na)。
流程251
Figure BDA0003706078090003081
制备2-(3-乙酰基-6-氨基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(251a)
化合物(251a)通过使用含2,2,2-三氟乙酸(0.127mL，1.646mmol)的DCM(10mL) 水解(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(250a)(47mg，0.08mmol)的Boc保护基来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/DMA 80(1:0到3:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的2-(3-乙酰基-6-氨基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(251a)(26mg，67％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.48(t,J＝5.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(td,J＝7.6,1.8Hz, 1H),7.25(td,J＝7.3,6.8,1.8Hz,1H),7.15(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.54(dd,J＝8.4,1.9 Hz,1H),6.46(d,J＝1.8Hz,1H),5.23(s,2H),4.94(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s, 2H),3.10-2.97(m,1H),2.35(s,3H),1.04-0.88(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.61；MS(ES+):493.5&495.5(M+Na)；MS(ES-):505.4&507.4(M+Cl)。
流程252
Figure BDA0003706078090003082
制备N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(1-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-3-基)乙酰胺(252a)
化合物(252a)由N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(1H-吲唑-3-基)-N- 异丙基乙酰胺(232b)(100mg，0.24mmol)使用甲磺酸酐(84mg，0.48mmol)、三乙胺(0.1mL，0.72mmol)、DMAP(6mg，0.048mmol)，根据流程232的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0到100％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状呈旋转异构体的混合物形式的N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-2-(1-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-3-基)乙酰胺(252a)(21mg，0.042 mmol，18％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70和8.48(2t,J＝5.7Hz,1H), 7.74-7.68和7.68-7.61(2m,1H),7.53-7.00(m,6H),4.69-4.57和4.34-4.24(2m,1H),4.42 和4.37(2d,J＝5.9Hz,2H),4.12和4.09(2s,2H),3.91和3.81(2s,2H),2.37(s,3H),1.03 和0.95(2d,J＝6.8Hz,6H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.35和-121.77；MS (ES-):529.5(M+Cl)。
流程253
Figure BDA0003706078090003091
制备(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(253a)
化合物(253a)由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-羰基叠氮化物(209a)(210mg，0.4mmol)和2-甲基丙-2- 醇(0.23mL，2.4mmol)使用TEA(0.11mL，0.8mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0 到1:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(253a)(42 mg，18％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.35(d, J＝1.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.33-7.18(m,3H),7.11(td,J＝7.9,1.0 Hz,1H),5.38(s,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.14-2.97(m,1H),2.40(s,3H), 1.49(s,9H),1.03-0.81(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.63；MS(ES+): 593.6&595.6(M+Na)；MS(ES-):569.6&571.5(M-1)。
流程254
Figure BDA0003706078090003101
制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3- 二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(254d)
步骤-1：制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(254a)
2-(3-氨甲酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(132f)TFA加合物(719mg，1.84 mmol)与N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(28b)(500mg，1.84mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(254a) (865mg，1.63mmol，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.21和10.82(2s, 1H),8.94-8.84(m,1H),8.19-7.28(m,7H),5.70和5.52(2s,2H),4.67-4.54和4.37-4.27 (2m,1H),4.43和4.03(s,1H),3.90(d,J＝3.3Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz)和1.03(d,J＝6.8 Hz)(2d,6H)；MS(ES+)533.4(M+2)；529.4(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸(254b)
1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(254a)(860mg，1.62mmol)在MeOH/水(50mL)中与水合氢氧化锂(679mg，16.18mmol)于水(10mL)中的溶液根据流程129的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸(254b)(736g，1.43 mmol，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),11.21和10.82(2s,1H), 8.93-8.78(m,1H),8.26-7.16(m,7H),5.67和5.51(2s,2H),4.73-4.54和4.34-4.25(2m, 1H),4.43和4.03(2s,2H),1.25(d,J＝6.6Hz)和1.03(d,J＝6.7Hz)(2d,6H)；MS(ES-) 515.3(M-1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(254c)
化合物254c由1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸(254b)(400mg，0.77mmol)根据流程129的步骤-3 中所报告的程序制备，得到产物(600mg，143％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-4：制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(254d)
化合物(254d)由1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(254c)(300mg，0.55mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(174mg，1.106mmol)使用TEA(0.31mL，2.2mmol)作为碱，根据流程 129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(254d) (32mg，0.05mmol，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.20和10.83(2s,1H), 8.78(d,J＝5.6Hz,1H),8.28-7.95(m,2H),7.86-7.23(m,6H),5.57和5.41(2s,2H),4.71 -4.52和4.38-4.20(m,1H),4.42和4.03(2s,2H),3.81(t,J＝11.6Hz,2H),3.52(bs,2H), 2.16-1.91(m,2H),1.71(bs,2H),1.24(d,J＝6.3Hz)和1.03(d,J＝6.7Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-101.17；MS(ES+):635.6(M+1)；(ES-):633.5(M-1)。
流程255
Figure BDA0003706078090003121
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3- 基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(255b)
步骤-1：制备N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(255a)
化合物(255a)由2-氯-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(115b)(2g，6.71mmol) 和环丙胺(1.18mL，16.77mmol)根据流程-115的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，用EtOAc-己烷10到100％洗脱]纯化之后，得到呈稠糖浆状的N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(255a)(1.8g，5.65mmol，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.20-8.10(m,1H),7.64-7.57(m,1H), 7.53-7.38(m,3H),7.26(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),3.38(bs,2H),3.11 (bs,1H),2.24-2.12(m,1H),0.43-0.34(m,2H),0.32-0.23(m,2H)；MS(ES+):319.4 (M+1)，MS(ES-):353.3(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'- 联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(255b)
N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(255a)(70mg，0.22mmol)与2-(3- 乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(179b)(68mg，0.22mmol)根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用DMA-80/DCM 0-40％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1- 基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(255b)(90mg，0.15mmol，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.72(s,1H),8.65 (s,1H),8.55(s,2H),7.98(t,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz, 1H),7.63-7.54(m,1H),7.52-7.30(m,4H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.14-7.03(m,1H), 5.77(s,2H),4.24(s,2H),3.22-3.10(m,1H),2.60(s,3H),1.12-1.01(m,2H),1.00-0.90 (m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.70；MS(ES+):612.6(M+1)；MS(ES-): 610.6(M-1)。
流程256
Figure BDA0003706078090003131
制备1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(256a)
化合物(256a)由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(230b)(85mg，0.15mmol)和嘧啶-5- 胺(29mg，0.3mmol)根据流程-223的步骤-3中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(4g)，用DMA80/DCM 0到50％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的 1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(256a)(27mg，0.041mmol，27％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(呈两种旋转异构体的混合物形式)δ10.26和9.77(2s,1H), 9.15(s,1H),8.99和8.97(2s,1H),8.94和8.93(2s,2H),8.810和8.808(2s,1H),8.35和8.32 (2d,J＝1.4Hz,1H),8.10和7.95(2t,J＝7.8Hz,1H),7.76-7.00(m,10H),5.61和5.47(2s, 2H),4.72-4.57和4.41-4.26(2m,1H),4.47和4.08(2s,2H)1.26和1.06(2d,J＝6.7Hz, 6H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.77和-126.97；MS(ES-):692.5&694.5 (M+Cl)。
流程257
Figure BDA0003706078090003132
制备2-(3-乙酰基-5-(4-氟苯基磺酰胺基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(257a)
向2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N- 环丙基乙酰胺(240f)(8mg，0.17mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加吡啶(0.069mL，0.85mmol)、4-氟苯-1-磺酰氯(49mg，0.25mmol)，并在室温下搅拌3小时。用甲醇(0.5mL)淬灭反应混合物，在真空中浓缩到干燥并通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到20％洗脱]纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(4-氟苯基磺酰胺基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺 (257a)(70mg，0.11mmol，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.46 (t,J＝5.9Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.82-7.74(m,2H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.52- 7.31(m,3H),7.27-7.16(m,2H),7.14-7.02(m,1H),5.69(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H), 3.96(s,2H),3.15-3.01(m,1H),2.56(s,3H),1.07-0.95(m,2H),0.94-0.82(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-105.97,-121.58；MS(ES+):630.5(M+1),652.6(M+Na)； MS(ES-):628.5(M-1),664.5(M+Cl)。
流程258
Figure BDA0003706078090003141
制备2-(3-乙酰基-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(258a)
化合物(256a)由3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(223b)(110mg，0.2mmol)和嘧啶-5- 胺(37mg，0.4mmol)根据流程-223的步骤-3中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(4g)，用DMA80/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈旋转异构体的混合物形式的2-(3-乙酰基-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2- 氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(258a)(26mg，0.04mmol，20％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27和9.76(2s,1H),9.23(s,1H),9.02和9.01 (2s,1H),8.94(s,2H),8.82(s,1H),8.41和8.37(2s,1H),8.12和7.96(2t,J＝8.0Hz,1H), 7.71-6.99(m,8H),5.72和5.55(2s,2H),4.72-4.57和4.41-4.26(2m,1H),4.47和4.09 (2s,2H),2.61和2.60(2s,3H),1.28和1.07(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-126.85和-126.99；MS(ES+):657.5(M+1),MS(ES-):655.5(M-1),691.5 (M+Cl)。
流程259
Figure BDA0003706078090003151
制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(哌啶 -1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(259a)
化合物(259a)由1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(254c)(300mg，0.55mmol)和哌啶(94mg， 1.11mmol)使用TEA(0.31mL，2.2mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(259a)(61mg，0.1mmol，18％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.20和10.82(2s,1H),8.57(d,J＝5.1Hz,1H),8.24- 7.94(m,2H),7.86-7.27(m,6H),5.56和5.40(2s,2H),4.66-4.52和4.35-4.26(2m,1H), 4.42和4.02(2s,2H),3.52-3.38(m,4H),1.62-1.46(m,6H),1.23(d,J＝6.4Hz)和1.03(d, J＝6.7Hz)(2d,6H)；MS(ES+):599.6(M+1)；(ES-):597.5(M-1)。
流程260
Figure BDA0003706078090003152
制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺(260a)
3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(165b)(50mg，0.1mmol)与环丙胺(10.40μL，0.150mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(8g)，用二氯甲烷 /甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺 (260a)(30mg，56％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.64(m,1H),8.50-8.41(m, 2H),8.35(s,1H),7.67(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.27-7.19(m,1H), 7.09(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.47(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.17-3.03 (m,1H),2.96-2.79(m,1H),2.45(s,3H),1.05-0.82(m,4H),0.75-0.55(m,4H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+):539.5&541.5(M+1)。
流程261
Figure BDA0003706078090003161
制备2-(3-乙酰基-5-(3-环丙基脲基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(261a)
化合物(261a)由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(217a)(105mg，0.2mmol)和环丙胺(0.028 mL，0.4mmol)使用TEA(0.055mL，0.4mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(8g)，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(3-环丙基脲基)-1H-吲唑-1- 基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(261a)(16mg，14％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.9Hz)和8.39-8.09(m)(2H),8.60和8.58(2s, 1H),7.58-6.94(m,5H),6.49-6.30(m,1H),5.63和5.46(2s,2H),4.64-4.50和4.29-4.20 (2m,1H),4.46(d,J＝5.5Hz)和4.32(d,J＝6.0Hz(2d,2H),4.17和3.84(2s,2H),2.58和 2.41(2s,3H),1.23(d,J＝6.5Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H),0.71-0.55(m,2H),0.49- 0.34(m,2H)；MS(ES-):591.5&593.5(M+Cl)。
流程262
Figure BDA0003706078090003171
制备(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(262a)
化合物(262a)由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(217a)(105mg，0.2mmol)和2-甲基丙-2- 醇(0.114mL，1.19mmol)使用TEA(0.055mL，0.4mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1) 洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状呈旋转异构体的混合物形式的(3-乙酰基 -1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基) 氨基甲酸叔丁酯(262a)(8mg，7％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.83 和8.35(2t,1H),,8.42(s,1H),7.58-6.67(m,5H),5.63和5.46(2s,2H),4.62-4.22(m,3H), 4.16和3.84(2s,2H),2.58和2.53(2s,3H),1.50和1.49(2s,9H),1.23和0.99(2d,J＝6.8Hz, 6H)；MS(ES-):608.6&610.6(M+Cl)。
流程263
Figure BDA0003706078090003172
制备5-(3-叔丁基脲基)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(263a)
化合物263a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(300mg，0.29mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(102mg，0.712mmol)使用TEA(0.16mL，1.14mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的5-(3-叔丁基脲基)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(263a)(30mg，0.052mmol，14％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(t, J＝5.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.23-8.18(m,1H),7.54(s,1H),7.51-7.41(m,2H),7.33(dd, J＝9.0,2.0Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.17-7.07(m,1H),5.88(s,1H),5.59(s,2H),4.33 (d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.14-2.97(m,1H),1.31(s,9H),1.02-0.95(m,2H),0.95- 0.85(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES-)570.4(M-1)。
流程264
Figure BDA0003706078090003181
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(264b)
步骤-1：制备(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)乙酰胺(264a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.12mmol)与(R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(437mg，4.24mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)乙酰胺(264a)(641mg，2.12mmol，100％产率)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):303.4(M+1),325.4(M+Na)； MS(ES-):337.3(M+Cl)。
步骤-2：制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基-3-甲基丁-2- 基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(264b)
(R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)乙酰胺(264a)(360mg，1.19 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(261mg，1.19mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到50％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈旋转异构体的混合物形式的(R)-1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(264b)(0.016g，0.032mmol，3％产率)；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝5.7Hz)&8.82(t,J＝5.8Hz)(2t,1H), 8.27-8.12(m,1H),7.79和7.71(2s,1H),7.67-6.85(m,7H),5.75(bs,1H,D2O可交换的), 5.70-5.39(m,2H),4.59-3.37(m,7H),1.92-1.65(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz)和0.94(d,J ＝6.5Hz)和0.87(d,J＝6.5Hz)和0.76(d,J＝6.6Hz)(4d,6H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.32,-121.55；MS(ES+):504.5(M+1),526.5(M+Na)；MS(ES-):502.5 (M-1)。
流程265
Figure BDA0003706078090003191
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(二甲氨基)哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(265a)
化合物265a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(400mg，0.38mmol)和N,N-二甲基哌啶-3-胺(97mg，0.76mmol)使用TEA(0.21mL，1.52mmol)作为碱，根据流程 129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、相继通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，用CH3CN/水(含有0.1％TFA)0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈TFA盐形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(二甲氨基)哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(265a)(32mg，0.051mmol，13％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60-9.46 (m,1H),8.77(s,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.25-8.18(m,1H),7.66(s,1H),7.56-7.50 (m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.32(s,1H),7.27-7.19(m,1H),7.19-7.08(m,1H),5.61(s, 2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),4.24(d,J＝13.0Hz,2H),3.98(s,2H),3.94-3.88(m,1H), 3.33-3.22(m,1H),3.10-2.97(m,2H),2.86和2.85和2.82和2.81(4s,6H),2.13-2.03(m, 1H),1.86-1.65(m,2H),1.61-1.39(m,1H),1.03-0.95(m,2H),0.95-0.85(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.92(TFA峰),-121.58；MS(ES+):627.5(M+1)。
流程266
Figure BDA0003706078090003201
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(266a)
化合物266a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(400mg，0.38mmol)和1-(2,2-二氟乙基)哌嗪盐酸盐(163mg，0.87mmol)使用TEA(0.24mL，1.75mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、相继通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，用CH3CN/水(含有0.1％TFA) 0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈TFA盐形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-甲酰胺基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(266a)(32mg，0.042mmol，10％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.80(s,1H),8.50(t,J＝5.9Hz,1H),8.21-8.15(m,1H),7.65(s,1H),7.58-7.43(m,3H), 7.36-7.29(m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.19-7.07(m,2H),5.61(s,2H),4.33(d,J＝5.6 Hz,2H),3.98(s,2H),3.78-2.71(m,12H),1.03-0.95(m,2H),0.95-0.86(m,2H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-74.40(TFA峰),-119.35,-121.59；MS(ES+)649.5(M+1)。
流程267
Figure BDA0003706078090003202
制备5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(267e)
步骤-1：制备2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(267b)
化合物267b由5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(267a)(1.85g，8.97mmol，根据Ochs,Raymond S.和Talele,Tanaji T在美国专利申请公开20120130078中所报告的程序制备)和2-溴乙酸乙酯(1.985mL，17.95mmol)使用碳酸钾(2.480g，17.95mmol)作为碱，根据流程56的步骤-1中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(267b)(2g，6.84mmol，76％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.33(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),8.09-7.97 (m,2H),7.73(s,1H),5.60(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；MS (ES+)293.4(M+1),MS(ES-):327.3(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸(267c)
化合物267c由2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(267b)(2g，6.84mmol)使用LiOH(0.49g，20.53mmol)于水(10mL)中的溶液作为碱，根据流程129 的步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸(267c)(1.6g，6.06mmol，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ13.48(s,1H),9.05(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.32(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),8.04(s,1H), 8.01(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),7.72(s,1H),5.48(s,2H)；MS(ES-):263.2(M-1)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(267d)
化合物267d由2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸(267c)(800mg，3.03mmol) 和N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(933mg，3.63mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和用乙酸乙酯/己烷(20mL，1:1)湿磨之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(267d)(1.3g，2.59mmol，85％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.05(dd,J＝2.3,0.6Hz,1H),8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.27(dd,J＝9.3,2.3Hz, 1H),8.04(s,1H),7.91(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.50-7.42(m,1H),7.27-7.18 (m,1H),7.14-7.07(m,1H),5.78(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.14-3.01 (m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.96-0.87(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.55； MS(ES+):525.5(M+Na),MS(ES-)；537.4(M+Cl)。
步骤-4：制备5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(267e)
向1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(267d)(1.2g，2.39mmol)于THF/甲醇(80mL，1:1)中的溶液中添加氯化铵(2.55g，47.7mmol)、锌(1.56g，23.86mmol)，并在室温下搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用含有20％甲醇的EtOAc(2×10mL)洗涤硅藻土垫并在真空中部分浓缩。将所得残余物在盐水(60mL)与EtOAc(80mL)之间分配。将有机层分离、干燥、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用DMA80/DCM 0 到25％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈淡橙色固体状的5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(267e)(1.05g， 2.22mmol，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,J＝5.8Hz,1H),7.52-7.41 (m,2H),7.35-7.07(m,5H),6.79(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),5.52(s,2H),5.04(s,2H),4.33 (d,J＝5.7Hz,2H),3.97(s,2H),3.09-2.98(m,1H),1.02-0.93(m,2H),0.93-0.85(m, 2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.61；MS(ES+):473.5(M+1),495.4(M+Na)； MS(ES-):507.4(M+Cl)。
流程268
Figure BDA0003706078090003221
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(环己烷甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(268a)
化合物268a由5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(267e)(120mg，0.25mmol)和环己烷甲酸(33mg，0.25mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯 -2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(环己烷甲酰胺基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺(268a)(70mg，0.12mmol，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.91 (s,1H),8.50(t,J＝6.0Hz,1H),8.45(s,1H),7.71-7.51(m,3H),7.46(td,J＝7.6,1.7Hz, 1H),7.35(s,1H),7.28-7.18(m,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),5.62(s,2H),4.33(d,J＝5.7 Hz,2H),3.98(s,2H),3.12-2.99(m,1H),2.34(t,J＝11.4Hz,1H),1.91-1.11(m,10H), 1.04-0.94(m,2H),0.94-0.85(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS (ES+):584.5(M+1)，MS(ES-):617.5(M+Cl)。
流程269
Figure BDA0003706078090003231
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2- 环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(269a)
化合物269a由5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(267e)(120mg，0.25mmol)和2-环丙基乙酸(25mg， 0.25mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶 (12g)，用DMA80/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯 -2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(269a)(95mg，0.17mmol，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.92 (s,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.72-7.52(m,3H),7.51-7.41(m, 1H),7.35(s,1H),7.28-7.17(m,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),5.63(s,2H),4.33(d,J＝5.7 Hz,2H),3.98(s,2H),3.13-2.99(m,1H),2.22(d,J＝7.0Hz,2H),1.15-0.84(m,5H),0.55- 0.43(m,2H),0.26-0.16(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+): 555.5(M+1),577.4(M+Na)；MS(ES-):589.4(M+Cl)。
流程270
Figure BDA0003706078090003232
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3- 基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(270a)
化合物270a由N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(255a)(80mg，0.25 mmol)和2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(97b)(78mg，0.25mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA-80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5- 基氨基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(270a)(35mg，0.06mmol，23％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H), 8.56(s,1H),8.49(s,1H),8.47(s,2H),8.28(s,1H),8.06-7.93(m,2H),7.62-7.55(m,1H), 7.50-7.36(m,4H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.15-7.03(m,2H),5.46(s,2H),4.24(s,2H), 3.20-3.08(m,1H),2.41(s,3H),1.07-0.99(m,2H),0.99-0.92(m,2H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-126.77；MS(ES+):611.6(M+1)；MS(ES-):645.5(M+Cl)。
流程271
Figure BDA0003706078090003241
制备2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3- 基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(271a)
化合物271a由N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(255a)(65mg，0.2 mmol)和2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(187b)(63mg，0.2mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA-80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(吡啶-3- 基氨基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(271a)(40mg，0.07mmol，32％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H), 8.52(s,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.04(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),8.02-7.94(m,1H),7.87 (d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.51-7.37(m,4H),7.31- 7.20(m,3H),7.13-7.02(m,1H),5.76(s,2H),4.24(s,2H),3.22-3.11(m,1H),2.59(s, 3H),1.11-1.00(m,2H),1.00-0.88(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.71；MS(ES+):611.6(M+1)，MS(ES-):645.5(M+Cl)。
流程272
Figure BDA0003706078090003251
制备N6-苯甲基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3,6-二甲酰胺(272a)
化合物272a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(208a)(50mg，0.1mmol)和苯基甲胺(0.016mL， 0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶 (8g)，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N6-苯甲基 -1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3,6- 二甲酰胺(272a)(36mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(t,J＝6.0Hz, 1H),8.55(t,J＝5.8Hz,1H),8.26-8.19(m,2H),7.83(s,1H),7.79(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H), 7.51-7.16(m,8H),7.08(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.74(s,2H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),4.30 (d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.19-2.98(m,1H),1.06-0.87(m,4H)；19FNMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.57；MS(ES-):625.5&627.6(M+Cl)。
流程273
Figure BDA0003706078090003252
制备(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯(273a)
化合物273a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-羰基叠氮化物(236a)(210mg，0.4mmol)和2-甲基丙-2- 醇(0.23mL，2.4mmol)使用TEA(0.11mL，0.8mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0 到1:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯(273a)(96 mg，42％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.53(t,J＝5.8Hz,1H),7.99(dd, J＝8.8,0.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.45(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.34(s,1H), 7.27-7.07(m,3H),5.58(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.16-2.99(m,1H), 1.49(s,9H),1.07-0.83(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.65；MS(ES+):595.5 &597.5(M+Na)；MS(ES-):607.4&609.4(M+Cl)。
流程274
Figure BDA0003706078090003261
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(274a)
化合物274a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(460mg，0.44mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(126mg，0.87mmol)使用TEA(0.24mL，1.75mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、相继通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，用CH3CN/水(含有0.1％TFA)0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈TFA盐形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(274a)(25mg，0.04mmol，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s, 1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.23-8.12(m,1H),7.63(s,1H),7.58-7.41(m,3H),7.32(s, 1H),7.27-7.19(m,1H),7.18-7.07(m,1H),5.61(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s, 2H),3.49-3.42(m,5H),3.35(s,3H),3.24(s,3H),3.14-2.97(m,1H),2.47-2.38(m,4H), 1.04-0.94(m,2H),0.94-0.81(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-73.44(TFA峰), -121.60；MS(ES+):643.6(M+1)。
流程275
Figure BDA0003706078090003271
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(275a)
化合物275a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(500mg，0.47mmol)和N1,N1,N2- 三甲基乙烷-1,2-二胺(97mg，0.95mmol)使用TEA(0.27mL，1.9mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、相继通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，用CH3CN/水(含有0.1％TFA) 0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈TFA盐形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基脲基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(275a)(22mg，0.04mmol，8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.93(s,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.21-8.13(m,1H),7.61(bs,1H),7.53-7.41(m,3H), 7.30(s,1H),7.26-7.18(m,1H),7.18-7.08(m,1H),5.61(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H), 3.98(s,2H),3.41(t,J＝6.3Hz,2H),3.12-3.01(m,1H),2.96(s,3H),2.47-2.41(m,2H), 2.23(s,6H),1.03-0.95(m,2H),0.95-0.87(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-73.44 (TFA峰),-121.61；MS(ES+):601.6(M+1)；MS(ES-):599.5(M-1)。
流程276
Figure BDA0003706078090003272
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-((吡啶-3-基甲基)氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(276a)
向5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(267e)(100mg，0.21mmol)于DMF(2mL)和乙酸(1mL) 中的溶液中添加烟碱醛(230mg，0.21mmol)并在室温下搅拌1小时。向红色溶液中逐份添加氰基硼氢化钠(130mg，0.21mmol)并在室温下继续搅拌16小时。用NaHCO3饱和水溶液(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-((吡啶-3-基甲基)氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (276a)(40mg，0.07mmol，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,1H),8.54 -8.43(m,2H),7.90-7.81(m,1H),7.51-7.33(m,5H),7.27-7.06(m,4H),6.93(dd,J＝ 9.1,2.2Hz,1H),5.53(s,2H),4.39-4.28(m,4H),3.97(s,2H),3.10-2.98(m,1H),1.01- 0.93(m,2H),0.93-0.84(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+): 564.5(M+1),586.5(M+Na)，MS(ES-):598.4,600.4(M+Cl)。
流程277
Figure BDA0003706078090003281
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二甲基脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(277a)
化合物277a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(500mg，0.47mmol)和二甲胺(2 M，在THF中)(0.47mL，0.95mmol)使用TEA(0.27mL，1.9mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、相继通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，用CH3CN/水(含有0.1％TFA) 0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈TFA盐形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二甲基脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (277a)(26mg，0.048mmol，11％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝5.8 Hz,1H),8.43(s,1H),8.21-8.15(m,1H),7.63(s,1H),7.60-7.53(m,1H),7.52-7.42(m, 2H),7.31(s,1H),7.27-7.19(m,1H),7.18-7.09(m,1H),5.61(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz, 2H),3.98(s,2H),3.10-3.00(m,1H),2.94(s,6H),1.04-0.95(m,2H),0.95-0.85(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.47(TFA峰),-121.61；MS(ES+)544.5(M+1)；(ES-) 542.5(M-1)。
流程278
Figure BDA0003706078090003291
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(278a)
化合物278a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(750mg，0.71mmol)和1-(4-氟苯甲基)哌嗪(276mg，1.423mmol)使用TEA(0.4mL，2.85mmol)作为碱，根据流程 129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、相继通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，用CH3CN/水(含有0.1％TFA)0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈TFA盐形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(278a)(35mg，6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.92(s,1H), 8.52(t,J＝5.9Hz,1H),8.25-8.12(m,1H),7.67(s,1H),7.62-7.51(m,4H),7.46(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.40-7.30(m,3H),7.28-7.18(m,1H),7.18-7.08(m,1H),5.62(s,2H), 4.38(s,2H),4.36-4.17(m,4H),3.98(s,2H),3.45-2.98(m,7H),1.07-0.96(m,2H),0.96- 0.85(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.05(TFA峰),-111.72,-121.59；MS(ES+) 693.6(M+1)。
流程279
Figure BDA0003706078090003292
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3- 甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(279a)
化合物279a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(500mg，0.47mmol)和N,1-二甲基哌啶-4-胺(122mg，0.95mmol)使用TEA(0.13mL，0.95mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、相继通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，用CH3CN/水(含有0.1％TFA)0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状呈TFA盐形式的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(279a)(68mg，19％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.55-8.44 (m,2H),8.22-8.16(m,1H),7.65(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.51-7.41(m,1H),7.35- 7.27(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.18-7.09(m,1H),5.61(s,2H),4.36-4.29(m,3H),3.98 (s,2H),3.56-3.40(m,2H),3.16-2.98(m,3H),2.84(s,3H),2.79和2.78(2s,3H),2.04- 1.86(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.02-0.94(m,2H),0.94-0.85(m,2H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-73.93(TFA峰),-121.60；MS(ES+):627.6(M+1)。
流程280
Figure BDA0003706078090003301
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(280b)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(280a)
化合物280a由N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(115c)(190 mg，0.59mmol)和2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸(156e)(160mg，0.54mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(280a) (280mg，0.47mmol，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.26和9.74(2s,1H), 8.11和7.94(2t,J＝7.8Hz,1H),7.72-7.54(m,4H),7.54-7.36(m,3H),7.36-7.01(m,2H),5.78和5.60(2s,2H),4.70-4.55和4.38-4.23(2m,1H),4.46和4.08(2s,2H),2.62和2.61(2s,3H),1.28和1.07(2d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES-):635.3,637.3(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(280b)
化合物280b由2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(280a)(120mg，0.20mmol)和嘧啶-5-基硼酸(0.025 g，0.200mmol)根据流程100中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12 g)，用DMA80/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶 -5-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(280b)(55mg，0.09mmol，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28和9.75(2s,1H),9.23和9.22(2s,1H),9.19和9.17(2s,2H),8.50-8.48和8.50-8.43(2m,1H),8.18-7.80(m,3H),7.67-7.00(m,6H),5.83和5.64(2s,2H),4.72-4.58和4.41-4.28(2m,1H),4.49和4.10(2s,2H),2.66和2.65(2s,3H),1.30和1.08(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.91；MS(ES-):597.4(M-1),633.5(M+Cl)。
流程281
Figure BDA0003706078090003311
制备2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(281c)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(281a) 化合物281a由2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(90b)(500mg，1.42mmol)和吡咯烷-2-酮(121mg，1.42mmol)根据流程92中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用甲醇/DCM 0到100％洗脱]纯化之后，得到呈棕色蜡状的2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(281a)(256mg，0.72 mmol，51％产率)；MS(ES+):357.4(M+1),379.4(M+Na)；MS(ES-):391.3(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(281b)
化合物281b由2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(281a) (256mg，0.72mmol)使用TFA(1.66mL，21.55mmol)，根据流程2的步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈黄色固体状呈TFA盐形式的2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(281b)(298mg，0.72mmol，100％产率)；MS(ES+): 323.4(M+Na)；MS(ES-):299.3(M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟 -[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(281c)
化合物281c由2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(281b)(150 mg，0.36mmol)和N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(255a)(138mg， 0.43mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[第一根柱：硅胶(24g)，用甲醇/DCM 0-20％洗脱；第二根柱：硅胶(24g)，用乙酸乙酯/ 甲醇(9:1)/己烷0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(281c)(25mg，0.042mmol，12％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94 (s,1H),8.31(s,1H),8.28-8.22(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.65-7.53(m,2H),7.52-7.36 (m,4H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),5.48(s,2H),4.24(s,2H),3.87(t,J＝7.0Hz,2H),3.20-3.07(m,1H),2.52-2.43(m,2H),2.42(s,3H),2.17-2.01(m,2H),1.07- 0.91(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.79；MS(ES+):601.5(M+1),623.5 (M+Na)；MS(ES-):599.5(M-1)。
流程282
Figure BDA0003706078090003331
制备1-(2-(环丙基(2-((2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(282e)
步骤-1：制备N-(3-溴-2-氟苯基)-2-氯乙酰胺(282b)
向3-溴-2-氟苯胺(282a)(5g，26.3mmol)于EtOAc(100mL)、NaHCO3饱和水溶液(100mL)中的双相溶液中添加氯乙酰氯(35a)(2.11mL，26.3mmol)，并在室温下搅拌2小时。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体状的N-(3-溴-2-氟苯基)-2-氯乙酰胺(282b)(7g，26.3mmol，100％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.85(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.1,6.4, 1.6Hz,1H),7.16(td,J＝8.1,1.4Hz,1H),4.37(s,2H)；MS(ES-):264.1,266.1(M-1)。
步骤-2：制备N-(3-溴-2-氟苯基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(282c)
化合物282c由N-(3-溴-2-氟苯基)-2-氯乙酰胺(282b)(5.0g，18.76mmol)和环丙胺(3.31mL，46.9mmol)根据流程35的步骤-1中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈稠糖浆状的N-(3-溴-2-氟苯基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(282c)(5.3g，18.46mmol， 98％产率)，其不经任何纯化即原样使用；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(bs,1H), 7.99(ddd,J＝8.2,7.2,1.6Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.1,6.5,1.6Hz,1H),7.14(td,J＝8.2,1.5 Hz,1H),3.35(s,2H),2.18(m,1H),0.43-0.35(m,2H),0.35-0.26(m,2H)。
步骤-3：制备1-(2-((2-((3-溴-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(282d)
化合物282d由2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(2.52g，11.5mmol)和N-(3- 溴-2-氟苯基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(282c)(3g，10.45mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-溴-2-氟苯基)氨基)-2- 氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(282d)(4g，79％产率)，其不经进一步纯化即原样使用；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.18(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.72(s,1H),7.66(dt,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.49-7.35(m,3H),7.30-7.22(m,1H),7.12(td,J＝8.2,1.4Hz,1H),5.70(s,2H),4.22(s,2H),3.18-3.05(m,1H),1.08-0.99(m,2H),0.99-0.92(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-118.11； MS(ES+)488.4,490.4(M+1),510.3,512.3(M+Na)，MS(ES-):522.3,524.3(M+Cl)。
步骤-4：制备1-(2-(环丙基(2-((2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(282e)
化合物282e由1-(2-((2-((3-溴-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(282d)(150mg，0.31mmol)和邻甲苯基硼酸(50mg，0.37mmol) 根据流程100中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(环丙基(2-((2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(282e)(85 mg，0.17mmol，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.18(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.91(t,J＝7.3Hz,1H),7.74(bs,1H),7.67(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.35-7.15(m,6H),7.06-6.99(m,1H),5.71(s,2H),4.23(s,2H),3.19-3.07(m,1H),2.12(s,3H),1.03(s,2H),1.00-0.91(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -127.47；MS(ES+)500.5(M+1),MS(ES-):498.5(M-1),534.4(M+Cl)。
流程283
Figure BDA0003706078090003341
制备1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(283a)
化合物283a由1-(2-((2-((3-溴-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(282d)(150mg，0.31mmol)和2-氯苯基硼酸(62mg，0.38mmol) 根据流程100中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(283a)(95 mg，0.18mmol，60％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.18(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),8.04-7.91(m,1H),7.74(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.62-7.55(m,1H), 7.52-7.34(m,5H),7.30-7.19(m,2H),7.12-7.03(m,1H),5.71(s,2H),4.23(s,2H),3.19- 3.06(m,1H),1.07-1.00(m,2H),1.00-0.92(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -126.75；MS(ES+):520.4(M+1),542.4(M+Na)；MS(ES-):518.4(M-1)。
流程284
Figure BDA0003706078090003351
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(284i)
步骤-1：制备3-碘-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284b)
化合物284b由1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284a)(5g，28.4mmol)根据流程132的步骤-1中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷0-60％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的3-碘-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284b)(6.6g，21.85 mmol，77％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),7.87-7.74(m,1H),7.53 -7.44(m,2H),4.00(s,3H)；MS(ES+)303.2(M+1)；(ES-)301.2(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284c)
化合物284c由3-碘-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(132b)(6.6g，21.85mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(6.39g，32.8mmol)根据流程56的步骤-1中所报告的程序制备。在处理和用甲醇(5mL)湿磨固体之后，得到呈白色固体状的1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-碘-1H- 吲唑-4-甲酸甲酯(284c)(6.6g，15.86mmol，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.92(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.64-7.43(m,2H),5.38(s,2H),3.95(s,3H),1.41(s,9H)； MS(ES+)417.4(M+1),439.3(M+Na)。
步骤-3：制备3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284d)
化合物284d由1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284c)(2.05 g，4.91mmol)根据流程206的步骤-1和步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷0-50％洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284d)(1.44g，4.33mmol，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.62-7.54(m,1H), 7.49(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),5.50(s,2H),3.83(s,3H),2.62(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+) 333.3(M+1)；355.3(M+Na)；(ES-)331.3(M-1)。
步骤-4：制备2-(3-乙酰基-4-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(284e)
化合物284e由3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284d) (1.44g，4.33mmol)和TFA(2.0mL，26.0mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈棕色固体状的2-(3-乙酰基-4-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(284e)(1.11g，4.02mmol，93％产率)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤中。 MS(ES+)277.3(M+1)。
步骤-5：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284f)
化合物284f由2-(3-乙酰基-4-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(284e)(788mg，2.85 mmol)和N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(769mg，3.00mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284f)(950 mg，1.85mmol，65％产率)。MS(ES-)513.5(M-1)。
步骤-6：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸(284g)
化合物284g由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(284f)(850mg，1.651mmol)和氢氧化锂单氢化物(416mg，9.90mmol)在水(10mL)中根据流程129的步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸(284g)(827mg，1.65mmol，100％产率)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(t,J＝ 5.8Hz,1H),7.86-7.78(m,1H),7.53-7.41(m,3H),7.27-7.18(m,1H),7.10(td,J＝7.8, 1.0Hz,1H),5.78(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.19-3.03(m,1H),2.60(s, 3H),1.12-0.99(m,2H),0.98-0.83(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.96(TFA 峰),-121.61；MS(ES+):501.4(M+1)，(ES-):499.3(M-1)。
步骤-7：制备3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羰基叠氮化物(284h)
化合物284h由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸(284g)(320mg，0.639mmol)根据流程129的步骤-3 中所报告的程序制备。在处理之后，得到3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羰基叠氮化物(284h)(300mg，0.57 mmol，89％产率)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤中；MS(ES-):560.3(M+Cl)。
步骤-8：制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(284i)
化合物284i由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羰基叠氮化物(284h)(150mg，0.285mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(90mg，0.57mmol)使用TEA(0.16mL，1.14mmol)作为碱，根据流程129 的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[第一根柱：硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱；第二根柱：硅胶(12g)，用乙酸乙酯/甲醇(9:1)/己烷0 到100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(284i)(20mg，0.032mmol，11.33％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H), 8.48(t,J＝5.8Hz,1H),8.14-8.02(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H), 7.28-7.17(m,2H),7.15-7.05(m,1H),5.74(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H), 3.91(t,J＝12.0Hz,2H),3.72-3.56(m,2H),3.19-3.07(m,1H),2.74(s,3H),2.20-2.02 (m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.09-0.96(m,2H),0.96-0.82(m,2H)；19F NMR(282MHz, DMSO)δ-101.19；-121.60；MS(ES+):641.5(M+Na)；(ES-):617.4(M-1)。
流程285
Figure BDA0003706078090003381
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-基)-3,3-二氟氮杂环丁-1-甲酰胺(285a)
化合物285a由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-羰基叠氮化物(284h)(150mg，0.285mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(73.9mg，0.570mmol)使用TEA(0.16mL，1.14mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化两次之后，得到呈黄色固体状的N-(3-乙酰基 -1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4- 基)-3,3-二氟氮杂环丁-1-甲酰胺(285a)(25mg，0.042mmol，15％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.48(t,J＝5.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.52- 7.43(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.31-7.18(m,2H),7.16-7.03(m,1H),5.73(s,2H),4.54 (t,J＝12.6Hz,4H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.19-3.06(m,1H),2.73(s,3H), 1.09-0.97(m,2H),0.97-0.84(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-99.58；-121.59； MS(ES+):591.5(M+1)；MS(ES-):589.4(M-1)；625.5(M+Cl)。
流程286
Figure BDA0003706078090003391
制备2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(286a)
化合物286a由(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(253a)(20mg，0.035mmol)和2,2,2- 三氟乙酸(0.16mL，2.1mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用二氯甲烷/DMA 80(1:0到3:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(286a)(12mg，73％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J＝ 5.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.27-7.20(m,1H), 7.16-7.07(m,2H),6.54(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.81(s,2H),4.34(d,J＝5.7 Hz,2H),3.98(s,2H),3.15-2.96(m,1H),2.35(s,3H),1.04-0.79(m,4H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.63；MS(ES+):471.4(M+1)；MS(ES-):505.3&507.2(M+Cl)。
流程287
Figure BDA0003706078090003392
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(287a)
化合物287a由5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(267e)(50mg，0.11mmol)和3,3-二甲基丁酸(0.016 mL，0.12mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(287a)(50mg，83％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.45-8.44(m,1H),7.66(s,1H),7.64-7.53(m,2H),7.45(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.23(td,J＝7.2,6.7,1.7Hz,1H),7.11(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.62(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.13-2.97(m,1H),2.20(s,2H),1.04(s,9H),1.02-0.85(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+):571.5(M+1)； 593.5&595.5(M+Na)。
流程288
Figure BDA0003706078090003401
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N6- 甲基-1H-吲唑-3,6-二甲酰胺(288a)
化合物288a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(208a)(50mg，0.1mmol)和甲胺盐酸盐(10mg， 0.15mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶 (4g)，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-N6-甲基-1H-吲唑-3,6-二甲酰胺(288a)(12mg，23％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝5.7Hz,1H),8.50 (d,J＝4.6Hz,1H),8.20(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),7.80(s,1H),7.70(dd, J＝8.6,1.3Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.10-7.04(m,1H),5.73(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.18-3.03(m,1H),2.80(d,J＝4.5Hz,3H),1.09 -0.78(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES-):549.3&551.5(M+Cl)。
流程289
Figure BDA0003706078090003402
制备N-(1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(1-羟乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(289a)
向N-(3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(239b)(50mg，0.08mmol)于MeOH(10mL) 中的悬浮液中添加硼氢化钠(12mg，0.32mmol)，并在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯 (3×30mL)萃取混合物，将有机层合并、干燥、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的N-(1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(1-羟乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(289a)(30mg，0.048mmol，60％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.45(t,J＝5.9Hz,1H),7.95-7.85(m,1H),7.54 -7.42(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.28-7.19(m,1H),7.18-7.08(m,1H),5.46(s,2H), 5.33(d,J＝4.0Hz,1H),5.10-4.96(m,1H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(s,2H),3.81(t,J ＝12.1Hz,2H),3.52(t,J＝5.3Hz,2H),3.12-2.97(m,1H),2.17-1.94(m,2H),1.79-1.63 (m,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H),1.04-0.93(m,2H),0.93-0.83(m,2H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-101.13,-121.65；MS(ES+):643.5(M+Na)；(ES-):619.5(M-1)。
流程290
Figure BDA0003706078090003411
制备2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(290a)
化合物290a由2-(3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(281b)(138 mg，0.33mmol)和N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(128mg，0.5mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用乙酸乙酯/甲醇(9:1)/己烷0-100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基 -5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(290a)(26mg，0.05mmol，14％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47 (t,J＝5.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.50 -7.39(m,2H),7.28-7.18(m,1H),7.15-7.04(m,1H),5.43(s,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.87(t,J＝7.0Hz,2H),3.17-3.00(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.42(s,3H),2.09(p,J＝7.6Hz,2H),1.02-0.85(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.63；MS(ES+):539.5(M+1),561.5(M+Na)；MS(ES-):537.4(M-1)；573.4(M+Cl)。
流程291
Figure BDA0003706078090003421
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(291h)
步骤-1：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯 (291b)
化合物291b由3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(291a)(950mg，3.13mmol) 根据流程56的步骤-1中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用己烷/EtOAc(1:0到2:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(291b)(595mg，46％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.93(s,3H),1.40(s,9H)；MS(ES+)；440.3(M+Na)。
步骤-2：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯 (291c)
化合物291c由1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯 (291b)(341mg，0.82mmol)根据流程207的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用己烷/EtOAc(1:0到3:1)洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(291c)(188mg，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝1.9Hz,1H),9.01(d,J＝ 1.9Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),1.40(s,9H)；MS(ES+):339.3(M+Na)。
步骤-3：制备2-(3-氰基-5-(甲氧羰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酸(291d)
化合物291d由1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(291c)(293mg，0.93mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈棕色胶状的2-(3-氰基-5-(甲氧羰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酸(291d)，其不经进一步纯化即原样使用。
步骤-4：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(291e)
化合物291e由2-(3-氰基-5-(甲氧羰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酸(291d)(241 mg，0.93mmol)和N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(285mg，1.11mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱[硅胶(24g)，用己烷 /10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到1:1)洗脱]纯化之后，得到呈棕色胶状的1-(2-((2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5- 甲酸甲酯(291e)(338mg，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝1.9Hz, 1H),9.01(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(t,J＝5.8Hz,1H),7.51-7.40(m,1H),7.29-7.06(m, 2H),5.86(s,2H),4.32(d,J＝5.8Hz,2H),3.97(s,2H),3.96(s,3H),3.15-3.05(m,1H),1.04-0.86(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.57；MS(ES+):499.4(M+1)。
步骤-5：制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(291f)
化合物291f由1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(291e)(326mg，0.65mmol)根据流程 43的步骤-4中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈白色固体状的3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-甲酸(291f)(200mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(d, J＝2.0Hz,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(t,J＝5.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.68(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.12(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.73(s,2H),4.31(d, J＝5.5Hz,2H),3.98(s,2H),3.16-2.98(m,1H),1.03-0.85(m,4H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.56；MS(ES+):503.4(M+1)；525.4和527.4(M+Na)。
步骤-6：制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基叠氮化物(291g)
化合物291g由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(291f)(100mg，0.2mmol)根据流程129的步骤-3中所报告的程序制备。在处理之后，得到3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基叠氮化物(291g)，其不经进一步纯化即原样使用。
步骤-7：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(291h)
化合物291h由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基叠氮化物(291g)(105mg，0.2mmol) 和3,3-二氟哌啶盐酸盐(63mg，0.4mmol)使用TEA(0.11mL，0.8mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶(8g)，用DCM/ 甲醇(1:0到9:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(291h)(15mg，12％产率，两个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.99(s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(t,J＝5.8Hz,1H), 7.83(s,1H),7.53-7.41(m,2H),7.28-7.17(m,1H),7.16-7.08(m,1H),5.65(s,2H),4.32 (d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.84(t,J＝12.1Hz,2H),3.60-3.52(m,2H),3.13-3.00 (m,1H),2.19-1.93(m,2H),1.81-1.61(m,2H),1.04-0.75(m,4H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-101.19,-121.59；MS(ES+):643.5(M+Na)；(ES-):655.5和657.5(M+Cl)。
流程292
Figure BDA0003706078090003451
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(292d)
步骤-1：制备(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(292b)
化合物292b根据流程35的步骤-2中所报告的程序，由2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(300mg，1.27mmol)和(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-胺(292a)(284mg，1.4mmol，根据Gant,Thomas G.和Sarshar,Sepehr在PCT国际申请2009032843 中所报告的程序制备)制备。在处理之后，得到呈无色油状的(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(292b)，其原样用于下一步骤中；MS(ES+):403.4(M+1)；MS(ES-):401.4(M-1),437.4(M+Cl)。
步骤-2：制备(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(292c)
化合物292c由(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(292b)(300mg，0.74mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e) (163mg，0.74mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用甲醇/DCM 0-20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的 (R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(292c)(171mg，38％产率)；MS(ES+):604.5 (M+1)；626.5(M+Na)；MS(ES-):602.5(M-1)。
步骤-3：制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(292d)
在室温下，向(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(292c)(162mg，0.27mmol) 于MTBE(10mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl(0.223mL，2.68mmol)，并搅拌1小时。在真空中浓缩反应到干燥，用NaHCO3饱和水溶液碱化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并、干燥、过滤并蒸发到干燥。通过快速柱色谱[第一根柱，硅胶(12g)，用乙酸乙酯/甲醇(9:1)/己烷0-100％洗脱；第二根柱，硅胶(12g)，用甲醇/DCM 0-10％洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(1-羟基丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(292d)(18mg，0.04 mmol，14％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.7Hz)&8.72(t,J＝5.9 Hz)(2t,1H),8.26-8.13(m,1H),7.77&7.72(2s,1H),7.56-6.93(m,7H),5.71-3.89(m) (6H),4.24和3.86(2s,2H),3.65-3.33(m,2H),1.58-1.40(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz)& 0.75(t,J＝7.3Hz)(2t,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.27,-121.59；MS(ES+): 490.4,492.4(M+1)；MS(ES-):488.4,490.3(M-1),524.4,526.4(M+Cl)。
流程293
Figure BDA0003706078090003461
制备2-(3-乙酰基-5-(3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(293a)
化合物293a由3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(217a)(500mg，0.95mmol)和N,1-二甲基哌啶-4-胺(243mg，1.9mmol)使用TEA(0.26mL，1.9mmol)作为碱，根据流程129 的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4- 基)脲基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺 (293a)(38mg，7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.7Hz)和8.35(t, J＝5.8Hz)(2t,1H),8.44(s,1H),8.26-8.20(m,1H),7.64-7.55(m,1H),7.54-7.00(m, 4H),5.63和5.47(2s,2H),4.62-4.52和4.28-4.24(2m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz)和4.32(d, J＝5.9Hz)(2d,2H),4.17和3.85(2s,2H),4.13-3.96(m,1H),2.59(s,3H),2.17(s,3H), 2.87-2.79和2.01-1.90和1.80-1.64和1.56-1.46(4m,11H),1.24(d,J＝6.3Hz)和1.00 (d,J＝6.8Hz)(2d,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.78；MS(ES+)628.7 (M+1)；(ES-)626.6(M-1)。
流程294
Figure BDA0003706078090003471
制备(S)-(1-((3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)氨甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(294a)
化合物294a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(750mg，0.71mmol)和(S)-哌啶-3- 基氨基甲酸叔丁酯(285mg，1.423mmol)使用TEA(0.2mL，1.4mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备。在处理、相继通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，用CH3CN/水0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-(1-((3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)氨甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (294a)(86mg，17％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.50(t,J＝5.8 Hz,1H),8.20-8.14(m,1H),7.63(s,1H),7.59-7.42(m,3H),7.31(s,1H),7.28-7.19(m, 1H),7.19-7.07(m,1H),6.97-6.85(m,1H),5.61(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),4.08- 3.86(m,4H),3.44-3.24(m,3H),3.11-2.99(m,1H),2.86-2.59(m,2H),1.90-1.77(m, 1H),1.77-1.64(m,1H),1.38(s,9H),1.04-0.96(m,2H),0.96-0.83(m,2H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-73.73(TFA峰),-121.62；MS(ES+)699.7(M+1)；(ES-)697.7 (M-1)。
流程295
Figure BDA0003706078090003481
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(295e)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯(295b)
化合物295b根据流程56的步骤-1中所报告的程序，由1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙酮(295a)(1.2g，5.02mmol，根据Hynd,George等人在PCT国际申请2014174021中所报告的程序制备)制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用 DMA80/DCM 0到30％洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯(295b)(850mg，52％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.79(d,J＝1.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.18(d,J＝0.9Hz,1H),5.36(s,2H),4.19 (q,J＝7.1Hz,2H),2.46(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)325.3,327.3(M+1), 347.3,349.3(M+Na):MS(ES-):359.2,361.2(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸(295c)
化合物295c由2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯(295b)(500 mg，1.54mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈淡橙色固体状的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸(295c)(260mg，0.88mmol，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),8.79(d,J＝0.9Hz,1H), 8.59(s,1H),8.18(d,J＝0.9Hz,1H),5.25(s,2H),2.46(s,3H)；MS(ES-):295.1,297.1 (M-1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(295d)
化合物295d由2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸(295c)(250mg，0.84mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(259mg，1.01mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用DMA80-DCM 0到20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(295d) (70mg，15％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δδ8.68(s,1H),8.53(s,1H),8.47(t,J＝6.0Hz,1H),8.18(d,J＝0.9Hz,1H),7.52-7.41(m,1H),7.27-7.18(m,1H),7.14-7.04 (m,1H),5.57(s,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.14-3.03(m,1H),2.46(s,3H),1.05-0.94(m,2H),0.95-0.86(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS (ES+)535.4,537.4(M+1)；MS(ES-):569.3,571.3(M+Cl)。
步骤-4：制备制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-(2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(295e)
化合物295e由2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(295d)(65mg，0.12mmol)根据流程92中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用DMA80-DCM 0到20％洗脱] 纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1- 基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(295e)(55mg，0.1mmol， 85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.41(s,2H),9.21(s,1H),9.00(d,J＝1.1Hz, 1H),8.64(d,J＝1.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.49(t,J＝5.8Hz,1H),7.43(td,J＝7.7,7.2,1.7 Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),7.14-7.02(m,1H),5.64(s,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),4.02 (s,2H),3.18-3.06(m,1H),2.52(s,3H),1.08-0.98(m,2H),0.98-0.88(m,2H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+):535.5(M+1)，MS(ES-):569.4(M+Cl)。
流程296
Figure BDA0003706078090003501
制备(S)-1-(2-((2-((1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(296f)
步骤-1：制备2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(296b)
化合物296b由2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(296a)(995mg， 3.85mmol，根据Altmann,Eva等人在2014年1月03日的PCT国际申请2014002058中所报告的程序制备)使用含TFA(2.5mL，2.66mmol)的CH2Cl2(30mL)，根据流程 2的步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈棕色胶状的2-(3-氰基-1H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(296b)(1.78g)，其原样用于下一步骤。
步骤-2：制备2-(2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸乙酯 (296c)
2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(296b)(389mg，1.93mmol)与2-(环丙基氨基)乙酸乙酯(45b)(413mg，2.89mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈棕色胶状的2-(2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸乙酯(296c)(317mg，50％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.49(d,J＝5.8 Hz,1H),7.96(d,J＝5.7Hz,1H),6.00(s,2H),4.18-3.99(m,4H),3.20-3.03(m,1H),1.18 (t,J＝7.2Hz,3H),0.98(dd,J＝27.3,5.5Hz,4H)；MS(ES+):350.2(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸 (296d)
向2-(2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸乙酯(296c) (308mg，0.941mmol)于THF(20mL)和MeOH(20.00mL)中的溶液中添加水合氢氧化锂(242mg，5.65mmol)于水(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。浓缩反应混合物以去除THF和甲醇。用水(15mL)处理残余物，并小心地用4N HCl酸化，然后浓缩到干燥，得到呈棕色胶状的2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N- 环丙基乙酰胺基)乙酸(296d)(660mg)，其原样用于下一步骤；MS(ES-):316.2(M-1)。
步骤-4：制备(S)-1-(2-((2-((1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(296f)
2-(2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙酸(296d)(102 mg，0.32mmol)与(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(296e)(70.8mg，0.320mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/ 甲醇(1:0到9:1)洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-1-(2-((2-((1-(3-氯-2-氟苯基) 乙基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺 (296f)(24mg，16％，两个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.59(d, J＝7.4Hz,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(d,J＝5.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.54(s,1H), 7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),5.79(s,2H),5.15- 4.96(m,1H),3.99(s,2H),3.08-2.94(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.04-0.82(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.71；MS(ES+):495.1&497.1(M+Na)；MS(ES-):471.2(M-1)&507.1(M+Cl)。
流程297
Figure BDA0003706078090003511
制备3-乙酰基-N-苯甲基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酰胺(297a)
3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸(284g)(50mg，0.10mmol)与苯基甲胺(0.017mL，0.15mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯，1:0到1:2洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-乙酰基-N-苯甲基 -1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酰胺(297a)(21mg，36％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝5.9Hz,1H),8.48 (t,J＝5.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.52-7.18(m,9H),7.10(td,J＝7.9,1.0 Hz,1H),5.77(s,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.19- 3.05(m,1H),2.58(s,3H),1.09-0.84(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.61； MS(ES+):612.5&614.5(M+Na)；MS(ES-):624.5&626.5(M+Cl)。
流程298
Figure BDA0003706078090003521
制备3-乙酰基-1-(2-((2-(2'-氯-2-氟联苯-3-基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(298b)
步骤1：制备3-乙酰基-1-(2-((2-(2'-氯-2-氟联苯-3-基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(298a)
2-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(206c)(2.35g，8.51mmol)与N-(2'- 氯-2-氟联苯-3-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(2.1g，6.55mmol)根据流程2的步骤 -3中所报告的程序反应，得到粗产物。将粗产物与50％EtOAc-己烷(50mL)一起搅拌并通过过滤收集所获得的固体，用EtOAc(2×1mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的3- 乙酰基-1-(2-((2-(2'-氯-2-氟联苯-3-基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-5-甲酸甲酯(298a)(3.0g，79％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(旋转异构体的混合物)δ10.27和9.74(2s,1H),8.85和8.83(2dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),8.16-8.09和 7.98-7.90(2m,1H),8.07和8.02(2dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.83-6.99(m,7H),5.82和5.64 (2s,2H),4.69-4.57和4.38-4.27(2m,1H),4.47和4.09(2s,2H),3.912和3.906(2s,3H), 2.65和2.64(2s,3H),1.29和1.07(2d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES+)579.5(M+1)，MS(ES-) 613.6(M+Cl)。
步骤2：制备3-乙酰基-1-(2-((2-(2'-氯-2-氟联苯-3-基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(298b)
3-乙酰基-1-(2-((2-(2'-氯-2-氟联苯-3-基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(298a)(3g，5.18mmol)与氢氧化锂(0.37g，15.54mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈白色固体状的 3-乙酰基-1-(2-((2-(2'-氯-2-氟联苯-3-基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-5-甲酸(298b)(2.75g，94％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),10.28和9.75(2s,1H),8.83和8.81(2dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),8.1-6.98(m,9H),5.81和5.63(2s,2H),4.70-4.57和4.39-4.26(2m,1H),4.47和4.09(2s,2H),2.65和2.64(2s,3H),1.29和1.07(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.84,-126.96；MS(ES-) 563.5(M-1),599.5(M+Cl)。
流程299
Figure BDA0003706078090003531
制备(R)-1-(3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基氨甲酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(299a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(750mg，0.712mmol)与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(285mg，1.42mmol)根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0到40％DMA-80/DCM洗脱]和制备型HPLC[C18柱，用CH3CN/水0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3- 氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基氨甲酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(299a)(75mg，15％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65 (s,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.23-8.12(m,1H),7.63(s,1H),7.58-7.42(m,3H),7.31 (s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),5.61(s,2H), 4.33(d,J＝5.7Hz,2H),4.12-3.84(m,4H),3.42-3.21(m,1H),3.12-2.99(m,1H),2.87- 2.58(m,2H),1.90-1.59(m,2H),1.48-1.28(m,11H),1.09-0.96(m,2H),0.96-0.81(m, 2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.22(TFA峰),-121.62；MS(ES+)699.7(M+1)； (ES-)697.7(M-1)。
流程300
Figure BDA0003706078090003541
制备1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁-3-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(300a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(500mg，0.47mmol)与N,1-二甲基氮杂环丁-3-胺(86mg，0.85mmol)根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和相继通过色谱[硅胶(40g)，用0到40％DMA80/DCM洗脱]、[硅胶(24g)，用0到90％ EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]和制备型HPLC[C18柱，5次注射，用CH3CN/水(含有 0.1％TFA)0-100％洗脱]纯化、然后冻干之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁-3-基) 脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(300a)(65mg，26％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86 (s,1H),8.75(s,1H),8.53(t,J＝5.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝9.0Hz, 1H),7.52-7.41(m,2H),7.41-7.31(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.18-7.08(m,1H),5.68 (s,2H),4.93-4.69(m,2H),4.51-4.37(m,1H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.49- 3.31(m,2H),3.18(s,3H),3.11-3.00(m,1H),2.68(s,3H),1.03-0.96(m,2H),0.96-0.87 (m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.80(TFA峰),-121.54；MS(ES+)599.6 (M+1)；(ES-)597.5(M-1)。
流程301
Figure BDA0003706078090003551
制备1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(氰基甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(301h)
步骤1：制备2-(6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯 (301b)
6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-碘-1H-吲唑(301a)(36.2mmol，根据Atobe,Masakazu等人在《生物有机化学与药物化学通讯(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters)》,24(5),1327-1333；2014中所报告的程序制备的粗产物)与2-溴乙酸叔丁酯(6.41 mL，43.4mmol)根据流程43的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈棕色胶状的2-(6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301b) (17.25g，原样用于下一步骤)。MS(ES+):489.4(M+1)。
步骤2：制备2-(6-羟基-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301c)
向冷却到0℃的2-(6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯 (301d)(17.68g，粗产物)于THF(200mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(10.96g，39.8mmol)并在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水(300mL)中，并用乙酸乙酯(300，200mL)萃取。用盐水(300mL)洗涤合并后的有机萃取物，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/EtOAc(1:0到3:1)洗脱]纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(6-羟基-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301c)(7.61g，56％，4 个步骤)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.21(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.80 -6.79(m,1H),6.76(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),5.13(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):397.2 (M+Na)。
步骤3：制备2-(3-氰基-6-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301d)
将2-(6-羟基-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301c)(3.1g，8.28mmol)、二氰基锌 (1.07g，9.11mmol)、Pd2(dba)3(0.76g，0.83mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(0.68g，0.83mmol)的混合物在DMF(35mL)和水(3.5mL)中在80℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(80mL)、饱和NaHCO3(60mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1:0到3:1)洗脱]纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(3-氰基-6-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301d)(880 mg，39％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.69(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H), 7.00-6.98(m,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.34(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+): 296.3(M+Na)。
步骤4：制备2-(3-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301e)
使2-(3-氰基-6-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301d)(858mg，3.14mmol)、乙酸钯(II)(71.9mg，0.31mmol)、三苯基膦(166mg，0.63mmol)以及乙醛肟(0.39mL， 6.28mmol)的混合物在乙醇(20mL)和水(5mL)中回流3小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1:0到0:1)洗脱]纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-(3-氨甲酰基-6- 羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301e)(749mg，82％)。MS(ES-):290.3(M-1)。
步骤5：制备2-(3-氨甲酰基-6-(氰基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301f)
用碳酸钾(96mg，0.69mmol)和2-溴乙腈(0.025mL，0.34mmol)处理2-(3-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301e)(100mg，0.34mmol)于DMF(5mL) 中的悬浮液，然后在室温下搅拌13小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的2-(3-氨甲酰基-6-(氰基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301f)(107mg，原样用于下一步骤)。MS(ES+):353.3(M+Na)。
步骤6：制备2-(3-氨甲酰基-6-(氰基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(301g)
2-(3-氨甲酰基-6-(氰基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301f)(0.113g，0.34 mmol，粗产物)与2,2,2-三氟乙酸(0.264mL，3.43mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到2-(3-氨甲酰基-6-(氰基甲氧基)-1H-吲唑-1-基) 乙酸(301g)，其原样用于下一步骤。
步骤7：制备1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(氰基甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(301h)
2-(3-氨甲酰基-6-(氰基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(301g)(0.094g，0.34mmol，粗产物)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(0.11g，0.41mmol)(10b)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2- 氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(氰基甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(301h)(44mg，25％，3个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝5.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.9 Hz,1H),7.72(s,1H),7.52-7.33(m,2H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.14 -7.04(m,1H),7.01(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),5.60(s,2H),5.20(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz, 2H),4.00(s,2H),3.13-2.98(m,1H),1.06-0.84(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.56；MS(ES+):513.5&515.5(M+1)；MS(ES-):547.4&549.4(M+Cl)。
流程302
Figure BDA0003706078090003571
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺(302d)
步骤-1：制备3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(302a)
3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(216a)(200mg，0.4mmol)与叠氮磷酸二苯酯(0.088mL，0.4mmol)根据流程129的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到粗产物3-乙酰基 -1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(302a)，其原样用于下一步骤。
步骤-2：制备3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(302b)
3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(302a)(210mg，0.4mmol)与2-甲基丙-2-醇(0.23mL，2.39mmol)根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱纯化之后，得到呈白色固体状的3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(302b)(20mg，9％，两个步骤)； MS(ES+)574.6,575.6(M+1)；(ES-)572.6(M-1)；608.5,610.5(M+Cl)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(302c)
3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(302b)(18mg，0.03mmol)与2,2,2-三氟乙酸(0.193mL，2.51mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到粗产物2-(3- 乙酰基-5-氨基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺 (302c)，其原样用于下一步骤。
步骤-4：制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺(302d)
2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基乙酰胺(302c)(14.69mg，0.031mmol)与3,3-二甲基丁酸(6.04μL，0.047mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到1:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的N-(3-乙酰基 -1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5- 基)-3,3-二甲基丁酰胺(302d)(11mg，62％，两个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ9.97(s,1H),8.83(t,J＝5.7Hz)和8.35(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),,8.56-8.48(m,1H),7.72- 6.89(m,5H),5.65和5.49(2s,2H),4.64-4.49和4.30-4.18(2m,1H),,4.47(d,J＝5.5Hz) 和4.32(d,J＝5.8Hz)(2d,2H),4.17和3.84(2s,2H),2.59(s,3H),2.21和1.99(2s,2H), 1.24(d,J＝6.3Hz)和0.99(d,J＝6.8Hz)(2d,6H),1.04和1.04(2s,9H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.22,-121.75；MS(ES+):572.7(M+1)。
流程303
Figure BDA0003706078090003591
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺(303a)
2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(286a)(14.36mg，0.031mmol)与3,3-二甲基丁酸(5.95μL，0.046mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到1:2)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的N-(3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺(303a)(11mg，63％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.48(t,J＝5.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.53(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.45(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),7.14-7.06(m,1H),5.40(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.14-2.99(m,1H),2.41(s,3H),2.19(s,2H),1.03(s,9H),1.00-0.87(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.63；MS(ES+): 591.6(M+Na)。
流程304
Figure BDA0003706078090003592
制备2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(304a)
2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(286a)(14.36mg，0.031mmol)与2-环丙基乙酸(4.34μL，0.046mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到1:2)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(304a)(11mg，65％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.47(t,J＝5.9Hz, 1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.55(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.46(td,J＝7.6, 1.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.14-7.06(m,1H),5.40(s,2H), 4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.15-3.00(m,1H),2.41(s,3H),2.20(d,J＝7.0Hz, 2H),1.33-0.81(m,5H),0.55-0.40(m,2H),0.29-0.14(m,2H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES+):553.6(M+1)；MS(ES-):551.4&553.6(M-1)。
流程305
Figure BDA0003706078090003601
制备(R)-5-(3-氨基哌啶-1-甲酰胺基)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(305a)
向(R)-5-(3-氨基哌啶-1-甲酰胺基)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(299a)(40mg，0.067mmol)于MeOH(15mL) 中的溶液中添加HCl(3N，在MeOH中)(0.19mL，0.57mmol)，并在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物并通过快速色谱[硅胶(12g)，用0到40％DMA-80/DCM洗脱] 和制备型HPLC[C18柱，用CH3CN/水0-100％洗脱]纯化所获得的残余物。用NaHCO3(饱和)中和合并后的部分，得到呈白色固体状的(R)-5-(3-氨基哌啶-1-甲酰胺基)-1-(2-((2-(3- 氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(305a) (40mg，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.50(t,J＝5.9Hz,1H), 8.16(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.58-7.42(m,3H),7.31(s,1H),7.26-7.18(m, 1H),7.17-7.10(m,1H),5.60(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),4.05-3.90(m,4H),3.10- 2.97(m,1H),2.85-2.69(m,1H),2.67-2.45(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.72-1.58(m, 1H),1.48-1.32(m,1H),1.25-1.11(m,1H),1.03-0.95(m,2H),0.95-0.85(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.43(TFA峰),-121.60；MS(ES+):599.7(M+1)；(ES-): 597.6(M-1)。
流程306
Figure BDA0003706078090003611
制备1-(2-(环丙基(2-(2-氟-3-乙烯基苯基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(306a)
1-(2-((2-(3-溴-2-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(282d)(0.3g，0.61mmol)与乙烯基三氟硼酸钾(0.17g，1.23mmol)根据流程78中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用0到20％DMA-80/DCM 洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(环丙基(2-(2-氟-3-乙烯基苯基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(306a)(0.21g，78％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.89-7.31(m,6H),7.31-7.21(m,1H), 7.17-7.06(m,1H),6.84(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),5.92(dd,J＝17.7,1.2Hz,1H),5.70(s, 2H),5.44(dd,J＝11.2,1.2Hz,1H),4.21(s,2H),3.19-3.05(m,1H),1.07-1.00(m,2H), 0.99-0.92(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-131.22；MS(ES+):436.5(M+1), 458.5(M+Na)，MS(ES-):434.5(M-1)。
流程307
Figure BDA0003706078090003612
制备5-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(307a)
5-氨基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(267e)(0.08g，0.17mmol)与环丙烷甲醛(0.036g，0.51mmol)根据流程276中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0到40％ DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的5-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(2-((2-(3- 氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(307a)(0.045g，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.9Hz,1H),7.52(s,1H), 7.50-7.40(m,3H),7.27-7.18(m,2H),7.18-7.07(m,2H),5.57(s,2H),4.33(d,J＝5.7 Hz,2H),3.98(s,2H),3.27(d,J＝6.3Hz,4H),3.11-2.98(m,1H),1.15-0.82(m,6H),0.54 -0.35(m,4H),0.30-0.13(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+): 581.6(M+1)，MS(ES-):615.5(M+Cl)。
流程308
Figure BDA0003706078090003621
制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(308e)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯(308b)
1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙酮(308a)(1.2g，5.02mmol；根据Hynd,George 等人在2014年10月30日的PCT国际申请2014174021中所述的程序制备)与溴乙酸乙酯(1.12mL，10.04mmol)、碳酸钾(1.39g，10.04mmol)在乙腈(40mL)中根据流程56的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯(308b)(0.85g，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.79(d,J＝1.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.18(d,J＝0.9Hz,1H),5.36(s,2H),4.19(q,J＝7.1 Hz,2H),2.46(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)325.3,327.3(M+1),347.3,349.3 (M+Na)，MS(ES-)359.2,361.2(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯 (308c)
化合物308c由2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯(308b)(0.2g，0.62mmol)和嘧啶-5-胺(0.088g，0.92mmol)使用二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2- 基)膦(0.052g，0.12mmol)、碳酸钾(0.17g，1.23mmol)、Pd2(dba)3(0.056g，0.062mmol)，根据流程97的步骤-1中所报告的程序制备。在处理和通过反相色谱[C1860 g，乙腈/0.1％ TFA/水0到70％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5- 基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯(308c)(0.02g，10％产率)；1H NMR(300 MHz,MeOH-d4)δ9.12(s,2H),8.59(s,1H),8.50(d,J＝1.1Hz,1H),8.31(s,1H),7.72(d,J ＝1.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,4H)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸(308d)
化合物(308d)由2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯(308c)(0.02g，0.059mmol)使用LiOH(2.82mg，0.118mmol)于水(0.3mL) 和THF(2mL)中的溶液，根据流程129步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸 (308d)(0.02g，0.059mmol，100％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.06(s,2H),9.01 (s,1H),8.86(s,1H),8.76(s,1H),8.14(s,1H),5.30(s,2H),2.56(s,3H)；MS(ES+)312.3 (M+1)，MS(ES-)310.3(M-1)。
步骤-4：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-(2-((3- 氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(308e)
2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸(308d)(0.02g， 0.064mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(0.016g，0.064mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱[硅胶4g，DMA-80/DCM 0到40％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H- 吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺 (308e)(0.008g，23％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.10(s,2H), 8.62(s,1H),8.53(d,J＝1.0Hz,1H),8.48(t,J＝5.8Hz,1H),8.41(s,1H),7.68(d,J＝1.0 Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.23(t,J＝7.1Hz,1H),7.13-7.04(m,1H),5.50(s,2H),4.35 (d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.16-3.03(m,1H),2.43(s,3H),1.06-0.95(m,2H),0.98- 0.86(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+):550.5(M+1)；MS(ES-):584.5(M+Cl)。
流程309
Figure BDA0003706078090003641
制备2-(3-乙酰基-5-(3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3-氯-2- 氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺盐酸盐(309a)
3-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(228a)(0.93g，1.85mmol)相继与叠氮磷酸二苯酯(0.41mL，1.85mmol)、N,1-二甲基哌啶-4-胺(0.29g，2.22mmol)根据流程129的步骤-3和步骤-4中所报告的程序反应，在处理和相继通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]和逆相制备型柱色谱[C18柱，用MeOH/水(含有0.1％TFA)0到100％洗脱]纯化，然后使用含HCl(3NHCl，在MeOH中，10mL)的甲醇(10mL)转化为盐酸盐之后，得到呈黄色固体状的2-(3-乙酰基-5-(3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基)-1H-吲唑-1- 基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(309a)(240mg，20％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.66-8.49(m,2H),8.27(t,J＝ 1.3Hz,1H),7.60(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.39(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.18-7.05 (m,1H),5.71(s,2H),4.42-4.26(m,3H),3.99(s,2H),3.47-3.35(m,2H),3.19-3.00(m, 3H),2.86(s,3H),2.71(d,J＝4.7Hz,3H),2.59(s,3H),2.26-2.04(m,2H),1.83-1.66(m, 2H),1.09-0.96(m,2H),0.97-0.83(m,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.64； MS(ES+):626.7(M+1)；(ES-):624.6(M-1)。
流程310
Figure BDA0003706078090003642
制备(R)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(310a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(235a)(500mg，0.47mmol)与(R)-N,1-二甲基吡咯烷-3- 胺(98mg，0.85mmol)根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理、相继通过色谱[硅胶(40g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]、[硅胶(24g)，用EtOAc/MeOH (9:1)/己烷0到90％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，5次注射，用CH3CN/水(含有0.1％ TFA)0-100％洗脱]纯化、然后使用含HCl(3N，在MeOH中，10mL)的甲醇(10mL) 转化为盐酸盐之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (310a)(112mg，036％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90-10.56(m, 1H),8.67-8.49(m,2H),8.20(t,J＝1.4Hz,1H),7.71-7.60(m,1H),7.59-7.52(m,2H), 7.48-7.40(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.28-7.19(m,1H),7.17-7.08(m,1H),5.63(s, 2H),5.05-4.89(m,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),3.98(s,2H),3.69-3.41(m,2H),3.31- 3.15(m,1H),3.12-2.94(m,5H),2.84(d,J＝4.8Hz)和2.78(d,J＝4.9Hz)(2d,3H),2.33- 1.96(m,2H),1.07-0.96(m,2H),0.95-0.79(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.62；MS(ES+):613.6(M+1)。
流程311
Figure BDA0003706078090003651
制备(S)-5-(3-氨基哌啶-1-甲酰胺基)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA盐(311a)
(S)-1-(3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基氨甲酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(294a)(185mg，0.27mmol) 与TFA(0.41mL，5.29mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和相继通过柱色谱[硅胶(12g)，用DMA80/DCM 0到40％洗脱]、制备型HPLC[C18柱，用 CH3CN/水(含有0.1％TFA)0-100％洗脱]纯化、然后冻干之后，得到呈白色固体状的 (S)-5-(3-氨基哌啶-1-甲酰胺基)-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(311a)(112mg，59％产率)TFA盐；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.20(t,J＝1.3Hz,1H),8.06-7.89 (m,3H),7.65(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.46(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.27- 7.19(m,1H),7.18-7.09(m,1H),5.61(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),4.10-4.03(m,1H), 3.98(s,2H),3.84-3.72(m,1H),3.24-3.12(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.05-1.91(m,1H), 1.82-1.69(m,1H),1.60-1.43(m,2H),1.04-0.95(m,2H),0.95-0.85(m,2H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-73.79(TFA峰),-121.60；MS(ES+):599.5(M+1)；(ES-):597.5 (M-1)。
流程312
Figure BDA0003706078090003661
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-((环己基甲基)氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(312a)
5-氨基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(267e)(0.1g，0.21mmol)与环己烷甲醛(0.036g，0.32mmol)根据流程276中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0到30％ DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2- 氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(环己基甲氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(312a)(0.018 g，15％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,J＝5.8Hz,1H),7.55-7.40(m,2H), 7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.29-7.01(m,5H),6.97-6.83(m,1H),5.53(s,2H),4.33(d,J＝ 5.7Hz,2H),3.97(s,2H),3.11-2.96(m,1H),2.88(d,J＝6.5Hz,2H),1.93-1.78(m,2H), 1.78-1.50(m,3H),1.33-0.80(m,10H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS (ES+):569.5(M+1)，MS(ES-):603.5(M+Cl)。
流程313
Figure BDA0003706078090003662
制备1-(2-(环丙基(2-((3-乙基-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(313a)
化合物(313a)根据流程79中所报告的程序，由1-(2-(环丙基(2-(2-氟-3-乙烯基苯基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(306a)(0.07g，0.161mmol) 在EtOAc(5mL)中使用二羟基钯(0.113mg，0.804μmol)制备。在处理和通过快速色谱[硅胶4g，DMA-80-DCM，0到20％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的 1-(2-(环丙基(2-((3-乙基-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(313a)(0.03g，43％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.18(dt,J＝ 8.2,1.0Hz,1H),7.90-6.91(m,8H),5.70(s,2H),4.20(s,2H),3.18-3.04(m,1H),2.61(q,J ＝7.4Hz,2H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H),1.06-0.95(m,2H),1.00-0.89(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-131.78；MS(ES+):438.5(M+1),460.4(M+Na)，MS(ES-):472.4 (M+Cl)。
流程314
Figure BDA0003706078090003671
制备(R)-N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(314i)
步骤-1：制备2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(314b)
化合物314b由2-(3-乙酰基-5-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(314a)(6.00g，20.67 mmol，根据Venkatanarayana,Muvvala和Dubey,Pramod K.在《有机化学通讯(Letters in Organic Chemistry)》,9(3),192-197；2012中所报告的程序制备)使用氯化铵(17.69g， 331mmol)、锌粉(10.82g，165mmol)在THF(120mL)、甲醇(30mL)中，根据流程267的步骤-4中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/甲醇(9:1)/己烷0-100％洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(3-乙酰基-5-氨基 -1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(314b)(4.28g，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.08(s,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H), 5.09(s,2H),4.89(s,2H,D2O可交换的),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.36(s,3H),1.22(t,J＝ 7.1Hz,3H)；MS(ES+):261.4(M+1)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(苯氧基羰基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(314c)
向2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(314b)(1.00g，3.84mmol)于EtOAc (10mL)和饱和NaHCO3(5mL)中的双相溶液中添加氯甲酸苯酯(0.627mL，4.99 mmol)，并在室温下搅拌13小时。分离有机层，并用EtOAc(2×50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并后的有机物，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的2-(3- 乙酰基-5-(苯氧基羰基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(314c)(1.41g，96％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.31(s,1H),7.47-7.40(m,3H),7.27-7.21(m,3H), 7.19-7.12(m,1H),6.87-6.66(m,1H),5.21(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(s,3H), 1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):381.4(M+1)。
步骤-3：制备2-(3-乙酰基-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯 (314d)
向2-(3-乙酰基-5-(苯氧基羰基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(314c)(1.39g，3.65 mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加3,3-二氟哌啶盐酸盐(0.576g，3.65mmol)、碳酸氢钠(1.535g，18.27mmol)于水(5mL)中的溶液，并在65℃下搅拌4.5小时。将反应混合物冷却到室温并在水(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配。分离水层，用EtOAc(100mL)萃取。用盐水洗涤合并后的有机物，干燥，过滤并蒸发到干燥。通过快速柱色谱[硅胶24g，用乙酸乙酯/甲醇(9:1)/己烷0-100％洗脱]纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(3-乙酰基-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯 (314d)(0.991g，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.26(s,1H), 8.19(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.47-7.32(m,2H),5.19(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H), 3.80(t,J＝12.1Hz,2H),3.51(t,J＝5.5Hz,2H),2.42(s,3H),2.15-1.96(m,2H),1.79- 1.64(m,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):408.5(M+1),815.8(2M+1),834.8 (2M+Na)；MS(ES-):406.4(M-1)。
步骤-4：制备2-(3-乙酰基-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(314e)
化合物(314e)由2-(3-乙酰基-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯 (314d)(0.956g，2.347mmol)使用LiOH(0.169g，7.04mmol)于水(3mL)和THF (15mL)中的溶液，根据流程129步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈砖红色固体状的2-(3-乙酰基-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(314e) (0.557g，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.66(s,1H),8.26(s, 1H),8.22-8.13(m,1H),7.50-7.28(m,2H),5.07(s,2H),3.80(t,J＝12.1Hz,2H),3.51(t, J＝5.4Hz,2H),2.41(s,3H),2.17-1.92(m,2H),1.71(s,2H)；MS(ES-):378.3(M-1),757.5 (2M-1)。
步骤-5：制备(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-N-(2'-氯-2-氟 -[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(314g)
化合物314f根据流程35的步骤-2中所报告的程序，由2-氯-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(115b)(2.00g，6.71mmol)和(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基) 丙-2-胺(314f)(1.65g，8.72mmol，根据Chen,Yi等人在2004年10月14日的美国专利申请公开20040204427中所报告的程序制备)制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶 40g，用乙酸乙酯/己烷0-20％洗脱]纯化之后，得到呈稠的无色油状的(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(314g)(1.64 g，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.22(td,J＝7.9,1.7Hz,1H), 7.64-7.56(m,1H),7.52-7.37(m,3H),7.26(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.10-7.03(m,1H), 3.45(d,J＝5.6Hz,2H),3.37(d,J＝1.6Hz,2H),3.16(d,J＝5.2Hz,1H),2.77-2.61(m, 1H),0.95(d,J＝6.3Hz,3H),0.83(s,9H),0.00(s,3H),-0.00(s,3H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-130.68；MS(ES+):451.5,453.5(M+1)；MS(ES-):449.4,451.4(M-1)。
步骤-6：制备(R)-N-(3-乙酰基-1-(2-((1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)(2-(2'- 氯-2-氟联苯-3-基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(314h)
化合物314h由(R)-2-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基氨基)-N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)乙酰胺(314g)(297mg，0.66mmol)与2-(3-乙酰基-5-(3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(314e)(250mg，0.766mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用甲醇/DCM 0-10％洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-N-(3-乙酰基-1-(2-((1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2- 基)(2-(2'-氯-2-氟联苯-3-基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(314h)(0.27g，51％产率)；MS(ES+):812.6(M+1)；MS(ES-):846.6 (M+Cl)。
步骤-7：制备(R)-N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(314i)
化合物314i由(R)-N-(3-乙酰基-1-(2-((1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)(2-(2'- 氯-2-氟联苯-3-基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(314h)(204mg，0.25mmol)与12N HCl水溶液(0.209mL，2.51mmol)在MTBE (5.00mL)中根据流程292的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，用甲醇/DCM 0-20％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺(314i)(50mg，29％产率)；1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.27&9.97(2s,1H,D2O可交换的),8.635&8.645(s,1H),8.29-7.84(m,4H),7.66-7.57(m,1H),7.55-7.26(m,4H),7.27-7.02(m,2H),5.48(t,J＝5.7Hz)&4.88-4.81(m,(1H),5.36&5.17(2s,2H),4.59-4.43(m,1H),4.28-4.13(m,1H),4.00& 3.94(2s,1H),3.80(t,J＝12.1Hz,2H),3.58-3.48(m,4H),2.41(s,1H),2.38(s,2H),2.17- 1.94(m,2H),1.81-1.59(m,2H),1.19(d,J＝6.6Hz)&1.05(d,J＝6.9Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-101.10,-127.32；MS(ES+):720.5(M+Na)；MS(ES-):696.6 (M-1)。
流程315
Figure BDA0003706078090003701
制备1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(315a)
5-氨基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(267e)(0.15g，0.317mmol)与2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酸(0.055g，0.349 mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g， DMA80/DCM 0到100％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-(3-氯-2- 氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(315a)(0.053g，27％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99 (s,1H),8.49(t,J＝5.8Hz,1H),8.46-8.43(m,1H),7.66(s,1H),7.64-7.52(m,2H),7.50- 7.41(m,1H),7.35(s,1H),7.23(t,J＝6.9Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),5.62(s,2H),4.33(d, J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.13-2.99(m,1H),2.84-2.73(m,2H),2.24(d,J＝7.0Hz, 2H),2.18(s,3H),2.02-1.82(m,2H),1.81-1.58(m,3H),1.35-1.17(m,2H),1.03-0.95 (m,2H),0.95-0.85(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+):612.6 (M+1)，MS(ES-):646.5(M+Cl)。
流程316
Figure BDA0003706078090003711
制备1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(316f)
步骤-1：制备2-(5-溴-3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(316b)
5-溴-1H-吲唑-3-甲腈(316a)(0.85g，3.83mmol，根据Boyd,Scott等人在《药物化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)》,58(8),3611-3625；2015中所报告的程序制备)与溴乙酸叔丁酯(1.13mL，7.66mmol)在乙腈(40mL)中使用碳酸钾(1.06g， 7.66mmol)作为碱，根据流程43的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过柱色谱 [硅胶(24g)，用EtOAc/己烷0到60％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(5-溴 -3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(316b)(0.95g，74％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.21(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.76(dd,J＝9.0,1.8Hz, 1H),5.53(s,2H),1.40(s,9H)。
步骤-2：制备2-(3-氰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(316c)
2-(5-溴-3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(316b)(0.5g，1.49mmol)与嘧啶-5-胺 (212mg，2.23mmol)使用碳酸钾(0.41g，2.97mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(95mg，0.223mmol)、Pd2(dba)3(95mg，0.104mmol)，根据流程97的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷0到 100％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-氰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基) 乙酸叔丁酯(316c)(0.375g，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.70 (s,1H),8.64(s,2H),7.84(dd,J＝9.1,0.7Hz,1H),7.49(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),7.42(dd,J ＝9.1,2.1Hz,1H),5.46(s,2H),1.42(s,9H)；MS(ES+):351.4(M+1)，MS(ES-):349.3 (M-1)。
步骤-3：制备2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(316d)
2-(3-氰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(316c)(350mg，1.0mmol) 在EtOH(10mL)中与浓NH4OH氢氧化铵(0.78mL，19.98mmol)和过氧化氢(35％水溶液，0.46mL，14.98mmol)根据流程65中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(316d) (0.32g，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.63(s,1H),8.52(s,2H), 7.94-7.89(m,1H),7.73-7.66(m,2H),7.39(s,1H),7.33(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),5.32(s, 2H),1.42(s,9H)；MS(ES-):403.3(M-1)。
步骤-4：制备2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(316e)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(316d)(320mg，0.87 mmol)与TFA(1.00mL，13.03mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和用甲苯(2×15mL)和30％EtOAc-己烷(10mL)湿磨粗产物之后，得到呈深棕色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(316e)(0.31g，84％产率)；MS(ES+):313.3(M+1)。
步骤-5：制备1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(316f)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(316e)(94mg，0.30mmol) 与N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(255a)(60mg，0.19mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(12g)，用CMA-80/CHCl30-50％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'- 联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺(316f)(0.018g，16％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.62(d, J＝1.6Hz,2H),8.52(s,2H),7.98(t,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.75-7.54 (m,3H),7.52-7.19(m,6H),7.13-7.03(m,1H),5.68(s,2H),4.24(s,2H),3.19-3.05(m, 1H),1.09-0.99(m,2H),1.00-0.90(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.71； MS(ES+)613.5(M+1)，MS(ES-):647.5(M+Cl)。
流程317
Figure BDA0003706078090003731
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(317a)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(316e)(87mg，0.28mmol) 与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(19c)(60mg，0.23mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(4g)，用DMA-80/DCM 0-40％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(317a)(0.015g，12％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.83和8.37(2t,J＝5.7 Hz,1H),8.62和8.61(2s,1H),8.52(s,2H),7.929和7.92(2s,1H),7.73-7.01(m,8H), 5.57和5.43(2s,2H),4.63-4.50和4.32-4.20(2m,1H),4.46和4.32(2d,J＝5.8Hz,2H), 4.18和3.84(2s,2H),1.22和0.99(2d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.21,-121.72；MS(ES+):553.5(M+1)，MS(ES-):587.4 (M+Cl)。
流程318
Figure BDA0003706078090003741
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3-氰基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(318b)
步骤-1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-氰基环丁基)氨基)乙酰胺(318a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(410mg，1.74mmol)与3-氨基环丁烷甲腈(250mg，2.61mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色蜡状的N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-氰基环丁基)氨基)乙酰胺(318a)(0.514g，100％产率)；MS(ES+):296.3(M+1)；MS(ES-):294.3(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(3-氰基环丁基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(318b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-((3-氰基环丁基)氨基)乙酰胺(318a)(514mg，1.74mmol) 与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(381mg，1.74mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用乙酸乙酯/甲醇(9:1)/己烷0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)(3-氰基环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(318b)(0.257g，30％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J＝5.8Hz)&8.50(t,J＝5.8Hz)(t,1H),8.19&8.16(2s,1H),7.71(bs,1H),7.62-7.36(m,4H),7.33-7.04(m,3H),5.57&5.41(2s,2H),4.71-4.06(m,5H),3.13-2.90(m,1H),2.74-2.53(m,2H),2.46-2.30(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.23,-121.59；MS(ES+):519.4(M+Na)；MS(ES-):495.4 (M-1)。
流程319
Figure BDA0003706078090003751
制备1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶 -5-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(319a)
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(316e)(96mg，0.31mmol) 与N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺(28b)(60mg，0.22mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱[硅胶(4g)，用DMA-80/DCM 0-50％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(319a)(0.014g，11％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.20和10.82(2s,1H),8.64- 8.60(m,2H),8.52和8.51(2s,2H),8.16和8.01(2d,J＝8.2Hz,1H),7.92和7.90(2d,J＝2.1 Hz,1H),7.87-7.53(m,3H),7.46-7.23(m,3H),5.61和5.44(2s,2H),4.69-4.55和4.38- 4.26(2m,1H),4.43和4.03(2s,2H),1.24和1.03(2d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES+):566.4,568.4(M+1)，MS(ES-):600.3,602.3(M+Cl)。
流程-320
Figure BDA0003706078090003752
制备1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(320a)
化合物320a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(230b)(200mg，0.353mmol)根据流程 -223的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用DMA80/DCM 0到100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'- 联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基) 脲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(320a)(0.023g，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.25和9.77(2s,1H),8.417和8.41(2s,1H),8.175和8.17(2s, 1H),8.09和7.95(t,J＝7.8Hz,1H),7.70-7.53(m,2H),7.51-7.36(m,3H),7.36-6.90(m, 5H),5.57和5.44(2s,2H),4.71-4.55和4.39-4.25(2m,1H),4.46(s,1H)和4.18-4.01(m, 2H),3.06-2.90(m,2H),2.83和2.83(2s,3H),2.40-2.14(m,5H),1.87-1.68(m,2H),1.64 -1.51(m,2H),1.25和1.06(2d,J＝6.7Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-126.78,-126.98；MS(ES+):691.5(M+1)。
流程321
Figure BDA0003706078090003761
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(1- 甲基哌啶-4-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(321a)
5-氨基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(267e)(170mg，0.36mmol)与1-甲基哌啶-4-甲酸(62mg，0.43mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到70％洗脱]纯化，然后使用含HCl(3N，在MeOH中，3mL)的MeOH(10mL)将游离碱转化为盐酸盐之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(321a)(85mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.75(brs,1H),8.53(t,J＝5.8Hz,1H),8.49-8.42(m,1H),7.68(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.35(s,1H),7.27-7.19(m,1H),7.15-7.08(m,1H),5.63(s,2H),4.33(d,J ＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.52-3.44(m,2H),3.13-2.91(m,3H),2.84-2.70(m,4H), 2.09-1.99(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.02-0.96(m,2H),0.95-0.87(m,2H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.58；MS(ES+):598.6(M+1)；(ES-):632.5(M+Cl)。
流程322
Figure BDA0003706078090003771
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(3,3-二甲基丁酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(322b)
步骤-1：制备6-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(322a)
(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯(273a)(15mg，0.026mmol)与2,2,2-三氟乙酸(0.121 mL，1.57mmol)根据流程-2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱 [硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到0:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡粉色固体状的 6-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(322a)(8mg，65％)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.88(d,J＝8.7Hz,1H), 7.38-7.28(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.73(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H), 6.62-6.59(m,1H),5.49(s,2H),4.44(s,2H),4.13(s,2H),3.12-2.98(m,1H),1.09-0.94 (m,4H)；MS(ES+):495.3&497.2(M+Na)。
步骤-2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(3,3-二甲基丁酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(322b)
6-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(322a)(26.5mg，0.056mmol)与3,3-二甲基丁酸(10.92μL，0.084mmol)根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到1:1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的 1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(3,3-二甲基丁酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(322b)(11mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.03(s,1H),8.52(t,J＝5.7Hz,1H),8.09-7.99(m,2H),7.70(s,1H),7.49-7.40(m, 1H),7.35(s,1H),7.30-7.18(m,2H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),5.59(s,2H),4.32(d,J＝5.8 Hz,2H),3.99(s,2H),3.14-2.97(m,1H),2.22(s,2H),1.03(s,9H),1.08-0.87(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.63；MS(ES+):571.5(M+1),593.5&595.5(M+Na)； MS(ES-):569.4&571.4(M-1)。
流程323
Figure BDA0003706078090003781
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(2- 环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(323a)
6-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(322a)(26.5mg，0.056mmol)与2-环丙基乙酸(7.98μL，0.084mmol)根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到1:2)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(2-环丙基乙酰胺基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(323a)(14mg，45％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.52(t,J＝5.9Hz,1H),8.13-7.96(m,2H),7.70(s,1H),7.53-7.40(m,1H),7.35(s,1H),7.29-7.18(m,2H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),5.59(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.12-2.92(m,1H),2.23(d,J＝7.0Hz,2H),1.14-0.78(m,5H),0.56-0.35(m,2H),0.29-0.10(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.63；MS(ES+):555.5(M+1), 577.5&579.5(M+Na)；MS(ES-):589.5&591.4(M+Cl)。
流程324
Figure BDA0003706078090003791
制备2-(3-乙酰基-5-(2-氨基乙酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(324b)
步骤-1：制备(2-((3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(324a)
2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(286a)(54mg，0.12mmol)与2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸(30.7mg，0.172mmol) 根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到0:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的(2-((3-乙酰基 -1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基) 氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(324a)(63mg，87％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.50-8.34(m,2H),8.25(s,1H),7.56-7.34(m,3H),7.27-6.99 (m,3H),5.41(s,2H),4.35(d,J＝5.9Hz,2H),3.99(s,2H),3.73(d,J＝6.0Hz,2H),3.15- 3.01(m,1H),2.41(s,3H),1.40(s,9H),1.04-0.86(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.63；MS(ES-):626.5&628.5(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-乙酰基-5-(2-氨基乙酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(324b)
(2-((3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(324a)(55mg，0.088mmol)与 2,2,2-三氟乙酸(0.10mL，1.31mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/DMA80(1:0到2:1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(2-氨基乙酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(324b)(37mg，80％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.47(t,J＝5.8Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.46(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.16-7.07(m,1H),5.41(s,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.27(s,2H),3.13-2.99(m,1H),2.41(s,3H),2.07(bs,2H),1.08-0.78(m,4H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES+):528.5&530.5(M+1)。
流程325
Figure BDA0003706078090003801
制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3-氨基苯甲酰胺(325b)
步骤-1：制备(3-((3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)氨甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(325a)
2-(3-乙酰基-5-氨基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(286a)(54mg，0.12mmol)与3-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(40.8mg，0.172 mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到(3-((3-乙酰基 -1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基) 氨甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(325a)，其原样用于下一步骤。MS(ES+):690.6(M+1)； 712.5(M+Na)。
步骤-2：制备N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3-氨基苯甲酰胺(325b)
(3-((3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)氨甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(325a)(来自步骤-1的粗产物)与 2,2,2-三氟乙酸(0.13mL，1.73mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/DMA80(1:0到2:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的N-(3-乙酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)-3-氨基苯甲酰胺(325b)(19mg，28％，2个步骤)；1HNMR (300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.47(t,J＝5.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.62(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.46(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),7.18-7.08(m,4H),6.73(dt,J＝7.0,2.3Hz,1H),5.42(s,2H),5.30(s,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.13-3.01(m,1H),2.43(d,J＝2.2Hz,3H),1.04 -0.87(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES+):590.5&592.5(M+1)； MS(ES-):624.5&626.4(M+Cl)。
流程326
Figure BDA0003706078090003811
制备5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(326b)
步骤-1：制备(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(326a)
化合物326a由3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基叠氮化物(291g)(0.183mmol)和2- 甲基丙-2-醇(0.105mL，1.1mmol)使用TEA(0.051mL，0.37mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序制备，在处理和通过柱色谱[硅胶，用DCM/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(326a)(12mg，11％产率，两个步骤)；MS(ES+):574.6(M+1)；596.6(M+Na)。
步骤-2：制备5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(326b)
化合物326b由(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(326a)(12mg，0.02 mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过柱色谱[硅胶，用 DCM/DMA-80(1:0到2:1)洗脱]纯化之后，得到5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(326b)(6 mg，61％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.6Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz, 1H),7.64(s,1H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H),7.52-7.41(m,1H),7.30(s,1H),7.26-7.19(m, 1H),7.19-7.09(m,1H),5.55(s,2H),5.35(s,2H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(s,2H), 3.12-2.92(m,1H),1.01-0.81(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS (ES+):474.4&476.4(M+1)；MS(ES-):508.3&510.3(M+Cl)。
流程327
Figure BDA0003706078090003821
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(327a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-羰基叠氮化物(145a)(200mg，0.378mmol)在甲苯(20mL)中与哌啶(0.064g，0.756mmol)使用TEA(0.153g，1.42mmol)作为碱，根据流程129的步骤-4中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (327a)(70mg，33％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)；δ8.89-8.82(m,1H).8.17(s, 1H),7.81-7.77(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.45-7.42(m,3H),7.21-7.18(m,2H),5.48-5.47 (s,2H),4.47-4.45(m,2H),4.18-4.12(m,3H),3.69-3.51(m,4H),1.62-1.52(m,6H), 1.24-1.22(s,3H),1.00-0.98(s,3H)；MS(ES+):571(M+1)。
流程328
Figure BDA0003706078090003831
制备(S)-5-氨基-1-(2-((2-((1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(328g)
步骤-1：制备(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺(328b)
向(S)-2-氨基-2-(3-氯-2-氟苯基)乙醇(328a)(1.05g，5.54mmol)于DCM(50mL)和DMF(5mL)中的溶液中添加TBS-Cl(1.002g，6.65mmol)、咪唑(0.528g，7.75mmol)，并在室温下搅拌3小时。通过过滤收集所获得的固体，用DCM(2×4mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体状的(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基) 乙胺(328b)(1.3g，77％产率)；MS(ES+):304.4(M+1)。
步骤-2：制备(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-氯乙酰胺(328c)
向(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺(328b)(1.3g，4.28 mmol)于EtOAc(80mL)和饱和NaHCO3溶液(80mL)中的双相溶液中添加氯乙酰氯(0.514mL，6.42mmol)，并在室温下搅拌16小时。分离各层，用EtOAc(40mL) 萃取水层并用盐水洗涤合并后的有机物，干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱[硅胶24g， EtOAc/己烷0到60％作为洗脱剂]纯化，得到呈无色稠糖浆状的(S)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-氯乙酰胺(328c)(1.3g，80％产率)；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(ddd,J＝7.9,7.1,1.7Hz,1H),7.38 (ddd,J＝8.1,6.5,1.7Hz,1H),7.23(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.18(q,J＝6.7Hz,1H),4.13 (s,2H),3.85-3.68(m,2H),0.77(s,9H),-0.06(s,3H),-0.10(s,3H)；MS(ES+):380.4(M+1), 402.4(M+Na)，MS(ES-):414.3,416.5(M+Cl)。
步骤-3：制备(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(328d)
向(S)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-氯乙酰胺(328c) 于THF(30mL)中的溶液中添加环丙胺(0.723mL，10.25mmol)并在室温下搅拌2天。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(60mL)中并用EtOAc(2×50mL)萃取所得悬浮液。用盐水洗涤合并后的有机物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过柱色谱[硅胶24g， EtOAc/己烷0到100％作为洗脱剂]纯化，得到呈稠糖浆状的(S)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(328d)(0.7g，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.44(m,1H),7.39-7.30(m, 1H),7.25-7.17(m,1H),5.25-5.14(m,1H),3.76(d,J＝5.8Hz,2H),3.17(d,J＝1.2Hz, 2H),2.14-2.06(m,1H),0.77(s,9H),0.39-0.30(m,2H),0.29-0.22(m,2H),-0.09(s,3H), -0.10(s,3H)；MS(ES+):401.5(M+1)，MS(ES-):435.4(M+Cl)。
步骤-4：制备(S)-1-(6-(3-氯-2-氟苯基)-10-环丙基-2,2,3,3-四甲基-8,11-二氧代-4-氧杂 -7,10-二氮杂-3-硅杂十二烷-12-基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(328e)
(S)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(328d)(200mg，0.50mmol)与2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸(267c) (145mg，0.55mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的 (S)-1-(6-(3-氯-2-氟苯基)-10-环丙基-2,2,3,3-四甲基-8,11-二氧代-4-氧杂-7,10-二氮杂-3-硅杂十二烷-12-基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(328e)(0.216g，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05(dd,J＝2.3,0.6Hz,1H),8.54(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.89(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.51-7.41(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.16(t,J＝7.9Hz,1H),5.84-5.66(m,2H),5.16(q,J＝7.0Hz,1H),4.11-3.91(m,2H),3.79-3.59(m,2H),3.09-2.95(m,1H),1.03-0.92(m,2H),0.92-0.83 (m,2H),0.74(s,9H),-0.08(s,3H),-0.13(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.35； MS(ES-):681.5(M-1)。
步骤-5：制备(S)-1-(2-((2-((1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(328f)
化合物328f由(S)-1-(6-(3-氯-2-氟苯基)-10-环丙基-2,2,3,3-四甲基-8,11-二氧代-4-氧杂-7,10-二氮杂-3-硅杂十二烷-12-基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(328e)(0.21g，0.324 mmol)和TBAF(0.127g，0.487mmol)根据流程301的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶4g，DMA80/DCM 0到20％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-((2-((1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(328f)(0.15g，87％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.05(dd,J＝2.3,0.6Hz,1H),8.54(d,J＝7.9Hz,1H),8.26(dd,J＝9.3,2.3 Hz,1H),8.07(s,1H),7.89(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.49-7.40(m,1H), 7.32-7.23(m,1H),7.17-7.10(m,1H),5.84-5.65(m,2H),5.12-5.02(m,2H),4.02(s,2H), 3.54(t,J＝6.0Hz,2H),3.07-2.94(m,1H),1.03-0.92(m,2H),0.92-0.82(m,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.91；MS(ES-):531.4(M-1),567.5(M+Cl)。
步骤-6：制备(S)-5-氨基-1-(2-((2-((1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(328g)
向(S)-1-(2-((2-((1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(328f)(0.12g，0.225mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中相继添加氯化铵(0.241g，4.50mmol)于水(3mL)中的溶液、铁(0.126g，2.252mmol)，并将混合物在60℃下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用EtOH(3×5 mL)和水(3×5mL)洗涤。部分浓缩合并后的滤液并在盐水(60mL)与EtOAc(80mL) 之间分配所得残余物，分离各层，用EtOAc(40mL)萃取水层。用盐水洗涤合并后的有机物，干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱[硅胶4g，DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂] 纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-氨基-1-(2-((2-((1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(328g)(0.015g，13％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.40(m,2H),7.34-7.22(m, 3H),7.21-7.08(m,2H),6.78(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),5.57-5.39(m,2H),5.14-4.99(m, 4H),4.00(s,2H),3.54(t,J＝6.0Hz,2H),3.04-2.90(m,1H),1.01-0.77(m,4H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.91；MS(ES+):503.4(M+1),525.4(M+Na)，MS(ES-):501.4 (M-1),537.5(M+Cl)。
流程329
Figure BDA0003706078090003861
制备(R)-1-(2-((2-((3-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(329f)
步骤-1：制备(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)乙酸乙酯(329a)
向(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-胺(314f)(8g，42.2mmol)于THF(50 mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(45a)(7.06g，42.2mmol)、TEA(7.07mL，50.7 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(100mL) 中并用EtOAc(2×80mL)萃取所得悬浮液。用盐水洗涤合并后的有机物，干燥，过滤，浓缩，得到呈无色液体状的(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)乙酸乙酯(329a)(11g，95％产率)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.18(qd,J＝7.2,1.1Hz,2H), 3.58-3.33(m,4H),2.83-2.68(m,1H),2.16(s,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.98(d,J＝6.4 Hz,3H),0.90(s,9H),0.05(d,J＝1.4Hz,6H)。
步骤-2：制备(R)-2-(N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(3-氨甲酰基-1H- 吲唑-1-基)乙酰胺基)乙酸乙酯(329b)
(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)乙酸乙酯(329a)(2.0g，7.26 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(1.91g，8.71mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶40g，EtOAc/己烷0到100％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈无色泡沫状的(R)-2-(N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基) 丙-2-基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)乙酸乙酯(329b)(1.5g，3.15mmol， 43.3％产率)；MS(ES+):477.5(M+1),499.5(M+Na)，MS(ES-):511.5(M+Cl)。
步骤-3：制备(R)-2-(N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(3-氨甲酰基-1H- 吲唑-1-基)乙酰胺基)乙酸(329c)
酯(R)-2-(N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基) 乙酰胺基)乙酸乙酯(329b)(1.5g，3.15mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序水解，在处理之后得到呈白色固体状的(R)-2-(N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2- 基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)乙酸(329c)(1.1g，78％产率)；MS(ES+): 471.5(M+Na)，MS(ES-):447.4(M-1)
步骤-4：制备3-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯胺(329d)
向3-溴-2-氟苯胺(282a)(2.415g，12.71mmol)、3-氯吡啶-4-基硼酸(2.00g，12.71mmol)于乙二醇二甲醚(50mL)中的脱气溶液中相继添加碳酸氢钾(4.45g，44.5mmol) 于水(2.00mL)中的溶液、(Pd(dppf)Cl2(0.930g，1.271mmol)，并将混合物在80℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却到室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL) 萃取。将合并后的有机物干燥、过滤、浓缩并通过色谱[硅胶24g，用EtOAc/己烷0到 50％洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯胺(329d)(0.189g，7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝0.6Hz,1H),8.59(d,J＝4.9Hz,1H), 7.46(dd,J＝5.0,0.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.7,0.7Hz,1H),6.93-6.80(m,1H),6.54-6.41 (m,1H),5.36(s,2H,D2O可交换的)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-137.11；MS(ES+): 223.2(M+1)。
步骤-5：制备(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-(3-氯吡啶-4- 基)-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(329e)
(R)-2-(N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)乙酸(329c)(0.13g，0.29mmol)与3-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯胺(329d)(0.065 g，0.29mmol)(45e)(54mg，0.379mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶4g，用EtOAc/己烷0到100％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈无色泡沫状的(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(329e)(0.06 g，32％产率)；MS(ES+):653.6(M+1),675.5(M+Na)。
步骤-6：制备(R)-1-(2-((2-((3-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙 -2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(329f)
化合物329f由(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-(3-氯吡啶 -4-基)-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(329e)(0.06g， 0.092mmol)和TBAF(0.072g，0.276mmol)根据流程301的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶4g，DMA80/DCM 0到40％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((3-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(329f)(0.035g，71％产率)；1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.35和10.02(2s,1H),8.81和8.79(2s, 1H),8.69-8.59(m,1H),8.21-8.12(m,1H),8.02(t,J＝7.7Hz,1H),7.72和7.68(2s,1H), 7.62-7.09(m,7H),5.75-5.57和5.53-5.46(2m,2H),5.43和4.83(2t,J＝5.4Hz,1H)4.61 -4.40和4.30-4.18(2m,1H),4.19和3.97(2d,J＝16.6Hz,2H),3.58-3.42(m,2H),1.19和1.04(2d,J＝6.9Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.30,-126.74；MS(ES+): 539.4(M+1),561.5(M+Na)，MS(ES-):537.5(M-1),573.5(M+Cl)。
流程330
Figure BDA0003706078090003881
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺(330b)
步骤1：制备2-(3-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸(330a)
2-(3-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(301e)(50mg，0.172mmol，粗产物)与2,2,2-三氟乙酸(0.2mL，2.57mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到2-(3-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸(330a)，其原样用于下一步骤。
步骤2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺(330b)
2-(3-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸(330a)(0.172mmol，粗产物)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(0.066g，0.26mmol)(10b)根据流程2的步骤 -3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到92:8) 洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺(330b)(26mg，32％，两个步骤)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),7.96-7.87(m,1H), 7.59(s,1H),7.50-7.38(m,1H),7.32-7.19(m,2H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.84-6.75(m, 2H),5.50(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.11-2.96(m,1H),1.00-0.85(m, 4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS(ES-):472.4&474.5(M-1)。
流程331
Figure BDA0003706078090003891
制备(R)-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(331b)
步骤-1：制备(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2'-氯-2-氟 -[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(331a)
化合物331b由(R)-2-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基氨基)-N-(2'-氯-2-氟联苯-3-基)乙酰胺(314g)(1.00g，2.22mmol)与2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸(267d)(703mg，2.66mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，用乙酸乙酯/甲醇(9:1)/己烷0-100％洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(331a) (494mg，32％产率)；MS(ES+):697.7(M+1),719.5(M+Na)；MS(ES-):695.5(M-1)。
步骤-2：制备(R)-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙 -2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(331b)
化合物331b由(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2'-氯-2-氟 -[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(331a) (106mg，0.15mmol)和TBAF(60mg，0.228mmol)根据流程301的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[第一根柱；硅胶12g，用甲醇/DCM 0-100％洗脱；第二根柱，硅胶12g，用乙酸乙酯/甲醇(9:1)/己烷0-100％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(331b)(61mg，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6，两种旋转异构体的混合物)δ10.30&9.95(2s,1H,D2O可交换的),9.08- 9.03(m,1H),8.33(dd,J＝9.3,2.3Hz)&8.22(dd,J＝9.3,2.3Hz)(2dd,1H),8.15-7.91 (m,2H,D2O可交换的1H),7.82(d,J＝9.3Hz)&7.73(d,J＝9.3Hz)(2d,1H),7.68(bs, 1H,D2O可交换的),7.64-7.56(m,1H),7.54-7.37(m,3H),7.32(t,J＝7.9Hz)&7.23(t,J ＝7.9Hz)(2t,1H),7.19-7.03(m,1H),5.92-5.69(m,1H),5.61(s,1H),5.42(t,J＝5.6Hz) &4.83(t,J＝5.5Hz)(2t,1H,D2O可交换的),4.61-3.90(m,3H),3.65-3.45(m,2H),1.21 (d,J＝6.5Hz)&1.04(d,J＝6.9Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.53, -126.90；MS(ES+):583.4(M+1),606.4,607.4(M+Na)；MS(ES-):581.5,583.5(M-1)。
流程332
Figure BDA0003706078090003901
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟-5-吗啉代苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(332c)
步骤-1：制备(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟-5-吗啉代苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(332b)
(R)-2-(N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)乙酸(329c)(100mg，0.223mmol)与(3-氯-2-氟-5-吗啉代苯基)甲胺盐酸盐(332a) (0.063g，0.223mmol，根据Altmann,Eva等人在PCT国际申请(2012),WO2012093101 中所报告的程序制备)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶4g，用DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈无色泡沫状的(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟-5-吗啉代苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(332b)(100mg，66％产率)；MS (ES-):673.6(M-1)。
步骤-2：制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟-5-吗啉代苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙 -2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(332c)
化合物332c由(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟-5- 吗啉代苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(332b)(100mg， 0.148mmol)和TBAF(0.077g，0.296mmol)根据流程301的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶4g，DMA80/DCM 0到40％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟-5-吗啉代苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(332c)(66mg，79％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.82和8.58(2t,J＝5.9Hz,1H),8.21-8.14 (m,1H),7.76-7.17(m,5H),7.03-6.63(m,2H),5.70-5.55和5.44-5.34(2m,2H),5.50和 4.81(2t,J＝6.0Hz,1H),4.49-3.12(m,11H),3.05-2.94和2.81-2.71(2m,4H),1.17(d,J＝6.5Hz)和1.00-0.94(m)(3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-134.26,-135.26；MS(ES-):595.5(M+Cl)。
流程333
Figure BDA0003706078090003921
制备2-(3-乙酰基-5-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(333a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(158a)(0.12g，0.224mmol)与6-吗啉代吡啶-3-基硼酸(0.056g，0.269mmol) 根据流程78中所报告的程序反应，在处理和通过反相柱色谱[硅胶50g，乙腈/水(0.1％ TFA)0到50％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基-5-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺 (333a)(0.055g，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.45(m,2H),8.31-8.29 (m,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.49-7.41(m,1H),7.27-7.18 (m,1H),7.14-7.05(m,1H),6.97(d,J＝8.9Hz,1H),5.78(s,2H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H), 4.00(s,2H),3.78-3.68(m,4H),3.55-3.46(m,4H),3.20-3.07(m,1H),2.63(s,3H),1.10- 0.98(m,2H),0.98-0.85(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.58；MS(ES+):619.0(M+1),641.5(M+Na)。
流程334
Figure BDA0003706078090003922
制备2-(3-乙酰基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(334a)
2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(158a)(0.12g，0.224mmol)与6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸盐酸盐(0.058 g，0.224mmol)根据流程78中所报告的程序反应，在处理和通过反相柱色谱[硅胶50g，乙腈/水(0.1％TFA)0到50％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-乙酰基 -5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环丙基乙酰胺(334a)(0.033g，23％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54 -8.45(m,2H),8.33-8.27(m,1H),7.90(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.80-7.69(m,2H),7.50- 7.41(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.15-7.06(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),5.78(s,2H), 4.34(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.58(td,J＝12.7,11.0,4.4Hz,4H),3.21-3.07(m, 1H),2.63(s,3H),2.53(brs,4H),2.30(s,3H),1.10-0.98(m,2H),0.98-0.85(m,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.58；MS(ES+):632.6(M+1),654.6(M+Na)；MS(ES-): 666.6(M+Cl)。
流程335
Figure BDA0003706078090003931
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺(335b)
步骤-1：制备2-(3-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸(335a)
2-(3-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(214b)(260mg，0.89mmol)与2,2,2-三氟乙酸(1.03mL，13.39mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到2-(3-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸(335a)，其原样用于下一步骤。
步骤2制备1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺(335b)
2-(3-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸(335a)(210mg，0.89mmol，粗产物)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(344mg，1.34mmol)根据流程2 的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0 到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺(335b)(101mg，24％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.49(t,J＝5.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.51-7.42(m, 3H),7.28-7.18(m,2H),7.12(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),5.57 (s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.13-2.92(m,1H),1.03-0.80(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.58；MS(ES+):496.3&498.3(M+Na)；MS(ES-):472.4 &474.4(M-1)。
流程336
Figure BDA0003706078090003941
制备5-氯-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(336b)
步骤1：制备2-(5-氯-3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(336b)
5-氯-1H-吲唑-3-甲腈(336a)(500mg，2.67mmol)与2-溴乙酸叔丁酯(0.474mL，3.21mmol)根据流程43的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到呈棕色半固体状的2-(5-氯-3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(336b)(1.013g)，其原样用于下一步骤。 MS(ES-):290.4&292.3(M-1)。
步骤2：制备2-(5-氯-3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(336c)
2-(5-氯-3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(336b)(0.779g，2.67mmol，粗产物)与2,2,2-三氟乙酸(2.06mL，26.7mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到2-(5-氯-3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(336c)，其原样用于下一步骤。
步骤3：制备N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-(5-氯-3-氰基-1H-吲唑-1- 基)-N-环丙基乙酰胺(336d)
2-(5-氯-3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(336c)(0.629g，2.67mmol，粗产物)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(0.82g，3.20mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0 到1:1)]纯化之后，得到呈黄色固体状的N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-(5-氯-3-氰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺(336d)(479mg，38％，三个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.06(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.89(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.60(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.13 -7.07(m,1H),5.81(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(s,2H),3.16-2.98(m,1H),1.08-0.82(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.57；MS(ES+):474.4(M+1)。
步骤4：制备5-氯-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(336e)
N-(2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-(5-氯-3-氰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺(336d)(369mg，0.778mmol)与过氧化氢(0.275mL，3.11mmol)根据流程65中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0 到1:1)]纯化之后，得到呈白色固体状的5-氯-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(336e)(197mg，51％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.16(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.73(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.50-7.42(m,3H),7.26-7.17(m,1H),7.11(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.68(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.14-2.93(m,1H),1.05-0.81(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.56；MS(ES+):514.3&516.3(M+Na)；MS (ES-):490.3(M-1)。
流程337
Figure BDA0003706078090003951
制备(R)-1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(337d)
步骤-1：制备N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(337a)
化合物337a由6-溴吡啶-2-胺(2a)(2g，11.56mmol)和氯乙酰氯(1.852mL，23.12mmol)根据流程35的步骤-1中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶40g，EtOAc-己烷0到40％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(337a)(2.3g，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.06 (dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.86-7.67(m,1H),7.39(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),4.34(s,2H)。
步骤-2：制备(R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)乙酰胺(337b)
化合物337b由N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(337a)(0.5g，2.0mmol)和(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-胺(314f)(0.38g，2.0mmol)根据流程35的步骤-1中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，EtOAc-DCM 10到100％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈稠糖浆状的(R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)乙酰胺(337b)(0.5g，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.51(s,1H),8.10(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝7.7,0.7 Hz,1H),3.44(d,J＝5.8Hz,2H),3.41-3.37(m,1H),3.35(s,2H),2.66(q,J＝6.1Hz,1H), 0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(s,9H),0.03(s,3H),-0.00(s,3H)；MS(ES+):402.4,403.3 (M+1)，MS(ES-):436.3,438.4(M+Cl)。
步骤-3：制备(R)-1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(337c)
(R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)乙酰胺 (337b)(200mg，0.50mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(163mg，0.75mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，DMA80/DCM 0到20％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈无色泡沫状的(R)-1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(337c)(0.19g，63％产率)；MS(ES+):603.5,605.5(M+1)，MS (ES+):601.5,603.5(M-1)。
步骤-4：制备(R)-1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(337d)
化合物337d由(R)-1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(337c)(0.07g，0.12mmol) 和TBAF(0.061g，0.232mmol)根据流程301的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶4g，DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(337d)(0.038g，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.19和10.90(2s,1H),8.21-8.12(m,1H),8.02和7.99(2s, 1H),7.86-7.17(m,7H),5.75-5.57(m)和5.45(s,2H),5.35和4.77(2t,J＝5.5Hz,1H), 4.56-4.36和4.21(2m,1H),4.15和3.93(2d,J＝16.7Hz,2H),3.59-3.39(m,2H),1.17和 1.00(2d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ES+):489.3,491.3(M+1),511.3,513.3(M+Na)，MS(ES-): 487.3,489.3(M-1)。
流程338
Figure BDA0003706078090003971
制备(R)-1-(2-((2-((2-氟-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(338c)
步骤-1：制备(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2-氟-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(338b)
(R)-2-(N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)乙酸(329c)(0.1g，0.22mmol)与2-氟-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯胺(338a)(0.045 g，0.22mmol；根据Altmann,Eva等人于2012年7月12日在PCT国际申请2012093101 中所报告的程序制备)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用DMA80/DCM 0到20％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈无色泡沫状的(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2-氟-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(338b)(0.045g，32％产率)； MS(ES+):633.5(M+1),655.5(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2-氟-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(338c)
化合物338c由(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2-氟-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(338b)(0.045 g，0.071mmol)和TBAF(0.037g，0.142mmol)根据流程301的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶4g，DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2-氟-3-(3- 甲基吡啶-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(338c) (0.028g，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.28 和9.95(2s,1H),8.53-8.47(m,1H),8.21-8.14(m,1H),8.06-7.97(m,1H),7.81-7.06(m, 9H),5.74-5.59(m)和5.49(s)(2H),5.45和4.84(t,J＝5.5Hz,1H),4.59-3.86(m,3H),3.62-3.38(m,2H),2.20和2.14(2s,3H),1.19和1.04(2d,J＝6.9Hz,3H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-127.76,-128.34；MS(ES+)519.4(M+1), 541.4(M+Na)，MS(ES-)517.5(M-1)。
流程339
Figure BDA0003706078090003981
制备(R)-1-(2-((2-((3-氰基-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(339d)
步骤-1：制备3-(氨基甲基)-2-氟苯甲腈(339b)
向3-(溴甲基)-2-氟苯甲腈(339a)(0.25g，1.168mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加叠氮化钠(0.114g，1.752mmol)并在50℃下搅拌16小时。在水(50mL)与EtOAc(60mL)之间分配混合物并分离各层。用EtOAc(40mL)萃取水层并用水(50 mL)、盐水洗涤合并后的有机物，干燥，过滤并浓缩，得到呈糊状物质的叠氮化物。将此糊状物质溶解于乙酸乙酯(10mL)中，添加氢氧化钯/碳(0.016g，0.117mmol)并在氢气气氛下搅拌混合物2小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用EtOAc(2×5mL)洗涤并在真空中浓缩滤液，得到呈灰白色泡沫状的3-(氨基甲基)-2-氟苯甲腈(339b)(0.13g， 74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.83(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.39 (t,J＝7.7Hz,1H),3.78(s,2H),1.92(d,J＝30.5Hz,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ -115.06。
步骤-2：制备(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氰基-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(339c)
(R)-2-(N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)乙酸(329c)(0.12g，0.268mmol)与3-(氨基甲基)-2-氟苯甲腈(339b)(0.060 g，0.401mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶4g，用EtOAc/DCM 0到100％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈无色泡沫状的 (R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氰基-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(339c)(0.07g，45％产率)；MS(ES+)603.5(M+Na)。
步骤-3：制备(R)-1-(2-((2-((3-氰基-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(339d)
化合物339d由(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氰基-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(339c)(0.07g，0.121) 和TBAF(0.063g，0.241mmol)根据流程301的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶4g，DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((3-氰基-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(339d)(0.025g，45％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.91和8.65(2t,J＝5.9Hz,1H),8.21-8.18和8.18-8.14(2m,1H),7.89-7.73(m,1H),7.69(s,1H),7.61-7.08(m,6H),5.66-5.55(m)和5.41(s)(2H),5.48和4.80(2t,J＝5.7Hz,1H),4.55-3.69(m,5H),3.51-3.40(m,2H),1.15和0.95(2d,J ＝6.9Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-113.49, -113.84；MS(ES+):467.5(M+1),489.5(M+Na)，MS(ES-):465.5(M-1),501.5(M+Cl)。
流程340
Figure BDA0003706078090004001
制备(R)-1-(2-((2-((2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(340c)
步骤-1：制备2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺(340a)
化合物340a由3-溴-2-氟苯胺(282a)(0.5g，2.63mmol)和邻甲苯基硼酸(0.43g，3.16mmol)根据流程329的步骤-4中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，EtOAc/己烷0到30％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈无色液体状的2-氟-2'-甲基 -[1,1'-联苯]-3-胺(340a)(0.4g，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.18 (m,3H),7.18-7.11(m,1H),6.95-6.86(m,1H),6.77(td,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.36(ddd,J ＝7.5,6.5,1.7Hz,1H),5.18(s,2H),2.13(s,3H)。
步骤-2：制备(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2-氟-2'-甲基 -[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(340b)
(R)-2-(N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)乙酸(329c)(0.12g，0.27mmol)与2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺(340a)(0.065 g，0.32mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶4g，用EtOAc/DCM 0到100％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈无色泡沫状的(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(340b)(0.09g，53％产率)；MS (ES+):654.6(M+Na)。
步骤-3：制备(R)-1-(2-((2-((2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙 -2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(340c)
化合物340c由(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(340b)(0.09g， 0.142mmol)和TBAF(0.074g，0.285mmol)根据流程301的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶4g，DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(340c)(0.058g，79％产率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.25和9.92(s,1H),8.21-8.13(m,1H), 8.05-7.97和7.95-7.86(2m,1H),7.73和7.68(2s,1H),7.62-7.14(m,9H),7.14-7.06和 7.05-6.97(2m,1H),5.74-5.58和5.48(m和s,2H),5.45和4.83(2t,J＝5.5Hz,1H),4.59-3.86(m,3H),3.60-3.38(m,2H),2.16和2.11(2s,3H),1.19和1.04(2d,J＝6.9Hz,3H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-127.21,-127.76；MS(ES+): 540.5(M+Na):MS(ES-):516.6(M-1)。
流程341
Figure BDA0003706078090004011
制备(R)-5-氨基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2- 基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(341a)
化合物341a由(R)-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙 -2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(331b)(0.05g，0.086mmol)根据流程328的步骤-6中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶4g，DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-5-氨基-1-(2-((2-((2'-氯-2-氟 -[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (341a)(0.025g，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物) δ10.26和9.97(2s,1H),8.10-8.04和8.01-7.93(2m,1H),7.66-7.01(m,10H),6.81和 6.75(2dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),5.59-5.43(m)和5.33(s)(2H),5.39和4.82(2t,J＝5.5Hz, 1H),5.03和5.02(2s,2H),4.58-3.87(m,3H),3.57-3.43(m,2H),1.15和1.03(2d,J＝6.9 Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-126.49,-127.01； MS(ES+):575.4(M+Na)，MS(ES-):551.5(M-1),587.5(M+Cl)。
流程342
Figure BDA0003706078090004021
制备5-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)-氨基)-2-氧代- 乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(342d)
步骤1：制备2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(342a)
5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺(137b)(4.4g，18.33mmol)与溴乙酸乙酯(3.06mL，27.5mmol)根据流程43的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(342a)(4.5g，75％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.33(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.62 (dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.54(s,1H),5.49(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.2 Hz,3H)。
步骤2：制备2-(5-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(342b)
2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(342a)(200mg，0.613mmol)与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.267mL，0.767mmol)根据流程206的步骤-1和步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到 1:1)]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(5-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯 (342b)(58mg，33％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.04 (dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),7.61(s,1H),5.53(s, 2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.66(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):312.4 (M+Na)。
步骤3：制备2-(5-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(342c)
2-(5-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(342b)(54mg，0.187mmol)与水合氢氧化锂(47.0mg，1.120mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈白色固体状的2-(5-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸 (342c)(25mg，51％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),8.88-8.78(m,1H), 8.03(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(s,1H),5.40(s, 2H),2.66(s,3H)；MS(ES-):260.3(M-1)。
步骤4：制备5-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-(环丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(342d)
2-(5-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(342c)(23mg，0.088mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(33.9mg，0.132mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)] 纯化之后，得到5-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(342d)(19mg，43％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84 -8.80(m,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),7.98(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.80- 7.70(m,1H),7.56(s,1H),7.46(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.28-7.18(m,1H),7.10(td,J＝ 7.9,1.0Hz,1H),5.72(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.13-2.98(m,1H),2.66 (s,3H),1.09-0.84(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.56；MS(ES+):522.4 (M+Na)；MS(ES-):498.4(M-1)。
流程343
Figure BDA0003706078090004031
制备1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-5-氟 -1H-吲唑-3-甲酰胺(343b)
2-(3-氨甲酰基-5-氟-1H-吲唑-1-基)乙酸(343a)(30mg，0.126mmol；根据Altmann, Eva等人于2014年1月03日在PCT国际申请2014002054中所报告的程序制备)与N-(3- 氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(48.7mg，0.190mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺(343b)(25mg，42％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.8Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),7.72(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),7.51 -7.40(m,2H),7.34(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.27-7.18(m,1H),7.16-7.07(m,1H),5.68 (s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.11-3.01(m,1H),1.04-0.83(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.96,-121.57；MS(ES+):498.4&500.3(M+Na)；MS (ES-):510.4(M+Cl)。
流程344
Figure BDA0003706078090004041
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(344e)
步骤-1：制备2-(3-氨甲酰基-5-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(344a)
化合物344a由2-(5-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(342a)(1.0g，3.06mmol)在1,4二噁烷(20.0mL)中使用氰化锌(3.66g，30.66mmol)、K2CO3(1.05g， 7.65mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.41g，1.226mmol)，根据流程301的步骤-3中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-氰基-1H-吲唑 -1-基)乙酸乙酯(344a)(400.0mg，48％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)；δ8.628-8.620 (s,1H),8.015-7.985(m,2H),7.86-7.83(d,1H),7.657(s,1H),5.55(s,2H),4.18-4.16(m, 2H),1.23-1.18(m,3H)；MS(ES-):271(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-氨甲酰基-5-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(344b)
向2-(3-氨甲酰基-5-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(344a)(400.0mg，1.47mmol)于MeOH(20.0mL)中的搅拌溶液中添加NaOH水溶液(0.293g，7.30mmol)并在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物并用HCl酸化水层。通过过滤收集所获得的固体并干燥，得到呈灰白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(344b) (200.0mg，57％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.71-13.12(m,1H),8.619-8.617(s, 1H),8.015-7.95(m,2H),7.849-7.844(d,1H),7.63(s,1H),5.50-5.44(s,2H)；MS(ES-):243 (M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(344c)
在室温下，向2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(500mg，2.13mmol)于 DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-胺(314f)(420.0mg，2.22mmol)和DIPEA(1.36mg，10.54mmol)。在室温下搅拌反应混合物 48小时。在真空中浓缩反应混合物并通过快速柱色谱[硅胶，用乙酸乙酯/正己烷(0-90％) 洗脱]纯化，得到呈棕色固体状的(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(344c)(300.0mg，36.34％)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.36(t,J＝6.2Hz,1H),7.53-7.38(m,1H),7.32-7.21(m,1H),7.21-7.10(m, 1H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),3.46-3.31(m,2H),3.18(d,J＝5.5Hz,2H),2.67-2.55(m, 1H),0.90(dd,J＝6.4,1.1Hz,3H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)；MS(ES+):389.0(M+1)。
步骤-4：制备(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(344d)
化合物344d由(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(344c)(382mg，0.98mmol)与2-(3-氨甲酰基-5-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(344b)(200mg，0.82mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用甲醇/乙酸乙酯0-10％洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2- 氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(344d)(400.0mg，20％)。
步骤-5：制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(344e)
化合物344e由(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(344d)(100mg， 0.162mmol)与含乙醇HCl(10.0mL)的乙醇(10mL)根据流程292的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，用甲醇/乙酸乙酯0-5％洗脱] 纯化之后，得到呈灰白色固体状的(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1- 羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(344e)(60.0mg，74％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(旋转异构体的混合物)δ8.90(t)和8.67-8.55(m)(2H),7.96 (s,1H),7.86-7.69(m,2H),7.61(s,1H),7.55-7.12(m,2H),6.99(td,J＝7.9,1.0Hz,1H), 5.83-5.38(m)和4.89-4.71(m)(3H),4.51-3.72(m,5H),3.54-3.37(m,2H),1.16(d,J＝ 6.5Hz)和0.95(d,J＝6.9Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.26, -121.60；MS(ES+):501.4&503.4(M+1)；MS(ES-):499.4&501.4(M-1)。
流程345
Figure BDA0003706078090004061
制备(R)-(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(345e)
步骤-1：制备2-(5-氨基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(345a)
化合物345a由2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(267c)(2.0g，6.84 mmol)根据流程313中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈棕色固体状的2-(5-氨基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(345a)(1.795g)；MS(ES+):263.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(345b)
向2-(5-氨基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(345a)(3.0g，11.45mmol)于DMF(15.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(2.7g，20.86mmol)和Boc酸酐(2.7g， 12.37mmol)并在室温下搅拌过夜。将水(50.0mL)倒入反应混合物中并用EtOAc (3×50.0mL)萃取。用盐水洗涤合并后的有机层，干燥，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用乙酸乙酯/正己烷(0-50％)洗脱]纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(345b)(1.3g，31.3％)。质量：MS (ES+):363.0(M+1)；MS(ES-):362.3(M-1)。
步骤-3：制备2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(345c)
化合物345c由2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(345b) (2.1g，5.8mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈白色固体状的2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(345c)(1.68g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),9.37(s,1H),8.38(s,1H),7.64-7.54(m, 2H),7.46-7.38(m,1H),7.31(s,1H),5.28(s,2H),1.49(s,9H)；MS(ES+):357.2(M+Na)。
步骤-4：制备(R)-(1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯 (345d)
化合物345d由(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(344c)(174mg，0.45mmol)与2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H- 吲唑-1-基)乙酸(345c)(150mg，0.45mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用乙酸乙酯/正己烷(0-90％)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-(1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(345d)(30mg，10％)；MS(ES+):704.0(M+1):705；MS(ES-):703.3(M-1)。
步骤-5：制备(R)-(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(345e)
化合物345e由(R)-(1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯 (345d)(100mg，0.141mmol)与含乙醇HCl(2滴)的乙醚(10mL)根据流程292的步骤-3中所报告的程序反应1小时来制备。在处理之后，得到呈灰白色固体状的(R)-(3- 氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(345e)(30.0mg，36％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(旋转异构体的混合物)δ9.38(s,1H),8.87(t)&8.60(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.38(s,1H),8.01(s,1H),7.60(s,1H),7.56-7.28(m,3H),7.27-7.15(m,1H),7.08-6.96(m,1H),5.67 -5.25(m,2H),5.48&4.80(t,J＝5.7Hz)(2t,1H),4.52-3.71(m,5H),3.52-3.37(m,2H), 1.49(s,9H),1.13(d,J＝6.4Hz)&0.95(d,J＝7.0Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.26,-121.66；MS(ES+):613.5&615.4(M+Na)；MS(ES-):589.5(M-1)。
流程346
Figure BDA0003706078090004081
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(346d)
步骤-1：制备2-(3-氨甲酰基-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(346a)
化合物346a由2-(5-氨基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(345a)(5.0g，19.06 mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用乙酸乙酯/正己烷(0-50％)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(346a)(1.0g，15.23％)；MS(ES+):344.0(M+1)，MS(ES-):343.0.0(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-氨甲酰基-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(346b)
化合物346b根据流程344的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用MeOH/EtOAc(0-10％)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(3-氨甲酰基-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(346b)(240.0mg，65％)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.97(s,2H),6.93(s,2H),6.74-6.73(d, 1H),4.97-4.80(m,1H),4.12-4.10(m,2H),2.0-1.87(m,4H)；MS(ES-):315.0(M-1)。
步骤-3：制备(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(346c)
化合物346c由(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(344c)(122mg，0.314mmol)与2-(3-氨甲酰基-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H- 吲唑-1-基)乙酸(346b)(100mg，0.32mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用乙酸乙酯/正己烷(0-90％)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯 -2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(346c)(70.0mg，32％)；MS(ES-):685(M-1)。
步骤-4：制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(346d)
化合物346d由(R)-1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (346c)(160mg，0.232mmol)与含乙醇HCl(8mL)的乙醇(10mL)根据流程292 的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理之后，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(2-环丙基乙酰胺基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(346d)(17.0mg，13％)；MS(ES+):573(M+1)，MS(ES-):571(M-1)。
流程347
Figure BDA0003706078090004091
制备1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(347b)
步骤-1：制备((反)-3-(2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(347a)
((反)-3-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(169a)(570mg，1.48mmol)与2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸(267d)(300mg，1.14mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/DCM 0到100％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈白色粉末状的 ((反)-3-(2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(347a)(0.52g，73％产率)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.06和9.05(2s,1H),8.89和8.44(2t,J＝5.9Hz, 1H),8.33-8.22(m,1H),8.03和7.69(2s,2H),7.84和7.77(2d,J＝9.3Hz,1H),7.57-7.29 (m,2H),7.26-6.99(m,1H),5.65和5.54(2s,2H),4.92-4.75(m,1H),4.47和4.32(2d,J＝5.8Hz,2H),4.32和4.04(2s,2H),3.89-3.77(m,1H),2.33-2.11(m,4H),1.40和1.36(2s, 9H)；MS(ES+):654.5和655.5(M+Na)；(ES-):630.6(M-1)。
步骤-2：制备1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(347b)
((反)-3-(2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(347a)(0.8g，1.266mmol)与TFA(0.975mL， 12.66mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶 (12g)，用DMA80/DCM 0到50％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5- 硝基-1H-吲唑-3-甲酰胺(347b)(0.03g，5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.058和9.05(2s,1H),8.88和8.43(2t,J＝5.9Hz,1H),8.31和 8.25(2dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),8.03和8.00(2s,1H),7.85和7.77(2d,J＝9.3Hz,1H),7.69 (s,1H),7.57-6.85(m,3H),5.65和5.54(2s,2H),4.99-4.83(m,1H),4.47和4.32(2d,J＝5.9Hz,2H),4.29和4.02(2s,2H),3.48-3.24(m,1H),3.10-2.77(m,2H),2.25-2.10(m, 1H),2.12-1.90(m,2H),1.87-1.73(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.24,-121.59；MS(ES+):532.4(M+1)。
流程348
Figure BDA0003706078090004101
制备1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-6-氟 -1H-吲唑-3-甲酰胺(348b)
2-(3-氨甲酰基-6-氟-1H-吲唑-1-基)乙酸(348a)(202mg，0.853mmol；根据Altmann, Eva等人于2014年1月03日在PCT国际申请2014002058中所报告的程序制备)与N-(3- 氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(328mg，1.28mmol)根据流程2的步骤 -3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)] 纯化之后，得到呈淡棕色固体状的1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺(348b)(80mg，20％)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.18(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(dd,J ＝9.8,2.2Hz,1H),7.52-7.34(m,2H),7.26-7.05(m,3H),5.62(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz, 2H),3.98(s,2H),3.13-2.98(m,1H),1.05-0.81(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -114.79,-121.60；MS(ES+):498.4&500.4(M+Na)；MS(ES-):510.4(M+Cl)。
流程-349
Figure BDA0003706078090004111
制备1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(349d)
步骤-1：制备((反)-3-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(349b)
向N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(349a)(0.55g，2.204mmol，根据Chenard,Bertand L.和Wu,Xinyuan于2016年3月24日在PCT国际申请2016044792中所报告的程序制备)于THF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.578mL，3.31mmol)、(反)-3-氨基环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.452g，2.425mmol)并在60℃下搅拌24小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(60ml)中并用EtOAc(2×80mL)萃取所得悬浮液。用盐水洗涤合并后的有机物，干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱[硅胶24g，EtOAc/己烷0到100％作为洗脱剂]纯化，得到呈灰白色固体状的((反)-3-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基) 氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(349b)(0.43g，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.45(s,1H),8.10(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝7.7,0.7 Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.09-3.93(m,1H),3.27-3.14(m,3H),2.03-1.89(m, 4H),1.36(s,9H)；MS(ES+):421.3,423.3(M+Na)，MS(ES-):397.3,399.3(M-1)。
步骤-2：制备((反)-3-(N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(349c)
((反)-3-((2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(349b) (100mg，0.25mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(66mg，0.30mmol)根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用EtOAc/DCM 0到100％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈白色粉末状的((反)-3-(N-(2-((6- 溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(349c)(0.12g，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.25和10.90(2s,1H),8.23-8.11(m,1H),8.05-7.91(m,1H),7.87-7.55(m,2H),7.50-7.18(m,5H),5.57和5.44(2s,2H),4.98-4.81(m,1H),4.55和4.22(2s,2H),3.92-3.75(m,1H),2.33-2.14(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.39和1.34(2s,9H)。
步骤-3：制备1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(349d)
((反)-3-(N-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(349c)(0.12g，0.2mmol)与TFA(0.15mL，2.0mmol) 根据流程-2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到50％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(((反)-3- 氨基环丁基)(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(349d)(0.075g，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物) δ10.88(s,1H),8.23-7.96(m,2H),7.87-7.54(m,3H),7.49-7.19(m,4H),5.56和5.44 (2s,2H),5.03-4.86(m,1H),4.53和4.21(2s,2H),3.46-3.20(m,3H),2.41-2.31(m,1H), 2.25-1.95(m,2H),1.86-1.73(m,1H)；MS(ES+):500.4,502.4(M+1)，MS(ES-):498.4,500.4(M-1)。
流程-350
Figure BDA0003706078090004131
制备1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(350c)
步骤-1：制备((反)-3-((2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350a)
化合物350a由N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氯乙酰胺(49b)(0.5g，1.4mmol)根据流程 -349的步骤-1中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶24g，EtOAc/己烷0 到100％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈白色固体状的((反)-3-((2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2- 氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350a)(0.08g，14％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝0.6Hz,1H),8.56(d,J＝0.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.07 -3.95(m,1H),3.31-3.14(m,3H),1.96(t,J＝6.5Hz,4H),1.36(s,9H)；MS(ES+):400.4,402.4(M,M+2),422.3,424.4(M+Na)。
步骤-2：制备((反)-3-(N-(2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350b)
((反)-3-((2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350a) (80mg，0.2mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(53mg，0.24mmol)根据流程-2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用 DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的((反)-3-(N-(2-((6- 溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350b)(0.09g，75％产率)；MS(ES+):601.4,603.4(M,M+2)。
步骤-3：制备1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(350c)
((反)-3-(N-(2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350b)(0.09g，0.15mmol)与TFA(0.23mL，3.0mmol) 根据流程-2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用 DMA80/DCM 0到50％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(((反)-3- 氨基环丁基)(2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (350c)(0.06g，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ 9.38和9.24(2s,1H),8.62和8.54(2s,1H),8.21-8.13(m,1H),7.71(s,1H),7.62和7.60 (2d,J＝3.4Hz,1H),7.49-7.35(m,3H),7.31-7.20(m,1H),5.57和5.45(2s,2H),4.96(q,J ＝7.9Hz,1H),4.55和4.25(2s,2H),3.49-3.22(m,1H),2.45-1.97(m,3H),1.94-1.76 (m,1H)；MS(ES+):501.2,503.2(M,M+2),523.2,525.2(M+Na)。
流程351
Figure BDA0003706078090004141
制备5-氨基-1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(351b)
步骤-1：制备((反)-3-(2-(5-氨基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基) 氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(351a)
化合物351a由((反)-3-(2-(3-氨甲酰基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(347a)(0.4g，0.63mmol)根据流程328的步骤-6中所报告的程序制备。在处理和通过快速色谱[硅胶12g，DMA80/DCM 0到30％作为洗脱剂]纯化之后，得到呈灰白色固体状的((反)-3-(2-(5-氨基 -3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)环丁基) 氨基甲酸叔丁酯(351a)(0.25g，66％产率)；MS(ES+):602.5(M+1)，MS(ES-):636.5(M+Cl)。
步骤-2：制备5-氨基-1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(351b)
化合物351b由((反)-3-(2-(5-氨基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(351a)(0.08g，0.133mmol) 使用TFA(0.205mL，2.66mmol)，根据流程2的步骤-2中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用DMA80/DCM 0到50％作为洗脱剂洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的5-氨基-1-(2-(((反)-3-氨基环丁基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(351b)(0.053g，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89和8.51(2t,J＝6.0Hz,1H),8.10和8.01(2s,2H),7.64-6.88(m, 9H),5.43和5.30(2s,2H),5.14-4.91(m,1H),4.46(d,J＝5.6Hz,1H),4.36-4.28(m, 2H),4.05(s,1H),3.74-3.15(m,2H),2.68-2.58和2.46-2.30(2m,2H),2.23-2.09(m, 2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.25,-121.59；MS (ES+)502.4(M+1)。
流程352
Figure BDA0003706078090004161
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(352b)
步骤1制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(乙基碳酸)酐(352a)
在0℃下，向3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(199a)(100mg，0.199mmol)于DCM(2mL)中的悬浮液中相继添加三乙胺(0.083mL，0.598mmol)、氯甲酸乙酯(0.029mL，0.299mmol)。在0℃下搅拌反应混合物并用二氯甲烷(100mL)稀释。用水(50mL)和盐水(50mL) 洗涤反应混合物，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈灰白色固体状的3-氨甲酰基 -1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸 (乙基碳酸)酐(352a)(108mg)，其原样用于下一步骤。
步骤2制备1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(352b)
向3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-甲酸(乙基碳酸)酐(352a)(以上粗产物，93mg，0.162mmol)于甲醇(4 mL)中的溶液中添加硼氢化钠(12.51mg，0.324mmol)并在室温下搅拌0.5小时。用乙酸乙酯(80mL)稀释反应混合物，用乙酸中和，用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0 到0:1)洗脱]纯化粗产物，得到呈白色固体状的1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(352b)(17mg，20％，两个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.69(s, 1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.26-7.18(m,1H), 7.12(t,J＝7.8Hz,1H),5.64(s,2H),5.27(t,J＝5.7Hz,1H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),4.33 (d,J＝5.6Hz,2H),3.98(s,2H),3.16-2.94(m,1H),1.10-0.79(m,4H)；19F NMR(282 MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+):510.4&512.4(M+Na)；MS(ES-):486.4(M-1)。
流程353
Figure BDA0003706078090004171
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(353b)
步骤1制备3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(乙基碳酸)酐(353a)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(208a)(100mg，0.199mmol)与氯甲酸乙酯(0.029mL，0.299mmol) 根据流程352的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(乙基碳酸)酐(353a)(107mg)，其原样用于下一步骤；MS(ES+):510.4&596.4 (M+Na)。
步骤2制备1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(353b)
3-氨甲酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(乙基碳酸)酐(353a)(97mg，0.169mmol，粗产物)与硼氢化钠(13.05 mg，0.338mmol)根据流程352的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-(3-氯-2- 氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (353b)(28mg，32％，两个步骤)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝5.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.57(s,1H),7.50-7.41(m,1H),7.36(s,1H),7.28-7.18(m,2H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),5.64(s,2H),5.36(t,J＝5.6Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.12-2.98(m,1H),1.04-0.87(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+):510.4&512.4(M+Na)；MS(ES-):522.5 (M+Cl)。
流程354
Figure BDA0003706078090004181
制备6-氯-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)-氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(354b)
2-(3-氨甲酰基-6-氯-1H-吲唑-1-基)乙酸(300mg，1.183mmol，根据Altmann,Eva等人于2014年1月03日在PCT国际申请2014002058中所报告的程序制备)与N-(3- 氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(455mg，1.774mmol)根据流程2的步骤 -3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱通过快速柱色谱[硅胶，己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到1:1)]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的6-氯-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(108mg，19％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝5.8Hz,1H),8.17(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.90 (dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.51-7.42(m,2H),7.28(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H), 7.26-7.19(m,1H),7.14-7.07(m,1H),5.66(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,2H), 3.17-2.94(m,1H),1.05-0.84(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.62；MS (ES+):514.4&516.4(M+Na)；MS(ES-):490.4(M-1)。
流程355
Figure BDA0003706078090004191
制备6-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)-氨基)-2-氧代- 乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(355f)
步骤1：制备6-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺(355b)
在-15℃下，向6-溴-1H-吲唑-3-甲酸(355a)(2g，8.30mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(1.77mL，13.28mmol)和4-甲基吗啉(1.47mL，13.28 mmol)，并在-15℃下搅拌2小时。在-15℃下用浓氢氧化铵(5.61mL，83mmol)处理反应混合物，在-15℃下搅拌1小时并使其温热的室温过夜。用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀释反应混合物。通过过滤收集所获得的固体，在真空中干燥，得到呈淡黄色固体状的6-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺(355b)(1.148g，58％)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.52(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.88-7.80(m,2H),7.43(s,1H),7.39- 7.33(m,1H)。
步骤2：制备2-(6-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(355c)
6-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺(355b)(1.1g，4.58mmol)与溴乙酸乙酯(0.73mL，6.42mmol)根据流程43的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到呈灰白色固体状的 2-(6-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(355c)(1.403g，94％产率)，其原样用于下一步骤；MS(ES+):348.2,350.2(M+Na)。
步骤3：制备2-(6-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(355d)
2-(6-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(355c)(300mg，0.92mmol)与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.4mL，1.15mmol)根据流程206的步骤-1和步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到1:1)] 纯化之后，得到呈白色固体状的呈淡黄色固体状的2-(6-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1- 基)乙酸乙酯(355d)(126mg，45％，两个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53- 8.51(m,1H),8.27(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.54(s,1H),5.61(s,2H), 4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.68(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):312.4(M+Na)。
步骤4：制备2-(6-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(355e)
2-(6-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(355d)(109mg，0.38mmol)与水合氢氧化锂(97.0mg，2.26mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(6-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸 (355e)(75mg，76％)(75mg，76％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),8.51 (t,J＝1.1Hz,1H),8.26(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.89-7.76(m,2H),7.52(s,1H),5.49(s, 2H),2.68(s,3H)；MS(ES-):260.4(M-1)。
步骤5：制备6-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-(环丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(355f)
2-(6-乙酰基-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(355e)(45mg，0.172mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(66mg，0.26mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)] 纯化之后，得到呈淡棕色固体状的6-乙酰基-1-(2-((2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(355f)(28mg，33％)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝5.8Hz,1H),8.35-8.33(m,1H),8.26(dd,J＝8.6,0.8Hz, 1H),7.84(s,1H),7.82(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.24-7.16 (m,1H),7.05(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),5.79(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H), 3.16-3.01(m,1H),2.64(s,3H),1.05-0.88(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ -121.63；MS(ES+):522.4(M+Na)；MS(ES-):498.6(M-1),534.4&536.5(M+Cl)。
流程356
Figure BDA0003706078090004211
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(356c)
步骤1：制备2-(3-氨甲酰基-6-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(356a)
化合物356a由2-(6-溴-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(355c)(300mg，0.92mmol)在1,4二噁烷(10.0mL)中使用氰化锌(1.08g，9.2mmol)、K2CO3(321mg， 2.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(425mg，0.368mmol)，根据流程301的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1:0到0:1) 洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-氨甲酰基-6-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯 (356a)(23mg)，其原样用于下一步骤。MS(ES-):271.4(M-1)。
步骤2：制备2-(3-氨甲酰基-6-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(356b)
2-(3-氨甲酰基-6-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(356a)(20mg，0.073mmol)与水合氢氧化锂(19mg，0.44mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的2-(3-氨甲酰基-6-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(356b)(10mg，5％， 3个步骤)；MS(ES-):243.4(M-1)。
步骤3：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(356c)
2-(3-氨甲酰基-6-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(356b)(10mg，0.041mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(16mg，0.06mmol)根据流程2的步骤-3 中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)] 纯化之后，得到呈淡黄色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)-6-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(356c)(6mg，30％)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.51(t,J＝5.8Hz,1H),8.43(t,J＝1.1Hz,1H),8.36-8.30(m,1H),7.92(s, 1H),7.59(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.25-7.18(m,1H), 7.12-7.04(m,1H),5.74(s,2H),4.33(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.07(s,1H),1.08- 0.83(m,4H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.59；MS(ES+):505.4&507.5(M+Na)。
流程357
Figure BDA0003706078090004221
制备(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(357a)
(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(344e)(17mg，0.034mmol)与过氧化氢(0.012mL，0.136 mmol)根据流程65中所报告的程序反应，在处理和通过硅胶快速柱色谱用二氯甲烷/甲醇(1:0到4:1)纯化之后，得到(R)-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1- 羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺(357a)(5mg，28％)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,两种旋转异构体的混合物)δ8.97-8.53(m,2H),8.10(s,1H),7.90(t,J＝ 9.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.60-6.94(m,6H),5.80-5.41(m,3H),4.90-3.60(m,5H),3.60-3.10(m,2H),1.15(d,J＝6.5Hz)和0.96(d,J＝6.7Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.27,-121.64；MS(ES+):541.4&543.4(M+Na)。
流程358
Figure BDA0003706078090004231
制备5-氨基-1-(2-((2-(((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基)氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(358j)
步骤-1：制备(S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基-亚磺酰胺基)丙酸叔丁酯 (358b)
向用冰/水冷却的(R,E)-N-(3-氯-2-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(358a)(500 mg，1.91mmol；根据Lam,Patrick Y.S.等人于2013年2月14日在PCT国际申请2013022814中所报告的程序制备)于THF(12mL)中的溶液中逐滴添加(2-叔丁氧基-2- 氧代乙基)氯化锌(II)(9.93mL，4.97mmol)并在约0℃下搅拌2小时。使反应混合物在 2小时时间内温热到室温，用饱和NH4Cl(50mL)、水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(120 mL)萃取。分离有机层，用盐水(60mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状的(S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙酸叔丁酯(358b)(775 mg)，其原样用于下一步骤。MS(ES+):400.4&402.4(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-N-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(358c)
向(S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙酸叔丁酯(358b)(600 mg，1.59mmol)于THF(9mL)中的溶液中添加硼氢化锂(1.588mL，3.18mmol，2M，在THF中)、MeOH(0.4mL)，并在室温下搅拌28.5小时。用饱和NH4Cl(20mL)、水 (50mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(120mL)萃取。用盐水(60mL)洗涤有机层，干燥，过滤，在真空中浓缩并通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的(R)-N-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(358c)(133mg，27％，2个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.38(m, 2H),7.23(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.72(d,J＝5.7Hz,1H),4.78-4.64(m,2H),3.60-3.44 (m,1H),3.46-3.28(m,1H),2.11-1.96(m,1H),1.91-1.73(m,1H),1.05(d,J＝1.4Hz, 9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.03；MS(ES+):330.3(M+Na)。
步骤-3：制备甲磺酸(S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基-亚磺酰胺基)丙酯 (358d)
向冷却到约-10℃的(R)-N-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (358c)(162mg，0.526mmol)和三乙胺(0.147mL，1.053mmol)于CH2Cl2(4mL) 中的溶液中添加甲磺酰氯(0.045mL，0.579mmol)并在约0℃下搅拌1.5小时。在约0 ℃下，用二氯甲烷(75mL)和(40mL)稀释反应混合物。分离有机层，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈无色胶状的甲磺酸(S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基- 亚磺酰胺基)丙酯(358d)(214mg)；MS(ES+):408.3&410.2(M+Na)。
步骤-4：制备(R)-N-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(358e)
向甲磺酸(S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙酯(358d) (0.095g，0.246mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加二甲胺(2M，在THF中，2.71 mL，5.41mmol)并在80℃下在密封容器中搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温并浓缩到干燥，得到呈黄色胶状的(R)-N-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(358e)(121mg)；MS(ES+):357.4&359.4(M+Na)。
步骤-5：制备(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(358f)
向(R)-N-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(358e) (0.076g，0.228mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加氯化氢(0.114mL，0.456mmol，4N，在1,4-二噁烷中)并在室温下搅拌5小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色胶状的(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(358f)(105mg)；MS(ES+): 231.4&233.3(M+Na)。
步骤-6：制备(R)-2-(2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)乙酰胺基)乙酸乙酯(358g)
2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(345c)(200mg，0.598 mmol)与(R)-2-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基氨基)乙酸乙酯(329a)(198mg， 0.718mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)]纯化之后，得到呈灰白色固体状的(R)-2-(2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)乙酰胺基)乙酸乙酯(358g)(140mg，40％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.38 和8.36(2s,1H),7.98-7.23(m,4H),5.78-5.19(m,2H),4.48-3.55(m,7H),1.49(s,9H), 1.27(t,J＝7.1Hz)和1.12(t,J＝7.1Hz)(2t,3H),1.17(d,J＝6.7Hz)和1.04(d,J＝6.9Hz) (2d,3H),0.90和0.86(2s,9H),0.11-0.00(m,6H)；MS(ES+):614.6(M+Na)。
步骤-7：制备(R)-2-(2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)乙酰胺基)乙酸(358h)
(R)-2-(2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)乙酰胺基)乙酸乙酯(358g)(1.36g，2.298mmol)与水合氢氧化锂(0.59 g，13.79mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈棕色固体状的(R)-2-(2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)乙酰胺基)乙酸(358h)(350mg，27％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.37(s,1H),7.69-7.23(m,4H),5.76-5.12(m,2H),4.54- 3.51(m,5H),1.49(s,9H),1.28-1.01(m,3H),0.91和0.86(2s,9H),0.10-0.01(m,6H)； MS(ES-):562.7(M-1)。
步骤-8：制备1-(2-(((S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)(2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(358i)
(S)-2-(2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)乙酰胺基)乙酸(358h)(20mg，0.035mmol)与(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(358f)(24.56mg，0.106mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到9:1) 洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色胶状的1-(2-(((S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)(2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(358i)(10mg，36％，4个步骤)；MS(ES+):776.7 &778.8(M+Na)。
步骤-9：制备5-氨基-1-(2-((2-(((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基)氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(358j)
1-(2-(((S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)(2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯((358i))(10mg，0.013mmol)在甲醇(4mL)中与浓HCl(0.032mL，0.386mmol) 在室温下反应15.5小时，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1:0到0:1) 洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的5-氨基-1-(2-((2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基氨基)-2-氧代乙基)((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (358j)(1.3mg，18％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.91 (d,J＝7.8Hz)和8.55(d,J＝8.0Hz)(2d,1H),7.62-6.71(m,8H),5.69-3.42(m,11H),2.31 -1.40(m,10H),1.10(d,J＝6.5Hz)和0.99(d,J＝6.9Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz,甲醇-d4)δ-122.46,-122.63；MS(ES+):562.6(M+1)和584.6(M+Na)；MS(ES-):560.6(M-1)。
流程359
Figure BDA0003706078090004261
制备1-(2-(((1H-咪唑-4-基)甲基)(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氨基-1H-吲唑-3-甲酰胺(359f)
步骤-1：制备2-(((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)乙酸甲酯(359b)
化合物359b由1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(359a)(1g，2.84mmol)和2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(0.360g，2.84mmol)根据流程24的步骤-1中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，相继用己烷/乙酸乙酯(1:0到1:1)、二氯甲烷/甲醇(1:0到 9:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色胶状的2-(((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)乙酸甲酯(359b)(84mg，7％)，其原样用于下一步骤；MS(ES+):434.5(M+Na)
步骤-2：制备2-(2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-((1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺基)乙酸甲酯(359c)
化合物359c由2-(((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)乙酸甲酯(359b)(82mg， 0.199mmol)和2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(345c)(44.4mg， 0.133mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺基)乙酸甲酯(359c)(73mg，76％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.39(s,1H),8.38(s,1H),7.61(s,1H),7.54-6.75(m,20H),5.86和5.39(2s,2H), 4.64-3.96(m,4H),3.66和3.57(2s,3H),1.50和1.49(s,9H)；MS(ES+):728.7(M+1),750.7, 751.8(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-((1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺基)乙酸(359d)
化合物345d由2-(2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺基)乙酸甲酯(359c)(69mg，0.095mmol)和水合氢氧化锂(24.36mg，0.569mmol)根据流程129的步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈白色固体状的2-(2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺基)乙酸(359d)(55mg，81％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ12.70(s,1H),9.39(s,1H),8.38(s,1H),7.70-6.76(m,21H),5.81和5.36(2s,2H),4.61-3.88(m,4H),1.495和1.491(2s,9H)；MS(ES+): 736.7(M+Na)。
步骤-4：制备((3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基) 氨基)-2-氧代乙基)((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(359e)
化合物359e由2-(2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺基)乙酸(359d)(45mg，0.063mmol)与N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺(10b)(32mg，0.126mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到9:1) 洗脱]纯化之后，得到((3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5- 基)氨基甲酸叔丁酯(359e)(38mg，63％)，其原样用于下一步骤；MS(ES+):974.6&976.6 (M+Na)。
步骤-5：制备1-(2-(((1H-咪唑-4-基)甲基)(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氨基-1H-吲唑-3-甲酰胺(359f)
化合物359f由((3-氨甲酰基-1-(2-((2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基) 氨基甲酸叔丁酯(359e)(38mg，0.040mmol)与浓HCl(0.1mL)在甲醇(4mL)中根据流程292的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1:0到0:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(((1H-咪唑-4-基) 甲基)(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氨基-1H-吲唑-3-甲酰胺(359f)(8mg，32％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6, 两种旋转异构体的混合物)δ8.61和8.44(2t,1H),7.82-7.74(m,1H),7.54-7.40(m,2H), 7.34-7.05(m,6H),6.83-6.75(m,1H),5.74和5.27(2s,2H),4.61和4.56(2s,2H),4.42- 4.26(m,4H),4.04和3.94(2s,2H),2.97-2.67(m,1H),0.93-0.57(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.52,-121.61；MS(ES+):610.5&612.5(M+1)。
流程360
Figure BDA0003706078090004291
制备5-氨基-1-(2-((2-(((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(360d)
步骤-1：制备(S)-3-氨基-3-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-醇(360a)
(R)-N-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(358c)(125mg， 0.406mmol)在MeOH(5mL)中与氯化氢(0.203mL，0.812mmol)(4N，在1,4-二噁烷中)在室温下反应1小时，然后在减压下蒸发反应混合物，得到(S)-3-氨基-3-(3-氯 -2-氟苯基)丙-1-醇(360a)，其原样用于下一步骤；MS(ES+):204.3&206.3(M+1)。
步骤-2：制备(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-胺(360b)
(S)-3-氨基-3-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-醇(360a)(0.083g，0.406mmol)在DMF(5mL)中与TBDMS-Cl(0.092g，0.609mmol)根据流程328的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈黄色油状的(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-胺(360b)(133mg)，其原样用于下一步骤；MS(ES+):318.4&320.4(M+Na)。
步骤-3：制备1-((S)-11-((S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-7-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,3,3-四甲基-9,12-二氧代-4-氧杂-8,11-二氮杂-3-硅杂十三烷-13-基)-3-氨甲酰基 -1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(360c)
(S)-2-(2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)乙酰胺基)乙酸(358h)(20mg，0.035mmol)与(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-胺(360b)(33.8mg，0.106mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈无色胶状的1-((S)-11-((S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-7-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,3,3-四甲基-9,12-二氧代-4-氧杂-8,11-二氮杂-3-硅杂十三烷-13-基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(360c)(29mg)；MS(ES+):885.7 (M+Na)。
步骤-4：制备5-氨基-1-(2-((2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基氨基)-2-氧代乙基)((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(360d)
1-((S)-11-((S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-7-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,3,3-四甲基-9,12-二氧代-4-氧杂-8,11-二氮杂-3-硅杂十三烷-13-基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(360c)(29mg，0.034mmol)在甲醇(4mL)中与浓HCl(0.028mL， 0.336mmol)在室温下反应19小时，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80 (1:0到0:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的5-氨基-1-(2-((2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基氨基)-2-氧代乙基)((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (360d)(3mg，6％，4个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.86(d)和8.50(d,J＝7.6Hz)(2d,1H),7.56-6.71(m,8H),5.60-3.20(m,14H),2.03-1.65(m,2H),1.10(d,J＝6.3Hz)和0.98(d,J＝6.8Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ-121.68,-121.87；MS(ES+):557.2(M+Na)；MS(ES-):533.6(M-1)。
流程361
Figure BDA0003706078090004301
制备5-氨基-1-(2-((2-(((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基)氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(361h)
步骤-1：制备(S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基-亚磺酰胺基)丙酸叔丁酯 (361b)
(S,E)-N-(3-氯-2-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(361a)(500mg，1.91mmol；根据Lam,Patrick Y.S.等人于2013年2月14日在PCT国际申请2013022814中所报告的程序制备)与(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氯化锌(II)(9.93mL，4.97mmol)根据流程358的步骤-1中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈无色胶状的呈无色油状的 (R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基-亚磺酰胺基)丙酸叔丁酯(361b)(675mg)，其原样用于下一步骤。MS(ES-):412.4&414.5(M+Cl)。
步骤-2：制备甲磺酸(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基-亚磺酰胺基)丙酯 (361c)
(S)-N-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(360mg，1.17 mmol)(粗产物)与甲磺酰氯(0.100mL，1.287mmol)根据流程358的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈无色胶状的甲磺酸(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基-亚磺酰胺基)丙酯(361c)(421mg，原样用于下一步骤)。MS (ES+):386.4&388.4(M+1)。
步骤-3：制备甲磺酸(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基-亚磺酰胺基)丙酯 (361d)
(S)-N-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(360mg，1.17 mmol，粗产物)与甲磺酰氯(0.10mL，1.287mmol)根据流程358的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈无色胶状的甲磺酸(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基-亚磺酰胺基)丙酯(361d)(421mg)，其原样用于下一步骤； MS(ES+):386.4&388.4(M+1)。
步骤-4：制备(S)-N-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(361e)
甲磺酸(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙酯(120mg，0.311 mmol)(361d)与二甲胺(2M，在THF中，3.42mL，6.84mmol)根据流程358的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到呈黄色胶状的(S)-N-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(361e)(131mg)，其不经即原样用于下一步骤；MS(ES+):335.4&337.4(M+1)。
步骤-5：制备(R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(361f)
(S)-N-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(361e) (0.104g，0.311mmol)与氯化氢(0.156mL，0.622mmol，4N，在1,4-二噁烷中)根据流程358的步骤-5中所报告的程序反应，在处理和纯化之后，得到(R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(361e)，其原样用于下一步骤；MS(ES+):231.4&333.3 (M+1)。
步骤-6：制备1-(2-(((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)(2-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(361g)
(R)-2-(2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)乙酰胺基)乙酸(358h)(58.4mg，0.104mmol)与(R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(361f)(71.8mg，0.311mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，二氯甲烷/甲醇(1:0到9:1)]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2- 基)(2-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(361g)(11mg，14％，6个步骤)；MS(ES+):776.6 &778.6(M+1)。
步骤-7：制备5-氨基-1-(2-((2-(((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基)氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(361h)
1-(2-(((S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)(2-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(361g)(11mg，0.014mmol)与浓HCl(0.071mL，0.850mmol)根据流程358的步骤-9中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，氯仿/CMA80(1:0到 0:1)]纯化之后，得到呈白色固体状的5-氨基-1-(2-((2-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(361h)(5mg，63％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.99 和8.59(2d,J＝8.1Hz,1H),7.61-6.67(m,8H),5.61-3.40(m,11H),2.48-1.76(m,10H), 1.11(d,J＝6.5Hz)和0.85(d,J＝6.9Hz)(2d,3H)；MS(ES+):562.6&564.7(M+1)。
流程362
Figure BDA0003706078090004331
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3,6-二甲酰胺(362a)
向1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-氰基 -1H-吲唑-3-甲酰胺(356c)(37mg，0.077mmol)于乙醇(4mL)中的溶液中添加浓NH4OH(1.5mL)、过氧化氢(0.027mL，0.306mmol)，并在室温下搅拌15小时。浓缩反应混合物到干燥。通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到9:1)洗脱]纯化粗产物，得到1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3,6-二甲酰胺(362a)(34mg，89％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝5.8 Hz,1H),8.28-8.13(m,2H),8.06(s,1H),7.85-7.71(m,2H),7.53(s,1H),7.49-7.38(m, 2H),7.26-7.19(m,1H),7.13-7.06(m,1H),5.72(s,2H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s, 2H),3.14-2.99(m,1H),1.08-0.85(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.55； MS(ES+):523.4&525.4(M+Na)。
流程363
Figure BDA0003706078090004332
制备5-氨基-1-(2-((2-(((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(363d)
步骤-1：制备(R)-3-氨基-3-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-醇(363a)
(S)-N-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(361c)(150mg， 0.487mmol)与氯化氢(0.244mL，0.975mmol)(4N，在1,4-二噁烷中)根据流程360的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到(R)-3-氨基-3-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-醇(363a)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤；MS(ES+):204.3(M+1)。
步骤-2：制备(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-胺(363b)
(R)-3-氨基-3-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-醇(363a)(0.099g，0.487mmol)在DMF(6mL)中与TBDMS-Cl(0.11g，0.731mmol)根据流程360的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈黄色油状的(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)丙-1- 胺(363b)(139mg)，其原样用于下一步骤。
步骤-3：制备1-((R)-11-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-7-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,3,3-四甲基-9,12-二氧代-4-氧杂-8,11-二氮杂-3-硅杂十三烷-13-基)-3-氨甲酰基 -1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(363c)
(R)-2-(2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)乙酰胺基)乙酸(358h)(80mg，0.142mmol)与(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-胺(363b)(135mg，0.425mmol)(粗产物)根据流程360的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/ 甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-((R)-11-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-7-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,3,3-四甲基-9,12-二氧代-4-氧杂-8,11- 二氮杂-3-硅杂十三烷-13-基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(363c)(85mg)； MS(ES+):885.8&887.9(M+Na)。
步骤-4：制备5-氨基-1-(2-((2-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(363d)
1-((R)-11-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-7-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,3,3-四甲基-9,12-二氧代-4-氧杂-8,11-二氮杂-3-硅杂十三烷-13-基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(363c)(71mg，0.082mmol)与浓HCl(0.206mL，2.466mmol)根据流程360的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80 (1:0到0:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的5-氨基-1-(2-((2-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(363d)(13mg，21％，4个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.89(d,J＝7.7Hz)和8.52(d,J＝7.7Hz)(2d,1H),7.62-6.68(m,8H),5.66-3.10 (m,14H),2.03-1.68(m,2H),1.08(d,J＝6.4Hz)和0.83(d,J＝6.9Hz)(2d,3H)；19F NMR (282MHz,DMSO-d6)δ-121.75,-122.15；MS(ES+):557.4&559.6(M+Na)；MS(ES-): 533.5&535.6(M+Cl)。
流程364
Figure BDA0003706078090004351
制备1-(2-(((1H-咪唑-4-基)甲基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氨基-1H-吲唑-3-甲酰胺(364b)
步骤-1：制备(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(364a)
化合物364a由2-(2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺基)乙酸(359d)(40mg，0.056mmol)与(3-氯-2-氟苯基) 甲胺(9d)(0.018mL，0.140mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(364a)(60mg)；MS(ES+):877.7(M+Na)。
步骤-2：制备1-(2-(((1H-咪唑-4-基)甲基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氨基-1H-吲唑-3-甲酰胺(364b)
化合物364b由(3-氨甲酰基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(364a)(55mg，0.064mmol)与浓HCl(0.214mL，2.57mmol)在甲醇(5mL)中根据流程292的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1:0 到1:2)洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的1-(2-(((1H-咪唑-4-基)甲基)(2-((3-氯-2- 氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氨基-1H-吲唑-3-甲酰胺(364b)(15mg，57％，两个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,两种旋转异构体的混合物)δ12.11 &11.97(2s,1H),8.91&8.66(2t,J＝6.0Hz,1H),7.87-6.71(m,10H),5.80-4.94(m,4H), 4.71-3.82(m,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.41,-121.64；MS(ES+):513.4 (M+1)；MS(ES-):511.5(M-1)。
流程365
Figure BDA0003706078090004361
制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(365b)
步骤1：制备N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)乙酰胺(365a)
2-氯-N-(3-氯-2-氟苯甲基)乙酰胺(35b)(604mg，2.56mmol)与(1-甲基哌啶-4-基) 甲胺(820mg，6.4mmol)根据流程35的步骤-2中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用甲醇/DCM 0-30％洗脱]纯化之后，得到呈透明油状的N-(3-氯 -2-氟苯甲基)-2-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)乙酰胺(365a)(535mg，64％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(t,J＝6.1Hz,1H,D2O可交换的),7.47(td,J＝7.6,1.8 Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.23-7.09(m,1H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),3.21-3.04(m, 3H),2.77-2.60(m,2H),2.31(d,J＝6.5Hz,2H),2.10(s,4H),1.75(td,J＝11.5,2.5Hz, 2H),1.68-1.55(m,2H),1.18-0.94(m,2H)；MS(ES+):328.3(M+1)；(ES-):326.4(M-1)。
步骤2：制备1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1-甲基哌啶-4-基)甲基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(365b)
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)乙酰胺(365a)(150mg，0.46 mmol)与2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(2e)(120mg，0.55mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用CMA80/CHCl30到60％洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(365b)(65mg，27％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H,D2O可交换的),9.04(t,J＝5.8Hz, 1H,D2O可交换的),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.62-7.34(m,5H),7.30-7.06 (m,2H),5.62-5.38(m,2H),4.71(s,2H),4.53-4.23(m,4H),3.41(dd,J＝30.9,10.2Hz, 2H),3.17(d,J＝6.7Hz,1H),2.81-2.63(m,4H),2.05-1.88(m,1H),1.80-1.63(m,2H), 1.48-1.28(m,1H)；MS(ES+):529.3(M+1)；(ES-):563.3(M+Cl)。
流程366
Figure BDA0003706078090004371
制备5-氨基-1-(2-((2-(((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-(二甲氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(366f)
步骤-1：制备(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(366a)
向(S)-2-氨基-2-(3-氯-2-氟苯基)乙醇盐酸盐(328a)(800mg，3.54mmol)于DCM(30mL)和MeOH(15mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(946mg，4.25mmol)、三乙胺(0.986mL，7.08mmol)，并在室温下搅拌20小时。用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，用水(50mL)洗涤，干燥，过滤，在真空中浓缩，得到呈白色固体状的 (S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(366a)(1.083g)，其原样用于下一步骤。MS(ES+):312.3&314.2(M+Na)。
步骤-2：制备甲磺酸(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酯(366b)
(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(366a)(1.026g，3.54mmol)与甲磺酰氯(0.303mL，3.89mmol)根据流程358的步骤-3中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的甲磺酸(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酯(366b)(1.317g)，其原样用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.7Hz,1H), 7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(t,J＝7.1Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),5.25-5.09(m,1H),4.35-4.19(m,2H),3.19(s,3H),1.37(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.15； MS(ES+):390.2&392.2(M+Na)。
步骤-3：制备(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-(二甲基-氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(366c)
甲磺酸(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酯(366b)(120mg，0.326mmol) 与二甲胺(2M，在THF中，3.59mL，7.18mmol)根据流程358的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1:0到1:1)洗脱]纯化之后，得到呈棕色胶状的(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-(二甲基-氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(366c)(27mg，28％，3个步骤)。MS(ES+):317.3(M+1)。此反应亦形成另一副产物(S)-4-(3- 氯-2-氟苯基)噁唑烷-2-酮，MS(ES-):214.2&216.1(M-1)。
步骤-4：制备(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(366d)
(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-(二甲氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(366c)(22mg，0.069mmol) 与2,2,2-三氟乙酸(0.375mL，4.86mmol)根据流程2的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(366d)，其原样用于下一步骤。
步骤-5：制备1-(2-(((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)(2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-(二甲氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(366e)
(R)-2-(2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)乙酰胺基)乙酸(358h)(0.051g，0.090mmol)与(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(366d)(0.015g，0.069mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1:0到1:1)洗脱] 纯化之后，得到呈黄色固体状的1-(2-(((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2- 基)(2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-(二甲氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(366e)(17mg)；MS(ES+):762.5&764.4(M+1)。
步骤-6：制备5-氨基-1-(2-((2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-(二甲氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(366f)
1-(2-(((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)(2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-(二甲氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(366f)(17mg，0.022mmol)与浓HCl(0.111mL，1.338mmol)根据流程360的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1:0到0:1)洗脱]纯化之后，得到呈淡粉色固体状的5-氨基-1-(2-((2-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-(二甲氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (366g)(8mg，21％，3个步骤)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,两种旋转异构体的混合物)δ7.71-6.74(m,8H),5.63-3.40(m,11H),2.80-2.00(m,8H),1.10(d,J＝6.4Hz)和 0.86(d,J＝6.8Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.003,-120.009；MS (ES+):548.4(M+1)&570.5(M+Na)。
流程367
Figure BDA0003706078090004391
制备5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(367g)
步骤-1：制备2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙酸叔丁酯(367a)
化合物367a由(3-氯-2-氟苯基)甲胺(9d)(4.06g，25.4mmol)使用K2CO3(5.68g，40.7mmol)和2-氯乙酸叔丁酯(3mL，20.35mmol)，根据流程43的步骤-1中所报告的程序制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1:0到4:1)洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙酸叔丁酯(367a)(2.78g，50％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.34(m,2H),7.19(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),3.78(s, 2H),3.20(s,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+):274.3&276.2(M+1)。
步骤-2：制备2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙醇(367b)
化合物367b由2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙酸叔丁酯(367a)(1.608g，5.87mmol) 和硼氢化锂(8.81mL，17.62mmol，2M，在THF中)根据流程358的步骤-2中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈无色胶状的2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙醇(367b)(1.175g)，其原样用于下一步骤；MS(ES+):204.2&206.2(M+1)。
步骤-3：制备3-氯-2-氟苯甲基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(367c)
向2-(3-氯-2-氟苯甲基氨基)乙醇(367b)(1.1g，5.40mmol)于DCM(40mL)和 MeOH(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.444g，6.48mmol)、三乙胺(1.506 mL，10.80mmol)，并在室温下搅拌20小时。用二氯甲烷(120mL)稀释反应混合物，用水(60mL)洗涤，干燥，过滤，在真空中浓缩并通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷 /甲醇(1:0到19:1)洗脱]纯化，得到呈无色油状的3-氯-2-氟苯甲基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(367c)(713mg)，其原样用于下一步骤；MS(ES+):326.3(M+Na)。
步骤-4：制备甲磺酸2-((叔丁氧羰基)(3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙酯(367d)
化合物367d由3-氯-2-氟苯甲基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(367c)(162mg，0.526mmol)、三乙胺(0.147mL，1.053mmol)和甲磺酰氯(0.045mL，0.579mmol)根据流程358的步骤-3中所报告的程序制备。在处理之后，得到呈无色胶状的甲磺酸2-((叔丁氧羰基)(3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙酯(367d)(484mg)，其原样用于下一步骤。
步骤-5：制备3-氯-2-氟苯甲基(2-(环丙基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(367e)
向甲磺酸2-((叔丁氧羰基)(3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙酯(367d)(270mg，0.707mmol) 于DMF(10mL)中的溶液中添加环丙胺(1.084mL，15.56mmol)并在搅拌下在80℃下在密封管中加热2小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，在真空中浓缩并通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1:0到1:1)洗脱]纯化，得到呈无色油状的被3-(3-氯-2-氟苯甲基) 噁唑烷-2-酮污染的3-氯-2-氟苯甲基(2-(环丙基氨基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(367e)(90 mg，基于1H NMR，摩尔比：1:5，23重量％的所要产物，3.8％产率，4个步骤)，其原样用于下一步骤。MS(ES+):343.3&345.3(M+1)。
步骤-6：制备(2-(2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙基)(3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(367f)
2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(345c)(35mg，0.11mmol) 与3-氯-2-氟苯甲基(2-(环丙基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(367e)(19mg，0.05mmol) 根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，二氯甲烷/ 甲醇(1:0到19:1)]纯化之后，得到呈无色胶状的(2-(2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙基)(3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(367f)(24 mg，66％)；MS(ES+):681.3&683.4(M+Na)。
步骤-7：制备5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(367g)
化合物367g由(2-(2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺基)乙基)(3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(367f)(24mg，0.036mmol)与浓HCl (0.152mL，1.82mmol)在甲醇(4mL)中根据流程292的步骤-3中所报告的程序反应来制备。在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1:0到1:1)洗脱]纯化之后，得到呈棕色固体状的5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)乙基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(367g)(9mg，54％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.19 (m,6H),7.12(s,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),5.52(s,2H),4.07(s,2H),3.66-3.53 (m,2H),3.12-3.03(m,1H),3.03-2.87(m,2H),1.06-0.89(m,4H)；19F NMR(282MHz, 甲醇-d4)δ-120.77；MS(ES+):481.0(M+Na)。
流程368
Figure BDA0003706078090004411
制备(R)-5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(368a)
向(R)-(1-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)(2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(345d) (220mg，0.312mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加氯化氢(1.040mL，12.48mmol)并在室温下搅拌15小时。浓缩反应混合物到干燥并相继通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/DMA80(1:0到1:1)洗脱]、反相combiflash柱色谱用水(0.1％HCl)/乙腈(1:0 到1:1)纯化，得到呈灰白色固体状的(R)-5-氨基-1-(2-((2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)(1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(368a)(61mg，37％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6(两种旋转异构体的混合物)δ8.92(t,J＝5.6Hz)和8.60(t,J ＝5.7Hz((2t,1H),8.14(s,1H),7.75(s,1H),7.67-6.92(m,6H),5.74-5.37(m,2H),4.58- 3.68(m,5H),3.60-3.10(m,2H),1.16(d,J＝6.4Hz)和0.96(d,J＝6.9Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.23,-121.64；MS(ES+):513.3&515.3(M+Na)；MS (ES-):525.2&527.3(M+Cl)；C22H24ClFN6O4·1.0HCl·2.5H2O的分析计算值：C，46.16； H，5.28；N，14.68；Cl，12.39；实验值：C，45.98；H，5.00；N，14.50；Cl，12.44。
流程369
Figure BDA0003706078090004421
制备5-氨基-1-(2-((2-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(369f)
步骤-1：制备(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺(369b)
(R)-2-氨基-2-(3-氯-2-氟苯基)乙醇(369a)(340mg，1.793mmol)与TBDMS-Cl(324mg，2.152mmol)根据流程328的步骤-1中所报告的程序反应，在处理之后得到呈白色固体状的(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺(369b)(606mg)，其原样用于下一步骤；MS(ES+):304.2&306.3(M+1)。
步骤-2：制备(R)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-氯乙酰胺(369c)
(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺(369b)(590mg，1.942 mmol)与2-氯乙酰氯(35a)(0.237mL，2.91mmol)根据流程328的步骤-2中所报告的程序反应，在处理之后得到呈无色胶状的(R)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-氯乙酰胺(369c)(495mg，74％，两个步骤)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),7.23 (t,J＝7.9Hz,1H),5.18(q,J＝6.9Hz,1H),4.12(s,2H),3.85-3.65(m,2H),0.77(s,9H), -0.06(s,3H),-0.09(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.13,-121.14；MS(ES+): 402.2(M+Na)。
步骤-3：制备N-((R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基氨基)乙酰胺(369d)
(R)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-氯乙酰胺(369c) (480mg，1.262mmol)与(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-胺(314f)(311mg， 1.641mmol)根据流程328的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1:0到2:1)洗脱]纯化之后，得到呈黄色油状的N-((R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙 -2-基氨基)乙酰胺(369d)(376mg，56％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.42(m,1H),7.33(t,J＝6.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),5.27-5.13(m,1H),3.77(d,J＝5.5Hz,2H),3.52-3.34(m,2H),3.18(s,2H),2.69-2.55(m,1H),0.94(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(s,9H),0.78(s,9H),0.03(s,3H),0.02(s,3H),-0.08(s,3H),-0.11(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.43；MS(ES+):533.4&535.4(M+Na)。
步骤-4：制备1-((R)-10-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-6-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,3,3-四甲基-8,11-二氧代-4-氧杂-7,10-二氮杂-3-硅杂十二烷-12-基)-3-氨甲酰基 -1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(369e)
2-(5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(345c)(150mg，0.449mmol) 与N-((R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基氨基)乙酰胺(369d)(299mg，0.561mmol)根据流程2的步骤-3中所报告的程序反应，在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0到19:1) 洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-((R)-10-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基) 丙-2-基)-6-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,3,3-四甲基-8,11-二氧代-4-氧杂-7,10-二氮杂-3-硅杂十二烷-12-基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(369e)(342mg，90％产率)；MS (ES+):849.5(M+1)。
步骤-5：制备5-氨基-1-(2-((2-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(369f)
1-((R)-10-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-6-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,3,3-四甲基-8,11-二氧代-4-氧杂-7,10-二氮杂-3-硅杂十二烷-12-基)-3-氨甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(369e)(300mg，0.353mmol)与浓HCl(1.177mL，14.12mmol)根据流程360的步骤-4中所报告的程序反应，在处理和通过反相柱色谱，用水(0.1％HCl) /乙腈(1:0到1:1)洗脱来纯化之后，得到呈灰白色固体状的5-氨基-1-(2-((2-((R)-1-(3- 氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)-2-氧代乙基)((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(369f)(9mg，5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.02(d,J＝7.9Hz)和8.59(d,J＝7.8Hz)(2d,1H),8.02(s,1H),7.78(s,1H), 7.61-6.98(m,6H),5.70-5.33(m,2H),5.30-4.97(m,1H),4.50-3.73(m,3H),3.63(d,J＝ 6.4Hz)和3.53(d,J＝6.1Hz)(2d,2H),1.14(d,J＝6.4Hz)和0.99(d,J＝6.9Hz)(2d,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.61,-121.76；MS(ES+):543.2&545.3(M+Na)；MS(ES-):555.3&557.1(M+Cl)。
实例370
化合物的IC50值(即，抑制酶活性的50％的化合物浓度)根据美国专利6,653,340B1，例如第74列(通过引用并入)中所报告的程序计算。
具体来说，将化合物以10.0或100mM溶解于DMSO的储备溶液中。将此储备溶液的一部分添加到分析缓冲液中，最终体积为50μL。对照包括单独的缓冲液和添加了 DMSO的酶溶液。立刻或在室温下孵育之后，向反应孔中添加底物。通过产物的生成，以分光光度法在405nm下测量反应速率200秒。测量在690nm下的背景吸光度并从每个孔在405nm下的吸光度中减去此背景吸光度。
比较单独的酶的反应速率与在抑制剂存在下的酶的速率，并如下所示计算抑制百分比：
抑制百分比＝[(不存在抑制剂时的速率-存在抑制剂时的速率)/(不存在抑制剂时的速率)]×100
因子D酯水解分析：
使用已建立的酯水解分析来测量因子D活性和因子D活性的抑制(Kam,C.M.；McRae,B.J.；Harper,J.W.；Niemann,M.A.；Volanakis,J.E.；Powers,J.C.用肽硫酯底物进行人类补体蛋白质D、C2和B活性位点作图(Human complement proteins D,C2,and BActive site mapping with peptide thioester substrates).《生物化学杂志(JBiol.Chem.)》 1987,262,3444-3451)。关于此分析，使用1.29mM Z-Lys-SBzl(Kim,S.；Narayana,S.V. L；Volanakis,J.E.人类补体因子D的底物结合位点的突变分析(Mutational analysis ofthe substrate binding site of human complement FactorD).《生物化学(Biochemistry)》.1994, 33,14393-14399)作为因子D的底物(104mM)。这种化合物被因子D水解，释放出游离的巯基，然后游离的巯基与5,5-二硫代双(2-硝基苯甲酸)反应，产生强烈的黄色 (Habeeb,A.F.S.A.蛋白质巯基与埃尔曼试剂的反应(Reaction ofprotein sulfhydryl groups with Ellman's Reagent).《酶学方法(Methods inEnzymol)》.1976,25,457-464)。在96孔微量滴定板中进行分析并且在405nm下在BiotekSynergy H1读板仪上监测水解速率。按照以mOD/min计的变化报告水解速率。在pH 7.5、含有10％DMSO的100mM HEPES、500mM NaCl中以50μL/孔的最终体积进行分析。
计算抑制酶活性的50％的化合物浓度IC50。实例中的化合物最少测试三次。在下表中，使用三个加号(+++)指示IC50值小于1微摩尔浓度(micromolar)的化合物；两个加号(++)指示IC50值在1微摩尔浓度与10微摩尔浓度之间的化合物；并且一个加号(+)指示IC50值大于10微摩尔浓度的化合物。
表1.化合物的Ki(IC50)测量值。
Figure BDA0003706078090004461
Figure BDA0003706078090004471
Figure BDA0003706078090004481
Figure BDA0003706078090004491
以引用的方式并入
本文中所列举的所有美国专利以及美国和PCT公开专利申请全都以引用的方式并入本文中。
等同物
以上书面说明书被视为足够本领域普通技术人员实践本发明。本发明范围不受所提供实例的限制，因为实例只是用来对本发明的一个方面进行举例说明，其它功能上等同的实施例也在本发明的范围内。本领域的普通技术人员从以上说明就能清楚除了本文中所示出和描述的内容之外的本发明的各种修改，并且所述修改在所附权利要求书的范围内。不一定本发明的每个实施例都涵盖本发明的优点和目的。

Claims (37)

1.一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003706078080000011
其中，在每次出现时独立地：
R1表示任选地被取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基或烯基；
R2和R3各自独立地表示H、F或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤烷基、羟烷基、(烷硫基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
或R2和R3与其所结合的碳原子一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基环；
R4表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、羟烷基或卤烷基；
X表示NH、CH2、CHF、CF2、CH(C1-C6)烷基或C((C1-C6)烷基)2；
Y不存在或表示CH2、C(O)、CR15R16、S(O)2或任选地被取代的(C3-C7)亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基；
Ra表示H或任选地被取代的(C1-C6)烷基、(杂环烷基)烷基或(C3-C7)环烷基；
m是1到6的整数；
n是0或1；
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：H、羟基、卤素、-C(O)OR17、-OR17、-C(O)NR17R18、-NR17R18、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基任选地被一个或多个选自由-CN、-OR17、-NR17R18、卤基以及烷基组成的组的取代基取代；
或R15和R16能够与中间原子一起形成任选地被取代的碳环或杂环；
R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基；
或R17和R18当连接到同一个原子上时能够与中间原子一起形成任选地被取代的杂环；
Figure FDA0003706078080000021
表示
Figure FDA0003706078080000022
Figure FDA0003706078080000023
Z1和Z3各自独立地表示C或N；
Z2表示N、CH或CF；
Z4表示N或CR8；
Z5表示N或CR5；
Z6表示N或CR6；
Z7表示N或CR9；
Z8和Z9各自独立地表示N或CR19；
R5和R6各自独立地表示H、卤素、-CN、-NO2、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
L表示-H、-CN、-C(O)R7、-CH(OH)R7或-S(O)p(烷基)；
R7在每次出现时独立地表示H、NH2、CH3、OH、CF3、CH2OH、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤基(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2；
R8和R9各自独立地表示H、卤素、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基或芳基；
或R5和R8、或R5和R6、或R6和R9能够与中间原子一起形成任选地被取代的杂环或碳环；
R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或，当R13和R14连接到同一个原子上时，R13和R14与所述原子一起能够形成任选地被取代的杂环；
R19在每次出现时独立地表示H、F、CN、-C(O)R7、-CH(OH)R7或-S(O)p(烷基)；
J表示H或NH2；并且
p是0、1或2；
其中，如果Z1是N，或如果
Figure FDA0003706078080000031
表示
Figure FDA0003706078080000032
Figure FDA0003706078080000033
那么X表示CH2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1表示任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的芳基或杂芳基：卤素、-CN、烷氧基、卤烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、二烷基氨基、杂环烷基、芳基以及杂芳基。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中R1表示被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基中的至少一个是卤素。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中Y不存在。
6.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中Y是CH2。
7.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中Y是CR15R16。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R15和R16选自由以下组成的组：H、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基以及(杂环烷基)烷基；
其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基任选地被一个或多个选自由-CN、-OR17、-NR17R18、卤基以及烷基组成的组的取代基取代；并且
另外其中R17和R18各自独立地选自由H和烷基组成的组。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中R2是H；并且R3表示H或任选地被取代的烷基、烷氧基烷基、羟烷基、(烷硫基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R4表示H或任选地被取代的烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、芳烷基、羟烷基或卤烷基。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中R4表示H或任选地被取代的烷基或环烷基。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中Ra是H。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物，其中m是1。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003706078080000041
表示
Figure FDA0003706078080000042
15.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003706078080000043
表示
Figure FDA0003706078080000044
16.根据权利要求1到15中任一项所述的化合物，其中L表示-C(O)R7。
17.根据权利要求1到16中任一项所述的化合物，其中X表示NH或CH2。
18.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：
Figure FDA0003706078080000045
19.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，其具有式(Ib)的结构：
Figure FDA0003706078080000051
20.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，其具有式(Ic)的结构：
Figure FDA0003706078080000052
21.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，其具有式(Id)的结构：
Figure FDA0003706078080000053
22.根据权利要求20或21所述的化合物，其中X是NH。
23.根据权利要求18到22中任一项所述的化合物，其中：
Z4表示CR8；
Z5表示CR5；
Z6表示CR6；并且
Z7表示CR9。
24.根据权利要求18到23中任一项所述的化合物，其中Z4和Z7各自表示CH。
25.根据权利要求18到24中任一项所述的化合物，其中Z5表示CR5；并且Z6表示CR6；并且
R5和R6各自独立地表示H、卤素、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR14、-NHC(O)NR13R14、-NHS(O)2(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、杂芳基或芳基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R5和R6各自独立地表示H或任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的烷基、烯基、炔基、杂芳基或芳基：芳基、杂芳基、甲硅烷基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)(烷基)以及卤素。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选地被取代的芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
28.根据权利要求16到27中任一项所述的化合物，其中R7表示NH2、CH3或CF3。
29.根据权利要求16到28中任一项所述的化合物，其中R7表示NH2。
30.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到29中任一项所述的化合物；和药学上可接受的载体。
31.一种治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或病况的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到29中任一项所述的化合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是免疫病症。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是中枢神经系统疾病。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是神经退行性疾病或神经系统疾病。
35.根据权利要求31所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是肾病。
36.根据权利要求31所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是心血管疾病。
37.根据权利要求31所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或病况选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密物沉积病、冷凝集素病以及灾难性抗磷脂综合征。
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