ES2882495T3 - Derivados de 1H-indazol-3-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores del factor D para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una actividad anómala del sistema del complemento, como por ejemplo, trastornos inmunitarios - Google Patents

Derivados de 1H-indazol-3-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores del factor D para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una actividad anómala del sistema del complemento, como por ejemplo, trastornos inmunitarios Download PDF

Info

Publication number
ES2882495T3
ES2882495T3 ES17748044T ES17748044T ES2882495T3 ES 2882495 T3 ES2882495 T3 ES 2882495T3 ES 17748044 T ES17748044 T ES 17748044T ES 17748044 T ES17748044 T ES 17748044T ES 2882495 T3 ES2882495 T3 ES 2882495T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
amino
mmol
chloro
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17748044T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2882495T7 (es
Inventor
Pravin Kotian
Yarlagadda Babu
Weihe Zhang
Lakshminarayana Vogeti
Minwan Wu
Venkat Chintareddy
Krishnan Raman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biocryst Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Biocryst Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocryst Pharmaceuticals Inc filed Critical Biocryst Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2882495T3 publication Critical patent/ES2882495T3/es
Publication of ES2882495T7 publication Critical patent/ES2882495T7/es
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde, independientemente para cada caso: R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo, o alquenilo opcionalmente sustituidos, en donde cuando R1 representa arilo o heteroarilo, el uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, dialquilamino, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R2 y R3 cada uno representa independientemente H, F, o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (alquiltio)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R4 representa H o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo opcionalmente sustituidos; X representa NH, CH2, CHF, CF2, CHalquilo (C1-C6), o C(alquilo (C1-C6))2; Y está ausente o representa CH2, C(O), CR15R16, S(O)2, o cicloalquileno (C3-C7), arileno o heteroarileno opcionalmente sustituidos; Ra representa H o alquilo (C1-C6), (heterocicloalquil)alquilo o cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituidos; m es un entero de 1-6; n es 0 o 1; R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, hidroxi, halógeno, -C(O)OR17, -OR17, - C(O)NR17R18, -NR17R18, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, -OR17, -NR17R18, halo, y alquilo; o R15 y R16, junto con el átomo intermedio, pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo; o R17 y R18, cuando están unidos al mismo átomo, pueden formar, junto con el átomo intermedio, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; **(Ver fórmula)** representa **(Ver fórmula)** Z1 y Z3 cada uno representa independientemente C o N; Z2 representa N, CH, o CF; Z4 representa N o CR8; Z5 representa N o CR5; Z6 representa N o CR6; Z7 representa N o CR9; Z8 y Z9 cada uno representa independientemente N o CR19; R5 y R6 cada uno representa independientemente H, halógeno, -CN, -NO2, -OR13, -NR13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -OC(O)NR13R14, -OC(O)OR13, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -OS(O)p(R13), -NR13S(O)p(R14), o alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos; L representa -H, -CN, -C(O)R7, -CH(OH)R7, o -S(O)p(alquilo); R7, independientemente para cada caso, representa H, NH2, CH3, OH, CF3, CH2OH, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1- C6), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2; R8 y R9 cada uno representa independientemente H, halógeno, -OR13, -NR13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -OC(O)NR13R14, -OC(O)OR13, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -OS(O)p(R13), -NR13S(O)p(R14), o alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos; o R5 y R8 o R5 y R6, o R6 y R9, junto con los átomos intervinientes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico opcionalmente sustituido; R13 y R14, independientemente para cada caso, representan H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos; o cuando R13 y R14 están unidos al mismo átomo, R13 y R14, junto con el átomo, pueden formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; R19, independientemente para cada caso, representa H, F, CN, -C(O)R7, -CH(OH)R7, o -S(O)p(alquilo); J representa H o NH2; y p es 0, 1 o 2; en donde, si Z1 es N, o si **(Ver fórmula)** representa **(Ver fórmula)** entonces X representa CH2, en donde el compuesto de Fórmula (I) no se selecciona de: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1H-indazol-3-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores del factor D para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una actividad anómala del sistema del complemento, como por ejemplo, trastornos inmunitarios
Antecedentes de la invención
El sistema del complemento es una rama del sistema inmunitario de un organismo que mejora la capacidad de los anticuerpos y células fagocíticas para destruir y eliminar partículas extrañas (por ejemplo, patógenos) del organismo. El sistema del complemento comprende un conjunto de proteínas plasmáticas que actúan de manera conjunta para atacar las formas extracelulares de los patógenos e inducen una serie de respuestas inflamatorias para ayudar a combatir la infección. La activación del complemento puede ocurrir por diversas vías. Por ejemplo, la activación del complemento puede ocurrir de manera espontánea en respuesta a determinados patógenos o mediante un anticuerpo que se fija a un patógeno. Cuando las proteínas de complemento se activan, se inicia una reacción en cadena mediante la cual una proteína de complemento induce la activación de la proteína siguiente en la secuencia. La activación de una cantidad reducida de proteínas de complemento al comienzo de la vía se amplifica enormemente con cada reacción enzimática sucesiva, lo que resulta en una generación rápida de una respuesta de complemento altamente desproporcionada. (Marrides, S. Pharmacological Reviews 1998, Vol. 50, páginas 59-88). En organismos saludables, existen mecanismos reguladores para prevenir la activación de complemento descontrolada.
Cuando son activadas, las proteínas del complemento se pueden fijar a un patógeno, de esta manera lo opsonizan para que sean absorbidos por fagocitos que tienen receptores para el complemento. Luego, fragmentos pequeños de algunas proteínas de complemento actúan como quimioatrayentes para reclutar más fagocitos al sitio de activación del complemento y también para activar esos fagocitos. Después, las proteínas de complemento crean orificios o poros en el organismo invasor, lo que lleva a su destrucción. Si bien el complemento desempeña una función importante en la protección del cuerpo contra organismos extraños, también puede destruir células y tejidos sanos. La activación inapropiada del complemento está involucrada en una larga lista de enfermedades patológicas (Morgan, B. Eur J Clin Invest 1994, Vol. 24, páginas 219-228) que afectan a los sistemas inmunitario, renal, cardiovascular y neurológico.
El documento WO 2004/087743 proporciona inhibidores de la ECA con actividad prolongada que tienen un resto peptídico y un resto no peptídico.
El documento WO 2009/106980 divulga compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CBI en un sujeto mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto definido en el mismo.
El documento WO 2010/045580 divulga antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato (SIP), composiciones que comprenden los antagonistas del receptor SIP y métodos de uso y procesos de fabricación de los antagonistas del receptor SIP.
El documento WO 2012/065062 se refiere a compuestos como agentes antivirales, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y un método para tratar o prevenir una infección vírica tal como VIH utilizando los mismos.
El documento WO 2012/093101 proporciona compuestos como inhibidores de la ruta alternativa del complemento y, en particular, como inhibidores del factor D.
El documento WO 2015/130854 proporciona compuestos, métodos de uso y procesos para fabricar inhibidores del factor D del complemento.
Adel et al. (Monatsch Chem, 139, 289-297, 2008) divulga una serie de derivados peptídicos y dipéptidos conjugados con un residuo de indazol y discute además la citotoxicidad de dichos compuestos contra el virus de la Hepatitis-A (HAV-27), el virus-1 del Herpes Simplex (HSV-1) y el virus de la Hepatitis-B (HBV).
Martin et al. (Soft Matter, 2019, 12, 2700-2707) divulga la síntesis de cuatro péptidos basados en difenilalanina que llevan grupos de protección terminal heterocíclicos que tienen diferentes grados de potencial de enlace de hidrógeno y sustitución de nitrogel.
Hays et al. (Protein Science, 2003, 12, 278-287) se refiere al diseño, la síntesis y la exploración de una biblioteca de péptidos que contiene aminoácidos naturales y no naturales para identificar los determinantes estructurales para la unión de un mutante del canal de unión al ligando.
Sumario de la invención
En ciertos aspectos, la invención proporciona compuestos de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000003_0001
(I);
en donde, independientemente para cada caso:
R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo, o alquenilo opcionalmente sustituidos, en donde cuando R1 representa arilo o heteroarilo, el uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, dialquilamino, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
R2 y R3 cada uno representa independientemente H, F, o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (alquiltio)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos;
o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R4 representa H o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo opcionalmente sustituidos;
X representa NH, CH2, CHF, CF2, CHalquilo (C1-C6), o C(alquilo (C1-C6))2;
Y está ausente o representa CH2, C(O), Cr 15R16, S(O)2, o cicloalquileno (C3-C7), arileno o heteroarileno opcionalmente sustituidos;
Ra representa H o alquilo (C1-C6), (heterocicloalquil)alquilo o cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituidos;
m es un entero de 1-6;
n es 0 o 1;
R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, hidroxi, halógeno, -C(O)OR17, -OR17, -C(O)NR17R18, -NR17R18, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, -OR17, -NR17R18, halo, y alquilo;
o R15 y R16, junto con el átomo intermedio, pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido;
R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo;
o R17 y R18, cuando están unidos al mismo átomo, pueden formar, junto con el átomo intermedio, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
Figure imgf000003_0002
Z1 y Z3 cada uno representa independientemente C o N;
Z2 representa N, CH, o CF;
Z4 representa N o CR8;
Z5 representa N o CR5;
Z6 representa N o CR6;
Z7 representa N o CR9;
Z8 y Z9 cada uno representa independientemente N o CR19;
R5 y R6 cada uno representa independientemente H, halógeno, -CN, -NO2, -O R 13, -N R 13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13, -N R 13C(O)R14, -OC(O)NR13R14, -OC(O)OR13, -N R 13C(O)OR14, -N R 13C(O)NR13R14, -OS(O)p(R13), -N R 13S(O)p(R14), o alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos;
L representa -H, -CN, -C(O)R7, -CH(OH)R7, o -S(O)p(alquilo);
R7, independientemente para cada caso, representa H, NH2, CH3, OH, CF3, CH2OH, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2;
R8 y R9 cada uno representa independientemente H, halógeno, -O R 13, -N R 13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13, -N R 13C(O)R14, -OC(O)NR13R14, -OC(O)OR13, -N R 13C(O)OR14, -N R 13C(O)NR13R14, -OS(O)p(R13), -N R 13S(O)p(R14), o alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos;
o R5 y R8 o R5 y R6, o R6 y R9, junto con los átomos intervinientes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico opcionalmente sustituido;
R13 y R14, independientemente para cada caso, representan H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos; o cuando R13 y R14 están unidos al mismo átomo, R13 y R14, junto con el átomo, pueden formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R19, independientemente para cada caso, representa H, F, CN, -C(O)R7, -CH(OH)R7, o -S(O)p(alquilo);
J representa H o NH2; y
p es 0, 1 o 2;
en donde, si Z1 es N, o si
Figure imgf000004_0001
representa
Figure imgf000004_0002
entonces X representa CH2.
en donde el compuesto de Fórmula (I) no se selecciona de:
Figure imgf000004_0003
En ciertos aspectos, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En ciertos aspectos, la invención proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección caracterizada por actividad anómala del sistema del complemento. El método comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o prevenir la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es un trastorno inmunitario. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es una enfermedad del sistema nervioso central. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad neurológica. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es una enfermedad renal. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es una enfermedad cardiovascular. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento se selecciona del grupo que consiste en hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome hemolítico urémico atípico, rechazo al trasplante de órgano, miastenia grave, neuromielitis óptica, glomerulonefritis membranoproliferativa, enfermedad de depósitos densos, enfermedad de aglutinina fría y síndrome antifosfolípido catastrófico.
Descripción detallada
Se ha informado sobre inhibidores del sistema del complemento que son útiles en métodos y composiciones terapéuticos adecuados para su uso en el tratamiento o prevención de varios trastornos inmunitarios, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades del sistema nervioso central. En la presente, se proporcionan compuestos de fórmula (I) que son útiles para tratar o prevenir una enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento.
Definiciones
Los artículos "un" o "una" utilizados en la presente, pueden referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
El término "heteroátomo" es conocido en el estado de la técnica y se refiere a un átomo de cualquier elemento que no es carbono o hidrógeno. Los heteroátomos de ejemplo incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio, y de manera alternativa, oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término "alquilo", como se usa en la presente, es un término del estado de la técnica y se refiere a grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo con alquilo sustituido, y grupos alquilo con cicloalquilo sustituido. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene aproximadamente 30 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C1-C30 para cadena lineal, C3-C30 para cadena ramificada), y alternativamente, aproximadamente 20 o menos, o 10 o menos. En ciertas realizaciones, el término "alquilo" se refiere un grupo alquilo C1-C10. En ciertas realizaciones, el término "alquilo" se refiere un grupo C1-C6 alquilo, por ejemplo, un grupo C1-C6 alquilo de cadena lineal. En ciertas realizaciones, el término "alquilo" se refiere un grupo C3-C12 alquilo de cadena ramificada. En ciertas realizaciones, el término "alquilo" se refiere un grupo C3-C8 alquilo de cadena ramificada. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.
El término "cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados monocíclicos o bicíclicos, o en puente, en donde cada uno tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Algunos cicloalquilos tienen 5-12 átomos de carbono en su estructura del anillo, y pueden tener 6-10 carbonos en la estructura del anillo. Preferentemente, cicloalquilo es cicloalquilo (C3-C7), que representa un anillo carbocíclico monocíclico saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sistemas del anillo cicloalquilo bicíclicos incluyen anillos monocíclicos en puente y anillos bicíclicos fusionados. Los anillos monocíclicos en puente contienen un anillo cicloalquilo monocíclico en donde dos átomos de carbono del anillo monocíclico no adyacentes se ligan mediante un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales (es decir, un grupo de puente de la forma -(CH2)w-, en donde w es 1, 2 o 3). Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen, entre otros, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano. Los sistemas de anillos cicloalquilo bicíclico fusionados contienen un anillo cicloalquilo monocíclico fusionado a un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico o un heteroarilo monocíclilo. El cicloalquilo bicíclico fusionado o en puente está unido a una parte molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono dentro del anillo cicloalquilo monocíclico. Los grupos cicloalquilo son opcionalmente sustituidos. En ciertas realizaciones, el cicloalquilo bicíclico fusionado es un anillo cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros fusionado a un anillo fenilo, un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo bicíclico fusionado está opcionalmente sustituido.
Como se usa en la presente, el término "(cicloalquil)alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1 o más grupos cicloalquilo. Un ejemplo de cicloalquilalquilo es un grupo ciclohexilmetilo.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un radical de un sistema del anillo no aromático, que incluye, entre otros, anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, que pueden ser completamente saturados o que pueden contener una o más unidades de insaturación, para evitar dudas, el grado de insaturación no resulta en un sistema de anillos aromáticos y tiene de 3 a 12 átomos incluyendo al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. A los fines de ejemplificación, que no debe interpretarse como limitativo del alcance de la presente invención, los siguientes son ejemplos de anillos heterocíclicos: aziridinilo, azirinilo, oxiranilo, tiranilo, tirenilo, dioxiranilo, diazirinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, azetilo, oxetanilo, oxetilo, tietanilo, tietilo, diazetidinilo. dioxetanilo, dioxetenilo, ditietanilo, ditietilo, dioxalanilo, oxazolilo, tiazolilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, azepinas, azetidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolino sulfona), tiopiranilo, y tritianilo. Un grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe más adelante.
El término "(heterocicloalquil)alquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos heterocicloalquilo (es decir, heterociclilo).
El término "alquenilo", como se usa en la presente, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo. Los enlaces insaturados del grupo alquenilo se pueden ubicar en cualquier lugar en la parte y pueden tener la configuración (Z) o (E) alrededor del enlace doble.
El término "alquinilo", como se usa en la presente, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, entre otros, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo.
El término "alquileno" es conocido en el estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a un dirradical obtenido mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un grupo alquilo, como se definió anteriormente. En una realización, un alquileno se refiere a un alcano disustituidos, es decir, un alcano sustituido en dos posiciones con sustituyentes tales como halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, partes aromáticas o heteroaromáticas, fluoroalquilo (tal como triflurometilo), ciano, o similares. Es decir, en una realización, un "alquilo sustituido" es un "alquileno".
El término "amino" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a aminas no sustituidas y sustituidas, por ejemplo, una parte que puede ser representada por las fórmulas generales:
Figure imgf000006_0001
en donde Ra, Rb, y Rc cada uno representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)x-Rd, o Ra y Rb, junto con el átomo N al que están unidos, completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; Rd representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo o un policiclilo; y x es 0 o un entero en el intervalo de 1 a 8. En ciertas realizaciones, solo uno de Ra o Rb pueden ser carbonilo, por ejemplo, Ra, Rb, y el nitrógeno juntos no forman una imida. En otras realizaciones, Ra y Rb (y opcionalmente Rc) cada uno representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)x-Rd. En ciertas realizaciones, el término "amino" se refiere a -NH2.
En ciertas realizaciones, el término "alquilamino" se refiere a -NH(alquilo).
En ciertas realizaciones, el término "dialquilamino" se refiere a -N(alquilo)2.
El término "amido", como se usa en la presente, significa -NHC(=O)-, en donde el grupo amido está unido a la parte molecular de origen a través del nitrógeno. Los ejemplos de amido incluyen alquilamido, tal como CH3C(=O)N(H)- y CH3CH2C(=O)N(H)-.
El término "acilo" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a cualquier grupo radical de la forma RCO-, en donde R es cualquier grupo orgánico, por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo. Los grupos acilo representativos incluyen acetilo, benzoílo y malonilo.
El término "aminoalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos amino. En una realización, el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo aminometilo.
El término "aminoacilo" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a un grupo acilo sustituido con uno o más grupos amino.
El término "aminotionilo", como se usa en la presente, se refiere a un análogo de un aminoacilo en donde el O de RC(O)- se reemplazó por azufre y, por lo tanto, es en forma de RCj'Sj-.
El término "fosforilo" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, por lo general se puede representar con la Fórmula:
Q50
------ P------
OR59
en donde Q50 representa S o O y R59 representa hidrógeno, un alquilo o arilo inferior; por ejemplo, -P(O)(OMe)- o -P(O)(OH)2. Cuando se usan para sustituir, por ejemplo, un alquilo, el grupo fosforilo del fosforilalquilo se puede representar por las fórmulas generales:
Figure imgf000007_0001
en donde Q50 y R59, cada uno independientemente, se definieron anteriormente, y Q51 representa O, S o N; por ejemplo, -O-P(O)(OH)OMe o -NH-P(O)(OH)2. Cuando Q50 es S, la parte fosforilo es un "fosforotioato".
El término "aminofosforilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo fosforilo sustituido con al menos un grupo amino, como se define en la presente; por ejemplo, -P(O)(OH)NMe2.
El término "azida" o "azido", como se usa en la presente, significa un grupo -N3.
El término "carbonilo", como se usa en la presente, se refiere a -C(O)-.
El término "tiocarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a -C(=S)-.
El término "alquilfosforilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo fosforilo sustituido con al menos un grupo alquilo, como se define en la presente; por ejemplo, -P(O)(OH)Me.
El término "alquiltio", como se usa en la presente, se refiere a alquil-S-. El término "(alquiltio)alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alquiltio.
El término "carboxi", como se usa en la presente, significa un grupo -CO2H.
El término "arilo" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos, por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno y pireno. Generalmente, un grupo arilo contiene 6-10 átomos de anillos de carbono (es decir, arilo (C6-C10)). El anillo aromático se pueden sustituir en una o más posiciones con uno o más sustituyentes, tales como halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxil, alcoxil, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, partes aromáticas o heteroaromáticas, fluoroalquilo (tales como triflurometilo), ciano, o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos, en donde dos o más carbonos son comunes a dos anillos unidos (los anillos son "anillos fusionados"), en donde al menos uno de los anillos es un hidrocarburo aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos también pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. En ciertas realizaciones, el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo.
El término "heteroarilo" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a un grupo aromático monocíclico, bicíclico y policíclico que tiene de 3 a 12 de átomos totales que incluyen uno o más heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, en la estructura del anillo. Los grupos heteroarilo de ejemplo incluyen azaindolilo, benzo(b)tienilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoquinolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, quinolinilo, quinazolinilo, triazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tetrahidroindolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo o tropanilo, y similares. El "heteroarilo" puede ser sustituido en una o más posiciones del anillo con uno o más sustituyentes, tales como halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxil, alcoxil, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, partes aromáticas o heteroaromáticas, fluoroalquilo (tal como triflurometilo), ciano, o similares. El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en donde dos o más carbonos son comunes a dos anillos unidos (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es un grupo aromático que tiene uno o más heteroátomos en la estructura del anillo, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo, en donde la parte se añade a la molécula de origen a través del grupo alquilo.
El término "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo, añadido a la parte molecular de origen a través del grupo alquilo.
El término "alcoxi", como se usa en la presente, significa un grupo alquilo, como se define en la presente, añadido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi.
El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi, como se define en la presente, añadido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, representado por -C(=O)-, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, entre otros, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, añadido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, entre otros, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El término "arilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, añadido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, entre otros, benzoílo y (2-piridinil)carbonilo.
Los términos "alquilcarboniloxi" y "arilcarboniloxi", como se usan en la presente, se refieren a un grupo alquilcarbonilo o arilcarbonilo, como se define en la presente, añadido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, entre otros, acetiloxi, etilcarboniloxi y ferc-butilcarboniloxi. Los ejemplos representativos de arilcarboniloxi incluyen, entre otros, fenilcarboniloxi.
Los términos "alquenoxi" o "alquenoxilo" se refieren a un grupo alquenilo, como se define en la presente, añadido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquenoxilo incluyen, entre otros, 2-propen-1-oxilo (es decir, CH2=CH-CH2-O-) y viniloxi (es decir, c H2=CH-O-).
El término "ariloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, añadido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "heteroariloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente, añadido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "carbocíclico", como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o multicíclico (por ejemplo, bicíclico, tricíclico, etc.) que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, que está completamente saturado o tiene uno o más enlaces insaturados y, para evitar dudas, el grado de insaturación no resulta en un sistema de anillos aromáticos (por ejemplo, fenilo). Los ejemplos de grupos carbocíclicos incluyen 1 -ciclopropilo, 1 -ciclobutilo, 2-ciclopentilo, 1-ciclopentenilo, 3-ciclohexilo, 1-ciclohexenilo y 2-ciclopentenilmetilo.
El término "ciano" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a -CN.
El término "halo" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.
El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, en donde algunos o todos los hidrógenos se reemplazan con átomos de halógeno.
El término "hidroxi" es un término del estado de la técnica y, como se usa en la presente, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en la presente, significa que al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente, se añade a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, entre otros, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "sililo", como se usa en la presente, incluye derivados de hidrocarbilo del grupo sililo (H3Si-) (es decir, (hidrocarbilo)3Si-), en donde los grupos hidrocarbilo son grupos univalentes formados por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo, por ejemplo, etilo, fenilo. Los grupos hidrocarbilo pueden ser combinaciones de diferentes grupos que pueden variar con el fin de proporcionar una cantidad de grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), terc-butildimetilsililo (TBS/TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), y [2-(trimetilsililo)etoxi]metilo(SEM).
El término "sililoxi", como se usa en la presente, quiere decir un grupo sililo, como se define en la presente, que se añade a una molécula de origen a través de un átomo de oxígeno.
Algunos compuestos contenidos en composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o esteroisoméricas particulares. Además, los compuestos de la presente invención también pueden ser ópticamente activos. La presente invención contempla dentro del alcance de la invención todos esos compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros (R) y (S), diastereoisómeros, isómeros (d), isómeros (l), mezclas racémicas de estos, y otras mezclas de estos. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Todos esos isómeros, al igual que las mezclas de estos, se incluyen en la presente invención.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular del compuesto de la presente invención, se puede preparar mediante síntesis asimétrica, o mediante derivación con un auxiliar quiral, en donde se separa la mezcla diastereomérica y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. De manera alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con una base o un ácido ópticamente activo adecuado, y luego resolución de los diastereómeros así formados mediante cristalización fraccional o medios cromatográficos conocidos en el estado de la técnica, y recuperación subsecuente de los enantiómeros puros.
Debe comprenderse que los términos "sustitución" o "sustituido con" incluyen la condición implícita de que tal sustitución se produce de acuerdo con las valencias permitidas del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución genere un compuesto estable, por ejemplo, que no sufra transformación espontánea, por ejemplo, mediante reordenamiento, fragmentación, descomposición, ciclización, eliminación u otra reacción.
El término "sustituido" también incluye todos los sustituyentes aceptables de los compuestos orgánicos. En un sentido amplio, los sustituyentes aceptables incluyen sustituyentes acíclico y cíclico, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes de ejemplo incluyen, por ejemplo, aquellos descritos anteriormente en la presente. Los sustituyentes aceptables pueden ser uno o más, iguales o diferentes para compuestos orgánicos adecuados. A los fines de la invención, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente de compuestos orgánicos aceptable descrito en la presente que satisfaga a las valencias de los heteroátomos. La invención no pretende limitarse de ninguna manera por los sustituyentes aceptables de los compuestos orgánicos.
La frase "grupo protector", como se usa en la presente, se refiere a sustituyentes temporarios que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo contra las transformaciones químicas no deseadas. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de sililo de alcoholes, acetales y cetales de aldehídos y cetonas, respectivamente. Se revisó el campo de la química que estudia los grupos protectores (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2.a edición.; Wiley: Nueva York, 1991). Las formas protegidas de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
A los fines de la invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Manual de química y física, 67a edición, 1986-87, contratapa.
Otros términos químicos se usan en la presente de acuerdo con el uso convencional en el estado de la técnica, según se ejemplifica en The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco). A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente tienen el mismo significado que les otorga habitualmente una persona del oficio de nivel medio al que refiere la invención.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, incluye sales derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos que incluyen, por ejemplo, ácido hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metansulfónico, bencensulfónico, benzoico, malónico, trifluoroacético, tricloroacético, naftalen-2-sulfónico, y otros ácidos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir formas en donde la relación de las moléculas que comprenden la sal no es 1:1. Por ejemplo, la sal puede comprender más de una molécula del ácido orgánico o inorgánico por molécula de base, tal como dos moléculas de ácido hidroclórico por molécula del compuesto de fórmula I. Como ejemplo adicional, la sal puede comprender menos de una molécula de ácido orgánico o inorgánico por molécula de base, tal como dos moléculas del compuesto de fórmula I por molécula del ácido tartárico.
El términos "portador" y "portador farmacéuticamente aceptable", como se usan en la presente, se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra o formula un compuesto para la administración. Los ejemplos no limitativos de los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen líquidos, tales como agua, solución salina y aceites; y sólidos, tales como goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, saborizantes y colorantes. Otros ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences, de E. W. Martin.
Como se usa en la presente, el término "tratar" significa prevenir, detener o retardar la progresión o eliminar una enfermedad o afección en un sujeto. En una realización, "tratar" significa detener o retardar la progresión o eliminar una enfermedad o afección en un sujeto. En una realización, "tratar" significa reducir al menos una manifestación objetiva de una enfermedad o afección en un sujeto.
El término "cantidad eficaz", como se usa en la presente, se refiere a una cantidad que es suficiente para provocar un efecto biológico deseado.
Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para provocar un efecto terapéutico deseado.
El término "inhibir", como se usa en la presente, significa disminución en una cantidad o medida objetivamente mensurable. En varias realizaciones, "inhibir" significa disminuir al menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 95 % en comparación con el control relevante. En una realización, "inhibir" significa disminuir 100 %, es decir, detener o eliminar.
El término "sujeto", como se usa en la presente, se refiere a un mamífero. En varias realizaciones, un sujeto es un ratón, rata, conejo, gato, perro, cerdo, oveja, caballo, vaca o primate no humano. En una realización, el sujeto es un ser humano.
Compuestos
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000010_0001
(I);
en donde, independientemente para cada caso:
R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo, o alquenilo opcionalmente sustituidos, en donde cuando R1 representa arilo o heteroarilo, el uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, dialquilamino, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
R2 y R3 cada uno representa independientemente H, F, o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (alquiltio)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos;
o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R4 representa H o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo opcionalmente sustituidos;
X representa NH, CH2, CHF, CF2, CHalquilo (C1-C6), o C(alquilo (C1-C6))2;
Y está ausente o representa CH2, C(O), Cr 15R16, S(O)2, o cicloalquileno (C3-C7), arileno o heteroarileno opcionalmente sustituidos;
Ra representa H o alquilo (C1-C6), (heterocicloalquil)alquilo o cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituidos;
m es un entero de 1-6;
n es 0 o 1;
R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, hidroxi, halógeno, -C(O)OR17, -OR17, -C(O)NR17R18, -NR17R18, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, -OR17, -NR17R18, halo, y alquilo;
o R15 y R16, junto con el átomo intermedio, pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido;
R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo;
o R17 y R18, cuando están unidos al mismo átomo, pueden formar, junto con el átomo intermedio, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
Figure imgf000011_0001
representa
Figure imgf000011_0003
Z1 y Z3 cada uno representa independientemente C o N;
Z2 representa N, c H, o CF;
Z4 representa N o CR8;
Z5 representa N o CR5;
Z6 representa N o CR6;
Z7 representa N o CR9;
Z8 y Z9 cada uno representa independientemente N o CR19;
R5 y R6 cada uno representa independientemente H, halógeno, -CN, -NO2, -O R 13, -N R 13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13, -N R 13C(O)R14, -OC(O)NR13R14, -OC(O)OR13, -N R 13C(O)OR14, -N R 13C(O)NR13R14, -OS(O)p(R13), -N R 13S(O)p(R14), o alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos;
L representa -H, -CN, -C(O)R7, -CH(OH)R7, o -S(O)p(alquilo);
R7, independientemente para cada caso, representa H, NH2, CH3, OH, CF3, CH2OH, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2;
R8 y R9 cada uno representa independientemente H, halógeno, -O R 13, -N R 13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13, -N R 13C(O)R14, -OC(O)NR13R14, -OC(O)OR13, -N R 13C(O)OR14, -N R 13C(O)NR13R14, -OS(O)p(R13), -N R 13S(O)p(R14), o alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos;
o R5 y R8 o R5 y R6, o R6 y R9, junto con los átomos intervinientes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico opcionalmente sustituido;
R13 y R14, independientemente para cada caso, representan H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos; o cuando R13 y R14 están unidos al mismo átomo, R13 y R14, junto con el átomo, pueden formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R19, independientemente para cada caso, representa H, F, CN, -C(O)R7, -CH(OH)R7, o -S(O)p(alquilo);
J representa H o NH2; y
p es 0, 1 o 2;
en donde, si Z1 es N, o si
Figure imgf000011_0002
representa
Figure imgf000012_0001
En realizaciones preferidas, n es 1.
En ciertas realizaciones, R1 representa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, dialquilamino, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
En ciertas realizaciones, R1 representa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, dialquilamino, arilo y heteroarilo.
En realizaciones en donde R1 representa arilo o heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen un sustituyente arilo o heteroarilo, el sustituyente arilo o heteroarilo se puede sustituir adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionaos del grupo que consiste en alquilo y halógeno.
En ciertas realizaciones, R1 representa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo y dialquilamino.
En ciertas realizaciones, R1 representa arilo o heteroarilo, sustituidos con uno o más sustituyentes, al menos uno de los cuales es halógeno Por ejemplo, R1 puede representar fenilo sustituido con un grupo cloro o fluoro.
En otras realizaciones, R1 representa fenilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi (por ejemplo, metoxi), haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), alquilo (por ejemplo, metilo), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo), y dialquilamino (por ejemplo, dimetilamino).
En realizaciones alternativas, R1 es alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R1 puede ser alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6), opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi.
En otras realizaciones, R1 es cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R1 puede ser cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6). En ciertas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo que se fusiona en dos posiciones adyacentes a un anillo arilo o heteroarilo (por ejemplo, un grupo tetrahidroquinolinilo).
En ciertas realizaciones, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido e Y está ausente; o R1 es arilo opcionalmente sustituido e Y es CH2.
En ciertas realizaciones, Y está ausente o representa CH2.
En ciertas realizaciones, Y está ausente. De manera alternativa, Y es CH2.
De manera alternativa, Y puede ser cicloalquileno (C3-C7) opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Y puede ser ciclopropileno sustituido con fluoro.
En otras realizaciones alternativas, Y puede ser arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Y puede ser fenileno o piridinileno, opcionalmente sustituido con halo o alquilo.
En realizaciones alternativas, Y es CR15R16. En ciertas realizaciones, R15 y R16 se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, -OR17, -NR17R18, halo y alquilo, y en donde, además, R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo.
De manera alternativa, Y es CR15R16 y R15 y R16, junto con el átomo intermedio, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo, un anillo ciclopropilo.
En ciertas realizaciones, Y representa CHalquilo (C1-C6). De manera alternativa, Y representa CHalquilo (C1-C6), en donde alquilo (C1-C6) es sustituido con hidroxi, alcoxi o di(alquil)amino.
En ciertas realizaciones, R2 y R3 cada uno representa independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (alquiltio)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
En ciertas realizaciones, R2 es H y R3 representa H o alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, (alquiltio)alquilo, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
En ciertas realizaciones, R2 y R3 representan H.
De manera alternativa, R2 y R3 pueden representar alquilo, por ejemplo, metilo.
En otras realizaciones, R2 y R3, junto con el átomo intermedio, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R4 representa H o alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo o haloalquilo opcionalmente sustituido; preferentemente, R4 representa H o alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R4 representa H o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, haloalquilo, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(O)O(alquilo), -C(O)NH2, -S(O)2(alquilo), -NHS(O)2(alquilo) y -NHC(O)(O(alquilo)).
Figure imgf000013_0001
En ciertas realizaciones, Ra representa alquilo (C1-C6), (heterocicloalquil)alquilo o cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con hidroxi o dialquilamino.
En ciertas realizaciones, Ra representa H, alquilo (Ci-Ca) o cicloalquilo (C3-C7). En otras realizaciones, Ra representa H. De manera alternativa, en ciertas realizaciones, Ra representa alquilo (Ci-Ca).
En ciertas realizaciones, m es un entero de 1-4. En ciertas realizaciones, m es 1 o 2. Preferentemente, m es 1. En ciertas realizaciones,
Figure imgf000014_0001
representa
Figure imgf000014_0002
De manera alternativa,
Figure imgf000014_0003
representa
Figure imgf000014_0004
En otras realizaciones,
Figure imgf000014_0005
representa
Figure imgf000014_0006
En ciertas realizaciones
Figure imgf000014_0007
puede representar
Figure imgf000014_0008
,
en donde R8, L y Z2 son como se definió anteriormente. Por ejemplo,
puede representar
Figure imgf000015_0001
En ciertas realizaciones, R8 es preferentemente H, NH2 o Cl. En ciertas realizaciones adicionales, L representa H o CN.
En ciertas realizaciones, L representa -C(O)R7.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ia):
Figure imgf000015_0002
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ib):
Figure imgf000015_0003
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ic):
Figure imgf000015_0004
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Id):
Figure imgf000015_0005
En ciertas realizaciones de los compuestos de las Fórmulas (Ic) o (Id), X es NH.
En ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), si Z1 es N, entonces X es CH2. En otras realizaciones, Z1 es C, entonces X es NH.
En ciertas realizaciones de los compuestos de las Fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), Z4 representa CR8, Z5 representa CR5, Z6 representa CR6 y Z7 representa CR9.
En ciertas realizaciones, Z4 y Z7 cada uno representan CH.
En ciertas realizaciones, Z5 representa CR5 y Z6 representa CR6; y
R5 y R6 cada uno representa independientemente H, halógeno, -N R 13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR14, -NHc(O)NR13R14, -NHS(O)2(R14) o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos.
En ciertas realizaciones, R13 y R14, independientemente para cada caso, representan H o arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
En otras realizaciones, R5 y R6 cada uno representa independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, sililo, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)(alquilo), heterocicloalquilo y halógeno. De manera alternativa, R5 y R6 cada uno representa independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, sililo, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)(alquilo) y halógeno.
En ciertas realizaciones, R13 y R14, independientemente para cada caso, representa H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo o (heterocicloalquil)alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alcoxi, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, haloalquilo, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(O)O(alquilo), -C(O)NH2, -S(O)2(alquilo), -NHS(O)2(alquilo) y -NHC(O)(O(alquilo)).
En ciertas realizaciones, R5 y R6 cada uno representa independientemente H, halógeno, -O R 13, -N R 13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13, -N R 13C(O)R14, -OC(O)NR13R14, -OC(O)OR13, -N R 13C(O)OR14, -N R 13C(O)NR13R14, -OS(O)p(R13), -N R 13S(O)p(R14) o alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R5, R6, R8 y R9 cada uno representa independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo o (heterocicloalquil)alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, sililo, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)(alquilo), hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi y halógeno.
En ciertas realizaciones, R5, R6, R8 y R9 cada uno representa independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, o arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, sililo, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)(alquilo), hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi y halógeno.
En ciertas realizaciones, R5, R6, R8 y R9 cada uno representa independientemente H o -CH(OH)R50, -CH(NH2)R50, -CH(OR51)R50, -CH(NHR51)R50, -C(NH2)(R51)(R50), -C(OH)(R51)(R50) y -NH(CO)CR5R6R50; en donde para cada caso R50 y R51 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo.
En ciertas realizaciones, R5, R6 y R8 son cada uno H.
En ciertas realizaciones, R5, R6 y R9 son cada uno H.
En ciertas realizaciones, R5, R8 y R9 son cada uno H.
En ciertas realizaciones, R6, R8 y R9 son cada uno H.
En ciertas realizaciones, R7 representa NH2, CH3 o CF3.
En ciertas realizaciones, R7 representa NH2.
En ciertas realizaciones, el compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en la siguiente tabla de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Composiciones farmacéuticas
La invención proporciona composiciones farmacéuticas, cada una comprende uno o más compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una pluralidad de compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la invención también comprende al menos otro agente activo desde el punto de vista farmacéutico distinto al compuesto de la invención. Al menos un agente activo desde el punto de vista farmacéutico adicional puede ser un agente útil en el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar combinando uno o más compuestos de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más agentes activos desde el punto de vista farmacéutico adicionales.
Métodos de uso
La presente invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento.
En ciertos aspectos, la invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
En ciertos aspectos, la invención proporciona compuestos para su uso en métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento. El método incluye la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o prevenir la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento. Al reducir la actividad del sistema del complemento en el sujeto, se trata la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento.
De manera alternativa, en ciertos aspectos, la invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento.
Como se usa en la presente, una "enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento" se refiere a cualquier enfermedad o afección en la cual se desea reducir la actividad del sistema del complemento. Por ejemplo, se puede desear reducir la actividad del sistema del complemento en caso de activación inadecuada o hiperactivación del sistema del complemento.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es un trastorno inmunitario.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es una enfermedad del sistema nervioso central.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es una enfermedad renal.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es una enfermedad cardiovascular.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad neurológica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento se selecciona del grupo que consiste en hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome hemolítico urémico atípico, rechazo al trasplante de órgano, miastenia grave, neuromielitis óptica, glomerulonefritis membranoproliferativa, enfermedad de depósitos densos, enfermedad de aglutinina fría y síndrome antifosfolípido catastrófico.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es hemoglobinuria paroxística nocturna.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es síndrome urémico hemolítico.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es rechazo al trasplante de órgano.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es miastenia grave.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es neuromielitis óptica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es glomerulonefritis membranoproliferativa.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es enfermedad de depósitos densos.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es enfermedad de aglutinina fría.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es síndrome antifosfolípido catastrófico.
En otras realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es síndrome de dificultad respiratoria adulta, infarto de miocardio, inflamación de pulmones, rechazo hiperagudo (rechazo de trasplante), sepsis, bypass cardiopulmonar, quemaduras, asma, reestenosis, síndrome de disfunción orgánica múltiple, síndrome de Guillain-Barré, choque hemorrágico, hemoglobinuria paroxística nocturna, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, infertilidad, enfermedad de Alzheimer, rechazo de órgano (trasplante), miastenia grave, esclerosis múltiple, placa de almacenamiento o hemodiálisis.
Formulaciones, vías de administración y dosificación
Los compuestos de la invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas y administrar a huéspedes mamíferos, tales como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a las vías de administración elegidas, por ejemplo, por vía oral o parenteral, por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, tópica, o vías subcutáneas. Las vías de administración adicionales también se encuentran incluidas en la presente invención.
Por lo tanto, los presentes compuestos se pueden administrar de manera sistemática, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Se pueden recubrir con cápsulas de gelatina dura o blanda, se pueden comprimir para obtener comprimidos o se pueden incorporar directamente a la comida de la dieta del paciente. Para la administración oral terapéutica, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y se puede usar en forma de comprimidos de ingesta, comprimidos bucales, tabletas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1 % del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variar y puede ser convenientemente entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 60 % en peso de una forma de dosis unitaria determinada. La cantidad del compuesto activo en las composiciones útiles para el tratamiento es tal que se obtiene un nivel de dosis eficaz.
Los comprimidos, tabletas, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener los siguientes diluyentes y portadores: Se pueden añadir aglutinantes, tales como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato de dicalcio; un agente de desintegración, tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante, tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo, o un agente saborizante, tal como menta, aceite de gaulteria o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, además de los materiales anteriormente descritos, puede contener un portador líquido, tal como aceite vegetal o polietilenglicol. Varios materiales adicionales pueden estar presentes como recubrimientos o para, de otro modo, modificar la forma física de la forma de dosis unitaria sólida. Por ejemplo, comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertas con gelatina, cera, goma laca, azúcar o similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como un agente endulzante, metilo y propilparabenos como conservantes, una tintura y saborizante, tal como sabor a cereza o naranja. Naturalmente, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosis unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también se puede administrar por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua o soluciones acuosas fisiológicamente aceptables, opcionalmente mezcladas con tensioactivos no tóxicos. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, glicoles de polietileno líquido, triacetín y mezclas de estos, y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosis farmacéuticas adecuadas para la inyección o infusión pueden incluir soluciones acuosas estériles, dispersiones o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adapta para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables e infundibles estériles, opcionalmente encapsulados en liposomas. En todos los casos, la forma de dosis final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de elaboración y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un medio de dispersión líquida o disolvente que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, glicoles de polietileno líquido y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de estos. La correcta fluidez se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o usando tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr usando en las composiciones agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad necesaria en el disolvente adecuado con diversos de los otros ingredientes mencionados anteriormente, según sea necesario, y la posterior esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación pueden incluir secado al vacío y técnicas de liofilización que producen un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
Para la administración tópica, los presentes compuestos se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente, se desea administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador aceptable dermatológicamente, que puede ser un sólido o un líquido.
Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, aluminio y similares. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o preparados de aguaalcohol/glicol, en donde los presentes compuestos se pueden disolver o dispersar en niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Los adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales se pueden añadir para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar a partir de almohadillas absorbentes, que se usan para impregnar vendajes u otros apósitos o pulverizar en el área afectada usando pulverizadores en aerosol o tipo bomba.
Los espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácidos grasos y ésteres, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados también se pueden emplear con portadores líquidos para formar pastas, geles, pomadas y jabones esparcibles y similares, para la aplicación directa a la piel del usuario.
Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden usar para administrar los compuestos de la invención en la piel son conocidos en el estado de la técnica; por ejemplo, véase Jacquet et al. (patente estadounidense N.° 4.608.392), Geria (patente estadounidense N.° 4.992.478), Smith et al. (patente estadounidense N.° 4.559.157) y Wortzman (patente estadounidense N.° 4.820.508).
Las formas de dosis unitarias de los compuestos de la invención se pueden determinar, al menos inicialmente, comparando su actividad in vitro y actividad in vivo en modelos animales. Los métodos de extrapolación de las dosis eficaces en ratones y otros animales, para humanos son conocidos en el estado de la técnica; por ejemplo, véase patente estadounidense N.° 4.938.949.
La cantidad del compuesto, o una sal activa de este, requerida para el uso en el tratamiento variará no solo con el compuesto o la sal particulares seleccionados sino con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se trata, la edad y condición del paciente y será principalmente a criterio del médico o profesional clínico a cargo.
En general, sin embargo, una dosis adecuada variará en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del receptor por día, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 90 mg/kg del peso corporal por día, de aproximadamente 6 a aproximadamente 75 mg por kilogramo de peso corporal por día, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg/kg del peso corporal por día o de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 mg/kg del peso corporal por día.
Los compuestos de la invención se pueden formular convenientemente en formas de dosis unitarias; por ejemplo, que contienen 5 a 1000 mg, 10 a 750 mg o 50 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria. En una realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención formulada en la forma de dosis unitaria. Convenientemente, la dosis deseada puede estar presente en una dosis única o como dosis divididas para administración en intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones diferentes poco espaciadas.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, otros agentes que son útiles para tratar o prevenir isquemia, pérdida de sangre o lesión por reperfusión.
Otros sistemas de administración pueden incluir sistemas de administración de liberación programada, liberación retardada o liberación sostenida, tal como se conoce en el estado de la técnica. Estos sistemas pueden evitar la administración repetida del compuesto activo, mejorando así la conveniencia para el sujeto o el médico. Varios sistemas de administración con liberación controlada están disponibles y son conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Se puede desear el uso de implantes de liberación sostenida a largo plazo. Liberación de largo plazo, como se usa en la presente, significa que el sistema de administración se implanta y se dispone para administrar niveles terapéuticos del ingrediente activo por al menos 30 días, y preferentemente, 60 días.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se formula para la administración intraocular, por ejemplo, inyección o inserción directa dentro o con un dispositivo médico intraocular.
Los compuestos de la invención se pueden formular para depositarlos en dispositivos médicos, que pueden incluir cualquier variedad de injertos convencionales, stents, incluyendo injertos de stents, catéteres, globos, canastos, u otros dispositivos que se puedan emplear o implantar permanentemente en el interior del cuerpo Como ejemplo particular, sería deseable tener dispositivos y métodos que puedan administrar compuestos de la invención a la región del cuerpo que se trató mediante técnicas de intervención.
En realizaciones de ejemplo, un compuesto de la invención se puede depositar dentro de un dispositivo médico, tal como un stent, y se puede administrar al área de tratamiento para tratar una parte del cuerpo.
Los stents se usaron como vehículos de administración para agentes terapéuticos (es decir, fármacos). Los stents intravasculares, generalmente, se implantan de manera permanente en los vasos coronarios o periféricos. Los diseños de stent incluyen los de patente estadounidense N.° 4.733.655 (Palmaz), patente estadounidense N.° 4.800.882 (Gianturco) o patente estadounidense N.° 4.886.062 (Wiktor). Tales diseños incluyen stents metálicos y poliméricos, así como stents autoexplandibles y expandibles por globo. Los stents también se pueden usar para administrar un fármaco en el sitio de contacto con la vasculatura, como se describe en la patente estadounidense N.° 5.102.417 (Palmaz), patente estadounidense N.° 5.419.760 (Narciso, Jr.), patente estadounidense N.° 5.429.634 (Narciso, Jr.), y en las solicitudes de patente internacional N.os WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) y WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center), por ejemplo.
El término "depositado" significa que el compuesto se recubrió, se absorbió, se colocó o, de otro modo, se incorporó al dispositivo con métodos conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, el compuesto se puede absorber y liberar desde adentro ("tipo matriz") o se puede recubrir y liberar a través ("tipo de reserva") de los materiales de polímero que recubren o abarcan el dispositivo médico. En este último ejemplo, el compuesto se puede recubrir con materiales de polímero o acoplar a los materiales de polímero usando una o más técnicas para generar esos materiales conocidas en el estado de la técnica. En otras formulaciones, el compuesto se puede unir a la superficie del dispositivo médico sin la necesidad de un recubrimiento, por ejemplo, por medio de enlaces desmontables, y se libera a través del tiempo o ser retirado con un proceso activo mecánico o químico. En otras formulaciones, el compuesto puede ser en una forma inmovilizada de manera permanente que presenta el compuesto en el sitio de implantación.
En ciertas realizaciones, el compuesto se puede incorporar con composiciones de polímeros durante la formación de recubrimientos biocompatibles para dispositivos médicos, tales como stents. Los recubrimientos producidos a partir de estos componentes son generalmente homogéneos y son útiles para recubrir varios dispositivos designados para implantación.
Los polímeros pueden ser polímeros bioestables o bioabsorbibles dependiendo del índice de liberación deseado o el grado de estabilidad de polímero deseado, pero, frecuentemente, se prefiere un polímero bioabsorbible para esta realización ya que, a diferencia de un polímero bioestable, no estará presente mucho tiempo después de la implantación para causar ninguna respuesta local adversa y crónica. Los copolímeros bioabsorbibles incluyen, entre otros, ácido poli(L-láctico), policaprolactona, poliglicólido (PGA), ácido poli(lactida-co-glicolida) (PLLA/PGA), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoésteres, polianhídrido, ácido poli(glicólico), ácido poli(d- láctico), ácido poli(l- láctico), ácido poli(d,l- láctico), ácido poli(d,l-láctido) (PLA), poli (l-lactida) (PLLA), ácido poli(glicólico-co-carbonato de trimetileno (PGA/PTMC), óxido de polietileno (PEO), polidioxanona (PDS), fosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), copoli(éter-ésteres) (por ejemplo, PEO/PLA), oxalatos de polialquileno, polifosfazenos y biomoléculas, tales como fibrina, fibrinógenos, celulosa, almidón, colágeno y ácido hialurónico, polépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles, y otros polímeros bioabsorbibles adecuados conocidos en el estado de la técnica. Además, se pueden usar polímeros bioestables con una respuesta crónica de tejido relativamente baja tales como poliuretanos, siliconas y poliésteres, y también se pueden usar otros polímeros si se pueden disolver y curar o polimerizar en el dispositivo médico tales como poliolefinas, poliisobutileno y copolimeros de etilen-alfaolefina; polímeros y copolímeros acrílicos,polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, tales como cloruro de polivinilo; polivinilpirrolidona; ésteres de polivinilo, tales como polivinilmetiléster; haluros de polivinilideno, tales como fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno; poliacrilonitrilo, cetonas de polivinilo; aromáticos de polivinilo, tales como poliestireno, ésteres de polivinilo, tales como acetato de polivinilo; copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, tales como copolímeros de metacrilato etilen-metilo, copolímeros de acrilonitril-estireno, resinas de ABS, y copolímeros de acetato etilen-vinilo; copolímero de pirano; polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol; polihidroxietilaspartamida-fenol; polietilenóxido-polilisina sustituido con residuos de palmitoil; poliamidas, tales como Nylon 66 y policaprolactamo; resinas de alquid, policarbonatos; polioximetilenos; poliimidas; poliésteres; resinas de epoxi, poliuretanos; rayón; rayón triacetato; celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa; butirato acetato de celulosa; celofán; nitrato de celulosa; propionato de celulosa; éteres de celulosa; y celulosa de carboximetilo.
Las matrices de polímeros y polímeros semipermeables se pueden formar en artículos con formas, tales como, válvulas, stents, tubos, prótesis y similares.
En ciertas realizaciones de la invención, el compuesto de la invención está acoplado a una matriz de polímero o polímero semipermeable que se forma como un stent o dispositivo de injerto stent.
Generalmente, los polímeros se aplican a la superficie de un dispositivo implantable mediante recubrimiento por rotación, goteo o pulverización. También se pueden usar para este propósito métodos adicionales conocidos en el estado de la técnica. Los métodos de pulverización incluyen métodos tradicionales al igual que técnicas de microdeposición con un dosificador tipo chorro de tinta. De manera adicional, un polímero se puede depositar en un dispositivo implantable usando patrones de foto para colocar el polímero en las partes específicas del dispositivo. Este recubrimiento del dispositivo proporciona una capa uniforme alrededor del dispositivo que permite la difusión mejorada de diversos analitos a través del recubrimiento del dispositivo.
En ciertas realizaciones de la invención, el compuesto se formula para la liberación desde el recubrimiento de polímeros hacia el entorno donde se coloca el dispositivo médico. Preferentemente, el compuesto se libera de manera controlada en un marco de tiempo extendido (por ejemplo, meses) usando al menos una de las diversas técnicas conocidas que incluyen portadores o capas de polímeros para controlar la elución. Algunas de estas técnicas se describen en la solicitud de patente estadounidense 2004/0243225A1.
Además, como se describe, por ejemplo, en la patente estadounidense N.° 6.770.729, los reactivos y condiciones de reacción de las composiciones del polímero se pueden manipular de forma tal que la liberación del compuesto desde el recubrimiento de polímero se pueda controlar. Por ejemplo, el coeficiente de difusión de uno o más de los recubrimientos de polímero se pueden modular para controlar la liberación del compuesto desde el recubrimiento de polímero. En una variación sobre este tema, se puede controlar el coeficiente de difusión de uno o más recubrimientos de polímero para modular la capacidad de un analito que está presente en el entorno en donde se coloca el dispositivo médico (por ejemplo, un analito que facilita la descomposición o hidrólisis de una parte del polímero) para acceder a uno o más componentes dentro de la composición del polímero (y, por ejemplo, para modular la liberación del compuesto desde el recubrimiento de polímero) Otra realización de la invención incluye un dispositivo que tiene una pluralidad de recubrimientos de polímero, donde cada uno tiene una pluralidad de coeficientes de difusión. En esas realizaciones de la invención, se puede modular la liberación del compuesto desde el recubrimiento de polímero mediante la pluralidad de recubrimientos de polímero.
En aun otra realización de la invención, se controla la liberación del compuesto desde un recubrimiento de polímero mediante la modulación de una o más propiedades de la composición de polímero, tales como la presencia de uno o más compuestos endógenos o exógenos o, alternativamente, el pH de la composición de polímero. Por ejemplo, algunas composiciones de polímeros se pueden designar para liberar una composición en respuesta a una disminución en el pH de la composición del polímero.
Kits
La divulgación también proporciona un kit, que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos otro agente terapéutico, material de envasado e instrucciones para la administración del compuesto de la invención, o la sal de este farmacéuticamente aceptable, y el otro agente o agentes terapéuticos a un mamífero para tratar o prevenir una enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento. En un ejemplo, el mamífero es un ser humano.
Ejemplos
La presente invención descrita en detalle se comprenderá con mayor claridad por referencia a los siguientes ejemplos
Esquema 1
Figure imgf000049_0001
El Esquema 1 ilustra la síntesis general de compuestos de tipo (1f) y/o (1g). Estos compuestos se prepararon en una forma en donde (1a) o (1b), que consisten en un compuesto carbonilo activado que tiene un grupo saliente (Lv) que después de la reacción con amina libre o protegida en condiciones de acoplamiento, producen (1c). El compuesto (1d) se preparó haciendo reaccionar una amina libre o protegida con (1c); el grupo protector se eliminó usando condiciones normales para formar (1e). En la etapa final, el compuesto (1e) se acopló con un grupo carbonilo activado usando un reactivo de acoplamiento para formar compuestos de amida (1f), posteriormente se sustituye con compuestos de urea (1g) que se prepararon de (1e) usando un isocianato de estructura diversa.
Esquema 2
Figure imgf000050_0001
Preparación de (SJ-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (2f)
Etapa 1: Preparación de (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de (SJ-ferc-butilo (2c)
A una solución de Boc-L-valina (2a) (1,32 g, 6,07 mmol) y 6-bromopiridin-2-amina (2b) (1,0 g, 5,78 mmol) en THF (20 ml) se añadió 2-etoxiquinolin-1(2H)-carboxilato de etilo (EEDQ, 1,43 g, 5,78 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 días, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con KHSO4 (1 N, 2 x 30 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc (0-50 %) en hexano] para obtener 1-(6-bromopiridin-2-ilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (Sj-ferc-butilo (2c) (121 mg, 0,325 mmol, 6 % de rendimiento) como un semisólido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 510,78 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 0,93 - 0,86 (m, 6H); MS (ES+): 394,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de (SJ-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metilbutanamida (2d)
A una solución agitada de 1-(6-bromopiridin-2-ilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (SJ-ferc-butilo (2c) (120 mg, 0,322 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (368 mg, 3,22 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar DCM y el exceso de TFA para obtener (SJ-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metilbutanamida (2d) que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 273,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de (SJ-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (2f)
A la anterior sal de TFA de (SJ-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metilbutanamida (2d) (120 mg, 0,441 mmol) en DMF (4 ml) se añadió ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (116 mg, 0,529 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Altmann, Eva et al; en solicitud internacional PCT, WO 2012/093101), DIPEA (0,308 ml, 1,764 mmol), HATU (201 mg, 0,529 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (3x), salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío hasta secarse. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g) que se eluyó con 0-60 % EtOAc/MeOH (9:1) en hexano] para obtener (SJ-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (2f) (38 mg, 18 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,01 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 21,3, 8,2 Hz, 2H), 7,81 - 7,56 (m, 3H), 7,39 (dd, J = 23,5, 7,5 Hz, 3H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,41 - 5,23 (m, 2H), 4,46 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,00 - 0,83 (m, 7H); MS (ES+): 496,4 (M+Na).
Esquema 3
Figure imgf000051_0001
Preparación de ('SJ-1-(2-((1-((3-clorofen¡l)am¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (3d)
Etapa 1: Preparac¡ón de 1-(3-clorofen¡lam¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡lcarbamato de ('S)-terc-butNo (3b)
La reacc¡ón de Boc-L-val¡na (2a) (1,73 g, 7,84 mmol) con 3-cloroan¡l¡na (3a) (1,0 g, 7,84 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 1 del Esquema 2 produjo después de la preparadón y pur¡f¡cac¡ón 1-(3-clorofen¡lam¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡lcarbamato de ('S)-ferc-buí¡lo (3b) (1,72 g, 5,26 mmol, 67 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 610,20 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,09 - 1,80 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS (ES+): 349,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparac¡ón de ('SJ-2-am¡no-W-(3-clorofen¡l)-3-met¡lbutanam¡da (3c)
La reacc¡ón de 1-(3-dorofen¡lam¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡lcarbamato de ('S)-terc-butNo (3b) (750 mg, 2,30 mmol) con TFA (2,62 g, 22,95 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía [síl¡ce (12 g) que se eluyó con EtoAc/MeOH (9:1) en hexano de 0 a 60 %] ('S)-2-am¡no-W-(3-clorofen¡l)-3-met¡lbutanam¡da (3c) (355 mg, 1,57 mmol, 68 % de rend¡m¡ento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 67,86 - 7,78 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,21 - 2,05 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H); MS (ES+): 227,3 (M+1).
Etapa 3: Preparac¡ón de ('SJ-1-(2-((1-((3-clorofen¡l)am¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (3d)
La reacc¡ón de ('S)-2-am¡no-W-(3-clorofen¡l)-3-met¡lbutanam¡da (3c) (145 mg, 0,64 mmol) con ác¡do 2-(3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (2e) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía [síl¡ce (12 g), que se eluyó con 0-60 % EtOAc/MeOH (9:1) en hexano] ('S)-1-(2-((1-((3-clorofen¡l)am¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (3d) (50 mg, 0,117 mmol, 18 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 610,38 (s, 1h ), 8,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 - 7,59 (m, 2H), 7,52 - 7,31 (m, 4H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,43 - 5,22 (m, 2H), 4,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,22 - 1,86 (m, 1H), 0,95 (t, J = 6,5 Hz, 6H); MS (ES+): 450,4 (M+Na)
Esquema 4
Figure imgf000052_0001
Preparación de SJ-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)(metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (4d)
Etapa 1: Preparación de (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)(metil)carbamato de SJ-ferc-butilo (4b)
La reacción de ácido SJ-2-(ferc-butoxicarbonil(metil)amino)-3-metilbutanoico (4a) (500 mg, 2,,6 mmol) con 6-bromopiridin-2-amina (2b) (374 mg, 2,16 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en gel de sílice (12 g) de (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)(metil)carbamato de SJ-ferc-butilo (4b) (135 mg, 0,35 mmol, 16 % de rendimiento) como un semisólido; RMN de 1H (300 MHz, DIVISOR) ó 10,92 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,75 (s, 1H), 2,21 - 2,07 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,93 - 0,83 (m, 6H); MS (ES+): 410,4 (M+Na); (ES‘), 386,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de SJ-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metil-2-(metilamino)butanamida (4c)
La reacción de (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)(metil)carbamato de SJ-ferc-butilo (4b) (125 mg, 0,32 mmol) con TFA (369 mg, 3,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación SJ-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metil-2-(metilamino)butanamida (4c) como una sal de TFA que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 288,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de SJ-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)(metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (4d)
La reacción de la sal de TFA of SJ-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metil-2-(metilamino)butanamida (4c) (99 mg, 0,247 mmol) anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (65,1 mg, 0,297 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con 0-60 % EtOAc/MeOH (9:1) en hexano] SJ-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)(metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (4d) (53 mg, 0,11 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 10,92 (s, 1H), 8,25 - 8,02 (m, 2H), 7,87 - 7,65 (m, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 3H), 7,31 - 7,18 (m, 1H), 5,78 - 5,44 (m, 2H), 4,84 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,27 - 2,88 (m, 3H), 2,44 - 2,09 (m, 1H), 1,12 - 0,79 (m, 6H); MS (ES+): 488,4 (M+1).
Esquema 5
Preparación de ('S/)-1-(2-((1-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxamida (5d)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo (5b)
La reacc¡ón de ác¡do SJ-2-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)propano¡co (5a) (1,15 g, 6,07 mmol) con 6-bromop¡r¡d¡n-2-am¡na (2b) (1,0 g, 5,78 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 1 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía (1-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo (5b) (250 mg, 0,73 mmol, 13 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te transparente; MS (ES-): 342,4 (M-1).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)propanamida) (5c)
La reacc¡ón de (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-but¡lo (5b) (225 mg, 0,65 mmol) con TFA (745 mg, 6,54 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón (S)-2-am¡no-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)propanam¡da) (5c) como una sal de TFA que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal; MS (ES+): 245,2 (M+1).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-1-(2-((1-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (5d)
La reacc¡ón de la sal de TFA of (S)-2-am¡no-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)propanam¡da) (5c) (125 mg, 0,35 mmol) anter¡or con ác¡do 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (92 mg, 0,419 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía [síl¡ce (12 g), que se eluyó con 0-60 % EtOAc/MeOH (9:1) en hexano] (S)-1-(2-((1-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (5d) (18 mg, 12 % de rend¡m¡ento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 10,96 (s, 1H), 8,75 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,56 (m, 3H), 7,47 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,18 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,71 - 4,36 (m, 1H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 467,4 (M+Na).
Esquema 6
Figure imgf000053_0001
Preparac¡ón de (R)-1-(2-((1-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (6d)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de (R)-terc-butNo (6b)
La reacc¡ón de ác¡do (R)-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutano¡co (6a) (1,0 g, 4,6 mmol) con 6-bromop¡r¡d¡n-2-am¡na (2b) (1,0 g, 5,80 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 1 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía (1-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de (R)-terc-but¡lo (6b) (523 mg, 31 % de rend¡m¡ento) como un sem¡sól¡do blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 10,78 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 - 7,66 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,92 - 0,84 (m, 6H); MS (ES+): 394,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R)-2-am¡no-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lbutanam¡da (6c)
La reacc¡ón de (1-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de (R)-terc-but¡lo (6b) (490 mg, 1,32 mmol) con TFA (750 mg, 6,58 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [síl¡ce (12 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0 a 20 %] para obtener (R)-2-am¡no-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lbutanam¡da (6c) (185 mg, 0,680 mmol, 52 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfó) ó 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,02 - 1,85 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ES+): 272,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de (R)-ferc-butilo (6b)
La reacción de (R)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metilbutanamida (6c) (91 mg, 0,33 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (88 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 40 %] para obtener (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de (R)-ferc-butilo (6b) (65 mg, 0,14 mmol, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfó) ó 11,12 - 10,90 (m, 1H), 8,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 21,5, 8,0 Hz, 2H), 7,84 - 7,53 (m, 3H), 7,50 - 7,10 (m, 4H), 5,43 - 5,19 (m, 2H), 4,57 - 4,34 (m, 1H), 2,18 - 2,00 (m, 1H), 0,94 (s, 6H); MS (ES+): 473,4 (M+1).
Esquema 7
Figure imgf000054_0001
Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (7d)
Etapa 1: Preparación de (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (7b)
La reacción de ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino)acético (7a) (0,5 g, 2,32 mmol) con 6-bromopiridin-2-amina (2b) (0,4 g, 2,32 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en CHCb de 0-20 %] (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (7b) contaminado con 6-bromopiridin-2-amina (2b).
Etapa 2: Preparación de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (7c)
La reacción de (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (7b) de la Etapa 1 anterior con TFA (0,9 ml, 11,61 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (7c) como una sal de TFA; MS (ES+): 272,3 (M+2).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (7d)
La reacción de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (7c), sal de TFA de la Etapa 2 anterior (90 mg, 0,33 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (88 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 40 %] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (7d) (24 mg, 0,051 mmol, 15 % de rendimiento para tres etapas) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 10,96 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,59 (m, 3H), 7,51 - 7,18 (m, 4H), 5,70 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 1,15 - 0,77 (m, 4H); MS (ES+): 471,4 (M+1).
Esquema 8
Figure imgf000055_0001
Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (8d)
Etapa 1: Preparación de (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo (8b)
La reacción de ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)(metil)aiTiino)acético (8a) (2 g, 10,57 mmol) con 6-bromopiridin-2-amina (2b) (1,52 g, 8,81 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [gel de sílice (24 g), que se eluyó con EtOAc (0-50 %) en hexano] (2-((6-broTopiridin-2-il)aTino)-2-oxoetil)(Tetil)carbaTato de ferc-butilo (8b) (685 mg, 1,99 mmol, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 10,90 (d, 1H), 8,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 8,0, 3,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 27,9 Hz, 9H); MS (ES+): 344,3 (M+1).
Etapa 2: Preparación de N-(6-broTopiridin-2-il)-2-(TetilaTino)acetaTida (8c)
La reacción de (2-((6-broTopiridin-2-il)aTino)-2-oxoetil)(Tetil)carbaTato de ferc-butilo (8b) (650 mg, 1,89 mmol) con TFA (0,73 ml, 9,44 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0 a 20 %] N-(6-broTopiridin-2-il)-2-(TetilaTino)acetaTida (8c) (285 mg, 1,17 mmol, 62 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 1,38 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,32 (t , 1H), 3,98 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); MS (ES+): 244,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (8d)
La reacción de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(TetilaTino)acetamida (8c) (90 mg, 0,37 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (88 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 de 30 %] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)aTino)-2-oxoetil)(Tetil)aTino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (8d) (67 mg, 0,15 mmol, 41 % de rendimiento para tres etapas) como un sólido amarillo; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 11,30 - 10,84 (2s a 11,22, 10,94, 1H), 8,23 - 8,00 (t , 2H), 7,87 - 7,56 (t , 3H), 7,49 - 7,21 (t , 4H), 5,54 (2s a 5,61, 5,46, 2H), 4,34 (2 s a 4,47, 4,20, 2H), 3,04 (2 s a 3,23, 2,85, 3H); MS (ES+): 467,4 (M+Na).
Esquema 9
Figure imgf000056_0001
Preparación de (SJ-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (9e)
Etapa 1: Preparación de 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propanoato de (SJ-ferc-butilo (9b)
La reacción de 2-aminopropanoato de (SJ-ferc-butilo (9a) (767 mg, 4,22 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (1,02 g, 4,64 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (40 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl30 a 40 %] 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propanoato de SJ-ferc-butilo (9b) (965 mg, 2,79 mmol, 66 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,57 (m, 2H), 7,49 - 7,33 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,23 - 4,06 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,30 (d, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ES+): 369,5 (M+Na); 345,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido (SJ-2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propanoico (9c)
La reacción de 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propanoato de (SJ-ferc-butilo (9b) (900 mg, 2,6 mmol) con TFA (1,2 ml, 15,59 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido (SJ-2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propanoico (9c) (750 mg, 2,58 mmol, 99 % de rendimiento) como una sal de TFA que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Preparación de (SJ-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (9e)
La reacción de ácido (SJ-2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propanoico (9c) (100 mg, 0,35 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (66,0 mg, 0,413 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb de 0 a 50 %] (SJ-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (9e) (22 mg, 0,05 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,64 - 8,57 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,33 (m, 3H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,06 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,44 - 4,20 (m, 3H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ES+): 454,4 (M+Na); 430,4 (M-1).
Esquema 10
Figure imgf000057_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (10c)
Etapa 1: Preparación de (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (10a)
La reacción de ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino)acético (7a) (250 mg, 1,16 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (185 mg, 1,16 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (40 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 50 %] (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (10a) (365 mg, 1.02 mmol, 88 % de rendimiento) como un aceite transparente; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfó) 58,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 1H), 1,46 - 1,10 (m, 9H), 0,68 - 0,43 (m, 4H); MS (ES+): 379,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b)
La reacción de (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (10a) (365 mg, 1.02 mmol) con TFA (0,54 ml, 6,97 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (265 mg, 0,715 mmol, 61,5 % de rendimiento) como una sal de TFA, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+) 257,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (10c)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (150 mg, 0,41 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (106 mg, 0,49 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb de 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (10c) (85 mg, 0,19 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,51 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,33 (m, 3H), 7,31 - 7,16 (m, 2H), 7,16 - 7,05 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,14 - 2,99 (m, 1H), 1,08 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,86 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 5 -121,33; MS (ES+): 458,5 (M+1); 456,5 (M-1).
Esquema 11
Figure imgf000057_0002
Preparación de 3-(3-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-3-ciclopropilureido)-1H-indol-1-carboxamida (11b)
Una suspensión de 1-carbamoil-1H-indol-3-carbonil azida (11a) (50 mg, 0,22 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento informado por Altmann, Eva et al; en solicitud internacional PCT, WO 2012/093101) en tolueno (10 ml) se sometió a reflujo durante 1,5 h. La solución transparente resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió una solución de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (56,0 mg, 0,22 mmol) en THF (5 ml) y trietilamina (0,061 pL, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g) que se eluyó con CMA80 en CHCI3 0 a 40 %] para obtener 3-(3-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-3-ciclopropilureido)-1H-indol-1-carboxamida (11b) (42 mg, 0,092 mmol, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 68,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,33 - 8,23 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,23 (m, 2H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 4,36 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 1,01 - 0,88 (m, 2H), 0,80 (d, J = 3,8 Hz, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -121,33 (t, J = 6,9 Hz); MS (ES+) 458,5 (M+1).
Esquema 12
Figure imgf000058_0001
Preparación de 1-(2-(1-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (12d)
Etapa 1: Preparación de 2-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-2-ilamino)-2-oxoetilcarbamato de tere-butilo (12b)
La reacción de ácido 2-(tere-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoico (12a) (650 mg, 3,2 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (425 mg, 2,67 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano de 0-50 %] 2-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-2-ilamino)-2-oxoetilcarbamato de tere-butilo (12b) (752 mg, 2,18 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 68,16 (s, 1H), 7,51 - 7,28 (m, 2H), 7,18 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,29 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,46 - 1,33 (m, 9H), 1,30 (s, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -121,85; MS (ES+): 345,4 (M+1), 367,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 2-amino-N-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-2-il)acetamida (12c)
La reacción de 2-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-2-ilamino)-2-oxoetilcarbamato de tere-butilo (12b) (700 mg, 2,030 mmol) con TFA (0,94 ml, 12,18 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación 2-amino-N-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-2-il)acetamida (12c), sal de TFA (725 mg, 2,02 mmol, 100 % de rendimiento) como un semisólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8,93 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,50 (td, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 7,31 -7,14 (m, 2H), 4,40 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 6 -73,40, -121,12; MS (ES+): 245,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-(1-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (12d)
La reacción de 2-amino-N-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-2-il)acetamida (12c) (300 mg, 0,836 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (220 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en Ch CI3 de 0 a 40 %] 1-(2-(1-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (12d) (185 mg, 0,42 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 68,58 (s, 1H), 8,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 3H), 7,30 - 7,14 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -121,89; MS (ES+) 446,5 (M+1), 468,5 (M+Na).
Esquema 13
Figure imgf000059_0001
Preparación de ('R/)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-3-metox¡-1-oxopropan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-indazol-3-carboxamida (13d)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-3-metox¡-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (R)-ferc-butNo (13b)
La reacc¡ón de ác¡do (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metoxipropanoico (13a) (382 mg, 1,74 mmol) con 3-cloro-2-fluorobenc¡lam¡na (9d) (232 mg, 1,45 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-3-metox¡-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (R)-ferc-butNo (13b) que se usó como tal en la s¡gu¡ente etapa; MS (ES+): 383,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-metoxipropanamida (13c)
La reacc¡ón de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-metoxi-1-oxopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-but¡lo (13b) (525 mg, 1,45 mmol) con TFA (2,02 ml, 26,2 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón (R)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-3-metox¡propanam¡da (13c), sal de TFA (379 mg, 1,45 mmol, 100 % de rend¡m¡ento) que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal; MS (ES+): 26,3 (M+1).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-3-metox¡-1-oxopropan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (13d)
La reacc¡ón de (R)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-metoxipropanamida (13c) (379 mg, 1,45 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anter¡or con ác¡do 2-(3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (2e) (382 mg, 1,75 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía [síl¡ce (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCb de 0 a 40 %] (R)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-3-metox¡-1-oxopropan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (13d) (32 mg, 5 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,78 - 8,66 (m, 2H), 8,18 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H, D2 O ¡ntercamb¡able), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,35 (m, 3H, 1H, D2 O ¡ntercamb¡able), 7,31 -7,22 (m, 2H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 5,30 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 4,57 - 4,47 (m, 1H), 4,46 - 4,28 (m, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,28 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,28; MS (ES+): 484,5 (M+Na); (ES-) 496,4 (M+Cl).
Esquema 14
Figure imgf000060_0001
Preparación de 1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)ciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (14d)
Etapa 1: Preparación de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (14b)
La reacción de ácido 1-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclopentancarboxílico (14a) (650 mg, 2,85 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (379 mg, 2,37 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano, 0-50 %] (1-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (14b) (650 mg, 1,73 mmol, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 2H), 4,31 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 2H), 1,89 -1,71 (m, 3H), 1,65 - 1,55 (m, 3H), 1,38 (s, 9H); MS (ES+): 371,4 (M+1), 393,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 1-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)ciclopentancarboxamida (14c)
La reacción de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (14b) (650 mg, 1,75 mmol) con TFA (1,35 ml, 17,53 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación 1-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)ciclopentancarboxamida (14c), sal de TFA (675 mg, 1,75 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite transparente que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,86 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,50 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,13 (m, 2H), 4,40 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,13 (s, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,86 (d, J = 15,6 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -73,25 (TFA); -121,06; MS (ES+): 271,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)ciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (14d)
La reacción de 1-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)ciclopentancarboxamida (14c) (117 mg, 0,53 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (116 mg, 0,53 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con Cm A80 en CHCb 0 a 40 %] 1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)ciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (14d) (62 mg, 0,13 mmol, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,63 (s, 1H), 8,37 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 3H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 1H), 6,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,15 - 1,97 (m, 2H), 1,96 - 1,80 (m, 2H), 1,77 - 1,59 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,99; MS (ES+): 472,5 (M+1).
Esquema comparativo 15
Figure imgf000061_0001
Preparación de ('S/)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-fen¡lpropan-2-¡l)am¡no)-2-oxoetil)-1H-¡ndazol-3-carboxamida (Compuesto comparat¡vo 15d)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-fen¡lpropan-2-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo (15b)
La reacc¡ón de ác¡do ('SJ-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-fen¡lpropano¡co (15a) (475 mg, 1,79 mmol) con 3-cloro-2-fluorobenc¡lam¡na (9d) (238 mg, 1,49 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-fen¡lpropan-2-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo (15b) que se usó como tal en la s¡gu¡ente etapa; MS (ES-): 441,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-3-fen¡lpropanam¡da (15c)
La reacc¡ón de (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-fen¡lpropan-2-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo (15b) (607 mg, 1,5 mmol) con TFA de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón (S)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-3-fen¡lpropanam¡da (15c), sal de TFA (458 mg, 1,49 mmol, 83 %) que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal; MS (ES+): 307,4 (M+1), (ES-) 305,2 (M-1).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-fen¡lpropan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (Compuesto comparat¡vo 15d)
La reacc¡ón de (S)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-fenilpropanamida (15c) (458 mg, 1,49 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anter¡or con ác¡do 2-(3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (2e) (393 mg, 1,79 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía [síl¡ce (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCl30 a 40 %] (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (Compuesto comparat¡vo 15d) (66 mg, 13 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,79 - 8,67 (m, 2H), 8,15 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (td, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 7,30 - 7,19 (m, 6H), 7,14 - 7,00 (m, 2H), 5,31 - 5,08 (m, 2H), 4,64 - 4,53 (m, 1H), 4,44 - 4,21 (m, 2H), 3,11 - 2,97 (m, 1H), 2,92 - 2,75 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,21; MS (ES+): 530,5 (M+Na); (ES-): 506,5 (M-1), 542,4 (M+Cl).
Esquema 16
Figure imgf000062_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (16d) Etapa 1: Preparación de (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (16b)
La reacción de ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)acético (16a) (4 g, 22,83 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (3,31 g, 20,76 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (80g), que se eluyó con EtOAc en hexano de 0 a 60 %] (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (16b) (4,09 g, 12,91 mmol, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 1H), 7,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,57 (d, 2H), 1,38 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,38; MS (ES+): 339,4 (M+Na)
Etapa 2: Preparación de 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (16c)
La reacción de (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (16b) (4,08 g, 12,88 mmol) con TFA (4,96 ml, 64,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (16c), sal de t Fa (9,07 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,94 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 3H), 7,56 - 7,45 (m, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -73,32, -120,87; MS (ES+) 217,2 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (16d). La reacción de 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (16c) (160 mg, 0,48 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (127 mg, 0,58 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con c Ma 80 en CHCb 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (16d) (120 mg, 0,29 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,54 - 7,34 (m, 3H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 5,5 Hz, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,23; MS (ES+): 418,5 (M+1), 440,4 (M+Na); 416,3 (M-1).
Esquema 17
Figure imgf000062_0002
Preparación de 3-(3-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-3-ciclopropilureido)-1H-indol-1-carboxamida (17a) La reacción de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (7c) con 1-carbamoil-1H-indol-3-carbonil azida (11a) (50 mg, 0,22 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 11 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 24 g que se eluyó con CHCb-CMA80 0-40 %) 3-(3-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-3-ciclopropilureido)-1H-indol-1-carboxamida (17a) (108 mg, 0,23 mmol, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfó) ó 10,95 (s, 1H), 8,35 - 8,22 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 - 7,64 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,06 - 2,89 (m, 1H), 1,05 - 0,87 (m, 2H), 0,85 - 0,72 (m, 2H); MS (ES+): 471,4 (M+1), 493,4 (M+Na).
Esquema 18
Figure imgf000063_0001
Preparación de (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxohexan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (18d)
Etapa 1: Preparación de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxohexan-2-il)carbamato de (Sj-ferc-butilo (18b)
La reacción de ácido ('S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)hexanoico (18a) (0,42 g, 1,8 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (0,239 g, 1,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxohexan-2-il)carbamato de ('Sj-ferc-butilo (18b) que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 2: Preparación de (Sj-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)hexanamida (18c)
La reacción de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxohexan-2-il)carbamato de (Sj-ferc-butilo (18b) (0,56 g, 1,5 mmol) con TFA (2,08 ml, 26,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación (Sj-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)hexanamida (18c), sal de TFA (9,07 mmol, 70 % de rendimiento) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 273,4 (M+1).
Etapa 3: Preparación de (Sj-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxohexan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (18d)
La reacción de (Sj-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)hexanamida (18c) (408 mg, 1,5 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (393 mg, 1,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación produjo (Sj-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxohexan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (18d) (56 mg, 0,12 mmol, 8 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,76 - 8,62 (m, 2H, D2 O intercambiable), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H, D2 O intercambiable), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,42 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,53 - 4,26 (m, 3H), 1,81 - 1,56 (m, 2H), 1,31 (s, 4H), 0,96 - 0,86 (m, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,09; MS (ES+): 496,5 (M+Na), 472,5 (M-1).
Esquema 19
Figure imgf000064_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (19d)
Etapa 1: Preparación de (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)carbamato de ferc-butilo (19b)
La reacción de ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)acético (19a) (300 mg, 1,38 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (200 mg, 1,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 60 %] (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)carbamato de ferc-butilo (19b) (395 mg, 1,1 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,35 (s, 1h ), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 1H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,28 - 3,95 (m, 1H), 3,75 - 3,57 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,26 (s, 6H), 1,12 - 0,95 (m, 6H); MS (ES+) 381,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c)
La reacción de (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)carbamato de ferc-butilo (19b) (340 mg, 0,95 mmol) con TFA (0,37 ml, 4,74 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c), sal de TFA (348 mg, 0,93 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 59,04 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,57 - 7,46 (m, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 - 3,77 (m, 2H), 3,37 - 3,20 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -73,83(pico de TFA), -120,79; MS (ES+) 259,4 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (19d)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (160 mg, 0,43 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (113 mg, 0,52 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (19d) (115 mg, 0,25 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,83, 8,36 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 - 7,47 (m, 2H), 7,47 - 7,31 (m, 3H), 7,29 - 6,99 (m, 2H), 5,59, 5,45 (2s, 2H ), 4,61 - 4,39 (m, 2H), 4,36 -4,10 (m, 2H), 3,91 - 3,75 (m, 1H), 1,23, 0,99 ( 2dd, J = 72,0, 6,4 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -120,94, -121,48; MS (ES+): 460,5 (M+1); (ES-): 458,5 (M-1); (en función de RMN, el compuesfo es una mezcla de rofámeros con una relación 2:3)
Esquema comparativo 20
Figure imgf000065_0001
Preparación de ('S/)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-(t¡ofen-2-¡l)propan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-indazol-3-carboxamida (Compuesto comparat¡vo 20d)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-(t¡ofen-2-¡l)propan-2-¡l)carbamato de ('S)-terc-butNo (20b)
La reacc¡ón de ác¡do ('S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(tiofen-2-il)propanoico (20a) (428 mg, 1,58 mmol) con 3-cloro-2-fluorobenc¡lam¡na (9d) (252 mg, 1,58 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-(t¡ofen-2-¡l)propan-2-¡l)carbamato de ('S)-ferc-but¡lo (20b) que se usó como tal en la s¡gu¡ente etapa; MS (ES-): 448,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparac¡ón de ('S)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-3-(t¡ofen-2-¡l)propanam¡da (20c)
La reacc¡ón de (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-(t¡ofen-2-¡l)propan-2-¡l)carbamato de ('S)-ferc-but¡lo (20b) (652 mg, 1,58 mmol) con TFA (2,19 ml, 28,4 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón ('S)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-3-(t¡ofen-2-¡l)propanam¡da (20c), sal de TFA que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal; MS (ES+): 313,3 (M+1).
Etapa 3: Preparac¡ón de ('S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-(t¡ofen-2-¡l)propan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (Compuesto comparat¡vo 20d)
La reacc¡ón de ('SJ-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-fenilpropanamida (15c) (494 mg, 1,58 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anter¡or con ác¡do 2-(3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (2e) (415 mg, 1,9 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón ('S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-1-oxo-3-(t¡ofen-2-¡l)propan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (Compuesto comparat¡vo 20d) (86 mg, 11 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,91 - 8,70 (m, 2H), 8,17 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 - 7,35 (m, 5H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 5,37 - 5,09 (m, 2H), 4,66 - 4,50 (m, 1H), 4,46 - 4,22 (m, 2H), 3,33 -3,21 (m, 1H), 3,17 - 2,99 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) ó -121,19; MS (ES+): 514,53 (M+1), 536,5 (M+Na), 512,5 (M-1).
Esquema 21
Figure imgf000066_0001
Preparación de ('S/)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-4-(met¡lt¡o)-1-oxobutan-2-¡l)am¡no)-2-oxoetil)-1H-¡ndazol-3-carboxamida (21d)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-4-(met¡lt¡o)-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de S)-ferc-but¡lo (21b)
La reacc¡ón de ác¡do ^S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanoico (21a) (391 mg, 1,57 mmol) con 3-cloro-2-fluorobenc¡lam¡na (9d) (250 mg, 1,57 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-4-(met¡lt¡o)-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de (S)-ferc-but¡lo (21b) que se usó como tal en la s¡gu¡ente etapa; MS (ES-): 391,4 (M-1).
Etapa 2: Preparac¡ón de S)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-4-(met¡lt¡o)butanam¡da (21c)
La reacc¡ón de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-4-(metiltio)-1-oxobutan-2-il)carbamato de ('S)-ferc-but¡lo (21b) de la etapa anter¡or con TFA (3 ml) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón S)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-4-(met¡lt¡o)butanam¡da (21c), sal de TFA que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal; MS (ES+): 291,3 (M+1).
Etapa 3: Preparac¡ón de S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-4-(met¡lt¡o)-1-oxobutan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (21d)
La reacc¡ón de S)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-4-(met¡lt¡o)butanam¡da (21c) (0,254 g, 0,931 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anter¡or con ác¡do 2-(3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (2e) (136 mg, 0,62 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [gel de síl¡ce (24 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 40 %] (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-4-(metiltio)-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (21d) (33 mg, 0,067 mmol, 11 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,75 - 8,60 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,35 (m, 3H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,15 (c, J = 8,8, 7,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,47 - 4,27 (m, 3H), 2,48 - 2,36 (m, 2H), 2,04 (s, 1H), 2,02 (s, 2H), 2,01 - 1,67 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,12 (d, J = 7,1 Hz); MS (ES+): 492,5 (M+1); MS (ES-): 490,5 (M-1); 526,5 (M+Cl).
Esquema 22
Figure imgf000067_0001
Preparación de (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (22d)
Etapa 1: Preparación de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (22b)
La reacción de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoico (22a) (362 mg, 1,57 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (250 mg, 1,57 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (22b) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 395,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-4-metilpentanamida (22c)
La reacción de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (22b) de la etapa anterior con TFA (3 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación (S)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-4-metilpentanamida (22c), sal de TFA que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 273,4 (M+1).
Etapa 3: Preparación de (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (22d)
La reacción de (S)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-4-metilpentanamida (22c) (0,25 g, 0,93 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (136 mg, 0,62 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb; 0 a 40 %] (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (22d) (65 mg, 0,14 mmol, 22 % de rendimiento) como un sólido blanco pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfó) ó 8,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,35 (m, 3H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,42 - 4,24 (m, 3H), 1,70 - 1,54 (m, 1H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,23; MS (ES+) 474,5 (M+1), 496,5 (M+Na); MS (ES-) 508,5
Esquema 23
Figure imgf000067_0002
Preparación de (S)-1-(2-((1-((3-clorobencil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (23b)
La reacción de ácido (S)-2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propanoico (9c) (200 mg, 0,69 mmol), sal de TFA con (3-clorofenil)metanamina (23a) (98 mg, 0,69 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación (S)-1-(2-((1-((3-clorobencil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-2 oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (23b) (126 mg, 0,3 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,15 (m, 7H), 5,41 - 5,16 (m, 2H), 4,43 - 4,23 (m, 3H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H).; MS (ES+): 414,5 (M+1); ES(-): 412,4 (M-1).
Esquema 24
Figure imgf000068_0001
Preparación de 1 -(2-(bencil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (24b)
Etapa 1: Preparación de 2-(bencilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (24a)
A una solución de 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (16c) (320 mg, 1,48 mmol) en THF (10 ml) se añadieron benzaldehído (143 mg, 1,343 mmol) y ácido acético (0,12 ml, 2,01 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 50 min, se añadió NaBH4 (102 mg, 2,69 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con NaHCO3 (2 N, 20 ml) acuoso, se agitó durante 30 min y se diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para obtener 2-(bencilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (24a) (240 mg, 0,78 mmol, 58 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+): 307,3 (M+1)
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(bencil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (24b)
La reacción de 2-(bencilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (24a) (240 mg, 0,78 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (171 mg, 0,78 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3; 0 a 40 %] 1-(2-(bencil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (24b) (38 mg, 0,075 mmol, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 Mhz , DMSO-cfe) ó 8,79 y 8,52 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,11 (m, 1H), 7,80 - 7,66 (m, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 5H), 7,34 - 7,10 (m, 6H), 5,58 (s, 2H), 4,83 y 4,46 (2s, 2H), 4,43 y 4,34 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,21 y 3,95 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,06, -121,35; MS (ES+): 508,5 (M+1); (ES-) 506,5 (M-1); (en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 2:1)
Esquema 25
Figure imgf000068_0002
Preparación de 3-(3-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-3-isopropilureido)-1H-indol-1-carboxamida (25a)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (90 mg, 0,35 mmol) con 1-carbamoil-1H-indol-3-carbonil azida (11a) (80 mg, 0,35 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 11 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 24 g que se eluyó con CMA80 en CHCb de 0-30 %) 3-(3-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-3-isopropilureido)-1H-indol-1-carboxamida (25a) (9 mg, 6 % de rendimiento) como un sólido amarillo; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,92 (s, 1H, D2 O intercambiable), 8,82 - 8,70 (m, 1H, D2 O intercambiable), 8,30 - 8,22 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,32 (m, 4H, 2H, D2 O intercambiable), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 4,56 - 4,33 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,07; MS (ES+): 460,5 (M+1), 482,49 (M+Na); MS (ES-): 458,44 (M-1).
Esquema 26
Figure imgf000069_0001
Preparación de ('S/)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-3-h¡drox¡-1-oxopropan-2-il)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxamida (26d)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-but¡lo (26b)
La reacc¡ón de ác¡do (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxipropanoico (26a) (389 mg, 1,9 mmol) con 3-cloro-2-fluorobenc¡lam¡na (9d) (252 mg, 1,58 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-3-h¡drox¡-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo (26b) que se usó como tal en la s¡gu¡ente etapa; MS (ES+): 369,4 (M+Na), Ms (ES-): 381,3 (M+Cl).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-3-h¡drox¡propanam¡da (26c)
La reacc¡ón de (1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-3-h¡drox¡-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo (26b) (548 mg, 1,58 mmol) de la etapa anter¡or con TFA (2,19 ml, 28,4 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón (S)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-3-h¡drox¡propanam¡da (26c), sal de t Fa que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal; MS (ES+): 247,3 (M+1).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (26d)
La reacc¡ón de (S)-2-am¡no-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-3-h¡drox¡propanam¡da (26c) (390 g, 1,58 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anter¡or con ác¡do 2-(3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (2e) (416 mg, 1,9 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [gel de síl¡ce (24 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb; 0 a 100 %] (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-3-h¡drox¡-1-oxopropan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (26d) (16 mg, 2 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blancuzco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,67 - 8,57 (m, 2H, D2 O ¡ntercamb¡able), 8,18 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H, D2 O ¡ntercamb¡able), 7,64 (dt, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,52 -7,37 (m, 3H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 5,40 - 5,22 (m, 2H), 5,13 (t, J = 5,3 Hz, 1H, D2 O ¡ntercamb¡able), 4,42 - 4,29 (m, 3H), 3,70 - 3,59 (m, 2H); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe D2 O) 58,17 - 8,09 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,40 - 5,14 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,28 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,76 - 3,54 (m, 2H); MS (ES+): 448,5 (M+1), 470,5 (M+Na); MS (ES-): 446,4 (M-1), 482,4 (M+Cl).
Esquema 27
Figure imgf000070_0001
Preparación de (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (27d)
Etapa 1: Preparación de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (27b)
La reacción de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclopropilpropanoico (27a) (575 mg, 2,51 mmol, preparada de acuerdo al método informado por Hendricks, Robert Than et al; en publicación de solicitud de patente estadounidense, 20110230462) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (27b) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (e S+): 393,3 (M+Na); Ms (ES-): 405,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-ciclopropilpropanamida (27c)
La reacción de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (27b) (930 mg, 2,51 mmol) de la etapa anterior con TFA (3,48 ml, 45,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación (S)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-ciclopropilpropanamida (27c), sal de TFA que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 271,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (27d)
La reacción de (S)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-ciclopropilpropanamida (27c) (679 g, 2,51 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (660 mg, 3,01 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación (S)-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (27d) (93 mg, 8 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMsO-cfe) ó 8,73 - 8,56 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 3H), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,45 - 4,25 (m, 3H), 1,73 - 1,36 (m, 2H), 0,79 - 0,63 (m, 1H), 0,46 - 0,25 (m, 2H), 0,15 - 0,01 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó 120,97; MS (ES+): 472,5 (M+1), 494,5 (M+Na); (ES-): 470,4 (M-1), 506,5 (M+Cl).
Esquema 28
Figure imgf000071_0002
Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (28c)
Etapa 1: Preparación de (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)carbamato de ferc-butilo (28a)
La reacción de ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)acético (19a) (0,65 g, 2,99 mmol) con 6-bromopiridin-2-amina (2b) (0,78 g, 4,49 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en CHCl3 de 0-20 %] (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)carbamato de ferc-butilo (28a) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(isopropilamino)acetamida (28b)
La reacción de (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)carbamato de ferc-butilo (28a) de la Etapa 1 anterior con TFA (1,15 ml, 14,96 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 20 %] N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(isopropilamino)acetamida (28b) (340 mg, 1,25 mmol, 42 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 272,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (28c)
La reacción de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(isopropilamino)acetamida (28b) (100 mg, 0,26 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (62 mg, 0,29 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en Ch CI30 a 40 %] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (28c) (70 mg, 0,15 mmol, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 Mh z , DMSO-cfe) ó 11,17 y 10,77 (2s, 1H), 8,24 - 7,95 (m, 2H), 7,87 - 7,54 (m, 3H), 7,51 - 7,14 (m, 4H), 5,62 y 5,46 (2s, 2H), 4,606 - 4,332 (m, 1H), 4,43 y 4,03 (2s, 2H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ES+): 473,4 (M+1); (en función de RMN, el compuesfo es una mezcla de rofámeros con una relación 1,2:1)
Esquema 29
Figure imgf000071_0001
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (29b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopentilamino)acetamida (29a)
La reacción de 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (16c) (337 mg, 1,56 mmol) con isovaleraldehído (147 mg, 1,711 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 24 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopentilamino)acetamida (29a) (120 mg, 0,42 mmol, 27 % de rendimiento) como un aceite transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 4,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 1,66 - 1,43 (m, 1H), 1,36 - 1,16 (m, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,38; MS (ES+): 287,4 (M+1); (ES-): 285,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopentilamino)acetamida (29a)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopentilamino)acetamida (29a) (100 mg, 0,35 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (84 mg, 0,384 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con c Ma 80 en CHCb 0 a 40 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopentilamino)acetamida (29a) (100 mg, 0,21 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,85 y 8,49 (2t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 2H), 7,47 - 7,33 (m, 3H), 7,29 - 7,09 (m, 2H), 5,56 y 5,47 (2s, 2H), 4,46 y 4,34 (2d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,23 y 3,94 (2s, 2H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 1H), 1,66 - 1,37 (m, 2H), 1,37 - 1,15 (m, 1H), 0,93 y 0,80 (2d, J = 6,4 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -120,92, -121,31; MS (ES+): 473,4 (M+1); (en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 3:2)
Esquema 30
Figure imgf000072_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(neopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (30b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(neopentilamino)acetamida (30a)
La reacción de 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (16c) (300 mg, 1,39 mmol) con trimetilacetaldehído (131 mg, 1,523 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 24 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(neopentilamino)acetamida (30a) (200 mg, 0,7 mmol, 50 % de rendimiento) como un aceite transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,90 - 2,74 (m, 2H), 2,41 (s, 1H), 1,16 (d, J = 2,9 Hz, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -121,08; MS (ES+): 287,4 (M+1); (ES-) 285,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(neopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (30b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(neopentilamino)acetamida (30a) (130 mg, 0,45 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (109 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(neopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (30b) (100 mg, 0,21 mmol, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 3H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 5,61 - 5,37 (m, 2H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,14 - 0,71 (m, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -120,96; MS (ES+): 488,5 (M+1); (ES-): 486,5 (M-1).
Esquema 31
Figure imgf000073_0001
Preparación de SJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-ciclopropil-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (31d)
Etapa 1: Preparación de (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-ciclopropil-2-oxoetil)carbamato de SJ-ferc-butilo (31b) La reacción de ácido SJ-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopropilacético (31a) (232 mg, 1,08 mmol, preparada de acuerdo al método informado por Hendricks, Robert Than et al; en publicación de solicitud de patente estadounidense 2011/0230462) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (172 mg, 1,08 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-ciclopropil-2-oxoetil)carbamato de SJ-ferc-butilo (3 l b) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES-): 391,3 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ('SJ-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-ciclopropilacetamida (31c)
La reacción de (2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-ciclopropil-2-oxoetil)carbamato de SJ-ferc-butilo (31b) (378 mg, 1,06 mmol) de la Etapa 1 anterior con TFA (1,5 ml, 19,07 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación SJ-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-ciclopropilacetamida (31c), sal de TFA que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 257,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de SJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)am¡no)-1-c¡cloprop¡l-2-oxoet¡l)amino)-2-oxoet¡l)-1H-indazol-3-carboxamida (31d)
La reacción de SJ-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-c¡cloprop¡lacetam¡da (31c) (272 mg, 1,06 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (279 mg, 1,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb; 0 a 30 %] SJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-ciclopropil-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (31d) (21 mg, 0,046 mmol, 4 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H, D2 O intercambiable), 8,62 (t, J = 5,8 Hz, 1H, D2 O intercambiable), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,60 (m, 2H), 7,54 - 7,36 (m, 3H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,49 - 4,24 (m, 2H), 3,77 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 1,17 - 1,00 (m, 1H), 0,59 - 0,41 (m, 3H), 0,37 - 0,22 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) 5 -121,16; MS (ES+): 480,5 (M+Na); (ES-): 456,4 (M-1), 492,4 (M+Cl).
Esquema 32
Figure imgf000073_0002
Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-isopropilacetamida (32b) A una solución de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (195 mg, 0,75 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,66 ml, 3,77 mmol) y ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acético (32a) (186 mg, 0,9 mmol) en DMF (6 ml) se añadió fosfoniohexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino (PyBrop, 422 mg, 0,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron hasta secarse. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCl3 0-100 %] para obtener N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-isopropilacetamida (32b) (103 mg, 0,23 mmol, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,73 y 8,34 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,97 - 7,82 (m, 4H), 7,55 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,06 (m, 1H), 4,64 - 4,17 (m, 5H), 4,13 y 3,81 (2s, 2H), 1,20 y 0,96 (2d, J = 6,6 Hz, 6H).; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,07, -121,49 (en función de RMN, el compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación MS (ES+): 446,5 (M+1), 468,4 (M+Na); (ES-) 444,5 (M-1); Análisis calculado para C22 H21 CFN 3 O4 : C, 59,26; H, 4,75; N, 9,42; Encontrado: C, 58,86; H, 4,84; N, 9,36.
Esquema 33
Figure imgf000074_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropilmetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (33b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((ciclopropilmetil)amino)acetamida (33a)
La reacción de 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (16c) (250 mg, 1,15 mmol) con ciclopropancarbaldehído (89 mg, 1,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 24 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((ciclopropilmetil)amino)acetamida (33a) (190 mg, 38 % de rendimiento); MS (ES+): 271,3 (M+1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropilmetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (33b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((ciclopropilmetil)amino)acetamida (33a) (190 mg, 0,7 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (169 mg, 0,77 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con Cm A80 en CHCl3 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropilmetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (33b) (41 mg, 0,087 mmol, 12 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,96 - 8,39 (m, 1H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 - 7,66 (m, 1H), 7,62 - 7,03 (m, 7H), 5,54 (2s, 2H), 4,57 - 3,98 (m, 4H), 3,46 - 3,39 (m, 1H), 3,22 - 2,99 (m, 1H), 1,22 - 0,69 (m, 1H), 0,62 - 0,04 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -120,74, 121,14; MS (ES+): 472,5 (M+1), 494,5 (M+Na); 470,6 (M-1).
Esquema 34
Figure imgf000075_0001
Preparación de 1-(2-(((2S,3R)-1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (34d)
Etapa 1: Preparación de ((2S,3R)-1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo (34b)
La reacción de ácido (2S,3R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxibutanoico (34a) (481 mg, 2,19 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (350 mg, 2,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación ((2S,3R)-1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo (34b) que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 2: Preparación de (2S,3R)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-hidroxibutanamida (34c)
La reacción de ((2S,3R)-1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo (34b) (791 mg, 2,19 mmol) de la Etapa 1 anterior con TFA (3,04 ml, 39,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación (2S,3R)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-hidroxibutanamida (34c), sal de TFA que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Preparación de 1-(2-(((2S,3R)-1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (34d)
La reacción de (2S,3R)-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-hidroxibutanamida (34c) (680 mg, 2,61 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (572 mg, 2,61 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 32 produjo después de la preparación 1-(2-(((2S,3R)-1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (34d) (28 mg, 0,061 mmol, 2 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H, D2 O intercambiable), 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H, D2 O intercambiable), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H, D2 O intercambiable), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 3H), 7,34 - 7,22 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,07 (d, J = 4,7 Hz, 1H, D2 O intercambiable), 4,37 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,36; MS (ES+): 484,5 (M+Na); (ES-) 460,5 (M-1), 496,4 (M+Cl).
Esquema 35
Figure imgf000076_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(propil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (35d)
Etapa 1: Preparación de 2-cloro-W-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b)
A una solución de cloruro de 2-cloroacetilo (35a) (1,04 g, 9,21 mmol) y trietilamina (1,93 ml, 13,81 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se añadió (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina (9d) (1,47 g, 9,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío hasta secarse. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía [sílice (24 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 40 %] para obtener 2-cloro-W-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (1,2 g, 5,08 mmol, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,81 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,25 -7,15 (m, 1H), 4,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,08; MS (ES+) 236,2 (M+1); 234,1 (M-2).
Etapa 2: Preparación de W-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(propilamino)acetamida (35c)
A una solución de 2-cloro-W-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (600 mg, 2,54 mmol) en CH3 CN (10 ml) se añadieron propan-1-amina (300 mg, 5,08 mmol) y K2 CO3 (878 mg, 6,35 mmol) y se calentó a 60 °C durante 5 h. El sólido inorgánico se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío hasta secarse. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] para obtener W-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(propilamino)acetamida (35c) (468 mg, 1,81 mmol, 71 % de rendimiento) como un aceite amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,35 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 1H), 7,22 -7,11 (m, 1H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,41 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,16 (s, 1H), 1,50 - 1,29 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,68; MS (ES+) 259,4 (M+1); 257,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(propil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (35d)
La reacción de W-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(propilamino)acetamida (35c) (130 mg, 0,50 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (121 mg, 0,55 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(propil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (35d) (155 mg, 0,34 mmol, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,84 y 8,48 (2t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,13 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,03 (m, 7H), 5,56 y 5,47 (2s, 2H), 4,46 y 4,33 (2d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,24 y 3,95 (2s, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 3,25 - 3,13 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 0,93 y 0,77 (2t, J = 7,3 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,25, 121,63; MS (ES+) 482,5 (M+Na); 458,4 (M-1).
Esquema 36
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(etil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (36b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(etilamino)acetamida (36a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (600 mg, 2,54 mmol) con clorhidrato de etanamina (415 mg, 5,08 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(etilamino)acetamida (36a) (494 mg, 2,02 mmol, 79 % de rendimiento) como un aceite amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,50 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 1H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,72; MS (ES+) 245,3 (M+1); 243,2 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(etil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (36b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(etilamino)acetamida (36a) (174 mg, 0,71 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (171 mg, 0,78 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(etil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (36b) (69 mg, 0,156 mmol, 22 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,85 y 8,49 (2t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,09 (m, 7H), 5,57 y 5,45 (2s, 2H), 4,46 y 4,34 (2d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,24 y 3,95 (2s, 2H), 3,56 -3,24 (m, 2H), 1,23 y 0,97 (2t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,28, 121,65; MS (ES+) 468,5 (M+Na); 444,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 1:1]
Esquema 37
Figure imgf000077_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (37b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isobutilamino)acetamida (37a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (200 mg, 0,85 mmol) con isobutilamina (124 mg, 1,7 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isobutilamino)acetamida (37a) (50 mg, 0,18 mmol, 22 % de rendimiento) como un aceite amarillo; MS (ES+): 273,4 (M+1); (ES-) 271,3 (M-1)
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (37b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isobutilamino)acetamida (37a) (54 mg, 0,2 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (48 mg, 0,22 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb de 0 a 40 %] para obtener 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (37b) (48 mg, 0,1 mmol, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,84 y 8,48 (2t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,00 (m, 7H), 5,54 y 5,50 (2s, 2H), 4,53 - 3,86 (m, 4H), 3,34 - 2,97 (m, 2H), 2,10 - 1,65 (m, 1H), 0,99 y 0,79 (2d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,22, 121,64; MS (ES+): 474,5 (M+1); (ES-): 472,4 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 3:2]
Esquema 38
Figure imgf000078_0001
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (38b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclobutilamino)acetamida (38a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (530 mg, 2,25 mmol) con ciclobutanamina (319 mg, 4,49 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclobutilamino)acetamida (38a) (523 mg, 1,93 mmol, 8 6 % de rendimiento) como un aceite amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,37 (s, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1 , 7 5 - 1 , 4 4 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,68; MS (ES+): 271,4 (M+1); (ES-): 269,3 (M-1);
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (38b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclobutilamino)acetamida (38a) (210 mg, 0,78 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (187 mg, 0,85 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (38b) (298 mg, 0,63 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,87 y 8,43 (2t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 - 7,02 (m, 7H), 5,56 y 5,42 (s, 2H), 4,75 - 4,50 (m, 1H), 4,49 - 4,02 (m, 4H), 2,30 - 2,09 (m, 2H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,74 -1,46 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,23, 121,61; MS (ES+): 494,5 (M+Na); ES(-): 470,4 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 2:3]
Esquema 39
Figure imgf000078_0002
Preparación de 1 -(2-((2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (39f)
Etapa 1: Preparación de 2-(isopropilamino)acetato de etilo (39b)
Una solución agitada de propan-2-amina (22,94 ml, 269 mmol) y 2-cloroacetato de etilo (39a) (19,21 ml, 180 mmol) en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó salmuera (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron hasta secarse. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 80 g que se eluyó con EtOAc en hexanos de 0-30 %) para obtener 2-(isopropilamino)acetato de etilo (39b) (18,78 g, 129 mmol, 72 % de rendimiento) como un semisólido amarillo; MS (ES+): 146,2 (M+1); (ES-) 180,1 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-isopropilacetamido)acetato de etilo (39c)
La reacción de 2-(isopropilamino)acetato de etilo (39b) (4,42 g, 30,4 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (4,00 g, 18,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-isopropilacetamido)acetato de etilo (39c) como un aceite amarillo oscuro que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-isopropilacetamido)acético (39d)
A una solución de 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-isopropilacetamido)acetato de etilo (39c) (3,00 g, 8,66 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a temperatura ambiente se añadió hidróxido de sodio (0,762 g, 19,05 mmol) en 30 ml de H2 O) y se agitó durante la noche. El acetonitrilo se retiró mediante evaporación al vacío y la capa acuosa se basificó con NaOH 1 N, se lavó con éter. La capa acuosa básica se acidificó con HCl 1 N helado y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se secó al vacío para obtener ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-isopropilacetamido)acético (39d) (1,53 g, 4,81 mmol, 55,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo; MS (ES+): 341,4 (M+Na); (ES-) 317,4 (M-1).
Etapa 4: Preparación de 1-(2-((2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (39f)
La reacción de ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-isopropilacetamido)acético (39d) (0,15 g, 0,47 mmol) con (6-bromopiridin-2-il)metanamina (39e) (0,115 g, 0,613 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 24 g que se eluyó con MeOH en CHCb 0-100 %) 1-(2-((2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (39f) (65 mg, 0,13 mmol, 28 % de rendimiento) como un sólido blancuzco, que era una mezcla de los rotámeros del análisis de RMN; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,92 y 8,46 (2t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 1H), 7,78 - 7,18 (m, 8H), 5,59 y 5,46 (2s, 2H), 4,63 - 4,50 (m, 1H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz) y 4,31 (d, J = 6,1 Hz) (2d, 2H), 4,25 y 3,85 (2s, 2H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz) y 1,02 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz) (d y dd, 6H); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6/D2 O) 58,17 - 8,09 (m, 1H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,33 (m, 4H), 7,31 - 7,16 (m, 1H), 5,57 (s) y 5,42 (s) (2s, 2H), 4,59 - 4,46 (m, 1H), 4,43 (s) y 4,29 (2s, 2H), 4,19 (s, 1H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); MS (ES+): 487,5, 489,5 (M+2), 509,5, 511,5 (M+Na); (ES-): 485,4, 487,5 (M-1), 521,4, 523,4 (M+Cl).
Esquema 40
Figure imgf000079_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (40b)
La reacción de ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-isopropilacetamido)acético (39d) (0,15 g, 0,47 mmol) con 3-cloro-2-fluoroanilina (40a) (0,089 g, 0,613 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 24 g que se eluyó con MeOH en CHCb 0-30 %) 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (40b) (51 mg, 0,11 mmol, 24 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 510,34 y 9,86 (2s, 1H), 8,29 - 8,10 (m, 1H), 8,02 - 7,51 (m, 3H), 7,51 - 7,06 (m, 5H), 5,63 y 5,48 (s, 2H), 4,79 - 3,92 (m, 3H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz) y1 ,06 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -126,60; (en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación ~2:3); MS (ES+): 446,5 (M+1); MS (ES-): 444,4 (M-1), 480,4 (M+Cl).
Esquema 41
Figure imgf000080_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (41b)
La reacción de ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-isopropilacetamido)acético (39d) (0,15 g, 0,47 mmol) con 3-bromo-2-fluoroanilina (41a) (90 mg, 0,47 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 24 g que se eluyó con MeOH en CHCb de 0-100 %) 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (41b) (48 mg, 0,1 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,34 y 9,85 (2s, 1H), 8,28 - 7,02 (m, 9H), 5,63 y 5,49 (2s, 2H), 4,83 - 3,91 (m, 3H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz) 1,06 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -118,22 (d, J = 3,7 Hz); (en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación ~2:3); MS (ES+): 490,4, 492,5 (M+2); MS (ES­ ): 488,3, 490,3 (M-2).
Esquema 42
Figure imgf000080_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-hidroxietil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (42b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-hidroxietil)amino)acetamida (42a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con 2-aminoetanol (259 mg, 4,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-hidroxietil)amino)acetamida (42a) (402 mg, 1,54 mmol, 73 % de rendimiento) como un aceite transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 1H), 7,33 -7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,52 - 3,40 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -73,53 (pico de TFA), -121,72; MS (ES+): 261,3 (M+1), 283,3 (M+Na); (ES-): 259,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-hidroxietil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (42b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-hidroxietil)amino)acetamida (42a) (210 mg, 0,81 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (194 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-hidroxietil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (42b) (128 mg, 0,28 mmol, 34 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,87 y 8,57(2t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,64 (m, 1H), 7,60 - 7,00 (m, 7H), 5,66 y 5,43 (2s, 2H), 5,24 y 4,762 (2t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,72 - 3,55 (m, 3H), 3,51 - 3,39 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,33, 121,63; MS (ES-): 460,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 2:5].
Esquema 43
Figure imgf000081_0001
Preparación de 2-(6-amino-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (43g)
Etapa 1: Preparación de 3-amino-1-(2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (43c)
A una solución de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (43a) (5 g, 31,6 mmol) y 2-bromoacetato de tere-butilo (5,60 ml, 37,9 mmol) en DMF (20 ml) se añadió carbonato de potasio (6,55 g, 47,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice que se eluyó con hexanos/EtOAc (1:0 a 2:1) para obtener 3-amino-1-(2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (43b) (1,16 g, 14 %) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, Dm So -d6) ó 7,93 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+: 270,4 (M 1) y 292,4 (M Na); y 5-amino-1-(2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (43c) (1,56 g, 18 %) como una goma marrón. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 7,45 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES'): 268,3 (M-1) y 304,3 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido (E)-2-(3-(amino(metoxicarbonilamino)metilenamino)-4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il)acético (43e)
Una mezcla de 3-amino-1-(2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (43b) (571 mg, 2,12 mmol) y metiléster del ácido (Z)-(metoxicarbonilamino)(metiltio)metilencarbámico (43d) (646 mg) en ácido acético (5 ml) se calentó con agitación a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trituró con CHCl3 y luego se filtró, se lavó con CHCl3 , y se secó al vacío para obtener ácido (E)-2-(3-(amino(metoxicarbonilamino)metilenamino)-4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il)acético (43e) (290 mg, 44 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 11,81 (sa, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 314 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 3-(amino(metoxicarbonilamino)metilenamino)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de (E)-etilo (43f)
La reacción de ácido (E)-2-(3-(amino(metoxicarbonilamino)metilenamino)-4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il)acético (43e) (80 mg, 0,26 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (79 mg, 0,306 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice que se eluyó con CHCb/MeOH (1:0 a 19:1) para obtener 3-(amino(metoxicarbonilamino)metilenamino)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de (E)-etilo (43f) (64 mg, 45 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H ((300 MHz, DMSO-de) (como una mezcla de dos rotámeros): 611,60 (s, 1H), 8,75 y 8,33 (2t, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (d, J = 13,5 Hz, 1H),7,59 - 7,05 (m, 3H), 5,25 y 5,05 (2s, 2H), 4,64 - 4,50 y 4,17 - 3,98 (2m, 1H), 4,46 - 4,22 (m, 4H), 4,07 y 3,83 (2s, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,35 - 0,92 (m, 9H); RMN de 19F(282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,28 , -121,69 ; MS (ES+): 554,6 (M+1) y 556,6 (M+3); MS (ES-): 588,6 y 590,6 (M+Cl).
Etapa 4: Preparación de 2-(6-amino-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (43g)
A una solución de 3-(amino(metoxicarbonilamino)metilenamino)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de (E)-etilo (43f) (54 mg, 0,097 mmol) en MeOH (8 ml) se añadió con hidróxido de sodio acuoso 1 N (0,49 ml, 0,98 mmol) y se sometió a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente se concentró al vacío para retirar MeOH, se diluyó con agua (10 ml) y se acidificó con HCl 4 N. El sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se secó al vacío para obtener 2-(6-amino-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (43g) (15 mg, 34 %) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 610,35 y 10,33 (2s,1H), 8,74 y 8,36 (2t, 1H), 8,14 y 8,13 (2s, 1H), 7,60 - 7,07 (m, 3H), 6,20 (sa, 2H), 5,21 y 5,03 (2s, 2H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz) y 4,33 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,64 - 4,48 y 4,21 - 4,05 (2m, 1H), 4,10 y 3,83 (2s, 2H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz) y 0,97 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,35 , -121,73 . MS (ES+): 450,5 (M+1).
Esquema 44
Figure imgf000082_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-hidroxipropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (44b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-hidroxipropil)amino)acetamida (44a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con 2-aminoetanol (318 mg, 4,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-hidroxipropil)amino)acetamida (44a) (494 mg, 2,02 mmol, 73 % de rendimiento) como un aceite transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,38 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 1H), 7,33 -7,23 (m, 1H), 7,19 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,45 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 2H); MS (ES+) 275,4 (M+1); MS (ES'), 273,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-hidroxipropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (44b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-hidroxipropil)amino)acetamida (44a) (120 mg, 0,44 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (105 mg, 0,48 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-hidroxipropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (44b) (59 mg, 0,12 mmol, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 68,86 (t, J = 5,5 Hz) y 8,51 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,06 (m, 7H), 5,63 y 5,45 (2s, 2H), 4,82 - 4,29 (m, 3H), 4,26 y 3,94 (2s, 2H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 2H), 1,89 - 1,46 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 6 -121,30, 121,64; MS (ES+) 476,5 (M+1); MS (ES-), 510,5 (M+Cl); HPLC, temperatura ambiente 4,005 min, 93,5338% [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 2:5].
Esquema 45
Figure imgf000083_0001
Preparación de 1-(2-(ciclopropil(2-((2-fluoro-3-metoxifenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (45f)
Etapa 1: Preparación de 2-(ciclopropilamino)acetato de etilo (45b)
La reacción de 2-bromoacetato de etilo (45a) (10 g, 59,9 mmol) con ciclopropilamina (16,88 ml, 240 mmol) en etanol (80 ml) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 39 produjo después de la preparación 2-(ciclopropilamino)acetato de etilo (45b) (7,2 g, 50,3 mmol, 84 % de rendimiento) como un líquido de color naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,37 - 0,28 (m, 2H), 0,24 - 0,17 (m, 2H); MS (ES+) 144,2 (M+1).
Etapa 2: Preparación de 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acetato de etilo (45c)
La reacción de 2-(ciclopropilamino)acetato de etilo (45b) (1,57 g, 10,95 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (2 g, 9,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acetato de etilo (45c) (2 g, 5,81 mmol, 64 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfó) ó 8,22 - 8,14 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,26 (ddd, J = 7,9, 6,9, 0,9 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,16 - 3,99 (m, 4H), 3,15 - 3,02 (m, 1H), 1,31 - 1,21 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 - 0,88 (m, 2H); MS (ES+): 345,5 (M+1), 367,4 (M+Na), MS (ES-): 379,5 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acético (45d)
Hidrólisis del éster de 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acetato de etilo (45c) (1,8 g, 5,23 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 39 produjo después de la preparación ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acético (45d) (1,5 g, 4,74 mmol, 91 % de rendimiento) como una espuma de color naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfó) ó 12,76 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (dt, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,26 (ddd, J = 8,0, 6,8, 0,9 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 1,06 - 0,86 (m, 4H).
Etapa 4: Preparación de 1-(2-(ciclopropil(2-((2-fluoro-3-metoxifenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (45f)
La reacción de ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acético (45d) (0,12 g, 0,38 mmol) con 2-fluoro-3-metoxianilina (0,054 g, 0,379 mmol) (45e) (54 mg, 0,379 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 12 g que se eluyó con MeOH/EtOAc (9:1) en hexano 0-100 %] 1-(2-(ciclopropil(2-((2-fluoro-3-metoxifenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (45f) (70 mg, 0,159 mmol, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,83 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,34 (m, 3H), 7,32 - 7,20 (m, 1H), 7,06 (td, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,98 -6,86 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (s, 1H), 1,05 - 0,91 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -147,62; MS (ES+): 440,5 (M+1), 462,5 (M+Na), MS (ES-): 438,5 (M-1).
Esquema 46
Figure imgf000084_0001
Preparación de 1-(2-(ciclopropil(2-oxo-2-((3-(trifluorometoxi)fenil)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (46b)
La reacción de ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acético (45d) (0,12 g, 0,38 mmol) con 23-(trifluorometoxi)anilina (46a) (67 mg, 0,379 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 12 g que se eluyó con MeOH/EtOAc (9:1) en hexano 0-100 %] 1-(2-(ciclopropil(2-oxo-2-((3-(trifluorometoxi)fenil)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (46b) (65 mg, 0,137 mmol, 36 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 10,38 (s, 1H), 8,22 - 8,12 (m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,52 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,09 - 6,95 (m, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 1H), 1,11 - 0,89 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -56,72; MS (ES+): 476,5 (M+1), 498,5 (M+Na), MS (ES-): 474,5 (M-1).
Esquema 47
Figure imgf000084_0002
Preparación de (Sj-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxopentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (47d)
Etapa 1: Preparación de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxopentan-2-il)carbamato de (Sj-ferc-butilo (47b)
La reacción de ácido (Sj-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)pentanoico (47a) (412 mg, 1,9 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (252 mg, 1,58 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxopentan-2-il)carbamato de (Sj-ferc-butilo (47b) que se usó como tal en la siguiente etapa. MS (ES+): 381,45 (M+Na); (ES-): 393,34 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de (Sj-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)pentanamida (47c)
La reacción de (1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxopentan-2-il)carbamato de (Sj-ferc-butilo (47b) (567 mg, 1,58 mmol) con TFA (2,19 ml, 28,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación (Sj-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)pentanamida (47c) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 259,4 (M+1).
Etapa 3: Preparación de (Sj-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxopentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (47d)
La reacción de (Sj-2-amino-N-(3-cloro-2-fluorobencil)pentanamida (47c) (409 mg, 1,58 mmol), sal de TFA de la Etapa 2 anterior con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (416 mg, 1,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCb de 0 a 50 %] (Sj-1-(2-((1-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-1-oxopentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (47d) (12 mg, 0,026 mmol, 2 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-da) 68,65 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,17 (dt, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,53 - 7,37 (m, 3H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,38 - 4,20 (m, 3H), 1,66 - 1,53 (m, 2H), 1,33 - 1,26 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,48; MS (ES+): 460,47 (M+1), 482,5 (M+Na); (ES-): 458,40 (M-1), 494,41 (M+Cl).
Esquema 48
Figure imgf000085_0001
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (48b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopentilamino)acetamida (48a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con ciclopentilamina (216 mg, 2,54 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopentilamino)acetamida (48a) como un aceite transparente que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 285,4 (M+1); MS (ES-): 283,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (48b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopentilamino)acetamida (48a) (240 mg, 0,84 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (203 mg, 0,93 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (48b) (315 mg, 0,65 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,84 (t, J = 5,6 Hz) y 8,40 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 - 7,00 (m, 7H), 5,63 y 5,45 (2s, 2H), 4,67 - 4,24 (m, 3H), 4,19 y 3,82 (2s, 2H), 2,06 - 1,84 (m, 1H), 1,75 - 1,28 (m, 7H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 6 -121,17, 121,71; MS (ES+) 486,6 (M+1); MS (ES'), 484,4 (M-1); HPLC, temperatura ambiente 7,134 min, 96,7156% [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 1:1].
Esquema 49
Figure imgf000085_0002
Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (49d)
Etapa 1: Preparación de N-(6-bromopirazin-2-il)-2-cloroacetamida (49b)
La reacción de cloruro de 2-cloroacetilo (35a) (0,24 ml, 3 mmol) con 6-bromopirazin-2-amina (49a) (350 mg, 2,01 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(6-bromopirazin-2-il)-2-cloroacetamida (49b) (45 mg, 1,8 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido naranja oscuro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 6 11,51 (s, 1H), 9,28 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H); MS (ES+): 250,2, 252,2 (M, M+2), MS (ES-): 248,1, 250,1 (M-2, M).
Etapa 2: Preparación de N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (49c)
La reacción de N-(6-bromopirazin-2-il)-2-cloroacetamida (49b) (480 mg, 1,92 mmol) con ciclopropilamina (0,34 ml, 4,79 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 100 %] N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (49c) (33 mg, 1,22 mmol, 64 % de rendimiento) como un sólido de color naranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 9,33 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 0,41 - 0,30 (m, 2H), 0,29 - 0,18 (m, 2H); MS (ES-): 269,2, 271,2 (M-2, M).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (49d)
La reacción de N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (49c) (90 mg, 0,33 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (73 mg, 0,33 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 1-(2-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (49d) (110 mg, 0,23 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 11,29 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,50 - 7,34 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,9, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 1,14 - 0,84 (m, 4H); MS (ES+): 472,4, 474,5 (M+1, M+3), MS (ES-): 470,4, 472,4.
Esquema 50
Figure imgf000086_0001
Preparación de 1-(2-((3-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-oxopropil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (50d)
Etapa 1: Preparación de 3-bromo-N-(6-bromopiridin-2-il)propanamida (50b)
La reacción de cloruro de 3-bromopropanoílo (50a) (1g, 5,83 mmol) con 6-bromopiridin-2-amina (2b) (1,01 g, 5,83 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (24 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 40 %] para obtener 3-bromo-N-(6-bromopiridin-2-il)propanamida (50b) (1,26 g, 4,09 mmol, 70,1 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+): 307,2 (M+1).
Etapa 2: Preparación de N-(6-bromopiridin-2-il)-3-(isopropilamino)propanamida (50c)
La reacción de 3-bromo-N-(6-bromopiridin-2-il)propanamida (50b) (520 mg, 1,69 mmol) con propan-2-amina (299 mg, 5,07 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(6-bromopiridin-2-il)-3-(isopropilamino)propanamida (50c) (321 mg, 1,12 mmol, 66 % de rendimiento) como un aceite transparente; MS (ES+): 286,3 (M+1); MS (ES-): 284,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((3-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-oxopropil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (50d)
La reacción de W-(6-bromopiridin-2-il)-3-(isopropilamino)propanamida (50c) (230 mg, 0,8 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (194 mg, 0,88 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 40 %] 1-(2-((3-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-oxopropil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (50d) (325 mg, 0,67 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-d6) ó 1,06 y 10,82 (2s, 1H), 8,28 - 7,99 (m, 2H), 7,86 - 7,54 (m, 3H), 7,49 - 7,20 (m, 4H), 5,60 y 5,55 (2s, 2H), 4,41 - 4,12 (m, 1H), 3,71 (t, J = 7,1 Hz) y 3,48 - 3,40 (m) (t y m, 2H), 2,90 (t, J = 7,1 Hz) y 2,63 - 2,60 (m) (t y m, 2H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz) y 1,15 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); MS (ES+): 487,4 (M+1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación con 4:5].
Esquema 51
Figure imgf000087_0001
Preparación de 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)acetato de metilo (51b)
Etapa 1: Preparación de 2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)acetato de metilo (51a)
La reacción de 2-doro-N-(3-doro-2-fluorobendl)acetamida (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con 2-aminoacetato de metilo (266 mg, 2,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] 2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)acetato de metilo (51a) (293 mg, 1,02 mmol, 48 % de rendimiento) como un aceite transparente; MS (ES+) 311,3 (M+Na)
Etapa 2: Preparación de 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)acetato (51b)
La reacción de 2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)acetato de metilo (51a) (200 mg, 0,69 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (167 mg, 0,76 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en c Hc I30 a 60 %] 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)acetato (51b) (36 mg, 0,073 mmol, 11 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-d6) 68,82 (t, J = 5,8 Hz) y 8,53 (t, J = 5,3 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 - 7,09 (m, 7H), 5,54 y 5,51 (2s, 2H), 4,57- 4,28 (m, 4H), 4,08 y 3,99 (2s, 2H), 3,75 y 3,61 (2s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 6 -121,32, -121,61; MS (ES+): 490,5 (M+1), 512,5 (M+Na); MS (ES-): 488,4 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación con 5:4].
Esquema 52
Figure imgf000087_0002
Boc
Preparación de 3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (52b)
Etapa 1: Preparación de 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (52a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (925 mg, 3,92 mmol) con 3-aminoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (710 mg, 4,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (52a) (785 mg, 2,11 mmol, 51 % de rendimiento) como un aceite transparente; MS (ES+) 372,4 (M+1); MS (ES-): 370,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (52b)
La reacción de 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (52a) (440 mg, 1,18 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (285 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl30 a 60 %] 3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (52b) (325 mg, 0,57 mmol, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) 58,93 (t, J = 5,6 Hz) y 8,59 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,02 (m, 7H), 5,60 y 5,43 (2s, 2H), 5,12 - 4,74 (m, 1H), 4,48 (d, J = 5,4 Hz) y 4,33 (d, J = 5,6 Hz) (2d, 2H), 4,39 y 4,10 (2s, 2H), 4,16 (t, J = 8,7 Hz) y 4,01 - 3,76 (m) (t y m, 4H), 1,39 y 1,35 (2s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 5 -121,26, 121,61; MS (ES+) 573,7 (M+1); [en función de RMN, esfe compuesfo es una mezcla de dos rofámeros con una relación 1:1].
Esquema 53
Figure imgf000088_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-fluoroetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (53b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-fluoroetil)amino)acetamida (53a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con clorhidrato de ferc-fluoroetanamina (422 mg, 4,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-fluoroetil)amino)acetamida (53a) (224 mg, 0,85 mmol, 40 % de rendimiento) como un aceite transparente; Rm N de 1H (300 m Hz , DMSO-d6) 58,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,82 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 5 -121,69; MS (ES+) 263,4 (M+1); 261,3 (M-1);
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-fluoroetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (53b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-fluoroetil)amino)acetamida (53a) (178 mg, 0,68 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (163 mg, 0,745 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-fluoroetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (53b) (162 mg, 0,349 mmol, 51,5 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-d6) 58,84 (t, J = 5,7 Hz) y 8,54 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 - 7,07 (m, 7H), 5,59 y 5,48 (2s, 2H), 4,88 - 4,62 (m, 1H), 4,61 - 4,29 (m, 3H), 4,35 y 4,03 (2s, 2H), 3,97 - 3,80 (m, 1H), 3,62 (t, J = 4,8 Hz) y 3,53 (t, J = 4,9 Hz) (2t, 1H); MS (ES+): 464,5 (M+1); MS (ES-):, 462,4 (M-1); [en función de RMN, esfe compuesfo es una mezcla de dos rofámeros con una relación con 1:1].
Esquema 54
Figure imgf000088_0002
Preparación de 1-(2-((2-(((6-cloropiridin-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (54b)
La reacción de ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-isopropilacetamido)acético (39d) (0,15 g, 0,47 mmol) con (6-cloropiridin-2-il)metanamina (54a) (122 mg, 0,57 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 24 g que se eluyó con MeOH en Ch CI3 de 0-50 %) 1-(2-((2-(((6-cloropiridin-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (54b)_(101 mg, 0,23 mmol, 48 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-d6) ó 8,93 (t, J = 6,0 Hz) y 8,47 (t, J = 6,1 Hz) (2t, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 3H), 7,31 - 7,16 (m, 1H), 5,60 y 5,47 (2s, 2H), 4,62 - 4,50 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,8 Hz y 4,32 (d, J = 6,0 Hz) (2d, 2H), 4,23 y 3,86 (2s, 2H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz) y 1,02 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); (en función de RMN, el compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación ~1:2); MS (ES+): 443,5 (M+1), 465,5 (M+Na); (ES-): 441,4 (M-1), 477,4 (M+Cl).
Esquema 55
Figure imgf000089_0001
Preparación de 1-(2-(ciclopropil(2-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (55a)
A una solución de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (7d) (105 mg, 0,22 mmol) n dioxano (1 ml) se añadió dimetilamina acuosa (0,56 ml, 4,46 mmol) y se calentó en irradiación de microondas a 150 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 100 %] para obtener 1-(2-(ciclopropil(2-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (55a) (55 mg, 0,13 mmol, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 10,00 (s, 1H), 8,21 - 8,11 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,34 (m, 3H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 6,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 2,98 (s, 6H), 1,08 - 0,86 (m, 4H); MS (ES+): 436,6 (M+1); (ES-): 470,5 (M+Cl).
Esquema 56
Figure imgf000089_0002
Preparación de 2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (56d)
Etapa 1: Preparación de 2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de terc-butilo (56b)
La reacción de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (56a) (1,5 g, 9,77 mmol) en acetonitrilo (60 ml) con 2-bromoacetato de terc-butilo (2,16 ml, 14,65 mmol) usando carbonato de potasio (2,7 g, 19,54 mmol) como base de acuerdo al procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con EtOAc en hexanos 0 a 50 %] 2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de terc-butilo (56b) (2,2 g, 8,22 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,65 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+) 268,4 (M+1), MS (ES-) 302,3(M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (56c)
La reacción de 2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de ferc-butilo (56b) (512 mg, 1,91 mmol) con hidróxido de amonio acuoso concentrado (1,5 ml, 38,3 mmol) en irradiación de microondas de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 55 produjo después de la preparación ácido 2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (56c) (312 mg, 1,62 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 7,98 (s, 1H), 7,02 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H); MS (ES+): 193,2 (M+1); (ES-): 191,2 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(4-amino-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (56d)
La reacción de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (7c) (8 mg, 0,3 mmol) con ácido 2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (56c) (57 mg, 0,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en Ch CI30 a 40 %] 2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (56d) (22 mg, 0,05 mmol, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,93 (s, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 2H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,11 - 2,95 (m, 1H), 1,02 - 0,85 (m, 4H); MS (ES+): 444,5, 446,4 (M+1, M+3), MS (ES-): 442,3, 444,4.
Esquema 57
Figure imgf000090_0001
Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-isopropilacetamida (57d)
Etapa 1: Preparación de 2-(4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de ferc-butilo (57b)
A una solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo (57a) (811 mg, 4,54 mmol) en DMF (10 ml) se añadió a temperatura ambiente, NaH (60 % en aceite mineral, 218 mg, 5,45 mmol), se agitó durante 5 min y luego se añadió 2-bromoacetato de ferc-butilo (0,81 ml, 5,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se inactivo con EtOAc (50 ml) y salmuera (75 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCI3 0 a 30 %] para obtener 2-(4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de fercbutilo (57b) (989 mg, 3,38 mmol, 74 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,86 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+): 293,4 (M+1), 315,3 (M+Na); (ES-): 291,3 (M-1), 327,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (57c)
La reacción de 2-(4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de ferc-butilo (57b) (500 mg, 1,71 mmol) con TFA (1,32 ml, 17,08 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (57c) (310 mg, 1,31 mmol, 77 % de rendimiento) que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 237,3 (M+1); (ES-): 235,2 (M-1)
Etapa 3: Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-isopropilacetamida (57d)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (387 mg, 1,5 mmol) con ácido 2-(4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (57c) (295 mg, 1,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [Primera columna: gel de sílice (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCI3 0-100 %; Segunda columna: gel de sílice (24 g) que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexanos 0-100 %; ) N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-isopropilacetamida (57d) (115 mg, 0,241 mmol, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,82 y 8,82 (2s, 1H), 8,79 y 8,33 (2t, 1H), 8,64 y 8,61 (2s, 1H), 7,57 - 7,33 (m, 2H), 7,30 - 7,03 (m, 1H), 5,46 y 5,33 (2s, 2H), 4,62 - 4,47 y 4,26 - 4,20 (2m, 1H), 4,44 (d, J = 5,6 Hz) y 4,30 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,18 y 3,84 (2s, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H).; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -121,27 , -121,63; [en función de RMN, el compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación ~2:3]; MS (ES+): 477,5 (M+1); (ES-): 475,5, 477,5 (M-1).
Esquema 58
Figure imgf000091_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (58b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)acetamida (58a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12mmol) con clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina (502 mg, 3,49 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)acetamida (58a) (110 mg, 0,36 mmol, 17 %) como un aceite transparente; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 4,35 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,17 - 3,03 (m, 3H), 2,80 - 2,61 (m, 3H), 2,41 - 2,22 (m, 2H); MS (ES+): 307,3, 309,3 (M+1, M+3)
Etapa 2: Preparación de terc-butil 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (58b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)acetamida (58a) (110 mg, 0,36 mmol,) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (86 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] terc-butil 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (58b) (115 mg, 0,23 mmol, 63 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,90 (t, J = 5,9 Hz) y 8,57 (t, J = 6,6 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 1H), 7,56 - 7,07 (m, 7H), 5,65 y 5,43 (2s, 2H), 4,64 - 4,02 (m, 5H), 3,12 - 2,85 (m, 2H), 2,80 - 2,65 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -82,66, -99,20, -121,23, -121,60; MS (ES+): 508,5 (M+1); MS (ES'): 506,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 5:1].
Esquema 59
Figure imgf000091_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (59b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)acetamida (59a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12mmol) con 1-amino-2-metilpropan-2-ol (378 mg, 4,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)acetamida (59a) (200 mg, 0,69 mmol, 33 %) como un aceite transparente; MS (ES+) 2 8 9 , 4 (M+1); (ES-) 287,3.
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (59b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)acetamida (59a) (200 mg, 0,69 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (167 mg, 0,76 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (59b) (239 mg, 0,49 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) 68,83 (t, J = 5,6 Hz y 8,49 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,01 (m, 7H), 5,69 y 5,44 (2s, 2H), 5,08 y 4,59 (2s, 1H), 4,52 - 4,28 (m, 3H), 4,07 (s, 1H), 3,50 y 3,20 (2s, 2H), 1,24 y 1,03 (2s, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 6 -121,34, -121,67; MS (ES+): 490,5(M+1); MS (Es -): 488,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación con 1:1].
Esquema 60
Figure imgf000092_0001
Preparación de 2-(4-amino-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (60a)
A una solución de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-isopropilacetamida (57d) (80 mg, 0,17 mmol) en dioxano (3 ml) se añadió hidróxido de amonio acuoso (1,83 ml, 46,9 mmol) y se calentó a 85 °C durante 18 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con CHCb y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se enjuagó con MeOH, se evaporó para obtener 2-(4-amino-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (60a) (36 mg, 0,079 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 68,77 (t, J = 5,8 Hz) y 8,31 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,18 y 8,18 (2s, 1H), 8,07 y 8,06 (2s, 1H), 7,57 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,06 (m, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,25 y 5,12 (2s, 2H), 4,63 - 4,48 y 4,26 - 4,19 (2m, 1H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,15 y 3,83 (2s, 2H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz) y 0,97 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H).; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 6 -121,31, -121,67, [en función de RMN, el compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación ~1:1]; MS (ES+): 458,5 (M+1), 480,5 (M+Na); (ES-): 456,4 (M-1), 492,5 (M+Cl).
Esquema 61
Figure imgf000092_0002
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-fluoropropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (61b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-fluoropropil)amino)acetamida (61a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (494 mg, 2,09 mmol) con clorhidrato de 3-fluoropropan-1-amina (250 mg, 2,201 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-fluoropropil)amino)acetamida (61a) (287 mg, 1,04 mmol, 47 %) como un aceite transparente; MS (ES+): 277,4, 279,3 (M+1, M+3); (ES-): 275,3
Etapa 2: Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-fluoropropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (61b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-fluoropropil)amino)acetamida (61a) (144 mg, 0,52 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (125 mg, 0,57 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCI3 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-fluoropropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (61b) (145 mg, 0,30 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,87 (t, J = 5,7 Hz) y 8,52 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 1H), 7,61 - 7,07 (m, 7H), 5,58 y 5,45 (2s, 2H), 4,70 y 4,54 (2t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,30 (m, 3H), 4,27 y 3,97 (2s, 2H), 3,62 (t, J = 7,1 Hz) y 3,39 - 3,33 (t y m, 2H), 2,17 - 1,96 y 1,90 - 1,68 (2m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,27, -121,62; MS (ES+) 478,5 (M+1); MS (ES-), 476,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación con 5:4].
Esquema 62
Figure imgf000093_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(oxetan-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (62b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(oxetan-3-ilamino)acetamida (62a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con oxetan-3-amina (310 mg, 4,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(oxetan-3-ilamino)acetamida (62a) (365 mg, 1,34 mmol, 63 % de rendimiento) como un aceite amarillo; MS (ES+) 273,3, 275,3 (M+1, M+3); (ES-): 271,3 (m -1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(oxetan-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (62b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(oxetan-3-ilamino)acetamida (62a) (200 mg, 0,73 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (177 mg, 0,81 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en Ch CI30 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(oxetan-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (62b) (192 mg, 0,41 mmol, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-d6) ó 8,94 (t, J = 5,7 Hz) y 8,59 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,05 (m, 7H), 5,58 y 5,44 (2s, 2H), 5,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 7,2 Hz) y 4,69 (t, J = 6,7 Hz (2t, 2H), 4,58 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,54 - 4,45 (m, 2H), 4,43 y 4,24 (2s, 2H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,26, -121,67; MS (ES+): 474,5 (M+1); MS (ES-): 472,4 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación con 5:4].
Esquema 63
Figure imgf000094_0001
Preparación de 2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (63a)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (85 mg, 0,33 mmol) con ácido 2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (56c) (64 mg, 0,33 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 40 %] 2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (63a) (42 mg, 0,097 mmol, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,28 -7,19 (m, 1H), 7,15 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,07 - 2,94 (m, 1H), 1,01 - 0,82 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,62; MS (ES+): 431,5 y 433,4 (M+1), MS (ES-): 429,5 (M-1).
Esquema 64
Figure imgf000094_0002
Preparación de 1-(2-(azetidin-3-il(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (64b)
La reacción de 3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (52b) (236 mg, 0,41 mmol) con TFA (0,19 ml, 2,47 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en c Hc I30 a 60 %] 1-(2-(azetidin-3-il(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (64b) (112 mg, 0,24 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,94 (t, J = 5,7 Hz) y 8,51 (t, J = 6,0 Hz) (2t, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (sa, 1H), 7,52 - 7,22 (m, 7H), 5,55 y 5,41 (2s, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,3 Hz) y 4,33 (d, J = 5,5 Hz) (2d, 2H), 4,42 y 4,18 (2s, 2H), 3,62 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,35 (s, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,28, -121,64; MS (ES+) 473,5 (M+1); MS (ES-), 471,4 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 1:1].
Esquema 65
Figure imgf000094_0003
Preparación de 4-amino-7-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (65a)
A una solución de 2-(4-amino-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (60a) (32 mg, 0,07 mmol) en etanol (5 ml) se añadió hidróxido de amonio acuoso (0,54 ml, 13,98 mmol) y luego peróxido de hidrógeno acuoso (35 %, 0,122 ml, 1,398 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El exceso de disolvente se retiró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0-50 %) para obtener 4-amino-7-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (65a) (14 mg, 0,029 mmol, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,79 (t, J = 5,7 Hz) y 8,35 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,04 y 8,04 (2s, 1H), 7,90 y 7,88 (2s, 1H), 7,58 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,07 (m, 3H), 5,21 y 5,08 (2s, 2H), 4,63 - 4,51 y 4,28 - 4,23 (2m, 1H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 1,4,17 y 3,84 (2s, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz) y 0,97 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,32 , -121,70, [en función de RMN, el compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación ~1:1]; MS (ES+): 476,5 (M+1), 498,5 (M+Na); (ES-): 474,5 (M-1), 510,3 (M+Cl).
Esquema 66
Figure imgf000095_0001
Preparación de 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (66d)
Etapa 1: Preparación de 2-(4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acetato de terc-butilo (66b)
La reacción de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (66a) (6,82 g, 44,16 mmol) con 2-bromoacetato de terc-butilo (7,82 ml, 52,96 mmol) usando carbonato de potasio (9,14 g, 66,13 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en step-2 of Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con EtOAc en hexanos 0 a 60 %] 2-(4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acetato de terc-butilo (66b) (4,5 g, 16,75 mmol, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acético (66c)
Una solución de 2-(4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acetato de terc-butilo (66b) (300 mg, 1,12 mmol) en amoníaco metanólico (3,72 ml, 11,16 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 d, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexanos 0 a 100 %], lo que produjo el producto intermediario. Este material se disolvió en DCM (5 ml), se añadió TFA (0,86 ml, 11,16 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 d. El disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se suspendió en tolueno (10 ml) y se evaporó. El sólido se secó al vacío para obtener ácido 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acético (66c) (0,14 g, 0,73 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 9,24 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 5,16 (s, 2H); MS (ES+) 194,2 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (66d)
La reacción de N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (49c) (70 mg, 0,26 mmol) con ácido 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acético (66c) (50 mg, 0,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 40 %] 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (66d) (62 mg, 0,14 mmol, 54 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 11,27 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 - 7,54 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,14 - 3,02 (m, 1H), 1,02 - 0,88 (m, 4H); MS (ES+): 446,4 y 448,4 (M+1), 468,4 y 470,4 (M+Na).
Esquema 67
Figure imgf000096_0001
Preparación de 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (67a)
La reacción de N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (7c) (70 mg, 0,26 mmol) con ácido 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acético (66c) (50 mg, 0,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en c Hc I30 a 40 %] 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (67a) (68 mg, 0,153 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,93 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,53 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 1,01 - 0,86 (m, 4H); MS (ES+); 445,4 y 447,4 (M+1), 467,4 y 469,5 (M+Na), MS (ES-): 443,4 y 445,4 (M-1).
Esquema 68
Figure imgf000096_0002
Preparación de 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (68a)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (70 mg, 0,27 mmol) con ácido 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acético (66c) (53 mg, 0,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCI3 0 a 40 %] 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (68a) (85 mg, 0,2 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 - 7,52 (m, 2H), 7,47 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 0,99 - 0,82 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,62; MS (ES+): 432,5 y 433,5 (M+1), 454,4 (M+23), MS (ES-): 430,4 y 432,4 (M-1).
Esquema 69
Figure imgf000096_0003
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (69d)
Etapa 1: Preparación de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b)
La reacción de ácido 2-bromoacético (69a) (2,09 g, 15,04 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencilamina (9d) (2,0 g, 12,53 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 32 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con EtOAc en hexanos 0-100 %] 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (2,58 g, 9,21 mmol, 74 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,86 (t, J = 5,9 Hz, 1H, D2 O intercambiable), 7,51 (ddd, J = 7,9, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 4,44 - 4,27 (m, 2H), 3,91 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,04; MS (ES+): 280,2, 282,2 (M+2); (ES-): 278,2, 280,2 (M-2).
Etapa 2: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(metilamino)acetamida (69c)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (300 mg, 1,07 mmol) con metilamina (2 M en MeOH) (0,962 ml, 1,925 mmol) en etanol (20 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(metilamino)acetamida (69c) (217 mg, 0,94 mmol, 88 % de rendimiento) como un aceite amarillo que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES-): 229,2 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (69d)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(metilamino)acetamida (69c) (217 mg, 0,94 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (572 mg, 2,61 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCl3 0-50 %) 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (69d) (139 mg, 34 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,93 - 8,78 y 8,59 - 8,45 (2m, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,58 (m, 2H), 7,58 - 7,33 (m, 3H), 7,34 - 7,05 (m, 3H), 5,57 y 5,44 (2s, 2H), 4,46 (d, J = 5,1 Hz) y 4,35 (d, J = 5,6 Hz) (2d, 2H), 4,25 y 4,00 (2s, 2H), 3,19 y 2,81 (s, 3H) RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,40, -121,64 [en función de RMN, el compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación ~2:3]; MS (ES+): 432,5 (M+1).
Esquema 70
Figure imgf000097_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(4-hidroxibutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (70b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((4-hidroxibutan-2-il)amino)acetamida (70a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (494 mg, 2,09 mmol) con 3-aminobutan-1-ol (378 mg, 4,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((4-hidroxibutan-2-il)amino)acetamida (70a) (200 mg, 0,69 mmol, 33 %) como un aceite transparente; MS (ES+) 289,4 (M+1); (ES-) 287,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(4-hidroxibutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (70b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((4-hidroxibutan-2-il)amino)acetamida (70a) (200 mg, 0,69 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (167 mg, 0,76 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] y luego mediante HPLC preparativa [columna C18, MeOH en agua 0-100 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(4-hidroxibutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (70b) (102 mg, 0,21 mmol, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-d6) ó 8,83 (t, J = 5,5 Hz) y 8,40 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,00 (m, 7H), 5,79 - 5,40 (m, 2H), 4,57 - 3,41 (m, 7H),, 3,31 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 1,80 - 1,41 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -74,30 (pico de TFA), -121,26, -121,77; MS (ES+) 490,5 (M+1); MS (ES'), 488,4 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 4:5].
Esquema 71
Figure imgf000098_0001
Preparación de 1-(2-(sec-butil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (71b)
Etapa 1: Preparación de 2-(sec-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (71a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con butan-2-amina (775 mg, 10,59 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice ( 1 2 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] 2-(sec-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (71a) (170 mg, 0,62 mmol, 29%) como un aceite amarillo; MS (ES+): 273,4 (M+1); MS (ES-): 271,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(sec-butil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (7 lb )
La reacción de 2-(sec-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (71a) (170 mg, 0,62 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (150 mg, 0,69 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA8 0 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-(sec-butil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (71b) (178 mg, 0,38 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-de) ó 8,82 (t, J = 5,7" Hz) y 8,36 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,60 - 7,02 (m, 7H), 5,66 - 5,39 (m, 2H), 4,57 - 3,71 (m, 5H), 1,69 - 1,28 (m, 2H), 1,26 - 0,61 (m, 6 H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,19, -121,76; MS (ES+) 474,5 (M+1); MS (ES'), 472,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 2:1].
Esquema 72
Figure imgf000098_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-hidroxiciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (72b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-hidroxiciclopentil)amino)acetamida (72a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con 2-aminociclopentanol (375 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice ( 1 2 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-hidroxiciclopentil)amino)acetamida (72a) (158 mg, 0,53 mmol, 36 %) como un aceite amarillo; MS (ES+): 301,3; (e S-): 299,3 (M-1 ).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-hidroxiciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (72b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-hidroxiciclopentil)amino)acetamida (72a) (158 mg, 0,53 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (127 mg, 0,58 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2-hidroxiciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (72b) (128 mg, 0,26 mmol, 49 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,87 (t, J = 5,7 Hz) y 8,47 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,64 (m, 1H), 7,60 - 6,99 (m, 7H), 5,69 y 5,43 (2s, 1H), 5,36 (d, J = 4,7 Hz) y 4,75 (d, J = 4,8 Hz) (2d, 2H), 4,50 - 3,70 (m, 6H), 2,04 - 1,28 (m, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,22, -121,68; MS (ES+) 502,6 (M+1); MS (ES'): 500,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 1:3].
Esquema 73
Figure imgf000099_0001
Preparación de (R)-1-(2-(sec-butil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (73b)
Etapa 1: Preparación de (R)-2-(sec-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (73a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (200 mg, 0,85 mmol) con (R)-butan-2-amina (155 mg, 2,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] (R)-2-(sec-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (73a) (100 mg, 0,37 mmol, 43 %) como un aceite amarillo; MS (ES+): 273,3 (M+1); MS (ES-): 271,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de (R)-1-(2-(sec-butil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (73b)
La reacción de (R)-2-(sec-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (73a) (100 mg, 0,37 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (88 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] (R)-1-(2-(sec-butil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (73b) (101 mg, 0,21 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-d6) ó 8,82 (t, J = 5,5 Hz) y 8,36 (t, J = 5,7 Hz) (2t, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,01 (m, 7H), 5,68 - 5,39 (m, 2H), 4,55 - 3,71 (m, 5H), 1,67 - 1,28 (m, 2H), 1,26 - 0,65 (m, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,19, -121,76; MS (ES+) 474,6 (M+1); 496,5 (M+Na); MS (ES-), 472,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 1:3].
Esquema 74
Figure imgf000099_0002
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (74b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)acetamida (74a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con (1R,2R)-2 aminociclopentanol (510 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)acetamida (74a) (312 mg, 1,04 mmol, 70 %) como un aceite amarillo; MS (ES+): 301,3 (M+1); MS (ES-): 299,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (74b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)acetamida (74a) (135 mg, 0,55 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (132 mg, 0,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (74b) (95 mg, 0,189 mmol, 34,5 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) 68,87 (t, J = 5,8 Hz) y 8,47 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,00 (m, 7H), 5,69 y 5,43 (2s, 2H), 5,37 (d, J = 4,7 Hz) y 4,76 (d, J = 4,8 Hz) (2d, 1H), 4,52 - 3,71 (m, 6H), 2,03 - 1,37 (m, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,22, -121,68; MS (ES+) 502,6 (m 1); 524,5 (M+Na); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 2:7].
Esquema 75
Figure imgf000100_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (75b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)amino)acetamida (75a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con (1S,2S)-2-aminociclopentanol (510 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)amino)acetamida (75a) (285 mg, 0,95 mmol, 64%) como un aceite amarillo; MS (ES+): 301,4 (M+1); MS (ES-): 299,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (75b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)amino)acetamida (75a) (165 mg, 0,55 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (132 mg, 0,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (75b) (185 mg, 0,369 mmol, 67,2 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 68,88 (t, J = 5,6 Hz) y 8,48 (t, J = 5,7 Hz) (2s, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,63 (m, 1H), 7,57 - 6,99 (m, 7H), 5,69 y 5,44 (2s, 2H), 5,37 (d, J = 4,6 Hz) y 4,76 (d, J = 4,7 Hz) (2d, 1H), 4,51 - 3,72 (m, 6H), 2,03 - 1,45 (m, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 6 -121,21, -121,67; MS (ES+): 524,5 (M+Na); (ES-): 500,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 2:7].
Esquema 76
Figure imgf000101_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclohexil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (76b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclohexilamino)acetamida (76a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (400 mg, 1,69 mmol) con ciclohexanamina (840 mg, 8,87 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclohexilamino)acetamida (76a) (331 mg, 1,11 mmol, 65 %) como un aceite amarillo; MS (ES+): 299,4 (M+1); MS (ES-): 297,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclohexil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (76b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclohexilamino)acetamida (76a) (145 mg, 0,49 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (117 mg, 0,53 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclohexil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (76b) (176 mg, 0,352 mmol, 72,5 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,82 (t, J = 5,7 Hz) y 8,33 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 7,02 (m, 7H), 5,60 y 5,47 (2s, 2H), 4,46 (d, J = 5,5 Hz) y 4,32 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,24 - 3,70 (m, 3H), 1,90 - 0,93 (m, 10H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,11, -121,68; MS (e S+): 500,5 (M+1); MS (Es -): 498,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación con 1:1].
Esquema 77
Figure imgf000101_0002
Preparación de 1 -(2-(terc-butil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (77b)
Etapa 1: Preparación de 2-(terc-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (77a)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (300 mg, 1,07 mmol) con 2-metilpropan-2-amina (0,2 ml, 1,93 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación 2-(terc-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (77a) (226 mg, 0,83 mmol, 77 %) como un aceite amarillo que se usó como tal sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,38 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 4,36 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,28 (s, 1H), 1,00 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -121,72; MS (ES+): 273,4 (M+1); MS (ES-): 271,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(terc-butil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (77b)
La reacción de 2-(terc-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (77a) (210 mg, 0,77 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (203 mg, 0,92 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0 a 50 %] 1-(2-(ferc-butil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (77b) (37 mg, 0,078 mmol, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H, D2 O intercambiable), 8,18 (dt, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H, D2 O intercambiable), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,33 (m, 3H), 7,31 - 7,16 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 1,29 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,23; MS (ES+): 474,5 (M+1), 496,4 (M+Na); MS (ES-): 508,6 (M+Cl).
Esquema 78
Figure imgf000102_0001
Preparación de 1-(2-(ciclopropil(2-oxo-2-((6-vinilpiridin-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (78a)
A una solución desgasificada de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (170 mg, 0,36 mmol) en dioxano (5 ml) se añadieron viniltrifluoroborato de potasio (97 mg, 0,72 mmol), tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (42 mg, 0,036 mmol), y una solución desgasificada de carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol) en agua ( 0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón durante 16 h, se inactivo con agua (30 ml) y EtOAc (40 ml). Las capas orgánicas se separaron y la capa acuosa se extrajo conEtOAc (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc-MeOH (9:1) en hexano 0 a 100 %] para obtener 1-(2-(ciclopropil(2-oxo-2-((6-vinilpiridin-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (78a) (80 mg, 0,191 mmol, 53 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,57 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 2H), 7,31 - 7,13 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 17,4, 10,8 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 17,5, 1,8 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,46 (dd, J = 10,7, 1,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 1,10 -0,84 (m, 4H); MS (ES+): 419,5 (M+1); (ES-) 453,4,5 (M+Cl).
Esquema 79
Figure imgf000102_0002
Preparación de 1-(2-(ciclopropil(2-((6-etilpiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (79a)
Una solución de 1 -(2-(ciclopropil(2-oxo-2-((6-vinilpiridin-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (78a) (35 mg, 0,084 mmol) en EtOAc (5 ml) que contenía PdOH2 (12 mg, 0,084 mmol) se hidrogenó a presión atmosférica durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash [gel de sílice (4 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 40 %] para obtener 1-(2-(ciclopropil(2-((6-etilpiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (79a) (18 mg, 0,043 mmol, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,53 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 2,65 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,07 - 0,87 (m, 4H); MS (ES+): 421,5 (M+1); (ES-): 419,5 (M-1).
Esquema 80
Figure imgf000103_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2,2-dimetilciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (80b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2,2-dimetilciclopropil)amino)acetamida (80a)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (300 mg, 1,07 mmol) con 2,2-dimetilciclopropanamina (182 mg, 2,14 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2,2-dimetilciclopropil)amino)acetamida (80a) (305 mg, 1,07 mmol, 100 %) como un aceite amarillo que se usó como tal sin purificación adicional; MS (ES+): 285,4 (M+1); MS (ES-): 283,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2,2-dimetilciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (80b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2,2-dimetilciclopropil)amino)acetamida (80a) (305 mg, 1,07 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (282 mg, 1,29 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCl3 0 a 50 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(2,2-dimetilciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (80b) (68 mg, 0,14 mmol, 1 % de rendimiento) como un sólido blanco en la forma de una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,83 (J = 5,7 Hz) y 8,50 (J = 5,8 Hz (2t, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,73 y 7,70 (2s, 1H), 7,58 - 7,36 (m, 4H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,74 - 5,25 (m, 2H), 4,37 - 4,30 (m, 2H), 4,17 - 3,81 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 1,28 y 0,96 (2s, 3H), 1,18 y 0,91 (2s, 3H), 0,87 - 0,74 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,23, -121,56; MS (ES+): 486,5 (M+1), 508,5 (M+Na); MS (ES-): 484,5 (M-1), 520,5 (M+Cl).
Esquema 81
Figure imgf000103_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (81b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (81a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (300 mg, 1,27 mmol) con tetrahidrofuran-3-amina (332 mg, 3,81 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (81a) (152 mg, 0,53 mmol, 42 % de rendimiento) como un aceite transparente; Rm N de 1H (300 m Hz , DMSO-cfe) ó RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H, D2 O intercambiable), 7,48 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 - 3,55 (m, 3H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,35 (s, 1H, D2 O intercambiable), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,72 - 1,55 (m, 1H); MS (ES+), 287,3 (M+1); (ES-): 285,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (81b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (81a) (110 mg, 0,38 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (93 mg, 0,42 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (81b) (136 mg, 0,28 mmol, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,89 (t, J = 5,6 Hz) y 8,49 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,25 - 8,09 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 - 7,00 (m, 7H), 5,75 - 5,56 (m) y 5,40 (s) (2H), 4,95 - 4,71 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,5 Hz) (2d, 2H), 4,25 (s) y 4,03 - 3,73 (m) (4H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 2,17 - 1,62 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,27, -121,73; MS (ES+) 488,5 (M+1); 510,5 (M+Na); MS (ES-), 486,5 (M-1);
[en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 1:1].
Esquema 82
Figure imgf000104_0001
Preparación de 3-((2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)(fenil)amino)propanamida (82e)
Etapa 1: Preparación de 2-((2-cianoetil)(fenil)amino)acetato de terc-butilo (82b)
La reacción de 3-(fenilamino)propanenitrilo (82a) (1,0 g, 6,84 mmol) con 2-bromoacetato de terc-butilo (1,11 ml, 7,52 mmol) usando hidruro de sodio (0,274 g, 6,84 mmol) como una base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 57 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (40 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 50 %] 2-((2-cianoetil)(fenil)amino)acetato de terc-butilo (82b) (148 mg, 0,57 mmol, 8 % de rendimiento) como un aceite incoloro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 7,24 - 7,11 (m, 2H), 6,76 - 6,51 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 3,70 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+): 283,5 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-((2-cianoetil)(fenil)amino)acético (82c)
La reacción de 2-((2-cianoetil)(fenil)amino)acetato de terc-butilo (82b) (141 mg, 0,542 mmol) con TFA (0,42 ml, 5,42 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-((2-cianoetil)(fenil)amino)acético (82c) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (Es ): 205,3 (M+1); MS (ES-): 203,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-((2-cianoetil)(fenil)amino)-N-isopropilacetamida (8 2 d)
La reacción de ácido 2-((2-cianoetil)(fenil)amino)acético (82c) (110 mg, 0,544 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (35b) (141 mg, 0,54 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-((2-cianoetil)(fenil)amino)-N-isopropilacetamida (82d) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES-): 443,5 (M-1).
Etapa 4: Preparación de 3-((2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)(fenil)amino)propanamida (82e)
La reacción de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-((2-cianoetil)(fenil)amino)-N-isopropilacetamida (82d) (242 mg, 0,54 mmol) en etanol (5 ml) usando NH4 OH acuoso (2,12 ml, 54,4 mmol) y H2 O2 (acuoso, 35%, 0,95 ml, 10,88 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 65 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [Primera columna: gel de sílice (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0-30 %; Segunda columna: gel de sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0-10 %] 3-((2-((2 ((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)(fenil)amino)propanamida (82e) (53 mg, 0,11 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido blancuzco en la forma de una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,70 (t, J = 5,8 Hz) y 8,28 (t, J = 6,0 Hz) (2t, 1H), 7,56 - 7,31 (m, 3H), 7,30 - 7,15 (m, 1H), 7,15 - 7,03 (m, 2H), 6,82 (sa, 1H), 6,70 - 6,49 (m, 3H), 4,67 - 4,52 y 4,19 - 4,05 (m, 1H), 4,46 - 4,30 (m, 2H), 4,30 y 4,14 (2s, 2H), 4,01 y 3,79 (2s, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz) y 0,97 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,30 , -121,90; MS (ES+): 463,5 (M+1), 485,5 (M+Na); MS (ES-): 461,5 (M-1), 497,5 (M+Cl).
Esquema 83
Figure imgf000105_0001
Preparación de 7-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxamida (83d)
Etapa 1: Preparación de 2-(4-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de ferc-butilo (83a)
A una solución desgasificada de 2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de ferc-butilo (56b) (0,54 g, 2,02 mmol) en DMA (10 ml) se añadieron dicianozinc (237 mg, 2,02 mmol), 1,1'-binaftil-2-ildi-ferc-butilfosfina (80 mg, 0,20 mmol), trifluoroacetato de paladio (II) (34 mg, 0,10 mmol), Zn (66 mg, 1,01 mmol) y se calentó a 95 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml), se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc (2x15 ml). El filtrado combinado se lavó con agua (2 x 40 ml) y salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con EtOAc en hexanos 0 a 100 %] para obtener 2-(4-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de ferc-butilo (83a) (80 mg, 0,31 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 69,00 (s, 1H), 8,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ES-): 257,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 2-(4-carbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de ferc-butilo (83b)
La reacción de 2-(4-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de ferc-butilo (83a) (350 mg, 1,36 mmol) en etanol (10 ml) usando NH4 OH acuoso (1,06 ml, 27,1 mmol) y H2 O2 (acuoso, 35 %, 0,42 ml, 13,55 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 65 produjo después de la preparación 2-(4-carbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de ferc-butilo (83b) (360 mg, 1,30 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,87 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 277,4 (M+1): MS (ES-): 275,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(4-carbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (83c)
La reacción de 2-(4-carbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de ferc-butilo (83b) (340 mg, 1,23 mmol) con TFA (0,95 ml, 12,31 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(4-carbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (83c) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 221,3 (M+1); MS (ES-): 219,2 (M-1).
Etapa 4: Preparación de 7-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxamida (83d)
La reacción de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (7c) (70 mg, 0,26 mmol) con ácido 2-(4-carbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (83c) (57 mg, 0,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 40 %] 7-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxamida (83d) (60 mg, 0,13 mmol, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 10,94 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,14 - 3,02 (m, 1H), 1,04 - 0,89 (m, 4H); MS (ES+): 472,5, 474,5 (M+1); MS (ES-); 470,4, 472,4 (M-1).
Esquema 84
Figure imgf000106_0001
Preparación de 7-(2-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxamida (84a)
La reacción de N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (49c) (70 mg, 0,26 mmol) con ácido 2-(4-carbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (83c) (57 mg, 0,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 40 %] 7-(2-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxamida (84a) (55 mg, 0,12 mmol, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 11,28 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,15 -3,05 (m, 1H), 1,06 - 0,92 (m, 4H); MS (ES+): 473,4 y 475,4 (M+1); MS (ES-): 471,3 y 473,3 (M-1).
Esquema 85
Figure imgf000106_0002
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(cicloheptil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (85b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(cicloheptilamino)acetamida (85a)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (313 mg, 1,12 mmol) con cicloheptanamina (0,17 ml, 1,34 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(cicloheptilamino)acetamida (85a) como un aceite amarillo que se usó como tal sin purificación adicional; MS (ES+): 313,4 (M+1); MS (ES-): 311,4 (M-1), 347,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(cicloheptil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (85b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(cicloheptilamino)acetamida (85a) (347 mg, 1,12 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (365 mg, 1,66 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (40 g), que se eluyó con MeOH en CHCl3 0 a 10 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(cicloheptil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (85b) (136 mg, 0,27 mmol, 24 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,85 (t, J = 5,8 Hz) y 8,37 (t, J = 5,9 Hz) (2t,1H), 8,23 - 8,13 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 - 7,35 (m, 5H), 7,32 - 6,96 (m, 2H), 5,59 y 5,46 (s, 2H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,27 - 4,21 y 3,98 - 3,87 (m, 1H), 4,19 y 3,82 (2s, 2H), 1,69 - 1,40 (m, 11H), 1,36 - 1,23 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DIVISOR) 6 -121,10 , -121,72; MS (ES+): 514,8 y 516,7 (M+1), 536,7 y 538,6 (M+Na); MS (ES-): 512,3, 514,6 (M-1), 548,5 (M+Cl).
Esquema 86
Figure imgf000107_0001
Preparación de 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (86d)
Etapa 1: Preparación de 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acetato de ferc-butilo (86b)
La reacción de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (86a) (2,0 g, 13,11 mmol) con 2-bromoacetato de ferc-butilo (2,32 ml, 15,73 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (40 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 50 %] 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acetato de ferc-butilo (86b) (3 g, 11,25 mmol, 86 % de rendimiento) como un aceite incoloro; RMN de 1H (300 m Hz , DMSO-de) 68,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acético (86c)
La reacción de 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acetato de ferc-butilo (86b) (1,5 g, 5,62 mmol) con TFA (4,33 ml, 56,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acético (86c) (940 mg, 4,46 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 613,08 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H); MS (ES+): 211,2 (M+1); (ES-) 209,1 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (86d)
La reacción de ácido 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acético (86c) (330 mg, 1,57 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (402 mg, 1,57 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (24 g), que se eluyó con MeOH-EtOAc (1:9) en hexanos 0 a 70 %] 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (86d) (580 mg, 1,29 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 68,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 6,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,09 - 2,98 (m, 1H), 1,05 - 0,87 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 6 -121,61; MS (ES-): 447,3 y 449,5 (M-1), 483,4 y 485,4 (M+Cl).
Esquema 87
Figure imgf000107_0002
Preparación de 2-(4-acetamido-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (87a)
A una solución desgasificada de 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (86d) (300 mg, 0,67 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió carbonato de cesio (326 mg, 1,0 mmol), acetamida (79 mg, 1,34 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (32 mg, 0,067 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0,033 mmol) y se calentó a 80 °C por 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml), se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (2 x 5 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 40 %] para obtener 2-(4-acetamido-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (87a) (105 mg, 0,22 mmol, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 10,05 (s, 1H), 8,44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,07 (m, 2H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,03 - 0,84 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,62; MS (ES+) 472,5 (M+1); MS (ES-): 470,5 (M-1), 506,5 (M+Cl).
Esquema 88
Figure imgf000108_0001
Boc
Preparación de 4-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (88b)
Etapa 1: Preparación de 4-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (88a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 5,3 mmol) con tere-butilo 4-aminopiperidin-1-carboxilato (1,06 g, 5,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] tere-butilo 4-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)piperidin-1-carboxilato (88a) (762 mg, 1,91 mmol, 90 %) como un aceite transparente. RMN de 1H (300 MHz, Dm S O -^) ó 8,38 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,87 - 2,63 (m, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,20 - 1,01 (m, 2H); MS (ES+): 400,5 (M+1); MS (ES-): 398,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 4-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (88b)
La reacción de tere-butilo 4-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)piperidin-1-carboxilato (88a) (660 mg, 1,65 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (398 mg, 1,82 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] tere-butilo 4-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)piperidin-1-carboxilato (88b) (442 mg, 0,74 mmol, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 Mh z , DMSO-d6) ó 8,78 (t, J = 5,7 Hz) y 8,36 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 - 7,06 (m, 7H), 5,67 y 5,48 (2s, 2H), 4,46 (d, J = 3,7 Hz) y 4,31 (d, J = 4,9 Hz) (2d, 2H), 4,21 y 3,86 (2s, 2H), 4,37-3,90 (m, 3H), 2,77 (m, 2H), 1,40 (m, 13H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,12, -121,67; MS (ES+): 623,6 y 625,7 (M+Na); [en funeión de RMN, el eompuesto es una mezela de rotámeros eon una relaeión 2:1].
Esquema 89
Figure imgf000109_0001
Preparación de (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(piperidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (89c)
Etapa 1: Preparación de 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)piperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (89a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 5,3 mmol) con 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (1,06 g, 5,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)piperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (89a) (850 mg, 2,13 mmol, 100 %) como un aceite amarillo; MS (ES+): 400,5 (M+1); MS (ES-): 398,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)piperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (89b)
La reacción de 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)piperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (89a) (710 mg, 1,78 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (428 mg, 1,95 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 60 %] 3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)piperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (89b) (520 mg, 0,87 mmol, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ES+): 602,6 (M+1).
Etapa 3: Preparación de (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(piperidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (89c)
La reacción de 3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)piperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (89b) (495 mg, 0,82 mmol) con TFA (0,32 ml, 4,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 60 %] (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(piperidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (89c) (300 mg, 0,6 mmol, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,82 (t, J = 5,6 Hz) y 8,37 (t, J = 5,9 H) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,03 (m, 7H), 5,75 - 5,51 (m) y 5,45 (s) (2H), 4,52 - 4,38 (m, 1H), 4,31 (d, J = 5,7 Hz) y 4,22 (d, J = 4,6 Hz) (2d, 2H), 4,17 - 4,04 y 3,85-3,75 (2m, 1H), 3,89 y 3,17 (2s, 2H), 3,12 - 2,65 (m, 2H), 2,45 - 2,18 (m, 2H), 1,96 - 1,25 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -73,45 (pico de TFA), -121,17, -121,70; MS (ES+) 50,5 (M+1); 499,5 (M-1); [en función de RMN, el compuesfo es una mezcla de rofámeros con una relación 2:1].
Esquema 90
Figure imgf000110_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (90b)
La reacción de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (90a) (preparado de acuerdo con el procedimiento informado en By Denis, Jean-Noeel et al en la solicitud internacional Pc T, Wo 2013/014102, 8,24 g, 34,6 mmol) con 2-bromoacetato de ferc-butilo (6,14 ml, 41,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56 produjo después de la preparación 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (90b) (11,26 g, 32,0 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,38 (s, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 1H), 7,54 -7,36 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,43 (s, 9H); MS (ES+): 352,2, 354,3 (M+2), 374,4, 376,3 (M+Na); (ES-): 350,3, 352,3 (M-2), 386,3, 388,3 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acético (90c)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (90b) (11,15 g, 31,7 mmol) con TFA (48,8 ml, 633 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acético (90c) (11,38 g, 38,4 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido rosa en forma de aducto de TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 513,33 (sa, 1H, D2 O intercambiable), 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); MS (ES+): 296,2, 298,2 (M+2); (ES-) 294,2, 296,2 (M-2).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acético (90c) (1,6 g, 5,4 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (1,4 g, 5,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (40 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0-100 %] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (1,67 g, 3,11 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido de una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 2H, otro triplete de protones de amida de uno de los dos rotámeros se superpusieron en esta región), 7,56 - 7,29 (m, 4H), 7,22 (td, J = 7,9, 1,1 Hz) y 6,99 (td, J = 7,9, 1,1 Hz) (2td, 1H), 5,37 y 5,18 (2s, 2H), 4,65 - 4,51 y 4,27 - 4,18 (2m, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,33 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,17 y 3,84 (2s, 2H), 2,44 y 2,42 (2s, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,19 , -121,76; MS (ES+): 536,49 y 538,49 (M+1), 558,5 y 560,5 (M+Na); (ES-): 534,36 y 536,41 (M-1), 570,4 y 572,4 (M+Cl).
Esquema 91
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(piperidin-4-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (91a)
La reacción de terc-butilo 4-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)piperidin-1-carboxilato (88b) (500 mg, 0,92 mmol) con TFA (0,35 ml, 4,58 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(piperidin-4-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (91a) (386 mg, 0,77 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,89 (t, J = 5,6 Hz) y 8,42 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 1H), 7,77 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,04 (m, 7H), 5,65 y 5,44 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz) y 4,32 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,21 y 3,84 (2s, 2H), 4,32-4,30 y 4,12 - 3,95 (2m, 1H), 3,22 - 3,01 (m, 2H), 2,85 - 2,69 y 2,69 - 2,56 (2m, 2H), 1,94 - 1,40 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 5 -73,53 (pico de TFA), -121,18, -121,66; MS (ES+): 501,6 (M+1); 499,5 (M-1); [en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 3:2].
Esquema 92
Figure imgf000111_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(feniletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (92a)
Una mezcla sólida de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (113 mg, 0,21 mmol), Cs2CO3 (69 mg, 0,21 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS, 20 mg, 0,04 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,02 mmol) se purgó con flujo positivo de nitrógeno por 10 min, luego se añadió fenilacetileno (0,023 ml, 0,21 mmol) y tolueno anhidro (10 ml) en un flujo positivo de nitrógeno. El matraz de reacción se calentó a 90 °C por 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se filtró a través de una almohadilla de celite, luego la almohadilla se enjuagó con EtOAc (3 x 20 ml). El filtrado se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCl30 a 20 %] para obtener 2-(3-acetil-5-(feniletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (92a) (63 mg, 54 % de rendimiento) como un sólido marrón como una mezcla de dos rotámeros; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,84 (t, J = 5,7 Hz) y 8,43 -8,26 (m) (3H), 7,63 - 7,34 (m, 9H), 7,30 - 6,96 (m, 1H), 5,39 y 5,21 (2s, 2H), 4,67 - 4,53 y 4,32 - 4,19 (2m, 1H), 4,48 (d, J = 5,9 Hz) y 4,34 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,86 (2s, 2H), 2,46 y 2,44 (2s, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz) y 1,01 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -121,18, -121,77;MS (ES+): 558,7 y 560,6 (M+1); (ES-): 556,6 y 558,6 (M-1).
Esquema 93
Figure imgf000111_0002
Boc
Preparación de 3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)pirrolidin-1-carboxilato de (SJ-terc-butilo (93b)
Etapa 1: Preparación de 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (SJ-terc-butilo (93a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (SJ-ferc-butilo (690 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (SJ-ferc-butilo (93a) (500 mg, 1,3 mmol, 87 %) como un aceite amarillo; MS (ES+): 386,5 (M+1).
Etapa 2: Preparación de 3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)pirrolidin-1-carboxilato de (SJ-ferc-butilo (93b)
La reacción de 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (SJ-ferc-butilo (93a) (300 mg, 0,78 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (187 mg, 0,86 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 60 %] 3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)pirrolidin-1-carboxilato de (SJ-ferc-butilo (93b) (352 mg, 0,6 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) 58,83 (t, J = 5,6 Hz) y 8,44 (t, J = 5,0 Hz) (2t, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 7,01 (m, 7H), 5,70 y 5,42 (2s, 2H), 4,84 - 4,63 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,1 Hz) y 4,31 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,26 y 3,91 (2s, 2H), 3,46 - 2,95 (m, 2H), 2,19 - 1,80 (m, 2H), 1,41 y 1,37 (2s, 9H), 0,89 - 0,77 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,24, -121,68; MS (ES+): 587,6 (M+1); MS (ES-): 585,6 (M-1); [en función de RMN, esfe compuesfo es una mezcla de rofámeros]
Esquema 94
Figure imgf000112_0001
Preparación de (S)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (94b)
Etapa 1: Preparación de (S)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-hidroxipropan-2-il)amino)acetamida (94a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con (S)-2-aminopropan-1-ol (278 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] (S)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-hidroxipropan-2-il)amino)acetamida (94a) (200 mg, 0,73 mmol, 49 %) como un aceite amarillo; MS (ES+): 275,4, 277,4 (M+1, M+3).
Etapa 2: Preparación de (SJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (94b)
La reacción de (S)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-hidroxipropan-2-il)amino)acetamida (94a) (200 mg, 0,73 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (176 mg, 0,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] (S)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (94b) (210 mg, 0,44 mmol, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,90 - 8,46 (m, 1H), 8,25 - 8,12 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 - 6,89 (m, 7H), 5,83 - 5,31 (m, 3H), 4,86 - 4,11 (m, 4H), 4,00 - 3,72 (m, 1H), 3,55 - 3,39 (m, 1H), 3,32 - 3,13 (m, 1H), 1,17 - 0,88 (m, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 5 -121,26, -121,65; MS (ES+): 476,5 (M+1); (ES­ ): 474,5 (M-1); [en función de RMN, esfe compuesfo es una mezcla de rofámeros]
Esquema 95
Figure imgf000113_0001
Preparación de ('R/)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(4-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)-2-oxoetil)-1H-¡ndazol-3-carboxamida (95b)
Etapa 1: Preparac¡ón de (RJ-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-2-((4-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)acetam¡da (95a)
La reacc¡ón de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)acetam¡da (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con ('R)-3-am¡nobutan-1-ol (378 mg, 4,24 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [síl¡ce ( 1 2 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] (RJ-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-2-((4-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)acetam¡da (95a) (150 mg, 0,52 mmol, 25%) como un ace¡te amar¡llo; MS (ES+): 289,4 (M+1); MS (ES-): 287,3 (M-1).
Etapa 2: Preparac¡ón de (RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(4-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (95b)
La reacc¡ón de ('RJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((4-hidroxibutan-2-il)amino)acetamida (95a) (150 mg, 0,52 mmol) con ác¡do 2-(3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (2e) (125 mg, 0,57 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [síl¡ce (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 6 0 %] (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(4-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (95b) (43 mg, 0,088 mmol, 17 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,90 - 8,46 (m, 1H), 8,25 - 8,12 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 - 6,89 (m, 7H), 5,83 - 5,31 y 4,86 - 4,11 y 4,00 - 3,72 (3m, 8 H), 3,55 - 3,39 y 3,32 - 3,13 (2m, 2H), 1,17 - 0,88 (m, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,26, -121,77; MS (ES+): 490,5 (M+1); (ES-): 488,5 (M-1); [en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 1:1].
Esquema 96
Figure imgf000113_0002
Preparac¡ón de 2-(3-acet¡l-5-bromo-1H-¡ndol-1-¡l)-N-(2-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-N-¡soprop¡lacetam¡da (96a)
La reacc¡ón de N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)acetam¡da (28b) (1,1 g, 4,05 mmol) con ác¡do 2-(3-acet¡l-5-bromo-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (90c) (1,2 g, 4,05 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón 2-(3-acet¡l-5-bromo-1H-¡ndol-1-¡l)-N-(2-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-N-¡soprop¡lacetam¡da (96a) (1,5 g, 2,73 mmol, 67 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) (como una mezcla de rotámeros) ó 11,20 y 10,81 (2s, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 2H), 8,17 y 8,01 (2d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 y 7,70 (2t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,27 (m, 3H), 5,41 y 5,20 (2s, 2H), 4,69 - 4,55 y 4,32-4,20 (2m, 1H), 4,42 y 4,04 (2s, 2H), 2,44 y 2,43 (2s, 3H), 1,26 y 1,03 (2d, J = 6,4 Hz, 6 H); MS (ES+): 551,4, 553,4 (M+1); MS (ES-): 583,4, 585,4 (M+Cl).
Esquema 97
Figure imgf000114_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (97c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (97a)
A DMF desgasificada (12 ml) en un reactor sellado se añadieron 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de fercbutilo (90b) (1,05 g, 2,98 mmol), carbonato de cesio (1,94 g, 5,96 mmol), pirimidin-5-amina (340 mg, 3,58 mmol), Pd2(dba)3 (273 mg, 0,3 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (Xanthphos, 172 mg, 0,3 mmol) y se calentó con agitación a 100 °C por 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (2 x 15 ml) y el filtrado combinado se concentró para obtener un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl30 a 20 %] para obtener 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (97a) (0,34 g, 0,93 mmol, 31 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro; MS (ES+): 367,5 (M+1), MS (ES-): 401,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (97b)
La reacción de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (97a) (340 mg, 0,93 mmol) con TFA (1,43 ml, 18,56 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (97b) (250 mg, 0,81 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido naranja claro. RMN de 1H mostró un producto como una mezcla de rotámeros y los datos corresponden al mejor rotámero; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) 5 13,7-13,1 (sa, 1H, D2 O intercambiable), 8,67 -8,51 (m, 2H), 8,48 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); MS (ES+) 311,4 (M+1), MS (ES-) 309,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (97c)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (97b) (80 mg, 0,26 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (67 mg, 0,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA-80 en CHCl3 0-100 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (97c) (68 mg, 0,12 mmol, 48 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, Dm So -Ó6) (como una mezcla de dos rotámeros) 58,83 y 8,35 (2t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,57 y 8,56 (2s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,25 y 8,20 (2s, 1H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,34 (m, 3H), 7,25 - 6,96 (m, 2H), 5,34 y 5,15 (2s, 2H), 4,69 - 4,51 y 4,28 - 4,21 (2m, 1H), 4,47 y 4,34 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,18 y 3,85 (2s, 2H), 2,41 y 2,40 (2s, 3H), 1,25 y 1,00 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (como una mezcla de dos rotámeros) 5 -121,18 y -121,77; MS (ES+): 551,6 (M+1), MS (ES-): 549,5 (M-1).
Esquema 98
Figure imgf000115_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-ciclopropiletil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (98b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-ciclopropiletil)amino)acetamida (98a)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (307 mg, 1,09 mmol) con 1-ciclopropiletanamina (93 mg, 1,09 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-ciclopropiletil)amino)acetamida (98a) como un aceite amarillo que se usó como tal sin purificación adicional; m S (e S+): 285,4 (M+1); MS (ES-): 283,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-ciclopropiletil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (98b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-ciclopropiletil)amino)acetamida (98a) (312 mg, 1,1 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (288 mg, 1,32 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (40 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0 a 10 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-ciclopropiletil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (98b) (115 mg, 0,24 mmol, 22 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,82 (t, J = 5,7 Hz) y 8,30 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,74 y 7,70 (2s, 1H), 7,61 - 7,33 (m, 5H), 7,30 - 7,00 (m, 2H), 5,76 -5,35 (m, 2H), 4,54 - 4,21 (m) y 3,96 (s) (4H), 3,80 - 3,46 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz) y 1,02 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 3H), 0,93 - 0,76 (m) y 0,64 - 0,37 (m) y 0,31 - 0,14 (m) y 0,13 - 0,02 (m) (5H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,19, -121,75; MS (ES+): 486,5 (M+1), 508,5 (M+Na); (ES-) 484,5 (M-1), 520,5 (M+Cl).
Esquema 99
Figure imgf000115_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (99a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (504 mg, 0,94 mmol) con etiniltrimetilsilano (0,13 ml, 0,94 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 92 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0 a 100 %; Segunda columna: gel de sílice (12 g), que se eluyó con MeOH/EtOAc (9:1) en hexanos 0 a 100 %] 2-(3-acetil-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (99a) (21 mg, 0,038 mmol, 4 % de rendimiento) como un sólido amarillo como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) 58,84 (t, J = 5,8 Hz) y 8,42 - 8,22 (m) (3H), 7,62 - 6,96 (m, 5H), 5,37 y 5,19 (2s, 2H), 4,65 - 4,52 y 4,26 - 4,21 (2m, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,32 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,17 y 3,84 (2s, 2H), 2,44 y 2,42 (2s, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H), 0,40 -0,08 (m, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,20, -121,77 (d, J = 4,0 Hz); MS (ES+): 554,6 y 556,6 (M+1), 576,6 y 578,7 (M+Na); MS (ES-): 588,5 y 590,6 (M+Cl).
Esquema 100
Figure imgf000116_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (100a)
A una solución desgasificada de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (150 mg, 0,28 mmol),1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (70 mg, 0,335 mmol) en dioxano (4 ml) se añadió una solución de K2 CO3 (1,12 ml, 0,56 mmol) en agua (1 ml) seguido de tetrakistrifenilfosfina paladio(0) (32 mg, 0,028 mmol) y se calentó a 80 °C por 4h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 30 %] para obtener 2-(3-acetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (100a) (85 mg, 0,16 mmol, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros en relación 2:1) ó 8,83 y 8,35 (2t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,31 - 8,27 (m, 1H), 8,24 y 8,19 (2s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,55 - 7,35 (m, 4H), 7,26 - 7,17 y 7,05 - 6,96 (2m, 1H), 5,34 y 5,16 (2s, 2H), 4,65 - 4,52 y 4,30 - 4,21 (2m, 1H), 4,48 y 4,34 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,18 y 3,85 (2s, 2H), 3,88 y 3,87 (2s, 3H), 2,44 y 2,42 (2s, 3H), 1,25 y 1,00 (2d, J = 6,4 Hz, 6H).; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó -121,19 y -121,79; MS (ES+): 538,6 (M+1), 560,6 (M+Na); MS (ES): 536,6 (M-1).
Esquema 101
Figure imgf000116_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (101a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (150 mg, 0,28 mmol) con ácido (2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)borónico (56 mg, 0,34 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (101a) ( 2 6 mg, 0,045 mmol, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de rotámeros) 8,83 y 8,35 (2t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,65 y 8,646 (2s, 2H), 8,31 y 8,26 (2s, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 7,47 -7,36 (m, 2H), 7,28 - 7,16 y 7,07 - 6,95 (2m, 2H), 5,38 y 5,20 (2s, 2H), 4,65 - 4,53 y 4,29 - 4,22 (2m, 1H), 4,48 y 4,33 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 3,25-3,10 (m, 6H), 2,45 y 2,44 (2s, 3H), 1,26 y 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó -121,18 y -121,78; MS (ES+): 579,7 (M+1), 601,7 (M+Na), MS (ES-): 577,6 (M-1).
Esquema 102
Figure imgf000117_0001
Preparación de 1-(2-((3-amino-3-oxopropil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (102b)
Etapa 1: Preparación de 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)propanamida (102a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con clorhidrato de 3-aminopropanamida (462 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice ( 1 2 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)propanamida (102a) ( 1 6 8 mg, 0,77 mmol, 52 %) como un aceite amarillo; MS (ES+): 288,4 (M+1), 310,3 (M+Na); (ES-): 286,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((3-amino-3-oxopropil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (102b)
La reacción de 3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)propanamida (102a) (168 mg, 0,77 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (200 mg, 0,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del residuo crudo con MeOH (5 ml) 1-(2-((3-amino-3-oxopropil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (102b) (158 mg, 0,32 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,89 (t, J = 5,5 Hz) y 8,56 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,24 - 8,08 (m, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 6,85 (m, 9H), 5,70 y 5,41 2 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,5 Hz) y 4,38 - 4,24 (m) y 3,95 (s) (4H), 3,74 (t, J = 6,3 Hz) y 3,41 (t, J = 7,0 Hz) (2t, 2H), 2,28 (t, J = 7,1 Hz, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,36, -121,65; MS (ES+) 489,5 (M+1); (ES-): 487,4 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 4:5].
Esquema 103
Figure imgf000117_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (103a)
La reacción de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(isopropilamino)acetamida (28b) (61 mg, 0,23 mmol) con ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (97b) (70 mg, 0,23 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHC¡30 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (103a) (45 mg, 0,080 mmol, 35 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 511,20 y 10,83 (2s, 1H), 8,56 y 8,55 (2s, 1H), 8,50 y 8,49 (2s, 1H), 8,47 y 8,46 (2s, 2H), 8,25 y 8,24 (2s, 1H), 8,21 - 7,97 (m, 2H), 7,81 y 7,70 (2t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,27 (m, 2H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 5,37 y 5,18 (2s, 2H), 4,71 - 4,59 y 4,36 - 4,23 (2m, 1H), 4,43 y 4,05 (2s, 2H), 2,42 y 2,40 (2s, 3H), 1,26 y 1,04 (2d, J = 6 , 8 Hz, 6 H); MS (ES+): 564,5, 566,5 (M+1), MS (ES-): 562,5, 564,5 (M-1), 598,5, 600,5 (M+Cl).
Esquema 104
Figure imgf000118_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((c/s)-3-hidroxiciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (104b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((cis)-3-hidroxiciclobutil)amino)acetamida (104a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con clorhidrato de (c/s)-3-aminociclobutanol (458 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((cis)-3-hidroxiciclobutil)amino)acetamida (104a) (250 mg, 0,87 mmol, 59%) como un aceite amarillo; MS (ES+): 287,3 (M+1); MS (ES-): 285,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((c/s)-3-hidroxiciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (104b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((cis)-3-hidroxiciclobutil)amino)acetamida (104a) (250 mg, 0,87 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (210 mg, 0,96 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA-80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((cis)-3-hidroxiciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (104b) (245 mg, 0,5 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,88 (t, J = 5,7 Hz) y 8,44 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,24-8,09 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 - 7,04 (m, 7H), 5,53 y 5,40 (2s, 2H), 5,20 - 5,06 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,5 Hz) y 4,34 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,30 y 4,04 (2s, 2H), 4,19 - 4,05 (m, 1H), 3,88 - 3,68 (m, 1H), 2,70 - 2,55 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 1H), 2,13 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 1H).; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,26, -121,59; MS (ES+); 488,5 (M+1); (ES-): 486,5 (M-1); [en func/ón de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relac/ón 4:5]
Esquema 105
Figure imgf000118_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (105a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (150 mg, 0,28 mmol) con ácido piridin-3-ilborónico (34 mg, 0,28 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con Cm A80 en CHCb 0 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (105a) (75 mg, 0,14 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros en relación 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,91 - 8,87 (m, 1H), 8,84 (t, J = 5,7 Hz) y 8,39 - 8,27 (m) (2H), 8,61 - 8,53 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,26-6,94 (m, 1H), 5,41 y 5,22 (s, 2H), 4,66 - 4,53 y 4,32 - 4,21 (m, 1H), 4,49 y 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,20 y 3,86 (s, 2H), 2,47 y 2,45 (s, 3H), 1,27 y 1,01 (2d, J = 6,4 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,18 , -121,77; MS (ES+) 535,6 (M+1), MS (ES-): 569,5, 571,5 (M+Cl).
Esquema 106
Figure imgf000119_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (106a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (150 mg, 0,28 mmol) con ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (39 mg, 0,28 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con c Ma 80 en CHCl30 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (106a) (52 mg, 0,094 mmol, 34 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros en una relación 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,84 (t, J = 5,7 Hz) y 8,42 - 8,23 (m) (3H), 8,58 (sa, 1H), 7,81 - 6,89 (m, 7H), 5,42 y 5,23 (2s, 2H), 4,66 - 4,53 y 4,30 - 4,22 (m, 1H), 4,49 y 4,34 (2d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,20 y 3,86 (s, 2H), 2,48 y 2,46 (s, 3H), 1,27 y 1,00 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -69,06, -69,09, -121,18 , -121,77; MS (ES+): 553,6 (M+1), MS (ES-): 587,5 (M+Cl).
Esquema 107
Figure imgf000119_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (107c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (107a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (90b) (1,05 g, 2,98 mmol) con piridin-3-amina (310 mg, 3,28 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 97 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl30 a 20 %] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (107a) (250 g, 0,7 mmol, 23 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,35 - 8,23 (m, 3H), 8,02 - 7,91 (m, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); MS (ES+): 366,5 (M+1), MS (ES-): 400,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (107b)
La reacción de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (107a) (250 mg, 0,68 mmol) con TFA (1,58 ml, 20,52 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del crudo con EtOAc-hexano (10 ml) ácido 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (107b) (0,2 g, 0,647 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; Rm N de 1H (300 Mh z , DMSO-de) ó 13,31 (sa, 1H, D2 O intercambiable), 9,09 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,42 (s, 3H); MS (ES-): 308,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (107c)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (107b) (60 mg, 0,19 mmol) con N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(isopropilamino)acetamida (28b) (53 mg, 0,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con c Ma -80 en CHCl30-100 %] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (107c) (57 mg, 0,101 mmol, 52 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de rotámeros en una relación 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 6 11,20 y 10,82 (2s, 1H), 8,33 - 8,24 (m, 2H), 8,22 y 8,21 (2s, 1H), 8,05 - 7,91 (m, 3H), 7,81 y 7,70 (2t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 3H), 7,23 - 7,11 (m, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 1H), 5,35 y 5,16 (2s, 2H), 4,72 - 4,57 y 4,47 - 4,20 (2m, 1H), 4,43 y 4,05 (2s, 2H), 2,41 y 2,40 (2s, 3H), 1,26 y 1,04 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+): 563,5, 565,5 (M+1); MS (ES-): 561,5, 563,5 (M-1), 597,5, 599,5 (M+Cl).
Esquema 108
Figure imgf000120_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (108a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (150 mg, 0,28 mmol) con ácido pirimidin-5-ilborónico (35 mg, 0,28 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (108a) (85 mg, 0,159 mmol, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco; como una mezcla de rotámeros en una relación 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 69,19 y 9,18 (2s, 1H), 9,12 y 9,11 (2s, 2H), 8,89 - 8,79 y 8,40 - 8,28 (2m, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,71 - 6,95 (m, 5H), 5,42 y 5,23 (2s, 2H), 4,65 - 4,54 y 4,32 - 4,21 (2m, 1H), 4,49 y 4,34 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,20 y 3,86 (2s, 2H), 2,48 y 2,46 (2s, 3H), 1,27 y 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 6 -121,18 y -121,79; MS (ES+): 536,5 (M+1), MS (ES-): 534,5 (M-1), 570,5 (M+Cl).
Esquema 109
Figure imgf000120_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(3-acetilfenil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (109a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (150 mg, 0,28 mmol) con 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanona (70 mg, 0,28 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(3-acetilfenil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (109a) (80 mg, 0,14 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros en una relación 2:1; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) 68,84 y 8,35 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,47 (sa, 1H), 8,35 y 8,34 (s, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,01 - 7,88 (m, 2H), 7,70-6,95 (m, 6H), 5,41 y 5,22 (s, 2H), 4,68 - 4,51 y 4,32 - 4,20 (m, 1H), 4,49 y 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,20 y 3,86 (s, 2H), 2,668 y 2,666 (2s, 3H), 2,47, 2,45 (s, 3H), 1,27 y 1,01 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -121,18 , -121,76; MS (ES+): 576,6 (M+1), 598,6 (M+Na); MS (ES-): 574,6 (M-1).
Esquema 110
Figure imgf000121_0001
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)((transJ-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-indazol-3-carboxamida (110b)
Etapa 1: Preparac¡ón de N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-2-((('transJ-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)acetam¡da (110a)
La reacc¡ón de 2-doro-N-(3-doro-2-fluorobendl)acetam¡da (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con clorhidrato de (trans)-3-am¡noc¡clobutanol (458 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [síl¡ce (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-2-(((transJ-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)acetam¡da (110a) (200 mg, 0,7 mmol, 47 %) como un ace¡te amar¡llo; MS (ES+): 287,4 (M+1); (ES-): 285,3 (M-1).
Etapa 2: Preparac¡ón de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(('transJ-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (110b)
La reacc¡ón de N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-2-(((transJ-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)acetam¡da (110a) (200 mg, 0,7 mmol) con ác¡do 2-(3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (2e) (168 mg, 0,77 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [síl¡ce (12 g), que se eluyó con CMA-80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(('transJ-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (110b) (92mg, 27 %) como un sól¡do blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,86 (t, J = 5,5 Hz) y 8,43 (t, J = 5,7 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,00 (m, 7H), 5,53 y 5,42 (2s, 2H), 5,12 (d, J = 4,0 Hz) y 5,00 (d, J = 4,3 Hz) (2d, 1H), 4,96 - 4,79 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,2 Hz) y 4,33 (d, J = 5,5 Hz) (2d, 2H), 4,28 y 4,00 (2s, 2H), 4,23 - 4,05 (m, 1H), 2,46 -2,30 (m, 1H), 2,28 - 2,09 (m, 2H), 2,02 - 1,85 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,23, -121,62; MS (ES+): 488,5 (M+1); (ES-): 486,5 (M-1); [en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 4:5].
Esquema 111
Figure imgf000121_0002
Preparac¡ón de 2-(3-acet¡l-5-(p¡r¡d¡n-3-¡lam¡no)-1H-¡ndol-1-¡l)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-N-¡soprop¡lacetam¡da (111a)
La reacc¡ón de N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)acetam¡da (19c) (50 mg, 0,19 mmol) con ác¡do 2-(3-acet¡l-5-(p¡r¡d¡n-3-¡lam¡no)-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (107b) (60 mg, 0,19 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [gel de síl¡ce (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 30 %] 2-(3-acet¡l-5-(p¡r¡d¡n-3-¡lam¡no)-1H-¡ndol-1-¡l)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-N-¡soprop¡lacetam¡da (111a) (40 mg, 0,073 mmol, 38 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blancuzco como una mezcla de rotámeros en una relac¡ón 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 88,82 y 8,34 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,32 - 8,23 (m, 2H), 8,21 y 8,16 (2s, 1H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,56 - 6,96 (m, 7H), 5,32 y 5,13 (2s, 2H), 4,67 - 4,51 y 4,31 - 4,18 (2m, 1 H), 4,47 y 4,34 (2d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,18 y 3,85 (2s, 2H), 2,40 y 2,39 (2s, 3H), 1,25 y 1,00 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 8 -121,18 , -121,77; MS (ES+): 550,6 (M+1); MS (ES-): 584,6 (M+Cl).
Esquema 112
Figure imgf000122_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (112a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (300 mg, 0,56 mmol) con 5-etinilpirimidina (58 mg, 0,56 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 92 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [Primera columna: gel de sílice (24 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0 a 20 %; Segunda columna: gel de sílice (12 g), que se eluyó con MeOH/EtOAc (9:1) en hexanos 0 a 100 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (112a) (13 mg, 0,023 mmol, 4 % de rendimiento) como un sólido amarillo como una mezcla de dos rotámeros; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 89,183 y 9,180 (2s, 1H), 9,054 y 9,052 (2s, 2H), 8,84 (t, J = 5,8 Hz) y 8,36 (t) (2t, 1H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,38 y 8,34 (2s, 1H), 7,68 - 6,93 (m, 5H), 5,41 y 5,22 (2s, 2H), 4,65 - 4,53 y 4,28- 4,20 (2m, 1H), 4,52-4,30 (m, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 2,46 y 2,45 (2s, 3H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2t, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 8 -121,18, -121,77; MS (ES+): 560,61 (M+1); MS (ES-): 594,5 y 596,5 (M+Cl).
Esquema 113
Figure imgf000122_0002
Preparación de 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (113b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (400 mg, 1,55 mmol) con ácido 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)acético (113a) (403 mg, 1,86 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 10 %] 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (113b) (279 mg, 0,609 mmol, 39 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido en la forma de una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 88,82 y 8,35 (t, J = 5,4 Hz) (2t, 1H), 8,32 y 8,27 (2s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,34 (m, 2H), 7,29 - 7,14 (m, 2H, otro triplete se superpuso en esta región), 7,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,36 y 5,17 (2s, 2H), 4,65 - 4,52 y 4,30 - 4,22 (2m, 1H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz) y 4,33 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,19 (s) y 3,85 (2s, 2H), 2,43 y 2,42 (2s, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 8 -121,19, -121,82; MS (ES+): 458,5 (M+1), 480,5 (M+Na); MS (ES-): 456,5 (M-1), 492,5 (M+Cl).
Esquema 114
Figure imgf000123_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-((trans)-3-hidroxiciclobutil)acetamida (114a)
La reacción de ácido N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((trans)-3-hidroxiciclobutil)amino)acetamida (110a) (55 mg, 0,19 mmol) con 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (97b) (60 mg, 0,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 100 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-( (trans)-3-hidroxiciclobutil)acetamida (114a) (12 mg, 0,021 mmol, 11 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros en una relación 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,85 y 8,42 (2t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,563 y 8,559 (2s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,22 y 8,17 (2s, 1H), 8,004 y 7,997 (2s, 1H), 7,58 - 7,01 (m, 5H), 5,29 (s) y 5,17 -4,79 (m) (s y m, 4H), 4,47 y 4,35 (2d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,27 y 4,02 (2s, 2H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 2,41 y 2,40 (2s, 3H), 2,28 - 2,11 (m, 2H), 2,00 - 1,84 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,20 , -121,62; MS (ES+): 579,6 (M+1), MS (ES-): 613,5, 615,5 (M+Cl).
Esquema 115
Figure imgf000123_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (115d)
Etapa 1: Preparación de 2-cloro-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (115b)
A una solución bifásica de 2'-cloro-2-fluorobifenil-3-amina (115a) (0,8 g, 3,61 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Altmann, Eva et al; en la solicitud internacional PCT, WO 2012/093101) en EtOAc (20 ml), NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (35a) (0,58 ml, 7,22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánicas se combinó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para obtener 2-cloro-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (115b) (1 g, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,24 (s, 1H), 8,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 3H), 7,28 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 1H), 4,37 (s, 2H); MS (ES+): 298,3, 300,3 (M+1), 320,3, 322,3 (M+Na); MS (ES-): 296,3, 298,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(isopropilamino)acetamida (115c)
A una solución de 2-cloro-N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)acetamida (115b) (1,00 g, 3,35 mmol) en THF (30 ml) se añadió isopropilamina (0,86 ml, 10,06 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 24h. La mezcla de reacción se vertió en solución NaHCO3 acuosa saturada(60 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 100 %] para obtener N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(isopropilamino)acetamida (115c) (520 mg, 1,62 mmol, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mejor rotámero) ó 8,25 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,53 - 7,37 (m, 4H), 7,27 (td, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,79 - 2,66 (m, 1H), 1,04 - 0,94 (m, 6H); MS (ES+) 321,4, 323,4 (M+1), MS (ES-): 355,3, 357,3 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (115d)
La reacción de N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(isopropilamino)acetamida (115c) (62 mg, 0,19 mmol) con ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (97b) (60 mg, 0,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1 -il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (115d) (21m g, 0,034 mmol, 18 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros en una relación 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó 10,25 y 9,74 (2s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 - 8,43 (m, 3H), 8,26 y 8,24 (s, 1H), 8,15 - 7,91 (m, 2H), 7,66 - 7,36 (m, 4H), 7,32 y 7,22 (2t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,02 (m, 2H), 5,38 y 5,21 (2s, 2H), 4,75 - 4,59 y 4,38 - 4,23 (2m, 1H), 4,47 y 4,10 (2s, 2H), 2,42 y 2,40 (2s, 3H), 1,28 y 1,07 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+); 613,5, 615,7 (M+1), MS (ES-); 611,6, 613,6 (M-1).
Esquema 116
Figure imgf000124_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (116a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (325 mg, 0,61 mmol) con 2-etinilpirimidina (63 mg, 0,61 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 92 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexanos 0 a 100 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (1 1 6 a) (14 mg, 0,025 mmol, 4 % de rendimiento) como un sólido amarillo oscuro en la forma de una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,92 - 8,80 (m, 2H), 8,59 (t, J = 5,0 Hz) y 8,42 - 8,29 (m) (t y m, 2H), 8,51 - 8,45 (m, 1H), 7,66-6,93 (m, 6H), 5,42 y 5,24 (2s, 2H), 4,67 - 4,55 y 4,29 - 4,24 (2m, 1H), 4,52 - 4,31 (m, 2H), 4,19 y 3,86 (2s, 2H), 2,47 y 2,46 (2s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz) y 1,01 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,17, -121,75; MS (ES+): 560,6 (M+1); MS (ES-): 558,5 y 560,6 (M-1).
Esquema 117
Figure imgf000125_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (117e)
Etapa 1: Preparación de 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamido)acetato de ferc-butilo (117b)
La reacción de 2-(isopropilamino)acetato de ferc-butilo (117a) (134 mg, 0,77 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento informado por Brotherton-Pleiss, Christine E. et al; en la solicitud internacional PCT, 2014049047) con ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (97b) (160 mg, 0,52 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 30 %] 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamido)acetato de ferc-butilo (117b) (120 mg, 0,26 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,56 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 5,36 y 5,05 (2s, 2H), 4,67 - 4,52 y 4,34 - 4,27 (m, 1H), 4,26 y 3,84 (2s, 2H), 2,42 y 2,41 (2s, 3H), 1,51 y 1,36 (2s, 9H), 1,22 y 1,04 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES-) 464,5 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamido) acético (117c)
La reacción de 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamido)acetato de ferc-butilo (117b) (120 mg, 0,26 mmol) con TFA (0,4 ml, 5,16 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamido)acético (117c) (120 mg, 0,29 mmol, 114 % de rendimiento) sólido gomoso naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,57 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 y 7,34 (2s, 1H), 7,12 y 7,09 (2t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,35 y 5,07 (s, 2H), 4,66 - 4,54 (m, 1H), 4,35 - 4,18 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 2,41 y 2.41 (2s, 3H), 1,23 y 1,04 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+) 410,5 (M+1); MS (ES-) 408,5 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (117e)
La reacción de ácido 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamido)acético (117c) (50 mg, 0,12 mmol) con 3-cloro-2-fluoroanilina (117d) (0,018 g, 0,122 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHC¡30 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (117e) (25 mg, 0,047 mmol, 38 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 10,33 y 9,84 (2s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,47 y 8,46 (2s, 2H), 8,25 y 8,23 (2s, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,97 y 7,79 (2t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,06 (m, 4H), 5,38 y 5,19 (2s, 2H), 4,75 - 4,58 y 4,37 - 4,25 (2m, 1H), 4,46 y 4,09 (2s, 2H), 2.42 y 2,41 (2s, 3H), 1,28 y 1,07 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó -126,50 , -126,67; MS (ES+): 537,6 (M+1); MS (ES-): 535,5 (M-1).
Esquema 118
Figure imgf000126_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (118b)
La reacción de ácido 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamido) acético (117c) (60 mg, 0,15 mmol) con (6-bromopiridin-2-il)metanamina (118a) (27 mg, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl30 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (118b) (5 mg, 0,086 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,92 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,56 y 8,55 (2s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,464 y 8,458 (2s, 2H), 8,24 y 8,19 (2s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,19 (m, 3H), 7,13 - 7,00 (m, 1H), 5,34 y 5,17 (2s, 2H), 4,67 - 4,54 y 4,28 - 4,24 (2m, 1H), 4,48 y 4,34 (2d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,22 y 3,87 (2s, 2H), 2,40 y 2,39 (2s, 3H), 1,28 y 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+): 578,6, 580,6 (M+1); MS (ES-): 576,6, 578,5 (M-1).
Esquema 119
Figure imgf000126_0002
Preparación de SJ-1-(2-(sec-butil(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (119b)
Etapa 1: Preparación de S)-2-(sec-butilam¡no)-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)acetam¡da (119a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con S)-butan-2-amina (271 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación S)-2-(sec-butilam¡no)-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)acetam¡da (119a) (402 mg, 1,47 mmol, 99 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 1H), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,46 - 2,31 (m, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,55 - 1,30 (m, 1H), 1,30 - 1,08 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,65; MS (ES+) 273,4 (M+1); MS (ES-) 271,3 (M-1);
Etapa 2: Preparación de S)-1-(2-(sec-but¡l(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-indazol-3-carboxamida (119b)
La reacción de S)-2-(sec-butilam¡no)-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)acetam¡da (119a) ( 1 8 0 mg, 0 , 6 6 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (159 mg, 0,73 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA-80 en CHCb 0 a 60 %] S)-1-(2-(sec-butil(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (119b) (220 mg, 0,46 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,82 (t, J = 5,7 Hz) y 8,35 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,61 - 7,00 (m, 7H), 5,68 - 5,39 (m, 2H), 4,51 - 3,70 (m, 5H), 1,63-0,50 (m, 8H).; RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,19, -121,76; MS (ES+): 474,5 (M+1), 496,5 (M+Na); (ES-): 472,5 (M-1); 518,5 (M+Cl); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 2:1].
Esquema 120
Figure imgf000127_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (120b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamida (120a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con pentan-2-amina (323 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamida (120a) (400 mg, 1,4 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 4,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,40 - 1,14 (m, 4H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,65; MS (ES+) 287,4 (M+1); MS (ES-) 285,4 (M-1);
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (120b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamida (120a) (146 mg, 0,51 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (123 mg, 0,56 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA-80 en Ch CI30 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (120b) (174 mg, 0,36 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,81 (t, J = 5,7 Hz) y 8,35 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 - 7,10 (m, 7H), 5,66 - 5,35 (m, 2H), 4,63-3,67 (m, 5H), 1,45-0,69 (m, 10H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,19, -121,75; MS (ES+): 488,5 (M+1), 510,5 (M+Na); (ES-): 486,5 (M-1). [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 3:1 ]
Esquema 121
Figure imgf000127_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(4-metilpentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (121b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((4-metilpentan-2-il)amino)acetamida (121a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con 4-metilpentan-2-amina (375 mg, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] para obtener N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(4-metilpentan-2-ilamino)acetamida (121a) (235 mg, 0,78 mmol, 53 % de rendimiento) como un aceite amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 4,45 - 4,29 (m, 2H), 3,14 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,75 - 1,51 (m, 1H), 1,35 - 1,13 (m, 1H), 1,13 - 0,98 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 - 0,77 (m, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,63; MS (ES+): 301,4 (M+1); MS (ES-): 299,4 (M-1);
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(4-metilpentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (121b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(4-metilpentan-2-ilamino)acetamida (121a) (120 mg, 0,4 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (96 mg, 0,44 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA-80 en CHCI3 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(4-metilpentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (121b) (142 mg, 0,28 mmol, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,81 (t, J = 5,7 Hz) y 8,36 (t, J = 6,2 Hz) (2t, 1H), 8,25-8,11 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 - 7,17 (m, 7H), 5,78 - 5,25 (m, 2H), 4,66 - 4,02 (m, 5H), 1,56-0,63 (m, 12H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,17, -121,72; MS (ES+) 524,6 (M+Na); (ES-): 500,5 (M-1); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 4:1].
Esquema 122
Figure imgf000128_0001
Preparación de (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-ciclopropiletil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (122b)
Etapa 1: Preparación de (R)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-ciclopropiletil)amino)acetamida (122a)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (323 mg, 1,16 mmol) con (R)-1-ciclopropiletanamina (99 mg, 1,16 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación (R)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-ciclopropiletil)amino)acetamida (122a) (310 mg, 1,09 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite amarillo que se usó como tal sin purificación adicional; MS (ES+): 285,4 (M+1).
Etapa 2: Preparación de (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-ciclopropiletil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (122b)
La reacción de (R)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-ciclopropiletil)amino)acetamida (122a) (310 mg, 1,09 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (286 mg, 1,31 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (40 g), que se eluyó con MeOH en Ch CI30 a 10 %] (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-ciclopropiletil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (122b) (0,251 g, 0,517 mmol, 47,4 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,82 (t, J = 5,7 Hz) y 8,29 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 1H), 7,73 y 7,69 (2s, 1H), 7,59 - 6,96 (m, 7H), 5,68 - 5,39 (m, 2H), 4,46 (d, J = 5,5 Hz) y 4,39 - 4,26 (m) y 3,96 (s) (d y m y s, 4H), 3,80 - 3,62 y 3,60 - 3,46 (2m, 1H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz) y 1,03 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 3H), 1,15 - 0,79 (m, 1H), 0,61-0,00 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,19, -121,75; MS (ES+): 486,5, 488,5 (M+1), 508,5, 510,5 (M+Na); MS (ES-): 484,5 (M-1), 520,5, 522,5 (M+Cl).
Esquema 123
Figure imgf000128_0002
Preparación de (S)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-ciclopropiletil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (123b)
Etapa 1: Preparación de (S)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-ciclopropiletil)amino)acetamida (123a)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (355 mg, 1,27 mmol) con (S)-1-ciclopropiletanamina (108 mg, 1,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación ('S)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-ciclopropiletil)amino)acetamida (123a) (354 mg, 1,24 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite amarillo espeso que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 285,4 (M+1); MS (ES-): 319,3 (M+Cl)
Etapa 2: Preparación de ('S/)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-ciclopropiletil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (123b)
La reacción de ('S)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-ciclopropiletil)amino)acetamida (123a) (350 mg, 1,23 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (323 mg, 1,48 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [Primera columna: gel de sílice, (24 g) que se eluyó con MeOH en DCM de 0-20 %; Segunda columna gel de sílice, (24 g) que se eluyó con MeOH en CHCl3 de 0-10 %)] (S)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-ciclopropiletil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (123b) (0,079 g, 0,163 mmol, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco en la forma de una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,30 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,73 y 7,70 (2s, 1H), 7,62-6,96 (m, 7H), 5,70 - 5,36 (m, 2H), 4,46 (d, J = 5,5 Hz) y 4,36 - 4,26 (m) y 3,97 (s) (d y m y s, 4H), 3,80 - 3,63 y 3,59 - 3,45 (2m, 1H), 1,28 (d, J = 6,5 Hz) y 1,03 (d, J = 6,8 Hz)(2d, 3H), 1,15 - 0,79 (m, 1H), 0,60 a -0,02 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,19, -121,75, MS (ES+): 486,5 (M+1), 508,5 (M+Na); MS (ES-): 484,5 y 486,5 (M-1), 520,5 (M+Cl).
Esquema 124
Figure imgf000129_0001
Preparación de 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (124e)
Etapa 1: Preparación de 5-bromo-1H-indol-3-carboxamida (124b)
La reacción de 5-bromo-1H-indol-3-carbonitrilo (124a) (1,38 g, 6,22 mmol) con hidróxido de amonio (4,85 ml, 124 mmol) y peróxido de hidrógeno (1,9 ml, 62,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 65 produjo después de la preparación 5-bromo-1H-indol-3-carboxamida (124b) (1,2 g, 5,02 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; MS (ES+): 239,2, 241,2 (M+2), MS (ES-): 237,1, 239,1 (M-2).
Etapa 2: Preparación de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (124c)
La reacción de 5-bromo-1H-indol-3-carboxamida (124b) (1,2 g, 5,02 mmol) con 2-bromoacetato de ferc-butilo (1,11 ml, 7,53 mmol) usando carbonato de potasio (1,39 g, 10,04 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 45 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con c Ma 80 en CHCb 0 a 15%] 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (124c) (970 mg, 2,75 mmol, 55 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,36 - 8,27 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,54 (sa, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (sa, 1H), 5,10 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+): 353,4, 355,4 (M+2), MS (ES-): 351,3, 353,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indol-1-il)acético (124d)
La reacción de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (124c) (500 mg, 1,42 mmol) con TFA (2,18 ml, 28,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del producto crudo con 30 % EtOAc-hexano (10 ml) ácido 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indol-1-il)acético (l24d) (420 mg, 1,41 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 13,24 (sa, 1H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,65 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,10 (s, 2H); MS (ES+): 297,2, 299,3 (M+2); MS (ES-); 295,2, 297,2 (M-2).
Etapa 4: Preparación de 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (124e)
La reacción de ácido 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indol-1-il)acético (124d) (400 mg, 1,35 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (348 mg, 1,35 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 5-bromo-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (124e) (0,52 g, 0,967 mmol, 71,8 % de rendimiento) como un sólido blanco, como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,81 (t, J = 5,7 Hz) y 8,34 - 8,27 (m) (t y m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,59 - 6,76 (m, 7H), 5,32 y 5,14 (2s, 2H), 4,62 - 4,51 y 4,28 - 4,21 (2m, 1H), 4,46 y 4,32 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,15 y 3,83 (2s, 2H), 1,23 y 0,98 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó -121,22 y -121,76; MS (ES+): 561,4 (M+23), MS (ES-): 57,4, 573,3 (M+Cl).
Esquema 125
Figure imgf000130_0001
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indol-3-carboxamida (125a)
La reacción de 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (124e) (120 mg, 0,22 mmol) con ácido pirimidin-5-ilborónico (33 mg, 0,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con Cm A80 en CHCl3 0 a 30 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indol-3-carboxamida (125a) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros en una relación 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,167 y 9,161 (2s, 1H), 9,138 y 9,131 (2s, 2H), 8,83 y 8,33 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,01 y 7,99 (2s, 1H), 7,74 - 6,80 (m, 7H), 5,37 y 5,19 (2s, 2H), 4,65 - 4,53 y 4,31 - 4,20 (2m, 1H), 4,48 y 4,33 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,18 y 3,85 (2s, 2H), 1,25 y 1,00 (2d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,21 y -121,79; MS (ES+) 537,5 (M+1), 559,5 (M+23), MS (ES-) 571,5 (M+Cl).
Esquema 126
Figure imgf000130_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-3-carboxamida (126a)
La reacción de 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (124e) (120 mg, 0,22 mmol) con ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (45 mg, 0,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCI3 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-3-carboxamida (126a) (85 mg, 0,15 mmol, 66 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros en una relación 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,37 - 8,23 (m, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 2H), 7,66 - 6,72 (m, 6H), 5,33 y 5,15 (2s, 2H), 4,64 - 4,51 y 4,28 - 4,22 (2m, 1H), 4,48 y 4,32 (2d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,17 y 3,84 (2s, 2H), 3,178 y 3,172 (2s, 6H), 1,24 y 0,99 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,21 y -121,77; MS (ES+): 580,6 (M+1); MS (ES-): 614,6 (M+Cl).
Esquema 127
Figure imgf000131_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida (127a)
La reacción de 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (124e) (120 mg, 0,22 mmol) con ácido 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilborónico (0,041 g, 0,268 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCI3 0 a 30 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida (127a) (95 mg, 0,17 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros en una relación 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,40 - 8,29 (m, 2H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,98 y 7,97 (2s, 1H), 7,61 - 7,34 (m, 5H), 7,22 y 7,03 (2t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (sa, 1H), 5,35 y 5,18 (2s, 2H), 4,66 - 4,52 y 4,30 - 4,22 (2m, 1H), 4,48 y 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,18 y 3,85 (2s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,24 y 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó -76,98 , -12,21 y -121,78; MS (ES+): 568,6 (M+1), 590,5 (M+23), MS (ES-): 602,5 (M+Cl).
Esquema 128
Figure imgf000131_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (128c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (128a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (90b) (1,0 g, 2,84 mmol) con piridazin-3-amina (0,41 g, 4,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 97 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con CMA80 en Ch CI30 a 20 %] 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (128a) (180 mg, 0,49 mmol, 17 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,22 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,45 - 8,35 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 2H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); MS (ES+): 367,5 (M+1); 389,5 (M+Na); (ES-): 365,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (128b)
La reacción de 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (128a) (120 mg, 0,33 mmol) con TFA (0,63 ml, 8,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (128b) (0,12 g, 0,28 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,45 (sa, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 9,3, 4,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,43 (m, 2H), 7,32 - 7,10 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); MS (ES+): 311,4 (M+1); (ES-): 309,4 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (128c)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (128b) (60 mg, 0,19 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (50 mg, 0,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA-80 en CHCl3 0-100 %] 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (128c) (54 mg, 0,098 mmol, 51 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,20 (s, 1H), 8,82 y 8,34 (2t, J = 5.7 Hz, 1H), 8,65 - 8,55 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,23 y 8,17 (2s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,34 (m, 4H), 7,27 - 7,17 (m, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 5,33 y 5,15 (2s, 2H), 4,65 - 4,53 y 4,31 - 4,21 (2m, 1H), 4,48 y 4,35 (2d, J = 5.8 Hz, 2H), 4,19 y 3,86 (2s, 2H), 2,42 y 2,41 (2s, 3H), 1,26 y 1,00 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,18 y -121,86; MS (ES+): 551,6 (M+1), MS (ES-): 585,5 (M+Cl).
Esquema 129
Figure imgf000132_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(3-ciclopropilureido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (129e)
Etapa 1: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (129b)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il)acético (129a) (154 mg, 0,56 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Altmann, Eva et al, en la solicitud internacional PCT, WO 2012/093101) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (174 mg, 0,67 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en CHCb 0-10 %] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (129b) (261 mg, 0,51 mmol, 90 % de rendimiento) como una goma marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,87 (d, J = 0,6 Hz) y 8,86 (d, J = 0,6 Hz) (2d, 1H), 8,82 (t, J = 5,7 Hz) y 8,34 (2t, 1H), 8,40 y 8,36 (2s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz) y 7,79 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz) (2dd, 1H), 7,63 - 6,93 (m, 4H), 5,42 y 5,23 (2s, 2H), 4,68 - 4,51 y 4,28-4,18 (2m, 1H), 4,33 (d, J = 6,1 Hz) y 4,25 (d, J = 6,3 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 3,884 y 3,878 (2s, 3H), 2,47 y 2,45 (2s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,19 , -121,76; MS (ES+): 516,5 (M+1), MS (ES-): 514,5 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (129c)
A una solución de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (129b) (560 mg, 1,09 mmol) en THF (8 ml) y MeOH (8 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio hidrato (279 mg, 6,51 mmol) en agua (8ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró para retirar THF y MeOH, se diluyó con agua (4 ml), se acidificó con HCl 4 N y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se secó al vacío para obtener ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (129c) (360 mg, 0,72 mmol, 66 % de rendimiento) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe, una mezcla de dos rotámeros) ó 8,88 - 8,79 y 8,40 - 8,31 (2m, 3H), 7,82 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz,) y 7,78 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz) (2dd, 1H), 7,62 - 6,88 (m, 4H), 5,41 y 5,22 (2s, 2H), 4,64 - 4,51 y 4,29 - 4,20 (2m, 1H), 4,47 (d, J = 5,5 Hz) y 4,33 (d, J = 6,0 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 2,46 y 2,44 (2s, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d,6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,19, -121,76 ; MS (ES+): 524,5 y 526,5 (M+Na); MS (ES-): 536,5 y 538,5 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carbonil azida (129d)
Una suspensión de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (129c) (139 mg, 0,28 mmol) en THF (10 ml) se trató con trietilamina (0,039 |jL, 0,28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se trató luego con fosforazidato de difenilo (0,062 ml, 0,277 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta secarse, el sólido obtenido se trituró con DCM, se recolectó mediante filtración, se secó al vacío para obtener 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carbonil azida (129d); MS (ES-): 525,5 (M-1)
Etapa 4: Preparación de 2-(3-acetil-5-(3-ciclopropilureido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (129e)
Una suspensión de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carbonil azida (129d) (75 mg, 0,14 mmol) en THF/Tol (24 ml, Relación: 1:2) se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío hasta secarse. El residuo obtenido se disolvió en THF (20 ml) y ACN (10 ml) y luego se añadieron ciclopropanamina (16,25 mg, 0,29 mmol) y trietilamina (0,060 j L, 0,427 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (3x), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 40 %] y luego mediante HPLC preparativa con agua/ACN para obtener 2-(3-acetil-5-(3-ciclopropilureido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (129e) (6 mg, 10,79 jmol, 6 % de rendimiento) como un sólido blanco después de la liofilización; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,84 - 8,13 (m, 4H), 7,60 - 6,90 (m, 5H), 6,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,29 y 5,11 (2s, 2H), 4,66 - 4,50 y 4,28-4,20 (2m, 1H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz) y 4,34 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,17 y 3,84 (2s, 2H), 2,40 y 2,39 (2s, 3H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H), 0,71 - 0,55 (m, 2H), 0,50 - 0,31 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -73,45 (pico de TFA), -121,20, -121,82; MS (ES+); 578,5 (M+Na); MS (ES'): 554,5 (M-1).
Esquema 130
Figure imgf000133_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-2-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-Nisopropilacetamida (130a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (301 mg, 0,56 mmol) con 2-etinilpiridina (58 mg, 0,56 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 92 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 12 g, que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexanos 0 a 100 %] 2-(3-acetil-5-(piridin-2-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (130a) (17 mg, 0,030 mmol, 5 % de rendimiento) como un sólido amarillo oscuro, como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,84 (t, J = 5,8 Hz, D2 O intercambiable) y 8,39 - 8,31 (m) (2H), 1, 8,65 - 8,57 (m, 1H), 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92-7,81 (m, 1H), 7,69 y 7,67 (2s, 1H), 7,63-6,94 (m, 6H), 5,41 y 5,23 (2s, 2H), 4,65 - 4,55 y 4,29 - 4,24 (2m, 1H), 4,52 - 4,30 (m, 2H), 4,19 y 3,86 (2s, 2H), 2,47 y 2,45 (2s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz) y 1,01 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,17 , -121,76; MS (ES+): 559,5, 561,6 (M+1); MS (ES-): 558,5, 557,5 (M-1), 593,5 (M+Cl).
Esquema 131
Figure imgf000134_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (131a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (90d) (301 mg, 0,56 mmol) con 3-etinilpiridina (58 mg, 0,56 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 92 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 12 g, que se eluyó con MeOH en CHCb 0 a 20 %] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (131a) (14 mg, 0,025 mmol, 5 % de rendimiento) como un sólido amarillo oscuro como una mezcla de dos rotámeros; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,84 (t, J = 5,7 Hz) y 8,44­ 8,32 (t y m, 3H), 8,81 - 8,78 (m, 1H), 8,60 - 8,55 (m, 1H), 8,02 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,66-6,94 (m, 6H), 5,41 y 5,22 (2s, 2H), 4,68 - 4,54 y 4,30 - 4,22 (2m, 1H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz) y 4,34 (d, J = 6,5 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,86 (2s, 2H), 2,46 y 2,45 (2s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz) y 1,01 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,18, -121,77; MS (ES+): 559,61, 561,58 (M+1); MS (ES-): 559,5, 557,5 (M-1), 593,5 (M+Cl).
Esquema 132
Figure imgf000134_0002
Preparación 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132g)
Etapa 1: Preparación 3-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132b)
A una solución de 1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132a) (5 g, 28,4 mmol) en THF (40 ml) se añadieron I2 (10,81 g, 42,6 mmol) y KOtBu (7,96 g, 71,0 mmol) a 0 °C, la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 10 % tiosulfato de sodio acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. El sólido obtenido se lavó con MeOH (20 ml) para obtener 3-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132b) (5,6 g, 18,54 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,87 (s, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); MS (ES+): 303,2 (M+1); MS (ES-): 301,2 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132c)
La reacción 3-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132b) (5 g, 16,55 mmol) con 2-bromoacetato de ferc-butilo (4,84 g, 24,83 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56 produjo después de la preparación y trituración del sólido con hexano (50 ml) 1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-3-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132c) (5,74 g, 13,79 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido amarillo; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,16 - 7,92 (m, 2H), 7,89 - 7,67 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 439,4 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132d)
Una mezcla de Pd(Ph3P)4 (83 mg, 0,072 mmol), 1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-3-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132c) (300 mg, 0,72 mmol), cianuro de zinc (110 mg, 0,94 mmol) en Dm F (5 ml) se calentó a 120 °C durante 30 min en microondas en una atmósfera de argón. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 30 %] para obtener 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132d) (125 mg, 0,4 mmol, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,49 (s, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 316,4 (M+1); 338,4 (M+Na); MS (ES-): 314,4 (M-1).
Etapa 4: Preparación de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132e)
La reacción de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132d) (795 mg, 2,52 mmol) en etanol (16 ml) usando NH4 OH concentrado (8 ml, 54,4 mmol) y H2 O2 (acuoso, 35%, 1,56 ml, 15,13 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 65 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 50 %] 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132e) (302 mg, 0,91 mmol, 36 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,93 - 8,83 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 334,4 (M+1); 356,4 (M+Na); MS (ES-): 332,3 (M-1).
Etapa 5: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (132f)
La reacción de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132e) (3,05 g, 9,15 mmol) con TFA (7,05 ml, 91 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-carbamoil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (132f) (2,7 g, 6,9 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,93 - 8,82 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,9, 0,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,90 (s, 3H); MS (ES+): 278,3 (M+1).
Etapa 5: Preparación 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132g)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (132f) (100 mg, 0,26 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (66 mg, 0,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en Dc M 0 a 50 %] para obtener 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132g) (62 mg, 0,12 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,91 - 8,86 (m, 1H), 8,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,36 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,06 - 6,97 (m, 7H), 5,65 y 5,52 (2s, 2H), 4,61 - 4,49 y 4,28 - 4,21 (2m, 1H), 4,46 (d, J = 5,4 Hz) y 4,31 (d, J = 5,6 Hz) (2d, 2H), 4,18 y 3,84 (2s, 2H), 3,91 y 3,9 (2s, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,22, -121,71; MS (ES+): 518,5 (M+1); MS (ES-): 516,5 (M-1).
Esquema 133
Figure imgf000136_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (133c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (133a)
A dioxano desgasificado (4 ml) en un reactor sellado se añadieron 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de fercbutilo (90b) (500 mg, 1,42 mmol), metanosulfonamida (162 mg, 1,70 mmol), carbonato de potasio (392 mg, 2,84 mmol), di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (tBuXphos, 30 mg, 0,071 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0,035 mmol) y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (2 x 10 ml). El filtrado combinado se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con MeOH-EtOAc (1:9) en hexano 0 a 80 %] para obtener 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (133a) (220 mg, 0,6 mmol, 42 % de rendimiento) como un sólido naranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 9,49 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)acético (133b)
La reacción de 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (133a) (220 mg, 0,6 mmol) con TFA (0,93 ml, 12,01 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del residuo con tolueno (2 x 30 ml) y 30 % de EtOAc-hexano (10 ml) ácido 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)acético (133b) (230 mg, 0,74 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 13,26 (s, 1H D2 O intercambiable), 9,49 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); MS (ES+): 311,3 (M+1), MS (ES-): 309,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (133c)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)acético (133b) (60 mg, 0,19 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (60 mg, 0,23 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (133c) (46 mg, 0,084 mmol, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 9,47 (s, 1H), 8,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,08 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,08 - 0,94 (m, 2H), 0,95 - 0,82 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,61; MS (ES+): 549,5 (M+1), MS (ES-): 547,5 (M-1), 583,5 (M+Cl).
Esquema 134
Figure imgf000137_0001
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(1-feniletil)-1H-indol-5-carboxamida (134a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (129c) (50 mg, 0,1 mmol) con 1-feniletanamina (20 mg, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en Ch CI3 0 a 10 %] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(1-feniletil)-1H-indol-5-carboxamida (134a) (34 mg, 56 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,87 - 8,78 y 8,38-8,27 (2m, 2H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz) y 8,71 (2d, 1H), 8,35 y 8,30 (2s, 1H), 7,77 (dd, J = 8 ,6 , 1, 8 Hz), y 7,72 (2dd, 1H), 7,56-6,92 (m, 9H), 5,39 y 5,20 (2s, 2H), 5,27-5,12 (m, 1H), 4,65 - 4,51 y 4,29 - 4,202(m, 1H),, 4,48 (d, J = 5,5 Hz) y 4,33 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 2,46 y 2,452(s, 3H), 1,51 (d, J = 3,0 Hz) y 1,49 (d, J = 3,1 Hz) (2d, 3H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz) y 1,00 (d, J = 6 , 8 Hz) (2d, 6 H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,20 , -121,79; MS (ES+): 627,6 y 629,6 (M+Na); MS (ES-): 639,6 y 641,5 (M+Cl).
Esquema 135
Figure imgf000137_0002
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(pirimidin-5-il)-1H-indol-5-carboxamida (135a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (129c) (50 mg, 0,1 mmol) con pirimidin-5-amina (14,80 mg, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en CHCI3 0 a 10 %] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(pirimidin-5-il)-1H-indol-5-carboxamida (135a) (31 mg, 54%); RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,20 - 9,17 (m, 1H), 8,91 - 8,82 y 8,40 - 8,33 (2m, 2H), 8,79 (t, J = 1,4 Hz) y 8,77 (t, J = 1,5 Hz) (2t, 1H), 8,55 y 8,52 (2s, 1H), 8,13 (dd, J = 8 ,8 , 1,8 Hz) y 8,04 (dd, J = 8 ,8 , 1,8 Hz) (2dd, 1H), 7,82 (d, J = 8 , 8 Hz) y 7,77 (d, J = 8 , 8 Hz) (2d, 1H), 7,70 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz) y 7,68 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz) (2dd, 1H), 7,59 - 6,91 (m, 4H), 5,52 (s) y 5,46 - 5,17 (m) (2H), 4,67 - 4,51 y 4,30-4,15 (2m, 1H), 4,49 (d, J = 5,4 Hz) y 4,34 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,21 y 3,87 (2s, 2H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz) y 1,01 (d, J = 6,7 Hz( 2d, 6 H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,18 , -121,75.
Esquema 136
Figure imgf000137_0003
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-fenil-1H-indol-5-carboxamida (136a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (129c) (50 mg, 0,1 mmol) con anilina (0,014 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en CHCI3 0 a 10 %] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-fenil-1H-indol-5-carboxamida (136a) (33 mg, 57 %) como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 Mh z , Dm So -cfe) ó 10,30 y 10,27 (2s, 1H), 8,84 (t, J = 5,8 Hz) y 8,35 (2t, 1H), 8,80 - 8,77 (m, 1H), 8,39 y 8,35 (2s, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 3H), 7,60 (d, J = 3,7 Hz) y 7,57 (d, J = 3,7 Hz) (2d, 1H), 7,55 - 6,97 (m, 6 H), 5,42 y 5,24 (2s, 2H), 4,65 - 4,51 y 4,30 - 4,22 (2m, 1H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz) y 4,34 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,20 y 3,86 (2s, 2H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz) y 1,01 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-da) 6 -121,18 , -121,75; MS (ES-): 611,5 y 613,5 (M+Cl).
Esquema 137
Figure imgf000138_0001
Preparación de 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (137e)
Etapa 1: Preparación de 5-bromo-1H-indazol-3-carboxamida (137b)
A una solución de ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (137a) (3,00 g, 12,45 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Hood, John y Sunil Kumar en la solicitud internacional PCT, 2013040215) en DMF (60 ml) se añadieron cloruro de amonio (1,997 g, 37,3 mmol), HATU (7,10 g, 18,67 mmol) y luego se añadió por goteo DIPEA (21,74 ml, 124 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron, se filtraron y se evaporaron hasta secarse. El sólido obtenido se lavó con MeOH (3 x 10 ml) y se secó para obtener 5-bromo-1H-indazol-3-carboxamida (137b) (1,33 g, 5,54 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 613,77 (s, 1H, D2 O intercambiable), 8,31 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H); MS (ES-): 240,1,238,1 (M-2).
Etapa 2: Preparación de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (137c)
La reacción de 5-bromo-1H-indazol-3-carboxamida (137b) (1,2 g, 5,0 mmol) con 2-bromoacetato de ferc-butilo (0,89 ml, 6,0 mmol) usando carbonato de potasio (1,73 g, 12,5 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 45 produjo después de la preparación 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (137c) (1,55 g, 4,38 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido verde claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,33 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H, D2 O intercambiable), 7,75 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,53 (s, 1H, D2O intercambiable), 5,37 (s, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 376,3, 378,3 (M+Na); MS (ES­ ): 354,3, 352,2 (M-2).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (137d)
La reacción de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (137c) (1,0 g, 2,82 mmol) con TFA (4,35 ml, 56,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (137d) (806 mg, 2,70 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido amarillo en la forma de un aducto de TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,34 (s, 1H, D2 O intercambiable), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,37 (s, 2H); MS (ES+): 298,3, 300,2 (M+2); MS (ES-): 595,3, 597,3 (2M-1).
Etapa 4: Preparación de 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (137e)
La reacción de ácido 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (137d) (100 mg, 0,34 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (104 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (24 g) que se eluyó con MeOH en DCM 0-30 %), 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (137e) (34 mg, 0,063 mmol, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,83 y 8,36 (J = 5,7 Hz, 1H) (2t, 1H), 8,32 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,82 y 7,79 (2s, 1H), 7,68 - 6,95 (m, 6H), 5,61 y 5,47 (2s, 2H), 4,62 - 4,48 y 4,28 - 4,21 (2m, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,9 Hz )(2d, 2H), 4,17 y 3,83 (2s, 2H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DIVISOR) 6 -121,22, -121,71; MS (ES+): 538,5 y 540,5 (M+1); MS (ES-): 538,4 y 536,4 (M-1).
Esquema 138
Figure imgf000139_0001
Preparación de 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (138a)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (100 mg, 0,39 mmol) con ácido 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)acético (113a) (85 mg, 0,39 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 20 %] 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (138a) (115 mg, 0,25 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 68,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 - 8,14 (m, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,16 - 3,02 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,87 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -121,62; MS (ES+): 456,5 (M+1), 478,5 (M+Na), MS (ES-): 454,4 (M-1), 490,4 (M+Cl).
Esquema 139
Figure imgf000139_0002
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (139d)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-carbamoil-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (139b)
La reacción de 1H-indol-3-carboxamida (139a) (1,0 g, 6,24 mmol) con 2-bromoacetato de ferc-butilo (1,11 ml, 7,49 mmol) usando carbonato de potasio (2,16 g, 15,61 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en Etapa 1 of Esquema 45 produjo después de la preparación 2-(3-carbamoil-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (139b) (1,55 g, 5,65 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo blanco; MS (ES+): 275,4 (M+1), 294,7 (M+Na); MS (ES-): 273,3 (M-1)
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-1H-indol-1-il)acético (139c)
La reacción de 2-(3-carbamoil-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (139b) (1,12 g, 4,08 mmol) con TFA (6,29 ml, 82 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-carbamoil-1H-indol-1-il)acético (139c) (1,18 g, 3,55 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido amarillo en forma de un aducto de TFA; MS (ES+): 219,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (139d)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-1H-indol-1-il)acético (139c) (150 mg, 0,69 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (213 mg, 0,83 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (24 g) que se eluyó con MeOH en DCM 0-30 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (139d) (43 mg, 0,094 mmol, 14 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,81 (t, J = 5,7 Hz) y 8,34 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 1H), 7,93 y 7,92 (2s, 1H), 7,59-6,63 (m, 8H), 5,30 y 5,13 (2s, 2H), 4,68 - 4,52 y 4,30 - 4,23 (2m, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,33 (d, J = 5,9 Hz) (2d, 2H), 4,17 y 3,84 (2s, 2H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,22, -121,81; MS (ES+): 481,5, 483,5 (M+Na), 939,9, 941,9 (2M+Na); (ES-): 457,5 (M-1), 493,4, 495,5 (M+Cl).
Esquema 140
Figure imgf000140_0001
Preparación de 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (140a)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (517 mg, 2,01 mmol) con ácido 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (137d) (500 mg, 1,68 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con MeOH en DCM 0 a 30 %] 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (140a) (329 mg, 0,613 mmol, 37 % de rendimiento) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,28 -7,18 (m, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,13 - 3,00 (m, 1H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,86 (m, 2H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,56; MS (ES+): 560,4, 558,4 (M+Na); MS (ES­ ): 534,3, 536,4 (M-1).
Esquema 141
Figure imgf000140_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-3-carboxamida (141e)
Etapa 1: Preparación de 2-(5-bromo-3-ciano-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (141a)
La reacción de 5-bromo-1H-indol-3-carbonitrilo (124a) (2,2 g, 9,95 mmol) con ferc-butilbromoacetato (2,06 ml, 13,93 mmol) en acetonitrilo (50 ml) usando carbonato de potasio (2,75 g, 19,90 mmol) como base, de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 80 %] 2-(5-bromo-3-ciano-1H-indol-1 -il)acetato de ferc-butilo (141a) (1,4 g, 4,18 mmol, 42 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; MS (ES+): 335,3, 337,3 (M+2), MS (ES-): 369,2, 371,2 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (141b)
La reacción de 2-(5-bromo-3-ciano-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (141a) (1,3 g, 3,88 mmol), con pirimidin-5-amina (369 mg, 3,88 mmol) usando carbonato de potasio (1,07 g, 7,76 mmol), di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (165 mg, 0,389 mmol), Pd2(dba)3 (178 mg, 0,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 97 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con MeOH/EtOAc (1:9) en hexano 0 a 100 %] ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (141b) (320 mg, 0,92 mmol, 24 % de rendimiento) como una espuma incolora clara; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 1,43 (s, 9H); MS (ES+): 350,4 (M+1), MS (ES-): 348,3 (M-1), 384,4 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (141c)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (141b) (320 mg, 0,92 mmol) en EtOH (10 ml) con NH4 OH concentrado (0,71 ml, 18,32 mmol) y peróxido de hidrógeno (35% acuoso, 0,42 ml, 13,74 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 97 produjo después de la preparación 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (141c) (300 mg, 0,82 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 10,22 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,85 (sa, 1H), 5,06 (s, 2H), 1,43 (d, J = 2,6 Hz, 9H); MS (ES+): 368,5 (M+1), 390,5 (M+Na); MS (ES-): 366,4 (M-1), 402,4 (M+Cl).
Etapa 4: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (141d)
La reacción de 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (141c) (300 mg, 0,82 mmol) con TFA (1,26 ml, 16,33 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del crudo con tolueno (2 x 30 ml) y 30 % EtOAc-hexano (10 ml), ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (141d) (250 mg, 0,8 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 613,54 (sa, 1H, D2 O intercambiable) 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 1H), 5,07 (s, 2H); MS (ES+): 312,4 (M+1); MS (ES-): 310,3 (M-1).
Etapa 5: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-3-carboxamida (141e)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (141d) (70 mg, 0,23 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (64 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA-80 en CHCb 0-50 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-3-carboxamida (141e) (33 mg, 0,06 mmol, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros en 2:1; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,82 y 8,34 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,531 y 8,538 (2s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,00 y 7,99 (2s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 -6,65 (m, 6H), 5,29 y 5,12 (2s, 2H), 4,67 - 4,52 y 4,30 - 4,18 (m, 1H), 4,47 y 4,33 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,16 y 3,85 (2s, 2H), 1,23 y 0,99 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,20 y -121,77; MS (ES+): 552,6 (M+1), 574,6 (M+Na); MS (ES-): 586,5 (M+Cl).
Esquema 142
Figure imgf000141_0001
Preparación de 2-(5-amino-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2oxoetil)-N-isopropilacetamida (142f)
Etapa 1: Preparación de 1-(2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (142b)
La reacción de 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (142a) (3 g, 17,53 mmol) y 2-bromoacetato de tere-butilo (3,11 ml, 21,04 mmol) en DMF (10 ml) usando carbonato de potasio (3,63 g, 26,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice que se eluyó con hexanos/EtOAc (1:0 a 4:1)] 1-(2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (l42b) (3,35 g, 67 %) como una goma incolora; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 68,98 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); MS (ES+): 308,3 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 4-amino-1-(2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (142c)
La hidrogenación de 1-(2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (142b) (3,19 g, 11,18 mmol) en MeOH (100 ml) usando paladio (0,595 g, 0,559 mmol) (Pd/C, 10 %) como catalizador, de acuerdo al procedimiento informado en el Esquema 79, produjo después de la preparación 4-amino-1-(2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-carboxilato (142c) (2,65 g, 93 %) como un sólido blancuzco que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 67,17 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+): 278,4 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(5-((metoxicarbonil)amino)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acético (142d)
La reacción de 4-amino-1-(2-(tere-butoxi)-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (142c) (530 mg, 2,08 mmol) con metiléster del ácido (metoxicarbonilamino)(metiltio)metilencarbámico (43d) (646 mg) en ácido acético de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 43 produjo después de la preparación y trituración con CHCb, ácido 2-(5-((metoxicarbonil)amino)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acético (142d) (223 mg, 40 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,35 (sa, 1H), 11,29 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,74 (s, 3H); MS (ES-): 266,3 (M-1).
Etapa 4: Preparación de (2-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)carbamato de metilo (142e)
La reacción de ácido 2-(5-((metoxicarbonil)amino)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acético (142d) (36 mg, 0,14 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (35 mg, 0,14 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CHCb/MeOH (1:0 a 9:1)] (2-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)carbamato de metilo (142e) (35 mg, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 611,29 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,77 (t, J = 5,8 Hz) y 8,36 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,05 y 8,04 (2s, 1H), 7,56 - 7,08 (m, 3H), 5,44 y 5,27 (2s, 2H), 4,64 - 4,49 y 4,20-4,08 (2m, 1H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz) y 4,33 (d, J = 5,9 Hz) (2d, 2H), 4,12 y 3,84 (2s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 6 -121,32, -121,72; MS (ES+): 508,6 (M+1) y 530,5 (M+Na).
Etapa 5: Preparación de 2-(5-amino-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (142f)
La reacción de (2-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)carbamato de metilo (142e) (32 mg, 0,063 mmol) con hidróxido de sodio 2 N acuoso (0,32 ml, 0,63 mmol) en MeOH de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 43 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CHCE/CMA80 (1:0 a 0:1)] 2-(5-amino-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (142f) (6 mg, 32 %) como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 68,76 (t, J = 5,8 Hz) y 8,36 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 7,67 y 7,63 (2s, 1H), 7,55 - 7,08 (m, 3H), 5,93 (sa, 2H), 5,33 y 5,16 (2s, 2H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz) y 4,34 (d, J = 6,0 Hz) (2d,2H), 4,63 - 4,52 y 4,19 - 4,04 (2m, 1H), 4,10 y 3,83 (s) (2s, 2H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 6 -121,34 , -121,74; MS (ES+): 472,5 (M+Na).
Esquema 143
Figure imgf000143_0001
Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetamida (143f)
Etapa 1: Preparación de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (143a)
La reacción de 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (142a) (1,9 g, 11,1 mmol) y 2-bromoacetato (1,508 ml, 13,32 mmol) en DMF (7 ml) usando carbonato de potasio (2,3 g, 16,66 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice que se eluyó con hexanos/EtOAc (1:0 a 2:1)] 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (143a) (2,28 g, 80 %) como un aceite amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,99 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 258,3 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 4-amino-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (143b)
La hidrogenación de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (143a) (2,19 g, 8,5 mmol) en MeOH (80 ml) usando paladio (0,45 g, Pd/C, 10 %) como catalizador de acuerdo al procedimiento informado en el Esquema 79, produjo después de la preparación 4-amino-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (143b) como un sólido blancuzco que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 228,3 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de 2-(7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetato de etilo (143d)
Una mezcla de 4-amino-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (143b) (1,75 g del producto crudo anterior de la Etapa 2) y acetato de formimidamida (143c) (8,08 g, 77 mmol) en etanol (75 ml) se sometió a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con etanol, y se secó al vacío para obtener 2-(7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetato de etilo (143d) (1,49 g, 82 % de dos etapas) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 Mh z , DMSO-cfe) 5 11,92 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,18 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 245,3 (M+Na).
Etapa 4: Preparación de ácido 2-(7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acético (143e)
La reacción de 2-(7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetato de etilo (143d) (200 mg, 0,9 mmol) con hidróxido de sodio 2 N acuoso (2,7 ml, 5,4 mmol) en MeOH de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 43 produjo después de la preparación ácido 2-(7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acético (143e) (165 mg, 94%) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,40 (s, 1H), 11,90 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H); MS (ES-): 193,1 (M-1).
Etapa 5: Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetamida (143f)
La reacción de ácido 2-(7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acético (143e) (70 mg, 0,36 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (112 mg, 0,43 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (4 g), que se eluyó con CHCb/MeOH (1:0 a 9:1)] N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetamida (143f) (85 mg, 54 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 611,86 (sa, 1H), 8,77 (t, J = 5,7 Hz) y 8,35 (2t, 1H), 8,25 y 8,24 (2s, 1H), 7,78 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,09 (m, 3H), 5,48 y 5,31 (2s, 2H), 4,68 - 4,48 y 4,22 - 4,10 (2m, 1H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz) y 4,33 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,13 y 3,85 (2s, 2H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,32 , -121,71; MS (ES+): 435,4 (M+1).
Esquema 144
Figure imgf000144_0001
Preparación de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a)
La reacción 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-doro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132g) (3,2 g, 6,18 mmol) en MeOH/agua (50 ml, 5:2, v/v) usando NaOH (1,24 g, 30,9 mmol) en agua (10 ml), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 43 produjo después de la preparación, ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a)_(3,04 g, 6,03 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 612,95 (s, 1H), 8,96 - 8,30 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz) y 7,93 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz) (2dd, 1H), 7,86 y 7,84 (2s, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz) y 7,61 (d, J = 8,9 Hz) (2d, 1H), 7,57 - 6,92 (m, 4H), 5,64 y 5,51 (2s, 2H), 4,63 - 4,49 y 4,27-4,20 (2m, 1H), 4,46 (d, J = 5,4 Hz) y 4,31 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,18 y 3,83 (2s, 2H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,22, -121,70; MS (ES+): 504,5 (M+1), 526,5 (M+Na); MS (ES-): 502,5 (M-1).
Esquema 145
Figure imgf000144_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-fenilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (145b)
Etapa 1: Preparación de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a) (800 mg, 1,588 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129 produjo después de la preparación 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (1,32 g, 2,5 mmol), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-fenilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (145b)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (112 mg, 0,212 mmol) en tolueno (15 ml) con anilina (39,4 mg, 0,424 mmol) usando TEA (0,059 ml, 0,424 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en Dc M 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-fenilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (145b) (9 mg, 0,015 mmol, 7 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,83 - 8,77 y 8,42-8,28 (2m, 3H), 8,63 (s, 1H), 7,65 -6,91 (m, 12H), 5,55 y 5,41 (2s, 2H), 4,62 - 4,50 y 4,30 - 4,21 (2m, 1H), 4,46 (d, J = 4,9 Hz) y 4,32 (d, J = 5,2 Hz) (2d, 2H), 4,18 y 3,83 (2s, 2H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz) y 0,99 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,22, -121,74; MS (ES+): 594,6 (M+1) MS (ES-): 628,6 (M+Cl).
Esquema 146
Figure imgf000145_0001
Preparación de ^Sj-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(4-hidroxibutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (146b)
Etapa 1: Preparación de ('Sj-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((4-hidroxibutan-2-il)amino)acetamida (146a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (350 mg, 1,48 mmol) con ('Sj-3-aminobutan-1-ol (264 mg, 2,97 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación ('Sj-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((4-hidroxibutan-2-il)amino)acetamida (146a) (112, 26 %) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 289,4 (M+1); MS (ES-): 287,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ^Sj-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(4-hidroxibutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (146b)
La reacción de ('Sj-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((4-h¡drox¡butan-2-il)am¡no)acetam¡da (146a) ( 1 1 2 mg, 0,39 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (94 mg, 0,43 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0 a 40 %] ('Sj-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(4-hidroxibutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (146b) (40 mg, 0,082 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,40 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 1H), 7,71 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,56 - 6,99 (m, 7H), 5,83 - 5,35 (m, 2H), 4,95-3,65 (m, 6H), 3,62­ 3,19 (m, 2H), 1,83 - 1,38 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,25, -121,76; MS (ES+): 490,5 (M+1), 512,5 (M+Na); MS (ES-): 488,5 (M-1); [en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 1:1].
Esquema 147
Figure imgf000145_0002
Preparación de (1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (147b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-(3-metiloxetan-3-il)etil)amino)acetamida (147a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (292 mg, 1,24 mmol) con (3-metiloxetan-3-il)metanamina (250 mg, 2,47 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-(3-metiloxetan-3-il)etil)amino)acetamida (147a) (113 mg, 30 %) como un aceite incoloro; MS (ES+): 301,3 (M+1), 323,3 (M+Na); MS (ES-): 299,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de (1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (147b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-(3-metiloxetan-3-il)etil)amino)acetamida (147a) (113 mg, 0,38 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (91 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0 a 40 %] (1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (147b) (76 mg, 0,15 mmol, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,83 (t, J = 5,6 Hz) y 8,50 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,65 (m, 1H), 7,57 - 7,10 (m, 7H), 5,54 y 5,49 (2s, 2H), 4,54-3,03 (m, 10H), 1,24 y 1,22 (2s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,16, -121,55; MS (ES+): 524,5 (M+Na); [en función de RMN, este compuesto es una mezcla de dos rotámeros con una relación 4:1].
Esquema 148
Figure imgf000146_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1- carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (148a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (200 mg, 0,38 mmol) en tolueno (15 ml) con clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (119 mg, 0,756 mmol) usando TEA (0,21 ml, 1,51 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2- oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (148a) (36 mg, 0,058 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) (como una mezcla de dos rotámeros) ó 8,82 (t, J = 5,8 Hz) y 8,36 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,71 - 7,04 (m, 7H), 5,54 y 5,41 (2s, 2H), 4,65 -4,50 y 4,29-4,21 (2m, 1H), 4,46 (d, J = 5,3 Hz) y 4,32 (d, J = 5,6 Hz) (2d, 2H), 4,21 - 3,70 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 2,17 -1,95 (m, 2H), 1,82 - 1,60 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz)(2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -101,17, -121,22, -121,78; MS (ES+): 622,6 (M+1), 644,6 (M+Na); MS (ES-): 620,5 (M-1).
Esquema 149
Figure imgf000147_0001
Preparación de N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetamida (149f)
Etapa 1: Preparación de 3-amino-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (149b)
La reacción de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (149a) (4,9 g, 33,0 mmol) y 2-bromoacetato (4,48 ml, 39,6 mmol) en DMF (20 ml) usando carbonato de potasio (6,91 g, 49,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice que se eluyó con hexanos/EtOAc (1:0 a 1:1)] 5-amino-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (149b) (3,98 g, 53 %) como un aceite amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 57,97 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+): 228,3 (M+1); y 5-amino-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (149c) (2,73 g, 36 %) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 57,48 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 228,3 (M+1).
Etapa 2: Preparación de 2-(4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetato de etilo (149d)
La reacción de 3-amino-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (149b) (3,44 g, 15,15 ml) con acetato de formimidamida (143c) (15,93 g, 151 mmol) en etanol (120 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema-143 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice que se eluyó con CHCb/MeOH (1:0 a 9:1)] 2-(4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetato de etilo (149d) (979 mg, 29%) como un sólido blanco; %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 511,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 223,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acético (149e)
La reacción de 2-(4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetato de etilo (149d) (200 mg, 0,9 mmol) con hidróxido de sodio 2 N acuoso (2,7 ml, 5,4 mmol) en MeOH de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 43 produjo después de la preparación ácido 2-(4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acético (149e) (162 mg, 93 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 513,40 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H); MS (ES'): 193,1 (M-1).
Etapa 4: Preparación de N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetamida (149f)
La reacción de ácido 2-(4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acético (149e) (70 mg, 0,36 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (112 mg, 0,43 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (4 g), que se eluyó con CHCb/MeOH (1:0 a 9:1)] N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetamida (149f) (81 mg, 52 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) 511,74 (sa, 1H), 8,76 (t, J = 5,8 Hz) y 8,36 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H) 8,43 y 8.42 (2s, 1H), 7,93 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,10 (m, 3H), 5,40 y 5,23 (2s, 2H), 4,65 - 4,49 y 4,23 - 4,10 (2m, 1H), 1, 4.42 (d, J = 5,8 Hz) y 4,32 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,13 y 3,84 (2s, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F(282 MHz, DMSO-Ó6) 5 -121,32 , -121,71; MS (ES-): 433,5 y 435,3 (M-1); 469,5 y 471,5 (M+Cl).
Esquema 150
Figure imgf000148_0001
Preparación de N5-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (150a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a) (50 mg, 0,1 mmol) con fenilmetanamina (0,016 ml, 0,149 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en DCM (1:0 a 19:1)] N5-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetii)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (150a) (25 mg, 43 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 9,20 (t, J = 6,0 Hz) y 8,88 - 8,68 (m) y 8,36 (t, J = 5,8 Hz) (3H), 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,81 y 7,79 (2s, 1H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz) y 7,60 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz) (d y dd,1H), 7,55 - 6,96 (m, 9H), 5,63 y 5,49 (2s, 2H), 4,60 - 4,48 y 4,28 - 4,21 (2m, 3H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz) y 4,31 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,18 y 3,83 (2s, 2H), 1,23 (d) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,22 -121,73; MS (ES+): 615,6 y 617,6 (M+Na); MS (ES-): 627,5 y 629,5 (M+Cl).
Esquema 151
Figure imgf000148_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-fenil-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (151a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a) (50 mg, 0,1 mmol) con anilina (0,016 ml, 0,18 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en DCM (1:0 a 19:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-fenil-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (151a) (17 mg, 30 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,44 y 10,43 (2s, 1H), 8,89 - 8,79 (m) y 8,38 (t, J = 5,9 Hz) (2H), 8,02 - 7,92 (m, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 3H), 7,75 - 7,64 (m, 1H), 7,57 - 6,98 (m, 7H), 5,65 y 5,522(s, 2H), 4,61 - 4,50 y 4,31 - 4,21 (2m, 1H), 4,47 (d, J = 5,5 Hz) y 4,32 (d, J = 6,0 Hz (2d, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,21, -121,70; MS (ES+): 601,6 y 603,6 (M+Na).
Esquema 152
Figure imgf000148_0003
Preparación de ((cis)-3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (152b)
Etapa 1: Preparación de ((cis)-3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (152a)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (250 mg, 0,89 mmol) con (cis)-3-aminociclobutilcarbamato de ferc-butilo (250 mg, 1,34 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 12 g, que se eluyó con MeOH en DCM 0 a 50 %] ((cis)-3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (152a) (243 mg, 0,63 mmol, 71 % de rendimiento) como un aceite amarillo espeso. MS (ES+): 386,5 (M+1); MS (ES-): 384,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ((cis)-3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (152a)
La reacción de ((cis)-3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (152a) (114 mg, 0,3 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (78 mg, 0,36 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (12 g) que se eluyó con MeOH en DCM de 0-20 %] ((cis)-3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (152a) (122 mg, 0,21 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,80 y 8,40 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 7,69 (sa, 1H), 7,59 y 7,57 (2s, 1H), 7,53-6,99 (m, 6H), 5,56 y 5,36 (2s, 2H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,37 - 4,25 (m) y 4,04 (s) (5H), 3,82 - 3,55 (m, 1H), 2,60 - 2,53 y 2,36 - 1,82 (2m, 4H), 1,38 y 1,37 (2s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,25, -121,60, MS (ES-): 621,5, 623,5 (M+Cl).
Esquema 153
Figure imgf000149_0001
Preparación de 1-(2-(((cis)-3-aminociclobutil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (153a)
La reacción de ((cis)-3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (152a) (109 mg, 0,19 mmol) con TFA (0,286 ml, 3,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (8 g) que se eluyó con DMA80 en DCM 0-30 %)] 1-(2-(((cis)-3-aminociclobutil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (153a) (15 mg, 0,031 mmol, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,96 - 8,89 y 8,41 (t, J = 6,0 Hz), (m y t, 1H, D2 O intercambiable), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 7,68 (s, 1H, D2 O intercambiable), 7,61-7,00 (m, 7H), 5,53 y 5,40 (2s, 2H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,38 - 3,97 (m) (5 H), 3,03 - 2,85 (m, 1H), 2,32 - 1,47 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,23, -121,62; MS (ES+): 487,5 (M+1); MS (ES-): 485,5 (M-1), 521,4, 523,4 (M+Cl).
Esquema 154
Figure imgf000149_0002
Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetamida (154d)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (154b)
La reacción de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il)etanona (154a) (800 mg, 3,75 mmol) con 2-bromoacetato de ferc-butilo (1,46 g, 7,51 mmol) usando carbonato de potasio (1,03 g, 7,51 mmol) como base en acetonitrilo (50 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con EtOAc-hexano 0 a 60 %] 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetato de tere-butilo (154b) (1,15 g, 3,51 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 68,60 (c, J = 1,9 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 1,43 (s, 9H); MS (ES+) 328,4 (M+1), MS (ES-): 326,4, (M-1), 362,3 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acético (154c)
La reacción de 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetato de tere-butilo (154b) (1,1 g, 3,36 mmol) con TFA (3,88 ml, 50,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del producto crudo con 30 % EtOAc-hexano (10 ml) ácido 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acético (154c) (650 mg, 2,4 mmol, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-de) 6 13,38 (s, 1H, D2 O intercambiable), 8,64 - 8,55 (m, 1H), 8,26 - 8,14 (m, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 2H), 5,28 (s, 2H); MS (ES+) 272,3 (M+1), 294,3 (M+Na), MS (ES-); 270,2, (M-1).
Etapa 3: Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetamida (154d)
La reacción de ácido 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acético (154c) (80 mg, 0,3 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (76 mg, 0,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con Dm A80 - DCM 0 a 20 %] N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetamida (154d) (115 mg, 0,23 mmol, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 Mh z , DMSO-d6) (una mezcla de dos rotámeros) 68,83 y 8,34 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,56 y 8,47 (2d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 1H), 7,67 - 6,92 (m, 6H), 5,51 y 5,30 (2s, 2H), 4,64 - 4,54 y 4,29 -4,19 (2m, 1H), 4,48 y 4,33 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,18 y 3,85 (2s, 2H), 1,27 y 1,00 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) 6 -71,30 y -71,33 , -121,19 y -121,86; MS (ES+) 512,5 (M+1), 534,5 (M+Na), MS (ES-): 510,5 (M-1), 546,5 (M+Cl).
Esquema 155
Figure imgf000150_0001
Preparación de 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (155d)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (155b)
La reacción de 1-(1H-indazol-3-il)etanona (155a) (800 mg, 5,0 mmol) con 2-bromoacetato de tere-butilo (1,47 g, 10 mmol) usando carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmol) como base en acetonitrilo (50 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con EtOAC-hexano 0 a 60 %] 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (155b) (1,3 g, 4,74 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 68,19 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,9, 6,9, 0,9 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+) 297,4 (M+Na); MS (ES-): 273,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acético (155c)
La reacción de 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (155b) (1 g, 3,65 mmol) con TFA (5,62 ml, 72,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del producto crudo con 30 % EtOAc-hexano (10 ml) ácido 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acético (155c) (800 mg, 3,67 mmol, 101 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 613,35 (s, 1H), 8,19 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 8,0, 6,9, 0,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); MS (ES+) 219,3 (M+1), 241,3 (M+Na), MS (ES-): 217,2 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (155d)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acético (155c) (65 mg, 0,3 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (77 mg, 0,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 - DCM; 0 a 20 %] 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (155d) (120 mg, 0,26 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,83 y 8,34 (t, J = 5,7 Hz) (2t, 1H), 8,21 - 8,16 (m, 1H), 7,72 - 6,96 (m, 6H), 5,70 y 5,53 (2s, 2H), 4,62 - 4,50 y 4,32 - 4,19 (2m, 1H), 4,47 y 4,32 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,18 y 3,84 (s, 2H), 2,69 y 2,61 (2s, 3H), 1,25 y 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H).RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,21 , -121,76; MS (ES+) 458,4, 459,5 (M+1), 481,5 (M+Na), MS (ES-): 493,4 (M+Cl).
Esquema 156
Figure imgf000151_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (156f)
Etapa 1: Preparación de 5-bromo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (156b)
A una solución de ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (156a) (1 g, 4,15 mmol) en DMF (20 ml) se añadió CDI (0,81 g, 4,98 mmol) y se agitó a 65 °C durante 15 min. La solución transparente resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (0,49 g, 5 mmol) y se continuó la agitación a 65 °C durante 3 h. La mezcla se enfrío hasta TA, se concentró al vacío y la solución resultante se diluyó con agua (100 ml) y se agitó durante 10 min. El sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó para obtener 5-bromo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (156b) (830 mg, 2,92 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 513,85 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,49 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,45 (s, 3H); MS (ES+) 284,3, 286,2 (M+2), 306,3, 308,3 (M+Na); MS (ES-): 318,2, 320,2 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de 1-(5-bromo-1H-indazol-3-il)etanona (156c)
A una solución de 5-bromo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (156b) (820 mg, 2,89 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se añadió MeLi (8,66 ml, 8,66 mmol). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución acuosa de KHSO4 1 N (50 ml) y luego se diluyó con EtOAc (40 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x40 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo como un sólido verde oscuro. Este sólido se suspendió en 30 % EtOAchexano (10 ml) y se sonicó durante pocos minutos. El sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con 30 % EtOAc-hexano (2 x 2 ml) para obtener 1-(5-bromo-1H-indazol-3-il)etanona (156c) (470 mg, 1,97 mmol, 68 % de rendimiento) como un sólido verde claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 514,06 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H); MS (ES+) 239,2, 241,2 (M+2), MS (ES­ ): 237,1, 239,1 (M-2), 273,2, 275,1 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (156d)
La reacción de 1-(5-bromo-1H-indazol-3-il)etanona (156c) (400 mg, 1,67 mmol) con 2-bromoacetato de tere-butilo (0,49 ml, 3,35 mmol) usando carbonato de potasio (0,46 g, 3,35 mmol) como base en acetonitrilo (20 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en Etapa 1 of Esquema 43 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc-hexano 0 a 100 %] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (156d) (480 mg, 1,36 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,32 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+): 375,3, 377,3 (M+2), MS (ES-): 387,3, 389,3 (M+Cl).
Etapa 4: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acético (156e)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (156d) (480 mg, 1,36 mmol) con TFA (2,09 ml, 27,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del producto crudo con 20 % EtOAc-hexano (10 ml), ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acético (156e) (400 mg, 1,35 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 13,42 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); MS (ES+): 297,2, 299,2 (M+2), 319,2, 321,2 (M+Na); MS (ES-): 295,2, 297,2 (M-2).
Etapa 5: Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (156f)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acético (156e) (70 mg, 0,24 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (61 mg, 0,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 - Dc M; 0 a 20 %] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (156f) (93 mg, 0,173 mmol, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,83 y 8,34 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,32 - 8,30 (m, 1H), 7,74 - 6,91 (m, 5H), 5,72 y 5,55 (2s, 2H), 4,62 - 4,50 y 4,30 - 4,19 (2m, 1H), 4,46 y 4,31 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,17 y 3,84 (2s, 2H), 2,69 y 2,61 (2s, 3H), 1,24 y 0,99 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) ó -121,22 , -121,72; MS(ES-) 535,4, 537,4 (M-2), 571,4, 573,4; (M+Cl).
Esquema 157
Figure imgf000152_0001
Preparación de 2-(3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-1-isopropilureido)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (157c)
Etapa 1: Preparación de ácido 1-acetil-1H-indol-3-carboxílico (157b)
A una solución de ácido 1H-indol-3-carboxílico (157a) (10 g, 62,1 mmol), TEA (19,03 ml, 137 mmol) y DMAP (1,516 g, 12,41 mmol) en DCM (100 ml) enfriada a 0 °C se añadió por goteo cloruro de acetilo (4,41 ml, 62,1 mmol) y se agitó durante 3h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución de HCl 1 N acuosa, el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, MeOH y se secó para obtener ácido 1-acetil-1H-indol-3-carboxílico (157b) (10,2 g, 50,2 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 12,83 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 1H), 8,13 - 8,05 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 2,74 (s, 3H); MS (ES+): 204,2 (M+1); (ES-) 202,2 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-1-isopropilureido)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (157c)
A una solución de ácido 1-acetil-1H-indol-3-carboxílico (157b) (0,1 g, 0,49 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol), difenilfosforil azida (0,21 ml, 0,984 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió a la mezcla N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (127 mg, 0,49 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta TA, se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado (60 ml) y EtOAc (60 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, se concentraron al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (12 g) que se eluyó con EtOAc en hexanos 0 a 100 %] para obtener 2-(3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-1-isopropilureido)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (157c) (95 mg, 0,21 mmol, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 9,10 (s, 1H), 8,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,42 - 7,23 (m, 3H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 4,56 - 4,34 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,32; MS (ES+): 459,5 (M+1), 481,5 (M+Na); MS (ES-): 457,5 (M-1), 493,4 (M+Cl).
Esquema 158
Figure imgf000153_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (158a)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (332 mg, 1,29 mmol) con ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acético (156e) (320 mg, 1,06 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante [omisión en el texto fuente] [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM de 0 a 20 %] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (158a) (0,48 g, 0,9 mmol, 83 % de rendimiento) como una espuma incolora; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,18 - 3,02 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,09 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,79 (m, 2H).; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,57; MS (ES+): 535,4 (M+1), 557,5 (M+Na), MS (ES-): 533,4 (M-1), 569,4 (M+Cl).
Esquema 159
Figure imgf000153_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (159a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (158a) (125 mg, 0,23 mmol) con ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (0,047 g, 0,280 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 20 %] 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (159a) (93 mg, 0,16 mmol, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,71 (s, 2H), 8,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,28-7,18 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,19 (s, 6H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,09 - 0,99 (m, 2H), 0,96 - 0,88 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,58; MS (ES+): 578,7 (M+1), 600,6 (M+Na); MS (ES-) 576,5 (M-1), 612,5 (M+Cl).
Esquema 160
Figure imgf000153_0003
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (160a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (158a) (125 mg, 0,23 mmol) con ácido pirimidin-5-ilborónico (0,035 g, 0,280 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl30 a 20 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (160a) (96 mg, 0,18 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,22 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 8,52 - 8,43 (m, 2H), 7,89 (sa, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 1H), 7,29-7,18 (m, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,10 - 1,00 (m, 2H), 0,97 - 0,88 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,58; MS (ES+): 535,6 (M+1), 557,6 (M+Na); MS (ES-): 569,5 (M+Cl).
Esquema 161
Figure imgf000154_0001
Preparación de 1-(2-((((trans)-3-aminociclobutil)metil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (161c)
Etapa 1: Preparación de ((1r,3r)-3-(((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)metil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (161a)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (250 mg, 0,9 mmol) y (trans)-3-(aminometil)ciclobutilcarbamato de tere-butilo (268 mg, 1,34 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 12 g, que se eluyó con MeOH en DCM 0 a 20 %] ((trans)-3-(((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2- oxoetil)amino)metil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (161a) (152 mg, 0,38 mmol, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+): 400,5 (M+1), 799,8 (2M+1), 422,5 (M+Na); MS (ES-): 434,5 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ((trans)-3-((2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)metil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (161b)
La reacción de ((trans)-3-(((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)metil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (161a) (85 mg, 0,21 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (56 mg, 0,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (24 g) que se eluyó con MeOH en CHCb 0-10 %] ((trans)-3-((2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)metil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (161b) (59 mg, 0,1 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,81 y 8,48 (t, J = 5,6 Hz) (2t, 1H), 8,19 y 8,17 (2s, 1H), 7,73 (sa, 1H), 7,64 - 7,00 (m, 7H), 5,59 y 5,46 (s, 2H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz) y 4,32 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,29 - 3,88 (m, 3H), 3,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,05 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,97 - 1,75 (m, 3H), 1,38 y 1,35 (2s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,30 - 121,67; MS (ES+): 601,7 (M+1), 623,7, 625,7 (M+Na); MS (ES-): 600,6 (M-1), 635,7, 637,6 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((((trans)-3-aminociclobutil)metil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (161c)
La reacción de ((trans)-3-((2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)metil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (161b) (56 mg, 0,09 mmol) con TFA (0,144 ml, 1,863 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (8 g) que se eluyó con CMA50 en DCM 0­ 100 %)1-(2-((((trans)-3-aminociclobutil)metil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3- carboxamida (161c) (24 mg, 0,048 mmol, 51 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,81 (t, J = 5,7 Hz) y 8,45 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 - 7,00 (m, 7H), 5,57 y 5,47 (2s, 2H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz) y 4,32 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,22 y 3,93 (2s, 2H), 2,36-1,44 (m, 5H); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe, D2 O intercambiable) ó 8,22 - 8,14 (m, 1H), 7,61-7,01 (m, 7H), 5,59 y 5,45 (2s, 2H), 4,46 y 4,34 y 4,23 (3s, 3H), 3,67-3,20 (m, 3H), 2,40-1,56 (m, 5H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,24, -121,64; MS (ES+): 501,6 (M+1), 523,6 (M+Na); MS (ES-): 499,5 (M-1), 535,5 (M+Cl).
Esquema 162
Figure imgf000155_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-doro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-ciclopropilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (162a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (270 mg, 0,51 mmol) en tolueno (15 ml) con ciclopropanamina (58,3 mg, 1,02 mmol) usando TEA (0,29 ml, 2,04 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con Dm A80 en DCM 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-ciclopropilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (162a) (29 mg, 0,052 mmol, 11 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 68,82 (t, J = 5,7 Hz) y 8,36 (t, J = 6,0 Hz ) (2t, 1H), 8,46 y 8,45 (2s, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 1H), 7,67 - 7,03 (m, 7H), 6,44 - 6,30 (m, 1H), 5,52 y 5,38 (2s, 2H), 4,62 - 4,22 (m, 3H), 4,17 y 3,83 (2s, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H), 0,68 - 0,59 (m, 2H), 0,47 - 0,37 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 6 -121,22, -121,76; MS (ES+): 580,6 (M+Na); MS (ES-): 558,5 (M-1).
Esquema 163
Figure imgf000155_0002
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (163a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (129c) (50 mg, 0,1 mmol) con piridin-3-ilmetanamina (0,015 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en d Cm (1:0 a 19:1)] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (163a) (42 mg, 71%) como un sólido blanco; r Mn de 1H (300 MHz, DMsO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 69,16 - 9,06 (m, 1H), 8,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,34 (t) (2t, 1H), 8,78 - 8,71 (m, 1H), 8,57 (sa, 1H), 8,49 - 8,43 (m, 1H), 8,35 y 8,31 (2s, 1H), 7,83 - 6,91 (m, 7H), 5,40 y 5,21 (2s, 2H), 4,63 - 4,54 y 4,29 - 4,21 (2m, 1H), 4,53 y 4,51 (2s, 2H), 4,47 (d, J = 5,3 Hz) y 4,33 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 2,46 y 2,45 (2s, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz) y 1,00 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,19 , -121,79; MS (ES+): 592,6 y 594,6 (M 1).
Esquema 164
Figure imgf000155_0003
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (164a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (158a) (300 mg, 0,56 mmol) usando Cs2CO3 (365 mg, 1,12 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS, 53 mg, 0,112 mmol), Pd2(dba)3 (51 mg, 0,056 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 92 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (8 g), que se eluyó con MeOH en DCM de 0 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (164a) (21 mg, 0,038 mmol, 7 % de rendimiento) como un sólido amarillo oscuro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 - 8,43 (m, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,27-7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,21 - 3,05 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,09 - 0,83 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,57; MS (ES+): 581,6, 583,6 (M+Na); MS (ES-): 593,5, 595,6 (M+Cl).
Esquema 165
Figure imgf000156_0001
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (165c)
Etapa 1: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (165a)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il)acético (129a) (5,91 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Altmann, Eva et al, en la solicitud internacional PCT, WO 2012/093101) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (1,82 g, 7,09 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % MeOH in EtOAc (1:0 a 1:2)] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (165a) (1,89 g, 62 %) como un sólido marrón claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,87 (dd, J = 1,7, 0,6 Hz, 1H), 8,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,16 - 3,04 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,05 - 0,85 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,59; MS (ES+): 536,5 y 538,5 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (165b)
A la reacción de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (165a) (1,83 g, 3,56 mmol) en THF (30 ml) y MeOH (30 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio hidrato (911 mg, 21,28 mmol) en agua (30 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 que produjo, después de la preparación, ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (165b) (1,51 g, 85 %) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,15 - 3,03 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,06 - 0,82 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,59; MS (ES+): 522,5 (M+Na); MS (ES-): 534,5 y 536,5 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (165c)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (165b) (50 mg, 0,1 mmol) con piridin-2-ilmetanamina (0,015 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2, produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en DCM (1:0 a 19:1)], 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(c¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡lmetil)-1H-¡ndol-5-carboxam¡da (165c) (45 mg, 76 %) como un sólido amarillo claro; r Mn de 1H (300 m Hz , DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 59,13 (t, J = 5,9 Hz , 1H), 8,80 - 8,78 (m, 1H), 8,53 - 8,50 (m, 1H), 8,47 (t, J = 5,9 Hz , 1H), 8,38 (s, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz , 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz , 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz , 1H), 5,49 (s, 2H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz , 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz , 2H), 4,00 (s, 2H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,05 -0,88 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz , DMSO-d6) 5 -121,60; MS (ES+): 590,6 (M+1) y 612,6 (M+Na).
Esquema 166
Figure imgf000157_0001
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (166a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (165b) (50 mg, 0,1 mmol) con piridin-4-ilmetanamina (0,016 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en d Cm (1:0 a 19:1)] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (166a) (27 mg, 46 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz , DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 59,15 (t, J = 5,9 Hz , 1H), 8,79 - 8,77 (m, 1H), 8,54 - 8,43 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz , 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz , 2H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz , 2H), 4,00 (s, 2H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,08 - 0,74 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz , DMSO-cfe) 5 -121,59; MS (ES+): 590,7 y 592,7 (M+1).
Esquema 167
Figure imgf000157_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (167b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)acetamida (167a)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (250 mg, 0,89 mmol) con 1 -(metilsulfonil)azetidin-3-amina (241 mg, 1,60 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (12 g) que se eluyó con MeOH en DCm , 0-30 %) para obtener N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)acetamida (167a) (68 mg, 0,194 mmol, 22 % de rendimiento) como un aceite amarillo espeso que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 350,4 (M+1), 372,4 (M+Na); MS (ES-): 348,3 (M-1), 384,3, 386,3 (M+Cl)
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (167b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)acetamida (167a) (30 mg, 0,086 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (19 mg, 0,086 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (8 g) que se eluyó con MeOH en DCM de 0-30 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (167b) (8 mg, 0,015 mmol, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 88,99 (t, J = 5,7 Hz) y 8,64 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,22 - 8,12 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,62­ 6,95 (m, 6H), 5,64 y 5,42 (s, 2H), 5,19 - 4,76 (m, 1H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz) y 4,34 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,42 (s) y 4,23-3,78 (m) (6H), 3,08 y 2,99 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 8 -121,32, -121,65; MS (ES+): 551,52 (M+1), 573,5 (M+Na); MS (ES-): 549,5 (M-1), 585,3 (M+Cl).
Esquema 168
Figure imgf000158_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((3-etiloxetan-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (168b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-doro-2-fluorobendl)-2-((2-(3-etNoxetan-3-N)metN)amino)acetamida (168a)
La reacción de 2-doro-N-(3-doro-2-fluorobendl)acetamida (35b) (205 mg, 0,87 mmol) con (3-etiloxetan-3-il)metanamina (250 mg, 2,47 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35, produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-(3-etiloxetan-3-il)metil)amino)acetamida (168a) como un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+) 315,4 (M+1); (ES-) 313,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((3-etiloxetan-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (168b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-(3-etiloxetan-3-il)metil)amino)acetamida (168a) (51 mg, 0,162 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (43 mg, 0,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0 a 100 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((3-etiloxetan-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (168b) (26 mg, 0,05 mmol, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 88,84 (t, J = 5,7 Hz) y 8,51 (t) (1H), 8,18 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,79-7,00 (m, 8H), 5,51 y 5,50 (2s, 2H), 4,47 (d, J = 5,5 Hz) y 4,40-3,73 (m) (8H), 1,74 (c) y 1,61 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz) y 0,84 (t, J = 7,4 Hz) (3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 8 -121,17, -121,55; MS (ES+): 516,5 (M+1); MS (ES-): 514,5 (M-1).
Esquema 169
Figure imgf000158_0002
Preparación de 1 -(2-((('trans/)-3-aminociclobutil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (169c)
Etapa 1: Preparación de (('trans/)-3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (169a)
La reacción de 2-bromo-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (69b) (250 mg, 0,89 mmol) con (trans)-3-aminociclobutilcarbamato de tere-butilo (250 mg, 1,34 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo ((trans)-3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de terebutilo (169a) (173 mg, 0,45 mmol, 50 % de rendimiento) como un aceite amarillo espeso; MS (ES+): 386,5 (M+1), 408.5 (M+Na); MS (ES-): 384,4 (M-1), 420,4, 422,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ((trans)-3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (169b)
La reacción de ((trans)-3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (169a) (108 mg, 0,28 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (74 mg, 0,34 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (24 g) que se eluyó con MeOH en CHCb 0-10 %] ((trans)-3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (169b) (0,101 g, 0,172 mmol, 61,5 % de rendimiento) como un sólido blancuzco en la forma de una mezcla de dos rotámeros; MS (ES+): 587,6 (M+1), 609,6, 611,6 (M+Na); MS (ES-): 585,6 (M-1), 621,6, 623,6 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-(((trans)-3-aminociclobutil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (169c)
La reacción de ((trans)-3-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (169b) (91 mg, 0,16 mmol) con TFA (0,24 ml, 3,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (12 g) que se eluyó con DMA80 en DCM 0-100 %)] 1-(2-(((trans)-3-aminociclobutil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (169c) (17 mg, 22 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos isómeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,88 (t, J = 5,8 Hz) y 8,43 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H, D2 O intercambiable), 8,21-8,14 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 - 7,02 (m, 7H), 5,53 y 5,42 (2s, 2H), 5,06 - 4,81 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,33 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,29 y 4,01 (2s, 2H), 2,42 - 1,69 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,25, -121,64; MS (ES+): 487,5 (M+1), 509.5 (M+Na); MS (ES-): 485,5 (M-1), 521,43 (M+Cl).
Esquema 170
Figure imgf000159_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((trans)-3-metoxiciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (170b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((trans)-3-metoxiciclobutil)amino)acetamida (170a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (195 mg, 0,826 mmol) con clorhidrato de trans-3-metoxiciclobutanamina (250 mg, 1,82 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((trans)-3-metoxiciclobutil)amino)acetamida (170a) (122 mg, 0,41 mmol, 50 %) como un aceite incoloro; MS (ES+) 301,4 (M+1); MS (ES-): 299,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((trans)-3-metoxiciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (170b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((trans)-3-metoxiciclobutil)amino)acetamida (170a) (122 mg, 0,41 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (122 mg, 0,41 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA-80 en CHCI3 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((trans)-3-metoxiciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (170b) (137 mg, 0,27 mmol, 67 % de rendimiento) como un sól¡do blancuzco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) 58 , 8 7 (t, J = 5,7 Hz) y 8,44 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72-7,01 (m, 8 H), 5,55 y 5,42 (2s, 2H), 4,85 - 4,69 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,33 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,29 y, 4,02 (2s, 2H), 3,92 - 3,78 (m, 1H), 3,17 y 3,10 (2s, 3H), 2,43-1,93 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 5 -121,18 - 121,60; MS (ES+) 502,5 (M+1); 524,5 (M+Na); (ES-) 500,5 (M-1); (en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 4:5).
Esquema 171
Figure imgf000160_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((trans)-3-hidroxi-3-(cis)-metilciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (171b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((trans)-3-hidroxi-3-(cis)-metilciclobutil)amino)acetamida (171a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (195 mg, 0,83 mmol) con clorhidrato de (trans)-3-amino-1-metilciclobutanol (250 mg, 1,82 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] of N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((trans)-3-hidroxi-3-(cis)-metilciclobutil)amino)acetamida (171a) (108 mg, 0,36 mmol, 43 %) como un aceite incoloro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,33 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), 1,23 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -121,65; MS (ES+) 3001,4 (M+1), 323,4 (M+Na); (ES-) 299,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((trans)-3-hidroxi-3-(cis)-metilciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (171b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((trans)-3-hidroxi-3-(cis)-metilciclobutil)amino)acetamida (171a) (108 mg, 0,36 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (87 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con c Ma -80 en CHCI3 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((trans)-3-hidroxi-3-(cis)-metilciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (171b) (65 mg, 0,13 mmol, 36 % de rendimiento) como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,88 (t, J = 5,7 Hz) y 8,42 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,31 - 7,01 (m, 7H), 5,53 y 5,42 (2s, 2H), 5,01 -4,67 (m, 2H), 4,46 (d, J = 5,5 Hz) y 4,33 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,24 y 3,99 (2s, 2H), 2,32-1,83 (m, 4H), 1,26 y 1,17 (2s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 5 -121,09, -121,56; MS (ES+) 524,5 (M+Na); (ES-): 500,5 (M-1); (en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 1:1).
Esquema 172
Figure imgf000160_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(((trans)-3-hidroxiciclobutil)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (172b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((((trans)-3-hidroxiciclobutil)metil)amino)acetamida (172a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (254 mg, 1,08 mmol) con clorhidrato de (trans)-3-(aminometil)ciclobutanol (370 mg, 2,69 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((((trans)-3-hidroxiciclobutil)metil)amino)acetamida (172a) (130 mg, 0,43 mmol, 40 %) como un aceite incoloro; m S (e S+): 301,4, 303,4 (M+1, M+2), 323,3 (M+Na); MS (ES') 299,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(((trans)-3-hidroxiciclobutil)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (172b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((((trans)-3-hidroxiciclobutil)metil)amino)acetamida (172a) (130 mg, 0,43 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (104 mg, 0,48 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA-80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(((trans)-3-hidroxiciclobutil)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (172b) (32 mg, 0,064 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,81 (t, J = 5,8 Hz) y 8,45 (t, J = 6,0 Hz) (2t, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 7,73 (sa, 1H), 7,58 - 7,07 (m, 7H), 5,57 y 5,47 (2s, 2H), 5,05 (d, J = 6,1 Hz) y 4,93 (d, J = 6,0 Hz) (2d, 1H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz) y 4,32 (d, J = 6,0 Hz) (2d, 2H), 4,23 y 3,93 (2s, 2H), 4,41-4,25 y 4,19 - 4,07 (2m, 1H), 3,56 (d, J = 8,0 Hz) y 3,31 (d, J = 7,9 Hz) (2d, 2H), 2,32 - 1,76 (m, 5H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 5 -121,27, -121,65; MS (ES+) 524,5 (M+Na); (ES-) 500,5 (M-1). (En función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 2:1)
Esquema 173
Figure imgf000161_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((tran)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (173b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((trans)-4-hidroxiciclohexil)amino)acetamida (173a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (342 mg, 1,45 mmol) con (trans)-4-aminociclohexanol (500 mg, 4,34 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((trans)-4-hidroxiciclohexil)amino)acetamida (173a) (445 mg, 1,41 mmol, 98%) como un aceite incoloro; MS (ES+): 315,4, 317,4 (M+1, M+3); (ES-): 313,3.
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((tran)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (173b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((trans)-4-hidroxiciclohexil)amino)acetamida (173a) (320 mg, 1,02 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (245 mg, 1,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((tran)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (173b) (110 mg, 0,21 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,80 (t, J = 5,7 Hz) y 8,33 (t, J = 6,0 Hz) (2t, 1H), 8,21 - 8,14 (m, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,00 (m, 7H), 5,61 y 5,45 (2s, 2H), 4,60 (d, J = 4,2 Hz) y 4,55 (d, J = 4,6 Hz) (2d, 1H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,24 - 3,72 (m, 3H), 3,45 - 3,19 (m, 1H), 1,94­ 0,98 (m, 8H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -121,13, -121,69; MS (ES+): 516,5 (M+1), 538,5 (M+Na); (ES-): 514,5 (M-1), 550,5 (M+Cl); (en función de RMN, el compuesto es una mezcla de rotámeros con una relación 3:2).
Esquema 174
Figure imgf000162_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (174a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a) (50 mg, 0,1 mmol) con ciclopropilmetanamina (0,013 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en DCM (1:0 a 19:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (174a) (31 mg, 56 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,37 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,77 - 8,62 (m, 2H), 7,93 - 6,94 (m, 7H), 5,62 y 5,48 (2s, 2H), 4,61 - 4,48 y 4,29 - 4,202(m, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,18 y 3,83 (2s, 2H), 3,17 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H), 1,13 - 1,01 (m, 1H), 0,51 - 0,37 (m, 2H), 0,32 - 0,18 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,22, -121,73; MS (ES+): 557,6 (M+1) y 579,6 (M+Na); MS (ES-): 591,5 y 593,5 (M+Cl).
Esquema 175
Figure imgf000162_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(1-feniletil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (175a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a) (50 mg, 0,1 mmol) con 1-feniletanamina (0,02 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en DCM (1:0 a 19:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(1-feniletil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (175a) (49 mg, 81%) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 9,02 (d, J = 3,6 Hz) y 8,99 (d, J = 3,8 Hz) (2d, 1H), 8,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,36 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,77 - 8,71 (m, 1H), 7,97 - 6,94 (m, 12H), 5,62 y 5,48 (2s, 2H), 5,29 - 5,09 (m, 1H), 4,62 - 4,49 y 4,28 - 4,21 (2m, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,9 Hz) (2d, 2H), 4,18 y 3,83 (2s, 2H), 1,55 - 1,46 (m, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz) y 0,99 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,22, -121,73; MS (ES+): 607,7 (M+1) y 629,7 (M+Na); MS (ES-): 641,6 y 643,6 (M+Cl).
Esquema 176
Figure imgf000162_0003
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (176a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H indazol-5-carboxílico (144a) (50 mg, 0,1 mmol) con pirimidin-5-amina (15 mg, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en Dc M (1:0 a 9:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (176a) (10 mg, 17 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-afe) (una mezcla de dos rotámeros) 510,863 y 10,857 (2s, 1H), 9,213 y 9,209 (2s, 2H), 8,941 y 8,938 (2s, 1H), 8,93 - 8,82 (m, 2H), 8,49 - 6,91 (m, 7H), 5,67 y 5,53 (2s, 2H), 4,66 - 4,50 y 4,29-4,22 (2m, 1H), 4,47 (d, J = 5,5 Hz) y 4,32 (d, J = 6,0 Hz) (2d, 2H), 4,20 y 3,85 (2s, 2H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,21, -121,70; MS (ES+): 581,6 (M+1); 603,6 (M+Na) .
Esquema 177
Figure imgf000163_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(piperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (177a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (420 mg, 0,79 mmol) en tolueno (15 ml) con piperidina (135 mg, 1,59 mmol) usando TEA (0,44 ml, 3,18 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129, produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en Dc M 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(piperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (177a) (179 mg, 0,31 mmol, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,82 (t, J = 5,7 Hz) y 8,37 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1 H),8,58 (s, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 1H), 7,66 - 7,06 (m, 7H), 5,53 y 5,40 (2s, 2H), 4,63 - 4,23 (m, 3H), 4,17 y, 3,83 (2s, 2H), 3,48 - 3,39 (m, 4H), 1,65 - 1,42 (m, 6H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,22, -121,78; MS (ES+) 586,6 (M+1); MS (ES-) 584,5 (M-1).
Esquema 178
Figure imgf000163_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4,4-difluoropiperidin-1- carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (178a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (150 mg, 0,28 mmol) en tolueno (10 ml) con clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (134 mg, 0,85 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,13 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129, produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2- oxoetil)-5-(4,4-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (178a) (43 mg, 0,069 mmol, 24 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,91 - 8,32 (m, 2H), 8,23 - 8,14 (m, 1H), 7,66 - 7,06 (m, 7H), 5,53 y 5,40 (2s, 2H), 4,62 - 4,23 (m, 3H), 4,17 y 3,83 (2s, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 4H), 2,09 - 1,87 (m, 4H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -95,19, -121,22, -121,78; MS (ES+): 622,6 (M+1); MS (ES-): 620,5 (M-1).
Esquema 179
Figure imgf000164_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (179c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (179a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (156d) (1,0 g, 2,83 mmol) con pirimidin-5-amina (0,539 g, 5,66 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 97 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con Dm A80 en DCM 0 a 20 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (179a) (720 mg, 1,96 mmol, 69 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,93 - 7,88 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); MS (ES+): 368,5 (M+1), 390,5 (M+Na); MS (ES-): 366,5 (M-1), 402,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (179b)
La reacción de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (179a) (700 mg, 1,91 mmol) con TFA (1,47 ml, 19,05 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración con 30 % EtOAc-hexano (10 ml) ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (179b) (400 mg, 1,35 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 13,37 (s, 1H, D2 O intercambiable), 8,74 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,90 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,59 (s, 3H); MS (ES+): 312,4 (M+1), 334,4 (M+Na), MS (ES-): 310,4 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (179c)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (179b) (70 mg, 0,23 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (58 mg, 0,23 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0-20 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (179c) (105 mg, 0,19 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido naranja muy claro como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,84 y 8,36 (2t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,65 y 8,64 (2s, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,908 y 7,902 (2s, 1H), 7,70 - 7,00 (m, 5H), 5,67 y 5,51 (2s, 2H), 4,63 - 4,52 y 4,33 - 4,20 (2m, 1H), 4,47 y 4,33 (2d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,18 y 3,85 (2s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,25 y 1,00 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) ó -121,21 , -121,72; MS (ES+): 552,6 (M+1); MS (ES-): 586,5, 588,5 (M+Cl).
Esquema 180
Figure imgf000165_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (180a)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (179b) (70 mg, 0,23 mmol) con N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(isopropilamino)acetamida (115c) (72 mg, 0,23 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0-20 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (1 8 0 a) (61 mg, 0,099 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,27 y 9,76 (2s, 1H), 8,73 y 8,72 (2s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 y 8,54 (2s, 2H), 8,11 y 7,95 (2t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 y 7,89 (2d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 - 7,00 (m, 6H), 5,73 y 5,55 (2s, 2H), 4,73 - 4,57 y 4,40 - 4,26 (2m, 1H), 4,47 y 4,09 (2s, 2H), 2,59 y 2,58 (2s, 3H), 1,28 y 1,07 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -126,81 , -126,96; MS (ES+): 614,6 (M+1); MS (ES-): 648,6 (M+Cl).
Esquema 181
Figure imgf000165_0002
Preparación de {'Sj-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (181b)
Etapa 1: Preparación de SJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(pentan-2-ilam¡no)acetam¡da (181a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (267 mg, 1,13 mmol) con clorhidrato de (S)-pentan-2-amina (350 mg, 2,83 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] ^Sj-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamida (181a) (112 mg, 0,39 mmol, 35%) como un aceite incoloro; MS (ES+): 287,4, 289,4 (M+1, M+3); (ES-): 285,4.
Etapa 2: Preparación de ^Sj-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (181b)
La reacción de ^Sj-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamida (181a) (112 mg, 0,39 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (94 mg, 0,43 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 60 %] ('Sj-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (181b) (141 mg, 0,29 mmol, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,81 (t, J = 5,6 Hz) y 8,34 (t, J = 6,2 Hz) (2t, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,70 (sa, 1H), 7,59 - 7,04 (m, 7H), 5,63 - 5,40 (m, 2H), 4,56-3,70 (m, 5H), 1,62-0,58 (m, 10H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) ó -121,19, -121,73; MS (ES+): 488,5 (M+1); MS (ES-): 486,5 (M-1).
Esquema 182
Figure imgf000166_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-((trans)-3-hidroxiciclobutil)acetamida (182a)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (179b) (70 mg, 0,23 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((fransJ-3-hidroxiciclobutil)amino)acetamida (110a) (64 mg, 0,23 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0-50 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)acetamida (182a) (65 mg, 0,11 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,87 y 8,43 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,728 y 8,72 (2s, 1H), 8,657 y 8,65 (2s, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,90 y 7,89 (2s, 1H), 7,67 -7,03 (m, 5H), 5,61 y 5,48 (2s, 2H), 5,10 y 5,02 (2d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,96 y 4,86 (2t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,47 y 4,34 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,27 y 4,02 (2s, 2H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 2,587 y 2,58 (2s, 3H), 2,46 - 2,33 (m, 1H), 2,29 - 2,12 (m, 2H), 2,02 - 1,88 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó -121,22 , -121,59; MS (ES+): 580,6 (M+1), 602,5 (M+Na); MS (ES-): 614,5 (M+Cl).
Esquema 183
Figure imgf000166_0002
Preparación de 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)acetamida (183a)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acético (155c) (70 mg, 0,32 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((('fransJ-3-hidroxiciclobutil)amino)acetamida (110a) (92 mg, 0,32 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0-40 %] 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)acetamida (183a) (70 mg, 0,14 mmol, 45 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (mezcla de dos rotámeros) ó 8,87 y 8,42 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,20 y 8,17 (2d, J = 1.0 Hz, 1H), 7,72 - 6,99 (m, 6H), 5,63 y 5,50 (2s, 2H), 5,10 y 5,01 (2d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,98 - 4,80 (m, 1H), 4,47 y 4,33 (2d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,28 y 4,01 (2s, 2H) 4,24 - 4,09 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,46 - 2,34 (m, 1H), 2,29 - 2,13 (m, 2H), 2.00 - 1,88 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (mezcla de dos rotámeros) ó -121,23 , -121,63; MS (ES+): 487,5 (M+1): MS (ES-): 521,4 (M+Cl).
Esquema 184
Figure imgf000167_0001
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-metilbutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (184b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-metilbutan-2-il)amino)acetamida (184a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (316 mg, 1,34 mmol) con 3-metilbutan-2-amina (350 mg, 4,02 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-metilbutan-2-il)amino)acetamida (184a) (145 mg, 0,51 mmol, 38%) como un aceite incoloro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,32 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 7,9, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 4,48 - 4,29 (m, 2H), 3,22 - 3,05 (m, 2H), 2,40 - 2,24 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,68 - 1,53 (m, 1H), 0,86 - 0,77 (m, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,62; MS (ES+): 287,4 (M+1); MS (ES-): 285,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-metilbutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (184b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-metilbutan-2-il)amino)acetamida (184a) (145 mg, 0,51 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (122 mg, 0,56 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 60 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-metilbutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (184b) (113 mg, 0,23 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) ó 8,81 (t, J = 5,7 Hz) y 8,34 (t, J = 6,0 Hz) (2t, 1H), 8,23 - 8,13 (m, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 1H), 7,58 - 7,15 (m, 7H), 5,72 - 5,36 (m, 2H), 4,54 - 3,63 (m, 5H), 1,82 - 1,55 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz) y 1,01 - 0,93 (m) y 0,84 (d, J = 6,5 Hz) y 0,74 (d, J = 6,5 Hz (9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,20, -121,80; MS (ES+) 488,5 (M+1); MS (ES-) 486,5 (M-1).
Esquema 185
Figure imgf000167_0002
Preparación de ^Sj-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (185b)
Etapa 1: Preparación de ('Sj-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (185a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (325 mg, 1,38 mmol) con (Sj-tetrahidrofuran-3-amina (300 mg, 3,44 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] ('Sj-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (185a) (112 mg, 0,39 mmol, 28 %) como un aceite incoloro; MS (ES+): 287,4 (M+1), 309,3 (M+Na); MS (ES-): 285,3
Etapa 2: Preparación de {'Sj-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (185b)
La reacción de ('Sj-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (185a) (112 mg, 0,39 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (94 mg, 0,43 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 6 0 %] S)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (185b) (103 mg, 0,21 mmol, 54 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) 58,89 (t, J = 5,8 Hz y, 8,49 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,00 (m, 7H), 5,81-5,29 (m, 2H), 4,97 -4,74 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,9 Hz) (2d, 2H), 4,25 (s) y 4,00 - 3,43 (m) (s y m, 6 H), 2,42-1,54 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -121,27, -121,73; MS (ES+): 488,5 (M+1); MS (ES-): 486,5 (M-1).
Esquema 186
Figure imgf000168_0001
Preparación de ('RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (186b)
Etapa 1: Preparación de (RJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (186a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (339 mg, 1,44 mmol) con ('RJ-tetrahidrofuran-3-amina (250 mg, 2,87 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice ( 1 2 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] ('RJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (186a) (109 mg, 0,38 mmol, 27 %) como un aceite incoloro; MS (ES+): 287,4 (M+1), 309,3 (M+Na); MS (ES-): 285,3
Etapa 2: Preparación de (RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (186b)
La reacción de (RJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (186a) (109 mg, 0,38 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (92 mg, 0,42 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 6 0 %] (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (186b) (23 mg, 0,047 mmol, 12 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,95 - 8,43 (m, 1H), 8,23 - 8,13 (m, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,63-6,95 (m, 7H), 5,76 - 5,54 (m) y 5,40 (s) (2H), 5,00 - 4,73 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,5 Hz) y 4,32 (d, J = 5,9 Hz) (2d, 2H), 4,25 (s) y 4,02 - 3,51 (m) (6 H), 2,16 - 1,61 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,28, -121,74; MS (ES+): 488,5 (M+1); MS (ES-): 486,5 (M-1).
Esquema 187
Figure imgf000169_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (187c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (187a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (156d) (935 mg, 2,65 mmol) con piridin-3-amina (0,498 g, 5,29 mmol), usando carbonato de potasio (732 mg, 5,29 mmol), di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (135 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (145 mg, 0,16 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 97 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (40 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 50] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (187a) (722 mg, 1,97 mmol, 74 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 1H), 7,38 - 7,22 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); MS (ES+): 367,5 (M+1), 389,5 (M+Na); MS (ES-): 365,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (187b)
La reacción de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (187a) (115 mg, 0,31 mmol) con TFA (0,73 ml, 9,42 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo, después de la preparación y trituración con hexano (10 ml), ácido 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (187b) (129 mg, 0,3 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido amarillo en forma de un aducto de TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,44 (sa, 1H, D2 O intercambiable), 9,34 (s, 1H, D2 O intercambiable), 8,41 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,05 - 7,92 (m, 2H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+): 311,4 (M+1); MS (ES-): 619,5 (2M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (187c)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (187b) (234 mg, 0,754 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (234 mg, 0,91 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo, después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en d Cm 0-100 %], 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (187c) (38 mg, 0,069 mmol, 9 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,84 (t, J = 5,8 Hz) y 8,42 - 8,29 (m) (t y m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 - 6,99 (m, 6H), 5,66 y 5,49 (2s, 2H), 4,66 - 4,52 y 4,30 - 4,22 (2m, 1H), 4.47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,33 (d, J = 5,9 Hz) (2d, 2H), 4,18 y 3,86 (2s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz) y 1,01 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,21, -121,72; MS (ES+): 573,5, 575,5 (M+Na); MS (ES-): 549,4 (M-1);
Esquema 188
Figure imgf000170_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (188a)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (187b) (210 mg, 0,68 mmol) con N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(isopropilamino)acetamida (28b) (221 mg, 0,81 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo, después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (24 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0-100 %], 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (188a) (139 mg, 0,25 mmol, 36 % de rendimiento) como un sólido verde claro como una mezcla de dos rotámeros; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 511,21 y 10,82 (2s, 1H, D2 O intercambiable), 8,53 y 8,51 (2s, 1H), 8,36 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 8,23 - 7,97 (m, 2H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz) y 7,86 (d, J = 2,1 Hz) (2d, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz) y 7,70 (t, J = 8,0 Hz) (2t, 1H), 7,61 (d, J = 3,4 Hz) y 7,58 (d, J = 3,4 Hz) (2d, 1H), 7,50- 7,21 (m, 4H), 5,70 y 5,51 (2s, 2H), 4,71 - 4,57 y 4,38 - 4,26 (2m, 1H), 4,43 y 4,05 (2s, 2H), 2,59 y 2,58 (2s, 3H), 1,26 (d, J = 6.4 Hz) y, 1,05 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); MS (ES+): 564,5 y 566,5 (M+1), 586,5 y 588,5 (M+Na); MS (ES-): 562,4 y 564.4 (M-1).
Esquema 189
Figure imgf000170_0002
Preparación de 3-acetil-N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxamida (189a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (129c) (50 mg, 0,1 mmol) con fenilmetanamina (0,016 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo, después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (4 g), que se eluyó con CHCb/MeOH (1:0 a 19:1)], 3-acetil-N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxamida (189a) (47 mg, 80 %) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 59,09 - 8,79 (m, 1H), 8,77 - 8,73 (m, 1H), 8,35 y 8,31 (2s, 1H), 7,82 - 6,93 (m, 11H), 5,40 y 5,21 (2s, 2H), 4,62 - 4,21 (m, 5H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 2,46 y 2,45 (2s, 3H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,19 , -121,80; MS (ES-): 589,9 y 591,6 (M-1), 625,5 y 627,6 (M+Cl).
Esquema 190
Figure imgf000170_0003
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(ciclopropilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (190a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (129c) (50 mg, 0,1 mmol) con ciclopropilmetanamina (0,013 ml, 0,149 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo, después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (4 g), que se eluyó con CHCb/MeOH (1:0 a 19:1)], 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(ciclopropilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (190a) (39 mg, 71%) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) (mezcla de dos rotámeros) 68,89 - 8,48 (m, 2H), 8,34 y 8,30 (2s, 1H), 7.79 - 6,91 (m, 6H), 5,39 y 5,20 (2s, 2H), 4,65 - 4,51 y 4,29 - 4,20 (2m, 1H), 4,48 (d, J = 5,5 Hz) y 4,33 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 3,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,46 y 2,45 (2s, 3H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H), 1,12 - 1,01 (m, 1H), 0,48 - 0,38 (m, 2H), 0,29 - 0,19 (m, 2H); RMN de 19F(282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,19 , -121.79 ; MS (ES+): 555,6 (M+1) y 577,6 (M+Na), MS (ES-): 589,6 y 591,5 (M+Cl).
Esquema 191
Figure imgf000171_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (191a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a) (50 mg, 0,1 mmol) con piridin-2-ilmetanamina (0,015 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en Dc M (1:0 a 9:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (191a) (27 mg, 46 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) 69,28 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,84 (t, J = 5,7 Hz) y 8,37 (t, J = 5,9 Hz)(2t, 1H), 8,81 - 8,78 (m, 1H), 8,55 - 8,50 (m, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz) y 7,62 (d, J = 8,8 Hz) (2d, 1H), 7,55 - 6,94 (m, 6H), 5,64 y 5,50 (2s, 2H), 4,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,58 - 4,49 y 4,29 - 4,21 (2m, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,84 (2s, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F(282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,22, -121,73; MS (ES+): 594,6 y 596,6 (M+1); 628,5 y 630,6 (M+Na).
Esquema 192
Figure imgf000171_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carbonil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (192a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (165b) (50 mg, 0,1 mmol) con clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (24 mg, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en Dc M (1:0 a 19:1)] 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carbonil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (192a) (39 mg, 65%) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 7,09 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,96 - 3,42 (m, 4H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,20 - 1,98 (m, 2H), 1,70 (sa, 2H), 1,05 - 0,82 (m, 4H); MS (ES+): 603,6 (M+1); MS (ES-): 601,6 (M-1), 637,6, 639,6 (M+Cl).
Esquema 193
Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (193a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (156f) (150 mg, 0,28 mmol) con ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (47 mg, 0,28 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 20 %] 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (193a) (50 mg, 0,093 mmol, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (mezcla de dos rotámeros) ó 8,84 y 8,36 (2t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 2H), 8,31 - 8,26 (m, 1H), 7,82 - 6,92 (m, 5H), 5,73 y 5,55 (2s, 2H), 4,64 - 4,51 y 4,30 - 4,22 (2m, 1H), 4,48 y 4,32 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 3,199 y 3,19 (2s, 6 H), 2,63 (s, 3H), 1,25 y 1,00 (2d, J = 6,7 Hz, 6 H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (mezcla de dos rotámeros) ó -121,20, -121,74; MS (ES+): 580,6 (M+1), MS (ES-): 614,5 (M+Cl).
Esquema 194
Figure imgf000172_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (194a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (156f) (150 mg, 0,28 mmol) con ácido pirimidin-5ilborónico (0,035 g, 0,28 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA8 0 en CHCb 0 a 20 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (194a) (98 mg, 0,18 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó 9,228 y 9,22 (2s, 1H), 9,187 y 9,18 (2s, 2H), 8,85 y 8,36 (2t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,51 - 8,44 (m, 1H), 7,97 - 7,75 (m, 2H), 7,57 - 6,96 (m, 3H), 5,77 y 5,59 (2s, 2H), 4,65 - 4,52 y 4,30 - 4,17 (2m, 1H), 4,48 y 4,32 (2d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,20 y 3,86 (2s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,27 y 1,01 (2d, J = 6 , 8 Hz, 6 H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (mezcla de dos rotámeros) ó -121,20, -121,74; MS (ES+): 537,5 (M+1), 559,6 (M+Na); MS (ES-): 571,5 (M+Cl).
Esquema 195
Figure imgf000172_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((3-hidroxioxetan-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (195b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-(3-hidroxioxetan-3-il)etil)amino)acetamida (195a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (410 mg, 1,74 mmol) con 3-(aminometil)oxetan-3-ol (269 mg, 2,61 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-hidroxioxetan-3-il)metilamino)acetamida (195a) (250 mg, 0,83 mmol, 48%) como un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+) 303,4 (M+1); (ES-) 301,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((3-hidroxioxetan-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (195b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((2-(3-hidroxioxetan-3-il)etil)amino)acetamida (195a) (250 mg, 0,83 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (181 mg, 0,83 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en d Cm 0 a 50 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((3-hidroxioxetan-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (195b) (85 mg, 0,17 mmol, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros; RMN de 1H (300 m Hz , DMSO-cfe) 58,81 (t, J = 5,7 Hz) y 8,58 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H, D2 O intercambiable), 8,21 - 8,16 (m, 1H), 7,74 y 7,71 (2s, 1H), 7,59 - 7,02 (m, 7H), 6,52 y 6,05 (2s, 1H, D2 O intercambiable), 5,63 y 5,45 (2s, 2H), 4,61 - 4,29 (m, 8H), 4,04 y 3,94 (2s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,39, -121,56; MS (ES+): 526,5 (M+Na); MS (ES-): 502,4 (M-1).
Esquema 196
Figure imgf000173_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (196a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a) (50 mg, 0,1 mmol) con piridin-3-ilmetanamina (0,015 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en Dc M (1:0 a 9:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (196a) (32 mg, 54 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) 59,30 - 9,21 (m, 1H), 8,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,36 (t, J = 6,0 Hz) (2t, 1H) 8,78 - 8,74 (m, 1H), 8,61 - 8,55 (m, 1H), 8,46 (dt, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,98 - 6,94 (m, 9H), 5,63 y 5,49 (2s, 2H), 4,60-4,45 y 4,30-4,20 (2m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,9 Hz) (2d, 2H), 4,18 y 3,83 (2s, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,22, -121,73; MS (ES+): 594,6 (M+1); MS (ES-): 628,6 y 630,6 (M+Cl).
Esquema 197
Figure imgf000173_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carbonil)-1H-indazol-3-carboxamida (197a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a) (50 mg, 0,1 mmol) con clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (24 mg, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (8 g), que se eluyó con MeOH en DCM (1:0 a 19:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carbonil)-1H-indazol-3-carboxamida (197a) (43 mg, 71 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,84 (t, J = 5,8 Hz) y 8,37 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,21 (sa, 1H), 7,82 y 7,80 (2s, 1H), 7,74 - 7,58 (m, 1H), 7,55 - 6,96 (m, 5H), 5,64 y 5,50 (2s, 2H), 4,63 - 4,49 y 4,29 - 4,21 2(m, 1H), 1,4,46 (d, J = 5,6 Hz) y 4,31 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,18 y 3,84 (2s, 2H), 4,10 - 3,20 (m, 4H), 2,21 - 2,02 (m, 2H), 1,71 (sa, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); MS (ES+): 607,6 y 609,6 (M+1).
Esquema 198
Figure imgf000174_0001
Preparación de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (198a)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético, aducto de TFA (132f) (4,38 g, 11,19 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (3,22 g, 12,54 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (40 g), que se eluyó con Dm A80 en DCM 0 a 30 %] 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (198a) (4,23 g, 8,20 mmol, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,91 - 8,84 (m, 1 H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,14 - 3,01 (m, 1H), 1,06 - 0,97 (m, 2H), 0,96 - 0,86 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,56; MS (ES+) 516,4 (M+1); (ES-) 514,3 (M-1).
Esquema 199
Figure imgf000174_0002
Preparación de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (199a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (198a) (4,17 g, 8,08 mmol) en THF (50 ml) y agua (50 ml) usando una solución de hidróxido de litio hidrato (2,37 g, 56,6 mmol) en agua (20 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 29 produjo después de la preparación ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (199a) (4,06 g, 8,09 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 12,84 (s, 1H), 8,89 - 8,81 (m, 1H), 8,56 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 1,11 - 0,98 (m, 2H), 0,98 - 0,84 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,58; MS (ES+): 502,5 (M+1); (ES-): 501,5 (M-1).
Esquema 200
Figure imgf000175_0001
Preparación de N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxamida (200i)
Etapa 1: Preparación de 3-formil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200b)
A una solución de 1H-indol-5-carboxilato de metilo (200a) (4 g, 22,83 mmol) en DMF (36 ml) enfriada hasta 0 °C se añadió tricloruro de fosforilo (2,87 ml, 31,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua (130 ml), se sometió a reflujo durante 15 min, se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y hexanos, se secó al vacío para obtener 3-formil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200b) (4,38 g, 94 %) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 512,45 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H); MS (ES+): 204,2 (M+1).
Etapa 2: Preparación de 3-ciano-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200c)
A una solución de 3-formil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200b) (1,02 g, 5 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (556 mg, 8 mmol), y acetato de sodio (451 mg, 5,5 mmol) en ácido acético (7,5 ml) se añadió anhídrido acético (1,0 ml, 10,6 mmol) y se calentó a reflujo durante 6,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada, el sólido separado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, se secó al vacío para obtener 3-ciano-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200c) (856 mg, 86 %) como un sólido marrón; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 512,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); MS (ES+): 223,3 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200d)
La reacción de 3-ciano-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200c) (800 mg, 4,0 mmol) con 2-bromoacetato de terc-butilo (0,89 ml, 5,99 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56 produjo después de la preparación 1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200d) (1,29 g, 4 mmol) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 337,4 (M+Na).
Etapa 4: Preparación de ácido 2-(3-ciano-5-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il)acético (200e)
La reacción de 1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200d) anterior (1,27 g) con TFA (4,55 ml, 59,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-ciano-5-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il)acético (200e) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 281,3 (M+Na).
Etapa 5: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200f)
La reacción de ácido 2-(3-ciano-5-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il)acético (200e) (crudo de la etapa anterior, 4 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (1,21 g, 4,73 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12 g), que se eluyó con hexanos/10 % de MeOH en EtOAc (1:0 a 1:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxilato de metilo (200f) (446 mg, 23 % de rendimiento para tres etapas) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 - 8,23 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,18 - 3,00 (m, 1H), 1,03 - 0,85 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,57; MS (ES+): 497,5 (M+1); MS (ES-): 495,5 y 497.5 (M-1).
Etapa 6: Preparación de ácido 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxílico (200g)
La reacción de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxilato de metilo (2o0f) (429 mg, 0,863 mmol) en MeOH (30 ml) usando NaOH 2 N acuoso (2,59 ml, 5,18 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 43 produjo después de la preparación ácido 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxílico (200g) (371 mg, 89 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,24 - 8,21 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 1H), 7,09 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,18 - 3,00 (m, 1H), 1,09 - 0,79 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,56; MS (ES-): 517,4 y 519,5 (M+Cl).
Etapa 7: Preparación de N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxamida (200h)
La reacción de ácido 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxílico (200g) (100 mg, 0,21 mmol) con fenilmetanamina (0,034 ml, 0,31 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12 g), que se eluyó con DCM/MeOH (1:0 a 19:1)] N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxamida (200h) como una goma marrón claro; MS (ES-): 606.6 (M+Cl).
Etapa 8: Preparación de N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxamida (200i)
La reacción de N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxamida (200h) (132 mg) en etanol (4 ml) usando NH4 OH concentrado (1,5 ml) y H2 O2 (acuoso, 35 %, 0,066 ml, 0,74 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 65 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con DCM/MeOH (1:0 a 19:1)] N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indol-5-carboxamida (200i) (56 mg, 51% para dos etapas) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 -6,87 (m, 11H), 5,42 (s, 2H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,15 - 3,02 (m, 1H), 1,06 -0,82 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,61; MS (ES+): 590,7 y 592,6 (M+1); MS (ES-): 624,5 y 626,6 (M+Cl).
Esquema 201
Figure imgf000176_0001
Preparación de 3-acetil-N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carboxamida (201d)
Etapa 1: Preparación 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (201b)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-6-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il)acético (201a), aducto de TFA (10,77 g, 27,7 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Altmann, Eva et al; en la solicitud internacional PCT, WO 2012/093101) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (7,10 g, 27,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del crudo con EtOAc, 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (201b) (8,17 g, 57 %) como un blancuzco; RMN de 1H (300 m Hz , DMSO-cfe) 58,55 - 8,43 (m, 2H), 8,27 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,08 - 0,80 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,72; MS (ES+): 514,5 y 516,5 (M+1).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carboxílico (201c)
La reacción 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (201b) (8 g, 15,57 mmol) en THF (100 ml) y MeOH (100 ml) usando una solución de hidróxido de litio hidrato (4 g, 93 mmol) en agua (100 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carboxílico (201c) (8,012 g) como un sólido marrón claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 12,80 (s, 1H), 8,53 - 8,41 (m, 2H), 8,24 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 8,15 - 8,11 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,7, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 1H), 7,08 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,08 - 0,82 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,66; MS (ES+): 522,5 y 524,5 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de 3-acetil-N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carboxamida (201d)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carboxílico (201c) (50 mg, 0,1 mmol) con fenilmetanamina (0,017 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (4 g), que se eluyó con DCM/MeOH (1:0 a 19:1)] 3-acetil-N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carboxamida (201d) (31 mg, 53 %) como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,34 - 7,15 (m, 6H), 7,04 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,22-3,02 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,05 - 0,80 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,58; MS (ES+): 589,6 (M+1); MS (ES-): 623,5 y 625,5 (M+Cl).
Esquema 202
Figure imgf000177_0001
Preparación de 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (202e)
Etapa 1: Preparación de 1-(6-bromo-1H-indol-3-il)etanona (202b)
A una solución de 6-bromo-1H-indol (202a) (5 g, 25,5 mmol) en tolueno (80 ml) a 0 °C en una atmósfera inerte se añadió cloruro de acetilo (2,72 ml, 38,3 mmol), se agitó durante 10 min y luego se añadió por goteo cloruro de estaño(IV) (4,49 ml, 38,3 mmol) en tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h en un baño de agua helada y la suspensión fina rosa se vertió en una capa bifásica de NaHCO3 acuoso saturado (600 ml) y EtOAc (400 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min y se filtró a través de una almohadilla de celite para retirar las impurezas inorgánicas. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para obtener 1-(6-bromo-1H-indol-3-il)etanona (202b) (4,15 g, 17,43 mmol, 68 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 12,04 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H); MS (ES+): 238,2, 240,2 (M+2); MS (ES-): 236,1, 238,1 (M-2).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acetato de tere-butilo (202c)
La reacción de 1-(6-bromo-1H-indol-3-il)etanona (202b) (4 g, 16,8 mmol) con 2-bromoacetato de tere-butilo (4,97 ml, 33,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56 produjo después de la preparación y trituración del crudo con 20 % EtOAc-hexano (40 ml), 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acetato de terebutilo (202c) (4,49 g, 12,75 mmol, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,34 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,8, 0,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); MS (ES+): 352,3, 354,3 (M+2), MS (ES-): 386,2, 388,2 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acético (202d)
La reacción de 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acetato de tere-butilo (202c) (1,5 g, 4,26 mmol) con TFA (6,56 ml, 85 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del crudo con 20 % EtOAc-hexano (10 ml), ácido 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acético (202d), aducto de TFA (1,25 g, 4,22 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 13,26 (s, 1H, D2 O intercambiable), 8,36 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,8, 0,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,43 (s, 3H); MS (ES+): 296,2, 298,3 (M+2); MS (ES-); 294,2, 296,2 (M-2).
Etapa 4: Preparación de 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (202e)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acético (202d) (600 mg, 2,03 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (572 mg, 2,23 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (24 g), que se eluyó con d Ma 80 - DCM 0 a 20 %] 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (202e) (0,78 g, 1,46 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 -7,41 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,09 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,16 - 3,04 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,05 - 0,96 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,66; MS (ES+) 534,4, 536,4 (M+1); MS (ES-): 570,3 (M+Cl).
Esquema 203
Figure imgf000178_0001
Preparación de 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (203c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de tere-butilo (203a)
La reacción de 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (202c) (1,0 g, 2,84 mmol) con pirimidin-5-amina (351 mg, 3,69 mmol) usando carbonato de potasio (785 mg, 5,68 mmol), di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (169 mg, 0,4 mmol), Pd2(dba)3 (182 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 97 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (40 g), que se eluyó con d Ma 80 - d Cm 0 a 20 %] 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (203a) (72 mg, 1,96 mmol, 69 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 Mh z , DMSO-de) 58,60 (s, 1h ), 8,59 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,43 (s, 9H); MS (ES+) 367,5 (M+1); MS (ES-): 365,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (203b)
La reacción de 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (203a) (530 mg, 1,45 mmol) con TFA (1,47 ml, 19,05 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del crudo con 30 % EtOAc-hexano (10 ml), ácido 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1 -il)acético (203b), aducto de TFA (470 mg, 1,11 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido naranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,60 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (203c)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (66 mg, 0,26 mmol) con ácido 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (203b) (80 mg, 0,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 - DCM 0 a 30 %] 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (203c) (65 mg, 0,12 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 Mh z , DMSO-cfe) 58,56 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 7,7, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,14 - 6,98 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,12 - 2,98 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,01 - 0,94 (m, 2H), 0,94 - 0,86 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -121,62; MS (ES+): 549,5 (M+1), 571,5 (M+Na), MS (ES-): 547,5 (M-1).
Esquema 204
Figure imgf000179_0001
Preparación de 2-(3-acetil-6-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (204a)
La reacción de 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (202e) (150 mg, 0,28 mmol) con ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (56 mg, 0,34 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 20 %] 2-(3-acetil-6-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (204a) (85 mg, 0,15 mmol, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,73 (s, 2H), 8,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (sa, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 6,97-6,86 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 7H), 2,44 (s, 3H), 1,03 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,88 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -121,72; MS (ES+): 577,5 (M+1); MS (ES-): 611,4 (M+Cl).
Esquema 205
Figure imgf000180_0001
Preparación de 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (205a)
La reacción de 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (202e) (150 mg, 0,28 mmol) con ácido pirimidin-5-ilborónico (42 mg, 0,34 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCl3 0 a 20 %] 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (205a) (60 mg, 0,11 mmol, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) 59,18 (s, 2H), 9,12 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,7, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 6,88 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,05 - 0,97 (m, 2H), 0,97 - 0,90 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -121,60; MS (ES+): 534,5 (M+1), MS (ES-): 532,4 (M-1), 568,4 (M+Cl).
Esquema 206
Figure imgf000180_0002
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (206d)
Etapa 1: Preparación de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-(1-etoxivinil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (206a)
A una solución de 1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (132c) (9,2 g, 22,10 mmol) en tolueno (75 ml) en una atmósfera de argón se añadieron tributil(1-etoxivinil)estannano (9,98 g, 27,6 mmol) y Pd(Ph3P)4 (2,55 g, 2,210 mmol) y se calentó a 120 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 ml), se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía [sílice (40 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 40 %] para obtener 1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3-(1-etoxivinil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (206a) (7,5 g, 19,31 mmol, 87 % de rendimiento) como un aceite amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,67 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,03 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,45 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+): 361,5 (M+1), 383,5 (M+Na); MS (ES-): 359,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 3-acetil-1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (206b)
A una solución de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-(1-etoxivinil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (206a) de la Etapa 1 en EtOAc (200 ml) se añadió HCl (1 N, 120 ml) y se sonicó durante 10 min. La fase orgánica se separó, se secó, se concentró al vacío para obtener 3-acetil-1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (206b) (6,2 g, 18,65 mmol, 84 % de rendimiento en 2 etapas) como un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,84 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+), 355,4 (M+Na); 331,4 (M-1).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (206c)
La reacción de 3-acetil-1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (206b) (6,1 g, 18,35 mmol) con TFA (7,07 ml, 92 mmol) en DCM (50 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (206c) (5,8 g, 14,86 mmol, 81 % de rendimiento), sal de TFA como un sólido blancuzco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 13,00 (s, 1H), 8,83 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,08 - 7,99 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); MS (ES'): 275,3 (M-1)
Etapa 4: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (206d)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (206c), aducto de TFA (1,9 g, 4,87 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (1,51 g, 5,84 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (206d) (2,24 g, 4,33 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,89 - 8,29 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz) y 7,97 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz) (2dd, 1H), 7,77 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz) y 7,70 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz) (2dd, 1H), 7,56 - 6,95 (m, 3H), 5,76 y 5,59 (2s, 2H), 4,69 - 4,23 (m, 3H), 4,18 y 3,85 (2s, 2H), 3,913 y 3,908 (2s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,21, -121,72; MS (ES+): 517,5 (M+1), 539,5 (M+Na); MS (ES-): 515,5 (M-1).
Esquema 207
Figure imgf000181_0001
Preparación de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207g)
Etapa 1: Preparación de 3-yodo-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207b)
El compuesto 3-yodo-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207b) se preparó a partir de 1H-indazol-6-carboxilato de metilo (15 g, 85 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 132 para obtener el producto (22 g, 72,8 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,82 (s, 1H, D2 O intercambiable), 8,16 - 8,08 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); MS (ES+); 303,2 (M+1); MS (ES-): 301,2 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-yodo-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207c)
La reacción de 3-yodo-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207b) (12 g, 39,7 mmol) con 2-bromoacetato de ferc-butilo (11,62 g, 59,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56 produjo después de la preparación 1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-3-yodo-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207c) (11,7 g, 28,1 mmol, 71 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,37 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 439,4 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207d)
Una mezcla de 1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-3-yodo-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207c) (10,7 g, 25,7 mmol), zinc (0,336 g, 5,14 mmol), cianuro de zinc (3,62 g, 30,8 mmol), Pd2(dba)3 (1,883 g, 2,06 mmol), Xantphos (1,488 g, 2,57 mmol), TMEDA (0,776 ml, 5,14 mmol) en DMF (75 ml) se purgó con argón durante 5 min y se calentó a 100°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (250 ml), y se filtró a través de celite, enjuagándola con EtOAc (2 x 100 ml). El filtrado se concentró hasta secarse y el residuo se trituró con MeOH (10 ml). El sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con MeOH (2 x 3 ml), se secó para obtener 1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207d) (5,28 g, 16,74 mmol, 65,1 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,61 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 338,4 (M+Na); MS (ES-): 314,3 (M-1).
Etapa 4: Preparación de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207e)
La reacción de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207d) (5,18 g, 16,42 mmol) en etanol (50 ml) usando NH4 OH concentrado (30 ml) y H2 O2 (acuoso, 35 %, 10,16 ml, 99 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 65 produjo después de la preparación 1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207e) (3,4 g, 10,18 mmol, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,43 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 333,4 (M+1)
Etapa 5: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-6-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (207f)
La reacción de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (207e) (3,3 g, 9,9 mmol) con TFA (3,81 ml, 49,5 mmol) en DCM (50 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-carbamoil-6-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (207f), sal de TFA (2,8 g, 7,16 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,37 (s, 1H), 8,47 - 8,41 (m, 1H), 8,35 - 8,24 (m, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,91 (s, 3H); MS (ES+): 278,3 (M+1); MS (ES-): 276,2 (M-1).
Etapa 6: Preparación de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207g)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-6-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (207f), aducto de TFA (1,82 g, 4,65 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (1,43 g, 5,58 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (40 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (207g) (1,6 g, 3,10 mmol, 67 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,52 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,8, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 7,3, 6,8, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 1,07 - 0,99 (m, 2H), 0,97 - 0,88 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,65; MS (ES+): 538,5 (M+Na); (ES-): 514,4 (M-1).
Esquema 208
Figure imgf000182_0001
Preparación de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxílico (208a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol 6-carboxilato de metilo (207g) (1,6 g, 3,10 mmol) en MeOH (25 ml) y agua (25 ml) con hidróxido de litio hidrato (0,78 g, 18,61 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxílico (208a) (1,3 g, 2,59 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blancuzco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 513,18 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,76 (m, 2H), 7,58 - 7,39 (m, 2H), 7,34 - 7,18 (m, 1H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,14 - 2,98 (m, 1H), 1,09 - 0,97 (m, 2H), 0,97 - 0,83 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,60; MS (ES+): 502,4 (M+1); MS (ES-) 500,4 (M-1).
Esquema 209
Figure imgf000183_0001
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (209b)
Etapa 1: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carbonil azida (209a)
El compuesto 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carbonil azida (209a) se preparó a partir de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (165b) (1,8 g, 3,60 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129 para obtener el producto; MS (ES-): 523,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (209b)
El compuesto (209b) se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carbonil azida (209a) (200 mg, 0,38 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (120 mg, 0,76 mmol) usando TEA (0,21 ml, 1,51 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] (45 mg, 0,073 mmol, 19%) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,65 (s, 1H), 8,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,81 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,17 - 2,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,16 - 1,94 (m, 2H), 1,79 - 1,59 (m, 2H), 1,04 - 0,88 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -101,12, -121,63; MS (ES+): 618,6 (M+1); MS (ES-): 616,5 (M-1).
Esquema 210
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((cis)-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (210b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((cis)-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)acetamida (210a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (300 mg, 1,27 mmol) con clorhidrato de ((cis)-3-aminociclobutil)metanol (262 mg, 1,91 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((cis)-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)acetamida (2l0a) como un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 301,4 (M+1); MS (ES-): 299,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((cis)-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (210b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((cis)-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)acetamida (210a) (169 mg, 0,56 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (123 mg, 0,56 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en DCM 0 a 30 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((cis)-3-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (210b) (53 mg, 0,11 mmol, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,89 (t, J = 5,8 Hz) y 8,42 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,23 - 8,13 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 - 7,00 (m, 7H), 5,56 y 5,40 (2s, 2H), 4,59 y 4,52 (t, J = 5,2 Hz) (2t, 1H, D2 O intercambiable), 4,55-4,37 (m, 1H), 4,47 (d, J = 6,2 Hz) y 4,34 (d, J = 5,9 Hz ( 2d, 2H), 4,28 y 4,01 (2s, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 2,34-,66 (m, 5H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,25, -121,66; MS (ES+): 502,5 (M+1), 524,5, 526,5 (M+Na); MS (ES-): 500,4 (M-1), 536,4 (M+Cl).
Esquema 211
Figure imgf000184_0001
Preparación de 5-(3-bencilureido)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (211a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (150 mg, 0,284 mmol) en tolueno (15 ml) con fenilmetanamina (60,8 mg, 0,567 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,13 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 5-(3-bencilureido)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (211a) (11 mg, 0,018 mmol, 6 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,81 (t, J = 5,7 Hz) y 8,36 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,74 -8,64 (m, 1H), 8,24 y 8,20 (2s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,52 - 6,99 (m, 11H), 6,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,52 y 5,39 (2s, 2H), 4,61 - 4,23 (m, 5H), 4,17 y 3,83 (2s, 2H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,23, -121-76; MS (ES+): 608,6 (M+1); MS (ES-): 606,6 (M-1).
Esquema 212
Figure imgf000184_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida (212a)
La reacción de 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3 carboxamida (140a) (125 mg, 0,23 mmol) con ácido pirimidin-5-ilborónico (32 mg, 0,256 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 - DCm 0 a 30 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida (212a) (69 mg, 0,13 mmol, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 59,21 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 8,56 - 8,44 (m, 2H), 7,89 - 7,78 (m, 3H), 7,54 - 7,39 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,15 - 3,02 (m, 1H), 1,08 - 0,96 (m, 2H), 0,99 - 0,86 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,57; MS (ES+): 536,6 (M+1), 558,5 (M+Na); MS (ES-): 534,5 (M-1), 570,5 (M+Cl).
Esquema 213
Figure imgf000185_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4-metilpiperazin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (213a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (150 mg, 0,284 mmol) en tolueno (15 ml) con 1-metilpiperazina (56,8 mg, 0,567 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,13 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con Dm A80 en DCM 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4-metilpiperazin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (213a) (31 mg, 0,052 mmol, 18 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) 58,82 (t, J = 5,7 Hz) y 8,36 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,19 - 8,15 (m, 1H), 7,64-7,01 (m, 7H), 5,53 y 5,39 (2s, 2H), 4,60 - 4,25 (m, 3H), 4,17 y 3,83 (2s, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 4H), 2,39 - 2,31 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,22, -121,79; MS (ES+): 601,5 (M+1); MS (ES): 599,5 (M-1).
Esquema 214
Figure imgf000185_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoxi)-1H-indazol-3-carboxamida (214e)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-carbamoil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (214b)
Una mezcla de 2-(3-ciano-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (214a) (preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Altmann, Eva et al; en la solicitud internacional PCT, WO 2014/002053, 360 mg, 1,32 mmol), acetato de paladio(II) (30 mg, 0,13 mmol), trifenilfosfina (69 mg, 0,26 mmol) y acetaldehído oxima (0,16 ml, 2,63 mmol) en etanol (8 ml) y agua (2 ml) se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml), se filtró a través de una almohadilla de celite y se evaporó hasta secarse. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (12 g) que se eluyó con EtOAc en hexanos 0-100 %] para obtener 2-(3-carbamoil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de terebutilo (214b) (351 mg, 1,21 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) 5 9,41 (s, 1H), 7,67 - 7,47 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 292,1 (M+1), MS (ES-): 290,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-carbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (214c)
A una solución de 2-(3-carbamoil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (214b) (201 mg, 0,69 mmol) en DMF (5 ml) se añadió carbonato de cesio (0,28 g, 0,863 mmol) y 2-(clorometil)-4-metilpirimidina (108 mg, 0,759 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 h y se inactivó con agua helada (50 ml). El sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó a presión reducida en P2 O5 para obtener 2-(3-carbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (214c) (152 mg, 0,38 mmol, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) 58,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+): 398,5 (M+1), 795,9 (2M+1); MS (ES-): 396,4 (M-1).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoxi)-1H-indazol-1-il)acético (214d)
La reacción de 2-(3-carbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (214c) (138 mg, 0,35 mmol) con TFA (0,54 ml, 6,94 mmol) en DCM (10 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo, después de la preparación y trituración con hexanos, ácido 2-(3-carbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoxi)-1H-indazol-1-il)acético (214d) (148 mg, 0,33 mmol, 94 % de rendimiento), sal de TFA como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) 513,4 (sa, 1H), 8,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+): 342,4 (M+1).
Etapa 4: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoxi)-1H-indazol-3-carboxamida (214e)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoxi)-1H-indazol-1-il)acético (214d) TFA (103 mg, 0,23 mmol con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (70 mg, 0,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM, 0 a 100 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoxi)-1H-indazol-3-carboxamida (214e) (94 mg, 0,16 mmol, 71 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) 58,82 (t, J = 5,7 Hz) y 8,36 (t, J = 6,1 Hz) (2t, 1H), 8,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,61-6,98 (m, 9H), 5,54 y 5,40 (2s, 2H), 5,26 y 5,25 (2s, 2H), 4,60 - 4,49 y 4,28 - 4,22 (2m, 1H), 4,46 (d, J = 5,5 Hz) y 4,32 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,16 y 3,83 (2s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,25 (d) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) 5 -121,22, -121,76; MS (ES+): 582,6 y 584,6 (M+1), 604,6, 606,6 (M+Na); MS (ES-): 580,5 (M-1).
Esquema 215
Figure imgf000186_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (215a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (150 mg, 0,284 mmol) en tolueno (15 ml) con pirimidin-5-amina (54 mg, 0,57 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,13 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en Dc M 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (215a) (14 mg, 0,023 mmol, 8 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 69,36-9,09 (m, 2H), 8,044 y 8,935 (2s, 2H), 8,88 - 8,29 (m, 3H), 7,71 - 7,59 (m, 1H), 7,57 - 6,99 (m, 6H), 5,56 y 5,42 (2s, 2H), 4,64 - 4,25 (m, 3H), 4,18 y 3,84 (2s, 2H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz) y 0,99 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,22, - 121,75; MS (ES+) 596,6 (M+1); (ES-) 594,5 (M-1).
Esquema 216
Figure imgf000187_0001
Preparación de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (216a)
La reacción de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (206d) (2,24 g, 4,33 mmol) en MeOH (25 ml) y agua (25 ml) con hidróxido de litio hidrato (1,091 g, 26,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (216a) (2,1 g, 4,18 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido blancuzco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 613,07 (s, 1H), 9,21 (t, J = 5,8 Hz) y 8,62 (t, J = 6,0 Hz) (2t, 1H), 8,86 - 8,77 (m, 1H)), 8,05 - 7,64 (m, 2H), 7,55 - 6,88 (m, 3H), 5,81 y 5,60 (2s, 2H), 4,64 - 4,20 (m, 3H), 4,26 y 3,84 (2s, 2H), 2,64 y 2,29 (2s, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,29, -12,81; MS (ES+): 502,4 (M+1); (ES-): 500,4 (M-1).
Esquema 217
Figure imgf000187_0002
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (217b)
Etapa 1: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (217a)
El compuesto 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (217a) se preparó a partir de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (216a) (950 mg, 1,889 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129 para obtener el producto (1,4 g, 2,65 mmol, 140 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (Es ): 528,5 (M+1).
Etapa 2: Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (217b)
El compuesto (217b) se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (217a) (220 mg, 0,42 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (131 mg, 0,83 mmol) usando TEA (0,23 ml, 1,67 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129, después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %], para obtener el producto (32 mg, 0,052 mmol, 12,36 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) 68,93 - 8,31 (m, 2H), 8,24 (sa, 1H), 7,65 - 7,00 (m, 5H), 5,64 y 5,48 (2s, 2H), 4,66 - 4,23 (m, 3H), 4,17 y 3,78 (2s, 2H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,19 - 1,95 (m, 2H), 1,84 - 1,60 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -101,15, -121,22, -121,78; MS (ES+): 621,7 (M+1); (ES-): 619,6 (M-1).
Esquema 218
Figure imgf000188_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida (218a)
La reacción de 5-bromo-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (140a) (125 mg, 0,23 mmol) con ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (43 mg, 0,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 100 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 - DCM 0 a 30 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida (218a) (42 mg, 0,073 mmol, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,69 (s, 2H), 8,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 3H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,12 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,18 (s, 6H), 3,13 -3,02 (m, 1H), 1,05 - 0,96 (m, 2H), 0,97 - 0,86 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,57; MS (ES+): 579,6 (M+1), 601,6 (M+Na); MS (ES-): 577,5 (M-1), 613,6 (M+Cl).
Esquema 219
Figure imgf000188_0002
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (219b)
Etapa 1: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carbonil azida (219a)
El compuesto (219a) se preparó a partir de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carboxílico (201a) (1,98 g, 3,96 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129 para obtener el producto (219a) (2,2 g, 4,19 mmol, 106 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES-): 523,5 (M-1).
Etapa 2: Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (219b)
El compuesto (219b) se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carbonil azida (219a) (200 mg, 0,38 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (120 mg, 0,76 mmol) usando TEA (0,21 ml, 1,51 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener, después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %], (17 mg, 0,028 mmol, 7 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,66 (s, 1H), 8,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,79 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,56 - 3,46 (m, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,16 - 1,95 (m, 2H), 1,78 - 1,59 (m, 2H), 1,02 - 0,98 (m, 2H), 0,97 - 0,90 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -101,11, -121,65; MS (ES+): 618,6 (M+1); MS (ES-): 616,6 (M-1).
Esquema 220
Figure imgf000189_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(piridin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (220a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (150 mg, 0,28 mmol) en tolueno (15 ml) con piridin-3-amina (53 mg, 0,57 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,13 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en Dc M 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(piridin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (220a) (22 mg, 0,037 mmol, 13,04 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) ó 8,98 y 8,96 (2s, 1H), 8,90 - 8,77 y 8,41 - 8,30 (2m, 3H), 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 8,02 - 7,91 (m, 1H), 7,67-6,99 (m, 8H), 5,55 y 5,42 (2s, 2H), 4,64 - 4,23 (m, 3H), 4,18 y 3,83 (2s, 2H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz) y 0,99 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,21, -121,74; MS (ES+): 595,6 (M+1); (ES-): 593,5 (M-1)
Esquema 221
Figure imgf000189_0002
Preparación de N-(3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)morfolin-4-carboxamida (221a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (150 mg, 0,28 mmol) en tolueno (15 ml) con morfolina (49,4 mg, 0,57 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,13 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en d Cm 0 a 40 %], N-(3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)morfolin-4-carboxamida (221a) (33 mg, 0,056 mmol, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,81 y 8,36 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 1H), 7,65 -7,00 (m, 7H), 5,53 y 5,40 (2s, 2H), 4,61 - 4,23 (m, 3H), 4,17 y 3,83 (2s, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 4H), 3,47 - 3,39 (m, 4H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -121,22, -121,78; MS (ES+): 588,6 (M+1); MS (ES-): 586,5 (M-1).
Esquema 222
Figure imgf000190_0001
Preparación de (RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (222b)
Etapa 1: Preparación de (RJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-hidroxipropan-2-il)amino)acetamida (222a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con ('R)-2-aminopropan-1-ol (318 mg, 4,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación (RJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(1-hidroxipropan-2-ilamino)acetamida (222a) (582 mg, 2,12 mmol, 100 %) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 275,3 (M+1); MS (ES-): 273,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ('RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida ( 222b )
La reacción de (RJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-hidroxipropan-2-il)amino)acetamida (222a) (200 mg, 0,73 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (251 mg, 0,91 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con CMA80 en CHCb 0 a 60 %] (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (222b) (39 mg, 0,082 mmol, 9 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,88 (t, J = 5,7 Hz) y 8,61 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H, D2 O intercambiable), 8,24 - 8,13 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 - 6,94 (m, 7H), 5,63 (d, J = 3,6 Hz) y5,42 (d, J = 2,9 Hz) (2d, 2H), 5,51 (t, J = 6,0 Hz) y 4,81 (t, J = 5,7 Hz) (2t, 1H, D2 O intercambiable), 4,59 - 3,74 (m, 5H), 3,55 - 3,24 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz) y 0,96 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,26, -121,65; MS (ES+): 498,5 (M+Na); MS (ES-): 474,4 (M-1), 510,4 (M+Cl).
Esquema 223
Figure imgf000190_0002
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (223c)
Etapa 1: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (223a)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (206c), aducto de TFA (237 g, 0,86 mmol) con N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(isopropilamino)acetamida (115c) (250 mg, 0,78 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2, produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (24g), que se eluyó con DMA80 en d Cm 0 a 20 %] 3-acetil-1 -(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil] 3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (223a) (280 mg, 0,48 mmol, 62 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) 6 10,27 y 9,74 (2s, 1H), 8,85 y 8,83 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,18-6,97 (m, 9H), 5,83 y 5,64 (2s, 2H), 4,69 - 4,57 y 4,38 - 4,26 (2m, 1H), 4,47 y 4,09 (2s, 2H), 3,918 y 3,91 (s, 3H), 2,657 y 2,65 (2s, 3H), 1,29 y 1,07 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+): 579,6 (M+1), 601,6 (M+Na); MS (ES-): 577,5 (M-1), 613,5 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (223b)
La reacción de 3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (223a) (280 mg, 0,48 mmol) en THF (25 ml) con una solución de hidróxido de litio hidrato (23 mg, 0,97 mmol) en agua (1 ml), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 29, produjo después de la preparación ácido 3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (223b) (250 mg, 0,44 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (mezcla de dos rotámeros) 613,01 (s, 1H), 10,27 y 9,74 (2s, 1H), 8,83 y 8,82 (2s, 1H), 8,19-6,97 (m, 9H), 5,81 y 5,63 (2s, 2H), 4,70 - 4,57 y 4,38 - 4,27 (2m, 1H), 4,47 y 4,09 (s, 2H), 2,65 y 2,64 (2s, 3H), 1,29 y 1,07 (2d, J = 6,7 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -126,85, -126,96; MS (ES­ ): 563,6 y 565,4 (M-1).
Etapa 3: Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (223c)
A una solución de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (223b) (150 mg, 0,27 mmol) en tolueno (4 ml) se añadieron trietilamina (0,19 ml, 1,33 mmol), fosforazidato de difenilo (110 mg, 0,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió dioxano (2 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a 90 °C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (84 mg, 0,53 mmol) y se continuó la agitación a 90 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se dividió entre HCl 0,5 M acuoso (40 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de NaHCO3 saturada acuosa (40 ml) y salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con MeOH:EtOAc (9:1) en hexanos 0 a 70 %] para obtener N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (223c) (32 mg, 0,047 mmol, 18 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) (mezcla de dos rotámeros) 6 10,26 y 9,75(2s, 1H), 8,84 y 8,82 (2s, 1H), 8,24 y 8,23 (2s, 1H), 8,11 y 7,95 (2t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,01 (m, 8H), 5,69 y 5,53 (2s, 2H), 4,72 - 4,56 y 4,38 - 4,27 (2m, 1H), 4,46 y 4,09 (2s, 2H), 3,82 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 2,595 y 2,588 (2s, 3H), 2,17 - 1,95 (m, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,27 y 1,07 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (mezcla de dos rotámeros) 6 -101,15, -126,86 y -126,99; MS (ES+): 683,7 (M+1), 705,7 (M+Na), MS (ES-): 717,6 (M+Cl).
Esquema 224
Figure imgf000191_0001
Preparación de 3-acetil-N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxamida (224a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (216a) (50 mg, 0,1 mmol) con fenilmetanamina (0,017 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (8 g), que se eluyó con DCM/MeOH (1:0 a 19:1)] 3-acetil-N-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxamida (224a) (35 mg, 60 %) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 69,25 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,85 (t, J = 5,6 Hz) y 8,36 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,79 - 8,75 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz,) y 7,95 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz) (2dd, 1H), 7,72 (d) y 7,66 (d, J = 8,9 Hz) (2d, 1H), 7,58 - 6,86 (m, 8H), 5,74 y 5,57 (2s, 2H), 4,64 - 4,22 (m, 5H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 2,69 y 2,64 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz) y 1,00 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 6 -121,21, -121,74; MS (ES+): 614,7 (M+Na); MS (ES-): 590,6 (M-1), 626,5 (M+Cl).
Esquema 225
Figure imgf000192_0001
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(1-feniletil)-1H-indazol-5-carboxamida (225a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (216a) (50 mg, 0,1 mmol) con 1-feniletanamina (0,02 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (8 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (1:0 a 19:1)] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N-(1-feniletil)-1H-indazol-5-carboxamida (225a) (37 mg, 61%) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; r Mn de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) 59,08 - 9,00 (m, 1H), 8,85 (t, J = 5,8 Hz) y 8,36 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,77 - 8,72 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz) y 7,92 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz) (2dd, 1H), 7,70 (d) y 7,66 (d, J = 8,9 Hz) (2d, 1H), 7,55 - 6,90 (m, 8H), 5,73 y 5,56 (2s, 2H), 5,30 - 5,12 (m, 1H), 4,64 - 4,50 y 4,29 - 4,21 (2m, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,32 (d, J = 5,9 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 2,69 y 2,64 (2s, 3H), 1,55 - 1,46 (m, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz) y 1,00 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F(282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,22, -121,73; MS (ES-): 604,2 (M-1).
Esquema 226
Figure imgf000192_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (226a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (156f) (300 mg, 0,56 mmol) usando Cs2CO3 (365 mg, 1,12 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS, 53 mg, 0,112 mmol), Pd2(dba)3 (51 mg, 0,056 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 92 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en DCM de 0 a 100 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (226a) (16 mg, 0,029 mmol, 5 % de rendimiento) como un sólido amarillo oscuro como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,93 - 8,80 (m) y 8,36 (t, J = 5,8 Hz) (3H), 8,49 - 8,42 (m, 1H), 7,82 - 6,98 (m, 6H), 5,76 y 5,59 (2s, 2H), 4,64 - 4,52 y 4,29 - 4,21 (2m, 1H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz) y 4,32 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,20, -121,71; MS (ES+): 561,5 (M+1), 583,5 (M+Na); MS (ES-): 559,4 (M-1), 595,4 (M+Cl).
Esquema 227
Figure imgf000192_0003
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (227a)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (206c), aducto de TFA (2,09 g, 5,36 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (1,65 g, 6,43 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (40 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (227a) (2,3 g, 4,47 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,87 - 8,81 (m, 1h ), 8,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 7,14 -7,03 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,10 -0,99 (m, 2H), 0,96 - 0,82 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,57; MS (ES+): 515,5 (M+1); MS (ES-); 513,4 (M-1).
Esquema 228
Figure imgf000193_0001
Preparación de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (228a)
La reacción de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (227a) (2,3 g, 4,47 mmol) en MeOH (25 ml) y agua (25 ml) con una solución de hidróxido de litio hidrato (1,31 g, 31,3 mmol) en agua (10 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (228a) (2,2 g, 4,39 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,05 (s, 1H), 8,88 - 8,80 (m, 1H), 8,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,04 -7,95 (m, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,20 - 3,07 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,09 - 0,99 (m, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,57; MS (ES+): 501,5 (M+1); (ES-): 499,4 (M-1).
Esquema 229
Figure imgf000193_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-2-iloxi)-1H-indazol-3-carboxamida (229c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-2-iloxi)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (229a)
A una solución de 2-(3-carbamoil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (214b) (115 mg, 0,4 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadieron 2-bromopirimidina (78 mg, 0,49 mmol) y carbonato de potasio (164 mg, 1,18 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexanos de 0 a 100 %] para obtener 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-2-iloxi)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (229a) (130 mg, 0,35 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido naranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,65 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 1,44 (s, 9H); MS (ES+): 370,4 (M+1), 739,7 (2M+1), 392,4 (M+Na); MS (ES-): 368,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-2-iloxi)-1H-indazol-1-il)acético (229b)
La reacción de 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-2-iloxi)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (229a) (118 mg, 0,32 mmol) con TFA (0,74 ml, 9,58 mmol) en DCM (5 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración con hexanos, ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-2-iloxi)-1H-indazol-1-il)acético (229b) (0,129 g, 0,302 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido amarillo en forma de un aducto de TFA; MS (ES+): 314,3 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-2-iloxi)-1H-indazol-3-carboxamida (229c)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-2-iloxi)-1H-indazol-1-il)acético (229b), aducto de TFA (119 mg, 0,38 mmol con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (118 mg, 0,46 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12 g), que se eluyó con MeOH en DCM, 0 a 50 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-2-iloxi)-1H-indazol-3-carboxamida (229c) (85 mg, 0,15 mmol, 40 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) 68,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,38 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,67 - 8,62 (m, 2H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,75 y 7,73 (2s, 1H), 7,68 (dd, J = 9,1, 0,7 Hz) y 7,62 (dd, J = 9,1, 0,7 Hz) (2dd, 1H), 7,55 - 7,01 (m, 6H), 5,63 y 5,49 (2s, 2H), 4,65 - 4,50 y 4,39 -4,24 (2m, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz) y 4,32 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,19 y 3,85 (2s, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz) y 1,00 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,21, -121,77; MS (ES+): 554,5 (M+1), 576,5 (M+Na); MS (ES-): 588,4 (M+Cl).
Esquema 230
Figure imgf000194_0001
Preparación de 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (230c)
Etapa 1: Preparación de 3-carbamoil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (230a)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (132f), aducto de TFA (300 g, 0,94 mmol) con N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(isopropilamino)acetamida (115c) (300 mg, 0,94 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (24g), que se eluyó con DMA80 en Dc M 0 a 20 %] 3-carbamoil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (230a) (310 mg, 0,53 mmol, 57 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) 610,27 y 9,76 (2s, 1H), 8,91-8,86 (m, 1H), 8,16-6,96 (m, 11H), 5,71 y 5,56 (2s, 2H), 4,68 - 4,55 y 4,38 - 4,26 (2m, 1H), 4,47 y 4,08 (2s, 2H), 3,909 y 3,90 (2s, 3H), 1,27 y 1,06 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -126,77, -126,94; MS (ES+): 580,5 (M+1), 602,5 (M+Na), MS (ES-): 578,5 (M-1), 614,6 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (230b)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (230a) (300 mg, 0,52 mmol) en THF (5 ml) con una solución de hidróxido de litio hidrato (25 mg, 1,03 mmol) en agua (1 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 29 produjo después de la preparación ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (230b) (270 mg, 0,48 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) ó 12,94 (s, 1H), 10,26 y 9,76 (2s, 1H), 8,86 y 8,85 (2dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,16-6,96 (m, 11H), 5,69 y 5,55 (2s, 2H), 4,68 - 4,56 y 4,37 - 4,28 (m, 1H), 4,47 y 4,08 (2s, 2H), 1,27 y 1,06 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES-): 564,4 y 566,4 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (230c)
El compuesto 230c se preparó a partir de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (230b) (150 mg, 0,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 223. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con MeOH:EtOAc (9:1) en hexanos 0 a 70 %] (120 mg, 0,18 mmol, 66 % de rendimiento) del compuesto 230c como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) ó 10,25 y 9,77 (2s, 1H), 8,78 y 8,77 (2s, 1H), 8,188 y 8,183 (2s, 1H), 8,19 - 8,05 y 7,99- 7,90 (2m, 1H), 7,69-6,99 (m, 10H), 5,58 y 5,45 (2s, 2H), 4,70 - 4,56 y 4,38 - 4,27 (2m, 1H), 4,46 y 4,08 (2s, 2H), 3,81 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,58-3,47 (m, 2H), 2,18 - 1,95 (m, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 2H), 1,25 y 1,06 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) ó -101,16, -126,79 y -126,98; MS (ES+): 684,6 (M+1).
Esquema 231
Figure imgf000195_0001
Preparación de 2-(1-acetil-1H-indol-3-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (231c)
Etapa 1: Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(1H-indol-3-il)-N-isopropilacetamida (231b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (795 mg, 3,07 mmol) con acético 2-(1H-indol-3-il)ácido (231a) (359 mg, 2,05 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo, después de la preparación y trituración del crudo con EtOAc, N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(1H-indol-3-il)-N-isopropilacetamida (231b) (583 mg, 1,40 mmol, 68 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,89 (s, 1H), 8,63 (t, J = 5,7 Hz) y 8,32 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 7,58 - 6,90 (m, 8H), 4,73 - 4,57 y 4,29 - 4,16 (2m, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz) y 4,34 (d, J = 5,9 Hz) (2d, 2H), 3,94 y 3,60 (2s, 2H), 3,81 y 3,80 (2s, 2H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz) y 0,96 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,31 - 121,81; MS (ES+): 416,5 (M+1), 438,5 (M+Na); MS (ES-): 414,4 (M-1), 450,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de 2-(1-acetil-1H-indol-3-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (231c)
A una solución de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(1H-indol-3-il)-N-isopropilacetamida (231b) (0,15 g, 0,360 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se añadió ferc-butóxido de potasio (40 mg, 0,361 mmol) y se agitó durante 10 min. A la suspensión resultante se añadió cloruro de acetilo (0,023 ml, 0,325 mmol) y se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexanos o a 100 %] para obtener 2-(1-acetil-1H-indol-3-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (231c) (42 mg, 0,092 mmol, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) ó 8,70 y 8,40 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 7,90 y 7,63 (2s, 1H), 7,61 - 7,09 (m, 6H), 4,71 - 4,59 y 4,29 - 4,18 (2m, 1H), 4,42 y 4,35 (2d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09 y 3,69 (2s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,60 y 2,59 (2s, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó -121,29, -121,75; MS (ES+) 480,4 y 482,5 (M+Na); MS (ES-): 456,4 y 458,4 (M-1).
Esquema 232
Figure imgf000196_0001
Preparación de 2-(1-acetil-1H-indazol-3-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (232c)
Etapa 1: Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(1H-indazol-3-il)-N-isopropilacetamida (232b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (257 mg, 0,99 mmol) con ácido 2-(1H-indazol-3-il)acético (232a) (175 mg, 0,99 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 100 %] N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(1H-indazol-3-il)-N-isopropilacetamida (232b) (310 mg, 0,74 mmol, 75 % de rendimiento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 12,85 y 12,76 (2s, 1H), 8,70 y 8,48 (2t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 y 7,65 (2d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54­ 6,99 (m, 6H), 4,68 - 4,57 y 4,33 - 4,23 (2m, 1H), 4,42 y 4,37 (2d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,11 y 4,09 (2s, 2H), 3,90 y 3,81 (2s, 2H), 1,03 y 0,95 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+): 417,4 (M+1), 439,4 (M+Na): MS (ES-): 415,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 2-(1-acetil-1H-indazol-3-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (232c)
A una solución de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(1H-indazol-3-il)-N-isopropilacetamida (232b) (150 mg, 0,36 mmol) en DCM (5 ml) se añadieron a temperatura ambiente trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmol), DMAP (8,79 mg, 0,072 mmol), anhídrido acético (0,068 ml, 0,72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 100 %] para obtener 2-(1-acetil-1H-indazol-3-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (232c) (82 mg, 0,18 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (mezcla de dos rotámeros) ó 8,75 y 8,34 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,30 y 8,27 (2dt, J = 2,7, 0,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,52 - 7,02 (m, 4H), 4,69 - 4,57 y 4,40 - 4,36 (2m, 1H), 4,43 y 4,33 (2d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,24 y 4,15 (2s, 2H), 4,05 y 3,83 (2s, 2H), 2,68 y 2,67 (2s, 3H), 1,17 y 1,00 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó -121,28, -121,81; MS (ES+) 459,5 (M+1), 481,4 (M+23), MS (ES-) 493,4 (M+Cl).
Esquema 233
Figure imgf000196_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (233a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (144a) (50 mg, 0,1 mmol) con piridin-4-ilmetanamina (0,015 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (4 g), que se eluyó con MeOH en Dc M (1:0 a 9:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-N5-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (233a) (26 mg, 44 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) (mezcla de dos rotámeros) ó 9,32 - 9,26 (m, 1H), 8,83 (t, J = 5,9 Hz) y 8,36 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,80 - 8,77 (m, 1H), 8,53 - 8,47 (m, 2H),7,94 (ddd, J = 10,8, 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,83 y 7,80 (2s, 1H), 7,72 - 7,60 (m, 1H), 7,56 - 6,95 (m, 6H), 5,64 y 5,50 (2s, 2H), 4,62 - 4,22 (m, 5H), 4,19 y 3,84 (2s, 2H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F(282 MHz, DMSO-d6) ó -121,22, -121,72; MS (ES+): 594,6 y 596,6 (M+1); MS (ES-): 628,6 y 630,5 (M+Cl).
Esquema 234
Figure imgf000197_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (234b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((cis)-4-hidroxiciclohexil)amino)acetamida (234a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con (1s,4s)-4-aminociclohexanol (244 mg, 2,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((cis)-4-hidroxiciclohexil)amino)acetamida (234a) como un aceite incoloro que se usó como tal en la siguiente etapa; Ms (ES+): 315,4 (M+1); MS (ES-): 313,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((cis)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (234b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)amino)acetamida (234a) (360 mg, 1,14 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (301 mg, 1,37 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((cis)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (234b) (163 mg, 0,32 mmol, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,89 (t, J = 5,7 Hz) y 8,36 (t, J = 6,0 Hz) (2t, 1H), 8,23 - 8,11 (m, 1H), 7,79 - 6,98 (m, 8H), 5,61 y 5,45 (2s, 2H), 4,52 - 3,73 (m, 7H), 1,88 - 1,13 (m, 8H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,25 - 121,69; MS (ES+): 516,5 (M+1), 538,4 (M+Na); MS (ES-): 514,4 (M-1), 550,5 (M+Cl).
Esquema 235
Figure imgf000197_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1 -carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (235b)
Etapa 1: Preparación de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a)
El compuesto 235a se preparó a partir de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (199a) (4 g, 7,97 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129 para obtener el producto como un sólido blanco (6,6 g, 12,53 mmol, 157 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES-): 525,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (235b)
El compuesto 235b se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (500 mg, 0,47 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (150 mg, 0,95 mmol) usando TEA (0,27 ml, 1,9 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (235b) (86 mg, 0,14 mmol, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,78 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 - 8,13 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 - 7,42 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,82 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,60 - 3,46 (m, 2H), 3,13 - 2,94 (m, 1H), 2,18 - 1,96 (m, 2H), 1,81 - 1,63 (m, 2H), 1,04 - 0,84 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -101,17, -121,60; MS (ES+): 620,6 (M+1); MS (ES'): 618,5 (M-1).
Esquema 236
Figure imgf000198_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(3,3-difluoropiperidin-1 -carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (236b)
Etapa 1: Preparación de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carbonil azida (236a)
El compuesto 236a se preparó a partir de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxílico (208a) (800 mg, 1,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129 para obtener el producto; MS (ES+) 549,5 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (236b)
El compuesto 236b se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carbonil azida (236a) (200 mg, 0,38 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (120 mg, 0,76 mmol) usando TEA (0,21 ml, 1,51 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] el producto (26 mg, 0,042 mmol, 11,05 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) 58,93 (s, 1H), 8,58 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 2H), 3,15 - 2,97 (m, 1H), 2,13 - 1,97 (m, 2H), 1,81 - 1,64 (m, 2H), 1,34 - 1,20 (m, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -101,18, -121,66; MS (ES+) 620,6 (M+1); MS (ES-): 654,5, 656,5 (M+Cl).
Esquema 237
Figure imgf000199_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4-ciclopropilpiperazin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (237a)
El compuesto 237a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (200 mg, 0,19 mmol) y 1-ciclopropilpiperazina (48 mg, 0,38 mmol) usando TEA (0,11 ml, 0,76 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4-ciclopropilpiperazin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (237a) (30 mg, 0,048 mmol, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,65 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,42 (m, 3H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,42 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 4H), 1,71 - 1,61 (m, 1H), 1,02 - 0,96 (m, 2H), 0,95 - 0,89 (m, 2H), 0,46 - 0,40 (m, 2H), 0,38 - 0,33 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 5 -121,60; MS (ES+) 625,7 (M+1), 647,7 (M+Na); (ES-) 623,6 (M-1).
Esquema 238
Figure imgf000199_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(2-(dietilamino)etil)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (238a)
El compuesto 238a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (150 mg, 0,14 mmol) y W1,W-dietletan-1,2-diamina (33 mg, 0,29 mmol) usando TEA (0,08 ml, 0,57 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] y HPLC preparativa [que se eluyó con CH3 CN en agua (que contiene 0,1 % de TFA) de 0-100 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(2-(dietilamino)etil)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (238a) (16 mg, 0,026 mmol, 18 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,81 (s, 1 H), 8,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,24 - 8,13 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 3H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 6,00 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,16 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 2,57 - 2,50 (m, 6H), 1,07 - 0,83 (m, 10H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) 5 -73,45 (pico de TFA), -121,60; MS (ES+) 615,7 (M+1); MS (ES-): 614,6 (M-1).
Esquema 239
Figure imgf000200_0001
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (239b)
Etapa 1: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (239a)
El compuesto 235a se preparó a partir de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (228a) (630 mg, 1,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129 para obtener el producto como un sólido blanco (750 mg, 1,426 mmol, 113 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional;. MS (ES+): 526,5 (M+1).
Etapa 2: Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (239b)
El compuesto 239b se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (239a) (350 mg, 0,67 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (210 mg, 1,33 mmol) usando TEA (0,37 ml, 2,66 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (239b) (190 mg, 0,31 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,83 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,28 - 8,19 (m, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,45 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 7,3, 6,8, 1,7 Hz, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,82 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,61-3,47 (m, 2H), 3,19 - 3,01 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,17 - 1,97 (m, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 2H), 1,07 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,80 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -101,17, -121,61; MS (ES+) 619,7 (M+1); (ES-): 617,6 (M-1).
Esquema 240
Figure imgf000200_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (240f)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-yodo-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (240b)
La reacción de 3-yodo-5-nitro-1H-indazol (240a) (3 g, 10,38 mmol) con 2-bromoacetato de etilo (1,38 ml, 12,46 mmol) usando hidruro de sodio (0,46 g, 11,42 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 57 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (40 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 30 %] 2-(3-yodo-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (240b) (2,52 g, 6,72 mmol, 64,7 % de rendimiento) como un sólido naranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,38 - 8,30 (m, 2H), 7,95 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 376,3 (M+1), 398,3 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (240c)
La reacción de 2-(3-yodo-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (240b) (1,5 g, 4,00 mmol) en tolueno (40 ml) usando tributil(1-etoxivinil)estannano (1,62 ml, 4,80 mmol) y Pd(PPh3)4 de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 y la Etapa 2 del Esquema 206 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con EtOAc en DCM 0 a 20 %] 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (240c) (0,83 g, 2,85 mmol, 71 % de rendimiento) como un sólido naranja oscuro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,01 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 292,3 (M+1), MS (ES-): 326,3 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acético (240d)
La reacción de 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (240c) (0,8 g, 2,75 mmol) en THF (20 ml) usando una solución de hidróxido de litio hidrato (0,13 g, 5;49 mmol) en agua (5 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación ácido 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acético (240d) (0,71 g, 2,7 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 513,52 (s, 1H), 9,00 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 9,4, 0,7 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 2,67 (s, 3H); MS (ES+): 264,3 (M+1); MS (ES-): 262,2 (M-1).
Etapa 4: Preparación de 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (240e)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acético (240d) (0,65 g, 2,47 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (0,7 g, 2,72 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (240e) (820 mg, 1,63 mmol, 66 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,00 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 8,49 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 7,09 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,09 - 0,99 (m, 2H), 0,96 - 0,86 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -121,56; MS (ES+): 524,4 (M+Na), MS (ES-): 536,3 (M+Cl).
Etapa 5: Preparación de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (240f)
A una solución de 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (240e) (800 mg, 1,59 mmol) en THF (20 ml) y MeOH (5 ml) se añadieron NH4Cl (1,71 g, 31,9 mmol) y zinc (1,04 g, 15,94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con 20 % de MeOH en EtOAc (2 x 8 ml). El filtrado se concentró al vacío hasta secarse y el residuo resultante se suspendió en salmuera (60 ml) y EtOAc (80 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró al vacío para obtener 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (240f) (650 mg, 1,378 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,47 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,53-7,41 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 - 7,07 (m, 3H), 6,81 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,04 - 0,95 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -121,62; MS (ES+): 472,4 (M+1), 494,4 (M+Na), MS (ES-): 506,4 (M+Cl).
Esquema 241
Figure imgf000201_0001
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)ciclohexancarboxamida (241a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (240f) (100 mg, 0,21 mmol) con ácido ciclohexancarboxílico (33 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 100 %] N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)ciclohexancarboxamida (241a) (85 mg, 0,15 mmol, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 59,97 (s, 1H), 8,54-8,51 (m, 1H), 8,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,27-7,17 (m, 1H), 7,10 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,18 - 3,04 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 1,91 - 1,58 (m, 6H), 1,52 - 1,14 (m, 4H), 1,07 - 0,97 (m, 2H), 0,95 - 0,84 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -121,60; MS (ES+): 604,6 (M+Na); MS (ES-): 580,5 (M-1), 616,5 (M+Cl).
Esquema 242
Figure imgf000202_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (242a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (240f) (100 mg, 0,21 mmol) con ácido 2-ciclopropilacético (25 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 100 %] 2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (242a) (80 g, 0,14 mmol, 6 8 % de rendimiento) como un sólido blanco; r Mn de 1H (300 MHz, Dm So -Ó6 ) 59,98 (s, 1H), 8 , 5 6 - 8,43 (m, 2H), 7,68 - 7,57 (m, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,10 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,23 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,14 - 0,97 (m, 3H), 0,96 - 0,85 (m, 2H), 0,55 - 0,44 (m, 2H), 0,26 - 0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -121,60; MS (ES+): 576,6 (M+Na); MS (ES-): 588,5 (M+Cl).
Esquema 243
Figure imgf000202_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclobutilmetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (243b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((ciclobutilmetil)amino)acetamida (243a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (243 mg, 1,03 mmol) con clorhidrato de ciclobutilmetanamina (250 mg, 2,056 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) en hexano 0 a 60 %] N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((ciclobutilmetil)amino)acetamida (243a) (203 mg, 0,71 mmol, 69 % de rendimiento) como un aceite transparente que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+) 285,4 (M+1); (ES‘) 283,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclobutilmetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (243b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((ciclobutilmetil)amino)acetamida (243a) (109 mg, 0,38 mmol) con ácido 2 (3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (92 mg, 0,42 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCm 0 a 40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclobutilmetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (243b) (48 mg, 0,1 mmol, 26 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,46 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,65 (m, 1H), 7,58 - 7,05 (m, 7H), 5,57 y 5,462(s, 2H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz) y 4,33 (d, J = 5,7 Hz) (2d, 2H), 4,22 y 3,92 (2s, 2H), 3,53 y, 3,29 (2d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 - 2,60 y 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,07 - 1,50 (m, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,18, -121,60; MS (ES+) 486,5 (M+1); (ES-) 484,5 (M-1).
Esquema 244
Figure imgf000203_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-iloxi)-1H-indazol-3-carboxamida (244c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-iloxi)-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (229a)
La reacción de 2-(3-carbamoil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (214b) (164 mg, 0,56 mmol) con 5-bromopirimidina (107 mg, 0,68 mmol) usando carbonato de cesio (367 mg, 1,13 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,03 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (Xantphos, 33 mg, 0,06 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 97, produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con metanol en DCM 0 a 100 %] 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-iloxi)-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (229a) (39 mg, 0,11 mmol, 19 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; MS (ES+): 370,4 (M+1); MS (ES-): 368,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-iloxi)-1H-indazol-1-il)acético (244b)
La reacción de 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-iloxi)-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (244a) (39 mg, 0,11 mmol) con TFA (0,24 ml, 3,17 mmol) en DCM (10 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-iloxi)-1H-indazol-1-il)acético (244b) (33 mg, 0,11 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo en forma de un aducto de TFA; MS (ES+): 314,3 (M+1); MS (ES-): 312,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-iloxi)-1H-indazol-3-carboxamida (244c)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-iloxi)-1H-indazol-1-il)acético (244b), aducto de TFA (33 mg, 0,11 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (33 mg, 0,13 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12 g), que se eluyó con d Ma -80 en DCM, 0 a 100 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-iloxi)-1H-indazol-3-carboxamida (244c) (8 mg, 0,014 mmol, 14 % de rendimiento) como un sólido blancuzco como una mezcla de dos rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 510,83 y 10,78 (2s, 1H), 9,57 y 9,56 (2s, 1H), 9,29 y 9,28 (2s, 2H), 8,91 y 8,90 (2s, 1H), 8,85 (t, J = 5,8 Hz) y 8,40 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 7,60 - 6,94 (m, 6H), 5,62 y 5,50 (2s, 2H), 4,63 - 3,78 (m, 5H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,20, -121,69; MS (ES+): 554,5 (M+1), 576,5 (M+Na); MS (ES-): 552,5 (M-1), 588,5 (M+Cl).
Esquema 245
Figure imgf000204_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(piridin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (245a)
El compuesto 245a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (300 mg, 0,29 mmol) y piridin-4-amina (53,6 mg, 0,569 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,14 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con d Ma 80 en DCM 0 a 40 %] y HPLC preparativa [que se eluyó con CH3 CN en agua (que contiene 0,1% de TFA) de 0-100 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(piridin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (245a) (9 mg, 0,015 mmol, 5 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,75 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,13 - 2,97 (m, 1H), 1,08 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,82 (m, 2H); RMN de 19 F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -73,66 (pico de TFA), -121,58; MS (ES+): 593,5 (M+1).
Esquema 246
Figure imgf000204_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-ciclohexilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (246a)
El compuesto 246a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (300 mg, 0,29 mmol) y ciclohexanamina (57 mg, 0,57 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,14 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-ciclohexilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (246a) (15 mg, 0,025 mmol, 9 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 - 7,37 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,58 - 3,42 (m, 1H), 3,14 - 2,97 (m, 1H), 1,93 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,61 (m, 2H), 1,61 - 1,44 (m, 1H), 1,36 - 1,13 (m, 5H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,84 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,59; MS (ES+): 598,6 (M+1).
Esquema 247
Figure imgf000205_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropirrolidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (247a)
El compuesto 247a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (300 mg, 0,29 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (102 mg, 0,712 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,14 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropirrolidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (247a) (26 mg, 0,043 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,58 - 8,45 (m, 2H), 8,25 - 8,20 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,13 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,84 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,14 - 2,96 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 1,06 - 0,96 (m, 2H), 0,93 - 0,83 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -100,42, -121,60; MS (ES+) 606,5 (M+1).
Esquema 248
Figure imgf000205_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(piridin-2-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (248a)
El compuesto 248a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (286 mg, 0,27 mmol) y piridin-2-amina (51 mg, 0,54 mmol) usando TEA (0,15 ml, 1,11 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con d Ma 80 en Dc M 0 a 40 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(piridin-2-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (248a) (11 mg, 0,02 mmol, 7 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,61 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 - 8,24 (m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,13 - 2,97 (m, 1H), 1,05 - 0,97 (m, 2H), 0,96 - 0,83 (m, 2H).; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,58; MS (ES+); 593,5 (M+1); (ES-): 591,5 (M-1).
Esquema 249
Figure imgf000205_0003
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)piperidin-1-carboxamida (249a)
El compuesto 249a se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (239a) (300 mg, 0,57 mmol) y piperidina (97 mg, 1,14 mmol) usando TEA (0,32 ml, 2,28 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %], N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)piperidin-1-carboxamida (249a) (42 mg, 0,07 mmol, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,63 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,56 - 3,40 (m, 4H), 3,21 - 3,03 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,66 - 1,43 (m, 6H), 1,09 - 0,98 (m, 2H), 0,97 - 0,80 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,61; MS (ES+): 583,6 (M+1); (ES-): 581,6 (M-1).
Esquema 250
Figure imgf000206_0001
Preparación de (3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-il)carbamato de ferc-butilo (250a)
El compuesto (250a) se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-carbonil azida (219a) (210 mg, 0,4 mmol) y 2-metilpropan-2-ol (0,23 ml, 2,4 mmol) usando TEA (0,11 ml, 0,8 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)] (3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-il)carbamato de ferc-butilo (250a) (55 mg, 24 % para dos etapas) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,32 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,05 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,09 - 0,85 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,67; MS (ES+): 593,5 y 595,5 (M+Na).
Esquema 251
Figure imgf000206_0002
Preparación de 2-(3-acetil-6-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (251a)
El compuesto (251a) se preparó mediante hidrólisis de un grupo protector Boc de (3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-il)carbamato de ferc-butilo (250a) (47 mg, 0,08 mmol) usando ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,127 ml, 1,646 mmol) en DCM (10 ml). Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/DMA 80 (1:0 a 3:1)], 2-(3-acetil-6-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (25la) (26 mg, 67 %) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 7,3, 6,8, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,04 - 0,88 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,61; MS (ES+): 493,5 y 495,5 (M+Na); MS (ES-): 505,4 y 507,4 (M+Cl).
Esquema 252
Figure imgf000207_0001
Preparación de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-indazol-3-il)acetamida (252a)
El compuesto (252a) se preparó a partir de N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-2-(1H-indazol-3-il)-N-isopropilacetamida (232b) (100 mg, 0,24 mmol) usando anhídrido metansulfónico (84 mg, 0,48 mmol), trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) y DMAP (6 mg, 0,048 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 232. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 100 %], N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-indazol-3-il)acetamida (252a) (21 mg, 0,042 mmol, 18 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,70 y 8,48 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,74-7,68 y 7,68-7,61 (2m, 1H), 7,53-7,00 (m, 6H), 4,69 - 4,57 y 4,34 - 4,24 (2m, 1H), 4,42 y 4,37 (2d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,12 y 4,09 (2s, 2H), 3,91 y 3,81 (2s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,03 y 0,95 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 5 -121,35 y -121,77; MS (ES-): 529,5 (M+Cl).
Esquema 253
Figure imgf000207_0002
Preparación de (3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)carbamato de ferc-butilo (253a)
El compuesto (253a) se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carbonil azida (209a) (210 mg, 0,4 mmol) y 2-metilpropan-2-ol (0,23 ml, 2,4 mmol) usando TEA (0,11 ml, 0,8 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener, después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % de acetato de etilo (1:0 a 1:1)], (3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)carbamato de ferc-butilo (253a) (42 mg, 18 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 59,22 (s, 1H), 8,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 3H), 7,11 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,14 - 2,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,03 - 0,81 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,63; MS (ES+): 593,6 y 595,6 (M+Na); MS (ES-): 569,6 y 571,5 (M-1).
Esquema 254
Figure imgf000208_0001
Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (254d)
Etapa 1: Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (254a)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (132f), aducto de TFA (719 mg, 1,84 mmol) con N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(isopropilamino)acetamida (28b) (500 mg, 1,84 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 , redujo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 30 %] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (254a) (865 mg, 1,63 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 511,21 y 10,82 (2s, 1H), 8,94 - 8,84 (m, 1H), 8,19 - 7,28 (m, 7H), 5,70 y, 5,52 (2s, 2H), 4,67 - 4,54 y 4,37 - 4,27 (2m, 1H), 4,43 y 4,03 (s, 1H), 3,90 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz) y 1,03 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); MS (ES+) 533,4 (M+2); 529,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxílico (254b)
La reacción de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (254a) (860 mg, 1,62 mmol) en MeOH/agua (50 ml) con una solución de hidróxido de litio hidrato (679 mg, 16,18 mmol) en agua (10 ml), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129, produjo después de la preparación ácido 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxílico (254b) (736 g, 1,43 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 512,95 (s, 1H), 11,21 y 10,82 (2s, 1H), 8,93 - 8,78 (m, 1H), 8,26 - 7,16 (m, 7H), 5,67 y 5,51 (2s, 2H), 4,73 - 4,54 y 4,34 - 4,25 (2m, 1H), 4,43 y 4,03 (2s, 2H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz) y 1,03 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); MS (ES-) 515,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carbonil azida (254c)
El compuesto 254c se preparó a partir de ácido 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxílico (254b) (400 mg, 0,77 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129 para obtener el producto (600 mg, 143 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (254d)
El compuesto (254d) se preparó a partir de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil) 3-carbamoil-1H-indazol-5-carbonil azida (254c) (300 mg, 0,55 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (174 mg, 1,106 mmol) usando TEA (0,31 ml, 2,2 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en Dc M 0 a 40 %] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (254d) (32 mg, 0,05 mmol, 9 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 11,20 y 10,83 (2s, 1H), 8,78 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,28 - 7,95 (m, 2H), 7,86 - 7,23 (m, 6H), 5,57 y 5,41 (2s, 2H), 4,71 - 4,52 y 4,38-4,20 (m, 1H), 4,42 y 4,03 (2s, 2H), 3,81 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,52 (sa, 2H), 2,16 - 1,91 (m, 2H), 1,71 (sa, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz) y 1,03 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -101,17; MS (ES+): 635,6 (M+1); (ES-): 633,5 (M-1).
Esquema 255
Figure imgf000209_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (255b)
Etapa 1: Preparación de N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (255a)
El compuesto (255a) se preparó a partir de 2-cloro-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (115b) (2 g, 6,71 mmol) y ciclopropilamina (1,18 ml, 16,77 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 115. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 24 g, que se eluyó con EtOAc-hexano 10 a 100 %] N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (255a) (1,8 g, 5,65 mmol, 84 % de rendimiento) como un jarabe espeso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 69,73 (s, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 3H), 7,26 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 3,38 (sa, 2H), 3,11 (sa, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 1H), 0,43 - 0,34 (m, 2H), 0,32 - 0,23 (m, 2H); MS (ES+): 319,4 (M+1), MS (ES-): 353,3 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (255b)
La reacción de N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (255a) (70 mg, 0,22 mmol) con ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (179b) (68 mg, 0,22 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0-40 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (255b) (90 mg, 0,15 mmol, 67 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 69,94 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,98 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,52 - 7,30 (m, 4H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,22 - 3,10 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,12 - 1,01 (m, 2H), 1,00 - 0,90 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 6 -126,70; MS (ES+): 612,6 (M+1); MS (ES-): 610,6 (M-1).
Esquema 256
Figure imgf000209_0002
Preparación de 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (256a)
El compuesto (256a) se preparó a partir de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (230b) (85 mg, 0,15 mmol) y pirimidin-5-amina (29 mg, 0,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 223 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice, (4 g) que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 50 %] 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (256a)
(27 mg, 0,041 mmol, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (como una mezcla de dos rotámeros) ó 10,26 y 9,77 (2s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,99 y 8,97 (2s, 1H), 8,94 y 8,93 (2s, 2H), 8,810 y 8,808 (2s, 1H), 8,35 y 8,32 (2d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,10 y 7,95 (2t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,00 (m, 10H), 5,61 y 5,47 (2s, 2H), 4,72 - 4 , 5 7 y 4 , 4 1 - 4 , 2 6 (2m, 1H), 4,47 y 4,08 (2s, 2H) 1,26 y 1,06 (2d, J = 6,7 Hz, 6 H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -126,77 y -126,97; MS (ES-): 692,5 y 694,5 (M+Cl).
Esquema 257
Figure imgf000210_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(4-fluorofenilsulfonamido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (257a)
A una solución de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (240f) ( 8 mg, 0,17 mmol) en DCM (3 ml) se añadieron piridina (0,069 ml, 0,85 mmol), cloruro de 4-fluorobenzene-1-sulfonilo (49 mg, 0,25 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivo con metanol (0,5 ml), se concentró al vacío hasta secarse y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 20 %] para obtener 2-(3-acetil-5-(4-fluorofenilsulfonamido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (257a) (70 mg, 0,11 mmol, 6 6 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) ó 10,36 (s, 1H), 8,46 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,31 (m, 3H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,15 - 3,01 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,07 - 0,95 (m, 2H), 0,94 - 0,82 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -105,97, -121,58; MS (ES+): 630,5 (M+1), 652,6 (M+Na); MS (ES-): 628,5 (M-1), 664,5 (M+Cl).
Esquema 258
Figure imgf000210_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (258a)
El compuesto (256a) se preparó a partir de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (223b) (110 mg, 0,2 mmol) y pirimidin-5-amina (37 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 223 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice, (4 g) que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 30 %] 2-(3-acetil-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (258a) (26 mg, 0,04 mmol, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 6 10,27 y 9,76 (2s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,02 y 9,01 (2s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,41 y 8,37 (2s, 1H),8,12 y 7,96 (2t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 - 6,99 (m, 8H), 5,72 y 5,55 (2s, 2H), 4,72 - 4,57 y 4,41 - 4,26 (2m, 1H), 4,47 y 4,09 (2s, 2H), 2,61 y 2,60 (2s, 3H), 1,28 y 1,07 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -126,85 y -126,99; MS (ES+): 657,5 (M+1), MS (ES-): 655,5 (M-1), 691,5 (M+Cl).
Esquema 259
Figure imgf000211_0001
Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(piperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (259a)
El compuesto (259a) se preparó a partir de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-carbonil azida (254c) (300 mg, 0,55 mmol) y piperidina (94 mg, 1,11 mmol) usando TEA (0,31 ml, 2,2 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(piperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (259a) (61 mg, 0,1 mmol, 18 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 11,20 y 10,82 (2s, 1H), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,24 - 7,94 (m, 2H), 7,86 - 7,27 (m, 6H), 5,56 y 5,40 (2s, 2H), 4,66 - 4,52 y 4,35 - 4,26 (2m, 1H), 4,42 y 4,02 (2s, 2H), 3,52 - 3,38 (m, 4H), 1,62 - 1,46 (m, 6H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz) y 1,03 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 6H); MS (ES+): 599,6 (M+1); (ES-): 597,5 (M-1).
Esquema 260
Figure imgf000211_0002
Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropil-1H-indol-5-carboxamida (260a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-carboxílico (165b) (50 mg, 0,1 mmol) con ciclopropanamina (10,40 pl, 0,150 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (8 g), que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropil-1H-indol-5-carboxamida (260a) (30 mg, 56 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 68,67 - 8,64 (m, 1H), 8,50 - 8,41 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,09 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 2,96 - 2,79 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,05 - 0,82 (m, 4H), 0,75 - 0,55 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 6 -121,59; MS (ES+): 539,5 y 541,5 (M+1).
Esquema 261
Figure imgf000211_0003
Preparación de 2-(3-acetil-5-(3-ciclopropilureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (261a)
El compuesto (261a) se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (217a) (105 mg, 0,2 mmol) y ciclopropanamina (0,028 ml, 0,4 mmol) usando TEA (0,055 ml, 0,4 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (8 g), que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 2-(3-acetil-5-(3-ciclopropilureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (261a) (16 mg, 14 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H(300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,83 (t, J = 5,9 Hz) y 8,39 - 8,09 (m) (2H), 8,60 y 8,58 (2s, 1H), 7,58 - 6,94 (m, 5H), 6,49 - 6,30 (m, 1H), 5,63 y 5,46 (2s, 2H), 4,64 - 4,50 y 4,29 - 4,20 (2m, 1H), 4,46 (d, J = 5,5 Hz) y 4,32 (d, J = 6,0 Hz (2d, 2H), 4,17 y 3,84 (2s, 2H), 2,58 y 2,41 (2s, 3H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H), 0,71 - 0,55 (m, 2H), 0,49 -0,34 (m, 2H); MS (ES-): 591,5 y 593,5 (M+Cl).
Esquema 262
Figure imgf000212_0001
Preparación de (3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamato de tere-butilo (262a)
El compuesto (262a) se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (217a) (105 mg, 0,2 mmol) y 2-metilpropan-2-ol (0,114 ml, 1,19 mmol) usando TEA (0,055 ml, 0,4 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] (3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamato de tere-butilo (262a) (8 mg, 7 %) como un sólido blancuzco como una mezcla de rotámeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 9,47 (s, 1H), 8,83 y 8,35 (2t, 1H),, 8,42 (s, 1H), 7,58 - 6,67 (m, 5H), 5,63 y 5,46 (2s, 2H), 4,62 - 4,22 (m, 3H), 4,16 y 3,84 (2s, 2H), 2,58 y 2,53 (2s, 3H), 1,50 y 1,49 (2s, 9H), 1,23 y 0,99 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES-): 608,6 y 610,6 (M+Cl).
Esquema 263
Figure imgf000212_0002
Preparación de 5-(3-tere-butilureido)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (263a)
El compuesto 263a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (300 mg, 0,29 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (102 mg, 0,712 mmol) usando TEA (0,6 ml, 1,14 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] 5-(3-tere-butilureido)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (263a) (30 mg, 0,052 mmol, 14 % de rendimiento) como un sólido blanco; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 - 8,18 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,14 - 2,97 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,02 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,59; MS (ES-) 570,4 (M-1).
Esquema 264
Figure imgf000213_0001
Preparación de (RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (264b)
Etapa 1: Preparación de (RJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)amino)acetamida (264a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,12 mmol) con ('R)-2-amino-3-metilbutan-1 -ol (437 mg, 4,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo, después de la preparación, (RJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-ilamino)acetamida (264a) (641 mg, 2,12 mmol, 100 % de rendimiento) que se usó como tal en la siguiente etapa; MS (ES+): 303,4 (M+1), 325,4 (M+Na); MS (ES-): 337,3 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ('RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (264b)
La reacción de ('RJ-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-ilamino)acetamida (264a) (360 mg, 1,19 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (261 mg, 1,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2, produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 50 %] (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (264b) (0,016 g, 0,032 mmol, 3 % de rendimiento) como un sólido blanco en la forma de mezcla de rotámeros. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,95 (t, J = 5,7 Hz) y 8,82 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,27 - 8,12 (m, 1H), 7,79 y 7,71 (2s, 1H), 7,67 - 6,85 (m, 7H), 5,75 (sa, 1H, D2 O intercambiable), 5,70 - 5,39 (m, 2H), 4,59-3,37 (m, 7H), 1,92 - 1,65 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz) y 0,94 (d, J = 6,5 Hz) y 0,87 (d, J = 6,5 Hz) y 0,76 (d, J = 6,6 Hz) (4d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,32, -121,55; MS (ES+): 504,5 (M+1), 526,5 (M+Na); MS (ES-): 502,5 (M-1).
Esquema 265
Figure imgf000213_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(dimetilamino)piperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (265a)
El compuesto 265a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (400 mg, 0,38 mmol) y N,N-dimetilpiperidin-3-amina (97 mg, 0,76 mmol) usando TEA (0,21 ml, 1,52 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con d Ma 80 en DCM 0 a 40 %] y luego HPLC preparativa [columna C18 , que se eluyó con CH3 CN en agua (que contenía 0,1 % de TFA) 0-100 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(dimetilamino)piperidin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (265a) (32 mg, 0,051 mmol, 13 % de rendimiento) sólido blanco como una sal de TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,60 - 9,46 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 - 8,18 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 -7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,94 - 3,88 (m, 1H), 3,33 - 3,22 (m, 1H), 3,10 - 2,97 (m, 2H), 2,86 y 2,85 y 2,82 y 2,81 (4s, 6H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,86 - 1,65 (m, 2H), 1,61 - 1,39 (m, 1H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,95 -0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -73,92 (pico de TFA), -121,58; MS (ES+): 627,5 (M+1).
Esquema 266
Figure imgf000214_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (266a)
El compuesto 266a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (400 mg, 0,38 mmol) y clorhidrato de 1-(2,2-difluoroetil)piperazina (163 mg, 0,87 mmol) usando TEA (0,24 ml, 1,75 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] y luego HPLC preparativa [columna C18 , que se eluyó con CH3 CN en agua (que contenía 0,1% de TFA) 0-100 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (266a) (32 mg, 0,042 mmol, 10 % de rendimiento) sólido blanco como una sal de TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,80 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 3H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,78-2,71 (m, 12H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,86 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -74,40 (pico de TFA), -119,35, -121,59; MS (ES+) 649,5 (M+1).
Esquema 267
Figure imgf000214_0002
Preparación de 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (267e)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (267b)
El compuesto 267b se preparó a partir de 5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (267a) (1,85 g, 8,97 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Ochs, Raymond S. y Talele, Tanaji T; en publicación de solicitud de patente estadounidense, 20120130078) y 2-bromoacetato de etilo (1,985 ml, 17,95 mmol), usando carbonato de potasio (2,480 g, 17,95 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56. Esto produjo después de la preparación 2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (267b) (2 g, 6,84 mmol, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,06 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) 293,4 (M+1), MS (ES-): 327,3 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acético (267c)
El compuesto 267c se preparó a partir de 2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (267b) (2 g, 6,84 mmol) usando una solución de LiOH (0,49 g, 20,53 mmol) en agua (10 ml) como base, de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación ácido 2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acético (267c) (1,6 g, 6,06 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,48 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,48 (s, 2H); MS (ES-): 263,2 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (267d)
El compuesto 267d se preparó a partir de ácido 2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acético (267c) (800 mg, 3,03 mmol) y N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (933 mg, 3,63 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y trituración con acetato de etilo/hexanos (20 ml, 1:1) 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (267d) (1,3 g, 2,59 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,05 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 8,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,14 - 3,01 (m, 1H), 1,05 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,87 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,55; MS (ES+): 525,5 (M+Na), MS (ES-); 537,4 (M+Cl).
Etapa 4: Preparación de 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (267e)
A una solución de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (267d) (1,2 g, 2,39 mmol) en THF/metanol (80 ml, 1:1) se añadieron cloruro de amonio (2,55 g, 47,7 mmol) y zinc (1,56 g, 23,86 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, la almohadilla se lavó con 20 % de metanol en EtOAc (2 x 10 ml) y se concentró parcialmente al vacío. El residuo resultante se dividió en salmuera (60 ml) y EtOAc (80 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con DMA80 en DCM, 0 a 25%] para obtener 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (267e) (1,05 g, 2,22 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,35 - 7,07 (m, 5H), 6,79 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,09 - 2,98 (m, 1H), 1,02 - 0,93 (m, 2H), 0,93 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,61; MS (ES+): 473,5 (M+1), 495,4 (M+Na); MS (ES-): 507,4 (M+Cl).
Esquema 268
Figure imgf000215_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(ciclohexancarboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (268a)
El compuesto 268a se preparó a partir de 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (267e) (120 mg, 0,25 mmol) y ácido ciclohexancarboxílico (33 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 30 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(ciclohexancarboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (268a) (70 mg, 0,12 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,91 (s, 1H), 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,71 - 7,51 (m, 3H), 7,46 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28-7,18 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 2,34 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 1,91 - 1,11 (m, 10H), 1,04 - 0,94 (m, 2H), 0,94 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,59; MS (ES+): 584,5 (M+1), MS (ES-): 617,5 (M+Cl).
Esquema 269
Figure imgf000216_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (269a)
El compuesto 269a se preparó a partir de 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (267e) (120 mg, 0,25 mmol) y ácido 2-ciclopropilacético (25 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 30 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (269a) (95 mg, 0,17 mmol, 68 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 9,92 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,52 (m, 3H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28-7,17 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,13 - 2,99 (m, 1H), 2,22 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,15 -0,84 (m, 5H), 0,55 - 0,43 (m, 2H), 0,26 - 0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,59; MS (ES+): 555,5 (M+1), 577,4 (M+Na); MS (ES-): 589,4 (M+Cl).
Esquema 270
Figure imgf000216_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (270a)
El compuesto 270a se preparó a partir de N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (255a) (80 mg, 0,25 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acético (97b) (78 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0 a 40 %], 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (270a) (35 mg, 0,06 mmol, 23 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 9,94 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,06 - 7,93 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 4H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 - 7,03 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,07 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,92 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -126,77; MS (ES+): 611,6 (M+1); MS(ES-): 645,5 (M+Cl).
Esquema 271
Figure imgf000217_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (271a)
El compuesto 271a se preparó a partir de N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (255a) (65 mg, 0,2 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (187b) (63 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0 a 40 %], 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (271a) (40 mg, 0,07 mmol, 32 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 9,95 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,02-7,94 (m, 1H), 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 4H), 7,31 - 7,20 (m, 3H), 7,13 -7,02 (m, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,11 - 1,00 (m, 2H), 1,00 - 0,88 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -126,71; MS (ES+): 611,6 (M+1), MS (ES-): 645,5 (M+Cl).
Esquema 272
Figure imgf000217_0002
Preparación de N6-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3,6-dicarboxamida (272a)
El compuesto 272a se preparó a partir de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxílico (208a) (50 mg, 0,1 mmol) y fenilmetanamina (0,016 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (8 g), que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)], N6-bencil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3,6-dicarboxamida (272a) (36 mg, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 9,14 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,55 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,16 (m, 8H), 7,08 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,19 - 2,98 (m, 1H), 1,06 - 0,87 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,57; MS (ES­ ): 625,5 y 627,6 (M+Cl).
Esquema 273
Figure imgf000217_0003
Preparación de (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-il)carbamato de tere-butilo (273a)
El compuesto 273a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-lH-indazol-6-carbonil azida (236a) (210 mg, 0,4 mmol) y 2-metilpropan-2-ol (0,23 ml, 2,4 mmol) usando TEA (0,11 ml, 0,8 mmol) como base, de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129, para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % de metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-il)carbamato de tere-butilo (273a) (96 mg, 42 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 9,61 (s, 1H), 8,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,45 (td, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 - 7,07 (m, 3H), 5,58 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,16 - 2,99 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,07 - 0,83 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,65; MS (ES+): 595,5 y 597,5 (M+Na); MS (ES-): 607,4 y 609,4 (M+Cl).
Esquema 274
Figure imgf000218_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (274a)
El compuesto 274a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (460 mg, 0,44 mmol) y 1-(2-metoxietil)piperazina (126 mg, 0,87 mmol) usando TEA (0,24 ml, 1,75 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] y luego HPLC preparativa [columna C18 , que se eluyó con CH3 CN en agua (que contenía 0,1 % de TFA) 0-100 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (274a) (25 mg, 0,04 mmol, 9 % de rendimiento) sólido blanco como una sal de TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,64 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 5H), 3,35 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,14 - 2,97 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 4H), 1,04 - 0,94 (m, 2H), 0,94 - 0,81 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -73,44 (pico de TFA), -121,60; MS (ES+): 643,6 (M+1).
Esquema 275
Figure imgf000218_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (275a)
El compuesto 275a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (500 mg, 0,47 mmol) y N1,N1,N2-trimetiletan-1,2-diamina (97 mg, 0,95 mmol) usando TEA (0,27 ml, 1,9 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] y luego HPLC preparativa [columna C18 , que se eluyó con CH3 CN en agua (que contenía 0,1 % de TFA) 0-100 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (275a) (22 mg, 0,04 mmol, 8 % de rendimiento) sólido blanco como una sal de TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 88,93 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 7,61 (sa, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,41 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,47 - 2,41 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,87 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) 8 -73,44 (pico de TFA), -121,61; MS (ES+): 601,6 (M+1); MS (ES-): 599,5 (M-1).
Esquema 276
Figure imgf000219_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-((piridin-3-ilmetil)amino)-1H-indazol-3-carboxamida (276a)
A una solución de 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (267e) (100 mg, 0,21 mmol) en DMF (2 ml) y ácido acético (1 ml) se añadió nicotinaldehído (230 mg, 0,21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución de color rojo se añadió en partes cianoborohidruro de sodio (130 mg, 0,21 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución de NaHCO3 acuosa saturada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] para obtener 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-((piridin-3-ilmetil)amino)-1H-indazol-3-carboxamida (276a) (40 mg, 0,07 mmol, 34 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 88,64 (d, 1H), 8,54 - 8,43 (m, 2H), 7,90 - 7,81 (m, 1H), 7,51 -7,33 (m, 5H), 7,27 - 7,06 (m, 4H), 6,93 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,39-4,28 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,10 -2,98 (m, 1H), 1,01 - 0,93 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- rts) 8 -121,60; MS (ES+): 564,5 (M+1), 586,5 (M+Na), MS (ES-): 598,4, 600,4 (M+Cl).
Esquema 277
Figure imgf000219_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-dimetilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (277a)
El compuesto 277a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (500 mg, 0,47 mmol) y dimetilamina (2 M en THF) (0,47 ml, 0,95 mmol) usando TEA (0,27 ml, 1,9 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con d Ma 80 en DCM 0 a 40 %] y luego HPLC preparativa [columna C18 , que se eluyó con CH3 CN en agua (que contenía 0,1 % de TFA) 0-100 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-dimetilureido)-1H-indazol-3-carboxamida (277a) (26 mg, 0,048 mmol, 11 % de rendimiento) sólido blanco como una sal de TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8,51 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,94 (s, 6H), 1,04 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 8 -73,47 (pico de TFA), -121,61; MS (ES+) 544,5 (M+1); (ES-) 542,5 (M-1).
Esquema 278
Figure imgf000220_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (278a)
El compuesto 278a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (750 mg, 0,71 mmol) y 1-(4-fluorobencil)piperazina (276 mg, 1,423 mmol) usando TEA (0,4 ml, 2,85 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] y luego HPLC preparativa [columna C18 , que se eluyó con CH3 CN en agua (que contenía 0,1 % de TFA) 0-100 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (278a) (35 mg, 6 % de rendimiento) sólido blanco como una sal de TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,13 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,12 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 4H), 7,46 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,36 - 4,17 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,45- 2,98 (m, 7H), 1,07 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -74,05 (pico de TFA), -111,72, -121,59; MS (ES+) 693,6 (M+1).
Esquema 279
Figure imgf000220_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (279a)
El compuesto 279a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (500 mg, 0,47 mmol) y N,1 -dimetilpiperidin-4-amina (122 mg, 0,95 mmol), usando TEA (0,13 ml, 0,95 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] y luego HPLC preparativa [columna C18 , que se eluyó con CH3 CN en agua (que contenía 0,1 % de TFA) 0-100 %], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (279a) (68 mg, 19 % de rendimiento) sólido blanco como una sal de TFA; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,51 (s, 1H), 8,55 - 8,44 (m, 2H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,36 - 4,29 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,56 - 3,40 (m, 2H), 3,16 - 2,98 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 y 2,78 (2s, 3H), 2,04 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,02 - 0,94 (m, 2H), 0,94 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -73,93 (pico de TFA), -121,60; MS (ES+): 627,6 (M+1).
Esquema 280
Figure imgf000221_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (280b)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (280a)
El compuesto 280a se preparó a partir de N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(isopropilamino)acetamida (115c) (190 mg, 0,59 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acético (156e) (160 mg, 0,54 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en d Cm de 0 a 30 %], 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (280a) (280 mg, 0,47 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 10,26 y 9,74 (2s, 1H), 8,11 y 7,94 (2t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,54 (m, 4H), 7,54 - 7,36 (m, 3H), 7,36 - 7,01 (m, 2H), 5,78 y 5,60 (2s, 2H), 4,70 - 4,55 y 4,38 - 4,23 (2m, 1H), 4,46 y 4,08 (2s, 2H), 2,62 y 2,61 (2s, 3H), 1,28 y 1,07 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES-): 635,3, 637,3 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (280b)
El compuesto 280b se preparó a partir de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (280a) (120 mg, 0,20 mmol), y ácido pirimidin-5-ilborónico (0,025 g, 0,200 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 100. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM de 0 a 30 %], 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (280b) (55 mg, 0,09 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-de) 510,28 y 9,75 (2s, 1H), 9,23 y 9,22 (2s, 1H), 9,19 y 9,17 (2s, 2H), 8,50 - 8,48 y 8,50 - 8,43 (2m, 1H), 8,18 - 7,80 (m, 3H), 7,67 - 7,00 (m, 6H), 5,83 y 5,64 (2s, 2H), 4,72 - 4,58 y 4,41 - 4,28 (2m, 1H), 4,49 y 4,10 (2s, 2H), 2,66 y 2,65 (2s, 3H), 1,30 y 1,08 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -126,91; MS (ES-): 597,4 (M-1), 633,5 (M+Cl).
Esquema 281
Figure imgf000222_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (281c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (281a)
El compuesto 281a se preparó a partir de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (90b) (500 mg, 1,42 mmol) y pirrolidin-2-ona (121 mg, 1,42 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 92. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (24 g), que se eluyó con metanol en DCM de 0 a 100 %], 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (281a) (256 mg, 0,72 mmol, 51 % de rendimiento) como una cera marrón; MS (e S+): 357,4 (M+1), 379,4 (M+Na); MS (ES-): 391,3 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)acético (281b)
El compuesto 281b se preparó a partir de 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)acetato de ferc-butilo (281a) (256 mg, 0,72 mmol) usando TFA (1,66 ml, 21,55 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación ácido 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)acético (281b) (298 mg, 0,72 mmol, 100 % de rendimiento) sólido amarillo como una sal de TFA; MS (ES+): 323,4 (M+Na); MS (ES-): 299,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (281c)
El compuesto 281c se preparó a partir de ácido 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)acético (281b) (150 mg, 0,36 mmol) y N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (255a) (138 mg, 0,43 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [Primera columna: gel de sílice (24 g), que se eluyó con metanol en DCM 0-20 %; Segunda columna: gel de sílice (24 g), que se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos 0-100 %] ], 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (281c) (25 mg, 0,042 mmol, 12 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,94 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 - 8,22 (m, 1H), 8,03-7,96 (m, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 2H), 7,52 -7,36 (m, 4H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 - 3,07 (m, 1H), 2,52 - 2,43 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 2H), 1,07 - 0,91 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -126,79; MS (ES+): 601,5 (M+1), 623,5 (M+Na); MS (ES-): 599,5 (M-1).
Esquema 282
Figure imgf000223_0001
Preparación de 1-(2-(ciclopropil(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (282e)
Etapa 1: Preparación de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-cloroacetamida (282b)
A una solución bifásica de 3-bromo-2-fluoroanilina (282a) (5 g, 26,3 mmol) en EtOAc (100 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) se añadió cloruro de cloroacetilo (35a) (2,11 ml, 26,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para obtener N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-cloroacetamida (282b) (7 g, 26,3 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 10,27 (s, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,1, 6,4, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H); MS (ES-): 264,1,266,1 (M-1).
Etapa 2: Preparación de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (282c)
El compuesto 282c se preparó a partir de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-cloroacetamida (282b) (5,0 g, 18,76 mmol) y ciclopropilamina (3,31 ml, 46,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 35. Esto produjo después de la preparación N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (282c) (5,3 g, 18,46 mmol, 98 % de rendimiento) como un jarabe espeso que se usó como tal sin purificación; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 9,87 (sa, 1H), 7,99 (ddd, J = 8,2, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,1, 6,5, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,18 (m, 1H), 0,43 - 0,35 (m, 2H), 0,35 - 0,26 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (282d)
El compuesto 282d se preparó a partir de ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (2,52 g, 11,5 mmol) y N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (282c) (3 g, 10,45 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (282d) (4 g, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco que se usó como tal sin purificación adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,02 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (dt, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 3H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,12 (td, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,92 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -118,11; MS (ES+) 488,4, 490,4 (M+1), 510,3, 512,3 (M+Na), MS (ES-): 522,3, 524,3 (M+Cl).
Etapa 4: Preparación de 1-(2-(ciclopropil(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (282e)
El compuesto 282e se preparó a partir de 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (282d) (150 mg, 0,31 mmol) y ácido o-tolilborónico (50 mg, 0,37 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 100. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12g), que se eluyó con DMA80 en DCM de 0 a 20 %], 1-(2-(ciclopropil(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (282e) (85 mg, 0,17 mmol, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,91 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,74 (sa, 1H), 7,67 (dt, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,35 -7,15 (m, 6H), 7,06-6,99 (m, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,03 (s, 2H), 1,00 - 0,91 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -127,47; MS (ES+) 500,5 (M+1), MS (ES-): 498,5 (M-1), 534,4 (M+Cl).
Esquema 283
Figure imgf000224_0001
Preparación de 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (283a)
El compuesto 283a se preparó a partir de 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (282d) (150 mg, 0,31 mmol) y ácido 2-clorofeniborónico (62 mg, 0,38 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 100. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 20 %], 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (283a) (95 mg, 0,18 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 59,95 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 8,04-7,91 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,52-7,34 (m, 5H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 1H), 1,07 - 1,00 (m, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -126,75; MS (ES+): 520,4 (M+1), 542,4 (M+Na); MS (ES-): 518,4 (M-1).
Esquema 284
Figure imgf000224_0002
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (284i)
Etapa 1: Preparación de 3-yodo-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284b)
El compuesto 284b se preparó a partir de 1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284a) (5 g, 28,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 132. Esto produjo, después de preparación y purificación mediante cromatografía de flash [gel de sílice, (40 g) que se eluyó con EtOAc en hexano 0-60 %], 3-yodo-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284b) (6,6 g, 21,85 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 613,89 (s, 1H), 7,87 - 7,74 (m, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 4,00 (s, 3H); MS (ES+) 303,2 (M+1); (ES-) 301,2 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-yodo-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284c)
El compuesto 284c se preparó a partir de 3-yodo-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (132b) (6,6 g, 21,85 mmol) y 2-bromoacetato de terc-butilo (6,39 g, 32,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56. Esto produjo, después de la preparación y trituración del sólido con metanol (5 ml), 1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-3-yodo-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284c) (6,6 g, 15,86 mmol, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 67,92 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,43 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+) 417,4 (M+1), 439,3 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de 3-acetil-1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284d)
El compuesto 284d se preparó a partir de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-yodo-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284c) (2,05 g, 4,91 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 y la Etapa 2 del Esquema 206. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía de flash [gel de sílice, (40 g) que se eluyó con EtOAc en hexano 0-50 %], 3-acetil-1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284d) (1,44 g, 4,33 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 67,94 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,1, 0,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+) 333,3 (M+1); 355,3 (M+Na); (ES-) 331,3 (M-1).
Etapa 4: Preparación de ácido 2-(3-acetil-4-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (284e)
El compuesto 284e se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284d) (1,44 g, 4,33 mmol) y TFA (2,0 ml, 26,0 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación ácido 2-(3-acetil-4-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (284e) (1,11 g, 4,02 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido marrón, que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) 277,3 (M+1).
Etapa 5: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284f)
El compuesto 284f se preparó a partir de ácido 2-(3-acetil-4-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (284e) (788 mg, 2.85 mmol) y N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (769 mg, 3,00 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (12g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 30 %], 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284f) (950 mg, 1.85 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ES') 513,5 (M-1).
Etapa 6: Preparación de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxílico (284g)
El compuesto 284g se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (284f) (850 mg, 1,651 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (416 mg, 9,90 mmol) en agua (10 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxílico (284g) (827 mg, 1,65 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,10 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,19 - 3,03 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,12 - 0,99 (m, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -74,96 (pico de TFA), -121,61; MS (ES+): 501,4 (M+1), (ES-): 499,3 (M-1).
Etapa 7: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carbonil azida (284h)
El compuesto 284h se preparó a partir de ácido 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxílico (284g) (320 mg, 0,639 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carbonil azida (284h) (300 mg, 0,57 mmol, 89 % de rendimiento) que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES-): 560,3 (M+Cl).
Etapa 8: Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (284i)
El compuesto 284i se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carbonil azida (284h) (150 mg, 0,285 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (90 mg, 0,57 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,14 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129, para obtener, después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [Primera columna: gel de sílice (12g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %, Segunda columna: gel de sílice (12g), que se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos 0 a 100 %], N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (284i) (20 mg, 0,032 mmol, 11,33 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,84 (s, 1 H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,14 - 8,02 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,91 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,72 - 3,56 (m, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,20 - 2,02 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,09 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,82 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -101,19; -121,60; MS (ES+): 641,5 (M+Na); (ES-): 617,4 (M-1).
Esquema 285
Figure imgf000226_0001
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-il)-3,3-difluoroazetidin-1-carboxamida (285a)
El compuesto 285a se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carbonil azida (284h) (150 mg, 0,285 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (73,9 mg, 0,570 mmol) usando TEA (0,16 ml, 1,14 mmol) como base, de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129, para obtener después de preparación y purificación doble mediante cromatografía en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-il)-3,3-difluoroazetidin-1-carboxamida (285a) (25 mg, 0,042 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,92 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,16 - 7,03 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,54 (t, J = 12,6 Hz, 4H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,09 - 0,97 (m, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) ó -99,58; -121,59; MS (ES+): 591,5 (M+1); MS (ES-): 589,4 (M-1); 625,5 (M+Cl).
Esquema 286
Figure imgf000226_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (286a)
El compuesto 286a se preparó a partir de (3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)carbamato de tere-butilo (253a) (20 mg, 0,035 mmol) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,16 ml, 2,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (4 g), que se eluyó con diclorometano/DMA 80 (1:0 a 3:1)], 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (286a) (12 mg, 73 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,46 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,15 - 2,96 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,04 - 0,79 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,63; MS (ES+): 471,4 (M 1); MS (ES-): 505,3 y 507,2 (M+Cl).
Esquema 287
Figure imgf000227_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-indazol-3-carboxamida (287a)
El compuesto 287a se preparó a partir de 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (267e) (50 mg, 0,11 mmol) y ácido 3,3-dimetilbutanoico (0,016 ml, 0,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (4 g), que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-indazol-3-carboxamida (287a) (50 mg, 83 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 9,91 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,45 - 8,44 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,45 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (td, J = 7,2, 6,7, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,13 - 2,97 (m, 1H), 2,20 (s, 2H), 1,04 (s, 9H), 1,02 - 0,85 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,59; MS (ES+): 571,5 (M+1); 593,5 y 595,5 (M+Na).
Esquema 288
Figure imgf000227_0002
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-N6-metil-1H-indazol-3,6-dicarboxamida (288a)
El compuesto 288a se preparó a partir de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxílico (208a) (50 mg, 0,1 mmol) y clorhidrato de metanamina (10 mg, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (4 g), que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-N6-metil-1H-indazol-3,6-dicarboxamida (288a) (12 mg, 23 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,56 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 8,14 - 8,12 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,18 - 3,03 (m, 1H), 2,80 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,09 - 0,78 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,62; MS (ES-): 549,3 y 551,5 (M+Cl).
Esquema 289
Figure imgf000227_0003
Preparación de N-(1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-(1-hidroxietil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (289a)
A una suspensión de N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (239b) (50 mg, 0,08 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió borohidruro de sodio (12 mg, 0,32 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), la capa orgánica se combinó, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 en DCM de 0 a 40 %] para obtener N-(1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-(1-hidroxietil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (289a) (30 mg, 0,048 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,64 (s, 1H), 8,45 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,10 - 4,96 (m, 1H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,81 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,12 - 2,97 (m, 1H), 2,17 -1,94 (m, 2H), 1,79 - 1,63 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 - 0,93 (m, 2H), 0,93 - 0,83 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -101,13, -121,65; MS (ES+): 643,5 (M+Na); (ES-): 619,5 (M-1).
Esquema 290
Figure imgf000228_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (290a)
El compuesto 290a se preparó a partir de ácido 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)acético (281b) (138 mg, 0,33 mmol) y N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (128 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos 0-100 %] ], 2-(3-acetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (290a) (26 mg, 0,05 mmol, 14 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,50 -7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,17 - 3,00 (m, 1H), 2,54 - 2,46 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,09 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,02 - 0,85 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,63; MS (ES+): 539,5 (M+1), 561,5 (M+Na); MS (ES-): 537,4 (M-1); 573,4 (M+Cl).
Esquema 291
Figure imgf000228_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida (291h)
Etapa 1: Preparación de 1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (291b)
El compuesto 291b se preparó a partir de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (291a) (950 mg, 3,13 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (24 g), que se eluyó con hexanos/EtOAc (1:0 a 2:1)], 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (291b) (595 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DIVISOR) ó 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+); 440,3 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (291c)
El compuesto 291c se preparó a partir de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (291b) (341 mg, 0,82 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 207. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (24 g), que se eluyó con hexanos/EtOAc (1:0 a 3:1)], 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (291c) (188 mg, 73 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 Mh z , DMSO-cfe) ó 9,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 339,3 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-5-(metoxicarbonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)acético (291d)
El compuesto 291d se preparó a partir de 1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (291c) (293 mg, 0,93 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación ácido 2-(3-ciano-5-(metoxicarbonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)acético (291d) como una goma marrón que se usó como tal sin purificación adicional.
Etapa 4: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (291e)
El compuesto 291e se preparó a partir de ácido 2-(3-ciano-5-(metoxicarbonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)acético (291d) (241 mg, 0,93 mmol) y N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (285 mg, 1,11 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante columna flash [sílice (24 g), que se eluyó con hexanos/10 % de metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)], 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (291e) (338 mg, 73 % de rendimiento) como una goma marrón; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,06 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 1,04 - 0,86 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) ó -121,57; MS (ES+): 499,4 (M+1).
Etapa 5: Preparación de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (291f)
El compuesto 291f se preparó a partir de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-3-ciano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (291e) (326 mg, 0,65 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 43. Esto produjo después de la preparación ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (291f) (200 mg, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 m Hz , DMSO-cfe) ó 9,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,12 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,16 - 2,98 (m, 1H), 1,03 - 0,85 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,56; MS (ES+):503,4 (M+1); 525,4 y 527,4 (M+Na).
Etapa 6: Preparación de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonil azida (291g)
El compuesto 291g se preparó a partir de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (291f) (100 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonil azida (291g) que se usó como tal sin purificación adicional.
Etapa 7: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida (291h)
El compuesto 291h se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonil azida (291g) (105 mg, 0,2 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (63 mg, 0,4 mmol) usando TEA (0,11 ml, 0,8 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (8 g), que se eluyó con DCM en metanol (1:0 a 9:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida (291h) (15 mg, 12 % de rendimiento para las dos etapas) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8,99 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,84 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 3,13 - 3,00 (m, 1H), 2,19 - 1,93 (m, 2H), 1,81 - 1,61 (m, 2H), 1,04 -0,75 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 8 -101,19, -121,59; MS (ES+): 643,5 (M+Na); (ES-): 655,5 y 657,5 (M+Cl).
Esquema 292
Figure imgf000230_0001
Preparación de (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(1-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxamida (292d)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-2-((1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)butan-2-¡l)am¡no)-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)acetam¡da (292b)
El compuesto 292b se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 35 de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)acetam¡da (35b) (300 mg, 1,27 mmol) y (R)-1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)butan-2-am¡na (292a) (284 mg, 1,4 mmol, preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en Gant, Thomas G. y Sarshar, Sepehr; en la sol¡c¡tud ¡nternadonal PCT, 2009032843). Esto produjo después de la preparac¡ón (R)-2-((1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)butan-2-¡l)am¡no)-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)acetam¡da (292b) como un ace¡te ¡ncoloro que se usó como tal en la s¡gu¡ente etapa; MS (ES+): 403,4 (M+1); MS (ES-): 401,4 (M-1), 437,4 (M+Cl).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R)-1-(2-((1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)butan-2-¡l)(2-((3-doro-2-fluorobendl)am¡no)-2-oxoet¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (292c)
El compuesto 292c se preparó a part¡r de (R)-2-((1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)butan-2-¡l)am¡no)-N-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)acetam¡da (292b) (300 mg, 0,74 mmol) con ác¡do 2-(3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (2e) (163 mg, 0,74 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [síl¡ce (24 g), que se eluyó con metanol en DCM de 0-20 %] (R)-1-(2-((1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)butan-2-¡l)(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (292c) (171 mg, 38 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco; MS (ES+): 604,5 (M+1); 626,5 (M+Na); MS (ES-): 602,5 (M-1).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(1-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (292d)
A una soluc¡ón ag¡tada de (R)-1-(2-((1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)butan-2-¡l)(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (292c) (162 mg, 0,27 mmol) en MTBE (10 ml) se añad¡ó a temperatura amb¡ente HCI concentrado (0,223 ml, 2,68 mmol) y se ag¡tó por 1 h. La reacc¡ón se concentró al vacío hasta secarse, se bas¡f¡có con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 50 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron, se f¡ltraron y se evaporaron hasta secarse. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [Pr¡mera columna, gel de síl¡ce, (12 g) que se eluyó con acetato de et¡lo/metanol (9:1) en hexanos de 0-100 %; Segunda columna, gel de síl¡ce, (12 g) que se eluyó con metanol en DCM de 0-10 %) ) para obtener (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(1-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (292d) ( 1 8 mg, 0,04 mmol, 14 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8,92 (t, J = 5,7 Hz) y 8,72 (t, J = 5,9 Hz) (2t, 1H), 8,26 - 8,13 (m, 1H), 7,77 y 7,72 (2s, 1H), 7,56 -6,93 (m, 7H), 5,71 - 3,89 (m) (6 H), 4,24 y 3,86 (2s, 2H), 3,65 - 3,33 (m, 2H), 1,58 - 1,40 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz) y 0,75 (t, J = 7,3 Hz) (2t, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-da) 6 -121,27, -121,59; MS (ES+): 490,4, 492,4 (M+1); MS (ES-): 488,4, 490,3 (M-1), 524,4, 526,4 (M+Cl).
Esquema 293
Figure imgf000231_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (293a)
El compuesto 293a se preparó a partir de 3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (217a) (500 mg, 0,95 mmol) y N,1-dimetilpiperidin-4-amina (243 mg, 1,9 mmol), usando TEA (0,26 ml, 1,9 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación, purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12g), que se eluyó con d Ma 80 en DCM 0 a 40 %] 2-(3-acetil-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (293a) (38 mg, 7 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,35 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 - 8,20 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,00 (m, 4H), 5,63 y 5,47 (2s, 2H), 4,62 - 4,52 y 4,28 - 4,24 (2m, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz) y 4,32 (d, J = 5,9 Hz) (2d, 2H), 4,17 y 3,85 (2s, 2H), 4,13 - 3,96 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,87 - 2,79 y 2,01 - 1,90 y 1,80 - 1,64 y 1,56 - 1,46 (4m, 11H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz) y 1,00 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,22, -121,78; MS (ES+) 628,7 (M+1); (ES-) 626,6 (M-1).
Esquema 294
Figure imgf000231_0002
Preparación de (1-((3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamoil)piperidin-3-il)carbamato de (Sj-ferc-butilo (294a)
El compuesto 294a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (750 mg, 0,71 mmol) y (Sj-ferc-butilo piperidin-3-ilcarbamato (285 mg, 1,423 mmol), usando TEA (0,2 ml, 1,4 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación, purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 40 %] seguido de HPLC preparativa [columna C18 , que se eluyó con CH3 CN en agua 0-100 %] (1-((3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamoil)piperidin-3-il)carbamato de (Sj-ferc-butilo (294a) (86 mg, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8,65 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 - 7,42 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 1H), 6,97 - 6,85 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 - 3,86 (m, 4H), 3,44 -3,24 (m, 3H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,86 - 2,59 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,77 - 1,64 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,04 -0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,83 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -73,73 (pico de TFA), -121,62; MS (ES+) 699,7 (M+1); (ES-) 697,7 (M-1).
Esquema 295
Figure imgf000232_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (295e)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetato de etilo (295b)
El compuesto 295b se preparó de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56 de 1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etanona (295a) (1,2 g, 5,02 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Hynd, George et al; en la solicitud internacional PCT, 2014174021). Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (24 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 30 %] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetato de etilo (295b) (850 mg, 52 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,79 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) 325,3, 327,3 (M+1), 347,3, 349,3 (M+Na): MS (ES-): 359,2, 361,2 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acético (295c)
El compuesto 295c se preparó a partir de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetato de etilo (295b) (500 mg, 1,54 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acético (295c) (260 mg, 0,88 mmol, 57 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 Mh z , DMSO-cfe) ó 13,42 (s, 1H), 8,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES-): 295,1, 297,1 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (295d)
El compuesto 295d se preparó a partir de ácido 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acético (295c) (250 mg, 0,84 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (259 mg, 1,01 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 - DCM 0 a 20 %] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (295d) (70 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,68 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,05 - 0,94 (m, 2H), 0,95 - 0,86 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,59; MS (ES+) 535,4, 537,4 (M+1); MS (ES-): 569,3, 571,3 (M+Cl).
Etapa 4: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (295e)
El compuesto 295e se preparó a partir de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (295d) (65 mg, 0,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 92. Esto produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con DMA80 - DCM 0 a 20 %] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (295e) (55 mg, 0,1 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 9,41 (s, 2H), 9,21 (s, 1H), 9,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 7,7, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,08 - 0,98 (m, 2H), 0,98 - 0,88 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,59; MS (ES+): 535,5 (M+1), MS (ES-): 569,4 (M+Cl).
Esquema 296
Figure imgf000233_0001
Preparación de (S)-1-(2-((2-((1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxamida (296f)
Etapa 1: Preparación de ácido 2-(3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acético (296b)
El compuesto 296b se preparó a partir de 2-(3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de ferc-butilo (296a) (995 mg, 3,85 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Altmann, Eva et al; en la solicitud internacional PCT, 2014002058, 03 de enero de 2014) usando TFA (2,5 ml, 2,66 mmol) en CH2 Cl2 (30 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación ácido 2-(3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il) acético (296b) (1,78 g) como una goma marrón que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 2: Preparación de 2-(2-(3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acetato de etilo (296c)
La reacción de ácido 2-(3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acético (296b) (389 mg, 1,93 mmol) con 2-(ciclopropilamino)acetato de etilo (45b) (413 mg, 2,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 2-(2-(3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acetato de etilo (296c) (317 mg, 50 %) como una goma marrón; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,31 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,18 - 3,99 (m, 4H), 3,20 - 3,03 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 (dd, J = 27,3, 5,5 Hz, 4H); MS (ES+): 350,2 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acético (296d)
A una solución de 2-(2-(3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acetato de etilo (296c) (308 mg, 0,941 mmol) en Th F (20 ml) y MeOH (20,00 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio hidrato (242 mg, 5,65 mmol) en agua (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 15 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar THF y metanol. El residuo se trató con agua (15 ml) y se acidificó cuidadosamente con HCl 4 N seguido de concentración hasta secarse para obtener ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acético (296d) (660 mg) como una goma marrón que se usó como tal para la siguiente etapa; MS (ES-): 316,2 (M-1).
Etapa 4: Preparación de (S)-1-(2-((2-((1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxamida (296f)
La reacción de ácido 2-(2-(3-carbamoil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciclopropilacetamido)acético (296d) (102 mg, 0,32 mmol) con clorhidrato de (S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etanamina (296e) (70,8 mg, 0,320 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)] (S)-1-(2-((2-((1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxamida (296f) (24 mg, 16 % para las dos etapas) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 Mhz , DMSO-cfe) ó 9,15 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,15 - 4,96 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,08 - 2,94 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 - 0,82 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -122,71; MS (ES+): 495,1 y 497,1 (M+Na); MS (ES-): 471,2 (M-1) y 507,1 (M+Cl).
Esquema 297
Figure imgf000234_0001
Preparación de 3-acetil-N-bencil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxamida (297a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxílico (284g) (50 mg, 0,10 mmol) con fenilmetanamina (0,017 ml, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo, 1:0 a 1:2] 3-acetil-N-bencil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-4-carboxamida como un sólido blanco (297a) (21 mg, 36 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,73 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,18 (m, 9H), 7,10 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,09 - 0,84 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,61; MS(ES+): 612,5 y 614,5 (M+Na); MS (ES-): 624,5 y 626,5 (M+Cl).
Esquema 298
Figure imgf000234_0002
Preparación de ácido 3-acetil-1-(2-((2-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oxoetil)(isopropil)-amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (298b)
Etapa 1: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (298a)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(metoxicarbonil)-1H-indazol-1-il)acético (206c) (2,35 g, 8,51 mmol) con N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (2,1 g, 6,55 mmol de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo un producto crudo. El producto crudo se agitó con 50 % EtOAc-hexano (50 ml) y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc (2 x 1 ml) para obtener 3-acetil-1-(2-((2-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (298a) (3,0 g, 79 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de rotámeros) ó 10,27 y 9,74 (2s, 1H), 8,85 y 8,83 (2dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,16-8,09 y 7,98-7,90 (2m, 1H), 8,07 y 8,02 (2dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,83 - 6,99 (m, 7H), 5,82 y 5,64 (2s, 2H), 4,69 - 4,57 y 4,38 - 4,27 (2m, 1H), 4,47 y 4,09 (2s, 2H), 3,912 y 3,906 (2s, 3H), 2,65 y 2,64 (2s, 3H), 1,29 y 1,07 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+) 579,5 (M+1), MS(ES-) 613,6 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-acetil-1-(2-((2-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oxoetil)(isopropil) amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (298b)
La reacción de 3-acetil-1-(2-((2-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oxoetil)(isopropil) amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (298a) (3 g, 5,18 mmol) con litio hidrato (0,37 g, 15,54 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación ácido 3-acetil-1-(2-((2-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (298b) (2,75 g, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,05 (s, 1H), 10,28 y 9,75 (2s, 1H), 8,83 y 8,81 (2dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,1 - 6,98 (m, 9H), 5,81 y 5,63 (2s, 2H), 4,70 - 4,57 y 4,39 - 4,26 (2m, 1H), 4,47 y 4,09 (2s, 2H), 2,65 y 2,64 (2s, 3H), 1,29 y 1,07 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -126,84, -126,96; MS(ES-) 563,5 (M-1), 599,5 (M+Cl).
Esquema 299
Figure imgf000235_0001
Preparación de 1-(3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)-amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-ilcarbamoil)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-ferc-butilo (299a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (750 mg, 0,712 mmol) con (R)-ferc-butilo piperidin-3-ilcarbamato (285 mg, 1,42 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12g), que se eluyó con 0 a 40 % DMA-80 en DCM] y HPLC preparativa [columna C18 , que se eluyó con CH3 CN en agua de 0-100 %] 1-(3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-ilcarbamoil)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-ferc-butilo (299a) (75 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,65 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,12 - 3,84 (m, 4H), 3,42 - 3,21 (m, 1H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 2,87 - 2,58 (m, 2H), 1,90 - 1,59 (m, 2H), 1,48 - 1,28 (m, 11H), 1,09 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,81 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -74,22 (TFA de pico), -121,62; MS (ES+) 699,7 (M+1); (ES-) 697,7 (M-1).
Esquema 300
Figure imgf000235_0002
Preparación de 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilazetidin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (300a)
La reacción 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (500 mg, 0,47 mmol) con N,1-dimetilazetidin-3-amina (86 mg, 0,85 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía [sílice (40g), que se eluyó con 0 a 40 %DMA80 en DCM], luego [sílice (24 g), que se eluyó con 0 a 90 % EtOAc/MeOH(9:1) en hexano] y HPLC preparativa [columna C18 , 5 inyecciones, que se eluyó con CH3 CN en agua (que contenía 0,1% de t FA) de 0-100 %], seguido de liofilización 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilazetidin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (300a) (65 mg, 26 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,86 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,93 - 4,69 (m, 2H), 4,51 - 4,37 (m, 1H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,49 - 3,31 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,11 - 3,00 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,03 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,87 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -73,80 (pico de TFA), -121,54; MS (ES+) 599,6 (M+1); (ES-) 597,5 (M-1).
Esquema 301
Figure imgf000236_0001
Preparación de 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(cianometoxi)-1H-indazol-3-carboxamida (301h)
Etapa 1: Preparación de 2-(6-(ferc-butildimetilsililoxi)-3-yodo-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301b)
La reacción de 6-(ferc-butildimetilsililoxi)-3-yodo-1H-indazol (301a) (36,2 mmol, el crudo preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Atobe, Masakazu et al; en Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, 24(5), 1327-1333; 2014) con 2-bromoacetato de ferc-butilo (6,41 ml, 43,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación y purificación 2-(6-(ferc-butildimetilsililoxi)-3-yodo-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo como una goma marrón (30 lb ) (17,25 g, que se usó como tal para la siguiente etapa). MS (ES+): 489,4 (M 1).
Etapa 2: Preparación de 2-(6-hidroxi-3-yodo-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301c)
A una solución de 2-(6-(ferc-butildimetilsililoxi)-3-yodo-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301d) (17,68 g, crudo) en THF (200 ml) se enfrió hasta 0 °C se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (10,96 g, 39,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 6 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (300 ml), se extrajo con acetato de etilo (300, 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/EtOAc (1:0 a 3:1)] para obtener 2-(6-hidroxi-3-yodo-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo como un sólido amarillo (301c) (7,61 g, 56 % para las 4 etapas). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,94 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,80 - 6,79 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 1,41 (s, 9H); MS(ES+): 397,2 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-ciano-6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301d)
Una mezcla de 2-(6-hidroxi-3-yodo-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301c) (3,1 g, 8,28 mmol), dicianozinc (1,07 g, 9,11 mmol), Pd2(dba)3 (0,76 g, 0,83 mmol), y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (Pd(dppf)Cb CH2 Cb) (0,68 g, 0,83 mmol) en DMF (35 ml) y agua (3,5 ml) se agitó a 80 °C por 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (80 ml), NaHCO3 saturado (60 ml) y salmuera (50 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 3:1)] para obtener 2-(3-ciano-6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo como un sólido amarillo (301d) (880 mg, 39%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,27 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 1,41 (s, 9H); MS(ES+): 296,3 (M+Na).
Etapa 4: Preparación de 2-(3-carbamoil-6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301e)
Una mezcla de 2-(3-ciano-6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301d) (858 mg, 3,14 mmol), paladio (II) acetato (71,9 mg, 0,31 mmol), trifenilfosfina (166 mg, 0,63 mmol), y acetaldehído oxima (0,39 ml, 6,28 mmol) en etanol (20 ml) y agua (5 ml) se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó acetato de etilo (60 ml), se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 0:1)] para obtener 2-(3 carbamoil-6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo como un sólido blanco (301e) (749 mg, 82 %). MS (ES-): 290.3 (M -1).
Etapa 5: Preparación de 2-(3-carbamoil-6-(cianometoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301f)
Una suspensión de 2-(3-carbamoil-6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301e) (100 mg, 0,34 mmol) en DMF (5 ml) se trató con carbonato de potasio (96 mg, 0,69 mmol) y 2-bromoacetonitrilo (0,025 ml, 0,34 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente por 13 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío para obtener 2-(3-carbamoil-6-(cianometoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo como un sólido amarillo (301f) (107 mg, que se usó como tal para la siguiente etapa). MS(ES+): 353,3 (M+Na).
Etapa 6: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-6-(cianometoxi)-1H-indazol-1-il)acético (301g)
La reacción de 2-(3-carbamoil-6-(cianometoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301f) (0,113 g, 0,34 mmol, crudo) con ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,264 ml, 3,43 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación ácido 2-(3-carbamoil-6-(cianometoxi)-1H-indazol-1-il) acético (301g) que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 7: Preparación de 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(cianometoxi)-1H-indazol-3-carboxamida (301h)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-6-(cianometoxi)-1H-indazol-1-il)acético (301g) (0,094 g, 0,34 mmol, crudo) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (0,11 g, 0,41 mmol) (10b) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(cianometoxi)-1H-indazol-3-carboxamida (301h) (44 mg, 25% para las 3 etapas) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 m Hz , DMSO-cfe) 58,54 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 - 7,33 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,13 - 2,98 (m, 1H), 1,06 - 0,84 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,56; MS(ES+): 513,5 y 515,5 (M+1); MS (ES-): 547,4 y 549.4 (M+Cl).
Esquema 302
Figure imgf000237_0001
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)-amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (302d)
Etapa 1: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)-amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (302a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (216a) (200 mg, 0,4 mmol) con fosforazidato de difenilo (0,088 ml, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 129 produjo después de la preparación el crudo 3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)-amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (302a), que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 2: Preparación de 3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-ilcarbamato de tere-butilo (302b)
La reacción de 3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (302a) (210 mg, 0,4 mmol) con 2-metilpropan-2-ol (0,23 ml, 2,39 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna 3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-ilcarbamato de tere-butilo (302b) (20 mg, 9 % para las dos etapas) como un sólido blanco; ; MS (ES+) 574,6, 575,6 (M+1); (ES-) 572,6 (M-1); 608,5, 610,5 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (302c)
La reacción de 3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-ilcarbamato de tere-butilo (302b) (18 mg, 0,03 mmol) con ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,193 ml, 2,51 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación el crudo 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (302c), que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 4: Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)-amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (302d)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-isopropilacetamida (302c) (14,69 mg, 0,031 mmol) con 3,3-dimetilbutanoico (6,04 pl, 0,047 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (302d) (11 mg, 62 % para las dos etapas) como un sólido amarillo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,97 (s, 1H), 8,83 (t, J = 5,7 Hz) y 8,35 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 1, 8,56 - 8,48 (m, 1H), 7,72 - 6,89 (m, 5H), 5,65 y 5,49 (2s, 2H), 4,64 - 4,49 y 4,30 - 4,18 (2m, 1H), 1, 4,47 (d, J = 5,5 Hz) y 4,32 (d, J = 5,8 Hz) (2d, 2H), 4,17 y 3,84 (2s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,21 y 1,99 (2s, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz) y 0,99 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 6H), 1,04 y 1,04 (2s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 8 -121,22, -121,75; MS (ES+): 572,7 (M+1).
Esquema 303
Figure imgf000238_0001
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (303a)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (286a) (14,36 mg, 0,031 mmol) con 3,3-dimetilbutanoico (5,95 pl, 0,046 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:2)] N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (303a) (11 mg, 63 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,78 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,14 - 2,99 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 1,03 (s, 9H), 1,00 - 0,87 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 8 -121,63; MS (ES+): 591,6 (M+Na).
Esquema 304
Figure imgf000239_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (304a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (286a) (14,36 mg, 0,031 mmol) con ácido 2-ciclopropilacético (4,34 pl, 0,046 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:2) ] 2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (304a) (11 mg, 65%) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DIVISOR) ó 9,80 (s, 1H), 8,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 - 0,81 (m, 5H), 0,55 - 0,40 (m, 2H), 0,29 - 0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,62; MS (ES+): 553,6 (M+1); MS (ES-): 551,4 y 553,6 (M-1).
Esquema 305
Figure imgf000239_0002
Preparación de (RJ-5-(3-aminopiperidin-1-carboxamido)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (305a)
A una solución de (RJ-5-(3-aminopiperidin-1-carboxamido)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (299a) (40 mg, 0,067 mmol) en MeOH (15 ml) se añadió HCl (3 N en MeOH) (0,19 ml, 0,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash [sílice (12g), que se eluyó con 0 a 40 % DMA-80 en DCM] y HPLC preparativa [columna C18 , que se eluyó con CH3 CN en agua de 0-100 %]. Las fracciones combinadas se neutralizaron con NaHCO3 (saturado) para obtener ('R)-5-(3-aminopiperidin-1-carboxamido)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (305a) (40 mg, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,57 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 - 3,90 (m, 4H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,85 -2,69 (m, 1H), 2,67 - 2,45 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,72 - 1,58 (m, 1H), 1,48 - 1,32 (m, 1H), 1,25 - 1,11 (m, 1H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -73,43 (pico de TFA), -121,60; MS (ES+): 599,7 (M+1); (ES-): 597,6 (M-1).
Esquema 306
Figure imgf000239_0003
Preparación de 1 -(2-(ciclopropil(2-(2-fluoro-3-vinilfenilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (306a)
La reacción de 1 -(2-((2-(3-bromo-2-fluorofenilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (282d) (0,3 g, 0,61 mmol) con viniltrifluoroborato de potasio (0,17 g, 1,23 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 78 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 12 g, que se eluyó con 0 a 20 % DMA-80 en DCM] 1-(2-(ciclopropil(2-(2-fluoro-3-vinilfenilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (306a) (0,21 g, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,86 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,31 (m, 6H), 7,31 7,21 (m, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 17,7, 11,2 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 17,7, 1,2 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,44 (dd, J = 11,2, 1,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 1H), 1,07 - 1,00 (m, 2H), 0,99 - 0,92 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -131,22; MS (ES+): 436,5 (M+1), 458,5 (M+Na), MS (ES-): 434,5 (M-1).
Esquema 307
Figure imgf000240_0001
Preparación de 5-(bis(ciclopropilmetil)amino)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (307a)
La reacción de 5-amino-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (267e) (0,08 g, 0,17 mmol) con ciclopropancarbaldehído (0,036 g, 0,51 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 276 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con 0 a 40 % DMA-80 en DCM] 5-(bis(ciclopropilmetil)amino)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (307a) (0,045 g, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,27 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 3,11 - 2,98 (m, 1H), 1,15 - 0,82 (m, 6H), 0,54 - 0,35 (m, 4H), 0,30 - 0,13 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -121,59; MS (ES+): 581,6 (M+1), MS (ES-): 615,5 (M+Cl).
Esquema 308
Figure imgf000240_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (308e)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetato de etilo (308b)
La reacción de 1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etanona (308a) (1,2 g, 5,02 mmol; preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Hynd, George et al; en la solicitud internacional PCT, 2014174021, 30 de octubre de 2014) con bromoacetato de etilo (1,12 ml, 10,04 mmol), carbonato de potasio (1,39 g, 10,04 mmol) en acetonitrilo (40 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 56 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 24 g, DMA80 en DCM 0 a 30 % como eluyentes] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetato de etilo (308b) (0,85 g, 52 % de rendimiento) como un sólido naranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 68,79 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+) 325,3, 327,3 (M+1), 347,3, 349,3 (M+Na), MS (ES-) 359,2, 361,2 (M+Cl).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetato de etilo (308c)
El compuesto 308c se preparó a partir de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetato de etilo (308b) (0,2 g, 0,62 mmol) y pirimidin-5-amina (0,088 g, 0,92 mmol) usando di-terc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,052 g, 0,12 mmol), carbonato de potasio (0,17 g, 1,23 mmol), Pd2(dba)3 (0,056 g, 0,062 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 97. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía de fase inversa [C1860 g, acetonitrilo en 0,1 % de TFA en agua 0 a 70 % como eluyentes] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetato de etilo (308c) (0,02 g, 10 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) ó 9,12 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 4H).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il) acético (308d)
El compuesto (308d) se preparó a partir de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetato de etilo (308c) (0,02 g, 0,059 mmol) usando una solución de LiOH (2,82 mg, 0,118 mmol) en agua (0,3 ml) y THF (2 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 129 de la Etapa 2. Esto produjo después de la preparación ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acético (308d) (0,02 g, 0,059 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco; r Mn de 1H (300 m Hz , Metanol-d4) ó 9,06 (s, 2 H), 9,01 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,56 (s, 3H); MS (ES+) 312,3 (M+1), MS (ES-) 310,3 (M-1).
Etapa 4: Preparación de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (308e)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il) acético (308d) (0,02 g, 0,064 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (0,016 g, 0,064 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice 4g, DMA-80 en DCM 0 a 40 % como eluyentes] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (308e) (0,008 g, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 9,35 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,16 - 3,03 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,06 - 0,95 (m, 2H), 0,98 - 0,86 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,60; MS (ES+): 550,5 (M+1); MS (ES-): 584,5 (M+Cl).
Esquema 309
Figure imgf000241_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-W-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-W-ciclopropilacetamida, sal de HCl (309a)
La reacción de ácido 3-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (228a) (0,93 g, 1,85 mmol) con fosforazidato de difenilo (0,41 ml, 1,85 mmol), luego con N,1-dimetilpiperidin-4-amina (0,29 g, 2,22 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en las Etapas 3 y 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [sílice (12g), que se eluyó con DMA80 en DCM de 0 a 40 %] y luego cromatografía en columna de fase inversa preparativa [columna C18, que se eluyó con MeOH en agua (que contenía 0,1 % de TFA) de 0 a 100 %], seguido de conversión a sal de HCl usando HCl (HCl 3 N en MeOH, 10 ml) en Metanol (10 ml) 2-(3-acetil-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-W-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-W-ciclopropilacetamida (309a) (240 mg, 20 % de rendimiento), sal de HCl como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 10,82 (s, 1H), 8,66 - 8,49 (m, 2H), 8,27 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,42 - 4,26 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,47-3,35 (m, 2H), 3,19 - 3,00 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,71 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,26 - 2,04 (m, 2H), 1,83-1,66 (m, 2H), 1,09 - 0,96 (m, 2H), 0,97 - 0,83 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,64; MS (ES+): 626,7 (M+1); (ES-): 624,6 (M-1).
Esquema 310
Figure imgf000242_0001
Preparación de ('RJ-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpirrolidin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida, sal de HCl (310a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)-amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (235a) (500 mg, 0,47 mmol) con (RJ-N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (98 mg, 0,85 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación, purificación mediante cromatografía [sílice (40g), que se eluyó con DMA80 en DCM de 0 a 40 %]; seguido de [sílice (24 g), que se eluyó con EtOAc/MeOH(9:1) en hexano de 0 a 90 %], luego HPLC preparativa [columna C18, 5 inyecciones, que se eluyó con CH3 CN en agua (que contenía 0,1 % de TFA) de 0-100 %]; seguido de conversión a sal de HCl usando HCl (3 N en MeOH, 10 ml) en Metanol (10 ml) ('RJ-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpirrolidin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (310a) (112 mg, 036 % de rendimiento), sal de HCl como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) ó 10,90 - 10,56 (m, 1H), 8,67 - 8,49 (m, 2H), 8,20 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,05 - 4,89 (m, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,69 - 3,41 (m, 2H), 3,31 -3,15 (m, 1H), 3,12 - 2,94 (m, 5H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz) y 2,78 (d, J = 4,9 Hz) (2d, 3H), 2,33 - 1,96 (m, 2H), 1,07 - 0,96 (m, 2H), 0,95 - 0,79 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,62; MS (ES+): 613,6 (M+1).
Esquema 311
Figure imgf000242_0002
Preparación de ^S)-5-(3-aminopiperidin-1-carboxamido)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida, sal de TFA (311a)
La reacción de 1-(3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-ilcarbamoil)piperidin-3-ilcarbamato de ('S)-ferc-butilo (294a) (185 mg, 0,27 mmol) con TFA (0,41 ml, 5,29 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [sílice (12g), que se eluyó con DMA80 en DCM de 0 a 40 %], luego HPLC preparativa [columna C18, que se eluyó con CH3 CN en agua (que contenía 0,1% de TFA) de 0­ 1 0 0 %] seguido de liofilización ('S)-5-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-carboxam¡do)-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobenc¡lamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (311a) (112 mg, 59 % de rendimiento), sal de TFA como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,73 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,06-7,89 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,46 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,10 - 4,03 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,84-3,72 (m, 1H), 3,24 - 3,12 (m, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,60 - 1,43 (m, 2H), 1,04 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -73,79 (pico de TFA), -121,60; MS (ES+): 599,5 (M+1); (ES-): 597,5 (M-1).
Esquema 312
Figure imgf000242_0003
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-((ciclohexilmetil)amino)-1H-indazol-3-carboxamida (312a)
La reacción de 5-amino-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3 carboxamida (267e) (0,1 g, 0,21 mmol) con ciclohexanocarbaldehído (0,036 g, 0,32 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 276 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con 0 a 30 % DMa -80 en DCM] 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(ciclohexilmetilamino)-1H-indazol-3-carboxamida (312a) (0,018 g, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,01 (m, 5H), 6,97 - 6,83 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,11 - 2,96 (m, 1H), 2,88 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,93-1,78 (m, 2H), 1,78 - 1,50 (m, 3H), 1,33 - 0,80 (m, 10H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,60; MS (ES+): 569,5 (M+1), MS (ES-): 603,5 (M+Cl).
Esquema 313
Figure imgf000243_0001
Preparación de 1 -(2-(ciclopropil(2-((3-etil-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (313a)
El compuesto (313a) se preparó de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 79 a partir de 1-(2-(ciclopropil(2-(2-fluoro-3-vinilfenilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (306a) (0,07 g, 0,161 mmol) en EtOAc (5 ml) usando dihidroxipaladio (0,113 mg, 0,804 pmol). Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía flash [gel de sílice 4 g, DMA-80 - DCM, 0 a 20 % como eluyentes] para obtener 1-(2-(ciclopropil(2-((3-etil-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (313a) (0,03 g, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 69,78 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,90-6,91 (m, 8H), 5,70 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,18 - 3,04 (m, 1H), 2,61 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,06 - 0,95 (m, 2H), 1,00 - 0,89 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -131,78; MS (ES+): 438,5 (M+1), 460,4 (M+Na), MS (ES-): 472,4 (M+Cl).
Esquema 314
Figure imgf000244_0001
Preparación de (R/)-N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (314i)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)acetato de etilo (314b)
El compuesto 314b se preparó a partir de 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (314a) (6,00 g, 20,67 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Venkatanarayana, Muvvala y Dubey, Pramod K. en Letters in Organic Chemistry, 9(3), 192-197; 2012) usando cloruro de amonio (17,69 g, 331 mmol), polvo de zinc (10,82 g, 165 mmol) en THF (120 ml), metanol (30 ml); de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 267. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 120 g, que se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0-100 %] 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)acetato de etilo (314b) (4,28 g, 80 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,08 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,89 (s, 2H, D2 O intercambiable), 4,16 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 261,4 (M+1).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-acetil-5-(fenoxicarbonilamino)-1H-indol-1-il)acetato de etilo (314c)
A una solución bifásica de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)acetato de etilo (314b) (1,00 g, 3,84 mmol) en EtOAc (10 ml) y NaHCO3 saturado (5 ml) se añadió cloroformiato de fenilo (0,627 ml, 4,99 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La capa orgánica se separó y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener 2-(3-acetil-5-(fenoxicarbonilamino)-1H-indol-1-il)acetato de etilo (314c) (1,41 g, 96 % de rendimiento) como un sólido marrón; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,16 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 3H), 7,27 - 7,21 (m, 3H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 6,87 - 6,66 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 381,4 (M+1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indol-1-il)acetato de etilo (314d) A una solución de 2-(3-acetil-5-(fenoxicarbonilamino)-1H-indol-1-il)acetato de etilo (314c) (1,39 g, 3,65 mmol) en THF (40 ml) se añadió clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (0,576 g, 3,65 mmol), una solución de bicarbonato de sodio (1,535 g, 18,27 mmol) en agua (5 ml) y se agitó a 65 °C por 4,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron hasta secarse. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 24 g que se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0-100 %] para obtener 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indol-1 -il)acetato de etilo (314d) (0,991 g, 67 % de rendimiento) como un sólido amarillo; RMn de 1H (300 MHz, d Ms O-cfe) ó 8,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,15 - 1,96 (m, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 408,5 (M+1), 815,8 (2M+1), 834,8 (2M+Na); MS (ES-): 406,4 (M-1).
Etapa 4: La preparación de ácido 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indol-1-il) acético (314e)
El compuesto (314e) se preparó a partir de 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indol-1-il)acetato de etilo (314d) (0,956 g, 2,347 mmol) usando una solución de LiOH (0,169 g, 7,04 mmol) en agua (3 ml) y THF (15 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 129 de la Etapa 2. Esto produjo después de la preparación ácido 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indol-1-il)acético (314e) (0,557 g, 63 % de rendimiento) como un sólido de color rojo ladrillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,22 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,50 - 7,28 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,80 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,17 -1,92 (m, 2H), 1,71 (s, 2H); MS (ES-): 378,3 (M-1), 757,5 (2M-1).
Etapa 5: Preparación de (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (314g)
El compuesto 314f se preparó de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 a partir de 2- cloro-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (115b) (2,00 g, 6,71 mmol) y (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-amina (314f) (1,65 g, 8,72 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Chen, Yi et al; en la solicitud de patente estadounidense Publ., 20040204427, 14 de octubre 2004). Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 40 g que se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-20 %] (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (314g) (1,64 g, 54 % de rendimiento) como un aceite espeso incoloro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,99 (s, 1H), 8,22 (td, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 3H), 7,26 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 3,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,77 - 2,61 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 3H), -0,00 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -130,68; MS (ES+): 451,5, 453,5 (M+1); MS (ES-): 449,4, 451,4 (M-1).
Etapa 6: Preparación de (R)-N-(3-acetil-1-(2-((1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)(2-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (314h)
El compuesto 314h se preparó a partir de (R)-2-(1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-ilamino)-N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3- il)acetamida (314g) (297 mg, 0,66 mmol) mediante la reacción con ácido 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-carboxamido)-1H-indol-1-il)acético (314e) (250 mg, 0,766 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 12 g que se eluyó con metanol en DCM de 0-10 %] (R)-N-(3-acetil-1-(2-((1-(tercbutildimetilsililoxi)propan-2-il)(2-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (314h) (0,27 g, 51 % de rendimiento) como un sólido amarillo; MS (ES+): 812,6 (M+1); MS (ES-): 846,6 (M+Cl).
Etapa 7: Preparación de (R)-N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (314i)
El compuesto 314i se preparó a partir de (R)-N-(3-acetil-1-(2-((1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)(2-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (314h) (204 mg, 0,25 mmol) mediante la reacción con HCl 12 N acuoso (0,209 ml, 2,51 mmol) en MTBE (5,00 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 292. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 24 g que se eluyó con metanol en DCM de 0-20 %) (R)-N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxamida (314i) (50 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,27 y 9,97 (2s, 1H, D2 O intercambiable), 8,635 y 8,645 (s, 1H), 8,29 - 7,84 (m, 4H), 7,66 -7,57 (m, 1H), 7,55 - 7,26 (m, 4H), 7,27 - 7,02 (m, 2H), 5,48 (t, J = 5,7 Hz) y 4,88 - 4,81 (m, (1H), 5,36 y 5,17 (2s, 2H), 4,59 - 4,43 (m, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 1H), 4,00 y 3,94 (2s, 1H), 3,80 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,58 - 3,48 (m, 4H), 2,41 (s, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,17 - 1,94 (m, 2H), 1,81 - 1,59 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz) y 1,05 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -101,10, -127,32; MS (ES+): 720,5 (M+Na); MS (ES-): 696,6 (M-1).
Esquema 315
Figure imgf000246_0001
Preparación de 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (315a)
La reacción de 5-amino-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (267e) (0,15 g, 0,317 mmol) con ácido 2-(1-metilpiperidin-4-il)acético (0,055 g, 0,349 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 12 g, DMA80 en DCM 0 a 100 % como eluyentes] 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (315a) (0,053 g, 27 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,99 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,46 - 8,43 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,13 - 2,99 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,02 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,58 (m, 3H), 1,35 - 1,17 (m, 2H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,59; MS (ES+): 612,6 (M+1), MS (ES-): 646,5 (M+Cl).
Esquema 316
Figure imgf000246_0002
Preparación de 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-carboxamida (316f)
Etapa 1: Preparación de 2-(5-bromo-3-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (316b)
La reacción de 5-bromo-1H-indazol-3-carbonitrilo (316a) (0,85 g, 3,83 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado en By Boyd, Scott et al; in Journal of Medicinal Chemistry, 58(8), 3611 -3625; 2015) con terc-butilbromoacetato (1,13 ml, 7,66 mmol) en acetonitrilo (40 ml) usando carbonato de potasio (1,06 g, 7,66 mmol) como base, de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice (24 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 60 %] 2-(5-bromo-3-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (316b) (0,95 g, 74 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,21 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-ciano-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (316c)
La reacción de 2-(5-bromo-3-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (316b) (0,5 g, 1,49 mmol), con pirimidin-5-amina (212 mg, 2,23 mmol) usando carbonato de potasio (0,41 g, 2,97 mmol), di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (95 mg, 0,223 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,104 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 97 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 100 %] 2-(3-ciano-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (316c) (0,375 g, 72 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,78 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 7,84 (dd, J = 9,1, 0,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+): 351,4 (M+1), MS (ES-): 349,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (316d)
La reacción de 2-(3-ciano-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (316c) (350 mg, 1,0 mmol) en EtOH (10 ml) con NH4 OH hidróxido de amonio concentrado (0,78 ml, 19,98 mmol) y peróxido de hidrógeno (35% acuoso, 0,46 ml, 14,98 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 65 produjo después de la preparación 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (316d) (0,32 g, 87 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,64 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ES­ ): 403,3 (M-1).
Etapa 4: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (316e)
La reacción de 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (316d) (320 mg, 0,87 mmol) con TFA (1,00 ml, 13,03 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y trituración del crudo con tolueno (2 x 15 ml) y 30 % EtOAc-hexano (10 ml), ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (316e) (0,31 g, 84 % de rendimiento) como un sólido marrón oscuro; m S (ES+): 313,3 (M+1).
Etapa 5: Preparación de 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-carboxamida (316f)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (316e) (94 mg, 0,30 mmol) con N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida (255a) (60 mg, 0,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (12 g), que se eluyó con CMA-80 en Ch CI30-50 %] 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-carboxamida (316f) (0,018 g, 16 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,96 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,54 (m, 3H), 7,52 - 7,19 (m, 6H), 7,13 - 7,03 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 1H), 1,09 - 0,99 (m, 2H), 1,00 - 0,90 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -126,71; MS (ES+) 613,5 (M+1), MS (ES-): 647,5 (M+Cl).
Esquema 317
Figure imgf000247_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-carboxamida (317a)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (316e) (87 mg, 0,28 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(isopropilamino)acetamida (19c) (60 mg, 0,23 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (4 g), que se eluyó con DMA-80 en DCM 0-40 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-carboxamida (317a) (0,015 g, 12 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) 58,83 y 8,37 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,62 y 8,61 (2s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,929 y 7,92 (2s, 1H), 7,73 - 7,01 (m, 8H), 5,57 y 5,43 (2s, 2H), 4,63 - 4,50 y 4,32 - 4,20 (2m, 1H), 4,46 y 4,32 (2d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,18 y 3,84 (2s, 2H), 1,22 y 0,99 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) 5 -121,21, -121,72; MS (ES+): 553,5 (M+1), MS (ES-): 587,4 (M+Cl).
Esquema 318
Figure imgf000248_0001
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-cianociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (318b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-cianociclobutil)amino)acetamida (318a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (410 mg, 1,74 mmol) con 3-aminociclobutancarbonitrilo (250 mg, 2,61 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-cianociclobutil)amino)acetamida (318a) (0,514 g, 100 % de rendimiento) como una cera amarilla; MS (ES+): 296,3 (M+1); MS (ES-): 294,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-cianociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (318b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-((3-cianociclobutil)amino)acetamida (318a) (514 mg, 1,74 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (381 mg, 1,74 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (24 g) que se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0-100 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(3-cianociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (318b) (0,257 g, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,91 (t, J = 5,8 Hz) y 8,50 (t, J = 5,8 Hz) (t, 1H), 8,19 y 8,16 (2s, 1H), 7,71 (sa, 1H), 7,62 - 7,36 (m, 4H), 7,33 - 7,04 (m, 3H), 5,57 y 5,41 (2s, 2H), 4,71 -4,06 (m, 5H), 3,13 - 2,90 (m, 1H), 2,74 - 2,53 (m, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,23, -121,59; MS (ES+): 519,4 (M+Na); MS (ES-): 495,4 (M-1).
Esquema 319
Figure imgf000248_0002
Preparación de 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-carboxamida (319a)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acético (316e) (96 mg, 0,31 mmol) con N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(isopropilamino)acetamida (28b) (60 mg, 0,22 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación en columna flash [gel de sílice (4 g), que se eluyó con DmA-80 en DCM 0-50 %] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-carboxamida (319a) (0,014 g, 11 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; Rm N de 1H (300 m Hz , DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 511,20 y 10,82 (2s, 1 H), 8,64 - 8,60 (m, 2H), 8,52 y 8,51 (2s, 2H), 8,16 y 8,01 (2d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 y 7,90 (2d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 - 7,53 (m, 3H), 7,46 -7,23 (m, 3H), 5,61 y 5,44 (2s, 2H), 4,69 - 4,55 y 4,38 - 4,26 (2m, 1H), 4,43 y 4,03 (2s, 2H), 1,24 y 1,03 (2d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+): 566,4, 568,4 (M+1), MS (ES-): 600,3, 602,3 (M+Cl).
Esquema 320
Figure imgf000249_0001
Preparación de 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (320a)
El compuesto 320a se preparó a partir del ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (230b) (200 mg, 0,353 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 223. Esto produjo, después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice (4 g), que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 100 %] 1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-carboxamida (320a) (0,023 g, 9 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó 10,25 y 9,77 (2s, 1H), 8,417 y 8,41 (2s, 1H), 8,175 y 8,17 (2s, 1H), 8,09 y 7,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 2H), 7,51 - 7,36 (m, 3H), 7,36 - 6,90 (m, 5H), 5,57 y 5,44 (2s, 2H), 4,71 - 4,55 y 4,39 - 4,25 (2m, 1H), 4,46 (s, 1H) y 4,18 - 4,01 (m, 2H), 3,06 - 2,90 (m, 2H), 2,83 y 2,83 (2s, 3H), 2,40 - 2,14 (m, 5H), 1,87 - 1,68 (m, 2H), 1,64 - 1,51 (m, 2H), 1,25 y 1,06 (2d, J = 6,7 Hz, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó -126,78, -126,98; MS (ES+): 691,5 (M+1).
Esquema 321
Figure imgf000249_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(1-metilpiperidin-4-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (321 a)
La reacción de 5-amino-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (267e) (170 mg, 0,36 mmol) con ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (62 mg, 0,43 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [sílice (12g), que se eluyó con DMA80 en DCM de 0 a 70 %], seguido de conversión de una base libre a una sal de HCl usando HCl (3 N en MeOH, 3 ml) en MeOH (10 ml) 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(1-metilpiperidin-4-carboxamido)-1H-indazol-3-carboxamida (321a) (85mg, 37 % de rendimiento), sal de HCl como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 10,22 (s, 1H), 9,75 (sa, 1H), 8,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,49 - 8,42 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,52 - 3,44 (m, 2H), 3,13 - 2,91 (m, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 4H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,98 - 1,82 (m, 2H), 1,02 -0,96 (m, 2H), 0,95 - 0,87 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,58; MS (ES+): 598,6 (M+1); (ES-): 632,5 (M+Cl).
Esquema 322
Figure imgf000249_0003
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(3,3 dimetilbutanamido)-1H-indazol-3-carboxamida (322b)
Etapa 1: Preparación de 6-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (322a)
La reacción de (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-il)carbamato de ferc-butilo (273a) (15 mg, 0,026 mmol) con ácido 2,2,2-trifluoro acético (0,121 ml, 1,57 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 0:1)] 6-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (322a) (8 mg, 65 %) como un sólido rosado claro; RMN de 1H (300 MHz, Metanol-d4) 67,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,62 - 6,59 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,12 - 2,98 (m, 1H), 1,09 - 0,94 (m, 4H); MS (ES+): 495,3 y 497,2 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-indazol-3-carboxamida (322b)
La reacción de 6-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (322a) (26,5 mg, 0,056 mmol) con ácido 3,3-dimetilbutanoico (10,92 pl, 0,084 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-indazol-3-carboxamida (322b) (11 mg, 34 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; r Mn de 1H (300 MHz, d Ms O-de) 610,03 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,09 - 7,99 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 -7,18 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,14 - 2,97 (m, 1H), 2,22 (s, 2H), 1,03 (s, 9H), 1,08 - 0,87 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -121,63; MS (ES+): 571, 5 (M+1), 593,5 y 595,5 (M+Na); MS (ES-): 569,4 y 571,4 (M-1).
Esquema 323
Figure imgf000250_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (323a)
La reacción de 6-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (322a) (26,5 mg, 0,056 mmol) con ácido 2-ciclopropilacético (7,98 pl, 0,084 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:2)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (323a) (14 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido marrón claro; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 610,07 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,13 - 7,96 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,12 - 2,92 (m, 1H), 2,23 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,14 - 0,78 (m, 5H), 0,56 - 0,35 (m, 2H), 0,29 - 0,10 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 6 -121,63; MS (ES+): 555,5 (M+1), 577,5 y 579,5 (M+Na); MS (ES-): 589,5 y 591,4 (M+Cl).
Esquema 324
Figure imgf000251_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-aminoacetamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (324b)
Etapa 1: Preparación de (2-((3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (324a)
La reacción de ácido 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (286a) (54 mg, 0,12 mmol) con 2-(ferc-butoxicarbonilamino)acético (30,7 mg, 0,172 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 0:1)] (2-((3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (324a) (63 mg, 87 % de rendimiento) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,90 (s, 1H), 8,50 - 8,34 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,56 - 7,34 (m, 3H), 7,27 - 6,99 (m, 3H), 5,41 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,15 - 3,01 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,04 - 0,86 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,63; MS (ES-): 626,5 y 628,5 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-acetil-5-(2-aminoacetamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (324b)
La reacción de (2-((3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (324a) (55 mg, 0,088 mmol) con ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,10 ml, 1,31 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/DMA80 (1:0 a 2:1)] 2-(3-acetil-5-(2-aminoacetamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (324b) (37 mg, 80 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,83 (s, 1H), 8,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,13 - 2,99 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,07 (sa, 2H), 1,08 - 0,78 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,62; MS (ES+): 528,5 y 530,5 (M+1).
Esquema 325
Figure imgf000251_0002
Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3-aminobenzamida (325b)
Etapa 1: Preparación de (3-((3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)carbamoil)fenil)carbamato de ferc-butilo (325a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (286a) (54 mg, 0,12 mmol) con ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)benzoico (40,8 mg, 0,172 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación (3-((3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butilo (325a) que se usó como tal para la siguiente etapa. MS (ES+): 690,6 (M+1); 712, 5 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3-aminobenzamida (325b)
La reacción de (3-((3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butilo (325a) (crudo a partir de la Etapa 1) con ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,13 ml, 1.73 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/DMA80 (1:0 a 2:1)] N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)-3-aminobenzamida (325b) (19 mg, 28% para las 2 etapas) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 10,07 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 4H), 6.73 (dt, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 1H), 2,43 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,04 - 0,87 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,62; MS (ES+): 590,5 y 592,5 (M+1); MS (ES-): 624,5 y 626,4 (M+Cl).
Esquema 326
Figure imgf000252_0001
Preparación de 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida (326b)
Etapa 1: Preparación de (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)carbamato de terc-butilo (326a)
El compuesto 326a se preparó a partir de 3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonil azida (291g) (0,183 mmol) y 2-metilpropan-2-ol (0,105 ml, 1,1 mmol) usando TEA (0,051 ml, 0,37 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 para obtener después de preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice, que se eluyó con DCM en Metanol (1:0 a 19:1)] (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)carbamato de terc-butilo (326a) (12 mg, 11 % de rendimiento para las dos etapas) como un sólido blanco; MS (ES+): 574,6 (M+1); 596,6 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida (326b)
El compuesto 326b se preparó a partir de (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)carbamato de terc-butilo (326a) (12 mg, 0,02 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna [gel de sílice, que se eluyó con DCM in DMA-80 (1:0 a 2:1)] 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida (326b) (6 mg, 61 %); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,12 - 2,92 (m, 1H), 1,01 - 0,81 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,59; MS (ES+): 474,4 y 476,4 (M+1); MS (ES-): 508,3 y 510,3 (M+Cl).
Esquema 327
Figure imgf000253_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(piperidin-1-carbonil)-1H-indazol-3-carboxamida (327a)
La reacción de 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carbonil azida (145a) (200 mg, 0,378 mmol) en tolueno (20 ml) con piperidina (0,064 g,0,756 mmol) usando TEA (0,153 g, 1,42 mmol) como base de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 129 produjo después de la preparación 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(isopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(piperidin-1-carbonil)-1H-indazol-3-carboxamida (327a) (70 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de); ó 8,89-8,82 (m, 1H). 8,17 (s, 1H), 7,81-7,77 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 2H), 5,48-5,47 (s, 2H), 4,47-4,45 (m, 2H), 4,18-4,12 (m, 3H), 3,69-3,51 (m, 4H), 1,62-1,52 (m, 6H), 1,24-1,22 (s, 3H), 1,00-0,98 (s, 3H); MS (ES+): 571 (M+1).
Esquema 328
Figure imgf000253_0002
Preparación de (S)-5-amino-1-(2-((2-((1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (328g)
Etapa 1: Preparación de (S)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etanamina (328b)
A una solución de (S)-2-amino-2-(3-cloro-2-fluorofenil)etanol (328a) (1,05 g, 5,54 mmol) en DCM (50 ml) y DMF (5 ml) se añadió TBS-Cl (1,002 g, 6,65 mmol), Imidazol (0,528 g, 7,75 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 3h. El sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con DCM (2x4 ml) y se secó al vacío para obtener (S)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etanamina (328b) (1,3 g, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+): 304,4 (M+1).
Etapa 2: Preparación de (S)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-cloroacetamida (328c)
A una solución bifásica de (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etanamina (328b) (1,3 g, 4,28 mmol) en EtOAc (80 ml) y una solución de NaHCO3 saturado (80 ml), se añadió cloruro de cloroacetilo (0,514 ml, 6,42 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 16h. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash [gel de sílice 24 g, EtOAc en hexanos 0 a 60 % como eluyentes] para obtener ('S/)-N-(2-(fercbutildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-cloroacetamida (328c) (1,3 g, 80 % de rendimiento) como un jarabe espeso incoloro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 7,9, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,1, 6,5, 1,7 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,18 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,85-3,68 (m, 2H), 0,77 (s, 9H), -0,06 (s, 3H), -0,10 (s, 3H); MS (ES+): 380,4 (M+1), 402,4 (M+Na), MS (ES-): 414,3, 416,5 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de ('SJ-N-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (328d)
A una solución de ('S)-N-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-cloroacetamida (328c) en THF (30 ml) se añadió ciclopropil amina (0,723 ml, 10,25 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (60 ml) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna [gel de sílice 24 g, EtOAc en hexano como eluyentes 0 a 100 %] para obtener ('SJ-N-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (328d) (0,7 g, 51 % de rendimiento) como un jarabe espeso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 3,76 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,14 -2,06 (m, 1H), 0,77 (s, 9H), 0,39 - 0,30 (m, 2H), 0,29 - 0,22 (m, 2H), -0,09 (s, 3H), -0,10 (s, 3H); MS (ES+): 401,5 (M+1), MS (ES-): 435,4 (M+Cl).
Etapa 4: Preparación de ('S)-1-(6-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-10-c¡cloprop¡l-2,2,3,3-tetramet¡l-8,11-dioxo-4-oxa-7,10-d¡aza-3-siladodecan-12-il)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (328e)
La reacción de ('S)-N-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (328d) (200 mg, 0,50 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acético (267c) (145 mg, 0,55 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 12 g, DMA80 en DCM 0 a 30 % como eluyentes] (SJ-1-(6-(3-cloro-2-fluorofenil)-10-ciclopropil-2,2,3,3-tetrametil-8,11-dioxo-4-oxa-7,10-diaza-3-siladodecan-12-il)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (328e) (0,216 g, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 Mh z , DMSO-de) 69,05 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,84 - 5,66 (m, 2H), 5,16 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 4,11 - 3,91 (m, 2H), 3,79 - 3,59 (m, 2H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 1,03 - 0,92 (m, 2H), 0,92 - 0,83 (m, 2H), 0,74 (s, 9H), -0,08 (s, 3H), -0,13 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -121,35; MS (ES-): 681,5 (M-1).
Etapa 5: Preparación de ('S)-1-(2-((2-((1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (328f)
El compuesto 328f se preparó a partir de ('S)-1-(6-(3-cloro-2-fluorofenil)-10-ciclopropil-2,2,3,3-tetrametil-8,11-dioxo-4-oxa-7,10-diaza-3-siladodecan-12-il)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (328e) (0,21 g, 0,324 mmol) y TBAF (0,127 g, 0,487 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 301. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía flash [gel de sílice 4 g, DMA80 en DCM, 0 a 20 % como eluyentes] ^S)-1-(2-((2-((1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (328f) (0,15 g, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 Mh z , DMSO-d6) 69,05 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 5,84 - 5,65 (m, 2H), 5,12 - 5,02 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,07 - 2,94 (m, 1H), 1,03 - 0,92 (m, 2H), 0,92 - 0,82 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -121,91; MS (ES-): 531,4 (M-1), 567,5 (M+Cl).
Etapa 6: Preparación de ('S)-5-am¡no-1-(2-((2-((1-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡etil)am¡no)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (328g)
A una solución de ('S)-1-(2-((2-((1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (328f) (0,12 g, 0,225 mmol) en EtOH ( 3 ml) se añadió una solución de cloruro de amonio (0,241 g, 4,50 mmol) en agua (3 ml) seguido de hierro (0,126 g, 2,252 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C por 4h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOH (3 x 5 ml) y agua (3 x 5 ml). El filtrado combinado se concentró parcialmente y el residuo resultante se dividió en salmuera (60 ml) y EtOAc (80 ml), las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna [gel de sílice 4 g, DMA80 en DCM 0 a 30 % como eluyentes] para obtener ('S)-5-am¡no-1-(2-((2-((1-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡etil)am¡no)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (328g) (0,015 g, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 68,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,21 -7,08 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 5,57 - 5,39 (m, 2H), 5,14 - 4,99 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 - 2,90 (m, 1H), 1,01 - 0,77 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -121,91; MS (ES+): 503,4 (M+1), 525,4 (M+Na), MS (ES-): 501,4 (M-1), 537,5 (M+Cl).
Esquema 329
Figure imgf000255_0001
Preparación de (RJ-1-(2-((2-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (329f)
Etapa 1: Preparación de 2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)acetato de (RJ-etilo (329a)
A una solución de (RJ-1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-amina (314f) ( 8 g, 42,2 mmol) en THF (50 ml) se añadió 2-bromoacetato de etilo (45a) (7,06 g, 42,2 mmol), TEA (7,07 ml, 50,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20h. La mezcla se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, se concentraron para obtener 2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)acetato de (RJ-etilo (329a) (11 g, 95 % de rendimiento) como un líquido incoloro; RMN de 1H (300 MHz, CDCla) ó 4,18 (qd, J = 7,2, 1,1 Hz, 2H), 3,58 - 3,33 (m, 4H), 2,83 -2,68 (m, 1H), 2,16 (s, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (d, J = 1,4 Hz, 6 H).
Etapa 2: Preparación de 2-(N-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acetato de (RJ-etilo (329b)
La reacción de 2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)acetato de (RJ-etilo (329a) (2,0 g, 7,26 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (1,91 g, 8,71 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 40 g, EtOAc en hexanos 0 a 100 % como eluyentes] 2-(N-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acetato de (RJ-etilo (329b) (1,5 g, 3,15 mmol, 43,3 % de rendimiento) como una espuma incolora; MS (ES+): 477,5 (M+1), 499,5 (M+Na), MS (ES-): 511,5 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de ácido (RJ-2-(N-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acético (329c)
Hidrólisis del éster de 2-(N-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acetato de (RJ-etilo (329b) (1,5 g, 3,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación ácido (RJ-2-(N-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acético (329c) (1,1 g, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (e S+): 471,5 (M+Na), MS (ES­ ): 4 4 7 , 4 (M-1)
Etapa 4: Preparación de 3-(3-cloropiridin-4-il)-2-fluoroanilina (329d)
A una solución desgasificada de 3-bromo-2-fluoroanilina (282a) (2,415 g, 12,71 mmol), ácido 3-cloropiridin-4-ilborónico (2,00 g, 12,71 mmol) en dimetiléter de etilenglicol (50 ml) se añadió una solución de bicarbonato de potasio (4,45 g, 44,5 mmol) en agua (2,00 ml) seguido de (Pd(dppf)Ch (0,930 g, 1,271 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C por 17 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía [gel de sílice 24 g, que se eluyó con EtOAc en hexanos de 0 a 50 %] para obtener 3-(3-cloropiridin-4-il)-2 -fluoroanilina (329d) (0,189 g, 7 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 m Hz , Dm So -Ó6) ó 8,75 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 6,93 -6,80 (m, 1H), 6,54 - 6,41 (m, 1H), 5,36 (s, 2H, D2 O intercambiable); RMN de 19F (282 MHz, DIVISOR) 6 -137,11; MS (ES+): 223,2 (M+1).
Etapa 5: Preparación de (RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (329e)
La reacción de ácido (RJ-2-(N-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acético (329c) (0,13 g, 0,29 mmol) con 3-(3-cloropiridin-4-il)-2-fluoroanilina (329d) (0,065 g, 0,29 mmol) (45e) (54 mg, 0,379 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 4 g que se eluyó con EtOAc en hexanos 0 a 100 % como eluyentes] of ('R)-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (329e) (0,06 g, , 32 % de rendimiento) como una espuma incolora; MS (Es ): 653,6 (M+1), 675,5 (M+Na).
Etapa 6: Preparación de ('RJ-1-(2-((2-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (329f)
El compuesto 329f se preparó a partir de ('RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (329e) (0,06 g, 0,092 mmol) y TBAF (0,072 g, 0,276 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 301. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía flash [gel de sílice 4 g, DMA80 en DCM, 0 a 40 % como eluyentes] ('RJ-1-(2-((2-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (329f) (0,035 g, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 610,35 y 10,02 (2s, 1H), 8,81 y 8,79 (2s, 1H), 8,69 - 8,59 (m, 1H), 8,21 - 8,12 (m, 1H), 8,02 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 y 7,68 (2s, 1H), 7,62 - 7,09 (m, 7H), 5,75 - 5,57 y 5,53 - 5,46 (2m, 2H), 5,43 y 4,83 (2t, J = 5,4 Hz, 1H) 4,61 - 4,40 y 4,30 - 4,18 (2m, 1H), 4,19 y 3,97 (2d, J = 16,6 Hz, 2H), 3,58 - 3,42 (m, 2H), 1,19 y 1,04 (2d, J = 6,9 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 6 -126,30, -126,74; MS (ES+): 539,4 (M+1), 561,5 (M+Na), MS (ES-): 537,5 (M-1), 573,5 (M+Cl).
Esquema 330
Figure imgf000256_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida (330b)
Etapa 1: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acético (330a)
La reacción de 2-(3-carbamoil-6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (301e) (50 mg, 0,172 mmol, crudo) con ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,2 ml, 2,57 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-carbamoil-6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acético (330a) que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida (330b)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acético (330a) (0,172 mmol, crudo) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (0,066 g, 0,26 mmol) (10b) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 92:8)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida (330b) (26 mg, 32 % para las dos etapas) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 69,80 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,75 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,11 - 2,96 (m, 1H), 1,00 - 0,85 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,62; MS (ES-): 472,4 y 474,5 (M-1).
Esquema 331
Figure imgf000257_0001
Preparación de (RJ-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (331b)
Etapa 1: Preparación de (RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2- oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (331a)
El compuesto 331b se preparó a partir de (RJ-2-(1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-ilamino)-N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3- il)acetamida (314g) (1,00 g, 2,22 mmol) mediante la reacción con ácido 2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acético (267d) (703 mg, 2,66 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 24 g que se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0-100 %] (RJ-1-(2-((1-((terc-butild¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propan-2-il)(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (331a) (494 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido amarillo; MS (ES+): 697,7 (M+1), 719,5 (M+Na); MS (ES-): 695,5 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ('RJ-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (331 b)
El compuesto 331b se preparó a partir de ('RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (331a) (106 mg, 0,15 mmol) y TBAF (60 mg, 0,228 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 301. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía flash [Primera columna; gel de sílice 12 g, que se eluyó con metanol en DCM de 0-100 %; Segunda columna, gel de sílice 12 g, que se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0-100 %] ('RJ-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (331b) (61 mg, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 Mhz , DMSO-cfe, mezcla de dos rotámeros) 510,30 y 9,95 (2s, 1H, D2 O intercambiable), 9,08 - 9,03 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz) y 8,22 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz) (2dd, 1H), 8,15 - 7,91 (m, 2H, D2 O intercambiable 1H), 7,82 (d, J = 9,3 Hz) y 7,73 (d, J = 9,3 Hz) (2d, 1H), 7,68 (sa, 1H, D2 O intercambiable), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,37 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz) y 7,23 (t, J = 7,9 Hz) (2t, 1H), 7,19 - 7,03 (m, 1H), 5,92 - 5,69 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,42 (t, J = 5,6 Hz) y 4,83 (t, J = 5,5 Hz) (2t, 1H, D2 O intercambiable), 4,61 - 3,90 (m, 3H), 3,65 - 3,45 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz) y 1,04 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -126,53, -126,90; MS (ES+): 583,4 (M+1), 606,4, 607,4 (M+Na); MS (ES-): 581,5, 583,5 (M-1).
Esquema 332
Figure imgf000258_0001
Preparación de ('RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluoro-5-morfolinobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (332c)
Etapa 1: Preparación de ('RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluoro-5-morfolinobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (332b)
La reacción de ácido (RJ-2-(N-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acético (329c) (100 mg, 0,223 mmol) con (3-cloro-2-fluoro-5-morfolinobencil)clorhidrato de metanamina (332a) (0,063 g, 0,223 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Altmann, Eva et al; en la solicitud internacional PCT (2012), WO 2012093101) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 4 g que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 30 % como eluyentes] ('RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluoro-5-morfolinobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (332b) (100 mg, 66 % de rendimiento) como una espuma incolora; MS (ES-): 673,6 (M-1).
Etapa 2: Preparación de (RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluoro-5-morfolinobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (332c)
El compuesto 332c se preparó a partir de ('RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluoro-5-morfolinobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (332b) (100 mg, 0,148 mmol) y TBAF (0,077 g, 0,296 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 301. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía flash [gel de sílice 4 g, DMA80 en DCM, 0 a 40 % como eluyentes] ('RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluoro-5-morfolinobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (332c) (66 mg, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,82 y 8,58 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,21 - 8,14 (m, 1H), 7,76 - 7,17 (m, 5H), 7,03 - 6,63 (m, 2H), 5,70 - 5,55 y 5,44 - 5,34 (2m, 2H), 5,50 y 4,81 (2t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 - 3,12 (m, 11H), 3,05 -2,94 y 2,81 - 2,71 (2m, 4H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz) y 1,00 - 0,94 (m) (3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó -134,26, -135,26; MS (ES-): 595,5 (M+Cl).
Esquema 333
Figure imgf000258_0002
Preparación de 2-(3-acetil-5-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (333a)
La reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (158a) (0,12 g, 0,224 mmol) con ácido 6-morfolinopiridin-3-ilborónico (0,056 g, 0,269 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 78 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa [gel de sílice 50 g, acetonitrilo en agua (0,1% de TFA) 0 a 50 % como eluyentes] 2-(3-acetil-5-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (333a) (0,055 g, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 m Hz , DMSO-cfe) ó 8,53 - 8,45 (m, 2H), 8,31-8,29 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,55-3,46 (m, 4H), 3,20 - 3,07 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,10 - 0,98 (m, 2H), 0,98 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,58; MS (ES+): 619,0 (M+1), 641,5(M+Na).
Esquema 334
Figure imgf000259_0001
Preparación de 2-(3-acetil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (334a)
Reacción de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (158a) (0,12 g, 0,224 mmol) clorhidrato del ácido 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilborónico (0,058 g, 0,224 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 78 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa [gel de sílice 50 g, acetonitrilo en agua (0,1 % de t FA) 0 a 50 % como eluyentes] 2-(3-acetil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)-N-ciclopropilacetamida (334a) (0,033 g, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 8,54 - 8,45 (m, 2H), 8,33 - 8,27 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,58 (td, J = 12,7, 11,0, 4,4 Hz, 4H), 3,21 - 3,07 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,53 (sa, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,10 - 0,98 (m, 2H), 0,98 - 0,85 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,58; MS (ES+): 632,6 (M+1), 654,6 (M+Na); MS (ES-): 666,6 (M+Cl).
Esquema 335
Figure imgf000259_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida (335b)
Etapa 1: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acético (335a)
La reacción de 2-(3-carbamoil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (214b) (260 mg, 0,89 mmol) con ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,03 ml, 13,39 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(3-carbamoil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acético (335a), que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 2: preparación de 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida (335b)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acético (335a) (210 mg, 0,89 mmol, crudo) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (344 mg, 1,34 mmol de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida (335b) (101 mg, 24 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 9,36 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 -7,42 (m, 3H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,13 - 2,92 (m, 1H), 1,03 - 0,80 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,58; MS (ES+): 496,3 y 498,3 (M+Na); MS (ES-): 472,4 y 474,4 (M-1).
Esquema 336
Figure imgf000260_0001
Preparación de 5-cloro-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)-amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (336b)
Etapa 1: Preparación de 2-(5-cloro-3-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (336b)
La reacción de 5-cloro-1H-indazol-3-carbonitrilo (336a) (500 mg, 2,67 mmol) con 2-bromoacetato de ferc-butilo (0,474 ml, 3,21 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación 2-(5-cloro-3-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (336b) (1,013 g) como un semi sólido marrón, que se usó como tal para la siguiente etapa. MS (ES-): 290,4 y 292,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(5-cloro-3-ciano-1H-indazol-1-il)acético (336c)
La reacción de 2-(5-cloro-3-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (336b) (0,779 g, 2,67 mmol, crudo) con ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,06 ml, 26,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación ácido 2-(5-cloro-3-ciano-1H-indazol-1-il)acético (336c), que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 3: Preparación de N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-2-(5-cloro-3-ciano-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida (336d)
La reacción de ácido 2-(5-cloro-3-ciano-1H-indazol-1-il)acético (336c) (0,629 g, 2,67 mmol, crudo) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (0,82 g, 3,20 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-2-(5-cloro-3-ciano-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida (336d) (479 mg, 38 % para las tres etapas) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,16 - 2,98 (m, 1H), 1,08 - 0,82 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,57; MS (ES+): 474,4 (M+1).
Etapa 4: Preparación de 5-cloro-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (336e)
La reacción de N-(2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-2-(5-cloro-3-ciano-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida (336d) (369 mg, 0,778 mmol) con peróxido de hidrógeno (0,275 ml, 3,11 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 65 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con hexanos /10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] 5-cloro 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (336e) (197 mg, 51 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 7,11 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,14 - 2,93 (m, 1H), 1,05 - 0,81 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,56; MS (ES+): 514,3 y 516,3 (M+Na); MS (ES-): 490,3 (M-1).
Esquema 337
Figure imgf000261_0001
Preparación de (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (337d)
Etapa 1: Preparación de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (337a)
El compuesto 337a se preparó a partir de 6-bromopiridin-2-amina (2a) (2 g, 11,56 mmol) y cloruro de cloroacetilo (1,852 ml, 23,12 mmol), de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 35. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 40 g, EtOAchexano 0 a 40 % como eluyentes] para obtener N-(6-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (337a) (2,3 g, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 611,19 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,67 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H).
Etapa 2: Preparación de (R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)acetamida (337b)
El compuesto 337b se preparó a partir de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (337a) (0,5 g, 2,0 mmol) y (R)-1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-amina (314f) (0,38 g, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 35. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 24 g, EtOAc-DCM 10 a 100 % como eluyentes] (R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-((1-((tercbutildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)acetamida (337b) (0,5 g, 62 % de rendimiento) como un jarabe espeso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 610,51 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,66 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,00 (s, 3H); MS (ES+): 402,4, 403,3 (M+1), MS (ES-): 436,3, 438,4 (M+Cl).
Etapa 3: Preparación de (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (337c)
La reacción de (R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)acetamida (337b) (200 mg, 0,50 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (163 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 12 g, DMA80 en DCM 0 a 20 % como eluyentes] (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (337c) (0,19 g, 6 3 % de rendimiento) como una espuma incolora; MS (ES+): 603,5, 605,5 (M+1), MS (ES+): 601,5, 603,5 (M-1).
Etapa 4: Preparación de (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (337d)
El compuesto 337d se preparó a partir de (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(1-((fercbutildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (337c) (0,07 g, 0,12 mmol) y TBAF (0,061 g, 0,232 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 301. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía flash [gel de sílice 4 g, DMA80 en DCM, 0 a 30 % como eluyentes] (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol3-carboxamida (337d) (0,038 g, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfó) (una mezcla de dos rotámeros) ó 11,19 y 10,90 (2s, 1H), 8,21 - 8,12 (m, 1H), 8,02 y 7,99 (2s, 1H), 7,86 - 7,17 (m, 7H), 5,75 - 5,57 (m) y 5,45 (s, 2H), 5,35 y 4,77 (2t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,56 - 4,36 y 4,21 (2 m, 1H), 4,15 y 3,93 (2d, J = 16,7 Hz, 2H), 3,59 - 3,39 (m, 2H), 1,17 y 1,00 (2d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ES+): 489,3, 491,3 (M+1), 511,3, 513,3 (M+Na), MS (ES-): 487,3, 489,3 (M-1).
Esquema 338
Figure imgf000262_0001
Preparación de (R/)-1-(2-((2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (338c)
Etapa 1: Preparación de ('R/)-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (338b)
La reacción de ácido (R/)-2-(N-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acético (329c) (0,1 g, 0,22 mmol) con 2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)anilina (338a) (0,045 g, 0,22 mmol; preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Altmann, Eva et al; en la solicitud internacional PCT, 2012093101, 12 Jul 2012) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 1 2 g que se eluyó con DMA8 0 en DCM 0 a 20 % como eluyentes] para obtener (R/)-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (338b) (0,045 g, 32 % de rendimiento) como una espuma incolora; MS (e S+): 633,5 (M+1 ), 655,5 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de (R)-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (338c)
El compuesto 338c se preparó a partir de (R/)-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (338b) (0,045 g, 0,071 mmol) y TBAF (0,037 g, 0,142 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 301. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía flash [gel de sílice 4 g, DMA80 en DCM, 0 a 30 % como eluyentes] (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (338c) (0,028 g, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 10,28 y 9,95 (2s, 1H), 8,53 - 8,47 (m, 1H), 8,21 -8,14 (m, 1H), 8,06-7,97 (m, 1H), 7,81 - 7,06 (m, 9H), 5,74 - 5,59 (m) y 5,49 (s) (2H), 5,45 y 4,84 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,59 - 3,86 (m, 3H), 3,62 - 3,38 (m, 2H), 2,20 y 2,14 (2s, 3H), 1,19 y 1,04 (2d, J = 6,9 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó -127,76, -128,34; MS (ES+) 519,4 (M+1), 541,4 (M+Na), MS (ES-) 517,5 (M-1).
Esquema 339
Figure imgf000263_0001
Preparación de ('RJ-1-(2-((2-((3-ciano-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (339d)
Etapa 1: Preparación de 3-(aminometil)-2-fluorobenzonitrilo (339b)
A una solución de 3-(bromometil)-2-fluorobenzonitrilo (339a) (0,25 g, 1,168 mmol) en DMSO (5 ml) se añadió azida de sodio (0,114 g, 1,752 mmol) y se agitó a 50 °C por 16h. La mezcla se dividió en agua (50 ml) y EtOAc (60 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera, se secaron, se filtraron y concentraron para obtener azida como una masa pastosa. Esta masa pastosa se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (0,016 g, 0,117 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOAc (2 x 5 ml) y el filtrado se concentró al vacío para obtener 3-(aminometil)-2-fluorobenzonitrilo (339b) (0,13 g, 74 % de rendimiento) como una espuma blancuzca; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 57,92 - 7,83 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 1,92 (d, J = 30,5 Hz, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -115,06.
Etapa 2: Preparación de (RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-ciano-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (339c)
La reacción de ácido (RJ-2-(N-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acético (329c) (0,12 g, 0,268 mmol) con 3-(aminometil)-2-fluorobenzonitrilo (339b) (0,060 g, 0,401 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 4 g que se eluyó con EtOAc en DCM 0 a 100 % como eluyentes] ('RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-ciano-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (339c) (0,07 g, 45 % de rendimiento) como una espuma incolora; MS (ES+) 603,5 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de (RJ-1-(2-((2-((3-ciano-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (339d)
El compuesto 339d se preparó a partir de ('RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-ciano-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (339c) (0,07 g, 0,121) y TBAF (0,063 g, 0,241 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 301. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía flash [gel de sílice 4 g, DMA80 en DCM, 0 a 30 % como eluyentes] ('RJ-1-(2-((2-((3-ciano-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (339d) (0,025 g, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 58,91 y 8,65 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,21 - 8,18 y 8,18 - 8,14 (2m, 1H), 7,89 - 7,73 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 - 7,08 (m, 6H), 5,66 - 5,55 (m) y 5,41 (s) (2H), 5,48 y 4,80 (2t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,55 - 3,69 (m, 5H), 3,51 - 3,40 (m, 2H), 1,15 y 0,95 (2d, J = 6,9 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) 5 -113,49, -113,84; MS (ES+): 467,5 (M+1), 489,5 (M+Na), MS (ES-): 465,5 (M-1), 501,5 (M+Cl).
Esquema 340
Figure imgf000264_0001
Preparación de (RJ-1-(2-((2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (340c)
Etapa 1: Preparación de 2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina (340a)
El compuesto 340a se preparó a partir de 3-bromo-2-fluoroanilina (282a) (0,5 g, 2,63 mmol) y ácido o-tolilborónico (0,43 g, 3,16 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 329. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 12 g, EtOAc en hexanos 0 a 30 % como eluyentes] 2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina (340a) (0,4 g, 76 % de rendimiento) como un líquido incoloro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 7,33 - 7,18 (m, 3H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 6,77 (td, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,36 (ddd, J = 7,5, 6,5, 1,7 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de (RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (340b)
La reacción de ácido (RJ-2-(N-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acético (329c) (0,12 g, 0,27 mmol) con 2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina (340a) (0,065 g, 0,32 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 4 g que se eluyó con EtOAc en DCM 0 a 100 % como eluyentes] (RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (340b) (0,09 g, 53 % de rendimiento) como una espuma incolora; MS (ES+): 654,6 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de ('RJ-1-(2-((2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (340c)
El compuesto 340c se preparó a partir de ('RJ-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (340b) (0,09 g, 0,142 mmol) y TBAF (0,074 g, 0,285 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 301. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía flash [gel de sílice 4 g, DMA80 en DCM, 0 a 30 % como eluyentes] (RJ-1-(2-((2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (340c) (0,058 g, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 10,25 y 9,92 (s, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,05 - 7,97 y 7,95 - 7,86 (2m, 1H), 7,73 y 7,68 (2s, 1H), 7,62 - 7,14 (m, 9H), 7,14 - 7,06 y 7,05 - 6,97 (2m, 1H), 5,74 - 5,58 y 5,48 (m y s, 2H), 5,45 y 4,83 (2t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,59 - 3,86 (m, 3H), 3,60 - 3,38 (m, 2H), 2,16 y 2,11 (2s, 3H), 1,19 y 1,04 (2d, J = 6,9 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó -127,21, -127,76; MS (ES+): 540,5 (M+Na): MS (ES-): 516,6 (M-1).
Esquema 341
Figure imgf000264_0002
Preparación de ('RJ-5-amino-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (341a)
El compuesto 341a se preparó a partir de ('RJ-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (331b) (0,05 g, 0,086 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 6 del Esquema 328. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía flash [gel de sílice 4 g, DMA80 en DCM 0 a 30 % como eluyentes] (R)-5-amino-1-(2-((2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (341a) (0,025 g, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 10,26 y 9,97 (2s, 1H), 8,10 - 8,04 y 8,01 - 7,93 (2m, 1H), 7,66 - 7,01 (m, 10H), 6,81 y 6,75 (2dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 5,59 - 5,43 (m) y 5,33 (s) (2H), 5,39 y 4,82 (2t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,03 y 5,02 (2s, 2H), 4,58 - 3,87 (m, 3H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 1,15 y 1,03 (2d, J = 6,9 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó -126,49, -127,01; MS (ES+): 575,4 (M+Na), MS (ES-): 551,5 (M-1), 587,5 (M+Cl).
Esquema 342
Figure imgf000265_0001
Preparación de 5-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)-amino)-2-oxo-etil)-1H-indazol-3-carboxamida (342d)
Etapa 1: Preparación de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (342a)
La reacción de 5-bromo-1H-indazol-3-carboxamida (137b) (4,4 g, 18,33 mmol) con etilbromoacetato (3,06 ml, 27,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (342a) (4,5 g, 75 % de rendimiento) como un sólido blancos; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,33 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: Preparación de 2-(5-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (342b)
La reacción de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (342a) (200 mg, 0,613 mmol) con tributil(1-etoxivinil)estannano (0,267 ml, 0,767 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 y 2 del Esquema 206 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] 2-(5-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo como un sólido blanco (342b) (58 mg, 33 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,83 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 312,4 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(5-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (342c)
La reacción de 2-(5-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (342b) (54 mg, 0,187 mmol) con hidróxido de litio hidrato (47,0 mg, 1,120 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación ácido 2-(5-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (342c) (25 mg, 51 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,40 (s, 1H), 8,88 - 8,78 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,66 (s, 3H); MS (ES-): 260,3 (M-1).
Etapa 4: Preparación de 5-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (342d)
La reacción de ácido 2-(5-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (342c) (23 mg, 0,088 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (33,9 mg, 0,132 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 5-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (342d) (19 mg, 43 %). RMN de 1H (300 MHz, Dm So -cfe) ó 8,84 - 8,80 (m, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 7,10 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,13 - 2,98 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,09 - 0,84 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,56; MS (ES+): 522,4 (M+Na); MS (ES-): 498,4 (M-1).
Esquema 343
Figure imgf000266_0002
Preparación de 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)-amino)-2-oxoetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-carboxamida (343b)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-5-fluoro-1H-indazol-1-il)acético (343a) (30 mg, 0,126 mmol; preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Altmann, Eva et al; en la solicitud internacional PCT, 2014002054, 03 de enero de 2014) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (48,7 mg, 0,190 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1) para obtener 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-carboxamida (343b) (25 mg, 42 %) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 7,34 (td, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,16 -7,07 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 1,04 - 0,83 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -120,96, -121,57; MS (ES+): 498,4 y 500,3 (M+Na); MS (ES-): 510,4 (M+Cl).
Esquema 344
Figure imgf000266_0001
Preparación de (RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (344e)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-carbamoil-5-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (344a)
El compuesto 344a se preparó a partir de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (342a) (1,0 g, 3,06 mmol) en 1, 4 dioxano (20,0 ml) usando cianuro de zinc (3,66 g, 30,66 mmol), K2 CO3 (1,05 g, 7,65 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,41 g, 1,226 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 301. Esto produjo después de la preparación 2-(3-carbamoil-5-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (344a) (400,0 mg, 48 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de); ó 8,628-8,620 (s, 1H), 8,015-7,985 (m, 2H), 7,86-7,83 (d, 1H), 7,657 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,18-4,16 (m, 2H), 1,23-1,18 (m, 3H); MS (ES-): 271 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-ciano-1H-indazol-1-il)acético (344b)
A una solución agitada de 2-(3-carbamoil-5-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (344a) (400,0 mg, 1,47 mmol) en MeOH (20,0 ml,) se añadió NaOH acuoso (0,293 g, 7,30 mmol) y se agitó por 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la capa acuosa se acidificó con HCl. El sólido obtenido se recolectó mediante filtración y se secó para obtener ácido 2-(3-carbamoil-5-ciano-1H-indazol-1-il)acético (344b) (200,0 mg, 57 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 13,71-13,12 (m, 1H), 8,619-8,617 (s, 1H), 8,015­ 7,95 (m, 2H), 7,849-7,844 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,50-5,44 (s, 2H); MS (ES-): 243 (M-1).
Etapa 3: Preparación de (RJ-2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (344c)
A una solución agitada de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (500 mg, 2,13 mmol) en DCM (30 ml) se añadieron {'R)-1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-amina (314f) (420,0 mg, 2,22 mmol) y DIPEA (1,36 mg, 10,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con acetato de etilo en n-hexano (0- 90 %)] para obtener (R)-2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (344c) (300,0 mg, 36,34%) como un sólido marrón; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,36 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 1H), 4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,46 - 3,31 (m, 2H), 3,18 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,67 - 2,55 (m, 1H), 0,90 (dd, J = 6,4, 1,1 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (ES+): 389,0 (M+1).
Etapa 4: Preparación de (R)-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (344d)
El compuesto 344d se preparó a partir de {'R)-2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (344c) (382 mg, 0,98 mmol) mediante la reacción con ácido 2-(3-carbamoil-5-ciano-1H-indazol-1-il)acético (344b) (200 mg, 0,82 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con metanol en acetato de etilo de 0-10 %] {'R)-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (344d) (400,0 mg, 20 %) como un sólido blancuzco.
Etapa 5: Preparación de {'RJ-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (344e)
El compuesto 344e se preparó a partir de (R)-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (344d) (100 mg, 0,162 mmol) mediante la reacción con etanólica HCl (10,0 ml) en etanol (10 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 292. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 24 g que se eluyó con metanol en acetato de etilo de 0-5%) (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (344e) (60,0 mg, 74 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (mezcla de rotámeros) ó 8,90 (t) y 8,67 - 8,55 (m) (2H), 7,96 (s, 1H), 7,86 - 7,69 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,55 - 7,12 (m, 2H), 6,99 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,83 - 5,38 (m) y 4,89 - 4,71 (m) (3H), 4,51 - 3,72 (m, 5H), 3,54 - 3,37 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz) y 0,95 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,26, -121,60; MS (ES+): 501,4 y 503,4 (M+1); MS (ES-): 499,4 y 501,4 (M-1).
Esquema 345
Figure imgf000268_0001
Preparación de (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamato de (R)-terc-butilo (345e)
Etapa 1: Preparación de 2-(5-amino-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (345a)
El compuesto 345a se preparó a partir de 2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (267c) (2,0 g, 6,84 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 313. Esto produjo después de la preparación 2-(5-amino-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (345a) (1,795 g) como un sólido marrón; MS (ES+): 2 6 3 , 3 (M+1).
Etapa 2: Preparación de 2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (345b)
A una solución agitada de 2-(5-amino-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (345a) (3,0 g, 11,45 mmol) en DMF (15,0 ml) se añadió DIPEA (2,7 g, 20,86 mmol) y anhídrido de Bo C (2,7 g, 12,37 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió agua (50,0 ml) en la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (3 x 50,0 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con acetato de etilo en n-hexano (0- 50 %)] para obtener 2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (345b) (1,3g, 31,3 %) como un sólido blanco. Masa: MS (ES+):363,0 (M+1); MS (ES-): 362,3 (M-1).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il) acético (345c)
El compuesto 345c se preparó a partir de 2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (345b) (2,1 g, 5,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación ácido 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (345c) (1,68 g) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 13,17 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 1,49 (s, 9H); MS (ES+): 357,2 (M+Na).
Etapa 4: Preparación de (1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-il)carbamato de (R)-terc-butilo (345d)
El compuesto 345d se preparó a partir de (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (344c) (174 mg, 0,45 mmol) mediante la reacción con ácido 2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (345c) (150 mg, 0,45 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con acetato de etilo en n-hexano (0- 90 %)] (1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-il)carbamato de (R)-terc-butilo (345d) (30 mg, 10 %) como un sólido blanco; MS (ES+):704,0 (M+1): 705; MS (ES-): 703,3 (M-1).
Etapa 5: Preparación de (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamato de (R)-terc-butilo (345e)
El compuesto 345e se preparó a partir de (1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-il)carbamato de (R)-terc-butilo (345d) (100 mg, 0,141 mmol) mediante la reacción con etanólica HCl (2 gotas) en dietiléter (10 ml) por 1 h de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 292. Esto produjo después de la preparación (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamato de (R)- terc-butilo (345e) (30,0 mg, 36 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) (a mezcla de rotámeros) ó 9,38 (s, 1H), 8,87 (t) y 8,60 (t, J = 5,8 Hz) (2t, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 - 7,28 (m, 3H), 7,27 - 7,15 (m, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 1H), 5,67 - 5,25 (m, 2H), 5,48 y 4,80 (t, J = 5,7 Hz) (2t, 1H), 4,52 - 3,71 (m, 5H), 3,52 - 3,37 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz) y 0,95 (d, J = 7,0 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ó -121,26, -121,66; MS (ES+): 613,5 y 615,4 (M+Na); MS (ES-): 589,5 (M-1).
Esquema 346
Figure imgf000269_0001
Preparación de (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (346d)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-carbamoil-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (346a)
El compuesto 346a se preparó a partir de 2-(5-amino-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (345a) (5,0 g, 19,06 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con acetato de etilo en n-hexano (0- 50 %)] 2-(3-carbamoil-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (346a) (1,0 g, 15,23 %) como un sólido blanco; MS (ES+): 344,0 (M+1), MS (ES-): 343,0,0 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)acético (346b)
El compuesto 346b se preparó a partir de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 344. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con MeOH en EtOAc (0- 10 %)] ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)acético (346b) (240,0 mg, 65 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) ó 10,14 (s, 1H), 8,04-8,03 (d, 1H), 7,97 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,74-6,73 (d, 1H), 4,97-4,80(m, 1H), 4,12-4,10 (m, 2H), 2,0-1,87 (m, 4H); MS (ES-): 315,0 (M-1).
Etapa 3: Preparación de (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (346c)
El compuesto 346c se preparó a partir de (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (344c) (122 mg, 0,314 mmol) mediante la reacción con ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)acético (346b) (100 mg, 0,32 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con acetato de etilo en n-hexano (0- 90 %)] (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (346c) (70,0 mg, 32 %) como un sólido marrón claro; MS (ES-): 685 (M-1).
Etapa 4: Preparación de (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (346d)
El compuesto 346d se preparó a partir de (R)-1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (346c) (160 mg, 0,232 mmol) mediante la reacción con etanólica HCl (8 ml) en etanol (10 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 292. Esto produjo después de la preparación (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-(2-ciclopropilacetamido)-1H-indazol-3-carboxamida (346d) (17,0 mg, 13 %) como un sólido blanco; MS (ES+): 573 (M+1), MS (ES-):571 (M-1).
Esquema 347
Figure imgf000270_0001
Preparación de 1-(2-(((trans)-3-aminociclobutil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (347b)
Etapa 1: Preparación de ((trans)-3-(2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (347a)
La reacción de ((trans)-3-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (169a) (570 mg, 1,48 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acético (267d) (300 mg, 1,14 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (12 g) que se eluyó con EtOAc en DCM 0 a 100 % como eluyentes] ((trans)-3-(2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (347a) (0,52 g, 73 % de rendimiento) como un polvo blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó 9,06 y 9,05 (2s, 1H), 8,89 y 8,44 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 8.33 - 8,22 (m, 1H), 8,03 y 7,69 (2s, 2H), 7,84 y 7,77 (2d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 6,99 (m, 1H), 5,65 y 5,54 (2s, 2H), 4,92 - 4,75 (m, 1H), 4,47 y 4,32 (2d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,32 y 4,04 (2s, 2H), 3,89 - 3,77 (m, 1H), 2.33 - 2,11 (m, 4H), 1,40 y 1,36 (2s, 9H); MS (ES+): 654,5 y 655,5 (M+Na); (ES-): 630,6 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(((trans)-3-aminociclobutil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (347b)
La reacción de ((trans)-3-(2-(3-carbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)acetamido)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (347a) (0,8 g, 1,266 mmol) con TFA (0,975 ml, 12,66 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (12 g) que se eluyó con d Ma 80 en DCM, 0 a 50 % como eluyentes] 1-(2-(((trans)-3-aminociclobutil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida (347b) (0,03 g, 5 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó 9,058 y 9,05 (2s, 1H), 8,88 y 8,43 (2t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,31 y 8,25 (2dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,03 y 8,00 (2s, 1H), 7,85 y 7,77 (2d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 - 6,85 (m, 3H), 5,65 y 5,54 (2s, 2H), 4,99 - 4,83 (m, 1H), 4,47 y 4,32 (2d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,29 and, 4,02 (2s, 2H), 3,48 - 3,24 (m, 1H), 3,10 - 2,77 (m, 2H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 2,12 - 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) ( una mezcla de dos rotámeros) ó -121,24, -121,59; MS (ES+): 532,4 (M+1).
Esquema 348
Figure imgf000270_0002
Preparación de 1 -(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)-amino)-2-oxoetil)-6-fluoro-1H-indazol-3-carboxamida (348b)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-6-fluoro-1H-indazol-1-il)acético (348a) (202 mg, 0,853 mmol; preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Altmann, Eva et al; en la solicitud internacional PCT, 2014002058, 03 de enero de 2014) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (328 mg, 1,28 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1) para obtener 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-fluoro-1H-indazol-3-carboxamida (348b) (80 mg, 20 %) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,9, 5,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 9,8, 2,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,34 (m, 2H), 7,26 - 7,05 (m, 3H), 5,62 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,13 - 2,98 (m, 1H), 1,05 - 0,81 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -114,79, -121,60; MS (ES+): 498,4 y 500,4 (M+Na); MS (ES-): 510,4 (M+Cl).
Esquema -349
Figure imgf000271_0001
Preparación de 1 -(2-(((transJ-3-aminociclobutil)(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (349d)
Etapa 1: Preparación de ((transJ-3-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (349b)
A una solución de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (349a) (0,55 g, 2,204 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Chenard, Bertand L. y Wu, Xinyuan; en la solicitud internacional PCT, 2016044792, 24 marzo de 2016) en THF (10 ml) se añadió DIPEA (0,578 ml, 3,31 mmol), ('transJ-3-aminociclobutilcarbamato de terebutilo (0,452 g, 2,425 mmol) y se agitó a 60 °C por24h. La mezcla se vertió en solución saturada de NaHCO3 (60 ml) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 24 g, EtOAc en hexanos como eluyentes 0 a 100 %] para obtener (('transJ-3-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (349b) (0,43 g, 49 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 610,45 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,09 - 3,93 (m, 1H), 3,27 - 3,14 (m, 3H), 2,03 - 1,89 (m, 4H), 1,36 (s, 9H); MS (ES+): 421,3, 423,3 (M+Na), MS (ES-): 397,3, 399,3 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ((transJ-3-(N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (349c)
La reacción de ((transJ-3-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (349b) (100 mg, 0,25 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (66 mg, 0,30 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (4 g) que se eluyó con EtOAc en DCM 0 a 100 % como eluyentes] ((transJ-3-(N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (349c) (0,12 g, 80 % de rendimiento) como un polvo blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 611,25 y 10,90 (2s, 1H), 8,23 - 8,11 (m, 1H), 8,05 - 7,91 (m, 1H), 7,87 - 7,55 (m, 2H), 7,50 - 7,18 (m, 5H), 5,57 y 5,44 (2s, 2H), 4,98 - 4,81 (m, 1H), 4,55 y 4,22 (2s, 2H), 3,92 - 3,75 (m, 1H), 2,33 - 2,14 (m, 2H), 2,13 - 1,97 (m, 2H), 1,39 y 1,34 (2s, 9H).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-(((transJ-3-aminociclobutil)(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1Hindazol-3-carboxamida (349d)
La reacción de ((frans/)-3-(N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (349c) (0,12 g, 0,2 mmol) con TFA (0,15 ml, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (12 g) que se eluyó con DMA80 en DCM, 0 a 50 % como eluyentes] 1-(2-(((frans/)-3-aminociclobutil)(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (349d) (0,075 g, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) ó 10,88 (s, 1H), 8,23 - 7,96 (m, 2H), 7,87 - 7,54 (m, 3H), 7,49 - 7,19 (m, 4H), 5,56 y 5,44 (2s, 2H), 5,03 - 4,86 (m, 1H), 4,53 y 4,21 (2s, 2H), 3,46 - 3,20 (m, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 2,25 - 1,95 (m, 2H), 1,86 -1,73 (m, 1H); MS (ES+): 500,4, 502,4 (M+1), MS (ES-): 498,4, 500,4 (M-1).
Esquema 350
Figure imgf000272_0001
Preparación de 1-(2-(((frans/)-3-aminociclobutil)(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (350c)
Etapa 1: Preparación de (^fransj-3-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino )ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (350a)
El compuesto 350a se preparó a partir de N-(6-bromopirazin-2-il)-2-cloroacetamida (49b) (0,5 g, 1,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema-349. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 24 g, EtOAc en hexanos como eluyentes 0 a 100 %] (^fransj-3-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (350a) (0,08 g, 14 % de rendimiento) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfó) ó 9,32 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 1H), 3,31 - 3,14 (m, 3H), 1,96 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 1,36 (s, 9H); MS (ES+): 400,4, 402,4 (M, M+2), 422,3, 424,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de ((frans/)-3-(N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (350b)
La reacción de (^fransj-3-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (350a)(80 mg, 0,2 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (53 mg, 0,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (4 g) que se eluyó con DMA80 en DCM 0 a 30 % como eluyentes] ((frans/)-3-(N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (350b) (0,09 g, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+): 601,4, 603,4 (M, M+2).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((('frans/)-3-aminociclobutil)(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (350c)
La reacción de (('frans/)-3-(N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (350b) (0,09 g, 0,15 mmol) con TFA (0,23 ml, 3,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, (12 g) que se eluyó con DMA80 en d Cm , 0 a 50 % como eluyentes] 1 -(2-(((trans)-3-am¡noc¡clobut¡l)(2-((6-bromop¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-indazol-3-carboxamida (350c) (0,06 g, 80 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) 69,38 y 9,24 (2s, 1H), 8,62 y 8,54 (2s, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 y 7,60 (2d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 3H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 5,57 y 5,45 (2s, 2H), 4,96 (c, J = 7,9 Hz, 1H), 4,55 y 4,25 (2s, 2H), 3,49 - 3,22 (m, 1H), 2,45 - 1,97 (m, 3H), 1,94 - 1,76 (m, 1H); MS (ES+): 501,2, 503,2 (M, M+2), 523,2, 525,2 (M+Na).
Esquema 351
Figure imgf000273_0001
Preparac¡ón de 5-am¡no-1-(2-(((trans)-3-am¡noc¡clobut¡l)(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (351b)
Etapa 1: Preparac¡ón de ((trans)-3-(2-(5-am¡no-3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)acetam¡do)c¡clobut¡l)carbamato de terc-but¡lo (351a)
El compuesto 351a se preparó a part¡r de ((trans)-3-(2-(3-carbamo¡l-5-n¡tro-1H-¡ndazol-1-¡l)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)acetam¡do)c¡clobut¡l)carbamato de terc-but¡lo (347a) (0,4 g, 0,63 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 6 del Esquema 328. Esto produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía flash [gel de síl¡ce 12 g, DMA80 en DCM 0 a 30 % como eluyentes] ((trans)-3-(2-(5-am¡no-3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)acetam¡do)c¡clobut¡l)carbamato de terc-but¡lo (351a) (0,25 g, 66 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blancuzco; MS (e S+): 602,5 (M+1), MS (ES-): 636,5 (M+Cl).
Etapa 2: Preparac¡ón de 5-am¡no-1-(2-(((trans)-3-am¡noc¡clobut¡l)(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (351 b)
El compuesto 351b se preparó a part¡r de ((trans)-3-(2-(5-am¡no-3-carbamo¡l-1H-¡ndazol-1-¡l)-N-(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)acetam¡do)c¡clobut¡l)carbamato de terc-but¡lo (351a) (0,08 g, 0,133 mmol) usando TFA (0,205 ml, 2,66 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento ¡nformado en la Etapa 2 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna [gel de síl¡ce, (4 g) que se eluyó con DMA80 en DCM, 0 a 50 % como eluyentes] 5-am¡no-1-(2-(((trans)-3-am¡noc¡clobut¡l)(2-((3-cloro-2-fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (351b) (0,053 g, 79 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 68,89 y 8,51 (2t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,10 y 8,01 (2s, 2H), 7,64 - 6,88 (m, 9H), 5,43 y 5,30 (2s, 2H), 5,14 - 4,91 (m, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,28 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,74 - 3,15 (m, 2H), 2,68 - 2,58 y 2,46 - 2,30 (2m, 2H), 2,23 - 2,09 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) 6 -121,25, -121,59; MS (ES+) 502,4 (M+1).
Esquema 352
Figure imgf000274_0001
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(hidroximetil)-1H-indazol-3-carboxamida (352b)
Etapa 1: Preparación de anhídrido 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (etilcarbónico) (352a)
A una suspensión de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (199a) (100 mg, 0,199 mmol) en DCM (2 ml) se añadió trietilamina (0,083 ml, 0,598 mmol) seguido de carbonocloridato de etilo (0,029 ml, 0,299 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío para obtener anhídrido 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (etilcarbónico) (352a) (108 mg) como un sólido blancuzco, que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(hidroximetil)-1H-indazol-3-carboxamida (352b)
A una solución de anhídrido 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-carboxílico (etilcarbónico) (352a) (el producto crudo anterior, 93 mg, 0,162 mmol) en metanol (4 ml) se añadió borohidruro de sodio (12,51 mg, 0,324 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml), se neutralizó con ácido acético, se lavó con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % de metanol en acetato de etilo (1:0 a 0:1)] para obtener 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-5-(hidroximetil)-1H-indazoi-3-carboxamida (352b) (17 mg, 20 % para las dos etapas) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 m Hz , DMSO-cfe) ó 8,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,27 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,16 - 2,94 (m, 1H), 1,10 - 0,79 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) ó -121,60; MS (ES+): 510,4 y 512,4 (M+Na); MS (ES-): 486,4 (M-1).
Esquema 353
Figure imgf000274_0002
Preparación de 1 -(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(hidroximetil)-1H-indazol-3-carboxamida (353b)
Etapa 1: Preparación de anhídrido 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2 oxoetil)-1H-indazol-6-carboxílico (etilcarbónico) (353a)
La reacción de ácido 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxílico (208a) (100 mg, 0,199 mmol) con carbonocloridato de etilo (0,029 ml, 0,299 mmol de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 352 produjo después de la preparación anhídrido 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxílico (etilcarbónico) (353a) (107 mg) como un sólido blanco, que se usó como tal para la siguiente etapa; MS (ES+): 510,4 y 596,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(hidroximetil)-1H-indazol-3-carboxamida (353b)
La reacción de anhídrido 3-carbamoil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-6-carboxílico (etilcarbónico) (353a) (97 mg, 0,169 mmol, crudo) con borohidruro de sodio (13,05 mg, 0,338 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 352 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 1 -(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-(hidroximetil)-1H-indazol-3-carboxamida como un sólido blanco (353b) (28 mg, 32 % para las dos etapas). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 -7,18 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,12 - 2,98 (m, 1H), 1,04 - 0,87 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,60; MS (ES+): 510,4 y 512,4 (M+Na); MS (ES-): 522,5 (M+Cl).
Esquema 354
Figure imgf000275_0001
Preparación de 6-cloro-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)-amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (354b)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-6-cloro-1H-indazol-1-il)acético (300 mg, 1,183 mmol), preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Altmann, Eva et al; en la solicitud internacional PCT, 2014002058, 03 de enero de 2014), con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (455 mg, 1,774 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con hexanos /10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] 6-cloro-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (108 mg, 19%) como un sólido marrón claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,51 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,17 - 2,94 (m, 1H), 1,05 - 0,84 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,62; MS (ES+): 514,4 y 516,4 (M+Na); MS (ES-): 490,4 (M-1).
Esquema 355
Figure imgf000276_0001
Preparación de 6-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)(ciclopropil)-amino)-2-oxo-etil)-1H-indazol-3-carboxamida (355f)
Etapa 1: Preparación de 6-bromo-1H-indazol-3-carboxamida (355b)
A una solución de ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (355a) (2 g, 8,30 mmol) en THF (40 ml) a -15 °C se añadió cloroformiato de isobutilo (1,77 ml, 13,28 mmol) y 4-metilmorfolina (1,47 ml, 13,28 mmol) y se agitó a -15 °C por 2 h. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de amonio concentrado (5,61 ml, 83 mmol) a -15 °C, se agitó a -15 °C por 1 h y se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). El sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se secó al vacío para obtener 6-bromo-1H-indazol-3-carboxamida (355b) (1,148 g, 58 %) como un sólido amarillo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,52 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 1H).
Etapa 2: Preparación de 2-(6-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (355c)
La reacción de 6-bromo-1H-indazol-3-carboxamida (355b) (1,1 g, 4,58 mmol) con etilbromoacetato (0,73 ml, 6,42 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43 produjo después de la preparación 2-(6-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (355c) (1,403 g, 94 % de rendimiento) como un sólido blancuzco, que se usó como tal para la siguiente etapa; MS (ES+): 348,2, 350,2 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de 2-(6-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (355d)
La reacción de 2-(6-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (355c) (300 mg, 0,92 mmol) con tributil(1-etoxivinil)estannano (0,4 ml, 1,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Etapa 1 y 2 del Esquema 206 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con hexanos/10 % de metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] 2-(6-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo como un sólido blanco (355d) 126 mg, 45% para las dos etapas) como un sólido amarillo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,53 - 8,51 (m, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES+): 312,4 (M+Na).
Etapa 4: Preparación de ácido 2-(6-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (355e)
La reacción de 2-(6-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (355d) (109 mg, 0,38 mmol) con hidróxido de litio hidrato (97,0 mg, 2,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación ácido 2-(6-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (355e) (75 mg, 76 %) (75 mg, 76 %) como un sólido amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 13,36 (s, 1H), 8,51 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,68 (s, 3H); MS (ES-): 260,4 (M-1).
Etapa 5: Preparación de 6-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida ( 355f)
La reacción de ácido 2-(6-acetil-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (355e) (45 mg, 0,172 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (66 mg, 0,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 6-acetil-1-(2-((2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)-2-oxoetil)-(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (355f) (28 mg, 33 %) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 68,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,35 - 8,33 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,05 (td, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,16 - 3,01 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,05 - 0,88 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,63; MS (ES+): 522,4 (M+Na); MS (ES-): 498,6 (M-1), 534,4 y 536,5 (M+Cl).
Esquema 356
Figure imgf000277_0001
356c
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (356c)
Etapa 1: Preparación de 2-(3-carbamoil-6-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (356a)
El compuesto 356a se preparó a partir de 2-(6-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (355c) (300 mg, 0,92 mmol) en 1, 4 dioxano (10,0 ml) usando cianuro de zinc (1,08 g, 9,2 mmol), K2CO3 (321 mg, 2,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (425 mg, 0,368 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 301. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 0:1)] para obtener 2-(3-carbamoil-6-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (356a) (23 mg) como un sólido blanco, que se usó como tal para la siguiente etapa. MS (ES-): 271,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-6-ciano-1H-indazol-1-il)acético (356b)
La reacción de 2-(3-carbamoil-6-ciano-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (356a) (20 mg, 0,073 mmol) con hidróxido de litio hidrato (19 mg, 0,44 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación ácido 2-(3-carbamoil-6-ciano-1H-indazol-1-il)acético (356b) (10 mg, 5 % para las 3 etapas) como un sólido blanco; MS (ES-): 243,4 (M-1).
Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (356c)
La reacción de ácido 2-(3-carbamoil-6-ciano-1H-indazol-1-il)acético (356b) (10 mg, 0,041 mmol) con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (16 mg, 0,06 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (356c) (6 mg, 30 %) como un sólido amarillo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,51 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,43 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,36 - 8,30 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,07 (s, 1H), 1,08 - 0,83 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 6 -121,59; MS (ES+): 505,4 y 507,5 (M+Na).
Esquema 357
Figure imgf000278_0001
Preparación de (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (357a)
La reacción de (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-5-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (344e) (17 mg, 0,034 mmol) con peróxido de hidrógeno (0,012 ml, 0,136 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en Esquema 65 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0 a 4:1) para obtener (R)-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3,5-dicarboxamida (357a) (5 mg, 28%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6, una mezcla de dos rotámeros) ó 8,97 - 8,53 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60 - 6,94 (m, 6H), 5,80 - 5,41 (m, 3H), 4,90 - 3,60 (m, 5H), 3,60 - 3,10 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz) y 0,96 (d, J = 6,7 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) ó -121,27 , -121,64; MS (ES+): 541,4 y 543,4 (M+Na).
Esquema 358
Figure imgf000278_0002
Preparación de 5-amino-1-(2-((2-(((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)amino)-2-oxoetil)((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (358j)
Etapa 1: Preparación de 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propanoato de (S)-terc-butilo (358b)
A una solución de (R,E)-N-(3-cloro-2-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358a) (500 mg, 1,91 mmol; preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Lam, Patrick Y. S. et al; en la solicitud internacional PCT, 2013022814, 14 de febrero de 2013) en THF (12 ml) enfriado con hielo/agua se añadió por goteo cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc(ll) (9,93 ml, 4,97 mmol) y se agitó a ~ 0 °C por 2 h. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 h, se inactivo con NH4Cl saturado (50 ml), agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (120 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (60 ml), se secó, se filtró y se concentró para obtener 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (S)-terc-butilo (358b) (775 mg) como un aceite amarillo claro que se usó como tal para la siguiente etapa. MS (ES+): 400,4 y 402,4 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358c)
A una solución de 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (S)-terc-butilo (358b) (600 mg, 1,59 mmol) en THF (9 ml) se añadió borohidruro de litio (1,588 ml, 3,18 mmol, 2 M en THF), MeOH (0,4 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 28,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (20 ml), agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (120 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (60 ml), se secó, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] para obtener (R)-N-((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358c) (133 mg, 27 % para las 2 etapas) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 57,53 - 7,38 (m, 2H), 7,23 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,78 - 4,64 (m, 2H), 3,60 - 3,44 (m, 1H), 3,46 -3,28 (m, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,91 - 1,73 (m, 1H), 1,05 (d, J = 1,4 Hz, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) 5 -122,03; MS (ES+): 330,3 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de metanosulfonato (S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propilo (358d)
A una solución de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358c) (162 mg, 0,526 mmol) y trietilamina (0,147 ml, 1,053 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se enfrió a — 10 °C, se añadió cloruro de metansulfonilo (0,045 ml, 0,579 mmol) y se agitó a ~ 0 °C por 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (75 ml), y (40 ml) a ~ 0 °C. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró al vacío para obtener metanosulfonato de(S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propilo (358d) (214 mg) como una goma incolora; MS (Es ): 408,3 y 410,2 (M+Na).
Etapa 4: Preparación de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamido (358e)
A una solución de metanosulfonato de (S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propilo (358d) (0,095 g, 0,246 mmol) en etanol (5 ml) se añadió dimetilamina (2 M en t Hf , 2,71 ml, 5,41 mmol) y se agitó a 80 °C en un recipiente sellado por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta secarse para obtener (R)-N-((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358e) (121 mg) como una goma amarilla; MS (ES+): 357,4 y 359,4 (M+Na).
Etapa 5: Preparación de (S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (358f)
A una solución de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358e) (0,076 g, 0,228 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (0,114 ml, 0,456 mmol, 4 N en 1,4-dioxano) y se agitó a temperatura ambiente por 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener (S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (358f) (105 mg) como una goma amarilla; MS (ES+): 231,4 y 233,3 (M+Na).
Etapa 6: Preparación de 2-(2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(tercbutildimetilsililoxi)propan-2-il)acetamido)acetato de (R)-etilo (358g)
La reacción de ácido 2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il) acético (345c) (200 mg, 0,598 mmol) con 2-(1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-ilamino)acetato de (R)-etilo (329a) (198 mg, 0,718 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 2-(2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)acetamido)acetato de (R)-etilo (358g) (140 mg, 40 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 59,39 (s, 1H), 8,38 y 8,36 (2s, 1H), 7,98 - 7,23 (m, 4H), 5,78 - 5,19 (m, 2H), 4,48 - 3,55 (m, 7H), 1,49 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz) y 1,12 (t, J = 7,1 Hz) (2t, 3H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz) y 1,04 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 3H), 0,90 y 0,86 (2s, 9H), 0,11 - 0,00 (m, 6H); MS (ES+): 614,6 (M+Na).
Etapa 7: Preparación de ácido (R)-2-(2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(tercbutildimetilsililoxi)propan-2-il)acetamido)acético (358h)
La reacción de 2-(2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)acetamido)acetato de (R)-etilo (358g) (1,36 g, 2,298 mmol) con hidróxido de litio hidrato (0,59 g, 13,79 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129 produjo después de la preparación y purificación ácido (R)-2-(2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(tercbutildimetilsililoxi)propan-2-il)acetamido)acético (358h) (350 mg, 27 %) como un sólido marrón; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 59,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,69 - 7,23 (m, 4H), 5,76 - 5,12 (m, 2H), 4,54 - 3,51 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,28 - 1,01 (m, 3H), 0,91 y 0,86 (2s, 9H), 0,10 - 0,01 (m, 6H); MS (ES-): 562,7 (M-1).
Etapa 8: Preparación de 1-(2-((('S)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)(2-(('S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (358i)
La reacción de ácido ('S)-2-(2-(5-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(fercbutildimetilsililoxi)propan-2-il)acetamido)acético (358h) (20 mg, 0,035 mmol) con ('S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (358f) (24,56 mg, 0,106 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)] 1-(2-((('SJ-1-(ferc-butild¡met¡ls¡l¡lox¡)propan-2-¡l)(2-(('S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (358i) (10 mg, 36 % para las 4 etapas) como una goma de color amarillo claro; MS (ES+): 776,7 y 778,8 (M+Na).
Etapa 9: Preparación de 5-amino-1-(2-((2-((('S)-1-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(('R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (358j)
La reacción de 1 -(2-((^S)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)(2-(^S)-1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo ((358i)) (10 mg, 0,013 mmol) en metanol (4 ml) con HCl concentrado (0,032 ml, 0,386 mmol) a temperatura ambiente por 15,5 h, produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice que se eluyó con cloroformo/cMA80 (1:0 a 0:1)] 5-amino-1-(2-((2-(('S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oxoetil)(('S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (358j) (1,3 mg, 18%) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 58,91 (d, J = 7,8 Hz) y 8,55 (d, J = 8,0 Hz) (2d, 1H), 7,62 - 6,71 (m, 8H), 5,69 - 3,42 (m, 11H), 2,31 - 1,40 (m, 10H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz) y 0,99 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, Metanol-04) 5 -122,46, -122,63; MS (ES+): 562,6 (M+1) y 584,6 (M+Na); MS (ES-): 560,6 (M-1).
Esquema 359
Figure imgf000280_0001
Preparación de 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-amino-1H-indazol-3-carboxamida (359f)
Etapa 1: Preparación de 2-(((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)acetato de metilo (359b)
El compuesto 359b se preparó a partir de 1-tritil-1H-imidazol-4-carbaldehído (359a) (1 g, 2,84 mmol) y clorhidrato de 2-aminoacetato de metilo (0,360 g, 2,84 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 24. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/acetato de etilo(1:0 a 1:1), luego diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)] 2-(((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)acetato de metilo (359b) (84 mg, 7 %) como una goma marrón claro, que se usó como tal para la siguiente etapa); MS (ES+): 434,5 (M+Na)
Etapa 2: Preparación de 2-(2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)acetato de metilo (359c)
El compuesto 359c se preparó a partir de 2-(((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)acetato de metilo (359b) (82 mg, 0,199 mmol) y ácido 2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (345c) (44,4 mg, 0,133 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 2-(2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)acetato de metilo (359c) (73 mg, 76 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) (una mezcla de dos rotámeros) ó 9,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 - 6,75 (m, 20H), 5,86 y 5,39 (2s, 2H), 4,64-3,96 (m, 4H), 3,66 y 3,57 (2s, 3H), 1,50 y 1,49 (s, 9H); MS (ES+): 728,7 (M+1), 750,7, 751,8 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)acético (359d)
El compuesto 345d se preparó a partir de 2-(2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)acetato de metilo (359c) (69 mg, 0,095 mmol) e hidróxido de litio hidrato (24,36 mg, 0,569 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 129. Esto produjo después de la preparación ácido 2-(2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)acético (359d) (55 mg, 81%) como un sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe)( una mezcla de dos rotámeros) ó 12,70 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,70 - 6,76 (m, 21H), 5,81 y 5,36 (2s, 2H), 4,61 - 3,88 (m, 4H), 1,495 y 1,491 (2s, 9H); MS (ES+): 736,7 (M+Na).
Etapa 4: Preparación de (3-carbamoil-1-(2-((2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamato de ferc-butilo (359e)
El compuesto 359e se preparó a partir de ácido 2-(2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)acético (359d) (45 mg, 0,063 mmol) mediante la reacción con N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(ciclopropilamino)acetamida (10b) (32 mg, 0,126 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)] (3-carbamoil-1-(2-((2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-¡l)carbamato de ferc-butilo (359e) (38 mg, 63 %), que se usa para la siguiente etapa; m S (ES+): 974,6 y 976,6 (M+Na).
Etapa 5: Preparación de 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-amino-1H-indazol-3-carboxamida (359f)
El compuesto 359f se preparó a partir de (3-carbamoil-1-(2-((2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamato de fercbutilo (359e) (38 mg, 0,040 mmol) mediante la reacción con HCl concentrado (0,1 ml) en metanol (4 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 292. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con cloroformo/cMA80 (1:0 a 0:1)] 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-amino-1H-indazol-3-carboxamida (359f) (8 mg, 32 %) como un sólido blanco. r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-cfe, una mezcla de dos rotámeros) ó 8,61 y 8,44 (2t, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,34 - 7,05 (m, 6H), 6,83 -6,75 (m, 1H), 5,74 y 5,27 (2s, 2H), 4,61 y 4,56 (2s, 2H), 4,42 - 4,26 (m, 4H), 4,04 y 3,94 (2s, 2H), 2,97 - 2,67 (m, 1H), 0,93 - 0,57 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) ó -121,52 , -121,61; MS (ES+): 610,5 y 612,5 (M+1).
Esquema 360
Figure imgf000281_0001
Preparación de 5-am¡no-1-(2-((2-((('S/)-1-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡prop¡l)am¡no)-2-oxoetil)(('R/)-1-h¡drox¡propan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (360d)
Etapa 1: Preparación de S)-3-amino-3-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-ol (360a)
La reacción de (R/)-N-(S)-1-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡prop¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡namida (358c) (125 mg, 0,406 mmol) en MeOH (5 ml) con cloruro de hidrógeno (0,203 ml, 0,812 mmol) (4 N en 1,4-dioxano) a temperatura ambiente por 1 h, seguido de evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida produjo S)-3-amino-3-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-ol (360a), que se usó como tal para la siguiente etapa; MS (ES+): 204,3 y 206,3 (M+1).
Etapa 2: Preparación de ('S)-3-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-amina (360b)
La reacción de ('S)-3-amino-3-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-ol (360a) (0,083 g, 0,406 mmol) en DMF (5 ml) con TBDMS-Cl (0,092 g, 0,609 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 328 produjo después de la preparación y purificación ('S)-3-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-amina (360b) (133 mg) como un aceite amarillo, que se usó como tal para la siguiente etapa; MS (ES+): 318,4 y 320,4 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de 1-(('S)-11-(('S)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)-7-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-dioxo-4-oxa-8,11-diaza-3-silatridecan-13-il)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (360c)
La reacción de ácido ('S)-2-(2-(5-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(fercbutildimetilsililoxi)propan-2-il)acetamido)acético (358h) (20 mg, 0,035 mmol) con ('S)-3-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-amina (360b) (33,8 mg, 0,106 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 1-(('S)-11-(('S)-1-(fercbutildimetilsililoxi)propan-2-il)-7-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-dioxo-4-oxa-8,11-diaza-3-silatridecan-13-il)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (360c) (29 mg) como una goma incolora; MS (ES+): 885,7 (M+Na).
Etapa 4: Preparación de 5-amino-1-(2-((2-(('S)-1-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡prop¡lam¡no)-2-oxoet¡l)(('S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (360d)
La reacción de 1-(('S)-11-(('S)-1-(ferc-butild¡met¡ls¡l¡lox¡)propan-2-¡l)-7-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-2,2,3,3-tetramet¡l-9,12-dioxo-4-oxa-8,11-diaza-3-silatridecan-13-il)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (360c) (29 mg, 0,034 mmol) en metanol (4 ml) con HCl concentrado (0,028 ml, 0,336 mmol) a temperatura ambiente por 19 h produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice que se eluyó con cloroformo/cMA80 (1:0 a 0:1)] 5-amino-1-(2-((2-(('S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipropilamino)-2-oxoetil)(('S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida como un sólido blanco (360d) (3 mg, 6 % para las 4 etapas); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,86 (d) y 8,50 (d, J = 7,6 Hz) (2d, 1H), 7,56 - 6,71 (m, 8H), 5,60 - 3,20 (m, 14H), 2,03 - 1,65 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz) y 0,98 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) ó -121,68 , -121,87; MS (ES+): 557,2 (M+Na); MS (ES-): 533,6 (M-1).
Esquema 361
Figure imgf000283_0001
Preparación de 5-amino-1-(2-((2-(((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)amino)-2-oxoetil)((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (361h)
Etapa 1: Preparación de 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propanoato de (S)-ferc-butilo (361b)
La reacción de (S,E)-N-(3-cloro-2-fluorobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (361a) (500 mg, 1,91 mmol; preparado de acuerdo con el procedimiento informado por Lam, Patrick Y. S. et al; en la solicitud internacional PCT, 2013022814, 14 febrero de 2013) con cloruro de (2-ferc-butoxi-2-oxoetil)zinc(II) (9,93 ml, 4,97 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 358 produjo después de la preparación y purificación (R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propanoato de ferc-butilo como una goma incolora (361b) (675 mg) como un aceite incoloro que se usó como tal para la siguiente etapa. MS (ES-): 412,4 y 414,5 (M Cl).
Etapa 2: Preparación de metanosulfonato (R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propilo (361c)
La reacción de (S)-N-((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (360 mg, 1,17 mmol) (crudo) con cloruro de metansulfonilo (0,100 ml, 1,287 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 358 produjo después de la preparación y purificación metanosulfonato (R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propilo como una goma incolora (361c) (421 mg, que se usó como tal para la siguiente etapa). MS (ES+): 386,4 y 388,4 (M 1).
Etapa 3: Preparación de metanosulfonato (R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propilo (361d)
La reacción de (S)-N-((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (360 mg, 1,17 mmol, crudo) con cloruro de metansulfonilo (0,10 ml, 1,287 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 358 produjo después de la preparación y purificación metanosulfonato (R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propilo (361d) (421 mg) como una goma incolora, que se usó como tal para la siguiente etapa; MS (ES+): 386,4 y 388,4 (M+1).
Etapa 4: Preparación de (S)-N-((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (361e)
La reacción de metanosulfonato (R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propilo (120 mg, 0,311 mmol) (361d) con dimetilamina (2 M en THF, 3,42 ml, 6,84 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 358 produjo después de la preparación y purificación (S)-N-((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (361e) (131 mg) como una goma amarilla que se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional); MS (Es ): 335,4 y 337,4 (M+1).
Etapa 5: Preparación de (R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (361f)
La reacción de (S)-N-((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (361e) (0,104 g, 0,311 mmol) con cloruro de hidrógeno (0,156 ml, 0,622 mmol, 4 N en 1,4-dioxano) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 5 del Esquema 358 produjo después de la preparación y purificación (R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (361e), que se usó como tal para la siguiente etapa; MS (ES+): 231,4 y 333,3 (M+1).
Etapa 6: Preparación de 1-(2-((('R)-1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)(2-((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de terc-butilo (361g)
La reacción de ácido (R)-2-(2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(tercbutildimetilsililoxi)propan-2-il)acetamido)acético (358h) (58,4 mg, 0,104 mmol) con (R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (361f) (71,8 mg, 0,311 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)] 1-(2-((('R)-1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)(2-(('R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de tercbutilo (361g) (11 mg, 14% para las 6 etapas) como un sólido blanco; MS (ES+): 776,6 y 778,6 (M+1).
Etapa 7: Preparación de 5-amino-1-(2-((2-(((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)amino)-2-oxoetil)((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (361h)
La reacción de 1-(2-((('S)-1-(terc-but¡ld¡met¡ls¡lilox¡)propan-2-¡l)(2-(('R)-1-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de terc-butilo (361g) (11 mg, 0,014 mmol) con HCI concentrado (0,071 ml, 0,850 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 9 del Esquema 358 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con cloroformo/CMA80 (1:0 a 0:1)] 5-amino-1-(2-((2-(('R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oxoetil)((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (361h) ( 5 mg, 63 %) como un sólido blanco; r Mn de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 58,99 y 8,59 (2d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 6,67 (m, 8H), 5,61 - 3,40 (m, 11H), 2,48 - 1,76 (m, 10H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz) y 0,85 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 3H); MS (ES+): 562,6 y 564,7 (M+1).
Esquema 362
Figure imgf000284_0001
dicarboxamida (362a)
A una solución de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-6-ciano-1H-indazol-3-carboxamida (356c) (37 mg, 0,077 mmol) en etanol (4 ml) se añadió NH4 OH concentrado (1,5 ml), peróxido de hidrógeno (0,027 ml, 0,306 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 9:1)] para obtener 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3,6-dicarboxamida (362a) (34 mg, 8 9 %); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,55 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,28 - 8,13 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,85 - 7,71 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,14 - 2,99 (m, 1H), 1,08 - 0,85 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) 5 -121,55; MS (ES+): 523,4 y 525,4 (M+Na).
Esquema 363
Figure imgf000285_0001
Preparación de 5-amino-1-(2-((2-(((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipropil)amino)-2-oxoetil)((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (363d)
Etapa 1: Preparación de (R)-3-amino-3-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-ol (363a)
La reacción de (S)-N-((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (361c) (150 mg, 0,487 mmol) con cloruro de hidrógeno (0,244 ml, 0,975 mmol) (4 N en 1,4-dioxano) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 360 produjo después de la preparación (R)-3-amino-3-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-ol (363a), que se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional; MS (ES+): 204,3 (M+1).
Etapa 2: Preparación de (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-amina (363b)
La reacción de (R)-3-amino-3-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-ol (363a) (0,099 g, 0,487 mmol) en DMF (6 ml) con TBDMS-Cl (0,11 g, 0,731 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 360 produjo después de la preparación (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-amina como un aceite amarillo (363b) (139 mg), que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 3: Preparación de 1-((R)-11-((R)-1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)-7-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-dioxo-4-oxa-8,11-diaza-3-silatridecan-13-il)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de terc-butilo (363c)
La reacción de ácido (R)-2-(2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(tercbutildimetilsililoxi)propan-2-il)acetamido)acético (358h) (80 mg, 0,142 mmol) con (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)propan-1-amina (363b) (135 mg, 0,425 mmol) (crudo) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 360 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 1-((R)-11-((R)-1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)-7-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-dioxo-4-oxa-8,11-diaza-3-silatridecan-13-il)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de terc-butilo (363c) (85 mg) como un sólido blancuzco; MS (ES+): 885,8 y 887,9 (M+Na).
Etapa 4: Preparación de 5-amino-1-(2-((2-((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipropilamino)-2-oxoetil)((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (363d)
La reacción de 1-((R)-11-((R)-1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)-7-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-dioxo-4-oxa-8,11-diaza-3-silatridecan-13-il)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de terc-butilo (363c) (71 mg, 0,082 mmol) con HCl concentrado (0,206 ml, 2,466 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 360 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 0:1)] 5-amino-1-(2-((2-((R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipropilamino)-2-oxoetil)((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida como un sólido marrón claro (363d) (13 mg, 21 % para las 4 Etapas); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de dos rotámeros) 5 8,89 (d, J = 7,7 Hz) y 8,52 (d, J = 7,7 Hz) (2d, 1H), 7,62 - 6,68 (m, 8H), 5,66 - 3,10 (m, 14H), 2,03 - 1,68 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz) y 0,83 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-Ó6) 5 -121,75 , -122,15; MS (ES+): 557,4 y 559,6 (M+Na); MS (ES-): 533,5 y 535,6 (M+Cl).
Esquema 364
Figure imgf000286_0001
Preparación de 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-amino-1H-indazol-3-carboxamida (364b)
Etapa 1: Preparación de (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamato de ferc-butilo (364a)
El compuesto 364a se preparó a partir de ácido 2-(2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)acético (359d) (40 mg, 0,056 mmol) mediante la reacción con (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina (9d) (0,018 ml, 0,140 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamato de ferc-butilo (364a) (60 mg) como un sólido blancuzco; MS (ES+): 877,7 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-amino-1H-indazol-3-carboxamida (364b)
El compuesto 364b se preparó a partir de (3-carbamoil-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)carbamato de ferc-butilo (364a) (55 mg, 0,064 mmol) mediante la reacción con HCI concentrado (0,214 ml, 2,57 mmol) en metanol (5 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 292. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 1:2)] para obtener 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-5-amino-1H-indazol-3-carboxamida (364b) (15 mg, 57 % para las dos etapas) como un sólido marrón claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe, mezcla de dos rotámeros) ó 12,11 y 11,97 (2s, 1H), 8,91 y 8,66 (2t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 - 6,71 (m, 10H), 5,80 - 4,94 (m, 4H), 4,71 - 3,82 (m, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,41 , -121,64; MS (ES+): 513,4 (M+1); MS (ES-): 511,5 (M-1).
Esquema 365
Figure imgf000286_0002
Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (365b)
Etapa 1: Preparación de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)acetamida (365a)
La reacción de 2-cloro-N-(3-cloro-2-fluorobencil)acetamida (35b) (604 mg, 2,56 mmol) con (1-metilpiperidin-4-il)metanamina (820 mg, 6,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 35 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 12 g que se eluyó con metanol en DCM de 0-30 %) N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)acetamida (365a) (535 mg, 64 % de rendimiento) como un aceite transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,30 (t, J = 6,1 Hz, 1H, D2 O intercambiable), 7,47 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 - 3,04 (m, 3H), 2,77 - 2,60 (m, 2H), 2,31 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,10 (s, 4H), 1,75 (td, J = 11,5, 2,5 Hz, 2H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 1,18 - 0,94 (m, 2H); MS (ES+): 328,3 (M+1); (ES-): 326,4 (M-1).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (365b)
La reacción de N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)acetamida (365a) (150 mg, 0,46 mmol) con ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (2e) (120 mg, 0,55 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, 12 g que se eluyó con CMA80 en CHCb de 0 a 60 %] 1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (365b) (65 mg, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco, RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 510,24 (s, 1H, D2 O intercambiable), 9,04 (t, J = 5,8 Hz, 1H, D2 O intercambiable), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 - 7,34 (m, 5H), 7,30 - 7,06 (m, 2H), 5,62 - 5,38 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,53 - 4,23 (m, 4H), 3,41 (dd, J = 30,9, 10,2 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,81 - 2,63 (m, 4H), 2,05 - 1,88 (m, 1H), 1,80 - 1,63 (m, 2H), 1,48 - 1,28 (m, 1H); MS (ES+): 529,3 (M+1); (ES-): 563,3 (M+Cl).
Esquema 366
Figure imgf000287_0001
Preparación de 5-amino-1-(2-((2-(((Sj-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)amino)-2-oxoetil)((Rj-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (366f)
Etapa 1: Preparación de 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietilcarbamato de (Sj-ferc-butilo (366a)
A una solución de clorhidrato de (Sj-2-amino-2-(3-cloro-2-fluorofenil)etanol (328a) (800 mg, 3,54 mmol) en DCM (30 ml) y MeOH (15 ml) se añadió di-ferc-butilo dicarbonato (946 mg, 4,25 mmol), trietilamina (0,986 ml, 7,08 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (50 ml), se secó, se filtró, se concentró al vacío para obtener 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietilcarbamato de (Sj-ferc-butilo (366a) (1,083 g) como un sólido blanco que se usó como tal para la siguiente etapa. MS (ES+): 312,3 y 314,2 (M+Na).
Etapa 2: Preparación de metanosulfonato (Sj-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)etilo (366b)
La reacción de 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietilcarbamato de (Sj-ferc-butilo (366a) (1,026 g, 3,54 mmol) con cloruro de metansulfonilo (0,303 ml, 3,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 358 produjo después de la preparación metanosulfonato ('SJ-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)etilo (366b) (1,317 g) como un sólido blanco que se usó como tal para la siguiente etapa. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 87,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,25-5,09 (m, 1H), 4,35 - 4,19 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 8 -121,15; MS (ES+): 390,2 y 392,2 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(dimetil-amino)etilcarbamato de (SJ-ferc-butilo (366c)
La reacción de metanosulfonato (SJ-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)etilo (366b) (120 mg, 0,326 mmol) con dimetilamina (2 M en THF, 3,59 ml, 7,18 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 358 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilcarbamato de (Sj-ferc-butilo como una goma marrón (366c) (27 mg, 28% para las 3 etapas). MS (ES+): 317,3 (M 1). Otro producto derivado de (S)-4-(3-cloro-2-fluorofenil)oxazolidin-2-ona también se formó a partir de esta reacción., MS (ES-): 214,2 y 216,1 (M-1).
Etapa 4: Preparación de (S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamina (366d)
La reacción de 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilcarbamato de (SJ-ferc-butilo (366c) (22 mg, 0,069 mmol) con ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,375 ml, 4,86 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 2 produjo después de la preparación (S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamina (366d), que se usó tal cual para la siguiente etapa.
Etapa 5: Preparación de 1-(2-(((R)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)(2-((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (366e)
La reacción de ácido (RJ-2-(2-(5-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(fercbutildimetilsililoxi)propan-2-il)acetamido)acético (358h) (0,051 g, 0,090 mmol) con (S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamina (366d) (0,015 g, 0,069 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 1:1)] 1-(2-(((RJ-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)(2-((SJ-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (366e) (17 mg) como un sólido amarillo; MS (ES+): 762,5 y 764,4 (M+1).
Etapa 6: Preparación de 5-amino-1-(2-((2-((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (366f)
La reacción de 1-(2-(((R)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)(2-((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (366f) (17 mg, 0,022 mmol) con HCI concentrado (0,111 ml, 1,338 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 360 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con cloroformo/cMA80 (1:0 a 0:1)] 5-amino-1-(2-((2-((S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (366g) (8 mg, 21% para las 3 etapas) como un sólido de color rosado claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6, una mezcla de dos rotámeros) 87,71 - 6,74 (m, 8H), 5,63 - 3,40 (m, 11H), 2,80-2,00 (m, 8H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz) y 0,86 (d, J = 6,8 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 8 -120,003, -120,009; MS (ES+): 548,4 (M+1) y 570,5 (M+Na).
Esquema 367
Figure imgf000289_0001
Preparación de 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)etil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (367g)
Etapa 1: Preparación de 2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)acetato de ferc-butilo (367a)
El compuesto 367a se preparó a partir de (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina (9d) (4,06 g, 25,4 mmol) usando K2 CO3 (5,68 g, 40,7 mmol) y 2-cloroacetato de ferc-butilo (3 ml, 20,35 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 43. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 4:1)] 2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)acetato de ferc-butilo (367a) (2,78 g, 50 %) como un aceite incoloro; Rm N de 1H (300 m Hz , DMSO-cfe) ó 7,51 - 7,34 (m, 2H), 7,19 (td, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 274,3 y 276,2 (M+1).
Etapa 2: Preparación de 2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)etanol (367b)
El compuesto 367b se preparó a partir de 2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)acetato de ferc-butilo (367a) (1,608 g, 5,87 mmol) y borohidruro de litio (8 , 8 1 ml, 17,62 mmol, 2 M en THF) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 358. Esto produjo después de la preparación 2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)etanol (367b) (1,175 g) como una goma incolora que se usó como tal para la siguiente etapa; MS (ES+): 204,2 y 206,2 (M+1). Etapa 3: Preparación de 3-cloro-2-fluorobencil(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (367c)
A una solución de 2-(3-cloro-2-fluorobencilamino)etanol (367b) (1,1 g, 5,40 mmol) en DCM (40 ml) y MeOH (20 ml) se añadió di-ferc-butilo dicarbonato (1,444 g, 6,48 mmol) trietilamina (1,506 ml, 10,80 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (120 ml), se lavó con agua (60 ml), se secó, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] para obtener 3-cloro-2-fluorobencil(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (367c) (713 mg) como un aceite incoloro que se usó como tal para la siguiente etapa; MS (ES+): 326,3 (M+Na). Etapa 4: Preparación de metanosulfonato 2-((ferc-butoxicarbonil)(3-cloro-2-fluorobencil)amino)etilo (367d)
El compuesto 367d se preparó a partir de 3-cloro-2-fluorobencil(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (367c) (162 mg, 0,526 mmol) trietilamina (0,147 ml, 1,053 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0,045 ml, 0,579 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 358. Esto produjo después de la preparación metanosulfonato 2- ((ferc-butoxicarbonil)(3-cloro-2-fluorobencil)amino)etilo (367d) (484 mg) como una goma incolora que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 5: Preparación de 3-cloro-2-fluorobencil(2-(ciclopropilamino)etil)carbamato de ferc-butilo (367e)
Una solución de metanosulfonato 2-((ferc-butoxicarbonil)(3-cloro-2-fluorobencil)amino)etilo (367d) (270 mg, 0,707 mmol) en DMF (10 ml) se añadió ciclopropanamina (1,084 ml, 15,56 mmol) y se calentó con agitación a 80 °C en un tubo sellado por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1 : 0 a 1 :1 )] para obtener 3- cloro-2-fluorobencil(2-(ciclopropilamino)etil)-carbamato de ferc-butilo (367e) contaminado con 3-(3-cloro-2 fluorobencil)oxazolidin-2-ona (90 mg, relación molar: 1 : 5 en función de RMN de 1H, 23 % en peso del producto deseado, 3,8 % de rendimiento para las 4 etapas) como un aceite incoloro que se usó como tal para la siguiente etapa. MS (ES+): 343,3 y 345,3 (M+1).
Etapa 6: Preparación de (2-(2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamido)etil)(3-cloro-2-fluorobencil)carbamato de ferc-butilo (367f)
La reacción de ácido 2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il) acético (345c) (35 mg, 0,11 mmol) con 3-cloro-2-fluorobencil(2-(ciclopropilamino)etil)carbamato de ferc-butilo (367e) (19 mg, 0,05 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] (2-(2-(5-((fercbutoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamido)etil)(3-cloro-2-fluorobencil)carbamato de ferc-butilo (367f) (24 mg, 66 %) como una goma incolora; MS (ES+): 681,3 y 683,4 (M+Na).
Etapa 7: Preparación de 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)etil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (367g)
El compuesto 367g se preparó a partir de (2-(2-(5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciclopropilacetamido)etil)(3-cloro-2-fluorobencil)carbamato de ferc-butilo (367f) (24 mg, 0,036 mmol) mediante la reacción con HCI concentrado (0,152 ml, 1,82 mmol) en metanol (4 ml) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 292. Esto produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 1:1) 5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)etil)(ciclopropil)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (367g) (9 mg, 54 %) como un sólido marrón; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 7,65 - 7,19 (m, 6H), 7,12 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 1H), 3,03 - 2,87 (m, 2H), 1,06 - 0,89 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, Metanol-d4) ó -120,77; MS (ES+): 481,0 (M+Na).
Esquema 368
Figure imgf000290_0001
Preparación de (Rj-5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (368a)
A una solución de (1-(2-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)(2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3-carbamoil-1H-indazol-5-il)carbamato de (Rj-ferc-butilo (345d) (220 mg, 0,312 mmol) en MeOH (25 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (1,040 ml, 12,48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con cloroformo/DMA80 (1:0 a 1:1)] seguido de cromatografía CombiFlash en columna de fase inversa con agua (0,1% HCl)/acetonitrilo (1:0 a 1:1) para obtener (Rj-5-amino-1-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)amino)-2-oxoetil)(1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (368a) (61 mg, 37 %) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe (una mezcla de dos rotámeros) ó 8,92 (t, J = 5,6 Hz) y 8,60 (t, J = 5,7 Hz ( (2t, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 - 6,92 (m, 6H), 5,74 - 5,37 (m, 2H), 4,58 - 3,68 (m, 5H), 3,60-3,10 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz) y 0,96 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,23 , -121,64; MS (ES+): 513,3 y 515,3 (M+Na); MS (ES'): 525,2 y 527,3 (M+Cl); análisis calculado por C22H24ClFN6O4^1,0 HCl ^2,5 H2 O: C, 46,16; H, 5,28; N, 14,68; Cl, 12,39; Encontrado: C, 45,98; H, 5,00; N, 14,50; Cl, 12,44.
Esquema 369
Figure imgf000291_0001
Preparación de 5-amino-1-(2-((2-((R/)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-2-oxoetil)((R/)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (369f)
Etapa 1: Preparación de (R/)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etanamina (369b)
La reacción de ^R)-2-amino-2-(3-cloro-2-fluorofenil)etanol (369a) (340 mg, 1,793 mmol con TBDMS-Cl (324 mg, 2,152 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 1 del Esquema 328 produjo después de la preparación ('R/)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etanamina (369b) (606 mg) como un sólido blanco que se usó como tal para la siguiente etapa; MS (ES+): 304,2 y 306,3 (M+1).
Etapa 2: Preparación de (R/)-N-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-cloroacetamida (369c)
La reacción de ('R/)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etanamina (369b) (590 mg, 1,942 mmol) con cloruro de 2-cloroacetilo (35a) (0,237 ml, 2,91 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 2 del Esquema 328 produjo después de la preparación (R/)-N-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-cloroacetamida (369c) (495 mg, 74 % para las dos etapas) como una goma incolora; RMN de 1H (300 MHz, Dm So -cfe) ó 8,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,18 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,85 - 3,65 (m, 2H), 0,77 (s, 9H), -0,06 (s, 3H), -0,09 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,13, -121,14; MS (ES+): 402,2 (M+Na).
Etapa 3: Preparación de N-((R/)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-((R/)-1-(fercbutildimetilsililoxi)propan-2-ilamino)acetamida (369d)
La reacción de (R/)-N-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-cloroacetamida (369c) (480 mg, 1,262 mmol) con ('R/)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-amina (314f) (311 mg, 1,641 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 328 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] N-(^R)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-(('R/)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-ilamino)acetamida (369d) (376 mg, 56 %) como un aceite amarillo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 -7,42 (m, 1H), 7,33 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,27 - 5,13 (m, 1H), 3,77 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,52 - 3,34 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,69 - 2,55 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,78 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), -0,08 (s, 3H), -0,11 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-cfe) ó -121,43; MS (ES+): 533,4 y 535,4 (M+Na).
Etapa 4: Preparación de 1-(('R/)-10-((R/)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)-6-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-8,11-dioxo-4-oxa-7,10-diaza-3-siladodecan-12-il)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (369e)
La reacción de ácido 2-(5-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (345c) (150 mg, 0,449 mmol) con N-((R/)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)etil)-2-((R/)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-ilamino)acetamida (369d) (299 mg, 0,561 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 3 del Esquema 2 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice, que se eluyó con diclorometano/metanol (1:0 a 19:1)] 1-(('R/)-10-((R/)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)-6-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-8,11-dioxo-4-oxa-7,10-diaza-3-siladodecan-12-il)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (369e) (342 mg, 90 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; MS (ES+): 849,5 (M+1).
Etapa 5: Preparación de 5-amino-1-(2-((2-(('R/)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-2-oxoetil)((R/)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (369f)
La reacción de 1-(('R/)-10-((R/)-1-(ferc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)-6-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-8,11 dioxo-4-oxa-7,10-diaza-3-siladodecan-12-il)-3-carbamoil-1H-indazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (369e) (300 mg, 0,353 mmol) con HCI concentrado (1,177 ml, 14,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en la Etapa 4 del Esquema 360 produjo después de la preparación y purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa que se eluyó con agua (0,1 % HCl)/acetonitrilo (1:0 a 1:1) 5-amino-1-(2-((2-(('R)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-2-oxoetil)(('R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (369f) (9 mg, 5 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) (una mezcla de dos rotámeros) 69,02 (d, J = 7,9 Hz) y 8,59 (d, J = 7,8 Hz) (2d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 - 6,98 (m, 6H), 5,70 - 5,33 (m, 2H), 5,30 -4,97 (m, 1H), 4,50 - 3,73 (m, 3H), 3,63 (d, J = 6,4 Hz) y 3,53 (d, J = 6,1 Hz) (2d, 2H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz) y 0,99 (d, J = 6,9 Hz) (2d, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) 6 -121,61 , -121,76; MS (ES+): 543,2 y 545,3 (M+Na); MS (ES­ ): 555,3 y 557,1 (M+Cl).
Ejemplo 370
El valor CI50 de un compuesto (es decir, la concentración del compuesto que inhibe el 50 % de la actividad enzimática) se calculó de acuerdo con el procedimiento informado en la patente estadounidense 6.653.340 B1, por ejemplo, columna 74.
Específicamente, los compuestos se disolvieron en una solución madre de DMSO a 10,0 o 100 mM. Una parte de esta solución madre se añadió al tampón de ensayo en un volumen final de 50 pl. Los controles incluían tampón solo y soluciones de enzimas a los que se añadió DMSO. El sustrato se añadió a los pocillos de reacción inmediatamente o después de la incubación a temperatura ambiente. Las velocidades de reacción se midieron espectrofotométricamente mediante la generación del producto a 405 nm durante 200 s. La absorbancia de fondo a 690 nm se midió y se sustrajo de la absorbancia a 405 nm para cada pocillo.
La velocidad de reacción para la enzima sola se comparó con la velocidad de la enzima en presencia del inhibidor y el porcentaje de inhibición se calculó como se muestra a continuación:
Porcentaje de inhibición= [Velocidad sin inhibidor - Velocidad con inhibidor) / (Velocidad sin inhibidor)] x 100.
Ensayo esterólico del Factor D:
Se usó un ensayo esterólico establecido para la medición de la actividad del Factor D y la inhibición de la actividad del Factor D (Kam, C. M.; McRae, B. J.; Harper, J. W.; Niemann, M. A.; Volanakis, J. E.; Powers, J. C. Human complement proteins D, C2 , and B Active site mapping with peptide thioester substrates. J Biol. Chem. 1987, 262, 3444-3451). Para este ensayo, se usó Z-Lys-SBzl, 1,29 mM (Kim, S.; Narayana, S. V. L; Volanakis, J. E. Mutational analysis of the substrate binding site of human complement Factor D. Biochemistry. 1994, 33, 14393-14399,) como sustrato para el Factor D (104 mM). La hidrólisis del compuesto mediante el Factor D liberó un grupo sulfhidrilo libre que luego se hizo reaccionar con ácido 5,5'-ditiobis(2-nitrobenzoico) lo que produjo un color amarillo intenso (Habeeb, A. F. S. A. Reaction of protein sulfhydryl groups with Ellman's Reagent. Methods in Enzymol. 1976, 25, 457-464,). El ensayo se realizó en placas de microtitulación de 96 pocillos y los índices de hidrólisis se monitorearon a 405 nm en un lector de placas Biotek Synergy H1. Los índices de hidrólisis se informaron como un cambio en mOD/min. El ensayo se realizó en 100 mM de h Ep ES, 500 mM de NaCl, pH 7,5 que contenía 10 % de DMSO en un volumen final de 50 pl por pocillo.
Se calculó la CI50 , una concentración del compuesto que inhibe el 50 % de la actividad enzimática. Los compuestos en los ejemplos se evaluaron un mínimo de tres veces. En la siguiente tabla, los tres símbolos más (+++) se usan para indicar compuestos con un valor de CI50 menor de 1 micromolar; dos símbolos más (++) indican compuestos con un valor de CI50 entre 1 y 10 micromolar; y un símbolo más (+) indica compuestos con un valor de CI50 mayor de 10 micromolar.
Tabla 1. Valores Ki (CI50 ) medidos para los compuestos.
Figure imgf000293_0001
Figure imgf000293_0006
Figure imgf000293_0009
Figure imgf000293_0002
Figure imgf000293_0005
Figure imgf000293_0008
Figure imgf000293_0003
Figure imgf000293_0004
Figure imgf000293_0007
Figure imgf000294_0001
Figure imgf000294_0002
Figure imgf000294_0005
Figure imgf000294_0008
Figure imgf000294_0003
Figure imgf000294_0006
Figure imgf000294_0009
Figure imgf000294_0010
Figure imgf000294_0004
Figure imgf000294_0007
Figure imgf000295_0001
Figure imgf000295_0002
Figure imgf000295_0004
Figure imgf000295_0003

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000296_0001
(I);
en donde, independientemente para cada caso:
R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo, o alquenilo opcionalmente sustituidos, en donde cuando R1 representa arilo o heteroarilo, el uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, dialquilamino, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
R2 y R3 cada uno representa independientemente H, F, o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (alquiltio)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos;
o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R4 representa H o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo opcionalmente sustituidos;
X representa NH, CH2 , CHF, CF2 , CHalquilo (C1-C6 ), o C(alquilo (C1-C6 ))2 ;
Y está ausente o representa CH2 , C(O), CR15R16, S(O)2 , o cicloalquileno (C3 -C7 ), arileno o heteroarileno opcionalmente sustituidos;
Ra representa H o alquilo (C1-C6 ), (heterocicloalquil)alquilo o cicloalquilo (C3 -C7 ) opcionalmente sustituidos;
m es un entero de 1-6;
n es 0 o 1;
R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, hidroxi, halógeno, -C(O)OR17, -OR17, -C(O)NR17R18, -NR17R18, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, -OR17, -NR17R18, halo, y alquilo;
o R15 y R16, junto con el átomo intermedio, pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido;
R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo;
o R17 y R18, cuando están unidos al mismo átomo, pueden formar, junto con el átomo intermedio, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
Figure imgf000296_0002
representa
Figure imgf000296_0003
Z1 y Z3 cada uno representa independientemente C o N;
Z2 representa N, CH, o CF;
Z4 representa N o CR8;
Z5 representa N o CR5;
Z6 representa N o CR6;
Z7 representa N o CR9;
Z8 y Z9 cada uno representa independientemente N o CR19;
R5 y R6 cada uno representa independientemente H, halógeno, -CN, -N O 2 , -O R 13, -N R 13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13, -N R 13C(O)R14, -OC(O)NR13R14, -OC(O)OR13, -N R 13C(O)OR14, -N R 13C(O)NR13R14, -OS(O)p(R13), -N R 13S(O)p(R14), o alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos;
L representa -H, -CN, -C(O)R7, -CH(OH)R7, o -S(O)p(alquilo);
R7, independientemente para cada caso, representa H, NH2 , CH3 , OH, CF3 , CH2 OH, alquilo (C1-C6 ), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6 )alquilo (C1-C6 ), haloalquilo (C1-C6 ), NHalquilo (C1-C6 ), N(alquilo (C1-C6 ))2 ;
R8 y R9 cada uno representa independientemente H, halógeno, -O R 13, -N R 13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13, -N R 13C(O)R14, -OC(O)NR13R14, -OC(O)OR13, -N R 13C(O)OR14, -N R 13C(O)NR13R14, -OS(O)p(R13), -N R 13S(O)p(R14), o alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos;
o R5 y R8 o R5 y R6, o R6 y R9, junto con los átomos intervinientes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico opcionalmente sustituido;
R13 y R14, independientemente para cada caso, representan H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, o (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos; o cuando R13 y R14 están unidos al mismo átomo, R13 y R14, junto con el átomo, pueden formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R19, independientemente para cada caso, representa H, F, CN, -C(O)R7, -CH(OH)R7, o -S(O)p(alquilo);
J representa H o NH2 ; y
p es 0, 1 o 2;
en donde, si Z1 es N, o si
Figure imgf000297_0001
representa
Figure imgf000297_0002
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 representa arilo o heteroarilo; o en donde R1 representa arilo o heteroarilo, sustituidos con uno o más sustituyentes, al menos uno de los cuales es halógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde Y está ausente, Y es CH2 o Y es CR15R16.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde Y es CR15R16, y R15 y R16 se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo;
en donde alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, -o R17, -NR17R18, halo, y alquilo; y
en donde, además, R17 y R18 cada uno independientemente se seleccionan del grupo que consiste en H y alquilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 es H y R3 representa H o alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, (alquiltio)alquilo, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R4 representa H o alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo o haloalquilo opcionalmente sustituidos.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde Ra es H y/o m es 1.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde
Figure imgf000298_0001
representa
Figure imgf000298_0002
o en donde
Figure imgf000298_0003
representa
Figure imgf000298_0004
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde L representa -C(O)R7 y/o X representa NH o CH2.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que tiene la estructura de:
(a) Fórmula (Ia):
Figure imgf000298_0005
(b) Fórmula (Ib):
Figure imgf000299_0001
(c) Fórmula (Ic):
opcionalmente en donde
Figure imgf000299_0002
(d) Fórmula (Id):
Figure imgf000299_0003
opcionalmente en donde X es NH.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde:
(a) Z4 representa CR8, Z5 representa CR5, Z6 representa CR6 y Z7 representa CR9; y/o
(b) Z4 y Z7 cada uno representan CH; y/o
(c) Z5 representa CR5, y Z6 representa CR6 y R5 y R6 cada uno representa independientemente H, halógeno, -N R 13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR14, -NHC(O)NR13R14, -NHS(O)2 (R14) o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos;
opcionalmente en donde R5 y R6 cada uno representa independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, sililo, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)(alquilo) y halógeno; u
opcionalmente en donde R13 y R14, independientemente para cada caso, representan H o arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde R7 representa NH2 , CH3 o CF3 , o en donde R7 representa NH2.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de la
Figure imgf000299_0004
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000301_0001
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000304_0001
Figure imgf000305_0001
Figure imgf000306_0001
Figure imgf000307_0001
Figure imgf000308_0001
Figure imgf000309_0001
Figure imgf000310_0001
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000312_0001
Figure imgf000313_0001
Figure imgf000314_0001
14. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de la siguiente tabla:
Figure imgf000315_0001
Figure imgf000316_0001
Figure imgf000317_0001
Figure imgf000318_0001
Figure imgf000319_0001
Figure imgf000320_0001
Figure imgf000321_0001
Figure imgf000322_0001
Figure imgf000323_0001
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000325_0001
Figure imgf000326_0001
Figure imgf000327_0001
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento.
17. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 16, en donde la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento es un trastorno inmunitario, una enfermedad del sistema nervioso central, una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad neurológica, una enfermedad renal o una enfermedad cardiovascular.
18. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 16, en donde la enfermedad o afección caracterizada por la actividad anómala del sistema del complemento se selecciona del grupo que consiste en hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome hemolítico urémico atípico, rechazo al trasplante de órgano, miastenia grave, neuromielitis óptica, glomerulonefritis membranoproliferativa, enfermedad de depósitos densos, enfermedad de aglutinina fría y síndrome antifosfolípido catastrófico.
ES17748044T 2016-02-01 2017-02-01 Derivados de 1H-indazol-3-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores del factor D para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una actividad anómala del sistema del complemento, como por ejemplo, trastornos inmunitarios Active ES2882495T7 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662289653P 2016-02-01 2016-02-01
PCT/US2017/015953 WO2017136395A1 (en) 2016-02-01 2017-02-01 Benzopyrazole compounds and analogues thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2882495T3 true ES2882495T3 (es) 2021-12-02
ES2882495T7 ES2882495T7 (es) 2022-04-26

Family

ID=59500923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17748044T Active ES2882495T7 (es) 2016-02-01 2017-02-01 Derivados de 1H-indazol-3-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores del factor D para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una actividad anómala del sistema del complemento, como por ejemplo, trastornos inmunitarios

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10849883B2 (es)
EP (2) EP3925956B1 (es)
JP (2) JP6924766B2 (es)
KR (1) KR20180117624A (es)
CN (2) CN115490751A (es)
AR (1) AR107488A1 (es)
AU (1) AU2017213768B2 (es)
BR (1) BR112018015289A2 (es)
CA (1) CA3011549A1 (es)
CO (1) CO2018008916A2 (es)
CY (1) CY1124652T1 (es)
DK (1) DK3411411T6 (es)
EA (1) EA039719B1 (es)
ES (1) ES2882495T7 (es)
HR (1) HRP20210926T4 (es)
HU (1) HUE055258T2 (es)
IL (2) IL290154B2 (es)
LT (1) LT3411411T (es)
MA (1) MA43979B1 (es)
MD (1) MD3411411T2 (es)
MX (2) MX2018008869A (es)
MY (1) MY201629A (es)
PH (1) PH12018501537A1 (es)
PL (1) PL3411411T6 (es)
PT (1) PT3411411T (es)
RS (1) RS62187B2 (es)
SG (2) SG11201805940QA (es)
SI (1) SI3411411T1 (es)
TW (2) TW202222786A (es)
WO (1) WO2017136395A1 (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035357A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
TW202222786A (zh) 2016-02-01 2022-06-16 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
CA3053818A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
ES2933513T3 (es) 2017-03-01 2023-02-09 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
TW202010742A (zh) * 2018-04-06 2020-03-16 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
EP3841086A4 (en) 2018-08-20 2022-07-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS RELATED TO COMPLEMENT FACTOR D
EP3847174A4 (en) 2018-09-06 2022-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT D FACTOR INHIBITORS
JP7443375B2 (ja) 2018-09-06 2024-03-05 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 医学的障害の治療のための大環状化合物
CA3114039A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
TW202128637A (zh) * 2019-10-09 2021-08-01 美商百歐克斯製藥公司 口服補體因子d抑制劑
AR120174A1 (es) * 2019-10-09 2022-02-02 Biocryst Pharm Inc Inhibidores del factor d del complemento para administración oral
CN113512025B (zh) * 2020-07-31 2023-01-06 四川大学 一种吲唑酯类化合物及其制药用途

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
LU86084A1 (fr) 1985-09-20 1987-04-02 Faco Sa Apparei de massage electrique
US5102417A (en) 1985-11-07 1992-04-07 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US4800882A (en) 1987-03-13 1989-01-31 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4886062A (en) 1987-10-19 1989-12-12 Medtronic, Inc. Intravascular radially expandable stent and method of implant
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
WO1990013332A1 (en) 1989-05-11 1990-11-15 Cedars-Sinai Medical Center Stent with sustained drug delivery
DE69110787T2 (de) 1990-02-28 1996-04-04 Medtronic Inc Intraluminale prothese mit wirkstoffeluierung.
US5419760A (en) 1993-01-08 1995-05-30 Pdt Systems, Inc. Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel
US5429634A (en) 1993-09-09 1995-07-04 Pdt Systems Biogenic implant for drug delivery and method
ES2122555T3 (es) 1994-02-22 1998-12-16 Merrell Pharma Inc Nuevos derivados indolicos utiles para tratar neoplasmas y trastornos relacionados con estrogenos.
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
AU736347B2 (en) 1996-09-04 2001-07-26 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
AU746790B2 (en) 1996-09-10 2002-05-02 Medinox, Inc. Polydithiocarbamate-containing macromolecules and the use thereof for therapeutic and diagnostic applications
US6596770B2 (en) 2000-05-05 2003-07-22 Medinox, Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
US7091380B2 (en) * 2002-02-08 2006-08-15 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
US6770729B2 (en) 2002-09-30 2004-08-03 Medtronic Minimed, Inc. Polymer compositions containing bioactive agents and methods for their use
EP1433778A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Jerini AG Use of nitriles as rotamase inhibitors
US7335644B2 (en) * 2003-03-31 2008-02-26 Council Of Scientific And Industrial Research Anti-hypertensive molecules and process for preparation thereof
JP2007008914A (ja) * 2004-10-27 2007-01-18 Nissan Chem Ind Ltd 置換ジアミン化合物および農園芸用殺菌剤
US7807704B2 (en) * 2006-03-30 2010-10-05 Chemocentryx, Inc. Bicyclic, nitrogen-containing compounds modulating CXCR4 and/or CCXCKR2
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
CN102256944A (zh) * 2008-10-17 2011-11-23 埃克塞利希斯股份有限公司 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CN102464654B (zh) * 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
PT2661433T (pt) * 2011-01-04 2017-10-24 Novartis Ag Compostos de indole ou seus análogos úteis para o tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (amd)
EP2548864B1 (en) 2011-07-22 2014-02-19 Université Joseph Fourier Novel bis-indolic derivatives, a process for preparing the same and their uses as a drug
PL2755483T3 (pl) 2011-09-14 2019-06-28 Samumed, Llc Indazolo-3-karboksyamidy i ich zastosowanie jako inhibitorów szlaków sygnalizacji WNT/B-kateniny
US9187474B2 (en) * 2012-03-07 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf inhibitor compounds
CA2872000A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
EP2867226B1 (en) 2012-06-28 2018-11-14 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
CN104640855B (zh) 2012-06-28 2017-08-29 诺华股份有限公司 补体途经调节剂及其用途
WO2014002053A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
JP6238980B2 (ja) 2012-07-12 2017-11-29 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
MX2015003565A (es) 2012-09-27 2015-06-22 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfanamida sustituidos.
WO2014145028A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc N-acyl-n'-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
WO2015002230A1 (ja) * 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
KR20160118368A (ko) * 2014-02-25 2016-10-11 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개된 장애의 치료를 위한 에터 화합물
US11241394B2 (en) * 2015-06-19 2022-02-08 The Regents Of The University Of California Treating vasculature related diseases or disorders using nanoparticles
WO2017035415A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035411A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035413A2 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035418A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
TW202222786A (zh) 2016-02-01 2022-06-16 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20210926T1 (hr) 2021-09-03
ES2882495T7 (es) 2022-04-26
LT3411411T (lt) 2021-06-25
IL290154A (en) 2022-03-01
EP3411411B3 (en) 2022-01-26
DK3411411T3 (da) 2021-06-14
US20190142802A1 (en) 2019-05-16
IL260545B (en) 2022-03-01
AU2017213768B2 (en) 2023-12-14
CA3011549A1 (en) 2017-08-10
HRP20210926T4 (hr) 2022-03-18
TWI747873B (zh) 2021-12-01
CN109121414A (zh) 2019-01-01
EA201891703A1 (ru) 2019-01-31
MY201629A (en) 2024-03-06
BR112018015289A2 (pt) 2018-12-18
RS62187B2 (sr) 2022-03-31
US20230218578A1 (en) 2023-07-13
EP3411411B1 (en) 2021-05-19
JP6924766B2 (ja) 2021-08-25
EP3925956B1 (en) 2024-04-10
AU2017213768A1 (en) 2018-08-09
EP3925956A1 (en) 2021-12-22
EP3411411A1 (en) 2018-12-12
PT3411411T (pt) 2021-08-06
EA039719B1 (ru) 2022-03-03
CY1124652T1 (el) 2022-07-22
CN115490751A (zh) 2022-12-20
PH12018501537A1 (en) 2019-05-15
US10849883B2 (en) 2020-12-01
CN109121414B (zh) 2022-07-05
MA43979B1 (fr) 2021-06-30
RS62187B1 (sr) 2021-08-31
MX2022007915A (es) 2022-07-21
DK3411411T6 (da) 2022-04-11
MX2018008869A (es) 2019-01-30
WO2017136395A1 (en) 2017-08-10
PL3411411T6 (pl) 2022-03-14
EP3411411A4 (en) 2019-08-28
JP2021181460A (ja) 2021-11-25
AR107488A1 (es) 2018-05-02
SG11201805940QA (en) 2018-08-30
IL290154B2 (en) 2023-09-01
HUE055258T2 (hu) 2021-11-29
CO2018008916A2 (es) 2018-08-31
PL3411411T3 (pl) 2021-11-15
KR20180117624A (ko) 2018-10-29
JP2019507130A (ja) 2019-03-14
MD3411411T2 (ro) 2021-11-30
TW201733983A (zh) 2017-10-01
US11559515B2 (en) 2023-01-24
US20210260035A1 (en) 2021-08-26
JP7257462B2 (ja) 2023-04-13
SG10202108797UA (en) 2021-09-29
TW202222786A (zh) 2022-06-16
SI3411411T1 (sl) 2021-07-30
IL290154B1 (en) 2023-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2882495T3 (es) Derivados de 1H-indazol-3-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores del factor D para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una actividad anómala del sistema del complemento, como por ejemplo, trastornos inmunitarios
EP2788350B1 (en) 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
AU2018360059B2 (en) Substituted pyrrolopyrimidine JAK inhibitors and methods of making and using the same
JP2022546520A (ja) Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
CA3099037A1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
CN102827170A (zh) 治疗活性组合物和它们的使用方法
BR112021002479A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método para inibir a atividade de itk ou jak3 em uma população de células, método para tratar um distúrbio mediado por itk ou jak3 em um indivíduo necessitando do mesmo e uso de um composto
CN102574860A (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
JP2011529918A (ja) Ｊａｋ３阻害剤としてのピペリジン誘導体
JP2022526854A (ja) ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤
JP2023519824A (ja) 補体阻害剤としてのピロロピリミジンアミン