CN115427044A - 作为补体抑制剂的吡咯并嘧啶胺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其为补体系统的抑制剂。还提供了包含此类化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗或预防特征为补体系统活性异常的疾病或病状的方法。
Description
相关申请
本申请要求2020年4月3日提交的美国临时专利申请号63/004,799的优先权。
背景技术
补体系统是生物体免疫系统的分支，其增强抗体和吞噬细胞破坏外来粒子(例如，病原体)并将其从生物体中除去的能力。补体系统包含一组血浆蛋白，它们共同起作用以攻击病原体的胞外形式并诱导一系列炎症反应以帮助对抗感染。补体激活可经由若干途径进行。举例来说，补体激活可响应于某些病原体而自发地进行或通过结合于病原体的抗体来进行。当补体蛋白被激活时，会触发级联，借此使一种补体蛋白诱导序列中的下一个蛋白质的活化。少数补体蛋白在途径开始时的激活是通过每个连续酶促反应而极大地放大，从而快速产生不成比例的大型补体反应(Marrides,S.Pharmacological Reviews 1998,第50卷,第59-88页)。在健康生物体中，存在防止不受控的补体激活的调节机制。
在活化时，补体蛋白可结合至病原体，将其调理素化以由携带补体受体的吞噬细胞吞噬。然后，一些补体蛋白的小型片段充当化学引诱剂以便将更多吞噬细胞募集到补体激活位点，并且还激活这些吞噬细胞。接下来，补体蛋白在入侵的生物体中制造洞或孔，导致它们的破坏。尽管补体在保护身体免受外来生物体侵害方面发挥重要作用，但它也会破坏健康细胞和组织。补体的不当激活牵连影响免疫、肾脏、心血管及神经系统的一长串疾病病理(Morgan,B.Eur J Clin Invest 1994,第24卷,第219-228页)。因此，存在开发其他补体抑制剂的需求，这些补体抑制剂在治疗多种病症中具有治疗潜力。
发明内容
在某些方面，本发明提供了具有式(I)结构的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，在每次出现时独立地：
X为键或C(RX)2；
Y为键、C(RY)2或-N(Rb)-；
G为S或C(R3)2；
Ra和Rb各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R1表示任选被取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、烯基或环烯基；
R2表示任选被取代的双环或三环杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-CH2NH2、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或两个以邻位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的稠合(C3-C7)环烷基或(C6)芳基；或两个以偕位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的螺(C3-C7)环烷基；或两个以间位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的桥接(C3-C7)环烷基；
RX在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；
RY在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；
或一个RY和R2上的一个取代基与间插原子共同形成环；
R1或R2上的任选取代基各自独立地表示卤素、-CN、-NO2、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-SR13、-NR13S(O)p(R14)，或任选被取代的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、芳氧基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
或其中R1上的两个取代基或R2上的两个取代基与间插原子共同形成环；
R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选被取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
p为0、1或2。
在某些方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载剂。
在某些方面，本发明提供了用于治疗特征为补体系统活性异常的疾病或病状的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为免疫病症。在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为中枢神经系统疾病。在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为神经退行性疾病或神经疾病。在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为肾病。在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为心血管疾病。在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为心脏代谢疾病。在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密物沉积病、冷凝集素病及灾难性抗磷脂综合征。在某些其他方面，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、肺炎、败血症、心肺分流、烧伤、哮喘、再狭窄、多器官功能障碍、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、出血性休克、肾小球性肾炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、不孕症、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、血小板贮积病及血液透析。在某些其他方面，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)、温型自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、C3肾小球性肾炎及局灶节段性肾小球硬化。在其他方面，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为血液病症。在其他方面，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为眼部病症或眼病症。在其他方面，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性AMD、地图状萎缩、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管(CNV)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎(Behcet's uveitis)、增生性糖尿病视网膜病变、非增生性糖尿病视网膜病变、青光眼、高血压性视网膜病变、角膜新血管生成疾病、角膜移植后排斥反应、角膜营养不良型疾病、自身免疫性干眼病、史蒂芬斯-强森综合征(Stevens-Johnson syndrome)、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、环境干眼病、福奇氏内皮营养不良(Fuchs'endothelial dystrophy)、视网膜静脉阻塞或手术后发炎。在某些其他方面，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：肥胖症、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、肾病、神经病、血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿或获得性血管性水肿)、血栓性微血管病、帕金森氏病、精神分裂症、牙周炎、克罗恩氏病、C3肾小球病、膜性肾病、骨关节炎、大疱性类天疱疮、牛皮癣、化脓性汗腺炎、局部缺血/再灌注损伤、急性肾损伤及器官移植(例如，肾移植)、全身炎症反应综合征、败血性休克、创伤、癌症、抗体介导的排斥反应、柏格氏病(Berger's disease)、移植物功能延迟恢复、肉芽肿性多血管炎、移植物抗宿主疾病、造血干细胞移植相关的血栓性微血管病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎、免疫介导的坏死性肌病、特发性息肉状脉络膜血管病变、显微镜下多血管炎、坏疽性脓皮病及1型斯特格氏病(Stargardt Disease 1)。
具体实施方式
补体系统的抑制剂适用于治疗方法和组合物中，所述治疗方法和组合物适用于治疗免疫、肾脏、心血管及神经系统的病症。本文提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，它们适用于治疗或预防特征为补体系统活性异常的疾病或病状。
定义
本文中使用冠词“一个”来指代该冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。作为实例，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。
术语“杂原子”是本领域中公认的并且是指除碳或氢以外的任何元素的原子。说明性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫及硒，且替代地包括氧、氮或硫。
如本文所用的术语“烷基”是技术术语并且是指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基及环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有约30个或更少的碳原子(例如，对于直链，C1-C30，对于支链，C3-C30)，且替代地约20个或更少，或10个或更少。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C1-C10烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C1-C6烷基，例如C1-C6直链烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C3-C12支链烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C3-C8支链烷基。烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基及正己基。
术语“环烷基”意指各自具有3至12个碳原子的单环或双环或桥接饱和碳环。某些环烷基在其环结构中具有5-12个碳原子，且可在环结构中具有6-10个碳。优选地，环烷基为(C3-C7)环烷基，其表示具有3至7个碳原子的单环饱和碳环。单环环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基及环辛基。双环环烷基环系统包括桥接单环和稠合双环。桥接单环含有单环环烷基环，其中单环的两个不相邻的碳原子是通过一至三个其他碳原子的亚烷基桥(即，呈-(CH2)w-形式的桥接基团，其中w为1、2或3)连接。双环系统的代表性实例包括(但不限于)双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷及双环[4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系统含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。桥接或稠合双环环烷基经由单环环烷基环内所含的任何碳原子连接至母体分子部分。环烷基任选被取代。在某些实施方案中，稠合双环环烷基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中稠合双环环烷基任选被取代。
如本文所用，术语“(环烷基)烷基”是指被一个或多个环烷基取代的烷基。环烷基烷基的实例为环己基甲基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指非芳环系统的基团，包括(但不限于)单环、双环及三环，其可完全饱和或其可含有一个或多个不饱和单元，为避免疑义，不饱和度不会产生芳环系统，且具有3至12个原子，包括至少一个杂原子，诸如氮、氧或硫。出于例证说明目的，其不应视为限制本发明的范围，以下为杂环的实例：氮杂环丙烷基、氮杂环丙烯基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丙烯基、双环氧乙烷基、二氮杂环丙烯基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑啉基、异恶唑烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁稀基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烯基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烯基、二硫杂环丁烷基、二硫杂环丁烯基、二氧杂环戊烷基、恶唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基、异恶唑基、氮杂环庚三烯、氮杂环丁烷基、吗啉基、恶二唑啉基、恶二唑烷基、恶唑啉基、恶唑烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧离子基硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、三噻烷基及2-偶氮双环[3.1.0]己烷。杂环烷基任选被一个或多个如下文所述的取代基取代。
如本文所用，术语“(杂环烷基)烷基”是指被一个或多个杂环烷基(即，杂环基)取代的烷基。
如本文所用，术语“烯基”意指含有2至10个碳且含有至少一个通过除去两个氢而形成的碳-碳双键的直链或支链烃基。烯基的代表性实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。烯基的不饱和键可位于部分中的任何位置，且可具有关于双键的(Z)或(E)构型。
如本文所用，术语“炔基”意指含有2至10个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
术语“亚烷基”为本领域中公认的并且如本文所用，是指通过除去如上所定义的烷基的两个氢原子而获得的二基。在一个实施方案中，亚烷基是指二取代的烷烃，即，在两个位置被诸如以下的取代基取代的烷烃：卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。也就是说，在一个实施方案中，“被取代的烷基”为“亚烷基”。
术语“氨基”是本领域中的术语并且如本文所用，是指未被取代和被取代的胺，例如，可由以下通式表示的部分：
其中Ra、Rb及Rc各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)x-Rd，或Ra和Rb与其所连接的N原子共同形成在环结构中具有4至8个原子的杂环；Rd表示芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；且x为零或1至8范围内的整数。在某些实施方案中，Ra或Rb中仅一个可为羰基，例如Ra、Rb及氮不共同形成酰亚胺。在其他实施方案中，Ra和Rb(及任选的Rc)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)x-Rd。在某些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基或卤代烷基，其中任一个可进一步被取代(例如，被卤素、烷基、烷氧基、羟基等取代)。在某些实施方案中，术语“氨基”是指-NH2。
在某些实施方案中，术语“烷基氨基”是指-NH(烷基)。
在某些实施方案中，术语“二烷基氨基”是指-N(烷基)2。
如本文所用，术语“酰胺基”意指-NHC(＝O)-，其中酰胺基经由氮结合于母体分子部分。酰胺基的实例包括烷基酰胺基，诸如CH3C(＝O)N(H)-和CH3CH2C(＝O)N(H)-。
术语“酰基”为本领域中的术语并且如本文所用，是指呈RCO-形式的任何基或基团，其中R为任何有机基团，例如烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基及杂芳基烷基。代表性酰基包括乙酰基、苯甲酰基及丙二酰基。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被一个或多个氨基取代的烷基。在一个实施方案中，术语“氨基烷基”是指氨基甲基，即，-CH2NH2。
术语“氨基酰基”为本领域中的术语并且如本文所用，是指被一个或多个氨基取代的酰基。
如本文所用，术语“氨基亚硫酰基”是指其中RC(O)-中的O由硫置换的氨基酰基的类似物，因此呈RC(S)-形式。
术语“磷酰基”为本领域中的术语并且如本文所用，通常可由下式表示：
其中Q50表示S或O，且R59表示氢、低级烷基或芳基；例如，-P(O)(OMe)-或-P(O)(OH)2。当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可由以下通式表示：
其中Q50和R59各自独立地如上文所定义，且Q51表示O、S或N；例如，-O-P(O)(OH)OMe或-NH-P(O)(OH)2。当Q50为S时，磷酰基部分为“硫代磷酸酯基”。
如本文所用，术语“氨基磷酰基”是指被至少一个如本文所定义的氨基取代的磷酰基；例如，-P(O)(OH)NMe2。
如本文所用，术语“叠氮化合物”或“叠氮基”意指-N3基团。
如本文所用，术语“羰基”是指-C(＝O)-。
如本文所用，术语“硫羰基”是指-C(＝S)-。
如本文所用，术语“烷基磷酰基”是指被至少一个如本文所定义的烷基取代的磷酰基；例如，-P(O)(OH)Me。
如本文所用，术语“烷硫基”是指烷基-S-。术语“(烷硫基)烷基”是指被烷硫基取代的烷基。
如本文所用，术语“羧基”意指-CO2H基团。
术语“芳基”为本领域中的术语并且如本文所用，是指包括单环、双环及多环芳族烃基，例如苯、萘、蒽及芘。通常，芳基含有6-10个碳环原子(即，(C6-C10)芳基)。芳环可在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基诸如卤素、叠氮化合物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环(这些环为“稠合环”)所共有，其中这些环中的至少一个为芳族烃，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。在某些实施方案中，术语“芳基”是指苯基。
术语“杂芳基”为本领域中的术语并且如本文所用，是指在环结构中具有总共3至12个原子的单环、双环及多环芳族基，这些原子包括一个或多个杂原子，诸如氮、氧或硫。示例性杂芳基包括氮杂吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并恶二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异吲哚啉基、异恶唑基、异噻唑基、异喹啉基、恶二唑基、恶唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或莨菪烷基等。“杂芳基”可在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基诸如卤素、叠氮化合物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个原子为两个相邻环(这些环为“稠合环”)所共有，其中这些环中的至少一个为在环结构中具有一个或多个杂原子的芳族基团，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。此类杂芳基可经由在环结构中具有一个或多个杂原子的芳族基团或其他环状基团连接至分子的其余部分。举例而言，杂芳基包括吲哚，其包含稠合在一起的苯环和吡咯环。吲哚取代基可经由苯环或经由吲哚的吡咯环连接至母体结构。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”为本领域中的术语并且如本文所用，是指被芳基取代的烷基，其中该部分经由烷基连接至母体分子。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”为本领域中的术语并且如本文所用，是指被杂芳基取代的烷基，其经由烷基连接至母体分子部分。
如本文所用，术语“烷氧基”意指经由氧原子连接至母体分子部分的如本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。
术语“烷氧基羰基”意指经由如本文所定义的由-C(＝O)-表示的羰基连接至母体分子部分的如本文所定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基羰基、乙氧基羰基及叔丁氧羰基。
如本文所用，术语“烷基羰基”意指经由如本文所定义的羰基连接至母体分子部分的如本文所定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括(但不限于)乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基及1-氧代戊基。
如本文所用，术语“芳基羰基”意指经由如本文所定义的羰基连接至母体分子部分的如本文所定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括(但不限于)苯甲酰基和(2-吡啶基)羰基。
如本文所用，术语“烷基羰氧基”和“芳基羰氧基”意指经由氧原子连接至母体分子部分的如本文所定义的烷基羰基或芳基羰基。烷基羰氧基的代表性实例包括(但不限于)乙酰氧基、乙基羰氧基及叔丁基羰氧基。芳基羰氧基的代表性实例包括(但不限于)苯基羰氧基。
术语“烯氧基(alkenoxy/alkenoxyl)”意指经由氧原子连接至母体分子部分的如本文所定义的烯基。烯氧基的代表性实例包括(但不限于)2-丙烯-1-氧基(即，CH2＝CH-CH2-O-)和乙烯基氧基(即，CH2＝CH-O-)。
如本文所用，术语“芳氧基”意指经由氧原子连接至母体分子部分的如本文所定义的芳基。
如本文所用，术语“杂芳氧基”意指经由氧原子连接至母体分子部分的如本文所定义的杂芳基。
如本文所用，术语“碳环基”意指含有3至12个碳原子且完全饱和或具有一个或多个不饱和键的单环或多环(例如，双环、三环等)烃基，且为避免疑义，不饱和度不会产生芳族环系统(例如，苯基)。碳环基的实例包括1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基及2-环戊烯基甲基。
术语“氰基”为本领域中的术语并且如本文所用，是指-CN。
术语“卤基”为本领域中的术语并且如本文所用，是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指其中一些或所有氢由卤素原子置换的如本文所定义的烷基。
术语“羟基”为本领域中的术语疑义且如本文所用，是指-OH。
如本文所用，术语“羟基烷基”意指经由如本文所定义的烷基连接至母体分子部分的如本文所定义的至少一个羟基。羟基烷基的代表性实例包括(但不限于)羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基戊基及2-乙基-4-羟基庚基。
如本文所用，术语“甲硅烷基”包括甲硅烷基(H3Si-)的烃基衍生物(即，(烃基)3Si-)，其中烃基是通过从烃中除去氢原子而形成的单价基团，例如乙基、苯基。烃基可为不同基团的组合，其可变化以提供多种甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)及[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
如本文所用，术语“甲硅烷氧基”意指经由氧原子连接至母体分子的如本文所定义的甲硅烷基。
本发明的组合物中所含的某些化合物可以特定几何或立体异构形式存在。此外，本发明化合物也可为光学活性的。本发明涵盖属于本发明的范围内的所有此类化合物，包含顺式和反式异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及上述各者的其他混合物。其他不对称碳原子可存在于诸如烷基的取代基中。本发明意图包括所有此类异构体及其混合物。
举例而言，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，则其可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化来制备，其中分离所得非对映异构混合物且使辅助基团裂解以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团(诸如氨基)或酸性官能团(诸如羧基)的情况下，由适当光学活性酸或碱形成非对映异构盐，接着通过本领域中公知的分步结晶或色谱方法来拆分由此形成的非对映异构体，且随后回收纯的对映异构体。
应理解，“取代”或“被取代”包括隐含的限制条件，即，此类取代与被取代的原子和取代基的允许价数相符，且取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地经历诸如通过重排、断裂、分解、环化、消除或其他反应而发生的转型。
还设想术语“被取代”包括有机化合物的所有可容许的取代基。在广泛方面，可容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。说明性取代基包括例如上文所述的取代基。对于适当的有机化合物，可容许的取代基可为一个或多个且相同或不同。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文中所述的符合杂原子的价数的有机化合物的任何可容许的取代基。本发明不意在以任何方式受有机化合物的可容许的取代基限制。
在某些实施方案中，本发明中涵盖的任选的取代基包括卤素、叠氮化合物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、氨基、氨基烷基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚(例如，-亚烷基-O(烷基))、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮(例如，-CO(烷基))、醛(-C(O)H)、酯(例如，-COO(烷基))、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基及氰基。
如本文所用，当术语“任选被取代”或“被取代或未被取代”在化学部分清单之前时意指随后的化学部分清单各自被取代或未被取代。举例而言，“被取代或未被取代的芳基、杂芳基及环烷基”或“任选被取代的芳基、杂芳基及环烷基”意指被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基及被取代或未被取代的环烷基。
术语“邻位”描述两个取代基、部分或官能团之间的位置关系，其各自键合至两个彼此键结的相邻碳原子中的一个(即，两个取代基、部分或官能团处于1,2-关系)。3,4-二甲基庚烷中的甲基处于邻位。
术语“偕位”描述键合至同一个碳原子的两个取代基、部分或官能团之间的位置关系(即，两个取代基、部分或官能团处于1,1-关系)。3,3-二甲基庚烷中的甲基处于偕位。
术语“间位”描述两个取代基、部分或官能团之间的位置关系，其各自键合至两个碳原子中的一者，这两个碳原子本身各自键合至单一碳原子(即，两个取代基、部分或官能团处于1,3-关系)。3,5-二甲基庚烷中的甲基处于间位。
如本文所用，短语“保护基”意指保护潜在反应性官能团避免不合需要化学转化的临时取代基。此类保护基的实例分别包括羧酸酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。已评述保护基化学方法的领域(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis,第2版；Wiley:New York,1991)。本发明化合物的受保护形式包括于本发明的范围内。
出于本发明的目的，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87内封面来鉴别化学元素。
本文中的其他化学术语是根据本领域中的常规用法来使用，如由麦格劳-希尔化学术语词典(The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)(Parker,S.编,1985,McGraw-Hill,San Francisco，以引用的方式并入本文中)所例示。除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解相同的含义。
如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”包括来源于无机酸或有机酸的盐，这些酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、乙醇酸、柳酸、柠檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸及其他酸。药学上可接受的盐形式可包括构成盐的分子的比率不为1:1的形式。举例而言，盐可包含每个碱分子多于一个无机酸或有机酸分子，诸如每个式I化合物分子两个盐酸分子。作为另一实例，盐可包含每个碱分子少于一个无机酸或有机酸分子，诸如每个酒石酸分子两个式I化合物分子。
如本文中所用，术语“前药”是指可体内代谢以提供式I化合物的化合物。因此，前药包括满足以下条件的化合物：可通过将式I化合物中的一个或多个官能团改质来提供相应化合物，所述相应化合物可体内代谢以提供式I化合物。此类改质为本领域中已知的。举例而言，式I化合物中的一个或多个羟基或氨基可用烷基-C(＝O)-基团或来自氨基酸的残基酰化，以获得前药。
具有各种含氮官能团(氨基、羟氨基、酰胺等)的化合物的前药形式可包括以下类型的衍生物，其中各Rp基团可个别地为氢、被取代或未被取代的烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷基芳基、芳基烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基。
(a)表示为-NHC(O)Rp的甲酰胺
(b)表示为-NHC(O)ORp的氨基甲酸酯
(c)表示为NHC(O)OROC(O)Rp的氨基甲酸(酰氧基)烷基酯
(d)表示为-NHCR(＝CHCO2Rp)或-NHCR(＝CHCONRpRp)的烯胺
(e)表示为-N＝CRpRp的希夫碱(Schiff Base)
(f)表示为RCONHCH2NRpRp的曼尼希碱(Mannich Base)(来自甲酰亚胺化合物)
此类前药衍生物的制备论述于各种文献来源中(实例为：Alexander等人,J.Med.Chem.1988,31,318；Aligas-Martin等人,PCT WO0041531,第30页)。
具有羧基的化合物的前药形式包括酯(-CO2Rm)，其中Rm基团对应于经由酶促或水解方法进行的在体内的释放将处于药学上可接受的水准的任何醇。来源于本发明的羧酸形式的另一前药可为由Bodor等人,J.Med.Chem.1980,23,469描述的季盐型结构。
如本文所用，术语“载剂”和“药学上可接受的载剂”是指与化合物一起施用或配制以供施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药学上可接受的载剂的非限制性实例包括液体，诸如水、生理盐水及油；以及固体，诸如阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂及着色剂。适合的药物载剂的其他实例描述于E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中，其以全文引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“治疗”意指预防、中断或减缓受试者的疾病或病状的进展，或消除疾病或病状。在一个实施方案中，“治疗”意指中断或减缓受试者的疾病或病状的进展，或消除疾病或病状。在一个实施方案中，“治疗”意指减轻受试者的疾病或病状的至少一种目标表现。
如本文所用，术语“有效量”是指足以产生所需生物效应的量。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以产生所需治疗效果的量。
如本文所用，术语“抑制”意指降低可客观测量的量或程度。在各种实施方案中，“抑制”意指与相关对照相比降低至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或95％。在一个实施方案中，“抑制”意指降低100％，即，中断或消除。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物。在各种实施方案中，受试者为小鼠、大鼠、兔、猫、犬、猪、绵羊、马、牛或非人灵长类动物。在一个实施方案中，受试者为人。
化合物
本发明提供具有式(I)结构的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，在每次出现时独立地：
X为键或C(RX)2；
Y为键、C(RY)2或-N(Rb)-；
G为S或C(R3)2；
Ra和Rb各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R1表示任选被取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、烯基或环烯基；
R2表示任选被取代的双环或三环杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-CH2NH2、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或两个以邻位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的稠合(C3-C7)环烷基或(C6)芳基；或两个以偕位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的螺(C3-C7)环烷基；或两个以间位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的桥接(C3-C7)环烷基；
RX在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；
RY在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；
或一个RY和R2上的一个取代基与间插原子共同形成环；
R1或R2上的任选取代基各自独立地表示卤素、-CN、-NO2、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-SR13、-NR13S(O)p(R14)，或任选被取代的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、芳氧基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
或其中R1上的两个取代基或R2上的两个取代基与间插原子共同形成环；
R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选被取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
p为0、1或2。
在某些实施方案中，Y表示C(RY)2，优选为CH2。
在某些实施方案中，X表示键。或者，X可表示CH2。
在某些实施方案中，R1表示任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选被取代的杂芳基。R1的示例性实施方案包括任选被取代的苯基(例如，3-卤代苯基或2,3-二卤代苯基)、(C3-C6)环烷基、烯基、吡啶基(例如，6-卤代吡啶-2-基)或吡嗪基(例如，6-卤代吡嗪-2-基)。
在某些实施方案中，R1是单取代、二取代或三取代的。
在某些实施方案中，R1表示任选被取代的吡啶基，优选为任选被取代的2-吡啶基。举例而言，R1可表示
在其他实施方案中，R1表示任选被取代的苯基。举例而言，R1可表示
在某些实施方案中，R2表示
Z1表示N或CR1Z；
Z2表示N或CR2Z；
Z3表示N或C；
Z4表示N或CR4Z；
Z5表示N或CR5Z；
Z6表示N或CR6Z；
Z7表示N或CR7Z；
Z8表示C；
Z9表示N或C；
k为1-4的整数；
m为1-3的整数；且
R1Z、R2Z、R4Z、R5Z、R6Z、R7Z、R2A在每次出现时独立地表示H、卤素、-CN、-NO2、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-SR13、-NR13S(O)p(R14)，或任选被取代的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、芳氧基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或
其中一个R6Z和一个R7Z与间插原子共同形成环；或
其中一个RY和一个R2Z与间插原子共同形成环。
在某些实施方案中，Z2、Z3、Z4及Z6表示N。
在某些实施方案中，Z3、Z4及Z6表示N。
在某些实施方案中，Z9、Z4及Z6表示N。
在某些实施方案中，Z3及Z4表示N。
在某些实施方案中，Z1、Z3、Z4及Z6表示N。
在某些实施方案中，R2表示
举例而言，R2可表示
在一些实施方案中，k为2。
在某些实施方案中，R2表示
在某些实施方案中，R2表示
在某些实施方案中，R2表示
例如
在某些实施方案中，R2表示
在某些实施方案中，R2表示
例如
在某些实施方案中，R7Z表示-NR13R14，例如-NH2。
在某些实施方案中，R6Z表示-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14或羟基烷基。
在某些实施方案中，R5Z表示烷基、卤基或-NR13R14。
在某些实施方案中，R1Z表示-CN、卤基、卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的烷基、-C(O)R13、-SR13、-NR13R14、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14或-NR13C(O)R14。
在某些实施方案中，R2A在每次出现时独立地表示-CN、-NO2、卤基、卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的羟基烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-SR13、-NR13R14、-OR13、-C(O)NR13R14或-NR13C(O)R14。
在某些实施方案中，G为C(R3)2。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式(Ia)的结构：
在某些实施方案中，两个以邻位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的稠合C3环烷基。
在某些实施方案中，至少一个R3为卤基，优选为氟。
在某些实施方案中，至少一个R3为甲基。
在某些实施方案中，两个以邻位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的稠合C3环烷基且另一个R3为甲基。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自下表中的化合物及其药学上可接受的盐：
药物组合物
本发明提供了药物组合物，其各自包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。在某些实施方案中，药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。在某些实施方案中，药物组合物包含多种本发明化合物和药学上可接受的载剂，所述多种本发明化合物可包括其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物进一步包含除本发明化合物以外的至少一种额外药物活性剂。所述至少一种额外药物活性剂可为适用于治疗特征为补体系统活性异常的疾病或病状的剂。
本发明的药物组合物可通过组合一种或多种本发明化合物与药学上可接受的载剂和任选的一种或多种额外药物活性剂来制备。
使用方法
本发明提供了适用于治疗或预防特征为补体系统活性异常的疾病或病状的化合物及其药学上可接受的盐。
在某些方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
在某些方面，本发明提供了用于治疗或预防特征为补体系统活性异常的疾病或病状的方法。所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的步骤，借此治疗或预防特征为补体系统活性异常的疾病或病状。通过降低受试者的补体系统活性，从而治疗特征为补体系统活性异常的疾病或病状。
或者，在某些方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐，其是用于治疗特征为补体系统活性异常的疾病或病状。
或者，在某些方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途，其是用于制造用以治疗特征为补体系统活性异常的疾病或病状的药剂。
如本文所用，“特征为补体系统活性异常的疾病或病状”是指其中需要降低补体系统活性的任何疾病或病状。举例而言，可能需要在补体系统的不当活化或过度活化的情况下降低补体系统活性。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为免疫病症。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为中枢神经系统疾病。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为神经退行性疾病或神经疾病。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为肾病。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为心血管疾病。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为心脏代谢疾病。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密物沉积病、冷凝集素病及灾难性抗磷脂综合征。
在某些实施方案中，疾病或病状为阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
在某些实施方案中，疾病或病状为非典型溶血性尿毒综合征。
在某些实施方案中，疾病或病状为器官移植排斥。
在某些实施方案中，疾病或病状为重症肌无力。
在某些实施方案中，疾病或病状为视神经脊髓炎。
在某些实施方案中，疾病或病状为膜增生性肾小球肾炎。
在某些实施方案中，疾病或病状为致密物沉积病。
在某些实施方案中，疾病或病状为冷凝集素病。
在某些实施方案中，疾病或病状为灾难性抗磷脂综合征。
在其他实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、肺炎、超急性排斥反应(移植排斥反应)、败血症、心肺分流、烧伤、哮喘、再狭窄、多器官功能障碍综合征、格林-巴利综合征、出血性休克、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾小球性肾炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、不孕症、阿尔茨海默氏病、器官排斥反应(移植)、重症肌无力、多发性硬化、血小板贮积病或血液透析。
在其他实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)、温型自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、C3肾小球性肾炎及局灶节段性肾小球硬化。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为血液病症。
在其他实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为眼部病症或眼病症。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性AMD、地图状萎缩、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管(CNV)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎、增生性糖尿病视网膜病变、非增生性糖尿病视网膜病变、青光眼、高血压性视网膜病变、角膜新血管生成疾病、角膜移植后排斥反应、角膜营养不良型疾病、自身免疫性干眼病、史蒂芬斯-强森综合征、干燥综合征、环境干眼病、福奇氏内皮营养不良、视网膜静脉阻塞或手术后发炎。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为血管性水肿，例如遗传性血管性水肿或获得性血管性水肿。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为肥胖症、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、肾病或神经病。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症及血栓性微血管病。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、多发性硬化、视神经脊髓炎、全身性重症肌无力、格林-巴利综合征、帕金森氏病及精神分裂症。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为牙周炎。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为克罗恩氏病。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：哮喘、慢性阻塞性肺病及急性呼吸窘迫综合征。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为动脉粥样硬化。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：年龄相关性黄斑变性(AMD)、葡萄膜炎、青光眼及湿性AMD。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为心肌梗塞。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：非典型溶血性尿毒综合征、C3肾小球病、狼疮性肾炎、IgA肾病及膜性肾病。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、骨关节炎、大疱性类天疱疮、牛皮癣、化脓性汗腺炎及烧伤。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状为血液透析。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：局部缺血/再灌注损伤、急性肾损伤及器官移植，例如肾移植。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：全身炎症反应综合征、败血症、败血性休克、创伤、全身性红斑狼疮、遗传性血管性水肿及癌症。
在某些实施方案中，特征为补体系统活性异常的疾病或病状选自由以下组成的组：抗体介导的排斥反应、抗磷脂综合征、柏格氏病、C3肾小球性肾炎、冷凝集素病、心肺分流、致密物沉积病、移植物功能延迟恢复、地图状萎缩、肉芽肿性多血管炎、移植物抗宿主疾病、造血干细胞移植相关的血栓性微血管病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎、免疫介导的坏死性肌病、特发性息肉状脉络膜血管病变、显微镜下多血管炎、坏疽性脓皮病、1型斯特格氏病及温抗体型自身免疫性溶血性贫血。
配制、施用途径和给药
本发明化合物及其药学上可接受的盐可被配制为药物组合物且以适于所选择的施用途径(例如经口或肠胃外，通过静脉内、腹膜内、肌肉内、局部或皮下途径)的各种形式施用于哺乳动物宿主，诸如人患者。本发明还涵盖其他施用途径。
因此，本发明化合物可全身施用，例如与药学上可接受的媒介物(诸如惰性稀释剂或可吸收的可食用载剂)组合经口施用。其可密封于硬或软壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接与患者饮食的食物合并在一起。对于经口治疗性施用，可将活性化合物与一种或多种赋形剂组合且以可摄取的片剂、颊内片剂、糖衣锭、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、粉片等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化且宜在给定单位剂型的重量的约2％至约60％之间。此类治疗上适用的组合物中的活性化合物的量为使得将获得有效剂量的量。
片剂、糖衣锭、丸剂、胶囊等还可含有以下稀释剂和载剂：粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；及甜味剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖(aspartame)，或可添加调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料以外，其还可含有液体载剂，诸如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以包衣形式存在或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。举例而言，片剂、丸剂或胶囊可被明胶、蜡、虫胶或糖等包被。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料及调味剂，诸如樱桃或橙味香料。当然，任何用于制备任何单位剂型的材料应为药学上可接受的且在所使用的量下为大体上无毒性的。此外，活性化合物可并入持续释放型制剂和装置中。
活性化合物也可通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可在水或生理学上可接受的水性溶液中，任选地与无毒性表面活性剂混合，制备活性化合物或其盐的溶液。也可于甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物及油中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，此等制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射或输注的药物剂型可包括适于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液的包含活性成分的无菌水性溶液或分散液或无菌粉剂，其任选地囊封于脂质体中。在所有情况下，最终剂型在制造和储存条件下应为无菌、流体且稳定的。液体载剂或媒介物可为溶剂或液体分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒性甘油酯及其适合的混合物。适当的流动性可例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需粒度或通过使用表面活性剂来维持。可通过各种抗微生物或抗真菌试剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。在多种情况下，将优选包括等渗剂，例如糖、缓冲液或氯化钠。可通过将延迟吸收剂(例如，单硬脂酸铝及明胶)用于组合物中来实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液系如下制备：将所需量的活性化合物视需要与上文列举的各种其他成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法可包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生存在于预先无菌过滤的溶液中的活性成分加任何其他所需成分的粉末。
对于局部施用，本发明化合物可以纯形式施用，即，当其为液体时。然而，通常需要将其以与皮肤病学上可接受的载剂(其可为固体或液体)组合的组合物或制剂形式向皮肤施用。
适用的固体载剂包括细粉状固体，诸如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载剂包括水、醇或二醇或水-醇/二醇掺合物，在其中本发明化合物可任选地借助于无毒性表面活性剂以有效水平溶解或分散。可添加佐剂(诸如芳香剂和其他抗微生物剂)以最佳化用于给定用途的特性。所得液体组合物可自吸收垫施用，用于浸渍绷带及其他敷料，或使用泵型或气溶胶喷雾器喷涂于感染区域。
增稠剂(诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改质的纤维素或改质的矿物质)也可与液体载剂一起用于形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、皂等以便向使用者的皮肤直接施用。
可用于向皮肤递送本发明化合物的适用的皮肤组合物的实例为本领域中已知的；例如参见Jacquet等人(美国专利号4,608,392；以引用的方式并入本文中)、Geria(美国专利号4,992,478；以引用的方式并入本文中)、Smith等人(美国专利号4,559,157；以引用的方式并入本文中)以及Wortzman(美国专利号4,820,508；以引用的方式并入本文中)。
可至少初始地通过比较本发明化合物在动物模型中的体外活性及体内活性来测定本发明化合物的适用剂量。用于将小鼠及其他动物中的有效剂量外推至人的方法为本领域中已知的；例如参见美国专利号4,938,949(以引用的方式并入本文中)。
用于治疗的所需化合物或其药学上可接受的盐的量将不仅随所选择的特定化合物或盐而变化，且还随施用途径、所治疗的病状的性质以及患者的年龄和状况而变化，且最终由主治医师或临床医师酌情处理。
然而，一般而言，适合的剂量将在每天每公斤受体体重约0.5至约100mg范围内，例如每天每公斤体重约3至约90mg、每天每公斤体重约6至约75mg、每天每公斤体重约10至约60mg或每天每公斤体重约15至约50mg。
本发明化合物或其药学上可接受的盐宜以单位剂型配制；举例而言，每单位剂型含有5至1000mg、10至750mg或50至500mg活性成分。在一个实施方案中，本发明提供以此类单位剂型配制的包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合物。宜以单次剂量或以适当间隔施用的分次剂量(例如，每天两次、三次、四次或更多次子剂量)形式提供所需剂量。子剂量本身可进一步分成例如许多松散间隔的离散施用。
本发明化合物或其药学上可接受的盐也可与其他治疗剂组合施用，例如适用于治疗或预防缺血、失血或再灌注损伤的其他剂。在某些实施方案中，本发明化合物及其药学上可接受的盐也可与适用于治疗或预防眼部病症或眼病症的一种或多种其他治疗剂组合施用。
其他递送系统可包括诸如本领域中熟知的定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。此类系统可避免活性化合物的重复施用，提高受试者和医师的便利性。可使用许多类型的释放递送系统且为本领域普通技术人员已知的。使用长期持续释放型植入物可为合乎需要的。如本文所用的长期释放意指递送系统或植入物被建构和配置以递送治疗性含量的活性成分持续至少30天，且优选60天。
在某些实施方案中，本发明化合物被配制以供眼内施用，例如直接注射或插入眼内医疗装置中或与眼内医疗装置结合。在某些实施方案中，本发明化合物被配制为眼用溶液。在某些实施方案中，可经由眼部递送，例如通过局部经眼施用，包括局部、玻璃体内、眼周、经巩膜、眼球后、近巩膜、脉络膜上腔或球筋膜囊下施用来施用本发明化合物。本发明化合物可单独或与一种或多种其他治疗剂组合而经由眼部递送来施用。
本发明化合物可被配制以放置于医疗装置中，医疗装置可包括多种常规移植物、支架(包括支架移植物)、导管、球囊、筐或其他可部署或永久植入体腔内的装置。作为特定实例，需要具有可将本发明化合物递送至已通过介入技术治疗的身体区域的装置和方法。
在示例性实施方案中，本发明化合物可放置于医疗装置(诸如支架)中，且传递至治疗部位以用于治疗身体的一部分。
支架已用作治疗剂(即，药物)的递送媒介物。血管内支架通常永久地植入冠状动脉或周边血管中。支架设计包括美国专利号4,733,655(Palmaz)、美国专利号4,800,882(Gianturco)或美国专利号4,886,062(Wiktor)的支架设计。此类设计包括金属和聚合支架，以及自扩张和球囊扩张支架。支架也可用于在与血管接触的部位递送药物，例如美国专利号5,102,417(Palmaz)、美国专利号5,419,760(Narciso,Jr.)、美国专利号5,429,634(Narciso,Jr.)及国际专利申请号WO 91/12779(Medtronic,Inc.)和WO 90/13332(Cedars-Sanai Medical Center)中所公开。
术语“放置”意指化合物通过本领域中已知的方法涂布、吸附、安置或以其他方式并入装置中。举例而言，化合物可包埋于涂布或跨越医疗装置的聚合物材料内及从这些聚合物材料释放(“基质型”)或由这些聚合物材料包围且经由这些聚合物材料释放(“储集型”)。在后一实例中，化合物可使用一种或多种本领域中已知的用于产生聚合物材料的技术包埋于此类材料内或与此类材料偶联。在其他制剂中，化合物可连接至医疗装置的表面而无需涂布，例如借助于可分离键，及随时间释放或可通过主动机械或化学方法除去。在其他制剂中，化合物可呈将化合物提供于植入部位的永久固定形式。
在某些实施方案中，可在形成用于医疗装置(诸如支架)的生物相容性涂层期间将化合物与聚合物组合物一起并入。由这些组分产生的涂层通常为均匀的且可用于涂布许多被设计以用于植入的装置。
取决于所需释放速率或所需聚合物稳定程度，聚合物可为生物稳定或生物可吸收聚合物，但生物可吸收聚合物通常对此实施方案优选，因为与生物稳定聚合物不同，其不会在植入后长期存在从而引起任何不良的长期局部反应。可使用的生物可吸收聚合物包括(但不限于)聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二氧环己酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸三亚甲酯)(PGA/PTMC)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二氧环己酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亚甲酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、乙二酸聚亚烷基酯、聚磷氮烯及生物分子，诸如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原蛋白及透明质酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两性嵌段共聚物以及本领域中已知的其他适合的生物可吸收聚合物。而且，可使用具有相对较低的慢性组织反应的生物稳定聚合物，诸如聚氨基甲酸酯、聚硅氧及聚酯，且也可使用在医疗装置上可溶解及固化或聚合的其他聚合物，诸如聚烯烃、聚异丁烯及乙烯-α-烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、乙烯基卤化物聚合物和共聚物，诸如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，诸如聚乙烯甲基醚；聚偏二乙烯卤化物，诸如聚偏二氟乙烯及聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯芳族化合物，诸如聚苯乙烯；聚乙烯酯，诸如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体彼此及与烯烃的共聚物，诸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚；聚羟基乙基-天冬酰胺-酚；棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸；聚酰胺，诸如尼龙66(Nylon 66)和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨基甲酸酯；人造丝；人造丝-三乙酸酯；纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；玻璃纸；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；以及羧甲基纤维素。
聚合物和半透性聚合物基质可形成为成型物品，诸如瓣膜、支架、导管、假体等。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物与形成为支架或支架移植物装置的聚合物或半透性聚合物基质偶联。
通常，聚合物通过旋涂、浸渍或喷雾施用于可植入装置的表面。出于此目的，也可利用本领域中已知的其他方法。喷涂方法包含传统方法以及使用喷墨型施配器的微沈积技术。此外，聚合物可使用光图案化来沈积于可植入装置上以将聚合物仅放置于装置的特定部分上。装置的此涂层在装置周围提供均匀的层，其允许改良各种分析物经由装置涂层的扩散。
在本发明的某些实施方案中，配制化合物以从聚合物涂层释放到放置医疗装置的环境中。优选地，使用涉及用于控制洗脱的聚合物载剂或层的几种公知技术中的至少一种，化合物是以控制方式在长时间范围(例如，数月)内释放。这些技术中的一些描述于美国专利申请号2004/0243225A1中，其全部公开内容以全文引用的方式并入本文中。
此外，如例如整体并入本文中的美国专利号6,770,729中所述，聚合物组合物的试剂和反应条件可被操控使得化合物从聚合物涂层的释放为可控制的。举例而言，一个或多个聚合物涂层的扩散系数可被调节以控制化合物从聚合物涂层中的释放。在此主题的变型中，可控制一个或多个聚合物涂层的扩散系数来调节放置医疗装置的环境中存在的分析物(例如，促进聚合物的某一部分的分解或水解的分析物)进入聚合物组合物内的一种或多种组分(及例如，借此调节化合物从聚合物涂层的释放)的能力。本发明的另一实施方案包括具有多个聚合物涂层的装置，这些涂层各自具有多个扩散系数。在本发明的此类实施方案中，可通过多个聚合物涂层来调节化合物从聚合物涂层的释放。
在本发明的另一实施方案中，通过调节聚合物组合物的一种或多种特性(诸如一种或多种内源性或外源性化合物的存在，或聚合物组合物的pH值)来控制化合物从聚合物涂层的释放。举例而言，某些聚合物组合物可被设计以回应于聚合物组合物的pH值的降低来释放化合物。
试剂盒
本发明还提供了一种试剂盒，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其他治疗剂、包装材料及向哺乳动物施用本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其他治疗剂以治疗或预防特征为补体活性的疾病或病状异常的说明书。在一个实施方案中，哺乳动物为人。
相关领域普通技术人员应理解，鉴于本领域普通技术人员已知的信息，对本文中所述的组合物和方法的其他适合的改变和修改可由本文中所含的本发明的描述显而易见且可在不偏离本发明或其任何实施方案的范围的情况下做出。
实施例
现已详细描述本发明，参考以下实施例将更清楚理解地本发明，这些实施例仅出于说明的目的包括在内且不旨在限制本发明。
方案1
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1e)
步骤-1：制备2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(1b)
在室温下搅拌9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(1a)(0.50g，2.71mmol；CAS编号400754-64-5)、2-溴乙酸叔丁酯(0.582g，2.99mmol)及Cs2CO3(1.061g，3.26mmol)于DMF(20mL)中的混合物3小时，用H2O(30mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机物用H2O(30mL×4)、盐水(30mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩且通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(1b)(0.64g，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝7.8Hz,1H),8.29(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),7.35-7.18(m,3H),5.12(s,2H),1.41(s,9H)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)
在室温下搅拌2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(1b)(0.63g，2.112mmol)和2,2,2-三氟乙酸(12.12mL，31.7mmol)于DCM(20mL)中的混合物16小时且在真空中浓缩至干燥，得到呈橙色固体状的2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)(0.74g，99％)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.43-8.20(m,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.58-7.48(m,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.71。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1e)
向2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)(50.7mg，0.142mmol)三氟乙酸盐、(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1d)盐酸盐[(43mg，0.129mmol)；根据Wiles,Jason A.等人,国际PCT申请(2017),WO2017035353 A1 20170302报道的程序制备；以引用的方式并入]及HATU(59.0mg，0.155mmol)于DMF(5mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA(84mg，0.646mmol)且在室温下搅拌16小时。反应混合物用H2O(30mL)稀释且用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机物用0.5M NaOH(25mL)、H2O(25mL×3)、盐水(25mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化所得残余物，得到呈淡色油状的产物，将其溶解于MeOH(5mL)中且通过反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1e)(48mg，71％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H,可交换的D2O),8.83-8.59(m,3H,可交换的2HD2O),8.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(m,2H),5.75(d,J＝17.5Hz,1H),5.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,5.1Hz,1H),3.93-3.86(m,1H),2.41(m,1H),2.27(m,1H),1.99(s,4H),1.11(m,1H),0.82(m,1H)；MS(ES+):520.0(M+1)；(ES-):518.0(M-1)；C24H22BrN7O2.1.1HCl.2.5H2O的分析计算值:C,47.60；H,4.68；Cl,6.44；N,16.19；实验值:C,47.57；H,4.60；Cl,6.33；N,16.19。
方案2
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(2d)
步骤-1：制备2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸叔丁酯(2b)
在50℃下，在氩气氛围下，向锌(1.842g，28.2mmol)(注意：在使用之前，锌粉是使用0.1M HCl水溶液活化，接着用H2O、EtOH及Et2O充分洗涤且在100℃下，在真空中脱水)和TMSCl(0.179mL，1.408mmol)于THF(5mL)中的悬浮液中逐滴添加含2-溴乙酸叔丁酯(2.75g，14.08mmol)的THF(5mL)。混合物在50℃下加热30分钟，冷却至室温且在室温下，在氩气氛围下经由注射器添加至7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2a)(1.00g，4.69mmol；CAS编号937046-98-5)、Pd2(dba)3(0.215g，0.235mmol)及XPhos(0.224g，0.469mmol)于THF(10mL)中于中的悬浮液中且在氩气下，在60℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，添加固体NH4Cl(2g)，在室温下搅拌15分钟且过滤以移除不可溶固体。用EtOAc(20mL)洗涤不可溶残余物且滤液用饱和NH4Cl(30mL)、H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱[SiO2胶(24g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸叔丁酯(2b)(0.65g，56％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.66(s,2H),6.83(d,J＝4.3Hz,1H),6.52(d,J＝4.3Hz,1H),3.84(s,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+):249(M+1),(ES-):247(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸(2c)
根据方案-1的步骤-4中报道的程序，使用含TFA(4.01mL，52mmol)的DCM(20mL)，自2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸叔丁酯(2b)(0.65g，2.62mmol)制备化合物2c且在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈橙色固体状的2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸(2c)(1.05g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.67(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),9.11(s,1H),8.18(s,1H),7.37(d,J＝4.6Hz,1H),6.80(d,J＝4.5Hz,1H),3.96(s,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.71；MS(ES+):193(M+1),(ES-):191(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(2d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1d)的盐酸盐(54mg，0.162mmol)、HATU(74.1mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.812mmol)，自含2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸(2c)的三氟乙酸盐(54.7mg，0.179mmol)的DMF(5mL)制备化合物2d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(2d)(20mg，26％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H,可交换的D2O),10.01(s,1H,可交换的D2O),9.21(s,1H,可交换的D2O),8.20(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝4.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝4.6Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),4.31(d,J＝17.0Hz,1H),4.17(d,J＝17.0Hz,1H),3.68-3.66(m,1H),2.36(m,1H),2.24(m,1H),2.07(s,3H),1.92-1.77(m,1H),0.96(m,1H),0.62(m,1H)；MS(ES+):470.0(M+1),(ES-):468.0(M-1)。
方案3
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(3b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(3a)的盐酸盐[(143mg，0.421mmol)；根据Wiles,Jason A.等人,国际PCT申请(2017),WO 2017035355 A120170302报道的程序制备；以引用的方式并入]、HATU(192mg，0.505mmol)、DIPEA(272mg，2.105mmol)，自含2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)的三氟乙酸盐(150mg，0.421mmol)的DMF(5mL)制备化合物3b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(3b)(123mg，56％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)10.92(s)及10.48(s)(2s,1H,可交换的D2O),8.73(s,3H,可交换的D2O),8.62(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.49(m,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),5.67(d,J＝4.0Hz,1H),5.63-5.45(m,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.57(t,J＝9.4,7.6Hz,1H),4.48-4.23(m,1H),4.20-3.95(m,1H),2.79-2.49(m,4H),2.32-2.05(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-176.05,-176.37；MS(ES+):526.0(M+1),524.0(M-1)；C23H21BrFN7O2.HCl 2.75H2O的分析计算值:C,45.11；H,4.53；Cl,5.79；N,16.01；实验值:C,45.12；H,4.29；Cl,5.71；N,15.84。
方案4
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐[(134mg，0.421mmol)；根据Altmann,Eva等人,国际PCT申请(2012),WO 2012093101 A1 20120712报道的程序制备；以引用的方式并入]、HATU(192mg，0.505mmol)、DIPEA(272mg，2.105mmol)，自含2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)的三氟乙酸盐(150mg，0.421mmol)的DMF(5mL)制备化合物4b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4b)(110mg，52％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.63(m,3H,可交换的2H D2O),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.78(d,J＝17.4Hz,1H),5.44(d,J＝17.3Hz,1H),4.43(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.93(m,1H),2.44-2.16(m,2H),2.01-1.86(m,1H),1.08(m,1H),0.78(m,1H)；MS(ES+)506.0(M+1)；(ES-):504.0(M-1)；C23H20BrN7O2.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,47.36；H,4.41；Cl,6.08；N,16.81；实验值:C,47.25；H,4.18；Cl,6.02；N,16.70。
方案5
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5e)
步骤-3：制备2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(5b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.600g，8.20mmol)、Cs2CO3(2.91g，8.95mmol)，自含7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5a)(1.0g，7.45mmol，；CAS编号1500-85-2)的DMF(20mL)制备化合物5b且在室温下搅拌3小时。在处理及通过快速柱色谱[二氧化硅(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(5b)(0.62g，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),6.99(s,2H),6.54(d,J＝3.5Hz,1H),4.86(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):249(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(5c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(19.11mL，49.9mmol)的DCM(20mL)，自2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(5b)(0.62g，2.497mmol)制备化合物5c且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈橙色固体状的2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(5c)(1.42g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),8.39(s,1H),7.50(d,J＝3.5Hz,1H),6.93(d,J＝3.5Hz,1H),5.05(s,2H)；MS(ES+):193(M+1)；(ES-):191(M-1)。
步骤-5：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5d)的三氟乙酸盐[(150mg，0.373mmol)；根据Wiles,Jason A.等人,国际PCT申请(2017),WO 2017035348 A120170302报道的程序制备；以引用的方式并入]、HATU(170mg，0.448mmol)、DIPEA(241mg，1.865mmol)，自含2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(5c)的三氟乙酸盐(137mg，0.448mmol)的DMF(5mL)制备化合物5e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5e)(84mg，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)11.36(s)和11.03(s)(2s,1H,可交换的D2O),9.22(s,2H,可交换的D2O),8.36(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝3.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝3.5Hz,1H),5.66-5.39(m,1H),5.33(d,J＝17.1Hz,1H),5.18(d,J＝17.1Hz,1H),4.65(t,J＝8.5Hz,1H),4.26-4.06(m,1H),3.89(ddd,J＝38.2,12.2,3.0Hz,1H),2.63-2.43(m,1H),2.25-1.95(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-175.70,-175.96；MS(ES+):462.0(M+1),460.0(M-1)；C18H17BrFN7O2.HCl.2H2O的分析计算值:C,40.43；H,4.15；Cl,6.63；N,18.33；实验值:C,40.19；H,3.86；Cl,6.98；N,17.96。
方案6
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(6e)
步骤-1：制备6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(6b)
在350mL压力容器中，向原甲酸三乙酯(47.7mL，450mmol)、AcOH(6.43mL，112mmol)的溶液中添加2-氨基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(6a)(3.85g，22.49mmol)和NH4OAc(8.67g，112mmol)且在压力下，在100℃下加热16小时。反应混合物用H2O(20mL)稀释且搅拌15分钟。接着，过滤混合物且用H2O洗涤固体且风干，得到呈淡黄色固体状的6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(6b)(3.60g，81％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.07(s,2H),2.45(s,3H)；MS(ES+):1.99(M+1),(ES-):197(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(6c)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(2.362g，12.11mmol)、Cs2CO3(6.57g，20.18mmol)，自含6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(6b)(2.00g，10.09mmol；CAS编号1242140-67-5)的DMF(20mL)制备化合物6c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(20g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(6c)(2.57g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.29-7.15(m,3H),5.08(s,2H),2.47(s,3H),1.40(s,9H)；MS(ES+):313(M+1),(ES-):311(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(6d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(8.03mg，7.04mmol)的DCM(10mL)，自2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(6c)(0.220g，0.704mmol)制备化合物6d且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈紫色固体状的2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(6d)(300mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝1.1Hz,1H),8.48-8.26(m,3H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),5.24(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.24；MS(ES+):257(M+1),(ES-):255(M-1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(6e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(43mg，0.135mmol)、HATU(61.6mg，0.162mmol)、DIPEA(87mg，0.675mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(6d)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(5mL)制备化合物6e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(6e)(48mg，68％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.88(s,2H,可交换的D2O),8.68(s,1H),8.40(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.76(d,J＝17.3Hz,1H),5.41(d,J＝17.1Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.92(m,1H),2.34(m,1H),2.21(m,1H),1.92(m,1H),1.07(m,1H),0.77(m,1H)；MS(ES+):520.0(M+1)；(ES-):518.0(M-1)；C24H22BrN7O2.1.25HCl.2.75H2O的分析计算值:C,46.83；H,4.71；Cl,7.20；N,15.93；实验值:C,46.68；H,4.62；Cl,7.26；N,15.75。
方案7
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)的三氟乙酸盐[(52.5mg，0.135mmol)；根据Wiles,Jason A.等人,国际PCT申请(2017),WO 2017035349 A120170302报道的程序制备；以引用的方式并入]、HATU(61.6mg，0.162mmol)、DIPEA(0.118mL，0.675mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(6d)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(5mL)制备化合物7b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7b)(30mg，43％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)9.12(s)和8.73-8.47(m)(s和m,4H,可交换的2H),8.37(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.35-7.25(m,1H),7.14(td,J＝8.8,8.4,3.0Hz,1H),6.86(t,J＝7.9Hz,1H),5.65-5.49(m,1H),5.46-5.37(m,1H),5.32(d,J＝17.3Hz,1H),4.51-4.13(m,4H),4.00(ddd,J＝37.1,12.7,3.1Hz,1H),2.45(s,4H),2.25-1.90(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.26,-121.77,-176.26,-176.48；MS(ES+):513.0(M+1),511.0(M-1)；C25H23ClF2N6O2.HCl.2H2O的分析计算值:C,51.29；H,4.82；Cl,12.11；N,14.36；实验值:C,51.22；H,4.90；Cl,12.01；N,14.43。
方案8
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐[(44.9mg，0.135mmol)；根据Wiles,Jason A.等人,国际PCT申请(2017),WO2017035353A1 20170302报道的程序制备]、HATU(61.6mg，0.162mmol)、DIPEA(87mg，0.675mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(6d)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(5mL)制备化合物8b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8b)(40mg，55％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.57(s,1H),8.47(s,2H,可交换的D2O),8.33(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.68(d,J＝17.3Hz,1H),5.34(d,J＝17.2Hz,1H),4.36(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.71-3.66(m,1H),2.59-2.39(m,4H),1.97(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),1.30(s,3H),1.05-0.96(m,1H),0.96-0.88(m,1H)；MS(ES+)534.0(M+1),532.0(M-1)。
方案9
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(9a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(46.7mg，0.14mmol)、HATU(80mg，0.211mmol)、DIPEA(0.122mL，0.702mmol)，自含2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)的三氟乙酸盐(50mg，0.14mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物9a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(9a)(49mg，67％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),8.77(s,2H,可交换的D2O),8.66(s,1H),8.54(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.75(d,J＝17.4Hz,1H),5.39(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.71(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.94(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；MS(ES+):520.0(M+1),542.0(M+Na)；(ES-):518.0(M-1)；C24H22BrN7O2.1.75(H2O).1.25(HCl)的分析计算值:C,48.25；H,4.51；Cl,7.42；N,16.41；实验值:C,48.06；H,4.27；Cl,7.28；N,16.27。
方案10
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐[(46.7mg，0.14mmol)；根据Wiles,Jason A.等人,国际PCT申请(2018),WO 2018160889 A1 20180907制备；以引用的方式并入]、HATU(80mg，0.211mmol)、DIPEA(0.122mL，0.702mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(6d)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(2mL)制备化合物10b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10b)(49mg，67％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H,可交换的D2O),8.72-8.51(m,3H,可交换的2H D2O),8.37(s,1H),7.71-7.53(m,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),5.67(d,J＝17.4Hz,1H),5.38(d,J＝17.3Hz,1H),4.36(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.66(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.61-2.52(m,4H),2.05(d,J＝5.4Hz,1H),2.01(s,3H),1.33(s,3H),1.14-0.91(m,2H)；MS(ES+):548.0(M+1),569.9(M+Na)；(ES-):546.0(M-1)；C26H26BrN7O2.3H2O.1.15HCl的分析计算值:C,48.46；H,5.19；Cl,6.33；N,15.21；实验值:C,48.64；H,5.03；Cl,6.07；N,15.02。
方案11
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(11f)
步骤-1：制备2-氨基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(11b)
将2,2,2-三氟-N-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(11a)(4.00g，10.44mmol)、丙二腈(0.828g，12.53mmol)、L-脯氨酸(0.240g，2.089mmol)、CuI(0.199g，1.044mmol)及K2CO3(2.89g，20.89mmol)的混合物悬浮于DMSO(20mL)与H2O(20mL)的1:1混合物中且在氩气氛围下，在60℃下搅拌16小时。反应混合物用饱和NH4Cl(30mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机物用H2O(30mL×4)、盐水(30mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化所得残余物，得到呈橙色固体状的2-氨基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(11b)(1.24g，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.37(d,J＝1.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.12(s,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.93；MS(ES+):226(M+1)；(ES-):224(M-1)。
步骤-2：制备6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(11c)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(18.12mL，165mmol)、AcOH(1.575mL，27.5mmol)及NH4OAc(2.122g，27.5mmol)，自2-氨基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(11b)(1.24g，5.51mmol)制备化合物11c。在处理及纯化[SiO2胶(24g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]之后得到呈淡黄色固体状的6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(11c)(1.13g，4.48mmol)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.78(s,1H),8.31(s,1H),7.66(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(s,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.13；MS(ES+):253(M+1)；(ES-):251(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(11d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.580g，2.97mmol)、Cs2CO3(1.163g，3.57mmol)，自含6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(11c)(0.75g，2.97mmol)的DMF(20mL)制备化合物11d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(11d)(0.89g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.36(s,1H),7.84-7.70(m,2H),7.60(s,2H),5.21(s,2H),1.41(s,9H)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(4.43g，38.9mmol)的DCM(7mL)，自2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(11d)(0.89g，2.429mmol)制备化合物11e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈橙色固体状的2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)(1.26g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.57(s,1H),8.43(s,2H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),5.31(s,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.51,-74.65；MS(ES+):311(M+1)；(ES-):309(M-1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(11f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐(40.9mg，0.118mmol)、HATU(67.2mg，0.177mmol)、DIPEA(76mg，0.589mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(50mg，0.118mmol)的DMF(2mL)制备化合物11f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(11f)(55mg，77％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H,可交换的D2O),8.99(s,1H),8.59(m,3H,可交换的2H D2O),7.84(d,J＝2.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.73(d,J＝17.4Hz,1H),5.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.36(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.67(dd,J＝5.4,2.5Hz,1H),2.60-2.54(m,1H),2.09-2.02(m,1H),2.00(s,3H),1.34(s,3H),1.06(t,J＝5.3Hz,1H),0.99(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.51；MS(ES+):602.0(M+1),623.9(M+Na)；(ES-):600.0(M-1)；C26H23BrF3N7O2.2.5H2O.1HCl的分析计算值:C,45.66；H,4.27；Cl,5.18；N,14.34；实验值:C,45.66；H,4.02；Cl,5.29；N,14.26。
方案12
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(12a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐(48.7mg，0.14mmol)、HATU(80mg，0.211mmol)、DIPEA(0.122mL，0.702mmol)，自含2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)的三氟乙酸盐(50mg，0.14mmol)的DMF(2mL)制备化合物12a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(12a)(47mg，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,可交换的D2O),8.77(s,2H,可交换的D2O),8.66(s,1H),8.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(dd,J＝7.9,6.0Hz,2H),5.72(d,J＝17.3Hz,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),3.68(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.61-2.52(m,1H),2.09-2.01(m,1H),2.00(s,3H),1.34(s,3H),1.06(t,J＝5.4Hz,1H),0.99(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H).MS(ES+):534.0(M+1),556.0(M+Na)；(ES-):532.0(M-1)；C25H24BrN7O2.2.5H2O.1.1HCl的分析计算值:C,48.47；H,4.90；Cl,6.29；N,15.83；实验值:C,48.70；H,4.84；Cl,6.26；N,15.63。
方案13
制备(S)-1-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(13b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(13a)的三氟乙酸盐[(53.9mg，0.140mmol)；Wiles,Jason A.等人,国际PCT申请(2017),WO 2017035353 A1 20170302]、HATU(80mg，0.211mmol)、DIPEA(0.122mL，0.702mmol)，自含2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)的三氟乙酸盐(50mg，0.14mmol)的DMF(2mL)制备化合物13b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(13b)(42mg，61％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.23和10.80(2s,1H D2O可交换的),8.63-8.50(m,3H,可交换的2HD2O),8.45(d,J＝7.9Hz,1H),8.11和7.93(2d,J＝8.1Hz,1H),7.64(q,J＝8.2Hz,2H),7.55-7.44(m,1H),7.40-7.31(m,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.45-5.28(m,2H),4.46(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),3.80(tt,J＝9.7,5.3Hz,2H),2.23-1.76(m,4H)；MS(ES+):494.0(M+1)；(ES-):492.0(M-1)；C22H20BrN7O2.2.75H2O.1HCl的分析计算值:C,45.53；H,4.60；Cl,6.11；N,16.89；实验值:C,45.78；H,4.22；Cl,6.37；N,16.65。
方案14
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(14a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(3a)的盐酸盐(39.9mg，0.118mmol)、HATU(67.2mg，0.177mmol)、DIPEA(0.103mL，0.589mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(50mg，0.118mmol)的DMF(2mL)制备化合物14a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(14a)(40mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)10.89和10.46(2s,1H,可交换的D2O),8.96(s,1H),8.55(s,1H),8.44(s,2H,可交换的D2O),7.90-7.69(m,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.76-5.33(m,3H),4.57(t,J＝8.6Hz,1H),4.33(dd,J＝21.8,12.7Hz,1H),4.18-3.95(m,1H),2.73(s,1H),2.30-2.11(m,1H),1.93(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.47,-58.75,-176.20；MS(ES+):594.0(M+1)；(ES-):592.0(M-1)；C24H20BrF4N7O2.1.75H2O.1HCl的分析计算值:C,43.52；H,3.73；Cl,5.35；N,14.80；实验值:C,43.54；H,3.24；Cl,4.96；N,14.54。
方案15
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(15a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1d)的盐酸盐(39.2mg，0.118mmol)、HATU(67.2mg，0.177mmol)、DIPEA(0.103mL，0.589mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(50mg，0.118mmol)的DMF(2mL)制备化合物15a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(15a)(47mg，68％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H,可交换的D.O),9.00(s,1H),8.70-8.54(m,3H,可交换的2H D.O),7.93-7.80(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.78(d,J＝17.4Hz,1H),5.51(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.90(td,J＝6.3,5.4,2.3Hz,1H),2.46-2.18(m,2H),2.03-1.86(m,4H),1.11(dt,J＝9.4,5.3Hz,1H),0.83(dt,J＝7.1,3.4Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.52；MS(ES+):587.9(M+1)；(ES-):586.0(M-1)；C25H21BrF3N7O2.HCl.1.75H2O的分析计算值:C,45.75；H,3.92；Cl,5.40；N,14.94；实验值:C,45.96；H,3.65；Cl,4.95；N,14.71。
方案16
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(16e)
步骤-1：制备7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(16b)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(18.95mL，173mmol)、AcOH(2.476mL，43.3mmol)及NH4OAc(3.34g，43.3mmol)，自2-氨基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(16a)(1.95g，8.66mmol；CAS编号1242140-69-7)制备化合物16b。在处理之后得到呈淡黄色固体状的7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(16b)(2.08g，77％产率)乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.98(s,1H),8.52(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(s,1H),7.76-7.65(m,1H),7.58-7.47(m,1H),7.43(s,2H),1.91(s,3H)；MS(ES+):253.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(16c)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用Cs2CO3(3.10g，9.52mmol)，自含7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(16b)(2g，7.93mmol)的DMF(50mL)制备化合物16c。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(16c)(0.93g，32％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.65-7.51(m,3H),5.25(s,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+):367.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(16d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(14.41mL，37.7mmol；20％TFA/DCM)，自2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(16c)(0.92g，2.51mmol)制备化合物16d且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(16d)(0.9g，84％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝8.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.21(s,1H),8.02(s,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),5.31(s,2H)；MS(ES+):311.00(M+1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(16e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(70.0mg，0.177mmol)、HATU(101mg，0.265mmol)、DIPEA(0.154mL，0.884mmol)，自含2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(16d)的三氟乙酸盐(75mg，0.177mmol)的DMF(2mL)制备化合物16e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(16e)(62mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.73(d,J＝8.1Hz,3H,可交换的2H D2O),8.65(s,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.77-7.61(m,2H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.87(d,J＝17.4Hz,1H),5.51(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.91(ddd,J＝7.4,5.4,2.3Hz,1H),2.41-2.13(m,2H),1.92(t,J＝6.4Hz,1H),1.09(dt,J＝8.7,5.5Hz,1H),0.77(td,J＝5.2,2.3Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-59.33；MS(ES+):574.0(M+1)；(ES-):572.0(M-1)；C24H19BrF3N7O2.1.5H2O.1HCl的分析计算值:C,45.19；H,3.63；Cl,5.56；N,15.37；实验值:C,45.06；H,3.61；Cl,5.38；N,15.36。
方案17
制备(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(17f)
步骤-1：制备7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(17b)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(18.54mL，169mmol)、AcOH(2.423mL，42.4mmol)及NH4OAc(3.27g，42.4mmol)，自2-氨基-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(17a)(2g，8.47mmol；CAS编号1427028-36-1)制备化合物17b。在处理之后得到呈淡黄色固体状的7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(17b)(2.29g，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,2H),8.27(t,J＝4.2Hz,2H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.26(s,2H),1.92(s,3H)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(17c)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.056mL，7.15mmol)、Cs2CO3(4.88g，14.98mmol)，自含7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(17b)(2.2g，6.81mmol)的DMF(75mL)制备化合物17c且在室温下搅拌15小时。需要额外的2-溴乙酸叔丁酯(1.006mL，6.81mmol)及K2CO3(0.941g，6.81mmol)以完成反应。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(17c)(1.25g，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(t,J＝4.2Hz,2H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),5.14(s,2H),1.41(s,9H)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-7-((叔丁氧羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(17d)
向脱气的2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(17c)(200mg，0.530mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加XPhos(50.5mg，0.106mmol)、氨基甲酸叔丁酯(93mg，0.795mmol)、Pd2(dba)3(48.5mg，0.053mmol)及碳酸铯(173mg，0.530mmol)，用氮气填充且在90℃下加热16小时。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，脱水且在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-7-(叔丁氧羰基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(17d)(92mg，42％产率)；MS(ES+):414.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-7-((叔丁氧羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(17e)
向2-(4-氨基-7-(叔丁氧羰基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(17d)(90mg，0.218mmol)于THF/MeOH(4mL；比率1:1)中的搅拌溶液中添加水合氢氧化锂(1.088mL，1.088mmol)且在室温下搅拌15小时。反应混合物在真空中浓缩，用水(1mL)稀释，使用1M HCl酸化至pH 5-7且浓缩至干燥，得到2-(4-氨基-7-((叔丁氧羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(17e)(67mg，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.63-8.45(m,4H),8.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.36(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.19(s,2H),1.51(s,9H)；MS(ES+):358.10(M+1)；(ES-):356.10(M-1)。
步骤-5：制备(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(17f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(66.5mg，0.168mmol)、HATU(96mg，0.252mmol)、DIPEA(0.146mL，0.839mmol)，自含2-(4-氨基-7-((叔丁氧羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(17e)的三氟乙酸盐(60mg，0.168mmol)的DMF(1mL)制备化合物17f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-基氨基甲酸叔丁酯(17f)(48mg，46％产率)。通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化10mg此化合物，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-基氨基甲酸叔丁酯(17f)(6mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δ8.46(s,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.24(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),5.74(d,J＝17.2Hz,1H),5.53(d,J＝17.1Hz,1H),4.56(t,J＝7.1Hz,1H),3.89(ddd,J＝7.4,5.4,2.4Hz,1H),2.46(dd,J＝7.9,3.6Hz,2H),2.04(d,J＝6.4Hz,1H),1.56(s,9H),1.24(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H),1.00(dt,J＝7.6,3.7Hz,1H).MS(ES+):621.2(M+1)；(ES-):619.1(M-1)。
方案18
制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(4,7-二氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(18a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2,2,2-三氟乙酸(0.087mL，1.126mmol)，自含(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(17f)(35mg，0.056mmol)的DCM(1mL)制备化合物18a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(4,7-二氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(17mg，58％产率)(18a)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),8.45(s,1H),8.29(s,2H,可交换的D2O),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(d,J＝7.0Hz,2H),5.58(d,J＝17.4Hz,1H),5.22(d,J＝17.4Hz,1H),4.36(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.89-3.76(m,1H),2.34-2.06(m,2H),1.85(d,J＝7.7Hz,1H),1.10-0.92(m,1H),0.68(d,J＝5.9Hz,1H).MS(ES+):521.1(M+1)；(ES-):519.1(M-1)。
方案19
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(19a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5d)的三氟乙酸盐(169mg，0.421mmol)、HATU(192mg，0.505mmol)、DIPEA(272mg，2.105mmol)，自含2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)的三氟乙酸盐(150mg，0.421mmol)的DMF(5mL)制备化合物19a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(19a)(62mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)11.37(s)和10.98(s)(2s,1H,可交换的D2O),8.80-8.56(m,3H,可交换的2H D2O),8.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.75-7.63(m,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.37(m,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.64(d,J＝3.5Hz,1H),5.60-5.45(m,1H),5.40(d,J＝17.3Hz,1H),4.71-4.57(m,1H),4.43-4.21(m,1H),4.18-3.96(m,1H),2.74-2.50(m,1H),2.29-2.02(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-175.73,-176.14；MS(ES+):512.0(M+1),(ES-):510.0(M-1)；C22H19BrFN7O2.HCl.2.5H2O的分析计算值:C,44.50；H,4.24；Cl,5.97；N,16.51；实验值:C,44.36；H,4.10；Cl,5.76；N,16.25。
方案20
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(20a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)的三氟乙酸盐(218mg，0.561mmol)、HATU(256mg，0.674mmol)、DIPEA(0.490mL，2.81mmol)，自含2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)的三氟乙酸盐(200mg，0.561mmol)的DMF(10mL)制备化合物20a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C-18柱，100g，用0-100％含0.1％HCl水溶液的H2O/MeCN洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(20a)(121mg，43％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.15(t,J＝5.8Hz)和8.79-8.64(m,3H,可交换的D2O),8.61(d,J＝3.0Hz,1H),8.59-8.50(m,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.58-7.34(m,4H),7.21-7.11(m,1H),6.92-6.79(m,1H),5.72-5.53(m,1H),5.54-4.76(m,2H),4.56-4.14(m,4H),4.14-3.92(m,1H),2.62-2.40(m,1H),2.22-1.95(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.24,-121.76,-176.25,-176.47；MS(ES+):499/501(M+1)。
方案21
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(21a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5d)的三氟乙酸盐(54.3mg，0.135mmol)、HATU(61.6mg，0.162mmol)、DIPEA(87mg，0.675mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(6d)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(5mL)制备化合物21a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(21a)(35mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(旋转异构体的混合物)11.35(s)和10.97(s,1H,可交换的D2O),8.76-8.52(m,3H,可交换的2H D2O),8.35(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.71-5.25(m,3H),4.62(t,J＝8.5Hz,1H),4.37-4.23(m,1H),4.16-3.96(m,1H),2.66-2.43(m,4H),2.30-1.95(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-175.73,-176.15；MS(ES+):526.0(M+1),(ES-):524.0(M-1)；C23H21BrFN7O2.1.1HCl.2.25H2O的分析计算值:C,45.51；H,4.42；Cl,6.42；N,16.15；实验值:C,45.21；H,4.47；Cl,6.40；N,15.88。
方案22
制备(1R,3S,5R)-2-((-)-2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(22c)及(1R,3S,5R)-2-((+)-2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(22d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酸叔丁酯(22a)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用(R)-2-溴丙酸叔丁酯(253mg，1.211mmol；CAS编号54631-38-8)、Cs2CO3(657mg，2.018mmol)，自含6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(6b)(200mg，1.009mmol)的DMF(10mL)制备化合物22a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酸叔丁酯(22a)的两种对映异构体的混合物(250mg，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝6.0Hz,1H),8.23-8.15(m,1H),7.40(dd,J＝7.4,3.1Hz,1H),7.30-7.07(m,3H),5.81-5.63(m,1H),2.46(s,3H),1.66(d,J＝7.1Hz,3H),1.30(d,J＝5.7Hz,9H)；MS(ES+):327(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酸(22b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.879mL，11.49mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酸叔丁酯(22a)(250mg，0.766mmol)的DCM(20mL)制备化合物22b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酸(22b)(304mg)三氟乙酸盐的两种对映异构体的混合物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.49-8.36(m,2H),8.36(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),5.86(q,J＝7.1Hz,1H),1.75(d,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.15；MS(ES+):271(M+1),(ES-):269(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-((-)-2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(22c)和(1R,3S,5R)-2-((+)-2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(22d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(41.5mg，0.130mmol)、HATU(59.4mg，0.156mmol)、DIPEA(84mg，0.651mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酸(22b)的三氟乙酸盐(50mg，0.130mmol)的DMF(5mL)制备化合物22c和22d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到：
1.呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-((-)-2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(22c)(17mg，25％)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,可交换的D2O),8.64(s,1H),8.62-8.50(m,2H,可交换的D2O),8.40(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(dd,J＝7.9,2.6Hz,2H),6.28(q,J＝6.8Hz,1H),4.27(t,J＝7.2Hz,1H),3.27-3.24(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.61(m,3H),1.57-1.47(m,1H),-0.36(m,1H),-1.03(m,1H)；MS(ES+):534/536(M+1),(ES-):532/534(M-1)；手性HPLC：AD-H柱80/20[(于含0.1％DEA的乙醇中的含0.1％DEA的正己烷)]，1.0mL/min，UV检测245nm，30分钟运行时间(温度40℃)。Rt＝10.54(峰-1(22c),98.0742％)；Rt＝19.473(峰-2；(22d)1.388％)97.4084％ee；旋光度[α]D＝-224(c＝0.1,MeOH)
2.呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-((+)-2-(4-氨基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)丙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(22d)(22mg，32％)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H,可交换的D2O),8.62(s,1H),8.59-8.46(m,2H,可交换的D2O),8.36(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(q,J＝7.0Hz,1H),4.53(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.06-2.96(m,1H),2.30-2.17(m,1H),2.07(m,1H),1.68(m,4H),0.88(m,1H),0.77(m,1H)；MS(ES+):534/536(M+1),(ES-):532/534(M-1)；手性HPLC：AD-H柱80/20[(于含0.1％DEA的乙醇中的含0.1％DEA的正己烷)]，1.0mL/min，UV检测245nm，30分钟运行时间(温度40℃)；Rt＝10.54(峰-1(22c)0％)；Rt＝19.427(峰-2；(22d)100％)>99.99％ee；旋光度[α]D＝+92.632(c＝0.095,MeOH)。
方案23
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(23f)
步骤-1：制备2-氨基-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(23b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.694g，26.6mmol)、L-脯氨酸(0.492g，4.27mmol)、CuI(0.407g，2.136mmol)、K2CO3(5.91g，42.7mmol)，自含2,2,2-三氟-N-(2-碘-5-甲基苯基)乙酰胺(23a)(7.03g，21.36mmol)的DMSO(20mL)制备化合物23b且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-40％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈棕色固体状的2-氨基-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(23b)(2.65g，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.78(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.63(s,2H),2.31(s,3H)；MS(ES+):172(M+1)；(ES-):170(M-1)。
步骤-2：制备7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(23c)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三乙酯(51.5mL，310mmol)、AcOH(4.43mL，77mmol)及NH4OAc(5.97g，77mmol)，自2-氨基-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(23b)(2.65g，15.48mmol)制备化合物23c。在处理及纯化[SiO2胶(24g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]之后，得到呈棕黄色固体状的7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(23c)(1.45g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.15-6.96(m,3H),2.45(s,3H)；MS(ES+):199(M+1)；(ES-):197(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(23d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.427g，7.31mmol)、Cs2CO3(2.86g，8.78mmol)，自含7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(23c)(1.45g，7.31mmol)的DMF(25mL)制备化合物23d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(23d)(0.84g，37％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.19(s,2H),7.14-7.06(m,1H),5.07(s,2H),2.48(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):313(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(23e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(6.13g，53.8mmol)的DCM(20mL)，自2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(23d)(0.84g，2.69mmol)制备化合物23e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(23e)(1.01g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(s,2H),7.59(s,1H),7.26(d,1H),5.21(s,2H),2.49(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.09；MS(ES+):257(M+1),(ES-):255(M-1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(23f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(43.0mg，0.135mmol)、HATU(61.6mg，0.162mmol)、DIPEA(87mg，0.675mmol)，自含2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(23e)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(5mL)制备化合物23f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(23f)(44mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.57(s,1H),8.44(s,2H,可交换的D2O),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),5.71(d,J＝17.3Hz,1H),5.38(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.96-3.87(m,1H),2.49(s,3H),2.40-2.27(m,1H),2.27-2.11(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.12-1.02(m,1H),0.82-0.73(m,1H)；MS(ES+):520.0(M+1),518.0(M-1)；C24H22BrN7O2.1.2HCl.2.5H2O的分析计算值:C,47.32；H,4.67；Cl,6.98；N,16.10；实验值:C,47.10；H,4.59；Cl,6.75；N,15.97。
方案24
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(24a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(44.9mg，0.135mmol)、HATU(61.6mg，0.162mmol)、DIPEA(87mg，0.675mmol)，自含2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(23e)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(5mL)制备化合物24a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(24a)(36mg，50％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.61(s,3H,可交换的2H D2O),8.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),5.68(d,J＝17.3Hz,1H),5.34(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.69(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.55-2.41(m,4H),1.98(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.08-0.97(m,1H),0.97-0.89(m,1H)；MS(ES+)534.0(M+1),532.0(M-1)；C25H24BrN7O2.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,49.11；H,4.86；Cl,5.80；N,16.04；实验值:C,48.98；H,4.79；Cl,6.02；N,15.90。
方案25
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(25a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺的三氟乙酸盐(7a)(45.8mg，0.118mmol)、HATU(53.8mg，0.141mmol)、DIPEA(0.103mL，0.589mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(50mg，0.118mmol)的DMF(10mL)制备化合物25a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(25a)(28mg，42％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)8.98(d,J＝3.6Hz,1H),8.71-8.52(m,4H,可交换的2HD2O),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.45-7.31(m,1H),7.17-7.08(m,1H),6.80(t,J＝7.9Hz,1H),5.64(d,J＝17.4Hz,1H),5.43(d,J＝4.0Hz,1H),4.54-4.26(m,3H),4.23(d,J＝5.8Hz,1H),4.19-4.05(m,1H),3.96(dd,J＝12.3,2.9Hz,1H),2.62-2.41(m,1H),2.23-1.91(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-58.53,-121.26,-121.72,-176.26,-176.42；MS(ES+):567.0(M+1),(ES-):565.0(M-1)。
方案26
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(26a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5d)的三氟乙酸盐(47.4mg，0.118mmol)、HATU(53.8mg，0.141mmol)、DIPEA(76mg，0.589mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(50mg，0.118mmol)的DMF(5mL)制备化合物26a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(26a)(33mg，48％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H,可交换的D2O),8.95(s,1H),8.64-8.38(m,3H,可交换的2H D2O),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,5.0Hz,2H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.71-5.57(m,1H),5.51-5.39(m,1H),4.62(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),4.32(dd,J＝22.1,12.6Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),4.01(dd,J＝12.8,3.0Hz,1H),2.68-2.33(m,1H),2.30-1.97(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.51,-175.70；MS(ES+):580.0(M+1),(ES-):578.0(M-1)；C23H18BrF4N7O2.HCl.2.5H2O的分析计算值:C,41.74；H,3.66；Cl,5.36；N,14.81；实验值:C,41.66；H,3.49；Cl,5.10；N,14.74。
方案27
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(27a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(37.5mg，0.118mmol)、HATU(53.8mg，0.141mmol)、DIPEA(76mg，0.589mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(50mg，0.118mmol)的DMF(10mL)制备化合物27a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(27a)(42mg，62％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,可交换的D2O),8.96(s,1H),8.59(s,1H),8.52(s,2H,可交换的D2O),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(s,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.80(d,J＝17.4Hz,1H),5.46(d,J＝17.3Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.28-2.13(m,1H),1.99-1.82(m,1H),1.14-1.00(m,1H),0.81-0.74(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.47；MS(ES+):574.0(M+1)；(ES-):572.0(M-1)；C24H19BrF3N7O2.HCl.2H2O的分析计算值:C,44.56；H,3.74；Br,12.35；Cl,5.48；N,15.16；实验值:C,44.27；H,3.69；Cl,5.59；N,14.75。
方案28
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(28a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(39.2mg，0.118mmol)、HATU(53.8mg，0.141mmol)、DIPEA(76mg，0.589mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(50mg，0.118mmol)的DMF(5mL)制备化合物28a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(28a)(50mg，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.96(s,1H),8.71-8.43(m,3H,可交换的2H D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.76(d,J＝17.4Hz,1H),5.41(d,J＝17.3Hz,1H),4.36(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.69(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.52-2.39(m,1H),1.98(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.07-0.98(m,1H),0.98-0.87(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.53；MS(ES+):588.0(M+1),(ES-):586.0(M-1)；C25H21BrF3N7O2.1.1HCl.1.75H2O的分析计算值:C,45.49；H,3.91；Cl,5.91；N,14.86；实验值:C,45.32；H,3.90；Cl,5.87；N,14.62。
方案29
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(29f)
步骤-1：制备2-氨基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲腈(29b)
向冷却至0℃的NaH(2.55g，63.7mmol)中逐份添加丙二腈(4.21g，63.7mmol)于THF(40mL)中的溶液。在0℃下搅拌所得混浊混合物1小时，接着缓慢添加含4-氯-3-硝基吡啶(29a)(5.00g，31.5mmol)的THF(10mL)。接着，混合物在氩气下，在60℃下加热3小时。冷却的混合物用H2O(30mL)淬灭且用EtOAc(50mL×5)萃取。合并的有机萃取物用H2O(50mL×2)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩，得到呈橙红色固体状的2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二腈(8.77g)，其按原样用于下一反应中；MS(ES+)189(M+1),(ES-)187(M-1)。在室温下，向悬浮于DMF(20mL)中的2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二腈(4.40g，23.39mmol)中相继添加NaHCO3(9.82g，117mmol)于H2O(20mL)中的溶液及固态Na2S2O4(12.22g，70.2mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时且过滤。用EtOAc(50mL×4)萃取滤液。合并的有机萃取物用H2O(30mL×4)、盐水(30mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，40g，用0-20％DMA-80/DCM洗脱)纯化所得残余物，得到呈米色固体状的2-氨基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲腈(29b)(0.673g，18％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.03(d,J＝5.3Hz,1H),7.27(s,2H),7.14(d,J＝5.3Hz,1H)；MS(ES+):159(M+1),(ES-):157(M-1)。
步骤-2：制备9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(29c)
在压力容器中，向2-氨基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲腈(29b)(0.46g，2.91mmol)于EtOH(10mL)中的悬浮液中添加乙酸甲脒(2.422g，23.27mmol)。在80℃下加热混浊的淡黄色混合物16小时，在此期间混浊混合物变成澄清溶液，且接着形成沈淀物。热过滤所得混浊的淡黄色混合物。用沸腾的EtOH充分洗涤滤饼，得到呈淡黄色固体状的产物9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(29c)(0.35g，65.0％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.78(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.34(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),7.49(s,2H)；MS(ES+):186(M+1),(ES-):184(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(29d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.369g，1.890mmol)、Cs2CO3(1.232g，3.78mmol)，自含9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(29c)(0.35g，1.890mmol)的DMF(25mL)制备化合物29d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-7％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(29d)(0.27g，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.45(d,J＝5.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.38-8.34(m,1H),7.66(s,2H),5.22(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):300(M+1),(ES-1):298(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(29e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(1029mg，9.02mmol)，自含2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(29d)(270mg，0.902mmol)的DCM(10mL)制备化合物29e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(29e)(0.53g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.96(d,J＝6.2Hz,1H),8.78(d,J＝6.2Hz,1H),8.56(s,1H),5.35(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.66.；MS(ES+):244(M+1),(ES-):242(M-1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(29f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(70.0mg，0.177mmol)、HATU(63.9mg，0.168mmol)、DIPEA(90mg，0.7mmol)，自含2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(29e)的三氟乙酸盐(50mg，0.140mmol)的DMF(5mL)制备化合物29f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(29f)(57mg，80％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.53(s,1H),9.13(d,J＝6.3Hz,1H),8.94(s,2H),8.80(d,J＝6.3Hz,1H),8.69(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.96(d,J＝17.4Hz,1H),5.53(d,J＝17.3Hz,1H),4.47-4.44(m,1H),3.91-3.86(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.29-2.13(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.16-1.00(m,1H),0.98-0.80(m,1H)；MS(ES+):507/509(M+1),(ES-):505/507(M-1)。
方案30
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(30f)
步骤-1：制备2-氨基-7-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(30b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(2.094g，31.7mmol)、L-脯氨酸(0.608g，5.28mmol)、CuI(0.503g，2.64mmol)、K2CO3(7.30g，52.80mmol)于水(20mL)中的溶液，自含N-(2-溴-6-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(30a)(7.45g，26.4mmol；CAS编号2007409-96-1)的DMSO(20mL)制备化合物30b且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-40％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈棕色固体状的2-氨基-7-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(30b)(2.35g，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),6.49(s,2H),2.33(s,3H)；MS(ES+):172(M+1)；(ES-):170(M-1)。
步骤-2：制备8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(30c)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(26.5g，250mmol)、AcOH(4.50g，75mmol)及NH4OAc(5.78g，75mmol)，自2-氨基-7-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(30b)(4.28g，25mmol)制备化合物30c。在处理之后得到呈淡黄色固体状的8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(30c)(4.24g，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.26(s,1H),8.10(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.21-7.02(m,4H),2.54(s,3H).MS(ES+):199(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(30d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(3.02g，15.49mmol)、Cs2CO3(6.06g，18.59mmol)，自含8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(30c)(3.07g，15.49mmol)的DMF(20mL)制备化合物30d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(30d)(3.52g，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,3.4Hz,1H),7.26(s,2H),7.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.15(s,1H),5.34(s,2H),2.64(s,3H),1.43(s,9H)；MS(ES+):313(M+1)；(ES-):311(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(30e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(438mg，3.84mmol)的DCM(5mL)，自2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(30d)(0.12g，0.384mmol)制备化合物30e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(30e)(0.190g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.66(m,2H),8.64(s,1H),8.36(dd,J＝5.8,3.4Hz,1H),7.40-7.25(m,2H),5.47(s,2H),2.70(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.60；MS(ES+):257(M+1),(ES-):255(M-1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(30f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(43.0mg，0.135mmol)、HATU(61.6mg，0.162mmol)、DIPEA(87mg，0.675mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(30e)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(5mL)制备化合物30f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-4％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(30f)(44mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,可交换的D2O),8.82-8.54(m,3H,可交换的2H D2O),8.42-8.28(m,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.24(m,3H),5.93(d,J＝18.0Hz,1H),5.65(d,J＝17.9Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),2.71(s,3H),2.43-2.28(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.99-1.83(m,1H),1.14-0.99(m,1H),0.74-0.59(m,1H)；MS(ES+):520.0(M+1),(ES-):518.0(M-1)；C24H22BrN7O2.1.1HCl.2.5H2O的分析计算值:C,47.60；H,4.68；Cl,6.44；N,16.19；实验值:C,47.64；H,4.48；Cl,6.39；N,16.14。
方案31
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(31f)
步骤-1：制备2-氨基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(31b)
在0℃下，将NaH(1.990g，49.8mmol)逐份添加至冷的丙二腈(3.29g，49.8mmol)于THF(40mL)中的溶液中。在0℃下搅拌所得混浊混合物1小时，接着缓慢添加含2-溴-3-硝基吡啶(31a)(5.00g，24.63mmol)的THF(10mL)。接着，混合物在氩气下，在60℃下加热3小时。冷却的混合物用H2O(30mL)淬灭且用EtOAc(50mL×5)萃取。合并的有机萃取物用H2O(50mL×2)、盐水(50mL)洗涤，脱水，过滤且浓缩，得到呈橙红色固体状的2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二腈(8.62g)，其按原样用于下一反应中；MS(ES+):189(M+1),(ES-):187(M-1)。在60℃下加热2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二腈(4.315g，22.93mmol)、锌(7.50g，115mmol)于乙酸(27.5g，459mmol)中的悬浮液2小时且进行热过滤。用沸腾的EtOH充分洗涤滤饼。将滤液浓缩至干燥。将浓缩物悬浮于H2O(50mL)中，用3M NaOH水溶液中和至pH 7且接着用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的萃取物用H2O(30mL×2)、盐水(30mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，40g，用0-20％DMA-80/DCM洗脱)纯化所得残余物，得到呈米色固体状的2-氨基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(31b)(320mg，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.04(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.16(s,2H),6.86(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H)；MS(ES+):159(M+1),(ES-):157(M-1)。
步骤-2：制备9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(31c)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(4.16g，39.2mmol)、AcOH(0.589g，9.80mmol)及NH4OAc(0.755g，9.80mmol)，自2-氨基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(31b)(0.31g，1.960mmol)制备化合物31c。在处理及纯化[硅胶(12g)，用0-30％DMA-80/DCM洗脱]之后，得到呈淡黄色固体状的9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(31c)(100mg，28％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.34(s,1H),7.83(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H)；MS(ES+):186(M+1),(ES-):184(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(31d)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.077mL，0.518mmol)、Cs2CO3(282mg，0.864mmol)，自含9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(31c)(80mg，0.432mmol)的DMF(2.5mL)制备化合物31d且在室温下，在氮气氛围下搅拌1.5小时且通过添加水来淬灭。过滤所分离的固体且脱水，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(31d)(109mg，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.04(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),5.17(s,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+):300.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(31e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(1534μL，4.01mmol)，自2-(4-氨基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(31d)(80mg，0.267mmol)制备化合物31e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(31e)(64mg，98％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),8.55(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,4.9Hz,1H),5.28(s,2H)；MS(ES+):244.10(M+1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(31f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(98.0mg，0.247mmol)、HATU(141mg，0.370mmol)、DIPEA(0.215mL，1.233mmol)，自含2-(4-氨基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(31e)的三氟乙酸盐(60mg，0.247mmol)的DMF(2mL)制备化合物31f且在室温下搅拌1小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(31f)(79mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.97(s,1H,可交换的D2O),8.75-8.64(m,2H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.84(d,J＝17.4Hz,1H),5.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.45-4.37(m,1H),3.89(ddd,J＝7.5,5.4,2.4Hz,1H),2.40-2.13(m,2H),1.99-1.82(m,1H),1.07(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H),0.80(td,J＝5.2,2.3Hz,1H)；MS(ES+):507.1(M+1)；(ES-):505.0(M-1)；C22H19BrN8O2 1.75H2O.1.2HCl的分析计算值:C,45.35；H,4.10；Cl,7.30；N,19.23；实验值:C,45.38；H,4.02；Cl,7.16；N,18.95。
方案32
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(32f)
步骤-1：制备2-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-甲腈(32b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.673g，25.3mmol)、L-脯氨酸(0.486g，4.22mmol)、CuI(0.402g，2.110mmol)、K2CO3(5.83g，42.2mmol)，自含2,2,2-三氟-N-(4-氟-2-碘基苯基)乙酰胺(32a)(7.03g，21.1mmol；CAS编号784183-55-7)的DMSO(30mL)制备化合物32b且在氩气氛围下，在60℃下加热15小时。在处理及纯化[SiO2胶(80g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈棕色固体状的2-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-甲腈(32b)(2.657g，72％产率)；MS(ES+):176.05(M+1)。
步骤-2：制备6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(32c)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(5.76g，54.8mmol)，自含2-氨基-5-氟-1H-吲哚-3-甲腈(32b)(1.2g，6.85mmol)的乙醇(30mL)制备化合物32c且回流40小时。在处理之后得到呈棕色固体状的6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(32c)(2.706g)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):203.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(32d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.252mL，1.71mmol)、碳酸铯(1.337g)，自含6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(32c)(346mg，1.71mmol)的DMF(10mL)制备化合物32d且在室温下搅拌47小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用己烷/含10％甲醇的乙酸乙酯(1:0至1:1)洗脱]纯化之后，得到呈浅黄色固体状的2-(4-氨基-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(32d)(160mg，30％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32-8.22(m,2H),7.57(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.38(s,2H),7.26(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),5.12(s,2H),1.39(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.42；MS(ES+):317.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(32e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA自含2-(4-氨基-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(32d)(140mg，0.443mmol)的DCM(10mL)制备化合物32e。将反应混合物浓缩至干燥，得到2-(4-氨基-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(32e)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):261.10(M+1)；(ES-):259.00(M-1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(32f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(141.0mg，0.443mmol)、HATU(337mg，0.886mmol)、DIPEA(0.386mL，2.215mmol)，自含2-(4-氨基-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(32e)的三氟乙酸盐(0.443mmol，来自以上步骤-4)的DMF(15mL)制备化合物32f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着用乙腈(2mL)和50mM HCl水溶液(8mL)处理所得产物且冻干之后，得到呈浅棕色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(32f)(53mg，23％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.73(s,2H,可交换的D2O),8.63(s,1H),8.47(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.79-7.65(m,2H),7.45(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.78(d,J＝17.4Hz,1H),5.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.41(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),4.02-3.82(m,1H),2.41-2.12(m,2H),1.99-1.79(m,1H),1.16-0.97(m,1H),0.82-0.71(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-119.89；MS(ES+):524.10及526.10(M+1)；MS(ES-):522.00及524.00(M-1)；C23H19BrFN7O2.1.2HCl.2.75H2O的分析计算值:C,44.73；H,4.19；N,15.87；Cl,6.89；实验值:C,44.84；H,4.13；N,15.51；Cl,6.81。
方案33
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(33e)
步骤-1：制备7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(33b)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(5.76g，54.8mmol)，自含2-氨基-6-氟-1H-吲哚-3-甲腈(33a)(1.2g，6.85mmol；CAS编号378236-80-7)的乙醇(30mL)制备化合物33b且回流20小时。在处理之后得到呈棕色固体状的7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(33b)(2.62g)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.78(s,1H),7.22(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),7.10-7.01(m,1H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-116.72；MS(ES+):203.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(33c)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.252mL，1.71mmol)、碳酸铯(1.337g)，自含7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(33b)(346mg，1.71mmol)的DMF(10mL)制备化合物33c且在室温下搅拌46小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用己烷/含10％甲醇的乙酸乙酯(1:0至1:1)洗脱]纯化之后，得到呈浅黄色固体状的2-(4-氨基-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(33c)(151mg，28％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.53(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),7.31(s,2H),7.17-7.04(m,1H),5.11(s,2H),1.40(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-116.10；MS(ES+):317.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(33d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA，自含2-(4-氨基-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(33c)(145mg，0.458mmol)的DCM(10mL)制备化合物33d。在处理之后得到2-(4-氨基-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(33d)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):261.10(M+1)；(ES-):259.00(M-1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(33e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(146.0mg，0.458mmol)、HATU(348mg，0.916mmol)、DIPEA(0.399mL，2.29mmol)，自含2-(4-氨基-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(33d)的三氟乙酸盐(119mg，0.458mmol)的DMF(15mL)制备化合物33e且在室温下搅拌16小时。在处理及反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化，接着使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，将产物溶解于乙腈(3mL)和0.1％HCl水溶液(20mL)中，接着冻干之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(33e)(31mg，13％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.76-8.66(m,3H,可交换的D2O),8.63(s,1H),8.56(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.75-7.63(m,2H),7.37-7.25(m,2H),5.76(d,J＝17.4Hz,1H),5.40(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.95-3.84(m,1H),2.42-2.12(m,2H),2.02-1.76(m,1H),1.12-0.99(m,1H),0.89-0.75(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.65；MS(ES+):524.10和526.10(M+1)；MS(ES-):522.10和524.00(M-1)；C23H19BrFN7O2.1.1HCl.2.0H2O的分析计算值:C,46.00；H,4.05；Cl,6.49；N,16.33；实验值:C,46.28；H,4.10；Cl,6.44；N,15.96。
方案34
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(34e)
步骤-1：制备6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(34b)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三乙酯(31.0mL，186mmol)、AcOH(2.66mL，46.6mmol)及NH4OAc(3.59g，46.6mmol)，自2-氨基-5-溴-1H-吲哚-3-甲腈(34a)(2.20g，9.32mmol；CAS编号1242140-64-2)制备化合物34b。在处理之后得到呈淡黄色固体状的6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(34b)(1.58g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.48(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(s,2H)；MS(ES+):263/265(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(34c)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.171g，6.01mmol)、Cs2CO3(2.348g，7.21mmol)，自含6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(34b)(1.58g，6.01mmol)的DMF(20mL)制备化合物34c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(34c)(2.265g，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.31(s,1H),7.56(s,2H),7.44(s,2H),5.13(s,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+):377/379(M+1),(ES-):375/377(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(34d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.907g，7.95mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(34c)(0.300g，0.795mmol)的DCM(10mL)制备化合物34d且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(34d)(0.387g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.70-8.44(m,3H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.26(s,2H)；MS(ES+):321/323(M+1),(ES-):319/321(M-1).
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(34e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(36.6mg，0.115mmol)、HATU(52.4mg，0.138mmol)、DIPEA(74.3mg，0.575mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(34d)的三氟乙酸盐(50mg，0.115mmol)的DMF(5mL)制备化合物34e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(34e)(26mg，39％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,可交换的D2O),8.76(d,J＝3.1Hz,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.38(s,2H,可交换的D2O),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.75-7.58(m,3H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(dd,J＝17.7,1.8Hz,1H),5.39(d,J＝17.4Hz,1H),4.40(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),3.94-3.86(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.13-0.97(m,1H),0.81-0.72(m,1H)；MS(ES+)584.0(M+1)；(ES-):582.0(M-1)；C23H19Br2N7O2.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,41.71；H,3.73；Cl,5.35；N,14.81；实验值:C,41.55；H,3.58；Cl,5.49；N,14.65。
方案35
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(35f)
步骤-1：制备2-氨基-7-溴-1H-吲哚-3-甲腈(35b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.780g，26.9mmol)、L-脯氨酸(0.517g，4.49mmol)、CuI(0.428g，2.245mmol)、K2CO3(6.21g，44.9mmol)，自含N-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(35a)(7.79g，22.45mmol；CAS编号340034-49-3)的DMSO(20mL)制备化合物35b且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-40％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈淡橙色固体状的2-氨基-7-溴-1H-吲哚-3-甲腈(35b)(4.18g，18％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),7.15(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.11(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.93(t,J＝7.8Hz,1H),6.69(s,2H)；MS(ES+):236；(ES-):234(M-1)。
步骤-2：制备8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(35c)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(37.6mg，354mmol)、AcOH(5.06mL，89mmol)及NH4OAc(6.82g，89mmol)，自2-氨基-7-溴-1H-吲哚-3-甲腈(35b)(4.18g，17.71mmol)制备化合物35c。在处理之后得到呈淡黄色固体残余物状的8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(35c)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(s,2H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(35d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(3.05g，15.62mmol)、Cs2CO3(6.62g，20.31mmol)，自含8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(35c)(4.11g，15.62mmol)的DMF(20mL)制备化合物35d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(35d)(4.11g，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝7.8Hz,1H),8.34(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(s,2H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),5.44(s,2H),1.43(s,9H)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(35e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(1.511g，13.25mmol)的DCM(20mL)，自2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(35d)(0.250g，0.663mmol)制备化合物35e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(35e)(0.356g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.51(d,J＝7.9Hz,1H),8.49-8.24(m,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),5.54(s,2H)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(35f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(36.6mg，0.115mmol)、HATU(52.4mg，0.138mmol)、DIPEA(74.3mg，0.575mmol)，自含2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(35e)的三氟乙酸盐(50mg，0.115mmol)的DMF(5mL)制备化合物35f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(35f)(38mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.59(s,1H),8.55-8.32(m,3H,可交换的2HD2O),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝7.4Hz,2H),7.30(dt,J＝7.9,4.0Hz,2H),5.98(d,J＝17.7Hz,1H),5.84-5.72(m,1H),4.41(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.91-3.87(m,1H),2.40-2.25(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.00-1.84(m,1H),1.12-0.99(m,1H),0.81-0.69(m,1H)；MS(ES+):584.0(M+1),(ES-):582.0(M-1)；C23H19Br2N7O2.HCl.2H2O的分析计算值:C,42.00；H,3.68；Cl,5.39；N,14.91；实验值:C,41.98；H,3.61；Cl,5.08；N,14.77。
方案36
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(36e)
步骤-1：制备7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(36b)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三乙酯(44.4mL，267mmol)、AcOH(3.82mL，66.8mmol)及NH4OAc(5.15g 66.8mmol)，自2-氨基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(36a)(2.50g，13.35mmol；CAS编号1016680-93-5)制备化合物36b。在处理之后得到呈棕黄色固体状的7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(36b)(0.89g，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.17(d,J＝9.9Hz,2H),7.01(s,2H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,1H),3.83(s,3H)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(36c)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.81g，4.15mmol)和Cs2CO3(1.624g，4.99mmol)，自含7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(36b)(0.89g，4.15mmol)的DMF(20mL)制备化合物36c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(36c)(0.83g，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝7.5Hz,2H),7.22-7.07(m,3H),6.89(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),5.10(s,2H),3.85(s,3H),1.41(s,9H)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(36d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(5.76g，50.6mmol)，自含2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(36c)(0.83g，2.53mmol)的DMF(20mL)制备化合物36d且在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(36d)(1.18g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,2H),8.59(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.28(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(36e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(41.2mg，0.129mmol)、HATU(59.1mg，0.155mmol)、DIPEA(84mg，0.647mmol)，自含2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(36d)的三氟乙酸盐(50mg，0.129mmol)的DMF(5mL)制备化合物36e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(36e)(52mg，75％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H,可交换的D2O),8.48(s,1H),8.35(dd,J＝12.4,6.2Hz,3H,可交换的2H D2O),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.64(d,J＝17.3Hz,1H),5.35(d,J＝17.2Hz,1H),4.40-4.29(m,1H),3.88-3.80(m,4H),2.34-2.23(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.06-0.95(m,1H),0.74-0.64(m,1H)；MS(ES+):536.0(M+1),(ES-):534.0(M-1)；C24H22BrN7O3.1.2HCl.2.25H2O的分析计算值:C,46.44；H,4.50；Cl,6.85；N,15.80；实验值:C,46.47；H,4.50；Cl,6.46；N,15.867。
方案37
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(37a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(86mg，0.259mmol)、HATU(118mg，0.311mmol)、DIPEA(167mg，1.294mmol)，自含2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(36d)的三氟乙酸盐(100mg，0.259mmol)的DMF(5mL)制备化合物37a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(37a)(85mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,可交换的D2O),8.55(s,1H),8.46(s,2H,可交换的D2O),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.67(d,J＝17.3Hz,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.69(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.54-2.47(m,1H),1.99(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.07-0.97(m,1H),0.96-0.83(m,1H)；MS(ES+):550.0(M+1)；(ES-):548.0(M-1)。
方案38
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(38e)
步骤-1：制备6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(38b)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(35.1g，331mmol)、AcOH(4.74mL，83mmol)及NH4OAc(6.38g，83mmol)，自2-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(38a)(3.10g，16.56mmol；CAS编号1304143-87-0)制备化合物38b。在处理之后得到呈淡黄色固体状的6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(38b)(2.78g，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.20(s,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(s,2H),6.96(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.85(s,3H).MS(ES+):215(M+1),(ES-):213(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(38c)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.537g，2.75)、Cs2CO3(1.077g 3.30mmol)，自含6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(38b)(0.59g，2.75mmol)的DMF(25mL)制备化合物38c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(38c)(0.56g，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,2H),7.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.87(s,3H),1.40(s,9H).；MS(ES+):329(M+1),(ES-):327(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(38d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(1.945g，17.05mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(38c)(0.56g，1.705mmol)的DCM(20mL)制备化合物38d且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(38d)(0.68g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.44(m,3H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.89(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.16；MS(ES+):273(M+1),(ES-):271(M-1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(38e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(41.2mg，0.0.129mmol)、HATU(59.1mg，0.155mmol)、DIPEA(84mg，0.647mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(38d)的三氟乙酸盐(50mg，0.129mmol)的DMF(5mL)制备化合物38e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(38e)(41mg，59％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.81(s,2H),8.60(s,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),5.71(d,J＝17.3Hz,1H),5.39(d,J＝17.2Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.90-3.86(m,4H),2.40-2.27(m,1H),2.27-2.13(m,1H),1.98-1.83(m,1H),1.12-1.00(m,1H),0.84-0.70(m,1H)；MS(ES+):536/538(M+1),(ES-):534/536(M-1)；C24H22BrN7O3.HCl.2.75H2O的分析计算值:C,46.31；H,4.62；Cl,5.70；N,15.75；实验值:C,46.48；H,4.40；Cl,5.45；N,15.18。
方案39
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(39f)
步骤-1：制备2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(39b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.405g，21.26mmol)、L-脯氨酸(0.408g，3.54mmol)、CuI(0.337g，1.772mmol)、K2CO3(4.90g，35.4mmol)，自含3-碘-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(39a)(6.61g，17.72mmol；CAS编号848485-43-8)的DMSO(20mL)制备化合物39b且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-40％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈棕色固体状的2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(39b)(2.94g，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,2H),3.83(s,3H)；MS(ES+):216,(ES-):214(M-1)。
步骤-2：制备4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(39c)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(29.0g，273mmol)、AcOH(3.91mL，68.3mmol)及NH4OAc(5.27g，68.3mmol)，自2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(39b)(2.94g，13.66mmol)制备化合物39c。在处理之后获得淡黄色固体残余物，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.95(s,1H),8.30(s,1H),7.99(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤-3：制备4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(39d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(2.158g，11.06mmol)、Cs2CO3(4.33g，13.28mmol)，自含4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(39c)(2.68g，11.06mmol)的DMF(20mL)制备化合物39d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(39d)(2.50g，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.04(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,2H),5.18(s,2H),3.91(s,3H),1.40(s,9H)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(39e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(16g，140mmol)的DCM(20mL)，自4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(39d)(2.50g，7.02mmol)制备化合物39e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-6-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(39e)(3.70g)三氟乙酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.65(s,2H),8.60(s,1H),8.13(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),5.31(s,2H),3.93(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.65。
步骤-5：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(39f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(38.5mg，0.121mmol)、HATU(55.1mg，0.145mmol)、DIPEA(78mg，0.603mmol)，自含2-(4-氨基-6-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(39e)的三氟乙酸盐(50mg，0.121mmol)的DMF(5mL)制备化合物39f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(39f)(53mg，78％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),9.13(s,1H),8.59(s,1H),8.54(s,2H,可交换的D2O),8.12(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.79(d,J＝17.4Hz,1H),5.44(d,J＝17.4Hz,1H),4.41(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),3.92(s,4H),2.38-2.28(m,1H),2.28-2.14(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.14-0.97(m,1H),0.84-0.74(m,1H)；MS(ES+):564.0(M+1),(ES-):562.0(M-1)；C25H22BrN7O4.HCl.2.75H2O的分析计算值:C,46.17；H,4.42；Cl,5.45；N,15.08；实验值:C,46.19；H,4.27；Cl,5.68；N,14.87。
方案40
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(40a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(80mg，0.241mmol)、HATU(110mg，0.290mmol)、DIPEA(156mg，1.207mmol)，自含2-(4-氨基-6-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(39e)的三氟乙酸盐(100mg，0.241mmol)的DMF(5mL)制备化合物40a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(40a)(53mg，78％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),9.14(s,1H),8.79-8.52(m,3H,可交换的2H D2O),8.13(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.75(d,J＝17.3Hz,1H),5.39(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.69(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),2.56-2.42(m,1H),1.98(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.05-0.97(m,1H),0.97-0.90(m,1H)；MS(ES+):578.0(M+1),(ES-):576.0(M-1)；C26H24BrN7O4.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,47.65；H,4.54；Cl,5.41；N,14.96；实验值:C,47.54；H,4.50；Cl,5.29；N,14.92。
方案41
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(41f)
步骤-1：制备2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(41b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，自含4-碘-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(41a)(6.73g，18.04mmol；CAS编号494799-11-0)的DMSO(20mL)且使用丙二腈(1.430g，21.65mmol)、L-脯氨酸(0.415g，3.61mmol)、CuI(0.344g，1.804mmol)、K2CO3(4.99g，36.1mmol)制备化合物41b且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈棕色固体状的2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(41b)(1.32g，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.26-7.12(m,3H),3.81(s,3H)；MS(ES+):216(M+1),(ES-):214(M-1)。
步骤-2：制备4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(41c)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(13.02g，123mmol)、AcOH(1.754mL，30.7mmol)及NH4OAc(2.364g，30.7mmol)，自2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(41b)(1.32g，6.13mmol)制备化合物41c。在处理之后得到淡黄色固体状的4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(41c)(0.83g，56％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.03(d,J＝1.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.41(s,2H),3.90(s,3H)；MS(ES+):243(M+1),(ES-):241(M-1)。
步骤-3：制备4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(41d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.668g，3.43mmol)、Cs2CO3(1.340g，4.11mmol)，自含4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(41c)(0.83g，3.43mmol)的DMF(20mL)制备化合物41d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(41d)(0.67g，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.54(s,2H),5.23(s,2H),3.91(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):357(M+1),(ES-):355(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-7-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(41e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(4.29g，37.6mmol)的DCM(20mL)，自4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(41d)(0.67g，1.880mmol)制备化合物41e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-7-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(41e)(3.70g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.47(m,4H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),5.36(s,2H),3.93(s,3H)；MS(ES+):301(M+1),(ES-):299(M-1)。
步骤-5：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(41f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(38.5mg，0.121mmol)、HATU(55.1mg，0.145mmol)、DIPEA(78mg，0.603mmol)，自含2-(4-氨基-7-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(41e)的三氟乙酸盐(50mg，0.121mmol)的DMF(5mL)制备化合物41f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(41f)(48mg，71％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.45(s,2H,可交换的D2O),8.28(s,1H),8.05-7.92(m,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.86(d,J＝17.4Hz,1H),5.49(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.92(s,4H),2.39-2.29(m,1H),2.29-2.16(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.15-1.03(m,1H),0.76-0.69(m,1H)；MS(ES+):564/566(M+1),(ES-):562/564(M-1)；C25H22BrN7O4.1.1.HCl.2.75.H2O的分析计算值:C,45.91；H,4.41；Cl,5.96；N,14.99；实验值:C,45.90；H,4.21；Cl,5.98；N,14.69。
方案42
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(42a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(80mg，0.241mmol)、HATU(110mg，0.290mmol)、DIPEA(156mg，1.207mmol)，自含2-(4-氨基-7-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(41e)的三氟乙酸盐(100mg，0.241mmol)的DMF(5mL)制备化合物42a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(42a)(82mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.70-8.41(m,4H,可交换的2H D2O),8.29(d,J＝1.4Hz,1H),8.06-7.92(m,2H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.83(d,J＝17.4Hz,1H),5.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.73-3.70(m,1H),2.54-2.44(m,1H),1.99(m,1H),1.32(s,3H),1.09-1.01(m,1H),0.93-0.85(m,1H)；MS(ES+):578/580(M+1),(ES-):576/578(M-1)；C26H24BrN7O4.HCl.2.5.H2O的分析计算值:C,47.32；H,4.58；Cl,5.37；N,14.86；实验值:C,47.48；H,4.28；Cl,5.23；N,14.68。
方案43
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸(43a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2M水合氢氧化锂水溶液(0.138mL，0.276mmol)，自含4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(41f)(78mg，0.138mmol)的THF(1mL)和水(2mL)制备化合物43a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-甲酸(43a)(34mg，45％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)10.85(s)和10.77(s)(2s,1H,可交换的D2O),8.93(s,2H,可交换的D2O),8.69(d,J＝4.9Hz,1H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(s,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(q,J＝7.7Hz,1H),7.29(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),5.87(dd,J＝17.4,11.5Hz,1H),5.50(dd,J＝17.3,7.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.26-2.14(m,1H),2.01-1.86(m,1H),1.28-1.17(m)和1.16-1.04(m)(2m,1H),1.02-0.83(m)和0.79-0.67(m)(2m,1H)；MS(ES+):550/552(M+1),(ES-):548/550(M-1)；C24H20BrN7O4.1.1HCl.3H2O的分析计算值:C,44.72；H,4.24；Cl,6.05；N,15.21；实验值:C,44.67；H,4.12；Cl,6.07；N,15.23。
方案44
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(44a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2M水合氢氧化锂水溶液(0.553mL，0.553mmol)，自含4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(39f)的三氟乙酸盐(156mg，0.276mmol)的THF(2mL)和水(4mL)制备化合物44a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(44a)(31mg，20％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ12.98(s,1H,可交换的D2O),10.86和10.77(2s,1H,可交换的D2O),9.11(s,1H),8.60和8.58(2s,1H),8.48(s,2H,可交换的D2O),8.11(dt,J＝8.6,2.1Hz,1H),8.01及7.96(2d,J＝8.3Hz,1H),7.78-7.62(m,2H),7.38-7.22(m,1H),5.79(d,J＝17.3Hz,1H),5.44(d,J＝17.4Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.91(m,1H),2.40-2.12(m,2H),1.93(m,1H),1.30-0.53(m,2H).MS(ES+):550.1(M+1)；(ES-):548.0(M-1)；C24H20BrN7O4 2.25H2O.0.95HCl的分析计算值:C,46.08；H,4.10；Cl,5.38；N,15.67；实验值:C,46.42；H,4.03；Cl,4.94；N,15.29。
方案45
制备3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(45d)
步骤-1：制备(E)-3-(4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)乙酸乙酯(45a)
在密封闪烁瓶中，将2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(34c)(200mg，0.53mmol)、丙烯酸乙酯(80mg，0.795mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(37.2mg，0.053mmol)及K2CO3(220mg，1.591mmol)的混合物悬浮于DMF(4mL)中。用氮气吹扫小瓶且接着在100℃下加热黄色混合物16小时。过滤所得黑色混合物。滤液用H2O(25mL)稀释且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的萃取物用H2O(25mL×4)、盐水(25mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，24g，用0-60％EtOAc/己烷洗脱)纯化所得残余物，得到呈淡黄色固体状的(E)-3-(4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)乙酸乙酯(45a)(102mg，49％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.32(s,1H),7.79(d,J＝15.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(s,2H),6.86(d,J＝15.9Hz,1H),5.15(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(s,9H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):397(M+1),(ES-):395(M-1)。
步骤-2：制备3-(4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(45b)
向(E)-3-(4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)乙酸乙酯(45a)(100mg，0.252mmol)于THF/乙醇(15mL，1:2)中的溶液中添加氢氧化钯/碳(7mg)且在氢气氛围下，在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤且在真空中浓缩至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化所得残余物，得到呈白色半固体状的3-(4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(45b)(80mg，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝9.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.36-7.14(m,3H),5.08(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.01(t,J＝7.8Hz,2H),2.75(t,J＝7.8Hz,2H),1.40(s,9H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+):399(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(45c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(223mg，1.96mmol)，自含3-(4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(45b)(78mg，0.196mmol)的DCM(5mL)制备化合物45c且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(45c)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.41(d,J＝10.5Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,3H),3.04(t,J＝7.7Hz,2H),2.76(t,J＝7.8Hz,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.25；MS(ES+):343(M+1),(ES-):341(M-1)。
步骤-4：制备3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(45d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(67.0mg，0.210mmol)、HATU(96mg，0.252mmol)、DIPEA(136mg，1.05mmol)，自含2-(4-氨基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(45c)的三氟乙酸盐(96mg，0.21mmol)的DMF(5mL)制备化合物45d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(45d)(44mg，35％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,可交换的D2O),8.58(s,1H),8.53(s,2H,可交换的D2O),8.39(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(d,J＝17.3Hz,1H),5.39(d,J＝17.3Hz,1H),4.41(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),3.03(t,J＝7.7Hz,2H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.39-2.26(m,1H),2.26-2.13(m,1H),1.98-1.84(m,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),1.10-1.01(m,1H),0.81-0.72(m,1H)；MS(ES+):606/608(M+1),(ES-):604/606(M-1)；C28H28BrN7O4.1.25.HCl.1.75.H2O的分析计算值:C,49.20；H,4.83；Cl,6.48；N,14.34；实验值:C,49.16；H,4.63；Cl,6.68；N,14.22。
方案46
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯(46g)
步骤-1：制备2-溴-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(46b)
向3-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(46a)(4.5g，19.56mmol；CAS编号106896-48-4)和三乙胺(6.82mL，48.9mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(4.08mL，29.3mmol)且在室温下搅拌15小时。反应混合物用二氯甲烷(75mL)稀释，用水(50mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色胶状的2-溴-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(46b)(8.17g)且按原样用于下一步中；MS(ES+):325.90(M+1)；(ES-):323.90(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(46c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用含丙二腈(388mg，5.87mmol)、L-脯氨酸(0.113g，0.978mmol)、CuI(93mg，0.489mmol)、K2CO3(1.352g，9.78mmol)的水(8mL)，自含2-溴-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(46b)(1594g，4.89mmol)的DMSO(8mL)制备化合物46c且在氩气氛围下，在60℃下加热13小时。在处理及纯化[SiO2胶(24g)，用0-66％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈棕色固体状的2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(46c)(115mg，11％产率)；(ES-):214.00(M-1)。
步骤-3：制备4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲/乙酯(46d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(513mg，4.88mmol)，自含2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(46c)(105mg，0.488mmol)的乙醇(10mL)制备化合物46d且在微波中，在100℃下加热。过滤反应混合物，用乙醇洗涤且在真空中脱水。通过快速柱色谱[SiO2胶(24g)，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，且接着使用己烷/含10％甲醇的乙酸乙酯(1:1)洗脱]纯化残余物，得到呈棕色固体状的4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲/乙酯(46d)的混合物(66mg)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):243.10,257.10(M+1)。
步骤-4：制备4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲/乙酯(46e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.048mL，0.322mmol)、Cs2CO3(219mg，0.671mmol)，自含4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲/乙酯(46d)的混合物(65mg)的DMF(5mL)制备化合物46e且在室温下搅拌14小时。在处理及通过快速柱色谱[SiO2胶(24g)，用0-100％含10％甲醇的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后，得到4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲酯(7mg，7％)；MS(ES+):357.10(M+1)；呈白色固体状的4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯(46e)(16mg，9％产率)；MS(ES+):371.20(M+1)；(ES-):369.00(M-1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(46f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(0.20mL，2.59mmol)的DCM(5mL)，自4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯(46e)(16mg，0.043mmol)制备化合物46f且在室温下搅拌17小时。在处理之后得到2-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(46f)，其未被进一步纯化即按原样用于下一步骤-6中；MS(ES+):315.10(M+1)。
步骤-6：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯(46g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(54.8mg，0.172mmol)、HATU(65.4mg，0.172mmol)、DIPEA(0.045mL，0.258mmol)，自含2-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(46f)(13.51mg，0.043mmol)的DMF(7mL)制备化合物46g且在室温下搅拌19小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％己烷/含10％MeOH的EtOAc洗脱]纯化，接着通过将产物溶解于乙腈(1.5mL)和0.1％HCl水溶液(6mL)中来转化成盐酸盐且冻干之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯(46g)(6.5mg，26％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,),8.57(s,1H),8.14-7.93(m,4H,),7.77-7.60(m,3H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),5.82(d,J＝17.4Hz,1H),5.49(d,J＝17.3Hz,1H),4.55-4.33(m,3H),3.98-3.88(m,1H),2.43-2.12(m,2H),2.01-1.85(m,1H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H),1.15-1.02(m,1H),0.84-0.73(m,1H)；MS(ES+):578.10和580.10(M+1)。
方案47
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(47g)
步骤-1：制备3-溴-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(47b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(7.57mL，54.3mmol)、三氟乙酸酐(4.53mL，32.6mmol)，自含2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(47a)(5g，21.73mmol；CAS编号104670-74-8)的DCM(30mL)制备化合物47b且在室温下搅拌43小时。在处理及通过快速柱色谱[SiO2胶(120g)，0-14％EtOAc/己烷]纯化之后，得到呈黄色固体状的3-溴-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(47b)(5.27g，74％产率)且按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.03(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),3.80(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.44；MS(ES-):323.90及325.90(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(47c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(0.486g，7.36mmol)、L-脯氨酸(0.141g，1.227mmol)、CuI(0.117g，0.613mmol)、K2CO3(1.695g，12.27mmol)于水(12mL)中的溶液，自含3-溴-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(47b)(2g，6.13mmol)的DMSO(12mL)制备化合物47c且在氩气氛围下，在60℃下加热13小时。在处理及通过快速柱色谱[SiO2胶(24g)，用0-33％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈棕色固体状的2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(47c)(305mg，23％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.51(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(s,2H),3.91(s,3H)；MS(ES+):216.00。
步骤-3：制备4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(47d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(1466mg，13.94mmol)，自含2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(47c)(300mg，1.394mmol)的乙醇(10mL)制备化合物47d且在回流下加热45小时。在处理之后得到灰色固体残余物(268mg)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.41-7.28(m,3H),3.97(s,3H)；MS(ES+):243.10。
步骤-4：制备4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(47e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.176mL，1.189mmol)、Cs2CO3(807mg，2.477mmol)，自含4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(47d)(240mg，0.991mmol)的DMF(6mL)制备化合物47e且在室温下搅拌过夜。在处理及通过快速柱色谱[SiO2胶(24g)，用0-100％含10％甲醇的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(47e)(353mg，25％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.36(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.49(s,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),5.35(s,2H),3.90(s,3H),1.36(s,9H)；MS(ES+):357.15。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(47f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA的DCM(10mL)，自4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(47e)(80mg，0.224mmol)制备化合物47f且在室温下搅拌。在处理之后得到2-(4-氨基-8-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(47f)，其未被纯化即按原样用于下一步骤-6中；MS(ES+):301.10(M+1)。
步骤-6：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(47g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(71.4mg，0.224mmol)、HATU(170mg，0.448mmol)、DIPEA(0.195mL，1.12mmol)，自含2-(4-氨基-8-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(47f)(67.3mg，0.224mmol)的DMF(10mL)制备化合物47g且在室温下搅拌18小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着通过将产物溶解于乙腈(2mL)和0.1％HCl水溶液(8mL)中来转化成盐酸盐且冻干之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(47g)(38mg，30％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H,可交换的D2O),8.65(d,J＝7.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.17-7.91(m,3H,可交换的2H D2O),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.95(d,J＝17.5Hz,1H),5.64(d,J＝17.3Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),3.92(s,3H),3.87-3.72(m,1H),2.37-2.09(m,2H),1.97-1.78(m,1H),1.16-0.99(m,1H),0.83-0.65(m,1H)；MS(ES+):564.10和566.10(M+1)；MS(ES-):562.10和564.10(M-1)。
方案48
制备(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(48d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸乙酯(0.228mL，2.053mmol)、Cs2CO3(802mg，2.463mmol)、三乙胺(1.716mL，12.32mmol)，自含6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(34b)(540mg，2.053mmol)的DMF(10mL)制备化合物48a且在室温下搅拌27小时。在处理之后得到呈浅黄色固体状的2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸酯(48a)(166mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(s,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.45(s,2H),5.23(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ES+):349.00和350.90(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-((叔丁氧羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48b)
根据方案-17的步骤-3中报道的程序，使用XPhos、氨基甲酸叔丁酯、Pd2(dba)3、Cs2CO3(140mg，0.43mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(150mg，0.430mmol)的甲苯(8mL)制备化合物48b且在90℃下加热20小时。在处理及纯化之后，得到2-(4-氨基-6-((叔丁氧羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48b)(10mg，6％产率)；MS(ES+):386.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-((叔丁氧羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(48c)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(6.67mg，0.156mmol)，自含2-(4-氨基-6-((叔丁氧羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48b)(10mg，0.026mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)制备化合物48c且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-((叔丁氧羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(48c)，其按原样用于下一步骤-4中；MS(ES+):358.20(M+1)；(ES-):356.10(M-1)。
步骤-4：制备(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(48d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(71mg，0.224mmol)、HATU(40mg，0.104mmol)、DIPEA(0.027mL，0.156mmol)，自含2-(4-氨基-6-((叔丁氧羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(48c)(来自以上步骤-3，0.026mmol)的DMF(6mL)制备化合物48d且在室温下搅拌14小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用0.1％HCl水溶液(5mL)在乙腈(1mL)中转化成盐酸盐且冻干之后，得到呈白色固体状的(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(48d)(6mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),9.26(s,1H,可交换的D2O),8.54(s,1H),8.38(s,1H),8.29(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.70(d,J＝17.3Hz,1H),5.37(d,J＝17.2Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.96-3.85(m,1H),2.44-2.07(m,2H),1.98-1.81(m,1H),1.49(s,9H),1.13-0.98(m,1H),0.85-0.62(m,1H)；MS(ES+):621.20和623.20(M+1)；MS(ES-):619.10和621.10(M-1)。
方案49
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(49c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(49a)
向2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(300mg，0.859mmol)和二氰基锌(303mg，2.58mmol)于DMF(8mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(149mg，0.129mmol)，脱气，用氮气填充且在100℃下加热13小时。反应混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(2×60mL)、盐水(60mL)洗涤，脱水，过滤，在真空中浓缩且用乙酸乙酯(20mL)湿磨。通过过滤来收集所得固体且在真空中脱水，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(49a)(160mg，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.93(m,1H),8.36(s,1H),7.86-7.80(m,2H),7.59(s,2H),5.31(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+):296.10(M+1)；(ES-):294.10(M-1)
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(49b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(69.6mg，1.625mmol)于水(3mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(49a)(80mg，0.271mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)制备化合物49b且在室温下搅拌15小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(49b)(72mg，100％产率)，其未被进一步纯化即按原样用于下一步骤-3中；MS(ES+):268.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(49c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(0.104g，0.325mmol)、HATU(0.206g，0.542mmol)、DIPEA(175mg，1.355mmol)，自含2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(49b)(0.072g，0.271mmol)的DMF(10mL)制备化合物49c且在室温下搅拌22小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，0-100％含10％MeOH的EtOAc/己烷]纯化，接着使用0.1％HCl水溶液(30mL)在乙腈(5mL)中转化成盐酸盐且冻干之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(49c)(54mg，38％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),9.09(d,J＝1.5Hz,1H),8.74-8.54(m,3H,可交换的2HD2O),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.81(d,J＝17.4Hz,1H),5.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.95-3.84(m,1H),2.42-2.08(m,2H),1.98-1.83(m,1H),1.16-0.98(m,1H),0.90-0.67(m,1H)；MS(ES+):531.10和533.10(M+1)；MS(ES-):529.00和531.10(M-1)；C24H19BrN8O2.0.85HCl.2.0H2O的分析计算值:C,48.17；H,4.02；Cl,5.04；N,18.73；实验值:C,48.54；H,4.17；Cl,5.36；N,18.40。
方案50
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(50f)
步骤-1：制备2-氨基-4-氟-1H-吲哚-3-甲腈(50b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.386g，20.98mmol)、L-脯氨酸(0.403g，3.50mmol)、CuI(0.333g，1.748mmol)、K2CO3(4.83g，35.0mmol)，自含N-(2-溴-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(50a)(5g，17.48mmol；CAS编号118313-91-0)的DMSO(20mL)制备化合物50b且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈棕色固体状的2-氨基-4-氟-1H-吲哚-3-甲腈(50b)(0.3g，10％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.91-6.83(m,3H),6.75(ddd,J＝10.8,8.1,1.0Hz,1H)；MS(ES+):176.0(M+1),(ES-):174.0(M-1)。
步骤-2：制备5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(50c)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(3.64g，34.3mmol)、AcOH(0.490mL，8.56mmol)及NH4OAc(0.660g，8.56mmol)，自2-氨基-4-氟-1H-吲哚-3-甲腈(50b)(0.3g，1.713mmol)制备化合物50c。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈棕黄色固体状的5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(50c)(83mg，24％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.60(s,1H),7.61-7.38(m,2H),7.23(dd,J＝11.3,7.8Hz,1H)；MS(ES+):203.04(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(50d)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(65.4mg，0.335mmol)、Cs2CO3(218mg，0.670mmol)，自含5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(50c)的盐酸盐(80mg，0.335mmol)的DMF(2.5mL)制备化合物50d且在室温下搅拌1.5小时。通过过滤来收集所分离的固体，脱水，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(50d)(83mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.54-7.40(m,2H),7.14(ddd,J＝11.5,7.2,1.7Hz,1H),5.16(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):317.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(50e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(1452μl，3.79mmol)，自2-(4-氨基-5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(50d)(80mg，0.253mmol)制备化合物50e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(50e)(85mg，90％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(td,J＝8.1,5.5Hz,1H),7.20(dd,J＝11.3,8.0Hz,1H),5.22(s,2H)；MS(ES+):261.00(M+1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(50f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(52.9mg，0.134mmol)、HATU(76mg，0.200mmol)、DIPEA(0.116mL，0.668mmol)，自含2-(4-氨基-5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(50e)的三氟乙酸盐(50mg，0.134mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物50f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(50f)(53mg，76％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.68(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.49(m,2H),7.35-7.20(m,2H),5.79(d,J＝17.4Hz,1H),5.44(d,J＝17.3Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.91(ddd,J＝7.4,5.4,2.3Hz,1H),2.40-2.14(m,2H),1.92(dq,J＝13.3,6.5,6.0Hz,1H),1.08(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H),0.79(td,J＝5.2,2.4Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.23；MS(ES+):524.0(M+1)；546.0(M+Na)；(ES-):522.0(M-1)；C23H19BrFN7O2.1.75H2O.1HCl的分析计算值:C,46.64；H,4.00；Cl,5.99；N,16.55；实验值:C,46.50；H,3.71；Cl,5.73；N,16.29。
方案51
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(51g)
步骤-1：制备2,2,2-三氟-N-(2-氟-6-碘基苯基)乙酰胺(51b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(5mL，35.9mmol)、三氟乙酸酐(4.40mL，6.65mmol)，自含2-氟-6-碘基苯胺(51a)(5g，21.10mmol；CAS编号886762-73-8)的DCM(50mL)制备化合物51b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2,2,2-三氟-N-(2-氟-6-碘基苯基)乙酰胺(51b)(6.5g，93％产率)，其按原样用于下一步中；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.81(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.43(ddd,J＝9.6,8.4,1.3Hz,1H),7.26(td,J＝8.2,5.6Hz,1H)；MS(ES-):331.80(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈(51c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.452mL，23.06mmol)、L-脯氨酸(0.443g，3.84mmol)、CuI(0.366g，1.922mmol)、K2CO3(5.31g，38.4mmol)，自含2,2,2-三氟-N-(2-氟-6-碘基苯基)乙酰胺(51b)(6.4g，19.22mmol)的DMSO(20mL)制备化合物51c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈(51c)(1.535g，46％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.03-6.88(m,2H),6.88-6.66(m,3H)；MS(ES+):176.0(M+1),(ES-):174.0(M-1)。
步骤-3：制备8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(51d)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(18.74mL，171mmol)、AcOH(2.449mL，42.8mmol)及NH4OAc(3.30g，42.8mmol)，自2-氨基-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈(51c)(1.5g，8.56mmol)制备化合物51d。在处理之后得到呈淡黄色固体状的8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(51d)(1.54g，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.98(s,1H),8.29(s,1H),8.18-8.03(m,1H),7.27(s,2H),7.26-7.16(m,2H),1.92(s,3H)；MS(ES+):203.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(51e)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.171g，6.01mmol)、Cs2CO3(4.10g，12.58mmol)，自含8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(51d)的乙酸盐(1.5g，5.72mmol)的DMF(35mL)制备化合物51e且在室温下搅拌15小时，接着添加K2CO3(0.791g，5.72mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(0.845mL，5.72mmol)且再搅拌3小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(51e)(1.15g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.22-8.16(m,1H),7.45(s,2H),7.28-7.21(m,2H),5.17(d,J＝2.0Hz,2H),1.42(s,9H)；MS(ES+):317.14(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(51f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(16.33mL，42.7mmol)，自2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(51e)(0.9g，2.85mmol)制备化合物51f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(51f)(0.92g，86％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.32-8.23(m,1H),8.07(s,2H),7.40-7.27(m,2H),5.25(d,J＝1.9Hz,2H)；MS(ES+):261.10(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(51g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(79mg，0.200mmol)、HATU(114mg，0.301mmol)、DIPEA(0.175mL，1.002mmol)，自含2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(51f)的三氟乙酸盐(75mg，0.200mmol)的DMF(2mL)制备化合物51g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(51g)(81mg，77％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),8.60(s,1H),8.45(s,2H,可交换的D2O),8.32(dd,J＝5.8,3.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.26(m,3H),5.81(d,J＝17.5Hz,1H),5.57-5.38(m,1H),4.44(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.98-3.80(m,1H),2.40-2.13(m,2H),2.01-1.83(m,1H),1.10(dt,J＝9.3,5.4Hz,1H),0.64(q,J＝3.8,2.9Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-134.64.MS(ES+):524.1(M+1)；(ES-):522.1(M-1)；C23H19BrFN7O2.2H2O.0.9HCl的分析计算值:C,46.57；H,4.06；Cl,5.38；N,16.53；实验值:C,46.54；H,3.90；Cl,5.43；N,16.32。
方案52
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(52f)
步骤-1：制备2-氨基-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(52b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.228mL，19.50mmol)、L-脯氨酸(0.374g，3.25mmol)、CuI(0.309g，1.625mmol)、K2CO3(4.49g，32.5mmol)，自含N-(5-溴-2-碘基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(52a)(6.4g，16.25mmol；CAS编号1870674-39-7)的DMSO(20mL)制备化合物52b且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(52b)(2.06g，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.17-7.00(m,2H),6.95(s,2H)；MS(ES+):236.0(M+1),(ES-):233.9(M-1)。
步骤-2：制备7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(52c)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(17.98g，169mmol)、AcOH(2.54g，42.4mmol)及NH4OAc(3.27g，42.4mmol)，自2-氨基-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(52b)(2g，8.47mmol)制备化合物52c。在处理之后得到呈淡黄色固体状的7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(52c)(2.29g，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,2H),8.27(t,J＝4.2Hz,2H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.26(s,2H),1.92(s,3H)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(52d)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.056g，7.15mmol)、Cs2CO3(4.88g，14.98mmol)，自含7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(52c)的乙酸盐(2.2g，6.81mmol)的DMF(75mL)制备化合物52d且在室温下搅拌15小时，接着添加K2CO3(0.941g，6.81mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(1.006mL，6.81mmol)且在室温下搅拌3小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(52d)(1.25g，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(t,J＝4.2Hz,2H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),5.14(s,2H),1.41(s,9H)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(52e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(4.56mL，11.93mmol)，自2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(52d)(0.3g，0.795mmol)制备化合物52e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(52e)(0.31g，90％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.23(s,2H)；MS(ES+):321.00(M+1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(52f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(68.3mg，0.172mmol)、HATU(98mg，0.259mmol)、DIPEA(0.150mL，0.862mmol)，自含2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(52e)的三氟乙酸盐(75mg，0.172mmol)的DMF(2mL)制备化合物52f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(52f)(79mg，78％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H,可交换的D2O),8.70(s,2H,可交换的D2O),8.64(s,1H),8.49(d,J＝8.5Hz,1H),8.08-7.97(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.79(d,J＝17.4Hz,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.43(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.90(ddd,J＝7.6,5.4,2.4Hz,1H),2.39-2.10(m,2H),2.01-1.83(m,1H),1.08(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H),0.79(td,J＝5.2,2.4Hz,1H).MS(ES+):586.0(M+1)；(ES-):584.0(M-1)；C23H19Br2N7O2.2H2O.1HCl的分析计算值:C,42.00；H,3.68；Cl,5.39；N,14.91；实验值:C,42.08；H,3.55；Cl,5.18；N,14.77。
方案53
制备(S)-5-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(53d)
步骤-1：制备(S)-6-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(53b)
在氮气氛围下，在0-5℃下向(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(53a)(0.5g，2.072mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基-1H-咪唑(0.413mL，5.18mmol)。在0-5℃下搅拌反应混合物10分钟，添加甲磺酰氯(0.192mL，2.487mmol)，接着在0-5℃下搅拌1小时。向此混合物中添加6-溴吡啶-2-胺(0.359g，2.072mmol)且在室温下搅拌18小时。向反应混合物中添加水(30mL)，分离各层且用DCM(3×30mL)萃取水层。合并的有机物用1N HCl(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩，得到(S)-6-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(53b)(0.8g，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J＝18.6Hz,1H),8.11(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),7.75(q,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),4.57-4.39(m,1H),3.32-3.16(m,2H),2.15(ddd,J＝27.3,12.8,8.3Hz,1H),1.83(ddd,J＝35.1,12.6,5.2Hz,1H),1.33(d,J＝36.8Hz,9H),0.68-0.41(m,4H)；MS(ES+):396.00(M+1)。
步骤-2：制备(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(53c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(0.778mL，10.09mmol)的DCM(7mL)，自(S)-6-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(53b)(0.8g，2.019mmol)制备化合物53c且在室温下搅拌过夜。在处理之后得到(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(53c)(0.55g，92％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),9.71(s,1H),8.90(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),4.63-4.47(m,1H),3.20(d,J＝5.2Hz,2H),2.33(dd,J＝13.1,8.6Hz,1H),2.03(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),0.76-0.46(m,4H)；MS(ES+):295.93(M+1)。
步骤-3：制备(S)-5-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(53d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(75mg，0.177mmol)、HATU(101mg，0.265mmol)、DIPEA(0.154mL，0.884mmol)，自含(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(53c)的三氟乙酸盐(72.5mg，0.177mmol)的DMF(2mL)制备化合物53d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-5-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(53d)(89mg，86％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.25和10.82(2s,1H,可交换的D2O),8.96(s,1H),8.59和8.57(2s,1H),8.52(s,2H,可交换的D2O),8.19和8.02(2d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.78(m,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.41和7.32(2d,J＝7.7Hz,1H),5.45(d,J＝2.4Hz,2H),4.65(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),3.90-3.74(m,2H),2.25(dd,J＝12.7,8.4Hz,1H),1.89(dd,J＝12.6,4.9Hz,1H),0.81-0.49(m,4H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.70.MS(ES+):588.1(M+1)；(ES-):586.1(M-1)；C25H21BrF3N7O2 1.5H2O.1.1HCl的分析计算值:C,45.81；H,3.86；Cl,5.95；N,14.96；实验值:C,45.85；H,3.73；Cl,5.91；N,14.70。
方案54
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(54g)
步骤-1：制备N-(2-溴-6-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(54b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(5.86mL，42.1mmol)、三氟乙酸酐(5.16mL，37.1mmol)，自含2-溴-6-甲氧基苯胺(54a)(5g，24.75mmol；CAS编号5473-01-8)的DCM(50mL)制备化合物54b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的N-(2-溴-6-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(54b)(7.35g，100％产率)且按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.40-7.26(m,2H),7.18(dd,J＝7.1,2.5Hz,1H),3.82(s,3H)；MS(ES-):295.9(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(54c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，自含N-(2-溴-6-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(54b)(7.2g，24.16mmol)的DMSO(20mL)且使用丙二腈(1.826mL，29.0mmol)、L-脯氨酸(0.556g，4.83mmol)、CuI(0.460g，2.416mmol)、K2CO3(6.68g，48.3mmol)制备化合物54c且在氩气氛围下，在60℃下搅拌16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(54c)(2.308g，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),6.92(t,J＝7.9Hz,1H),6.77(d,J＝7.7Hz,1H),6.59(d,J＝7.9Hz,1H),6.37(s,2H),3.86(s,3H)；MS(ES+):188.1(M+1)；(ES-):186.0(M-1)。
步骤-3：制备8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(54d)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(26.1g，246mmol)、AcOH(3.51mL，61.4mmol)及NH4OAc(4.74g，61.4mmol)，自2-氨基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(54c)(2.3g，12.29mmol)制备化合物54d。在处理之后得到呈淡黄色固体状的8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(54d)(2.7g，80％产率)乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),11.91(s,1H),8.23(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,2H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(s,3H),1.91(s,3H)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(54e)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.471mL，9.95mmol)、Cs2CO3(6.80g，20.86mmol)，自含8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(54d)的乙酸盐(2.6g，9.48mmol)的DMF(75mL)制备化合物54e，在室温下搅拌15小时，接着添加2-溴乙酸叔丁酯(1.401mL，9.48mmol)、K2CO3(1.31g，9.48mmol)且搅拌3小时。过滤所分离的固体且脱水，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(54e)(1.87g，60％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,2H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(s,2H),3.89(s,3H),1.42(s,9H)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(54f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(15.73mL，41.1mmol)，自2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(54e)(0.9g，2.74mmol)制备化合物54f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(54f)(0.46g，43％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.20(s,2H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.92(s,3H)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(54g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(77mg，0.194mmol)、HATU(111mg，0.291mmol)、DIPEA(0.169mL，0.971mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(54f)的三氟乙酸盐(75mg，0.194mmol)的DMF(2mL)制备化合物54g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(54g)(85mg，82％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),8.60(s,1H),8.57(s,2H,可交换的D2O),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.24(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.81(d,J＝17.0Hz,1H),5.59(d,J＝16.9Hz,1H),4.43(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.85(td,J＝6.3,5.3,2.3Hz,1H),2.42-2.14(m,2H),2.06-1.88(m,1H),1.12(dt,J＝10.0,5.5Hz,1H),0.67(td,J＝5.3,2.4Hz,1H).MS(ES+):536.1(M+1)；(ES-):534.1(M-1)；C24H22BrN7O3.2H2O.1HCl的分析计算值:C,47.34；H,4.47；Cl,5.82；N,16.10；实验值:C,47.34；H,4.40；Cl,5.48；N,15.94。
方案55
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(55a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(44.9mg，0.135mmol)、HATU(77mg，0.203mmol)、DIPEA(0.118mL，0.675mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(30e)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(2mL)制备化合物55a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(55a)(47mg，65％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,可交换的D2O),8.51(s,1H),8.35(s,2H,可交换的D2O),8.24(dd,J＝6.2,3.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.14(m,3H),5.81(d,J＝18.0Hz,1H),5.54(d,J＝17.9Hz,1H),4.31(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),3.63(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.62(s,3H),2.48-2.45(m,1H),1.91(dd,J＝13.1,6.1Hz,1H),1.24(s,3H),0.95(t,J＝5.4Hz,1H),0.77(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；MS(ES+):534.1(M+1)；(ES-):532.1(M-1)；C25H24BrN7O2 1.5H2O.0.9HCl的分析计算值:C,50.53；H,4.73；Cl,5.37；N,16.50；实验值:C,50.38；H,4.74；Cl,5.68；N,16.43。
方案56
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(56g)
步骤-1：制备2,2,2-三氟-N-(2-碘-3-甲基苯基)乙酰胺(56b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(5.08mL，36.5mmol)、三氟乙酸酐(4.47mL，32.2mmol)，自含2-碘-3-甲基苯胺(56a)(5g，21.45mmol；CAS编号89938-16-9)的DCM(75mL)制备化合物56b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2,2,2-三氟-N-(2-碘-3-甲基苯基)乙酰胺(56b)(6.9g，21％产率)且按原样用于下一步中；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.43-7.24(m,2H),7.17(dd,J＝6.1,3.3Hz,1H),2.47(s,3H)；MS(ES-):327.90(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-4-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(56c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.125mL，17.87mmol)、L-脯氨酸(0.343g，2.98mmol)、CuI(0.284g，1.489mmol)、K2CO3(4.12g，29.8mmol)，自含2,2,2-三氟-N-(2-碘-3-甲基苯基)乙酰胺(56b)(4.9g，14.89mmol)的DMSO(15mL)制备化合物56c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(80g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈棕色固体状的2-氨基-4-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(56c)(0.81g，32％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(t,J＝7.6Hz,1H),6.70(dt,J＝7.3,1.0Hz,1H),6.62(s,2H),2.48(s,3H)；MS(ES-):170.10(M-1)。
步骤-3：制备5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(56d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(3.93g，37.4mmol)，自含2-氨基-4-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(56c)(0.8g，4.67mmol)的乙醇(30mL)制备化合物56d且回流22小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(275g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(56d)(114mg，12％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.65(s,1H),8.03(s,2H),7.49-7.32(m,2H),7.22-7.05(m,1H),2.94(s,3H)；MS(ES+):199.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(56e)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.076mL，0.516mmol)、Cs2CO3(336mg，1.031mmol)，自含5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(56d)的盐酸盐(110mg，0.469mmol)的DMF(3mL)制备化合物56e且在室温下搅拌1.5小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(56e)(130mg，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.42-7.24(m,2H),7.04(d,J＝7.1Hz,1H),6.79(s,2H),5.11(s,2H),2.96(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):313.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(56f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(1837μL，4.80mmol)，自2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(56e)(100mg，0.320mmol)制备化合物56f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(56f)(115mg，97％产率)三氟乙酸盐；MS(ES+):257.10(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(56g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(53.5mg，0.135mmol)、HATU(77mg，0.203mmol)、DIPEA(0.118mL，0.675mmol)，自含2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(56f)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物56g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(56g)(34mg，48％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.60(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.79-7.65(m,3H,可交换的2H D2O),7.52-7.37(m,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝7.0Hz,1H),5.74(d,J＝17.3Hz,1H),5.41(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.4Hz,1H),3.94-3.86(m,1H),2.96(s,3H),2.36-2.13(m,2H),1.99-1.84(m,1H),1.07(dt,J＝9.3,5.3Hz,1H),0.78(dt,J＝5.5,2.7Hz,1H).MS(ES+):520.1(M+1)；542.1(M+Na)；(ES-):518.0(M-1)。
方案57
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(57g)
步骤-1：制备2,2,2-三氟-N-(2-碘-3-甲氧基苯基)乙酰胺(57b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(4.76mL，34.1mmol)、三氟乙酸酐(4.19mL，30.1mmol)，自含2-碘-3-甲氧基苯胺(57a)(5g，20.08mmol；CAS编号98991-09-4)的DCM(75mL)制备化合物57b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈深色油状的2,2,2-三氟-N-(2-碘-3-甲氧基苯基)乙酰胺(57b)(6.8g，98％产率)且按原样用于下一步中；MS(ES-):343.90(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(57c)
根据方案-11的步骤-1，使用丙二腈(1.117mL，17.74mmol)、L-脯氨酸(0.340g，2.96mmol)、CuI(0.281g，1.478mmol)、K2CO3(4.12g，29.8mmol)，自含2,2,2-三氟-N-(2-碘-3-甲氧基苯基)乙酰胺(57b)(5.1g，14.78mmol)的DMSO(15mL)制备化合物57c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱[SiO2胶(80g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈灰色固体状的2-氨基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(57c)(1.35g，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.3Hz,1H),6.63-6.56(m,3H),3.71(s,3H)；MS(ES+):188.10(M+1)；(ES-):186.10(M-1)。
步骤-3：制备5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(57d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(5.84g，55.6mmol)，自含2-氨基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(57c)(1.3g，6.94mmol)的乙醇(45mL)制备化合物57d且回流22小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(275g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(57d)(0.9g，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.60(s,2H),8.55(s,1H),8.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.87(s,3H)；MS(ES+):215.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(57e)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.525mL，3.55mmol)、Cs2CO3(2316mg，7.11mmol)，自含5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(57d)的盐酸盐(810mg，3.23mmol)的DMF(20mL)制备化合物57e且在室温下搅拌1.5小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(57e)(990mg，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.07(m,2H),7.18-7.10(m,3H),6.88(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),5.10(s,2H),3.84(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):329.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(57f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(3496μL，9.14mmol)，自2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(57e)(200mg，0.609mmol)制备化合物57f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(57f)(225mg，96％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.45-8.34(m,2H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.26(s,2H),3.88(s,3H)；MS(ES+):273.10(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(57g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(51.3mg，0.129mmol)、HATU(73.8mg，0.194mmol)、DIPEA(0.113mL，0.647mmol)，自含2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(57f)的三氟乙酸盐(50mg，0.129mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物57g且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(57g)(35mg，50％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),8.53(s,1H),8.42-8.19(m,3H,可交换的2H D2O),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.71(d,J＝17.2Hz,1H),5.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.97-3.86(m,4H),2.28(m,2H),1.99-1.86(m,1H),1.08(m,1H),0.81-0.70(m,1H).MS(ES+):536.1(M+1)；558.1(M+Na)；(ES-):534.1(M-1)；C24H22BrN7O3 1.5H2O.1HCl的分析计算值:C,48.05；H,4.37；Cl,5.91；N,16.34；实验值:C,48.01；H,4.33；Cl,5.97；N,16.16。
方案58
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-乙酰基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(58c)
步骤-1：制备2-(6-乙酰基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(58a)
向2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.573mmol)于甲苯(8mL)中的悬浮液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.279mL，0.802mmol)且将混合物脱气且用氮气填充，接着添加Pd(PPh3)4(132mg，0.115mmol)且在120℃下加热14小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用1N HCl(30mL)、水(30mL)处理，接着在室温下搅拌15分钟。混合物用2M K2CO3处理，萃取且分离。有机层用盐水(60mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用甲醇/DCM(0-5％)洗脱]所得残余物，得到呈白色固体状的2-(6-乙酰基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸酯(58a)(20mg，11％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.01(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(s,2H),5.29(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.71(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):313.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(6-乙酰基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(58b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(14.81mg，0.346mmol)于水(3mL)中的溶液，自含2-(6-乙酰基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(58a)(18mg，0.058mmol)的THF(3mL)及甲醇(3mL)制备化合物58b且在室温下搅拌14小时。在处理之后得到2-(6-乙酰基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(58b)(17mg，100％)，其未被进一步纯化即按原样用于下一步骤-3中；MS(ES+):285.10(M+1),(ES-):283.0(M-1)
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-乙酰基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(58c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(74mg，0.232mmol)、HATU(88mg，0.232mmol)、DIPEA(0.061mL，0.348mmol)，自含2-(6-乙酰基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(58b)(17mg，0.058mmol)的DMF(8mL)制备化合物58c且在室温下搅拌20小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着通过溶解于乙腈(2mL)和0.1％HCl水溶液(15mL)中来将所得产物转化成盐酸盐且冻干之后，得到呈灰白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-乙酰基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(58c)(27mg，85％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),9.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.73-8.50(m,3H,可交换的2H D2O),8.11(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.79(d,J＝17.3Hz,1H),5.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.41(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),4.00-3.84(m,1H),2.72(s,3H),2.39-2.12(m,2H),1.99-1.82(m,1H),1.14-1.01(m,1H),0.89-0.71(m,1H)；MS(ES+):548.10及550.10(M+1)；MS(ES-):546.00及548.10(M-1)。
方案59
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(59c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(59a)
向脱气的2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.573mmol)于二恶烷(8mL)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(153mg，1.146mmol)、Pd(PPh3)4(132mg，0.115mmol)、K2CO3(158mg，1.146mmol)于水(2.3mL)中的溶液且在氮气下，在80℃下加热20小时。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(25g)，用0-50％含10％甲醇的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化所得残余物，得到呈浅黄色固体状的2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(59a)(82mg，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.28(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.38(s,2H),6.84(dd,J＝17.7,11.0Hz,1H),6.03-5.95(m,1H),5.29-5.16(m,3H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):297.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(59b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(69.4mg，1.620mmol)于水(3mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(59a)(80mg，0.270mmol)的THF(3mL)及甲醇(3mL)制备化合物59b且在室温下搅拌20小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(59b)(72mg，100％)，其未被进一步纯化即按原样用于下一步骤-3中；MS(ES+):269.10(M+1),(ES-):267.0(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(59c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(172mg，0.540mmol)、HATU(308mg，0.810mmol)、DIPEA(0.235mL，1.350mmol)，自含2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(59b)(72mg，0.27mmol)的DMF(12mL)制备化合物59c且在室温下搅拌20小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着通过溶解于乙腈(5mL)和0.1％HCl水溶液(30mL)中将所得产物转化成盐酸盐且冻干之后，得到呈浅棕色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(59c)(54mg，38％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.60(s,1H),8.54(s,1H),8.36(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(dd,J＝17.8,10.8Hz,1H),6.01(d,J＝17.7Hz,1H),5.72(d,J＝17.5Hz,1H),5.39(d,J＝17.1Hz,1H),5.29(d,J＝11.0Hz,1H),4.47-4.36(m,1H),3.96-3.85(m,1H),2.43-2.13(m,2H),2.00-1.83(m,1H),1.14-0.99(m,1H),0.85-0.67(m,1H)；MS(ES+):532.10和534.10(M+1)；MS(ES-):530.05和532.10(M-1)；C25H22BrN7O2.1.0HCl.2.25H2O的分析计算值:C,49.27；H,4.55；Cl,5.82；N,16.09；实验值:C,49.02；H,4.49；Cl,5.61；N,16.04。
方案60
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(60c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-氨基甲酰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(60a)
相继用浓NH4OH(2.25mL)及过氧化氢(0.084mL，0.948mmol)处理2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(49a)(70mg，0.237mmol)于乙醇(6mL)中的悬浮液且在室温下搅拌48小时。通过过滤来收集所得固体，用乙醇洗涤且脱水，得到呈白色固体残余物状的2-(4-氨基-6-氨基甲酰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(60a)(40mg，54％)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):314.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-氨基甲酰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(60b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(31.2mg，0.728mmol)于水(2mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-氨基甲酰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(60a)(38mg，0.121mmol)的THF(2mL)及甲醇(2mL)制备化合物60b且在室温下搅拌68小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-氨基甲酰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(60b)(35mg，100％)，其未被进一步纯化即按原样用于下一步骤-3中；MS(ES+):286.10(M+1),(ES-):284.0(M-1)。
步骤-3：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(60c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(77mg，0.242mmol)、HATU(92mg，0.242mmol)、DIPEA(0.105mL，0.605mmol)，自含2-(4-氨基-6-氨基甲酰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(60b)(34.5mg，0.121mmol)的DMF(8mL)制备化合物60c且在室温下搅拌19小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用0-10％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(60c)(12mg，18％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.03(s,1H),8.57(s,1H),8.36(s,2H,可交换的D2O),8.08-7.97(m,2H),7.89(s,1H,可交换的D2O),7.78-7.63(m,2H),7.47(s,1H,可交换的D2O),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.76(d,J＝17.3Hz,1H),5.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.42(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),3.95-3.86(m,1H),2.41-2.10(m,2H),2.01-1.74(m,1H),1.18-0.98(m,1H),0.87-0.69(m,1H)；MS(ES+):549.10和551.10(M+1)；MS(ES-):547.05和549.10(M-1)。
方案61
制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(4,6-二氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(61a)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA，自含(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(48d)(6mg，9.65μmol)的DCM(5mL)制备化合物61a。在处理及通过反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(4,6-二氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(61a)(3.9mg，77％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.47(s,1H),8.28(s,1H),8.09(s,2H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.69(d,J＝17.4Hz,1H),5.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.48-4.34(m,1H),3.97-3.83(m,1H),2.39-2.09(m,2H),2.05-1.73(m,1H),1.17-0.99(m,1H),0.84-0.67(m,1H)；MS(ES+):521.10和523.10(M+1)。
方案62
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(62c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(62a)
脱气的2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(150mg，0.43mmol)和苯基硼酸(79mg，0.644mmol)于二恶烷(15mL)中的溶液用含碳酸铯(210mg，0.644mmol)的水(1.8mL)、Pd(PPh3)2Cl2(60.3mg，0.086mmol)处理且在氮气下，在100℃下加热14小时。反应混合物用乙酸乙酯/甲醇(2:1，75mL)稀释，过滤，用乙酸乙酯/甲醇(2:1)洗涤且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱[SiO2胶(25g)，用5-40％MeOH/DCM洗脱]纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(62a)(86mg，58％产率)；MS(ES+):347.15。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(62b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(59.3mg，1.386mmol)于水(2mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(62a)(80mg，0.231mmol)的THF(2mL)和甲醇(2mL)制备化合物62b且在室温下搅拌19小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(62b)(59mg，80％)，其未被进一步纯化即按原样用于下一步骤-3中；MS(ES+):319.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(62c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(89mg，0.278mmol)、HATU(141mg，0.371mmol)、DIPEA(0.097mL，0.556mmol)，自含2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(62b)(59mg，0.185mmol)的DMF(8mL)制备化合物62c且在室温下搅拌21小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％含己烷/10％MeOH的EtOAc/己烷洗脱]纯化，接着通过溶解于乙腈(2mL)和0.1％HCl水溶液(15mL)中来将所得产物转化成盐酸盐且冻干之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(62c)(51.5mg，48％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.77(s,1H),8.56(s,1H),8.43(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.90-7.80(m,3H),7.79-7.66(m,2H),7.55-7.47(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(d,J＝17.3Hz,1H),5.44(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.99-3.86(m,1H),2.42-2.15(m,2H),2.00-1.79(m,1H),1.16-0.99(m,1H),0.85-0.70(m,1H)；MS(ES+):582.10和584.20(M+1)；MS(ES-):580.10和582.10(M-1)；C29H24BrN7O2.1.0HCl.1.5H2O的分析计算值:C,53.92；H,4.37；N,15.18；Cl,5.49；实验值:C,54.10；H,4.48；N,14.92；Cl,5.28。
方案63
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(氨基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(63d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙/甲酯(63a)
向冰/水冷却的2-(4-氨基-6-氰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(49a)(100mg，0.339mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(299mg，1.355mmol)、六水合氯化镍(II)(40.2mg，0.169mmol)，接着经5分钟时间缓慢添加硼氢化钠(78mg，2.032mmol)且在室温下搅拌1小时。反应混合物用N1-(2-氨基乙基)乙-1,2-二胺(0.148mL，1.355mmol)处理且在室温下搅拌30分钟且浓缩至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(25g)，0-100％含10％甲醇的乙酸乙酯/己烷，接着0-33％甲醇/二氯甲烷和DMA80]纯化，得到呈无色胶状的2-(4-氨基-6-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙/甲酯(63a)(7mg，5％)；MS(ES+):400.20(M+1)；386.20(M+1)和呈无色胶状的2-(4-氨基-6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(63b)(15mg,12％)的混合物；MS(ES+):372.20(M+1),(ES-):370.15(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(63b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(6mg，0.140mmol)于水(2mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯/甲酯的混合物(63a)(7mg，0.018mmol)的THF(2mL)和甲醇(2mL)制备化合物63b且在室温下搅拌19小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(63b)，其未被进一步纯化即按原样用于下一步骤-3中；MS(ES+):372.20(M+1),(ES-):370.10(M-1)。
步骤-3：制备((4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(63c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(55mg，0.171mmol)、HATU(65mg，0.171mmol)、DIPEA(0.05mL，0.285mmol)，自含2-(4-氨基-6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(63b)(21mg，0.057mmol)的DMF(8mL)制备化合物63c且在室温下搅拌19小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，0-100％含10％MeOH的EtOAc/己烷]纯化之后，得到呈灰白色固体状的((4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(63c)(8mg)；MS(ES+):635.20及637.20(M+1),(ES-):633.10及635.10(M-1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(氨基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(63d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.097mL，1.259mmol)，自含((4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(63c)(8mg，0.013mmol)的DCM(5mL)制备化合物63d且在室温下搅拌21小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(氨基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(63d)(1.6mg，24％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.56(s,1H),8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),5.84-5.61(m,2H),4.58-4.45(m,1H),4.33(s,2H),3.98-3.88(m,1H),2.57-2.30(m,2H),2.13-1.95(m,1H),1.29-1.14(m,1H),0.95-0.81(m,1H)；MS(ES+):535.10和537.10(M+1)。
方案64
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(64a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)的三氟乙酸盐(200mg，0.515mmol)、HATU(235mg，0.617mmol)、DIPEA(0.449mL，2.57mmol)，自含2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(5c)的三氟乙酸盐(158mg，0.515mmol)的DMF(5mL)制备化合物64a且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(64a)(115mg，50％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.28(bs,1H,可交换的D2O),9.14和8.70(2t,J＝5.9Hz,1H),8.54(bs,1H,可交换的D2O),8.35和8.34(2s,1H),7.55-7.34(m,2H),7.21(dt,J＝22.4,7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(dd,J＝6.0,3.4Hz,1H),5.62-4.55(m,3H),4.39(td,J＝16.7,6.9Hz,2H),4.24(dd,J＝15.9,5.7Hz,1H),4.16-3.99(m,1H),3.87(ddd,J＝37.7,12.3,3.0Hz,1H),2.62-2.38(m,1H),2.22-1.92(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.32,-121.65,-176.12,-176.32；MS(ES+):449/451(M+1)。
方案65
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(65a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)的三氟乙酸盐(190mg，0.490mmol)、HATU(224mg，0.588mmol)、DIPEA(0.428mL，2.449mmol)，自含2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸(2c)的三氟乙酸盐(150mg，0.49mmol)的DMF(5mL)制备化合物65a且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(65a)(104mg，47.3％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.81(bs,1H,可交换的D2O),9.21-8.91(m,1H,可交换的D2O),8.65(t,J＝5.9Hz,1H),8.14和8.12(2s,1H),7.54-7.38(m,2H),7.38-7.26(m,1H),7.14(dt,J＝15.6,7.9Hz,1H),6.78和6.66(2d,J＝4.5Hz,1H),5.56-5.20(m,1H),4.51-4.22(m,3H),4.18-3.34(m,4H),2.63-2.38(m,1H),2.19-1.88(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.27,-121.68,-176.19,-176.45；MS(ES+)449/451(M+1)；C20H19ClF2N6O2.HCl.1.75H2O的分析计算值:C,46.48；H,4.58；Cl,13.72；N,16.26；实验值:C,46.64；H,4.31；Cl,13.61；N,15.94。
方案66
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(66b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(66a)的三氟乙酸盐(125mg，0.327mmol；根据Wiles,JasonA.等人；国际PCT申请(2017),WO2017035349A1 20170302报道的程序制备)、HATU(149mg，0.392mmol)、DIPEA(0.285mL，1.633mmol)，自含2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸(2c)的三氟乙酸盐(100mg，0.327mmol)的DMF(5mL)制备化合物66b且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(66b)(59mg，40.8％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.93(s,1H,可交换的D2O),9.14(s,1H,可交换的D2O),8.46(t,J＝5.9Hz,1H,可交换的D2O),8.17(s,1H),7.55-7.41(m,2H),7.25(t,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(d,J＝4.6Hz,1H),4.42-4.12(m,5H),3.67-3.55(m,1H),2.31-2.05(m,2H),1.90-1.70(m,1H),1.04-0.86(m,1H),0.70-0.53(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.74；MS(ES+):443/445(M+1)；C21H20ClFN6O2.HCl.2.5H2O的分析计算值:C,48.10；H,5.00；Cl,13.52；N,16.03；实验值:C,48.08；H,4.82；Cl,13.96；N,15.88。
方案67
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(67c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(67b)(114mg，0.404mmol)、HATU(96mg，0.252mmol)、DIPEA(0.293mL，1.683mmol)，自含2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(65mg，0.337mmol)的DMF(1.5mL)和DMSO(0.5mL)制备化合物67c且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(67c)(92mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝5.9Hz,1H,可交换的D2O),8.39(s,1H),8.33(s,1H),7.47(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),5.46(d,J＝17.1Hz,1H),5.20(d,J＝17.0Hz,1H),4.33(d,J＝5.8Hz,2H),4.24(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),3.46(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.40(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),1.91(dd,J＝13.2,4.7Hz,1H),1.25(s,3H),1.00(t,J＝5.3Hz,1H),0.89(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.57.MS(ES+):458.1(M+1),480.1(M+Na)；(ES-):456.7(M-1),492.5(M+Cl)；C21H21ClFN7O2.HCl.1.75H2O的分析计算值:C,47.96；H,4.89；Cl,13.48；N,18.64；实验值:C,47.91；H,4.55；Cl,13.17；N,18.43。
方案68
制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(68a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(3a)(102mg，0.337mmol)、HATU(192mg，0.505mmol)、DIPEA(0.293mL，1.683mmol)，自含2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(65mg，0.337mmol)的DMF(1.5mL)和DMSO(0.5mL)制备化合物68a且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(68a)(45mg，28％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)10.92(s)和10.52(s)(2s,1H)(D2O可交换的),9.50(s,1H)(D2O可交换的),8.76(s,1H)(D2O可交换的),8.46(m,J＝3.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,)和7.61(d,J＝8.0Hz)(2d,1H),7.52(d,J＝7.9Hz)和7.43(d,J＝7.9Hz)(2d,1H),5.71-5.17(m,3H),4.60(t,J＝8.5Hz,1H),4.29-3.81(m,2H),2.74-2.52(m,1H),2.30-2.04(m,1H),2.02(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-175.88；MS(ES+):477.1(M+1),499.1(M+Na)；(ES-):475.6(M-1)；C18H18BrFN8O2.1.2HCl.2.5H2O的分析计算值:C,38.19；H,4.31；Cl,7.52；N,19.79；实验值:C:38.33；H,3.98；Cl,7.31；N,19.64。
方案69
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(69a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5d)的三氟乙酸盐(98mg，0.294mmol)、HATU(112mg，0.294mmol)及DIPEA(158mg，1.225mmol)，自含2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸(2c)的三氟乙酸盐(75mg，0.245mmol)的DMF(5mL)制备化合物69a且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(69a)(40mg，35％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(旋转异构体的混合物)11.28(s)和10.99(s)(2s,1H,可交换的D2O),9.86(s,1H,可交换的D2O),9.09(s,1H,可交换的D2O),8.16(s,1H),8.11-7.99(m,1H),7.81-7.70(m,1H),7.51-7.39(m,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(dd,J＝12.6,4.6Hz,1H),5.45(dt,J＝52.6,2.9Hz,1H),4.64(t,J＝8.5Hz,1H),4.18-3.97(m,2H),3.90(dd,J＝12.5,3.1Hz,1H),3.81-3.73(m,1H),2.61-2.40(m,1H),2.30-1.95(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-175.77,-176.09；MS(ES+):462.0(M+1)；(ES-):460.0(M-1)。
方案70
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(70a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(78mg，0.245mmol)、HATU(112mg，0.294mmol)及DIPEA(158mg，1.225mmol)，自含2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸(2c)的三氟乙酸盐(75mg，0.245mmol)的DMF(5mL)制备化合物70a且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(70a)(64mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,可交换的D2O),9.91(s,1H,可交换的D2O),9.13(s,1H,可交换的D2O),8.19(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(d,J＝4.6Hz,1H),4.43(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),4.15(d,J＝16.9Hz,1H),3.71-3.66(m,1H),2.39-2.12(m,2H),1.89-1.72(m,1H),1.02-0.90(m,1H),0.66-0.52(m,1H)；MS(ES+):456.0(M+1)；(ES-):454.0(M-1)；C19H18BrN7O2.1.25HCl.2.25H2O的分析计算值:C,42.07；H,4.41；Cl,8.17；N,18.08；实验值:C,42.33；H,4.10；Cl,7.92；N,17.95。
方案71
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(71a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，自含2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸(2c)的三氟乙酸盐(75mg，0.245mmol)的DMF(2mL)且使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(81mg，0.245mmol)、HATU(140mg，0.367mmol)、DIPEA(0.213mL，1.225mmol)制备化合物71a且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(71a)(59mg，51％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,可交换的D2O),9.98(s,1H,可交换的D2O),9.18(s,1H,可交换的D2O),8.19(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝4.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(d,J＝4.6Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),4.28(d,J＝17.0Hz,1H),4.10(d,J＝16.9Hz,1H),3.46(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.96(dd,J＝13.2,5.7Hz,1H),1.24(s,3H),0.89(t,J＝5.4Hz,1H),0.75(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H)；MS(ES+):469.9(M+1)；(ES-):468.0(M-1)；C20H20BrN7O2.1.5H2O.1.15HCl的分析计算值:C,44.54；H,4.51；Cl,7.56；N,18.18；实验值:C,44.79；H,4.29；Cl,7.53；N,18.23。
方案72
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(72a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，自含2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸(2c)的三氟乙酸盐(75mg，0.245mmol)的DMF(2mL)且使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐(85mg，0.245mmol)、HATU(140mg，0.367mmol)、DIPEA(0.213mL，1.225mmol)制备化合物72a且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(72a)(68mg，57.3％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H,可交换的D2O),10.19(s,1H,可交换的D2O),9.33(s,1H,可交换的D2O),8.21(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝4.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝4.6Hz,1H),4.37(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),4.27(d,J＝17.0Hz,1H),4.13(d,J＝17.0Hz,1H),3.44(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.49-2.45(m,1H),2.08(s,3H),2.00(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),1.26(s,3H),0.91(t,J＝5.4Hz,1H),0.79(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)；MS(ES+):484.0(M+1)；(ES-):482.0(M-1)；C21H22BrN7O2.3.5H2O.1.5HCl的分析计算值:C,41.89；H,5.11；N,16.28；实验值:C,42.02；H,5.02；N,15.97。
方案73
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(73a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，自含2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(5c)的三氟乙酸盐(75mg，0.245mmol)的DMF(2mL)且使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(81mg，0.245mmol)、HATU(140mg，0.367mmol)、DIPEA(0.213mL，1.225mmol)制备化合物73a且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(73a)(72mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H,可交换的D2O),9.33(s,1H,可交换的D2O),8.54(s,1H,可交换的D2O),8.38(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝3.6Hz,1H),5.49(d,J＝17.1Hz,1H),5.19(d,J＝17.0Hz,1H),4.40(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),3.54(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.46-2.36(m,1H),1.97(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),1.28(s,3H),0.97(t,J＝5.5Hz,1H),0.84(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；MS(ES+):470.0(M+1)；(ES-):468.0(M-1)；C20H20BrN7O2.1.75H2O.1.1HCl的分析计算值:C,44.32；H,4.58；Cl,7.20；N,18.09；实验值:C,43.99；H,4.67；Cl,6.95；N,17.78。
方案74
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(74a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，自含2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(5c)的三氟乙酸盐(75mg，0.245mmol)的DMF(2mL)且使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐(85mg，0.245mmol)、HATU(140mg，0.367mmol)、DIPEA(0.213mL，1.225mmol)制备化合物74a且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(74a)(63mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H,可交换的D2O),9.41(s,1H,可交换的D2O),8.58(s,1H,可交换的D2O),8.38(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),6.99(d,J＝3.5Hz,1H),5.47(d,J＝17.0Hz,1H),5.20(d,J＝16.9Hz,1H),4.38(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.55-3.47(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.06(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.30(s,3H),1.00(t,J＝5.4Hz,1H),0.90(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)；MS(ES+):484.0(M+1)；(ES-):482.0(M-1)；C21H22BrN7O2.2.5H2O.1.55HCl.0.25DMSO的分析计算值:C,42.78；H,5.01；Cl,8.81；N,16.24；实验值:C,42.52；H,5.00；Cl,8.87；N,15.99。
方案75
制备(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(75d)
步骤-1：制备2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸叔丁酯(75b)
向2-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸叔丁酯(75a)(0.3g，1.116mmol；根据Kotian,Pravin L.等人,PCT国际申请2017136395,2017年8月10日报道的程序制备)于THF(4mL)中的溶液中添加含甲胺的甲醇(2.79mL，5.58mmol)且在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩且通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至100％MeOH/EtOAc(9:1)/己烷洗脱]纯化，得到2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸叔丁酯(75b)；MS(ES+):264.4(M+1),(ES-):262.3(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(75c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(1.720mL，22.33mmol)的DCM(4mL)，自2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸叔丁酯(75b)制备化合物75c且在室温下搅拌4天。在真空中浓缩反应混合物且悬浮于甲苯(10mL)中且蒸发。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(75c)(0.23g，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.40(s,1H),8.25(s,1H),5.16(s,2H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H)；MS(ES+):208.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(75d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，自含2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(75c)(0.08g，0.386mmol)的DMF(3mL)且使用(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(13a)(0.104g，0.386mmol)、HATU(0.161g，0.425mmol)、DIPEA(0.101mL，0.579mmol)制备化合物75d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％CMA-80/氯仿洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(75d)(60mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.24(s,2H),8.10-7.97(m,2H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.52(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),3.80-3.61(m,2H),2.98(d,J＝4.5Hz,3H),2.24-2.08(m,1H),2.08-1.76(m,3H)；MS(ES+):459.4,(M+1)；(ES-):457.4,(M-1)。
方案76
制备(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(76b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(76a)的三氟乙酸盐(0.143g，0.386mmol；根据Kotian,Pravin L.等人,国际PCT申请(2019),WO 2019195720 A1 20191010报道的程序制备)、HATU(0.161g，0.425mmol)、DIPEA(0.202mL，1.158mmol)，自含2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(75c)(0.08g，0.386mmol)的DMF(3mL)制备化合物76b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％CMA-80/氯仿洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(76b)(59mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J＝5.9Hz,1H),8.32-8.19(m,2H),8.06(s,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),5.22(s,2H),4.46-4.20(m,3H),3.80-3.57(m,2H),2.99(d,J＝4.6Hz,3H),2.17-1.70(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+):446.5(M+1)。
方案77
制备(S)-1-(2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(77b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(13a)(0.070g，0.259mmol)、HATU(0.108g，0.285mmol)、DIPEA(0.054mL，0.311mmol)，自含2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(77a)(0.05g，0.259mmol；根据Kotian,Pravin L.等人,国际PCT申请(2017),WO 2017136395 A1 20170810报道的程序制备；以引用的方式并入)的DMF(3mL)制备化合物77b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％CMA-80/氯仿洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(77b)(43mg，37％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.56-4.45(m,1H),3.79-3.66(m,2H),2.24-2.08(m,1H),2.06-1.80(m,3H)；MS(ES+):445.4(M+1)。
方案78
制备(S)-1-(2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(78a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(76a)(0.096g，0.259mmol)、HATU(0.108g，0.285mmol)及DIPEA(0.136mL，0.777mmol)，自含2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(77a)(0.05g，0.259mmol)的DMF(3mL)制备化合物78a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，0-40％CMA-80/氯仿]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(78a)(43mg，37％产率)；通过溶解于乙腈和0.1％HCl水溶液中来将游离碱转化成盐酸盐，接着冻干，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(78a)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J＝5.9Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),5.22(s,2H),4.47-4.21(m,3H),3.80-3.55(m,2H),2.17-1.72(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+):432.5(M+1),MS(ES-):466.4(M+Cl)。
方案79
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(79a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)(300mg，0.757mmol)、HATU(432mg，1.136mmol)、DIPEA(0.660mL，3.79mmol)，自含2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(77a)(279mg，0.909mmol)的DMF(15mL)制备化合物79a且在室温下搅拌16小时。在处理且通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-50％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(79a)(202mg，58％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.00(s,1H),9.00(s,1H),8.49(s,1H),8.47(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),5.78-5.27(m,2H),4.41(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.86-3.76(m,1H),2.38-2.11(m,2H),1.95-1.80(m,1H),1.05-0.92(m,1H),0.70-0.60(m,1H)；MS(ES+):457.00(M+1)；(ES-):455.00(M-1)。
方案80
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(80a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)(0.118g，0.312mmol)、HATU(0.142g，0.375mmol)、DIPEA(0.164mL，0.937mmol)，自含2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(5c)(0.06g，0.312mmol)的DMF(2mL)制备化合物80a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至100％MeOH:EtOAc(9:1)/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(80a)(50mg，35％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.07-8.00(m,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝3.5Hz,1H),6.99(brs,2H),6.52(d,J＝3.5Hz,1H),5.38-5.05(m,2H),4.47-4.38(m,1H),3.77-3.68(m,1H),2.34-2.11(m,2H),1.94-1.79(m,1H),1.06-0.95(m,1H),0.69-0.61(m,1H)；MS(ES+)456.2(M+1),MS(ES-)454.3,(M-1)；C19H18BrN7O2.H2O的分析计算值:C,48.11；H,4.25；N,20.67；实验值:C,47.86；H,4.22；N,20.27。
方案81
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(81a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(66a)的三氟乙酸盐(0.15g，0.392mmol)、HATU(0.179g，0.470mmol)、DIPEA(0.205mL，1.176mmol)，自含2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(5c)(0.075g，0.392mmol)的DMF(3mL)制备化合物81a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(81a)(65mg，37％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,J＝5.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.50-7.41(m,1H),7.29(s,2H),7.25-7.17(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.61(d,J＝3.5Hz,1H),5.30(d,J＝17.1Hz,1H),5.15(d,J＝17.1Hz,1H),4.33(dd,J＝11.4,6.0Hz,1H),4.25(q,J＝4.5Hz,1H),3.69-3.58(m,1H),2.30-2.18(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.90-1.76(m,1H),1.06-0.96(m,1H),0.73-0.63(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.78；MS(ES+)443.2(M+1)；MS(ES-):477.2(M+Cl)；C21H20ClFN6O2.1.25H2O的分析计算值:C,54.20；H,4.87；N,18.06；实验值:C,54.13；H,4.90；N,17.69。
方案82
制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(82a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)(0.110g，0.290mmol)、HATU(0.143g，0.376mmol)、DIPEA(0.152mL，0.869mmol)，自含2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(75c)(0.06g，0.290mmol)的DMF(2mL)制备化合物82a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至80％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(82a)(75mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.63(brs,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.64-5.16(m,2H),4.40(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.83-3.75(m,1H),3.00(d,J＝4.5Hz,3H),2.35-2.11(m,2H),1.94-1.78(m,1H),1.02-0.92(m,1H),0.67-0.55(m,1H)；MS(ES+):471.3,473.3(M+1),493.2,495.2(M+Na)。
方案83
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(83d)
步骤-1：制备2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(83b)
根据方案-17的步骤-3中报道的程序，使用XPhos(0.268g，0.562mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.988g，8.44mmol)、Pd2(dba)3(0.257g，0.281mmol)、碳酸铯(1.832g，5.62mmol)，自含2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(83a)(1.5g，5.62mmol；CAS编号2243596-23-6；根据P.L.等人,国际PCT申请(2017),WO 2017136395A1 20170810中报道的程序制备)的甲苯(40mL)制备化合物83b且在90℃下加热20小时。在处理及纯化之后，得到2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(83b)(1.4g，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.05(d,J＝5.5Hz,1H),7.61(d,J＝5.5Hz,1H),7.32(d,J＝3.6Hz,1H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),4.94(s,2H),1.52(s,9H),1.40(s,9H)；MS(ES+):348.3(M+1)；(ES-):346.3(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(83c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(0.166mL，2.159mmol)的DCM(10mL)，自2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(83b)(0.65g，2.159mmol)制备化合物83c且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈浅橙色固体状的2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(83c)(1.05g)三氟乙酸盐；MS(ES+):192.1(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(83d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(0.1g，0.314mmol)、HATU(0.143g，0.377mmol)、DIPEA(0.274mL，1.569mmol)，自含2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(83c)(0.09g，0.314mmol)的DMF(2mL)制备化合物83d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用0至80％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(83d)(25mg，17％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.76-7.67(m,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),6.49(d,J＝3.5Hz,1H),6.24-6.11(m,3H),5.30(d,J＝17.0Hz,1H),5.11(d,J＝16.9Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.76-3.68(m,1H),2.33-2.10(m,2H),1.91-1.78(m,1H),1.04-0.94(m,1H),0.68-0.60(m,1H)；MS(ES+):455.2,457.2(M+1),477.2,479.2(M+Na),MS(ES-):453.2,455.3(M-1)；C20H19BrN6O2.H2O的分析计算值:C,50.75；H,4.47；N,17.76；实验值:C,50.70；H,4.53；N,17.46。
方案84
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(84a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(0.082g，0.259mmol)、HATU(0.118g，0.311mmol)、DIPEA(0.181mL，1.035mmol)，自含2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(0.05g，0.259mmol)的DMF(1mL)制备化合物84a且在室温下搅拌2天。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用0至80％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(84a)(31mg，26％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.12(s,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(s,2H),5.42(d,J＝17.2Hz,1H),5.15(d,J＝17.1Hz,1H),4.45(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.80-3.71(m,1H),2.36-2.12(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.09-0.98(m,1H),0.72-0.65(m,1H)；MS(ES+):457.2(M+1),479.2,481.2(M+Na)。
方案85
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(85b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(0.089g，0.279mmol)、HATU(0.127g，0.334mmol)、DIPEA(0.243mL，1.393mmol)，自含2-(4-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸(85a)(0.08g，0.279mmol)的DMF(2mL)制备化合物85b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用0至40％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(85b)(18mg，14％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.05(d,J＝3.2Hz,1H),6.79(t,J＝7.8Hz,1H),6.56-6.46(m,2H),6.15(d,J＝7.4Hz,1H),5.24(d,J＝17.1Hz,1H),5.18(s,2H),5.03(d,J＝17.1Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.80-3.71(m,1H),2.33-2.10(m,2H),1.92-1.76(m,1H),1.01-0.92(m,1H),0.69-0.58(m,1H)；MS(ES+):454.2,456.2(M+1),MS(ES-):452.2,454.2(M-1)。
方案86
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(86b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(86a)的盐酸盐(0.083g，0.260mmol；根据Altmann,E.等人,国际PCT申请(2012),WO 2012093101A1 20120712报道的程序制备；以引用的方式并入)、HATU(0.119g，0.312mmol)、DIPEA(0.182mL，1.041mmol)，自含2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(5c)(0.05g，0.260mmol)的DMF(2mL)制备化合物86b且在室温下搅拌2天。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用0至80％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(86b)(0.033g，28％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.48-7.39(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.20-7.04(m,5H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),5.35-4.96(m,3H),4.26(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),3.67-3.57(m,1H),2.28-2.03(m,2H),1.88-1.74(m,1H),1.35-1.26(m,3H),1.05-0.94(m,1H),0.70-0.60(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.65；MS(ES+):479.3,481.2(M+Na)；MS(ES-):491.3,493.3(M+Cl)；C22H22ClFN6O2.1.5H2O的分析计算值:C,54.60；H,5.21；N,17.37；实验值:C,54.97；H,5.19；N,17.39。
方案87
制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(87f)
步骤-1：制备2-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(87b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(5.78mL，39.1mmol)、K2CO3(9.84g，71.2mmol)，自含4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(87a)(6g，35.6mmol；CAS编号651035-58-4)的乙腈(400mL)制备化合物87b且在65℃下加热48小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-100％EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(87b)(1.51g，15％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.14(d,J＝3.7Hz,1H),6.71(s,2H),6.31(d,J＝3.7Hz,1H),4.78(s,2H),1.41(s,9H)。
步骤-2：制备2-(2-氨基-4-叠氮基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(87c)
向2-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(87b)(1.5g，5.31mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加叠氮化钠(1.725g，26.5mmol)且在80℃下加热10小时。将反应物冷却至25℃，用氯仿(3×50mL)萃取且将合并的有机物脱水，过滤且蒸发至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％甲醇/DCM洗脱]纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的2-(2-氨基-4-叠氮基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(87c)(0.556g，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,2H),7.20(d,J＝3.5Hz,1H),6.76(d,J＝3.5Hz,1H),4.93(s,2H),1.42(s,9H)；MS(ES+):290.3(M+1)；MS(ES-):288.3(M-1)。
步骤-3：制备2-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(87d)
向2-(2-氨基-4-叠氮基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(87c)(0.528g，1.825mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加氢氧化钯/碳(0.064g，0.091mmol)且在22℃下，在搅拌下加热10小时。将反应物冷却至25℃且用氯仿(3×50mL)萃取。将合并的有机物脱水，过滤且蒸发至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％甲醇/DCM洗脱]纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的2-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(87d)(0.362g，75％产率)；MS(ES+):264.3(M+1)；MS(ES-):262.3(M-1)。
步骤-4：制备2-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(87e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(1.027mL，13.33mmol)的DCM(10mL)，自2-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(87d)(0.351g，1.333mmol)制备化合物87e且在室温下搅拌12小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(87e)(0.428g，100％产率)三氟乙酸盐；MS(ES+):208.2(M+1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(87f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(87e)的三氟乙酸盐(0.21g，0.654mmol)、HATU(0.373g，0.981mmol)、DIPEA(0.911mL，5.23mmol)，自含三氟乙酸(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)(0.259g，0.654mmol)的DMF(10mL)制备化合物87f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶25g]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(87f)(0.023g，8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),10.83(s,1H),8.37(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(s,2H),6.96(d,J＝3.7Hz,1H),6.60(d,J＝3.7Hz,1H),5.23(d,J＝17.0Hz,1H),4.96(d,J＝17.0Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.75-3.61(m,1H),2.36-2.11(m,2H),1.94-1.79(m,1H),1.08-0.94(m,1H),0.77-0.60(m,1H)。
方案88
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(88f)
步骤-1：制备2-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(88b)
在氩气氛围下，在0℃下向4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(88a)(0.3g，1.966mmol；CAS编号60290-21-3)于DMF(10mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(0.079g，1.966mmol)。在搅拌15分钟之后，逐滴添加溴乙酸叔丁酯(0.436mL，2.95mmol)且在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中且用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用作为洗脱剂的0至50％EtOAc/己烷洗脱]纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(88b)(0.45g，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.55(d,J＝3.3Hz,1H),7.52(dd,J＝5.7,0.9Hz,1H),6.59(dd,J＝3.3,0.9Hz,1H),5.13(s,2H),1.41(s,9H)。
步骤-2：制备2-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酸(88c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(1.30mL，16.87mmol)的DCM(10mL)，自2-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(88b)(0.45g，1.687mmol)制备化合物88c且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酸(88c)(0.34g，66％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),6.59(dd,J＝3.2,0.9Hz,1H),5.13(s,2H)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(88d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(66a)的盐酸盐(0.129g，0.423mmol)、HATU(0.193g，0.507mmol)、DIPEA(0.328g，2.54mmol)，自含2-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酸(88c)的三氟乙酸盐(0.13g，0.423mmol)的DMF(3mL)制备化合物88d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用0-80％MeOH:EtOAc(9:1)/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(88d)(0.16g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(t,J＝6.0Hz,1H),7.95(dd,J＝5.7,1.2Hz,1H),7.53(d,J＝3.3Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.58(dd,J＝3.2,1.0Hz,1H),5.47(d,J＝17.4Hz,1H),5.27(d,J＝17.3Hz,1H),4.46-4.35(m,1H),4.33-4.20(m,2H),3.71-3.63(m,1H),2.32-2.08(m,2H),1.94-1.79(m,1H),1.07-0.97(m,1H),0.82-0.71(m,1H)；MS(ES+):461.2(M+1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(88f)
根据方案-17的步骤-3中报道的程序，使用XPhos(0.016g，0.033mmol)、氨基甲酸叔丁酯(88e)(0.076g，0650mmol)、Pd2(dba)3(0.015g，0.016mmol)、碳酸铯(0.106g，0.325mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(88d)(0.15g，0.325mmol)的二恶烷(5mL)制备化合物88f且在90℃下加热20小时。在处理及纯化[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(88f)(0.01g，7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.41(m,1H),7.57-7.40(m,2H),7.27-7.15(m,1H),7.14-7.02(m,2H),6.70-6.57(m,2H),6.19(s,2H),5.25(d,J＝17.3Hz,1H),5.08(d,J＝17.4Hz,1H),4.48-4.18(m,3H),3.70-3.61(m,1H),2.32-2.06(m,2H),1.92-1.77(m,1H),1.06-0.94(m,1H),0.76-0.64(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.81；MS(ES+)442.3,444.3(M+1),MS(ES-)476.3,478.3(M+Cl)。
方案89
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(89b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(0.066g，0.207毫摩尔)、HATU(0.094g，0.248mmol)、DIPEA(0.145mL，0.828mmol)，自含2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(89a)(0.04g，0.207mmol；CAS编号933477-63-5)的DMF(1mL)制备化合物89b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(89b)(62mg，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.58(s,1H),8.07-7.97(m,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),6.61(s,2H),5.32(d,J＝17.3Hz,1H),5.06(d,J＝17.3Hz,1H),4.44(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.76-3.68(m,1H),2.37-2.11(m,2H),1.95-1.81(m,1H),1.10-0.96(m,1H),0.74-0.63(m,1H)；MS(ES+):457.2,459.2(M+1),479.2,481.2(M+Na),MS(ES-):455.3(M-1)；C18H17BrN8O2.H2O的分析计算值:C,45.49；H,4.03；N,23.58；实验值:C,44.88；H,4.12；N,22.82。
方案90
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(90d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(90b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.963mL，6.52mmol)及K2CO3(1.640g，11.86mmol)，自含2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(90a)(1g，5.93mmol；CAS编号1192711-88-8)的乙腈(50mL)制备化合物90b且在65℃下加热14小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(90b)(1.102g，66％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,2H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),6.55(d,J＝3.5Hz,1H),4.83(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):283.2(M+1)；(ES-):281.3(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(90c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(0.684mL，8.88mmol)的DCM(10mL)，自2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(90b)(0.251g，0.888mmol)制备化合物90c且在室温下搅拌12小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(90c)(0.302g，100％产率)三氟乙酸盐；MS(ES+):227.1(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(90d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(0.204g，0.514mmol)、HATU(293mg，0.771mmol)、DIPEA(0.716mL，4.11mmol)，自含2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(90c)的三氟乙酸盐(0.175g，0.514mmol)的DMF(10mL)制备化合物90d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(25g)，用0-100％EtOAc/MeOH(9:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(90d)(132mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H,可交换的D2O),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,2H,可交换的D2O),7.33(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),7.08(d,J＝3.5Hz,1H),6.53(d,J＝3.5Hz,1H),5.31(d,J＝17.1Hz,1H),5.03(d,J＝17.1Hz,1H),4.43(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.82-3.68(m,1H),2.36-2.11(m,2H),1.93-1.75(m,1H),1.07-0.94(m,1H),0.74-0.62(m,1H)；C19H17BrClN7O2.H2O的分析计算值:C,44.86；H,3.76；N,19.27；实验值:C,44.79；H,3.67；N,19.12。
方案91
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(91a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(66a)的盐酸盐(0.224g，0.734mmol)、HATU(349mg，0.918mmol)、DIPEA(0.533mL，3.06mmol)，自含2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)的三氟乙酸盐(0.188g，0.612mmol)的DMF(15mL)制备化合物91a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-15％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(91a)(101mg，37％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,J＝6.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.51-7.40(m,1H),7.27-7.16(m,3H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),5.44-5.10(m,2H),4.48-4.19(m,3H),3.77-3.59(m,1H),2.34-2.05(m,2H),1.94-1.76(m,1H),1.13-0.96(m,1H),0.77-0.65(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.75；MS(ES+):444.10(M+1)；MS(ES-):442.10(M-1)。
方案92
制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(92b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，自含2-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(92a)(0.1g，0.328mmol)的DMF(1mL)且使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(0.104g，0.328mmol)、HATU(0.150g，0.393mmol)、DIPEA(0.343mL，1.966mmol)制备化合物92b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(92b)(0.06g，39％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),6.69(brs,2H),5.81(brs,2H),5.19(d,J＝17.3Hz,1H),4.94(d,J＝17.3Hz,1H),4.44(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.75-3.64(m,1H),2.34-2.10(m,2H),1.94-1.79(m,1H),1.07-0.96(m,1H),0.72-0.60(m,1H)；MS(ES+):494.2,496.2(M+Na)；MS(ES-):470.3,472.3(M-1)。
方案93
制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(93a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，自含2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)的三氟乙酸盐(0.466mmol，190mg)的DMF(15mL)且使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5d)的三氟乙酸盐(0.559mmol，250mg)、HATU(266mg，0.698mmol)、DIPEA(0.405mL，2.328mmol)制备化合物93a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(93a)(129mg，60％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.11(s,1H),8.07-7.99(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.21(s,2H),5.65-5.36(m,1H),5.32-5.00(m,2H),4.66(t,J＝8.5Hz,1H),4.29-3.74(m,2H),2.67-1.95(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-175.72；MS(ES+):463.00和465.00(M+1)；MS(ES-):461.00和463.00(M-1)；C17H16BrFN8O2.2.0H2O的分析计算值:C,40.89；H,4.04；N,22.44；实验值:C,41.06；H,4.05；N,22.30。
方案94
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(94b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，自含2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(2.127g，11.01mmol)的DMF(30mL)且使用(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(94a)的三氟乙酸盐(4.56g，13.76mmol；编号1386459-65-9)、HATU(6.28g，16.52mmol)、DIPEA(7.67mL，44.0mmol)制备化合物94b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，0-50％DMA-80/DCM]纯化之后，得到呈黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(94b)(2.83g，65.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.41-7.24(m,7H),5.43(d,J＝17.2Hz,1H),5.20-5.03(m,3H),4.33(dd,J＝9.3,5.6Hz,1H),3.77(ddd,J＝7.1,5.5,2.4Hz,1H),2.42-2.28(m,1H),2.23-2.09(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.07-0.94(m,1H),0.81-0.71(m,1H)；MS(ES+):393.1(M+1)；C20H20N6O3.2H2O.1.75HCl的分析计算值:C,48.80；H,5.27；N,17.07；实验值:C,48.78；H,5.17；N,17.01。
方案95
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3,3-二甲基丁基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(95c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)
向(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(94b)(300mg，0.765mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(100mg，0.093mmol)。反应混合物在氢气氛围(50-55psi)下振荡5小时，经由硅藻土垫过滤且用甲醇洗涤该垫。在真空中浓缩滤液且通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化所得残余物，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(145mg，63％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.88(s,1H),8.52(s,1H),8.46(s,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),5.28(d,J＝17.1Hz,1H),4.20(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.72(td,J＝6.2,5.2,2.3Hz,1H),2.38-2.25(m,1H),2.19(dq,J＝13.0,6.4,5.8Hz,1H),1.28(dd,J＝9.8,6.5Hz,1H),1.09-0.91(m,1H),0.73(td,J＝5.1,2.5Hz,1H).MS(ES+):303.1(M+1),(ES-):301.1(M-1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3,3-二甲基丁基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(95c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用3,3-二甲基丁-1-胺(95b)的盐酸盐(4.56g，13.76mmol；CAS编号30654-98-8)、HATU(255mg，0.670mmol)、DIPEA(0.311mL，1.786mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(135mg，0.447mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物95c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化，接着使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3,3-二甲基丁基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(95c)(25mg，15％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.75(t,J＝5.7Hz,1H),7.22(s,2H),5.35(d,J＝17.1Hz,1H),5.13(d,J＝17.0Hz,1H),4.18(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),3.65-3.59(m,1H),3.10-2.96(m,2H),2.24-2.08(m,2H),1.81(s,1H),1.33-1.22(m,2H),1.10-0.97(m,1H),0.87(s,9H),0.73-0.63(m,1H)；MS(ES+):386.2(M+1)；C19H27N7O2.1.25H2O的分析计算值:C,55.93；H,7.29；N,24.03；实验值:C,56.04；H,7.35；N,23.94。
方案96
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-2-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(96e)
步骤-1：制备N2,N2-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二胺(96b)
向2-氯-7H-嘌呤-6-胺(96a)(1g，5.90mmol；CAS编号1839-18-5)于异丙醇(10mL)中的搅拌悬浮液中添加三乙胺(1.644mL，11.79mmol)和二甲基胺(0.717mL，7.08mmol)且在微波中，在150℃下加热1.5小时。通过过滤来收集所分离的固体，得到呈白色固体状的N2,N2-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二胺(96b)(750mg，71.4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),7.67(s,1H),6.65(s,2H),3.05(s,6H)；MS(ES+):179.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(6-氨基-2-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(96c)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.498mL，3.37mmol)、K2CO3(582mg，4.21mmol)，自含N2,N2-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二胺(96b)(500mg，2.81mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)制备化合物96c且在室温下搅拌10小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(25g)，用0-100％EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后，得到呈鲜黄色固体状的2-(6-氨基-2-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(96c)(620mg，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),6.74(s,2H),4.75(s,2H),3.04(s,6H),1.42(s,9H)；MS(ES+):293.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(6-氨基-2-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸(96d)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用氢氧化锂(147mg，6.16mmol)，自含2-(6-氨基-2-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(96c)(600mg，2.052mmol)的THF(5mL)、甲醇(5.0mL)、水(5mL)制备化合物96d且在室温下搅拌过夜。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(6-氨基-2-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸(96d)(352mg，73％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),6.75(s,2H),4.77(s,2H),3.05(s,6H)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-2-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(96e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(66a)的盐酸盐(242mg，0.794mmol)、HATU(362mg，0.952mmol)、DIPEA(0.442mL，2.54mmol)，自含2-(6-氨基-2-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸(96d)(150mg，0.635mmol)的DMF(3mL)制备化合物96e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％EtOAc/MeOH(9:1)/二恶烷洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-2-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(96e)(240mg，78％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.57(t,J＝6.0Hz,1H),8.16(d,J＝6.1Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),5.29(dd,J＝17.1,3.1Hz,1H),5.15(d,J＝17.0Hz,1H),4.33(t,J＝6.9Hz,2H),4.28-4.19(m,1H),3.13(s,6H),2.28(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),2.14(dt,J＝12.9,6.0Hz,1H),1.88(p,J＝7.1Hz,2H),1.07(dt,J＝9.5,5.4Hz,1H),0.68(d,J＝6.0Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.73；MS(ES+):487.2(M+1)；(ES-):485.10(M-1)。
方案97
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3,3-二甲基环己基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(97b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用3,3-二甲基环己胺(97a)(63.1mg，0.496mmol；CAS编号226549-07-1)、HATU(283mg，0.744mmol)、DIPEA(0.346mL，1.985mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(150mg，0.496mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物97b且在室温下搅拌2小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3,3-二甲基环己基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(97b)(20mg，10％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.43(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),5.54(d,J＝17.1Hz,1H),5.24(d,J＝17.1Hz,1H),4.14(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),3.70-3.65(m,2H),2.28-2.00(m,2H),1.95-1.77(m,1H),1.77-1.60(m,1H),1.60-1.16(m,4H),1.11-0.91(m,4H),0.87(s,6H),0.74-0.56(m,1H)；MS(ES+):412.2(M+1)。
方案98
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-((1R,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(98b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,2S)-2-(2-氯苯基)环丙胺(98a)(83mmol，0.496mmol；CAS编号1820575-68-5)、HATU(283mg，0.744mmol)、DIPEA(0.346mL，1.985mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(150mg，0.496mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物98b且在室温下搅拌2小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-((1R,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(98b)(39mg，17％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.33(m,2H),8.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.40(dt,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.31-7.14(m,2H),7.08(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),5.54(d,J＝17.1Hz,1H),5.25(d,J＝17.0Hz,1H),4.22-4.11(m,1H),3.75-3.64(m,1H),3.01-2.88(m,1H),2.29-2.07(m,3H),1.89-1.83(m,1H),1.30-1.17(m,1H),1.17-1.04(m,1H),1.08-0.97(m,1H),0.72-0.65(m,1H)；MS(ES+)452.1(M+1)；C22H22ClN7O2.HCl.3H2O的分析计算值:C,48.71；H,5.39；Cl,13.07；N,18.08；实验值:C,48.61；H,5.22；Cl,13.33；N,18.00。
方案99
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(2-(三氟甲氧基)乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(99b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(三氟甲氧基)乙胺(99a)(64.1mg，0.496mmol；CAS编号886050-51-7)、HATU(283mg，0.744mmol)、DIPEA(0.346mL，1.985mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(150mg，0.496mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物99b且在室温下搅拌2小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(2-(三氟甲氧基)乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(99b)(17mg，8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.86(s,1H),8.51(s,1H),8.45(s,1H),8.26(t,J＝5.7Hz,1H),5.57(d,J＝17.1Hz,1H),5.25(d,J＝17.0Hz,1H),4.22(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),4.04(t,J＝5.4Hz,2H),3.69-3.64(m,1H),3.39-3.16(m,2H),2.30-2.01(m,2H),1.89-1.74(m,1H),1.11-0.94(m,1H),0.78-0.61(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.83；MS(ES+):414.1(M+1)。
方案100
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-((3-甲基环丁基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(100b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(3-甲基环丁基)甲胺(100a)(98mg，0.992mmol；CAS编号1445951-46-1)、HATU(283mg，0.744mmol)、DIPEA(0.346mL，1.985mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(150mg，0.496mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物100b且在室温下搅拌3小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-((3-甲基环丁基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(100b)(19mg，10％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.87(s,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),7.95-7.76(m,1H),5.57(dd,J＝17.2,1.3Hz,1H),5.26(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),4.30-4.14(m,1H),3.78-3.60(m,1H),3.26-2.86(m,2H),2.44-1.90(m,3H),1.93-1.70(m,2H),1.62-1.42(m,2H),1.39-0.82(m,6H),0.78-0.61(m,1H)；MS(ES+):384.2(M+1)。
方案101
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-苯甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(101b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用苯基甲胺(101a)(80mg，0.744mmol；CAS编号100-46-9)、HATU(283mg，0.744mmol)、DIPEA(0.346mL，1.985mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(150mg，0.496mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物101b且在室温下搅拌2小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-苯甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(101b)(51mg，26％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.73(s,1H),8.52-8.44(m,2H),8.43(s,1H),7.36-7.17(m,5H),5.55(d,J＝17.1Hz,1H),5.27(d,J＝17.1Hz,1H),4.35-4.19(m,3H),3.73-3.67(m,1H),2.33-2.10(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.13-1.01(m,1H),0.77-0.67(m,1H)；MS(ES+):392.2(M+1)。
方案102
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3,3-二氯环己基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(102b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用3,3-二氯环己胺(102a)(50mg，0.298mmol；CAS编号226549-07-1)、HATU(170mg，0.446mmol)、DIPEA(0.207mL，1.190mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(90mg，0.298mmol)的DMF(1mL)制备化合物102b且在室温下搅拌2小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化两次，接着使用快速柱色谱[硅胶(12g)，0-100％DMA80/DCM]纯化两次之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3,3-二氯环己基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(102b)(10mg，7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.08(d,J＝3.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.33(s,2H),5.36(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.14(d,J＝17.1Hz,1H),4.13(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),3.93-3.77(m,1H),3.71-3.60(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.27-2.00(m,4H),1.94-1.50(m,5H),1.34-1.13(m,1H),1.08-0.95(m,1H),0.71-0.62(m,1H)；MS(ES+):452.1(M+1)。
方案103
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-((2,2-二氯环丙基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(103b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2,2-二氯环丙基)甲胺(103a)(55.6mg，0.397mmol；CAS编号226549-07-1)、HATU(226mg，0.595mmol)、DIPEA(0.207mL，1.191mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(120mg，0.397mmol)的DMF(1mL)制备化合物103b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-((2,2-二氯环丙基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(103b)(67mg，40％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.20-8.10(m,1H),5.49(d,J＝17.1Hz,1H),5.23(d,J＝17.0Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.30-3.11(m,2H),2.30-2.02(m,2H),1.93-1.75(m,2H),1.68(ddd,J＝10.8,7.2,3.6Hz,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,1H),1.05(dt,J＝9.6,5.3Hz,1H),0.74-0.62(m,1H)；MS(ES+)424.1(M+1)。
方案104
制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(104a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(142mg，0.518mmol)、HATU(295mg，0.777mmol)、DIPEA(0.271mL，1.553mmol)，自含2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(100mg，0.518mmol)的DMF(2mL)制备化合物104a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(104a)(57mg，24％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝5.9Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.33-8.25(m,1H),7.52-7.34(m,1H),7.29-7.14(m,1H),7.06(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.63-5.06(m,3H),4.92-3.72(m,5H),2.21-1.86(m,1H)；MS(ES+)450.1(M+1)；分析计算值C19H18ClF2N7O2.2.5H2O.HCl:C,42.95；H,4.55；Cl,13.34；N,18.45；实验值:C,42.80；H,4.26；Cl,13.15；N,18.25。
方案105
制备(S)-3-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)噻唑烷-2-甲酰胺(105b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)噻唑烷-2-甲酰胺(105a)[142mg，0.518mmol；根据Altmann,Eva等人,国际PCT申请(2012),WO2012093101 A1 20120712报道的程序制备]、HATU(295mg，0.777mmol)、DIPEA(0.271mL，1.553mmol)，自含2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(100mg，0.518mmol)的DMF(2mL)制备化合物105b且在室温下搅拌16小时。通过过滤来收集所得固体，用水、乙酸乙酯洗涤且脱水，得到呈白色固体状的(S)-3-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)噻唑烷-2-甲酰胺(105b)(75mg，32％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,J＝5.9Hz,1H),8.15-8.09(m,1H),8.02(s,1H),7.46(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),7.12(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.44(s,1H),5.32-5.11(m,2H),4.52-3.74(m,4H),3.40-3.09(m,2H)；MS(ES+):450.1(M+1)；(ES-):448.1(M-1)。
方案106
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(5-羟基-3,3-二甲基环己基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(106b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用外消旋(1R,5S)-5-氨基-3,3-二甲基环己-醇(106a)(56.9mg，0.397mmol；CAS编号1529781-98-3)、HATU(189mg，0.496mmol)、DIPEA(0.207mL，1.191mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(120mg，0.397mmol)的DMF(1mL)制备化合物106b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(150g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(5-羟基-3,3-二甲基环己基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(106b)(40mg，24％产率)(外消旋混合物)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.42(s,1H),7.65-7.54(m,1H),5.53(d,J＝17.1Hz,1H),5.24(d,J＝17.0Hz,1H),4.21-4.07(m,1H),3.89-3.22(m,3H),2.24-1.99(m,2H),1.94-1.76(m,2H),1.60-1.42(m,1H),1.42-1.27(m,1H),1.08-0.89(m,4H),0.89(s,3H),0.85(s,3H),0.73-0.57(m,1H)；C21H29N7O3.1.5H2O.2.75HCl的分析计算值:C,45.46；H,6.31；Cl,17.57；N,17.67；实验值:C,45.75；H,6.68；Cl,17.63；N,17.68。
方案107
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(107b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用3-(三氟甲氧基)苯胺(107a)(55.6mg，0.397mmol；CAS编号1535-73-5)、HATU(226mg，0.595mmol)、DIPEA(0.207mL，1.191mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(120mg，0.397mmol)的DMF(1mL)制备化合物107b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(150g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(107b)(97mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.54-7.36(m,2H),7.19(s,2H),7.06-7.00(m,1H),5.41(d,J＝17.2Hz,1H),5.18(d,J＝17.1Hz,1H),4.33(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),3.76(ddd,J＝7.2,5.4,2.4Hz,1H),2.39-2.16(m,2H),2.00-1.80(m,1H),1.05(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H),0.74(td,J＝5.1,2.4Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.65；MS(ES+):462.1(M+1)。
方案108
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(108b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-氟-3-甲氧基苯胺(108a)(67.2mg，0.476mmol；CAS编号801282-00-8)、HATU(226mg，0.595mmol)、DIPEA(0.207mL，1.191mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(120mg，0.397mmol)的DMF(1mL)制备化合物108b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(150g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(108b)(65mg，39％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.48(s,1H),8.44(s,1H),7.40-7.33(m,1H),7.05(td,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.93(td,J＝8.2,1.6Hz,1H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),5.29(d,J＝17.1Hz,1H),4.52(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.80-3.65(m,1H),2.37-2.16(m,2H),1.97-1.84(m,1H),1.07(dt,J＝9.2,5.3Hz,1H),0.72(td,J＝5.1,2.4Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-147.09(t,J＝7.3Hz)；MS(ES+):426.1(M+1)。
方案109
制备(1S,3S,5S)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(109e)
步骤-1：制备(1S,3S,5S)-3-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(109c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用含(3-氯-2-氟苯基)甲胺(109b)(0.386g，2.420mmol；CAS编号72235-55-3)、(HATU)(1.255g，3.30mmol)、DIPEA(1.150mL，6.60mmol)的DMF(5mL)，自(1S,3S,5S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(109a)(0.5g，2.2mmol；CAS编号197142-36-2)制备化合物109c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-10％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色胶状的(1S,3S,5S)-3-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(109c)(0.8g，99％产率)；MS(ES+):391.1(M+Na)。
步骤-2：制备(1S,3S,5S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(109d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(0.627mL，8.13mmol)的DCM(6mL)，自(1S,3S,5S)-3-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(109c)(0.75g，2.033mmol)制备化合物109d且在室温下搅拌过夜。在处理及通过反相柱色谱[C18(140g)，用0至100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(1S,3S,5S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(109d)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.11(t,J＝5.7Hz,1H),8.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(ddd,J＝7.9,7.1,1.8Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.8,6.7,1.8Hz,1H),7.22(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),4.54(s,1H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),3.29(s,1H),2.55(s,1H),2.10(dd,J＝13.7,3.1Hz,1H),1.75(dq,J＝9.0,5.4Hz,1H),0.90-0.76(m,1H),0.65(ddd,J＝7.1,5.0,2.6Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.11；MS(ES+):269.1(M+1)。
步骤-3：制备(1S,3S,5S)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(109e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(100mg，0.518mmol)(67a)、HATU(295mg，0.777mmol)、DIPEA(0.271mL，1.553mmol)，自含(1S,3S,5S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(109d)(139mg，0.518mmol)的DMF(2mL)制备化合物109e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(150g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1S,3S,5S)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(109e)(71mg，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,J＝5.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.35(s,1H),7.52-7.37(m,1H),7.29-7.18(m,1H),7.10(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.52(d,J＝17.0Hz,1H),5.27(d,J＝17.0Hz,1H),4.67(dd,J＝11.2,3.4Hz,1H),4.49-4.10(m,2H),3.86-3.69(m,1H),2.63-2.51(m,1H),1.89-1.67(m,2H),1.16(td,J＝5.1,2.4Hz,1H),0.89-0.78(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+):444.1(M+1)。
方案110
制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(110d)
步骤-1：制备2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(110b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯及K2CO3(0.775g，5.61mmol)，自含8-溴-9H-嘌呤-6-胺(110a)(1g，4.67mmol；CAS编号6974-78-3)的DMF(10mL)制备化合物110b。在处理及与乙酸乙酯一起再结晶之后，得到2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(110b)(550mg，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.31(s,1H),8.15(s,1H),5.04(s,2H),1.43(s,9H)。
步骤-2：制备2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙酸(110c)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2N氢氧化钠(0.838mL，1.676mmol)，自含2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(110b)(0.5g，1.524mmol)的THF(1.676mL)及MeOH(1.676mL)制备化合物110c且在室温下搅拌45分钟。在处理之后得到2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙酸(110c)(346mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),5.04(s,2H)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(110d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(142mg，0.518mmol)、HATU(296mg，0.777mmol)、DIPEA(0.271mL，1.555mmol)，自含2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙酸(110c)(141mg，0.518mmol)的DMF(2mL)制备化合物110d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(150g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(110d)(123mg，45％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝5.9Hz,1H),8.38(s,2H),8.29(s,1H),7.52-7.32(m,1H),7.28-7.13(m,1H),7.07-7.00(m,1H),5.64-5.12(m,3H),4.94-3.75(m,5H),2.57-1.93(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.69,-173.83--179.95；MS(ES+):528.0(M+1)。
方案111
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(2-氟-3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(111b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(95a)(120mg，0.397mmol)、HATU(226mg，0.595mmol)、DIPEA(0.277mL，1.588mmol)，自含2-氟-3-甲基丁-2-烯-1-胺(111a)(61.4mg，0.595mmol；根据Flohr,Stefanie等人；PCT国际申请2014002052,2014年1月3日报道的程序制备)的DMF(1mL)制备化合物111b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(150g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(2-氟-3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(111b)(35mg，23％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.42(s,1H),8.17(t,J＝5.6Hz,1H),5.53(d,J＝17.1Hz,1H),5.25(d,J＝17.1Hz,1H),4.23(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.86(dt,J＝21.9,5.6Hz,2H),3.70-3.58(m,1H),2.32-2.01(m,2H),1.92-1.78(m,1H),1.63(d,J＝2.9Hz,3H),1.57(d,J＝3.3Hz,3H),1.13-0.97(m,1H),0.75-0.61(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-68.80；MS(ES+):388.2(M+1)；(ES-):386.2(M-1)。
方案112
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(112b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(112a)[70mg，0.247mmol；根据Wiles,Jason A等人,国际PCT申请(2017),WO 2017035355 A120170302报道的程序制备]、HATU(141mg，0.371mmol)、DIPEA(0.172mL，0.989mmol)，自含2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(47.8mg，0.247mmol)的DMF(2mL)制备化合物112b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(150g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(112b)(14mg，12％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.26(d,J＝0.6Hz,1H),8.55(d,J＝0.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),5.27(d,J＝17.1Hz,1H),4.48(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),3.86-3.70(m,1H),2.39-2.15(m,2H),1.97-1.81(m,1H),1.14-0.94(m,1H),0.73(td,J＝5.1,2.4Hz,1H)；MS(ES+):458.0,460.0(M+1)。
方案113
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(113a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)(115mg，0.370mmol)、HATU(192mg，0.505mmol)、DIPEA(0.234mL，1.346mmol)，自含2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(65mg，0.337mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物113a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(113a)(39mg，24％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,可交换的D2O),9.63(s,1H,可交换的D2O),8.88(s,1H,可交换的D2O),8.51(s,1H),8.45(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.55(d,J＝17.1Hz,1H),5.25(d,J＝17.1Hz,1H),4.41(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.54(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.57-2.53(m,1H),2.06(s,3H),2.01(d,J＝5.1Hz,1H),1.30(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.92(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H)；MS(ES+):485.1(M+1),507.0(M+Na)；(ES-):483.0(M-1)；C20H21BrN8O2.1.25(HCl).2.75(H2O)的计算值:C,41.38；H,4.82；Cl,7.63；N,19.30；实验值:C,41.65；H,4.62；Cl,7.61；N,19.04。
方案114
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(114f)
步骤-1：制备2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(114b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.387mL，9.39mmol)、Cs2CO3(3.67g，11.27mmol)，自含5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(114a)(2g，9.39mmol)的DMF(50mL)制备化合物114b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈浅粉红色固体状的2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(114b)(2.68g，87％产率)；MS(ES+):327.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(114d)
根据方案-59的步骤-1中报道的程序，使用吡啶-3-基硼酸(114c)(113mg，0.917mmol；CAS编号1692-25-7)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(97mg，0.138mmol)、碳酸钾(380mg，2.75mmol)于水(1.250mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(114b)的二恶烷(10mL)制备化合物114d且在100℃下加热5小时。在处理及通过色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(114d)(188mg，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.62(m,1H),8.54(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.90-7.75(m,1H),7.48(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.43(s,1H),6.24(s,2H),4.95(s,2H),1.43(s,9H)；MS(ES+):326.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(114e)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2N氢氧化钠(0.318mL，0.636mmol)，自含2-(4-氨基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(114d)的THF/MeOH(2mL；比率1:1)制备化合物114e且在室温下搅拌2小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(114e)(114mg，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.84(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.53-7.39(m,2H),6.24(s,2H),4.95(s,2H)；MS(ES+):270.10(M+1)。
步骤-4：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(114f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(122mg，0.446mmol)、HATU(212mg，0.557mmol)、DIPEA(0.259mL，1.486mmol)，自含2-(4-氨基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(114e)(100mg，0.371mmol)的DMF(5mL)制备化合物114f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，使用0-100％DMA80/DCM]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(114f)(111mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.91(s,J＝2.1Hz,1H),8.82(d,J＝5.6Hz,1H),9.16(t,J＝5.7Hz)及8.69(t,J＝5.9Hz)(2t,1H)(D2O可交换的),8.57-8.18(m,2H),7.98(dd,J＝8.1,5.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.46-7.29(m,1H),7.21-7.06(m,1H),6.96(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.57-5.13(m,3H),4.91-3.72(m,5H),3.82-3.24(s,2H),2.54-2.35(m,1H),2.13-1.83(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.31,-121.62,-176.11；MS(ES+):526.2(M+1)；(ES-):524.1(M-1),560.1(M+Cl)；C25H22ClF2N7O2.2HCl.3.5H2O的分析计算值:C,45.36；H,4.72；N,14.81；实验值:C,45.43；H,4.65；N,14.67。
方案115
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(3-(氨基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(115e)
步骤-1：制备2-(4-氨基-5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(115b)
根据方案-59的步骤-1中报道的程序，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯甲基氨基甲酸酯(115a)(306mg，0.917mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(97mg，0.138mmol)、碳酸钾(380mg，2.75mmol)于水(1.250mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(114b)(300mg，0.917mmol)的二恶烷(10mL)制备化合物115b且在100℃下加热4小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈透明胶状的2-(4-氨基-5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(115b)(240mg，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.37-7.19(m,4H),6.12(s,2H),4.94(s,2H),4.19(d,J＝6.1Hz,2H),1.43(s,9H),1.39(s,9H)；MS(ES+):454.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(115c)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2N氢氧化钠(0.292mL，0.583mmol)，自含2-(4-氨基-5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(115b)(230mg，0.507mmol)的THF/MeOH(2mL；比率1:1)制备化合物115c且在室温下搅拌1.5小时。在处理之后得到呈粉红色固体状的2-(4-氨基-5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(115c)(137mg，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.37-7.14(m,4H),6.11(s,2H),4.93(s,2H),4.19(d,J＝6.1Hz,2H),1.39(s,9H)；MS(ES+):398.20(M+1)。
步骤-3：制备3-(4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(83mg，0.302mmol)、HATU(144mg，0.377mmol)、DIPEA(0.175mL，1.006mmol)，自含2-(4-氨基-5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(115c)(100mg，0.252mmol)的DMF(5mL)制备化合物115d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-(4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115d)(156mg，95％产率)；MS(ES+):654.3(M+1)。
步骤-4：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(3-(氨基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(115e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.353mL，4.59mmol)，自含3-(4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115d)(150mg，0.229mmol)的DCM(3mL)制备化合物115e且在室温下搅拌70分钟。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(3-(氨基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(115e)(92mg，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.19(t,J＝5.8Hz)和8.74(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.53-8.40(m,4H,可交换的3H D2O),7.66-7.35(m,6H),7.30-7.14(m,1H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),5.66-5.15(m,3H),4.96-3.88(m,7H),2.59-2.41(m,1H),2.23-1.89(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.29,-121.63,-175.96；MS(ES+):554.2(M+1)；(ES-):552.2(M-1),588.1(M+Cl)；C27H26ClF2N7O2.2HCl.3H2O的分析计算值:C,47.62；H,5.03；Cl,15.62；N,14.40；实验值:C,47.74；H,4.94；Cl,15.37；N,14.30。
方案116
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(116b)
步骤-1：制备2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(116a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2N氢氧化钠(0.367mL，0.734mmol)，自含2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(114b)(200mg，0.611mmol)的THF/MeOH(2.4mL；比率1:1)制备化合物116a且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈淡紫色固体状的2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(116a)(138mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),8.08(s,1H),7.41(s,1H),6.76(s,2H),4.87(s,2H)。
步骤-2：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(116b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(51mg，0.184mmol)、HATU(105mg，0.277mmol)、DIPEA(0.129mL，0.738mmol)，自含2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(116a)(50mg，0.184mmol)的DMF(5mL)制备化合物116b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(116b)(29mg，30％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.04(t,J＝5.7Hz)和8.63(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.28(s)和8.26(s)(2s,1H),7.83(s,3H,可交换的D2O),7.53(s,1H),7.49-7.34(m,1H),7.29-7.13(m,1H),7.08(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.47(d,J＝52.8Hz,1H),5.31-5.02(m,2H),4.84-3.73(m,5H),2.43(m,1H),2.19-1.85(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.32,-121.62,-176.08.MS(ES+):527.0(M+1)；(ES-):525.0(M-1)；C20H18BrClF2N6O2.HCl.1.5H2O的分析计算值:C,40.63；H,3.75；N,14.21；实验值:C,40.70；H,3.54；N,13.95。
方案117
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(117d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(117b)
根据方案-59的步骤-1中报道的程序，使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)嘧啶(117a)(673mg，3.06mmol；CAS编号1052686-67-5)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(322mg，0.458mmol)、碳酸钾(1.267g，9.17mmol)于水(3.75mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(114b)(1g，3.06mmol)的二恶烷(30mL)制备化合物117b且在100℃下加热3小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(117b)(375mg，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,2H),8.16(s,1H),7.47(s,1H),6.43(s,2H),4.95(s,2H),2.66(s,3H),1.43(s,9H)；MS(ES+):341.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(117c)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2N氢氧化钠(0.6mL，1.20mmol)，自含2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(117b)(350mg，1.028mmol)的THF/MeOH(4mL；比率1:1)制备化合物117c且在室温下搅拌3小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(117c)(167mg，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,2H),8.16(s,1H),7.48(s,1H),6.43(s,2H),4.96(s,2H),2.66(s,3H)；MS(ES+):285.1(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(117d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(48.3mg，0.176mmol)、HATU(100mg，0.264mmol)、DIPEA(0.123mL，0.704mmol)，自含2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(117c)(50mg，0.176mmol)的DMF(3mL)制备化合物117d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(117d)(67mg，70％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22和8.75(2t,J＝5.9Hz,1H,可交换的D2O),8.80(s,2H),8.52(s,1H),8.40(s,2H,可交换的D2O),7.73和7.72(2s,1H),7.49-7.34(m,1H),7.29-7.13(m,1H),7.02(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.63-4.68(m,3H),4.52-3.76(m,5H),2.72(s,3H),2.60-2.19(m,1H),2.18-1.93(m,1H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.80(s,2H),8.48和8.46(2s,1H),7.70和7.68(2s,1H),7.49-7.33(m,1H),7.28-7.13(m,1H),7.04(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.63-5.15(m,3H),4.52-3.84(m,5H),2.73(s,3H),2.52-2.25(m,1H),2.23-1.90(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.30,-121.61,-176.09；MS(ES+):541.2(M+1)；(ES-):539.2(M-1)；C25H23ClF2N8O2.1.65HCl.3.75H2O的分析计算值:C,44.91；H,4.85；Cl,14.05；N,16.76；实验值:C,45.01；H,4.68；Cl,14.10；N,16.44。
方案118
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(118a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(3a)(53mg，0.176mmol)、HATU(100mg，0.264mmol)、DIPEA(0.123mL，0.704mmol)，自含2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(117c)(50mg，0.176mmol)的DMF(3mL)制备化合物118a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(118a)(37mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92和10.50(2s,1H,可交换的D2O),8.78(s,2H),8.50(s,1H),8.32(s,2H,可交换的D2O),7.78和7.71(2s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.52及7.43(2d,J＝7.9Hz,1H),5.65-5.21(m,3H),4.61(t,J＝8.5Hz,1H),4.21(dd,J＝21.7,12.5Hz,1H),3.94(dd,J＝38.0,12.6Hz,1H),2.70(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.34-2.06(m,1H),2.03(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-176.04.MS(ES+):568.1(M+1)；(ES-):566.1(M-1)。
方案119
制备(S)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(119a)
向2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(50mg，0.259mmol)和(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(76a)(66.4mg，0.259mmol)于DMF(1mL)中的混合物中添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBT)(17.49mg，0.129mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(EDC)(99mg，0.518mmol)、DIPEA(0.135mL，0.777mmol)且在室温下搅拌16小时。此混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化所得残余物，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(119a)(9mg，8％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,J＝5.9Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),7.53-7.32(m,1H),7.26-7.15(m,1H),7.09(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.30-5.11(m,2H),4.78-4.40(m,1H),4.36-4.25(m,2H),3.79-3.61(m,2H),2.20-1.69(m,4H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.70；MS(ES+):432.1(M+1)；(ES-):430.1(M-1),466.1(M+Cl)。
方案120
制备(S)-5-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(120c)
步骤-1：制备(S)-6-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(120a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用含(3-氯-2-氟苯基)甲胺(109b)(0.331mg，2.072mmol)、(HATU)(1.182g，3.11mmol)、DIPEA(1.083mL，6.22mmol)的DMF(5mL)，自(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(53a)(0.5g，2.072mmol)制备化合物120a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-100％EtOAc/MeOH的己烷洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色胶状的(S)-6-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(120a)(0.758g，96％产率)；MS(ES+):405.1(M+Na)。
步骤-2：制备(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(120b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(0.763mL，9.90mmol)的DCM(6mL)，自(S)-6-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(120a)(0.758g，1.980mmol)制备化合物120b且在室温下搅拌过夜。在处理及通过反相柱色谱[C18(30g)，用0至100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(120b)(0.535g，96％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(t,J＝5.7Hz,1H),8.78(s,1H),7.53(ddd,J＝7.9,7.2,1.8Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.7,6.7,1.8Hz,1H),7.22(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),4.56-4.26(m,3H),3.14(s,2H),2.23(dd,J＝13.0,8.3Hz,1H),1.90(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),0.78-0.42(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.07；MS(ES+):283.1(M+Na)。
步骤-3：制备(S)-5-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(120c)
根据方案-119中报道的程序，使用2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(50mg，0.259mmol)、HOBT(17.49mg，0.129mmol)、EDC(99mg，0.518mmol)、DIPEA(0.180mL，1.035mmol)，自含(S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(120b)(73.2mg，0.259mmol)的DMF(5mL)制备化合物120c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-5-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(120c)(11mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94和8.64(2t,J＝6.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.37和8.32(2s,1H),7.57-7.35(m,1H),7.31-7.15(m,1H),7.10(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.37-5.11(m,2H),4.92-4.18(m,3H),3.83-3.16(m,2H),2.28(dd,J＝12.7,8.7Hz,1H),1.88-1.61(m,1H),0.76-0.29(m,4H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.60；MS(ES+):458.1(M+1)；(ES-):456.1(M-1),492.1(M+Cl)。
方案121
制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(121d)
步骤-1：制备(2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(121b)
根据方案-5的步骤-1中报道的程序，使用含(3-氯-2-氟苯基)甲胺(109b)(0.658mL，5.23mmol；CAS编号72235-55-3)、HATU(995mg，2.62mmol)、DIPEA(0.912mL，5.23mmol)的DMF(5mL)，自(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(121a)(0.4g，1.745mmol；CAS编号364750-80-1)制备化合物121b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-100％EtOAc/MeOH(比率9:1)的己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(121b)(0.55g，85％产率)；MS(ES+):393.1(M+Na)。
步骤-2：制备(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(121c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(1.143mL，14.83mmol)的DCM(6mL)，自(2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(121b)(0.55g，1.483mmol)制备化合物121c且在室温下搅拌过夜。在处理及通过反相柱色谱[C18(30g)，用0至100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(121c)(0.34g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.15(t,J＝5.7Hz,1H),8.56(s,1H),7.52(ddd,J＝8.9,7.2,1.8Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),7.22(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),4.42(d,J＝5.7Hz,2H),4.32(s,1H),3.47-3.36(m,1H),2.87-2.64(m,1H),2.29(h,J＝7.2Hz,1H),2.12-1.99(m,1H),1.99-1.79(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.13；MS(ES+):271.1(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(121d)
根据方案-119中报道的程序，使用2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(50mg，0.259mmol)、HOBT(17.49mg，0.129mmol)、EDC(99mg，0.518mmol)、DIPEA(0.180mL，1.035mmol)，自含(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(121c)(70.1mg，0.259mmol)的DMF(5mL)制备化合物121d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(15g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(121d)(11mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89和8.52(2t,J＝5.9Hz,1H),8.35和8.33(2s,1H),8.25和8.22(2s,1H),7.53-7.33(m,1H),7.21(td,J＝7.2,6.5,1.9Hz,1H),7.09(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.20(q,J＝17.0Hz,2H),4.79-4.16(m,3H),3.92(t,J＝8.4Hz,1H),3.73-3.56(m,1H),3.22(t,J＝9.3Hz,1H),2.04-1.91(m,1H),1.86-1.68(m,1H),1.07和1.01(2d,J＝6.4Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.70；MS(ES+):446.1(M+1),468.1(M+Na)；(ES-):444.1(M-1),480.1(M+Cl)。
方案122
制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(122c)
步骤-1：制备(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(122b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(0.693mL，9.0mmol)的DCM(7mL)，自(2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(122a)[(700mg，1.800mmol)；根据Altmann,Eva等人,国际PCT申请(2012),WO 2012093101A120120712报道的程序制备]制备化合物122b且在室温下搅拌过夜。在处理及通过快速柱色谱[C18(30g)，用0至100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(122b)(449mg，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(t,J＝5.7Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.0,7.2,1.8Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.8,6.7,1.8Hz,1H),7.23(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),4.53-4.32(m,3H),3.60-3.22(m,3H),2.66(td,J＝14.3,7.5Hz,1H),2.20-1.92(m,1H),1.54(d,J＝21.3Hz,3H)；MS(ES+):289.1(M+1)。
步骤-2：制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(122c)
根据方案-119中报道的程序，使用2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(50mg，0.259mmol)、HOBT(17.49mg，0.129mmol)、EDC(99mg，0.518mmol)、DIPEA(0.180mL，1.035mmol)，自含(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(122b)(75mg，0.259mmol)的DMF(5mL)制备化合物122c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(15g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(122c)(11mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06和8.67(2t,J＝5.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.31(s,1H),7.57-7.37(m,1H),7.25-7.13(m,1H),7.07(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.45-5.03(m,2H),4.92-3.57(m,5H),2.44(m,1H),2.14-1.82(m,1H),1.55(d,J＝21.1,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.65,-139.64；MS(ES+):464.1(M+1),486.1(M+Na)；(ES-):462.1(M-1),498.1(M+Cl)。
方案123
制备(2S,4R)-1-(2-(6-((2-氨基乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(123g)
步骤-1：制备2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(123b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(11.46mL，78mmol)、K2CO3(14.31g，104mmol)，自含6-氯-9H-嘌呤(123a)(8g，51.8mmol；CAS编号87-42-3)的乙腈(400mL)制备化合物123b且在65℃下加热48小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-100％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(123b)(8.89g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.68(s,1H),5.16(s,2H),1.42(s,9H)；MS(ES+):269.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(6-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(123d)
使2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(123b)(0.699g，2.6mmol)和2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(123c)(0.961g，6.0mmol；CAS编号57260-73-8)于EtOH(20mL)中的混合物回流6小时。在减压下蒸发溶剂且通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0至100％DMA-80/DCM洗脱]纯化产物，得到2-(6-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(123d)(1.02g，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.75(s,1H),6.93(s,1H),4.95(s,2H),3.52(s,2H),3.17(q,J＝6.1Hz,2H),1.39(d,J＝16.4Hz,18H)；MS(ES+):393.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(6-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸(123e)
向2-(6-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(123d)(1.02g，2.60mmol)于THF(3.00mL)和MeOH(3.00mL)中的搅拌溶液中添加2N氢氧化钠(1.5mL，3.00mmol)且在室温下搅拌45分钟。在处理之后得到2-(6-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸(123e)(735mg，84％产率)；MS(ES+):337.20(M+1)。
步骤-4：制备(2-((9-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(123f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(82mg，0.297mmol)、HATU(170mg，0.446mmol)、DIPEA(0.207mL，1.189mmol)，自含2-(6-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酸(123e)(100mg，0.297mmol)的DMF(2mL)制备化合物123f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2-((9-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(123f)(102mg，58％产率)盐酸盐；MS(ES+):593.2(M+1)。
步骤-5：制备(2S,4R)-1-(2-(6-((2-氨基乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(123g)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.260mL，3.37mmol)，自含(2-((9-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(123f)(100mg，0.169mmol)的DCM(2.5mL)制备化合物123g且在室温下搅拌70分钟。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(6-((2-氨基乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(123g)(65mg，78％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26和8.82(2t,J＝5.9Hz,1H,可交换的D2O),8.38(d,J＝11.2Hz,2H,可交换的1H D2O),8.20(s,3H,可交换的2H D2O),7.53-7.35(m,1H),7.35-7.13(m,1H),7.05(t,J＝7.9Hz,1H),5.67-5.10(m,3H),4.95-3.94(m,5H),3.87(m,2H),3.13(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.18-1.80(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.70,-176.23；MS(ES+):493.1(M+1)；(ES-):491.2(M-1),527.1(M+Cl)。C21H23ClF2N8O2.1.875HCl.2H2O的分析计算值:C,42.23；H,4.87；Cl,17.06；N,18.76；实验值:C,42.28；H,4.81；Cl,16.88；N,18.54。
方案124
制备(1R,3S,4S)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(124b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(67a)(65mg，0.337mmol)、HATU(192mg，0.505mmol)、DIPEA(0.293mL，1.683mmol)，自含(1R,3S,4S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(124a)(143mg，0.505mmol；根据McDonald,Andrew；Qian,Shawn于国际PCT申请(2018),WO2018229543A2 20181220中报道的程序制备)的DMF(1.5mL)制备化合物124b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,4S)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(124b)(73mg，47％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.98(t,J＝5.8Hz)和8.56(t,J＝5.9Hz)(2t,1H,可交换的D2O),8.49(s)和8.47(s)(2s,1H),8.43(s)和8.35(s),(2s,1H),7.51-7.03(m,3H),5.46(d,J＝17.0Hz,1H),5.10(d,J＝16.9Hz,1H),4.79-4.16(m,3H),3.84(s,1H),2.58(s,1H),1.99(d,J＝9.8Hz,1H),1.88-1.21(m,5H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.38,-121.65.MS(ES+):458.1(M+1)；(ES-):456.7(M-1)；C21H21ClFN7O2.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,47.16；H,4.99；Cl,13.26；N,18.33；实验值:C,47.34；H,4.76；Cl,13.09；N,18.16。
方案125
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(125d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(125b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.510mL，3.45mmol)、Cs2CO3(1.285g，3.94mmol)，自含5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(125a)(0.5g，3.29mmol；CAS编号1080467-52-2)的DMF(15mL)制备化合物125b且在室温下搅拌1.5小时。在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(125b)(0.75g，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.13(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(s,2H),4.81(s,2H),1.41(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-168.96；MS(ES+):267.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(125c)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2N氢氧化钠(1.487mL，2.97mmol)，自含2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(125b)(720mg，2.70mmol)的THF/MeOH(10mL；比率1:1)制备化合物125c且在室温下搅拌反应混合物1.5小时。在处理之后，得到呈淡紫色固体状的2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(125c)(515mg，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(s,2H),4.83(s,2H)；MS(ES+):211.1(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(125d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)盐酸盐(74mg，0.238mmol)、HATU(113mg，0.297mmol)、DIPEA(0.166mL，0.952mmol)，自含2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(125c)(50mg，0.238mmol)的DMF(2mL)制备化合物125d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(125d)(59mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.19(t,J＝5.7Hz)和8.75(t,J＝5.9Hz)(2t,1H,可交换的D2O),8.87(s,2H,可交换的D2O),8.35(s,1H),7.48-7.33(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.06(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.59-5.36(m,1H),5.29(d,J＝17.0Hz,1H),5.12(d,J＝16.9Hz,1H),4.48-3.76(m,5H),2.50-2.38(m,1H),2.22-1.90(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.33,-121.64,-165.54,-176.28；MS(ES+):467.0(M+1)；C20H18ClF3N6O2.(H2O).(HCl)的计算值:C,46.08；H,4.06；Cl,13.60；N,16.12；实验值:C,45.98；H,3.98；Cl,13.26；N,15.77。
方案126
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(126f)
步骤-1：制备3-(4-氨基-7-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(126c)
根据方案-59的步骤-1中报道的程序，使用(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸(126b)(231mg，0.886mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(93mg，0.133mmol)、碳酸钾(368mg，2.66mmol)于水(1mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸酯(114b)(290mg，0.886mmol)的二恶烷(8mL)制备化合物126c且在100℃下加热4小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的3-(4-氨基-7-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(126c)(165mg，40％产率)；MS(ES+):464.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-5-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(126d)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2N氢氧化钠(0.190mL，0.380mmol)，自含3-(4-氨基-7-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(126c)(160mg，0.345mmol)的THF/MeOH(1.26mL；比率1:1)制备化合物126d且在室温下搅拌1.5小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-5-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(126d)(97mg，69％产率)；MS(ES+):408.1(M+1)。
步骤-3：制备3-(4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(126e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)的盐酸盐(45.8mg，0.147mmol)、HATU(70mg，0.184mmol)、DIPEA(0.103mL，0.589mmol)，自含2-(4-氨基-5-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(126d)(60mg，0.147mmol)的DMF(2mL)制备化合物126e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-(4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(126e)(40mg，41％产率)；MS(ES+):664.2(M+1)。
步骤-4：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(126f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.090mL，1.175mmol)，自含3-(4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(126e)(39mg，0.059mmol)的DCM(1mL)制备化合物126f且在室温下搅拌4小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(126f)(15mg，45％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.45(d,J＝2.6Hz,1H),9.08(t,J＝5.7Hz)和8.64(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.36(d,J＝4.2Hz,1H),7.56-7.30(m,6H可交换的2H D2O),7.30-7.23(m,1H),7.23-7.08(m,2H),7.02(q,J＝7.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.9Hz,1H),5.55-5.02(m,3H),4.41-3.74(m,5H),2.78-2.37(m,1H),2.18-1.84(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.29,-121.68,-176.38；MS(ES+):564.2(M+1)。
方案127
制备1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(127d)
步骤-1：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(127b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.419mL，2.84mmol)、Cs2CO3(1.110g，3.41mmol)，自含1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(127a)(0.5g，2.84mmol；CAS编号849067-96-5)的DMF(15mL)制备化合物127b且在室温下搅拌1.5小时。在处理之后得到呈灰白色固体状的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(127b)(746mg，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝3.6Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),5.08(s,2H),3.89(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):235.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(127c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(1.582mL，20.67mmol)，自含1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(127b)(400mg，1.378mmol)的DCM(8mL)制备化合物127c且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(127c)(470mg，98％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝3.6Hz,1H),6.67(d,J＝3.6Hz,1H),5.10(s,2H),3.89(s,3H)；MS(ES+):235.10(M+1)。
步骤-3：制备1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(127d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)盐酸盐(68.6mg，0.215mmol)、HATU(123mg，0.323mmol)、DIPEA(0.188mL，1.077mmol)，自含2-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(127c)(75mg，0.215mmol)的DMF(2mL)制备化合物127d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％D MA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(127d)(95mg，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝3.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H),5.57(d,J＝17.1Hz,1H),5.31(d,J＝17.0Hz,1H),4.44(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.79(ddd,J＝7.4,5.5,2.3Hz,1H),2.39-2.11(m,2H),1.89(tt,J＝6.5,3.7Hz,1H),1.03(dt,J＝8.8,5.4Hz,1H),0.70(td,J＝5.2,2.3Hz,1H)；MS(ES+):497.9(M+1),519.9(M+Na)；(ES-):496.0(M-1)；C22H20BrN5O4.1.75H2O的分析计算值:C,49.87；H,4.47；N,13.22；实验值:C,49.80；H,4.09；N,13.01。
方案128
制备1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(128a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用1N单水合氢氧化锂水溶液(0.403mL，0.403mmol)，自含1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(127d)(67mg，0.134mmol)的THF(0.8mL)、乙腈(0.4mL)及水(2mL)制备化合物128a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(128a)(6mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.96-8.84(m,2H),8.02(dd,J＝12.4,8.6Hz,1H),7.62(m,2H),7.25(dt,J＝7.5,3.4Hz,1H),6.86(dt,J＝5.9,3.1Hz,1H),5.76-5.36(m,2H),4.53(d,J＝8.6Hz,1H),3.77(m,1H),2.43(q,J＝6.0,4.2Hz,1H),2.13-1.80(m,2H),1.27-1.11(m,1H),1.03-0.76(m,1H)；MS(ES+):483.9(M+1),505.9(M+Na)；(ES-):481.9(M-1)。
方案129
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(5-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(129f)
步骤-1：制备2-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(129b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.784mL，5.30mmol)、Cs2CO3(1.974g，6.06mmol)，自含5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(129a)(1g，5.05mmol；CAS编号175791-49-8)的DMF(25mL)制备化合物129b且在室温下搅拌1.5小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(129b)(1.54g，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.90(s,1H),7.89(s,1H),5.06(s,2H),1.42(s,9H)；MS(ES+):312.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(129c)
根据方案-17的步骤-3中报道的程序，使用XPhos(153mg，0.320mmol)、氨基甲酸叔丁酯(563mg，4.81mmol)、Pd2(dba)3(147mg，0.160mmol)、碳酸铯(522mg，1.602mmol)，自含2-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(129b)(500mg，1.602mmol)的甲苯(30mL)制备化合物129c且在95℃下加热16小时。在处理及纯化之后，得到2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(129c)(29mg，5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.30(s,1H),8.88(s,1H),7.80(s,1H),5.05(s,2H),1.52(s,9H),1.42(s,9H)；MS(ES+):349.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(129d)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用1N水合氢氧化锂水溶液(1.148mL，1.148mmol)，自含2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(129c)(80mg，0.23mmol)的THF(2mL)及MeOH(2mL)制备化合物129d且在室温下搅拌15小时。在处理之后得到2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(129d)(62mg，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.30(s,1H),8.87(s,1H),7.80(s,1H),5.06(s,2H),1.52(s,9H)；MS(ES+):293.10(M+1)。
步骤-4：制备(7-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(129e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(74.5mg，0.188mmol)、HATU(98mg，0.257mmol)、DIPEA(0.149mL，0.855mmol)，自含2-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(129d)(50mg，0.171mmol)的DMF(1mL)制备化合物129e且在室温下搅拌4小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，0-100％DMA-80/DCM]纯化之后，得到呈白色固体状的(7-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(129e)(85mg，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.77(s,1H),9.19(s,1H),8.73(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.47(d,J＝17.1Hz,1H),5.20(d,J＝17.0Hz,1H),4.47-4.33(m,1H),3.75(s,1H),2.34-2.11(m,2H),1.89(d,J＝12.1Hz,1H),1.51(s,9H),1.03(t,J＝9.3Hz,1H),0.72(s,1H)；MS(ES+):556.20(M+1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(5-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(129f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.222mL，2.88mmol)，自含(7-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(129e)(80mg，0.144mmol)的DCM(0.8mL)制备化合物129f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(5-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(129f)(59mg，90％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,可交换的D2O),9.34(s,1H),9.04(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.65(d,J＝17.1Hz,1H),5.34(d,J＝17.0Hz,1H),4.45(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.78(m,1H),2.26(m,2H),1.90(p,J＝6.7Hz,1H),1.04(m,1H),0.73(m,1H).MS(ES+):456.1(M+1)；(ES-):454.1(M-1)；C19H18BrN7O22.25H2O.2.25HCl的分析计算值:C,39.42；H,4.31；Cl,13.78；N,16.94；实验值:C,39.7；H,4.28；Cl,13.43；N,16.71。
方案130
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(130e)
步骤-1：制备2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(130b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用氢化钠(0.538g，13.44mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(1.986mL，13.44mmol)，自含4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(130a)(2g，11.20mmol；CAS编号24391-41-1)的DMF(50mL)制备化合物130b且在室温下搅拌19小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(130b)(2.005g，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.71(s,1H),5.17(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):293.05(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(130c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(5.21mL，67.6mmol)，自含2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸酯(130b)(1.98g，6.76mmol)的DCM(60mL)制备化合物130c且在室温下搅拌20小时。在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(130c)(2.38g)，其按原样用于下一步中。
步骤-3：制备(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(130d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(472mg，1.718mmol)、HATU(1307mg，3.44mmol)、DIPEA(1110mg，8.59mmol)，自含2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(130c)(516mg，2.182mmol)的DMF(30mL)制备化合物130d且在室温下搅拌21小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用MeOH:EtOAc(1:9)/己烷洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(130d)(155mg，18％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.03(t)和8.67-8.57(m)(2H),8.82和8.80(2s,1H),7.54-7.32(m,1H),7.26-7.12(m,1H),7.09-6.97(m,1H),5.68-5.18(m,3H),4.97-3.71(m,5H),2.61-2.35(m,1H),2.21-1.92(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.32和-121.57(1F),-176.13和-176.41(1F)MS(ES+):493.10和495.00(M+1)。
步骤-4：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(130e)
向(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(2-(4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(130d)(100mg，0.203mmol)于二恶烷(4mL)中的溶液中添加氢氧化铵(3.84mL，56.8mmol)且在密封管中，在85℃下加热14小时。将反应混合物浓缩至干燥且通过快速柱色谱[硅胶，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(130e)(37mg，39％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.02和8.60(2t,J＝5.9Hz,1H,可交换的D2O),8.18和8.17(2s,1H),8.10和8.07(2s,1H),7.53-7.33(m,1H),7.27-7.13(m,1H),7.10-7.01(m,1H),6.86(s,2H,可交换的D2O),5.60-5.36(m,1H),5.32-5.02(m,2H),4.93-3.58(m,5H),2.62-2.34(m,1H),2.31-1.85(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.36和-121.64,-176.12和-176.39；MS(ES+):474.10(M+1)；MS(ES-):472.60(M-1)。
方案131
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(131e)
步骤-1：制备2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(131b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用氢化钠(0.315g，7.86mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(1.162mL，7.86mmol)，自含4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(131a)(1g，6.55mmol；CAS编号55052-28-3)的DMF(25mL)制备化合物131b且在室温下搅拌14小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0至85％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(131b)(1.45g，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝3.6Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),5.05(s,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+):267.10及269.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(131c)
根据方案-17的步骤-3中报道的程序，使用XPhos(0.179g，0.375mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.659g，5.62mmol)、Pd2(dba)3(0.172g，0.187mmol)、碳酸铯(1.222g，3.75mmol)，自含2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(131b)(1g，3.75mmol)的甲苯(30mL)制备化合物131c且在90℃下加热19小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，0-14％，接着33％EtOAc/己烷]纯化之后，得到呈黄色胶状的2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(131c)(1.145g，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.05(d,J＝5.5Hz,1H),7.61(d,J＝5.5Hz,1H),7.32(d,J＝3.6Hz,1H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),4.94(s,2H),1.53(s,9H),1.40(s,9H)；MS(ES+):348.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(131d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(1.711mL，23.03mmol)，自含2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(131c)(1g，2.88mmol)的DCM(30mL)制备化合物131d且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到呈黄色胶状的2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(131d)(1.62g)；MS(ES+):192.10(M+1)。
步骤-4：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(131e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(148mg，0.540mmol)、HATU(329mg，0.864mmol)、DIPEA(0.376mL，2.160mmol)，自含2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(131d)(83mg，0.432mmol)的DMF(10mL)制备化合物131e且在室温下搅拌18小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈浅黄色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(131e)(23mg，12％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ14.17-13.83(m,1H),9.23-8.79(m,1H),8.16(s,2H),7.97-7.74(m,1H),7.57-7.35(m,1H),7.32-7.08(m,2H),6.96-6.79(m,2H),6.51-6.45(m,1H),5.62-5.24(m,3H),4.99-3.54(m,5H),2.73-2.42(m,1H),2.37-1.86(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.29和-121.79,-175.81和-175.96；MS(ES+):448.10(M+1)；MS(ES-):446.70(M-1)。
方案132
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(132d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(132b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.498mL，3.37mmol)、Cs2CO3(1.319g，4.05mmol)，自含2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(132a)(500mg，3.37mmol)的DMF(15mL)制备化合物132b且在室温下搅拌18小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用0-5％，接着10％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(132b)(700mg，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.01(d,J＝3.5Hz,1H),6.87(s,2H),6.46(d,J＝3.5Hz,1H),4.80(s,2H),2.33(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):263.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(132c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA自2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(132b)(670mg，2.55mmol)制备化合物132c。在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(132c)(875mg)；MS(ES+):207.05(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(132d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(148mg，0.540mmol)、HATU(329mg，0.864mmol)、DIPEA(0.376mL，2.160mmol)，自含2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(132c)(89mg，0.432mmol)的DMF(10mL)制备化合物132d且在室温下搅拌12小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(132d)(34mg，17％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ13.94(s,1H,可交换的D2O),9.26(s,1H,可交换的D2O),9.15-8.61(m,1H,可交换的D2O),8.07(s,1H,可交换的D2O),7.51-7.35(m,1H),7.33-7.20(m,2H),7.16和7.06(2t,J＝7.9Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),5.64-4.94(m,3H),4.92-3.69(m,5H),2.77-2.25(m,4H),2.27-1.89(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.33和-121.66(1F),-176.06和-176.34(1F)；MS(ES+):463.10和465.10(M+1)。
方案133
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(133b)
根据方案-59的步骤-1，使用3.3M K2CO3水溶液(0.345mL，1.137mmol)，自含(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(116b)(200mg，0.379mmol)、1H-吲哚-2-硼酸频哪醇酯(133a)(92mg，0.379mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg，0.038mmol)的二恶烷(5mL)制备化合物133b且在氩气下，在100℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱(SiO2，12g，用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(133b)(37mg，17％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.65-11.50(m,1H,可交换的D2O),8.69(t,J＝5.9Hz,1H),8.45(t,J＝2.3Hz,1H),7.89(s,2H,可交换的D2O),7.66(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.40(m,1H),7.40-7.29(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.19-7.10(m,1H),7.04(dt,J＝12.1,7.7Hz,2H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),5.67-5.10(m,3H),4.41(m,2H),4.31-4.09(m,1H),3.90(m,1H),2.22-1.93(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.30,-121.63,-176.11,-176.32；MS(ES+)564/566(M+1),(ES-)560/562(M-1)；C28H24ClF2N7O2·HCl·2.75H2O的分析计算值:C,51.74；H,4.73；Cl,10.91；N,15.08；实验值:C,51.74；H,4.56；Cl,10.98；N,15.07。
方案134
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(134b)
根据方案-59的步骤-1，使用3.3M K2CO3水溶液(0.345mL，1.137mmol)，自含(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(116b)(200mg，0.379mmol)、1H-吲哚-7-硼酸频哪醇酯(134a)(92mg，0.379mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg，0.038mmol)的二恶烷(5mL)制备化合物134b且在氩气下，在100℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱(SiO2，12g，用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(134b)(47mg，22％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMS O-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.03(q,J＝4.1,3.2Hz,1H,可交换的D2O),8.68(t,J＝5.9Hz,1H),8.45(d,J＝3.7Hz,1H),7.64(dt,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.50-7.30(m,2H,可交换的D2O),7.30-7.20(m,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),7.01-6.92(m,1H),6.57(dd,J＝3.1,1.7Hz,1H),5.62-5.13(m,3H),4.52-4.31(m,2H),4.29-4.11(m,2H),3.88(m,1H),2.21-1.92(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.29,-121.67,-176.13,-176.29；MS(ES+):564/566(M+1),(ES-):560/562(M-1)；C28H24ClF2N7O2·1.25HCl·2.5H2O的分析计算值:C,51.37；H,4.66；Cl,12.19；N,14.98；实验值:C,51.69；H,4.49；Cl,11.79；N,14.99。
方案135
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(135a)
根据方案-59的步骤-1中报道的程序，使用3.3M K2CO3水溶液(0.345mL，1.137mmol)，自含(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(116b)(200mg，0.379)、苯基硼酸(46.2mg，0.379mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg，0.038mmol)的二恶烷(5mL)制备化合物135a且在氩气下，在100℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱(SiO2，12g，用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，在冻干之后得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(135a)(53mg，27％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.69(t,J＝6.0Hz,1H),8.45(d,J＝4.3Hz,1H),7.97-7.34(m,9H),7.22(m,1H),7.00(m,1H),5.58-5.16(m,3H),4.51-4.09(m,5H),4.02-3.77(m,1H),2.21-1.92(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.29,-121.64,-176.12,-176.32；MS(ES+):525/527(M+1),(ES-):521/523(M-1)；C26H23ClF2N6O2·HCl·2H2O的分析计算值:C,52.27；H,4.72；Cl,11.87；N,14.07；实验值:C,52.01；H,4.69；Cl,11.63；N,13.99。
方案136
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(2-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(136a)
根据方案-59的步骤-1，使用3.3M K2CO3水溶液(0.345mL，1.137mmol)，自含(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(116b)(200mg，0.379mmol)、2-氯苯基硼酸(59.3mg，0.379mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg，0.038mmol)的二恶烷(5mL)制备化合物136a且在氩气下，在100℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱(SiO2，12g，用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％含0-60％ACN的水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，在冻干之后得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(2-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(136a)(43mg，20％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.70(t,J＝5.9Hz,1H),8.43(d,J＝4.3Hz,1H),7.83-7.61(m,2H),7.54-7.35(m,6H),7.30-7.23(m,1H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),5.61-5.17(m,3H),4.51-4.09(m,5H),4.02-3.77(m,1H),2.21-1.91(m,1H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.28,-121.65,-176.10,-176.29；MS(ES+)559/561(M+1),(ES-)555/557(M-1)；C26H22Cl2F2N6O2·HCl·2H2O的分析计算值:C,49.42；H,4.31；Cl,16.83；N,13.30；实验值:C,49.20；H,4.24；Cl,16.72；N,13.24。
方案137
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(137b)
根据方案-59的步骤-1，使用3.3M K2CO3水溶液(0.345mL，1.137mmol)，自含(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(116b)(200mg，0.379mmol)、吲哚-6-硼酸频哪醇酯(137a)(92mg，0.379mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg，0.038mmol)的二恶烷(5mL)制备化合物137b且在氩气下，在100℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱(SiO2，12g，用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％含0-60％ACN的水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(137b)(30mg，14％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.30(d,J＝2.3Hz,1H,可交换的D2O),8.67(t,J＝5.9Hz,1H),8.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.51-7.41(m,3H),7.36(m,1H),7.28-7.18(m,1H),7.11(m,1H),7.05-6.96(m,1H),6.51(t,J＝2.5Hz,1H),5.78-5.13(m,2H),4.93-4.32(m,2H),4.32-4.06(m,1H),3.89(m,1H),2.22-1.90(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.28,-121.64,-176.09,-176.30；MS(ES+):564/566(M+1),(ES-):560/562(M-1)；C28H24ClF2N7O2.HCl.2H2O的分析计算值:C,52.10；H,4.68；Cl,10.98；N,15.19；实验值:C,51.79；H,4.31；Cl,11.23；N,15.29。
方案138
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基喹唑啉-8-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(138d)
步骤-1：制备2-(4-氨基喹唑啉-8-基)乙酸叔丁酯(138b)
根据方案-2的步骤-1中报道的程序，使用锌(1.752g，26.8mmol)、含TMSCl(0.283mL，2.232mmol)的THF(5mL)、Pd2(dba)3(0.409g，0.446)、含XPhos(0.426g，0.893mmol)的THF(10mL)，自8-溴喹唑啉-4-胺(138a)(1.00g，4.46mmol；CAS编号1260657-19-9)制备化合物138b。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基喹唑啉-8-基)乙酸叔丁酯(138b)(97mg，8.4％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.12(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.90-7.68(m,2H),7.65(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),3.94(s,2H),1.39(s,9H)；MS(ES+):260(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基喹唑啉-8-基)乙酸(138c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(2.103mL，5.50mmol)的DCM(5mL)，自2-(4-氨基喹唑啉-8-基)乙酸叔丁酯(138b)(95mg，0.366mmol)制备化合物138c且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈橙色固体状的2-(2-(4-氨基喹唑啉-8-基)乙酸(138c)(106mg，91％)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.88-9.57(m,2H),8.76(s,1H),8.36(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.97(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),4.07(s,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.37；LC-MS:t＝0.56min；MS(ES+):204(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基喹唑啉-8-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(138d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(114mg，0.293mmol)、HATU(134mg，0.352mmol)、DIPEA(0.490mL，2.81mmol)，自含2-(4-氨基喹唑啉-8-基)乙酸(138c)(93mg，0.293mmol)的DMF(5mL)制备化合物138d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱(SiO2，12g，用0-3％MeOH/DCM洗脱)，接着反相柱色谱[C-18柱，100g，用0-100％0.1％HCl水溶液/H2O及MeCN洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基喹唑啉-8-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(138d)(22mg，16％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.80(s,2H,可交换的D2O),8.82(q,J＝5.6,4.1Hz,1H,可交换的D2O),8.52(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.30-7.15(m,1H),6.92(t,J＝8.2Hz,1H),5.65-5.19(m,1H),4.50-3.90(m,9H),2.25-1.95(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.15,-121.69,-175.82；MS(ES+):460/462(M+1),(ES-):457/459(M-1)。
方案139
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(139b)
根据方案-59的步骤-1，使用3.3M K2CO3水溶液(0.345mL，1.137mmol)，自含(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(116b)(200mg，0.379mmol)、吲哚-5-硼酸频哪醇酯(139a)(92mg，0.379mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg，0.038mmol)的二恶烷(5mL)制备化合物139b且在氩气下，在100℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱(SiO2，12g，用0-3％MeOH/DCM洗脱)纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(139b)(73mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.31(d,J＝2.6Hz,1H,可交换的D2O),8.67(t,J＝6.0Hz,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(m,3H),7.37(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.19(m,2H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),6.51(d,J＝2.6Hz,1H),5.64-5.10(m,4H),4.41(m,3H),4.20(m,2H),4.03-3.78(m,1H),2.22-1.93(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.29,-121.64,-176.11,-176.30；MS(ES+):564/566(M+1),(ES-):560/562(M-1)；C28H24ClF2N7O2.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,52.47；H,4.64；Cl,11.06；N,15.30；实验值:C,52.27；H,4.40；Cl,11.42；N,15.41。
方案140
制备4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(140a)
根据方案-60的步骤-1中报道的程序，使用浓NH4OH(3mL)及过氧化氢(0.112mL，1.266mmol)，自含(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(130e)(150mg，0.317mmol)的乙醇(8mL)制备化合物140a且在室温下搅拌5小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(140a)(134mg，86％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)(两种旋转异构体的混合物)δ8.81-8.65(m,1H),8.38(d,J＝4.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.42(q,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.21(q,J＝8.7,8.1Hz,1H),7.07(t,J＝7.9Hz,1H),5.64-5.11(m,3H),4.93-3.87(m,5H),2.51(s,1H),2.23-1.85(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.33和-121.61,-176.20和-176.51；MS(ES+):492.10,494.10(M+1)；C21H20ClF2N7O3.HCl.2H2O的分析计算值:C,44.69；H,4.46；N,17.37；Cl,12.56；实验值:C,44.49；H,4.44；N,17.34；Cl,12.42。
方案141
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(氨基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(141a)
向冷却的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(130e)(300mg，0.633mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(37.6mg，0.158mmol)，接着经10分钟时间以若干份的方式添加硼氢化钠(144mg，3.80mmol)且在室温下搅拌1小时。向此混合物中添加N1-(2-氨基乙基)乙-1,2-二胺(0.137mL，1.266mmol)且在室温下搅拌0.5小时且在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯(120mL)处理，用水(60mL)洗涤且再用乙酸乙酯(60mL)萃取水相。合并的有机物用盐水(75mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化所得残余物，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(氨基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(141a)(48mg，16％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.18-8.53(m,3H,可交换的D2O),8.39-8.36(m,1H),8.23(s,3H,可交换的D2O),7.52及7.51(2s,1H),7.49-7.05(m,3H),5.65-5.07(m,3H),4.99-3.72(m,7H),2.61-2.40(m,1H),2.21-1.88(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.32和-121.61,-176.11和-176.32；MS(ES+):478.10和480.10(M+1)；C21H22ClF2N7O2.1.85HCl.1.75H2O的分析计算值:C,43.72；H,4.78；N,17.00；Cl,17.52；实验值:C,43.89；H,4.62；N,16.93；Cl,17.84。
方案142
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(142d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸叔丁酯(142b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.495mL，3.35mmol)、Cs2CO3(1.311g，4.02mmol)，自含6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(142a)(500mg，3.35mmol；CAS编号5326-80-7)的DMF(15mL)制备化合物142b且在室温下搅拌18小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶；用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸叔丁酯(142b)(360mg，41％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.62(s,2H),4.97(s,2H),2.37(s,3H),1.40(s,9H)；MS(ES+):264.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(142c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA的DCM(20mL)，自2-(4-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸叔丁酯(142b)(335mg，1.272mmol)制备化合物142c。在处理之后得到2-(4-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(142c)(715mg)且按原样用于下一步中；MS(ES+):208.10(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(142d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(0.540mmol)、HATU(0.329g，0.864mmol)、DIPEA(0.376mL，2.160mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酸(142c)(0.432mmol)的DMF(10mL)制备化合物142d且在室温下搅拌20小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(142d)(92mg，46％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.00(s,1H,可交换的D2O),9.09(t,J＝5.9Hz)和8.73-8.57(m)(2H,可交换的D2O),8.45和8.44(2s,1H),7.52-7.41(m,1H),7.40-7.19(m,1H),7.16和7.06(2t,J＝7.9Hz,1H),5.62-5.17(m,3H),4.96-3.73(m,5H),2.54和2.52(2s,3H),2.60-2.40(m,1H),2.19-1.90(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.30和-121.65,-176.29和-176.51；MS(ES+):464.10和466.10(M+1)；C20H20ClF2N7O2.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,44.41；H,4.75；Cl,13.11；N,18.13；实验值:C,44.52；H,4.47；Cl,12.80；N,17.95。
方案143
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(143d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(143b)
根据方案-59的步骤-1中报道的程序，使用呋喃-3-基硼酸(143a)(171mg，1.528mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(161mg，0.229mmol)、碳酸钾(634mg，4.58mmol)于水(1.8mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(114b)(500mg，1.528mmol)的二恶烷(15mL)制备化合物143b且在100℃下加热11小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，相继用0-67％EtOAc/己烷及10％甲醇/EtOAc(1:1)洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(143b)(190mg，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.83(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.27(s,1H),6.69(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),6.25(s,2H),4.90(s,2H),1.42(s,9H)；MS(ES+):315.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(143c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA的DCM(10mL)，自2-(4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(143b)(175mg，0.557mmol)制备化合物143c。在处理之后得到2-(4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(143c)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):259.05(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(143d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(0.668mmol)、HATU(0.424g，1.114mmol)、DIPEA(0.485mL，2.79mmol)，自含2-(4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(143c)(0.557mmol)的DMF(15mL)制备化合物143d且在室温下搅拌13小时。在处理及使用快速柱色谱[二氧化硅柱，0-5％DCM/MeOH]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(143d)(30mg，10％，两个步骤)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.11和8.68(2t,J＝5.9Hz,1H),8.43和8.42(2s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.51和7.50(2s,1H),7.49-6.97(m,3H),6.72-6.69(m,1H),5.63-5.08(m,3H),4.93-3.70(m,5H),2.67-2.30(m,1H),2.23-1.89(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.31和-121.64,-176.12和-176.34；MS(ES+):515.10和517.10(M+1)；C24H21ClF2N6O3.HCl.1.75H2O的分析计算值:C,49.45；H,4.41；N,14.42；Cl,12.16；实验值:C,49.31；H,4.13；N,14.34；Cl,11.94。
方案144
制备4-氨基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(144g)
步骤-1：制备2-(4-氯-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(144b)
根据方案-88的步骤-1中报道的程序，使用氢化钠(0.257g，6.42mmol)、溴乙酸叔丁酯(0.949mL，6.42mmol)，自含4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(144a)(950mg，5.35mmol；CAS编号920966-02-5)的DMF(25mL)制备化合物144b且在室温下搅拌18小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，0-14％EtOAc/己烷]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氯-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(144b)(970mg，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.88(d,J＝3.7Hz,1H),6.78(d,J＝3.6Hz,1H),5.12(s,2H),1.40(s,9H).MS(ES+):292.10及294.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(144c)
根据方案-17的步骤-3中报道的程序，使用XPhos(155mg，0.326mmol)、氨基甲酸叔丁酯(572mg，4.88mmol)、Pd2(dba)3(149mg，0.163mmol)、碳酸铯(1061mg，3.26mmol)，自含2-(4-氯-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(144b)(950mg，3.26mmol)的甲苯(30mL)制备化合物144c且在90℃下加热19小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，0-33％EtOAc/己烷]纯化之后，得到2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(144c)(1.13g，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.51(s,1H),7.61(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),5.04(s,2H),1.51(s,9H),1.40(s,9H)；MS(ES+):373.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(144d)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2M氢氧化钠(1.698mL，3.40mmol)，自含2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(144c)(1.1g，2.95mmol)的THF(5mL)和MeOH(5mL)制备化合物144d且在室温下搅拌25小时。在处理之后得到呈浅黄色固体状的2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(144d)(782mg，84％产率)；MS(ES+):317.10(M+1)。
步骤-4：制备(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(144e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(625mg，2.276mmol)、HATU(1442mg，3.79mmol)、DIPEA(1.652mL，9.48mmol)，自含2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(144d)(600mg，1.897mmol)的DMF(30mL)制备化合物144e且在室温下搅拌13小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(144e)(855mg，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.20(s,1H),9.03和8.60(2t,J＝5.8Hz,1H),8.473和8.467(2s,1H),7.56-7.37(m,2H),7.28-7.13(m,1H),7.09-7.00(m,1H),6.69和6.66(2d,J＝3.6Hz,1H),5.68-5.05(m,3H),4.91-3.66(m,5H),2.61-2.04(m,2H),1.52(s,9H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.32和-121.71(1F),-176.11和-176.35(1F)；MS(ES+):573.20和575.20(M+1)。
步骤-5：制备(5-氨基甲酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(144f)
根据方案-60的步骤-1中报道的程序，使用浓NH4OH(3mL)、过氧化氢(0.093mL，1.047mmol)，自含(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(144e)(150mg，0.262mmol)的乙醇(8mL)制备化合物144f且在室温下搅拌5小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(5-氨基甲酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(144f)(42mg，27％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.15和11.14(2s,1H),9.02和8.60(2t,1H),8.51和8.50(2s,1H),8.23(s,1H),7.62(s,1H),7.53-7.37(m,1H),7.34和7.31(2d,J＝3.6
Hz,1H),7.28-7.15(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.72和6.70(2d,J＝3.8Hz,1H),5.60-5.36(m,1H),5.34-5.03(m,2H),4.93-3.65(m,5H),2.63-1.77(m,2H),1.50(s,9H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.36和-121.74(1F),-176.10和-176.38(1F)；MS(ES+):591.10和593.20(M+1)。
步骤-6：制备4-氨基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(144g)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.101mL，1.354mmol)，自含(5-氨基甲酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(144f)(40mg，0.068mmol)的DCM(10mL)制备化合物144g且在室温下搅拌25小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(144g)(21mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.09和8.76(2t,J＝6.1Hz,1H,可交换的D2O),8.47和8.42(2s,1H),8.16(s,1H,可交换的D2O),7.59(s,1H,可交换的D2O),7.53-7.33(m,1H),7.30-6.85(m,4H),5.62-5.56和5.45-5.39(2m,1H),5.37(s,2H),4.91-3.81(m,5H),2.64-2.41(m,1H),2.31-1.93(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.31和-121.669,-175.78和-175.96；MS(ES+):491.10和493.10(M+1)。
方案145
制备(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(2-(2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(2H)-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(145a)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.104mL，1.396mmol)，自含(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(144e)(100mg，0.175mmol)的DCM(10mL)制备化合物145a且在室温下搅拌22小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(2-(2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(2H)-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(145a)(8mg，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.84(s,1H,可交换的D2O),11.35(s,1H,可交换的D2O),9.08-8.99和8.62-8.56(2t,1H,可交换的D2O),8.64(s,1H)7.52-6.92(m,5H),5.60-5.11(m,3H),4.95-3.69(m,5H),2.78-1.84(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.32和-121.71,-176.10和-176.32；MS(ES+):517.10和519.10(M+1)。
方案146
制备4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(146a)
向(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(190mg，0.401mmol)(130e)于甲醇(10mL)中的溶液中添加浓硫酸(0.214mL，4.01mmol)且回流43小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和0.5M K2CO3(40mL)稀释。有机层用盐水(50mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。使用反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化所得残余物，得到呈白色固体状的4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯盐酸盐(146a)(1.3mg，0.64％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.11-8.42(m,3H,可交换的D2O),8.39-8.35(m,1H),8.17和8.16(2s,1H),7.57-6.99(m,3H),5.65-5.08(m,3H),4.88-3.91(m,5H),3.88(s,3H),2.62-2.36(m,1H),2.24-1.87(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.64,-176.14；MS(ES+):507.10和509.10(M+1).
方案147
制备4-氨基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(147a)
根据方案-146中报道的程序，使用浓硫酸(0.186mL，3.49mmol)，自含(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(144e)(200mg，0.349mmol)的甲醇(10mL)制备化合物147a且回流14小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(147a)(2.3mg，1.3％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.03和8.64(2t,J＝5.8Hz,1H,可交换的D2O),8.52和8.44(2s,1H),7.56-6.83(m,5H),5.63-5.07(m,3H),4.93-3.71(m,8H),2.68-2.37(m,1H),2.32-1.90(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.33和-121.68,-175.91和-176.15；MS(ES+):506.10和508.15(M+1)。
方案148
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(148d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(148b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(3.75g，19.23mmol)、Cs2CO3(7.52g，23.07mmol)，自含5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(148a)(5g，19.23mmol；CAS编号163622-50-2)的DMF(20mL)制备化合物148b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(148b)(5g，70％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.43(s,1H),6.86-6.41(m,2H),4.87(s,2H),1.41(s,9H).MS(ES+):375(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(148c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(38.3mL，100mmol；含20％TFA的DCM)，自2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(148b)(2.50g，6.68mmol)制备化合物148c且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈紫色固体状的2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(148c)(2.91g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),4.97(s,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.24；MS(ES+):319(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(148d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(2.59g，6.67mmol)、HATU(3.04g，8.00mmol)、DIPEA(5.82mL，33.3mmol)，自含2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(148c)的三氟乙酸盐(2.88g，6.67mmol)的DCM(10mL)制备化合物148d且在室温下搅拌16小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(148d)(55mg，0.096mmol)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)9.08(t,J＝5.9Hz)和8.67(t,J＝5.9Hz)(2t,1H),8.36(d,J＝3.8Hz,1H),8.01(s,2H,可交换的D2O),7.61(d,J＝5.6Hz,1H),7.52-7.34(m,1H),7.29-7.13(m,1H),7.08(t,J＝8.1Hz,1H),5.64-5.36(m,1H),5.29(d,J＝17.1Hz,1H),5.19-5.03(m,1H),4.50-4.31(m,2H),4.31-4.03(m,2H),3.85(ddd,J＝38.4,12.6,3.1Hz,1H),2.60-2.21(m,1H),2.20-1.90(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.32,-121.62,-176.13,-176.34；MS(ES+):575.0(M+1)；(ES-):573.0(M-1)；C20H18ClF2IN6O2.HCl.2H2O的分析计算值:C,37.11；H,3.58；Cl,10.96；N,12.98；实验值:C,37.13；H,3.20；Cl,10.93；N,13.12。
方案149
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吡咯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(149b)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1H-吡咯(149a)(110mg，0.568mmol；CAS编号476004-79-2)、Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg，0.038mmol)、3.3M K2CO3水溶液(0.345mL，1.137mmol)，自含(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(116b)(200mg，0.379mmol)的二恶烷(5mL)制备化合物149b且在氩气下，在100℃下加热16小时。在处理且通过快速柱色谱[二氧化硅柱(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-60％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-(1H-吡咯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(149b)(27mg，14％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)11.31(d,J＝8.3Hz,1H,可交换的D2O),9.08(t),8.65(t,J＝5.8Hz)(2t,1H),8.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.64(s,2H,可交换的D2O),7.50-7.34(m,2H),7.29-7.13(m,1H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),6.91(p,J＝2.0Hz,1H),6.22(t,J＝2.2Hz,2H),5.66-5.04(m,3H),4.56-4.07(m,4H),4.01-3.72(m,1H),2.62-2.37(m,1H),2.21-1.89(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.31,-121.64,-176.11,-176.31；MS(ES+)514.0(M+1),512.0(M-1)；C24H22ClF2N7O2·HCl·2.50H2O的分析计算值:C,48.41；H,4.74；Cl,11.91；N,16.47；实验值:C,48.22；H,4.49；Cl,12.01；N,16.36。
方案150
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(150d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(150b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.658g，3.37mmol)、Cs2CO3(1.319g，4.05mmol)，自含5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150a)(0.5g，3.37mmol；CAS编号1501-10-6)的DMF(20mL)制备化合物150b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(150b)(0.30g，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),6.86(d,J＝1.3Hz,1H),6.55(s,2H),4.78(s,2H),2.34(s,3H),1.41(s,9H)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(150c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(9781mg，17.16mmol；含20％TFA的DCM)，自2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(150b)(300mg，1.144mmol)制备化合物150c且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡橙色固体状的2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(150c)的三氟乙酸盐(470mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.38(m,2H),8.35(s,1H),7.26(d,J＝1.3Hz,1H),4.98(s,2H),2.41(d,J＝1.2Hz,3H)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(150d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)的三氟乙酸盐(182mg，0.468mmol)、HATU(214mg，0.562mmol)、DIPEA(0.409mL，2.342mmol)，自含2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(150c)的三氟乙酸盐(150mg，0.468mmol)的DMF(5mL)制备化合物150d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(150d)(83mg，38％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)9.15(t,J＝5.8Hz)和8.71(t,J＝5.9Hz)(2s,1H),8.47(s,2H,可交换的D2O),8.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.53-7.40(m,1H),7.31-7.21(m,1H),7.20-7.11(m,1H),7.07(t,J＝7.9Hz,1H),5.59-5.33(m,1H),5.26(d,J＝17.0Hz,1H),5.09(d,J＝17.1Hz,1H),4.39(ddd,J＝21.1,10.2,5.7Hz,2H),4.23(dd,J＝21.7,5.8Hz,1H),4.16-4.02(m,1H),3.86(ddd,J＝37.2,12.9,3.3Hz,1H),2.82-2.47(m,1H),2.39(s,3H),2.16-1.91(m,1H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.32,-121.66,-176.15,-176.34；MS(ES+):463.0(M+1),(ES-):461.0(M-1)；C21H21ClF2N6O2·HCl·2.25H2O的分析计算值:C,46.72；H,4.95；Cl,13.13；N,15.57；实验值:C,46.35；H,4.56；Cl,13.52；N,15.40。
方案151
制备4-氨基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(151a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用氢氧化锂(18.62mg，0.435mmol)于水(3mL)中的溶液，自含4-氨基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(147a)(22mg，0.043mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)制备化合物151a且在室温下搅拌19小时。再添加水合氢氧化锂(25mg和50mg)、2N氢氧化钠溶液(0.4mL和0.6mL)且在每次添加之后在室温下搅拌过夜。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(151a)(2.2mg，10％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ8.64(t,J＝5.7Hz,1H,可交换的D2O),8.53和8.48(2s,1H),7.55-6.92(m,5H),5.62-5.14(m,3H),4.97-3.70(m,5H),2.68-2.38(m,1H),2.27(s,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.32和-121.65(1F),-175.81和-176.07(1F)；MS(ES+):492.00和494.00(M+1)；MS(ES-):490.00和492.00(M-1)。
方案152
制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(152d)
步骤-1：制备2-(6-氨基-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(152b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯和K2CO3(556mg，4.02mmol)，自含8-甲基-7H-嘌呤-6-胺(152a)(500mg，3.35mmol；CAS编号22387-37-7)的DMF(15mL)制备化合物152b。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(6-氨基-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(152b)(390mg，44％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.11(s,2H),4.90(s,2H),2.42(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+):264.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(6-氨基-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(152c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA自含2-(6-氨基-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酸叔丁酯(152b)(150mg，0.570mmol)的DCM(10mL)制备化合物152c且在室温下搅拌。在处理之后得到2-(6-氨基-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(152c)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):208.10(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(152d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)的三氟乙酸盐(188mg，0.684mmol)、HATU(433mg，1.140mmol)、DIPEA(0.496mL，2.85mmol)，自含2-(6-氨基-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酸(152c)的三氟乙酸盐(118mg，0.57mmol)的DMF(10mL)制备化合物152d且在室温下搅拌过夜。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用DCM/甲醇(1:0至19:1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(6-氨基-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(152d)(31mg，12％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.00和8.64(2t,J＝6.2Hz,1H),8.22和8.20(2s,1H),7.54-7.39(m,1H),7.31-7.17(m,1H),7.11-7.00(m,1H),5.62-5.36(m,1H),5.31(d,J＝17.5Hz,1H),5.03(d,J＝17.6Hz,1H),4.61-3.74(m,5H),2.60-1.90(m,2H),2.37(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.28,-175.82；MS(ES+):464.0(M+1)。
方案153
制备4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(153a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用氢氧化锂(25.3mg，0.592mmol)于水(3mL)中的溶液，自含4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(146a)(15mg，0.030mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)制备化合物153a且在室温下搅拌过夜。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-7-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(153a)(4.6mg，32％)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.08和8.65(2t,J＝5.9Hz,1H,可交换的D2O),8.49(s,2H,可交换的D2O),8.38和8.36(2s,1H),8.11和8.10(2s,1H),7.52-7.01(m,3H),5.66-5.04(m,3H),4.89-3.70(m,5H),2.75-2.30(m,1H),2.23-1.89(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.34和-121.63(1F),-176.12和-176.34(1F)；MS(ES+):493.00和495.00(M+1)；MS(ES-):491.00和493.00(M-1)。
方案154
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(154e)
步骤-1：制备5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(154b)
根据方案-130的步骤-4中报道的程序，在密封管中使用氢氧化铵(11.26g，198mmol；30重量％于水中)，自含4-氯-5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(154a)(3.96g，19.83mmol；CAS编号144927-56-0)的异丙醇(20mL)制备化合物154b且在100℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱[SiO2(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(154b)(1.94g，54.3％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.06(s,1H),7.31(s,1H),6.75(s,2H),2.32(s,3H)；MS(ES+):181(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(154c)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(2.100g，10.76mmol)、Cs2CO3(4.21g，12.92mmol)，自含5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(154b)(1.94g，10.76mmol)的DMF(20mL)制备化合物154c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的2-(4-氨基-5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(154c)(2.73g，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.37(s,1H),6.83(s,2H),4.87(s,2H),2.34(d,J＝1.0Hz,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+)295(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(154d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(106g，185mmol)，自含2-(4-氨基-5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸叔丁酯(154c)(2.73g，9.27mmol)的DCM(20mL)制备化合物154d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡橙色固体状的2-(4-氨基-5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(154d)(4.50g)三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.64(s,1H),5.00(s,2H),2.40(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.22；MS(ES+):239(M+1),(ES-):237(M-1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(154e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)(72.3mg，0.227mmol)、HATU(104mg，0.273mmol)、DIPEA(147mg，1.135mmol)，自含2-(4-氨基-5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(154d)的三氟乙酸盐(80mg，0.227mmol)的DMF(5mL)制备化合物154e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(154e)(46mg，40％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,可交换的D2O),8.41(s和bs,3H,可交换的2H D2O),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.50(d,J＝17.0Hz,1H),5.20(d,J＝17.0Hz,1H),4.43(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.74(ddd,J＝7.2,5.3,2.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.30(dd,J＝13.6,9.2Hz,1H),2.19(dt,J＝12.9,5.9Hz,1H),1.95-1.81(m,1H),1.06-0.95(m,1H),0.73-0.62(m,1H)；MS(ES+):502.0(M+1)；(ES-):500.0(M-1)；C20H20BrN7O2S.1.1.HCl.2.H2O的分析计算值:C,41.52；H,4.37；Cl,6.74；N,16.95；实验值:C,41.36；H,4.35；Cl,6.99；N,16.87。
方案155
制备4-氨基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(155f)
步骤-1：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(155b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.379mL，2.56mmol)、Cs2CO3(835mg，2.56mmol)，自含4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(155a)(450mg，2.137mmol；CAS编号951625-93-7)的DMF(10mL)制备化合物155b且在室温下搅拌20小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用0-14％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(155b)(605mg，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.77(d,J＝3.7Hz,1H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H),5.09(s,2H),3.89(s,3H),1.40(s,9H)；MS(ES+):325.00(M+1)。
步骤-2：制备1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(155c)
根据方案-17的步骤-3中报道的程序，使用XPhos(82mg，0.172mmol)、氨基甲酸叔丁酯(303mg，2.59mmol)、Pd2(dba)3(79mg，0.086mmol)、碳酸铯(562mg，1.724mmol)，自含1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(155b)(560mg，1.724mmol)的甲苯(16mL)制备化合物155c且在90℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用0-17％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(155c)(628mg，90％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.56(s,1H),7.48(d,J＝3.7Hz,1H),6.78(d,J＝3.6Hz,1H),5.01(s,2H),3.81(s,3H),1.49(s,9H),1.40(s,9H)；MS(ES+):406.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(155d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA自1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(155c)(0.620g，1.529mmol)制备化合物155d。在处理之后得到2-(4-氨基-5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(155d)(840mg)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):250.00(M+1)。
步骤-4：制备4-氨基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(155e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(122mg，0.383mmol)、HATU(291mg，0.766mmol)、DIPEA(0.334mL，1.915mmol)，自含2-(4-氨基-5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(155d)(95mg，0.383mmol)的DMF(10mL)制备化合物155e且在室温下搅拌20小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，0-5％MeOH/DCM]纯化之后，得到呈黄色固体状的4-氨基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(155e)(115mg，59％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.49(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.59(s,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝3.5Hz,1H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H),5.38(d,J＝17.0Hz,1H),5.15(d,J＝17.0Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.77-3.66(m,1H),2.36-2.07(m,2H),1.94-1.68(m,1H),1.08-0.91(m,1H),0.76-0.50(m,1H)；MS(ES+):513.00(M+1)。
步骤-5：制备4-氨基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(155f)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(27.5mg，0.643mmol)于水(2mL)中的溶液，自含4-氨基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(155e)(110mg，0.214mmol)的THF(2mL)和乙腈(2mL)制备化合物155f且在室温下搅拌20小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(155f)(10mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.88和10.77(2s,1H,可交换的D2O),8.60和8.60(2s,1H),8.07-7.93(m,1H),7.78-7.65(m,1H),7.42-7.21(m,2H),7.05-6.93(m,1H),5.75-5.15(m,2H),4.92和4.43(2dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),3.82-3.62(m,1H),2.43-1.63(m,3H),1.34-0.63(m,2H)；MS(ES+):498.90和500.90(M+1)；MS(ES-):496.90和498.90(M-1)。
方案156
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(156e)
步骤-1：制备2-(4-氯-5-(羟基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(156b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.112mL，0.756mmol)、Cs2CO3(246mg，0.756mmol)，自含(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(156a)(115mg，0.630mmol；CAS编号1015610-07-7)的DMF(6mL)制备化合物156b且在室温下搅拌13小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用0-50％EtOAc/己烷]洗脱纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氯-5-(羟基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(156b)(155mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.63(d,J＝3.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.5Hz,1H),5.30(t,J＝5.6Hz,1H),5.03(s,2H),4.69(d,J＝5.5Hz,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+):297.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(156c)
根据方案-17的步骤-3中报道的程序，使用XPhos(21.21mg，0.044mmol)、氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.667mmol)、Pd2(dba)3(20.37mg，0.022mmol)、碳酸铯(145mg，0.445mmol)，自含2-(4-氯-5-(羟基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(156b)(132mg，0.445mmol)的甲苯(10mL)制备化合物156c且在90℃下加热12小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用0-20％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(156c)(50mg，30％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),10.00(s,1H),8.58(s,1H),7.50(d,J＝3.7Hz,1H),6.94(d,J＝3.7Hz,1H),5.04(s,2H),1.52(s,9H),1.41(s,9H)；MS(ES+):376.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-5-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(156d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA自含2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(156c)(45mg，0.12mmol)的DCM(10mL)制备化合物156d。在处理之后得到2-(4-氨基-5-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(156d)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):220.00(M+1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(156e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(0.144mmol)、HATU(91mg，0.240mmol)、DIPEA(0.105mL，0.600mmol)，自含2-(4-氨基-5-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸(156d)(0.12mmol)的DMF(6mL)制备化合物156e且在室温下搅拌14小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈浅黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(156e)(36mg，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),9.84(s,1H),8.25(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H),5.45-5.12(m,2H),4.43(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.82-3.65(m,1H),2.35-2.10(m,2H),1.93-1.78(m,1H),1.27-1.19(m,1H),1.08-0.94(m,1H)；MS(ES+):482.900和485.00(M+1)；MS(ES-):480.90和483.00(M-1)。
方案157
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-(羟基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(157a)
向(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(156e)(23mg，0.048mmol)于THF(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加硼氢化钠(5.51mg，0.143mmol)，在室温下搅拌19小时且用乙酸乙酯(100mL)、饱和NH4Cl(50mL)稀释。有机相用盐水(50mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱]纯化所得残余物，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-(羟基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(157a)(12mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.61(m,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝3.5Hz,1H),6.55(d,J＝3.6Hz,1H),5.99(s,2H,可交换的D2O),5.29(d,J＝17.0Hz,1H),5.10(d,J＝16.9Hz,1H),4.82(t,J＝5.2Hz,1H),4.48(d,J＝5.0Hz,2H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.76-3.68(m,1H),2.36-2.08(m,2H),1.92-1.72(m,1H),1.05-0.92(m,1H),0.70-0.56(m,1H)；MS(ES+):484.95和487.00(M+1)；MS(ES-):482.95和484.95(M-1)。
方案158
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(158e)
步骤-1：制备2-(4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸乙酯(158b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸乙酯(0.794mL，7.16mmol)、Cs2CO3(2.33g，7.16mmol)，自含4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(158a)(1g，5.97mmol；CAS编号35808-68-5)的DMF(25mL)制备化合物158b且在0℃下搅拌20分钟。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用0-25％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈浅黄色固体状的2-(4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸乙酯(158b)(1.32g，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),6.51-6.46(m,1H),5.17(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.43(d,J＝1.1Hz,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):254.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸乙酯(158c)
根据方案-17的步骤-3中报道的程序，使用XPhos(94mg，0.197mmol)、氨基甲酸叔丁酯(346mg，2.96mmol)、Pd2(dba)3(90mg，0.099mmol)、碳酸铯(642mg，1.971mmol)，自含2-(4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸乙酯(158b)(500mg，1.971mmol)的甲苯(15mL)制备化合物158c且在氮气下，在90℃下加热13小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶，用0-50％EtOAc/己烷/10％MeOH洗脱]纯化之后，得到2-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸乙酯(158c)(110mg，24％产率)；MS(ES+):235.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(158d)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(110mg，2.56mmol)于水(3mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸酯(158c)(100mg，0.427mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)制备化合物158d且在室温下搅拌19小时。在处理之后，得到2-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(158d)(88mg，100％产率)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):207.10(M+1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(158e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(163mg，0.512mmol)、HATU(325mg，0.854mmol)、DIPEA(0.372mL，2.135mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酸(158d)(0.427mmol)的DMF(15mL)制备化合物158e且在室温下搅拌23小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着通过溶解于乙腈(2mL)和50mM HCl水溶液(8mL)中来将所得产物转化成盐酸盐且冻干之后，得到呈灰白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(158e)(50mg，25％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,可交换的D2O),8.33(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),6.68(d,J＝1.3Hz,1H),5.47(d,J＝17.4Hz,1H),5.20(d,J＝17.3Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.83(td,J＝6.7,6.2,2.3Hz,1H),2.42-2.12(m,5H),1.95-1.77(m,1H),1.12-0.93(m,1H),0.78-0.59(m,1H)；MS(ES+):470.10和472.10(M+1)；MS(ES-):468.10和470.10(M-1)；C20H20BrN7O2.1.2HCl.2.5H2O的分析计算值:C,42.96；H,4.72；Cl,7.61；N,17.54；实验值:C,42.96；H,4.48；Cl,7.38；N,17.36。
方案159
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(159a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(95mg，0.285mmol)、HATU(148mg，0.388mmol)、DIPEA(167mg，1.294mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(38e)的三氟乙酸盐(100mg，0.259mmol)的DMF(5mL)制备化合物159a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(159a)(117mg，82％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.75(s,2H,可交换的D2O),8.60(s,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),5.69(d,J＝17.3Hz,1H),5.35(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.71-3.66(m,1H),2.44(s,1H),1.98(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),1.31(s,3H),1.07-0.98(m,1H),0.98-0.83(m,1H)；MS(ES+):550(M+1),(ES-):548(M-1)；C25H24BrN7O3.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,47.86；H,4.74；Cl,5.65；N,15.63；实验值:C,47.64；H,4.71；Cl,5.77；N,15.34。
方案160
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(160a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(42mg，0.126mmol)、HATU(65.5mg，0.172mmol)、DIPEA(74.3mg，0.575mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(34d)(50mg，0.115mmol)的DMF(5mL)制备化合物160a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(160a)(42mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.96-8.69(m,3H,可交换的2H D2O),8.65(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.77-7.64(m,3H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(d,J＝17.4Hz,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),2.45(d,J＝8.9Hz,1H),1.98(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.01(m,1H),0.93(m,1H)；MS(ES+):598(M+1),(ES-):596(M-1)；C24H21Br2N7O2.HCl.1.5.H2O的分析计算值:C,43.49；H,3.80；Cl,5.35；N,14.79；实验值:C,43.36；H,3.76；Cl,5.49；N,14.69。
方案161
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(161a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，自含4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(40a)(107mg，0.185mmol)的THF(3mL)且使用2M水合氢氧化锂水溶液(0.111mL，0.222mmol)制备化合物161a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(161a)(33mg，32％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),9.10(s,1H),8.81-8.40(m,3H,可交换的2H D2O),8.11(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝18.4,8.2Hz,1H),7.70(ddd,J＝16.5,8.4,3.9Hz,2H),7.30(dd,J＝7.8,5.2Hz,1H),5.74(d,J＝17.8Hz,1H),5.39(dd,J＝17.2,3.4Hz,1H),4.37(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.70-3.68(m,1H),2.45-2.33(m,1H),2.12-1.90(m,1H),1.28(s,3H),1.07-0.80(m,2H)；MS(ES+)564.0(M+1)；(ES-):562.0(M-1)。
方案162
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(162g)
步骤-1：制备2-(2-硝基吡啶-3-基)丙二腈(162b)
在0℃下，将NaH(1.958g，49.0mmol)逐份添加至冷的丙二腈(3.23g，49.0mmol)于THF(50mL)中的溶液中，在此期间释放氢气且形成白色沈淀物。在0℃下搅拌所得混浊白色混合物1小时，接着添加3-溴-2-硝基吡啶(162a)(4.92g，24.24mmol)。接着，在氩气下，在60℃下加热所得深红色/黑色悬浮液3小时。冷却的反应物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL)稀释。在室温下搅拌30分钟之后，分离两个层。用EtOAc(30mL×3)萃取水层。浓缩合并的萃取物，得到呈棕色/黑色固体状的粗产物2-(2-硝基吡啶-3-基)丙二腈(162b)(5.75g)，其按原样用于下一反应中；MS(ES+):159(M+1),(ES-):157(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(162c)
在乙酸(36.7g，611mmol)中稀释来自以上步骤-1的粗制的2-(2-硝基吡啶-3-基)丙二腈(162b)(5.75g)，接着在室温下缓慢添加锌(10.00g，153mmol)。在60℃下搅拌混合物2小时且接着进行热过滤。用沸腾的EtOH充分洗涤滤饼。将滤液浓缩至干燥。将残余物悬浮于H2O(50mL)中，用3M NaOH水溶液中和至pH 7且接着用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的萃取物用H2O(30mL×2)、盐水(30mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，40g，用0-20％DMA80/DCM洗脱)纯化所得残余物，得到呈米色固体状的2-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(162c)(1.00g，21％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.89(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.47(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.11-6.84(m,3H)；MS(ES+):159(M+1),(ES-):157(M-1)。
步骤-3：制备9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(162d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(5.27g，50.6mmol)、NH4OAc(1.462g，18.97mmol)、冰AcOH(1.139g，18.97mmol)、HC(OMe)3(6.71g，63.2mmol)，自含2-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(162c)(1.00g，6.32mmol)的乙醇(30mL)制备化合物162d且在80℃下加热5天。通过过滤来收集所得固体，用沸腾的EtOH洗涤且风干，得到呈棕色固体状的9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(162d)(0.27g，23％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.68(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.36(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.34(s,2H),7.25(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H)；MS(ES+):186(M+1),(ES-):184(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(162e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.341g，1.750mmol)和Cs2CO3(0.950g，2.92mmol)，自含9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(162d)(0.27g，1.458mmol)的DMF(10mL)制备化合物162e。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(24g)，用0-4％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(162e)(0.27g，0.902mmol，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.40(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.36(s,1H),7.50(s,2H),7.34(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),5.06(s,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+):300(M+1),(ES-):298(M-1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(162f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(1.029g，9.02mmol)，自含2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(162e)(0.27g，0.902mmol)的DCM(10mL)制备化合物162f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(162f)的三氟乙酸盐(311mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.59-8.44(m,2H),8.04(s,2H),7.43(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),5.14(s,2H).19F NMR(282MHz,DMSO)δ-74.47；MS(ES+):244(M+1),(ES-):242(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(162g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)(80mg，0.252mmol)、HATU(120mg，0.315mmol)、DIPEA(136mg，1.050mmol)，自含2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(162f)的TFA盐(75mg，0.210mmol)的DMF(5mL)制备化合物162g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-6％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(162g)(75mg，70％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),9.29-8.91(m,3H,可交换的2H D2O),8.74(s,1H),8.59(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.78(d,J＝17.0Hz,1H),5.41(d,J＝16.9Hz,1H),4.42(m,1H),4.03-3.84(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.27-2.18(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.11(m,1H),0.70(m,1H)；MS(ES+):507/509(M+1),505/507(M-1)。
方案163
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(163g)
步骤-1：制备2-(4-硝基吡啶-3-基)丙二腈(163b)
根据方案-1的步骤-162中报道的程序，使用含NaH(1.990g，49.8mmol)、丙二腈(3.29g，49.8mmol)的THF(100mL)，自3-溴-4-硝基吡啶(163a)(5.00g，24.63mmol)制备化合物163b。在处理之后得到呈棕色/黑色固体状的2-(4-硝基吡啶-3-基)丙二腈(163b)(5.27g)，其按原样用于下一反应中；MS(ES+):159(M+1),(ES-):157(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(163c)
根据方案-16的步骤-22中报道的程序，使用锌(9.16g，140mmol)，自含2-(4-硝基吡啶-3-基)丙二腈(163b)(5.27g，28.0mmol)的乙酸(16.82g，280mmol)制备化合物163c。在处理及通过快速柱色谱(SiO2，40g，用0-20％DMA-80/DCM洗脱)纯化之后，得到呈米色固体状的2-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(163c)(0.23g，1.454mmol，5.19％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.34(d,J＝0.9Hz,1H),8.04(d,J＝5.4Hz,1H),7.33-7.01(m,3H).LC-MS:t＝0.54min；MS(ES+):159(M+1),(ES-):157(M-1)。
步骤-3：制备9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(163d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(1.211g，11.63mmol)、NH4OAc(0.336g，4.36mmol)、冰AcOH(0.262g，4.36mmol)、HC(OMe)3(0.772g，7.27mmol)，自含2-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(163c)(0.23g，1.454mmol)的乙醇(20mL)制备化合物163d且在80℃下加热5天。在处理之后得到呈棕色固体状的9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(163d)(0.14g，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),9.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.42(dd,J＝5.6,1.0Hz,1H),7.37(s,2H).MS(ES+):186(M+1)；(ES-):184(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(163e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.177g，0.907mmol)和Cs2CO3(0.493g，1.512mmol)，自含9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(163d)(0.14g，0.756mmol)的DMF(10mL)制备化合物163e。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(24g)，用0-6％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(163e)(0.11g，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.64(dd,J＝5.7,0.9Hz,1H),7.52(s,2H),5.16(s,2H),1.40(s,9H)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(163f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(411mg，3.61mmol)，自含2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(163e)(0.108g，0.361mmol)的DCM(10mL)制备化合物163f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(163f)的TFA盐(202mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(d,J＝2.1Hz,1H),8.85(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),8.10(s,2H),5.37(d,J＝2.0Hz,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.58；MS(ES+):244(M+1),(ES-):242(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(163g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(80mg，0.252mmol)、HATU(120mg，0.315mmol)、DIPEA(136mg，1.050mmol)，自含2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(163f)的三氟乙酸盐(75mg，0.210mmol)的DMF(5mL)制备化合物163g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-7％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(163g)(43mg，40％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),10.08(s,1H),8.83(d,J＝6.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.44(s,2H,可交换的D2O),),8.25(d,J＝6.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.92(d,J＝17.4Hz,1H),5.53(d,J＝17.4Hz,1H),4.48-4.37(m,1H),3.97-3.83(m,1H),2.37-2.29(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.99-1.85(m,1H),1.15-1.02(m,1H),0.91-0.78(m,1H)；MS(ES+):507/509(M+1)；(ES-):505/507(M-1)。
方案164
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-羟基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(164a)
在氩气下，在0℃下向(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(159a)(70mg，0.127mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加含1.0M BBr3的DCM(0.636mL，0.636mmol)且在室温下搅拌16小时。反应混合物用H2O(2mL)淬灭且在真空中浓缩。通过反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化残余物，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-羟基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(164a)(41mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),9.46(s,1H,可交换的D2O),8.54(s,1H),8.46(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.63(d,J＝17.3Hz,1H),5.29(d,J＝17.3Hz,1H),4.36(m,1H),3.66(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H),2.52-2.39(m,1H),1.97(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.29(s,3H),1.06-0.94(m,1H),0.94-0.84(m,1H)；MS(ES+):536/538(M+1),(ES-):534/536(M-1)。
方案165
制备3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸(165a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2M氢氧化锂水溶液(0.077mL，0.154mmol)，自含3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(45d)(78mg，0.129mmol)的THF(3mL)制备化合物165a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸(165a)(55mg，74％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.59(d,J＝4.5Hz,1H),8.51(d,J＝9.2Hz,2H,可交换的D2O),8.43-8.34(m,1H),7.98(dd,J＝16.3,8.2Hz,1H),7.70(td,J＝8.1,6.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),5.74(d,J＝17.3Hz,1H),5.39(dd,J＝17.3,3.0Hz,1H),4.48-4.35(m,1H),4.05-3.85(m,1H),3.01(t,J＝7.8Hz,2H),2.67(dd,J＝8.6,6.9Hz,2H),2.40-2.27(m,1H),2.27-2.14(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.28-1.02(m,1H),0.96-0.74(m,1H)；MS(ES+):578/580(M+1),(ES-):576/578(M-1)；C26H24BrN7O4.HCl.2H2O的分析计算值:C,47.98；H,4.49；Cl,5.45；N,15.06；实验值:C,47.70；H,4.29；Cl,5.69；N,14.77。
方案166
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-羟基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(166a)
根据方案-164中报道的程序，使用1.0M BBr3的DCM溶液(0.792mL，0.792mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(38e)(85mg，0.158mmol)的DCM(5mL)制备化合物166a且在室温下搅拌30分钟。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-羟基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(166a)(30mg，36％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),9.91-9.13(m,1H,可交换的D2O),8.68(s,2H,可交换的D2O),8.60(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.70(d,J＝17.3Hz,1H),5.36(d,J＝17.2Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.89(td,J＝6.2,5.4,2.2Hz,1H),2.39-2.26(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.98-1.84(m,1H),1.12-0.98(m,1H),0.83-0.69(m,1H)；MS(ES+):522/524(M+1),520/522(M-1)。
方案167
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-羟基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(167a)
根据方案-164中报道的程序，使用1.0M BBr3的DCM溶液(0.764mL，0.764mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(36e)(82mg，0.153mmol)的DCM(5mL)制备化合物167a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-羟基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(167a)(30mg，38％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H,可交换的D2O),9.97(s,1H,可交换的D2O),8.53(d,J＝3.1Hz,1H),8.37(s,2H,可交换的D2O),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.66(d,J＝17.3Hz,1H),5.31(d,J＝17.4Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.90(td,J＝6.9,6.3,2.5Hz,1H),2.38-2.29(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.12-1.02(m,1H),0.77-0.70(m,1H)；MS(ES+):522/524(M+1),(ES-):520/522(M-1)。
方案168
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(168g)
步骤-1：制备N-(4-乙酰胺基-2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(168b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(0.661g，6.53mmol)、三氟乙酸酐(1.210g，5.76mmol)，自含N-(4-氨基-3-溴苯基)乙酰胺(168a)(0.88g，3.84mmol；CAS编号860745-87-5)的DCM(30mL)制备化合物168b且在室温下搅拌3小时。在处理之后得到呈黄色固体状的N-(4-乙酰胺基-2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(168b)(400mg，32％产率)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.25(s,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),2.07(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO)δ-74.07；MS(ES+):325/327(M+1)；(ES-):323/325(M-1)。
步骤-2：制备N-(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙酰胺(168c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(203mg，3.08mmol)、L-脯氨酸(56.7mg，0.492mmol)、CuI(46.9mg，0.246mmol)、K2CO3(340mg，2.461mmol)于水(10mL)中的溶液，自含N-(4-乙酰胺基-2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(168b)(400mg，1.230mmol)的DMSO(10mL)制备化合物168c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(24g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]之后，得到呈黄色固体状的N-(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙酰胺(168c)(120mg，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.72(s,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(d,J＝1.3Hz,2H),6.72(s,2H),2.01(s,3H)。LC-MS:t＝1.47min；MS(ES+):215(M+1)；(ES-):213(M-1)。
步骤-3：制备N-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)乙酰胺(168d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(6.88g，66.1mmol)、NH4OAc(1.911g，24.79mmol)、HC(OMe)3(8.77g，83mmol)，自含N-(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙酰胺(168c)(1.77g，8.26mmol)的乙醇(30mL)制备化合物168d且在80℃下加热16小时。在处理之后得到呈褐色固体状的N-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)乙酰胺(168d)(1.48g，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),9.81(s,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,2H),7.46-7.31(m,2H),7.09-6.90(m,2H),2.06(s,3H)；MS(ES+):242(M+1),(ES-):240(M-1)。
步骤-4：制备2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(168e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.718g，3.68mmol)和Cs2CO3(1.999g，6.13mmol)，自含N-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)乙酰胺(168d)(0.74g，3.07mmol)的DMF(10mL)制备化合物168e。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(40g)，用0-6％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(168e)(0.77g，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.28(s,2H),7.56-7.40(m,2H),7.14(s,2H),5.09(s,2H),2.07(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):356(M+1),(ES-):354(M-1)。
步骤-5：制备2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(168f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(2.470g，21.67mmol)，自含2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(168e)(0.77g，2.167mmol)的DCM(15mL)制备化合物168f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(168f)的三氟乙酸盐(1.34g)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.66(s,2H),8.62(s,1H),8.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),5.27(s,2H),2.09(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.68；MS(ES+):300(M+1)；(ES-):298(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(168g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(170mg，0.532mmol)、HATU(276mg，0.726mmol)、DIPEA(313mg，2.420mmol)，自含2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(168f)的三氟乙酸盐(200mg，0.484mmol)的DMF(5mL)制备化合物168g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至7％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(168g)(70mg，26％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),10.09(s,1H,可交换的D2O),8.77(s,2H,可交换的D2O),8.66(s,1H),8.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.75-7.60(m,2H),7.55(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.31(d,1H),5.76(d,J＝17.4Hz,1H),5.40(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.94-3.86(m,1H),2.40-2.26(m,1H),2.26-2.15(m,1H),2.08(s,3H),1.97-1.85(m,1H),1.12-0.98(m,1H),0.83-0.72(m,1H)；MS(ES+):563/565(M+1),(ES-):561/563(M-1)；C25H23BrN8O3.1.75HCl.3H2O的分析计算值:C,44.08；H,4.55；N,16.45；实验值:C,44.12；H,4.67；N,15.87。
方案169
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-N-(环丙基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(169f)
步骤-1：制备4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(169a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(424mg，9.91mmol)于水(5mL)中的溶液，自含4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(39c)(400mg，1.651mmol)的THF(5mL)和MeOH(5mL)制备化合物169a且在室温下搅拌16小时。再添加含水合氢氧化锂(212mg)的水(2mL)且在室温下搅拌6小时以实现完全水解。在处理之后得到呈灰色固体状的4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(169a)(305mg，81％产率)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(s,2H)；MS(ES+):229.00(M+1)。
步骤-2：制备4-氨基-N-(环丙基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(169c)
根据方案-119中报道的程序，使用环丙基甲胺(169b)(93mg，1.315mmol)、HOBT(29.6mg，0.219mmol)、EDC(168mg，0.876mmol)、DIPEA(0.153mL，0.876mmol)，自含4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(169a)(100mg，0.438mmol)的DMF(3mL)制备化合物169c且在室温下搅拌41小时。在处理之后得到呈黄色固体状的4-氨基-N-(环丙基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(169c)(12mg，10％产率)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):282.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(169d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(7.56μL，0.051mmol)、Cs2CO3(34.7mg，0.107mmol)，自含4-氨基-N-(环丙基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(169c)(12mg，0.043mmol)的DMF(4mL)制备化合物169d且在室温下搅拌19小时。在处理之后得到呈黄色胶状的2-(4-氨基-6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(169d)(21mg)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):396.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(169e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA，自含2-(4-氨基-6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(169d)(0.017g，0.043mmol)的DCM(5mL)制备化合物169e且在室温下搅拌。在处理之后得到2-(4-氨基-6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(169e)(15mg)且按原样用于下一步中；MS(ES+):340.20(M+1)。
步骤-5：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-N-(环丙基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(169f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(55mg，0.172mmol)、HATU(65mg，0.172mmol)、DIPEA(0.045mL，0.258mmol)，自含2-(4-氨基-6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(169e)的三氟乙酸盐(14.59mg，0.043mmol)的DMF(7mL)制备化合物169f且在室温下搅拌18小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(4g)，用二氯甲烷/甲醇(1:0至19:1)洗脱]纯化，接着通过溶解于乙腈(2mL)和0.1％HCl水溶液(15mL)中来将所得产物转化成盐酸盐且冻干之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-N-(环丙基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(169f)(4mg，15％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.97(s,1H),8.58-8.44(m,2H),8.06-7.97(m,2H),7.75-7.64(m,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.74(d,J＝17.4Hz,1H),5.41(d,J＝17.4Hz,1H),4.48-4.35(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.31-3.10(m,2H),2.41-2.12(m,2H),1.97-1.83(m,1H),1.30-1.01(m,2H),0.84-0.70(m,1H),0.54-0.39(m,2H),0.36-0.21(m,2H)；MS(ES+):603.15和605.10(M+1)；MS(ES-):601.10和603.10(M-1)。
方案170
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(1-羟基乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(170c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(1-羟基乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(170a)
根据方案-157中报道的程序，使用硼氢化钠(11.87mg，0.307mmol)，自含2-(6-乙酰基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(58a)(32mg，0.102mmol)的THF(6mL)和MeOH(3mL)制备化合物170a且在室温下搅拌24小时。在处理之后获得的残余物按原样用于下一步中；MS(ES+):301.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(1-羟基乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(170b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(0.026g)的溶液，自含2-(4-氨基-6-(1-羟基乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(170a)(0.032mg，0.102mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)制备化合物170b且在室温下搅拌20小时。在处理之后获得的残余物按原样用于下一步中；MS(ES+):287.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(1-羟基乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(170c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(65mg，0.204mmol)、HATU(97mg，0.255mmol)、DIPEA(0.071mL，0.408mmol)，自含2-(4-氨基-6-(1-羟基乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(170b)的三氟乙酸盐(29.2mg，0.102mmol)的DMF(8mL)制备化合物170c且在室温下搅拌20小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用二氯甲烷/甲醇(1:0至19:1)洗脱]纯化，接着通过溶解于乙腈(2mL)和0.1％HCl水溶液(15mL)中来将所得产物转化成盐酸盐且冻干之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(1-羟基乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(170c)(12mg，21％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.62(s,2H),8.61(s,1H),8.45(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.75(d,J＝17.4Hz,1H),5.41(d,J＝17.3Hz,1H),4.91(q,J＝6.4Hz,1H),4.40(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.99-3.86(m,1H),2.43-2.10(m,2H),2.01-1.78(m,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.14-0.99(m,1H),0.82-0.69(m,1H)；MS(ES+):550.10和552.10(M+1)；MS(ES-):548.00和550.10(M-1)。
方案171
制备(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)噻唑烷-2-甲酰胺(171b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)噻唑烷-2-甲酰胺(171a)的三氟乙酸盐(71.1mg，0.177mmol；根据Yang,Chao-Yie于ACSMed.Chem.Lett.2016,7,1092-1096中报道的程序制备)、HATU(101mg，0.265mmol)、DIPEA(0.154mL，0.884mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(75mg，0.177mmol)的DMF(2mL)制备化合物171b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)噻唑烷-2-甲酰胺(171b)(61mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.39和11.03(2s,1H,可交换的D2O),8.99(s,1H),8.62(m,3H,可交换的2H D2O),8.11和7.96(2dd,J＝8.4,4.5Hz,2H),7.87(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.42和7.34(2d,J＝7.7Hz,1H),5.75-5.46(m,3H),4.40(dt,J＝9.9,4.8Hz,1H),4.21-4.05(m,1H),3.38(dd,J＝8.3,5.4Hz,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.73.MS(ES+):580.0(M+1)；(ES-):578.0(M-1)；C22H17BrF3N7O2S 1.75H2O.HCl的分析计算值:C,40.75；H,3.34；Cl,5.47；N,15.12；实验值:C,40.84；H,3.18；Cl,5.40；N,14.93。
方案172
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(172a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(43.1mg，0.129mmol)、HATU(73.8mg，0.194mmol)、DIPEA(0.113mL，0.647mmol)，自含2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(57f)的三氟乙酸盐(50mg，0.129mmol)的DMF(2mL)制备化合物172a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(172a)(51mg，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),8.65(s,2H,可交换的D2O),8.60(s,1H),8.42(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.25(m,2H),7.06(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.69(d,J＝17.3Hz,1H),5.38(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.47(d,J＝9.0Hz,1H),2.00(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.32(s,3H),1.03(t,J＝5.4Hz,1H),0.92(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)；MS(ES+):550.1(M+1),572.1(M+Na)；(ES-):548.1(M-1)；C25H24BrN7O3.1.2HCl.1.5H2O的分析计算值:C,48.34；H,4.58；Cl,6.85；N,15.78；实验值:C,48.20；H,4.62；Cl,6.50；N,15.83。
方案173
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(173a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(43.1mg，0.129mmol)、HATU(73.8mg，0.194mmol)、DIPEA(0.113mL，0.647mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(54f)的三氟乙酸盐(50mg，0.129mmol)的DMF(2mL)制备化合物173a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(173a)(47mg，66％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,可交换的D2O),8.69-8.50(m,3H,可交换的2H D2O),8.05(dd,J＝16.9,8.1Hz,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.27(m,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),5.76(d,J＝17.0Hz,1H),5.55(d,J＝16.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.62(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.31(s,3H),1.06(t,J＝5.4Hz,1H),0.83(dd,J＝5.3,2.3Hz,1H)；MS(ES+):550.1(M+1),572.1(M+Na)；(ES-):548.1(M-1)；C25H24BrN7O3.HCl.2H2O的分析计算值:C,48.20；H,4.69；Cl,5.69；N,15.74；实验值:C,48.00；H,4.59；Cl,5.46；N,15.60。
方案174
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(174g)
步骤-1：制备N-(2-溴-6-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(174b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(4.94mL，35.4mmol)和三氟乙酸酐(4.34mL，31.2mmol)，自含2-溴-6-(三氟甲基)苯胺(174a)(5g，20.83mmol；CAS编号58458-13-2)的DCM(50mL)制备化合物174b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的N-(2-溴-6-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(174b)(7g，100％产率)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.16(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H)；MS(ES-):333.90(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(174c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(0.675mL，10.71mmol)、L-脯氨酸(0.206g，1.786mmol)、CuI(0.170g，0.893mmol)、K2CO3(2.468g，17.86mmol)于水(9mL)中的溶液，自含N-(2-溴-6-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(174b)(3g，8.93mmol)的DMSO(9mL)制备化合物174c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(80g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(174c)(650mg，32％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.29-7.09(m,2H),6.79(s,2H)；MS(ES-):224.00(M-1)。
步骤-3：制备8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(174d)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，在压力容器中，使用原甲酸三甲酯(5830μL，53.3mmol)、AcOH(762μL，13.32mmol)、NH4OAc(1027mg，13.32mmol)，自2-氨基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(174c)(600mg，2.66mmol)制备化合物174d且在100℃下加热16小时。在处理之后得到呈黄色固体状的8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(174d)的乙酸盐)(478mg，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),11.98(s,1H),8.61(d,J＝7.9Hz,1H),8.35(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.29(m,3H),1.91(s,3H)；MS(ES+):253.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(174e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.234mL，1.585mmol)、Cs2CO3(1033mg，3.17mmol)，自含8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(174d)(450mg，1.441mmol)的DMF(10mL)制备化合物174e且在室温下搅拌15小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(40g)，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(174e)(180mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.48(m,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),5.14(s,2H),1.42(s,9H)；MS(ES+):367.10(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(174f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(2742μL，7.17mmol)，自2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(174e)(175mg，0.478mmol)制备化合物174f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(174f)的三氟乙酸盐(198mg，98％产率)；MS(ES+):311.08(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(174g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的三氟乙酸盐(56.0mg，0.141mmol)、HATU(81mg，0.212mmol)、DIPEA(0.123mL，0.707mmol)，自含2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(174f)的三氟乙酸盐(60mg，0.141mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物174g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(174g)(75mg，92％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.82-8.69(m,2H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),6.01(d,J＝17.2Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),4.45(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.73(ddd,J＝7.4,5.5,2.3Hz,1H),2.36(dd,J＝13.2,9.5Hz,1H),2.23(dt,J＝13.0,6.2Hz,1H),1.96(tt,J＝6.6,3.5Hz,1H),1.10(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H),0.86(td,J＝5.3,2.3Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-59.64.MS(ES+):574.00和576.1(M+1)；(ES-):572.10和574.10(M-1)；C24H19BrF3N7O2 1.5H2O.HCl的分析计算值:C,45.19；H,3.63；Cl,5.56；N,15.37；实验值:C,44.94；H,3.71；Cl,5.32；N,15.36。
方案175
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(175a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(47mg，0.141mmol)、HATU(81mg，0.212mmol)、DIPEA(0.123mL，0.707mmol)，自含2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(174f)的三氟乙酸盐(60mg，0.141mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物175a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(175a)(47mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.78-8.57(m,2H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.40(m,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),5.85(d,J＝17.2Hz,1H),5.52(d,J＝17.0Hz,1H),4.36(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),3.47-3.42(m,1H),2.43-2.38(m,1H),1.95(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.26(s,3H),1.02-0.92(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-59.60；MS(ES+):588.1(M+1),610.1(M+Na)；(ES-):586.1(M-1)；C25H21BrF3N7O2 2H2O.HCl的分析计算值:C,45.44；H,3.97；Cl,5.36；N,14.84；实验值:C,45.71；H,3.97；Cl,5.09；N,14.63。
方案176
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(176a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(44.9mg，0.135mmol)、HATU(77mg，0.203mmol)、DIPEA(0.118mL，0.675mmol)，自含2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(56f)的三氟乙酸盐(50mg，0.135mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物176a且在室温下搅拌4小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(176a)(53mg，73％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.63(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(s,2H,可交换的D2O),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(dt,J＝15.3,8.0Hz,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),5.71(d,J＝17.4Hz,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.70(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.96(s,3H),2.49-2.41(m,1H),1.98(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.93(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H).MS(ES+):534.1(M+1),556.1(M+Na)；(ES-):532.0(M-1)；C25H24BrN7O21.25H2O.HCl的分析计算值:C,50.60；H,4.67；Cl,5.97；N,16.52；实验值:C,50.63；H,4.76；Cl,5.73；N,16.55。
方案177
制备(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(177d)
步骤-1：制备(2S,4S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(177b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.415mL，5.20mmol)、甲磺酰氯(0.193mL，2.497mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.360g，2.081mmol)，自含(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酸(177a)(0.5g，2.081mmol；CAS编号132622-71-0)的DCM(15mL)制备化合物177b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(177b)(0.5g，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(d,J＝14.5Hz,1H),8.17-8.05(m,1H),7.77(q,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),4.39(q,J＝7.9Hz,1H),3.82(d,J＝13.5Hz,1H),3.49(d,J＝6.0Hz,2H),2.70(dd,J＝14.3,7.6Hz,1H),2.10(dt,J＝13.7,8.0Hz,1H),1.33(d,J＝43.3Hz,9H)；MS(ES+):395.10(M+1)。
步骤-2：制备(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(177c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(404mg，3.54mmol)，自含(2S,4S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(177b)(200mg，0.506mmol)的DCM(2.5mL)制备化合物177c且在室温下搅拌过夜。在处理之后得到呈透明胶状的(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(177c)的三氟乙酸盐(0.2g，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.48(t,J＝8.3Hz,1H),3.67(dt,J＝12.9,8.0Hz,2H),3.55(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),2.87(dt,J＝13.6,7.9Hz,1H),2.32(dt,J＝14.3,7.3Hz,1H)；MS(ES+):295.00(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(177d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(0.207g，0.489mmol)、HATU(0.279g，0.733mmol)、DIPEA(0.426mL，2.444mmol)，自含(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(177c)的三氟乙酸盐(0.2g，0.489mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物177d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(177d)(173mg，60％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.40和10.97(2s,1H,可交换的D2O),8.93(s,1H),8.54(s,1H),8.33(s,2H,可交换的D2O),8.17和8.01(2d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝4.7Hz,2H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.43和7.34(2d,J＝7.7Hz,1H),5.77和5.50(2s,2H),4.55(t,J＝7.5Hz,1H),4.39(dd,J＝10.0,7.8Hz,1H),4.07(dd,J＝10.1,7.8Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),2.82-2.68(m,1H),2.19(dt,J＝14.0,7.6Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.53.MS(ES+):587.1(M+1)；(ES-):585.0(M-1)；C24H18BrF3N8O2 2H2O.HCl的分析计算值:C,43.69；H,3.51；Cl,5.37；N,16.98；实验值:C,43.70；H,3.49；Cl,4.98；N,16.62。
方案178
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(178d)
步骤-1：制备(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(178b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.415mL，5.20mmol)、甲磺酰氯(0.193mL，2.497mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.360g，2.081mmol)，自含(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酸(178a)(0.5g，2.081mmol；CAS编号273221-94-6)的DCM(15mL)制备化合物178b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(178b)(747mg，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(d,J＝17.6Hz,1H),8.07(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),7.77(q,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),4.53(ddd,J＝13.0,8.2,4.9Hz,1H),3.73(dd,J＝10.4,7.1Hz,1H),3.57(dt,J＝10.6,5.7Hz,1H),3.46(tt,J＝7.1,4.2Hz,1H),2.46(d,J＝8.2Hz,1H),2.30(dt,J＝12.6,6.1Hz,1H),1.40(s,3H),1.27(s,6H)。
步骤-2：制备(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(178c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.273mL，3.54mmol)，自含(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(178b)(0.2g，0.506mmol)的DCM(2.5mL)制备化合物178c且在室温下搅拌过夜。在处理之后得到呈透明胶状的(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(178c)(0.2g，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),4.62(t,J＝7.8Hz,1H),3.76-3.51(m,3H),2.68(ddd,J＝11.2,8.0,5.5Hz,1H),2.49-2.40(m,1H)；MS(ES+):295.00(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(178d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(207mg，0.488mmol)、HATU(0.278g，0.732mmol)、DIPEA(0.425mL，2.440mmol)，自含(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(178c)的三氟乙酸盐(200mg，0.488mmol)的DMF(5mL)制备化合物178d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酰胺(178d)(177mg，62％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.38和11.00(2s,1H,可交换的D2O),8.95(s,1H),8.56和8.52(2s,1H),8.42(s,2H,可交换的D2O),8.16和7.99(2d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.43和7.33(2d,J＝7.7Hz,1H),5.53(d,J＝2.91Hz,2H),4.68(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),4.31(dd,J＝10.0,7.5Hz,1H),4.19(dd,J＝10.0,6.9Hz,1H),3.70(p,J＝7.2Hz,1H),2.59-2.52(m,1H),2.46-2.36(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.55；MS(ES+):587.1(M+1)；(ES-):585.0(M-1)。
方案179
制备(S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吲哚啉-2-甲酰胺(179d)
步骤-1：制备(S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(179b)
根据方案-53的步骤-1，使用1-甲基-1H-咪唑(0.780mL，9.50mmol)、甲磺酰氯(0.353mL，4.56mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.657g，3.80mmol)，自含(S)-1-(叔丁氧羰基)吲哚啉-2-甲酸(179a)(1g，3.80mmol；CAS编号144069-67-0)的DCM(30mL)制备化合物179b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(179b)(1.49g，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,2H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),5.04(dd,J＝11.1,4.6Hz,1H),3.49(dd,J＝17.0,11.2Hz,1H),3.06(d,J＝17.0Hz,1H),1.44(d,J＝53.8Hz,9H)；MS(ES+):418.10(M+1)。
步骤-2：制备(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)吲哚啉-2-甲酰胺(179c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(1.289mL，16.74mmol)，自含(S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(179b)(1g，2.391mmol)的DCM(10mL)制备化合物179c且在室温下搅拌过夜。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)吲哚啉-2-甲酰胺(179c)(0.66g，78％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.06-6.92(m,2H),6.68-6.56(m,2H),4.51(dd,J＝10.5,6.9Hz,1H),3.35(dd,J＝16.2,10.5Hz,1H),3.11(dd,J＝16.2,6.8Hz,1H)；MS(ES+):318.00(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吲哚啉-2-甲酰胺(179d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(99mg，0.234mmol)、HATU(133mg，0.351mmol)、DIPEA(0.204mL，1.170mmol)，自含(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)吲哚啉-2-甲酰胺(179c)的盐酸盐(83mg，0.234mmol)的DMF(2mL)制备化合物179d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至50％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吲哚啉-2-甲酰胺(179d)(71mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.58和11.08(2s,1H,可交换的D2O),8.98(s,1H),8.55(s,1H),8.45(s,3H,可交换的D2O),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),8.01-7.70(m,4H),7.44-7.25(m,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),5.80-5.60(m,2H),5.16(d,J＝17.1Hz,1H),3.82和3.58(2dd,J＝17.1,11.5Hz,1H),3.38和3.13(2d,J＝17.1Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.46；MS(ES+):610.50(M+1)；(ES-):608.50(M-1)。
方案180
制备(2S,4S)-4-氨基-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(180e)
步骤-1：制备(2S,4S)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.440mL，5.52mmol)、甲磺酰氯(0.205mL，2.65mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.382g，2.210mmol)，自含(2S,4S)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(180a)(1g，2.210mmol；CAS编号174148-03-9)的DCM(30mL)制备化合物180b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4S)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180b)(1.22g，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(d,J＝18.4Hz,1H),8.22-8.06(m,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.78(t,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(ddt,J＝20.7,12.9,7.3Hz,5H),4.40-4.27(m,3H),4.21(t,J＝6.8Hz,1H),4.02(d,J＝8.1Hz,1H),3.82-3.56(m,1H),3.14(s,1H),2.51(p,J＝1.9Hz,1H),1.78(d,J＝10.0Hz,1H),1.39(s,3H),1.25(s,6H)；MS(ES+):607.20(M+1)。
步骤-2：制备((3S,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(180c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.888mL，11.52mmol)，自含(2S,4S)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180b)(1g，1.646mmol)的DCM(8mL)制备化合物180c且在室温下搅拌过夜。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的((3S,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(180c)(0.62g，69％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.71(s,1H),8.87(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.93-7.79(m,3H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.58(d,J＝6.2Hz,1H),7.48-7.29(m,5H),4.48-4.31(m,3H),4.19(dt,J＝19.5,6.7Hz,2H),3.40(s,1H),3.16(d,J＝9.0Hz,1H),2.77-2.63(m,1H),1.92(dt,J＝15.1,8.1Hz,1H)；MS(ES+):507.10(M+1)。
步骤-3：制备((3S,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(180d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(156mg，0.368mmol)、HATU(210mg，0.552mmol)、DIPEA(0.320mL，1.839mmol)，自含((3S,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(180c)的盐酸盐(200mg，0.368mmol)的DMF(3mL)制备化合物180d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的((3S,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(180d)(280mg，95％产率)；MS(ES+):799.38(M+1)。
步骤-4：制备(2S,4S)-4-氨基-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(180e)
向((3S,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(180d)(150mg，0.188mmol)于DMF(0.8mL)中的搅拌溶液中添加哌啶(0.185mL，1.876mmol)且在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩且使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的(2S,4S)-4-氨基-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(180e)(27mg，25％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.51和11.12(2s,1H,可交换的D2O),8.94(s,1H),8.53(s,1H),8.45-8.29和8.27-8.17(m,4H,可交换的D2O),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.90-7.78(m,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.45和7.35(d,J＝7.7Hz,1H),5.49(s,2H),4.57(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(dd,J＝10.3,6.1Hz,1H),4.08-3.95(m,1H),3.88(dd,J＝10.2,6.2Hz,1H),2.64(dt,J＝14.3,7.4Hz,1H),2.05(dt,J＝13.2,6.5Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.43.MS(ES+):576.5(M+1)；598.5(M+Na)；(ES-):574.6(M-1)；C23H20BrF3N8O2 2HCl 3.5H2O0.5DMSO的分析计算值:C,38.31；H,4.29；N,14.89；实验值:C,38.58；H,4.28；N,14.59。
方案181
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(181a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(98mg，0.296mmol)、HATU(153mg，0.403mmol)、DIPEA(174mg，1.344mmol)，自含2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(163f)的三氟乙酸盐(96mg，0.269mmol)的DMF(5mL)制备化合物181a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至7％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(181a)(62mg，44％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),10.06(s,1H),8.83(d,J＝6.7Hz,1H),8.60(s,1H),8.42(s,2H,可交换的D2O),8.25(d,J＝6.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.87(d,J＝17.3Hz,1H),5.48(d,J＝17.2Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),3.68(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.49-2.42(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.31(s,3H),1.04(t,J＝5.5Hz,1H),1.01-0.94(m,1H)；MS(ES+):521/523(M+1),(ES-):519/521(M-1)。
方案182
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(182a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(102mg，0.308mmol)、HATU(160mg，0.420mmol)、DIPEA(181mg，1.400mmol)，自含2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(29e)的三氟乙酸盐(100mg，0.280mmol)的DMF(5mL)制备化合物182a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至7％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(182a)(87mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,可交换的D2O),9.48(s,1H),9.07(d,J＝6.3Hz,1H),8.93-8.53(m,4H,可交换的2H D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.89(d,J＝17.4Hz,1H),5.47(d,J＝17.2Hz,1H),4.40(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.65(dd,J＝5.4,2.6Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,5.7Hz,1H),1.31(s,3H),1.08-0.97(m,2H)；MS(ES+):521/523(M+1),(ES-):519/521(M-1)。
方案183
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(183a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(102mg，0.308mmol)、HATU(160mg，0.420mmol)、DIPEA(181mg，1.400mmol)，自含2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(162f)的三氟乙酸盐(100mg，0.280mmol)的DMF(5mL)制备化合物183a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至7％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-9H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(183a)(110mg，75％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.97(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.74(s,2H,可交换的D2O),8.66(s,1H),8.56(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.71(d,J＝17.0Hz,1H),5.34(d,J＝16.9Hz,1H),4.37(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.72(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),1.98(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.05(t,J＝5.5Hz,1H),0.86(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H)；MS(ES+):521/523(M+1),(ES-):519/521(M-1)；C23H21BrN8O2.1.1HCl.1.5H2O的分析计算值:C,46.94；H,4.30；Cl,6.63；N,19.04；实验值:C,46.81；H,4.17；Cl,6.66；N,18.90。
方案184
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(184g)
步骤-1：制备N-(2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(184b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(3.62g，35.7mmol)、三氟乙酸酐(6.62g，31.5mmol)，自含2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(184a)(5.34g，21.02mmol；CAS编号1100212至65-4)的DCM(30mL)制备化合物184b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到淡橙色固体状的N-(2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(184b)(7.50g，102％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),2.31(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.20,-74.06；MS(ES-):348/350(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(184c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用含丙二腈(1.698g，25.7mmol)、L-脯氨酸(0.493g，4.29mmol)、CuI(0.408g，0.2.143mmol)、K2CO3(5.92g，42.9mmol)的(25mL)，自含N-(2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(184b)(7.50g，21.43mmol)的DMSO(25mL)制备化合物184c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(80g)，用0-40％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈淡绿色固体状的2-氨基-7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(184c)(3.68g，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.30-7.17(m,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),6.84(s,2H),2.41(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.92；MS(ES+)240(M+1)；(ES-):238(M-1)。
步骤-3：制备8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(184d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(8.01g，77mmol)和NH4OAc(3.56g，46.2mmol)，自含2-氨基-7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(184c)(3.68g，15.38mmol)的乙醇(10mL)制备化合物184d且在90℃下加热16小时。在处理之后得到呈褐色固体状的8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(184d)(2.69g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.60(s,1H),8.32(s,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(s,2H),2.59(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.08；MS(ES+):267(M+1),(ES-):265(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(184e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.492g，2.52mmol)、Cs2CO3(1.371g，4.21mmol)，自含8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(184d)(0.56g，2.104mmol)的DMF(10mL)制备化合物184e且在室温下搅拌16小时。在处理及纯化[SiO2胶(24g)，用0-6％甲醇/DCM洗脱]之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(184e)(0.74g，92％产率)；MS(ES+):381(M+1),(ES-):379(M-1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(2.218g，19.46mmol)的DCM(15mL)，自2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸酯(184e)(0.74g，1.946mmol)制备化合物184f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(0.88g，103％产率)；MS(ES+):325(M+1),(ES-):323(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(184g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(83mg，0.251mmol)、HATU(130mg，0.342mmol)、DIPEA(147mg，1.14mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(100mg，0.228mmol)的DMF(5mL)制备化合物184g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至2％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(184g)(76mg，55％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),8.79(s,1H),8.72(s,2H,可交换的D2O),8.64(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.92(d,J＝18.0Hz,1H),5.64(d,J＝17.9Hz,1H),4.38(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),3.71(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.75(s,3H),2.48-2.44(m,1H),1.97(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),1.30(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.85(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.78；MS(ES+):602/604(M+1),(ES-):600/602(M-1)。
方案185
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(185a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(66.4mg，0.200mmol)、HATU(103mg，0.272mmol)、DIPEA(117mg，0.907mmol)，自含2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(168f)的三氟乙酸盐(75mg，0.181mmol)的DMF(5mL)制备化合物185a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至7％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(6-乙酰胺基-4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(185a)(57mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),10.06(s,1H,可交换的D2O),8.82-8.52(m,3H,可交换的2H D2O),8.49(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.70(d,J＝17.3Hz,1H),5.34(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.68(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.47-2.41(m,1H),2.08(s,3H),1.97(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.30(s,3H),1.00(t,J＝5.5Hz,1H),0.93(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；MS(ES+):577/579(M+1)；(ES-):575/577(M-1)。
方案186
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(186a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(57.3mg，0.172mmol)、HATU(79mg，0.207mmol)、DIPEA(111mg，0.862mmol)，自含2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(35e)的三氟乙酸盐(75mg，0.172mmol)的DMF(5mL)制备化合物186a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(186a)(69mg，67％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.57(s,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),5.93(d,J＝17.7Hz,1H),5.72(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),3.66(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.43(d,J＝6.6Hz,1H),1.97(dd,J＝13.1,5.9Hz,1H),1.30(s,3H),1.00(t,J＝5.5Hz,1H),0.89(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H)；MS(ES+):598/600(M+1),596/598(M-1)。
方案187
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-乙基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(187c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-乙基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(187a)
用钯(53.9mg，0.051mmol)处理2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(59a)(100mg，0.337mmol)于乙酸乙酯(5mL)和乙醇(5.00mL)中的溶液且氢化2小时。过滤反应混合物，用乙酸乙酯/乙醇洗涤。浓缩滤液，得到2-(4-氨基-6-乙基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(187a)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):299.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-乙基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(187b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(57.7mg，1.347mmol)于水(3mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-乙基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(187a)(67mg，0.225mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)制备化合物187b且在室温下搅拌20小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-乙基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(187b)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):271.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-乙基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(187c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(108mg，0.338mmol)、HATU(171mg，0.450mmol)、DIPEA(0.157mL，0.900mmol)，自含2-(4-氨基-6-乙基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(187b)(61mg，0.225mmol)的DMF(10mL)制备化合物187c且在室温下搅拌18小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用二氯甲烷/甲醇(1:0至19:1)洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-乙基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(187c)(25mg，21％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,2H),8.35(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(d,J＝17.3Hz,1H),5.40(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),4.04-3.78(m,1H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),2.41-2.13(m,2H),2.00-1.78(m,1H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.12-0.98(m,1H),0.82-0.67(m,1H)；MS(ES+):534.10和536.10(M+1)；MS(ES-):532.00和534.10(M-1)；C25H24BrN7O2.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,49.11；H,4.86；N,16.04；实验值:C,49.18；H,4.52；N,15.67。
方案188
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(188g)
步骤-1：制备2,2,2-三氟-N-(2-碘-4-硝基苯基)乙酰胺(188b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(6.60mL，47.3mmol)、三氟乙酸酐(3.95mL，28.4mmol)，自含2-碘-4-硝基苯胺(188a)(5g，18.94mmol；CAS编号6293-83-0)的DCM(35mL)制备化合物188b且在室温下搅拌19小时。在处理之后得到呈棕色胶状的2,2,2-三氟-N-(2-碘-4-硝基苯基)乙酰胺(188b)(8.986g)，其按原样用于下一步中；(ES-):358.90(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(188c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.501g，22.73mmol)、L-脯氨酸(0.436g，3.79mmol)、CuI(0.361g，1.894mmol)、K2CO3(5.235g，37.9mmol)于水(25mL)中的溶液，自含2,2,2-三氟-N-(2-碘-4-硝基苯基)乙酰胺(188b)(6.819g，18.94mmol)的DMSO(25mL)制备化合物188c且在氩气氛围下，在60℃下加热13小时。在处理及纯化[SiO2胶(120g)，用0-67％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈红色固体状的2-氨基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(188c)(531mg，14％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.34(s,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H)；(ES+):203.05(M+1)；(ES-):201.00(M-1)。
步骤-3：制备6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(188d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(2.164g，20.58mmol)，自含2-氨基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(188c)(520mg，2.57mmol)的乙醇(12mL)制备化合物188d且回流44小时。在处理之后得到呈灰色固体状的6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(188d)(497mg，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),9.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.26(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.62(s,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H)；(ES+):230.10(M+1)；(ES-):228.05(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(188e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸乙酯(0.160mL，1.440mmol)、Cs2CO3(1.066g，3.27mmol)，自含6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(188d)(300mg，1.309mmol)的DMF(15mL)制备化合物188e且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(188e)(0.373g，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.32(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(s,2H),5.35(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；(ES+):316.15(M+1)；(ES-):314.00(M-1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(188f)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(81mg，1.903mmol)于水(3mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(188e)(0.100g，0.317mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)制备化合物188f且在室温下搅拌22小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(188f)，其按原样用于下一步中；(ES+):287.80(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(188g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(151mg，0.476mmol)、HATU(241mg，0.634mmol)、DIPEA(0.276mL，1.585mmol)，自含2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(188f)(61mg，0.225mmol)的DMF(12mL)制备化合物188g且在室温下搅拌15小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(188g)(50mg，29％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(s,3H),8.64(s,1H),8.41(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.84(d,J＝17.4Hz,1H),5.48(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.97-3.86(m,1H),2.44-2.12(m,2H),1.99-1.79(m,1H),1.17-0.96(m,1H),0.88-0.67(m,1H)；(ES+):551.10和553.10(M+1)；(ES-):549.00和551.00(M-1)；C23H19BrN8O4.0.85HCl.1.75H2O的分析计算值:C,45.00；H,3.83；N,18.25；Cl,4.91；实验值:C,45.22；H,3.59；N,17.88；Cl,4.90。
方案189
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(189g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4,6-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(189b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(6.02g，59.5mmol)、三氟乙酸酐(11.02g，52.5mmol)，自含2-溴-4,6-二甲基苯胺(189a)(7g，35.0mmol；CAS编号41825-73-4)的DCM(30mL)制备化合物189b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的N-(2-溴-4,6-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(189b)(10.32g，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.43(s,1H),7.18(s,1H),2.30(s,3H),2.16(s,3H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.08；MS(ES+):296/298(M+1)；(ES-):294/296(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-5,7-二甲基-1H-吲哚-3-甲腈(189c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(2.76g，41.8mmol)、L-脯氨酸(0.803g，6.97mmol)、CuI(0.664g，3.49mmol)及K2CO3(9.63g，69.7mmol)于水(30mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4,6-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(189b)(10.32g，34.9mmol)的DMSO(30mL)制备化合物189c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-40％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈淡橙色固体状的2-氨基-5,7-二甲基-1H-吲哚-3-甲腈(189c)(3.97g，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),6.77(s,1H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),6.43(s,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H)；MS(ES+):186(M+1)；(ES-):184(M-1)。
步骤-3：制备6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(189d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用三甲氧基甲烷(11.37g，107mmol)、NH4OAc(4.96g，64.3mmol)，自含2-氨基-5,7-二甲基-1H-吲哚-3-甲腈(189c)(3.97g，21.43mmol)的乙醇(10mL)制备化合物189d且在90℃下加热16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(189d)(4.07g，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.03(s,2H),6.98(s,1H),2.47(s,3H),2.42(s,3H)；MS(ES+):213(M+1),(ES-):211(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(189e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(2.206g，11.31mmol)、Cs2CO3(6.14g，18.85mmol)，自含6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(189d)(2.00g，9.42mmol)的DMF(15mL)制备化合物189e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈褐色固体状的2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(189e)(1.79g，58％)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.02(s,1H),7.19(s,2H),6.98(s,1H),5.29(s,2H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+):327(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(189f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(1048mg，9.19mmol)的DCM(15mL)，自2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(189e)(300mg，0.919mmol)制备化合物189f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(189f)的三氟乙酸盐(0.366g，104％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,2H),8.61(s,1H),8.19(s,1H),7.16(s,1H),5.43(s,2H),2.65(s,3H),2.45(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.52；MS(ES+):271(M+1)；(ES-):269(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(189g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(62.2mg，0.195mmol)、HATU(89mg，0.234mmol)、DIPEA(126mg，0.976mmol)，自含2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(189f)的三氟乙酸盐(75mg，0.195mmol)的DMF(5mL)制备化合物189g且在室温下搅拌16小时。在处理且通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(189g)(75mg，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,可交换的D2O),8.68(s,2H,可交换的D2O),8.62(s,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(s,1H),5.88(d,J＝17.9Hz,1H),5.60(d,J＝17.8Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.91(ddd,J＝7.3,5.4,2.4Hz,1H),2.66(s,3H),2.42(s,3H),2.40-2.29(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.99-1.85(m,1H),1.14-0.98(m,1H),0.74-0.62(m,1H)；MS(ES+):534/536(M+1),(ES-):532/534(M-1)；C25H24BrN7O2.HCl.1.75H2O的分析计算值:C,49.85；H,4.77；Cl,5.89；N,16.28；实验值:C,49.82；H,4.65；Cl,5.83；N,16.03。
方案190
制备3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(190a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(65.6mg，0.197mmol)、HATU(94mg，0.247mmol)、DIPEA(106mg，0.822mmol)，自含2-(4-氨基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(45c)的三氟乙酸盐(75mg，0.164mmol)的DMF(5mL)制备化合物190a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(190a)(78mg，76％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.80-8.54(m,3H,可交换的2H D2O),8.46-8.36(m,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.70(d,J＝17.3Hz,1H),5.35(d,J＝17.2Hz,1H),4.37(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.03(t,J＝7.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.7Hz,2H),2.49-2.40(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.31(s,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(t,J＝5.5Hz,1H),0.97-0.88(m,1H)；MS(ES+):620/622(M+1),(ES-):618/620(M-1)；C29H30BrN7O4.HCl.1.5H2O的分析计算值:C,50.92；H,5.01；N,14.33；实验值:C,50.82；H,4.90；N,14.05。
方案191
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(191a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(64.9mg，0.195mmol)、HATU(89mg，0.234mmol)、DIPEA(126mg，0.976mmol)，自含2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(189f)的三氟乙酸盐(75mg，0.195mmol)的DMF(5mL)制备化合物191a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(191a)(63mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,可交换的D2O),8.70(s,2H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.16(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(s,1H),5.82(d,J＝18.0Hz,1H),5.55(d,J＝17.9Hz,1H),4.37(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.69-3.67(m,1H),2.63(s,3H),2.48-2.33(m,4H),1.97(dd,J＝13.2,6.1Hz,1H),1.30(s,3H),1.01(t,J＝5.5Hz,1H),0.83(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H)；MS(ES+)548/550(M+1),546/548(M-1)；C26H26BrN7O2.HCl.2H2O的分析计算值:C,50.29；H,5.03；Cl,5.71；N,15.79；实验值:C,50.14；H,4.95；Cl,5.64；N,15.56。
方案192
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(192g)
步骤-1：制备N-(2,4-二溴-6-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(192b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(6.49g，64.2mmol)、三氟乙酸酐(11.89g，56.6mmol)，自含2,4-二溴-6-甲基苯胺(192a)(10g，37.7mmol；CAS编号30273-41-7)的DCM(30mL)制备化合物192b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈紫色固体状的N-(2,4-二溴-6-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(192b)(13.29g，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),7.88(s,1H),7.66(s,1H),2.21(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.09；MS(ES-):358/360(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-5-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(192c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(2.92g，44.2mmol)、L-脯氨酸(0.848g，7.36mmol)、CuI(0.701g，3.68mmol)、K2CO3(10.18g，73.6mmol)于水(30mL)中的溶液，自含N-(2,4-二溴-6-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(192b)(13.29g，36.8mmol)的DMSO(20mL)制备化合物192c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-6％MeOH/DCM洗脱]之后，得到呈深绿色-黑色固体状的2-氨基-5-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(192c)(5.54g，60％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),7.06(d,J＝1.9Hz,1H),6.89(d,J＝1.9Hz,1H),6.71(s,2H),2.32(s,3H)；MS(ES+):250/252(M+1)；(ES-):248/250(M-1)。
步骤-3：制备6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(192d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用三甲氧基甲烷(11.75g，111mmol)、NH4OAc(5.12g，66.5mmol)，自含2-氨基-5-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(192c)(5.54g，22.15mmol)的乙醇(10mL)制备化合物192d且在80℃下加热16小时。在处理之后得到呈绿色固体状的6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(192d)(5.57g，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.33(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),7.26(s,2H),2.50(d,J＝2.2Hz,3H)；MS(ES+):277/279(M+1),(ES-):275/277(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.689g，8.66mmol)、Cs2CO3(4.70g，14.43mmol)，自含6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(192d)(2.00g，7.22mmol)的DMF(15mL)制备化合物192e且在室温下搅拌16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-4％甲醇/DCM洗脱]之后，得到呈褐色固体状的2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(1.65g，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(s,1H),7.43(s,2H),7.38-7.30(m,1H),5.33(s,2H),2.62(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+):391/393(M+1),(ES-):389/391(M-1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(192f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(874mg，7.67mmol)的DCM(15mL)，自2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(300mg，0.767mmol)制备化合物192f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(192f)的TFA盐(0.357g)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.55(s,1H),8.45(s,2H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),5.42(s,2H),2.67(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.55；MS(ES+):335/337(M+1)；(ES-):333/335(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(192g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(53.2mg，0.167mmol)、HATU(76mg，0.200mmol)、DIPEA(108mg，0.835mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(192f)的三氟乙酸盐(75mg，0.167mmol)的DMF(5mL)制备化合物192g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(192g)(83mg，83％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),8.76(s,2H,可交换的D2O),8.68-8.56(m,2H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.90(d,J＝18.0Hz,1H),5.63(d,J＝17.9Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.91(td,J＝5.4,3.0Hz,1H),2.69(s,3H),2.41-2.29(m,1H),2.26-2.10(m,1H),2.00-1.83(m,1H),1.18-0.97(m,1H),0.75-0.60(m,1H)；MS(ES+):598/600(M+1)；(ES-):596/598(M-1)；C24H21Br2N7O2.1.1HCl.1.75H2O的分析计算值:C,42.96；H,3.85；Cl,5.81；N,14.61；实验值:C,43.08；H,3.70；Cl,5.91；N,14.34。
方案193
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(193a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(55.5mg，0.167mmol)、HATU(76mg，0.200mmol)、DIPEA(108mg，0.835mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(192f)的三氟乙酸盐(75mg，0.167mmol)的DMF(5mL)制备化合物193a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(193a)(83mg，81％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,可交换的D2O),8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.57(s,1H),8.51(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.84(d,J＝18.0Hz,1H),5.58(d,J＝17.9Hz,1H),4.37(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),3.70-3.66(m,1H),2.67(s,3H),2.48-2.40(m,1H),1.97(dd,J＝13.2,6.1Hz,1H),1.30(s,3H),1.01(t,J＝5.5Hz,1H),0.83(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；MS(ES+):612/614(M+1),(ES-):610/612(M-1)；C25H23Br2N7O2.HCl.1.75H2O的分析计算值:C,44.07；H,4.07；Cl,5.20；N,14.39；实验值:C,44.02；H,3.91；Cl,5.46；N,14.13。
方案194
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(194a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(80mg，0.251mmol)、HATU(130mg，0.342mmol)、DIPEA(147mg，1.141mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(100mg，0.228mmol)的DMF(5mL)制备化合物194a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-2％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(194a)(33mg，25％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),8.78(s,1H),8.59(s,1H),8.50(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.96(d,J＝18.0Hz,1H),5.69(d,J＝17.9Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.97-3.92(m,1H),2.78(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.15-1.04(m,1H),0.74-0.64(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.71；MS(ES+):588/590(M+1),(ES-):586/588(M-1)。
方案195
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(羟基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(195e)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(1,2-二羟基乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(195a)
向2-(4-氨基-6-乙烯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(59a)(300mg，1.012mmol)于乙腈(20mL)和水(10mL)中的溶液中相继添加4-甲基吗啉4-氧化物(232mg，1.924mmol)及氧化锇(VIII)(4％于水中)(0.619mL，0.101mmol)且在室温下搅拌22小时。反应混合物用1M Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(100mL，2×75mL)萃取。将合并的有机物脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱]纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-6-(1,2-二羟基乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(195a)(122mg，37％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.24(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.25(s,2H),5.27-5.15(m,3H),4.75-4.64(m,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(t,J＝5.9Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).；MS(ES+):331.15(M+1)；(ES-):329.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-甲酰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(195b)
向2-(4-氨基-6-(1,2-二羟基乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(195a)(117mg，0.354mmol)于乙醚(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加高碘酸钠(152mg，0.708毫摩尔)且在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)、水(50mL)、1MNa2S2O3水溶液(1mL)稀释且过滤。分离滤液，用盐水(50mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-甲酰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(195b)(101mg)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.00(d,J＝1.5Hz,1H),8.35(s,1H),7.96(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,2H),5.32(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):299.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-(羟基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸甲/乙酯(195c)
根据方案-157中报道的程序，使用硼氢化钠(0.027g，0.708mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲酰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(195b)(0.106g，0.354mmol)的THF(10mL)和MeOH(5mL)制备化合物195c且在室温下搅拌2小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-6-(羟基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸甲/乙酯(195c)的混合物(90mg)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):301.10和287.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-(羟基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(195d)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(77mg，1.798mmol)于水(5mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-(羟基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸甲/乙酯(195c)的混合物(90mg，0.3mmol)的THF(5mL)和MeOH(5mL)制备化合物195d且在室温下搅拌20小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(羟基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(195d)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):272.80(M+1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(羟基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(195e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(143mg，0.450mmol)、HATU(228mg，0.600mmol)、DIPEA(0.261mL，1.500mmol)，自含2-(4-氨基-6-(羟基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(195d)(82mg，0.3mmol)的DMF(12mL)制备化合物195e且在室温下搅拌15小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(羟基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(195e)(33mg，21％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,3H),8.44(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.75(d,J＝17.3Hz,1H),5.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.41(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.96-3.86(m,1H),2.41-2.13(m,2H),2.01-1.79(m,1H),1.14-0.99(m,1H),0.87-0.59(m,1H)；MS(ES+):536.10和538.10(M+1)；MS(ES-):534.10和536.10(M-1)；C24H22BrN7O3.1.0HCl.2.75H2O的分析计算值:C,46.31；H,4.62；N,15.75；实验值:C,46.28；H,4.29；N,15.40。
方案196
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-N-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(196d)
步骤-1：制备4-氨基-N-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(196a)
根据方案-119中报道的程序，使用甲胺盐酸盐(178mg，2.63mmol；CAS编号593-51-1)、HOBT(59.2mg，0.438mmol)、EDC(336mg，1.753mmol)、DIPEA(0.458mL，2.63mmol)，自含4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(169a)(200mg，0.876mmol)的DMSO(12mL)制备化合物196a且在室温下搅拌20小时。在处理之后获得的残余物4-氨基-N-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(196a)按原样用于下一步中。MS(ES+):241.90(M+1)；(ES-):239.85(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(甲基氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(196b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯、Cs2CO3自含4-氨基-N-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(196a)(211mg，0.876mmol)的DMF制备化合物196b且在室温下搅拌。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(甲基氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(196b)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):356.20(M+1)；(ES-):354.10(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-(甲基氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(196c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA自含2-(4-氨基-6-(甲基氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(196b)(311mg，0.876mmol)的DCM(10mL)制备化合物196c且在室温下搅拌。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(甲基氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(196c)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):300.10(M+1)；(ES-):298.05(M-1)。
步骤-4：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-N-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(196d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐146mg，0.438mmol)、HATU(333mg，0.876mmol)、DIPEA(0.381mL，2.190mmol)，自含2-(4-氨基-6-(甲基氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(196c)(131mg，0.438mmol)的DMF(12mL)制备化合物196d且在室温下搅拌21小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(25g)，用0-10％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-N-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(196d)(19mg，7.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.05(s,1H),8.58(s,1H),8.51-8.35(m,4H),8.05-7.96(m,2H),7.76-7.65(m,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(d,J＝17.4Hz,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),3.72-3.64(m,1H),2.86(d,J＝4.4Hz,3H),2.58-2.38(m,1H),1.98(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.30(s,3H),1.09-0.97(m,1H),0.96-0.90(m,1H)；MS(ES+):577.15和579.20(M+1)；MS(ES-):575.10和577.10(M-1)。
方案197
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(邻甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(197c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(邻甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(197a)
根据方案-59的步骤-1中报道的程序，使用邻甲苯基硼酸(88mg，0.644mmol；CAS编号16419-60-6)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(60.3mg，0.086mmol)、碳酸铯(210mg，0.644mmol)于水(1.8mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸酯(48a)(150mg，0.430mmol)的二恶烷(15mL)制备化合物197a且在100℃下加热17小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-(邻甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(197a)(70mg，45％产率)；MS(ES+):361.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(邻甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(197b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(45.6mg，1.065mmol)于水(3mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-(邻甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(197a)(64mg，0.178mmol)的THF(3mL)和甲醇(3mL)制备化合物197b且在室温下搅拌14小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(邻甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(197b)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):333.15(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(邻甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(197c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(85mg，0.267mmol)、HATU(169mg，0.445mmol)、DIPEA(0.186mL，1.068mmol)，自含2-(4-氨基-6-(邻甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(197b)(59.2mg，0.178mmol)的DMF(8mL)制备化合物197c且在室温下搅拌19小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(25g)，0-10％MeOH/DCM]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(邻甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(197c)(23mg，22％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.61(s,1H),8.52-8.50(m,2H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.66(m,2H),7.52(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.38-7.26(m,6H),5.81(d,J＝17.4Hz,1H),5.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.44(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),4.01-3.84(m,1H),2.46-2.14(m,5H),2.02-1.83(m,1H),1.17-1.03(m,1H),0.89-0.72(m,1H)；MS(ES+):596.15和598.15；(ES-):594.10和596.10(M-1)。
方案198
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(198a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(44.4mg，0.134mmol)、HATU(76mg，0.200mmol)、DIPEA(0.116mL，1.068mmol)，自含2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(51f)的三氟乙酸盐(50mg，0.134mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物198a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(198a)(48mg，67％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),8.58(s,1H),8.40(s,2H,可交换的D2O),8.30(dd,J＝5.9,3.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),5.75(d,J＝17.5Hz,1H),5.41(d,J＝17.5Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.66(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H),2.47-2.41(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.30(s,3H),1.03(t,J＝5.4Hz,1H),0.86-0.71(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO)δ-134.67.MS(ES+):538.1(M+1)；(ES-):536.1(M-1)；C24H21BrFN7O2.1.75H2O.HCl的分析计算值:C,47.54；H,4.24；Cl,5.85；N,16.17；实验值:C,47.63；H,4.20；Cl,5.59；N,15.97。
方案199
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(199a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(39.2mg，0.118mmol)、HATU(67.2mg，0.177mmol)、DIPEA(0.103mL，0.589mmol)，自含2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(16d)的三氟乙酸盐(50mg，0.118mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物199a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(199a)盐酸盐(50mg，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.84-8.69(m,3H,可交换的2H D2O),8.66(s,1H),8.18(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.79-7.61(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.85(d,J＝17.4Hz,1H),5.46(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),1.99(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.32(s,3H),1.03(t,J＝5.4Hz,1H),0.92(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO)δ-59.34.MS(ES+):588.1(M+1)；(ES-):586.1(M-1)；C25H21BrF3N7O2.2H2O.HCl的分析计算值:C,45.44；H,3.97；Cl,5.36；N,14.84；实验值:C,45.44；H,3.85；Cl,5.30；N,14.74。
方案200
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(200a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(45.9mg，0.138mmol)、HATU(79mg，0.207mmol)、DIPEA(0.120mL，0.689mmol)，自含2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(52e)的三氟乙酸盐(60mg，0.138mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物200a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(200a)(59mg，71％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),8.67-8.50(m,3H,可交换的2HD2O),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.06-7.95(m,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(d,J＝17.4Hz,1H),5.36(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.67(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.02(t,J＝5.6Hz,1H),0.94(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H).MS(ES+):598.0/600.1(M+1)；(ES-):596/598.0(M-1)；C24H21Br2N7O22H2O.HCl的分析计算值:C,42.91；H,3.90；Cl,5.28；N,14.60；实验值:C,43.02；H,3.69；Cl,5.09；N,14.47。
方案201
制备(2S,4R)-4-氨基-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(201e)
步骤-1：制备(2S,4R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(201b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.440mL，5.52mmol)、甲磺酰氯(0.205mL，2.65mmol)及6-溴吡啶-2-胺(0.382g，2.210mmol)，自含(2S,4R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(201a)(1g，2.210mmol；CAS编号176486-63-8)的DCM(30mL)制备化合物201b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(201b)(1.22g，91％产率)；MS(ES+):607.60(M+1)。
步骤-2：制备((3R,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(201c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(1.065mL，13.83mmol)，自含(2S,4R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(201b)(1.2g，1.975mmol)的DCM(11mL)制备化合物201c且在室温下搅拌过夜。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到((3R,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(201c)(720mg，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.15(s,1H),8.94(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.99-7.62(m,6H),7.39(dt,J＝25.2,7.3Hz,5H),4.63-4.51(m,1H),4.46-4.31(m,2H),4.31-4.14(m,2H),3.52(dd,J＝11.7,6.9Hz,1H),3.14(dd,J＝12.1,5.6Hz,1H),2.36(t,J＝6.7Hz,1H),2.23(dt,J＝13.9,7.2Hz,1H)；MS(ES+):507.10(M+1)。
步骤-3：制备((3R,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(201d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(94mg，0.221mmol)、HATU(126mg，0.331mmol)、DIPEA(0.192mL，1.103mmol)，自含((3R,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(201c)的盐酸盐(120mg，0.221mmol)的DMF(3mL)制备化合物201d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的((3R,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(201d)(173mg，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.79(s,1H),8.34(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,2H),7.77-7.64(m,5H),7.55(s,2H),7.38(ddd,J＝27.2,13.4,7.5Hz,6H),5.34(s,2H),4.55(s,1H),4.43(d,J＝6.7Hz,2H),4.28(d,J＝6.7Hz,1H),4.17(d,J＝9.2Hz,1H),3.61(s,1H),3.22-3.02(m,0H),2.24(d,J＝19.2Hz,1H),2.09(d,J＝6.0Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.18。
步骤-4：制备(2S,4R)-4-氨基-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(201e)
根据方案-180的步骤-4中报道的程序，使用哌啶(0.210mL，2.126mmol)，自含((3R,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(201d)(170mg，0.213mmol)的DMF(0.8mL)制备化合物201e且在室温下搅拌1小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-4-氨基-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(201e)(59mg，48％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)11.50和11.04(2s,1H,可交换的D2O),9.02(s,1H),8.91(s,2H,可交换的D2O),8.69(m,4H,3H D2O可交换的),8.21-7.96(m,2H),7.89-7.81(m,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.43和7.34(2d,J＝7.7Hz,1H),5.63-5.49(m,2H),4.70(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),4.21(dd,J＝11.2,6.2Hz,1H),4.13-3.97(m,2H),2.48(m,1H),2.27(dt,J＝13.1,6.1Hz,1H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.58.MS(ES+):577.1(M+1)；(ES-):575.1(M-1)；C23H20BrF3N8O21.25H2O.1.9HCl.0.5DMSO的分析计算值:C,40.70；H,3.90；Cl,9.51；N,15.82；实验值:C,40.41；H,3.65；Cl,9.32；N,15.85。
方案202
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(202a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(105mg，0.317毫摩尔)、HATU(241mg，0.634mmol)及DIPEA(0.276mL，1.585mmol)，自含2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(188f)(91mg，0.317mmol)的DMF(12mL)制备化合物202a且在室温下搅拌13小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(202a)(42mg，23％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(s,2H),8.63(s,1H),8.40(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.79(d,J＝17.4Hz,1H),5.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.68(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.50-2.42(m,1H),1.98(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.95(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；MS(ES+):565.10和567.10(M+1)；MS(ES-):563.10和565.00(M-1)；C24H21BrN8O4.0.85HCl.2.0H2O的分析计算值:C,45.58；H,4.12；N,17.72；Cl,4.77；实验值:C,45.65；H,3.97；N,17.42.；Cl,4.59。
方案203
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(203a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(111mg，0.334mmol)、HATU(211mg，0.556mmol)、DIPEA(0.242mL，1.39mmol)，自含2-(4-氨基-6-氨基甲酰基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(60b)(0.079g，0.278mmol)的DMF(10mL)制备化合物203a且在室温下搅拌22小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(203a)(42mg，27％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.66(s,3H),8.62(s,1H),8.07(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.76-7.64(m,2H),7.48(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.75(d,J＝17.4Hz,1H),5.38(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.77-3.63(m,1H),2.53-2.38(m,1H),1.98(dd,J＝13.1,5.8Hz,1H),1.30(s,3H),1.07-0.97(m,1H),0.96-0.89(m,1H)；MS(ES+):563.20和565.10(M+1)；MS(ES-):561.10和563.10(M-1)；C25H23BrN8O3.1.0HCl.2.75H2O的分析计算值:C,46.24；H,4.58；N,17.25；实验值:C,46.38；H,4.51；N,16.99。
方案204
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-N-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(204a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(167mg，0.526mmol)、HATU(333mg，0.876mmol)、DIPEA(0.381mL，2.19mmol)，自含2-(4-氨基-6-(甲基氨基甲酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(196c)(0.131g，0.438mmol)的DMF(12mL)制备化合物204a且在室温下搅拌21小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-8％，接着15％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-N-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酰胺(204a)(12mg，5％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.13(s,1H),8.66(s,2H),8.62(s,1H),8.55-8.44(m,1H),8.06-7.95(m,2H),7.78-7.66(m,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.79(d,J＝17.3Hz,1H),5.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.4Hz,1H),3.98-3.83(m,1H),2.86(d,J＝4.4Hz,3H),2.41-2.14(m,2H),2.01-1.82(m,1H),1.17-0.94(m,1H),0.87-0.60(m,1H)；MS(ES+):563.15和565.10(M+1),MS(ES-):561.10和563.05(M-1)。
方案205
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(205c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(205a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用对甲苯基硼酸(117mg，0.859mmol；CAS编号16419-60-6)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(80mg，0.115mmol)、碳酸铯(280mg，0.859mmol)于水(2.2mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.573mmol)的二恶烷(18mL)制备化合物205a且在100℃下加热13小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(25g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(205a)(52mg，25％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(s,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),5.26(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.36(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):361.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(205b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(35.6mg，0.832mmol)于水(3mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(205a)(50mg，0.139mmol)的THF(3mL)和甲醇(3mL)制备化合物205b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(205b)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):333.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(205c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(66.4mg，0.209mmol)、HATU(106mg，0.278mmol)、DIPEA(0.121mL，0.695mmol)，自含2-(4-氨基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(205b)(46mg，0.139mmol)的DMF(8mL)制备化合物205c且在室温下搅拌14小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(205c)(42mg，51％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.77(d,J＝1.6Hz,1H),8.70(s,2H),8.62(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.78-7.65(m,4H),7.34-7.29(m,3H),5.78(d,J＝17.3Hz,1H),5.44(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),4.01-3.84(m,1H),2.40-2.29(m,4H),2.28-2.13(m,1H),2.01-1.85(m,1H),1.16-1.02(m,1H),0.84-0.73(m,1H)；MS(ES+):596.20和598.10(M+1),MS(ES-):594.10和596.10(M-1)；C30H26BrN7O2.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,53.50；H,4.71；N,14.56；Cl,5.26；实验值:C,53.68；H,4.56；N,14.58.；Cl,5.07。
方案206
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(206c)
步骤-1：制备(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(206a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.435mL，5.45mmol)、甲磺酰氯(0.203mL，2.62mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.377g，2.181mmol)，自含(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(121a)(0.5g，2.181mmol)的DCM(15mL)制备化合物206a且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(206a)(656mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J＝12.5Hz,1H),8.07(dd,J＝11.8,8.1Hz,1H),7.74(q,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),4.50-4.30(m,1H),3.58(dt,J＝10.0,6.7Hz,1H),2.91-2.79(m,1H),2.33(dt,J＝15.6,7.4Hz,1H),1.97(q,J＝4.4Hz,1H),1.89-1.72(m,1H),1.32(d,J＝39.6Hz,9H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ES+):284.00(M-Boc+1)。
步骤-2：制备(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(206b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.912mL，11.84mmol)，自含(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(206a)(650mg，1.692mmol)的DCM(9mL)制备化合物206b且在室温下搅拌过夜。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(206b)(541mg100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),9.63(s,1H),8.68(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),4.49(s,1H),3.45(s,1H),2.80(s,1H),2.32(dd,J＝14.9,7.6Hz,1H),2.19(dt,J＝12.5,6.0Hz,1H),1.98(dt,J＝13.1,8.7Hz,1H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(206c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(66.2mg，0.156mmol)、HATU(89mg，0.234mmol)、DIPEA(0.136mL，0.780mmol)，自含(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(206b)的盐酸盐(50mg，0.156mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物206c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(206c)(41mg，46％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.22和10.78(2s,1H,可交换的D2O),8.94(s,1H),8.81(s,2H,可交换的D2O),8.61和8.58(2s,1H),8.10和7.93(2d,J＝8.1Hz,1H),7.89-7.72(m,2H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.33和7.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.43(q,J＝17.3Hz,2H),4.60-4.43(m,1H),4.03(t,J＝8.5Hz,1H),3.34(t,1H),2.54-2.46(m,1H),2.00(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.88-1.70(m,1H),1.04和0.96(2d,J＝6.5Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO)δ-58.59.MS(ES+):576.1(M+1)；(ES-):574.1(M-1)；C24H21BrF3N7O21.5H2O.HCl的分析计算值:C,45.05；H,3.94；Cl,5.54；N,15.32；实验值:C,45.09；H,3.91；Cl,5.42；N,15.09。
方案207
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(207b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(207a)的三氟乙酸盐(58.9mg，0.141mmol；根据Wiles,Jason A.等人,国际PCT申请(2017),WO2017035353A1 20170302中报道的程序制备)、HATU(81mg，0.212mmol)、DIPEA(0.123mL，0.707mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(60mg，0.141mmol)的DMF(1.2mL)制备化合物207b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(207b)(55mg，65％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.35和10.96(2s,1H,可交换的D2O),8.95(s,1H),8.57(s,1H),8.47(s,2H,可交换的D2O),8.21和7.98(2d,J＝8.2Hz,1H),7.84(s,2H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.43和7.31(2d,J＝7.7Hz,1H),5.61(d,J＝17.4Hz,1H),5.38(d,J＝17.3Hz,1H),4.62(t,J＝8.6Hz,1H),4.30(dd,J＝18.9,12.0Hz,1H),3.97(dd,J＝35.2,11.9Hz,1H),2.54(m,1H),2.20-1.93(m,1H),1.62(d,J＝21.0Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.50,-139.31.MS(ES+):594.1(M+1)；(ES-):592.0(M-1)；C24H20BrF4N7O21.25H2O.HCl.的分析计算值:C,44.12；H,3.63；Cl,5.43；N,15.01；实验值:C,44.16；H,3.67；Cl,5.59；N,14.84。
方案208
制备(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(208d)
步骤-1：制备(2S,4S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(208b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.391mL，4.91mmol)、甲磺酰氯(0.182mL，2.355mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.340g，1.963mmol)，自含(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(208a)(0.45g，1.963mmol；CAS编号364750-81-2)的DCM(15mL)制备化合物208b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(208b)(623mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(d,J＝16.6Hz,1H),8.10(dd,J＝14.1,8.2Hz,1H),7.76(t,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),4.32(t,J＝8.3Hz,1H),3.70-3.49(m,1H),2.93-2.79(m,1H),2.40-2.10(m,2H),1.30(d,J＝43.9Hz,10H),1.00(t,J＝6.1Hz,3H)；MS(ES+):384.10(M+1)。
步骤-2：制备(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(208c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.856mL，11.11mmol)，自含(2S,4S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(208b)(610mg，1.587mmol)的DCM(9mL)制备化合物208c且在室温下搅拌过夜。在处理之后得到(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(208c)的三氟乙酸盐(621mg，98％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),9.31(s,1H),8.75(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),4.51-4.27(m,1H),3.54-3.26(m,1H),2.91-2.64(m,1H),2.59(dd,J＝13.2,7.1Hz,1H),2.38-2.14(m,1H),1.53(dt,J＝12.6,10.0Hz,1H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ES+):284.00(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(208d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(60mg，0.141mmol)、HATU(81mg，0.212mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.123mL，0.707mmol)，自含(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(208c)的三氟乙酸盐(56.3mg，0.141mmol)的DMF(1.2mL)制备化合物208d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(208d)(60mg，74％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.31和10.86(2s,1H,可交换的D2O),8.97(s,1H),8.61(s,3H,可交换的2H D2O),8.20和7.99(2d,J＝8.2Hz,1H),7.92-7.81(m,2H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.41和7.30(2d,J＝7.7Hz,1H),5.55(d,J＝17.3Hz,1H),5.38(d,J＝17.3Hz,1H),4.44(t,J＝8.1Hz,1H),4.14(t,J＝8.4Hz,1H),3.34(t,J＝9.6Hz,1H),2.54(m,1H),2.42(t,J＝7.2Hz,1H),1.49(q,J＝9.6Hz,1H),1.13和1.02(2d,J＝6.6Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.53.MS(ES+):576.1(M+1)；(ES-):574.0(M-1)；C24H21BrF3N7O2 1.5H2O.HCl.的分析计算值:C,45.05；H,3.94；Cl,5.54；N,15.32；实验值:C,45.08；H,4.01；Cl,5.43；N,15.12。
方案209
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(209b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(209a)的盐酸盐(50mg，0.141mmol；根据Wiles,Jason A.等人,国际PCT申请(2018),WO2018160889A1 20180907中报道的程序制备)、HATU(81mg，0.212mmol)、DIPEA(0.123mL，0.707mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(60mg，0.141mmol)的DMF(1.2mL)制备化合物209b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(209b)(33mg，38％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.83和10.40(2s,1H,可交换的D2O),8.94(s,1H),8.69(s,2H,可交换的D2O),8.56(s,1H),7.76(qd,J＝10.7,9.7,6.2Hz,2H),7.66和7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.46和7.35(2d,J＝7.9Hz,1H),5.58(d,J＝17.3Hz,1H),5.31(d,J＝17.3Hz,1H),4.51(dd,J＝9.8,7.5Hz,1H),4.24(dd,J＝18.9,12.3Hz,1H),3.89(dd,J＝35.1,12.0Hz,1H),2.56(td,J＝14.9,7.6Hz,1H),2.18-1.93(m,1H),1.85(s,3H),1.58(d,J＝21.1Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.56,-139.44；MS(ES+):608.1(M+1),630.1(M+Na)；(ES-):606.1(M-1)；C25H22BrF4N7O21.25H2O.HCl.的分析计算值:C,44.99；H,3.85；N,14.69；实验值:C,45.03；H,3.79；N,14.43。
方案210
制备(S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(210d)
步骤-1：制备(S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.369mL，4.62mmol)、甲磺酰氯(0.172mL，2.219mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.320g，1.850mmol)，自含(S)-1-(叔丁氧羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸(210a)(0.45g，1.850mmol；CAS编号87691-27-8)的DCM(15mL)制备化合物210b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210b)(570mg，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(d,J＝19.4Hz,1H),8.10(dd,J＝14.6,8.2Hz,1H),7.75(q,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),4.53-4.32(m,1H),3.22(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),3.09(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),2.01(dt,J＝12.5,6.5Hz,1H),1.70-1.55(m,1H),1.31(d,J＝40.7Hz,9H),1.07(d,J＝5.3Hz,3H),1.00(s,3H)；MS(ES+):398.10(M+1)。
步骤-2：制备(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(210c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.772mL，10.02mmol)，自含(S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210b)(570mg，1.431mmol)的DCM(8mL)制备化合物210c且在室温下搅拌过夜。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(210c)的盐酸盐(375mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),10.24(s,1H),8.81(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),4.52(s,1H),3.04(q,J＝5.6,5.1Hz,2H),2.30(dd,J＝12.8,8.3Hz,1H),1.80(dd,J＝12.9,9.4Hz,1H),1.11(d,J＝2.5Hz,6H)；MS(ES+):298.10(M+1)。
步骤-3：制备(S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(210d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(60mg，0.141mmol)、HATU(81mg，0.212mmol)、DIPEA(0.123mL，0.707mmol)，自含(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(210c)的盐酸盐(47.3mg，0.141mmol)的DMF(1.2mL)制备化合物210d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(210d)(34mg，41％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.26和10.83(2s,1H,可交换的D2O),8.92(s,1H),8.53和8.49(2s,1H),8.26(s,2H,可交换的D2O),8.20和7.99(2d,J＝8.2Hz,1H),7.81(s,2H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.41和7.31(2d,J＝7.7Hz,1H),5.52(d,J＝17.3Hz,1H),5.34(d,J＝17.3Hz,1H),4.54(t,J＝8.3Hz,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.60(d,J＝9.9Hz,1H),2.08(dd,J＝12.4,7.9Hz,1H),1.71(dd,J＝12.4,9.0Hz,1H),1.21和1.10(2s,3H),1.14和1.08(2s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.42.MS(ES+):590.0(M+1),612.0(M+Na)；(ES-):588.0(M-1)；C25H23BrF3N7O21.25H2O.HCl的分析计算值:C,46.24；H,4.11；Cl,5.46；N,15.10；实验值:C,46.21；H,4.05；Cl,5.62；N,14.78。
方案211
制备(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-4-(氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(211e)
步骤-1：制备(2S,4S)-4-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(211b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.107mL，1.340mmol)、甲磺酰氯(0.050mL，0.643mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.093g，0.536mmol)，自含(2S,4S)-4-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(211a)(0.25g，0.536mmol；CAS编号273221-98-0)的DCM(10mL)制备化合物211b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4S)-4-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(211b)(67mg，20％产率)；MS(ES+):621.20(M+1)。
步骤-2：制备(((3R,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(211c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.056mL，0.732mmol)，自含(2S,4S)-4-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(211b)(65mg，0.105mmol)的DCM(1mL)制备化合物211c且在室温下搅拌过夜。在处理之后得到(((3R,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(211c)(60mg，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),9.38(s,1H),8.75(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(dd,J＝15.0,7.7Hz,3H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.51-7.26(m,6H),4.47(s,1H),4.36(d,J＝6.8Hz,2H),4.22(t,J＝6.7Hz,1H),3.42(s,1H),3.02(dt,J＝33.5,7.9Hz,3H),2.41(t,J＝7.6Hz,1H),2.10(t,J＝8.9Hz,2H)。
步骤-3：制备(((3S,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(211d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(36.7mg，0.087mmol)、HATU(49.4mg，0.130mmol)、DIPEA(0.075mL，0.433mmol)，自含(((3R,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(211c)的三氟乙酸盐(55mg，0.087mmol)的DMF(1mL)制备化合物211d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(((3S,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(211d)(70mg，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.80(s,1H),8.33(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,2H),7.74-7.66(m,5H),7.55(s,3H),7.44-7.26(m,5H),5.34(q,J＝17.3Hz,2H),4.57(s,1H),4.39(d,J＝6.7Hz,2H),4.25(t,J＝6.7Hz,1H),4.00(t,J＝8.6Hz,1H),3.71-3.44(m,1H),3.21-3.04(m,3H),1.98(d,J＝7.8Hz,2H),1.22(s,1H)；MS(ES+):813.10(M+1)。
步骤-4：制备(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-4-(氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(211e)
根据方案-180的步骤-4中报道的程序，使用哌啶(0.073mL，0.737mmol)，自含(((3S,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(211d)(60mg，0.074mmol)的DMF(0.4mL)制备化合物211e且在室温下搅拌1小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-4-(氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(211e)(21mg，48％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.40和10.93(2s,1H,可交换的D2O),9.00(s,1H),8.79(s,2H,可交换的D2O),8.66和8.62(2s,1H),8.26(s,3H,可交换的D2O),8.02-7.78(m,3H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.42和7.33(2d,J＝7.6Hz,1H),5.53(s,2H),4.63(d,J＝8.3Hz,1H),4.13(dd,J＝9.9,7.2Hz,1H),3.73(t,J＝8.8Hz,1H),3.05-2.88(m,2H),2.84-2.69(m,1H),2.28-1.99(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.56.MS(ES+):591.1(M+1)；(ES-):589.1(M-1)。
方案212
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-4-(氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(212e)
步骤-1：制备(2S,4R)-4-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(212b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.107mL，1.340mmol)、甲磺酰氯(0.050mL，0.643mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.093g，0.536mmol)，自含(2S,4R)-4-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(212a)(0.25g，0.536mmol；CAS编号2173052-84-9)的DCM(10mL)制备化合物212b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4R)-4-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(212b)(231mg，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(d,J＝15.8Hz,1H),8.11(dd,J＝14.0,8.1Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,2H),7.81-7.60(m,3H),7.52-7.39(m,2H),7.39-7.27(m,4H),4.26(dd,J＝27.9,7.3Hz,4H),3.52(t,J＝9.2Hz,1H),3.05(d,J＝9.3Hz,3H),2.28(s,2H),1.57(d,J＝10.8Hz,1H),1.31(d,J＝42.3Hz,9H)。
步骤-2：制备(((3S,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(212c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.191mL，2.478mmol)，自含(2S,4R)-4-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(212b)(220mg，0.354mmol)的DCM(2ml)制备化合物212c且在室温下搅拌过夜。在处理之后得到(((3S,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(212c)的三氟乙酸盐(210mg，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),9.32(s,1H),8.83(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.74(m,3H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.52-7.25(m,6H),4.33(d,J＝6.9Hz,3H),4.20(t,J＝6.7Hz,1H),3.35(s,1H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.97(s,1H),2.57-2.53(m,1H),2.43(s,1H),1.73-1.58(m,1H)；MS(ES+):521.10(M+1)。
步骤-3：制备(((3R,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(212d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(134mg，0.315mmol)、HATU(180mg，0.472mmol)、DIPEA(0.274mL，1.574mmol)，自含(((3S,5S)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(212c)的三氟乙酸盐(200mg，0.315mmol)的DMF(2mL)制备化合物212d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(((3R,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(212d)(248mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.79(s,1H),8.34(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,2H),7.74-7.63(m,5H),7.55(d,J＝4.2Hz,3H),7.43-7.29(m,5H),5.41(d,J＝17.3Hz,1H),5.25(d,J＝17.1Hz,1H),4.44(t,J＝8.1Hz,1H),4.37(d,J＝6.7Hz,2H),4.24(t,J＝6.8Hz,1H),4.05(t,J＝8.7Hz,1H),3.50(t,J＝9.5Hz,1H),3.15-3.06(m,3H),2.33(dt,J＝16.9,8.7Hz,1H),1.62(q,J＝10.1Hz,1H)。
步骤-4：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-4-(氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(212e)
根据方案-180的步骤-4中报道的程序，使用哌啶(0.291mL，2.95mmol)，自含(((3R,5S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-5-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(212d)(240mg，0.295mmol)的DMF(1.2mL)制备化合物212e且在室温下搅拌1小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-4-(氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(212e)(65mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.42和10.95(2s,1H,可交换的D2O),9.07-8.93(m,3H,可交换的2HD2O),8.71和8.68(2s,1H),8.37(s,3H,可交换的D2O),7.98(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.89-7.81(m,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.42和7.31(2d,J＝7.7Hz,1H),5.53(s,2H),4.49(t,J＝7.8Hz,1H),4.13(dd,J＝10.1,7.0Hz,1H),3.76(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),3.19-3.03(m,1H),3.01-2.86(m,1H),2.81-2.67(m,1H),2.61-2.57(m,1H),1.78(dt,J＝12.8,7.7Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.60.MS(ES+):591.2(M+1)；(ES-):589.1(M-1)；C24H22BrF3N8O2 2H2O.1.9HCl的分析计算值:C,41.38；H,4.04；Cl,9.67；N,16.08；实验值:C,41.53；H,3.96；Cl,9.47；N,15.72。
方案213
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(213d)
步骤-1：制备(2S,4R)-2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(213b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.403mL，5.06mmol)、甲磺酰氯(0.188mL，2.427mmol)、6-溴吡嗪-2-胺(0.352g，2.022mmol；CAS编号54237-53-5)，自含(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(213a)(0.5g，2.022mmol；CAS编号1386458-93-0)的DCM(15mL)制备化合物213b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4R)-2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(213b)(0.5g，61％产率)；MS(ES+):403.10(M+1)。
步骤-2：制备(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(213c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.669mL，8.68mmol)，自含(2S,4R)-2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(213b)(0.5g，1.240mmol)的DCM(7mL)制备化合物213c且在室温下搅拌过夜。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(213c)(176mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),9.60(s,1H),9.30(s,1H),8.68(s,1H),4.66(dd,J＝10.8,7.6Hz,1H),3.66-3.51(m,1H),3.41(dd,J＝35.2,13.1Hz,1H),2.77(td,J＝14.6,7.5Hz,1H),2.27(ddd,J＝37.3,14.2,10.9Hz,1H),1.56(d,J＝21.4Hz,3H)；MS(ES+):303.00(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(213d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(60mg，0.141mmol)、HATU(81mg，0.212mmol)、DIPEA(0.123mL，0.707mmol)，自含(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(213c)的盐酸盐(48.0mg，0.141mmol)的DMF(1.2mL)制备化合物213d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(213d)(35mg，42％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.67和11.33(2s,1H,可交换的D2O),9.44和9.21(2s,1H),8.99(s,1H),8.73(s,2H,可交换的D2O),8.64(s,1H),8.54(s,1H),7.93-7.83(m,2H),5.65(d,J＝17.4Hz,1H),5.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.65(dd,J＝10.0,7.3Hz,1H),4.32(dd,J＝18.9,12.0Hz,1H),3.99(dd,J＝35.3,11.9Hz,1H),2.68-2.55(m,1H),2.32-1.99(m,1H),1.64和1.54(2d,J＝21.1Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.57,-139.00。MS(ES+):595.1(M+1)；(ES-):593.0(M-1)；C23H19BrF4N8O22.5H2O.HCl.的分析计算值:C,40.81；H,3.72；Cl,5.24；N,16.56；实验值:C,40.91；H,3.67；Cl,5.37；N,16.25。
方案214
制备3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸(214b)
步骤-1：制备3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(214a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(65.6mg，0.197mmol)、HATU(94mg，0.247mmol)、DIPEA(106mg，0.822mmol)，自含2-(4-氨基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(45c)的三氟乙酸盐(75mg，0.164mmol)的DMF(5mL)制备化合物214a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(214a)(78mg，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.80-8.54(m,3H),8.46-8.36(m,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.70(d,J＝17.3Hz,1H),5.35(d,J＝17.2Hz,1H),4.37(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.03(t,J＝7.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.7Hz,2H),2.49-2.40(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.31(s,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(t,J＝5.5Hz,1H),0.93(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；MS(ES+):620/622(M+1),(ES-):618/620(M-1)。
步骤-2：制备3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸(214b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2M水合氢氧化锂水溶液(0.040mL，0.081mmol)，自含3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸乙酯(214a)(50mg，0.081mmol)的THF(2mL)和水(1mL)制备化合物214b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)丙酸(214b)(33mg，69％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.85和10.76(2s,1H,可交换的D2O),8.71(s,2H,可交换的D2O),8.63和8.62(2s,1H),8.41(s,1H),8.00和7.94(2d,J＝8.1Hz,1H),7.69(td,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),5.70(d,J＝17.3Hz,1H),5.35(d,J＝17.3Hz,1H),4.36(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.00(t,J＝7.8Hz,2H),2.67(t,J＝7.8Hz,2H),2.48-2.39(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.31(s,3H),1.01(t,J＝5.5Hz,1H),0.97-0.78(m,1H)；MS(ES+):592/594(M+1),(ES-):590/592(M-1)；C27H26BrN7O4.1.1HCl.2.75H2O的分析计算值:C,47.54；H,4.82；Cl,5.72；N,14.37；实验值:C,47.62；H,4.56；Cl,5.97；N,14.24。
方案215
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(215g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4-(二甲基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(215b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用含三乙胺(1.40g，13.83mmol)、三氟乙酸酐(2.56g，12.20mmol)的DCM(5mL)，自含3-溴-N1,N1-二甲基苯-1,4-二胺(215a)(1.75g，8.14mmol；CAS编号107100-00-5)的DCM(25mL)制备化合物215b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈黑色固体状的N-(2-溴-4-(二甲基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(215b)(2.59g，102％产率)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝2.8Hz,1H),6.74(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),2.93(s,6H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.03；MS(ES+):311/313(M+1),(ES-):309/311(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-5-(二甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲腈(215c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(0.660g，9.99mmol)、L-脯氨酸(0.192g，1.665mmol)、CuI(159mg，0.833mmol)、K2CO3(2.301g，16.65mmol)于水(20mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4-(二甲基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(215b)(2.59g，8.33mmol)的DMSO(20mL)制备化合物215c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-60％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈深紫色固体状的2-氨基-5-(二甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲腈(215c)(0.94g，56％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(s,2H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.44(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),2.82(s,6H)；MS(ES+):201(M+1),(ES-):199(M-1)。
步骤-3：制备N6,N6-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4,6-二胺(215d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(3.91g，37.6mmol)，自含2-氨基-5-(二甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲腈(215c)(0.94g，4.69mmol)的乙醇(30mL)制备化合物215d且在80℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱[SiO2胶(24g)，用0-20％CMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡绿色固体状的N6,N6-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4,6-二胺(215d)(0.26g，24％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.17(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(s,2H),6.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),2.93(s,6H)；MS(ES+):228(M+1),(ES-):226(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(215e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.268g，1.373mmol)、Cs2CO3(0.746g，2.288mmol)，自含N6,N6-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4,6-二胺(215d)(0.26g，1.144mmol)的DMF(10mL)制备化合物215e且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(40g)，0-6％甲醇/DCM]]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(215e)(0.23g，59％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,2H),6.94(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.02(s,2H),2.95(s,6H),1.40(s,9H)；MS(ES+):342(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(215f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(768mg，6.74mmol)的DCM(10mL)，自2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(215e)(230mg，0.674mmol)制备化合物215f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(215f)的三氟乙酸盐(315mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,3H),8.02(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(d,J＝9.8Hz,1H),5.22(d,J＝4.3Hz,2H),3.09(s,6H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.29；MS(ES+):286(M+1),(ES-):284(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(215g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(62.5mg，0.188mmol)、HATU(86mg，0.225mmol)、DIPEA(121mg，0.939mmol)，自含2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(215f)的三氟乙酸盐(75mg，0.188mmol)的DMF(5mL)制备化合物215g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(215g)(13mg，12％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.44(s,1H),8.25(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.71-7.57(m,2H),7.44(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),5.58(d,J＝17.5Hz,1H),5.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.37-4.22(m,1H),3.67-3.50(m,1H),3.14(s,6H),2.56-2.41(m,1H),1.94(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),1.27(s,3H),1.00(t,J＝5.5Hz,1H),0.95-0.81(m,1H)；MS(ES+):563/565(M+1),(ES-):561/563(M-1)。
方案216
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(216g)
步骤-1：制备3-溴-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(216b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用含三乙胺(3.52g，34.8mmol)和三氟乙酸酐(6.45g，30.7mmol)的DCM(5mL)，自含4-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(216a)(5.00g，20.48mmol；CAS编号900019-52-5)的DCM(25mL)制备化合物216b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈紫色固体状的3-溴-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(216b)(7.04g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),3.88(s,3H),2.29(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.06；MS(ES-):338/340(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(216c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.641g，24.84mmol)、L-脯氨酸(0.477g，4.14mmol)、CuI(394mg，2.070mmol)、K2CO3(5.72g，41.4mmol)于水(30mL)中的溶液，自含3-溴-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(216b)(7.04g，20.70mmol)的DMSO(30mL)制备化合物216c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈橙色固体状的2-氨基-3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(216c)(2.75g，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),6.79(s,2H),3.82(s,3H),2.39(s,3H).MS(ES+):230(M+1),(ES-):228(M-1)。
步骤-3：制备4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(216d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用NH4OAc(2.77g，36.0mmol)、HC(OMe)3(12.73g，120mmol)，自2-氨基-3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(216c)(2.75g，12mmol)制备化合物216d且在90℃下加热16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(216d)(2.65g，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.78(s,1H),8.30(s,1H),7.80(s,1H),7.34(s,2H),3.88(s,3H),2.57(s,3H)；MS(ES+):257(M+1),(ES-):255(M-1)。
步骤-4：制备4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(216e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.827g，9.37mmol)、Cs2CO3(5.09g，15.61mmol)，自含4-氨基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(216d)(2.00g，7.80mmol)的DMF(15mL)制备化合物216e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈米色固体状的4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(216e)(2.25g，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.79(s,1H),7.51(s,2H),5.39(s,2H),3.90(s,3H),2.69(s,3H),1.43(s,9H)；MS(ES+):371(M+1),(ES-):369(M-1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-(甲氧基羰基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(216f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(3.39g，29.7mmol)，自含4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(216e)(1.10g，2.97mmol)的DCM(15mL)制备化合物216f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(甲氧基羰基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(216f)的三氟乙酸盐(1.65g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.75-8.62(m,2H),8.60(s,1H),7.89(s,1H),5.48(s,2H),3.92(s,3H),2.74(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-74.69；MS(ES+):315(M+1),(ES-):313(M-1)。
步骤-6：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(216g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(97mg，0.292mmol)、HATU(133mg，0.350mmol)、DIPEA(189mg，1.459mmol)，自含2-(4-氨基-6-(甲氧基羰基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(216f)的三氟乙酸盐(125mg，0.292mmol)的DMF(5mL)制备化合物216g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(216g)(105mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),8.94(s,1H),8.85(s,2H,可交换的D2O),8.66(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.91(d,J＝18.0Hz,1H),5.62(d,J＝17.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.71(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.73(s,3H),2.48-2.44(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.31(s,3H),1.03(t,J＝5.5Hz,1H),0.85(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H)；MS(ES+):592/594(M+1),(ES-):590/592(M-1)；C27H26BrN7O4.0.9HCl.2.5H2O的分析计算值:C,48.38；H,4.80；Cl,4.76；N,14.63；实验值:C,48.38；H,4.71；Cl,4.94；N,14.34。
方案217
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(217a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(93mg，0.292mmol)、HATU(133mg，0.350mmol)、DIPEA(189mg，1.459mmol)，自含2-(4-氨基-6-(甲氧基羰基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(216f)的三氟乙酸盐(125mg，0.292mmol)的DMF(5mL)制备化合物217a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(217a)(110mg，65％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),8.94(s,1H),8.79-8.43(m,3H,可交换的2H D2O),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.95(d,J＝18.0Hz,1H),5.67(d,J＝18.0Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.96-3.89(m,4H),2.75(s,3H),2.43-2.29(m,1H),2.29-2.11(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.18-1.04(m,1H),0.77-0.63(m,1H)；MS(ES+):578/580(M+1),(ES-):576/578(M-1)；C26H24BrN7O4.0.9HCl.2.25H2O的分析计算值:C,47.91；H,4.55；Cl,4.90；N,15.04；实验值:C,47.86；H,4.52；Cl,4.67；N,15.08。
方案218
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(218a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2M LiOH水溶液(0.052mL，0.104mmol)，自含4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(217a)(60mg，0.104mmol)的THF(2mL)和H2O(1mL)制备化合物218a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(218a)的盐酸盐(15mg，26％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ12.93(bs,1H,可交换的D2O),10.89和10.83(s,1H,可交换的D2O),8.91(s,1H),8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.53(s,2H,可交换的D2O),8.02和7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(q,J＝8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),5.94(dd,J＝17.9,2.4Hz,1H),5.67(d,J＝17.9Hz,1H),4.91和4.44(dd,J＝10.1,4.7Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),2.79和2.74(s,3H),2.44-2.15(m,2H),1.97-1.81(m,1H),1.27-1.02(m,1H),0.97和0.70(m,1H)；MS(ES+):564/566(M+1),(ES-):562/564(M-1)。
方案219
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(219a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用2M水合氢氧化锂水溶液(0.054mL，0.108mmol)，自含4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(216g)(64mg，0.108mmol)的THF(2mL)和水(1mL)制备化合物219a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(219a)(23mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ12.97(bs,1H,可交换的D2O),10.89和10.82(s,1H,可交换的D2O),8.91(s,1H),8.61(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(s,2H,可交换的D2O),8.02和7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(q,J＝7.8Hz,1H),7.30(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),5.90(d,J＝18.0Hz,1H),5.62(d,J＝17.9Hz,1H),4.91和4.41(dd,J＝10.0,4.7Hz,1H),3.71-3.68(m,1H),2.77和2.73(s,3H),2.53-2.33(m,1H),2.13-1.93(m,1H),1.31(s,3H),1.07-0.98(m,1H),0.91-0.81(m,1H)；MS(ES+):578/580(M+1),(ES-):576/578(M-1)。
方案220
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸(220a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用1N水合氢氧化锂水溶液(0.461mL，0.461mmol)，自含4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(47g)(130mg，0.230mmol)的THF(2mL)和水(4mL)制备化合物220a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-50％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸(220a)(10mg，8％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.70(s,1H),8.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.49(s,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),6.00(d,J＝17.4Hz,1H),5.68(d,J＝17.3Hz,1H),4.34(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),3.87-3.67(m,1H),2.38-2.10(m,2H),1.96-1.80(m,1H),1.14-0.97(m,1H),0.89-0.77(m,1H)；MS(ES+):552.10(M+1)；MS(ES+):550.10和552.10(M+1),MS(ES-):548.10和550.00(M-1)。
方案221
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲酯(221c)
步骤-1：制备4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲酯(221a)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.168mL，1.139mmol)、Cs2CO3(773mg，2.374mmol)，自含4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲/乙酯的混合物(46d)(230mg)的DMF(15mL)制备化合物221a且在室温下搅拌14小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(25g)，用含0-50％甲醇/乙酸乙酯(1:9)的己烷洗脱]纯化之后，得到4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲酯(221a)(76mg)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.92(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(s,2H),5.23(s,2H),4.01(s,3H),1.40(s,9H)；MS(ES+):357.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-5-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(221b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.486mL，6.31mmol)，自含4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲酯(221a)(75mg，0.21mmol)的DCM(10mL)制备化合物221b且在室温下搅拌17小时。在处理之后得到呈三氟乙酸盐形式的2-(4-氨基-5-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(221b)(99mg)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):301.10(M+1)。
步骤-3：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸2甲酯(221c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(84mg，0.252mmol)、HATU(160mg，0.420mmol)、DIPEA(0.183mL，1.05mmol)，自含2-(4-氨基-5-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(221b)的三氟乙酸盐(63mg，0.210mmol)的DMF(10mL)制备化合物221c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-60％MeOH/EtOAc(1:9)的己烷洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲酯(221c)(52mg，43％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,2H),8.04-7.97(m,3H),7.73-7.64(m,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.81(d,J＝17.4Hz,1H),5.46(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.70(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.54-2.39(m,1H),1.98(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.02(t,J＝5.5Hz,1H),0.96(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)；MS(ES+):578.10和580.10(M+1),MS(ES-):576.10和578.10(M-1)；C26H24BrN7O4.HCl.2H2O的分析计算值:C,47.98；H,4.49；Cl,5.45；N,15.06；实验值:C,48.24；H,4.63；Cl,5.30；N,15.14。
方案222
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸(222a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用1N水合氢氧化锂水溶液(0.346mL，0.346mmol)，自含4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲酯(221c)(100mg，含有4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯，比率：1:1)的THF(2mL)和水(4mL)制备化合物222a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-50％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸(222a)(6mg，6％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.55(s,1H),8.27(s,2H),8.01-7.86(m,3H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),5.80-5.71(m,1H),5.44(d,J＝17.0Hz,1H),4.96-4.84(m,1H),3.77-3.67(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.12-1.99(m,1H),1.46-1.37(m,1H),1.31(s,3H),0.92-0.82(m,1H)；MS(ES+):564.10和566.10(M+1),MS(ES-):562.00和564.10(M-1)。
方案223
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(223a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(168mg，0.505mmol)、HATU(288mg，0.758mmol)、DIPEA(0.440mL，2.53mmol)，自含2-(4-氨基-8-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(47f)的三氟乙酸盐(152mg，0.505mmol)的DMF(10mL)制备化合物223a且在室温下搅拌19小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-70％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(223a)(215mg，74％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.73(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.58(s,3H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.93(d,J＝17.5Hz,1H),5.62(d,J＝17.4Hz,1H),4.31(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.59(dd,J＝5.3,2.2Hz,1H),2.51-2.35(m,1H),1.96(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),1.30(s,3H),1.04(t,J＝5.5Hz,1H),0.90(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H)；MS(ES+):578.10和580.10(M+1),MS(ES-):576.10和578.10(M-1)；C26H24BrN7O4.0.95HCl.2.25H2O的分析计算值:C,47.78；H,4.54；Cl,5.15；N,15.00；实验值:C,47.67；H,4.37；Cl,4.86；N,14.71。
方案224
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸(224b)
步骤-1：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲酯(224a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(77mg，0.242mmol)、HATU(154mg，0.404mmol)、DIPEA(0.176mL，1.010mmol)，自含2-(4-氨基-5-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(221b)的三氟乙酸盐(61mg，含有2-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸，比率：1:1)的DMF(10mL)制备化合物224a且在室温下搅拌19小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-60％MeOH/EtOAc(1:9)的己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲酯(224a)(115mg，含有4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯，比率：1:1)；MS(ES+):564.10(M+1)。
步骤-2：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸(224b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用1N水合氢氧化锂水溶液(0.354mL，0.354mmol)，自含4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸甲酯(224a)(100mg，含有4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯，比率：1:1)的THF(2mL)和水(4mL)制备化合物224b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-50％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-5-甲酸(224b)(2mg，2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.56(s,1H),8.28(s,2H),8.00-7.88(m,3H),7.74-7.57(m,2H),7.31(d,1H),5.80(d,J＝17.3Hz,1H),5.48(d,J＝17.2Hz,1H),4.90(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),4.03-3.88(m,1H),2.69-2.52(m,1H),2.02-1.72(m,2H),1.33-1.15(m,1H),1.03-0.86(m,1H)；MS(ES+):550.10和552.10(M+1),MS(ES-):548.10和550.00(M-1)。
方案225
制备(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)氨基甲酸甲酯(225e)
步骤-1：制备4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-羰基叠氮化合物(225a)
向4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸(169a)(1g，4.38mmol)于THF(25mL)和DMF(25.00mL)中的悬浮液中添加三乙胺(1.832μL，13.15mmol)且在室温下搅拌15分钟。混合物用叠氮磷酸二苯酯(2.93mL，13.15毫摩尔；CAS编号26386-88-9)处理且在室温下搅拌22小时。将反应混合物浓缩至干燥，得到4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-羰基叠氮化合物(225a)(4.29g)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):254.10(M+1)。
步骤-2：制备(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)氨基甲酸甲酯(225b)
向4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-羰基叠氮化合物(225a)(111mg)于甲苯(4mL)中的悬浮液中添加甲醇(6.03mL，149mmol)、三乙胺(0.366mL，2.63mmol)且在微波中，在115℃下搅拌4小时。在真空中浓缩反应混合物且使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-10％MeOH/DCM洗脱]纯化，得到呈白色固体状的(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)氨基甲酸甲酯(225b)(96mg)；MS(ES+):258.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-((甲氧基羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(225c)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.062mL，0.420mmol)、Cs2CO3(285mg，0.875mmol)，自含(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)氨基甲酸甲酯(225b)(90mg，0.350mmol)的DMF(10mL)制备化合物225c且在室温下搅拌20小时。在处理之后得到呈棕色固体状的2-(4-氨基-6-((甲氧基羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(225c)(75mg)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):372.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-((甲氧基羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(225d)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA自含2-(4-氨基-6-((甲氧基羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(225c)(75mg)的DCM(10mL)制备化合物225d且在室温下搅拌。在处理之后得到2-(4-氨基-6-((甲氧基羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(225d)的三氟乙酸盐，其按原样用于下一步中；MS(ES+):316.10(M+1)。
步骤-5：制备(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)氨基甲酸甲酯(225e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(97mg，0.303mmol)、HATU(154mg，0.404mmol)、DIPEA(0.176mL，1.010mmol)，自含2-(4-氨基-6-((甲氧基羰基)氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(225d)的三氟乙酸盐(64mg，0.202mmol)的DMF(12mL)制备化合物225e且在室温下搅拌20小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(25g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)氨基甲酸甲酯(225e)(52mg，44％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.61(s,1H),8.67-8.59(m,3H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.74(d,J＝17.3Hz,1H),5.40(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.99-3.78(m,1H),3.69(s,3H),2.43-2.09(m,2H),2.02-1.79(m,1H),1.14-0.96(m,1H),0.85-0.68(m,1H)；MS(ES+):579.10和581.10(M+1),MS(ES-):577.00和579.10(M-1)；C25H23BrN8O4.1.15HCl.2.25H2O的分析计算值:C,45.37；H,4.36；N:16.93；Cl,6.16。实验值:C,45.49；H,4.22；N,16.61；Cl:5.98。
方案226
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(226c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(226a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用吡啶-4-基硼酸(106mg，0.859mmol)、含碳酸铯(280mg，0.859mmol)的水(2.2mL)、Pd(PPh3)2Cl2(80mg，0.115mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.573mmol)的二恶烷(18mL)制备化合物226a且在氮气下，在100℃下加热13小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(25g)，用0-8％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(226a)(34mg，17％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.68-8.60(m,2H),8.32(s,1H),7.96-7.88(m,3H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,2H),5.29(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):348.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(226b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(23.67mg，mg，0.553mmol)于水(3mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(226a)(32mg，0.092mmol)的THF(3mL)和甲醇(3mL)制备化合物226b且在室温下搅拌14小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(226b)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):320.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(226c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(44mg，0.138mmol)、HATU(70mg，0.184mmol)、DIPEA(0.080mL，0.460mmol)，自含2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(226b)(0.029g，0.092mmol)的DMF(8mL)制备化合物226c且在室温下搅拌19小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-10％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(226c)(29mg，51％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.19(d,J＝1.8Hz,1H),8.97(d,J＝6.5Hz,2H),8.70-8.53(m,5H),8.25(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.82(d,J＝17.4Hz,1H),5.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),4.03-3.83(m,1H),2.45-2.08(m,2H),2.00-1.79(m,1H),1.21-0.98(m,1H),0.88-0.68(m,1H)；MS(ES+):583.10和585.10(M+1),MS(ES-):581.10和583.10(M-1)；C28H23BrN8O2.2.75HCl.3.0H2O的分析计算值:C,45.58；H,4.34；N,15.19；实验值:C,45.81；H,4.30；N,15.10。
方案227
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(227c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(227a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用苯基硼酸(194mg，1.591mmol)、3.3MK2CO3水溶液(0.964mL，3.18mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(74mg，0.106mmol)，自含2-(4-氨基-7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(17c)(400mg，1.06mmol)的二恶烷(10mL)制备化合物227a且在氮气下，在100℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-4％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈淡棕色固体状的2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(227a)(242mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.92(s,1H),7.82(d,2H),7.60(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.43-7.37(m,1H),7.35(d,J＝5.5Hz,2H),5.22(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):375(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(227b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(737mg，6.46mmol)，自含2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(227a)(242mg，0.646mmol)的DCM(5mL)制备化合物227b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(227b)的三氟乙酸盐(343mg)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.48(m,4H),8.19(s,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,6.9Hz,2H),7.46-7.38(m,1H),5.38(s,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.50；MS(ES+):319(M+1),(ES-):317(M-1)；C29H24BrN7O2.HCl.2.5H2O的分析计算值:C,52.46；H,4.55；Cl,5.34；N,14.77；实验值:C,52.45；H,4.40；Cl,5.47；N,14.76。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(227c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(55.3mg，0.173mmol)、HATU(79mg，0.208mmol)、DIPEA(112mg，0.867mmol)，自含2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(227b)的三氟乙酸盐(75mg，0.173mmol)的DMF(5mL)制备化合物227c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(227c)(54mg，53％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.71(s,2H,可交换的D2O),8.64(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.07-7.95(m,2H),7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.46-7.39(m,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),5.52(d,J＝17.2Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.29-2.10(m,1H),1.99-1.81(m,1H),1.16-0.98(m,1H),0.83-0.62(m,1H)；MS(ES+):582/584(M+1),(ES-):580/582(M-1)。
方案228
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(228a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(57.7mg，0.173mmol)、HATU(79mg，0.208mmol)、DIPEA(112mg，0.867mmol)，自含2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(227b)的三氟乙酸盐(75mg，0.173mmol)的DMF(5mL)制备化合物228a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(228a)(68mg，66％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.75(s,2H,可交换的D2O),8.64(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.81(d,J＝17.3Hz,1H),5.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.74-368(m,1H),2.49-2.42(m,1H),1.99(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),1.32(s,3H),1.03(t,J＝5.5Hz,1H),0.96-0.82(m,1H)；MS(ES+):596/598(M+1)；(ES-):594/596(M-1)；C30H26BrN7O2.1.15HCl.1.75H2O的分析计算值:C,53.78；H,4.61；Cl,6.09；N,14.64；实验值:C,53.70；H,4.48；Cl,6.02；N,14.64。
方案229
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(229c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(229a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用苯基硼酸(140mg，1.150mmol)、3.3MK2CO3水溶液(0.697mL，2.30mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(53.8mg，0.077mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(300mg，0.767mmol)的二恶烷(4mL)制备化合物229a且在氮气下，在100℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(229a)(200mg，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.43(m,1H),8.31(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.47(dd,J＝15.8,8.1Hz,5H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),5.36(s,2H),2.70(s,3H),1.45(s,9H)；MS(ES+):389(M+1),(ES-):387(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(229b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(581mg，5.10mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(229a)(198mg，0.510mmol)的DCM(5mL)制备化合物229b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(229b)的三氟乙酸盐(282mg)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.54(s,1H),8.35(s,2H),7.86(d,2H),7.63(s,1H),7.51(t,J＝8.4,6.9Hz,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),5.46(s,2H),2.76(s,3H)；19FNMR(282MHz,DMSO)δ-74.28；MS(ES+):333(M+1)；(ES-):331(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(229c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(53.5mg，0.168mmol)、HATU(77mg，0.202mmol)、DIPEA(109mg，0.84mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(229b)的三氟乙酸盐(75mg，0.168mmol)的DMF(5mL)制备化合物229c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(229c)(82mg，82％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),8.83(s,2H,可交换的D2O),8.65(s,1H),8.61(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.95(d,J＝17.9Hz,1H),5.67(d,J＝17.9Hz,1H),4.44(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.99-3.88(m,1H),2.78(s,3H),2.45-2.30(m,1H),2.30-2.14(m,1H),2.02-1.87(m,1H),1.20-0.99(m,1H),0.80-0.63(m,1H)；MS(ES+):596/598(M+1)；(ES-):594/596(M-1)；C30H26BrN7O2.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,53.50；H,4.71；Cl,5.26；N,14.56；实验值:C,53.29；H,4.53；Cl,5.28；N,14.47。
方案230
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(230a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(55.9mg，0.168mmol)、HATU(77mg，0.202mmol)、DIPEA(109mg，0.840mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(229b)的三氟乙酸盐(75mg，0.168mmol)的DMF(5mL)制备化合物230a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(230a)(68mg，66％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),8.79(s,2H,可交换的D2O),8.64(s,1H),8.61(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(t,J＝8.3,6.9Hz,2H),7.42-7.34(m,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.90(d,J＝18.0Hz,1H),5.62(d,J＝17.9Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),3.71(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.76(s,3H),2.53-2.43(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),1.32(s,3H),1.03(t,J＝5.5Hz,1H),0.86(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；MS(ES+):610/612(M+1),(ES-):608/610(M-1)；C31H28BrN7O2.1.1HCl.2.25H2O的分析计算值:C,53.87；H,4.90；Cl,5.64；N,14.19；实验值:C,53.71；H,4.64；Cl,5.59；N,14.27。
方案231
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(231g)
步骤-1：制备N-(2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(231b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(3.57g，35.3mmol)、三氟乙酸酐(6.54g，31.1mmol)，自含2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(231a)(5g，20.75mmol；CAS编号117519-16-1)的DCM(30mL)制备化合物231b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈深紫色固体状的N-(2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(231b)(6.94g，99％产率)且按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.38,-74.12。
步骤-2：制备2-氨基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(231c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.632g，24.71mmol)、L-脯氨酸(0.474g，4.12mmol)、CuI(0.392g，2.059mmol)、K2CO3(5.69g，41.2mmol)与水(30mL)中的溶液，自含N-(2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(231b)(6.94g，20.59mmol)的DMSO(30mL)制备化合物231c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，用0-100％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈深粉红色固体状的2-氨基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(231c)(3.47g，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),7.60(s,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.41；MS(ES+):227(M+1),(ES-):225(M-1)。
步骤-3：制备6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(231d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用NH4OAc(3.55g，46.0mmol)、HC(OMe)3(8.14g，77mmol)，自含2-氨基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(231c)(3.47g，15.34mmol)的乙醇(10mL)制备化合物231d且在90℃下加热16小时。在处理之后得到呈淡灰色固体状的6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(231d)(1.90g，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.43(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.04；MS(ES+):254(M+1)；(ES-):252(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(231e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.610g，8.25mmol)、Cs2CO3(4.89g，15.01mmol)，自含6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(231d)(1.90g，7.50mmol)的DMF(15mL)制备化合物231e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡灰色固体状的2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(231e)(1.74g，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.25(s,2H),1.40(s,9H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.07；MS(ES+):368(M+1),(ES-):366(M-1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(231f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(3.10g，27.2mmol)的DCM(5mL)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(231e)(1.00g，2.72mmol)制备化合物231f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈米色固体状的2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(231f)的三氟乙酸盐(1.47g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),5.30(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.10,-74.90；MS(ES+):312(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(231g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(58.7mg，0.176mmol)、HATU(80mg，0.212mmol)、DIPEA(114mg，0.882mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(231f)的三氟乙酸盐(75mg，0.176mmol)的DMF(5mL)制备化合物231g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(231g)(73mg，70％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.74(bs,1H,可交换的D2O),8.65(s,1H),8.33(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(bs,1H,可交换的D2O),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.79(d,J＝17.4Hz,1H),5.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.62-3.52(m,1H),2.49-2.42(m,1H),1.99(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),1.31(s,3H),1.02(t,J＝5.5Hz,1H),0.96-0.88(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.14；MS(ES+):589/591(M+1)；(ES-):587/589(M-1)；C24H20BrF3N8O2.0.9HCl.1.75H2O的分析计算值:C,44.10；H,3.76；Cl,4.88；N,17.14；实验值:C,44.01；H,3.64；Cl,4.96；N,17.07。
方案232
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸(232a)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用1N水合氢氧化锂水溶液(0.242mL，0.242mmol)，自含4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸甲酯(223a)(140mg，0.242mmol)的THF(2mL)和水(4mL)制备化合物232a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱，用0-70％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-甲酸(232a)(17mg，12％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.69(d,J＝7.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.54(d,J＝12.5Hz,3H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝8.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),5.98(d,J＝17.4Hz,1H),5.68(d,J＝17.3Hz,1H),4.31(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.54(m,1H),2.49-2.32(m,1H),1.95(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.29(s,3H),1.08-0.91(m,2H)；MS(ES+):565.10；(ES-):563.10(M-1)。
方案233
制备(1S,3R,5S)-2-(11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-羰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(233h)
步骤-1：制备6-溴-4-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(233b)
在50℃下，在3小时间期内，向6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(233a)(1.02g，4.39mmol；CAS编号784150-41-0)于DMSO(10mL)中的溶液中添加三份甲硫醇钠(1.230g，17.55mmol；CAS编号5188-07-8)且在50℃下加热过夜。将反应混合物倒入水(80mL)中且将溶液静置5小时。通过过滤来收集所得固体，用水洗涤，在真空中脱水，得到呈白色固体状的6-溴-4-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(233b)(1.01g，4.14mmol，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.58(s,1H),6.66(s,1H),2.64(s,3H)；MS(ES+):243.95/245.9(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)酚(233c)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用(2-羟基苯基)硼酸(625mg，4.53mmol)、K2CO3(1566mg，11.33mmol)于水(1.5mL)中的溶液和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(308mg，0.378mmol)，自含6-溴-4-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(233b)(922mg，3.78mmol)的1,4-二恶烷(12mL)制备化合物233c且在氮气下，在80℃下加热6小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-100％EtOAc/MeOH(9:1)的己烷洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(4-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)酚(233c)(655mg，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),10.34(s,1H),8.59(s,1H),7.83(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.28-7.14(m,1H),7.02(dd,J＝8.6,1.3Hz,2H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),2.67(s,3H)；MS(ES+):258.0(M+1)。
步骤-3：制备11-(甲硫基)-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸乙酯(233d)
将2-(4-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)酚(233c)(470mg，1.827mmol)、2,2-二溴乙酸乙酯(1347mg，5.48mmol)及碳酸钾(757mg，5.48mmol)于DMF(10mL)中的混合物加热至100℃且在100℃下搅拌100分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，脱水且在真空中浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-50％EtOAc/MeOH(9:1)的己烷洗脱]纯化所得残余物，得到呈白黄色固体状的11-(甲硫基)-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸乙酯(233d)(298mg，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.01(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.41(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.26-7.17(m,3H),4.12-3.98(m,2H),2.71(s,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备11-(甲基磺酰基)-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸乙酯(233e)
在0℃下，向11-(甲硫基)-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸乙酯(233d)(180mg，0.527mmol)于DCM(35mL)中的溶液中添加m-CPBA(354mg)，升温至室温且搅拌过夜。添加额外量的m-CPBA(98mg)，在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用DCM(25mL)稀释，用饱和NaHCO3(40mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的11-(甲基磺酰基)-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸乙酯(233e)(197mg，100％产率)，其用于下一步中；MS(ES+):374.10(M+1)。
步骤-5：制备11-(甲基磺酰基)-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸(233f)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂溶液自含11-(甲基磺酰基)-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸乙酯(233e)(197mg，0.528mmol)的MeOH(1.5mL)、THF(1.5mL)、乙腈(3mL)制备化合物233f且在室温下搅拌。在真空中浓缩反应混合物且未被进一步纯化即用于下一步中；MS(ES+):346.0(M+1)。
步骤-6：制备11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸(233g)
向11-(甲基磺酰基)-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸(233f)(182mg)于1,4-二恶烷(4mL)中的溶液中添加氢氧化铵(3mL，23.11mmol)且在室温下搅拌过夜。添加额外量的NH4OH(1mL)且将反应混合物加热至50℃保持5小时。在真空中浓缩反应混合物且通过反相柱色谱[C18(50g)，用0-100％ACN/水(不含HCl)洗脱]纯化所得残余物，得到呈白色固体状的11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸(233g)(90mg，61％产率)；MS(ES+):283.0(M+1)。
步骤-7：制备(1S,3R,5S)-2-(11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-羰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(233h)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(51mg，0.160mmol)、HATU(81mg，0.213mmol)、DIPEA(0.123mL，0.709mmol)，自含11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸(233g)(40mg，0.142mmol)的DMF(3mL)制备化合物233h且在室温下搅拌14小时。在处理及通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1S,3R,5S)-2-(11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-羰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(233h)(48mg，62.0％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.11-8.06(m,1H),7.98-7.85(m,1H),7.69-7.51(m,2H),7.34-7.24(m,2H),7.24-7.09(m,4H),7.00-6.92(m,1H),4.48-4.26(m,1H),4.24-3.99(m,1H),2.34-2.03(m,2H),2.03-1.83(m,1H),1.47-1.12(m,1H),0.78-0.43(m,1H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.13-8.01(m,1H),7.98-7.84(m,1H),7.70-7.46(m,2H),7.38-7.23(m,2H),7.23-7.09(m,2H),7.02-6.93(m,1H),4.33(dd,J＝28.1,7.0Hz,1H),4.11(dt,J＝30.4,7.2Hz,1H),2.33-2.02(m,2H),1.99-1.83(m,1H),1.47-1.12(m,1H),0.78-0.43(m,1H).MS(ES+):546.1,548.1(M+1)；(ES-):544.1,546.1(M-1)；C25H20BrN7O3.0.15HCl.0.5H2O的分析计算值:C,53.54；H,3.80；N,17.48；Cl,0.95；实验值:C,53.39；H,3.70；N,17.41；Cl,0.95。
方案234
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(234a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(56.2mg，0.176mmol)、HATU(80mg，0.212mmol)、DIPEA(114mg，0.882mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(231f)的三氟乙酸盐(75mg，0.176mmol)的DMF(5mL)制备化合物234a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(234a)(67mg，66％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.82(bs,1H,可交换的D2O),8.67(s,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.06-7.97(m,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(bs,1H,可交换的D2O),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.84(d,J＝17.4Hz,1H),5.49(d,J＝17.3Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.90(ddd,J＝7.5,5.4,2.3Hz,1H),2.40-2.27(m,1H),2.27-2.16(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.20-1.00(m,1H),0.88-0.68(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.12；MS(ES+):575/577(M+1),(ES-):573/575(M-1)；C23H18BrF3N8O2.1.15HCl.1.75H2O的分析计算值:C,42.58；H,3.52；Cl,6.28；N,17.27；实验值:C,42.53；H,3.36；Cl,6.33；N,17.08。
方案235
制备(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟-1-(2-(2-氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(2H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(235a)
经10分钟时间向冰/水冷却的(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(144e)(300mg，0.524mmol)于甲醇中的悬浮液中添加若干份六水合氯化镍(II)(31.1mg，0.131mmol)、硼氢化钠(119mg，3.14mmol)且在室温下搅拌1小时。反应混合物用N1-(2-氨基乙基)乙-1,2-二胺(0.113mL，1.047mmol)处理，在室温下搅拌0.5小时且浓缩至干燥。残余物用乙酸乙酯(120mL)处理且用水(60mL)洗涤。再用乙酸乙酯(60mL)萃取水相。合并的萃取物用盐水(75mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0至19:1)洗脱]来纯化粗产物。将所得产物溶解于DCM(10mL)中，添加TFA(0.077mL，1.040mmol)且在室温下静置22小时。将反应混合物浓缩至干燥且使用[C18柱(26g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]通过反相柱色谱纯化，得到呈白色固体状的(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟-1-(2-(2-氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(2H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(235a)(58mg，22％产率，两个步骤)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.54(s,1H,可交换的D2O),9.01和8.66(2t,J＝6.0Hz,1H,可交换的D2O),7.97(s,1H),7.50-7.29(m,3H,1H D2O可交换的),7.16-7.03(m,1H),6.95(d,J＝3.5Hz,1H),6.84(t,J＝7.9Hz,1H),5.56-5.07(m,3H),4.84-3.71(m,7H),2.59-2.23(m,1H),2.23-1.81(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ-121.34和-121.74(1F),-175.94和-176.13(1F)；MS(ES+):503.10和505.10(M+1)；C23H21ClF2N6O3.1.0HCl.2.25H2O的分析计算值:C,47.64；H,4.61；N,14.49；Cl,12.23；实验值:C,47.97；H,4.46；N,14.55；Cl,11.93。
方案236
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(236f)
步骤-1：制备2-氨基-5-氯-1H-吲哚-3-甲腈(236b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.406g，21.29mmol)、L-脯氨酸(0.409g，3.55mmol)、CuI(0.338g，1.774mmol)、K2CO3(4.90g，35.5mmol)，自含N-(4-氯-2-碘基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(236a)(6.2g，17.74mmol；CAS编号784183-51-3)的DMSO(20mL)制备化合物236b且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-5-氯-1H-吲哚-3-甲腈(236b)(2.02g，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(s,2H),6.90(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H)；MS(ES+):192.0(M+1)；(ES-):190.0(M-1)。
步骤-2：制备6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(236c)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(22.84mL，209mmol)、AcOH(2.98mL，52.2mmol)及NH4OAc(4.02g，52.2mmol)，自2-氨基-5-氯-1H-吲哚-3-甲腈(236b)(2.0g，10.44mmol)制备化合物236c。在处理之后得到呈淡黄色固体状的6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(236c)(2.3g，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.30(s,2H)；MS(ES+):219.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(236d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.471毫升，9.95mmol)、Cs2CO3(6.49g，19.91mmol)，自含6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(236c)(2.25g，9.05mmol)的DMF(60mL)制备化合物236d且在室温下搅拌2小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(150g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(236d)(1.216g，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.20(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):333.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(236e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(17.25mL，45.1mmol)，自2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(236d)(1g，3.00mmol)制备化合物236e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(236e)(1.17g，100％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.35(s,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.25(s,2H)；MS(ES+):277.00(M+1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(236f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(48.9mg，0.154mmol)、HATU(88mg，0.230mmol)、DIPEA(0.134mL，0.768mmol)，自含2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(236e)的三氟乙酸盐(60mg，0.154mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物236f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(236f)(71mg，85％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.56(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.77-7.67(m,2H),7.58(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(d,J＝17.4Hz,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.41(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.90(td,J＝6.2,5.3,2.3Hz,1H),2.38-2.12(m,2H),1.97-1.85(m,1H),1.07(dt,J＝9.2,5.4Hz,1H),0.78(td,J＝5.2,2.4Hz,1H).MS(ES+):540.1(M+1)；(ES-):538.0(M-1)；C23H19BrClN7O2 1.75H2O.0.9HCl.的分析计算值:C,45.65；H,3.90；Cl,11.13；N,16.20；实验值:C,45.60；H,3.80；Cl,11.17；N,15.84。
方案237
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(237a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(51.1mg，0.154mmol)、HATU(88mg，0.230mmol)、DIPEA(0.134mL，0.768mmol)，自含2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(236e)的三氟乙酸盐(60mg，0.154mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物237a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(237a)(59mg，69％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.67-8.54(m,3H,可交换的2H D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.66(m,2H),7.58(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(d,J＝17.4Hz,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.68(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.57-2.52(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.93(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H).MS(ES+):554.1(M+1)；(ES-):552.1(M-1)；C24H21BrClN7O2 2H2O.HCl的分析计算值:C,45.95；H,4.18；Cl,11.30；N,15.63；实验值:C,46.26；H,4.12；Cl,10.92；N,15.48。
方案238
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(238g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4-氯-6-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(238b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(5.01mL，35.9mmol)、三氟乙酸酐(4.41mL，31.7mmol)，自含2-溴-4-氯-6-甲氧基苯胺(238a)(5g，21.14mmol；CAS编号1261895-84-4)的DCM(75mL)制备化合物238b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈深色固体状的N-(2-溴-4-氯-6-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(238b)(6.93g，99％产率)且按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),3.85(s,3H)；MS(ES+):331.90(M+1)。
步骤-2：制备2-氨基-5-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(238c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.568mL，24.90mmol)、L-脯氨酸(0.478g，4.15mmol)、CuI(0.395g，2.075mmol)、K2CO3(5.74g，41.5mmol)于水(20mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4-氯-6-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(238b)(6.9g，20.75mmol)的DMSO(20mL)制备化合物238c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-氨基-5-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(238c)(1.85g，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),6.76(d,J＝1.7Hz,1H),6.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.55(s,2H),3.88(s,3H)；MS(ES+):222.00(M+1)。
步骤-3：制备6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(238d)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(17.77mL，162mmol)、AcOH(2.322mL，40.6mmol)、NH4OAc(3.13g，40.6mmol)，自2-氨基-5-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(238c)(1.8g，8.12mmol)制备化合物238d且在100℃下加热1小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(238d)(2.33g，93％产率)乙酸盐；MS(ES+):249.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(238e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.503mL，3.40mmol)、Cs2CO3(2.64g，8.10mmol)，自含6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(238d)的乙酸盐(1g，3.24mmol)的DMF(25mL)制备化合物238e且在室温下搅拌15小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(238e)(1.175g，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.23(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(s,2H),7.17(d,J＝1.7Hz,1H),5.23(s,2H),3.94(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+):363.10(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(238f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(1582μL，4.13mmol)，自2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(238e)(100mg，0.276mmol)制备化合物238f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(238f)(115mg，99％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.23(d,J＝1.7Hz,1H),8.15(s,2H),7.18(d,J＝1.7Hz,1H),5.28(s,2H),3.94(s,3H)；MS(ES+):307.00(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(238g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(41.6mg，0.131mmol)、HATU(74.6mg，0.196mmol)、DIPEA(0.114mL，0.654mmol)，自含2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(238f)的三氟乙酸盐(55mg，0.131mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物238g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(238g)(52mg，70％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),8.67-8.46(m,3H,可交换的2H D2O),8.26(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝1.7Hz,1H),5.78(d,J＝17.0Hz,1H),5.54(d,J＝17.0Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.89-3.75(m,1H),2.41-2.15(m,2H),2.00-1.86(m,1H),1.11(dt,J＝9.3,5.4Hz,1H),0.74-0.56(m,1H).MS(ES+):570.1(M+1)；(ES-):568.1(M-1)；C24H21BrClN7O3 2H2O.0.9HCl.的分析计算值:C,45.06；H,4.08；Cl,10.53；N,15.33；实验值:C,45.34；H,3.93；Cl,10.64；N,15.21。
方案239
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(239a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(43.5mg，0.131mmol)、HATU(74.6mg，0.196mmol)、DIPEA(0.114mL，0.654mmol)，自含2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(238f)的三氟乙酸盐(55mg，0.131mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物239a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氯-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(239a)(40mg，52％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),8.59-8.46(m,3H,可交换的2H D2O),8.25(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝1.7Hz,1H),5.78-5.66(m,1H),5.49(d,J＝17.0Hz,1H),4.38(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.63-3.61(m,1H),2.47-2.39(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.05(t,J＝5.4Hz,1H),0.82(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H).MS(ES+):584.1(M+1)；(ES-):582.0(M-1)；C25H23BrClN7O31.75H2O.HCl的分析计算值:C,45.99；H,4.25；Cl,10.86；N,15.02；实验值:C,46.07；H,4.22；Cl,10.49；N,14.90。
方案240
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(240g)
步骤-1：制备3-碘-5-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(240b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(3.86mL，27.7mmol)、三氟乙酸酐(3.39mL，24.42mmol)，自含4-氨基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(240a)(5g，16.28mmol；CAS编号180624-10-6)的DCM(60mL)制备化合物240b且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的3-碘-5-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(240b)(5.51g，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H)。
步骤-2：制备2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(240c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.031mL，16.37mmol)、L-脯氨酸(0.314g，2.73mmol)、CuI(0.260g，1.364mmol)，K2CO3(3.77g，27.3mmol)于水(20mL)中的溶液，自含3-碘-5-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(240b)(5.5g，13.64mmol)的DMSO(20mL)制备化合物240c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(40g)，0-50％EtOAc/己烷]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(240c)(1.83g，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),7.46(d,J＝1.3Hz,1H),7.16(d,J＝1.3Hz,1H),6.66(s,2H),3.93(s,3H),3.84(s,3H)；MS(ES+):246.0(M+1)；(ES-):244.1(M-1)。
步骤-3：制备4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(240d)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(16.06mL，147mmol)、AcOH(2.099mL，36.7mmol)、NH4OAc(2.83g，36.7mmol)，自2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(240c)(1.8g，7.34mmol)制备化合物240d且在100℃下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸酯(240d)(1.82g，87％产率)乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.51(d,J＝1.3Hz,1H),7.34(s,2H),4.01(s,3H),3.90(s,3H)；MS(ES+):273.10(M+1)。
步骤-4：制备4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(240e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.651mL，4.41mmol)、Cs2CO3(2.99g，9.18mmol)，自含4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(240d)的乙酸盐(1g，3.67mmol)的DMF(30mL)制备化合物240e且在室温下搅拌30分钟。在处理之后得到呈淡黄色固体状的4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(240e)(1.085g，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(s,1H),7.52(t,J＝2.0Hz,3H),5.23(s,2H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+):387.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(240f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(10.40mL，27.2mmol)，自4-氨基-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(240e)(700mg，1.812mmol)制备化合物240f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(240f)(0.8g，99％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝1.3Hz,1H),8.53(s,1H),8.37(s,2H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),5.35(s,2H),3.98(s,3H),3.93(s,3H)；MS(ES+):331.10(M+1)。
步骤-6：制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(240g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(53.8mg，0.169mmol)、HATU(96mg，0.253mmol)、DIPEA(0.147mL，0.844mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(240f)的三氟乙酸盐(75mg，0.169mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物240g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(240g)(70mg，70％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,可交换的D2O),8.75(d,J＝1.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.60-8.37(m,2H,可交换的D2O),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.82(d,J＝17.0Hz,1H),5.59(d,J＝17.0Hz,1H),4.43(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.89-3.82(m,1H),2.39-2.15(m,2H),2.01-1.85(m,1H),1.18-1.03(m,1H),0.73-0.61(m,1H).MS(ES+):594.1(M+1)；(ES-):592.1(M-1)；C26H24BrN7O5 2H2O.0.9HCl的分析计算值:C,47.08；H,4.39；Cl,4.81；N,14.78；实验值:C,47.15；H,4.28；Cl,4.90；N,14.68。
方案241
制备4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(241a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(56.1mg，0.169mmol)、HATU(96mg，0.253mmol)、DIPEA(0.147mL，0.844mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(240f)的三氟乙酸盐(75mg，0.169mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物241a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的4-氨基-9-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-甲酸甲酯(241a)(69mg，67％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,可交换的D2O),8.75(d,J＝1.3Hz,1H),8.58(s,1H),8.54(s,2H,可交换的D2O),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(d,J＝17.0Hz,1H),5.54(d,J＝16.9Hz,1H),4.39(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H),3.63(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.49-2.40(m,1H),2.00(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.32(s,3H),1.12-0.99(m,1H),0.85-0.77(m,1H)；MS(ES+):608.1(M+1)；(ES-):606.1(M-1)；C27H26BrN7O5 1.5H2O.0.9HCl的分析计算值:C,48.53；H,4.51；Cl,4.77；N,14.67；实验值:C,48.51；H,4.47；Cl,4.66；N,14.59。
方案242
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(242g)
步骤-1：制备N-(2-溴-6-甲氧基-4-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(242b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(4.80mL，34.4mmol)、三氟乙酸酐(4.22mL，30.40mmol)，自含2-溴-6-甲氧基-4-硝基苯胺(242a)(5g，20.24mmol；CAS编号16618-66-9)的DCM(75mL)制备化合物242b且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的N-(2-溴-6-甲氧基-4-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(242b)(6.7g，96％产率)；MS(ES+):342.90(M+1)。
步骤-2：制备2-氨基-7-甲氧基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(242c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.476mL，23.44mmol)、L-脯氨酸(0.450g，3.91mmol)、CuI(0.372g，1.953mmol)、K2CO3(5.40g，39.1mmol)，自含N-(2-溴-6-甲氧基-4-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(242b)(6.7g，19.53mmol)的DMSO(20mL)制备化合物242c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-7-甲氧基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(242c)(290mg，6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(s,2H),3.99(s,3H)。
步骤-3：制备8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(242d)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(2.64mL，24.12mmol)、AcOH(0.345mL，6.03mmol)、NH4OAc(0.465g，6.03mmol)，自2-氨基-7-甲氧基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(242c)(0.28g，1.206mmol)制备化合物242d且在100℃下加热16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(242d)(245mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),9.05(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(s,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.57(s,2H),4.08(s,3H)；MS(ES+):260.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(242e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.164mL，1.111mmol)、Cs2CO3(0.754g，2.315mmol)，自含8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(242d)(0.24g，0.926mmol)的DMF(7mL)制备化合物242e且在室温下搅拌30分钟。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(242e)(155mg，45％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.83(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(s,2H),5.26(s,2H),4.03(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+):374.17(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(242f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(2.306μL，6.03mmol)，自2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(242e)(150mg，0.402mmol)制备化合物242f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(242f)(170mg，98％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.38(s,2H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.04(s,3H)；MS(ES+):318.10(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(242g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(44.3mg，0.139mmol)、HATU(79mg，0.209mmol)、DIPEA(0.121mL，0.696mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(242f)的三氟乙酸盐(60mg，0.139mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物242g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(242g)(31mg，38％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,可交换的D2O),9.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.66(s,2H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.82(d,J＝17.1Hz,1H),5.57(d,J＝17.0Hz,1H),4.43(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),4.04(s,3H),3.86(td,J＝6.2,5.6,2.2Hz,1H),2.43-2.13(m,2H),2.01-1.83(m,1H),1.19-1.05(m,1H),0.74-0.60(m,1H)；MS(ES+):581.1(M+1)；(ES-):579.1(M-1)；C24H21BrN8O5.1.75H2O.0.8HCl的分析计算值:C,44.89；H,3.97；Cl,4.42；N,17.45；实验值:C,44.96；H,3.81；Cl,4.49；N,17.30。
方案243
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(243a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(46.3mg，0.139mmol)、HATU(79mg，0.209mmol)、DIPEA(0.121mL，0.696mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(242f)的三氟乙酸盐(60mg，0.139mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物243a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-6-硝基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(243a)(49mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),9.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.79-8.42(m,3H,可交换的2H D2O),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(d,J＝17.0Hz,1H),5.52(d,J＝17.0Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.03(s,3H),3.63(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),2.00(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.32(s,3H),1.11-1.00(m,1H),0.90-0.77(m,1H).MS(ES+):595.1(M+1)；(ES-):593.1(M-1)；C25H23BrN8O51.75H2O.0.8HCl的分析计算值:C,45.77；H,4.19；Cl,4.32；N,17.08；实验值:C,45.83；H,3.98；Cl,4.65；N,17.07。
方案244
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(244d)
步骤-1：制备2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(244a)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸乙酯(1.012mL，9.12mmol)、Cs2CO3(3.72g，11.40mmol)，自含8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(35c)(2g，7.60mmol)的DMF(50mL)制备化合物244a且在室温下搅拌1.5小时。在处理及纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(244a)(1.35g，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.60(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),5.55(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):349.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(244b)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用苯基硼酸(0.262g，2.148mmol)、碳酸铯(0.700g，2.148mmol)于水(4.5mL)中的溶液、Pd(PPh3)2Cl2(0.201g，0.286mmol)，自含2-(4-氨基-8-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(244a)(500mg，1.432mmol)的二恶烷(36mL)制备化合物244b且在氮气下，在100℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-75％MeOH/EtOAc(1:9)的己烷洗脱]之后，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(244b)(495mg，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.48(dd,J＝4.9,1.8Hz,3H),7.40(s,2H),7.37-7.30(m,3H),7.17(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.65(s,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):347.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(244c)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用1N水合氢氧化锂溶液(4.33mL，4.33mmol)，自含2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(244b)(300mg，0.866mmol)的THF(4.5mL)和甲醇(4.5mL)制备化合物244c且在室温下搅拌19小时。在处理之后得到2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(244c)(210mg，76％产率)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.40(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.71-7.52(m,1H),7.48(dd,J＝5.0,2.0Hz,3H),7.43-7.24(m,4H),7.17(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.53(s,2H)；MS(ES+):319.10(M+1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(244d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(60.1mg，0.188mmol)、HATU(108mg，0.283mmol)、DIPEA(0.164mL，0.942mmol)，自含2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(244c)(0.060g，0.188mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物244d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过反相柱色谱[硅胶(12g)，0-100％DMA80/DCM]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(244d)(69mg，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H,可交换的D2O),8.72-8.59(m,3H,可交换的2H D2O),8.55(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.37(m,5H),7.37-7.19(m,3H),5.28(d,J＝17.6Hz,1H),4.71(d,J＝17.6Hz,1H),4.22(t,J＝7.3Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),2.13(dd,J＝8.5,3.4Hz,2H),1.81-1.63(m,1H),0.68-0.58(m,1H),0.04--0.08(m,1H).MS(ES+):582.1(M+1)；(ES-):580.1(M-1)；C29H24BrN7O2 1.75H2O.0.9HCl的分析计算值:C,53.85；H,4.43；Cl,4.93；N,15.16；实验值:C,54.03；H,4.32；Cl,5.11；N,15.11。
方案245
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(245a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(62.7mg，0.188mmol)、HATU(108mg，0.283mmol)、DIPEA(0.164mL，0.942mmol)，自含2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(244c)(60mg，0.188mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物245a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(245a)(71mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H,可交换的D2O),8.63-8.41(m,4H,可交换的2H D2O),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.62-7.36(m,5H),7.36-7.06(m,3H),5.21(d,J＝17.9Hz,1H),4.65(d,J＝17.5Hz,1H),4.17(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),2.95-2.81(m,1H),2.35-2.17(m,1H),1.88(dd,J＝13.0,6.2Hz,1H),1.18(s,3H),0.64-0.51(m,1H),0.28-0.12(m,1H).MS(ES+):596.1(M+1)；(ES-):594.1(M-1)；C30H26BrN7O21.75H2O.HCl的分析计算值:C,54.23；H,4.63；Cl,5.34；N,14.76；实验值:C,54.38；H,4.44；Cl,5.04；N,14.68。
方案246
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(246b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(246a)的三氟乙酸盐(51.6mg，0.144mmol；根据Wiles,Jason A.等人,国际PCT申请(2017),WO 2017035351 A120170302报道的程序制备)、HATU(82mg，0.216mmol)、DIPEA(0.126mL，0.721mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(50mg，0.144mmol)的DMF(1mL)制备化合物246b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(246b)(51mg，66％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.37和10.97(2s,1H,可交换的D2O),9.01(s,1H),8.86(s,2H,可交换的D2O),8.67和8.64(2s,1H),8.22-7.71(m,4H),7.30和7.19(2d,J＝7.7Hz,1H),5.76-5.01(m,3H),4.62(dd,J＝9.6,7.4Hz,1H),4.33(dd,J＝22.2,12.5Hz,1H),4.09(ddd,J＝38.3,12.5,3.2Hz,1H),2.65-2.54(m,1H),2.31-2.02(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.61,-175.54.MS(ES+):536.2(M+1)；(ES-):534.1(M-1)；C23H18ClF4N7O2 2H2O.0.95HCl的分析计算值:C,45.54；H,3.81；Cl,11.40；N,16.16；实验值:C,45.53；H,3.72；Cl,11.16；N,15.83。
方案247
制备(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(247d)
步骤-1：制备(2S,4S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(247b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.406mL，5.10mmol)、甲磺酰氯(0.189mL，2.446mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.353g，2.039mmol)，自含(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(247a)(0.5g，2.039mmol；CAS编号83623-93-2)的DCM(15mL)制备化合物247b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(247b)(681mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.68(d,J＝27.7Hz,1H),8.09(q,J＝11.2,10.0Hz,1H),7.75(q,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),4.34(q,J＝8.5,7.9Hz,1H),3.96(t,J＝5.7Hz,1H),3.70-3.59(m,1H),3.30-3.15(m,4H),2.43(d,J＝17.1Hz,1H),1.96-1.75(m,1H),1.33(d,J＝42.4Hz,9H)。
步骤-2：制备(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(247c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.903mL，11.72mmol)，自含(2S,4S)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(247b)(670mg，1.674mmol)的DCM(9mL)制备化合物247c且在室温下搅拌过夜。在处理之后得到呈淡黄色油状的(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(247c)的三氟乙酸盐(0.96g，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),9.65(s,1H),8.83(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝7.6,3.1Hz,1H),4.47(s,1H),4.08(d,J＝5.2Hz,1H),3.50-3.31(m,2H),3.18(s,3H),2.63-2.54(m,1H),2.20(dd,J＝13.5,4.7Hz,1H)；MS(ES+):300.00(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(247d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(50mg，0.144mmol)、HATU(82mg，0.216mmol)、DIPEA(0.151mL，0.865mmol)，自含(2S,4S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(247c)的三氟乙酸盐(84mg，0.144mmol)的DMF(1mL)制备化合物247d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4S)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(247d)(55mg，64％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.07和10.55(2s,1H,可交换的D2O),8.98(s,1H),8.74-8.47(m,3H,可交换的2H D2O),8.18-7.91(m,2H),7.91-7.76(m,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.40和7.33(2d,J＝7.7Hz,1H),5.61-5.40(m,2H),4.51(dd,J＝9.1,5.1Hz,1H),4.21-4.08(m,2H),3.85(q,J＝6.4Hz,1H),3.30和3.15(2s,3H),2.55-2.45(m,1H),2.12-1.96(m,1H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.53.MS(ES+):592.1(M+1),614.1(M+Na)；(ES-):590.1(M-1)；C24H21BrF3N7O3 1.5H2O.1.15HCl.的分析计算值:C,43.59；H,3.83；Cl,6.17；N,14.83；实验值:C,43.64；H,3.61；Cl,6.14；N,14.50。
方案248
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(248d)
步骤-1：制备(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(248b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.406mL，5.10mmol)、甲磺酰氯(0.189mL，2.446mmol)、6-溴吡啶-2-胺(0.353g，2.039mmol)，自含(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(248a)(0.5g，2.039mmol；CAS编号83624-01-05)的DCM(15mL)制备化合物248b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(248b)(730mg，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(d,J＝18.3Hz,1H),8.10(dd,J＝14.4,8.1Hz,1H),7.76(q,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),4.39(q,J＝8.2Hz,1H),3.96(d,J＝5.1Hz,1H),3.45(q,J＝3.5Hz,2H),3.23(s,3H),2.39-2.23(m,1H),1.93(ddd,J＝13.4,8.6,4.9Hz,1H),1.32(d,J＝42.4Hz,9H)；MS(ES+):400.10(M+1)。
步骤-2：制备(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(248c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.970mL，12.59mmol)，自含(2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(248b)(720mg，1.799mmol)的DCM(10mL)制备化合物248c且在室温下搅拌过夜。在处理之后得到呈淡黄色油状的(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(248c)的三氟乙酸盐(1.05g，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),9.70(s,1H),8.90(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),4.50-4.38(m,1H),4.18-4.10(m,1H),3.42-3.32(m,2H),3.27(s,3H),2.65(dd,J＝13.7,7.1Hz,1H),2.07-1.93(m,1H)；MS(ES+):300.0(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(248d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(50mg，0.144mmol)、HATU(82mg，0.216mmol)、DIPEA(0.151mL，0.865mmol)，自含(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(248c)的三氟乙酸盐(84mg，0.144mmol)的DMF(1mL)制备化合物248d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(248d)(57mg，67％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.34and10.91(2s,1H,可交换的D2O),9.00(s,1H),8.77(s,2H,可交换的D2O),8.65and 8.61(2s,1H),8.20和7.99(2d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.79(m,2H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.42和7.30(2d,1H),5.61(d,J＝17.3Hz,1H),5.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.52(t,J＝8.0Hz,1H),4.27-4.13(m,1H),4.07-3.94(m,2H),3.36和3.26(2s,3H),2.40-2.29(m,1H),2.11-1.94(m,1H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.57.MS(ES+):592.1(M+1),(ES-):590.0(M-1)；C24H21BrF3N7O3 1.75H2O.1.1HCl的分析计算值:C,43.41；H,3.89；Cl,5.87；N,14.77；实验值:C,43.38；H,3.60；Cl,5.84；N,14.60。
方案249
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(249a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐(53.8mg，0.155mmol)、HATU(89mg，0.233mmol)、DIPEA(0.135mL，0.777mmol)，自含2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(57f)的三氟乙酸盐(60mg，0.155mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物249a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-5-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(249a)(52mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,可交换的D2O),8.57(s,1H),8.56-8.48(m,2H,可交换的D2O),8.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.63(d,J＝17.3Hz,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.36(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.63-2.53(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.99(s,3H),1.35(s,3H),1.09-1.01(m,1H),1.01-0.90(m,1H)；MS(ES+):564.1(M+1)；(ES-):562.1(M-1)；C26H26BrN7O3 1.5H2O.HCl.的分析计算值:C,49.73；H,4.82；Cl,5.65；N,15.61；实验值:C,49.92；H,4.81；Cl,5.80；N,15.54。
方案250
制备(S)-1-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(4-氰基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(250b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(S)-N-(4-氰基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(250a)的盐酸盐(55.9mg，0.211mmol；CAS编号182291-72-1)、HATU(89mg，0.233mmol)、DIPEA(136mg，1.053mmol)，自含2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(1c)的三氟乙酸盐(75mg，0.211mmol)的DMF(5mL)制备化合物250b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-6％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(4-氰基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(250b)(55mg，58％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.40(m,5H,3H D2O可交换的),7.68(td,J＝5.2,4.5,2.4Hz,1H),7.56-7.44(m,2H),7.39(qd,J＝7.6,3.9Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),5.37(s,2H),4.46-4.13(m,3H),3.94-3.78(m,1H),3.78-3.67(m,1H),2.23-1.64(m,4H)；MS(ES+):454(M+1)；(ES-):452(M-1)；IR 2233(cm-1)C25H23N7O2.1.05HCl.3.5H2O的分析计算值:C,54.12；H,5.64；Cl,6.71；N,17.67；实验值:C,54.43；H,5.27；Cl,6.90；N,17.37。
方案251
制备(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氧代恶唑烷-4-甲酰胺(251f)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸全氟苯酯(251b)
向2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的三氟乙酸盐(500mg，1.179mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中相继添加吡啶(0.200mL，2.475mmol)及三氟乙酸五氟苯酯(251a)(0.253mL，1.473mmol；CAS编号14533-84-7)且在室温下搅拌45分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl水溶液(2×30mL)、5％NaHCO3水溶液(1×30mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸全氟苯酯(251b)(475mg，85％产率)且按原样用于下一步中；MS(ES+):477.10(M+1)。
步骤-2：制备(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-2-氧代恶唑烷-4-甲酸苯甲酯(251d)
向(S)-2-氧代恶唑烷-4-甲酸苯甲酯(251c)(218mg，0.987mmol；CAS编号203736-21-4)于无水DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.345mL，1.974mmol)、DMAP(12.06mg，0.099mmol)，接着添加2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸全氟苯酯(251b)(470mg，0.987mmol)且在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl水溶液(2×30mL)、5％NaHCO3水溶液(1×30mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至50％DMA-80/DCM洗脱]纯化所得残余物，得到呈白色固体状的(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-2-氧代恶唑烷-4-甲酸苯甲酯(251d)(140mg，28％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.34(s,1H),7.69(d,J＝1.1Hz,2H),7.63(s,2H),7.32(s,5H),5.92(d,J＝18.6Hz,1H),5.74(d,J＝18.6Hz,1H),5.17(s,2H),5.06(dd,J＝9.4,3.7Hz,1H),4.78(t,J＝9.3Hz,1H),4.64(dd,J＝9.2,3.7Hz,1H)；MS(ES+):514.10(M+1)。
步骤-3：制备(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-2-氧代恶唑烷-4-甲酸(251e)
根据方案-45的步骤-2中报道的程序，在室温下，在氢气氛围(气球)中，历时2小时使用氢氧化钯/碳(36.9mg，0.053mmol)，自含(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-2-氧代恶唑烷-4-甲酸苯甲酯(251d)(135mg，0.263mmol)的MeOH(30mL)制备化合物251e。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-2-氧代恶唑烷-4-甲酸(251e)(0.070g，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.35(s,1H),7.71(d,J＝1.1Hz,2H),7.62(s,2H),5.89(d,J＝18.6Hz,1H),5.74(d,J＝18.7Hz,1H),4.90-4.80(m,1H),4.75(t,J＝9.1Hz,1H),4.56(dd,J＝8.9,3.3Hz,1H)；MS(ES+):424.10(M+1)。
步骤-4：制备(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氧代恶唑烷-4-甲酰胺(251f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(3-氯-2-氟苯基)甲胺(109b)(8.91μL，0.071mmol；CAS编号182291-72-1)、HATU(40.4mg，0.106mmol)、DIPEA(0.037mL，0.213mmol)，自含(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-2-氧代恶唑烷-4-甲酸(251e)(30mg，0.071mmol)的DMF(1mL)制备化合物251f且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-3-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-氧代恶唑烷-4-甲酰胺(251f)(12mg，30％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.92(m,2H),8.55(s,1H),8.42(s,2H,可交换的D2O),7.81(q,J＝8.7Hz,2H),7.48-7.36(m,1H),7.21-7.11(m,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.01-5.73(m,2H),4.86(dd,J＝9.3,3.6Hz,1H),4.73(t,J＝9.1Hz,1H),4.37(dt,J＝15.1,4.3Hz,3H).19FNMR(282MHz,DMSO)δ-58.50,-121.33.MS(ES+):565.1(M+1)；(ES-):563.0(M-1)。
方案252
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(252a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐(53.8mg，0.155mmol)、HATU(89mg，0.233mmol)、DIPEA(0.135mL，0.777mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(38d)的三氟乙酸盐(60mg，0.155mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物252a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(252a)(50mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H,可交换的D2O),8.63-8.45(m,3H,可交换的2H D2O),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.64(d,J＝17.3Hz,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.36(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.65(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H),2.60-2.54(m,1H),2.09-2.03(m,1H),2.01(s,3H),1.33(s,3H),1.08-1.00(m,1H),1.00-0.93(m,1H).MS(ES+):564.1(M+1)；(ES-):562.1(M-1)；C26H26BrN7O31.75H2O.HCl.的分析计算值:C,49.38；H,4.86；Cl,5.61；N,15.50；实验值:C,49.41；H,4.63；Cl,5.39；N,15.43。
方案253
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(253a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐(53.8mg，0.155mmol)、HATU(89mg，0.233mmol)、DIPEA(0.135mL，0.777mmol)，自含2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(36d)的三氟乙酸盐(60mg，0.155mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物253a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(253a)(46mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,可交换的D2O),8.67-8.46(m,3H,可交换的2H D2O),8.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.63(d,J＝17.3Hz,1H),5.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.36(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.61-2.53(m,1H),2.04(dd,J＝13.5,5.7Hz,1H),1.99(s,3H),1.35(s,3H),1.12-0.98(m,1H),0.98-0.90(m,1H).MS(ES+):564.2(M+1)；(ES-):562.2(M-1)；C26H26BrN7O3 1.5H2O.HCl的分析计算值:C,49.73；H,4.82；Cl,5.65；N,15.61；实验值:C,49.88；H,4.80；Cl,5.77；N,15.66。
方案254
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(254a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐(53.8mg，0.155mmol)、HATU(89mg，0.233mmol)、DIPEA(0.135mL，0.777mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(54f)的三氟乙酸盐(60mg，0.155mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物254a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(254a)(55mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H,可交换的D2O),8.69-8.54(m,3H,可交换的2H D2O),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),5.77(d,J＝17.0Hz,1H),5.56(d,J＝16.9Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.60(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.60-2.55(m,1H),2.10-2.03(m,1H),2.01(s,3H),1.34(s,3H),1.14-1.04(m,1H),0.92-0.78(m,1H).MS(ES+):564.1(M+1)；(ES-):562.1(M-1)；C26H26BrN7O3 1.5H2O.HCl的分析计算值:C,49.73；H,4.82；Cl,5.65；N,15.61；实验值:C,49.71；H,4.81；Cl,5.55；N,15.62。
方案255
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(255c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(255a)
根据方案-59的步骤-1中报道的程序，使用对甲苯基硼酸(156mg，1.150mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(53.8mg，0.077mmol)、3.3M碳酸钾溶液(0.697mL，2.300mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(300mg，0.767mmol)的二恶烷(4mL)制备化合物255a且在100℃下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(255a)(190mg，62％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.78(s,1H),7.76(s,1H),7.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(s,2H),7.30(s,1H),7.27(s,1H),5.35(s,2H),2.69(s,3H),2.36(s,3H),1.44(s,9H)；MS(ES+):403(M+1),(ES-):401(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(255b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(538mg，4.72mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(255a)(190mg，0.472mmol)的DCM(5mL)制备化合物255b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(255b)的三氟乙酸盐(250mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77-8.51(m,4H),7.77(d,2H),7.64(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),5.47(s,2H),2.75(s,3H),2.38(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-74.46；MS(ES+):347(M+1),(ES-):345(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(255c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(54.2mg，0.163mmol)、HATU(74.3mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.814mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(255b)的三氟乙酸盐(75mg，0.163mmol)的DMF(5mL)制备化合物255c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(255c)(65mg，64％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),8.72(bs,2H,可交换的D2O),8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.65(m,3H),7.61(s,1H),7.38-7.21(m,3H),5.87(d,J＝17.9Hz,1H),5.61(d,J＝17.9Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),2.74(s,3H),2.49-2.43(m,1H),2.37(s,3H),1.99(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.03(t,J＝5.5Hz,1H),0.85(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H)；MS(ES+)624/626(M+1),(ES-)622/624(M-1)；C32H30BrN7O2.1.1HCl.2.25H2O的分析计算值:C,54.50；H,5.09；Cl,5.53；N,13.90；实验值:C,54.21；H,5.00；Cl,5.39；N,13.87。
方案256
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(256a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(51.9mg，0.163mmol)、HATU(74.3mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.814mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(255b)的三氟乙酸盐(75mg，0.163mmol)的DMF(5mL)制备化合物256a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，0-3％MeOH/DCM]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(对甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(256a)(70mg，70％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),8.80(s,2H,可交换的D2O),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.81-7.66(m,3H),7.61(s,1H),7.37-7.21(m,3H),5.93(d,J＝18.0Hz,1H),5.64(d,J＝17.9Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.98-3.87(m,1H),2.75(s,3H),2.42-2.29(m,4H),2.29-2.12(m,1H),2.00-1.81(m,1H),1.17-0.99(m,1H),0.79-0.60(m,1H)；MS(ES+):610/612(M+1),(ES-):608/610(M-1)；C31H28BrN7O2.1.15HCl.1.75H2O的分析计算值:C,54.44；H,4.81；Cl,5.96；N,14.34；实验值:C,54.27；H,4.91；Cl,5.93；N,14.46。
方案257
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(257g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(257b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(3.98g，39.3mmol)、三氟乙酸酐(7.29g，34.7mmol)于DCM(5mL)中的溶液，自含2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯胺(257a)(5.00g，23.14mmol；CAS编号1100394-71-5)的DCM(25mL)制备化合物257b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈深紫色固体状的N-(2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(257b)(7.05g，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.17(d,J＝2.8Hz,1H),6.96(d,1H),3.79(s,3H),2.17(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.07；MS(ES-):310/312(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(257c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.791g，27.1mmol)、L-脯氨酸(0.520g，4.52mmol)、CuI(0.430g，2.259mmol)、K2CO3(6.24g，45.2mmol)于水(20mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(257b)(7.05g，22.59mmol)的DMSO(20mL)制备化合物257c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(40g)，0-6％MeOH/DCM]之后得到呈淡棕色固体状的2-氨基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(257c)(2.72g，60％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(s,2H),6.35(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),3.71(s,3H),2.29(s,3H)；MS(ES+):202(M+1),(ES-):200(M-1)。
步骤-3：制备6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(257d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用NH4OAc(3.13g，40.6mmol)、HC(OMe)3(7.17g，67.6mmol)，自2-氨基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(257c)(2.72g，13.52mmol)制备化合物257d且在90℃下加热16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(257d)(2.97g，96％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.21(s,1H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(s,2H),6.79(d,J＝2.3Hz,1H),3.83(s,3H),2.48(s,3H)；MS(ES+):229(M+1),(ES-):227(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(257e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.880g，9.64mmol)、Cs2CO3(5.71g，17.52mmol)，自含6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(257d)(2.00g，8.76mmol)的DMF(15mL)制备化合物257e且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(40g)，0-4％甲醇/DCM]纯化之后，得到呈褐色固体状的2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(257e)(1.37g，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.71(d,J＝2.5Hz,1H),7.30(s,2H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(s,2H),3.85(s,3H),2.58(s,3H),1.42(s,9H)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(257f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(3.33g，29.2mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(257e)(1.00g，2.92mmol)的DCM(10mL)制备化合物257f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(257f)的三氟乙酸盐(1.51g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,2H),8.61(s,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),5.42(s,2H),3.87(s,3H),2.65(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.55；MS(ES+):287(M+1),(ES-):285(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(257g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(99mg，0.312mmol)、HATU(142mg，0.375mmol)、DIPEA(202mg，1.561mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(257f)的三氟乙酸盐(125mg，0.312mmol)的DMF(5mL)制备化合物257g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，0-3％MeOH/DCM]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(257g)(116mg，68％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,可交换的D2O),8.69(bs,2H,可交换的D2O),8.58(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.88(d,J＝17.9Hz,1H),5.60(d,J＝17.9Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.96-3.87(m,1H),3.85(s,3H),2.66(s,3H),2.42-2.28(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.00-1.83(m,1H),1.13-0.99(m,1H),0.71-0.62(m,1H)；MS(ES+):550/552(M+1),(ES-):548/550(M-1)；C25H24BrN7O3.HCl.2.5H2O的分析计算值:C,47.52；H,4.79；Cl,5.61；N,15.52；实验值:C,47.55；H,4.64；Cl,5.61；N,15.28。
方案258
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(258a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(104mg，0.312mmol)、HATU(142mg，0.375mmol)、DIPEA(202mg，1.561mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(257f)的三氟乙酸盐(125mg，0.312mmol)的DMF(5mL)制备化合物258a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，0-3％MeOH/DCM]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(258a)(131mg，74％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),8.67(bs,2H,可交换的D2O),8.58(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),5.84(d,J＝18.0Hz,1H),5.57(d,J＝17.9Hz,1H),4.38(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.72-3.66(m,1H),2.65(s,3H),2.49-2.39(m,1H),1.98(m,1H),1.31(s,3H),1.01(m,1H),0.83(m,1H)；MS(ES+):564/566(M+1),(ES-):562/564(M-1)；C26H26BrN7O3.1.2HCl.2.5H2O的分析计算值:C,47.81；H,4.97；Cl,6.51；N,15.01；实验值:C,47.85；H,4.89；Cl,6.51；N,14.94。
方案259
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(259d)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((2-溴吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(259b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.438mL，5.50mmol)、甲磺酰氯(0.204mL，2.64mmol)、2-溴吡啶-4-胺(0.381g，2.200mmol；CAS编号7598-35-8)，自含(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(0.5g，2.200mmol；CAS编号197142-34-0)的DCM(15mL)制备化合物259b且在室温下搅拌18小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，0-50％EtOAc/己烷]纯化之后，得到呈无色胶状的(1R,3S,5R)-3-((2-溴吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(259b)(0.798g，95％产率)；MS(ES+):382.1(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(259c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(1.100mL，14.28mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((2-溴吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(259b)(0.78g，2.041mmol)的DCM(11mL)制备化合物259c且在室温下搅拌过夜。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(1R,3S,5R)-N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(259c)的盐酸盐(450mg，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.11(s,1H),9.28(s,1H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝5.6,1.9Hz,1H),4.24(t,J＝9.4Hz,1H),3.45-3.29(m,1H),2.65(dd,J＝12.8,7.7Hz,1H),2.11(td,J＝12.0,4.8Hz,1H),1.84(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H),0.91-0.79(m,2H)；MS(ES+):282.0(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(259d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(60mg，0.173mmol)、HATU(99mg，0.260mmol)、DIPEA(0.151mL，0.865mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(259c)的盐酸盐(55.1mg，0.173mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物259d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(259d)(54mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H,可交换的D2O),8.99(s,1H),8.79-8.53(m,3H,可交换的2H D2O),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.96-7.80(m,3H),7.47(dd,J＝5.6,1.9Hz,1H),5.84(d,J＝17.4Hz,1H),5.50(d,J＝17.3Hz,1H),4.28(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.02-3.89(m,1H),2.38(dd,J＝13.4,9.2Hz,1H),2.29-2.15(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.16-1.00(m,1H),0.92-0.64(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.55.MS(ES+):574.1/576.1(M+1)；(ES-):572.1/574.1(M-1)；C24H19BrF3N7O22.5H2O.1.25HCl的分析计算值:C,43.35；H,3.83；Cl,6.66；N,14.74；实验值:C,43.46；H,3.57；Cl,6.83；N,14.67。
方案260
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(260a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(112a)的盐酸盐(55.3mg，0.173mmol)、HATU(99mg，0.260mmol)、DIPEA(0.151mL，0.865mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(60mg，0.173mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物260a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(260a)(37mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H,可交换的D2O),9.24(s,1H),8.98(s,1H),8.68-8.56(m,3H,可交换的2H D2O),8.54(s,1H),7.94-7.82(m,2H),5.83(d,J＝17.4Hz,1H),5.48(d,J＝17.3Hz,1H),4.44(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.93(td,J＝6.5,5.7,2.3Hz,1H),2.42-2.20(m,2H),2.00-1.86(m,1H),1.12-1.01(m,1H),0.90-0.74(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO)δ-58.53.MS(ES+):575.1/577.1(M+1)；(ES-):573.1/575.1(M-1)；C23H18BrF3N8O2 2.5H2O.1.15HCl.的分析计算值:C,41.71；H,3.68；Cl,6.16；N,16.92；实验值:C,41.73；H,3.45；Cl,5.90；N,16.76。
方案261
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(261d)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-溴吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(261b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.438mL，5.49mmol)、甲磺酰氯(0.204mL，2.64mmol)及6-溴吡嗪-2-胺(0.382g，2.197mmol；CAS编号54237-53-5)，自含(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(261a)(0.53g，2.197mmol；CAS编号1306734-44-0)的DCM(15mL)制备化合物261b且在室温下搅拌18小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈无色胶状的(1R,3S,5R)-3-((6-溴吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(261b)(0.418g，48％产率)；MS(ES+):397.1/399.1(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(261c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.557mL，7.22mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-溴吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(261b)(0.41g，1.032mmol)的DCM(6mL)制备化合物261c且在室温下搅拌过夜。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(261c)(232mg，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),9.67(s,2H),9.27(s,1H),8.67(s,1H),4.23(dd,J＝11.0,7.7Hz,1H),3.10(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),2.65(dd,J＝12.7,7.7Hz,1H),2.00(t,J＝11.8Hz,1H),1.25(s,3H),1.02(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),0.78(t,J＝7.0Hz,1H)；MS(ES+):297.0(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(261d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(60mg，0.173mmol)、HATU(99mg，0.260mmol)、DIPEA(0.151mL，0.865mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(261c)的盐酸盐(58mg，0.173mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物261d且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(261d)(62mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H,可交换的D2O),9.25(s,1H),8.95(s,1H),8.56(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,2H,可交换的D2O),7.88-7.80(m,2H),5.76(d,J＝17.4Hz,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.71(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.03(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.32(s,3H),1.05-0.91(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.48；MS(ES+):589.1/591.1(M+1)；(ES-):587.1/589.1(M-1)；C24H20BrF3N8O2 1.75H2O.1.1HCl.的分析计算值:C,43.61；H,3.75；Cl,5.90；N,16.95；实验值:C,43.54；H,3.74；Cl,5.59；N,16.70。
方案262
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(262a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(59.8mg，0.188mmol)、HATU(86mg，0.225mmol)、DIPEA(121mg，0.939mmol)，自含2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(215f)的三氟乙酸盐(75mg，0.188mmol)的DMF(5mL)制备化合物262a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(262a)(13mg，13％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),9.08-8.52(m,4H,可交换的2H D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.88-7.55(m,3H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(d,J＝17.4Hz,1H),5.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.91(td,J＝6.4,5.6,2.4Hz,1H),3.18(s,6H),2.41-2.28(m,1H),2.27-2.14(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.13-1.02(m,1H),0.84-0.73(m,1H)；MS(ES+):549/551(M+1)；(ES-):547/549(M-1)。
方案263
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(263c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(263a)
在闪烁瓶中，制备2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(300mg，0.767mmol)、吡啶-4-基硼酸(141mg，1.150mmol)、Pd2(dba)3(70.2mg，0.077mmol)、XPhos(73.1mg，0.153mmol)及1.27M K3PO4水溶液(1.207mL，1.533mmol)于n-BuOH(4mL)中的悬浮液。小瓶用氮气吹扫且接着在氮气下，在100℃下加热16小时。将所得冷却的深红色混合物浓缩至干燥且将残余物悬浮于H2O(30mL)和EtOAc(30mL)中，搅拌30分钟且接着过滤。用H2O(20mL)和EtOAc(20mL)洗涤滤饼，得到呈淡黄色固体状的263a。自水层分离滤液并用EtOAc(25mL)萃取水层。合并的有机萃取物用H2O(25mL)、盐水(25mL)洗涤，脱水，过滤且浓缩，且通过快速柱色谱(硅胶，12g，0-7％MeOH/DCM)纯化所得残余物，得到额外的呈白色固体状的263a。总产率：2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(263a)(250mg，84％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.55(m,3H),8.33(s,1H),8.01-7.88(m,2H),7.69(s,1H),7.52(s,2H),5.38(s,2H),2.72(s,3H),1.44(s,9H).LC-MS:t＝1.73min；MS(ES+)390(M+1),(ES-)388(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(263b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(732mg，6.42mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸酯(263a)(250mg，0.642mmol)的DCM(5mL)制备化合物263b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(263b)的三氟乙酸盐(394mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝6.1Hz,2H),8.89(s,1H),8.60-8.44(m,3H),8.19(s,2H),7.99(s,1H),5.46(s,2H),2.79(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.43。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(263c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(39.9mg，0.125mmol)、HATU(57.1mg，0.150mmol)、DIPEA(81mg，0.626mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(263b)的三氟乙酸盐(56mg，0.125mmol)的DMF(5mL)制备化合物263c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-8％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(263c)(32mg，43％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),9.02(s,1H),8.96(d,J＝6.5Hz,2H),8.83(s,2H,可交换的D2O),8.68-8.57(m,3H),8.09-7.92(m,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.97(d,J＝18.0Hz,1H),5.67(d,J＝17.9Hz,1H),4.43(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),2.81(s,3H),2.42-2.29(m,1H),2.28-2.14(m,1H),2.02-1.85(m,1H),1.17-1.03(m,1H),0.79-0.59(m,1H)；MS(ES+):597/599(M+1),(ES-):595/597(M-1)；C29H25BrN8O2.1.9HCl.4.25H2O的分析计算值:C,46.86；H,4.80；Cl,9.06；N,15.08；实验值:C,46.75；H,4.43；Cl,9.04；N,14.85。
方案264
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(264a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(55.8mg，0.168mmol)、HATU(76mg，0.201mmol)、DIPEA(108mg，0.838mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(263b)的三氟乙酸盐(75mg，0.168mmol)的DMF(5mL)制备化合物264a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-8％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(264a)(69mg，67％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H,可交换的D2O),9.11(bs,2H,可交换的D2O),9.01(s,1H),8.94(d,J＝6.3Hz,2H),8.73-8.55(m,3H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.93(d,J＝18.0Hz,1H),5.59(d,J＝17.9Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.75(m,1H),2.78(s,3H),2.50-2.44(m,1H),1.99(m,1H),1.33(s,3H),1.15-0.96(m,1H),0.86(m,1H)；MS(ES+):611/613(M+1),(ES-):609/611(M-1)。
方案265
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-羟基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(265a)
根据方案-164中报道的程序，使用1.0M BBr3的DCM溶液(0.691mL，0.691mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(258a)(78mg，0.138mmol)的DCM(5mL)制备化合物265a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-羟基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(265a)(30mg，36％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.89和10.82(2s,1H,可交换的D2O),9.39(s,1H,可交换的D2O),8.77-8.41(m,3H,可交换的2H D2O),8.01和7.94(2d,J＝8.2Hz,1H),7.77-7.62(m,2H),7.35-7.27(m,1H),6.82(s,1H),5.80(d,J＝17.9Hz,1H),5.53(d,J＝17.8Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),2.65和2.60(2s,3H),2.48-2.40(m,1H),1.97(m,1H),1.30(s,3H),1.00(m,1H),0.91-0.76(m,1H)；MS(ES+):550/552(M+1),(ES-):548/550(M-1)；C25H24BrN7O3.1.15HCl.2H2O的分析计算值:C,47.79；H,4.68；Cl,6.49；N,15.60；实验值:C,47.69；H,4.42；Cl,6.41；N,15.42。
方案266
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-溴苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(266b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(3-溴苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(266a)的盐酸盐[(55.0mg，0.173mmol)；根据Lorthiois,E.等人,J.Med.Chem.(2017),60(13),5717-5735中报道的程序制备]、HATU(99mg，0.260mmol)、DIPEA(0.151mL，0.865mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(60mg，0.173mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物266b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-溴苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(266b)(73mg，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H,可交换的D2O),8.99(s,1H),8.65-8.45(m,3H,可交换的2HD2O),7.97-7.81(m,3H),7.45(dt,J＝6.9,2.3Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),5.82(d,J＝17.4Hz,1H),5.50(d,J＝17.3Hz,1H),4.27(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),3.99-3.87(m,1H),2.42-2.28(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.14-1.02(m,1H),0.83-0.74(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.53；MS(ES+):573.1/575.1(M+1)；(ES-):571.1/573.1(M-1)；C25H20BrF3N6O2.1.25H2O.HCl的分析计算值:C,47.48；H,3.75；Cl,5.61；N,13.29；实验值:C,47.47；H,3.43；Cl,5.35；N,13.23。
方案267
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(267c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(267a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.438mL，5.50mmol)、甲磺酰氯(0.204mL，2.64mmol)、6-氯吡啶-2-胺(0.283g，2.200mmol；CAS编号45644-21-1)，自含(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(0.5g，2.200mmol)的DCM(15mL)制备化合物267a且在室温下搅拌18小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(267a)(0.580g，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.11-8.01(m,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),4.20-4.00(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.30(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.21-2.01(m,1H),1.59(s,1H),1.45-1.08(m,9H),0.80-0.65(m,1H),0.48-0.27(m,1H)；MS(ES+):338.1(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(267b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.902mL，11.71mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(267a)(0.565g，1.673mmol)的DCM(9mL)制备化合物267b且在室温下搅拌过夜。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(267b)的盐酸盐(413mg，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),10.01(s,1H),9.23(s,1H),8.06-7.88(m,2H),7.33(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),4.21-4.08(m,1H),3.39-3.27(m,1H),2.62(dd,J＝12.8,7.7Hz,1H),2.15-2.02(m,1H),1.89-1.76(m,1H),0.90-0.76(m,2H)；MS(ES+):238.1(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(267c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(60mg，0.173mmol)、HATU(99mg，0.260mmol)、DIPEA(0.151mL，0.865mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(267b)的盐酸盐(47.4mg，0.173mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物267c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(267c)(67mg，73％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,可交换的D2O),8.98(s,1H),8.61(s,1H),8.58(s,2H,可交换的D2O),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.89-7.76(m,3H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),5.82(d,J＝17.4Hz,1H),5.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.92(td,J＝6.2,5.4,2.3Hz,1H),2.40-2.15(m,2H),2.00-1.83(m,1H),1.15-0.98(m,1H),0.86-0.74(m,1H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.53.MS(ES+):530.2(M+1)；(ES-):528.1(M-1)；C24H19ClF3N7O2.2H2O.0.85HCl的分析计算值:C,48.29；H,4.03；Cl,10.99；N,16.43；实验值:C,48.33；H,3.79；Cl,10.82；N,16.28。
方案268
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-溴-2-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(268b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(3-溴-2-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(268a)的盐酸盐[(58.1mg，0.173mmol)；根据Lorthiois,E.等人,J.Med.Chem.(2017),60(13),5717-5735中报道的程序制备]、HATU(99mg，0.260mmol)、DIPEA(0.151mL，0.865mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(60mg，0.173mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物268b且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(3-溴-2-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(268b)(98mg，96％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H,可交换的D2O),8.96(s,1H),8.55(s,1H),8.36(s,2H,可交换的D2O),7.90-7.78(m,2H),7.78-7.67(m,1H),7.49-7.38(m,1H),7.11(td,J＝8.1,1.4Hz,1H),5.77(d,J＝17.5Hz,1H),5.49(d,J＝17.3Hz,1H),4.46(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),3.94-3.84(m,1H),2.38-2.22(m,2H),2.00-1.84(m,1H),1.10(m,1H),0.86-0.71(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.45,-117.67；MS(ES+):591.1/593.1(M+1)；(ES-):589.1/591.1(M-1)；C25H19BrF4N6O2.1.5H2O.0.95HCl的分析计算值:C,45.98；H,3.54；Cl,5.16；N,12.87；实验值:C,45.92；H,3.41；Cl,4.94；N,12.73。
方案269
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(269c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(269a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(0.438mL，5.50mmol)、甲磺酰氯(0.204mL，2.64mmol)、6-氯吡啶-2-胺(0.283g，2.200mmol；CAS编号45644-21-1)，自含(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(261a)(0.531g，2.200mmol)的DCM(15mL)制备化合物269a且在室温下搅拌18小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(269a)(0.667g，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.16-7.96(m,1H),7.86(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),4.19-4.01(m,1H),3.23-3.06(m,1H),2.39(dd,J＝12.8,8.7Hz,1H),1.95-1.81(m,1H),1.51-1.08(m,12H),0.71-0.62(m,1H),0.62-0.52(m,1H)；MS(ES+):352.1(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(269b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.999mL，12.97mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(269a)(0.652g，1.853mmol)的DCM(10mL)制备化合物269b且在室温下搅拌过夜。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(269b)的盐酸盐(532mg，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),9.85(s,1H),9.24(s,1H),8.08-7.85(m,2H),7.40-7.21(m,1H),4.27-4.08(m,1H),3.09(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),2.65(dd,J＝12.6,7.6Hz,1H),1.97(t,J＝11.9Hz,1H),1.25(s,3H),1.05-0.94(m,1H),0.82-0.72(m,1H)；MS(ES+):252.1(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(269c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(58.1mg，0.173mmol)、HATU(99mg，0.260mmol)、DIPEA(0.151mL，0.865mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(269b)的盐酸盐(60mg，0.173mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物269c且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(269c)(53mg，56％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,可交换的D2O),8.98(s,1H),8.70-8.47(m,3H,可交换的2H D2O),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.90-7.75(m,3H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),5.78(d,J＝17.4Hz,1H),5.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.70(m,1H),2.49-2.42(m,1H),1.99(m,1H),1.32(s,3H),1.07-0.98(m,1H),0.98-0.90(m,1H).MS(ES+):544.2(M+1)；(ES-):542.1(M-1)；C25H21ClF3N7O2.2H2O.0.75HCl的分析计算值:C,49.44；H,4.27；Cl,10.22；N,16.14；实验值:C,49.65；H,4.00；Cl,9.94；N,16.05。
方案270
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(270a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(113mg，0.339mmol)、HATU(161mg，0.424mmol)、DIPEA(0.197mL，1.131mmol)，自含2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(62b)(90mg，0.283mmol)的DMF(10mL)制备化合物270a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着用水(含有0.1％HCl)/乙腈(1:0至0:1)使用反相C18柱色谱纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(270a)(58mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.80(d,J＝1.6Hz,1H),8.76(s,2H),8.63(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.92-7.75(m,4H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.76(d,J＝17.3Hz,1H),5.40(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.71(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.58-2.41(m,1H),1.99(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.06-0.98(m,1H),0.94(m,1H)；MS(ES+):596.15和598.15(M+1),MS(ES-):594.10和596.10(M-1)；C30H26BrN7O2.1.1HCl.2H2O的分析计算值:C,53.57；H,4.66；N,14.58；Cl,5.80。实验值:C,53.76；H,4.48；N,14.50.；Cl,5.76。
方案271
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(间甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(271c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(间甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(271a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用间甲苯基硼酸(117mg，0.859mmol)、碳酸铯(280mg，0.859mmol)于水(2.2mL)中的溶液、Pd(PPh3)2Cl2(80mg，0.115mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.573mmol)的二恶烷(18mL)制备化合物271a且在氮气下，在100℃下加热19小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(间甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(271a)与2-(4-氨基-6-间甲苯基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(271b)的混合物，其按原样用于下一步中；MS(ES+):361.10和333.15(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(间甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(271b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(147mg，3.44mmol)于水(5mL)中的溶液，自含有含2-(4-氨基-6-(间甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(271a)与2-(4-氨基-6-(间甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(271b)的混合物(207mg，0.573mmol)的THF(5mL)和甲醇(5mL)制备化合物271b且在室温下搅拌21小时。在处理之后获得的残余物按原样用于下一步中；MS(ES+):333.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(间甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(271c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(0.104g，0.325mmol)、HATU(0.154g，0.406mmol)、DIPEA(140mg，1.083mmol)，自含2-(4-氨基-6-(间甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(271b)(0.090mg，0.271mmol)的DMF(10mL)制备化合物271c且在室温下搅拌19小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(间甲苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(271c)(58mg，36％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.84-8.70(m,3H),8.64(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.81-7.59(m,4H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.80(d,J＝17.4Hz,1H),5.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),2.42(s,3H),2.41-2.14(m,2H),2.02-1.82(m,1H),1.16-0.99(m,1H),0.86-0.72(m,1H)；MS(ES+):596.20和598.10(M+1),(ES-):594.10和596.20(M-1)；C30H26BrN7O2.HCl.2.25H2O的分析计算值:C,53.50；H,4.71；N,14.56；Cl,5.26；实验值:C,53.79；H,4.62；N,14.71.；Cl,5.19。
方案272
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(272c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(272a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，使用1-甲基-1H-咪唑(2.181g，26.6mmol)、含甲磺酰氯(1.461g，12.75mmol)的DCM(2mL)、吡啶-2-胺(1.00g，10.63mmol；CAS编号504-29-0)，自含(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(2.415g，10.63mmol)的DCM(10mL)制备化合物272a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-30％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈粘性白色固体状的(1R,3S,5R)-3-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(272a)(2.54g，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.35-8.22(m,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.73(m,1H),7.16-7.03(m,1H),4.24-4.07(m,1H),3.52-3.35(m,1H),2.29(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.18-2.04(m,1H),1.64-1.51(m,1H),1.32(2bs,9H),0.82-0.70(m,1H),0.43-0.36(m,1H)；MS(ES+):304.20(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(272b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(3.15mL，41.2mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(272a)(2.5g，8.24mmol)的DCM(30mL)制备化合物272b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到(1R,3S,5R)-N-(吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(272b)的三氟乙酸盐(6.0g)；MS(ES+):204.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(272c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(11e)的盐酸盐(69.3mg，0.2mmol)、HATU(152mg，0.400mmol)、DIPEA(0.174mL，1.0mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(272b)的三氟乙酸盐(0.127mg，0.4mmol)的DMF(10mL)制备化合物272c且在室温下搅拌19小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-8％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱，用0-50％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(272c)(56mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.99(s,1H),8.68(s,2H),8.64(s,1H),8.28(d,J＝4.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.83(m,2H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.15-7.05(m,1H),5.85(d,J＝17.4Hz,1H),5.48(d,J＝17.2Hz,1H),4.51-4.41(m,1H),3.95-3.87(m,1H),2.39-2.19(m,2H),2.00-1.84(m,1H),1.16-1.04(m,1H),0.87-0.73(m,1H)；MS(ES+):496.15(M+1)；(ES-):494.10(M-1)；C24H20F3N7O2.1.8HCl.3H2O的分析计算值:C,46.86；H,4.56；Cl,10.37；N,15.94；实验值:C,46.80；H,4.06；Cl,10.11；N,15.62。
方案273
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(273c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(273a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用吡啶-3-基硼酸(106mg，0.859mmol；CAS编号1692-25-7)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(80mg，0.115mmol)、碳酸铯(280mg，0.859mmol)于水(2.2mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.573mmol)的二恶烷(18mL)制备化合物273a且在100℃下加热13小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(273a)(MS(ES+):348.15(M+1))和2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(273b)(MS(ES+):320.10(M+1))的混合物，其按原样用于下一步中。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(273b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(147mg，3.44mmol)于水(5mL)中的溶液，自含以上2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(273a)和2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(273b)的混合物(0.573mmol)的THF(5mL)和甲醇(5mL)制备化合物273b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(273b)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):320.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(273c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(84mg，0.265mmol)、HATU(155mg，0.407mmol)、DIPEA(0.142mL，0.814mmol)，自含2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(273b)(65mg，0.204mmol)的DMF(10mL)制备化合物273c且在室温下搅拌21小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-8％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(273c)(48mg，40％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.45(d,J＝2.2Hz,1H),9.18(d,J＝1.7Hz,1H),9.14(bs,3H),9.03-8.96(m,1H),8.86(dd,J＝5.5,1.3Hz,1H),8.71(s,1H),8.16-8.06(m,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.85(d,J＝17.4Hz,1H),5.48(d,J＝17.2Hz,1H),4.43(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),4.01-3.87(m,1H),2.43-2.14(m,2H),2.01-1.83(m,1H),1.18-1.01(m,1H),0.90-0.71(m,1H)；MS(ES+):583.10和585.10(M+1),MS(ES-):581.10和583.10(M-1)；C28H23BrN8O2.2.25HCl.4.65H2O的分析计算值:C,44.89；H,4.65；N,14.96；Cl,10.65；实验值:C,45.29；H,4.52；N,14.35.；Cl,10.37。
方案274
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(274g)
步骤-1：制备2,2,2-三氟-N-(2-碘-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(274b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(11.50mL，83mmol)、三氟乙酸酐(6.88mL，49.5mmol)，自含2-碘-4-(三氟甲氧基)苯胺(274a)(10g，33.0mmol；CAS编号845866-79-7)的DCM(50mL)制备化合物274b且在室温下搅拌15小时。在处理之后得到2,2,2-三氟-N-(2-碘-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(274b)(15.94g)，其按原样用于下一步中；MS(ES-):397.90(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲腈(274c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(2.62克，39.6mmol)、L-脯氨酸(0.760g，6.60mmol)、CuI(0.628g，3.30mmol)、K2CO3(9.12g，66.0mmol)于水(40mL)中的溶液，自含2,2,2-三氟-N-(2-碘-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(274b)(13.17g，33mmol)的DMSO(40mL)制备化合物274c且在氩气氛围下，在60℃下加热19小时。在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶(120g)，用0-66％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲腈(274c)(4.7g，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.03-6.98(m,3H),6.88-6.82(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.92；MS(ES+):242.00(M+1)；MS(ES-):240.00(M-1)。
步骤-3：制备6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(274d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(15.70g，149mmol)，自含2-氨基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲腈(274c)(4.5g，18.66mmol)的乙醇(85mL)制备化合物274d且回流19小时。在处理之后得到呈灰色固体状的6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(274d)(2.873g)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.39-7.29(m,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.94；MS(ES+):269.10(M+1)；MS(ES-):267.00(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(274e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸乙酯(0.546mL，4.92mmol)、Cs2CO3(3.64g，11.19mmol)，自含6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(274d)(1.2g，4.47mmol)的DMF(25mL)制备化合物274e且在室温下搅拌20小时。在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(274e)(495mg，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(s,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(s,2H),7.44-7.37(m,1H),5.27(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.97；MS(ES+):355.10(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(274f)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(290mg，6.77mmol)于水(6mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(274e)(400mg，1.129mmol)的THF(6mL)和MeOH(6mL)制备化合物274f且在室温下搅拌17小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(274f)(356mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.32(s,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(s,2H),7.43-7.37(m,1H),5.17(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.96；MS(ES+):327.10(M+1)；MS(ES-):325.10(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(274g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(88mg，0.276mmol)、HATU(175mg，0.460mmol)、DIPEA(0.160mL，0.92mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(274f)(75mg，0.230mmol)的DMF(10mL)制备化合物274g且在室温下搅拌23小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(25g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(274g)(87mg，64％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.83(s,2H),8.71-8.64(m,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.54(m,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.81(d,J＝17.4Hz,1H),5.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.99-3.84(m,1H),2.41-2.14(m,2H),2.03-1.77(m,1H),1.16-0.99(m,1H),0.85-0.71(m,1H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-57.02；MS(ES+):590.10和592.10(M+1)；MS(ES-):588.00和590.00(M-1)；C24H19BrF3N7O3.HCl.H2O的分析计算值:C,44.70；H,3.44；N,15.21；Cl,5.50；实验值:C,44.48；H,3.23；N,15.18.；Cl,5.42。
方案275
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(275c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(275a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用呋喃-3-基硼酸(96mg，0.859mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(80mg，0.115mmol)、碳酸铯(280mg，0.859mmol)于水(2.2mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.573mmol)的二恶烷(18mL)制备化合物275a且在100℃下加热19小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(275a)和2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(275b)的混合物，其按原样用于下一步中；MS(ES+):337.10(M+1)和MS(ES+):309.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(275b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(147mg，3.44mmol)于水(5mL)中的溶液，自含以上2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(275a)和2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(275b)的混合物(0.573mmol)的THF(5mL)和甲醇(5mL)制备化合物275b且在室温下搅拌18小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(275b)(166mg，94％产率)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):309.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(275c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(97mg，0.304mmol)、HATU(192mg，0.506mmol)、DIPEA(0.176mL，1.012mmol)，自含2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(275b)(78mg，0.253mmol)的DMF(10mL)制备化合物275c且在室温下搅拌13小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈浅黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(275c)(10mg，7％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.69(s,1H),8.64-8.48(m,3H),8.26(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.79(t,J＝1.7Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.18-7.16(m,1H),5.75(d,J＝17.3Hz,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.98-3.81(m,1H),2.42-2.13(m,2H),2.00-1.83(m,1H),1.14-1.01(m,1H),0.83-0.69(m,1H)；MS(ES+):572.10和574.10(M+1)；MS(ES-):570.10和572.10(M-1)。
方案276
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(276g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(276b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(5.10mL，36.6mmol)、三氟乙酸酐(4.49mL，32.3mmol)，自含2-溴-4,5-二甲氧基苯胺(276a)(5g，21.54mmol；CAS编号16791-41-6)的DCM(75mL)制备化合物276b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的N-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(276b)(1.49g，21％产率)，其按原样用于下一步中；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.26(s,1H),7.05(s,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H)；MS(ES+):327.90(M+1)。
步骤-2：制备2-氨基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(276c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(0.334mL，5.30mmol)、L-脯氨酸(0.102g，0.884mmol)、CuI(84mg，0.442mmol)、K2CO3(1.222g，8.84mmol)于水(5mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(276b)(1.45g，4.42mmol)的DMSO(5mL)制备化合物276c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[硅胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(276c)(457mg，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),6.80(s,1H),6.71(s,1H),6.48(s,2H),3.74(s,3H),3.71(s,3H)；MS(ES+):218.10(M+1)。
步骤-3：制备6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(276d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(2.266mL，20.72mmol)、NH4OAC(0.479g，6.21mmol)，自含2-氨基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(276c)(0.45g，2.072mmol)的乙醇(5mL)制备化合物276d且在90℃下加热16小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(276d)(282mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.70-8.55(m,2H),8.49(s,1H),8.03(s,1H),7.11(s,1H),3.89(s,3H),3.88(s,3H)；MS(ES+):245.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(276e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.159mL，1.078mmol)、Cs2CO3(702mg，2.155mmol)，自含6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(276d)的盐酸盐(275mg，0.980mmol)的DMF(7mL)制备化合物276e且在室温下搅拌16小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(276e)(283mg，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,2H),8.54(s,1H),8.06(s,1H),7.47(s,1H),5.28(s,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ES+):359.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(276f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(4324μL，11.30mmol)，自2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(276e)(270mg，0.753mmol)制备化合物276f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(276f)的三氟乙酸盐(311mg，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.47(s,2H),8.03(s,1H),7.51(s,1H),5.27(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H)；MS(ES+):303.1(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(276g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(50mg，0.157mmol)、HATU(90mg，0.235mmol)、DIPEA(0.137mL，0.785mmol)，自含2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(276f)的三氟乙酸盐(65.3mg，0.157mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物276g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(276g)(68mg，76％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,可交换的D2O),8.69(s,2H,可交换的D2O),8.55(s,1H),8.06(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),5.72(d,J＝17.3Hz,1H),5.46(d,J＝17.2Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.93-3.89(m,7H),2.35(dd,J＝13.4,9.2Hz,1H),2.29-2.14(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.08(dt,J＝8.3,5.4Hz,1H),0.75(td,J＝5.2,2.4Hz,1H).MS(ES+):566.1/568.1(M+1)；(ES-):564.1/566.1(M-1)；C25H24BrN7O4.2.5H2O.1.25HCl.的分析计算值:C,45.70；H,4.64；Cl,6.75；N,14.92；实验值:C,45.82；H,4.63；Cl,6.58；N,14.82。
方案277
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(277a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(52mg，0.156mmol)、HATU(89mg，0.234mmol)、DIPEA(0.136mL，0.782mmol)，自含2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(276f)的三氟乙酸盐(65.1mg，0.156mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物277a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(277a)(51mg，56％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H,可交换的D2O),8.70(s,2H,可交换的D2O),8.55(s,1H),8.10-7.91(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),5.68(d,J＝17.3Hz,1H),5.40(d,J＝17.2Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.89(s,6H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.59-2.54(m,1H),2.00(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.32(s,3H),1.08-0.96(m,1H),0.96-0.82(m,1H).MS(ES+):580.1/582.1(M+1)；(ES-):578.1/580.1(M-1)；C26H26BrN7O4 2.75H2O.HCl.的分析计算值:C,46.86；H,4.92；Cl,5.32；N,14.71；实验值:C,46.80；H,4.88；Cl,5.17；N,14.55。
方案278
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(278g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4,6-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(278b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(1.021mL，7.33mmol)、三氟乙酸酐(0.898mL，6.46mmol)，自含2-溴-4,6-二甲氧基苯胺(278a)(1g，4.31mmol；CAS编号197803-53-5)的DCM(15mL)制备化合物278b且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的N-(2-溴-4,6-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(278b)(0.89g，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.72(d,J＝2.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H)；MS(ES+):327.91(M+1)。
步骤-2：制备2-氨基-5,7-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(278c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(0.200mL，3.18mmol)、L-脯氨酸(0.061g，0.530mmol)、CuI(51mg，0.265mmol)、K2CO3(0.733g，5.30mmol)于水(3mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4,6-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(278b)(0.87g，2.65mmol)的DMSO(3mL)制备化合物278c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[硅胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-5,7-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(278c)(279mg，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),6.31(d,J＝2.1Hz,1H),6.29(s,2H),6.21(d,J＝2.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.73(s,3H)；MS(ES+):218.1(M+1)；(ES-):216.0(M-1)。
步骤-3：制备6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(278d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(1046mg，9.94mmol)，自含2-氨基-5,7-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(278c)(0.270g，1.243mmol)的乙醇(20mL)制备化合物278d且回流22小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(278d)(206mg，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.18(s,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(s,2H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H)；MS(ES+):245.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(278e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.133mL，0.901mmol)、Cs2CO3(400mg，1.228mmol)，自含6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(278d)(200mg，0.819mmol)的DMF(6mL)制备化合物278e且在室温下搅拌16小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(278e)(198mg，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.67(s,2H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),5.15(s,2H),3.87(s,6H),1.42(s,9H)；MS(ES+):359.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(278f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(2803μL，7.32mmol)，自2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(278e)(175mg，0.488mmol)制备化合物278f且在室温下搅拌16小时。在处理及纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(278f)的三氟乙酸盐(225mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.44(s,2H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),5.27(s,2H),3.90(s,3H),3.89(s,3H)；MS(ES+):303.1(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(278g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(50mg，0.157mmol)、HATU(90mg，0.235mmol)、DIPEA(0.137mL，0.785mmol)，自含2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(278f)的三氟乙酸盐(74.3mg，0.157mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物278g且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(278g)(63mg，71％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),8.68(s,2H,可交换的D2O),8.57(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),5.75(d,J＝17.0Hz,1H),5.53(d,J＝16.9Hz,1H),4.43(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.86-3.78(m,1H),2.39-2.14(m,2H),2.00-1.85(m,1H),1.15-1.05(m,1H),0.71-0.60(m,1H).MS(ES+):566.1/568.1(M+1)；(ES-):564.1/566.1(M-1)；C25H24BrN7O4.1.5H2O.1.15HCl的分析计算值:C,47.26；H,4.47；Cl,6.42；N,15.43；实验值:C,47.47；H,4.81；Cl,6.46；N,15.10。
方案279
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(279a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(52.2mg，0.157mmol)、HATU(90mg，0.236mmol)、DIPEA(0.137mL，0.785mmol)，自含2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(278f)的三氟乙酸盐(74.3mg，0.157mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物279a且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(279a)(53mg，58％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),8.68(s,2H,可交换的D2O),8.56(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(s,1H),5.70(d,J＝17.0Hz,1H),5.48(d,J＝17.0Hz,1H),4.38(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.63-3.58(m,1H),2.48-2.36(m,1H),1.99(dd,J＝13.4,5.8Hz,1H),1.31(s,3H),1.08-1.01(m,1H),0.88-0.78(m,1H).MS(ES+):580.2/582.1(M+1)；(ES-):578.1/580.1(M-1)；C26H26BrN7O4.2H2O.1.1HCl的分析计算值:C,47.56；H,4.77；Cl,5.94；N,14.93；实验值:C,47.47；H,4.81；Cl,5.88；N,14.86。
方案280
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(280g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4-氟-6-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(280b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(1.077mL，7.73mmol)、三氟乙酸酐(0.948mL，6.82mmol)，自含2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺(280a)(1g，4.54mmol；CAS编号354574-32-6)的DCM(15mL)制备化合物280b且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的N-(2-溴-4-氟-6-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(280b)(1.25g，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.30(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.18(dd,J＝10.8,2.7Hz,1H),3.83(s,3H)；MS(ES+):315.90(M+1)。
步骤-2：制备2-氨基-5-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(280c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(0.292mL，4.63mmol)、L-脯氨酸(0.089g，0.772mmol)、CuI(74mg，0.386mmol)、K2CO3(1.067g，7.72mmol)于水(5mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4-氟-6-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(280b)(1.22g，3.86mmol)的DMSO(5mL)制备化合物280c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[硅胶(40g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-5-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(280c)(538mg，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),6.60-6.40(m,4H),3.87(s,3H)；MS(ES+):206.10(M+1)；(ES-):204.10(M-1)。
步骤-3：制备6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(280d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(2132mg，20.27mmol)，自含2-氨基-5-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(280c)(0.520g，2.53mmol)的乙醇(30mL)制备化合物280d且回流22小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(280d)的乙酸盐(665mg，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.22(s,1H),7.81(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),7.18(s,2H),6.92(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),3.96(s,3H)；MS(ES+):233.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(280e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.256mL，1.734mmol)、Cs2CO3(1284mg，3.94mmol)，自含6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(280d)的乙酸盐(650mg，1.576mmol)的DMF(15mL)制备化合物280e且在室温下搅拌16小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(280e)(546mg，25％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.43(s,2H),8.02(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝11.4,2.2Hz,1H),5.25(s,2H),3.94(s,3H),1.43(s,9H)；MS(ES+):347.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(280f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(2071μL，5.41mmol)，自2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(280e)(125mg，0.361mmol)制备化合物280f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(280f)的三氟乙酸盐(171mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.46(s,2H),8.02(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),7.13(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),5.30(s,2H),3.94(s,3H)；MS(ES+):291.10(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(280g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(50mg，0.157mmol)、HATU(90mg，0.235mmol)、DIPEA(0.137mL，0.785mmol)，自含2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(280f)的三氟乙酸盐(77mg，0.157mmol)的DMF(7mL)制备化合物280g且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，0-100％DMA80/DCM]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(280g)(58mg，67％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,可交换的D2O),8.71(s,2H,可交换的D2O),8.62(s,1H),8.08-7.91(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),5.78(d,J＝17.1Hz,1H),5.54(d,J＝16.9Hz,1H),4.43(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.84(ddd,J＝7.6,5.3,2.3Hz,1H),2.41-2.14(m,2H),2.00-1.86(m,1H),1.11(dt,J＝9.8,5.4Hz,1H),0.66(td,J＝5.1,2.4Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO)δ-117.06.MS(ES+):554.1/556.1(M+1)；(ES-):552.1/554.1(M-1)；C24H21BrFN7O3 1.75H2O.HCl.的分析计算值:C,46.32；H,4.13；Cl,5.70；N,15.75；实验值:C,46.24；H,3.99；Cl,5.70；N,15.66。
方案281
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(281a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(52.2mg，0.157mmol)、HATU(90mg，0.236mmol)、DIPEA(0.137mL，0.785mmol)，自含2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(280f)的三氟乙酸盐(77mg，0.157mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物281a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-8-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(281a)(65mg，73％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,可交换的D2O),8.65-8.48(m,3H,可交换的2H D2O),8.06-7.95(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),5.73(d,J＝17.0Hz,1H),5.50(d,J＝16.9Hz,1H),4.38(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.62(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.00(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.08-1.00(m,1H),0.89-0.77(m,1H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.27.MS(ES+):568.1/570.1(M+1)；(ES-):566.1/568.1(M-1)；C25H23BrFN7O3.1.75H2O.HCl.的分析计算值:C,47.18；H,4.36；Cl,5.57；N,15.41；实验值:C,47.11；H,4.33；Cl,5.23；N,15.33。
方案282
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-羟基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(282a)
根据方案-164中报道的程序，使用1.0M BBr3的DCM溶液(0.581mL，0.581mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲氧基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(257g)(64mg，0.116mmol)的DCM(5mL)制备化合物282a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-羟基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(282a)(29mg，47％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.89和10.82(2s,1H,可交换的D2O),9.39(s,1H,可交换的D2O),8.55(s,1H),8.47(s,2H,可交换的D2O),8.00和7.95(2d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),6.81(s,1H),5.84(d,J＝17.9Hz,1H),5.57(d,J＝17.9Hz,1H),4.41(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.95-3.82(m,1H),2.65和2.61(2s,3H),2.40-2.27(m,1H),2.26-2.11(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.14-0.99(m,1H),0.73-0.55(m,1H)；MS(ES+):536/538(M+1)；(ES-):534/536(M-1)。
方案283
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(283g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4-甲基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(283b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(4.60g，45.4mmol)、三氟乙酸酐(8.42g，40.1mmol)，自含2-溴-4-甲基吡啶-3-胺(283a)(5g，26.7mmol；CAS编号126325-50-6)的DCM(30mL)制备化合物283b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈深紫色固体状的N-(2-溴-4-甲基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(283b)(6.85g，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.30(d,J＝4.9Hz,1H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),2.25(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.21；MS(ES+):283/285,(ES-):281/283(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(283c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.919g，29.0mmol)、L-脯氨酸(0.557g，4.84mmol)、CuI(0.461g，2.420mmol)、K2CO3(6.69g，48.4mmol)于水(30mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4-甲基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(283b)(6.85g，24.20mmol)的DMSO(30mL)制备化合物283c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-6％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-氨基-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(283c)(0.39g，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(s,2H),6.93(d,J＝5.6Hz,1H),2.43(s,3H)；MS(ES+):173(M+1),(ES-):171(M-1)。
步骤-3：制备8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(283d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用NH4OAc(0.524g，6.79mmol)、HC(OMe)3(2.404g，22.65mmol)，自含2-氨基-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(283c)(0.39g，2.265mmol)的乙醇(5mL)制备化合物283d且在90℃下加热16小时。在处理之后得到呈棕色固体状的8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(283d)(196mg，43％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.47-8.22(m,2H),8.01(s,1H),7.19(d,J＝4.9Hz,1H),6.65(s,1H),2.56(s,3H)；MS(ES+):200(M+1),(ES-):198(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(283e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(205mg，1.049mmol)、Cs2CO3(622mg，1.908mmol)，自含8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(283d)(190mg，0.954mmol)的DMF(15mL)制备化合物283e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(283e)(236mg，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.31(m,2H),7.90(s,1H),7.20(d,J＝5.0Hz,1H),6.78(s,1H),5.33(s,2H),2.64(s,3H),1.43(s,9H)；MS(ES+):314(M+1),(ES-):312(M-1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(283f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(859mg，7.53mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(283e)(236mg，0.753mmol)的DCM(5mL)制备化合物283f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(283f)的三氟乙酸盐(356mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.58(s,1H),8.53(d,J＝5.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.37(d,J＝5.0Hz,1H),5.43(s,2H),2.72(s,3H)；MS(ES+):258(M+1),(ES-):256(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(283g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(67.2mg，0.202mmol)、HATU(92mg，0.242mmol)、DIPEA(131mg，1.010mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(283f)(75mg，0.202mmol)的DMF(5mL)制备化合物283g且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(283g)(71mg，66％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),8.79(s,1H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.34(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝5.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.88(d,J＝18.0Hz,1H),5.62(d,J＝17.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),2.75(s,3H),2.49-2.40(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.31(s,3H),1.03(t,J＝5.5Hz,1H),0.87(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H)；MS(ES+):535/537(M+1)；(ES-):533/535(M-1)；C24H23BrN8O2.1.45HCl.2.25H2O的分析计算值:C,45.84；H,4.64；Cl,8.18；N,17.82；实验值:C,45.82；H,4.56；Cl,8.20；N,17.70。
方案284
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(284a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(64.4mg，0.202mmol)、HATU(92mg，0.242mmol)、DIPEA(131mg，1.010mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(283f)的三氟乙酸盐(75mg，0.202mmol)的DMF(5mL)制备化合物284a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(284a)(86mg，82％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),8.91(bs,1H,可交换的D2O),8.65(s,1H),8.60(bs,1H,可交换的D2O),8.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.95(d,J＝18.0Hz,1H),5.68(d,J＝17.9Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),3.97-3.90(m,1H),2.78(s,3H),2.43-2.29(m,1H),2.29-2.15(m,1H),2.02-1.81(m,1H),1.19-1.01(m,1H),0.79-0.66(m,1H)；MS(ES+):521/523(M+1)；(ES-):519/521(M-1)。
方案285
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(285g)
步骤-1：制备N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(285b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(4.60g，45.4mmol)、三氟乙酸酐(8.42g，40.1mmol)，自含2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(285a)(5g，26.7mmol；CAS编号126325-53-9)的DCM(30mL)制备化合物285b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(285b)(7.33g，97％产率)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),2.50(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.21；MS(ES+):283/285,(ES-):281/283(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(285c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(2.053g，31.1mmol)、L-脯氨酸(0.596g，5.18mmol)、CuI(0.493g，2.59mmol)、K2CO3(7.16g，51.8mmol)于水(30mL)中的溶液，自含N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(285b)(7.33g，25.90mmol)的DMSO(30mL)制备化合物285c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理之后得到呈淡粉红色固体状的2-氨基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(285c)(2.27g，51％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(s,2H),6.72(d,J＝7.9Hz,1H),2.41(s,3H)；MS(ES+):173(M+1),(ES-):171(M-1)。
步骤-3：制备6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(285d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用NH4OAc(2.404g，31.2mmol)、HC(OMe)3(11.03g，104mmol)，自含2-氨基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(285c)(1.79g，10.40mmol)的乙醇(10mL)制备化合物285d且在90℃下加热16小时。在处理之后得到呈米色固体状的6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(285d)(1.04g，50％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.32(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.53(s,1H),2.63(s,3H)；MS(ES+):200(M+1),(ES-):198(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(285e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.099g，5.63mmol)、Cs2CO3(3.34g，10.24mmol)，自含6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(285d)(1.02g，0.5.12mmol)的DMF(15mL)制备化合物285e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈米色固体状的2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(285e)(1.24g，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(s,1H),5.13(s,2H),2.65(s,3H),1.39(s,9H)；MS(ES+):314(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(285f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(4.48g，39.3mmol)的DCM(5mL)，自2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(285e)(1.23g，3.93mmol)制备化合物285f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(285f)的三氟乙酸盐(2.28g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(bs,1H),8.59(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(bs,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),5.28(s,2H),2.73(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.81；MS(ES+):258(M+1)；(ES-):256(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(285g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(64.4mg，0.202mmol)、HATU(92mg，0.242mmol)、DIPEA(131mg，1.010mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(285f)的三氟乙酸盐(75mg，0.202mmol)的DMF(5mL)制备化合物285g且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(285g)(69mg，66％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.86(bs,2H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.33(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.81(d,J＝17.3Hz,1H),5.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),3.90-3.83(m,1H),2.81(s,3H),2.39-2.26(m,1H),2.26-2.11(m,1H),1.98-1.84(m,1H),1.13-1.01(m,1H),0.85-0.72(m,1H)；MS(ES+):521/523(M+1)；(ES-):519/521(M-1)。
方案286
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(286a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(67.2mg，0.202mmol)、HATU(92mg，0.242mmol)、DIPEA(131mg，1.010mmol)，自含2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(285f)的三氟乙酸盐(75mg，0.202mmol)的DMF(5mL)制备化合物286a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-甲基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(286a)(65mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.88(bs,2H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.33(d,J＝8.9,2.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(d,J＝17.3Hz,1H),5.41(d,J＝17.3Hz,1H),4.43-4.30(m,1H),3.67-3.64(m,1H),2.81(s,3H),2.49-2.42(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),1.30(s,3H),1.06-0.98(m,1H),0.98-0.89(m,1H)；MS(ES+):535/537(M+1),(ES-):533/535(M-1)；C24H23BrN8O2.1.95HCl.4.25H2O的分析计算值:C,42.20；H,4.94；Cl,10.12；N,16.40；实验值:C,42.44；H,4.61；Cl,9.93；N,16.00。
方案287
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(287a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(269b)的盐酸盐(65.8mg，0.228mmol)、HATU(130mg，0.342mmol)、DIPEA(147mg，1.141mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(100mg，0.228mmol)的DMF(5mL)制备化合物287a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(287a)(58mg，46％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H,可交换的D2O),8.79(s,1H),8.64(s,1H),8.64(bs,2H,可交换的D2O),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),5.92(d,J＝18.0Hz,1H),5.65(d,J＝17.9Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),2.76(s,3H),2.49-2.36(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.03(t,J＝5.5Hz,1H),0.89-0.82(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.77；MS(ES+):558/560(M+1)；(ES-):556/558(M-1)；C26H23ClF3N7O2.0.75HCl.2.25H2O的分析计算值:C,49.90；H,4.55；Cl,9.91；N,15.67；实验值:C,50.06；H,4.28；Cl,9.86；N,15.34。
方案288
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(288c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(288a)
根据方案-263的步骤-1中报道的程序，使用吡啶-3-基硼酸(114c)(141mg，1.150mmol)、1.27M K3PO4水溶液(1.207mL，1.533mmol)、Pd2(dba)3(70.2mg，0.077mmol)、XPhos(73.1mg，0.153mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(300mg，0.767mmol)的n-BuOH(4mL)制备化合物288a且在氮气下，在100℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-7％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(288a)(260mg，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.66-8.49(m,2H),8.32(s,1H),8.25(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.56-7.35(m,3H),5.37(s,2H),2.71(s,3H),1.44(s,9H)；MS(ES+):390(M+1)；(ES-):388(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(288b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(761mg，6.68mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(288a)(260mg，0.668mmol)的DCM(5mL)制备化合物288b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(288b)的三氟乙酸盐(436mg)且按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.87-8.71(m,2H),8.68(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.64-8.42(m,3H),7.88(dd,J＝8.2,5.2Hz,1H),7.81(s,1H),5.48(s,2H),2.78(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.60；MS(ES+):334(M+1)；(ES-):332(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(288c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(53.4mg，0.168mmol)、HATU(76mg，0.201mmol)、DIPEA(108mg，0.838mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(288b)的三氟乙酸盐(75mg，0.168mmol)的DMF(5mL)制备化合物288c且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(288c)(50mg，50％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),9.45(d,J＝2.2Hz,1H),9.12(bs,2H,可交换的D2O),8.98(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),8.94(d,J＝1.7Hz,1H),8.83(d,1H),8.67(s,1H),8.05(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.99(d,J＝18.0Hz,1H),5.67(d,J＝17.9Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),2.80(s,3H),2.37(dd,J＝13.5,9.1Hz,1H),2.29-2.08(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.16-1.05(m,1H),0.78-0.59(m,1H)；MS(ES+):597/599(M+1)；(ES-):595/597(M-1)；C29H25BrN8O2.2.15HCl.4.25H2O的分析计算值:C,46.29；H,4.78；Cl,10.13；N,14.89；实验值:C,46.42；H,4.44；Cl,10.13；N,14.82。
方案289
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(289a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(55.8mg，0.168mmol)、HATU(76mg，0.201mmol)、DIPEA(108mg，0.838mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(288b)的三氟乙酸盐(75mg，0.168mmol)的DMF(5mL)制备化合物289a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(289a)(36mg，35％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),9.40(s,1H),9.14-8.84(m,4H,其中2H为可交换的D2O),8.84-8.78(m,1H),8.66(s,1H),8.10-7.95(m,2H),7.85(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.93(d,J＝18.0Hz,1H),5.64(d,J＝17.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.73(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H),2.78(s,3H),2.49-2.44(m,1H),1.99(dd,J＝13.4,6.1Hz,1H),1.32(s,3H),1.04(t,J＝5.4Hz,1H),0.92-0.82(m,1H)；MS(ES+):611/613(M+1),(ES-):609/611(M-1)。
方案290
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(290g)
步骤-1：制备N-(2,6-二溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(290b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(6.83g，67.5mmol)、三氟乙酸酐(12.51g，59.5mmol)，自含2,6-二溴吡啶-3-胺(290a)(10g，39.7mmol；CAS编号39856-57-0)的DCM(30mL)制备化合物290b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的N-(2,6-二溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(290b)(13.78g，100％产率)且按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝2.3Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.16；MS(ES-):345/347(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(290c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(3.14g，47.5mmol)、L-脯氨酸(0.912g，7.92mmol)、CuI(0.754g，3.96mmol)、K2CO3(10.95g，79mmol)于水(30mL)中的溶液，自含N-(2,6-二溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(290b)(13.78g，39.6mmol)的DMSO(30mL)制备化合物290c且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理之后得到呈米色固体状的2-氨基-5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(290c)(7.03g，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.36-7.90(m,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.39(s,2H)；MS(ES+):237/239(M+1)；(ES-):235/237(M-1)。
步骤-3：制备6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(290d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用NH4OAc(11.41g，148mmol)、乙酸甲脒(9.25g，89mmol)、HC(OMe)3(31.4g，296mmol)，自含2-氨基-5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(290c)(7.02g，29.6mmol)的乙醇(20mL)制备化合物290d且在90℃下加热16小时。在处理之后得到呈米色固体状的6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(290d)(7.68g，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(s,1H),6.75(s,1H)；MS(ES+):264/266(M+1),(ES-):262/264(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(290e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(2.437g，12.50mmol)、Cs2CO3(7.40g，22.72mmol)，自含6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(290d)(3.00g，11.36mmol)的DMF(15mL)制备化合物290e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈米色固体状的2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(290e)(3.20g，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(s,1H),7.97(bs,1H),6.86(bs,1H),5.16(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):378/380(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(290f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(904mg，7.93mmol)的DCM(5mL)，自2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(290e)(300mg，0.793mmol)制备化合物290f且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈米色固体状的2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(290f)的三氟乙酸盐(346mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.56-8.29(m,2H),7.27(s,1H),5.22(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.62；MS(ES+):322/324(M+1)；(ES-):320/322(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(290g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(54.8mg，0.172mmol)、HATU(78mg，0.206mmol)、DIPEA(111mg，0.860mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(290f)(75mg，0.172mmol)的DMF(5mL)制备化合物290g且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(290g)(73mg，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,可交换的D2O),9.07(bs,2H,可交换的D2O),8.78-8.70(m,2H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.83(d,J＝17.4Hz,1H),5.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.47-4.41(m,1H),3.93-3.84(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.14-0.96(m,1H),0.96-0.74(m,1H)；MS(ES+):585/587(M+1),(ES-):583/585(M-1)；C22H18Br2N8O2.1.1HCl.2H2O的分析计算值:C,39.89；H,3.52；Cl,5.89；N,16.92；实验值:C,39.97；H,3.29；Cl,5.89；N,16.88。
方案291
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(291a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(267b)的盐酸盐(62.6mg，0.228mmol)、HATU(130mg，0.342mmol)、DIPEA(147mg，1.141mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(100mg，0.228mmol)的DMF(5mL)制备化合物291a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-2％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(291a)(30mg，24％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,可交换的D2O),8.81(s,1H),8.78(bs,2H,可交换的D2O),8.66(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),5.98(d,J＝18.0Hz,1H),5.70(d,J＝18.0Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),2.79(s,3H),2.42-2.30(m,1H),2.30-2.10(m,1H),2.01-1.84(m,1H),1.20-1.02(m,1H),0.78-0.58(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.79；MS(ES+):544/546(M+1)；(ES-):542/544(M-1)；C25H21ClF3N7O2.HCl.3H2O的分析计算值:C,47.33；H,4.45；N,15.45；实验值:C,47.40；H,4.05；N,15.36。
方案292
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(292a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(57.2mg，0.172mmol)、HATU(78mg，0.206mmol)、DIPEA(111mg，0.860mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(290f)的三氟乙酸盐(75mg，0.172mmol)的DMF(5mL)制备化合物292a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(292a)(89mg，86％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H,可交换的D2O),8.70(bs,1H,可交换的D2O),8.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(bs,1H,可交换的D2O),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),5.67(d,J＝17.4Hz,1H),5.29(d,J＝17.3Hz,1H),4.32(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),3.58-3.55(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.91(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),1.24(s,3H),1.00-0.83(m,2H)；MS(ES+):599/601(M+1),(ES-):597/599(M-1)；C23H20Br2N8O2.HCl.2H2O的分析计算值:C,41.06；H,3.75；Cl,5.27；N,16.66；实验值:C,41.06；H,3.51；Cl,5.21；N,16.52。
方案293
制备(1S,3R,5S)-2-(11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-羰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(293A；(-)-非对映异构体-A)、(1S,3R,5S)-2-(11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-羰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(293B；(-)-非对映异构体-B)
根据方案233中报道的程序，使用HATU(346mg，0.909mmol)、DIPEA(0.528mL，3.03mmol)，自含11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-甲酸(233g)(171mg，0.606mmol)和(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(4a)(212mg，0.666mmol)的DMF(5mL)制备化合物(233h)且在室温下搅拌48小时。在处理及通过快速柱色谱[二氧化硅(12g)，用含0-100％乙酸乙酯/MeOH(9:1)的己烷洗脱]纯化之后，得到呈非对映异构体的混合物形式的化合物(233h)。通过色谱[二氧化硅(12g)，用含0-100％乙酸乙酯/MeOH(9:1)的DCM洗脱]再纯化混合物，得到纯的个别非对映异构体293A和293B。以下洗脱的化合物的顺序和数据：
1.呈游离碱形式的(1S,3R,5S)-2-(11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-羰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(293A；(-)-非对映异构体-A)；1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δ8.11(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝8.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.21-7.03(m,3H),6.92(s,1H),4.33-4.11(m,2H),2.47-2.19(m,2H),2.05-1.99(m,1H),1.27-1.23(m,1H),0.79-0.59(m,1H)；MS(ES+):546.10,548.10(M+1)；(ES-):543.00,544.00(M-1)；旋光度[α]D＝-11.43(c＝0.14,MeOH)；通过反相柱色谱[EZ-PREP，C-18柱，50g，用含0-100％0.1％HCl水溶液的水和乙腈洗脱]进一步纯化化合物(293A；(-)-非对映异构体-A)，得到呈白色固体状的(1S,3R,5S)-2-(11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-羰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(293A；(-)-非对映异构体-A)(42mg，13％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.58(s,1H,可交换的D2O),8.76(s,1H,可交换的D2O),8.45(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.82-7.56(m,3H),7.39(d,J＝6.8Hz,2H),7.33-7.04(m,3H),4.46-4.26(m,1H),4.26-4.06(m,1H),2.34-2.18(m,1H),2.18-2.01(m,1H),2.01-1.81(m,1H),1.36-1.08(m,1H),0.63-0.32(m,1H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ10.71(d,J＝4.3Hz,1H),8.41(d,J＝3.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(q,J＝6.1,4.5Hz,2H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.48-7.31(m,2H),7.31-7.07(m,3H),4.41-4.22(m,1H),4.22-4.05(m,1H),2.35-2.17(m,1H),2.17-2.00(m,1H),2.00-1.82(m,1H),1.21(q,J＝6.3Hz,1H),0.62-0.39(m,1H)；MS(ES+):546.1,548.1(M+1)；(ES-):544.1,546.1(M-1)；LCMS,Rt＝1.96min,(波长＝254nM),98.06％；旋光度[α]D＝+5.88(c＝0.17,MeOH)；
2.(1S,3R,5S)-2-(11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-羰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(293B；(-)-非对映异构体-B)；1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δ8.08(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.14(m,4H),7.12-7.04(m,1H),6.94(s,1H),4.53-4.38(m,1H),4.23-4.13(m,1H),2.43-2.25(m,2H),2.03-1.97(m,1H),1.30-1.22(m,1H),1.02-0.91(m,1H)；MS(ES+):546.10,548.10(M+1)；旋光度[α]D＝-223.88(c＝0.135,MeOH)，通过反相柱色谱[EZ-PREP，C-18柱，50g，用含0-100％0.1％HCl水溶液的水和乙腈洗脱]进一步纯化化合物(293B；(-)-非对映异构体-B)，得到呈白色固体状的(1S,3R,5S)-2-(11-氨基-6H-苯并[e]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]恶嗪-6-羰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(293B；(-)-非对映异构体-B)(64mg，19％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.60(s,1H,可交换的D2O),8.84(s,1H,可交换的D2O),8.49(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.84-7.62(m,2H),7.57-7.38(m,3H),7.38-7.16(m,3H),5.21-4.35(m,1H),4.35-4.10(m,1H),2.44-2.14(m,2H),2.02(p,J＝6.8Hz,1H),1.34-1.05(m,1H),0.90-0.67(m,1H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ11.66-10.37(m,1H),8.58-8.15(m,1H),8.03-7.74(m,2H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.56-7.14(m,6H),5.14-4.34(m,1H),4.15(d,J＝6.5Hz,1H),2.44-2.28(m,1H),2.28-2.13(m,1H),2.13-1.88(m,1H),1.37-1.08(m,1H),0.93-0.65(m,1H)；MS(ES+):546.1,548.1(M+1)；(ES-):544.1,546.1(M-1)；LCMS,Rt＝1.98min,(波长＝254nM),98.60％；旋光度[α]D＝-256.15(c＝0.26,MeOH)。
方案294
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基喹唑啉-6-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(294c)
步骤-1：制备2-(4-氨基喹唑啉-6-基)乙酸(294b)
根据方案-2的步骤-1中报道的程序，使用锌(1.752g，26.8mmol)、含TMSCl(0.170mL，1.339mmol)的THF(5mL)以及含Pd2(dba)3(0.204g，0.223mmol)和XPhos(0.213g，0.446mmol)的THF(10mL)，自6-溴喹唑啉-4-胺(294a)(1.00g，4.46mmol；CAS编号21419-48-7)制备化合物294b且在氩气下，在60℃下加热16小时。冷却的反应混合物用H2O(30mL)和EtOAc(30mL)稀释，接着添加固体NH4Cl(2g)。在室温下搅拌15分钟之后，添加TFA(10mL)且继续搅拌30分钟。接着过滤混合物。用H2O和EtOAc充分洗涤滤饼且在真空中浓缩滤液，得到产物，即呈棕色固体状的2-(4-氨基喹唑啉-6-基)乙酸(294b)的三氟乙酸盐(475mg，33.5％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,2H),8.75(s,1H),8.24(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),3.72(s,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.74；MS(ES+):204(M+1)；(ES-):202(M-1)。
步骤-2：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基喹唑啉-6-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(294c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(7a)(200mg，0.515mmol)、HATU(235mg，0.617mmol)、DIPEA(0.449mL，2.57mmol)，自含2-(4-氨基喹唑啉-6-基)乙酸(294b)的三氟乙酸盐(163mg，0.515mmol)的DMF(5mL)制备化合物294c且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱(SiO2，12g，用0-5％MeOH/DCM洗脱)，接着反相柱色谱[C-18柱，100g，用0-100％0.1％HCl水溶液/H2O和MeCN洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基喹唑啉-6-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(294c)(21mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ9.70(bs,2H,可交换的D2O),8.82(s,1H),9.18和8.74(2t,J＝5.9Hz,1H),8.36和8.30(2s,1H),8.02-7.84(m,1H),7.84-7.72(m,1H),7.53-7.39(m,1H),7.40-7.25(m,1H),7.23-7.04(m,1H),5.60-5.21(m,1H),4.51-3.72(m,6H),3.60-3.46(m,1H),2.76-2.40(m,1H),2.23-1.86(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.25,-121.65,-176.17,-176.38；MS(ES+)460/462(M+1)。
方案295
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(295a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(112a)的盐酸盐(54.7mg，0.171mmol)、HATU(98mg，0.257mmol)、DIPEA(111mg，0.856mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(75mg，0.171mmol)的DMF(5mL)制备化合物295a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(295a)(66mg，65％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H,可交换的D2O),9.23(s,1H),8.92(bs,2H,可交换的D2O),8.82(s,1H),8.70(s,1H),8.53(s,1H),7.64(s,1H),6.00(d,J＝18.0Hz,1H),5.71(d,J＝17.9Hz,1H),4.47(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),4.00-3.92(m,1H),2.79(s,3H),2.44-2.31(m,1H),2.31-2.17(m,1H),2.02-1.88(m,1H),1.19-1.02(m,1H),0.80-0.64(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.83；MS(ES+):589/591(M+1),(ES-):587/589(M-1)。
方案296
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(296a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(261c)的盐酸盐(57.1mg，0.171mmol)、HATU(98mg，0.257mmol)、DIPEA(111mg，0.856mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(75mg，0.171mmol)的DMF(5mL)制备化合物296a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-2％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(296a)(63mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H,可交换的D2O),9.24(s,1H),8.91(bs,2H,可交换的D2O),8.85(s,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),7.62(s,1H),5.94(d,J＝18.0Hz,1H),5.66(d,J＝18.0Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.76-3.71(m,1H),2.76(s,3H),2.57-2.51(m,1H),2.10-1.94(m,1H),1.31(s,3H),1.08-0.98(m,1H),0.94-0.82(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.84；MS(ES+):603/605(M+1),(ES-):601/603(M-1)。
方案297
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(3-甲基脲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(297d)
步骤-1：制备1-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)-3-甲基脲(297a)
向4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-羰基叠氮化合物(225a)(111mg，0.438mmol)于甲苯(4mL)中的悬浮液中添加甲胺盐酸盐(177mg，2.63mmol)、三乙胺(0.916mL，6.57mmol)且在微波中，在115℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷/甲醇(9:1)(30mL)湿磨，过滤，用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗涤。浓缩滤液且通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用二氯甲烷/甲醇(1:0至9:1)洗脱]纯化，得到呈浅棕色胶状的1-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)-3-甲基脲(297a)(44mg，39％产率)；MS(ES+):257.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(3-甲基脲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(297b)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.027mL，0.180mmol)和Cs2CO3(133mg，0.410mmol)，自含1-(4-氨基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)-3-甲基脲(297a)(42mg，0.164mmol)的DMF(10mL)制备化合物297b且在室温下搅拌17小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(3-甲基脲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(297b)(32mg)且按原样用于下一步中；MS(ES+):371.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-(3-甲基脲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(297c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA自含2-(4-氨基-6-(3-甲基脲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(297b)(30mg，0.081mmol)的DCM(10mL)制备化合物297c且在室温下搅拌。在处理之后得到化合物297c，其按原样用于下一步中；MS(ES+):315.10(M+1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(3-甲基脲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(297d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(51.6mg，0.162mmol)、HATU(61.6mg，0.162mmol)、DIPEA(0.071mL，0.405mmol)，自含2-(4-氨基-6-(3-甲基脲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(297c)的三氟乙酸盐(25.5mg，0.081mmol)的DMF(10mL)制备化合物297d且在室温下搅拌21小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-10％MeOH/DCM洗脱，接着用乙腈(2mL)和0.1％HCl水溶液(10mL)处理]纯化之后，得到呈浅棕色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(3-甲基脲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(297d)(4mg，9％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.55(s,1H),8.42(s,1H),8.27(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.55(s,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),6.19(s,1H),5.71(d,J＝17.5Hz,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.51-4.33(m,1H),3.98-3.85(m,1H),2.70-2.63(m,3H),2.40-2.14(m,2H),1.97-1.83(m,1H),1.14-0.98(m,1H),0.81-0.71(m,1H)；MS(ES+):578.20(M+1)；(ES-):576.10(M-1)。
方案298
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(298c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(298a)
根据方案-59的步骤-1中报道的程序，使用苯基硼酸(145mg，1.190mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(55.7mg，0.079mmol)、3.3M碳酸钾溶液(0.721mL，2.380mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(290e)(300mg，0.793mmol)的二恶烷(4mL)制备化合物298a且在100℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(298a)(281mg，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.15-7.66(m,3H),7.61-7.50(m,2H),7.49-7.40(m,1H),6.85(bs,1H),5.24(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):376(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(298b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(850mg，7.46mmol)，自含2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(298a)(280mg，0.746mmol)的DCM(5mL)制备化合物298b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(298b)(386mg)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(bs,1H),8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.10(bs,1H),7.92-7.86(m,2H),7.65-7.52(m,2H),7.53-7.42(m,1H),5.36(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-74.76；MS(ES+):320(M+1)；(ES-):318(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(298c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(55.1mg，0.173mmol)、HATU(79mg，0.208mmol)、DIPEA(112mg，0.865mmol)，自含2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(298b)的三氟乙酸盐(75mg，0.173mmol)的DMF(5mL)制备化合物298c且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(298c)(72mg，71％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H,可交换的D2O),9.15-8.85(bs,1H,可交换的D2O),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.85-8.56(bs,1H,可交换的D2O),8.70(s,1H,),8.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.90-7.83(m,2H),,7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.54-7.45(m,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.89(d,J＝17.3Hz,1H),5.54(d,J＝17.3Hz,1H),4.45(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.98-3.87(m,1H),2.42-2.28(m,1H),2.28-2.12(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.19-0.99(m,1H),0.87-0.72(m,1H)；MS(ES+):583/585(M+1),(ES-):581/583(M-1)。
方案299
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(299a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(57.6mg，0.173mmol)、HATU(79mg，0.208mmol)、DIPEA(112mg，0.865mmol)，自含2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(298b)的三氟乙酸盐(75mg，0.173mmol)的DMF(5mL)制备化合物299a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％MeOH/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-苯基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(299a)(67mg，65％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H,可交换的D2O),9.19-8.84(bs,1H,可交换的D2O),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.84-8.58(bs,1H,可交换的D2O),8.70(s,1H),8.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),5.48(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.76-3.61(m,1H),2.48-2.38(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),1.32(s,3H),1.08-1.00(m,1H),1.00-0.88(m,1H)；MS(ES+):597/599(M+1)；(ES-):595/597(M-1)。
方案300
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(300a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(246a)的三氟乙酸盐(50mg，0.140mmol)、HATU(80mg，0.210mmol)、DIPEA(0.122mL，0.699mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(61.3mg，0.140mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物300a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(300a)(48mg，62％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.37和11.03(2s,1H),8.78(s,1H),8.59(s,1H),8.57-8.46(m,2H),8.15和7.97(2d,J＝8.2Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.31和7.19(2d,J＝7.7Hz,1H),5.89-5.42(m,3H),4.68(t,J＝8.5Hz,1H),4.32(dd,J＝21.3,12.6Hz,1H),4.10-3.84(m,1H),2.76和2.66(2s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.28-2.02(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.73,-176.50；MS(ES+):550.1(M+1)；(ES-):548.1(M-1)。
方案301
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(301a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5d)的三氟乙酸盐(50mg，0.124mmol)、HATU(70.9mg，0.187mmol)、DIPEA(0.108mL，0.622mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(54.5mg，0.124mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物301a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(301a)(53mg，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.38和11.04(2s,1H,可交换的D2O),8.76(s,1H),8.57(s,1H),8.45(s,2H,可交换的D2O),8.18和7.99(2d,J＝8.2Hz,1H),7.84和7.71(2t,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.44和7.32(2d,J＝7.7Hz,1H),5.86-5.43(m,3H),4.68(t,J＝8.5Hz,1H),4.31(dd,J＝21.4,12.6Hz,1H),3.98(dd,J＝38.1,12.5Hz,1H),2.75和2.65(2s,3H),2.61-2.54(m,1H),2.30-2.02(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.70,-176.49；MS(ES+):594.1/596.1(M+1)；(ES-):592.1/594.1(M-1)。
方案302
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(302a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐(50mg，0.144mmol)、HATU(82mg，0.216mmol)、DIPEA(0.126mL，0.721mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(63.2mg，0.144mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物302a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(302a)(64mg，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,可交换的D2O),8.73(s,1H),8.49(s,1H),8.13(s,2H,可交换的D2O),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),5.86(d,J＝18.0Hz,1H),5.65(d,J＝17.9Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.70-3.65(m,1H),2.73(s,3H),2.60-2.57(m,1H),2.08-2.02(m,1H),2.01(s,3H),1.33(s,3H),1.07-1.00(m,1H),0.94-0.85(m,1H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.58；MS(ES+):616.2/618.1(M+1)；(ES-):614.1/616.1(M-1)。
方案303
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(303a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1d)的盐酸盐(50mg，0.150mmol)、HATU(86mg，0.225mmol)、DIPEA(0.131mL，0.752mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(65.9mg，0.150mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物303a且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(303a)(45mg，50％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H,可交换的D2O),8.78(s,1H),8.63-8.41(m,3H,可交换的2H D2O),7.63-7.50(m,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.93(d,J＝18.3Hz,1H),5.70(d,J＝17.9Hz,1H),4.38(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),3.93-3.84(m,1H),2.74(s,3H),2.47-2.34(m,1H),2.30-2.16(m,1H),1.99(s,3H),1.98-1.88(m,1H),1.16-0.99(m,1H),0.82-0.64(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.69；MS(ES+):602.1/604.1(M+1)；(ES-):600.1/602.1(M-1)。
方案304
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(304a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(207a)的三氟乙酸盐(57.0mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物304a且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(304a)(41mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.36和11.02(2s,1H,可交换的D2O),8.76(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,2H,可交换的D2O),8.18和7.99(2d,J＝8.2Hz,1H),7.84和7.71(2t,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.43和7.32(2d,J＝7.7Hz,1H),5.76(d,J＝18.0Hz,1H),5.54(d,J＝17.9Hz,1H),4.68(t,J＝8.7Hz,1H),4.41-4.20(m,1H),3.96-3.81(m,1H),2.75(s,3H),2.62-2.56(m,1H),2.23-1.95(m,1H),1.62(d,J＝21.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-58.70,-139.66；MS(ES+):608.1/610.1(M+1)；(ES-):606.1/608.1(M-1)；C25H22BrF4N7O22H2O.HCl的分析计算值:C,44.10；H,4.00；Cl,5.21；N,14.40；实验值:C,43.75；H,3.89；Cl,5.56；N,14.11。
方案305
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(305a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(213c)的盐酸盐(46.5mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物305a且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(305a)(64mg，77％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.68和11.38(2s,1H,可交换的D2O),9.40和9.22(2s,1H),8.78(s,1H),8.70-8.57(m,3H,可交换的2H D2O),8.54(s,1H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),5.79(d,J＝18.0Hz,1H),5.57(d,J＝18.0Hz,1H),4.71(dd,J＝9.8,7.5Hz,1H),4.30(dd,J＝18.1,12.1Hz,1H),3.91(dd,J＝35.3,12.1Hz,1H),2.75(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.25-1.99(m,1H),1.63(d,J＝21.0Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-58.76,-139.68；MS(ES+):609.1/611.1(M+1)；(ES-):607.1/609.1(M-1)；C24H21BrF4N8O2 2H2O.HCl的分析计算值:C,42.27；H,3.84；Cl,5.20；N,16.43；实验值:C,42.34；H,3.78；Cl,4.91；N,16.16。
方案306
制备(S)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(306a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(13a)的三氟乙酸盐(52.6mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物306a且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(306a)(76mg，96％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.28和10.94(2s,1H,可交换的D2O),8.78(s,1H),8.71-8.43(m,3H,可交换的2H D2O),8.15和8.00(2d,J＝8.1Hz,1H),7.82和7.71(2t,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.41和7.31(2d,J＝7.7Hz,1H),5.66(s,2H),4.56(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),3.84(t,J＝6.6Hz,2H),2.77(s,3H),2.33-2.16(m,1H),2.13-2.00(m,2H),2.00-1.85(m,1H)；19FNMR(282MHz,DMSO)δ-58.74；MS(ES+):576.1/578.1(M+1)；(ES-):574.1/576.0(M-1)；C24H21BrF3N7O2 1.5H2O.HCl的分析计算值:C,45.05；H,3.94；Cl,5.54；N,15.32；实验值:C,45.19；H,3.98；Cl,5.28；N,15.22。
方案307
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(307c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(307a)
根据方案-263的步骤-1中报道的程序，使用吡啶-4-基硼酸(146mg，1.190mmol)、Pd2(dba)3(72.6mg，0.079mmol)、XPhos(76mg，0.159mmol)、1.27M磷酸钾溶液(1.249mL，1.586mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(290e)(300mg，0.793mmol)的n-BuOH(4mL)制备化合物307a且在100℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-7％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈灰色固体状的2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(307a)(275mg，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(d,2H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.91(d,2H),6.89(bs,1H),5.25(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):377(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(307b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(824mg，7.23mmol)，自含2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(307a)(272mg，0.723mmol)的DCM(5mL)制备化合物307b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈米色固体状的2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(307b)(358mg)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝1.9Hz,1H),9.13-9.03(m,3H),8.97(bs,1H),8.68(s,1H),8.60(d,2H),8.30(bs,1H),5.39(s,2H)；MS(ES+)321(M+1)；(ES-):319.10(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(307c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(55.0mg，0.173mmol)、HATU(79mg，0.207mmol)、DIPEA(112mg，0.863mmol)，自含2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(307b)的三氟乙酸盐(75mg，0.173mmol)的DMF(5mL)制备化合物307c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(307c)(52mg，52％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),9.20(d,J＝1.9Hz,1H),9.02(d,J＝5.9Hz,2H),8.86-8.68(bs,1H,可交换的D2O),8.77(s,1H),8.63(s,1H),8.46(d,J＝6.0Hz,2H),8.13-7.78(bs,1H,可交换的D2O),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.85(d,J＝17.2Hz,1H),5.53(d,J＝17.2Hz,1H),4.49-4.41(m,1H),3.95-3.87(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.29-2.17(m,1H),2.01-1.81(m,1H),1.20-1.04(m,1H),0.90-0.74(m,1H)；MS(ES+):584/586(M+1)；(ES-):582/584(M-1)；C27H22BrN9O2.2.2HCl.4.5H2O的分析计算值:C,43.49；H,4.49；Cl,10.46；N,16.90；实验值:C,43.57；H,4.29；Cl,10.41；N,16.69。
方案308
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(308c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(308a)
根据方案-263的步骤-1中报道的程序，使用(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(264mg，1.917mmol)、Pd2(dba)3(117mg，0.128mmol)、XPhos(122mg，0.256mmol)、1.27M磷酸钾溶液(2.012mL，2.56mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(500mg，1.278mmol)的n-BuOH(20mL)制备化合物308a且在100℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-7％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(308a)(475mg，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,2H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.64(s,1H),7.49(s,2H),5.37(s,2H),2.71(s,3H),2.68(s,3H),1.44(s,9H)；MS(ES+):405(M+1)；(ES-):403(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(308b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(1339mg，11.74mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(308a)(475mg，1.174mmol)的DCM(20mL)制备化合物308b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(308b)的三氟乙酸盐(715mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,2H),8.82(bs,2H),8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(s,1H),7.80(s,1H),5.48(s,2H),2.77(s,3H),2.70(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.78；MS(ES+):349(M+1)；(ES-):347(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(308c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(51.7mg，0.162mmol)、HATU(74.0mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.81mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(308b)的三氟乙酸盐(75mg，0.162mmol)的DMF(5mL)制备化合物308c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(308c)(70mg，71％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),9.23(s,2H),9.06(bs,2H,可交换的D2O),8.77(d,J＝1.7Hz,1H),8.69(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.97(d,J＝18.0Hz,1H),5.67(d,J＝17.9Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),2.78(s,3H),2.69(s,3H),2.42-2.29(m,1H),2.29-2.10(m,1H),2.02-1.87(m,1H),1.17-1.02(m,1H),0.79-0.62(m,1H)；MS(ES+):612/614(M+1)；(ES-):610/612(M-1)；C29H26BrN9O2.1.5HCl.4H2O的分析计算值:C,47.12；H,4.84；Cl,7.19；N,17.05；实验值:C,47.26；H,4.67；Cl,7.17；N,17.07。
方案309
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(309a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(54mg，0.162mmol)、HATU(74.0mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.811mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(308b)的三氟乙酸盐(75mg，0.162mmol)的DMF(5mL)制备化合物309a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(309a)(64mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),9.23(s,1H),9.21(s,1H),9.01(bs,1H,可交换的D2O),8.89(bs,1H,可交换的D2O),8.76(s,1H),8.71-8.64(m,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.92(d,J＝18.0Hz,1H),5.63(d,J＝17.8Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.75-3.70(m,1H),2.77(s,3H),2.69(s,3H),2.49-2.44(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),1.32(s,3H),1.11-0.99(m,1H),0.92-0.81(m,1H)；MS(ES+)626/628(M+1)；(ES-)624/626(M-1)；C30H28BrN9O2.1.6HCl.4H2O的分析计算值:C,47.60；H,5.01；Cl,7.49；N,16.65；实验值:C,47.59；H,4.89；Cl,7.36；N,16.44。
方案310
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(310a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1d)的盐酸盐(54mg，0.162mmol)、HATU(74mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.811mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(308b)的三氟乙酸盐(75mg，0.162mmol)的DMF(5mL)制备化合物310a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(310a)(41mg，40％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,可交换的D2O),9.26(s,2H),9.11(bs,2H,可交换的D2O),8.80(s,1H),8.70(s,1H),7.79(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.96(d,J＝18.0Hz,1H),5.68(d,J＝17.8Hz,1H),4.41(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),3.95-3.93(m,1H),2.76(s,3H),2.71(s,3H),2.48-2.36(m,1H),2.32-2.19(m,1H),2.00(s,3H),1.98-1.91(m,1H),1.19-0.98(m,1H),0.89-0.65(m,1H)；MS(ES+)626/628(M+1)；(ES-)624/626(M-1)；C30H28BrN9O2.1.5HCl.5.25H2O的分析计算值:C,46.45；H,5.20；N,16.25；实验值:C,46.48；H,4.98；N,16.02。
方案311
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(311a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10a)的盐酸盐(56.2mg，0.162mmol)、HATU(74.0mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.811mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(308b)的三氟乙酸盐(75mg，0.162mmol)的DMF(5mL)制备化合物311a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(311a)(61mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,可交换的D2O),9.24(s,2H),9.04(bs,2H,可交换的D2O),8.78(d,J＝1.7Hz,1H),8.68(s,1H),7.78(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.90(d,J＝18.0Hz,1H),5.63(d,J＝17.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.71-3.68(m,1H),2.74(s,3H),2.70(s,3H),2.63-2.53(m,1H),2.13-2.04(m,1H),2.02(s,3H),1.34(s,3H),1.10-0.97(m,1H),0.98-0.85(m,1H)；MS(ES+):640/642(M+1),(ES-):638/640(M-1)；C31H30BrN9O2.1.5HCl.3.5H2O的分析计算值:C,49.10；H,5.12；Cl,7.01；N,16.62；实验值:C,48.93；H,4.95；Cl,7.05；N,16.39。
方案312
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(312a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(5d)的盐酸盐(52.6mg，0.162mmol)、HATU(74.0mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.811mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(308b)的三氟乙酸盐(75mg，0.162mmol)的DMF(5mL)制备化合物312a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(312a)(26mg，26％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)11.39和11.05(2s,1H,可交换的D2O),9.23和9.21(2s,2H),8.94(s,2H,可交换的D2O),8.76(d,J＝1.7Hz,1H),8.67和8.65(2s,1H),8.18和7.99(2d,J＝8.2Hz,1H),7.82和7.70(2t,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.44和7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.91-5.09(m,3H),4.69(t,J＝8.5Hz,1H),4.42-4.22(m,1H),4.10-3.93(m,1H),2.77(s,3H),2.69(s,3H),2.32-2.16(m,1H),2.16-2.01(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-176.18；MS(ES+):618/620(M+1)；(ES-):616/618(M-1)。
方案313
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(313b)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(313a)的盐酸盐(57.1mg，0.171mmol；CAS编号2086190-99-8)、HATU(98mg，0.257mmol)、DIPEA(111mg，0.856mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(75mg，0.171mmol)的DMF(5mL)制备化合物313b且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(313b)(52mg，50％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H,可交换的D2O),9.10(s,1H),8.80(s,1H),8.71(bs,2H,可交换的D2O),8.65(s,1H),7.61(s,1H),5.98(d,J＝18.1Hz,1H),5.70(d,J＝17.9Hz,1H),4.44(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.98-3.90(m,1H),2.77(s,3H),2.52(s,3H),2.43-2.29(m,1H),2.29-2.14(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.17-0.99(m,1H),0.82-0.62(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.78；MS(ES+):603/605(M+1),(ES-):601/603(M-1)；C25H22BrF3N8O2.1.4HCl.1.5H2O的分析计算值:C,44.06；H,3.90；N,16.44；实验值:C,44.02；H,3.55；N,16.44。
方案314
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(314a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(261c)的盐酸盐(65.1mg，0.195mmol)、HATU(111mg，0.293mmol)、DIPEA(126mg，0.976mmol)，自含2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(189f)的三氟乙酸盐(75mg，0.195mmol)的DMF(5mL)制备化合物314a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,8-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(314a)(66mg，62％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H,可交换的D2O),9.24(s,1H),8.64(bs,2H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.17(s,1H),7.12(s,1H),5.86(d,J＝18.0Hz,1H),5.58(d,J＝17.9Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),2.65(s,3H),2.50-2.45(m,1H),2.43(s,3H),2.12-1.98(m,1H),1.31(s,3H),1.09-0.95(m,1H),0.92-0.81(m,1H)；MS(ES+):549/551(M+1)；(ES-):547/549(M-1)；C25H25BrN8O2.1.1HCl.2H2O的分析计算值:C,48.00；H,4.85；Cl,6.23；N,17.91；实验值:C,47.84；H,4.67；Cl,6.10；N,17.90。
方案315
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(315a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(269b)的盐酸盐(46.7mg，0.162mmol)、HATU(74.0mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.811mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(308b)的三氟乙酸盐(75mg，0.162mmol)的DMF(5mL)制备化合物315a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(315a)(47mg，50％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),9.24(s,2H),9.06(bs,2H,可交换的D2O),8.77(d,J＝1.7Hz,1H),8.69(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.74(m,2H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),5.92(d,J＝18.0Hz,1H),5.62(d,J＝17.9Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.76-3.70(m,1H),2.76(s,3H),2.70(s,3H),2.49-2.43(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),1.32(s,3H),1.08-0.95(m,1H),0.94-0.76(m,1H)；MS(ES+):582/584(M+1)；(ES-):580/582(M-1)；C30H28ClN9O2.1.3HCl.3H2O的分析计算值:C,52.72；H,5.21；Cl,11.93；N,18.44；实验值:C,52.74；H,5.19；Cl,11.84；N,18.36。
方案316
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(316a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(207a)的三氟乙酸盐(67.5mg，0.162mmol)、HATU(74.0mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.811mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(308b)的三氟乙酸盐(75mg，0.162mmol)的DMF(5mL)制备化合物316a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(316a)(60mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)11.37和11.03(2s,1H,可交换的D2O),9.22(s,2H),8.93(bs,2H,可交换的D2O),8.77(s,1H),8.67和8.65(2s,1H),8.19和7.99(2d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.85和7.70(2t,J＝8.0Hz,1H),7.44和7.32(2d,J＝7.7Hz,1H),5.77(d,J＝18.0Hz,1H),5.56(d,J＝17.9Hz,1H),4.70(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),4.29(dd,J＝18.2,12.3Hz,1H),3.99-3.81(m,1H),2.77(s,3H),2.69(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.24-1.96(m,1H),1.63(d,J＝21.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-139.89；MS(ES+):632/634(M+1)；(ES-):630/632(M-1)；C29H27BrFN9O2.1.55HCl.2.5H2O的分析计算值:C,47.45；H,4.61；Cl,7.49；N,17.17；实验值:C,47.48；H,4.71；Cl,7.45；N,17.11。
方案317
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(317c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(317a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(0.5g，2.2mmol)和6-溴-3-氟吡啶-2-胺(0.42g，2.2mmol；CAS编号1379457-78-9)制备化合物317a，在使用快速柱色谱[硅胶(24g)，0-50％EtOAc/己烷]纯化之后得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(317a)(180mg，20％产率)；MS(ES+):400.1/402.1(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(317b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.243mL，3.15mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(317a)(0.18g，0.450mmol)的DCM(2.5mL)制备化合物317b。在处理之后得到(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(317b)的三氟乙酸盐(180mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(d,J＝13.0Hz,1H),8.50(dd,J＝4.5,2.5Hz,1H),8.32(d,J＝5.7Hz,1H),4.30-4.18(m,1H),3.41-3.31(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.34-2.09(m,1H),1.92-1.70(m,1H),0.92-0.73(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.77,-142.14；MS(ES+):300.0/302.0(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(317c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(317b)的三氟乙酸盐(56.7mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物317c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(317c)(47mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H,可交换的D2O),8.78(s,1H),8.59(s,1H),8.50(s,2H,可交换的D2O),8.37(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(d,J＝5.7Hz,1H),7.61(s,1H),5.97(d,J＝18.0Hz,1H),5.70(d,J＝18.0Hz,1H),4.59(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),4.01-3.89(m,1H),2.78(s,3H),2.42-2.20(m,2H),2.02-1.86(m,1H),1.15-1.05(m,1H),0.77-0.68(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.71,-142.98；MS(ES+):606.1/608.1(M+1)；(ES-):604.1/606.1(M-1)；C25H20BrF4N7O2 2H2O.HCl.的分析计算值:C,44.23；H,3.71；Cl,5.22；N,14.44；实验值:C,44.06；H,3.73；Cl,4.96；N,14.31。
方案318
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(318c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(318a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自含(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(0.5g，2.2mmol)的DCM(15mL)和6-氯-3-甲基吡啶-2-胺(0.314g，2.200mmol；CAS编号442128-86-1)制备化合物318a，在如方案-317的步骤-1中所描述进行纯化之后得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(318a)(0.46g，59％产率)；MS(ES+):352.1(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(318b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.690mL，8.95mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(318a)(0.45g，1.279mmol)的DCM(7mL)制备化合物318b。在处理之后得到(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(318b)的三氟乙酸盐(0.47g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.86(s,1H),9.23(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.34-4.15(m,1H),3.37-3.26(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.15(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.95-1.75(m,1H),0.97-0.78(m,2H)；MS(ES+):252.0(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(318c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(318b)的三氟乙酸盐(50.1mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物318c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(318c)(19mg，25％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,可交换的D2O),8.82(s,1H),8.73(s,2H,可交换的D2O),8.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),5.96(d,J＝18.0Hz,1H),5.72(d,J＝17.9Hz,1H),4.40(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),3.99-3.88(m,1H),2.76(s,3H),2.42(dd,J＝13.4,9.3Hz,1H),2.33-2.19(m,1H),2.02(s,3H),2.01-1.90(m,1H),1.17-1.03(m,1H),0.82-0.66(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-58.69；MS(ES+):558.2(M+1)；(ES-):556.1(M-1)。
方案319
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(319c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(319a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(0.25g，1.1mmol)和6-氯-3-氟吡啶-2-胺(0.161g，1.1mmol；CAS编号1260672-14-7)制备化合物319a，在如方案-317的步骤-1中所描述进行纯化之后得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(319a)(0.187g，48％产率)；MS(ES+):356.1(M+1)；378.1(M+Na)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(319b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.273mL，3.54mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(319a)(0.18g，0.506mmol)的DCM(2.7mL)制备化合物319b。在处理及使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后，得到(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(319b)的三氟乙酸/盐酸盐(0.19g)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.82(s,1H),9.29(s,1H),7.99(t,J＝8.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),4.30-4.23(m,1H),3.38-3.28(m,1H),2.70-2.56(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.94-1.71(m,1H),1.04-0.70(m,2H)；MS(ES+):256.1(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(319c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(319b)的三氟乙酸盐(50.6mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物319c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(319c)(27mg，35.1％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H,可交换的D2O),8.81(s,1H),8.68(s,2H,可交换的D2O),8.64(s,1H),7.86(t,J＝8.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.43(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),5.96(d,J＝18.0Hz,1H),5.70(d,J＝17.9Hz,1H),4.44(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),3.95-3.90(m,1H),2.76(s,3H),2.42(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),2.30-2.16(m,1H),2.03-1.90(m,1H),1.19-1.04(m,1H),0.77-0.69(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-58.75,-125.59；MS(ES+):562.2(M+1)；(ES-):560.1(M-1)。
方案320
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(320c)
步骤-1：制备(2S,4R)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(320a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(213a)(0.35g，1.415mmol)和6-氯吡啶-2-胺(0.182g，1.415mmol；CAS编号45644-21-1)制备化合物320a，在如方案-317的步骤-1中所描述进行纯化之后得到呈白色固体状的(2S,4R)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(320a)(0.362g，72％产率)；MS(ES+):358.2(M+1)；380.1(M+Na)。
步骤-2：制备(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(320b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.543mL，7.04mmol)，自含(2S,4R)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(320a)(0.36g，1.006mmol)的DCM(5.5mL)制备化合物320b，在处理之后得到(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(320b)的三氟乙酸盐(0.375g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.99(s,1H),9.12(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),4.76-4.51(m,1H),3.68-3.29(m,2H),2.88-2.67(m,1H),2.35-2.11(m,1H),1.55(dd,J＝21.3,5.8Hz,3H)；MS(ES+):258.1(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(320c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(320b)的三氟乙酸盐(50.9mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物320c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(320c)(46mg，60％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.34和11.00(2s,1H,可交换的D2O),8.76(s,1H),8.57(s,1H),8.45(s,2H,可交换的D2O),8.16和7.97(2d,J＝8.2Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.30和7.19(2d,J＝7.7Hz,1H),5.76(d,J＝18.0Hz,1H),5.54(d,J＝17.9Hz,1H),4.68(t,J＝8.6Hz,1H),4.28(dd,J＝18.0,12.0Hz,1H),3.88(dd,J＝35.2,12.0Hz,1H),2.75(s,3H),2.62-2.54(m,1H),2.23-1.94(m,1H),1.63(d,J＝21.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.71,-139.94；MS(ES+):564.2(M+1)；(ES-):562.1(M-1)；C25H22ClF4N7O2 2H2O.0.9HCl.的分析计算值:C,47.45；H,4.28；Cl,10.65；N,15.49；实验值:C,47.18；H,3.93；Cl,10.40；N,15.20。
方案321
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(321d)
步骤-1：制备(2S,4R)-2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(321b)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(321a)(0.5g，2.144mmol；CAS编号203866-14-2)和6-溴吡嗪-2-胺(0.373g，2.144mmol；CAS编号54237-53-5)制备化合物321b，在如方案-317的步骤-1中所描述进行纯化之后得到呈白色固体状的(2S,4R)-2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(321b)(0.452g，54％产率)；MS(ES+):389.1/391.1(M+1)。
步骤-2：制备(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(321c)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.624mL，8.09mmol)，自含(2S,4R)-2-((6-溴吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(321b)(0.45g，1.156mmol)的DCM(6mL)制备化合物321c，在处理之后得到(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(321c)的三氟乙酸盐(0.569g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.30(s,1H),8.67(s,1H),5.65-5.37(m,1H),4.66(dd,J＝10.8,7.4Hz,1H),3.71-3.47(m,2H),2.88-2.66(m,1H),2.44-2.18(m,1H)；MS(ES+):289.0/290.9(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(321d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(2S,4R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(321c)的三氟乙酸盐(70.8mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物321d且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(321d)(45mg，55％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.69和11.39(2s,1H,可交换的D2O),9.40和9.22(2s,1H),8.77(s,1H),8.65和8.58(2s,1H),8.54(s,1H),8.48(s,2H,可交换的D2O),7.59(s,1H),6.00-5.45(m,3H),4.70(t,J＝8.5Hz,1H),4.33(dd,J＝21.4,12.6Hz,1H),4.15-3.88(m,1H),2.75(s,3H),2.67-2.57(m,1H),2.38-2.07(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.72,-176.42；MS(ES+):595.1/597.1(M+1)；(ES-):593.1/595.1(M-1)；C23H19BrF4N8O21.75H2O.HCl.的分析计算值:C,41.65；H,3.57；Cl,5.34；N,16.89；实验值:C,41.92；H,3.47；Cl,5.35；N,16.51。
方案322
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(322c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(322a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自含(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(0.322g，1.415mmol)的DCM(12mL)和6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺(0.290g，1.415mmol；CAS编号2086189-45-7)制备化合物322a，在如方案-317的步骤-1中所描述进行纯化之后得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(322a)(0.463g，79％产率)；MS(ES+):414.1/416.1(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(322b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.599mL，7.77mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(322a)(0.46g，1.110mmol)的DCM(6mL)制备化合物322b，在如方案-319的步骤-2中所描述进行纯化之后得到(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(322b)的三氟乙酸盐(0.54g，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.88(s,1H),9.21(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.48-3.96(m,1H),3.46-3.19(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.23-2.05(m,4H),1.91-1.80(m,1H),1.02-0.87(m,1H),0.88-0.74(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.31,-117.92；MS(ES+):314.0/316.0(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(322c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(322b)的三氟乙酸盐(66.4mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物322c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(322c)(45mg，55％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H,可交换的D2O),8.80(s,1H),8.60(s,1H),8.56(s,2H,可交换的D2O),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),5.94(d,J＝18.0Hz,1H),5.71(d,J＝17.9Hz,1H),4.37(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),3.97-3.86(m,1H),2.75(s,3H),2.42(dd,J＝13.4,9.4Hz,1H),2.33-2.17(m,1H),2.02(s,3H),2.00-1.88(m,1H),1.21-1.05(m,1H),0.79-0.68(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-58.70,-119.16.MS(ES+):620.1/622.1(M+1)；(ES-):618.0/620.0(M-1)；C26H22BrF4N7O2.H2O.HCl的分析计算值:C,46.27；H,3.73；Cl,5.25；N,14.53；实验值:C,46.1；H,4.02；Cl,5.16；N,14.25。
方案323
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(323a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(209a)的盐酸盐(48.3mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物323a且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(323a)(45mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.83和10.50(2s,1H,可交换的D2O),8.72(s,1H),8.48和8.46(2s,1H),8.14(s,2H,可交换的D2O),7.73和7.59(2d,J＝8.0Hz,1H),7.55和7.51(2s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.74(d,J＝18.0Hz,1H),5.49(d,J＝17.9Hz,1H),4.62(dd,J＝9.8,7.5Hz,1H),4.27(dd,J＝18.1,12.0Hz,1H),3.89(dd,J＝35.2,12.0Hz,1H),2.71(s,3H),2.61-2.54(m,1H),2.21-2.00(m,1H),1.95(s,3H),1.65(d,J＝21.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.59,-139.97.MS(ES+):622.1/624.1(M+1)；(ES-):620.1/622.1(M-1).；C26H24BrF4N7O2.1.75H2O.HCl的分析计算值:C,45.23；H,4.16；Cl,5.14；N,14.20；实验值:C,45.34；H,4.07；Cl,4.99；N,14.15。
方案324
制备(S)-3-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)噻唑烷-2-甲酰胺(324a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(S)-N-(6-溴吡啶-2-基)噻唑烷-2-甲酰胺(171a)的三氟乙酸盐(55.1mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物324a且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-3-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)噻唑烷-2-甲酰胺(324a)(75mg，92％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.30和11.08(2s,1H,可交换的D2O),8.78(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,2H,可交换的D2O),8.07和7.97(2d,J＝8.2Hz,1H),7.82和7.74(2t,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.42和7.35(2d,J＝7.7Hz,1H),5.86-5.54(m,3H),4.42-4.28(m,1H),4.18-4.05(m,1H),3.44-3.31(m,2H),2.75(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.74；MS(ES+):594.1/596.1(M+1)；(ES-):592.0/594.0(M-1)；C23H19BrF3N7O2S.1.25H2O.1.15HCl的分析计算值:C,41.93；H,3.47；Cl,6.19；N,14.88；实验值:C,41.81；H,3.38；Cl,5.92；N,14.71。
方案325
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(325c)
步骤-1：制备(2S,4R)-2-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(325a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自含(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(321a)(0.466g，2mmol)的DCM(15mL)和6-氯吡嗪-2-胺(0.259g，2.00mmol；CAS编号33332-28-4)制备化合物325a，在如方案-317的步骤-1中所描述进行纯化之后得到呈透明胶状的(2S,4R)-2-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(325a)(0.36g，52％产率)；MS(ES+):345.1(M+1)。
步骤-2：制备(2S,4R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(325b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.547mL，7.11mmol)，自含(2S,4R)-2-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(325a)(0.35g，1.015mmol)的DCM(5.5mL)制备化合物325b，在如方案-319的步骤-2中所描述进行纯化之后得到(2S,4R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(325b)的盐酸盐(0.220g，77％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),9.29(s,1H),8.62(s,1H),5.51(d,J＝52.4Hz,1H),4.64(dd,J＝10.9,7.3Hz,1H),3.67-3.61(m,1H),3.59-3.47(m,1H),2.93-2.67(m,1H),2.45-2.17(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-175.30；MS(ES+):245.0(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(325c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(2S,4R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(325b)的盐酸盐(38.5mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物325c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(325c)(69mg，91％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ11.68和11.37(2s,1H,可交换的D2O),9.38和9.21(2s,1H),8.78(s,1H),8.67-8.50(m,3H,可交换的2H D2O),8.48(s,1H),7.60(s,1H),5.93-5.46(m,3H),4.70(t,J＝8.5Hz,1H),4.34(dd,J＝21.4,12.6Hz,1H),4.01(dd,J＝38.1,12.5Hz,1H),2.75(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.35-2.06(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.74,-176.51.MS(ES+):551.2(M+1)；(ES-):549.1(M-1)；C23H19ClF4N8O21.75H2O.0.85HCl.的分析计算值:C,45.03；H,3.84；Cl,10.69；N,18.27；实验值:C,45.06；H,3.84；Cl,10.59；N,18.07。
方案326
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(326c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(326a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(0.455g，2mmol)和6-氯吡嗪-2-胺(0.259g，2mmol；CAS编号33332-28-4)制备化合物326a，在如方案-317的步骤-1中所描述进行纯化之后得到呈透明胶状的(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(326a)(0.245g，36％产率)；MS(ES+):339.1(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(326b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.382mL，4.96mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(326a)(0.24g，0.708mmol)的DCM(4mL)制备化合物326b，在如方案-319的步骤-2中所描述进行纯化之后得到(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(326b)(0.14g，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),9.26(s,1H),8.61(s,1H),4.21(dd,J＝10.9,7.8Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),2.62(dd,J＝12.8,7.8Hz,1H),2.22-1.99(m,1H),1.92-1.68(m,1H),1.00-0.58(m,2H)；MS(ES+):239.0(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(326c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(326b)的盐酸盐(37.7mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物326c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(326c)(67mg，90％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H,可交换的D2O),9.23(s,1H),8.79(s,1H),8.63(s,3H,可交换的2H D2O),8.48(s,1H),7.62(s,1H),5.99(d,J＝18.0Hz,1H),5.71(d,J＝18.0Hz,1H),4.46(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),4.03-3.80(m,1H),2.78(s,3H),2.38(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),2.32-2.18(m,1H),2.02-1.87(m,1H),1.21-1.01(m,1H),0.78-0.67(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.76；MS(ES+):545.2(M+1)；(ES-):543.1(M-1)；C24H20ClF3N8O2.2H2O.0.75HCl.的分析计算值:C,47.39；H,4.10；Cl,10.20；N,18.42；实验值:C,47.57；H,3.92；Cl,10.02；N,18.31。
方案327
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(327c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(327a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(261a)(0.483g，2mmol)和6-氯吡嗪-2-胺(0.259g，2mmol)制备化合物327a，在如方案-317的步骤-1中所描述进行纯化之后得到呈透明胶状的(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(327a)(0.091g，13％产率)；MS(ES+):353.1(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(327b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.130mL，1.686mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(327a)(0.085g，0.241mmol)的DCM(1.5mL)制备化合物327b，在如方案-319的步骤-2中所描述进行纯化之后得到(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(327b)(0.055g，79％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),9.26(s,1H),8.61(s,1H),4.24(dd,J＝11.1,7.7Hz,1H),3.10(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),2.74-2.60(m,1H),2.00(t,J＝11.8Hz,1H),1.26(s,3H),1.03(dd,J＝7.2,2.5Hz,1H),0.79(t,J＝7.0Hz,1H)；MS(ES+):253.1(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(327c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(327b)的盐酸盐(39.6mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物327c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(327c)(64毫克，84％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H,可交换的D2O),9.23(s,1H),8.78(s,1H),8.60(s,1H),8.53(s,2H,可交换的D2O),8.48(s,1H),7.60(s,1H),5.93(d,J＝18.0Hz,1H),5.66(d,J＝17.9Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.73(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.76(s,3H),2.56-2.52(m,1H),2.03(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.32(s,3H),1.08-0.99(m,1H),0.92-0.83(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.73；MS(ES+):559.1(M+1)；(ES-):557.1(M-1)；C25H22ClF3N8O2 2.25H2O.0.75HCl.的分析计算值:C,47.90；H,4.38；Cl,9.90；N,17.88；实验值:C,47.92；H,4.18；Cl,9.91；N,17.77。
方案328
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(328f)
步骤-1：制备2-氨基-6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(328b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.792mL，28.5mmol)、L-脯氨酸(0.546g，4.74mmol)、CuI(452mg，2.371mmol)、K2CO3(6.55g，47.4mmol)于水(30mL)中的溶液，自含N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(328a)(7.4g，23.71mmol；CAS编号1262881-27-5)的DMSO(30mL)制备化合物328b且在氩气氛围下，在60℃下加热16小时。在处理及纯化[SiO2胶(80g)，含0-50％EtOAc/甲醇(9:1)的己烷]之后，得到呈灰色固体状的2-氨基-6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(328b)(1.95g，41％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),6.89(s,1H),6.75(s,1H),6.49(s,2H),3.73(s,3H),2.21-2.07(m,3H)；MS(ES+):202.1(M+1)；(ES-):200.1(M-1)。
步骤-2：制备7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(328c)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(7.94g，76mmol)，自含2-氨基-6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(328b)(1.9g，9.44mmol)的乙醇(60mL)制备化合物328c，在处理之后得到呈淡黄色固体状的7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(328c)的乙酸盐(2.72g，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),7.46(s,1H),5.29(s,2H),3.92(s,3H),2.32(s,3H)；MS(ES+):229.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(328d)
在N2下，在0℃下向7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(328c)乙酸盐(2g，6.94mmol)于DMF(50mL)中的混合物中添加碳酸铯(6.78g，20.81mmol)且在相同温度下搅拌20分钟。向此混合物中添加2-溴乙酸叔丁酯(1.128mL，7.63mmol)且在室温下经16小时的时间使其达到室温。通过添加水来淬灭反应混合物。过滤所分离的固体且通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(328d)(0.2g，8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.19(s,3H),5.12(s,2H),3.88(s,3H),2.29(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):343.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(328e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(3.18mL，8.32mmol)，自2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(328d)(0.19g，0.555mmol)制备化合物328e，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(328e)的三氟乙酸盐(285mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),7.46(s,1H),5.29(s,2H),3.92(s,3H),2.32(s,3H)；MS(ES+):287.10(M+1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(328f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(50mg，0.157mmol)、HATU(90mg，0.235mmol)、DIPEA(0.137mL，0.785mmol)，自含2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(328e)的三氟乙酸盐(81mg，0.157mmol)的DMF(2mL)制备化合物328f且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(328f)(51mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,可交换的D2O),8.54(s,1H),8.43(s,2H,可交换的D2O),8.31(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(s,1H),5.71(d,J＝17.2Hz,1H),5.46(d,J＝17.2Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),4.00-3.86(m,4H),2.46-2.12(m,5H),2.00-1.88(m,1H),1.12-1.01(m,1H),0.79-0.65(m,1H).MS(ES+):550.1/552.1(M+1)；(ES-):548.1/550.1(M-1)；C25H24BrN7O3 2H2O.HCl.的分析计算值:C,48.20；H,4.69；Cl,5.69；N,15.74；实验值:C,48.19；H,4.35；Cl,5.70；N,15.69。
方案329
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(329a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(52.2mg，0.157mmol)、HATU(90mg，0.236mmol)、DIPEA(0.137mL，0.785mmol)，自含2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(328e)的三氟乙酸盐(81mg，0.157mmol)的DMF(2mL)制备化合物329a且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(329a)(56mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H,可交换的D2O),8.53(s,1H),8.40(s,2H,可交换的D2O),8.30(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(s,1H),5.67(d,J＝17.3Hz,1H),5.40(d,J＝17.2Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.70(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.50-2.43(m,1H),2.30(s,3H),2.00(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),1.32(s,3H),1.10-0.97(m,1H),0.97-0.82(m,1H)；MS(ES+):564.1/566.1(M+1)；(ES-):562.1/564.0(M-1)；C26H26BrN7O3 1.75H2O.1.15HCl.的分析计算值:C,48.95；H,4.84；Cl,6.39；N,15.37；实验值:C,48.93；H,4.87；Cl,6.37；N,15.47。
方案330
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(330f)
步骤-1：制备2-氨基-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(330b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(0.837mL，13.29mmol)、L-脯氨酸(0.255g，2.215mmol)、CuI(211mg，1.107mmol)、K2CO3(3.06g，22.15mmol)于水(15mL)中的溶液，自含N-(2-溴-5-氟-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(330a)(3.5g，11.07mmol；CAS编号1262881-29-7)的DMSO(15mL)制备化合物330b，在如方案-328的步骤-1中所描述进行处理及纯化之后得到呈黄色固体状的2-氨基-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(330b)(0.95g，42％产率)；MS(ES+):206.1(M+1)；(ES-):204.0(M-1)。
步骤-2：制备7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(330c)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(3.69g，35.1mmol)，自含2-氨基-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(330b)(0.9g，4.39mmol)的乙醇(30mL)制备化合物330c，在处理之后得到呈淡黄色固体状的7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(330c)的乙酸盐(0.98g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.20(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.16(m,3H),3.93(s,3H)；MS(ES+):233.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(330d)
根据方案-1的步骤-1/方案-328的步骤-3中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.589mL，3.98mmol)和Cs2CO3(2.95g，9.06mmol)，自含7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(330c)的乙酸盐(950mg，3.62mmol)的DMF(25mL)制备化合物330d，在如方案-328的步骤-3中进行处理及纯化所描述之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(330d)(0.89g，71％产率)；MS(ES+):347.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(330e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(14.42mL，37.7mmol)，自2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(330d)(0.87g，2.51mmol)制备化合物330e，在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(330e)的三氟乙酸盐(1.3g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,2H),8.58(s,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝11.7Hz,1H),5.24(s,2H),3.98(s,3H)；MS(ES+):291.1(M+1)。
步骤-5:制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(330f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(50mg，0.157mmol)、HATU(90mg，0.235mmol)、DIPEA(0.137mL，0.785mmol)，自含2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(330e)的三氟乙酸盐(81mg，0.157mmol)的DMF(2mL)制备化合物330f且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(330f)(56mg，64.4％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.54(s,3H,可交换的2H D2O),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.77-7.63(m,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.71(d,J＝17.4Hz,1H),5.36(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.93-3.81(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.27-2.14(m,1H),2.00-1.82(m,1H),1.19-0.96(m,1H),0.84-0.75(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-133.52.MS(ES+):554.1/556.1(M+1)；(ES-):552.1/554.1(M-1)；C24H21BrFN7O3 2H2O.0.9HCl.的分析计算值:C,46.25；H,4.19；Cl,5.12；N,15.73；实验值:C,46.18；H,3.92；Cl,5.08；N,15.62。
方案331
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(331a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(50mg，0.150mmol)、HATU(86mg，0.225mmol)、DIPEA(0.131mL，0.752mmol)，自含2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(330e)的三氟乙酸盐(78mg，0.150mmol)的DMF(2mL)制备化合物331a且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(331a)(48mg，56％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.64-8.28(m,3H,可交换的2HD2O),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.80-7.58(m,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.66(d,J＝17.4Hz,1H),5.30(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.70-3.64(m,1H),2.48-2.41(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),1.31(s,3H),1.06-0.90(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-133.30.MS(ES+):568.1/570.1(M+1)；(ES-):566.1/568.1(M-1)；C25H23BrFN7O3 2H2O.1.1HCl.的分析计算值:C,46.59；H,4.39；Cl,6.05；N,15.21；实验值:C,46.52；H,4.33；Cl,6.12；N,15.15。
方案332
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(332c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(332a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(261a)(0.35g，1.451mmol)和6-氯-3-甲基吡啶-2-胺(0.207g，1.451mmol)制备化合物332a，在如方案-317的步骤-1中所描述进行纯化之后得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(332a)(0.196g，37％产率)；MS(ES+):366.2(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(332b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.280mL，3.64mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(332a)(0.19g，0.519mmol)的DCM(2.8mL)制备化合物332b，在如方案-319的步骤-2中所描述进行纯化之后得到(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(332b)(137mg，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),10.12(s,1H),9.19(d,J＝10.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.36-4.22(m,1H),3.11-3.04(m,1H),2.65(dd,J＝12.6,7.6Hz,1H),2.16(s,3H),2.05-1.95(m,1H),1.27(s,3H),1.13-1.03(m,1H),0.84-0.72(m,1H)；MS(ES+):266.1(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(332c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(332b)的盐酸盐(41.4mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物332c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(332c)(55mg，70％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,可交换的D2O),8.79(s,1H),8.59(s,1H),8.53(s,2H,可交换的D2O),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),5.90(d,J＝18.0Hz,1H),5.66(d,J＝17.9Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.74(s,3H),2.62-2.56(m,1H),2.10-1.94(m,4H),1.33(s,3H),1.12-0.98(m,1H),0.96-0.78(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.70；MS(ES+):572.2(M+1)；(ES-):570.1(M-1)；C27H25ClF3N7O2 2.25H2O.0.75HCl的分析计算值:C,50.68；H,4.77；Cl,9.70；N,15.32；实验值:C,50.55；H,4.68；Cl,9.70；N,15.18。
方案333
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(333c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(333a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(261a)(0.35g，1.451mmol)和6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺(0.297g，1.451mmol)制备化合物333a，在如方案-317的步骤-1中所描述进行纯化之后得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(333a)(0.560g，90％产率)；MS(ES+):428.1/430.1(M+1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(333b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.693mL，8.99mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(333a)(0.550g，1.284mmol)的DCM(7mL)制备化合物333b，在如方案-319的步骤-2中所描述进行纯化之后得到(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(333b)(408mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),10.08(s,1H),9.27-9.11(m,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.38-4.21(m,1H),3.07(d,J＝6.6Hz,1H),2.65(dd,J＝12.6,7.6Hz,1H),2.17(s,3H),1.99(t,J＝11.8Hz,1H),1.27(s,3H),1.15-1.01(m,1H),0.81-0.71(m,1H)；MS(ES+):328.1/330.1(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(333c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(333b)的盐酸盐(49.9mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物333c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(333c)(68mg，78％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,可交换的D2O),8.80(s,1H),8.74-8.44(m,3H,可交换的2H D2O),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(s,1H),5.90(d,J＝18.0Hz,1H),5.66(d,J＝17.9Hz,1H),4.35(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.74(s,3H),2.62-2.54(m,1H),2.08-1.97(m,4H),1.33(s,3H),1.09-0.96(m,1H),0.94-0.86(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.72,-119.20.MS(ES+):634.1/636.1(M+1)；(ES-):632.1/634.1(M-1)；C27H24BrF4N7O2H2O.HCl的分析计算值:C,47.07；H,3.95；Cl,5.15；N,14.23；实验值:C,47.00；H,3.75；Cl,4.92；N,14.06。
方案334
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(334a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(92mg，0.276mmol)、HATU(175mg，0.460mmol)、DIPEA(0.160mL，0.920mmol)，自含2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(274f)(75mg，0.23mmol)的DMF(10mL)制备化合物334a且在室温下搅拌20小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(三氟甲氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(334a)(109mg，78％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.64-8.59(m,1H),8.56(s,1H),8.44(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.72(d,J＝17.4Hz,1H),5.38(d,J＝17.3Hz,1H),4.36(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),2.56-2.41(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.30(s,3H),1.05-0.97(m,1H),0.97-0.90(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-57.00；MS(ES+):604.10和606.10(M+1)；MS(ES-):602.00和604.00(M-1)；C25H21BrF3N7O3.HCl.1.25H2O的分析计算值:C,45.26；H,3.72；N,14.78；Cl,5.34；实验值:C,45.13；H,3.83；N,14.66；Cl,5.08。
方案335
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(335c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(335a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用(4-氟苯基)硼酸(120mg，0.859mmol)、含碳酸铯(280mg，0.859mmol)的水(2.2mL)、Pd(PPh3)2Cl2(80mg，0.115mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.573mmol)的二恶烷(18mL)制备及纯化化合物335a且在100℃下加热18小时，得到2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(335a)与2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(335b)的混合物，其按原样用于下一步中；MS(ES+):337.10和365.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(335b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(147mg，3.44mmol)于水(5mL)中的溶液，自含此方案的步骤-1中获得的2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(335a)与2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(335b)的混合物(0.573mmol)的THF(5mL)和甲醇(5mL)制备化合物335b且在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩至干燥，用水(12mL)稀释，用4N HCl酸化至约pH 6，接着过滤，用水洗涤且在真空中脱水，得到呈灰色固体状的2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(335b)(120mg)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):337.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(335c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(68.2mg，0.214mmol)、HATU(136mg，0.357mmol)、DIPEA(0.124mL，0.714mmol)，自含2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(335b)(60mg，0.178mmol)的DMF(10mL)制备化合物335c且在室温下搅拌20小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(335c)(52mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.78(d,1H),8.67(s,3H,可交换的D2O),8.62(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.92-7.83(m,3H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.28(m,3H),5.79(d,J＝17.4Hz,1H),5.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),4.05-3.81(m,1H),2.44-2.14(m,2H),2.02-1.84(m,1H),1.17-1.01(m,1H),0.85-0.69(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-116.03；MS(ES+):600.10和602.15(M+1)；MS(ES-):598.10和600.05(M-1)；C29H23BrFN7O2.1.15HCl.1.75H2O的分析计算值:C,51.69；H,4.14；N,14.55；Cl,6.05；实验值:C,51.71；H,4.14；N,14.42；Cl,5.91。
方案336
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(336c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(336a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用呋喃-2-基硼酸(96mg，0.859mmol)、含碳酸铯(280mg，0.859mmol)的水(2.2mL)、Pd(PPh3)2Cl2(80mg，0.115mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.573mmol)的二恶烷(18mL)制备及纯化化合物336a，得到2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(336a)与2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(336b)的混合物且将其按原样用于下一步中；MS(ES+):309.10和337.20。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(336b)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(147mg，3.44mmol)于水(5mL)中的溶液，自含来自以上步骤-1的2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(336a)与2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(336b)的混合物(0.573mmol)的THF(5mL)和甲醇(5mL)制备化合物336b且在室温下搅拌23小时。在处理之后得到深棕色固体(190mg)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):309.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(336c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(97mg，0.292mmol)、HATU(222mg，0.584mmol)、DIPEA(0.203mL，1.168mmol)，自含2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(336b)(90mg，0.292mmol)的DMF(10mL)制备化合物336c且在室温下搅拌20小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈浅棕色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(336c)(29mg，17％产率，三个步骤)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(s,2H,可交换的D2O),8.60(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝3.4Hz,1H),6.65(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.72(d,J＝17.3Hz,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),3.69(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.60-2.38(m,1H),1.98(dd,J＝13.4,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.06-0.97(m,1H),0.97-0.87(m,1H)；MS(ES+):586.10和588.20(M+1)；MS(ES-):584.10和586.05(M-1)；C28H24BrN7O3.1.0HCl.2.25H2O的分析计算值:C,50.69；H,4.48；N,14.78；Cl,5.34；实验值:C,50.60；H,4.34；N,14.64；Cl,5.09。
方案337
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(337a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(71.2mg，0.214mmol)、HATU(136mg，0.357mmol)、DIPEA(0.124mL，0.714mmol)，自含2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(335b)(60mg，0.178mmol)的DMF(10mL)制备化合物337a且在室温下搅拌20小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(4-氟苯基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(337a)(48mg，44％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),8.77(d,J＝1.7Hz,1H),8.66(s,3H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.92-7.82(m,3H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.29(m,3H),5.75(d,J＝17.3Hz,1H),5.40(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.71(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.63-2.37(m,1H),1.99(dd,J＝13.1,5.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.07-0.98(m,1H),0.98-0.89(m,1H).；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-116.03；MS(ES+):614.10和616.15(M+1)；MS(ES-):612.10和614.10(M-1)；C30H25BrFN7O2.1.1HCl.1.6H2O的分析计算值:C,52.72；H,4.32；N,14.35；Cl,5.71；实验值:C,52.79；H,4.25；N,14.28；Cl,5.52。
方案338
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(338e)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(环戊-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(338a)和2-(4-氨基-6-(环戊-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(338b)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用环戊-1-烯-1-基硼酸(96mg，0.859mmol)、含碳酸铯(280mg，0.859mmol)的水(2.2mL)、Pd(PPh3)2Cl2(80mg，0.115mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.573mmol)的二恶烷(18mL)制备及纯化化合物338a，得到2-(4-氨基-6-(环戊-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(338a)与2-(4-氨基-6-(环戊-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(338b)的混合物，其按原样用于下一步中；MS(ES+):309.10和337.20(M+1)。
步骤-2：2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(338c)和2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(338d)
用钯(0.046g，0.043mmol)处理来自以上步骤-1的2-(4-氨基-6-(环戊-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(338a)与2-(4-氨基-6-(环戊-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(338b)的混合物(0.097g，0.287mmol)于乙酸乙酯(5mL)、乙醇(5mL)及MeOH(5mL)中的溶液且氢化29小时。过滤反应混合物，用乙酸乙酯/甲醇(9:1)洗涤且浓缩，得到含有2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(338c)及2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(338d)的混合物的残余物(206mg)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):311.10和339.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(338d)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(73.7mg，1.722mmol)于水(3mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(338c)及2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(338d)的混合物(97mg，0.287mmol)的THF(3mL)及甲醇(3mL)制备化合物338d且在室温下搅拌32小时。在处理之后得到呈灰色固体状的2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(338d)(56mg)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):311.20(M+1)。
步骤-4：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(338e)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(66.9mg，0.201mmol)、HATU(127mg，0.335mmol)、DIPEA(0.117mL，0.670mmol)，自含2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(338d)(52mg，0.168mmol)的DMF(8mL)制备化合物338e且在室温下搅拌19小时。在如方案-299中所描述进行处理之后得到呈浅棕色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-环戊基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(338e(22mg，22％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.61(s,3H,可交换的D2O),8.59(s,1H),8.37(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.69(d,J＝17.3Hz,1H),5.35(d,J＝17.3Hz,1H),4.35(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.20-3.03(m,1H),2.59-2.38(m,1H),2.19-1.55(m,9H),1.30(s,3H),1.05-0.97(m,1H),0.95-0.88(m,1H)；MS(ES+):588.20和590.20(M+1)；MS(ES-):586.10和588.10(M-1)。
方案339
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(339g)
步骤-1：制备2,2,2-三氟-N-(2-碘-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺(339b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(8.66mL，62.1mmol)、三氟乙酸酐(5.18mL，37.3mmol)，自含2-碘-4-(甲氧基甲基)苯胺(339a)(6.538g，24.85mmol；CAS编号1697458-72-2)的DCM(40mL)制备化合物339b且在室温下搅拌20小时。在处理之后得到呈黄色固体状的2,2,2-三氟-N-(2-碘-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺(339b)(10.39g)且按原样用于下一步中；MS(ES-):358.00(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-5-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(339c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.970g，29.8mmol)、L-脯氨酸(0.572g，4.97mmol)、CuI(0.473g，2.485mmol)及含K2CO3(6.87g，49.7mmol)的水(30mL)，自含2,2,2-三氟-N-(2-碘-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺(339b)(8.92g，24.85mmol)的DMSO(30mL)制备化合物339c，在如方案-328的步骤-1中所描述进行处理及纯化之后得到呈黄色固体状的2-氨基-5-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(339c)(2.68g，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.11-7.04(m,2H),6.88-6.82(m,1H),6.75(s,2H),4.38(s,2H),3.24(s,3H)；MS(ES+):202.10(M+1)。
步骤-3：制备6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(339d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(10.66g，101mmol)，自含2-氨基-5-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(339c)(2.55g，12.67mmol)的乙醇(60mL)制备化合物339d且回流19小时。在处理之后得到呈浅棕色固体状的6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(339d)(910mg)，其按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.27(s,1H),8.23(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.14(s,2H),4.51(s,2H),3.29(s,3H)；MS(ES+):229.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(339e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸乙酯(0.454mL，4.10mmol)、Cs2CO3(3033mg，9.31mmol)，自含6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(339d)(850mg，3.72mmol)的DMF(20mL)制备化合物339e且在室温下搅拌26小时。在处理之后得到呈浅黄色固体状的2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(339e)(780mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.32(m,1H),8.28(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.30(s,2H),5.23(s,2H),4.53(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.30(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):315.15(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(339f)
根据方案-17的步骤-4中报道的程序，使用水合氢氧化锂(490mg，11.45mmol)于水(8mL)中的溶液，自含2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(339e)(600mg，1.909mmol)的THF(8mL)和甲醇(8mL)制备化合物339f且在室温下搅拌19小时。在处理之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(339f)(1.205g)，其按原样用于下一步中；MS(ES+):287.10(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(339g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(0.088g，0.276mmol)、HATU(0.175g，0.460mmol)、DIPEA(0.160mL，0.92mmol)，自含2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(339f)(0.23mmol)的DMF(10mL)制备化合物339g且在室温下搅拌过夜。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(339g)(83mg，66％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.75(s,2H,可交换的D2O),8.64(s,1H),8.52(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.80-7.63(m,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(d,J＝17.4Hz,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.56(s,2H),4.47-4.35(m,1H),3.98-3.83(m,1H),3.32(s,3H),2.40-2.10(m,2H),1.99-1.82(m,1H),1.19-0.96(m,1H),0.89-0.65(m,1H)；MS(ES+):550.10和552.15(M+1)；MS(ES-):548.10和550.10(M-1)；C25H24BrN7O3.1.15HCl.1.0H2O的分析计算值:C,49.20；H,4.48；N,16.06；Cl,6.68；实验值:C,49.30；H,4.44；N,15.99；Cl,6.56。
方案340
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(340a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(92mg，0.276mmol)、HATU(175mg，0.460mmol)、DIPEA(0.160mL，0.920mmol)，自含2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(339f)(0.23mmol)的DMF(10mL)制备化合物340a且在室温下搅拌过夜。在如方案-299中所描述处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(340a)(80mg，62％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.69(s,2H,可交换的D2O),8.62(s,1H),8.50(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.53(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.72(d,J＝17.4Hz,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.56(s,2H),4.37(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.69(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.55-2.41(m,1H),1.98(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.30(s,3H),1.01(t,J＝5.5Hz,1H),0.93(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；MS(ES+):564.10和566.10(M+1)；MS(ES-):562.10和564.10(M-1)；C26H26BrN7O3.1.0HCl.1.5H2O的分析计算值:C,49.73；H,4.82；N,15.61；Cl,5.65；实验值:C,49.79；H,4.86；N,15.71；Cl,5.38。
方案341
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(341c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(341a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用(3-甲氧基苯基)硼酸(117mg，0.767mmol)、含碳酸铯(250mg，0.767mmol)的水(2.2mL)、Pd(PPh3)2Cl2(71.8mg，0.102mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(200mg，0.511mmol)的二恶烷(18mL)制备及纯化化合物341a，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(341a)(110mg，51％产率)；MS(ES+):419.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(341b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.483mL，6.27mmol)，自含2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(341a)(105mg，0.251mmol)的DCM(10mL)制备化合物341b且在室温下搅拌27小时。在处理之后得到2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(341b)且按原样用于下一步中；MS(ES+):363.10(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(341c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(0.048g，0.150mmol)、HATU(0.095g，0.250mmol)、DIPEA(0.109mL，0.625mmol)，自含2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(341b)(0.125mmol)的DMF(8mL)制备化合物341c且在室温下搅拌22小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(341c)(26mg，33％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),8.69(s,2H,可交换的D2O),8.62(s,1H),8.59-8.56(m,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.45-7.35(m,3H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.01-6.90(m,1H),5.94(d,J＝18.0Hz,1H),5.66(d,J＝17.9Hz,1H),4.43(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),3.85(s,3H),2.77(s,3H),2.45-2.29(m,1H),2.28-2.14(m,1H),2.01-1.86(m,1H),1.15-1.03(m,1H),0.78-0.56(m,1H)；MS(ES+):626.10和628.20(M+1)；MS(ES-):624.10和626.10(M-1)；C31H28BrN7O3.1.0HCl.2.0H2O的分析计算值:C,53.27；H,4.76；N,14.03；实验值:C,53.14；H,4.60；N,13.87。
方案342
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(342a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(49.9mg，0.150mmol)、HATU(95mg，0.250mmol)、DIPEA(0.109mL，0.625mmol)，自含2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(341b)(0.125mmol)的DMF(8mL)制备化合物342a且在室温下搅拌22小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(342a)(27mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,可交换的D2O),8.57(s,1H),8.56-8.48(m,4H,可交换的3H D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.43-7.35(m,3H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.01-6.89(m,1H),5.88(d,J＝17.9Hz,1H),5.61(d,J＝17.8Hz,1H),4.39(dd,J＝8.9,6.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.74-3.68(m,1H),2.74(s,3H),2.58-2.42(m,1H),1.98(dd,J＝13.2,6.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.87-0.82(m,1H)；MS(ES+):640.20和642.15(M+1)；MS(ES-):638.10和640.10(M-1)；C32H30BrN7O3.1.0HCl.1.75H2O的分析计算值:C,54.25；H,4.91；N,13.84；实验值:C,54.21；H,4.81；N,13.72。
方案343
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(343a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(2S,4R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(320b)的三氟乙酸盐(60.3mg，0.162mmol)、HATU(74.0mg，0.195mmol)、DIPEA(105mg，0.811mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(308b)的三氟乙酸盐(75mg，0.162mmol)的DMF(5mL)制备化合物343a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(343a)(43mg，45％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(两种旋转异构体的混合物)11.37和11.01(2s,1H,可交换的D2O),9.24和9.23(2s,2H),9.04(bs,2H,可交换的D2O),8.80和8.77(2s,1H),8.68(s,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.75(m,2H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(d,J＝18.0Hz,1H),5.56(d,J＝17.7Hz,1H),4.70(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),4.37-4.22(m,1H),3.98-3.93(m,1H),2.77(s,3H),2.70(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.22-1.97(m,1H),1.64(d,J＝21.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-139.90；MS(ES+):588/590(M+1)；(ES-):586/588(M-1)；C29H27ClFN9O2.1.35HCl.3.25H2O的分析计算值:C,50.06；H,5.05；Cl,11.97；N,18.12；实验值:C,50.03；H,4.93；Cl,12.07；N,17.91。
方案344
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(344c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(344a)
在0℃下，将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.090mL，0.677mmol)逐滴添加至(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(140mg，0.616mmol)于DCM(10mL)中的溶液中且在0℃下搅拌混合物1小时，接着添加6-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(125mg，0.616mmol)、DIPEA(159mg，1.231mmol)且在室温下搅拌16小时。反应混合物用DCM(15mL)稀释，用H2O(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤，脱水，过滤，浓缩且使用快速柱色谱[SiO2胶，用0-20％EtOAc/己烷洗脱]纯化所得残余物，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(344a)(155mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.69(s,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.26-4.01(m,1H),3.85(s,3H),3.47-3.35(m,1H),2.37-2.18(m,1H),2.18-2.01(m,1H),1.68-1.49(m,1H),1.33(d,J＝46.4Hz,9H),0.83-0.65(m,1H),0.47-0.31(m,1H)；MS(ES+):412/414(M+1)；(ES-):410/412(M-1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(344b)
将(1R,3S,5R)-3-((6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(344a)(155mg，0.376mmol)、含4M HCl的二恶烷(0.94mL，3.76mmol)的混合物悬浮于DCM(5mL)中，在室温下搅拌16小时且在真空中浓缩至干燥。用乙醚湿磨残余物且通过过滤来收集所得固体，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(344b)的盐酸盐(130mg，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),10.51(bs,J＝6.9Hz,1H),9.18(bs,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),4.29-4.04(m,1H),3.87(s,3H),3.39-3.25(m,1H),2.69-2.54(m,1H),2.16-1.96(m,1H),1.90-1.73(m,1H),0.95-0.65(m,2H)；MS(ES+):312/314(M+1)；(ES-):310/312(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(344c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的盐酸盐(75mg，0.171mmol)、HATU(98mg，0.257mmol)、DIPEA(111mg，0.856mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(344b)的盐酸盐(59.7mg，0.171mmol)的DMF(5mL)制备化合物344c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(344c)(27mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),9.03(bs,2H,可交换的D2O),8.83(s,1H),8.72(s,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),5.98(d,J＝18.1Hz,1H),5.69(d,J＝18.0Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.82(s,3H),2.78(s,3H),2.41-2.27(m,1H),2.26-2.13(m,1H),2.02-1.83(m,1H),1.15-1.01(m,1H),0.78-0.59(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.86；MS(ES+):618/620(M+1)；(ES-):616/618(M-1)；C26H23BrF3N7O3.1.1HCl.1.75H2O的分析计算值:C,45.26；H,4.03；Cl,5.65；N,14.21；实验值:C,45.34；H,3.95；Cl,5.74；N,14.16。
方案345
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(345c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(345a)
根据方案-344的步骤-1中报道的程序，使用1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.114mL，0.859mmol)、6-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(125mg，0.781mmol)及DIPEA(202mg，1.561mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(177mg，0.781mmol)的DCM(5mL)制备及纯化化合物345a，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(345a)(170mg，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.04-7.85(m,2H),7.57(s,1H),6.88-6.64(m,1H),4.34-4.05(m,1H),3.35(s,1H),2.38-2.21(m,1H),2.21-2.02(m,1H),1.71-1.53(m,1H),1.32(s,9H),0.84-0.64(m,1H),0.50-0.33(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-86.36；MS(ES+):370(M+1)；(ES-):368(M-1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(345b)
根据方案-344的步骤-2中报道的程序，使用含4M HCl的二恶烷(1.117mL，4.47mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(345a)(165mg，0.447mmol)的DCM(5mL)制备化合物345b且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(345b)的盐酸盐(123mg，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(t,J＝72.8Hz,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),4.34-4.08(m,1H),3.33-3.18(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.19-1.98(m,1H),1.91-1.62(m,1H),0.91-0.76(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-86.32；MS(ES+):270(M+1)；(ES-):268(M-1)
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(345c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(75mg，0.171mmol)、HATU(98mg，0.257mmol)、DIPEA(111mg，0.856mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(345b)的盐酸盐(52.3mg，0.171mmol)的DMF(5mL)制备化合物345c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(345c)(56mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H,可交换的D2O),8.86(bs,2H,可交换的D2O),8.82(s,1H),8.68(s,1H),7.91-7.80(m,2H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(t,J＝73.0Hz,1H),6.82-6.67(m,1H),5.99(d,J＝18.0Hz,1H),5.70(d,J＝18.0Hz,1H),4.49(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.99-3.91(m,1H),2.79(s,3H),2.42-2.30(m,1H),2.28-2.14(m,1H),2.03-1.87(m,1H),1.17-1.04(m,1H),0.70(m,J＝5.2,2.4Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.82,-86.30,-86.40；MS(ES+):576(M+1)；(ES-):574(M-1)；C26H22F5N7O3.HCl.1.5H2O的分析计算值:C,48.87；H,4.10；Cl,5.55；N,15.34；实验值:C,48.78；H,4.12；Cl,5.53；N,15.26。
方案346
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(346g)
步骤-1：制备N-(4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(346b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(4.15g，41.1mmol)、三氟乙酸酐(7.61g，36.2mmol)，自含4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(346a)(6.16g，24.15mmol；CAS编号1990462-02-6)的DCM(25mL)制备化合物346b，在处理之后得到呈淡黄色固体状的N-(4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(346b)(8.08g，95％产率)且按原样用于下一步中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.32(s,1H),2.51(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.43,-74.09；MS(ES+):351/353(M+1)；(ES-):349/351(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲腈(346c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.825g，27.6mmol)、L-脯氨酸(0.530g，4.60mmol)、CuI(0.438g，2.302mmol)、K2CO3(6.36g，46.0mmol)于水(30mL)中的溶液，自含N-(4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(346b)(8.08g，23.02mmol)的DMSO(30mL)制备及纯化化合物346c，得到呈黄色固体状的2-氨基-7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲腈(346c)(3.76g，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.40(s,1H),7.27(s,2H),2.57(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.65；MS(ES+):241(M+1)；(ES-):239(M-1)。
步骤-3：制备8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(346d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用三甲氧基甲烷(16.61g，157mmol)、NH4OAc(3.62g，47.0mmol)，自含2-氨基-7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲腈(346c)(3.76g，15.65mmol)的乙醇(10mL)制备化合物346d且在90℃下加热16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(346d)(3.53g，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.78(s,1H),8.40(s,1H),7.72(bs,2H),2.79(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)-d6δ-63.78；MS(ES+):268(M+1)；(ES-):266(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(346e)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(3.09g，15.85mmol)、Cs2CO3(8.61g，26.4mmol)，自含8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(346d)(3.53g，13.21mmol)的DMF(20mL)制备化合物346e且在室温下搅拌16小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(346e)(3.46g，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.45(s,1H),7.91(bs,2H),5.44(s,2H),2.88(s,3H),1.44(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.14；MS(ES+):382(M+1)；(ES-):380(M-1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(346f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(1094mg，9.60mmol)的DCM(5mL)，自2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(346e)(366mg，0.960mmol)制备化合物346f，在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(346f)的三氟乙酸盐(0.280g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.48(s,1H),8.04(bs,2H),5.47(s,2H),2.91(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.16,-74.52；MS(ES+):326(M+1),(ES-):324(M-1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(346g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(43.5mg，0.137mmol)、HATU(62.3mg，0.164mmol)、DIPEA(88mg，0.683mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(346f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)的DMF(5mL)制备化合物346g且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(346g)(72mg，89％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H,可交换的D2O),8.99(s,1H),8.95(bs,2H,可交换的D2O),8.71(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),6.03(d,J＝18.0Hz,1H),5.73(d,J＝17.9Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),4.00-3.92(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.28-2.12(m,1H),2.04-1.82(m,1H),1.10(m,J＝8.8,5.4Hz,1H),0.80-0.59(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.39；MS(ES+):589/591(M+1)；(ES-):587/589(M-1)；C24H20BrF3N8O2.1.1HCl.2H2O的分析计算值:C,43.31；H,3.80；Cl,5.86；N,16.84；实验值:C,43.24；H,3.73；Cl,5.97；N,16.73。
方案347
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(347a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(45.4mg，0.137mmol)、HATU(62.3mg，0.164mmol)、DIPEA(88mg，0.683mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(346f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)的DMF(5mL)制备化合物347a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(347a)(63mg，76％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),8.95(s,1H),8.66(bs,2H,可交换的D2O),8.63(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.95(d,J＝18.0Hz,1H),5.68(d,J＝17.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.77-3.73(m,1H),2.93(s,3H),2.50-2.41(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),1.32(s,3H),1.07-0.98(m,1H),0.96-0.82(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.32；MS(ES+):603/605(M+1)；(ES-):601/603(M-1)；C25H22BrF3N8O2.0.95HCl.1.75H2O的分析计算值:C,44.85；H,3.98；Cl,5.03；N,16.74；实验值:C,44.76；H,3.80；Cl,5.06；N,16.60。
方案348
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(348c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(348a)
根据方案-344的步骤-1中报道的程序，使用1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.112mL，0.843mmol)、6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(125mg，0.766mmol)、DIPEA(198mg，1.533mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(174mg，0.766mmol)的DCM(10mL)制备及纯化化合物348a，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(348a)(63mg，22％产率)；MS(ES+):373(M+1)；(ES-):371(M-1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(348b)
根据方案-344的步骤-2中报道的程序，使用含4M HCl的二恶烷(0.423mL，1.692mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(348a)(63mg，0.169mmol)的DCM(5mL)制备化合物348b，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-N-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(348b)的盐酸盐(42mg，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),9.58(s,1H),8.98(s,1H),4.25(dd,J＝10.8,7.8Hz,1H),3.40-3.30(m,1H),2.64(dd,J＝12.8,7.8Hz,1H),2.23-2.04(m,1H),1.90-1.74(m,1H),0.93-0.76(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.42；MS(ES+):273(M+1)；(ES-):271(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(348c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(88mg，0.684mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(348b)的盐酸盐(42.3mg，0.137mmol)的DMF(5mL)制备化合物348c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(348c)(58mg，73％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H,可交换的D2O),9.55(s,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.70(bs,2H,可交换的D2O),8.64(s,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),5.99(d,J＝18.0Hz,1H),5.71(d,J＝17.9Hz,1H),4.51(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),4.01-3.91(m,1H),2.79(s,3H),2.46-2.34(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.03-1.89(m,1H),1.16-1.03(m,1H),0.81-0.66(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.78,-66.52；MS(ES+):579(M+1),(ES-):577(M-1)；C25H20F6N8O2.1.1HCl.H2O的分析计算值:C,47.17；H,3.66；Cl,6.13；N,17.60；实验值:C,47.00；H,3.61；Cl,6.09；N,17.45。
方案349
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(349c)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(349a)
根据方案-345的步骤-1中报道的程序，使用1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.224mL，1.696mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250mg，1.542mmol)、DIPEA(399mg，3.08mmol)，自含(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(259a)(350mg，1.542mmol)的DCM(5mL)制备化合物349a，在处理及使用快速柱色谱[SiO2胶，用0-15％EtOAc/己烷洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(349a)(280mg，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(t,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),4.36-4.03(m,1H),3.53-3.37(m,1H),2.39-2.23(m,1H),2.23-2.02(m,1H),1.74-1.52(m,1H),1.37(d,9H),0.89-0.65(m,1H),0.53-0.31(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.61；MS(ES+):394(M+Na)；(ES-):370(M-1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(349b)
根据方案-344的步骤-2中报道的程序，使用含4M HCl的二恶烷(1.885mL，7.54mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(349a)(280mg，0.754mmol)的DCM(5mL)制备化合物349b，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(349b)的盐酸盐(230mg，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),4.38-4.07(m,1H),3.41-3.29(m,1H),2.62(dd,J＝12.8,7.7Hz,1H),2.27-2.05(m,1H),1.98-1.72(m,1H),0.98-0.58(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.61；MS(ES+):272(M+1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(349c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(88mg，0.684mmol)，自含(1R,3S,5R)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(349b)的盐酸盐(42.1mg，0.137mmol)的DMF(5mL)制备化合物349c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(349c)(54mg，68％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H,可交换的D2O),8.80(s,1H),8.77(bs,2H,可交换的D2O),8.66(s,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.99(d,J＝18.0Hz,1H),5.70(d,J＝18.0Hz,1H),4.49(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),4.01-3.90(m,1H),2.79(s,3H),2.44-2.31(m,1H),2.30-2.16(m,1H),2.03-1.86(m,1H),1.18-0.98(m,1H),0.78-0.62(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.80,-66.65；MS(ES+):578(M+1),(ES-):576(M-1)；C26H21F6N7O2.1.1HCl.1.25H2O的分析计算值:C,48.79；H,3.87；Cl,6.09；N,15.32；实验值:C,48.59；H,3.85；Cl,5.97；N,15.33。
方案350
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(350a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(261c)的盐酸盐(45.6mg，0.137mmol)、HATU(62.3mg，0.164mmol)、DIPEA(88mg，0.683mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(346f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)的DMF(5mL)制备化合物350a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(350a)(57mg，69％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H,可交换的D2O),9.24(s,1H),8.95(s,1H),8.68(bs,2H,可交换的D2O),8.64(s,1H),8.53(s,1H),5.96(d,J＝18.0Hz,1H),5.68(d,J＝17.9Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),2.92(s,3H),2.60-2.52(m,1H),2.03(dd,J＝13.2,6.1Hz,1H),1.32(s,3H),1.09-0.99(m,1H),0.96-0.86(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.34；MS(ES+):604/606(M+1)；(ES-):602/604(M-1)；C24H21BrF3N9O2.1.45HCl.2H2O的分析计算值:C,41.58；H,3.85；Cl,7.42；N,18.18；实验值:C,41.70；H,3.67；Cl,7.44；N,18.08。
方案351
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(351a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(269b)的盐酸盐(36.1mg，0.125mmol)、HATU(57.1mg，0.150mmol)、DIPEA(81mg，0.626mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(346f)的三氟乙酸盐(55mg，0.125mmol)的DMF(5mL)制备化合物351a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(351a)(56mg，80％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,可交换的D2O),8.97(s,1H),8.81(bs,2H,可交换的D2O),8.67(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.96(d,J＝18.1Hz,1H),5.68(d,J＝17.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.78-3.69(m,1H),2.93(s,3H),2.49-2.43(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.08-0.98(m,1H),0.92-0.81(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.37；MS(ES+):559/561(M+1)；(ES-):557/559(M-1)；C25H22ClF3N8O2.0.95HCl.2H2O的分析计算值:C,47.69；H,4.31；Cl,10.98；N,17.80；实验值:C,47.78；H,4.27；Cl,10.90；N,17.77。
方案352
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(352c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(352a)
根据方案-62的步骤-1中报道的程序，使用呋喃-3-基硼酸(57.2mg，0.511mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(35.9mg，0.051mmol)、3.3M碳酸钾溶液(0.465mL，1.533mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(200mg，0.511mmol)的二恶烷(4mL)制备化合物352a且在100℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(352a)(74mg，38％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.30(s,1H),8.23(s,1H),7.76(t,J＝1.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(bs,2H),7.19(d,J＝1.9Hz,1H),5.33(s,2H),2.64(s,3H),1.43(s,9H)；MS(ES+):379(M+1)；(ES-):377(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(352b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(217mg，1.903mmol)，自含2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(352a)(72mg，0.190mmol)的DCM(5mL)制备化合物352b，得到呈棕色固体状的2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(352b)的三氟乙酸盐(105mg)；MS(ES+):323(M+1)；(ES-):321(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(352c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(36.5mg，0.115mmol)、HATU(52.3mg，0.138mmol)、DIPEA(74.0mg，0.573mmol)，自含2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(352b)的三氟乙酸盐(50mg，0.115mmol)的DMF(5mL)制备化合物352c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(352c)(34mg，51％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),8.74(bs,2H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.52(s,1H),8.27(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(t,J＝1.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝1.9Hz,1H),5.91(d,J＝17.9Hz,1H),5.63(d,J＝17.9Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),2.73(s,3H),2.42-2.29(m,1H),2.30-2.12(m,1H),2.01-1.84(m,1H),1.22-0.95(m,1H),0.77-0.60(m,1H)；MS(ES+):586/588(M+1),(ES-):584/586(M-1)；C28H24BrN7O3.HCl.2.75H2O的分析计算值:C,50.01；H,4.57；Cl,5.27；N,14.58；实验值:C,49.94；H,4.36；Cl,5.41；N,14.67。
方案353
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(353a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(38.1mg，0.115mmol)、HATU(52.3mg，0.138mmol)、DIPEA(74.0mg，0.573mmol)，自含2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(352b)的三氟乙酸盐(50mg，0.115mmol)的DMF(5mL)制备化合物353a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-3-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(353a)(37mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),8.71(bs,2H,可交换的D2O),8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝1.9Hz,1H),5.83(d,J＝18.0Hz,1H),5.56(d,J＝17.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.70-3.64(m,1H),2.69(s,3H),2.49-2.43(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.31(s,3H),1.08-0.94(m,1H),0.92-0.79(m,1H)；MS(ES+):600/602(M+1)；(ES-):598/600(M-1)；C29H26BrN7O3.1.05HCl.2.75H2O的分析计算值:C,50.61；H,4.77；Cl,5.41；N,14.24；实验值:C,50.69；H,4.66；Cl,5.31；N,14.36。
方案354
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(354c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(354a)
根据方案-263中报道的程序，使用(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(146mg，0.767mmol)、Pd2(dba)3(46.8mg，0.051mmol)、XPhos(48.7mg，0.102mmol)、1.27M磷酸钾溶液(0.805mL，1.022mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(200mg，0.511mmol)的n-BuOH(4mL)制备化合物354a且在100℃下加热16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-7％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(354a)(169mg，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝5.2Hz,1H),8.76-8.66(m,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(dt,J＝5.6,1.2Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.58(bs,2H),5.39(s,2H),2.74(s,3H),1.44(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.17；MS(ES+):458(M+1)；(ES-):456(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(354b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(416mg，3.65mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(354a)(167mg，0.365mmol)的DCM(5mL)制备化合物354b，在处理之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(354b)的三氟乙酸盐(233mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝5.2Hz,1H),8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.45(s,2H),8.41(d,J＝1.7Hz,1H),8.26(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),5.48(s,2H),2.79(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.19,-74.61；MS(ES+):402(M+1)；(ES-):400(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(354c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(37.1mg，0.116mmol)、HATU(53.1mg，0.140mmol)、DIPEA(75mg，0.582mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(354b)的三氟乙酸盐(60mg，0.116mmol)的DMF(5mL)制备化合物354c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(354c)(52mg，67％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),8.84(s,1H),8.79(bs,2H,可交换的D2O),8.65(s,1H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.26(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.97(d,J＝18.0Hz,1H),5.68(d,J＝17.9Hz,1H),4.44(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),4.00-3.92(m,1H),2.81(s,3H),2.43-2.30(m,1H),2.30-2.11(m,1H),2.05-1.85(m,1H),1.18-1.00(m,1H),0.81-0.60(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.18；MS(ES+):665/667(M+1),(ES-):663/665(M-1)；C30H24BrF3N8O2.1.3HCl.1.75H2O的分析计算值:C,48.40；H,3.90；Cl,6.19；N,15.05；实验值:C,48.48；H,3.70；Cl,6.30；N,14.97。
方案355
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(355a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(38.7mg，0.116mmol)、HATU(53.1mg，0.140mmol)、DIPEA(75mg，0.582mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(354b)的三氟乙酸盐(60mg，0.116mmol)的DMF(5mL)制备化合物355a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(355a)(55mg，70％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),8.99-8.69(m,4H,其中2H为可交换的D2O),8.65(s,1H),8.39(d,J＝1.7Hz,1H),8.26(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.91(d,J＝18.0Hz,1H),5.63(d,J＝17.9Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),2.79(s,3H),2.49-2.44(m,1H),1.99(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),1.32(s,3H),1.08-0.96(m,1H),0.93-0.81(m,1H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.18；MS(ES+):679/681(M+1)；(ES-):677/679(M-1)；C31H26BrF3N8O2.0.25HCl.4H2O的分析计算值:C,48.95；H,4.54；Cl,1.17；N,14.73；实验值:C,48.94；H,3.99；Cl,1.07；N,14.73。
方案356
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(356c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(356a)
根据方案-263和方案-354的步骤-1中报道的程序，自2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(200mg，0.511mmol)和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(146mg，0.767mmol)制备化合物356a，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(356a)(214mg，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.52(bs,2H),5.38(s,2H),2.73(s,3H),1.45(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO d6)δ-66.02；MS(ES+):458(M+1)；(ES-):456(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(356b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(523mg，4.59mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(356a)(210mg，0.459mmol)的DCM(5mL)制备化合物356b，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(356b)的三氟乙酸盐(298mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.55(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),5.48(s,2H),2.78(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.07,-74.59；MS(ES+):402(M+1)；(ES-):400(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(356c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(37.1mg，0.116mmol)、HATU(53.1mg，0.140mmol)、DIPEA(75mg，0.582mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(356b)的三氟乙酸盐(60mg，0.116mmol)的DMF(5mL)制备化合物356c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(356c)(47mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),9.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.68(bs,2H,可交换的D2O),8.62(s,1H),8.54(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.10-7.97(m,2H),7.80(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.96(d,J＝18.0Hz,1H),5.68(d,J＝17.9Hz,1H),4.44(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),4.01-3.90(m,1H),2.80(s,3H),2.44-2.30(m,1H),2.30-2.13(m,1H),2.03-1.86(m,1H),1.18-1.04(m,1H),0.80-0.63(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.08；MS(ES+):665/667(M+1)；(ES-):663/665(M-1)；C30H24BrF3N8O2.1.1HCl.2.5H2O的分析计算值:C,48.00；H,4.04；Cl,5.20；N,14.93；实验值:C,48.10；H,3.54；Cl,5.27；N,14.93。
方案357
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(357a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(38.7mg，0.116mmol)、HATU(53.1mg，0.140mmol)、DIPEA(75mg，0.582mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(356b)的三氟乙酸盐(60mg，0.116mmol)的DMF(5mL)制备化合物357a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(357a)(50mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),9.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.99-8.69(m,3H,其中2H为可交换的D2O),8.63(s,1H),8.54(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.90(d,J＝18.0Hz,1H),5.61(d,J＝17.8Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.75-3.68(m,1H),2.77(s,3H),2.49-2.39(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.32(s,3H),1.07-0.96(m,1H),0.90-0.74(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-66.09；MS(ES+):679/681(M+1)；(ES-):677/679(M-1)；C31H26BrF3N8O2.1.15HCl.2H2O的分析计算值:C,49.16；H,4.15；Cl,5.38；N,14.79；实验值:C,49.25；H,3.91；Cl,5.37；N,14.83。
方案358
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(358c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(358a)
根据方案-263和方案-354的步骤-1中报道的程序，自2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(200mg，0.511mmol)和(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(98mg，0.511mmol)制备化合物358a，得到2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(358a)(21mg，9％产率)；MS(ES+):458(M+1)；(ES-):456(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(358b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(52.3mg，0.459mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(358a)(21mg，0.456mmol)的DCM(5mL)制备化合物358b，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(358b)的三氟乙酸盐(26mg)；MS(ES+):402(M+1)；(ES-):400(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(358c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(16.78mg，0.050mmol)、HATU(23.02mg，0.061mmol)、DIPEA(32.6mg，0.252mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(358b)的三氟乙酸盐(26mg，0.050mmol)的DMF(5mL)制备化合物358c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(358c)(21mg，0.031mmol，61.3％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H,可交换的D2O),8.81(d,J＝4.7Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(bs,2H,可交换的D2O),8.38(s,1H),8.12-7.95(m,2H),7.83(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,1H),5.92(d,J＝17.9Hz,1H),5.65(d,J＝18.0Hz,1H),4.49-4.33(m,1H),3.74-3.69(m,1H),2.73(s,3H),2.49-2.45(m,1H),1.99(dd,J＝13.2,6.1Hz,1H),1.32(s,3H),1.10-0.97(m,1H),0.93-0.80(m,1H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-59.64；MS(ES+):679/681(M+1)；(ES-):677/679(M-1)。
方案359
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(359c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(359a)
根据方案-263和方案-354的步骤-1中报道的程序，自2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(180mg，0.460mmol)和呋喃-2-基硼酸(103mg，0.920mmol)制备化合物359a，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(359a)(158mg，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝1.7Hz,1H),8.31(s,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(bs,2H),7.03(d,J＝3.3Hz,1H),6.62(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.34(s,2H),2.67(s,3H),1.43(s,9H)；MS(ES+):379(M+1)；(ES-):377(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(359b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(476mg，4.18mmol)，自含2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(359a)(158mg，0.418mmol)的DCM(5mL)制备化合物359b，得到呈绿色固体状的2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(359b)的三氟乙酸盐(196mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.52-8.45(m,3H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(s,1H),6.96(d,J＝3.3Hz,1H),6.57(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.36(s,2H),2.64(s,3H)；MS(ES+):323(M+1),(ES-):321(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(359c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(45.7mg，0.138mmol)、HATU(62.7mg，0.165mmol)、DIPEA(89mg，0.688mmol)，自含2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(359b)的三氟乙酸盐(60mg，0.138mmol)的DMF(5mL)制备化合物359c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(359c)(27mg，33％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,可交换的D2O),8.60(s,1H),8.55(s,1H),8.46(bs,2H,可交换的D2O),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝3.4Hz,1H),6.69-6.59(m,1H),5.86(d,J＝17.8Hz,1H),5.59(d,J＝17.8Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),2.72(s,3H),2.49-2.42(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.09-0.96(m,1H),0.91-0.73(m,1H)；MS(ES+):600/602(M+1)；(ES-):598/600(M-1)。
方案360
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(360c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(360a)
根据方案-59的步骤-1和方案-354的步骤-1中报道的程序，自2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(180mg，0.460mmol)和环丙基硼酸(79mg，0.920mmol)制备化合物360a，得到2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(360a)(157mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(bs,2H),8.63(s,1H),8.00(d,J＝1.7Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.41(s,2H),2.63(s,3H),2.13-1.91(m,1H),1.44(s,9H),1.07-0.95(m,2H),0.89-0.73(m,2H)；MS(ES+):353(M+1)；(ES-):351(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(360b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(489mg，4.28mmol)，自含2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(360a)(151mg，0.428mmol)的DCM(5mL)制备化合物360b，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(360b)的三氟乙酸盐(186mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(bs,2H),8.59(s,1H),7.96(d,J＝1.7Hz,1H),7.10(s,1H),5.41(s,2H),2.65(s,3H),2.13-1.94(m,1H),1.09-0.93(m,2H),0.88-0.72(m,2H)；MS(ES+):297(M+1)；(ES-):295(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(360c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(51.2mg，0.161mmol)、HATU(73.4mg，0.193mmol)、DIPEA(104mg，0.804mmol)，自含2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(360b)的三氟乙酸盐(66mg，0.161mmol)的DMF(5mL)制备化合物360c且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(360c)(39mg，43％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,可交换的D2O),8.89-8.33(m,3H,其中2H为可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(s,1H),5.88(d,J＝17.9Hz,1H),5.61(d,J＝17.9Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.98-3.86(m,1H),2.66(s,3H),2.42-2.28(m,1H),2.27-2.13(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.14-1.02(m,1H),1.02-0.92(m,2H),0.87-0.77(m,2H),0.73-0.64(m,1H)；MS(ES+):560/562(M+1)；(ES-):558/560(M-1)；C27H26BrN7O2.1.35HCl.2.75H2O的分析计算值:C,49.19；H,5.02；Cl,7.26；N,14.87；实验值:C,49.09；H,4.77；Cl,7.30；N,14.93。
方案361
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(361a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(48.6mg，0.146mmol)，HATU(66.7mg，0.175mmol)、DIPEA(94mg，0.731mmol)，自含2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(360b)的三氟乙酸盐(60mg，0.146mmol)的DMF(5mL)制备化合物361a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-环丙基-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(361a)(49mg，58％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,可交换的D2O),8.73(bs,2H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),5.83(d,J＝17.9Hz,1H),5.56(d,J＝17.9Hz,1H),4.38(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),3.72-3.66(m,1H),2.64(s,3H),2.49-2.36(m,1H),2.07-1.89(m,2H),1.31(s,3H),1.06-0.91(m,3H),0.89-0.76(m,3H)；MS(ES+):574/576(M+1)；(ES-):572/574(M-1)；C28H28BrN7O2.HCl.2H2O的分析计算值:C,51.98；H,5.14；Cl,5.48；N,15.15；实验值:C,51.82；H,5.01；Cl,5.44；N,15.22。
方案362
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(362f)
步骤-1：制备2-氨基-7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(362b)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.100g，16.65mmol)、L-脯氨酸(0.319g，2.77mmol)、CuI(0.264g，1.387mmol)、K2CO3(3.83g 27.7mmol)于水(10mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(362a)(4.87g，13.87mmol；CAS编号2055497-18-0)的DMSO(30mL)制备化合物362b，在纯化[SiO2胶(80g)，0-10％MeOH/DCM]之后得到呈淡黄色固体状的2-氨基-7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(362b)(3.38g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),7.31(s,2H),7.22(s,1H),2.43(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-64.38；MS(ES+):241(M+1)；(ES-):239(M-1)。
步骤-2：制备8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(362c)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用三甲氧基甲烷(7.47g，70.4mmol)和NH4OAc(3.25g，42.2mmol)，自2-氨基-7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(362b)(3.38g，14.07mmol)制备化合物362c，得到呈绿色固体状的8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(362c)(3.28g，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),8.43(s,1H),7.99(s,1H),7.72(s,1H),6.46(s,1H),2.66(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.00；MS(ES+):268(M+1)；(ES-):266(M-1)。
步骤-3：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(362d)
根据方案-1的步骤-1中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(2.63g，13.50mmol)和Cs2CO3(8.0g，24.55mmol)，自含8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(362c)(3.28g，12.27mmol)的DMF(15mL)制备化合物362d，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(362d)(3.21g，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.20(s,1H),7.75(s,1H),6.64(s,1H),5.39(s,2H),2.74(s,3H),1.43(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.31；MS(ES+)382(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(362e)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(9.6g，84mmol)的DCM(10mL)，自2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(362d)(3.21g，8.42mmol)制备化合物362e，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(362e)的三氟乙酸盐(3.16g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,2H),7.80(s,1H),7.09(bs,1H),5.43(s,2H),2.78(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-64.34,-74.87；MS(ES+):326(M+1)；(ES-):324(M-1)。
步骤-5：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(362f)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(54.4mg，0.171mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(110mg，0.854mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(362e)的三氟乙酸盐(75mg，0.171mmol)的DMF(5mL)制备化合物362f且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(362f)(76mg，76％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),8.52(bs,2H,其中1H为可交换的D2O),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(bs,1H,可交换的D2O),5.84(d,J＝18.0Hz,1H),5.59(d,J＝17.9Hz,1H),4.36(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),2.72(s,3H),2.36-2.22(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.93-1.77(m,1H),1.09-0.94(m,1H),0.71-0.58(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.32；MS(ES+):589/591(M+1)；(ES-):587/589(M-1)。
方案363
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(363a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(56.8mg，0.171mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(110mg，0.854mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(362e)的三氟乙酸盐(75mg，0.171mmol)的DMF(5mL)制备化合物363a且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(363a)(71mg，69％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,可交换的D2O),8.82(bs,1H,可交换的D2O),8.63(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(bs,1H,可交换的D2O),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.88(d,J＝18.0Hz,1H),5.62(d,J＝17.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.76-3.67(m,1H),2.78(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.98(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.31(s,3H),1.08-0.98(m,1H),0.93-0.78(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.34；MS(ES+):603/605(M+1)；(ES-):601/603(M-1)。
方案364
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364e)和(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364d)
步骤-1：制备(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(364a)
根据方案-53的步骤-1和方案-317的步骤-1中报道的程序，自(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(261a)(0.321g，1.330mmol)和6-溴-5-甲基吡嗪-2-胺(0.25g，1.330mmol)制备化合物364a，得到呈白色结晶固体状的(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(364a)(0.36g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.13-10.84(m,1H),9.33-9.08(m,1H),4.23-4.03(m,1H),3.24-3.09(m,1H),2.56(s,3H),2.40(dd,J＝12.9,8.8Hz,1H),1.98-1.77(m,1H),1.32(d,9H),1.19(s,3H),0.75-0.55(m,2H)；MS(ES+):411/413(M+1)；(ES-):409/411(M-1)。
步骤-2：制备(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364b)和(1R,3S,5R)-N-(6-氯-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364c)
根据方案-344的步骤-2中报道的程序，使用含4M HCl的二恶烷(2.188mL，8.75mmol)，自含(1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(364a)(360mg，0.875mmol)的DCM(5mL)制备化合物364b和364c，得到318mg呈白色固体状的两种产物(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364b)(MS(ES+):311/313(M+1)；(ES-):309/311(M-1))和(1R,3S,5R)-N-(6-氯-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364c)(MS(ES+):267/269(M+1)；(ES-):265/267(M-1))的混合物的盐酸盐。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364e)和(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364d)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的盐酸盐(125mg，0.285mmol)、HATU(163mg，0.428mmol)、DIPEA(184mg，1.426mmol)，自含以上(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364b)和(1R,3S,5R)-N-(6-氯-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364c)的混合物(99mg，0.285mmol)的DMF(5mL)制备化合物364d和364e且在室温下搅拌16小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364e)(10mg，6％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H,可交换的D2O),9.10(s,1H),8.79(s,1H),8.65(bs,2H,可交换的D2O),8.63(s,1H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),5.93(d,J＝18.0Hz,1H),5.65(d,J＝18.0Hz,1H),4.40(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),2.76(s,3H),2.51(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.01(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.32(s,3H),1.08-0.97(m,1H),0.94-0.81(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.76；MS(ES+):573/575(M+1)；(ES-):571/573(M-1)；和呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(364d)(77mg，44％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H,可交换的D2O),9.11(s,1H),8.80(bs,3H,其中2H为可交换的D2O),8.66(s,1H),7.62(s,1H),5.94(d,J＝18.0Hz,1H),5.66(d,J＝18.0Hz,1H),4.40(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.75-3.69(m,1H),2.76(s,3H),2.52(s,3H),2.50-2.45(m,1H),2.01(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),1.32(s,3H),1.11-0.98(m,1H),0.98-0.78(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.80；MS(ES+):617/619(M+1)；(ES-):615/617(M-1)；C26H24BrF3N8O2.1.25HCl.2.5H2O的分析计算值:C,44.10；H,4.31；Cl,6.26；N,15.83；实验值:C,43.91；H,4.15；Cl,6.31；N,15.93。
方案365
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(365c)
步骤-1：制备(2S,4R)-2-((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(365a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(321a)(0.340g，1.458mmol)和6-氯-3-甲基吡啶-2-胺(0.208g，1.458mmol)制备化合物365a，在如方案-317的步骤-1中所报道进行纯化之后得到呈白色固体状的(2S,4R)-2-((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(365a)(0.150g，29％产率)；MS(ES+):358.1(M+1)；380.1(M+Na)；(ES-):356.1(M-1)。
步骤-2：制备(2S,4R)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(365b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.219mL，2.84mmol)，自含(2S,4R)-2-((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(365a)(0.145g，0.405mmol)的DCM(2.2mL)制备化合物365b，在如方案-319的步骤-2中所报道进行纯化之后得到(2S,4R)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(365b)的盐酸盐(0.086mg，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.22(s,1H),9.05(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.69-5.34(m,1H),4.66(s,1H),3.59(d,J＝28.5Hz,2H),2.87-2.72(m,1H),2.40-2.22(m,1H),2.18(s,3H)；MS(ES+):258.0(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(365c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(2S,4R)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(365b)的盐酸盐(40.3mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物365c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(365c)(37mg，48％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.99和10.52(2s,1H,可交换的D2O),8.92(s,2H,可交换的D2O),8.83(s,1H),8.68(s,1H),7.83和7.69(2d,J＝8.0Hz,1H),7.64和7.61(2s,1H),7.40和7.29(2d,J＝7.9Hz,1H),5.83(d,J＝18.1Hz,1H),5.69-5.41(m,2H),4.63(t,J＝8.5Hz,1H),4.37-4.26(m,1H),4.08-3.92(m,1H),2.74(s,3H),2.66-2.55(m,1H),2.32-2.08(m,1H),1.97(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.82,-176.22；MS(ES+):564.2(M+1)；586.1(M+Na)；(ES-):562.1(M-1)；C25H22ClF4N7O2 2H2O.0.85HCl的分析计算值:C,47.59；H,4.29；Cl,10.40；N,15.54；实验值:C,47.87；H,4.01；Cl,10.51；N,15.43。
方案366
制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(366c)
步骤-1：制备(2S,4R)-2-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(366a)
根据方案-53的步骤-1中报道的程序，自(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(321a)(0.340g，1.458mmol)和6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺(0.299g，1.458mmol)制备化合物366a，在如方案-317的步骤-1中所报道进行纯化之后得到呈白色固体状的(2S,4R)-2-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(366a)(0.445g，73％产率)；MS(ES+):420.1/422.1(M+1)；442.0/444.0(M+Na)。
步骤-2：制备(2S,4R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(366b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(0.558mL，7.25mmol)，自含(2S,4R)-2-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(366a)(0.435g，1.035mmol)的DCM(5.6mL)制备化合物366b，在如方案-319的步骤-2中所报道进行纯化之后得到(2S,4R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(366b)的盐酸盐(0.324mg，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.18(s,1H),9.06(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),5.53(dd,J＝53.5,3.5Hz,1H),4.64(t,J＝9.2Hz,1H),3.68-3.60(m,1H),3.57-3.51(m,1H),2.88-2.69(m,1H),2.42-2.23(m,1H),2.19(s,3H)；MS(ES+):320.0/322.0(M+1)。
步骤-3：制备(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(366c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(184f)的三氟乙酸盐(60mg，0.137mmol)、HATU(78mg，0.205mmol)、DIPEA(0.119mL，0.684mmol)，自含(2S,4R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(366b)的盐酸盐(48.8mg，0.137mmol)的DMF(1.5mL)制备化合物366c且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(366c)(63mg，74％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构体的混合物)δ10.88和10.54(2s,1H,可交换的D2O),8.78(s,1H),8.57(s,1H),8.48(s,2H,可交换的D2O),7.94和7.80(2d,J＝8.5Hz,1H),7.59和7.56(2s,1H),5.80(d,J＝18.0Hz,1H),5.69-5.46(m,2H),4.60(t,J＝8.5Hz,1H),4.31(dd,J＝21.4,12.7Hz,1H),4.07-3.90(m,1H),2.72(s,3H),2.68-2.58(m,1H),2.32-2.07(m,1H),1.98(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.69,-119.17,-176.67.MS(ES+):626.1/628.1(M+1)；(ES-):624.0/626.0(M-1)；C25H21BrF5N7O2 1.5H2O.HCl的分析计算值:C,43.53；H,3.65；Cl,5.14；N,14.21；实验值:C,43.65；H,3.48；Cl,5.01；N,14.04。
方案367
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(367g)
步骤-1：制备N-(2-溴-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(367b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(0.877mL，6.30mmol)、三氟乙酸酐(0.772mL，5.55mmol)，自含2-溴-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺(367a)(1g，3.70mmol；CAS编号694514-19-7)的DCM(15mL)制备化合物367b且在室温下搅拌16小时。在处理及使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后，得到呈淡黄色固体状的N-(2-溴-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(367b)(1.35g，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.96(s,1H),7.47(s,1H),3.91(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.15,-74.02；MS(ES-):363.9(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(367c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，自含N-(2-溴-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(367b)(1.3g，3.55mmol)的DMSO(5mL)且使用丙二腈(0.268mL，4.26mmol)、L-脯氨酸(0.082g，0.710mmol)、CuI(0.068g，0.355mmol)及K2CO3(0.982g，7.10mmol)制备化合物367c，在如方案-328的步骤-1中所描述进行处理及纯化之后得到呈黄色固体状的2-氨基-6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(367c)(0.106g，12％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.31(s,1H),7.07(s,1H),6.99(s,2H),3.89(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-59.05；MS(ES+):256.1(M+1)；(ES-):254.0(M-1)。
步骤-3：制备7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(367d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(0.33g，3.13mmol)，自含2-氨基-6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(367c)(0.1g，0.392mmol)的乙醇(10mL)制备化合物367d且回流22小时。使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化混合物，得到呈淡黄色固体状的7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(367d)(80mg，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.81(s,1H),8.59-8.42(m,3H),7.27(s,1H),3.99(s,3H)；MS(ES+):283.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(367e)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.038mL，0.259mmol)、Cs2CO3(192mg，0.588mmol)，自含7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(367d)的盐酸盐(75mg，0.235mmol)的DMF(3mL)制备化合物367e且在室温下搅拌16小时。通过过滤来收集所分离的固体，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(367e)(85mg，91％产率)；MS(ES+):397.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(367f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(1202μL，3.14mmol)，自2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(367e)(83mg，0.209mmol)制备化合物367f，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(367f)的三氟乙酸盐(70mg，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.45(s,1H),8.01(d,J＝31.6Hz,1H),7.67(s,1H),5.27(s,2H),3.99(s,3H)；MS(ES+):341.1(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(367g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(31.9mg，0.100mmol)、HATU(57.0mg，0.150mmol)、DIPEA(0.087mL，0.500mmol)，自含2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(367f)的三氟乙酸盐(45.4mg，0.1mmol)的DMF(1mL)制备化合物367g且在室温下搅拌1小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(367g)(48mg，79％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,可交换的D2O),8.84(s,1H),8.71-8.52(m,3H,可交换的2H D2O),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(d,J＝17.3Hz,1H),5.51(d,J＝17.2Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(td,J＝6.2,5.3,2.3Hz,1H),2.36(dd,J＝13.4,9.2Hz,1H),2.31-2.16(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.17-1.02(m,1H),0.82-0.73(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-59.20；MS(ES+):604.1/606.1(M+1)；(ES-):602.0/604.1(M-1)；C25H21BrF3N7O3.3.5H2O.0.65HCl的分析计算值:C,43.45；H,4.18；Cl,3.33；N,14.19；实验值:C,43.07；H,3.76；Cl,3.04；N,13.78。
方案368
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(368a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(33.3mg，0.100mmol)、HATU(57.0mg，0.150mmol)、DIPEA(0.087mL，0.500mmol)，自含2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(367f)的三氟乙酸盐(45.4mg，0.1mmol)的DMF(1mL)制备化合物368a且在室温下搅拌1小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-甲氧基-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(368a)(44mg，71％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H,可交换的D2O),8.85(s,1H),8.70(s,2H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.74(d,J＝17.3Hz,1H),5.46(d,J＝17.2Hz,1H),4.38(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.70(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.57-2.53(m,1H),2.01(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.33(s,3H),1.09-0.97(m,1H),0.97-0.88(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-59.24；MS(ES+):618.1/620.1(M+1)；(ES-):616.1/618.0(M-1)；C26H23BrF3N7O32H2O.1.2HCl的分析计算值:C,44.73；H,4.07；Cl,6.09；N,14.04；实验值:C,44.79；H,4.07；Cl,5.87；N,13.85。
方案369
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(369g)
步骤-1：制备N-(2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(369b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三乙胺(0.918mL，6.59mmol)、三氟乙酸酐(0.808mL，5.81mmol)，自含2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺(369a)(1g，3.88mmol；CAS编号1034325-63-7)的DCM(15mL)制备化合物369b，在如方案-367的步骤-1中所报道进行纯化之后得到呈淡黄色固体状的N-(2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(369b)(1.276g，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.13(s,1H),8.04(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H)；MS(ES-):351.9/353.9(M-1)。
步骤-2：制备2-氨基-7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(369c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(0.267mL，4.24mmol)、L-脯氨酸(0.081g，0.706mmol)、CuI(0.067g，0.353mmol)、K2CO3(0.976g，7.06mmol)于水(5mL)中的溶液，自含N-(2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(369b)(1.25g，3.53mmol)的DMSO(5mL)制备化合物369c，在如方案-367的步骤-2中所报道进行纯化之后得到呈黄色固体状的2-氨基-7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(369c)(0.125g，15％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.26(s,1H),7.17(d,J＝11.0Hz,1H),7.11(s,2H)；MS(ES+):244.0(M+1)；(ES-):242.0(M-1)。
步骤-3：制备8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(369d)
根据方案-29的步骤-2中报道的程序，使用乙酸甲脒(0.415g，3.95mmol)，自含2-氨基-7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(369c)(0.120g，0.494mmol)的乙醇(10mL)制备化合物369d，在如方案-367的步骤-3中所报道进行纯化之后得到呈淡黄色固体状的8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(369d)(61mg，46％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),8.83(s,1H),8.67(s,2H),8.60(s,1H),7.79(dd,J＝11.0,1.4Hz,1H)；MS(ES+):271.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(369e)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.032mL，0.215mmol)、Cs2CO3(159mg，0.489mmol)，自含8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(369d)的盐酸盐(60mg，0.196mmol)的DMF(3mL)制备化合物369e且在室温下搅拌16小时。通过过滤来收集所分离的固体，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(369e)(30mg，40％产率)；MS(ES+):385.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(369f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含20％TFA的DCM(418μL，1.093mmol)，自2-(4-氨基-8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(369e)(28mg，0.073mmol)制备化合物369f，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(369f)(23mg，96％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.41(s,1H),7.80(s,2H),7.70(d,J＝12.3Hz,1H),5.25(s,2H)；MS(ES+):329.0(M+1)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(369g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(22.30mg，0.070mmol)、HATU(39.9mg，0.105mmol)、DIPEA(0.061mL，0.350mmol)，自含2-(4-氨基-8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(369f)的三氟乙酸盐(31.0mg，0.07mmol)的DMF(1mL)制备化合物369g且在室温下搅拌16小时。在如方案-303中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-6-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(369g)(35mg，84％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),8.81(s,1H),8.60(s,1H),8.48(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.65(m,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.90-5.73(m,1H),5.50(dd,J＝17.3,2.0Hz,1H),4.43(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),2.34(dd,J＝13.4,9.1Hz,1H),2.30-2.15(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.16-1.05(m,1H),0.70-0.58(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.66,-132.55；MS(ES+):592.1/594.1(M+1)；(ES-):590.0/592.0(M-1)；C24H18BrF4N7O2 2H2O.HCl的分析计算值:C,43.36；H,3.49；Cl,5.33；N,14.75；实验值:C,43.40；H,3.46；Cl,5.47；N,14.64。
方案370
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(370a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(69.5mg，0.218mmol)、HATU(138mg，0.363mmol)、DIPEA(0.158mL，0.908mmol)，自含2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(359b)的三氟乙酸盐(100mg，0.182mmol)的DMF(8mL)制备化合物370a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(呋喃-2-基)-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(370a)(9mg，8％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.61(s,1H),8.57(s,1H),8.52(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝3.4Hz,1H),6.65-6.62(m,1H),5.91(d,J＝18.0Hz,1H),5.64(d,J＝17.9Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),3.99-3.84(m,1H),2.74(s,3H),2.43-2.12(m,2H),2.01-1.81(m,1H),1.18-0.98(m,1H),0.75-0.63(m,1H)；MS(ES+):586.1(M+1)；(ES-):584.0(M-1)。
方案371
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(371c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(371a)
根据方案-263和方案-354的步骤-1中报道的程序，自2-(4-氨基-6-溴-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(290e)(300mg，0.793mmol)和吡啶-3-基硼酸(146mg，1.190mmol)制备化合物371a，得到2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(371a)(260mg，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝1.9Hz,1H),8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.65(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.54(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(s,1H),8.26(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),8.03(bs,1H),7.70-7.46(m,1H),6.86(bs,1H),5.23(s,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):377(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(371b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(788mg，6.91mmol)，自含2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸叔丁酯(371a)(260mg，0.691mmol)的DCM(5mL)制备化合物371b，得到呈淡黄色固体状的2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(371b)的三氟乙酸盐(344mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),9.01(d,J＝3.3Hz,1H),8.71(d,J＝11.4Hz,2H),8.58-8.26(m,3H),7.74(s,1H),7.52(s,1H),5.29(s,2H)；MS(ES+):321(M+1),(ES-):319(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(371c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(66mg，0.207mmol)、HATU(131mg，0.345mmol)、DIPEA(0.150mL，0.863mmol)，自含2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(371b)的三氟乙酸盐(75mg，0.173mmol)的DMF(8mL)制备化合物371c且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(371c)(47mg，47％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),9.45(d,J＝2.0Hz,1H),9.22(s,2H,可交换的D2O),9.15(d,J＝1.9Hz,1H),9.00-8.93(m,2H),8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.77(s,1H),8.16(dd,J＝7.9,5.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),5.91(d,J＝17.3Hz,1H),5.55(d,J＝17.2Hz,1H),4.45(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.97-3.89(m,1H),2.42-2.15(m,2H),2.00-1.85(m,1H),1.17-1.03(m,1H),0.88-0.76(m,1H)；MS(ES+):584.10(M+1)；(ES-):582.00(M-1)。
方案372
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(372a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(93mg，0.281mmol)、HATU(178mg，0.468mmol)、DIPEA(0.204mL，1.171mmol)，自含2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(371b)的三氟乙酸盐(75mg，0.234mmol)的DMF(8mL)制备化合物372a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(372a)(48mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,可交换的D2O),9.33(s,1H),9.10(d,J＝2.8Hz,1H),8.89(s,1H),8.81-8.63(m,3H),8.09-7.89(m,2H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),5.83(d,J＝17.4Hz,1H),5.48(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.73-3.63(m,1H),2.50-2.41(m,1H),1.99(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),1.09-1.00(m,1H),1.00-0.92(m,1H)；MS(ES+):598.1(M+1)；(ES-):596.1(M-1)。
方案373
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(373a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(100mg，0.300mmol)、HATU(190mg，0.500mmol)、DIPEA(0.218mL，1.249mmol)，自含2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酸(307b)的三氟乙酸盐(80mg，0.250mmol)的DMF(8mL)制备化合物373a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-(吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(373a)(72mg，48％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,可交换的D2O),9.23(d,J＝1.9Hz,1H),9.09-9.02(m,2H),8.96(s,2H,可交换的D2O),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.56-8.48(m,2H),8.26(s,1H,可交换的D2O),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),5.50(d,J＝17.2Hz,1H),4.40(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.69(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.55-2.40(m,1H),1.99(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),1.32(s,3H),1.08-1.01(m,1H),1.00-0.94(m,1H)；MS(ES+):598.10(M+1)；(ES-):596.0(M-1)。
方案374
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(374g)
步骤-1：制备N-(2,4-二溴-5-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(374b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三氟乙酸酐(3.78mL，26.68mmol)，自含2,4-二溴-5-甲氧基苯胺(374a)(5.0g，17.80mmol；CAS编号35736-52-8)的DCM(50mL)制备化合物374b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈淡黄色固体状的N-(2,4-二溴-5-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(374b)(6.5g，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),7.99(s,1H),7.27(s,1H),3.86(s,3H)。
步骤-2：制备2-氨基-5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(374c)
根据方案-11的步骤-1中报道的程序，使用丙二腈(1.28g，19.41mmol)、L-脯氨酸(0.37g，3.23mmol)、CuI(0.31g，1.61mmol)、K2CO3(2.80g，20.22mmol)于水(3.05mL)中的溶液，自含N-(2,4-二溴-5-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(374b)(6.1g，16.18mmol)的DMSO(24.4mL)制备化合物374c且在氩气氛围下，在65℃下加热16小时。在处理及通过快速柱色谱[SiO2胶，用0-100％EtOAc/正庚烷洗脱]纯化之后，得到呈淡红色固体状的2-氨基-5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(374c)(1.48g，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.24-7.19(m,1H),6.95-6.89(m,1H),6.79(s,2H),3.79(s,3H)。
步骤-3：制备6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(374d)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，在室温下使用原甲酸三甲酯(19.73mL，180.3mmol)、AcOH(1.72mL，30.05mmol)及NH4OAc(2.32g，30.05mmol)，自2-氨基-5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(374c)(1.6g，6.01mmol)制备化合物374d。在处理之后得到呈浅绿色固体状的6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(374d)的乙酸盐(1.65g，78％产率)；MS(ES-)291.3(M-1)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(374e)
根据方案-16的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.83mL，5.62mmol)和Cs2CO3(3.67g，11.24mmol)，自含6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(374d)的乙酸盐(1.65g，4.67mmol)的DMF(66mL)制备化合物374e且在室温下搅拌16小时。在处理及通过快速柱色谱[SiO2胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(374e)(0.97g，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.24(s,1H),7.40(s,1H),7.27(s,2H),5.14(s,2H),3.92(s,3H),1.40(s,9H)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(374f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(4.0mL，52.36mmol)的DCM(11.60mL)，自含2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(374e)(0.97g，2.38mmol)的DCM(4.0mL)制备化合物374f，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(374f)(1.1g，99％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,2H),7.62(s,1H),5.27(s,2H),3.96(s,3H)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(374g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(57.3mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(0.131mL，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(374f)的三氟乙酸盐(87mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物374g且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(374g)(67mg，73％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H,可交换的D2O),8.82(s,1H),8.56(s,1H),8.53(s,3H,可交换的D2O),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.72(d,J＝17.3Hz,1H),5.46(d,J＝17.2Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.97(s,3H),3.94-3.86(m,1H),2.42-2.15(m,2H),2.01-1.79(m,1H),1.13-0.97(m,1H),0.82-0.67(m,1H)；MS(ES+):614/616(M+1)。
方案375
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(375a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(59.9mg，0.1800mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(0.131mL，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(374f)的三氟乙酸盐(87mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物375a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(375a)(47mg，50％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H,可交换的D2O),8.81(s,1H),8.55(s,1H),8.51(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.68(d,J＝17.4Hz,1H),5.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.36(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.73-3.63(m,1H),2.56-2.40(m,1H),1.99(dd,J＝13.1,6.1Hz,1H),1.32(s,3H),1.07-0.96(m,1H),0.94-0.87(m,1H)；MS(ES+):628/630(M+1)。
方案376
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(376g)
步骤-1：制备N-(2,4-二溴-6-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(376b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三氟乙酸酐(8.4mL，55.78mmol)，自含2,4-二溴-6-氟苯胺(376a)(10.0g，37.19mmol；CAS编号141474-37-5)的DCM(100mL)制备化合物376b，得到呈灰白色固体状的N-(2,4-二溴-6-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(376b)(13.27g，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),7.97(t,J＝1.9Hz,1H),7.87(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H)。
步骤-2：制备2-氨基-5-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈(376c)
根据方案-11的步骤-1和方案-374的步骤-2中报道的程序，使用丙二腈(1.35mL，24.32mmol)、L-脯氨酸(0.47mg，4.06mmol)、CuI(386mg，2.03mmol)、K2CO3(3.50g，25.34mmol)于水(1.4mL)中的溶液，自含N-(2,4-二溴-6-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(376b)(7.40g，20.28mmol)的DMSO(20.0mL)制备化合物376c，得到呈棕色固体状的2-氨基-5-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈(376c)(1.84g，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.14-7.07(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.97(s,2H)。
步骤-3：制备6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(376d)
根据方案-6的步骤-1和方案-374的步骤-3中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(42.61g，401.47mmol)、AcOH(4.017g，66.9mmol)、NH4OAc(5.156g，66.9mmol)，自2-氨基-5-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈(376c)(3.40g，13.38mmol)制备化合物376d，得到呈灰白色固体状的6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(376d)的乙酸盐(3.50g，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.50(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),7.42(s,2H)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(376e)
根据方案-16的步骤-2和方案-374的步骤-4中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(2.43g，12.45mmol)、Cs2CO3(8.11g，24.90mmol)，自含6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(376d)(3.50g，12.45mmol)的DMF(140mL)制备化合物376e，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(376e)(3.10g，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.35(s,1H),7.68-7.46(m,3H),5.25-5.07(m,2H),1.40(s,9H)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(376f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(12.77mL，166.99mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(376e)(3.0g，7.59mmol)的DCM(50mL)制备化合物376f，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(376f)(3.5g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.16(s,2H),7.64(dd,J＝11.7,1.6Hz,1H),5.22(d,J＝1.9Hz,2H)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(376g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(57.3mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(0.131mL，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(376f)的三氟乙酸盐(85mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物376g且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(376g)(52mg，58％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.32(s,2H,可交换的D2O),8.08-7.92(m,1H),7.79-7.56(m,2H),7.39-7.22(m,1H),5.76(d,J＝17.7Hz,1H),5.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.53-4.26(m,1H),3.95-3.77(m,1H),2.43-2.13(m,2H),2.02-1.81(m,1H),1.14-1.01(m,1H),0.72-0.50(m,1H)；MS(ES+):602.00和604.00(M+1)。
方案377
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(377a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(59.9mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(0.131mL，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(376f)的三氟乙酸盐(85mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物377a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-8-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(377a)(84mg，91％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.70-8.49(m,4H,可交换的2H D2O),8.05-7.96(m,1H),7.78-7.55(m,2H),7.37-7.23(m,1H),5.72(d,J＝17.5Hz,1H),5.38(d,J＝17.5Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),3.13-2.98(m,1H),2.61-2.32(m,1H),2.17-1.76(m,1H),1.29(s,3H),1.08-0.95(m,1H),0.83-0.70(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-131.77；MS(ES+):616.00和618.00(M+1)。
方案378
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(378c)
步骤-1：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(378a)
在氮气下，在100℃下加热2-(4-氨基-6-溴-8-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(192e)(300mg，0.767mmol)、B2(pin)2(292mg，1.150mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(62.6mg，0.077mmol)、KOAc(226mg，2.300mmol)于无水二恶烷(15mL)中的混合物16小时。向此混合物中添加2-溴吡啶(182mg，1.150mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(53.8mg，0.077mmol)及3.3M K2CO3水溶液(0.697mL，2.300mmol)且在氮气下，在100℃下搅拌混合物16小时。用EtOAc(50mL)稀释所得混合物且过滤。滤液用H2O(25mL×3)、盐水(25mL)洗涤，脱水，过滤且在真空中浓缩。使用快速柱色谱[SiO2胶(12g)，用0-20％DMA-80/DCM洗脱]纯化所得残余物，得到呈黄色半固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(378a)(60mg，20％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝3.7Hz,1H),8.66(s,1H),8.43-8.21(m,2H),8.08(s,1H),7.92(t,J＝8.7Hz,1H),7.48(s,2H),7.32(d,J＝6.6Hz,1H),5.37(s,2H),2.71(s,3H),1.44(s,9H)；MS(ES+):390(M+1),(ES-):388(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(378b)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(176mg，1.541mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(378a)(60mg，0.154mmol)的DCM(5mL)制备化合物378b，在如方案-319的步骤-2中所报道进行纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(378b)(33mg，58％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),9.15(bs,2H),8.81(dd,J＝5.5,1.7Hz,1H),8.71(s,1H),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.38(t,J＝7.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.84-7.66(m,1H),5.52(s,2H),2.79(s,3H)；MS(ES+):334(M+1),(ES-):332(M-1)。
步骤-3：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(378c)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(32.4mg，0.097mmol)、HATU(61.7mg，0.162mmol)、DIPEA(0.071mL，0.406mmol)，自含2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(378b)的盐酸盐(30mg，0.081mmol)的DMF(5mL)制备化合物378c且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-甲基-6-(吡啶-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(378c)(32mg，65％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.08(s,1H),8.95(s,2H,可交换的D2O),8.80-8.74(m,1H),8.68(s,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.94(d,J＝18.0Hz,1H),5.65(d,J＝17.9Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.72(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.79(s,3H),2.56-2.42(m,1H),1.99(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),1.31(s,3H),1.08-0.99(m,1H),0.89-0.83(m,1H)；MS(ES+):611.10(M+1)；(ES-):609.10(M-1)。
方案379
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(379h)
步骤-1：制备N-(4-溴-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(379b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三氟乙酸酐(25.40g，120.93mmol)，自含4-溴-3-甲基苯胺(379a)(15.0g，80.62mmol；CAS编号6933-10-4)的DCM(30mL)制备化合物379b且在室温下搅拌30分钟。在处理之后得到呈棕色固体状的N-(4-溴-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(379b)(22.8g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),7.88-7.54(m,2H),7.45(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),2.35(s,3H)。
步骤-2：制备N-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(379c)
在室温下，向N-(4-溴-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(379b)(22.8g，80.83mmol)于乙腈(228mL)中的搅拌溶液中添加NIS(18.18g，80.83mmol)、三氟甲磺酸(0.6g，4.05mmol)且在室温下搅拌过夜。反应物用水(250.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，脱水，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的N-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(379c)(31.4g，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.13(s,1H),7.41(s,1H),2.31(s,3H)。
步骤-3：制备2-氨基-5-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(379d)
根据方案-11的步骤-1和方案-374的步骤-2中报道的程序，使用丙二腈(1.94g，29.41mmol)、L-脯氨酸(0.569g，4.92mmol)、CuI(0.47g，2.45mmol)、K2CO3(4.064g，29.41mmol)于水(0.5mL)中的溶液，自含N-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(379c)(10.0g，24.51mmol)的DMSO(40.0mL)制备化合物379d，得到呈黄色固体状的2-氨基-5-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(379d)(4.0g，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.09(s,1H),6.88(s,2H),2.35-2.31(m,3H)。
步骤-4：制备6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(379e)
根据方案-6的步骤-1中报道的程序，在100℃下使用原甲酸三甲酯(50.90g，479.7mmol)、AcOH(4.80g)及NH4OAc(6.16g，79.96mmol)，自2-氨基-5-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(379d)(4.0g，15.99mmol)历时16小时制备化合物379e。在处理之后得到呈灰色固体状的6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(379e)的乙酸盐(3.13g，58％产率)；MS(ES+):277.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(379f)
根据方案-16的步骤-2和方案-374的步骤-4中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(2.2g，11.29mmol)、Cs2CO3(7.35g，22.59mmol)，自含6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(379e)的乙酸盐(3.13g，9.28mmol)的DMF(125.2mL)制备化合物379f，得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(379f)(1.32g，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.27(d,J＝0.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.36(s,2H),5.07(s,2H),2.49(s,3H),1.57-1.30(m,9H)。
步骤-6：制备2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(379g)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(8.33g，73.10mmol)的DCM(15mL)，自含2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(379f)(1.3g，3.32mmol)的DCM(10mL)制备化合物379g，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(379g)(1.35g，91％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.45(s,1H),7.62(s,1H),5.16(s,2H),2.45(s,3H)。
步骤-7：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(379h)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(57.3mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(0.131mL，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(379g)的三氟乙酸盐(84mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物379h且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(379h)(45mg，50％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.80(s,1H),8.56(s,1H),8.48(s,3H,可交换的D2O),8.06-7.93(m,1H),7.76-7.62(m,2H),7.36-7.25(m,1H),5.70(d,J＝17.6Hz,1H),5.37(d,J＝17.9Hz,1H),4.52-4.31(m,1H),3.99-3.82(m,1H),2.41-2.13(m,2H),2.00-1.81(m,1H),1.11-0.97(m,1H),0.88-0.62(m,1H)；MS(ES+):598.00(M+1)；(ES-):595.95(M-1)。
方案380
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(380a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(59.9mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(0.131mL，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(379g)的三氟乙酸盐(84mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物380a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(380a)(73mg，79％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.80(s,1H),8.70-8.47(m,3H,可交换的2H D2O),8.06-7.94(m,1H),7.77-7.58(m,2H),7.35-7.25(m,1H),5.65(d,J＝17.2,3.8Hz,1H),5.31(d,J＝17.4Hz,1H),4.42-4.30(m,1H),3.70-3.61(m,1H),2.65-2.33(m,4H),2.09-1.89(m,1H),1.30(s,3H),1.07-0.87(m,2H)；MS(ES+):612.00(M+1)；(ES-):609.90(M-1)。
方案381
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(381g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(381b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三氟乙酸酐(6.17g，29.40mmol)，自含2-溴-4-氟-5-甲基苯胺(381a)(4.0g，19.60mmol；CAS编号1065076-39-2)的DCM(20mL)制备化合物381b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈浅紫色固体状的N-(2-溴-4-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(381b)(6.25g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.66(d,J＝9.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),2.22(d,J＝2.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-氨基-5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(381c)
根据方案-11的步骤-1和方案-374的步骤-2中报道的程序，使用丙二腈(1.65g，24.99mmol)、L-脯氨酸(0.48g，4.16mmol)、CuI(0.40g，2.08mmol)、K2CO3(5.75g，41.64mmol)于水(16mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(381b)(6.25g，20.83mmol)的DMSO(16mL)制备化合物381c，得到呈灰色固体状的2-氨基-5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(381c)(1.4g，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),6.97(d,J＝6.5Hz,1H),6.82(d,J＝10.2Hz,1H),6.77(s,2H),2.21(d,J＝2.2Hz,3H)。
步骤-3：制备6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(381d)
根据方案-6的步骤-1和方案-374的步骤-3中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(22.69g，213.9mmol)、AcOH(2.03mL)、NH4OAc(2.75g，35.67mmol)，自2-氨基-5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(381c)(1.35g，7.14mmol)制备化合物381d，得到呈灰色固体状的6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(381d)的乙酸盐(1.0g，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.22(s,1H),8.15(d,J＝10.9Hz,1H),7.29(d,J＝6.6Hz,1H),7.16(s,2H),2.37(d,J＝2.2Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(381e)
根据方案-16的步骤-2和方案-374的步骤-2中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.745g，3.82mmol)、Cs2CO3(2.49g，7.65mmol)，自含6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(381d)的乙酸盐(1.0g，3.82mmol)的DMF(40mL)制备化合物381e，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(381e)(1.21g，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.21(d,J＝10.7Hz,1H),7.47(d,J＝6.4Hz,1H),7.29(s,2H),5.07(s,2H),2.39(d,J＝2.2Hz,3H),1.40(s,9H)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(381f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(10.93g，95.90mmol)的DCM(18mL)，自含2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(381e)(1.44g，4.36mmol)的DCM(6mL)制备化合物381f，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(381f)(1.62g，96％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,2H),8.60(s,1H),8.37(d,J＝10.5Hz,1H),7.74(d,J＝6.3Hz,1H),5.23(s,2H),2.42(d,J＝2.2Hz,3H)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(381g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(57.3mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(0.131mL，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(381f)的三氟乙酸盐(75mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物381g且在室温下搅拌22小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(381g)(36mg，45％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.66(s,2H),8.61(s,1H),8.41(d,J＝10.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝6.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),5.73(d,J＝17.3Hz,1H),5.39(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.97-3.83(m,1H),2.42(s,3H),2.39-2.16(m,2H),1.99-1.85(m,1H),1.13-1.00(m,1H),0.84-0.75(m,1H)；MS(ES+):538.1(M+1)；(ES-):536.0(M-1)。
方案382
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(382a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(59.9mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.3mmol)、DIPEA(0.131mL，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(381f)的三氟乙酸盐(75mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物382a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-7-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(382a)(77mg，93％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.67(s,2H,可交换的D2O),8.60(s,1H),8.41(d,J＝10.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.69(d,J＝17.4Hz,1H),5.34(d,J＝17.3Hz,1H),4.42-4.31(m,1H),3.67(d,J＝6.1Hz,1H),2.47-2.43(m,1H),2.42(s,3H),2.04-1.91(m,1H),1.31(s,3H),1.06-0.87(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-123.40；MS(ES+):552.10(M+1)；(ES-):550.0(M-1)。
方案383
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(383g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4-氟-5-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(383b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三氟乙酸酐(4.80mL，34.08mmol)，自含2-溴-4-氟-5-甲氧基苯胺(383a)(5.0g，22.72mmol；CAS编号420786-92-1)的DCM(50mL)制备化合物383b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈浅紫色固体状的N-(2-溴-4-氟-5-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(383b)(7.0g，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),7.73(dd,J＝10.8,1.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),3.84(d,J＝1.3Hz,3H)。
步骤-2：制备2-氨基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(383c)
根据方案-11的步骤-1和方案-374的步骤-2中报道的程序，使用丙二腈(1.63g，24.67mmol)、L-脯氨酸(0.47g，4.11mmol)、CuI(0.39g，2.05mmol)、K2CO3(4.26g，30.84mmol)于水(6.5mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4-氟-5-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(383b)(6.5g，20.57mmol)的DMSO(26mL)制备化合物383c，得到呈黑色固体状的2-氨基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(383c)(1.42g，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),6.94(s,1H),6.91(d,J＝4.3Hz,1H),6.68(s,2H),3.78(s,3H)。
步骤-3：制备6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(383d)
根据方案-6的步骤-1和方案-374的步骤-3中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(23.67mL，216.3mmol)、AcOH(2.06mL，36.05mmol)、NH4OAc(2.78g，36.05mmol)，自2-氨基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(383c)(1.48g，7.21mmol)制备化合物383d，得到呈浅棕色固体状的6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(383d)(1.20g，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.40-8.10(m,2H),7.22-6.98(m,3H),3.91(s,3H)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(383e)
根据方案-16的步骤-2和方案-374的步骤-4中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(0.95mL，6.19mmol)、Cs2CO3(3.86g，11.35mmol)，自含6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(383d)(1.20g，5.17mmol)的DMF(48mL)制备化合物383e，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(383e)(0.95g，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝12.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(s,2H),5.13(s,2H),3.92(s,3H),1.40(s,10H)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(383f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(4.62mL，60.28mmol)的DCM(10.45mL)，自含2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(383e)(0.95g，2.74mmol)的DCM(4.75mL)制备化合物383f，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(383f)(1.10g，99.2％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.51(m,3H),8.47(d,J＝11.9Hz,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),5.29(s,2H),3.96(s,3H)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(383g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(57.3mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(0.131mL，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(383f)的三氟乙酸盐(78mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物383g且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(383g)(36mg，43％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.55(s,1H),8.52-8.43(m,3H,可交换的2H D2O),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.72(d,J＝17.3Hz,1H),5.46(d,J＝17.3Hz,1H),4.48-4.37(m,1H),3.97(s,3H),3.93-3.82(m,1H),2.40-2.13(m,2H),2.00-1.83(m,1H),1.15-0.96(m,1H),0.85-0.66(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-140.13；MS(ES+):554.10(M+1)；(ES-):552.0(M-1)。
方案384
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(384g)
步骤-1：制备N-(2-溴-5-氟-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(384b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三氟乙酸酐(4.63g，22.05mmol)，自含2-溴-5-氟-4-甲基苯胺(384a)(3.0g，14.70mmol；CAS编号202865-78-9)的DCM(30mL)制备化合物384b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈深棕色固体状的N-(2-溴-5-氟-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(384b)(3.5g，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝10.0Hz,1H),2.26(d,J＝2.0Hz,3H)。
步骤-2：制备2-氨基-6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(384c)
根据方案-11的步骤-1和方案-374的步骤-2中报道的程序，使用丙二腈(1.32g，19.98mmol)、L-脯氨酸(0.38g，3.32mmol)、CuI(0.31g，1.66mmol)、K2CO3(4.60g，33.35mmol)于水(15mL)中的溶液，自含N-(2-溴-5-氟-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(384b)(5.0g，16.66mmol)的DMSO(15mL)制备化合物384c，得到呈白色固体状的2-氨基-6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(384c)(1.5g，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),6.96(d,J＝7.1Hz,1H),6.91(d,J＝10.3Hz,1H),6.73(s,2H),2.22(s,3H)。
步骤-3：制备7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(384d)
根据方案-6的步骤-1和方案-374的步骤-3中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(25.24g，237.85mmol)、AcOH(7.5mL)、NH4OAc(3.05g，39.65mmol)，自2-氨基-6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(384c)(1.5g，7.93mmol)制备化合物384d，得到呈灰白色固体状的7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(384d)(1.2g，70％产率)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(384e)
根据方案-16的步骤-2和方案-374的步骤-4中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.07g，5.55mmol)、Cs2CO3(3.60g，11.09mmol)，自含7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(384d)(1.2g，5.55mmol)的DMF(36.0mL)制备化合物384e，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(384e)(500.0mg，27％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.24(m,2H),7.47(d,J＝10.7Hz,1H),7.25(s,2H),5.08(s,2H),2.37(d,J＝2.2Hz,3H),1.40(s,9H)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(384f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(5.31g，46.6mmol)的DCM(10mL)，自含2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(384e)(700.0mg，2.12mmol)的DCM(7.0mL)制备化合物384f，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(384f)(590.0mg，72％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.47-8.29(m,3H),7.70(d,J＝10.6Hz,1H),5.21(s,2H),2.40(d,J＝2.1Hz,3H)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(384g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(57.3mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(97mg，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(384f)的三氟乙酸盐(75mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物384g且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(384g)(50mg，62％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.58(s,1H),8.55(s,2H,可交换的D2O),8.46(d,J＝7.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝10.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(d,J＝17.4Hz,1H),5.37(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),2.39(s,3H),2.37-2.14(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.13-0.97(m,1H),0.85-0.74(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.36；MS(ES+):538.10(M+1)；(ES-):536.10(M-1)。
方案385
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(385a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(60mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(97mg，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(384f)的三氟乙酸盐(75mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物385a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-7-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(385a)(75mg，82％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.71(s,2H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.48(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝10.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.69(d,J＝17.4Hz,1H),5.32(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.39(s,3H),1.97(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),1.30(s,3H),1.06-0.89(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-116.70；MS(ES+):552.10(M+1)；(ES-):550.0(M-1)。
方案386
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(386g)
步骤-1：制备N-(2-溴-4,5-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(386b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三氟乙酸酐(4.54g，21.62mmol)，自含2-溴-4,5-二氟苯胺(386a)(3.0g，14.70mmol；CAS编号64695-79-0)的DCM(30mL)制备化合物386b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈深棕色固体状的N-(2-溴-4,5-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(386b)(3.5g，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.11-7.98(m,1H),7.78(dd,J＝11.2,7.9Hz,1H)。
步骤-2：制备2-氨基-5,6-二氟-1H-吲哚-3-甲腈(386c)
根据方案-11的步骤-1和方案-374的步骤-2中报道的程序，使用丙二腈(1.17g，17.71mmol)、L-脯氨酸(0.34g，2.95mmol)、CuI(0.28g，1.47mmol)、K2CO3 4.09g，29.60mmol)于水(13.5mL)中的溶液，自含N-(2-溴-4,5-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(386b)(4.5g，14.80mmol)的DMSO(13.5mL)制备化合物386c，得到呈白色固体状的2-氨基-5,6-二氟-1H-吲哚-3-甲腈(386c)(1.4g，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.12(ddd,J＝20.0,10.9,7.3Hz,2H),6.93(s,2H)。
步骤-3：制备6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(386d)
根据方案-6的步骤-1和方案-374的步骤-3中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(23.07g，217.43mmol)、AcOH(7mL)、NH4OAc(2.79g，36.23mmol)，自2-氨基-5,6-二氟-1H-吲哚-3-甲腈(386c)(1.4g，7.25mmol)制备化合物386d，得到呈棕色固体状的6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(386d)(500mg，32％产率)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(386e)
根据方案-16的步骤-2和方案-374的步骤-4中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(443.0mg，2.27mmol)、Cs2CO3(1.48g，4.54mmol)，自含6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(386d)(500mg，2.27mmol)的DMF(6.5mL)制备化合物386e，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(386e)(220.0mg，29％产率)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(386f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用含TFA(3.75g，32.90mmol)的DCM(10mL)，自含2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(386e)(500.0mg，1.50mmol)的DCM(5.0mL)制备化合物386f，得到呈白色固体状的2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(386f)(360.0mg，61％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(dd,J＝11.5,7.9Hz,1H),8.46(s,1H),8.09(s,2H),7.99(dd,J＝11.3,6.9Hz,1H),5.20(s,2H)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(386g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(52mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(97mg，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(386f)的三氟乙酸盐(76mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物386g且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(386g)(57mg，64％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.82-8.54(m,4H,可交换的2H),8.06-7.87(m,2H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.76(d,J＝17.4Hz,1H),5.39(d,J＝17.4Hz,1H),4.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.94-3.83(m,1H),2.41-2.11(m,2H),2.00-1.82(m,1H),1.14-0.99(m,1H),0.90-0.74(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-138.00,-144.42；MS(ES+):542.10(M+1)；(ES-):540.0(M-1)。
方案387
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(387a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(60mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(97mg，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(386f)的三氟乙酸盐(76mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物387a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6,7-二氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(387a)(55mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.76-8.63(m,1H),8.62-8.50(m,3H,可交换的2H D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(dd,J＝11.2,6.9Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.71(d,J＝17.4Hz,1H),5.34(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(t,J＝7.5Hz,1H),3.71-3.62(m,1H),2.51-2.39(m,1H),1.99(dd,J＝13.1,5.8Hz,1H),1.31(s,3H),1.08-0.90(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-138.26,-144.69；MS(ES+):556.10(M+1)；(ES-):554.0(M-1)。
方案388
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(388a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(59.9mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(0.131mL，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(383f)的三氟乙酸盐(78mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物388a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-氟-7-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(388a)(40mg，47％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.65(s,2H,可交换的D2O),8.58(s,1H),8.50(d,J＝11.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.70(d,J＝17.3Hz,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.37(t,J＝7.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.72-3.66(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.00(dd,J＝13.4,5.9Hz,1H),1.32(s,3H),1.06-0.87(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-139.92；MS(ES+):568.10(M+1)；(ES-):566.0(M-1)。
方案389
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(389g)步骤-1：制备N-(2,4-二溴-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(389b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用三氟乙酸酐(5.86g，27.89mmol)，自含2,4-二溴-5-氟苯胺(389a)(5g，18.59mmol；CAS编号1000578-04-0)的DCM(25mL)制备化合物389b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈灰白色固体状的N-(2,4-二溴-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(389b)(6.4g，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.22(dd,J＝7.1,2.1Hz,1H),7.69(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H)。
步骤-2：制备2-氨基-5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲腈(389c)
根据方案-11的步骤-1和方案-374的步骤-2中报道的程序，使用丙二腈(1.39g，21.046mmol)、L-脯氨酸(0.404g，3.51mmol)、CuI(0.334g，1.75mmol)、K2CO3(3.647g，26.31mmol)于DMW(6.4mL)中的溶液，自含N-(2,4-二溴-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(389b)(6.4g，17.54mmol)的DMSO(20mL)制备化合物389c，得到2-氨基-5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲腈(389c)(1.7g，38％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.27(d,J＝6.4Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(s,2H)。
步骤-3：制备6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(389d)
根据方案-6的步骤-1和方案-374的步骤-3中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(22.55g，212.55mmol)、AcOH(2.127g，35.425mmol)、NH4OAc(2.731g，35.425mmol)，自2-氨基-5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲腈(389c)(1.8g，7.08mmol)制备化合物389d，得到呈棕色固体状的6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(389d)(1.52g，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.70(d,J＝6.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.34(s,2H)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(389e)
根据方案-16的步骤-2和方案-374的步骤-4中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.15g，5.87mmol)、Cs2CO3(3.65g，11.21mmol)，自含6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(389d)(1.5g，5.34mmol)的DMF(60mL)制备化合物389e，得到呈棕色固体状的2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(389e)(1.5g，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.72(m,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.46(s,2H),5.12(s,2H),1.42-1.37(m,9H)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(389f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(9.52g，83.50mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(389e)(1.5g，3.80mmol)的DCM(24mL)制备化合物389f，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(389f)(1.8g)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝6.7Hz,1H),8.48(s,1H),8.18(s,2H),7.95(d,J＝9.8Hz,1H),5.20(s,2H)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(389g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(57.3mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(97mg，0.75mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(389f)的三氟乙酸盐(85mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物389g且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(389g)(62mg，69％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.88(d,J＝6.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.28(s,2H,可交换的D2O),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝9.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.71(d,J＝17.4Hz,1H),5.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.41(dd,J＝9.3,5.5Hz,1H),3.90-3.80(m,1H),2.39-2.12(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.11-0.98(m,1H),0.87-0.75(m,1H)；MS(ES+):601.90(M+1)。
方案390
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(390a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(60mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(97mg，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(389f)的三氟乙酸盐(85mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物390a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-6-溴-7-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(390a)(85mg，84％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.89(d,J＝6.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.35(s,2H,可交换的D2O),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.68(d,J＝17.4Hz,1H),5.31(d,J＝17.2Hz,1H),4.42-4.27(m,1H),3.68-3.61(m,1H),2.49-2.40(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.30(s,3H),1.04-0.90(m,2H)；MS(ES+):616.00(M+1)；(ES-):613.85(M-1)。
方案391
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(391g)
步骤-1：制备N-(2-溴-6-氟-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(391b)
根据方案-46的步骤-1中报道的程序，使用含三氟乙酸酐(7.72g，36.76mmol)的DCM(25mL)，自含2-溴-6-氟-4-甲基苯胺(391a)(5g，24.50mmol；CAS编号18349-09-2)的DCM(25mL)制备化合物391b且在室温下搅拌1小时。在处理之后得到呈黑色固体状的N-(2-溴-6-氟-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(391b)(6.8g，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),7.48(s,1H),7.35-7.24(m,1H),2.35(s,3H)。
步骤-2：制备2-氨基-7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(391c)
根据方案-11的步骤-1和方案-374的步骤-2中报道的程序，使用丙二腈(1.64g，24.80mmol)、L-脯氨酸(0.476g，4.13mmol)、CuI(0.393g，2.07mmol)、K2CO3(4.28g，30.99mmol)于DMW(6.2mL)中的溶液，自含N-(2-溴-6-氟-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(391b)(6.2g，20.66mmol)的DMSO(19.3mL)制备化合物391c，得到呈棕色固体状的2-氨基-7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(391c)(1.55g，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),6.77(s,1H),6.68(s,2H),6.63-6.53(m,1H),2.31(s,3H)。
步骤-3：制备8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(391d)
根据方案-6的步骤-1和方案-374的步骤-3中报道的程序，使用原甲酸三甲酯(26.92g，253.71mmol)、AcOH(2.54g，42.29mmol)、NH4OAc(3.26g，42.29mmol)，自2-氨基-7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(391c)(1.6g，8.46mmol)制备化合物391d，得到呈灰白色固体状的8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(391d)(1.45g，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.26(d,J＝1.0Hz,1H),8.03-7.93(m,1H),7.21(s,2H),7.06(d,J＝12.0Hz,1H),2.46(s,3H)。
步骤-4：制备2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(391e)
根据方案-16的步骤-2和方案-374的步骤-4中报道的程序，使用2-溴乙酸叔丁酯(1.44g，7.38mmol)、Cs2CO3(4.588g，14.08mmol)，自含8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-胺(391d)(1.45g，6.71mmol)的DMF(58mL)制备化合物391e，得到呈灰白色固体状的2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(391e)(1.6g，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.08-8.01(m,1H),7.37(s,2H),7.09(d,J＝13.1Hz,1H),5.12(d,J＝1.8Hz,2H),2.46(s,3H),1.40(s,9H)。
步骤-5：制备2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(391f)
根据方案-1的步骤-2中报道的程序，使用TFA(12.15g，106.55mmol)，自含2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸叔丁酯(391e)(1.6g，4.84mmol)的DCM(25.6mL)制备化合物391f，得到呈乳白色固体状的2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(391f)(1.85g，98％产率)三氟乙酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝0.9Hz,1H),8.46(s,2H),8.15(s,1H),7.23(d,J＝13.3Hz,1H),5.25-5.21(m,2H),2.49(s,3H)。
步骤-6：制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(391g)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4a)的盐酸盐(57.3mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(97mg，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(391f)的三氟乙酸盐(75mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物391g且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(391g)(56mg，69％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.61(s,1H),8.58(s,2H,可交换的D2O),8.18(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝13.2Hz,1H),5.77(d,J＝17.4Hz,1H),5.48-5.38(m,1H),4.42(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.91-3.81(m,1H),2.48(s,3H),2.39-2.14(m,2H),2.02-1.83(m,1H),1.16-0.97(m,1H),0.68-0.53(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-135.24；MS(ES+):538.10(M+1)；(ES-):536.10(M-1)。
方案392
制备(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(392a)
根据方案-1的步骤-3中报道的程序，使用(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8a)的盐酸盐(59.9mg，0.180mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、DIPEA(97mg，0.750mmol)，自含2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酸(391f)的三氟乙酸盐(75mg，0.15mmol)的DMF(8mL)制备化合物392a且在室温下搅拌18小时。在如方案-299中所描述进行处理及纯化之后，得到呈白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(4-氨基-8-氟-6-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(392a)(31mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,可交换的D2O),8.59(s,1H),8.51(s,2H,可交换的D2O),8.17(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝13.1Hz,1H),5.72(d,J＝17.5Hz,1H),5.38(d,J＝17.5Hz,1H),4.37(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.64(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.49-2.42(m,4H),1.98(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.29(s,3H),1.06-0.97(m,1H),0.83-0.74(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-135.26；MS(ES+):552.10(M+1)；(ES-):549.95(M-1)。
实例393
根据美国专利6,653,340B1，例如第74栏(以引用的方式并入)中报道的程序计算化合物的IC50值(即，抑制50％酶活性的化合物浓度)。
特定来说，将化合物以10.0或100mM溶解于DMSO的储备溶液中。将一部分此储备溶液以50μL的最终体积添加至测定缓冲液中。对照物包括单独的缓冲液和其中添加有DMSO的酶溶液。立即或在室温下培育之后将底物添加至反应孔中。通过持续600秒的在405nm下的产物的产生来以分光光度方式测量反应速率。对于各孔，测量在690nm下的背景吸光度且自405nm下的吸光度减去该背景吸光度。
比较单独的酶的反应速率与在存在抑制剂的情况下的酶的速率，且如下文所示计算抑制百分比：
抑制百分比＝[不存在抑制剂的情况下的速率-存在抑制剂的情况下的速率)/(不存在抑制剂的情况下的速率)]×100
因子D酯解测定：
使用用于测量因子D活性和因子D活性的抑制的公认的酯解测定(Kam,C.M.；McRae,B.J.；Harper,J.W.；Niemann,M.A.；Volanakis,J.E.；Powers,J.C.Humancomplement proteins D,C2,and B Active site mapping with peptide thioestersubstrates.J Biol.Chem.1987,262,3444-3451)。对于此测定，使用Z-Lys-SBzl，1.29mM(Kim,S.；Narayana,S.V.L；Volanakis,J.E.Mutational analysis of the substratebinding site of human complement Factor D.Biochemistry.1994,33,14393-14399.)作为因子D的底物(104mM)。通过因子D进行的此化合物的水解将释放游离硫氢基，其接着与5,5'-二硫基双(2硝基苯甲酸)反应，产生强烈黄色(Habeeb,A.F.S.A.Reaction ofprotein sulfhydryl groups with Ellman's Reagent.Methods in Enzymol.1976,25,457-464.)。在96孔微量滴定盘中进行测定，且用Biotek Synergy H1盘读取器在405nm下监测水解速率。将水解速率报道为mOD/min的变化。在含有10％DMSO的100mM HEPES、500mMNaCl，pH 7.5中以50微升/孔的最终体积进行测定。
计算IC50，其为抑制50％酶活性的化合物浓度。将实施例中的化合物测试至少三次。在下表中，三个加号(+++)用于指示具有大于1微摩尔(>1000nM)浓度的IC50值的化合物；两个(++)指示具有1与0.1微摩尔(1000-100nM)浓度之间的IC50值的化合物；一个(+)指示具有小于0.1微摩尔(<100nM)浓度的IC50值的化合物。
表1.化合物的所测量的Ki(IC50)值
三个(+++)用于表示具有大于1微摩尔(>1000nM)浓度的IC50值的化合物；两个(++)指示具有1与0.1微摩尔(1000-100nM)浓度之间的IC50值的化合物；一个(+)指示具有小于0.1微摩尔(<100nM)浓度的IC50值的化合物。
以引用的方式并入
本文中所引用的所有美国专利以及美国和PCT公开的专利申请均以引用的方式并入本文中。
等效方案
前述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实践本发明。本发明的范围不限于所提供的实施例，因为这些实施例旨在仅作为本发明的一个方面的说明，并且在功能上等效的其他实施方案均在本发明的范围内。除本文所示和描述的修改以外，本发明的各种修改也将从前述说明而对本领域技术人员变得显而易见且属于随附权利要求书的范围内。本发明的各实施方案未必涵盖本发明的优势和目标。
Claims (78)
1.一种化合物，其由式(I)表示，或其药学上可接受的盐：
其中，在每次出现时独立地：
X为键或C(RX)2；
Y为键、C(RY)2或-N(Rb)-；
G为S或C(R3)2；
Ra和Rb各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R1表示任选被取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、烯基或环烯基；
R2表示任选被取代的双环或三环杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-CH2NH2、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或两个以邻位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的稠合(C3-C7)环烷基或(C6)芳基；或两个以偕位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的螺(C3-C7)环烷基；或两个以间位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的桥接(C3-C7)环烷基；
RX在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；
RY在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；
或一个RY和R2上的取代基与间插原子共同形成环；
R1或R2上的任选取代基各自独立地表示卤素、-CN、-NO2、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-SR13、-NR13S(O)p(R14)、或任选被取代的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、芳氧基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
或其中R1上的两个取代基或R2上的两个取代基与间插原子共同形成环；
R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选被取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；且
p为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Y表示C(RY)2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y表示CH2。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X表示键。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X表示CH2。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1表示任选被取代的芳基或杂芳基。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1表示任选被取代的杂芳基。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1表示任选被取代的苯基(例如，3-卤代苯基或2,3-二卤代苯基)、(C3-C6)环烷基、烯基、吡啶基(例如，6-卤代吡啶-2-基)、或吡嗪基(例如，6-卤代吡嗪-2-基)。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1是单取代、二取代或三取代的。
10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1表示任选被取代的吡啶基。
11.如权利要求1至7和10中任一项所述的化合物，其中R1表示任选被取代的2-吡啶基。
12.如权利要求1至7、10和11中任一项所述的化合物，其中R1表示
13.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1表示任选被取代的苯基。
14.如权利要求1至6和13中任一项所述的化合物，其中R1表示
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2表示
Z1表示N或CR1Z；
Z2表示N或CR2Z；
Z3表示N或C；
Z4表示N或CR4Z；
Z5表示N或CR5Z；
Z6表示N或CR6Z；
Z7表示N或CR7Z；
Z8表示C；
Z9表示N或C；
k为1至4的整数；
m为1至3的整数；且
R1Z、R2Z、R4Z、R5Z、R6Z、R7Z、R2A在每次出现时独立地表示H、卤素、-CN、-NO2、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-SR13、-NR13S(O)p(R14)、或任选被取代的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、芳氧基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或
其中一个R6Z和一个R7Z与间插原子共同形成环；或
其中一个RY和一个R2Z与间插原子共同形成环。
16.如权利要求15所述的化合物，其中Z2、Z3、Z4和Z6表示N。
17.如权利要求15所述的化合物，其中Z3、Z4和Z6表示N。
18.如权利要求15所述的化合物，其中Z9、Z4和Z6表示N。
19.如权利要求15所述的化合物，其中Z3和Z4表示N。
20.如权利要求15所述的化合物，其中Z1、Z3、Z4和Z6表示N。
21.如权利要求15所述的化合物，其中R2表示
22.如权利要求21所述的化合物，其中R2表示
23.如权利要求21或22所述的化合物，其中k表示2。
24.如权利要求15所述的化合物，其中R2表示
25.如权利要求15所述的化合物，其中R2表示
26.如权利要求15所述的化合物，其中R2表示
27.如权利要求26所述的化合物，其中R2表示
28.如权利要求15所述的化合物，其中R2表示
29.如权利要求15所述的化合物，其中R2表示
30.如权利要求29所述的化合物，其中R2表示
31.如权利要求15至21、24至26、28和29中任一项所述的化合物，其中R7Z表示-NR13R14。
32.如权利要求15至21、24至26、28和29中任一项所述的化合物，其中R7Z表示-NH2。
33.如权利要求15至20中任一项所述的化合物，其中R6Z表示-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14或羟基烷基。
34.如权利要求15至21、24至26、28和29中任一项所述的化合物，其中R5Z表示烷基、卤基或-NR13R14。
35.如权利要求15至20、25、28和29中任一项所述的化合物，其中R1Z表示-CN、卤基、卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的烷基、-C(O)R13、-SR13、-NR13R14、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14或-NR13C(O)R14。
36.如权利要求15至24中任一项所述的化合物，其中R2A在每次出现时独立地表示-CN、-NO2、卤基、卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的羟基烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-SR13、-NR13R14、-OR13、-C(O)NR13R14或-NR13C(O)R14。
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中G为C(R3)2。
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中两个以邻位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的稠合C3环烷基。
40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中至少一个R3为卤基。
41.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中至少一个R3为氟。
42.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中至少一个R3为甲基。
43.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中两个以邻位方式出现的R3与其所键结的碳原子共同形成任选被取代的稠合C3环烷基且另一个R3为甲基。
44.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下表：
45.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。
46.一种用于治疗或预防特征为补体系统活性异常的疾病或病状的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状为免疫病症。
48.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状为中枢神经系统疾病。
49.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状为神经退行性疾病或神经疾病。
50.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状为肾病。
51.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状为心血管疾病。
52.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状为心脏代谢疾病。
53.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密物沉积病、冷凝集素病及灾难性抗磷脂综合征。
54.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状选自由以下组成的组：成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、肺炎、败血症、心肺分流、烧伤、哮喘、再狭窄、多器官功能障碍、格林-巴利综合征、出血性休克、肾小球性肾炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、不孕症、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、血小板贮积病及血液透析。
55.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)、温型自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、C3肾小球性肾炎及局灶节段性肾小球硬化。
56.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状为血液病症。
57.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状为眼部病症或眼病症。
58.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性AMD、地图状萎缩、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管(CNV)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎、增生性糖尿病视网膜病变、非增生性糖尿病视网膜病变、青光眼、高血压性视网膜病变、角膜新血管生成疾病、角膜移植后排斥反应、角膜营养不良型疾病、自身免疫性干眼病、史蒂芬斯-强森综合征、干燥综合征、环境干眼病、福奇氏内皮营养不良、视网膜静脉阻塞或手术后发炎。
59.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状选自由以下组成的组：肥胖症、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、肾病及神经病。
60.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状为血管性水肿。
61.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状为遗传性血管性水肿。
62.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状为获得性血管性水肿。
63.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症及血栓性微血管病。
64.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、多发性硬化、视神经脊髓炎、全身性重症肌无力、格林-巴利综合征、帕金森氏病及精神分裂症。
65.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状为牙周炎。
66.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状为克罗恩氏病。
67.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：哮喘、慢性阻塞性肺病及急性呼吸窘迫综合征。
68.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状为动脉粥样硬化。
69.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：年龄相关性黄斑变性(AMD)、葡萄膜炎、青光眼及湿性AMD。
70.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状为心肌梗塞。
71.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：非典型溶血性尿毒综合征、C3肾小球病、狼疮性肾炎、IgA肾病及膜性肾病。
72.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、骨关节炎、大疱性类天疱疮、牛皮癣、化脓性汗腺炎及烧伤。
73.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状为血液透析。
74.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、骨关节炎、大疱性类天疱疮、牛皮癣、化脓性汗腺炎及烧伤。
75.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：局部缺血/再灌注损伤、急性肾损伤及器官移植，例如肾移植。
76.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：全身炎症反应综合征、败血症、败血性休克、创伤、全身性红斑狼疮、遗传性血管性水肿及癌症。
77.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：抗体介导的排斥反应、抗磷脂综合征、柏格氏病、C3肾小球性肾炎、冷凝集素病、心肺分流、致密物沉积病、移植物功能延迟恢复、地图状萎缩、肉芽肿性多血管炎、移植物抗宿主疾病、造血干细胞移植相关的血栓性微血管病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎、免疫介导的坏死性肌病、特发性息肉状脉络膜血管病变、显微镜下多血管炎、坏疽性脓皮病、1型斯特格氏病及温型自身免疫性溶血性贫血。
78.如权利要求46所述的方法，其中特征为补体系统活性异常的所述疾病或病状选自由以下组成的组：肥胖症；胰岛素抵抗；糖尿病；血脂异常；肾病；神经病；血管性水肿，例如遗传性血管性水肿或获得性血管性水肿；血栓性微血管病；帕金森氏病；精神分裂症；牙周炎；克罗恩氏病；C3肾小球病；膜性肾病；骨关节炎；大疱性类天疱疮；牛皮癣；化脓性汗腺炎；局部缺血/再灌注损伤；急性肾损伤和器官移植，例如肾移植；全身炎症反应综合征；败血性休克；创伤；癌症；抗体介导的排斥反应；柏格氏病；移植物功能延迟恢复；肉芽肿性多血管炎；移植物抗宿主疾病；造血干细胞移植相关的血栓性微血管病；免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎；免疫介导的坏死性肌病；特发性息肉状脉络膜血管病变；显微镜下多血管炎；坏疽性脓皮病；及1型斯特格氏病。
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