CN113476442A - 化合物gb-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用 - Google Patents
化合物gb-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113476442A CN113476442A CN202110860709.9A CN202110860709A CN113476442A CN 113476442 A CN113476442 A CN 113476442A CN 202110860709 A CN202110860709 A CN 202110860709A CN 113476442 A CN113476442 A CN 113476442A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- myocardial
- compound
- fibrosis
- myocardial infarction
- gal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明公开了化合物GB‑0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用,属于医药技术领域。本发明通过模拟筛选及体外验证,基本明确了小分子化合物C28H30F2N6O8S即GB‑0139对于心肌梗死后促进心肌过度纤维化的核心蛋白—半乳糖凝集素‑3介导的心脏成纤维细胞的功能亢进的显著调控作用。再通过体内实验,验证了化合物GB‑0139能直接通过结合纤维化过程中核心分子半乳糖凝集素‑3的功能基团进而阻断其所介导的核心通路TGFβ‑smad2/3激活达到改善心肌梗死后心肌的过度纤维化,该发明具有高度特异性,不干涉非相关通路,较传统药物的适用性更为广阔。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别是涉及一种化合物GB-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用。
背景技术
心肌梗死(MI)后残存的心肌组织经历了以心肌纤维化为主要病理进程的连续性改变,早期纤维化有助于控制梗死面积,防止心脏破裂,而后期过度纤维化所致的心室重构则能影响心脏收缩和舒张功能及具有潜在的致恶性心律失常作用。心肌纤维化在MI过程中经历着从适应性代偿(早期)到病理性失代偿(后期)的转变,失控的成纤维细胞表型转化是MI后期心肌纤维化产生病理性失代偿的主要原因,虽然梗死区纤维修复完成,但纤维化进程仍未结束,以致缺血区及非梗死区心肌组织受累于梗死区纤维修复所介导的过度纤维化,进而“牵一发而动全身”影响整体心脏生理功能并为远期恶性心律失常的发生埋下“种子”。
在成纤维细胞的表型转化过程中,转化生长因子β(TGF-β)是纤维化过程中最关键的因素之一,也是致纤维化最强烈的分子。其通过与TGFβR结合后,磷酸化下游Smad2/3,后者与Smad4结合进入细胞核,调控Smad依赖基因转录,促进成纤维细胞表型转化。为了寻找一个在MI后期对TGF-β-Smad通路有调控作用的分子或能反映心梗后期纤维化程度的标志物,目前越来越多的研究把焦点聚集在了半乳糖凝集素3(Galectin-3,Gal-3)上。Gal-3是β-半乳糖凝集素超家族的成员,含有一个连接到富含脯氨酸和甘氨酸的糖基识别结构域,参与细胞黏附、增殖、凋亡、免疫反应等多种病理生理过程。Shen等的研究表明,Gal-3表达水平升高能引起TGF-β/α-SMA/Col I途径的激活加重心房肌纤维化及促进成纤维细胞的表型转化。Lax等的研究则发现在心肌梗死组织中,Gal-3、TGFβ、Smad3、sST2等纤维化相关标志物显著升高。目前普遍认为,在MI的过程中,Gal-3是参与TGF-β-Smad途径调控心肌成纤维细胞表型转化的关键分子。然而目前Gal-3如何参与TGF-β-Smad途径调控MI后期过度心肌纤维化,即参与成纤维细胞表型转化的机制研究仍处于起始阶段。而在MI后期过度心肌纤维化为背景下的针对Gal-3相关生物活性靶点设计筛选的高选择性、高特异性的干预药物、抑制剂仍无相关报道。因此,目前亟待明确Gal-3介导的心肌纤维化的相关机制及以相关机制为基准研制针对Gal-3生物活性区域设计的高选择性小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种化合物GB-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用,以解决上述现有技术存在的问题,化合物GB-0139能直接通过结合纤维化过程中核心分子半乳糖凝集素-3(Gal-3)的功能基团进而阻断其所介导的核心通路TGFβ-smad2/3激活达到改善心肌梗死后心肌的过度纤维化,该发明具有高度特异性,不干涉非相关通路,较传统药物的适用性更为广阔。
为实现上述目的,本发明提供了如下方案:
本发明提供化合物GB-0139或其相关抑制剂在制备治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物或医疗器械中的应用,所述化合物GB-0139的分子式为C28H30F2N6O8S。
优选的是,所述化合物GB-0139通过抑制Gal-3促心肌成纤维细胞表型转化关键通路TGF-β-smad2/3的表达,发挥对心肌梗死后心肌过度纤维化的治疗作用。
优选的是,所述化合物GB-0139通过抑制心肌成纤维细胞表型转化的标志物α-SMA和胶原的表达,发挥对心肌梗死后心肌过度纤维化的治疗作用。
优选的是,所述药物或所述医疗器械以所述化合物GB-0139或其相关抑制剂为活性成分。
本发明公开了以下技术效果:
本发明通过模拟筛选及体外验证,基本明确了小分子化合物C28H30F2N6O8S(GB-0139)对于心肌梗死后促进心肌过度纤维化的核心蛋白—Gal-3介导的心脏成纤维细胞的功能亢进(胶原1的分泌)的显著调控作用。然后再利用构建的小鼠心肌梗死疾病模型进行体内验证实验,结果显示:在经典刺激物TGF-β及Gal-3的共同作用下,成纤维细胞活化通路TGF-β-smad2/3通路显著激活,而该通路的激活趋势可通过GB-0139阻断内源性及外源性Gal-3生物学作用来得到抑制,同样心肌成纤维细胞表型转化的标志物α-SMA及胶原1(Col-1)的表达在GB-0139的作用下得到有效调控。这说明化合物GB-0139能直接通过结合纤维化过程中核心分子半乳糖凝集素-3(Gal-3)的功能基团进而阻断其所介导的核心通路TGFβ-smad2/3激活达到改善心肌梗死后心肌的过度纤维化。因此,本发明公开的化合物GB-0139能特异性地减轻心肌梗死后心肌过度纤维化,具有更强的、高特异性的心肌组织过度纤维化病变的调控作用,并且不干涉非相关通路,较传统药物的适用性更为广泛,同时改变了目前对于心肌梗死后心肌过度纤维化的对因治疗仍然是空白的现状。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为Masson染色评估梗死区域及非梗死区域纤维化水平;
图2为心脏超声对左心功能的评估结果;
图3为评估GB-0139对非梗死区心肌成纤维细胞的表型转化的调控作用的免疫组化结果;
图4为评估心肌成纤维细胞表型转化关键标志物α-SMA及Col-la的表达水平的蛋白免疫电泳实验结果;
图5为Galectin-3的分子结构;
图6为Galectin-3 CRD区域与GB-0139结合机制图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式,该详细说明不应认为是对本发明的限制,而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式,并非用于限制本发明。另外,对于本发明中的数值范围,应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明,否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料,但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入,用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时,以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下,可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化,这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等,均为开放性的用语,即意指包含但不限于。
在MI的病理过程中,肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致血管紧张素II(AngII)通过Smad2/3-Sprouty1-ERK1/2途径正反馈激活TGF-β的表达,促进成纤维细胞的表型转化,加重心肌纤维化程度。此外,在心肌纤维化患者群体中,Gal-3与心肌重构及心衰患者远期不良事件的发生存在密切联系。而在此基础上,发明人进一步研究发现,在心肌梗死后期,虽然炎症细胞产生的Gal-3已大大减少,但由于Gal-3可能在心肌成纤维细胞中存在自身正循环转录调控的作用,成纤维细胞内环境Gal-3水平相对较高,进而促进成纤维细胞TGFβRII膜表达水平并产生,进而产生如下效应:1.通过调控TGFβR进而激活经典的Smad信号通路;2.改变成纤维细胞在心肌修复过程中TGFβRII/TGFβRI的时间动态变化特点,促使成纤维细胞在心肌梗死后期始终处于激活状态;3.可能通过TGFβRII-AKT途径激活β连环蛋白转录复合物形成,进而达到自身正循环转录调控。而通过腺病毒抑制心肌梗死后期Gal-3的表达则能有效改善上述进程。
因此,在前期的研究过程中,发明人确定了Gal-3调控心梗后期成纤维细胞表型转化潜在的信号通路,发明人根据目前已获取的Gal-3的结构生物学特征,通过计算机模拟的方式,在现有的国际小分子库中筛选与之功能域结合的抑制剂。在上述筛选过程中,共筛选出173种可能与Gal-3功能结构域存在结合的抑制剂分子。
根据计算机模拟得出的结果,发明人在真实条件下对上述173种小分子化合物的抑制效率的实际情况进行了检测,通过对每种化合物是否能达到Gal-3生物学效应的50%水平进行初筛,结果有3种化合物在初始筛选剂量30uM的条件下达到了Gal-3的IC50水平。随后,又对这3种化合物进行了进一步多浓度梯度的体外抑制效率筛选,最终筛选出1种抑制效率最佳的Gal-3抑制物,并将之在小鼠心肌梗死模型所介导的心肌梗死后过度纤维化的模型中得以验证,为心肌梗死后期心肌过度纤维化的调控提供充分的理论支持及有效的技术手段。
本发明经历了药物模拟筛选、体外筛选、体内验证三个过程,具体以实施例进一步说明。
实施例1化合物GB-0139的筛选
1、模拟筛选
1.1发明人参考既往相关文献1(Rajput VK,MacKinnon A,Mandal S,Collins P,Blanchard H,Leffler H,Sethi T,Schambye H,Mukhopadhyay B and Nilsson UJ.ASelective Galactose-Coumarin-Derived Galectin-3 Inhibitor DemonstratesInvolvement of Galectin-3-glycan Interactions in a Pulmonary FibrosisModel.Journal of medicinal chemistry.2016;59:8141-7.)及蛋白质数据库资料(Protein Data Bank at the Research Collaboratory for StructuralBioinformatics,RCSB),明确了半乳糖凝集素-3(Galectin-3,Gal-3)的糖基识别域(carbohydrate recognition domain,CRD)的结构特征(Protein Data Bank编号-PDB ID:5EXO)(如图5和图6所示)。首先,将5EXO的复合物数据(原始配体分子:methyl 2-O-acetyl-3-O-(2H-chromene-3-yl-methyl)-a-D-glucopyranoside)用于分子对接位点分析。再用Schrodinger-2018软件的Protein preparation wizard模块对Gal-3蛋白结构进行优化,包括修正化学键序,加氢,处理二硫键、金属离子,除去晶体结构中水分子、杂原子等预处理。使用“Interactive Optimizer”选项进行添加氢原子和电荷。使用OPLS_2005力场对蛋白结构进行能量最小化,当均方根偏差(RMSD)达到最大值时终止 Gal-3结构中距配体质心范围内的氨基酸残基被认定为具有模拟对接的结合点。
1.2在Chemdiv及Enamine两个化合物库中通过对550万种化合物进行筛选,利用Schrodinger软件的Ligprep模块对化合物的3D结构进行优化。采用Ligand Docking模块进行虚拟对接,将格点文件导入Receptor grid file中,对所有化合物进行分子对接,其他参数为默认值。由于受体-配体对接的打分值docking score综合了配体能量、受体能量及两者间的结合能等参数,分值绝对值越大说明受体亲和力越强,两者结合越牢固,因此以打分值小于原配体分子作为初步筛选条件。进而得出173种模拟条件下具有与Gal-3糖基识别域存在结合的命中化合物。
2.体外筛选
2.1173种化合物的IC50初筛
细胞系:小鼠心脏原代成纤维细胞
2.2刺激物最佳实验浓度(EC80)的确定
提取小鼠原代成纤维细胞(胰酶法),在DMEM(high-glucose)+10%血清+1%双抗中培养(有血清),至细胞对数生长期,使用胰酶将细胞消化并重悬后,计数3000/孔铺于96孔板,待细胞贴壁后开始实验。将TGF-β溶于DMEM(high-glucose)配制成5ng/ml溶液。在上述溶液中加入重组Gal-3,配制成0、5、10、25、50、100、150、200μg/ml的Gal-3-TGF-β溶液。将成纤维细胞孵育于不同浓度Gal-3-TGF-β中,每组三个复孔,孵育48h后吸取上清,Elisa(试剂盒品牌:Biovision;货号:E4618-100)检测胶原1(collagen I),当刺激物效应达到最大值的80%时的刺激物浓度,确定为本研究的实验刺激物浓度(25μg/ml)。
2.3 Gal-3和小分子抑制物溶液的配制
将Gal-3(浓度为25μg/ml)、TGF-β(浓度为5ng/ml)及小分子化合物(小分子化合物浓度30μM)溶于DMEM(high-glucose)无血清培养基(不要包被),即事先将细胞培养液中的Gal-3、TGFβ和小分子抑制剂在同一溶剂中调整好浓度(Gal-3浓度25μg/ml,TGF-β浓度为5ng/ml,小分子抑制剂30uM)。
2.4干预心肌原代成纤维细胞
将细胞铺板后,将上清液换成步骤2.3中培养基(小分子化合物+Gal-3+TGF-β),37℃,5%CO2培养48小时。
2.5实验分组
干预组(细胞培养环境为173种化合物分别加入含有Gal-3+TGF-β的DMEM(high-glucose)无血清培养基中。每组三个复孔);
阴性对照组(细胞培养环境为DMEM(high-glucose)无血清培养基);
空白组(无细胞,Gal-3+TGF-β的DMEM(high-glucose)无血清培养基);
阳性对照组(细胞培养环境为Gal-3+TGF-β的DMEM(high-glucose)无血清培养基)。
2.6在48小时分别收集细胞上清液,稀释10倍后。统一行ELISA测试检测collagenI含量。
2.7将结果中collagen I浓度低于阳性对照组50%水平(即抑制效果>50%)的实验组小分子化合物作为后续研究候选分子(共3种)。
2.8将上述3种小分子化合物选取5个浓度进行进一步测试,确定各自IC50值,评估找出化合物作用的强弱关系。
2.9在本阶段研究过程中发明人确定了化合物C28H30F2N6O8S(GB-0139)(分子式如式I)在体外验证阶段具有最显著抑制心肌成纤维细胞活化分泌胶原的作用。后续第三阶段体内技术效果验证围绕该小分子化合物展开。
3、体内验证化合物GB-0139的作用
3.1 GB-0139在小鼠心肌梗死后心肌过度纤维化的实验设计
首先,在呼吸机辅助通气的条件下,通过结扎小鼠心脏左冠状动脉构建小鼠心肌梗死疾病模型,术后2h后,待小鼠生命体征稳定,开始予以腹腔注射GB-0139(5μg/体重(g)/天,溶于玉米油)。实验分四组:假手术组、心肌梗死组、GB-0139组、心肌梗死+GB-0139组。待术后14天,通过心脏超声,分子生物学技术、免疫荧光等技术综合评估GB-0139对小鼠心肌梗死后心脏过度纤维化的调控作用;
3.2 Masson染色评估心肌梗死后GB-0139对心肌纤维化的调控作用
在术后14d提取上述四组小鼠心脏,延心脏长轴行石蜡切片,行masson染色评估梗死区域及非梗死区域纤维化水平。
如图1所示,心肌梗死组masson染色结果提示,心肌梗死后非梗死区(部分室间隔)区域出现纤维化病变(蓝色),表明心肌存在过度纤维化。心肌梗死+GB-0139组masson染色结果提示,较心肌梗死组,心肌梗死小鼠予以GB-0139干预14天后,心肌未出现过度纤维化,纤维化主要存于梗死血管所支配的左心室游离壁。
3.3心脏超声评估心肌梗死后GB-0139通过调控心肌纤维画对心脏收缩功能的影响:
在术后14天,对各组小鼠行心脏超声检测,评估各组小鼠左心室收缩功能,心肌纤维化(左室重构)程度与心脏收缩功能相关。
如图2所示,心脏超声对左心功能的评估结果提示,心肌梗死组左室射血分数(LVEF%)以及左心室缩短分数(LVFS%)较假手术组显著降低,表明心肌梗死后左心室心肌坏死后纤维修复,心室重构导致心脏射血功能显著减退。而心肌梗死+GB-0139组的心脏超声结果提示,较心肌梗死组,心肌梗死小鼠予以GB-0139干预14天后,LVEF%及LVFS%显著改善,纤维化主要存于梗死血管所支配的左心室游离壁。
3.4评估GB-0139对非梗死区心肌成纤维细胞表型转化的作用
在心肌纤维化的病理进程中,心肌成纤维细胞的表型转化是启动心肌纤维化修复过程及造成心肌非梗死区过度纤维化的“扳机点”。因此,发明人检测了非梗死区域心肌成纤维细胞表型转化的标志蛋白α-SMA。来评估GB-0139对非梗死区心肌成纤维细胞的表型转化的调控作用。
如图3所示,心脏非梗死区切片α-SMA免疫组化结果显示:心肌梗死组的心脏非梗死区域存在较显著α-SMA表达,表明该区域存在心肌成纤维细胞表型转化。而心肌梗死+GB-0139组的结果提示,较心肌梗死组,心肌梗死小鼠予以GB-0139干预14天后,非梗死区α-SMA表达显著减少,表明心肌梗死+GB-0139组的非梗死区成纤维细胞表型转化受到抑制。
3.5 GB-0139参与调控心肌成纤维细胞表型转化通路的研究
提取心肌成纤维细胞,于体外培养状态下,给予TGF-β(5ng/ml)、Gal-3(25ug/ml)及GB-0139(30μM),评估GB-0139对TGF-β及Gal-3促心肌成纤维细胞表型转化关键通路TGF-β-smad2/3的表达情况。并评估了心肌成纤维细胞表型转化关键标志物α-SMA及Col-la的表达水平。
如图4所示,蛋白免疫电泳实验结果表明:心肌成纤维细胞在体外培养状态下,在经典刺激物TGF-β(5ng/ml)及Gal-3(25ug/ml)的共同作用下,成纤维细胞活化通路TGF-β-smad2/3通路显著激活,而该通路的激活趋势可通过GB-0139阻断内源性及外源性Gal-3生物学作用来得抑制。同样,心肌成纤维细胞表型转化的标志物α-SMA及胶原1(Col-1)的表达在GB-0139的作用下得到有效调控。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进,均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (4)
1.化合物GB-0139或其相关抑制剂在制备治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物或医疗器械中的应用,其特征在于,所述化合物GB-0139的分子式为C28H30F2N6O8S。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述化合物GB-0139通过抑制Gal-3促心肌成纤维细胞表型转化关键通路TGF-β-smad2/3的表达,发挥对心肌梗死后心肌过度纤维化的治疗作用。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述化合物GB-0139通过抑制心肌成纤维细胞表型转化的标志物α-SMA和胶原的表达,发挥对心肌梗死后心肌过度纤维化的治疗作用。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物或所述医疗器械以所述化合物GB-0139或其相关抑制剂为活性成分。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110860709.9A CN113476442A (zh) | 2021-07-28 | 2021-07-28 | 化合物gb-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110860709.9A CN113476442A (zh) | 2021-07-28 | 2021-07-28 | 化合物gb-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113476442A true CN113476442A (zh) | 2021-10-08 |
Family
ID=77944452
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110860709.9A Pending CN113476442A (zh) | 2021-07-28 | 2021-07-28 | 化合物gb-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113476442A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180221400A1 (en) * | 2015-07-27 | 2018-08-09 | Wayne State University | Compositions and methods relating to galectin detection |
CN109071585A (zh) * | 2016-03-04 | 2018-12-21 | 卡莱克汀科学有限责任公司 | 预防和治疗半乳糖凝集素相关疾病的硒代半乳糖苷化合物及其用途 |
CN111032039A (zh) * | 2017-08-03 | 2020-04-17 | 卡莱克汀科学有限责任公司 | 用于预防和治疗医学障碍的化合物及其用途 |
TW202128644A (zh) * | 2019-11-15 | 2021-08-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 作為lpa受體拮抗劑之三唑胺基甲酸酯吡啶基磺醯胺及其用途 |
-
2021
- 2021-07-28 CN CN202110860709.9A patent/CN113476442A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180221400A1 (en) * | 2015-07-27 | 2018-08-09 | Wayne State University | Compositions and methods relating to galectin detection |
CN109071585A (zh) * | 2016-03-04 | 2018-12-21 | 卡莱克汀科学有限责任公司 | 预防和治疗半乳糖凝集素相关疾病的硒代半乳糖苷化合物及其用途 |
CN111032039A (zh) * | 2017-08-03 | 2020-04-17 | 卡莱克汀科学有限责任公司 | 用于预防和治疗医学障碍的化合物及其用途 |
TW202128644A (zh) * | 2019-11-15 | 2021-08-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 作為lpa受體拮抗劑之三唑胺基甲酸酯吡啶基磺醯胺及其用途 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
LI LC等: "Functions of galectin-3 and its role in fibrotic diseases", 《J PHARMACOL EXP THER》 * |
MACKINNON AC等: "Regulation of transforming growth factor-β1-driven lung fibrosis by galectin-3", 《AM J RESPIR CRIT CARE MED》 * |
REN Z等: "Single-Cell Reconstruction of Progression Trajectory Reveals Intervention Principles in Pathological Cardiac Hypertrophy", 《CIRCULATION》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Hilfiker-Kleiner et al. | Molecular mechanisms in heart failure: focus on cardiac hypertrophy, inflammation, angiogenesis, and apoptosis | |
Gourdie et al. | Novel therapeutic strategies targeting fibroblasts and fibrosis in heart disease | |
Small et al. | Myocardin-related transcription factor-a controls myofibroblast activation and fibrosis in response to myocardial infarction | |
Sundgren et al. | Extracellular signal-regulated kinase and phosphoinositol-3 kinase mediate IGF-1 induced proliferation of fetal sheep cardiomyocytes | |
Henderson et al. | Versican expression is associated with chamber specification, septation, and valvulogenesis in the developing mouse heart | |
Miquerol et al. | Establishment of the mouse ventricular conduction system | |
Mofarrahi et al. | Angiopoietin-1 enhances skeletal muscle regeneration in mice | |
Hammoud et al. | Deficiency in TIMP-3 increases cardiac rupture and mortality post-myocardial infarction via EGFR signaling: beneficial effects of cetuximab | |
Liu et al. | Mechanism of IL-6-related spontaneous atrial fibrillation after coronary artery grafting surgery: IL-6 knockout mouse study and human observation | |
Duerr et al. | Myocardial hypertrophy is associated with inflammation and activation of endocannabinoid system in patients with aortic valve stenosis | |
Jenkins et al. | Analysis of the proepicardium–epicardium transition during the malformation of the RXRα−/− epicardium | |
WO2017020691A1 (zh) | 一种哌啶基吡唑并嘧啶类化合物的筛选和用途 | |
CA2998677A1 (en) | Pharmaceutical association for converting a neoplastic cell into a non-neoplastic cell and uses thereof | |
Chen et al. | Tachycardia-induced CD44/NOX4 signaling is involved in the development of atrial remodeling | |
Bell et al. | Tumor Necrosis Factor Induces Obliterative Pulmonary Vascular Disease in a Novel Model of Connective Tissue Disease–Associated Pulmonary Arterial Hypertension | |
WO2023142801A1 (zh) | 网膜素-1在抑制骨形成蛋白中的应用 | |
Hemanthakumar et al. | Angiogenesis and angiocrines regulating heart growth | |
Wang et al. | Vascular regeneration in adult mouse cochlea stimulated by VEGF-A165 and driven by NG2-derived cells ex vivo | |
Jiang et al. | Mettl3-mediated m6A modification of Fgf16 restricts cardiomyocyte proliferation during heart regeneration | |
Tomanek et al. | Temporally expressed PDGF and FGF-2 regulate embryonic coronary artery formation and growth | |
Shen et al. | Pressure overload promotes cystatin C secretion of cardiomyocytes to regulate the MAPK signaling pathway and mediate cardiac hypertrophy | |
CN113372435A (zh) | 一种促进血管新生的多肽及其制药用途 | |
CN113476442A (zh) | 化合物gb-0139在治疗心肌梗死后心肌过度纤维化的药物中的应用 | |
Franchini et al. | Focal adhesion kinase signaling in cardiac hypertrophy and failure | |
CN111001003B (zh) | Pou2f1基因表达抑制剂在制备治疗组织纤维化疾病药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |