KR20230006547A - 갈렉틴-3의 소분자 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 Gal-3을 억제하는, 제약상 허용되는 염을 포함한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 05일에 출원된 미국 가출원 번호 63/020,041의 우선권 이익을 청구하고; 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
갈렉틴-3 (Gal-3)은 염증성 및 섬유화 과정의 조절에 수반되는 약 30 KDa의 β-갈락토시드 결합 렉틴 (Cell 76: 597-598)이다. (Immunological Reviews 230: 160-171). 비제어된 염증 및 섬유화유발 상태 하에, Gal-3은 섬유모세포 증식 및 형질전환을 촉진하고, 콜라겐 생산을 매개한다 (Circulation 110:3121-3128).
Gal-3은 많은 세포 위치 예컨대 세포질, 핵, 및 세포 표면에 국재화된다. Gal-3은 또한 다양한 세포 유형, 주로 대식세포 및 단핵구에 의해 혈류로 분비된다 (J Pharmacol Exp Ther 351:336-343). 문헌에, 다수의 기관 예컨대 폐 (Am J. Respir. Crit. Care Med. 185: 537-546), 간 (PNAS 103:5060-5065), 및 신장 (Am. J. Pathol. 172:288-298)에서의 섬유화 과정의 발달에서의 Gal-3의 관여를 지지하는 여러 계열의 증거가 있다. Gal-3은 또한 심부전에 대한 바이오마커로서 확인되었으며, 이는 Gal-3의 조정이 심부전의 치료에서 잠재적 용도를 갖는다는 것을 나타낸다 (Curr. Heart Fail. Rep. 7:1-8). Gal-3이 혈관신생, 아폽토시스, 및 전이성 경로에서 결정적인 역할을 하는 세포 성장 및 분화에 수반되기 때문에 Gal-3의 조정은 암의 치료에서 사용될 수 있다 (Galectin-3C: Human Lectin for Treatment of Cancer. ACS Symposium Series, Vol. 1115. Chapter 12, 195-23). 최근에, Gal-3 억제제가 조합 면역요법에 사용되는 경우에 긍정적 효과를 갖는 것으로 입증되었다 (Galectin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017).
여러 공개 및 특허 출원이 항섬유화제로서 조사되고 있는 Gal-3의 합성 억제제를 기재하고 있다. 이들 접근법의 최근 예는 WO2005113568, WO2005113569, WO2014067986, WO2017080973, WO2016120403, US20140099319 및 WO2018209255이다.
본 개시내용은 Gal-3을 억제하는, 제약상 허용되는 염을 포함한 본 발명의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서:
X는 독립적으로 -C(O)-, -CH2-, 및 -CH2C(O)-로부터 선택되고;
Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R1은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -CH2C(O)OH로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, 0 내지 1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)0-2-C3-6 시클로알킬, 및 0 내지 3개의 할로겐으로 치환된 -(CH2)0-2-페닐로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 또는 4 내지 7개의 고리 원자를 포함하고 1 내지 2개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(, N(RB), 및 O, 및 S로부터 선택된 것인 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 고리 모이어티는 0 내지 1개의 R5 및 1개의 R5A로 치환되고;
R5는 독립적으로 OH, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 0 내지 1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬이고;
R5A는 독립적으로
로부터 선택된 비시클릭 고리로부터 선택되고, 여기서 상기 비시클릭 고리는 0 내지 2개의 R5C로 치환되고;
R5B는 독립적으로 시아노, 할로겐, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐, 또는 
이고;
R5C는 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
R5D는 독립적으로 R5C, 
, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
R5E는 독립적으로 H, C1-4 알킬, Bn, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), 및 
로부터 선택되고;
R5F는 독립적으로 -NH-페닐이고, 여기서 상기 페닐은 시아노, 할로겐, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.
제2 측면에서, 제1 측면의 범주 내에서,
X는 -C(O)-이고; Ar1은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이다.
또 다른 측면에서, 제1 또는 제2 측면의 범주 내에서,
Ar1은 1 내지 3개의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 측면에서, 제1 또는 제2 측면의 범주 내에서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물이다.
또 다른 측면에서, 제1 또는 제2 측면의 범주 내에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
제3 측면에서, 제1 또는 제2 측면의 범주 내에서,
R3은 독립적으로 C5-6 시클로알킬, 또는 4 내지 6개의 고리 원자를 포함하고 1 내지 2개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(RB), N(RE), 및 O로부터 선택된 것인 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 상기 고리 모이어티는 0 내지 1개의 R5 및 1개의 R5A로 치환된다.
제4 측면에서, 제1 내지 제3 측면의 범주 내에서,
R3은 독립적으로 H,
로부터 선택된다.
제5 측면에서, 제1 내지 제4 측면의 범주 내에서,
R3은 독립적으로 
로부터 선택된다.
제6 측면에서, 제1 내지 제4 측면의 범주 내에서,
R3은 독립적으로
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 제1 내지 제4 측면의 범주 내에서,
R3은 독립적으로 
로부터 선택된다.
제7 측면에서, 제1 내지 제4 측면의 범주 내에서,
R1은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, 0 내지 1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)0-1-시클로프로필, 및 -CH2-(0 내지 2개의 할로겐으로 치환된 페닐)로부터 선택된다.
제8 측면에서, 제1 내지 제5 측면의 범주 내에서,
R1은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R2는 독립적으로 H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CHF2, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 제1 내지 제6 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에서, R1은 H이다.
또 다른 측면에서, 제1 내지 제6 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에서, R1은 CH3이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다. 탄화수소 모이어티 (예를 들어, 알콕시)를 갖는 용어는 1 내지 6개의 탄소로 구성된 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. "아릴"은 고리 중 1개 또는 둘 다가 방향족인 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 결합 부착 위치가 명시되지 않은 경우에, 결합은 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 임의의 적절한 위치에 부착될 수 있다. 치환기와 결합 패턴의 조합은 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 오직 안정한 화합물이 생성되는 것들만이다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하기 위해 의도된다. 예를 들어, 용어 예컨대 ((R)알킬)은 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체의 제조 및 분리 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
Gal 3 HTRF 검정
검정 완충제 조성: 멸균수 중에 제조된 25 mM HEPES, 100 mM NaCl, 0.005% 트윈 20, 0.05% BSA (모든 시약은 시그마(Sigma)로부터)
대조군:
양성 대조군: 100% DMSO (1μL) + His-태그부착 hGal-3 (20 μL)+ B-ASF (20μL)+ 항-His 테르븀 항체 (5μL) + Strep d2 항체 (5μL).
음성 대조군: 100% DMSO (1μL) + His-태그부착 hGal-3(20μL) +항 His 테르븀 항체 (5μL) + Strep d2 항체 (5μL).
원액 제조:
프로토콜: Gal-3 검정을 384 백색 옵티 플레이트에서 실온에서 250-300 rpm으로 완만하게 진탕시키면서 3회 반복으로 수행하였다. 원액으로부터, His-태그부착된 재조합 인간 Gal-3 (hGal-3) 및 B-ASF의 2.525X 작업 원액 농도를 제조하였다. 작업 원액으로부터, 20 μL의 hGal-3 (15 nM) 및 20 μL B-ASF (15 nM)를 플레이트에 첨가하였다. 음성 대조군에는, 오직 hGal-3만을 첨가하였다. 100% DMSO 중 화합물에 대해 소정 농도 범위의 50x 작업 원액을 제조하였다. 화합물의 1μL 분취물을 웰에 첨가하고, 웰당 20 μL hGal-3과 함께 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 이어서, 20 μL B-ASF를 첨가하고, 추가 1시간 동안 인큐베이션하였다. 신호를 검출하기 위해, 5μL (1.0 nM의 최종 농도) 테르븀 표지된 항-His 항체를 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션한 다음, 이어서 5μL (20 nM의 최종 농도) 스트렙타비딘 d2을 첨가하고, 추가 1시간 동안 인큐베이션하였다. 검정 신호를 엔비전 2104 멀티라벨 판독기에서 HTRF 스크린 프로토콜 (여기 파장 = 340 nm, 방출 파장 = 615 nm/665 nm)을 사용하여 검출하였다. 툴셋 및 커브 마스터를 사용하여 데이터를 분석하였다. 결과는 실험 섹션에 보고된다 (IC50 (μM)). 보고된 모든 IC50은 구체적으로 나타낸 경우를 제외하고는 HTRF 검정을 사용하여 생성하였다.
Gal-3 ELISA 검정
물질:
1. 코팅 완충제: 포스페이트 완충 염수 (1x) - PBS
시그마 알드리치(Sigma Aldrich) (카탈로그 번호: P3813-5x10Pak)로부터 입수한 PBS 패킷 -1 팩을 1 리터의 밀리-큐 물 중에 용해시킴으로써 용액을 제조하였다.
2. 태아 소 혈청으로부터의 아시알로페투인, 유형-II. 시그마 알드리치 (카탈로그 번호: A1908-50MG).
3. 소 태아 혈청. 인비트로젠(Invitrogen) (카탈로그 번호: 26400-044-500mL).
4. 트윈(Tween)-20. 시그마 알드리치 (카탈로그 번호: P1379-250mL).
5. BD OptEIA 효소 시약 스트렙타비딘-HRP (카탈로그 번호: 554066).
6. 황산. 시그마 알드리치 (카탈로그 번호: 25,810-5).
7. 파라포름알데히드. 시그마 알드리치 (카탈로그 번호: P6148-500G).
8. TMB 기질. 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences) (카탈로그 번호: 555214).
9. 비오틴-태그부착된 h갈렉틴-3 - 프로테옴 군에 의해 사내 합성된 비오틴 태그부착된 hGal-3의 0.82mg/mL 원액 (28.6kDa, 28.6713uM)을 적정에 사용하였다.
10. TD-139 (EXT-001109-01-001): h갈렉틴-3 중화 결합 검정에서 소분자 스크리닝을 위한 내부 표준으로서 사용되는, 사내 합성된 소분자.
A. 프로토콜
a. 플레이트의 코팅: 농도 15nM의 ASF를 1x PBS 중에서 제조하고, 플레이트-맵에 따라 96웰 편평-바닥 눈크 플레이트 (눈크 이뮤노 플레이트(Nunc immuno plate), 맥시소르프(Maxisorp), 카탈로그 번호: 439454)에 플레이팅하고, 플레이트를 상부-밀봉으로 밀봉한 후 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
b. 플레이트의 고정 및 차단: 검정일에, 코팅 용액을 배수시키고, 플레이트를 2% 파라포름알데히드 용액 100 μL의 첨가에 의해 고정시키고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 300 μL의 세척 완충제 (0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS)로 3회 세척하고, 스핀 건조시키고, 차단을 위해 취하였다.
플레이트를 이후에 10% FBS로 차단하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이후에 플레이트를 300 μL의 세척 완충제 (0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS)로 3회 세척하였다.
B. 인큐베이션: 이전 세척으로부터의 플레이트를 스핀 건조시킨 후, 플레이트-맵에 명시된 바와 같은 다양한 농도의 시험 화합물 100 μL (실온-RT에서 1시간 동안 농도 15nM의 h갈렉틴-3 또는 m갈렉틴-3과 함께 사전-인큐베이션됨)를 플레이트 맵에 따라 플레이트 상에 첨가하였다. 플레이트를 데이터 중복 및 재현성을 위해 이중으로 실행하였다.
이들 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 세척 완충제로 5회 세척하고, 스핀 건조시키고, 100 μL의 스트렙타비딘 HRP (1:1000 희석)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 세척 완충제로 7회 세척하였다.
C. 검출: 이전 세척으로부터의 플레이트를 스핀 건조시킨 후, 100 μL의 TMB 기질을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 반응을 2N 황산으로 정지시키고, 플레이트를 450nm에서 스펙트라맥스로 판독하였다.
결과: 수득된 판독치 (OD)를 평균 대조군으로 정규화한 후 대조군 웰에 대해 플롯팅하고, 프로그램 화합물에 대한 억제 농도 50의 로그 (Log IC50) 값에 대해 분석하였다.
요약: 프로그램 화합물의 IC50 값은 보고서에 제시된 바와 같았다 (곡선 마스터 컴파일링으로부터 엑셀 포맷으로 첨부됨). 플레이트 대조군 TD-139는 인간 및 마우스 갈렉틴-3에 대해 각각 10.3nM 및 108.12nM의 IC50 값을 가졌다. 이를 세미-로그 그래프 상에 플롯팅하였다.
제약 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 Gal-3을 억제한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 기관 (간, 신장, 폐, 심장 및 피부 포함)의 섬유증, 간 질환 및 상태 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하, 및 간 혈류 장애 포함), 세포 증식성 질환, 암, 및 상태 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 암 세포의 침습성 전이 포함), 염증성 질환 및 상태 (건선, 신병증, 및 폐렴 포함), 위장관 질환 및 상태 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 및 비정상적 췌장 분비 포함), 신질환 및 상태, 요로-연관 질환 및 상태 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 및 당뇨병에서 유래된 증상 포함), 하부 요로 질환 및 상태 (하부 요로 폐쇄 포함), 하부 요로의 염증성 질환 및 상태 (배뇨곤란 및 빈뇨 포함), 췌장 질환 및 상태, 비정상적 혈관신생-연관 질환 및 상태 (동맥 폐쇄 포함), 경피증, 뇌-연관 질환 및 상태 (뇌경색 및 뇌출혈 포함), 신경병증성 통증 및 말초 신경병증, 안구 질환 및 상태 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 및 녹내장 여과 수술 반흔형성 포함)로부터 선택된 질환 또는 상태를 앓는 환자를 본 발명의 화합물로 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기관 (간, 신장, 폐, 심장 및 피부 포함)의 섬유증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환 및 상태 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하 및 간 혈류 장애 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식성 질환, 암 및 상태 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 암 세포의 침습성 전이)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 및 상태 (건선, 신병증 및 폐렴 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 위장관 질환 및 상태 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) 및 비정상적 췌장 분비 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신질환 및 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 요로-연관 질환 및 상태 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 및 당뇨병에서 유래된 증상 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 하부 요로 질환 및 상태 (하부 요로 폐쇄 포함), 하부 요로의 염증성 질환 및 상태 (배뇨곤란 및 빈뇨 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것 포함하는 췌장 질환 및 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 혈관신생-연관 질환 및 상태 (동맥 폐쇄 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 뇌-연관 질환 및 상태 (뇌경색 및 뇌출혈 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증 및 말초 신경병증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 안구 질환 및 상태 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창 및 녹내장 여과 수술 반흔형성 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 화합물은 Gal-3이 역할을 하는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 Gal-3의 생리학적 활성의 억제가 유용한 상태, 예컨대 Gal-3 수용체가 참여하거나, 또는 질환의 병인 또는 병리상태에 관련되거나, 또는 질환의 적어도 1종의 증상과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
"치료상 유효한"은 통증 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 의미있는 환자 이익을 제공하는 데 요구되는 작용제의 양을 의미한다.
"환자"는 통증을 앓고, 이 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같은 요법에 적합한 사람을 의미한다.
"치료", "치료요법", "요법" 및 관련 용어는 이 분야에서 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물로서 제공되고, 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량은 의미있는 환자 이익을 제공하는 데 요구되는 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 알려져 있는 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말 뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 비롯한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]을 참조한다.
고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하고; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 작용제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 경구로는 보다 많은 화합물이 요구되고, 비경구로는 보다 적은 화합물이 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
화학적 방법
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되어야 한다.
섹션 A
LCMS 분석은 워터스 TUV 및 SQ 질량 검출기와 커플링된 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 상에서 수행하고 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 포함; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분); HPLC 분석은 SPD-10AV UV 검출기와 커플링된 시마즈 LC10-AT HPLC 시스템 상에서 수행하였다 (칼럼 YMC S5 콤비스크린 ODS 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 포함; 구배: 40분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1-분 유지; 유량: 1 mL/분); 정제용 HPLC 정제는 SPD 20 UV 검출기와 커플링된 시마즈 LC-8 정제용 HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 상세한 조건은 실험 절차에 기재되어 있다.
제조 방법
각각의 실시예 및 중간체에 대해 보고된 분석용 LC-MS/HPLC 체류 시간은 하기 일반적 분석용 LC-MS/HPLC 조건 중 하나를 사용하였다:
LCMS 조건:
방법 A: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1mm), 2.7μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B.
방법 B: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1mm), 2.7μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 온도: 50℃; 구배:3분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.1ml/분.
방법 C: 칼럼-키네텍스-XB-C18 (75 X 3mm- 2.6μm); 이동상 A: 물:ACN(98:02) 중 10mM NH4COOH; 이동상 B: 물:ACN(02:98) 중 10mM NH4COOH; 구배 = 4분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 1.1 mL/분; 검출: 254 nm에서의 UV.
방법 D: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 μ; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: ACN 중 0.1% TFA; 구배 = 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지; 온도: 50℃; 유량: 0.7 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 E: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ, 이동상 A: 5mM NH4OAc, 아세토니트릴 (95:5); 이동상 B: 5mM NH4OAc: ACN (5:95), 구배 = 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지; 온도: 50℃; 유량: 0.7 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV
방법 F: 칼럼-조르박스 SB-C18 (50 X 4.6mm- 5.0 μm); 이동상 A: 물:ACN(98:02) 중 10mM NH4COOH; 이동상 B: 물:ACN(02:98) 중 10mM NH4COOH; 구배 = 4분에 걸쳐 30-100% B; 유량: 1.5 mL/분; 검출: 254 nm에서의 UV.
정제용 HPLC 조건:
방법 A: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM NH4OAc; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20분에 걸쳐 15-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분.
방법 B: 칼럼: 이너트실 ODS(250*19)mm-5μm 입자; 이동상 A: 10-mM NH4OAc -pH 4.5; 이동상 B: ACN; 구배: 27분에 걸쳐 30-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 17 mL/분.
방법 C: 칼럼 시메트리 C8 (300mm x 19mm)-7μm 입자; 이동상 A: 10-mM NH4OAc -pH 4.5; 이동상 B: ACN; 구배: 24분에 걸쳐 50-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 17 mL/분.
방법 D: 칼럼: 이너트실 ODS(250*19)mm-5μm 입자; 이동상 A: 10-mM NH4OAc -pH 4.5; 이동상 B: ACN; 구배: 20분에 걸쳐 25-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 30 mL/분.
방법 E: 칼럼: 룩스-셀룰로스 C4(250 X21.2)mm, 5μm 입자; 이동상 A: MeOH 중 0.1%DEA; 구배: 20분에 걸쳐 100% A, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 19 mL/분.
방법 F: 칼럼: 룩스-셀룰로스 C2(250 X21.2)mm, 5μm 입자; 이동상 A: 10mM 포름산암모늄; 이동상 B: ACN:MeOH (1:1); 구배: 20분에 걸쳐 80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 19 mL/분.
카르복실산 중간체의 합성:
단계 1. (2R,3R,4S,5R,6R)-메틸 3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트의 합성: β-D-갈락토스 펜타아세테이트로부터 하기 문헌 절차 (참조: 문헌 [Synthesis, 2007, 6, 845 - 852] 및 그에 인용된 참고문헌)에 의해 합성하였다.
단계 2. (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 7,8-디히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.199 g, 6.30 mmol)을 아세토니트릴 (563 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-메틸 3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (29 g, 90 mmol) 및 벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (33.8 mL, 225 mmol)의 교반 현탁액에 Ar 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 3회 탈기하고, 2분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, TEA (5.77 mL, 41.4 mmol)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (n-헥산 중 50-100% EtOAc) 중 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (16.3 g, 52.5 mmol, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.53 - 7.49 (m, 2 H), 7.40 - 7.36 (m, 3 H), 5.57 (s, 1 H), 4.39 (dd, J = 12.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 4.0, 1.0 Hz, 1 H), 4.15 - 4.05 (m, 2 H), 3.87 - 3.84 (m, 4 H), 3.73 (td, J = 9.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.56 (q, J = 1.5 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 2.63 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
단계 3. (2S,4aR,6R,7S,8S,8aS)-메틸-7-아세톡시-2-페닐-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DCM (180 mL) 중 (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 7,8-디히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (17.3 g, 55.8 mmol)의 용액에, 피리딘 (18.04 mL, 223 mmol)을 -15℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 트리플산 무수물 (8.48 mL, 50.2 mmol)을 아르곤 하에 15분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. 아세틸 클로라이드 (4.76 mL, 66.9 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 10시간 동안 교반하였다. DCM (300 mL)을 첨가하고, 용액을 0.7 N HCl (150 mL), 포화 중탄산나트륨 (2x 100 mL) 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카 겔 중 크로마토그래피 (n-헥산 중 30-80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 g, 28.9 mmol, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.53 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 2 H), 7.44 - 7.36 (m, 3 H), 5.64 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 5.00 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 12.8, 1.5 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 12.8, 1.5 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.59 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H).
단계 4. (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸-7-아세톡시-8-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DMF (320 mL) 중 (2S,4aR,6R,7S,8S,8aS)-메틸-7-아세톡시-2-페닐-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (32 g, 66.1 mmol)의 용액에, 테트라부틸암모늄 니트레이트 (50.3 g, 165 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 2회 탈기하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 물 (4 x 200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 중 크로마토그래피 (n-헥산 중 60-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 g, 42.6 mmol, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.55 - 7.51 (m, 2 H), 7.42 - 7.36 (m, 3 H), 5.55 (s, 1 H), 5.39 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 12.8, 1.5 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 3.1 Hz, 1 H), 4.16 - 4.13 (m, 1 H), 4.05 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H).
단계 5. (2S,4aR,6R,7S,8R,8aS)-메틸-7-아세톡시-2-페닐-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DCM (20 mL) 중 (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 7-아세톡시-8-히드록시-2-페닐 헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (2.3 g, 6.53 mmol)의 용액에, 피리딘 (2.112 mL, 26.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 이어서 트리플산 무수물 (1.654 mL, 9.79 mmol)을 아르곤 하에 적가하고, -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 수성 0.7 N HCl (50 mL), 수성 NaHCO3 (2x50 mL), 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 중 크로마토그래피 (n-헥산 중 30 - 80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 2.477 mmol, 38%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.54 - 7.49 (m, 2 H), 7.43 - 7.38 (m, 3 H), 5.60 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1 H), 5.28 (t, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.43 - 4.37 (m, 2 H), 4.30 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 12.8, 1.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H).
단계 6. (2S,4aR,6R,7R,8S,8aR)-메틸-7-아세톡시-8-아지도-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DMF (18 mL) 중 (2S,4aR,6R,7S,8R,8aS)-메틸-7-아세톡시-2-페닐-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (1.8 g, 41.3 mmol)의 용액에, 테트라부틸 암모늄 아지드 (3.17 g, 11.15 mmol)를 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 탈기하고, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (3x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 중 크로마토그래피 (n-헥산 중 50-90% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 3.18 mmol, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+18]+ = 395.2, {방법 C: tR = 2.37분}. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ 7.53 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 2 H), 7.42 - 7.33 (m, 3 H), 5.60 (s, 1 H), 5.58 - 5.51 (m, 1 H), 4.40 - 4.33 (m, 2 H), 4.06 (dd, J = 12.7, 1.7 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.50 (s, 1 H), 3.41 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3 H).
단계 7. (4aR,6R,7R,8S,8aR)-메틸 7-아세톡시-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DMF (50 mL) 및 물 (10.00 mL) 중 (4aR,6R,7R,8S,8aR)-메틸 7-아세톡시-8-아지도-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (1.2 g, 3.18 mmol)의 용액에 1-에티닐-3-플루오로벤젠 (1.146 g, 9.54 mmol), 아스코르브산나트륨 (0.693 g, 3.50 mmol) 및 황산구리(II) 5수화물 (0.715 g, 2.86 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 ml) 및 DCM (50 ml)으로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM (100 ml)으로 세척하고, 여과물을 추가 후처리에 사용하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 100 ml)으로 재추출하고, 합한 유기 층을 물 (400 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물에, 디에틸 에테르를 첨가하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (1.1 g, 2.211 mmol, 69.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 498.2, {방법 C: tR = 2.71분}. 1H NMR (400MHz, CDCl3):δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 5.90 (dd, J=11.1, 9.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.21 (dd, J=11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 2H), 4.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 1.87 (s, 3H).
단계-8: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산의 합성: 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 (4aR,6R,7R,8S,8aR)-메틸 7-아세톡시-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (2 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (0.48 g, 20.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응의 완결을 확인한 후, 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 1.5N HCl 용액을 사용하여 pH를 대략 2-3으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.8 g, 정량적)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 442.2, {방법 C: tR = 3.31분}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.56 (dt, J=10.2, 2.2 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.09 (td, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.12 (dd, J=10.5, 3.5 Hz, 1H), 4.62 (t, J=10.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H).
C2-메톡시 카르복실산 중간체의 합성:
단계-1: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DMF (10 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (1.55 g, 3.51 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (4.85 g, 35.1 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 MeI (1.976 mL, 31.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응의 완결을 확인한 후, 반응물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (1.45 g, 91%)로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 456.2, {방법 F: tR = 1.95분}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.07 (td, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.11 (dd, J=11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
단계-2: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DMF (20 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (1.45 g, 3.18 mmol)의 교반 용액에 4A MS (1 g)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 산화는 (3.69 g, 15.92 mmol) 및 MeI (0.1 mL, 15.92 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 DCM (20 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트를 회백색 고체 (1.3 g, 87%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS, [M+H]+ = 470.2, {방법 F: tR = 2.15분}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (dt, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.08 (td, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.19 (dd, J=10.5, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.29 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).
단계-3: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산의 합성: 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (1.3 g, 2.8 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (0.33 g, 13.85 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응의 완결을 확인한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, pH를 수성 1.5N HCl 용액을 사용하여 대략 2-3으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (1.1 g, 85%)로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 456.2, {방법 F: tR = 0.64분}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.61 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (d, J=3.5 Hz, 3H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.16 (dd, J=11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.16 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.18 (s, 3H).
C2-데옥시 카르복실산 중간체 (예를 들어, (4aR,6R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산)의 합성:
단계-1: 메틸 (4aR,6R,7R,8S,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-((메틸술포닐)옥시)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: 피리딘 (4 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (300 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메실-Cl (0.13 mL, 1.71 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.26 g, 72%)로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 534.2, {방법 C : tR = 1.990분}.
단계-2: 메틸 (4aR,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐-4,4a,8,8a-테트라히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: 2,6-루티딘 (25 mL) 중 (4aR,6R,7R,8S,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-((메틸술포닐)옥시)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (260 mg, 0.487 mmol)의 용액에 실온에서 산화알루미늄 (염기성) (2.5 g, 24.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 중 크로마토그래피 (DCM 중 2-3% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.19 g, 83%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+1]+ = 438.2, {방법 C : tR = 1.966분}. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.93 (s, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.28 - 7.41 (m, 6 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 6.00 - 6.04 (m, 1 H), 5.96 - 5.99 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 4.64 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1 H), 4.50 - 4.54 (m, 1 H), 4.29 - 4.34 (m, 1 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H)
단계-3: 메틸 (4aR,6R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: EtOAc (8 mL) 중 탈기된 용액 (4aR,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐-4,4a,8,8a테트라히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (0.22 g, 0.503 mmol)에 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 50% 습윤) (54 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 압력 (~1 atm) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 EtOAc/MeOH (1:1, 30 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.2 g, 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 440.2, {방법 B : tR = 1.25분}. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.94 (s, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 6 H), 6.96 - 7.11 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.13 - 5.26 (m, 1 H), 4.50 (dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.27 - 4.42 (m, 2 H), 4.03 - 4.20 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.70 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H).
단계-4: (4aR,6R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산의 합성: THF (8 mL) 중 (4aR,6R,8R,8aR)-메틸8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (0.2 g, 0.455 mmol)의 교반 용액에, 물 (2.0 mL), LiOH (0.044 g, 1.821 mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. LCMS로 반응의 완결을 확인한 후, 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 1.5N HCl 용액을 사용하여 pH를 대략 2-3으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.17 g, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 426.2, {방법 A : tR = 0.79분}.
실시예 1a 및 1b: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (이성질체 1 및 이성질체 2)의 합성.
단계-1: 3-아지도시클로헥스-1-엔의 합성: CCl4 (100 mL)/물 (100 mL)의 혼합물 중 3-브로모시클로헥스-1-엔 (7.1 mL, 62.1 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (14.1 g, 217 mmol)을 실온에서 첨가하고, 48시간 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (2X50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-아지도시클로헥스-1-엔 (6.6 g, 86%)을 연황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 5.94 - 6.07 (m, 1 H), 5.66 - 5.75 (m, 1 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H), 1.96 - 2.17 (m, 2 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.57 - 1.68 (m, 1 H).
단계-2: (1R,2R,6S)-2-아지도-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (라세미체)의 합성: 디클로로메탄 (200 mL) 중 3-아지도시클로헥스-1-엔 (5.5 g, 44.7 mmol)의 용액에 0℃에서 mCPBA (15.4 g, 67.0 mmol) (20 mL DCM 중에 용해됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, DCM (50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 포화 Na2SO3 용액, 수성 10% NaHCO3 용액, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-2% EtOAc)에 의해 정제하여 (1R,2R,6S)-2-아지도-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (1.9 g, 30%, 시스-이성질체) 및 (1S,2R,6R)-2-아지도-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (2.9 g, 46%, 트랜스 이성질체)을 수득하였다.
시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.50 - 3.66 (m, 1 H), 3.32 (dd, J=4.0, 2.0 Hz, 1 H), 3.25 - 3.28 (m, 1 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 1.58 - 1.74 (m, 3 H), 1.19 - 1.38 (m, 1 H).
트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.83 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.09 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.45 - 1.53 (m, 1 H), 1.28 - 1.40 (m, 2 H).
단계-3: 1-((1S,2R,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (라세미체)의 합성: DMF (5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 (1S,2R,6R)-2-아지도-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (0.5 g, 3.59 mmol)의 용액에 실온에서 아스코르브산나트륨 (0.71 g, 3.59 mmol), 황산구리 (II) 5수화물 (0.81 g, 3.23 mmol) 및 3-플루오로페닐아세틸렌 (1.7 mL, 14.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1:1 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM (20 mL)으로 세척하였다. 여과물로부터, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 40-50% EtOAc)에 의해 정제하여 1-((1S,2R,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.53 g, 57%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 260.2, tR = 2.266분 (방법 C).
단계-4: (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (라세미체)의 합성: MeOH (16 mL) 및 물 (4.00 mL) 중 1-((1R,2S,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (200 mg, 0.771 mmol)의 용액에 염화암모늄 (103 mg, 1.928 mmol) 및 아지드화나트륨 (251 mg, 3.86 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 감압 하에 제거하고, EtOAc (3X25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 20-25% EtOAc)에 의해 정제하여 (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (0.22 g, 98%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 303.2, tR = 1.699분 (방법 F).
단계-5: (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (라세미체)의 합성: MeOH (20 mL) 중 (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (210 mg, 0.695 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 50% 습윤) (74 mg, 0.069 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 압력 (~1 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH (10 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (170 mg, 71%)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 277.0, tR = 1.255분 (방법 F).
단계-6: ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드의 합성: DMF (2 mL) 중 (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (50 mg, 0.110 mmol) (50 mg, 0.110 mmol)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.329 mmol) 및 HATU (62.6 mg, 0.165 mmol)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (36.4 mg, 0.132 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 잔류물을 건조시켜 조 잔류물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 조 잔류물을 추가로 정제용 HPLC [방법 F]에 의해 정제하여 2종의 이성질체를 수득하였다: 이성질체 1: 20 mg, 21% 수율; LC/MS [M+H]+ = 714.2, tR = 2.897분 (방법 C). 이성질체 2: 15 mg, 19% 수율; LC/MS [M+H]+ = 714.2, tR = 2.878분 (방법 C).
단계-7: 70% 수성 아세트산 (5 mL) 중 ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (20 mg, 0.028 mmol, 이성질체 1)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (방법 A)에 의해 정제하여 실시예 1a를 백색 고체 (4.5 mg, 25% 수율)로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 626.2, [ tR = 1.688분, 방법 A] 및 [ tR = 1.710분, 방법 B]. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (dd, J=7.8, 4.2 Hz, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.91 (dd, J=10.8, 2.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.05 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H). hGal3 IC50 (ELISA)= 0.7 μM; hGal3 IC50 (HTRF)= 0.29 μM.
실시예 1b: 70% 수성 아세트산 (5 mL) 중 ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (15 mg, 0.021 mmol, 이성질체 2)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (방법 A)에 의해 정제하여 실시예 1b를 백색 고체 (1.1 mg, 8% 수율)로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 626.2, [ tR = 1.690분, 방법 A] 및 [ tR = 1.688분, 방법 B]. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 4H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.93 (dd, J=10.8, 2.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.27 (t, J=9.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 3H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.12 (br. s., 1H), 1.98 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H). hGal3 IC50 (ELISA)= 16 μM.
표 1 내의 실시예를 합성 순서에서 1-플루오로-3-에티닐벤젠을 적절한 아세틸렌으로 대체하여 실시예 1a 및 1b와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 1
실시예 6a 및 6b: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (이성질체 1 및 이성질체 2)의 합성
단계-1: 1-((1R,2S,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (라세미체)의 합성: 톨루엔 (3 mL) 중 (1R,2S,6S)-2-아지도-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (100 mg, 0.719 mmol) 및 3-플루오로페닐아세틸렌 (0.34 mL, 2.87 mmol)의 교반 용액에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)(펜타메틸)시클로펜타디에닐)루테늄 (8.19 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 40-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (175 mg, 92%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 260.2, tR = 2.12분 (방법 C).
단계-2: (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (라세미체)의 합성: MeOH (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 1-((1R,2S,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (170 mg, 0.656 mmol)의 용액에 염화암모늄 (88 mg, 1.639 mmol) 및 아지드화나트륨 (213 mg, 3.28 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 감압 하에 제거하고, EtOAc (3X25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 20-25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 72%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 303.5, tR = 1.10분 (방법 E).
단계-3: (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥산올(라세미체)의 합성: MeOH (10 mL) 중 (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (150 mg, 0.496 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 50% 습윤) (53 mg, 0.050 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 압력 (~1 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH (10 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (68 mg, 40%)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 277.2, tR = 1.18분 (방법 F).
단계-4: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드의 합성: DMF (2 mL) 중 ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (50 mg, 0.110 mmol)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.329 mmol) 및 HATU (62.6 mg, 0.165 mmol)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (36.4 mg, 0.132 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 잔류물을 건조시켜 조 잔류물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 조 잔류물을 추가로 정제용 HPLC [방법 E]에 의해 정제하여 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
이성질체 1: 10 mg, 13% 수율; LC/MS [M+H]+ = 714.2, tR = 2.461분 (방법 F).
이성질체 2: 15 mg, 17% 수율; LC/MS [M+H]+ = 714.2, tR = 2.457분 (방법 F).
단계-5: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체 1) (10 mg, 0.014 mmol)를 수성 70% 아세트산 (3 mL, 52.4 mmol) 중에 현탁시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 6a (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 1 (2.9 mg, 33%)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 626.1, tR = 1.667분 (방법 A); 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (td, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 2H). hGal3 IC50 = 27 μM.
실시예 6b: (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체 2) (15 mg, 0.021 mmol)를 70% 수성 아세트산 (5 mL, 87 mmol) 중에 현탁시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(5-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 2 (5.5 mg, 42%)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 626.1, tR = 1.683분 (방법 A); 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.92 (dd, J=10.9, 3.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.88 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H). hGal3 IC50 = 0.90 μM.
인다졸 유도체에 대한 합성 반응식:
단계-1: (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)시클로헥산올 및 (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(4-플루오로-2H-인다졸-2-일)시클로헥산올 (라세미체)의 합성: DMSO (3 mL) 중 (1S,2R,6R)-2-아지도-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (300 mg, 2.156 mmol) 및 4-플루오로-1H-인다졸 (308 mg, 2.264 mmol)의 용액에 DBU (0.975 mL, 6.47 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (3x 30 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 N1-위치이성질체 (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)시클로헥산올 (120 mg, 20%) 및 N2-위치이성질체 (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(4-플루오로-2H-인다졸-2-일)시클로헥산올 (150 mg, 20%)을 수득하였다.
N1-위치이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.12 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.39 (m, 2 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 4.29 - 4.38 (m, 1 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 2.39 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H), 1.94 - 2.00 (m, 1 H), 1.43 - 1.68 (m, 3 H). LC/MS [M+H]+ = 276.2, tR = 1.98분 (방법 F).
N2-위치이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.06 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.11 - 7.25 (m, 1 H), 6.66 - 6.73 (m, 1 H), 4.19 - 4.36 (m, 1 H), 4.06 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 3.46 - 3.57 (m, 1 H), 2.20 - 2.26 (m, 1 H), 2.09 - 2.17 (m, 2 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H), 1.50 - 1.59 (m, 2 H). LC/MS [M+H]+ = 276.2, tR = 2.12분 (방법 C).
단계-2: (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)시클로헥산올 (라세미체)의 합성: MeOH (5 mL) 중 (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)시클로헥산올 (100 mg, 0.363 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상 팔라듐 (10% w/w) (39 mg, 0.036 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 압력 (~1 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH (10 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)시클로헥산올 (65 mg, 62%)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 250.0, tR = 1.26분 (방법 F).
단계-3: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드의 합성: DMF (5 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (50 mg, 0.110 mmol)의 용액에 DIPEA (0.19 mL, 1.098 mmol) 및 HATU (83 mg, 0.220 mmol)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)시클로헥산올 (라세미체) (28 mg, 0.110 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 잔류물을 건조시켜 조 잔류물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 E]에 의해 정제하여 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
이성질체 1: 21 mg, 27% 수율; LC/MS [M+H]+ = 687.2, tR = 2.54분 (방법 F).
이성질체 2: 20 mg, 26% 수율; LC/MS [M+H]+ = 6872, tR = 2.55분 (방법 F).
단계-4: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (이성질체 1 및 2)의 합성: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체-1) (20 mg, 0.029 mmol)를 수성 70% 아세트산 (5 mL) 중에 현탁시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 7a, (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 1 (7.8 mg, 45%)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 599.1, tR = 1.77분 (방법 A); 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ = 8.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 4.93 (dd, J=10.9, 2.8 Hz, 1H), 4.57 (br.s, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 3H), 4.03 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.16 - 1.92 (m, 4H), 1.71 - 1.52 (m, 2H). hGal3 IC50 = 0.64 μM.
실시예 7b: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체 2) (20 mg, 0.029 mmol)를 사용하여 실시예 7a, 이성질체 1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 2 (8.1 mg, 46%)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 599.1, tR = 1.747분 (방법 A); 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 4.93 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.28 (t, J=10.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 3H), 3.94 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.22 - 1.89 (m, 4H), 1.77 - 1.56 (m, 2H). hGal3 IC50 = 23 μM.
실시예 8: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-플루오로-2H-인다졸-2-일)-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드의 합성.
단계 1: (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(4-플루오로-2H-인다졸-2-일)시클로헥산올 (라세미체)의 합성: MeOH (10 mL) 중 (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(4-플루오로-2H-인다졸-2-일)시클로헥산올 (150 mg, 0.545 mmol))의 탈기된 용액에 탄소 상 팔라듐 (10% w/w) (58 mg, 0.054 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 압력 (~1 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH (10 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 250.2, tR = 0.74분 (방법 C).
단계-2: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-플루오로-2H-인다졸-2-일)-2-히드록시시클로헥실)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-테트라히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드의 합성: DMF (5 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (50 mg, 0.110 mmol)의 용액에 DIPEA (0.19 mL, 1.098 mmol) 및 HATU (83 mg, 0.220 mmol)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(4-플루오로-2H-인다졸-2-일)시클로헥산올 (라세미체) (27.4 mg, 0.110 mmol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 잔류물을 건조시켜 조 잔류물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 조 잔류물을 추가로 정제용 HPLC [방법 E]에 의해 정제하여 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
이성질체 1: 10 mg, 13% 수율; LC/MS [M+H]+ = 687.0, tR = 2.318분 (방법 F).
이성질체 2: 12 mg, 15% 수율; LC/MS [M+H]+ = 687.2, tR = 2.328분 (방법 F).
단계-3: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-플루오로-2H-인다졸-2-일)-2-히드록시시클로헥실)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체 1) (10 mg, 0.015 mmol)를 수성 70% 아세트산 (5 mL) 중에 현탁시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 8 (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1R,2S,3S)-3-(4-플루오로-2H-인다졸-2-일)-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (1.6 mg, 18%)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 599.1, tR = 1.685분 (방법 A); 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ = 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=10.5, 7.6 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 1H), 4.25 (t, J=9.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 3.86 - 3.67 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H). hGal3 IC50 = 0.57 μM.
실시예 9a 및 9b: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 1 및 2의 합성.
단계-1: (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (라세미체)의 합성: DMSO (2 mL) 중 (1S,2R,6R)-2-아지도-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (200 mg, 1.437 mmol) 및 3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸 (213 mg, 1.437 mmol)의 용액에 DBU (0.650 mL, 4.31 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 반응의 완결을 확인한 후, 반응물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtAOc (2x10mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 50-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 농축물을 정제한 후, (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (143 mg, 0.5 mmol, 35%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+2]+ = 289.0, {방법 F, tR:1.030분, ELSD 검출기}.
단계-2: (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (라세미체)의 합성: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.450 mL) 중 (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (110 mg, 0.383 mmol), (3-플루오로페닐)보론산 (64.3 mg, 0.460 mmol)의 용액에 K2CO3 (116 mg, 0.843 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기하고, Pd(Ph3P)4 (22.14 mg, 0.019 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (60-120 실리카겔, 석유 에테르 중 80 - 90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (58 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 303.2, tR:2.256분 {방법 C}.
단계-3: (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (라세미체)의 합성: (1R,2R,6S)-2-아지도-6-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥산올을 사용하여 실시예 1a, 단계-5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (0.048 g, 87% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 277.2 {tR:0.730분, 방법 E}.
단계-4: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드의 합성: (1S,2R,6S)-2-아미노-6-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥산올 (33.4 mg, 0.121 mmol) 및 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (0.05 g, 0.110 mmol)을 사용하여 실시예 1a, 단계-6에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (60-120 실리카겔, CHCl3 중 6 - 10% MeOH)에 의해 정제하여 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체 1) (0.020 g, 24% 수율) 및 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체 2) (0.024 g, 22% 수율)를 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 714.2 {방법 F, tR:2.375-이성질체-1 /이성질체-2의 경우 2.350}.
단계-5: 디클로로메탄 (1 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체 1) (20 mg, 0.028 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 1.947 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 HPLC {방법 A}를 통해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 실시예 9a: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (이성질체 1) (4.8 mg, 27.4% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 626.1, [ tR = 1.682분, 방법 A] 및 [ tR = 1.691분, 방법 B]. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.17 (td, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.92 (dd, J=10.8, 2.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.12 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H). hGal3 IC50 = 0.5 μM.
실시예 9b: 단계 5에서 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1R,2S,3S)-3-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체 2) (0.024 g, 0.034 mmol)를 사용하여 실시예 9a에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC {방법 A}를 통해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(3-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (이성질체 2) (1.01 mg, 4.5% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 626.1, [ tR = 1.661분, 방법 A] 및 [ tR = 1.668분, 방법 B]. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.12 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 4H), 1.94 (br. s., 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H). hGal3 IC50 = >100 μM.
시클로헥실_N_메틸_유사체:
단계-1: 1-((1S,2R,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (라세미체)의 합성: DMF (5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 (1S,2R,6R)-2-아지도-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (0.5 g, 3.59 mmol)의 용액에 실온에서 아스코르브산나트륨 (0.71 g, 3.59 mmol), 황산구리(II) 5수화물 (0.81 g, 3.23 mmol) 및 3-플루오로페닐아세틸렌 (1.7 mL, 14.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1:1 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM (20 mL)으로 세척하였다. 여과물로부터, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 40-50% EtOAc)에 의해 정제하여 1-((1S,2R,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.53 g, 57%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 260.2, tR = 2.266분 (방법 C).
단계-2: (1R,2R,6S)-2-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(메틸아미노)시클로헥산올 (라세미체)의 합성: 밀봉된 튜브에서 1-((1S,2R,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (110 mg, 0.424 mmol) 및 메탄아민 (에탄올 중 33% 용액) (5 mL, 0.424 mmol)을 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 n-펜탄으로 연화처리하고, 건조시켜 (1R,2R,6S)-2-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(메틸아미노)시클로헥산올 (109 mg, 88%)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 291.0, tR = 1.372분 (방법 F).
단계-3: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드의 합성: DMF (2 mL) 중 ((2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol) 및 HATU (63 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, (1R,2R,6S)-2-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(메틸아미노)시클로헥산올 (35.1 mg, 0.121 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 잔류물을 건조시켜 조 잔류물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 조 잔류물을 추가로 정제용-SFC에 의해 정제하여 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
정제용 SFC 조건
칼럼/치수: 키랄셀 OD-H(250 X 21)mm,5u
% CO2: 60%
% 공용매: MEOH 중 0.2% DEA 40%
총 유량: 80.0g/분
배압: 100 bar
온도: 25℃
UV: 242 nm
이성질체 1: 35 mg, 37% 수율; LC/MS [M+H]+ = 728.2, tR = 3.178분 (방법 C).
이성질체 2: 25 mg, 31% 수율; LC/MS [M+H]+ = 728.0, tR = 2.635분 (방법 F).
실시예 10a: (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체 1) (35 mg, 0.048 mmol)를 수성 70% 아세트산 (5 mL) 중에 현탁시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 1 (9.3 mg, 30%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 640.2, tR = 1.788분 (방법 A); 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.71, 8.70 (2개의 단일선, 1H), 8.53, 8.42 (2개의 단일선, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 3H), 4.34 - 4.04 (m, 4H), 3.21, 3.00 (2개의 단일선, 3H), 3.13, 3.11 (2개의 단일선, 3H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 (m, 2H) {회전이성질체 혼합물}. hGal3 IC50 = 5.5 μM.
실시예 10b: ((2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (이성질체 2) (25 mg, 0.034 mmol)를 70% 수성 아세트산 (5 mL, 87 mmol) 중에 현탁시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((1S,2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-히드록시시클로헥실)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 2 (2.2 mg, 10%)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 640.2, tR = 1.78분 (방법 A); 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.72, 8.71 (2개의 단일선, 1H), 8.47, 8.45 (2개의 단일선, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 3H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.21, 2.98 (2개의 단일선, 3H), 3.14, 3.11(2개의 단일선, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 2H). [회전이성질체 혼합물]; hGal3 IC50 = 0.091 μM.
표 2 내의 실시예를 합성 순서에서 메틸 아민을 적절한 알킬 아민으로 대체하여, 실시예 10a 및 10b와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 2
실시예 16a 및 16b: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시피페리딘-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (이성질체 1 및 2)의 합성.
단계-1: tert-부틸 (1S,5R,6R)-5-히드록시-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (라세미체)의 합성: DCM (25 mL) 중 N-Boc-3-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (500 mg, 2.51 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (211 mg, 2.51 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 N2 하에 0℃에서 DCM (3 mL) 중 mCPBA (928 mg, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 포화 Na2SO3 (2x50 mL), 포화 NaHCO3 (2x50 mL) 및 포화 NaCl (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 40% → 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (430 mg, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.01 (br.s, 1 H), 3.92 - 3.44 (m, 5 H), 3.10 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1 H), 1.29 (s, 9 H) (회전이성질체 혼합물).
단계-2: tert-부틸 (1S,5S,6R)-5-아지도-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (라세미체)의 합성: THF (50 mL) 중 (1S,5R,6R)-tert-부틸 5-히드록시-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (325 mg, 1.510 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (792 mg, 3.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DEAD (0.478 mL, 3.02 mmol) 및 DPPA (0.651 mL, 3.02 mmol)를 순차적으로 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% → 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 64% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.09 - 3.82 (m, 2 H), 3.62 - 3.38 (m, 4 H), 3.17 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 1 H), 1.40 (s, 9 H) (회전이성질체 혼합물).
단계-3: tert-부틸 (1S,5S,6R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (라세미체)의 합성: DMF (30 mL) 및 물 (7.50 mL) 중 (1R,5R,6S)-tert-부틸 5-아지도-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (1.6 g, 6.66 mmol)의 용액에 실온에서 아스코르브산나트륨 (1.319 g, 6.66 mmol), 황산구리(II) 5수화물 (1.496 g, 5.99 mmol) 및 3-플루오로페닐아세틸렌 (3.08 mL, 26.6 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기하고, 85℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, DCM (100 mL) 중에 현탁시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 DCM으로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 40% → 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (br.s, 1 H), 7.59 - 7.55 (m, 2 H), 7.42 - 7.38 (m, 1 H), 7.10 - 7.07 (m, 1 H), 5.18 - 5.06 (m, 1 H), 4.34 - 4.29 (m, 1 H), 3.93 - 3.45 (m, 5 H), 1.47 - 1.11 (m, 9 H) (회전이성질체 혼합물); LC/MS, [M+H]+ = 361.0, tR = 2.01분 (방법 E).
단계-4: (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시-5-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (라세미체)의 합성: 메탄아민 (에탄올 중 33% 용액) (5 mL, 0.277 mmol) 중 (1S,5S,6R)-tert-부틸5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.277 mmol)를 밀봉된 튜브에서 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 펜탄으로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켜 (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시-5-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (105 mg, 94%)를 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 392.2, {방법 C: tR = 1.855분}.
단계-5: DMF (2 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (50 mg, 0.110 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (0.058 mL, 0.329 mmol) 및 HATU (62.6 mg, 0.165 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시-5-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (47.3 mg, 0.121 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 (클로로포름 중 5-10% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S,4S,5R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미도)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가로 키랄 SFC에 의해 정제하여 2종의 이성질체를 수득하였다:
정제용 SFC 방법 정보:
칼럼/치수: 키랄셀 OJ-H(250 X 21)mm,5u
% CO2: 70%
% 공용매: IPA +ACN 30%
총 유량: 70.0 g/분
배압: 100 bar
온도: 25℃
UV: 244nm
분석용 키랄 SFC 조건:
분석 칼럼: 키랄셀 OJH (250 X 4.6)mm,5u
BPR 압력: 100 bar
온도: 22.3℃
유량: 2.8 g/분
이동상: CO2/ IPA+ACN (70/30)
검출기 파장: UV 200-400 nm
이성질체 1: (30 mg, 31% 수율); 키랄 SFC tR = 1.8분; LC-MS, [M+H]+ = 829.0, {방법 F : tR = 2.855분};
이성질체 2: (28 mg, 31% 수율); 키랄 SFC tR = 5.15분; LC-MS, [M+H]+ = 829.0, {방법 F : tR = 3.0분};
단계-6: 디클로로메탄 (1 mL) 중 (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미도)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 이성질체 1 (30 mg, 0.036 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 1.947 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC 방법 A에 의해 정제하여 실시예 16a: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시피페리딘-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 1 (10.6 mg, 47% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 641.3, {방법 A: tR = 1.520}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.72, 8.68 (2개의 단일선, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.74 - 7.55 (m, 4H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 4.97 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.24 (m, 3H), 4.10 (dd, J=7.9, 2.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.23, 3.00 (2개의 단일선, 3H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.10 (m, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H) [ *회전이성질체 혼합물]; hGal3 IC50 = 3.5 μM.
실시예 16b: 디클로로메탄 (1 mL) 중 (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미도)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 이성질체 2 (28 mg, 0.034 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 1.947 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS 방법 A에 의해 정제하여 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시피페리딘-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 2 (12.4 mg, 0.019 mmol, 57%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 641.1, {방법 A: tR = 1.517}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.71, 8.68 (2개의 단일선, 1H), 8.53, 8.51 (2개의 단일선, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 4H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.97 (dt, J=10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.37 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.08 (dd, J=7.5, 2.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 5H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.27, 3.00 (2개의 단일선, 3H), 3.13 - 3.10 (m, 3H), 3.04 (m, 1H) {회전이성질체 혼합물}. hGal3 IC50 = 0.044 μM.
실시예 17a 및 17b: (2R,4R,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시피페리딘-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (이성질체 1 및 2)의 합성
단계-1: tert-부틸 (3S,4S,5R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-((4aR,6R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미도)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DMF (2 mL) 중 (4aR,6R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (50 mg, 0.118 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (0.062 mL, 0.353 mmol) 및 HATU (67.0 mg, 0.176 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시-5-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (50.6 mg, 0.129 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 (클로로포름 중 5-10% MeOH)에 의해 정제하여 (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-((4aR,6R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미도)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가로 키랄 SFC에 의해 정제하여 2종의 이성질체를 수득하였다:
정제용 SFC 방법 정보:
칼럼/치수: 키랄셀 OJ-H(250 X 21)mm,5u
% CO2: 80%
% 공용매: IPA +ACN 20%
총 유량: 70.0g/분
배압: 100 bar
온도: 25℃
UV: 244nm
분석용 키랄 SFC 조건:
분석 칼럼: 키랄셀 OJH (250 X 4.6)mm,5u
BPR 압력: 100 bar
온도: 22.3℃
유량: 3 g/분
이동상: CO2/ IPA+ACN (75/25)
검출기 파장: UV 200-400 nm
이성질체 1: (28 mg, 0.035 mmol, 30%); 키랄 SFC tR = 3.74분; LC-MS, [M+H]+ = 799.1, {방법 F: tR = 3.888분};
이성질체 2: (29 mg, 0.034 mmol, 29%); 키랄 SFC tR = 5.91분; LC-MS, [M+H]+ = 799.2, {방법 F: tR = 3.505분};
단계-2: DCM (1 mL) 중 (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-((4aR,6R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미도)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (이성질체 1) (28 mg, 0.035 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 1.947 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC 방법 A에 의해 정제하여 실시예 17a: (2R,4R,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시피페리딘-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 1 (10.9 mg, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 611.3, {방법 A: tR = 1.257}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.53 - 8.46 (m, 2H), 7.71 - 7.59 (m, 4H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.68 (dd, J=9.2, 6.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.01 - 3.56 (m, 5H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.25, 3.00 (2개의 단일선, 3H), 3.06 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H) {회전이성질체 혼합물}; hGal3 IC50 = 5.2 μM.
실시예 17b: DCM (1 mL) 중 (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-((4aR,6R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미도)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 이성질체 2 (29 mg, 0.036 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 1.947 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS 방법 A에 의해 정제하여 ((2R,4R,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시피페리딘-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 2 (6.7 mg, 0.011 mmol, 30%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 611.3, {방법 A: tR = 1.255}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.54 - 8.46 (m, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 4H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.32 (td, J=10.9, 4.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.01 - 3.70 (m, 5H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.24, 2.99 (2개의 단일선, 3H), 3.05 (q, J=7.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H) {회전이성질체 혼합물}. hGal3 IC50 = 0.13 μM.
실시예 18a 및 18b: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3S,4R,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시피페리딘-3-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (이성질체 1 및 2)의 합성
단계-1: DMF (2 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (50 mg, 0.113 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (0.059 mL, 0.340 mmol) 및 HATU (64.6 mg, 0.170 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시-5-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (48.8 mg, 0.125 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 (클로로포름 중 5-10% MeOH)에 의해 정제하여 (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-N-메틸-2-[(페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미도)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC 방법 C에 의해 정제하여 2종의 이성질체를 수득하였다:
분석용 HPLC 조건:
분석 칼럼: 시메트리 C9 (250 X 4.6)mm,5u
이동상 A: 물 중 0.1% TFA
이동상 B: ACN
유량: 1 mL/분
구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 10-분 유지
검출기 파장: UV 200-400 nm
이성질체 1: (25 mg, 0.030 mmol, 27%); HPLC tR = 16.083분; LC-MS, [M+H]+ = 815.0, {방법 F: tR = 2.683분}.
이성질체 2: (21 mg, 0.025 mmol, 22%); HPLC tR = 16.700분; LC-MS, [M+H]+ = 815.2, {방법 F: tR = 3.98분}.
단계-2: DCM (1 mL) 중 (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미도)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 이성질체 1 (25 mg, 0.031 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 1.947 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC 방법 D에 의해 정제하여 실시예 18a: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시피페리딘-3-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 1 (8 mg, 41% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 627.2, {방법 C: tR = 1.500}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.44, 8.43 (2개의 단일선, 1H), 8.36, 8.34 (2개의 단일선, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.23 (td, J=10.7, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H) [ *회전이성질체 혼합물]; hGal3 IC50 = 1.8 μM.
실시예 18b: DCM (1 mL) 중 (3S,4S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미도)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 이성질체 2 (16 mg, 0.020 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 1.947 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS 방법 A에 의해 정제하여 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시피페리딘-3-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 2 (2.8 mg, 22%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 627.1, {방법 A: tR = 1.517}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.97 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.16 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 6H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.29, 3.02 (2개의 단일선, 3H), 3.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), {회전이성질체 혼합물}. hGal3 IC50 = 0.05 μM.
실시예 19. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3S,4R,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시-1-메틸피페리딘-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드의 합성
단계-1: (1R,5R,6S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (호모키랄)의 합성: 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (1R,5R,6S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.277 mmol)의 교반 용액에, 4A 분자체 100 mg 및 BF3.OEt2 (0.105 mL, 0.832 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 DCM (20 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (1R,5R,6S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (70 mg, 83% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다; LC-MS, [M+H]+ = 261.4, {방법 E: tR = 0.90분}.
단계-2: (1R,5R,6S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄의 합성: MeOH (5 mL) 중 (1R,5R,6S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (70 mg, 0.269 mmol)의 교반 용액에, 파라포름알데히드 (40.4 mg, 1.345 mmol) 및 AcOH 0.1 mL를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (16.90 mg, 0.269 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 DCM 중 10% MeOH (2X30 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산 중 20-50% EtOAc)에 의해 정제하여 (1R,5R,6S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (70 mg, 92% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 275.2, {방법 C: tR = 1.828분}.
단계-3: (3R,4R,5S)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸-5-(메틸아미노)피페리딘-4-올의 합성: 메탄아민 (에탄올 중 33% 용액) (5 mL, 0.255 mmol) 중 (1R,5R,6S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (70 mg, 0.255 mmol)을 밀봉된 튜브에서 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (65 mg, 81% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 306.2, {방법 C: tR = 0.833분}.
단계-4: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3S,4R,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시-1-메틸피페리딘-3-일)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드의 합성: DMF (2 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (30 mg, 0.066 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (0.035 mL, 0.198 mmol) 및 HATU (37.6 mg, 0.099 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, (3R,4R,5S)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-메틸-5-(메틸아미노)피페리딘-4-올 (24.14 mg, 0.079 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (35 mg, 55% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 743.2, {방법 C: tR = 2.88분}.
단계-5: 디클로로메탄 (3 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3S,4R,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시-1-메틸피페리딘-3-일)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (30 mg, 0.040 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC 방법 D에 의해 정제하여 실시예 19: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3S,4R,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시-1-메틸피페리딘-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (18.7 mg, 0.029 mmol, 71%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 655.1, {방법 A: tR = 1.685분}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.62, 8.59 (2개의 단일선, 1H), 8.41, 8.38 (2개의 단일선, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 4.88 (dd, J=10.1, 3.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 3H), 4.01 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 4H), 3.17 - 3.15 (m, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 6H), 2.75 (s, 1H) {회전이성질체 혼합물}. hGal3 IC50 = 0.02 μM.
실시예 20a 및 20b: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (이성질체 1 및 2)의 합성
단계-1: 3-아지도-3,6-디히드로-2H-피란의 합성: DCM (50 mL) 중 3,6-디히드로-2H-피란-3-올 (1 g, 9.99 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (2.78 mL, 19.98 mmol) 및 메실-Cl (0.934 mL, 11.99 mmol)을 N2 하에 0℃에서 순차적으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 메실레이트를 DMSO (10 mL) 중에 용해시키고, 아지드화나트륨 (2.74 g, 42.1 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 15-20% EtOAc)에 의해 정제하여 3-아지도-3,6-디히드로-2H-피란 (0.75 g, 5.95 mmol, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.07 - 6.22 (m, 1 H), 5.84 - 5.97 (m, 1 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 4.07 - 4.15 (m, 1 H), 3.96 (ddd, J=12.0, 3.0, 1.0 Hz, 1 H), 3.81 - 3.86 (m, 1 H), 3.55 (br.s, 1 H).
단계-2: 1-(3,6-디히드로-2H-피란-3-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸의 합성: DMF (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 3-아지도-3,6-디히드로-2H-피란 (0.74 g, 5.91 mmol)의 용액에 아스코르브산나트륨 (1.172 g, 5.91 mmol), 황산구리(II) 5수화물 (1.329 g, 5.32 mmol) 및 3-플루오로페닐아세틸렌 (2.73 mL, 23.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하고, 85℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50 mL)/물 (50 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x30mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 35-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.36 g, 5.45 mmol, 92%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 246.2, {방법 C: tR = 2.006분}.
단계-3: (3S,4R,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (라세미체)의 합성: 아세톤 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 1-(3,6-디히드로-2H-피란-3-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.4 g, 1.631 mmol)의 교반 용액에 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (0.287 g, 2.446 mmol) 및 사산화오스뮴 (2.048 mL, 0.163 mmol, t-부탄올 중 2.5% w/v)을 실온에서 첨가하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하고, 아세톤을 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 EtOAc (2X100 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 80-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 0.895 mmol, 55%)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 280.2, {방법 C: tR = 1.025분}.
단계-4: (3aS,7S,7aR)-7-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-3aH-[1,3,2]디옥사티올로[4,5-c]피란 2,2-디옥시드 (라세미체)의 합성: DCM (10 mL) 중 (3S,4R,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (0.25 g, 0.895 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.250 mL, 1.790 mmol)를 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, SOCl2 (0.131 mL, 1.790 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 EtOAc 60-95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.23 g, 0.707 mmol, 79%)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 326.4, {방법 E: tR = 1.08분}.
단계-5: (3aS,7S,7aR)-7-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-3aH-[1,3,2]디옥사티올로[4,5-c]피란 2,2-디옥시드 (라세미체)의 합성: 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (3aS,7S,7aR)-7-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-3aH-[1,3,2]디옥사티올로[4,5-c]피란 2-옥시드 (0.2 g, 0.615 mmol)의 교반 용액에 과아이오딘산나트륨 (0.263 g, 1.230 mmol) 및 염화루테늄(III) 수화물 (0.014 g, 0.061 mmol)을 실온에서 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 EtOAc 80-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 0.469 mmol, 76%)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 342.2, {방법 F: tR = 2.028분}.
단계-6: (3R,4R,5S)-3-아지도-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (라세미체)의 합성: DMF (4 mL) 중 (3aS,7S,7aR)-7-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-3aH-[1,3,2]디옥사티올로[4,5-c]피란 2,2-디옥시드 (160 mg, 0.469 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (122 mg, 1.875 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 원액 [1 mL H2SO4 + 0.4 mL 물 + 8.6 mL THF] 1 mL를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3로 염기성화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 EtOAc 60-95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 0.296 mmol, 63%)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 305.2, {방법 C: tR = 1.94분}.
단계-7: (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (라세미체)의 합성: MeOH (4 mL) 중 (3R,4R,5S)-3-아지도-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (90 mg, 0.296 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (6.30 mg, 0.030 mmol)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 과량의 MeOH로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (60 mg, 0.216 mmol, 73%)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 279.5, {방법 E: tR = 0.72min}
단계-8: DMF (2 mL) 중 (3R,4S,5S)-3-아미노-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (45.8 mg, 0.165 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIPEA (0.192 mL, 1.098 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (50 mg, 0.110 mmol) 및 HATU (104 mg, 0.274 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드를 함유하는 조 잔류물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 분리하였다.
정제용 HPLC 방법 정보: 칼럼 :룩스-셀룰로스 C4(250 X21.2)mm, 5 마이크로미터; 이동상 A: -이동상 B: MeOH 중 0.1%DEA; 유량: 19 mL/분; 시간(분)/%B: 0/100, 20/100;
이성질체 1: (20 mg, 0.028 mmol, 25.5% 수율) LC-MS, [M+H]+ = 716.0, {방법 F: tR = 2.287분}
이성질체 2: (18 mg, 0.025 mmol, 22.91% 수율). LC-MS, [M+H]+ = 716.0, {방법 F: tR = 2.30분}
단계-9: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 이성질체 1 (20 mg, 0.028 mmol)을 80% 수성 AcOH (1 mL) 중에 현탁시키고, 70℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 20a: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 1 (5 mg, 7.89 μmol, 28%)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 628.1, {방법 A: tR = 1.618분}; 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ = 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70 (dd, J=7.7, 3.1 Hz, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.13 (td, J=8.1, 4.0 Hz, 2H), 4.95 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 4.21 (dd, J=10.3, 4.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.47 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H). hGal3 IC50 = 36 μM.
실시예 20b: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 2 (5.5 mg, 8.76 μmol, 34.8% 수율)를 실시예 20a에 대한 단계 9에서 사용된 동일한 절차에 따르지만 출발 물질로서 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 이성질체 2를 사용하여 제조하였다. LC-MS, [M+H]+ = 628.1, {방법 A: tR = 1.610분}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ = 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70 (dd, J=7.7, 3.1 Hz, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.13 (td, J=8.1, 4.0 Hz, 2H), 4.95 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 4.21 (dd, J=10.3, 4.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.47 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H). hGal3 IC50 = 0.09 μM.
실시예 21: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3R,4S,5S)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드의 합성
단계-1: N-(3,6-디히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (라세미체)의 합성: THF (30 mL) 중 3,6-디히드로-2H-피란-3-올 (1.667 g, 16.65 mmol), N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (3.0 g, 13.88 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀 (7.28 g, 27.8 mmol) 및 DIAD (5.40 mL, 27.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3X 50 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 g, 13.41 mmol, 97%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.34 - 8.41 (m, 2 H), 7.97 - 8.08 (m, 2 H), 6.02 - 6.09 (m, 1 H), 5.36 - 5.42 (m, 1 H), 4.37 - 4.43 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 3.76 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 2.92 (s, 3 H).
단계-2: N-((3S,4R,5S)-4,5-디히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (라세미체)의 합성: 아세톤 (50 mL) 및 물 (13.33 mL) 중 N-(3,6-디히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (4.0 g, 13.41 mmol)의 교반 용액에 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (2.356 g, 20.11 mmol) 및 사산화오스뮴 (5.05 mL, 0.402 mmol, t-부탄올 중 2.5% w/v)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하고, 아세톤을 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 80-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 g, 10.53 mmol, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 4.75 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 3.98 (br td, J=10.6, 4.9 Hz, 1 H), 3.50 - 3.70 (m, 4 H), 3.24 - 3.37 (m, 2 H, 수분 피크와 병합됨), 2.79 (s, 3 H).
단계-3: N-((3aS,7S,7aR)-2,2-디옥시도테트라히드로-3aH-[1,3,2]디옥사티올로[4,5-c]피란-7-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (라세미체)의 합성: DCM (30 mL) 중 N-((3S,4R,5S)-4,5-디히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (3.5 g, 10.53 mmol)의 교반 용액에, TEA (2.94 mL, 21.06 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (1.537 mL, 21.06 mmol)를 0℃에서 순차적으로 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (2x75 mL)으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 아세토니트릴 (100 mL)/물 (66.7 mL) 중 N-메틸-4-니트로-N-((3aS,7S,7aR)-2-옥시도테트라히드로-3aH-[1,3,2]디옥사티올로[4,5-c]피란-7-일)벤젠술폰아미드 (3.8 g, 10.04 mmol)의 교반 용액에, 과아이오딘산나트륨 (4.30 g, 20.09 mmol) 및 염화루테늄(III) 수화물 (0.163 g, 0.036 mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하고, 조 물질을 EtOAc (150 mL)로 추출하고, 물 (100 mL), 포화 NaHSO4 용액 (3x 50mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 70 - 100% EtOAc)에 의해 정제하여 N-((3aS,7S,7aR)-2,2-디옥시도테트라히드로-3aH-[1,3,2]디옥사티올로[4,5-c]피란-7-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (3.5 g, 8.87 mmol, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 8.06 - 8.10 (m, 2 H), 5.55 - 5.61 (m, 1 H), 5.38 - 5.42 (m, 1 H), 4.23 - 4.32 (m, 2 H), 3.76 (dd, J=14.8, 1.8 Hz, 1 H), 3.62 - 3.68 (m, 1 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H).
단계-4: N-((3S,4S,5R)-5-아지도-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (라세미체)의 합성: DMF (15 mL) 중 N-((3aS,7S,7aR)-2,2-디옥시도테트라히드로-3aH-[1,3,2]디옥사티올로[4,5-c]피란-7-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (0.7 g, 1.775 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (0.462 g, 7.10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 THF (8.6 mL) 중에 용해시키고, 물 0.4 mL 및 H2SO4 1 mL를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 NaHCO3로 염기성화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 EtOAc 30-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.5 g, 1.352 mmol, 76%)을 수득하였다. LC-MS, [M+18]+ = 375.2, {방법 C: tR = 1.917min}.
단계-5: N-((3S,4S,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (라세미체)의 합성: DMF (20 mL) 및 물 (5.00 mL) 중 N-((3S,4S,5R)-5-아지도-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (2.2 g, 6.16 mmol)의 용액에 실온에서 아스코르브산나트륨 (1.220 g, 6.16 mmol), 황산구리(II) 5수화물 (1.383 g, 5.54 mmol) 및 1-에티닐-3-플루오로벤젠 (2.85 mL, 24.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하고, 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (100 mL)/물 (100 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x50mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-15% MeOH)에 의해 정제하여 N-((3S,4S,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (2.1 g, 4.40 mmol, 71%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 478.2, {방법 C: tR = 2.453분}.
단계-6: (3R,4R,5S)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-올의 합성: 아세톤 (10 mL) 중 N-((3S,4S,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (1 g, 2.094 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (0.868 g, 6.28 mmol) 및 벤젠티올 (0.346 g, 3.14 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% MeOH(10% 암모니아)/DCM)에 의해 정제하여 (3R,4R,5S)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-올을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 라세미 혼합물을 SFC에 의해 추가로 정제하여 거울상이성질체를 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC 조건:
정제용 칼럼: 키랄팩 IA (250 X 30)mm,5um
BPR 압력: 100 bar
온도: 25℃
유량: 60 g/분
이동상: CO2/ MeOH 중 0.2% DEA (70/30)
검출기 파장: 245 nm
샘플 제조: 10 mg / 1 mL MeOH:
분석용 키랄 HPLC 조건:
분석 칼럼: 키랄팩 IA (250 X 30)mm,5um
BPR 압력: 100 bar
온도: 30℃
유량: 3 g/분
이동상: CO2/ MeOH 중 0.2% DEA (70/30)
검출기 파장: UV 200-400 nm
거울상이성질체 1 (목적하지 않음): 0.15 g: 키랄 HPLC tR = 3.63분; LC-MS, [M+H]+ = 293.2, {방법 C: tR = 0.934분};
거울상이성질체 2 (목적): 0.18 g: 키랄 HPLC tR = 5.77분; LC-MS, [M+H]+ = 293.1, {방법 C: tR = 0.941분}.
단계-7: DMF (5 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (200 mg, 0.439 mmol)의 교반 용액에 HATU (334 mg, 0.878 mmol), DIPEA (0.767 mL, 4.39 mmol) 및 (3R,4R,5S)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-올 거울상이성질체 2 (128 mg, 0.439 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가로 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3S,4R,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (0.195 g, 0.259 mmol, 59%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 730.2, {방법 C: tR = 3.051분};
단계-8: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3S,4R,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (195 mg, 0.267 mmol)를 70% 수성 AcOH (10 mL) 중에 현탁시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC 방법 B에 의해 정제하여 실시예 21: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-((3S,4R,5R)-5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (0.095 g, 0.148 mmol, 55%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 642.2, {방법 C: tR = 1.95}. 1H NMR (400 MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.70 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 4 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 4.98 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.62 - 4.78 (m, 1 H), 4.41 - 4.60 (m, 3 H), 4.06 - 4.26 (m, 3 H), 3.65 - 4.01 (m, 6 H), 2.99 - 3.26 (m, 6 H) [*회전이성질체 혼합물]; hGal3 IC50 = 0.03 μM.
실시예 22: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3S,4R,5R)-5-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (이성질체 1 및 2)의 합성
단계-1: THF (3 mL) 중 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (67.8 mg, 0.494 mmol)의 교반 용액에, 18-크라운-6 (171 mg, 0.647 mmol) 및 NaH (25.9 mg, 0.647 mmol, 60% w/w)를 실온에서 첨가하고, 80℃에서 10분 동안 환류하였다. 이어서, THF (3 mL) 중 N-((3aS,7S,7aR)-2,2-디옥시도테트라히드로-3aH-[1,3,2]디옥사티올로[4,5-c]피란-7-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (150 mg, 0.380 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 적가하고, 80℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (대략 pH=1)로 산성화시키고, 80℃에서 2시간 동안 추가로 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 10% NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc (2 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 60-80% EtOAc)에 의해 정제하여 N-((3S,4S,5R)-5-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드를 라세미체로서 수득하였다. 라세미체를 키랄 SFC에 의해 추가로 정제하여 순수한 거울상이성질체-1 및 거울상이성질체-2를 수득하였다.
정제용 키랄 HPLC 조건:
정제용 칼럼: 키랄팩 ADH (250 X 30)mm,5um
BPR 압력: 100 bar
온도: 25℃
유량: 60 g/분
이동상: CO2/ EtOH 중 0.4% DEA (60/40)
검출기 파장: 245 nm
샘플 제조: 10 mg / 1 mL MeOH:
분석용 키랄 HPLC 조건:
분석 칼럼: 키랄팩 ADH (250 X 4.6)mm,5um
BPR 압력: 100 bar
온도: 25℃
유량: 3 g/분
이동상: CO2/ EtOH 중 0.4% DEA (60/40)
검출기 파장: UV 200-400 nm
거울상이성질체 1: (50 mg, 0.111 mmol, 29.1% 수율); 키랄 HPLC tR = 5.59분; LC-MS, [M+H]+ = 452.2, {방법 C: tR = 2.352분};
거울상이성질체 2: (50 mg, 0.111 mmol, 29.1% 수율); 키랄 HPLC tR = 8.23분; LC-MS, [M+H]+ = 452.2, {방법 C: tR = 2.353분}.
단계-2: 아세톤 (2 mL) 중 N-((3S,4S,5R)-5-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 거울상이성질체 1 (50 mg, 0.111 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (45.9 mg, 0.332 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 티오페놀 (0.031 mL, 0.299 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3 중 5-15% MeOH(5% 수성 NH3)에 의해 정제하여 (3R,4R,5S)-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-5-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-올 (20 mg, 0.075 mmol, 68%)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 267.2, {방법 D: tR = 0.57분}.
단계-3: DMF (0.6 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (25 mg, 0.055 mmol) 및 (3R,4R,5S)-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-5-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-올 (14.62 mg, 0.055 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (0.048 mL, 0.274 mmol) 및 HATU (31.3 mg, 0.082 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수 20 mL로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-N-((3S,4R,5R)-5-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (25 mg, 0.036 mmol, 65%)를 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 704.4, {방법 D: tR = 1.28분}.
단계-4: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-N-((3S,4R,5R)-5-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-N-메틸-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복스아미드 (30 mg, 0.043 mmol)를 70% 수성 AcOH (10 mL) 중에 현탁시키고, 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC 방법 A에 의해 정제하여 실시예 22a: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3S,4R,5R)-5-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 이성질체 1 (13.4 mg, 0.022 mmol, 51%)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 616.1, {방법 A: tR = 1.54분}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ = 8.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.52 (dt, J=6.5, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.97 (dt, J=8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.47 (td, J=7.9, 5.8 Hz, 1H), 7.09 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.16 - 4.95 (m, 2H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 4.09 - 3.88 (m, 3H), 3.88 - 3.65 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.01 (s, 1H). hGal3 IC50 = >10 μM.
실시예 22b: 단계-2에서의 거울상이성질체 2를 출발 물질로서 사용하여 실시예 22a에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS, [M+H]+ = 616.1, {방법 A : tR = 1.54분}. 1H NMR (400 MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.67 - 8.75 (m, 1 H), 8.39 - 8.53 (m, 1 H), 8.13 - 8.22 (m, 1 H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.38 - 7.80 (m, 3 H), 7.02 - 7.17 (m, 1 H), 5.18 - 5.32 (m, 1 H), 4.92 - 5.12 (m, 2 H), 4.71 - 4.82 (m, 2 H), 4.38 - 4.49 (m, 1 H), 3.66 - 4.15 (m, 8 H), 3.27 (s, 1 H), 3.09 - 3.12 (m, 3 H), 3.04 (s, 2 H) (회전이성질체 혼합물). hGal3 IC50 = 0.04.
Claims (13)
- 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서:
X는 독립적으로 -C(O)-, -CH2-, 및 -CH2C(O)-로부터 선택되고;
Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R1은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -CH2C(O)OH로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, 0 내지 1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)0-2-C3-6 시클로알킬, 및 0 내지 3개의 할로겐으로 치환된 -(CH2)0-2-페닐로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 또는 4 내지 7개의 고리 원자를 포함하고 1 내지 2개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(, N(RB), 및 O, 및 S로부터 선택된 것인 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 고리 모이어티는 0 내지 1개의 R5 및 1개의 R5A로 치환되고;
R5는 독립적으로 OH, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 0 내지 1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬이고;
R5A는 독립적으로
, 하기:
로부터 선택된 비시클릭 고리로부터 선택되고, 여기서 상기 비시클릭 고리는 0 내지 2개의 R5C로 치환되고;
R5B는 독립적으로 시아노, 할로겐, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐, 또는이고;
R5C는 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
R5D는 독립적으로 R5C,, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
R5E는 독립적으로 H, C1-4 알킬, Bn, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), 및로부터 선택되고;
R5F는 독립적으로 -NH-페닐이고, 여기서 상기 페닐은 시아노, 할로겐, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다. - 제1항에 있어서,
X가 -C(O)-이고; Ar1이 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인
화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R3이 독립적으로 C5-6 시클로알킬, 또는 4 내지 6개의 고리 원자를 포함하고 1 내지 2개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(RB), N(RE), 및 O로부터 선택된 것인 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 상기 고리 모이어티는 0 내지 1개의 R5 및 1개의 R5A로 치환되는 것인
화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 독립적으로 H,
로부터 선택되는 것인
화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 독립적으로로부터 선택되는 것인
화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 독립적으로
로부터 선택되는 것인
화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2가 독립적으로 H, 0 내지 1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)0-1-시클로프로필, 및 -CH2-(0 내지 2개의 할로겐으로 치환된 페닐)로부터 선택되는 것인
화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R2가 독립적으로 H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CHF2, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로부터 선택되는 것인
화합물. - 제1항에 있어서, 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 조성물.
- 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 기관 (간, 신장, 폐, 심장 및 피부 포함)의 섬유증, 간 질환 및 상태 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하, 및 간 혈류 장애 포함), 세포 증식성 질환, 암, 및 상태 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 암 세포의 침습성 전이 포함), 염증성 질환 및 상태 (건선, 신병증, 및 폐렴 포함), 위장관 질환 및 상태 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 및 비정상적 췌장 분비 포함), 신질환 및 상태, 요로-연관 질환 및 상태 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환 연관 증상, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 및 당뇨병에서 유래된 증상), 하부 요로 질환 및 상태 (하부 요로 폐쇄 포함), 하부 요로의 염증성 질환 및 상태 (배뇨곤란 및 빈뇨 포함), 췌장 질환 및 상태, 비정상적 혈관신생-연관 질환 및 상태 (동맥 폐쇄 포함), 경피증, 뇌-연관 질환 및 상태 (뇌경색 및 뇌출혈 포함), 신경병증성 통증 및 말초 신경병증, 안구 질환 및 상태 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 및 녹내장 여과 수술 반흔형성 포함)를 치료하기 위한 용도.
- 제12항에 있어서, 질환 또는 상태가 신섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 동맥 섬유증, 또는 전신 경화증인 용도.
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