CN104822382B9 - 用于治疗糖尿病性肾病和相关疾病的半乳糖分支的糖类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的方法和组合物涉及糖尿病性肾病和相关疾病的治疗。具体地说，所述方法和组合物单独使用药用级半乳糖分支的糖类或其药物组合物或者将其与其它治疗剂联合使用。在动物模型中观察到肾病标记有效减少。在本发明糖类的应用中所实现的有效剂量达到0.1-0.45mg/kg的下限。

Description

用于治疗糖尿病性肾病和相关疾病的半乳糖分支的糖类化合物
相关申请
本申请要求2012年10月10日提交的美国临时申请系列号 61/711,929的权益和优先权，该文献的全部公开内容通过引用的方式 完整地并入本文。
技术领域
本发明的多个方面涉及使用药用级半乳糖分支的多糖或其药物 组合物治疗糖尿病性肾病和相关疾病的方法。
背景技术
糖尿病性肾病是由肾小球中毛细血管的血管病引起的进行性肾 脏疾病。它在病理学上的特征为导致蛋白尿、肾病综合征、肾小球滤 过率进行性降低并最终导致肾衰竭的弥散性肾小球硬化。
糖尿病性肾病是由长期存在的糖尿病所引起的，并且在许多西方 国家是透析的主要适应症。
虽然控制血清葡萄糖水平和控制血压在减缓糖尿病性肾病的进 展方面是有效的，但是肾衰竭依然是一个主要的健康问题。因此，对 提供在糖尿病性肾病的预防、进展延缓或逆转方面有效的疗法存在需 求。
发明内容
本发明的一些方面涉及在治疗糖尿病性肾病方面具有合适或增 加的功效的治疗性制剂。在一些实施方案中，所述治疗性制剂包含有 效量的半乳糖分支的多糖化合物。在一些实施方案中，所述治疗性制 剂可以单独施用或在混合物或配方中与有效量的治疗剂共同施用。该 制剂可以进一步包含额外的用于治疗糖尿病性肾病或者糖尿病的治 疗剂或赋形剂，其中制剂处于粉末形式或处于液体形式。
在一些实施方案中，有效量的含有半乳糖的多糖可以在用于口服 施用的制剂中施用。制备该制剂的方法可以包括物理改变化合物或添 加各种增强含有半乳糖的多糖口服吸收的物质的方法。
在一些实施方案中，所述化合物是含有半乳糖的多糖并且可以与 治疗有效量的可以抑制单一半乳糖凝集素蛋白或一组半乳糖凝集素 蛋白的一种或多种其它半乳糖凝集素抑制剂联合使用。半乳糖凝集素 抑制剂可以包含但不限于半乳糖凝集素的有机小分子抑制剂、单克隆 抗体、RNA抑制剂、小结合肽、蛋白质抑制剂或它们的组合。
在一些实施方案中，所述治疗方法包括获得包含处于可接受药用 载体中的半乳糖分支的糖类化合物的肠胃外或肠内施用药物组合物 的步骤。
在一些实施方案中，所述化合物是可以在化学上定义为半乳糖- 鼠李糖半乳糖醛酸酯的多糖，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯是一 种选择性解聚的支化杂聚物，其主链主要由1,4-连接的半乳糖醛酸 (GalA)部分组成，伴随较少的交替性1,4-连接的GalA和1,2-连接的鼠 李糖(Rha)的主链组成，其转而与任意数目的主要包含1,4-β-D-半乳糖 (Gal)的侧链连接。其它侧链次要组分可以包括阿拉伯糖(Ara)、木糖 (Xyl)、葡萄糖(Glu)和岩藻糖(Fuc)。
在一些实施方案中，所述化合物是半乳糖分支的糖，该糖可以在 化学上定义为称作半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯的半乳糖-鼠李 糖半乳糖酸酯的亚型，所述半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯是一 种选择性解聚的支化杂聚物，其主链主要由1,4-连接的半乳糖醛酸 (GalA)部分组成，伴随较少的交替性1,4-连接的GalA和1,2-连接的鼠 李糖(Rha)的主链组成，其转而与任意数目的主要包含1,4-β-D-半乳糖 (Gal)残基和1,5-α-L阿拉伯糖(Ara)残基的侧链连接。其它的侧链次要 组分可以包括木糖(Xyl)、葡萄糖(Glu)和岩藻糖(Fuc)。
在一些实施方案中，所述化合物可以从天然果胶合成。另外，在 一些实施方案中，所述化合物可以是合成性半乳糖分支的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物可以从天然的、高度支化的、加 工最少和高度甲氧基化的USP果胶合成，所述果胶可以来自任何植 物来源，包括但不限于柑橘果、苹果或甜菜。
在一些实施方案中，所述化合物可以从天然的、高度支化的、加 工最少和高度甲氧基化的USP果胶合成，如同从含有8-12％果胶的苹 果渣制备出的那一种。
在一些实施方案中，所述化合物可以在充分受控且特异性碱(pH 8 至12)和酸(pH 1-5)水解或借助过氧化物或其它化学的β-消除情况下 或者通过合适的酶促水解和分离来合成。
在一些实施方案中，可以通过如下的方法产生所述化合物，即： 该方法包括在1至100mM还原形式的额外过渡金属离子如Cu++存在 或不存在的情况下，通过从抗坏血酸产生的离子化OH-和/或过氧化物 定向过氧化裂解糖苷键所分解代谢的解聚。其它过渡金属离子如Ca ++ 或Fe++可以用于此目的。其它过渡金属离子如Ca++或Fe++也可以用于 此目的。
在一些实施方案中，可以在糖苷连接的甲氧基化α-1,4-连接的 GalA的充分受控和特异性水解情况下合成所述化合物，同时保留具 有富集量的1,4-β-D-Gal和1,5-α-L-Ara的侧链。可以通过GC-MS(气 相色谱-质谱法)和AELC-PAD(阴离子交换液相色谱-脉冲安培检测器) 法定量地测定1,4-β-D-Gal和1,5-α-L-Ara的量。
在一些实施方案中，所述1,4-β-D-Gal残基和1,5-α-L-Ara残基在 本发明化合物中的摩尔百分数分别可以超过总摩尔糖的10％，且二者 的比例大约在1:1至3:1的范围内。
在一些实施方案中，本发明化合物中1,5-α-L-Ara残基的摩尔百分 数可以是零或仅以至多1％的痕量存在。
在一些实施方案中，所述化合物是在化学上定义为半乳糖-鼠李糖 半乳糖醛酸酯或半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯的多糖，一种具 有2,000至80,000、或20,000至70,000、或5,000至55,000道尔顿的 平均分子量分布的支化杂聚物，如通过SEC-RI和/或SEC-MALLS法 所测定。
在一些实施方案中，所述化合物可以是分子量范围大幅度降低(例 如从约2,000至约80,000D)的高度可溶的改性多糖，从而与治疗性制 剂相容以通过多种途径用于多种施用，所述途径包括但不限于静脉内、 皮下、关节内、吸入和口服。
在一些实施方案中，所述半乳糖分支的糖类化合物可以包括半乳 甘露聚糖多糖。在一些实施方案中，所述化合物是半乳甘露聚糖低聚 糖，该低聚糖基本上由半乳糖残基和甘露糖残基组成并且由充分受控 的半乳甘露聚糖的解聚作用产生，从而产生具有明确平均分子量的半 乳甘露聚糖多糖组合物。
在一些实施方案中，所述半乳甘露聚糖多糖组合物基本上由半乳 糖残基和甘露糖残基组成并且由半乳甘露聚糖的充分受控的解聚作 用产生。在一些实施方案中，所述组合物包含均一半乳甘露聚糖多糖。 在一些实施方案中，所述半乳甘露聚糖多糖具有4,000至60,000D的 平均重量，如由GPC-MALLS所测定(半乳甘露聚糖)。
在一些实施方案中，所述半乳甘露聚糖多糖组合物具有在1:1至 1:4范围内的甘露糖分子与半乳糖分子比率。
在一些实施方案中，所述半乳甘露聚糖多糖组合物具有1.7:1的 甘露糖分子与半乳糖分子比率。
在一些实施方案中，所述半乳甘露聚糖多糖组合物是通过这样的 方法产生，即，该方法被设计成产生高纯的可溶性且均一的低聚物， 所述低聚物具有大约48,000道尔顿的平均分子量和大约1.7:1的甘露 糖与半乳糖比率。在一些实施方案中，所述产品呈半乳甘露聚糖(GM) 的高度可溶性低聚物形式。
在一些实施方案中，提出将所述含有半乳糖的多糖和其它化合物 单独或与其它药剂联合作为继发于全身性疾病的肾小球疾病的疗法， 所述全身性疾病包括但不限于糖尿病性肾病、全身性红斑狼疮、淀粉 样变、肺出血肾炎综合征、显微镜下多发性关节炎/多血管炎、Wegeners 肉芽肿病、Henoch Schonlein紫癜和与肾中免疫复合物沉积相关的疾 病。
在一些实施方案中，提出将所述含有半乳糖的多糖和其它化合物 单独或与其它药剂联合作为原发性肾小球病的疗法，所述原发性肾小 球病包括但不限于急性弥散增生性肾小球肾炎(链球菌后和非链球菌 性)、快速进行性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、 最小变化疾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎和IgA 肾病。
在一些实施方案中，提出将所述含有半乳糖的多糖和其它化合物 单独或与其它药剂联合作为肾小管间质病或者全身性疾病(包括在间 质隙中扩张和胞外基质沉积)的疗法，所述疾病包括但不局限于糖尿 病性肾病、间质性肾炎和免疫学肝损伤(包括但不限于同种异体移植 排斥)。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致蛋白尿减少至少10％或者蛋白尿(包括但不限于 白蛋白)增高率下降至少10％。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致肾小球滤过率升高至少10％或者肾小球滤过率下 降率降低至少10％，如由任何标准方法所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致肾小球系膜胞外基质减少至少10％或者肾小球系 膜胞外基质增加率下降至少10％，如在肾组织学切片上所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致肾小球毛细血管基底膜厚度减少至少5％，如采 用光学或电子显微镜在肾组织学切片上所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致肾小球系膜的体积分数减少至少10％或者肾小球 系膜体积分数的增加率下降至少10％，如在肾组织学切片上所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致间质小管容量减少至少10％或者间质容量增加率 下降至少10％，如在肾组织学切片上所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致间质小管腔隙中胶原蛋白的量减少至少10％或者 间质小管腔隙中胶原蛋白的增加率下降至少10％，如在肾组织学切片 上所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致糖尿病性肾病血清生物标记的水平变化至少10％。 这类标记包含但不限于炎性细胞因子和血液动力学细胞因子、TNF-α、 TGF-β或IL-8、骨桥蛋白(osteopontin)、或表明糖尿病性肾病的存在 或者严重性的血清成分的代谢谱(包括血清和尿标记)。如通过免疫测 定法或采用LC质谱的蛋白质组评估所测量的一种或多种这些细胞因 子谱可以提供对疾病活动性的评估和疾病治疗中追踪的标记。
本发明的一些方面涉及一种方法，其包括获得用于肠胃外或肠内 施用的组合物，该组合物包含处于可接受药用载体中的半乳糖-鼠李 糖半乳糖醛酸酯，和向有需要的受试者施用有效量的组合物。在一些 实施方案中，所述有效量等同于0.1mg/kg至9.9mg/kg的动物剂量并 且导致以下情况中的至少一种：蛋白尿减少至少10％或者蛋白尿增高 率下降至少10％；肾小球滤过率升高至少10％或者肾小球滤过率下降 率降低至少10％；肾小球系膜胞外基质减少至少10％或者肾小球系膜 胞外基质增加率下降至少10％；肾小球毛细血管基底膜厚度减少至少 5％；肾小球系膜的体积分数减少至少10％或者肾小球系膜体积分数 的增加率下降至少10％；间质小管容量减少至少10％或者间质容量增 加率下降至少10％；间质小管腔隙中胶原蛋白的量减少至少10％或者 间质小管腔隙中胶原蛋白的增加率下降至少10％；糖尿病性肾病血清 生物标记的水平变化至少10％。在一些实施方案中，所述有需要的受 试者患有以下疾病中的至少一种：原发性肾小球疾病、继发性肾小球 疾病和肾小管间质病。在一些实施方案中，所述糖尿病性肾病的血清 生物标记包括炎性细胞因子和血液动力学细胞因子、TNF-α、TGF-β 或IL-8、骨桥蛋白、或表明糖尿病性肾病的存在或者严重性的血清成 分的代谢谱。在一些实施方案中，所述有效量的范围可以从0.05至 0.49mg/kg。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯包括1,4- 连接的半乳糖醛酸(GalA)残基和半乳糖醛酸甲酯(MeGalA)残基主链， 所述主链与α-1,2连接的鼠李糖残基和α-1,4-连接的GalA残基交替性 低聚物的支化杂聚物连接，所述鼠李糖残基携带1,4-β-D-半乳糖残基 的低聚物的主要分支。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯包括1,4- 连接的半乳糖醛酸(GalA)残基主链，所述主链与α-1,2连接的鼠李糖 残基和α-1,4-连接的GalA残基交替性低聚物的支化杂聚物连接，所 述鼠李糖残基携带1,4-β-D-半乳糖残基的低聚物的主要分支。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以进一步 包含木糖残基、葡萄糖残基、岩藻糖残基或其组合。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以具有 2,000至80,000、20,000至70,000、或5,000至55,000道尔顿的平均 分子量分布，如通过SEC-RI法和/或SEC-MALLS法所测定。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以基本上 不含1,5-α-L-Ara残基。
在一些实施方案中，所述组合物还包含一种或多种半乳糖凝集素 抑制剂。在一些实施方案中，所述半乳糖凝集素抑制剂可以包括半乳 糖凝集素的有机小分子抑制剂、单克隆抗体、RNA抑制剂、小结合 肽、蛋白质抑制剂或它们的组合。
本发明的一些方面涉及一种方法，其包括获得用于肠胃外或肠内 施用的组合物，该组合物包含处于可接受药用载体中的半乳糖阿拉伯 糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯，和向有需要的受试者施用有效量的等同于 0.1mg/kg至1.99mg/kg动物剂量的组合物。在一些实施方案中，所 述有效量导致以下情况中的至少一种：蛋白尿减少至少10％或者蛋白 尿增高率下降至少10％；肾小球滤过率升高至少10％或者肾小球滤过 率下降率降低至少10％；肾小球系膜胞外基质减少至少10％或者肾小 球系膜胞外基质增加率下降至少10％；肾小球毛细血管基底膜厚度减 少至少5％；肾小球系膜的体积分数减少至少10％或者肾小球系膜体 积分数的增加率下降至少10％；间质小管容量减少至少10％或者间质 容量增加率下降至少10％；间质小管腔隙中胶原蛋白的量减少至少 10％或者间质小管腔隙中胶原蛋白的增加率下降至少10％；糖尿病性 肾病血清生物标记的水平变化至少10％。在一些实施方案中，所述有 需要的受试者患有以下疾病中的至少一种：原发性肾小球疾病、继发 性肾小球疾病和肾小管间质病。在一些实施方案中，所述糖尿病性肾 病的血清生物标记包括炎性细胞因子和血液动力学细胞因子、TNF-α、 TGF-β或IL-8、骨桥蛋白、或表明糖尿病性肾病的存在或者严重性的 血清成分的代谢谱。在一些实施方案中，所述有效量范围可以从0.05 至0.19mg/kg。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯是包括1,4- 连接的半乳糖醛酸(GalA)残基和半乳糖醛酸甲酯(MeGalA)残基主链 的半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯，所述主链与α-1,2连接的鼠李 糖残基和α-1,4-连接的GalA残基交替性低聚物的支化杂聚物连接， 所述鼠李糖残基携带1,4-β-D-半乳糖残基、1,5-α-L-阿拉伯糖残基或其 组合的低聚物的主要分支。在一些实施方案中，1,4-β-D-Gal残基、 1,5-α-L-Ara残基和其组合的摩尔百分数至少是总摩尔糖的8％。在一 些实施方案中，1,4-β-D-Gal残基和1,5-α-L-Ara残基可以按范围从1:1 至3:1的比率存在。在一些实施方案中，所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖 半乳糖醛酸酯可以具有2,000至80,000、20,000至70,000、或5,000 至55,000道尔顿的平均分子量分布，如通过SEC-RI法和/或 SEC-MALLS法所测定。在一些实施方案中，所述半乳糖阿拉伯糖- 鼠李糖半乳糖醛酸酯可以具有40％至70％的甲氧基化程度。在一些实 施方案中，所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以具有范围 从4:1至7:1的半乳糖醛酸甲酯加上半乳糖醛酸与半乳糖的比率。
本发明的多个方面涉及一种组合物，其包含等同于0.1mg/kg至 1.99mg/kg动物剂量的有效量的半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸 酯，所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯处于可接受药用载体 中，用于治疗糖尿病性肾病，其中，所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半 乳糖醛酸酯包括1,4-连接的半乳糖醛酸(GalA)残基和半乳糖醛酸甲酯 (MeGalA)残基主链，所述主链与α-1,2连接的鼠李糖残基和α-1,4-连 接的GalA残基交替性低聚物的支化杂聚物连接，所述鼠李糖残基携 带1,4-β-D-半乳糖残基、1,5-α-L-阿拉伯糖残基或其组合的低聚物的主 要分支。在一些实施方案中，所述有效量范围可以从0.05至0.19mg/kg。
本发明的多个方面涉及一种组合物，其包含等同于0.1mg/kg至 9.99mg/kg动物剂量的有效量的半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯，所述半 乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯处于可接受药用载体中，用于治疗糖尿病 性肾病，其中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯包括1,4-连接的半乳 糖醛酸(GalA)残基主链，所述主链与α-1,2连接的鼠李糖残基和α-1,4- 连接的GalA残基交替性低聚物的支化杂聚物连接，所述鼠李糖残基 携带1,4-β-D-半乳糖残基的低聚物的主要分支。在一些实施方案中， 所述有效量的范围可以从0.05至0.49mg/kg。
附图说明
将参考附图进一步解释本发明，其中，相同的结构在几个附图中 始终由相同的数字表示。所示出的附图并不一定按比例绘制，反之， 通常将重点放在示出本发明的原理。
图1示出用高碘酸西夫(PAS)试剂染色的小鼠肾组织学切片。图 中显示了三个实验组的低放大率(x200)和高放大率(x400)图片：1)正常 小鼠；2)用溶媒(磷酸盐缓冲液盐水，治疗对照)治疗的糖尿病小鼠； 和3)用GR-MD-02/001B(IV40mg/kg)治疗的糖尿病小鼠。箭头指向肾 小球。
图2示出用苦味酸天狼猩红试剂染色的小鼠肾组织学切片。图中 显示了三个实验组的低放大率(x50)和高放大率(x200)图片：1)正常小 鼠；2)用溶媒(磷酸盐缓冲液盐水，治疗对照)治疗的糖尿病小鼠；和 3)用GR-MD-02/001B(IV 40mg/kg)治疗的糖尿病小鼠。箭头指向表明 存在胶原蛋白类型的染色条带。
图3示出用苦味酸天狼猩红试剂染色的小鼠肾的数字式形态测量 学结果，以定量天狼猩红染色百分数。图中显示了三个实验组的天狼 猩红染色百分数的统计比较：1)正常小鼠；2)用溶媒(磷酸盐缓冲液盐 水，治疗对照)治疗的糖尿病小鼠；和3)用GR-MD-02/001B(IV 40 mg/kg)治疗的糖尿病小鼠。
具体实施方式
本文中公开了本发明的详细实施方案；然而，应当理解的是，所 公开的实施方案仅是说明可以按多种方式体现的本发明。此外，所给 出的与本发明的多个实施方案相关的每个实施例旨在进行说明，而非 限制性的。另外，附图不必然地按比例绘制，可以放大一些特征以显 示特定组分的细节。此外，图中所显示的任何量值、说明等旨在进行 说明，而非限制性的。因此，本文中公开的特定结构和功能细节不应 理解为限制性的，而仅理解为教导本领域的技术人员以多种方式实施 本发明的代表性基础。
除非另外说明，否则本文中所表述的全部百分数均是重量/重量。
20％和40％之间的(I型和II型)糖尿病患者最终形成糖尿病性肾病。 糖尿病性肾病(也称作Kimmelstiel-Wilson综合征，或结节性糖尿病肾 小球硬化和毛细血管间肾小球肾炎)是由肾小球中毛细血管的血管病 引起的进行性肾脏疾病。糖尿病性肾病是美国和其它西方社会中慢性 肾脏疾病的主导原因，在美国导致30-40％的全部终末期肾病。就个 体糖尿病患者的发病率和死亡率而言，它也是最明显的长期并发症之 一。
糖尿病性肾病是特征如下的临床综合征：1)持续性白蛋白尿(> 300mg/d或者>200μg/分钟)，2)肾小球滤过率(GFR)进行性下降，3) 动脉血压升高。
糖尿病性肾病通常在常规尿分析和在糖尿病背景下筛查微量白 蛋白尿后诊断。
患者可以具有与长期糖尿病相关的身体表现，如，高血压、外周 血管疾病、精细感觉降低和腱反射削弱形式的糖尿病性神经病迹象、 心脏听音期间第四心音迹象或者不愈合的皮肤溃疡/骨髓炎。几乎全部 肾病和I型糖尿病患者表现糖尿病性微血管疾病体征，如视网膜病变 和神经病。
糖尿病性肾病患者具有进行性和不可阻挡的肾小球滤过率降低。 糖尿病性肾病伴I型或II型糖尿病患者分别具有约9.6至12ml/分钟 /年至约5.4至7.2ml/分钟/年的肾小球滤过率下降。
尽管存在良好证据显示早期治疗延迟或阻止糖尿病性肾病或糖 尿病性肾脏疾病发作，但它仍是一个重大健康问题。因此，对可以预 防本病、延迟其进展或造成其消退的治疗存在需求。
在糖尿病性肾病中的经典肾病变是结节性肾小球硬化。在患有糖 尿病性肾病的人的肾小球中存在三种主要组织学变化：1)系膜细胞膨 大和基质产生和/或基质蛋白的糖基化增加；2)在系膜细胞和基质扩张 后出现的肾小球基底膜(GBM)增厚；3)肾小球硬化。这些不同的组织 学形式似乎具有相似的预后意义。
糖尿病性肾小球病中的关键变化是胞外基质增长。最早的形态学 畸形在糖尿病性肾病中是因胞外基质积累所致的肾小球基底膜增厚 和系膜扩张。
随着肾小球病变进展，肾小管之间的间质中存在日益增加的病理 学变化，包括胞外基质物质和胶原蛋白的沉积增加。
组织学研究结果显示肾小球实体腔中胞外基质物质和胶原蛋白 的沉积增加，最频繁地作为实体的粗分支(阳性高碘酸西夫反应(PAS)) 物质而被观察到，但是还存在大量非细胞性积聚物或者结节 (Kimmelstiel-Wilson病变/结节)。
可以通过外周基底膜及系膜和基质的厚度评估糖尿病性肾小球 病的严重性，所述厚度表述为相应腔的分数(例如，系膜/肾小球、基 质/系膜或基质/肾小球的体积分数)。
免疫荧光法显微术可以揭示白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白和其 它血浆蛋白沿肾小球基底膜以线性模式沉积，这很可能由来自血管的 渗出所致。
在晚期疾病中，电子显微术显示系膜区占据大部分肾小球，伴随 明显的基质内容物。另外，毛细血管壁中的基底膜(即，外周基底膜) 比正常的厚。
除肾小球病变外，糖尿病性肾病还导致肾脏的肾小管组织间隙中 的基质物质增加。可以通过测定肾小管细胞之间基质物质的量确定间 质性疾病的严重性，所述基质物质包括但不限于胶原蛋白I型、胶原 蛋白IV型、透明质酸、透明质糖(hyaluronan)和蛋白聚糖。
导致病变的基础性病理生理学未被充分理解，但是可能包括高级 糖化和氧化应激的产物。人们认为糖尿病性肾病的形成与高血糖有关。 葡萄糖可以非酶促地与蛋白质反应以形成西夫碱基和Amadori产物 和形成晚期糖基化终产物(AGE)，这些产物被认为在糖尿病性肾病的 形成中发挥重要作用。
病理生理学还可涉及多种炎性和细胞毒性细胞因子，包括但不限 于转化生长因子β1、血管紧张素II和一氧化氮。
本发明的一些方面涉及用于治疗有需要的受试者中半乳糖凝集 素参与其中的一种或多种疾病、病症或病状(例如，控制、减轻、缓 解、改善或延缓其进展)的方法或用于预防所述疾病、病症或病状(例 如，延迟其发作或降低其形成风险)的方法。在一些方面，所述方法 包括向受试者施用有效量的半乳糖分支的糖类化合物，或者向患有糖 尿病性肾病的受试者施用包含半乳糖分支的糖类化合物的组合物。
如本文所用，术语“有效剂量”指这样的量的化合物，即，该量的 化合物单独或与某个量的治疗剂联合作为肠胃外、皮下、吸入、关节 内、眼用或者口服制剂向患有糖尿病性肾病或相关疾病的动物或人类 施用时，导致疾病活动性降低，如下文在多个实施方案中定义。例如， 术语“有效量”意指当作为肠胃外剂量或者在口服制剂中向患有糖尿 病性肾病的动物或者人类施用时导致以下至少一种情况的半乳糖分 支的糖或者与半乳糖分支的糖联合的其它药物的量：蛋白尿(包括但 不限于白蛋白)减少至少10％，肾小球滤过率升高至少10％，肾小球 系膜胞外基质减少至少10％，肾小球毛细血管基底膜厚度减少至少 10％，肾小球系膜的体积分数减少至少10％，间质小管容量减少至少 10％，和/或间质小管腔隙中胶原蛋白的量减少至少10％。
术语“药学可接受载体”指可以与本发明化合物一起施用至受试者 (例如，患者)并且不破坏其药理活性并且按足以递送治疗量或者有效 量化合物的剂量施用时无毒的载体或者辅助剂。例如，术语“可接受 药用载体”可以指生理相容的任何和全部溶剂、分散介质，例如，人 白蛋白或交联型明胶多肽、包衣、抗细菌剂和抗真菌药化合物、等渗 剂(例如，氯化钠或谷氨酸钠)和吸收延迟性化合物等。用于药学活性 物质的此类介质和化合物的用途是本领域熟知的。优选地，载体适于 口服、静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊髓或硬膜外施用(例如，通 过注射或输注)。取决于施用途径，活性化合物可以包覆于保护该化 合物免遭可能使这种化合物失活的酸和其它自然条件作用的材料中。
在一些实施方案中，术语“功效”指显示出改善糖尿病性肾病或其 它原发性或继发性肾小球肾病的病变、疾病表现或临床表现。
在一些实施方案中，所述治疗方法包括获得包含处于可接受药用 载体中的半乳糖分支的糖类化合物的肠胃外或肠内施用组合物的步 骤。
在一些实施方案中，所述化合物是可以在化学上定义为半乳糖- 鼠李糖半乳糖醛酸酯的多糖，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯是一 种选择性解聚的支化杂聚物，其主链主要由1,4-连接的半乳糖醛酸 (GalA)部分组成，伴随较少的交替性1,4-连接的GalA和1,2-连接的鼠 李糖(Rha)的主链组成，其转而与任意数目的主要包含1,4-β-D-半乳糖 (Gal)的侧链连接。其它侧链次要组分可以包括阿拉伯糖(Ara)、木糖 (Xyl)、葡萄糖(Glu)和岩藻糖(Fuc)。
在一些实施方案中，所述化合物是半乳糖分支的糖，该糖可以在 化学上定义为称作半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯的半乳糖-鼠李 糖半乳糖酸酯的亚型，所述半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯是一 种选择性解聚的支化杂聚物，其主链主要由1,4-连接的半乳糖醛酸 (GalA)部分组成，伴随较少的交替性1,4-连接的GalA和1,2-连接的鼠 李糖(Rha)的主链组成，其转而与任意数目的主要包含1,4-β-D-半乳糖 (Gal)残基和1,5-α-L阿拉伯糖(Ara)残基的侧链连接。其它的侧链次要 组分可以包括木糖(Xyl)、葡萄糖(Glu)和岩藻糖(Fuc)。
在一些实施方案中，所述1,4-β-D-Gal残基和1,5-α-L-Ara残基在 本发明化合物中的摩尔百分数分别可以超过总摩尔糖的10％，且二者 的比例大约在1:1至3:1的范围内。
在一些实施方案中，本发明化合物中1,5-α-L-Ara残基的摩尔百分 数可以是零或仅以至多1％的痕量存在。
在一些实施方案中，所述化合物是半乳糖分支的糖，该糖在化学 上定义为包括1,4-连接的半乳糖醛酸(GalA)残基和半乳糖醛酸甲酯 (MeGalA)残基主链的半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸聚糖化合物， 所述主链与α-1,2连接的鼠李糖残基和α-1,4-连接的GalA残基交替性 低聚物的支化杂聚物连接，所述鼠李糖残基携带1,4-β-D-半乳糖残基、 1,5-α-L-阿拉伯糖残基或其组合的低聚物的主要分支。
在一些实施方案中，所述化合物可以具有范围从40％至70％(最高 为87％)的甲氧基化程度。在一些实施方案中，所述化合物具有范围 从2:1至1:2的半乳糖醛酸甲酯与半乳糖醛酸比率。在一些实施方案 中，所述化合物具有范围从4:1至7:1的半乳糖醛酸甲酯加上半乳糖 醛酸与半乳糖的比率。
在一些实施方案中，所述1,4-β-D-半乳糖残基、1,5-α-L-阿拉伯糖 残基或其组合的低聚物占总糖类摩尔含量的至少8摩尔百分数。在一 些实施方案中，1,4-β-D-半乳糖残基和1,5-α-L-阿拉伯糖残基以2:1或 3:1的比率存在。
在一些实施方案中，所述化合物是在化学上定义为半乳糖-鼠李糖 半乳糖醛酸酯或半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯的多糖，一种具 有2,000至80,000、或20,000至70,000、或5,000至55,000道尔顿的 平均分子量分布的支化杂聚物，如通过SEC-RI和/或SEC-MALLS法 所测定。
在一些实施方案中，所述化合物可以是分子量范围大幅度降低(例 如从约2,000至约80,000D)的高度可溶的改性多糖，从而与治疗性制 剂相容以通过多种途径用于多种施用，所述途径包括但不限于静脉内、 皮下、关节内、吸入和口服。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物可以 通过美国系列号8,236,780中和PCT/US12/55311中描述的方法制备， 这些文献通过引用的方式完整地并入本文用于全部目的。
在一些实施方案中，所述化合物可以从天然的、高度支化的、加 工最少和高度甲氧基化的USP果胶合成，所述果胶可以来自任何植 物来源，包括但不限于柑橘果、苹果或甜菜。
在一些实施方案中，所述化合物可以从天然的、高度支化的、加 工最少和高度甲氧基化的USP果胶合成，如同从含有8-12％果胶的苹 果渣制备出的那一种。
在一些实施方案中，可以在糖苷连接的甲氧基化α-1,4-连接的 GalA的充分受控和特异性水解情况下合成所述化合物，同时保留具 有富集量的1,4-β-D-Gal和1,5-α-L-Ara的侧链。可以通过GC-MS(气 相色谱-质谱法)和AELC-PAD(阴离子交换液相色谱-脉冲安培检测器) 法定量地测定1,4-β-D-Gal和1,5-α-L-Ara的量。
在一些实施方案中，所述化合物可以在充分受控且特异性碱(pH 8 至12)和酸(pH 1-5)水解或借助过氧化物或其它化学的β-消除情况下 或者通过合适的酶促水解和分离来合成。
在一些实施方案中，可以通过如下的方法产生所述化合物，即： 该方法包括在1至100mM还原形式的额外过渡金属离子如Cu++存在 或不存在的情况下，通过从抗坏血酸产生的离子化OH-和/或过氧化 物定向过氧化裂解糖苷键所分解代谢的解聚。其它过渡金属离子如 Ca++或Fe++可以用于此目的。
如本文所用，术语“解聚”指多糖主链的局部、选择性或完全水解， 所述水解例如在化学处理多糖时出现，产生与原始多糖相比尺寸减小 的片段。
在一些实施方案中，所述解聚化合物可以在2℃至60℃的温度 暴露于8至10之间的pH 10至30分钟以启动受控有限的去甲氧基化， 以产生与最高87％的初始水平相比甲氧基化程度为40％至70％的解 聚化合物，并且可以称作中等甲氧基化的化合物。认为半乳糖醛酸的 完全甲氧基化是大约DE 87％。
在一些实施方案中，所述解聚组合物可以暴露于多次热酸性醇洗 涤(例如在30℃-80℃的温度范围内)以除去任何残留的内毒素、铜和 重金属、农业污染物和其它杂质。
在一些实施方案中，通过修饰天然存在的聚合物以针对所需范围 降低分子量、减少烷基化基团(去甲氧基化或脱乙酰化)，制备可溶性 化学改性的半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯。在化学改性之前，天然多 糖可以具有在大约40,000-1,000,000D之间的分子量范围，伴随多个 糖分支，例如，由1至20个葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖等单糖组成 的分支，并且这些分支可以通过中性单糖如鼠李糖连接到主链。这些 分子可以进一步包括单个或一连串可以从少到大约2％到至多大约70％ 酯化的醛酸糖主链。多个分支本身可以具有多个糖分支，所述多个分 支任选地包括主要产生疏水体的中性糖和中性糖衍生物。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯组合物可以 使用来自任何植物来源的果胶原料通过各种处理产生，所述处理包括 加热、高或低pH、多种形式的分子量排阻过滤(或这些方法的组合)。 例如，原始果胶物质可以来自苹果、柑橘或甜菜果胶，其中一些是作 为USP果胶材料可商业获得的。
在一些实施方案中，所述化合物包括改性果胶。已经描述了糖类 化合物的几种组成和制造它们的方法。参见美国专利No.6,573,245、 6,645,946、6,914,055、6,982,255、7,012,068、7.491,708和7,893,252， 这些专利中的每一份的公开内容通过引用方式完整并入本文用于全 部目的。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯组合物根据 美国专利No.8,128,966和美国申请No.US 20120149658中的描述制 备，各文献的公开内容通过引用的方式明确地完整并入用于全部目的。
在一些实施方案中，所述半乳糖分支的糖类组合物根据美国临时 申请系列号61/704,174和61/693,978中的描述制备，这些专利中的每 一份的公开内容通过引用的方式完整并入本文用于全部目的。
在一些实施方案中，所述化合物落在包括基本上脱甲氧基化的聚 半乳糖醛酸主链的大类内，所述聚半乳糖醛酸主链具有从其上悬垂的 鼠李糖残基。认为在这种类型的物质中，从主链悬垂的末端半乳糖单 元结合半乳糖凝集素蛋白。剩余的分子主体可以增强化合物在调节免 疫系统反应方面的作用。尽管不希望受推测限制，但是剩余的分子主 体可以与剩余的半乳糖凝集素蛋白部分相互作用和/或可以延长糖部 分与它的结合。
在一些实施方案中，所述化合物可以包含半乳甘露聚糖多糖。在 一些实施方案中，所述化合物是半乳甘露聚糖低聚糖，该低聚糖基本 上由半乳糖残基和甘露糖残基组成并且由充分受控的半乳甘露聚糖 的解聚作用产生，从而产生具有明确平均分子量的半乳甘露聚糖多糖 组合物。
半乳甘露聚糖可以从多种天然来源如植物和微生物资源获得。也 可以按合成方式制备该多糖。半乳甘露聚糖可以源自角豆胶(角豆树 (Ceratonia siliqua))、瓜耳胶(瓜尔豆(Cyamopsis tetragonoloba))和美国 皂荚(三刺皂荚(Gleditsia triacanthos))，是可商业获得的半乳甘露聚糖 的例子。该多糖包括但不限于从许多种植物和微生物资源获得的半乳 甘露聚糖。例如，半乳甘露聚糖可以是来自瓜尔豆(Cyamopsis tetragonoloba)的种子的瓜尔胶衍生物。然而在其它实施方案中，半乳 甘露聚糖可以是美国皂荚、黄花苜蓿(Medicago falcate)、胡卢巴属 (Trigonella)胡卢巴(Foenum-graecum)和微生物如角豆树野油菜黄单胞 菌(Xanthomonas campestris)、酵母和霉菌半乳甘露聚糖、阿拉伯半乳 聚糖(来自西部落叶松(Larix occidentalis))、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖(来 自马铃薯)、角叉菜胶(来自麒麟菜属(Eucheuma)海藻)和刺槐豆胶(来自 角豆树)的衍生物。
如本文所用，术语“主链”意指多糖的主要链或源自起始多糖主要 链的链，其具有通过α或β糖苷键依次连接的糖部分。主链可以包含 在沿连续链的各个位置与之相连的额外单糖部分。
在一些实施方案中，所述半乳甘露聚糖多糖组合物基本上由半乳 糖残基和甘露糖残基组成并且由半乳甘露聚糖的充分受控的解聚作 用产生，从而产生均一的半乳甘露聚糖多糖。在一些实施方案中，所 述半乳甘露聚糖多糖具有4,000至60,000D的平均重量，如由 GPC-MALLS所测定(半乳甘露聚糖)。
在一些实施方案中，所述半乳甘露聚糖多糖组合物具有在1:1至 1:4范围内的甘露糖分子与半乳糖分子比率。
在一些实施方案中，所述半乳甘露聚糖多糖组合物具有1.7:1的 甘露糖分子与半乳糖分子比率。
在一些实施方案中，所述半乳甘露聚糖多糖组合物根据美国专利 7,893,252中的描述制备，该文献通过引用的方式明确地完整并入用于 全部目的。该方法被设计成产生高纯的可溶性且均一的低聚物，所述 低聚物具有大约48,000道尔顿的平均分子量和大约1.7:1的甘露糖与 半乳糖比率。该方法包括4个主要阶段：产生所需半乳甘露聚糖低聚 物的受控解聚和三个纯化步骤：移除不溶性杂质、移除水溶性杂质、 移除有机可溶解性杂质，和最终冷冻干燥以产生纯且稳形式的半乳甘 露聚糖粉末。在一些实施方案中，所述产品呈半乳甘露聚糖(GM)的高 度可溶性低聚物形式。
半乳甘露聚糖可以作为无菌浓缩溶液在一次性使用小瓶中包装 并递送，而散装半乳甘露聚糖可以作为粉末生产并储存。本文描述的 方法用于散装药物和药物成品。半乳甘露聚糖药品可以与形成药物配 制品有效成分的治疗有效量的治疗剂联合并且一起施用。在一些实施 方案中，所述药品可以含有用于输注的生理盐水(大约0.9M在水中的 氯化钠)并且具有大约6.5的pH。
尽管前面的讨论已经主要涉及基于改性果胶和半乳甘露聚糖的 治疗性物质，但是应当理解本发明不受此限制。根据本发明的一般原 理，可以使用可与半乳糖凝集素相互作用并且阻断半乳糖凝集素的一 大类化合物的任何成员。在一个实施方案中，这些物质包括糖类物质， 因为这类物质毒性低并且显示出与半乳糖凝集素强烈的相互作用或 显示出强烈的抗炎作用。改性果胶物质包括一个特定组的糖类物质。 同样，可以类似地使用其合成和半合成类似物如聚半乳糖醛酸物质。
然而，本发明的另一类物质包括具有与第二部分连接的第一部分 的分子，所述第一部分一般是糖类并且能够结合半乳糖凝集素，所述 第二部分失活或否则调节蛋白质活性。该第二部分不需要是糖类并且 可以包括交联包含半乳糖凝集素蛋白活性部分的蛋白质区段或与半 乳糖凝集素相互作用的另一种蛋白质的活性部分或否则使之变性的 物质。这类物质包括活性物质如单独或组合的硫或其它硫族元素如巯 基、硫氢基等。其它活性物质可以包括氰基、硫氰酸酯、烷基化剂、 醛等。一些活性物质可以是蛋白质，包括但不限于单克隆抗体。
在一些实施方案中，该方法包括如下步骤：获得处于可接受药物 载体中肠胃外或者肠内施用的半乳糖分支的糖类化合物。
在一些实施方案中，该方法包括获得用于肠胃外或者肠内施用的 半乳糖分支的糖类化合物的步骤，所述糖类化合物包括化学改性的二 糖或低聚糖和/或其衍生物，所述二糖或低聚糖具有作为起始化学结构 的至少一个半乳糖，包括但不限于吡喃半乳糖苷或3-三唑基-半乳糖 苷。
在一些实施方案中，所述化学改性的二糖或低聚糖组合物根据US 6,444,655描述的那样制备，该文献通过引用的方式完整地并入本文用 于全部目的。
在一些实施方案中，所述化学改性的二糖或低聚糖组合物根据US 8,092,825描述的那样制备，该文献通过引用的方式完整地并入本文用 于全部目的。
在一些实施方案中，所述化学改性的二糖或低聚糖组合物根据US 7,700,763描述的那样制备，该文献通过引用的方式完整地并入本文用 于全部目的。
在一些实施方案中，所述化学改性的二糖或低聚糖组合物根据US 7,638,623描述的那样制备，该文献通过引用的方式完整地并入本文用 于全部目的。
在一些实施方案中，所述化学改性的二糖或低聚糖组合物根据US 7,230,096描述的那样制备，该文献通过引用的方式完整地并入本文用 于全部目的。
在一些实施方案中，所述半乳糖分支的化合物可以根据美国临时 申请No.61/704,174和61/693,978中的描述合成，这些文献通过引用 方式完整并入本文用于全部目的。
在一些实施方案中，所述半乳糖分支的糖类化合物可以与治疗有 效量的治疗剂联合使用。例如，所述半乳糖分支的糖类化合物可以与 治疗有效量的常规糖尿病性肾病治疗剂联合使用。
在一些实施方案中，所述半乳糖分支的糖类化合物可以用于混合 物中。“混合物”意指混合在一起以形成组合的多于一种组分。出于本 发明的目的，“混合物”意指在施用之前或之后或与之同时的任何时间， 两种或更多种化合物的混合物。
本发明的一些方面涉及在治疗糖尿病性肾病方面具有合适或增 加的功效的糖尿病性肾病治疗性制剂。在一些实施方案中，所述糖尿 病性肾病治疗性制剂包含有效量的半乳糖分支的多糖。在一些实施方 案中，所述糖尿病性肾病治疗性制剂可以单独施用或在混合物或配方 中与有效量的治疗剂共同施用。该制剂可以进一步包含额外的糖尿病 性肾病或者糖尿病治疗剂或赋形剂，其中制剂处于粉末形式或处于液 体形式。
在另一个实施方案中，有效量的含有半乳糖的多糖可以在用于口服施用的制剂中施用。制备该制剂的方法可以包括物理改变化合物或添加各种增强含有半乳糖的多糖口服吸收的物质的方法。化合物的修饰可以包括但不限于脂族基团。可以增强吸收的 制剂添加物可以包括但不限于增加肠道屏障通透性的物质。
在一些实施方案中，所述化合物是含有半乳糖的多糖并且可以与 治疗有效量的可以抑制单一半乳糖凝集素蛋白或一组半乳糖凝集素 蛋白的一种或多种其它半乳糖凝集素抑制剂联合使用。半乳糖凝集素 抑制剂可以包含但不限于半乳糖凝集素的有机小分子抑制剂、单克隆 抗体、RNA抑制剂、小结合肽、蛋白质抑制剂或它们的组合。
在一些实施方案中，提出将所述含有半乳糖的多糖和其它化合物 单独或与以上列出的其它化合物联合作为人糖尿病性肾病的疗法，作 为预防本病、延缓其进展或者缓解或者逆转本病的一种方法。
在一些实施方案中，提出将所述含有半乳糖的多糖和其它化合物 单独或与其它以上列出的化合物联合作为原发性肾小球病的疗法，所 述疾病包括但不限于急性弥散增生性肾小球肾炎(链球菌后和非链球 菌性)、快速进行性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、 最小变化疾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎和IgA 肾病。
在一些实施方案中，提出将所述含有半乳糖的多糖和其它化合物 单独或与其它以上列出的化合物联合作为继发于全身性疾病的肾小 球病的疗法，所述全身性疾病包括但不限于糖尿病性肾病、全身性红 斑狼疮、淀粉样变、肺出血肾炎综合征、显微镜下多发性关节炎/多血 管炎、Wegeners肉芽肿病、Henoch Schonlein紫癜和与肾中免疫复合 物沉积相关的疾病。
在一些实施方案中，提出将所述含有半乳糖的多糖和其它化合物 单独或与其它以上列出的化合物联合作为肾小管间质病或者全身性 疾病(包括在间质隙中扩张和胞外基质沉积)中的疗法，所述疾病包括 但不局限于糖尿病性肾病、间质性肾炎和免疫学肝损伤(包括但不限 于同种异体移植排斥)。
在一些实施方案中，有效量的含有半乳糖的多糖可以通过多种途 径施用，所述途径包括肠胃外途径，通过作为重复静脉推注或恒量输 注给予的静脉内输注、皮内注射、作为重复快速浓注或恒量输注皮下 给予或口服施用。
含有半乳糖的多糖对实验动物的有效肠胃外剂量(静脉内、腹内或 皮下给予)是在0.1mg/kg直至160mg/kg体重、或1mg/kg、或10mg/kg、 或30mg/kg、或60mg/kg、或90mg/kg或120mg/kg体重的范围内。 在一些实施方案中，所述含有半乳糖的多糖对实验动物的有效肠胃外 剂量(以静脉内、腹腔内或者皮下方式给予)是在0.1mg/kg至1mg/kg、 0.1至1.5mg/kg、0.1mg/kg至1.9mg/kg的范围内。在一些实施方案 中，所述含有半乳糖的多糖对实验动物的有效肠胃外剂量(以静脉内、 腹腔内或者皮下方式给予)是在0.1mg/kg至3mg/kg、0.1mg/kg至4 mg/kg、0.1mg/kg至5mg/kg、0.1mg/kg至6mg/kg、0.1mg/kg至7 mg/kg、0.1mg/kg至8mg/kg、0.1mg/kg至9mg/kg或0.1mg/kg至 9.9mg/kg的范围内。在一些实施方案中，所述含有半乳糖的多糖对 实验动物的有效肠胃外剂量(以静脉内、腹腔内或者皮下方式给予)小 于10mg/kg或小于2mg/kg。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯对实验动物 的有效肠胃外剂量(以静脉内、腹腔内或者皮下方式给予)可以是0.1 mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、 8mg/kg、9mg/kg或9.99mg/kg。在一些实施方案中，所述半乳糖- 鼠李糖半乳糖醛酸酯对实验动物的有效肠胃外剂量(以静脉内、腹腔 内或者皮下方式给予)可以在0.1至9.99mg/kg、0.2至9.99mg/kg、0.3 至9.99mg/kg、0.4至9.99mg/kg、0.5至9.99mg/kg、1至9.99mg/kg、 2至9.99mg/kg、3至9.99mg/kg、4至9.99mg/kg、5至9.99mg/kg、 6至9.99mg/kg、7至9.99mg/kg、8至9.99mg/kg、9至9.99mg/kg、 0.1至0.2mg/kg、1至2mg/kg、2至3mg/kg、3至4mg/kg、4至5mg/kg、 5至6mg/kg、6至7mg/kg、7至8mg/kg、8至9mg/kg的范围内。
在一些实施方案中，所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯对 实验动物的有效肠胃外剂量(以静脉内、腹腔内或者皮下方式给予)可 以在0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.40mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、 0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、 1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg 或1.99mg/kg的范围内。在一些实施方案中，所述半乳糖阿拉伯糖- 鼠李糖半乳糖醛酸酯对实验动物的有效肠胃外剂量(以静脉内、腹腔 内或者皮下方式给予)可以在0.1mg/kg至0.2mg/kg、0.2至0.3mg/kg、 0.3mg/kg至0.4mg/kg、0.4至0.5mg/kg、0.5mg/kg至0.6mg/kg、0.6 mg/kg至0.7mg/kg、0.7至0.8mg/kg、0.8至0.9mg/kg、0.9mg/kg 至1mg/kg、1至1.1mg/kg、1.1至1.2mg/kg、1.2至1.3mg/kg、1.3 mg/kg至1.4mg/kg、1.4mg/kg至1.5mg/kg、1.5至1.6mg/kg、1.6至 1.7mg/kg、1.7至1.9mg/kg、或1.9至1.99mg/kg的范围内。
含有半乳糖的多糖对于实验动物的有效肠胃外剂量(静脉内、腹内 或皮下给予)可以每周三次、每周二次、每周一次、每两周一次、每 月一次或作为恒量输注施用。
在一些实施方案中，含有半乳糖的多糖对人类的有效肠胃外剂量 定义为等同于这样的动物剂量，即，该动物剂量在人类中产生与动物 中相同的全身暴露量。将全身暴露量的等同性定义为作为药代动力学 参数分析的部分所进行的相同曲线下面积(AUCinfinity)。例如，相对于 动物剂量的人类等同剂量将是人类中这样的剂量，即，该剂量产生与 动物中该剂量下所测得相同的全身暴露量或AUC。在一些实施方案 中，所述实验动物模型是小鼠。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯的有效肠胃 外剂量(以静脉内、腹腔内或者皮下方式给予)等同于在00.1至9.99 mg/kg、0.2至9.99mg/kg、0.3至9.99mg/kg、0.4至9.99mg/kg、0.5 至9.99mg/kg、1至9.99mg/kg、2至9.99mg/kg、3至9.99mg/kg、4 至9.99mg/kg、5至9.99mg/kg、6至9.99mg/kg、7至9.99mg/kg、8 至9.99mg/kg、9至9.99mg/kg、0.1至0.2mg/kg、1至2mg/kg、2 至3mg/kg、3至4mg/kg、4至5mg/kg、5至6mg/kg、6至7mg/kg、 7至8mg/kg、8至9mg/kg范围内的动物剂量。在一些实施方案中， 所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯的有效肠胃外剂量(以静脉 内、腹腔内或者皮下方式给予)等同于在0.1mg/kg至0.2mg/kg、0.2 至0.3mg/kg、0.3mg/kg至0.4mg/kg、0.4至0.5mg/kg、0.5mg/kg至 0.6mg/kg、0.6mg/kg至0.7mg/kg、0.7至0.8mg/kg、0.8至0.9mg/kg、 0.9mg/kg至1mg/kg、1至1.1mg/kg、1.1至1.2mg/kg、1.2至1.3mg/kg、 1.3mg/kg至1.4mg/kg、1.4mg/kg至1.5mg/kg、1.5至1.6mg/kg、1.6 至1.7mg/kg、1.7至1.9mg/kg、或1.9至1.99mg/kg范围内的动物剂 量。
对于人类受试者，含有半乳糖的多糖的有效肠胃外剂量(静脉内或 皮下给予)是在0.05mg/kg直至25mg/kg体重、或1mg/kg、或2mg/kg、 或5mg/kg、或7.5mg/kg、或10mg/kg体重或15mg/kg体重的范围 内。在一些实施方案中，含有半乳糖的多糖对人类受试者的有效肠胃 外剂量是在0.05mg/kg至0.1mg/kg、0.05mg/kg至0.19mg/kg、0.05 mg/kg至0.3mg/kg、0.05mg/kg至0.4mg/kg或0.05mg/kg至0.49 mg/kg的范围内(以静脉内或者皮下方式给予)。在一些实施方案中， 含有半乳糖的多糖对人类受试者的有效肠胃外剂量小于0.5mg/kg或 小于0.2mg/kg(以静脉内或者皮下方式给予)。例如，所述含有半乳糖 的多糖对实验动物的有效肠胃外剂量(以静脉内或者皮下方式给予)可 以是0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.19mg/kg。在一些实施方案中，所述 含有半乳糖的多糖对实验动物的有效肠胃外剂量(以静脉内、腹腔内 或者皮下方式给予)可以是0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、 0.4mg/kg或0.49mg/kg。
在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯的有效肠胃 外剂量(以静脉内、腹腔内或者皮下方式给予)可以是在0.05mg/kg至 0.1mg/kg、0.05mg/kg至0.2mg/kg、0.05mg/kg至0.3mg/kg、0.05 mg/kg至0.4mg/kg或0.05mg/kg至0.49mg/kg、0.1mg/kg至0.2mg/kg、 0.2mg/kg至0.3mg/kg、0.3mg/kg至0.4mg/kg、0.4mg/kg至0.49mg/kg、 0.2mg/kg至0.49mg/kg、0.3mg/kg至0.49mg/kg的范围内。
在一些实施方案中，所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯的 有效肠胃外剂量(以静脉内、腹腔内或者皮下方式给予)可以是0.05 mg/kg至0.1mg/kg、0.05mg/kg至0.06mg/kg、0.05mg/kg至0.07mg/kg、 0.05mg/kg至0.08mg/kg、0.05mg/kg至0.09mg/kg、0.05mg/kg至 0.11mg/kg、0.05mg/kg至0.12mg/kg、0.05mg/kg至0.13mg/kg、0.05 mg/kg至0.14mg/kg、0.05mg/kg至0.15mg/kg、0.05mg/kg至0.16 mg/kg、0.05mg/kg至0.17mg/kg、0.05mg/kg至0.18mg/kg、0.1至 0.19mg/kg。
对于人类受试者，含有半乳糖的多糖的有效肠胃外剂量(静脉内或 皮下给予)可以每周三次、每周二次、每周一次、每两周一次、每月 一次或作为恒量输注施用。
在一些实施方案中，糖尿病性肾病可以在包括但不限于小鼠、大 鼠、猪、食蟹猴的动物中建立模型。在这些动物中，糖尿病可以通过 多种方法引起，包括但不限于用胰岛细胞毒素(包括但不限于高剂量 和低剂量链脲霉素)处理和/或提供高脂膳食。
在一些实施方案中，糖尿病性肾病可以在小鼠遗传模型中建立模 型。这类模型包括但不限于NOD小鼠、胰岛素-2Akita小鼠、db/db 小鼠、Ob/ob小鼠、具有刺鼠突变的小鼠、NZO小鼠或具有单基因突 变的多种小鼠或转基因小鼠，所述转基因小鼠包含但不限于载脂蛋白 E基因、内皮一氧化氮合酶基因、导致AGE和GLUT1增加的突变， 或具有品系依赖性糖尿病形成的近交小鼠。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致蛋白尿减少至少10％或者蛋白尿(包括但不限于 白蛋白)增高率下降至少10％。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致肾小球滤过率升高至少10％或者肾小球滤过率下 降率降低至少10％，如由任何标准方法所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致肾小球系膜胞外基质减少至少10％或者肾小球系 膜胞外基质增加率下降至少10％，如在肾组织学切片上所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致肾小球毛细血管基底膜厚度减少至少5％，如采 用光学或电子显微镜在肾组织学切片上所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致肾小球系膜的体积分数减少至少10％或者肾小球 系膜体积分数的增加率下降至少10％，如在肾组织学切片上所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致间质小管容量减少至少10％或者间质容量增加率 下降至少10％，如在肾组织学切片上所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致间质小管腔隙中胶原蛋白的量减少至少10％或者 间质小管腔隙中胶原蛋白的增加率下降至少10％，如在肾组织学切片 上所测定。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效量，这种作用导致糖尿病性肾病血清生物标记的水平变化至少10％。 这类标记包含但不限于炎性细胞因子和血液动力学细胞因子、TNF-α、 TGF-β或IL-8、骨桥蛋白、或表明糖尿病性肾病的存在或者严重性的 血清成分的代谢谱(包括血清和尿标记)。如通过免疫测定法或采用LC 质谱的蛋白质组评估所测量的一种或多种这些细胞因子谱可以提供 对疾病活动性的评估和疾病治疗中追踪的标记。
在一些实施方案中，可以通过对糖尿病性肾病的作用评价治疗有 效剂量，这种作用导致慢性肾功能不全或者衰竭的临床并发症减少， 例如，减少包括透析和肾移植的肾代替疗法的需要。
实施例1：制备半乳糖分支的糖类化合物的方法
以下是制备治疗性多糖的示意性实施例，该实施例不意在限制本 发明。根据这种情况，半乳糖分支的糖类化合物是已经在本申请中标 记为GR-MD-02/001B的半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯。
将苹果果胶USP HM(50kg)溶解并且在水中加热至35-85℃。加 入1M HCl或NaOH以将溶液的pH调节到pH 5-7并充分混合。将混 合在35-85℃设定点继续2小时。根据需要加入1M NaOH或HCl以 将pH再调节到5和7之间。将溶液冷却至30℃。在30℃，将pH 调节到5和7之间。
将CuSO4加入到调节过pH的果胶溶液中，从而形成1mM的最 终CuSO4浓度。将1mM CuSO4溶液在10℃和30℃之间的温度混 合30分钟。
在30分钟1mM CuSO4混合步骤结束时，加入50克抗坏血酸钠(预 先校准量以获得所需的MW)并混合5到20分钟。加入H2O2，以0.02 开始并直至1.0摩尔/kg果胶(对于初始的开始果胶MW预先校准)，并 且将H2O2浓度维持4小时(使用定量检验，Sigma，St-Louis)，同时将 溶液pH维持在4和7之间。
向溶液加入5M NaOH从而形成8和10之间的溶液pH。将调节 过pH的溶液混合10-30分钟。随后向调节过pH的溶液加入浓HCl 以将溶液的pH调节到4和5之间。一旦调节到pH 4和5之间，可以 将溶液在2℃和8℃之间保持混合2至24小时。
随后将溶液加热到80℃持续30-180分钟，并且向该溶液加入1-5 kg过滤助剂(Celite)，并将添加过Celite的溶液搅拌30分钟，随后过 滤。弃去过滤产生的固体。
将滤液在真空下浓缩1.5-3倍，随后将pH调节到3和5之间。按 50％重量加入热的乙醇或异丙醇。将混合物搅拌1-2小时以沉淀产物， 随后过滤混合物。弃去滤液，留下白色至米白色沉淀物。
向该溶液加入冷的96％乙醇，并且随后将所产生的浆液搅拌30 分钟。将溶液过滤并弃去滤液。重复96％乙醇浆液步骤，接着是最终 过滤并回收白色至米白色沉淀物。
实施例2：治疗糖尿病性肾病小鼠模型的方法
该实施例中使用的实验模型是其中诱导糖尿病并施用高脂膳食 的小鼠。在出生后立即用单次注射链佐星诱导糖尿病。4周后小鼠开 始摄食高脂膳食。
糖尿病小鼠用溶媒(磷酸盐缓冲液盐水)或者GR-MD-02/001B治 疗，每周三次按40mg/kg剂量静脉内给予总共4周。每个组中有八(8) 只小鼠。还使用两只正常小鼠作为对比组。
在溶媒对照组和GR-MD-02/001B组中血糖水平明显升高，组间 无统计差异。小鼠中的正常血糖是大约100mg/dL并且糖尿病动物中 的平均数在700和800mg/dL之间，因此表明了所有动物均患有显性 糖尿病。
糖尿病小鼠具有糖尿病性肾病的清晰组织学证据，如图1中PAS 染色的肾切片的图片中所示。每个组中的箭头显示肾小球，该病中最 受影响的结构。在溶媒治疗的对照动物中，系膜基底膜物质(粉红色 胞外基质)超过正常动物明显增加。在对比中，与溶媒治疗的对照动 物相比，用GR-MD-02/001B治疗的小鼠显示出明显的系膜胞外基质 物质减少。
图2显示用特异性着染胶原蛋白I型纤维的天狼猩红试剂染色的 肾切片。使用天狼猩红试剂作为染液以评价肾小管细胞之间的间质中 胞外基质物质的增加。在正常动物中观察到极少的红色着染。但是， 在溶媒治疗的对照动物中观察到着染增加。这由处于“网眼状”构造的 红色着染线性区域代表，所述“网眼状”构造表明在肾小管之间的的组 织间隙内存在增加的胶原蛋白。用GR-MD-02/001B治疗后，存在天 狼猩红染色明显减少，这表明治疗减少了间质胶原蛋白。
图3显示各实验组之间天狼猩红染色百分数的统计比较。通过天 狼猩红染色百分数的定量性数字式形态测量，盲态评价来自每个组的 三十二(32)张独立切片。图片显示与正常动物相比时，溶媒治疗的对 照动物的天狼猩红染色增加，这表明在糖尿病模型中肾小管之间的组 织间隙内存在胶原蛋白沉积。与溶媒治疗的对照相比，用 GR-MD-02/001B治疗导致天狼猩红染色统计显著的减少，水平几乎 与正常小鼠相同。
该实施例说明所用的小鼠糖尿病模型显示出必不可少的糖尿病 性肾病病理学变化。另外，与许多其它模型相反，似乎重述了人类糖 尿病性肾病中所观察到的，因为它显示出肾小球肾病和肾小管间质扩 张。
该实施例进一步表明了本发明中描述的多种半乳糖分支的糖类 化合物之一，GR-MD-02/001B，对这个小鼠模型中的糖尿病性肾病的 病理学表现具有疗效。GR-MD02/001B减少肾小管组织间隙中胞外基 质的系膜扩张并减少如通过胶原蛋白所例示的基质的沉积。
该实施例的结果表明半乳糖分支的糖类化合物可以有效治疗人 糖尿病性肾病。
可以理解本文所描述的实施例和实施方案是仅仅用于说明性目 的，并且根据它们的各种修改或改变将包括在本申请的精神与范围内 以及所附权利要求书的范围内。本文中引用的全部出版物、专利和专 利申请在此通过引用的方式完整并入用于全部目的。

Claims (6)

1.一种组合物在制备治疗下列疾病中至少一种疾病的药物组合 物中的用途，所述疾病包括：原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病 和肾小管间质病，所述组合物用于肠胃外或肠内施用，并包含处于可 接受药用载体中的半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯，其中，所述 半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯是包含1,4-连接的半乳糖醛酸(GalA)残 基和半乳糖醛酸甲酯(MeGalA)残基主链的半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半 乳糖醛酸酯，所述主链与α-1,2连接的鼠李糖残基和α-1,4-连接的GalA 残基交替性低聚物的支化杂聚物连接，所述鼠李糖残基携带1,4-β-D- 半乳糖残基、1,5-α-L-阿拉伯糖残基或其组合的低聚物的主要分支；
其中，1,4-β-D-Gal残基、1,5-α-L-Ara残基和其组合的摩尔百分数 至少是总摩尔糖的8％；
其中，1,4-β-D-Gal残基和1,5-α-L-Ara残基以范围从1:1至3:1的 比率存在；
其中，所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有40％至70％ 的甲氧基化程度；以及
向需要该组合物的受试者施用导致以下至少一种情况的有效量 的组合物：
蛋白尿减少至少10％或者蛋白尿增高率下降至少10％；
肾小球滤过率升高至少10％或者肾小球滤过率下降率降低至少 10％；
肾小球系膜胞外基质减少至少10％或者肾小球系膜胞外基质增加 率下降至少10％；
肾小球毛细血管基底膜厚度减少至少5％；
肾小球系膜的体积分数减少至少10％或者肾小球系膜体积分数的 增加率下降至少10％；
间质小管容量减少至少10％或者间质容量增加率下降至少10％；
间质小管腔隙中胶原蛋白的量减少至少10％或者间质小管腔隙中 胶原蛋白的增加率下降至少10％；
糖尿病性肾病血清生物标记的水平变化至少10％。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述半乳糖阿拉伯 糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有通过SEC-RI法和/或SEC-MALLS法所 测定的20,000至70,000道尔顿的平均分子量分布。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述半乳糖阿拉伯 糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有范围从4:1至7:1的半乳糖醛酸甲酯加上 半乳糖醛酸与半乳糖的比率。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述有效量的范围 从0.05至0.19mg/kg。
5.一种组合物，其包含有效量的半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖 醛酸酯，所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯处于可接受药用 载体中用于治疗糖尿病性肾病，其中，所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半 乳糖醛酸酯包括1,4-连接的半乳糖醛酸(GalA)残基和半乳糖醛酸甲酯 (MeGalA)残基主链，所述主链与α-1,2连接的鼠李糖残基和α-1,4-连 接的GalA残基交替性低聚物的支化杂聚物连接，所述鼠李糖残基携 带1,4-β-D-半乳糖残基、1,5-α-L-阿拉伯糖残基或其组合的低聚物的主 要分支，
其中，1,4-β-D-Gal残基、1,5-α-L-Ara残基和其组合的摩尔百分数 至少是总摩尔糖的8％；
1,4-β-D-Gal残基和1,5-α-L-Ara残基以范围从1:1至3:1的比率存 在；
所述半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有40％至70％的甲 氧基化程度。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述半乳糖阿拉 伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有通过SEC-RI法和/或SEC-MALLS法 所测定的20,000至70,000道尔顿的平均分子量分布。
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