KR20230009433A - 갈렉틴-3의 소분자 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 Gal-3을 억제하는, 제약상 허용되는 염을 포함한 화학식 (I)의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 63/022,627의 우선권 이익을 청구하고; 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
갈렉틴-3 (Gal-3)은 염증성 및 섬유화 과정의 조절에 수반되는 약 30 KDa의 β-갈락토시드 결합 렉틴 (Cell 76: 597-598)이다. (Immunological Reviews 230: 160-171). 비제어된 염증 및 섬유화유발 상태 하에, Gal-3은 섬유모세포 증식 및 형질전환을 촉진하고, 콜라겐 생산을 매개한다 (Circulation 110:3121-3128).
Gal-3은 많은 세포 위치 예컨대 세포질, 핵, 및 세포 표면에 국재화된다. Gal-3은 또한 다양한 세포 유형, 주로 대식세포 및 단핵구에 의해 혈류로 분비된다 (J Pharmacol Exp Ther 351:336-343). 문헌에, 다수의 기관 예컨대 폐 (Am J. Respir. Crit. Care Med. 185: 537-546), 간 (PNAS 103:5060-5065), 및 신장 (Am. J. Pathol. 172:288-298)에서의 섬유화 과정의 발달에서의 Gal-3의 관여를 지지하는 여러 계열의 증거가 있다. Gal-3은 또한 심부전에 대한 바이오마커로서 확인되었으며, 이는 Gal-3의 조정이 심부전의 치료에서 잠재적 용도를 갖는다는 것을 나타낸다 (Curr. Heart Fail. Rep. 7:1-8). Gal-3이 혈관신생, 아폽토시스, 및 전이성 경로에서 결정적인 역할을 하는 세포 성장 및 분화에 수반되기 때문에 Gal-3의 조정은 암의 치료에서 사용될 수 있다 (Galectin-3C: Human Lectin for Treatment of Cancer. ACS Symposium Series, Vol. 1115. Chapter 12, 195-23). 최근에, Gal-3 억제제가 조합 면역요법에 사용되는 경우에 긍정적 효과를 갖는 것으로 입증되었다 (Galectin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017).
여러 공개 및 특허 출원이 항섬유화제로서 조사되고 있는 Gal-3의 합성 억제제를 기재하고 있다. 이들 접근법의 최근 예는 WO2005113568, WO2005113569, WO2014067986, WO2017080973, WO2016120403, US20140099319 및 WO2018209255이다.
본 개시내용은 Gal-3을 억제하는, 제약상 허용되는 염을 포함한 본 발명의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 특히 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서:
Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R1은 독립적으로 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로
로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -CH2OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
Ar2는 독립적으로 페닐, 
, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R4), O, 및 S로부터 선택된 것인 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 OH, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, N(C1-4 알킬)2, -SO2(C1-4알킬), -NHCO2(C1-4알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -OPh, -OBn, C3-6 시클로알킬, 및 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -NH2, -NH(C1-4 알킬) 및 -N(C1-4 알킬)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
제2 측면에서, 제1 측면의 범주 내에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
제3 측면에서, 제1 또는 제2 측면의 범주 내에서, 화합물은
R1이 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2가 독립적으로
로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 -CH2OH 또는 C1-4알킬이고;
Ar2가 독립적으로 페닐, 
, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R4), O, 및 S로부터 선택된 것인 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 OH, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, N(C1-4알킬)2, -SO2(C1-4알킬), -NHCO2(C1-4알킬), 및 -NHSO2(C1-4알킬)로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R4가 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬인
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제4 측면에서, 제1 내지 제3 측면의 범주 내에서,
R2는 독립적으로
로부터 선택된다.
제5 측면에서, 제1 내지 제4 측면의 범주 내에서,
Ar2는 독립적으로
로부터 선택된다.
제6 측면에서, 제1 내지 제5 측면의 범주 내에서, R1은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
또 다른 측면에서, 제1 내지 제6 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에서, R1은 H이다.
또 다른 측면에서, 제1 내지 제6 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에서, R1은 CH3이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 실시예 1 내지 42로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다. 탄화수소 모이어티 (예를 들어, 알콕시)를 갖는 용어는 1 내지 6개의 탄소로 구성된 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. "아릴"은 고리 중 1개 또는 둘 다가 방향족인 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 결합 부착 위치가 명시되지 않은 경우에, 결합은 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 임의의 적절한 위치에 부착될 수 있다. 치환기와 결합 패턴의 조합은 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 오직 안정한 화합물이 생성되는 것들만이다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하기 위해 의도된다. 예를 들어, 용어 예컨대 ((R)알킬)은 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체의 제조 및 분리 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
Gal-3 ELISA 검정
물질:
1. 코팅 완충제: 포스페이트 완충 염수 (1x) - PBS
시그마 알드리치(Sigma Aldrich) (카탈로그 번호: P3813-5x10Pak)로부터 입수한 PBS 패킷 -1 팩을 1 리터의 밀리-큐 물 중에 용해시킴으로써 용액을 제조하였다.
2. 소 태아 혈청으로부터의 아시알로페투인, 유형-II. 시그마 알드리치 (카탈로그 번호: A1908-50MG).
3. 태아 소 혈청. 인비트로젠(Invitrogen) (카탈로그 번호: 26400-044-500mL).
4. 트윈(Tween)-20. 시그마 알드리치 (카탈로그 번호: P1379-250mL).
5. BD OptEIA 효소 시약 스트렙타비딘-HRP (카탈로그 번호: 554066).
6. 황산. 시그마 알드리치 (카탈로그 번호: 25,810-5).
7. 파라포름알데히드. 시그마 알드리치 (카탈로그 번호: P6148-500G).
8. TMB 기질. 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences) (카탈로그 번호: 555214).
9. 비오틴-태그부착된 h갈렉틴-3 - 프로테옴 군에 의해 사내 합성된 비오틴 태그부착된 hGal-3의 0.82mg/mL 원액 (28.6kDa, 28.6713uM)을 적정에 사용하였다.
10. TD-139 (EXT-001109-01-001): h갈렉틴-3 중화 결합 검정에서 소분자 스크리닝을 위한 내부 표준으로서 사용되는, 사내 합성된 소분자.
A. 프로토콜
a. 플레이트의 코팅: 농도 15nM의 ASF를 1x PBS 중에서 제조하고, 플레이트-맵에 따라 96웰 편평-바닥 눈크 플레이트 (눈크 이뮤노 플레이트(Nunc immuno plate), 맥시소르프(Maxisorp), 카탈로그 번호: 439454)에 플레이팅하고, 플레이트를 상부-밀봉으로 밀봉한 후 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
b. 플레이트의 고정 및 차단: 검정일에, 코팅 용액을 배수시키고, 플레이트를 2% 파라포름알데히드 용액 100 μL의 첨가에 의해 고정시키고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 300 μL의 세척 완충제 (0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS)로 3회 세척하고, 스핀 건조시키고, 차단을 위해 취하였다.
플레이트를 이후에 10% FBS로 차단하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이후에 플레이트를 300 μL의 세척 완충제 (0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS)로 3회 세척하였다.
B. 인큐베이션: 이전 세척으로부터의 플레이트를 스핀 건조시킨 후, 플레이트-맵에 명시된 바와 같은 다양한 농도의 시험 화합물 100 μL (실온-RT에서 1시간 동안 농도 15nM의 h갈렉틴-3 또는 m갈렉틴-3과 함께 사전-인큐베이션됨)를 플레이트 맵에 따라 플레이트 상에 첨가하였다. 플레이트를 데이터 중복 및 재현성을 위해 이중으로 실행하였다.
이들 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 세척 완충제로 5회 세척하고, 스핀 건조시키고, 100 μL의 스트렙타비딘 HRP (1:1000 희석)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 세척 완충제로 7회 세척하였다.
C. 검출: 이전 세척으로부터의 플레이트를 스핀 건조시킨 후, 100 μL의 TMB 기질을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 반응을 2N 황산으로 정지시키고, 플레이트를 450nm에서 스펙트라맥스로 판독하였다.
결과: 수득된 판독치 (OD)를 평균 대조군으로 정규화한 후 대조군 웰에 대해 플롯팅하고, 프로그램 화합물에 대한 억제 농도 50의 로그 (Log IC50) 값에 대해 분석하였다.
요약: 프로그램 화합물의 IC50 값은 보고서에 제시된 바와 같았다 (곡선 마스터 컴파일링으로부터 엑셀 포맷으로 첨부됨). 플레이트 대조군 TD-139는 인간 및 마우스 갈렉틴-3에 대해 각각 10.3nM 및 108.12nM의 IC50 값을 가졌다. 이를 세미-로그 그래프 상에 플롯팅하였다.
제약 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 Gal-3을 억제한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 기관 (간, 신장, 폐, 심장 및 피부 포함)의 섬유증, 간 질환 및 상태 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하, 및 간 혈류 장애 포함), 세포 증식성 질환, 암, 및 상태 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 암 세포의 침습성 전이 포함), 염증성 질환 및 상태 (건선, 신병증, 및 폐렴 포함), 위장관 질환 및 상태 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 및 비정상적 췌장 분비 포함), 신질환 및 상태, 요로-연관 질환 및 상태 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 및 당뇨병에서 유래된 증상 포함), 하부 요로 질환 및 상태 (하부 요로 폐쇄 포함), 하부 요로의 염증성 질환 및 상태 (배뇨곤란 및 빈뇨 포함), 췌장 질환 및 상태, 비정상적 혈관신생-연관 질환 및 상태 (동맥 폐쇄 포함), 경피증, 뇌-연관 질환 및 상태 (뇌경색 및 뇌출혈 포함), 신경병증성 통증 및 말초 신경병증, 안구 질환 및 상태 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 및 녹내장 여과 수술 반흔형성 포함)로부터 선택된 질환 또는 상태를 앓는 환자를 본 발명의 화합물로 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기관 (간, 신장, 폐, 심장 및 피부 포함)의 섬유증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환 및 상태 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하 및 간 혈류 장애 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식성 질환, 암 및 상태 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 암 세포의 침습성 전이)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 및 상태 (건선, 신병증 및 폐렴 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 위장관 질환 및 상태 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) 및 비정상적 췌장 분비 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신질환 및 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 요로-연관 질환 및 상태 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 및 당뇨병에서 유래된 증상 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 하부 요로 질환 및 상태 (하부 요로 폐쇄 포함), 하부 요로의 염증성 질환 및 상태 (배뇨곤란 및 빈뇨 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것 포함하는 췌장 질환 및 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 혈관신생-연관 질환 및 상태 (동맥 폐쇄 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 뇌-연관 질환 및 상태 (뇌경색 및 뇌출혈 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증 및 말초 신경병증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 안구 질환 및 상태 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창 및 녹내장 여과 수술 반흔형성 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 화합물은 Gal-3이 역할을 하는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 Gal-3의 생리학적 활성의 억제가 유용한 상태, 예컨대 Gal-3 수용체가 참여하거나, 또는 질환의 병인 또는 병리상태에 관련되거나, 또는 질환의 적어도 1종의 증상과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
"치료상 유효한"은 통증 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 의미있는 환자 이익을 제공하는 데 요구되는 작용제의 양을 의미한다.
"환자"는 통증을 앓고, 이 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같은 요법에 적합한 사람을 의미한다.
"치료", "치료요법", "요법" 및 관련 용어는 이 분야에서 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물로서 제공되고, 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량은 의미있는 환자 이익을 제공하는 데 요구되는 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 알려져 있는 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말 뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 비롯한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]을 참조한다.
고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하고; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 작용제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 경구로는 보다 많은 화합물이 요구되고, 비경구로는 보다 적은 화합물이 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
화학적 방법
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되어야 한다.
섹션 A
LCMS 분석은 워터스 TUV 및 SQ 질량 검출기와 커플링된 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 상에서 수행하고 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 포함; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분); HPLC 분석은 SPD-10AV UV 검출기와 커플링된 시마즈 LC10-AT HPLC 시스템 상에서 수행하였다 (칼럼 YMC S5 콤비스크린 ODS 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 포함; 구배: 40분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1-분 유지; 유량: 1 mL/분); 정제용 HPLC 정제는 SPD 20 UV 검출기와 커플링된 시마즈 LC-8 정제용 HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 상세한 조건은 실험 절차에 기재되어 있다.
제조 방법
각각의 실시예 및 중간체에 대해 보고된 분석용 LC-MS/HPLC 체류 시간은 하기 일반적 분석용 LC-MS/HPLC 조건 중 하나를 사용하였다:
LCMS 조건:
방법 A: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1mm), 2.7 μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B.
방법 B: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1mm), 2.7 μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 온도:50℃; 구배:3분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.1ml/분.
방법 C: 칼럼-키네텍스- XB-C18 (75 X 3mm- 2.6 μm); 이동상 A: 물:ACN (98:02) 중 10mM NH4COOH; 이동상 B: 물:ACN (02:98) 중 10mM NH4COOH; 구배 = 4분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 1.1 mL/분; 검출: 254 nm에서의 UV.
방법 D: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 μ; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 구배 = 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지; 온도: 50℃; 유량: 0.7 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 E: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ, 이동상 A: 5mM NH4OAc, 아세토니트릴 (95:5); 이동상 B: 5mM NH4OAc: 아세토니트릴 (5:95), 구배 = 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지; 온도: 50℃; 유량: 0.7 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV
방법 F: 칼럼-조르박스 SB-C18 (50 X 4.6mm- 5.0μm); 이동상 A: 물:ACN (98:02) 중 10mM NH4COOH; 이동상 B: 물:ACN (02:98) 중 10mM NH4COOH; 구배 = 4분에 걸쳐 30-100% B; 유량: 1.5 mL/분; 검출: 254 nm에서의 UV.
방법 G: 칼럼-제미니 nx-C18 (50 X 4.6mm- 5μm); 이동상 A: 물:ACN (98:02) 중 10mM NH4COOH; 이동상 B: 물:ACN (02:98) 중 10mM NH4COOH; 구배 = 4분에 걸쳐 30-100% B; 유량: 1.5 mL/분; 검출: 254 nm에서의 UV.
정제용 HPLC 조건:
방법 A: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20분에 걸쳐 15-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분.
방법 B: 칼럼: 엑스-브리지 페닐, 250 x 19 mm ID, 5 μ; 이동상 A: 물 중 10mM NH4OAc; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 18분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 17 mL/분.
방법 C: 칼럼: 선파이어 C18, 150 x 19 mm ID, 5 μ; 이동상 A: 물 중 10mM NH4OAc; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 18분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 17 mL/분.
방법 D: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5- μm 입자; 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 8-32% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분.
방법 E: 칼럼: 이너트실 ODS, 150 x 4.6 mm, 5 μ; 이동상 A: 물 중 10mM NH4OAc; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 18분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 17 mL/분.
방법 F: 칼럼: 키네텍스 C18 (250 * 21.2 ID) 5 마이크로미터; 이동상 A: 물 중 10mM NH4OAc; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 13분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 17 mL/분.
카르복실산 중간체의 합성:
단계 1. (2R,3R,4S,5R,6R)-메틸 3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트의 합성: β-D-갈락토스 펜타아세테이트로부터 하기 문헌 절차 (참조: 문헌 [Synthesis, 2007, 6, 845 - 852] 및 그에 인용된 참고문헌)에 의해 합성하였다.
단계 2. (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 7,8-디히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.199 g, 6.30 mmol)을 아세토니트릴 (563 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-메틸 3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (29 g, 90 mmol) 및 벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (33.8 mL, 225 mmol)의 교반 현탁액에 Ar 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 3회 탈기하고, 2분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, TEA (5.77 mL, 41.4 mmol)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (n-헥산 중 50-100% EtOAc) 중 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (16.3 g, 52.5 mmol, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 7.53 - 7.49 (m, 2 H), 7.40 - 7.36 (m, 3 H), 5.57 (s, 1 H), 4.39 (dd, J = 12.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 4.0, 1.0 Hz, 1 H), 4.15 - 4.05 (m, 2 H), 3.87 - 3.84 (m, 4 H), 3.73 (td, J = 9.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.56 (q, J = 1.5 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 2.63 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
단계 3. (2S,4aR,6R,7S,8S,8aS)-메틸-7-아세톡시-2-페닐-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DCM (180 mL) 중 (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 7,8-디히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (17.3 g, 55.8 mmol)의 용액에, 피리딘 (18.04 mL, 223 mmol)을 -15℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 트리플산 무수물 (8.48 mL, 50.2 mmol)을 아르곤 하에 15분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. 아세틸 클로라이드 (4.76 mL, 66.9 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 10시간 동안 교반하였다. DCM (300 mL)을 첨가하고, 용액을 0.7 N HCl (150 mL), 포화 중탄산나트륨 (2x 100 mL) 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카 겔 중 크로마토그래피 (n-헥산 중 30-80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 g, 28.9 mmol, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 7.53 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 2 H), 7.44 - 7.36 (m, 3 H), 5.64 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 5.00 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 12.8, 1.5 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 12.8, 1.5 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.59 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H).
단계 4. (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸-7-아세톡시-8-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DMF (320 mL) 중 (2S,4aR,6R,7S,8S,8aS)-메틸-7-아세톡시-2-페닐-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (32 g, 66.1 mmol)의 용액에, 테트라부틸암모늄 니트레이트 (50.3 g, 165 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 2회 탈기하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 물 (4 x 200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 중 크로마토그래피 (n-헥산 중 60-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 g, 42.6 mmol, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 7.55 - 7.51 (m, 2 H), 7.42 - 7.36 (m, 3 H), 5.55 (s, 1 H), 5.39 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 12.8, 1.5 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 3.1 Hz, 1 H), 4.16 - 4.13 (m, 1 H), 4.05 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H).
단계 5. (2S,4aR,6R,7S,8R,8aS)-메틸-7-아세톡시-2-페닐-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DCM (20 mL) 중 (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 7-아세톡시-8-히드록시-2-페닐 헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (2.3 g, 6.53 mmol)의 용액에, 피리딘 (2.112 mL, 26.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 이어서 트리플산 무수물 (1.654 mL, 9.79 mmol)을 아르곤 하에 적가하고, -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 수성 0.7 N HCl (50 mL), 수성 NaHCO3 (2x50 mL), 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 중 크로마토그래피 (n-헥산 중 30-80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 2.477 mmol, 38%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 7.54 - 7.49 (m, 2 H), 7.43 - 7.38 (m, 3 H), 5.60 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1 H), 5.28 (t, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.43 - 4.37 (m, 2 H), 4.30 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 12.8, 1.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H).
단계 6. (2S,4aR,6R,7R,8S,8aR)-메틸-7-아세톡시-8-아지도-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DMF (18 mL) 중 (2S,4aR,6R,7S,8R,8aS)-메틸-7-아세톡시-2-페닐-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (1.8 g, 41.3 mmol)의 용액에, 테트라부틸 암모늄 아지드 (3.17 g, 11.15 mmol)를 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 탈기하고, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (3x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 중 크로마토그래피 (n-헥산 중 50-90% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 3.18 mmol, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+18]+ = 395.2, (방법 C: tR = 2.37분). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 7.53 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 2 H), 7.42 - 7.33 (m, 3 H), 5.60 (s, 1 H), 5.58 - 5.51 (m, 1 H), 4.40 - 4.33 (m, 2 H), 4.06 (dd, J = 12.7, 1.7 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.50 (s, 1 H), 3.41 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3 H).
단계 7. (4aR,6R,7R,8S,8aR)-메틸 7-아세톡시-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DMF (50 mL) 및 물 (10.00 mL) 중 (4aR,6R,7R,8S,8aR)-메틸 7-아세톡시-8-아지도-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (1.2 g, 3.18 mmol)의 용액에 1-에티닐-3-플루오로벤젠 (1.146 g, 9.54 mmol), 아스코르브산나트륨 (0.693 g, 3.50 mmol) 및 황산구리(II) 5수화물 (0.715 g, 2.86 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 ml) 및 DCM (50 ml)으로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM (100 ml)으로 세척하고, 여과물을 추가 후처리에 사용하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 100 ml)으로 재추출하고, 합한 유기 층을 물 (400 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물에, 디에틸 에테르를 첨가하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (1.1 g, 2.211 mmol, 69.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 498.2, (방법 C: tR = 2.71분). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 5.90 (dd, J=11.1, 9.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.21 (dd, J=11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 2H), 4.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 1.87 (s, 3H).
단계-8. (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산의 합성: 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 (4aR,6R,7R,8S,8aR)-메틸 7-아세톡시-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (2 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (0.48 g, 20.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응의 완결을 확인한 후, 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 1.5N HCl 용액을 사용하여 pH를 대략 2-3으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.8 g, 정량적)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 442.2, (방법 C: tR = 3.31분). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.56 (dt, J=10.2, 2.2 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.09 (td, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.12 (dd, J=10.5, 3.5 Hz, 1H), 4.62 (t, J=10.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H).
C2-메톡시 카르복실산 중간체의 합성:
단계-1. (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DMF (10 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (1.55 g, 3.51 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (4.85 g, 35.1 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 MeI (1.976 mL, 31.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응의 완결을 확인한 후, 반응물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (1.45 g, 91%)로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 456.2, (방법 F: tR = 1.95분). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.07 (td, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.11 (dd, J=11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
단계-2. (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트의 합성: DMF (20 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (1.45 g, 3.18 mmol)의 교반 용액에 4A MS (1 g)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 산화는 (3.69 g, 15.92 mmol) 및 MeI (0.1 mL, 15.92 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 DCM (20 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트를 회백색 고체 (1.3 g, 87%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS, [M+H]+ = 470.2, (방법 F: tR = 2.15분). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (dt, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.08 (td, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.19 (dd, J=10.5, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.29 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).
단계-3. (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산의 합성: 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-메틸 8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (1.3 g, 2.8 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (0.33 g, 13.85 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응의 완결을 확인한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, pH를 수성 1.5N HCl 용액을 사용하여 대략 2-3으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (1.1 g, 85%)로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 456.2, (방법 F: tR = 0.64분). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.61 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (d, J=3.5 Hz, 3H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.16 (dd, J=11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.16 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.18 (s, 3H).
동족체화 카르복실산의 합성: 2-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세트산
단계-1. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올의 합성: 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 (4aR,6R,7R,8S,8aR)-메틸 7-아세톡시-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실레이트 (2 g, 4.02 mmol)의 교반 현탁액에, LiBH4 (6.03 mL, 12.06 mmol, THF 중 2M)를 Ar 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3X200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3 중 10-20% MeOH)에 의해 정제하여 (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올 (1.5 g, 3.51 mmol, 87% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 428.2, (방법 C: tR = 2.665분).
단계-2. ((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트의 합성: DCM (25 mL) 중 (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올 (1.0 g, 2.340 mmol)의 교반 용액에, TEA (1.0 mL, 7.02 mmol), 토실-Cl (0.491 g, 2.57 mmol) 및 촉매량의 DMAP (~15 mg)를 순차적으로 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (3X100 mL)으로 추출하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (40-65% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 ((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.05 g, 1.805 mmol, 77% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 582.1, (방법 C: tR = 3.35분). 1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.54 - 7.30 (m, 10H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.00 (dd, J=10.6, 3.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 3H), 4.32 (dd, J=12.7, 1.3 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
단계-3. 2-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세토니트릴: DMSO (20 mL) 중 ((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (0.9 g, 1.547 mmol)의 교반 용액에, KCN (1.00 g, 15.47 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (3X150 mL)로 추출하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 60-80% EtOAc)에 의해 정제하여 2-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세토니트릴 (0.49 g, 1.123 mmol, 73% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 437.1, (방법 C: tR = 2.675분). 1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 8H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.01 (dd, J=10.2, 3.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.12 (dd, J=12.5, 1.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.09 (dd, J=17.0, 3.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=17.0, 7.6 Hz, 1H).
단계-4. 2-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세트산의 합성: 10 mL 밀봉된 튜브에 2-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세토니트릴 (0.24 g, 0.550 mmol), EtOH (4 mL), 6N KOH (수성) (2.75 mL, 16.50 mmol)를 채우고, 바이알을 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 수성 1.5 N HCl (5 mL)로 중화시키고, EtOAc (3X75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세트산 (0.21 g, 0.461 mmol, 84% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 456.3, (방법 D: tR = 1.05분). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.71 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 7.18 - 7.00 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.06 (dd, J=10.5, 3.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 3H), 4.00 (td, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=15.8, 2.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=16.1, 9.0 Hz, 1H).
실시예 1. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논의 합성
DMF (2 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (50 mg, 0.142 mmol)의 교반 용액에, 4-(피페라진-1-일)페놀 (63.1 mg, 0.354 mmol), DIPEA (0.25 mL, 1.42 mmol) 및 HATU (81 mg, 2.12 mol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 실시예 1을 회백색 고체 (5 mg, 0.068 mmol, 48.2% 수율)로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 514.2, [ tR = 1.054분, 방법 B] 및 [ tR = 1.688분, 방법 B] 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (ddd, J=10.0, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 4.94 (dd, J=11.0, 3.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J=10.8, 9.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 4H). hGal3 IC50 = 0.35 μM.
표 1의 실시예를 합성 순서에서 4-(피페라진-1-일)페놀을 적절한 아세틸렌으로 대체하여, 실시예 1a 및 1b와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 1
실시예-7. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시-3-메틸페닐)피페라진-1-일)메타논의 합성
단계-1. 2-메틸-4-(피페라진-1-일) 페놀의 합성: 술폴란 (5 mL) 중 4-아미노-2-메틸페놀 (0.5 g, 4.06 mmol)의 교반 용액에, 비스(2-클로로에틸)아민 (0.634 g, 4.47 mmol)을 첨가하고, 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세톤 (35 mL)으로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 2-메틸-4-(피페라진-1-일) 페놀 (500 mg, 64.1%)을 흑색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H] + = 193.2, [방법 C, tR=0.546분].
단계-2. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시-3-메틸페닐)피페라진-1-일)메타논의 합성: 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-메틸-4-(피페라진-1-일) 페놀 (10.88 mg, 0.057 mmol) 및 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (0.02 g, 0.057 mmol)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 실시예 2 (6.6 mg, 0.013 mmol, 22.10% 수율)를 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 528.3, [방법 C, tR = 1.085분]. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 4.92 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=10.8, 9.2 Hz, 1H, 1H), 4.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 7H), 3.08 - 3.00 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). hGal3 IC50 = 0.27 μM.
실시예-8. N-(6-(4-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드의 합성
단계-1. tert-부틸 4-(5-니트로피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트의 합성: DMSO (10 mL) 중 2-브로모-5-니트로피리딘 (1.0 g, 4.93 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (1.362 g, 9.85 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.376 g, 7.39 mmol) 및 TBAI (0.182 g, 0.493 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-니트로피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 3.89 mmol, 79% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 309.1, tR = 2.66분 (방법 C).
단계-2. tert-부틸 4-(5-아미노피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트의 합성: MeOH/EtOAc (8 mL, 1:1) 중 tert-부틸 4-(5-니트로피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.622 mmol)의 탈기된 교반 용액에 Pd/C (0.863 g, 0.811 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 4-(5-아미노피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (0.4 g, 1.437 mmol, 89% 수율)를 무색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 279.2, (방법 C: tR = 1.66분).
단계-3. tert-부틸 4-(5-(메틸술폰아미도) 피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-아미노피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.719 mmol)의 빙냉 교반 용액에 DIPEA (0.251 mL, 1.437 mmol)를 첨가하고, 메실-Cl (0.056 mL, 0.719 mmol)을 질소 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2X 30 mL)으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 tert-부틸 4-(5-(메틸술폰아미도)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.561 mmol, 78% 수율)를 무색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 357.4, (방법 E: tR = 1.05분).
단계-4. N-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄 술폰아미드의 합성: DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(메틸술폰아미도)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.421 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 중 4N HCl (0.526 mL, 2.104 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 펜탄으로 연화처리하여 N-(6-(피페라진-1-일) 피리딘-3-일)메탄 술폰아미드 (80mg, 0.312 mmol, 74.2% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 257.3, (방법 E: tR = 0.45분).
단계-5. N-(6-(4-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드의 합성: N-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (29.0 mg, 0.113 mmol) 및 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (20 mg, 0.057 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 실시예 8 (0.6 mg, 1.014 μmol, 1.8% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 592.0, [방법 A, tR =1.19분]. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) d = 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.74 (m, 1H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.61 (m, 11H), 2.93 (s, 3H). hGal3 IC50 = 0.76 μM.
실시예 9. 5-(4-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 합성
단계-1. tert-부틸 4-(3,4-디니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: DMF (5 mL) 중 4-플루오로-1,2-디니트로벤젠 (1 g, 5.37 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.37 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.89 g, 6.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 4-(3,4-디니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체 (1.85 g, 93% 수율)로서 수득하였다. LC/MS [M+18]+ = 369.9, (방법 C: tR = 3.54분). 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 4H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
단계-2. tert-부틸 4-(3,4-디아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: MeOH (100 mL) 중 tert-부틸 4-(3,4-디니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.85 g, 2.41 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (1.3 g, 1.206 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 주위 대기압에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 30 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(3,4-디아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (471 mg, 61%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 292.5, (방법 C: tR = 2.022분). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 2.83 - 2.78 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계-3. tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(3,4-디아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에, CDI (58.2 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트를 암갈색 고체 (45 mg, 40% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 319.2, (방법 C: tR = 2.13분). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 2.83 - 2.78 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계-4. 5-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 히드로클로라이드의 합성: tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.09 mmol)를 사용하여 실시예 8, 단계-4에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 잔류물을 펜탄으로 재결정화하여 5-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (24 mg, 70%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 219.1, (방법 C: tR = 0.40분).
단계-5. 5-(4-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 합성: 5-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (28 mg, 0.11 mmol) 및 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (20 mg, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 9를 갈색 고체 (11.5 mg, 36% 수율)로서 수득하였다. LC-MS, [M+H] + = 554.2. LCMS 조건 -방법 A, tR = 1.085분. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.95 (dd, J=10.8, 2.9 Hz, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 4H). hGal3 IC50 = 0.39 μM.
실시예 10. 6-(4-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성
단계-1. tert-부틸 4-(3-히드록시-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: DMF (5 mL) 중 5-플루오로-2-니트로페놀 (0.5 g, 3.18 mmol)의 용액에, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.186 g, 6.37 mmol) 및 K2CO3 (0.880 g, 6.37 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc (3X50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g, 실리카겔)에 의해 n-헥산 중 60-80% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(3-히드록시-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.8 g, 2.474 mmol, 78% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+18]+ = 346.4, (방법 E: tR = 1.39분).
단계-2. tert-부틸 4-(4-아미노-3-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: EtOAc (20 mL) 중 tert-부틸 4-(3-히드록시-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.62 mmol)의 탈기된 교반 용액에 질소 하에 10% Pd/C (132 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (40 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 4-(4-아미노-3-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 와인 적색 고체 (170 mg, 94%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J=4.5 Hz, 4H), 2.83 - 2.75 (m, 4H), 1.41 - 1.35 (s, 9H).
단계-3. tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: tert-부틸 4-(4-아미노-3-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.27 mmol)를 사용하여 실시예 9, 단계-3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 42% 수율)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 320.2, (방법 C: tR = 2.113분). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.34 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
단계-4. 6-(피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 TFA 염의 합성: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.06 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 펜탄으로 연화처리하여 6-(피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 TFA 염 (18 mg, 86% 수율)을 와인 적색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 220, (방법 F: tR = 2.020분, ELSD 검출기).
단계-5. 6-(4-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성: 6-(피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 TFA 염 (16.9 mg, 0.05 mmol) 및 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (15 mg, 0.04 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 F)에 의해 정제하여 실시예 10을 회백색 고체 (1.5 mg, 6% 수율)로서 수득하였다. LC-MS, [M+H] + = 555.2. LCMS 조건 -방법 F, tR = 0.892분. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=11.0, 3.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J=10.8, 9.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 4H). hGal3 IC50 = 0.49 μM.
실시예 11. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메타논의 합성
DMF (2 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (20 mg, 0.054 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (0.1 mL, 0.544 mmol), HATU (51.8 mg, 0.136 mmol) 및 1-(4-메톡시페닐)피페라진 (10.47 mg, 0.054 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메타논 (8.3 mg, 0.015 mmol, 28.1% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 542.1, [tR = 1.710분, 방법 A]. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.96 (dd, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.66 (m, 6H), 3.17 - 3.06 (m, 7H). hGal3 IC50 = 0.30 μM.
실시예 12. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(5-히드록시피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논의 합성
6-(피페라진-1-일)피리딘-3-올 (9.76 mg, 0.054 mmol) 및 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (20 mg, 0.054 mmol)을 사용하여 실시예 11에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법-B]에 의해 정제하여 실시예 12 (14.5 mg, 0.027 mmol, 50.4% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 529.1, [tR = 1.326분, 방법 A]. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H, 수분 피크에 의해 가려짐), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 7H), 3.50 - 3.30 (m, 4H), 3.12 (s, 3H). hGal3 IC50 = 0.47 μM.
실시예 13. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논의 합성
단계-1. ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논의 합성: DMF (1.5 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (60 mg, 0.132 mmol)의 용액에 DIPEA (0.069 mL, 0.395 mmol) 및 HATU (75 mg, 0.198 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(피페라진-1-일)페놀 (23.48 mg, 0.132 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 잔류물을 과량의 물로 세척하고, 건조시켜 ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논 (73 mg, 0.11 mmol, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 616.2, [tR = 1.970분, 방법 F].
단계-2. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논 (73 mg, 0.119 mmol)을 아세트산 (물 중 70% 용액) (5 mL) 중에 현탁시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논 (26 mg,0.049 mmol, 41% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 528.2, [tR = 1.092분, 방법 F]. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.48 (td, J=8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.83 - 3.69 (m, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 5H), 3.08 - 3.03 (m, 2H). hGal3 IC50 = 0.15 μM.
표 2의 실시예를 합성 순서에서 4-(피페라진-1-일)페놀을 적절한 피페라진 단편으로 대체하여 실시예 13과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 2
실시예 18. 4-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-N-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복스아미드의 합성
단계-1. tert-부틸 4-((4-(벤질옥시)페닐)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: DCM (10 mL) 중 4-(벤질옥시)아닐린 (0.8 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.107 g, 6.83 mmol)을 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.271 g, 6.83 mmol)를 첨가하고, 추가로 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 DCM으로 세척하였다. 여과물을 물 (2 X 50 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (20-60% EtOAc 및 헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-(벤질옥시)페닐)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.24 g, 0.560 mmol, 14% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 412.2, (방법 C: tR = 2.88분). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 7.45 - 7.30 (m, 5H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 8H), 1.48 (s, 9H).
단계-2. tert-부틸 4-((4-히드록시페닐)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-((4-(벤질옥시)페닐)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.365 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (탄소 상 10%) (0.039 g, 0.036 mmol)를 첨가하고, 수소 분위기 (~1 atm) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-((4-히드록시페닐)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.07 g, 0.213 mmol, 58.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 322.2, (방법 C: tR = 1.99분).
단계-3. N-(4-히드록시페닐) 피페라진-1-카르복스아미드, HCl의 합성: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-((4-히드록시페닐)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.07 g, 0.218 mmol)의 빙냉된 교반 용액에, 디옥산 중 4N HCl (0.5 mL, 2.000 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 건조시켜 N-(4-히드록시페닐) 피페라진-1-카르복스아미드, HCl (0.04 g, 0.155 mmol, 71.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 222.2, (방법 C: tR = 0.38분).
단계-4: 4-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-N-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복스아미드의 합성: DMF (2 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (0.02 g, 0.057 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (0.5 mL, 2.86 mmol), HATU (0.054 g, 0.142 mmol) 및 N-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복스아미드, HCl (0.029 g, 0.113 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 실시예 18 (8.3 mg, 0.015 mmol, 28.1% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 557.0, [tR = 1.12분, 방법 A]. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.93 (dd, J=10.8, 2.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=10.4, 9.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 6H), 3.62 - 3.51 (m, 4H). hGal3 IC50 = 0.25 μM.
실시예 19. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논의 합성
단계-1. (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: 건조된 바이알에 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.2 g, 1.009 mmol), 1-브로모-4-메톡시벤젠 (0.283 g, 1.513 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.291 g, 3.03 mmol), BINAP (0.126 g, 0.202 mmol), 톨루엔 (5 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (0.092 g, 0.101 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 45-65% EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.394 mmol, 39.1% 수율)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 305.1, tR = 0.97분 (방법 D).
단계-2. (1S,4S)-2-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, HCl의 합성: DCM (2 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.11 g, 0.361 mmol)의 빙냉된 교반 용액에, 디옥산 중 4M HCl (0.903 mL, 3.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 10 mL 디에틸에테르+1 mL의 MeOH로 세척하고, 건조시켜 (1S,4S)-2-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, HCl (0.075 g, 0.312 mmol, 86% 수율)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 205.5, tR = 0.64분 (방법 E).
단계-3. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논의 합성: DMF (1.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (0.015 g, 0.042 mmol)의 교반 용액에, (1S,4S)-2-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 (0.020 g, 0.085 mmol), DIPEA (0.074 mL, 0.425 mmol) 및 HATU (0.040 g, 0.106 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 19 (0.075 g, 0.312 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 540.2, tR = 1.81분 (방법 C). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.65 - 8.31 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 5.10 - 4.87 (m, 2H), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 4.32 - 4.03 (m, 2H), 3.93 - 3.46 (m, 9H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.21 - 1.89 (m, 2H). hGal3 IC50 = 0.25 μM.
표 3의 실시예를 합성 순서에서 1-브로모-4-메톡시벤젠을 적절한 아릴 브로마이드로 대체하여 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 3
실시예 23. 메틸 (4-((1S,4S)-5-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)카르바메이트의 합성
단계-1. (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-니트로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: DMF (5 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1.405 g, 7.09 mmol)의 교반 용액에, K2CO3 (0.98 g, 7.09 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.5 g, 3.54 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (3X50 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 45-65% EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-니트로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.8 g, 2.505 mmol, 70.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 320.1, tR = 1.28분 (방법 E). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.15 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.51 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 4.50 - 4.80 (m, 2 H), 3.61 (br d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.27 - 3.54 (m, 3 H), 2.03 (br s, 2 H), 1.46, 1.48*(s, 9 H) (*회전이성질체 혼합물).
단계-2. (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-아미노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: THF/EtOH (1:1, 20 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-니트로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.5 g, 1.566 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 50% 습윤) (0.17 g, 0.157 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 압력 (~1 atm) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 EtOAc/MeOH (1:1, 30 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-아미노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.4 g, 1.382 mmol, 88% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 290.1, (방법 E: tR = 1.04분).
단계-3. (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-((메톡시카르보닐)아미노)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: DCM (3 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-아미노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.1 g, 0.346 mmol)의 빙냉 교반 용액에, DIPEA (0.181 mL, 1.037 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.028 mL, 0.363 mmol)를 질소 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (3X30 mL)으로 추출하고, 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 45-65% EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-((메톡시카르보닐)아미노)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.08 g, 0.230 mmol, 66.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 348.2, (방법 C: tR = 2.465분).
단계-4. 메틸 (4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)카르바메이트 히드로클로라이드의 합성: DCM (2 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-((메톡시카르보닐)아미노)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.05 g, 0.144 mmol)의 빙냉 교반 용액에, 디옥산 중 4M HCl (0.36 mL, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 건조시켜 메틸 (4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)카르바메이트 히드로클로라이드 (0.035 g, 0.123 mmol, 86% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 248.1, (방법 E: tR = 0.46분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 - 9.55 (m, 2 H), 8.68 - 9.00 (m, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 6.58 - 6.62 (m, 2 H), 4.54 (s, 1 H), 4.38 - 4.42 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.56 - 3.58 (m, 1 H), 3.21 (br d, J=10.5 Hz, 2 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 2.11 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 1.92 (br d, J=11.0 Hz, 1 H).
단계-5. 메틸 (4-((1S,4S)-5-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)카르바메이트의 합성: DMF (1.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (0.02 g, 0.057 mmol)의 교반 용액에, 메틸 (4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)카르바메이트 히드로클로라이드 (0.032 g, 0.113 mmol DIPEA (0.099 mL, 0.566 mmol) 및 HATU (0.054 g, 0.142 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 23 (0.012 g, 0.02 mmol, 36% 수율)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 583.4, tR = 1.14분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.59 - 8.44 (m, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.06 (m, 3H), 6.75 - 6.54 (m, 2H), 4.78 - 4.49 (m, 3H), 4.42 - 4.04 (m, 3H), 4.01 - 3.44 (m, 10H), 2.26 - 1.95 (m, 2H) (회전이성질체의 혼합물). hGal3 IC50 = 0.59 μM.
실시예 24. N-(4-((1S,4S)-5-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)메탄술폰아미드의 합성
단계-1: (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: DCM (10 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-아미노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.42 mmol) 및 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.5 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 Ms-Cl (0.03 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 물 (10mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 갈색 고체 (68 mg, 43% 수율)로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 368.2, (방법 F: tR = 1.788분). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.62 - 6.55 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.39, 1.33 (s, 9H) (회전이성질체 혼합물).
단계-2: N-(4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)메탄 술폰아미드 히드로클로라이드의 합성: (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (65 mg, 0.18 mmol)를 사용하여 실시예 20, 단계-4에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 N-(4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)메탄 술폰아미드 히드로클로라이드 (53.5 mg, 정량적)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 그대로 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 268.2, (방법 C: tR = 0.396분). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (s, 1H), 7.10 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.66 - 6.61 (m, 2H), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.12 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.92 (d, J=10.5 Hz, 1H).
단계-3. N-(4-((1S,4S)-5-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)메탄 술폰아미드의 합성: DMF (3.0 mL) 중 N-(4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (37.9 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.2 mL, 1.133 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (50 mg, 0.113 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50% 용액) (0.44 mL, 0.680 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, DCM 중 10% MeOH (4X20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 N-(4-((1S,4S)-5-((2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (63 mg, 71% 수율)를 수득하였다. LC-MS, [M-H]+ = 691.2, (방법 F: tR = 1.862분).
단계-4. N-(4-((1S,4S)-5-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)메탄술폰아미드의 합성: N-(4-((1S,4S)-5-((2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (75 mg, 0.109 mmol)를 수성 70% AcOH (7 mL, 122 mmol) 중에 현탁시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 C]에 의해 정제하여 실시예 24 (25 mg, 38% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 603.2, tR = 1.41분 (방법 C). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.51, 8.49 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.66 - 6.60 (m, 2H), 5.12, 4.91 (s, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H, 수분 피크로 가려짐), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.33 - 4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.63 (m, 4H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H) (회전이성질체의 혼합물). hGal3 IC50 = 0.68 μM.
실시예 25: ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((1S,4S)-5-(4-히드록시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논의 합성
단계-1. (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-(벤질옥시)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: 건조된 바이알에 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.5 g, 2.52 mmol), 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (0.995 g, 3.78 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.727 g, 7.57 mmol), BINAP (0.314 g, 0.504 mmol), 톨루엔 (15 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (0.231 g, 0.252 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 20-40% EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-(벤질옥시)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.42 g, 1.104 mmol, 43.8% 수율)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 381.4, tR = 1.58분 (방법 E).
단계-2. (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-히드록시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: EtOAc (5 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-(벤질옥시)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.394 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.126 g, 0.118 mmol), 탄소 상 수산화팔라듐 (0.083 g, 0.118 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 압력 (~1 atm) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 EtOAc/MeOH (1:1, 30 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 50% - 70% EtOAc)에 의해 정제하여 ((1S,4S)-tert-부틸 5-(4-히드록시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.06 g, 0.207 mmol, 52.4% 수율))를 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 291.2, tR = 2.10분 (방법 C).
단계-3. 4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페놀 히드로클로라이드의 합성: DCM (5 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-히드록시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.05 g, 0.172 mmol)의 빙냉 교반 용액에, HCl (디옥산 중) (0.431 mL, 1.722 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 건조시켜 4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페놀 히드로클로라이드 (30 mg, 80% 수율)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 191.1, tR = 0.49분 (방법 C, ELSD 검출기).
단계-4. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((1S,4S)-5-(4-히드록시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논의 합성: DMF (1.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (0.02 g, 0.057 mmol)의 교반 용액에, 4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페놀 히드로클로라이드 (0.026 g, 0.113 mmol), DIPEA (0.099 mL, 0.566 mmol) 및 HATU (0.054 g, 0.142 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 25 (3.8 mg, 12%)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 526.2, tR = 0.96분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.56 - 8.40 (m, 1H), 7.74 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 1H), 6.79 - 6.53 (m, 4H), 5.13 - 4.85 (m, 2H), 4.73 - 4.45 (m, 2H), 4.36 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.44 (m, 6H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 2.29 - 1.88 (m, 2H). (회전이성질체의 혼합물). hGal3 IC50 = 0.90 μM.
실시예 26: ((1S,4S)-5-(1H-인돌-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메타논의 합성
단계-1. (1S,4S)-tert-부틸 5-(1H-인돌-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: 톨루엔 (5 mL) 중 (1S,4S)-tert부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (141 mg, 0.709 mmol)의 교반 용액에 트리-t-부틸포스핀 (6.52 mg, 0.032 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (93 mg, 0.967 mmol) 및 5-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌 (200 mg, 0.645 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 10분 동안 탈기시키고, Pd(OAc)2 (7.24 mg, 0.032 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50-80% EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,4S)-tert-부틸 5-(1H-인돌-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.16 mmol, 25% 수율)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 314.2, (방법 E: tR = 1.23분).
단계-2. 4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페놀 히드로클로라이드의 합성: DCM (5 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(1H-인돌-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄2-카르복실레이트 (50 mg, 0.160 mmol)의 빙냉 교반 용액에, HCl (디옥산 중 4M) (0.05 mL, 1.595 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 건조시켜 5-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-인돌.HCl (30 mg, 0.141 mmol, 90% 수율)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 214.1, tR = 0.57분 (방법 D).
단계-3: ((1S,4S)-5-(1H-인돌-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메타논의 합성: DMF (1.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (25 mg, 0.071 mmol)의 교반 용액에, 5-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-인돌 (23 mg, 0.106 mmol), DIPEA (0.12 mL, 0.71 mmol) 및 HATU (0.041 g, 0.106 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 D]에 의해 정제하여 실시예 26 (1.9 mg, 3.43 μmol, 5% 수율)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 549.1, tR = 1.37분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.54 - 8.42 (m, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.49 - 7.33 (m,3 H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.91 - 6.76 (m, 1H), 5.23 - 4.88 (m, 1H), 4.71 - 4.53 (m, 2H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.38 - 4.01 (m, 3H), 3.96 - 3.66 (m, 4H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.40 - 2.03 (m, 2H). (회전이성질체의 혼합물). hGal3 IC50 = 0.30 μM.
실시예 27: 2-((2S,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-1-((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에타논의 합성
단계-1. 2-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)-1-((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에타논의 합성: (1S,4S)-2-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 (21.2 mg, 0.09 mmol) 및 2-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세트산 (20 mg, 0.044 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 빙수 (~20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 5-10% MeOH)에 의해 정제하여 2-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)-1-((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에타논을 회백색 고체 (30 mg, 59% 수율)로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 641.2, (방법 C: tR = 2.83분).
단계-2. 2-((2S,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-1-((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에타논의 합성: 2-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)-1-((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에타논 (25 mg, 0.04 mmol)을 아세트산 (70% 수용액) (3 mL, 52.4 mmol) 중에 현탁시키고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 실시예 27 (3.4 mg, 16% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 554.2, tR = 1.499분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.47, 8.43 (two s, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.60 (dd, J=9.0, 3.2 Hz, 2H), 4.98 - 4.67 (m, 2H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.49 (m, 9H), 3.47 - 3.18 (m, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.17 - 1.91 (m, 2H) (회전이성질체의 혼합물). hGal3 IC50 = 0.35 μM.
실시예 28을 합성 순서에서 (1S,4S)-2-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드를 적절한 피페라진 단편으로 대체하여 실시예 27과 유사한 방식으로 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 568.2, tR = 1.49분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.44 (m, 1 H), 7.55 - 7.71 (m, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H), 6.64 - 6.72 (m, 1 H), 6.27 - 6.36 (m, 1 H), 6.00 - 6.09 (m, 1 H), 5.78 - 5.85 (m, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 4.08 - 4.24 (m, 2 H), 3.76 - 3.91 (m, 1 H), 3.38 - 3.74 (m, 6 H), 2.90 - 3.25 (m, 1 H), 2.48 - 2.83 (m, 1 H), 1.98 - 2.18 (m, 2 H), (2H, 수분 피크로 가려질 수 있음). hGal3 IC50 = 0.58 μM.
실시예 29. (2R,3R,4R,5R,6S)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올의 합성
((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논 (30 mg, 0.056 mmol)을 보란 테트라히드로푸란 착물 (5 mL, 0.056 mmol) 중에 현탁시키고, 70℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 D]에 의해 정제하여 실시예 29를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 526.2, tR = 1.430분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.45 (td, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.07 (td, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.64 - 6.57 (m, 2H), 4.79 (dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H). hGal3 IC50 = 0.25 μM.
실시예 30. (1S,4S)-5-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-N-(4-히드록시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드의 합성
단계-1. (1S,4S)-tert-부틸 5-((4-메톡시페닐)카르바모일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: DCM (4 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.2 g, 1.009 mmol)의 교반 용액에, 1-이소시아네이토-4-메톡시벤젠 (0.133 mL, 1.059 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 수성 1N HCl (20 mL), 수성 10% NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 얻었다. 조 잔류물을 EtOAc (5 mL)에 이어서 n-헥산 (10 mL)으로 세척하고, 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 (1S,4S)-tert-부틸 5-((4-메톡시페닐)카르바모일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.2 g, 0.570 mmol, 56.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 348.2, (방법 F: tR = 1.33분).
단계-2. (1S,4S)-N-(4-히드록시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드의 합성: DCM (2 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-((4-메톡시페닐)카르바모일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.05 g, 0.144 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, BBr3 (DCM 중 1M) (0.720 mL, 0.720 mmol)을 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하여 (1S,4S)-N-(4-히드록시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드. HBr (0.03 g, 0.129 mmol, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 234.2, (방법 F: tR = 1.33분).
단계-3. (1S,4S)-5-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-N-(4-히드록시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드의 합성: 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1S,4S)-N-(4-히드록시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드, 히드로브로마이드 (0.027 g, 0.085 mmol) 및 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (0.02 g, 0.057 mmol)을 사용하여 제조하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 E]에 의해 정제하여 실시예 30 (1.7 mg, 2.99 μmol, 5.28% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 569.2, tR = 1.06분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.61 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 6.71 (dd, J=10.5, 8.8 Hz, 2H), 5.17 - 4.87 (m, 2H), 4.78 - 4.59 (m, 2H), 4.34 - 4.11 (m, 2H), 3.96 - 3.67 (m, 4H), 3.64 - 3.46 (m, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 2H). (회전이성질체의 혼합물). hGal3 IC50 = 0.50 μM.
실시예 31. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논의 합성
단계-1. (1R,4R)-tert-부틸 5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: 건조된 바이알에 (1R,4R)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.085 g, 0.428 mmol), 1-브로모-4-메톡시벤젠 (0.08 g, 0.428 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.06 g, 0.584 mmol), BINAP (0.027 g, 0.043 mmol), 톨루엔 (2 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (0.02 g, 0.021 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 45-65% EtOAc)에 의해 정제하여 (1R,4R)-tert-부틸 5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.04 g, 0.093 mmol, 22% 수율)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 305.5, tR = 1.40분 (방법 E).
단계-2. (1R,4R)-2-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, HCl의 합성: DCM (2 mL) 중 (1R,4R)-tert-부틸 5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.04 g, 0.131 mmol)의 빙냉된 교반 용액에, 디옥산 중 4M HCl (0.5 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 10 mL 디에틸에테르+1 mL의 MeOH로 세척하고, 건조시켜 (1R,4R)-2-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, HCl (0.03 g, 0.122 mmol, 93% 수율)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 205.2, tR = 0.99분 (방법 F).
단계-3. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((1S,4S)-5-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메타논의 합성: DMF (1.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (0.015 g, 0.042 mmol)의 교반 용액에, (1R,4R)-2-(4-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, HCl (0.015 g, 0.064 mmol), DIPEA (0.074 mL, 0.425 mmol) 및 HATU (0.040 g, 0.106 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 31 (5.5 mg, 9.79 μmol, 23% 수율)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 540.2, tR = 1.44분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 - 8.60 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 5.25 - 5.01 (m, 2H), 4.88 - 4.64 (m, 3H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J=5.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (dd, J=6.0, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 2H) (회전이성질체 혼합물). hGal3 IC50 = 0.22 μM.
실시예 32를 합성 순서에서 1-브로모-4-메톡시벤젠을 적절한 아릴 브로마이드로 대체하여 실시예 27과 유사한 방식으로 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 554.2, tR = 1.48분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.54 - 8.43 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 1H), 6.10 - 5.99 (m, 1H), 5.85 - 5.75 (m, 2H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.66 - 4.43 (m, 3H), 4.35 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.47 (m, 3H), 3.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 2H). hGal3 IC50 = 0.18 μM.
실시예 33. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시페닐)-1,4-디아제판-1-일)메타논의 합성
단계-1. tert-부틸 4-(4-(벤질옥시) 페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 합성: 톨루엔 (5 mL) 중 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (0.2 g, 0.760 mmol)의 교반 용액에 BINAP (0.095 g, 0.152 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.219 g, 2.280 mmol) 및 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.228 g, 1.140 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 10분 동안 탈기하고, Pd2(dba)3 (0.070 g, 0.076 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시) 페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.523 mmol, 68.8% 수율)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 383.2, (방법 C).
단계-2. tert-부틸 4-(4-히드록시페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 합성: MeOH (4 mL) 및 EtOAc (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시) 페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.523 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 10% Pd/C (0.11 g, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(4-히드록시페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.410 mmol, 78% 수율)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 293.2, (방법 C).
단계-3. 4-(1,4-디아제판-1-일)페놀의 합성: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-히드록시페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.410 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.513 mL, 2.052 mmol)을 0℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, n-펜탄으로 연화처리하여 4-(1,4-디아제판-1-일)페놀.HCl (65 mg, 0.338 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 193.2, (방법 C).
단계-4. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시페닐)-1,4-디아제판-1-일)메타논의 합성: 4-(1,4-디아제판-1-일)페놀.HCl (22 mg, 0.113 mmol) 및 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (20 mg, 0.057 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 33 (0.5 mg, 0.900 μmol, 1.6% 수율)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 528.1, (방법 B). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.75 (m 1H), 6.31(m, 1H), 4.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 3.74 (dd, J=11.7, 6.4 Hz, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 3H), 2.03(m 2H) .1.37-1.31(m 2H). (회전이성질체의 혼합물). hGal3 IC50 = 0.48 μM.
실시예 34a 및 실시예 34b. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산
단계-1. 1-벤질 2-메틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-1,2-디카르복실레이트의 합성: 디클로로메탄 (60 mL) 중 1-벤질 2-메틸 피페라진-1,2-디카르복실레이트 (2 g, 7.19 mmol), (4-(벤질옥시)페닐)보론산 (3.3 g, 14.37 mmol) 및 아세트산구리(II) (1.30 g, 7.19 mmol)의 혼합물에 피리딘 (1.2 mL, 14.37 mmol) 및 4A 분자체 2 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 50 mL로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 1-벤질 2-메틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-1,2-디카르복실레이트 (2.2 g, 8.90 mmol, 40% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 461.1, (방법 F, tR = 3.37분). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.48 - 7.29 (m, 10H), 6.97 - 6.84 (m, 4H), 5.27 - 5.16 (m, 2H), 5.07 - 5.00 (m, 2H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 - 3.23 (m, 2H), 2.93 - 2.65 (m, 2H). (회전이성질체의 혼합물).
단계-2. 7-(4-(벤질옥시)페닐)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온의 합성: THF (10 mL) 중 1-벤질 2-메틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-1,2-디카르복실레이트 (500 mg, 1.086 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 수소화붕소리튬 (THF 중 2M) (1.6 mL, 3.26 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (15mL)으로 적이 켄칭하고, EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (30 mL), 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (25% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 7-(4-(벤질옥시)페닐)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온 (0.25 g, 1.086 mmol, 72% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 325.2, (방법 E, tR = 1.23분). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.47 - 7.29 (m, 5H), 6.98 - 6.84 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 3H), 3.51 - 3.18 (m, 3H), 2.80 - 2.55 (m, 2H).
단계-3. (4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-2-일)MeOH의 합성: EtOH (16 mL) 중 7-(4-(벤질옥시)페닐)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온 (0.8 g, 2.466 mmol)의 교반 용액에 물 (8 mL) 중 NaOH (0.691 g, 17.26 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 물 10 mL 중에 현탁시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 (4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-2-일)MeOH (0.66 g, 2.466 mmol, 82% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 299.2, (방법 E, tR = 0.95분).
단계-4. tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: DCM (5 mL) 중 (4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-2-일)MeOH (0.2 g, 0.670 mmol)의 빙냉된 교반 용액에 DCM (2 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.17 mL, 0.737 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 (10 mL)로 연화처리하여 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.552 mmol, 82% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 399.2, (방법 E, tR = 1.44분). 2종의 거울상이성질체의 분리를 하기 조건을 사용하여 달성하였다:
정제용 SFC 방법 정보:
칼럼/치수: 룩스 아밀로스-2 (250 X 21)mm,5u
% CO2: 65%
% 공용매: MeOH 중 0.2% DEA 35%
총 유량: 70.0g/분
배압: 100 bar
온도: 30℃
UV: 244nm
분석용 키랄 SFC 조건:
분석 칼럼: 룩스 아밀로스-2(250 x4.6)mm; 5u
BPR 압력: 100 bar
온도: 30℃
유량: 3 g/분
이동상: MeOH 중 0.2% DEA
검출기 파장: UV 200-400 nm
거울상이성질체 1: (80 mg, 0.201 mmol, 30% 수율); 키랄 SFC tR = 3.07분; LC-MS, [M+H]+ = 399.2, (방법 C: tR = 3.095분);
거울상이성질체 2: (80 mg, 0.201 mmol, 30% 수율); 키랄 SFC tR = 5.1분; LC-MS, [M+H]+ = 399.2, (방법 F: tR = 3.09분).
단계-5. tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.201 mmol, 거울상이성질체-1)의 용액에 Pd/C (탄소 상 10% (10.68 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 수소 주머니를 사용하여 H2 분위기 (1 atm 압력) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH (10 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.201 mm, 89%)를 갈색 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 309.2, (방법 E: tR = 0.93분).
단계-6. 4-(3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)페놀의 합성: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.162 mmol, 이성질체-1)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4M) (0.05 mL, 1.621 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 NaHCO3 (10%)로 염기성화시키고, EtOAc (3 X 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 4-(3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)페놀 (13 mg, 0.062 mmol, 38% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS, [M+H]+ = 209.2, (방법 C: tR = 0.38분).
단계-7. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산의 합성: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (25 mg, 0.071 mmol) 및 4-(3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)페놀 (17 mg, 0.085 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 34a ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(2-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논, 이성질체-1 (1.5 mg, 4% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 544.1, (방법 A: tR = 1.15). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.56 - 8.51 (m, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.09 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.77 - 6.65 (m, 2H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.69 (m, 4H), 3.65 - 3.36 (m, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.60 (m, 2H) (회전이성질체 혼합물); hGal3 IC50 = 1.3 μM.
실시예 34b: 단계-4에서의 거울상이성질체 2를 출발 물질로서 사용하여 실시예 34a에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS, [M+H]+ = 544.1, (방법 A: tR = 1.14분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.15 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 4.98 - 4.78 (m, 3H), 4.72 - 4.49 (m, 2H), 4.42 - 4.18 (m, 2H), 4.16 - 3.93 (m, 3H), 3.85 - 3.59 (m, 4H), 3.37 - 3.20 (m., 1 H), 3.03 - 2.90 (m, 1H). hGal3 IC50 = 0.45 μM.
실시예 35a 및 실시예 35b. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논
단계-1. 1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-1,3-디카르복실레이트의 합성: DCM (60 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 피페라진-1,3-디카르복실레이트 (2 g, 8.19 mmol), (4-(벤질옥시)페닐)보론산 (3.73 g, 16.37 mmol) 및 아세트산구리(II) (1.5 g, 8.19 mmol)의 혼합물에 피리딘 (1.3 mL, 16.37 mmol) 및 4A 분자체 2 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM (50 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-1,3-디카르복실레이트 (700 mg, 1.641 mmol, 20% 수율)를 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 427.2, (방법 C, tR = 3.41분).
단계-2. tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: THF (12 mL) 중 (1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-1,3-디카르복실레이트 (600 mg, 1.41 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 LiBH4 (THF 중 2M) (2.1 ml, 4.22 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (15mL)으로 적가 켄칭하고, EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (30 mL), 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (380 mg, 0.954 mmol, 58% 수율))를 라세미체로서 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 399.2, (방법 C, tR = 3.12분). 2종의 거울상이성질체의 분리를 하기 조건을 사용하여 달성하였다:
정제용 SFC 방법 정보:
칼럼/치수: 룩스 셀룰로스-2 (250 X 21)mm,5u
% CO2: 60%
% 공용매: MeOH 중 0.2% DEA 40%
총 유량: 70.0g/분
배압: 100 bar
온도: 30℃
UV: 244nm
분석용 키랄 SFC 조건:
분석 칼럼: 룩스 셀룰로스-2 (250 x4.6)mm; 5u
BPR 압력: 100 bar
온도: 30℃
유량: 3 g/분
이동상: MeOH 중 0.2% DEA
검출기 파장: UV 200-400 nm
거울상이성질체 1: (120 mg, 0.301 mmol, 21% 수율); 키랄 SFC tR = 2.87분; LC-MS, [M+H]+ = 399.2, (방법 G: tR = 2.89분);
거울상이성질체 2: (120 mg, 0.301 mmol, 21% 수율); 키랄 SFC tR = 4.62분; LC-MS, [M+H]+ = 399.2, (방법 G: tR = 2.89분);
단계-3. tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.201 mmol, 거울상이성질체-1)의 용액에 Pd/C (탄소 상 10% (11 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 수소 주머니를 사용하여 H2 분위기 (1 atm 압력) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH (10 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.134 mmol, 67% 수율)를 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 309.2, (방법 E: tR = 0.91분).
단계-4. 4-(2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)페놀의 합성: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.065 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4M) (0.02 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 NaHCO3 (10%)로 염기성화시키고, EtOAc (3 X 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 4-(2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)페놀 (13 mg, 0.062 mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS, [M+H]+ = 209.2, (방법 C: tR = 0.36분).
단계-5. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논의 합성: ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (25 mg, 0.071 mmol) 및 4-(2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)페놀 (22 mg, 0.106 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 35a ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논, 이성질체-1 (21 mg, 0.039 mmol, 55% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 544.1, {방법 A: tR = 1.12}. 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.54 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.08 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.41 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.15 (br. s., 1H), 4.03 - 3.69 (m, 6H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 3.11 (br. s., 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H) (회전이성질체 혼합물); hGal3 IC50 = 1.1 μM.
실시예 35b: 단계 3에서 출발 물질로서 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트, 거울상이성질체 2를 사용하여 실시예 35a에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS, [M+H]+ = 544.1, (방법 A : tR = 1.12분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 - 8.82 (m, 1 H), 8.72 - 8.63 (m, 1 H), 7.80 - 7.67 (m, 2 H), 7.54 - 7.44 (m, 1 H), 7.23 - 7.05 (m, 1 H), 6.88 - 6.77 (m, 2 H), 6.90 - 6.67 (m, 2 H), 5.29 - 5.20 (m, 2 H), 5.08 - 4.82 (m, 2 H), 4.72 - 4.44 (m, 2 H), 4.34 - 4.21 (m, 1 H), 4.15 - 4.11 (m, 1 H), 4.10 - 3.95 (m, 1 H), 3.83 - 3.72 (m, 2 H), 3.67 - 3.47 (m, 5 H), 3.24 - 3.06 (m, 3 H), 3.05 - 2.89 (m, 1 H). hGal3 IC50 = 0.14 μM.
실시예 36. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)메타논 (Dia 1)
단계-1. 벤질 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 건조된 바이알에 벤질 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.7 g, 2.99 mmol), 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (0.94 g, 3.59 mmol), 탄산세슘 (1.36 g, 4.18 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.10 g, 0.36 mmol), 톨루엔 (11 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (0.07 g, 0.299 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 20 - 40% EtOAc)에 의해 정제하여 벤질 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 80%)를 라세미체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 417.4, tR = 1.72분 (방법 E). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.46 - 7.30 (m, 10H), 6.95 - 6.84 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 4.04 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.23 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H). 2종의 거울상이성질체의 분리를 하기 조건을 사용하여 달성하였다:
정제용 SFC 방법 정보:
칼럼/치수: 키랄팩 AD-H (250 X 30)mm,5u
% CO2: 60%
% 공용매: MeOH 중 0.2% DEA 40%
총 유량: 120.0g/분
배압: 100 bar
온도: 30℃
UV: 244nm
분석용 키랄 SFC 조건:
분석 칼럼: 키랄팩 AD-H (250 x4.6)mm; 5u
BPR 압력: 100 bar
온도: 30℃
유량: 4 g/분
이동상: MeOH 중 0.2% DEA
검출기 파장: UV 200-400 nm
거울상이성질체 1: (300 mg, 0.706 mmol, 24% 수율); 키랄 SFC tR = 7.91분; LC-MS, [M+H]+ = 417.1, (방법 C: tR = 4.14분);
거울상이성질체 2: (300 mg, 0.706 mmol, 24% 수율); 키랄 SFC tR = 11.1분; LC-MS, [M+H]+ = 417.2, (방법 C: tR = 3.96분);
단계-2. 4-(3-메틸피페라진-1-일)페놀의 합성: MeOH (5 mL) 중 벤질 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.480 mmol, 거울상이성질체-1)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.05 g, 0.470 mmol), AcOH (2.5 mL, 43.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 압력 (~1 atm) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 수성 10% NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM (4X 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(3-메틸피페라진-1-일)페놀 (0.05 g, 0.229 mmol, 48% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 193.2, tR = 0.60분 (방법 F).
단계-3. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)메타논의 합성: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (0.02 g, 0.057 mmol) 및 4-(3-메틸피페라진-1-일)페놀, 이성질체-1 (0.027 g, 0.142 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 36 ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(4-(4-히드록시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)메타논 (3.2mg, 5.94 μmol, 11% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 528.1, (방법 A: tR = 1.10). 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.08 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.3, 6.1 Hz, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 1.57 - 1.36 (m, 3H). (회전이성질체 혼합물) hGal3 IC50 = 0.34 μM.
실시예 37. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((2R,5S)-4-(4-히드록시페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)메타논
단계-1. (2R,5S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 건조된 바이알에 트랜스-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g, 2.333 mmol), 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (0.921 g, 3.50 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (0.39 g, 3.50 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 (0.024 g, 0.117 mmol), 톨루엔 (5 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (0.107 g, 0.117 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산 중 10-30% EtOAc)에 의해 정제하여 (2R,5S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg)를 라세미체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 397.2, tR = 4.15분 (방법 C). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.46 - 7.30 (m, 10H), 6.95 - 6.84 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 4.04 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.23 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H). 2종의 거울상이성질체의 분리를 하기 조건을 사용하여 달성하였다:
정제용 SFC 방법 정보:
칼럼/치수: 키랄셀 OJ-H (250 X 30)mm,5u
% CO2: 60%
% 공용매: MeOH 중 0.2% DEA 40%
총 유량: 110.0g/분
배압: 100 bar
온도: 30℃
UV: 250 nm
분석용 키랄 SFC 조건:
분석 칼럼: 키랄셀 OJ-H (250 X 30)mm,5u
BPR 압력: 100 bar
온도: 30℃
유량: 3 g/분
이동상: MeOH 중 0.2% DEA
검출기 파장: UV 200-400 nm
거울상이성질체 1: (0.13 g, 0.328 mmol, 14% 수율); 키랄 SFC tR = 2.97분; LC-MS, [M+H]+ = 397.4, (방법 C: tR = 4.02분);
거울상이성질체 2: (0.13 g, 0.328 mmol, 14% 수율); 키랄 SFC tR = 3.61분; LC-MS, [M+H]+ = 397.2, (방법 C: tR = 4.16분);
단계-2. (2R,5S)-tert-부틸 4-(4-히드록시페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (상대 입체화학, 호모키랄)의 합성: MeOH (5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.09 g, 0.227 mmol, 거울상이성질체-1)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.024 g, 0.023 mmol))를 첨가하고, 혼합물을 수소 압력 (~1 atm) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2R,5S)-tert-부틸 4-(4-히드록시페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.04 g, 0.131 mmol, 57% 수율)를 연분홍색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 307.2, tR = 1.90분 (방법 F). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 6.77 (s, 4H), 4.39 (br. s., 1H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.45 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.25-3.24 (m, 1H), 2.89 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계-3. 4-((2S, 5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)페놀, HCl (상대 입체화학, 호모키랄)의 합성: DCM (1 mL) 중 빙냉 교반 용액 (2R,5S)-tert-부틸 4-(4-히드록시페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.04 g, 0.131 mmol)에, HCl (디옥산 중 4M) (0.5 mL, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 건조시켜 4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)페놀, HCl (0.03 g, 0.124 mmol, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 207.2, tR = 0.65분 (방법 F).
단계-4. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (0.02 g, 0.057 mmol) 및 4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)페놀, HCl (0.03 g, 0.124 mmol, 이성질체-1)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 37a ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((2R,5S)-4-(4-히드록시페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)메타논, 이성질체 1 (1 mg, 1.846 μmol, 3% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 542.1, (방법 A: tR = 1.36). 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.84 - 6.67 (m, 4H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.17 - 4.15 (m, 1H), 3.99 - 3.70 (m, 6H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.99 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.51 - 1.27 (m, 3H), 1.03 - 0.85 (m, 3H). hGal3 IC50 = 0.35 μM.
실시예 37b: 단계 2에서 출발 물질로서 (2R,5S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 거울상이성질체 2를 사용하여 실시예 37a에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS, [M+H]+ = 542.1, {방법 A : tR = 1.36분}. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.81 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.91 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.15 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J=15.9 Hz, 3H), 3.83 - 3.67 (m, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 3H), 1.02 - 0.85 (m, 3H). hGal3 IC50 = 0.31 μM.
실시예 38. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((3aR,6aS)-5-(p-톨릴)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논
단계-1. (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(p-톨릴)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 합성: 톨루엔 (5 mL) 중 시스-2-boc-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 (250 mg, 1.178 mmol)의 교반 용액에 BINAP (147 mg, 0.236 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (340 mg, 3.53 mmol) 및 1-브로모-4-메틸벤젠 (242 mg, 1.413 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 10분 동안 탈기하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (108 mg, 0.118 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20 - 25% EtOAc)에 의해 정제하여 3aR,6aS)-tert-부틸 5-(p-톨릴)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (110 mg, 0.36 mmol, 30% 수율)를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 303.2, (방법 F: tR = 2.46분).
단계-2. (3aR,6aS)-2-(p-톨릴)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 히드로클로라이드의 합성: DCM (5 mL) 중 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(p-톨릴)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (105 mg, 0.347 mmol)의 교반 용액에, HCl (디옥산 중 4M) (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 n-펜탄으로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켜 (3aR,6aS)-2-(p-톨릴)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 히드로클로라이드를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 203.2, tR = 2.17분 (방법 F).
단계-3. ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((3aR,6aS)-5-(p-톨릴)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논의 합성: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (0.02 g, 0.057 mmol) 및 (3aR,6aS)-2-(p-톨릴)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 히드로클로라이드 (0.02 g, 0.84 mmol)를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 38 ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)((3aR,6aS)-5-(p-톨릴)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논 (1.8 mg, 6% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 538.1, (방법 B: tR = 1.61). 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ ppm 8.52, 8.50* (s, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.49 - 7.42 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 1 H), 7.02 - 6.96 (m, 2 H), 6.45 - 6.61 (m, 2 H), 4.90 - 4.96 (m, 1 H), 4.66 - 4.63 (m, 1 H), 4.31 (dd, J=9.3, 3.8 Hz, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 2 H), 3.67 - 3.94 (m, 6 H), 3.45 - 3.57 (m, 3 H), 3.05 - 3.30 (m, 3 H), 2.23, 2.21* (s, 3 H). hGal3 IC50 = 0.40 μM.
실시예 39a 및 실시예 39b. (2R,3R,4R,5R,6S)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((2-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올
((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)(2-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논, 실시예 34a (10 mg, 0.018 mmol)를 보란 테트라히드로푸란 착물 (5.5 mL, 5.52 mmol, THF 중 1M) 중에 현탁시키고, 70℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 39a (2R,3R,4R,5R,6S)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((2-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올, 이성질체 1 (0.4 mg, 0.755 μmol, 4% 수율)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 530.2, tR = 1.10분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.46 (td, J=8.01, 5.99 Hz, 1 H), 7.08 (td, J=8.62, 2.32 Hz, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 6.69 - 6.75 (m, 2 H), 4.81 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 1 H), 4.12 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 3.62 - 3.85 (m, 5 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 3.10 - 3.26(m, 3 H), 2.67 - 2.98 (m, 5 H). hGal3 IC50 = 0.31 μM.
실시예 39b: 실시예 34b를 출발 물질로서 사용하여 실시예 39a에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS, [M+H]+ = 530.2, (방법 A : tR = 1.13분). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.46 (td, J=8.01, 5.99 Hz, 1 H), 7.08 (td, J=8.62, 2.32 Hz, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 6.69 - 6.75 (m, 2 H), 4.81 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 1 H), 4.12 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 3.62 - 3.85 (m, 5 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 3.10 - 3.26,(m, 3 H), 2.67 - 2.98 (m, 5 H). hGal3 IC50 = 0.39 μM.
실시예 40a 및 실시예 40b. (2R,3R,4R,5R,6S)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올
단계-1. ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)(3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논의 합성: DMF (0.6 mL) 중 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-카르복실산 (75 mg, 0.170 mmol) 및 4-(2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)페놀 (53.1 mg, 0.255 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.297 mL, 1.699 mmol) 및 HATU (129 mg, 0.340 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 건조시켜 ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)(3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논의 부분입체이성질체 혼합물 (80 mg, 0.127 mmol, 74.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 632.3, tR = 1.00분 (방법 D). 2종의 부분입체이성질체의 분리를 하기 조건을 사용하여 달성하였다:
정제용 SFC 조건
칼럼/치수: 키랄팩 AS-H (250 X 21)mm,5u
% CO2: 60%
% 공용매: 40% (메탄올 중 0.2% DEA)
총 유량: 60.0g/분
배압: 100bar
온도: 30℃
UV: 245nm
분석용 키랄 SFC 조건:
칼럼/치수: 키랄팩 AS-H (250 X 4.6)mm,5u
% CO2: 70%
% 공용매: 30% (메탄올 중 0.2% DEA)
총 유량: 3.0g/분
배압: 100bar
온도: 30℃
UV: 245nm
부분입체이성질체 1: (20 mg, 0.032 mmol, 19 % 수율); 키랄 SFC tR = 3.53분; LC-MS, [M+H]+ = 632.2, (방법 C: tR = 1.60분);
부분입체이성질체 2: (20 mg, 0.032 mmol, 19 % 수율); 키랄 SFC tR = 6.37분; LC-MS, [M+H]+ = 632.2, (방법 C: tR = 2.20분);
단계-2. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올의 합성: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)(3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논 (20 mg, 0.032 mmol, 부분입체이성질체-1) 및 보란 테트라히드로푸란 착물 (9.5 mL, 9.50 mmol, THF 중 1M)의 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하여 (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올 (정량적, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 618.2, tR = 0.99분 (방법 D).
단계-3. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올 (20 mg, 0.032 mmol) 및 아세트산 (물 중 70%) (10 mL)의 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 40a (2R,3R,4R,5R,6S)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올, 이성질체 1 (2.4 mg, 4.44 μmol, 14% 수율)을 순수한 생성물로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 530.3, tR = 1.09분 (방법 C). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 1H), 7.08(td, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J=9.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.62 (m, 4H), 3.60 - 3.37 (m, 3H), 3.20 - 2.81 (m, 8H), (1H, 용매 수분 피크로 가려질 수 있음). hGal3 IC50 = 0.94 μM.
실시예 40b: 단계 2에서 출발 물질로서 ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)(3-(히드록시메틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메타논 이성질체-2를 사용하여 실시예 40a에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS, [M+H]+ = 530.2, (방법 A : tR = 1.09분). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.15 -6.95 (m, 3H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 2.87 (m, 8H), (1H, 용매 피크로 가려질 수 있음) hGal3 IC50 = 1.6 μM.
실시예-41. N-(6-((1S,4S)-5-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드의 합성
단계-1. (1S,4S)-tert-부틸 5-(5-니트로피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: DMSO (10 mL) 중 2-브로모-5-니트로피리딘 (0.6 g, 2.96 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (0.82 g, 5.91 mmol), (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.88 g, 4.43 mmol), 및 TBAI (0.11 g, 0.296 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,4S)-tert-부틸 5-(5-니트로피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.8 g, 2.497 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 321.1, tR = 2.56분 (방법 F).
단계-2. (1S,4S)-tert-부틸 5-(5-아미노피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: MeOH (4 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(5-니트로피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.2 g, 0.624 mmol)의 탈기된 교반 용액에 10% Pd/C (0.332 g, 0.312 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 (1S,4S)-tert-부틸 5-(5-아미노피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.17 g, 0.585 mmol, 94% 수율)를 무색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 291.3, (방법 F : tR = 1.36분).
단계-3. (1S,4S)-tert-부틸 5-(5-(메틸술폰아미도)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성: DCM (3 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(5-아미노피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (160 mg, 0.551 mmol)의 빙냉 교반 용액에 DIPEA (0.19 mL, 1.10 mmol)를 첨가하고, 메실-Cl (0.04 mL, 0.551 mmol)을 질소 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2X 30 mL)으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 (1S,4S)-tert-부틸 5-(5-(메틸술폰아미도)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.407 mmol, 74% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 369.1, (방법 E : tR = 0.99분_.
단계-4. N-(6-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드의 합성: DCM (4 mL) 중 (1S,4S)-tert부틸-5-(5-(메틸술폰아미도)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.1 g, 0.271 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 중 4N HCl (0.35 mL, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, Et2O (2X5 mL)로 연화처리하여 N-(6-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (60 mg, 0.224 mmol, 82% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+ = 269.2, (방법 E : tR = 0.39분).
단계-5. N-(6-(4-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드의 합성: 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방식으로 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (20 mg, 0.057 mmol) 및 N-(6-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (30.4 mg, 0.113 mmol)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 실시예 41 (5.1 mg, 8.36 μmol, 15% 수율)을 수득하였다. LC-MS, [M+H]+ = 604.2, (방법 A, tR =1.07분). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm= 8.40, 8.38* (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.49 - 6.45 (m, 1H), 5.07 - 4.73 (m, 2H), 4.69 - 4.53 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 2H), 3.75 - 3.38 (m, 8H), 2.81, 2.78*(s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), (*회전이성질체 혼합물). hGal3 IC50 = 0.72 μM.
실시예 42를 합성 순서에서 2-브로모-5-니트로피리딘을 5-브로모-2-니트로피리딘으로 대체하여 실시예 41과 유사한 방식으로 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 604.2, tR = 1.14분 (방법 B). 1H NMR (400MHz, MEOH-d4) δ ppm 8.50, 8.47* (s, 1 H), 7.75 - 7.58 (m, 3 H), 7.46 - 7.42 (m, 1 H), 7.20 - 7.10 (m, 1 H), 7.09 - 7.04 (m, 2 H), 5.15 - 4.83 (m, 2 H), 4.65 - 4.60 (m, 2 H), 4.32 - 4.08 (m, 2 H), 3.90 - 3.40 (m, 7 H), 3.13, 3.10* (s, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 2H). hGal3 IC50 = 0.42μM.
Claims (11)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서:
Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R1은 독립적으로 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로
로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -CH2OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
Ar2는 독립적으로 페닐,, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R4), O, 및 S로부터 선택된 것인 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 OH, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, N(C1-4 알킬)2, -SO2(C1-4알킬), -NHCO2(C1-4알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -OPh, -OBn, C3-6 시클로알킬, 및 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -NH2, -NH(C1-4 알킬) 및 -N(C1-4 알킬)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2가 독립적으로
로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 -CH2OH 또는 C1-4알킬이고;
Ar2가 독립적으로 페닐,, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R4), O, 및 S로부터 선택된 것인 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 OH, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, N(C1-4알킬)2, -SO2(C1-4알킬), -NHCO2(C1-4알킬), 및 -NHSO2(C1-4알킬)로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R4가 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬인
화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 독립적으로
로부터 선택되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Ar2가 독립적으로
로부터 선택되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 독립적으로 H 또는 CH3인 화합물. - 제1항에 있어서, 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 조성물.
- 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 기관 (간, 신장, 폐, 심장 및 피부 포함)의 섬유증, 간 질환 및 상태 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하, 및 간 혈류 장애 포함), 세포 증식성 질환, 암, 및 상태 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 암 세포의 침습성 전이 포함), 염증성 질환 및 상태 (건선, 신병증, 및 폐렴 포함), 위장관 질환 및 상태 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 및 비정상적 췌장 분비 포함), 신질환 및 상태, 요로-연관 질환 및 상태 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환 연관 증상, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 및 당뇨병에서 유래된 증상), 하부 요로 질환 및 상태 (하부 요로 폐쇄 포함), 하부 요로의 염증성 질환 및 상태 (배뇨곤란 및 빈뇨 포함), 췌장 질환 및 상태, 비정상적 혈관신생-연관 질환 및 상태 (동맥 폐쇄 포함), 경피증, 뇌-연관 질환 및 상태 (뇌경색 및 뇌출혈 포함), 신경병증성 통증 및 말초 신경병증, 안구 질환 및 상태 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 및 녹내장 여과 수술 반흔형성 포함)를 치료하기 위한 용도.
- 제10항에 있어서, 질환 또는 상태가 신섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 동맥 섬유증, 또는 전신 경화증인 용도.
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