CN113621005A - 半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(1)的化合物，其中吡喃糖环是α‑D‑吡喃半乳糖，A选自，结构式(1)化合物适合用于治疗与半乳糖凝集素(如半乳糖凝集素‑3)和哺乳动物(如人类)配体结合有关的疾病的方法。此外，本发明涉及用于治疗与半乳糖凝集素(如半乳糖凝集素‑3)与哺乳动物(如人类)配体结合有关的疾病的化合物。

Description

半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂
本申请为申请号201680007946.8、申请日2016年1月28日、题为“半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂”的分案申请。
技术领域
本发明涉及新型化合物、所述化合物作为药物的用途以及用于生产治疗哺乳动物炎症；纤维症；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症；自身免疫性疾病；代谢紊乱；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成；眼部疾病；动脉粥样硬化症；代谢性疾病；哮喘和其它间质性肺病；及肝病的药物的用途。本发明还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。
背景技术
半乳糖凝集素是具有特征性糖识别结构域(CRD)的蛋白质(Barondes et al,1994；Leffler et al,2004)。这是一种具有如下两个定义特征的约130个氨基酸(约15kDa)的紧密折叠β-夹心结构：1)β-半乳糖结合位点和2)约7个氨基酸序列基序具有足够相似性，它们的大部分(大约六个残基)构成β-半乳糖结合位点。但是，为了紧密结合天然糖类，要求位点位于β-半乳糖结合位点附近，这些位点的不同偏好赋予半乳糖凝集素对天然糖类不同的精细特异性。
最近完成的人类、小鼠和大鼠基因组测序显示，一个哺乳动物基因组中大约有15个半乳糖凝集素和半乳糖凝集素-样蛋白，各物种间略有不同(Leffler et al.,2004)。
半乳糖凝集素亚基在单肽链中可以含有一个或两个CRD。第一类(单-CRD半乳糖凝集素)在脊椎动物中可以以单体或二聚体(两种类型)出现。迄今为止研究最充分的半乳糖凝集素是二聚半乳糖凝集素-1，和在溶液中为单体，但遇到配体时可以聚集并形成多聚体的半乳糖凝集素-3(Leffler et al.,2004)。这些是首先发现的半乳糖凝集素，在许多组织中含量非常丰富。
现在，PubMed中共有3500多篇关于半乳糖凝集素的文献，如上所述，其中大部分是关于半乳糖凝集素-1(>900)和半乳糖凝集素-3(>1600)的。强有力的证据表明了半乳糖凝集素在例如炎症和癌症中的作用，并且最近有专刊(Leffler(编者)，2004b)对其进展进行了综述。
半乳糖凝集素作为在游离核糖体上没有信号肽的细胞质蛋白合成。它们的N-末端是被乙酰化的(细胞质蛋白的一种典型修饰)，并且它们在胞质溶胶中驻留很长一段时间(非典型的分泌蛋白)。从此处，它们可以靶向细胞核、特异性细胞质位点(cytososlicsite)，或者通过目前未知的非经典(非-ER-高尔基体(non-ER-Golgi))途径分泌(诱导或构成)，但是可能类似于例如IL-1的输出(Leffler et al.,2004)。它们还可以在所有这些区室中发挥功能；对于半乳糖凝集素-3，在重要杂志中刊登的确凿证据支持其在细胞核中的RNA剪接、胞质溶胶中抑制细胞凋亡的作用以及对细胞信号传导和粘附的多种胞外作用(Leffler(编者)，2004b)。半乳糖凝集素-7和半乳糖凝集素-12也通过在某些细胞中增强细胞凋亡和调节细胞周期和分化而在细胞溶质中起作用(Hsu和Liu在Leffler(编者)，2004b中报告)。大部分半乳糖凝集素也在细胞外通过使糖蛋白(例如层粘连蛋白、整联蛋白和IgE受体)交联，可能形成超分子有序排列(Brewer et al.,2002)而起作用，并且由此可能调节细胞粘附和诱导细胞内信号。与此相关，最近几年报道了这些半乳糖凝集素功能的分子机制，涉及在膜内形成微区(格子)(Dam et al.,2008；Garner et al.,2008)，这反过来影响细胞内运输和糖蛋白受体的细胞表面呈现(Delacour et al.,2007；Lau et al.,2007；Lauet al.2008)。这在细胞培养中、在无效突变体小鼠中(Blois et al.,2007；Gedronneau etal.,2008；Thijssen et al.,2007；Toscano et al.,2007；Saegusa et al.,2009)及使用半乳糖凝集素(Blois et al.,2007；Perone et al.,2009)或半乳糖凝集素抑制剂(Johnet al.,2003；Pienta et al.,1995；Glinsky et al.,1996)治疗的动物中得到了证明。
半乳糖凝集素-3抑制剂的潜在治疗用途
半乳糖凝集素-3与多种现象有关，因此，这些抑制剂可能具有多种用途。因为缺乏特异性或缺乏科学关注，因此，很容易发现这一点。因此，根据阿司匹林和环氧合酶(COX-I和II)进行类推是有用的。COX产生各种前列腺素的前体，并因此参与多种生物机制。它们的抑制剂-阿司匹林和其他NSAID(非甾体抗炎药)，也具有广泛的多样化效果。尽管如此，这些抑制剂在医学上非常有用，它们具有几种不同的具体应用。
所以，如果半乳糖凝集素与COX一样是一些基本生物调控机制的一部分(目前未知)，它们很可能被“自然使用”用于不同情况的不同用途。与NSAID一样，半乳糖凝集素抑制剂预期不会破坏整个系统，但预期会使平衡倾斜一点。
抑制炎症
在无效突变体小鼠中，通过半乳糖凝集素-3在炎症部位的细胞中诱导对免疫细胞的各种影响(例如，在中性粒细胞中的氧化猝发和单核细胞中的趋化性)，以及主要在嗜中性粒细胞和巨噬细胞中降低炎症反应，表明了半乳糖凝集素-3的促炎作用(在Leffler(编者)，2004b中)。另外，Mac-2BP(一种半乳糖凝集素-3配体)敲除小鼠的炎症反应增加(Trahey et al.,1999)。重要的是，最近的研究已经确定，半乳糖凝集素-3是巨噬细胞M2分化和肌成纤维细胞活化的关键限速因素，影响纤维化的发展(Mackinnon et al.,2008；Mackinnon et al.,2012)。
炎症是机体对侵入的生物体和组织损伤的保护性反应。然而，如果不平衡，炎症经常也具有破坏性，并且是许多疾病病理的一部分。正因为如此，人们对炎症的药理学调节抱有浓厚的医学兴趣。半乳糖凝集素-3抑制剂预期将为此类用途医药库提供重要补充。
治疗纤维化相关疾病
半乳糖凝集素-3在纤维化中可能发挥作用的想法来自于对巨噬细胞分化的细胞研究和体外研究(Mackinnon et al.,2008)以及来自于对巨噬细胞分化和肌成纤维细胞活化的体内研究(Mackinnon et al.,2012)。简单地说，假设如下：半乳糖凝集素-3已显示出延长了细胞表面停留并由此增加了TGF-β受体的响应性(Partridge et al.,2004)，其转而调节替代巨噬细胞向M2巨噬细胞的分化以及肌成纤维细胞的活化。
因此，由于半乳糖凝集素-3是TGF-β信号转导和替代巨噬细胞分化及肌纤维母细胞活化的内源性增强子的良好候选物，因此，半乳糖凝集素-3抑制剂在治疗纤维化和不良组织重塑中可能非常有用。
治疗癌症
大量的免疫组织化学研究表明了某些半乳糖凝集素在癌症中的改变表达(vanden Brule et al.和Bidon et al.在Leffler(编者),2004b中)，并且，现在，例如半乳糖凝集素-3是已经确定的甲状腺癌组织化学标志物。半乳糖凝集素-3在癌症中的作用的直接证据主要来自Raz et al，但也来自其他人(在Leffler(编者)，2004b中)建立的小鼠模型。在配对的肿瘤细胞系(半乳糖凝集素-3的表达降低或增加)中，诱导半乳糖凝集素-3引起更多的肿瘤和转移，而抑制半乳糖凝集素-3引起较少的肿瘤和转移。人们已经提出，半乳糖凝集素-3由于抗细胞凋亡而促进肿瘤生长，促进血管生成或者通过影响细胞粘附而促进转移。此外，最近的证据表明，半乳糖凝集素-3在肿瘤微环境中起关键作用–Ruvolo，2015综述。人们认为，半乳糖凝集素-3还调节肿瘤细胞和免疫细胞，如T-淋巴细胞(T-细胞)之间的相互作用，已经表明，抑制半乳糖凝集素-3恢复了T-细胞活性(Demotte et al.2010，Kouo etal.2015，Menero et al.2015)。由上可知，显然，半乳糖凝集素-3的抑制剂可能具有宝贵的抗癌效果。实际上，根据报道，抑制半乳糖凝集素-3的糖类具有抗癌症效果，但并未得到证明。在我们自己的研究中，含有CRD的半乳糖凝集素-3片段通过充当显性负性抑制剂而在小鼠模型中抑制了乳腺癌(John et al.,2003)。最近已经证明，在细胞试验和体外(Lin etal.,2009)以及在体内(Glinsky et al.,2009)试验中使用小分子抑制半乳糖凝集素-3的确极大地增强了肿瘤细胞对辐射和标准促凋亡药物的敏感性。
半乳糖凝集素-1也常常在低分化癌细胞中过表达，并且半乳糖凝集素-9或其相关的半乳糖凝集素-4和半乳糖凝集素-8可以在特定的癌症类型中诱导(Huflejt和Leffler,2004；Leffler(编者)，2004b)。半乳糖凝集素-1在活化的T-细胞中诱导细胞凋亡，并且在体内对自体免疫疾病具有显著的免疫抑制作用(Rabinovich et al；和Pace et al.在Leffler(编者)，2004b中)。因此，这些半乳糖凝集素在癌症中的过表达可以协助肿瘤本身防御宿主产生的T-细胞响应。
多年前已经建立了半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3无效突变体小鼠(Poirier,2002)。在动物室条件下，这些小鼠健康，并且显然是正常繁殖的。但是，最近的研究已经表明了半乳糖凝集素-3无效突变体在嗜中性粒细胞和巨噬细胞功能(如上所述)中和在骨形成中的不典型表型，以及半乳糖凝集素-1无效突变体在神经和肌肉细胞再生/分化中的不典型表型(Leffler et al.,2004；Poirier,2002；Watt在Leffler(编者),2004b中)。
最近已经得到了半乳糖凝集素-7和半乳糖凝集素-9的无效突变体小鼠，它们在动物室条件下也非常健康，但是还没有详细地进行分析。表达部位、特异性和其他性质的差异使不同的半乳糖凝集素在功能上不太可能彼此替换。正如在正常动物室条件下可以观察到的那样，无效突变体小鼠身上观察到的情况将表明半乳糖凝集素对基本生命支持功能并不是必需的。相反，它们可能是正常功能优化剂和/或在动物室未出现的应激条件下是必需的。半乳糖凝集素抑制剂在无效突变体小鼠中不存在强烈的影响，可能使其作为药物更有利。如果按照上文所述，半乳糖凝集素的活性促进了病理状况而对正常状况作用较小，那么抑制它们而引发的不期望发生的副作用将更少。
治疗血管生成
通过血管内皮生长因子(VEGF)受体-2(VEGFR-2)的VEGF信号转导是主要的血管生成通路。已经公开的研究显示，半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3都是VEGF/VEGFR-2信号转导通路的重要调节剂。公开的研究还表明，预期半乳糖凝集素抑制剂TDX在阻止病理性血管生成方面有效。(Chen 2012)
人们熟知的抑制剂
天然配体
固相结合测定和抑制测定已经鉴定了具有结合半乳糖凝集素能力的大量糖类和结合糖(Leffler,2001和Leffler et al.,2004综述)。所有半乳糖凝集素均以0.5-1mM的Kd与乳糖结合。D-半乳糖的亲和力低50-100倍。与N-乙酰乳糖胺及相关的二糖的结合与乳糖大约相同，但是对于某些半乳糖凝集素来说，它们的结合更差，或者更好不超过10倍。半乳糖凝集素-3最好的糖类小配体是那些携带与乳糖或LacNAc-残基连接的血型A-决定子的配体，并且发现它们的结合比乳糖好大约不超过50倍。半乳糖凝集素-1没有表现出对这些糖类的偏好性。
人们已经提出，将聚乳糖胺型的较大糖类作为半乳糖凝集素的优选配体。在溶液中，使用携带聚乳糖胺的糖肽，已经表明半乳糖凝集素-3有这方面的证据，但是半乳糖凝集素-1则没有(Leffler和Barondes，1986)。据报道，修饰的植物果胶多糖与半乳糖凝集素-3结合(Pienta et al.,1995)。
已经识别为半乳糖凝集素-3配体的上述天然糖类并不适合作为药物组合物的活性组分，因为它们对胃中的酸性水解敏感和对酶促降解敏感。另外，天然糖类在本质上是亲水性的，口服给药后不容易经胃肠道吸收。
半乳糖凝集素特异性
上述天然小分子糖类抑制半乳糖凝集素的特异性研究表明，所有半乳糖凝集素都与乳糖、LacNAc和相关的二糖结合，但是半乳糖凝集素-3与某些更长糖类的结合情况好很多(Leffler和Barondes,1986)。这些更长糖类的特征在于与扩展结合沟结合的半乳糖C-3位增加了其它糖残基(例如乳糖或LacNAc中)。半乳糖凝集素之间这种结合沟的形状不同，表明相同的扩展不会与不同半乳糖凝集素相等地结合。
合成抑制剂
与氨基酸连接、具有抗癌活性的糖类首先在血清中作为天然化合物被识别出来，但后来制备出了类似合成物(Glinsky et al.,1996)。其中，具有与氨基酸连接的乳糖或半乳糖的那些类似合成物抑制半乳糖凝集素，但其效力仅与对应的未衍生糖类大致相同。柑橘果胶的化学修饰形式抑制半乳糖凝集素-3(Piatt和Raz,1992)，在体内显示出抗肿瘤活性(Pienta et al.,1995；Nangia-Makker et al.,2002)。
具有不超过四个乳糖单元的簇分子与半乳糖凝集素-3结合时显示出强烈的多价作用，但与半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-5结合时则未显示出这种作用(Vrasidas etal.,2003)。具有7个半乳糖、乳糖或N-乙酰基乳糖胺残基的环糊精类糖簇分子也显示出对半乳糖凝集素-3强烈的多价作用，但对半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-7的作用较弱(Andre et al.,2004)。
根据人们描述，与乳糖相比，乳糖残基多价的星射状树形聚合物(Starburstdendrimers)(Andre et al.,1999)和糖聚合物(Pohl et al.,1999；David et al.,2004)是效力轻微改善的半乳糖凝集素-3抑制剂。前述合成化合物已经被确定为半乳糖凝集素-3配体，但由于它们本质上亲水，口服给药后不容易从胃肠道中吸收，因此，不适合作为药物组合物的活性组分。
上述天然寡糖、糖簇分子、糖树状聚合物和糖聚合物太大且极性过高，不能被吸收，并且在一些情况下大到足以在患者中产生免疫应答。另外，它们对胃内的酸性水解和酶促水解很敏感。因此，需要小的合成分子。
据我们所知，硫代二半乳糖苷是合成的且水解稳定的极性抑制剂，与N-乙酰基乳糖胺几乎一样有效(Leffler和Barondes,1986)。已经证明，在C-3'携带芳香酰胺或取代苄基醚的N-乙酰基乳糖胺衍生物是半乳糖凝集素-3的高效抑制剂，其IC50值前所未有地低至4.8μM，与天然N-乙酰基乳糖胺二糖相比，改进了20倍(
Figure BDA0003171180480000061
et al.,2002；
Figure BDA0003171180480000062
et al.，2003b)。由于存在芳酰胺基单元，这些衍生物的极性整体上更弱，并由此更加适合作为体内抑制半乳糖凝集素的制剂。另外，已经证明，C3-三唑基半乳糖苷是与一些半乳糖凝集素相应C3-酰胺一样有效的抑制剂。因此，任何适当构造的半乳糖C3-取代基都可以赋予增强的半乳糖凝集素亲和力。
然而，由于在半乳糖和N-乙酰基乳糖胺的糖基单元中存在糖苷键，C3-酰氨基-衍生化合物和C3-三唑基-衍生化合物仍然对体内水解降解敏感，并且，虽然它们是有效的半乳糖凝集素-3小分子抑制剂，但是仍需要进一步提高其亲和力和稳定性。因此，人们已经研发出基于硫代二半乳糖苷的3,3'-双酰胺基-衍生的或3,3'-双三唑基-衍生的抑制剂(Cumpstey et al.,2005b；Cumpstey et al.,2008；Salameh et al.,2010；WO/2005/113569和US2007185041；WO/2005/113568，US7,638,623B2)，它们没有水解和酶解不稳定的O-糖苷键。这些抑制剂对几种半乳糖凝集素也表现出优异的亲和力(Kd降至较低nM范围)。
虽然3,3'-衍生硫代二半乳糖苷对半乳糖凝集素表现出较高亲和力，但在其涉及双反转反应以得到3-N-衍生半乳糖结构单元的多步骤合成中存在一些缺点。另外，已经证明，硫代二半乳糖苷中一个半乳糖环的环己烷置换模仿半乳糖环，并因此提供效率接近双酰胺基-和双三唑基-硫代二半乳糖苷衍生物的半乳糖凝集素-1和-3抑制剂(WO/2010/126435)。用取代环己烷置换D-吡喃半乳糖单元降低了极性，并极有可能还降低了代谢易感性，从而改善药物性质。
一些早期公开的化合物具有下述通式：
Figure BDA0003171180480000063
如WO/2005/113568中所述，和
Figure BDA0003171180480000071
如WO/2005/113569中所述，其中R1可以是D-半乳糖。
最新公开的US20140099319和WO2014067986公开了一种具有下述通式的化合物：
Figure BDA0003171180480000072
在相对三唑环的两个苯环间位都含有氟(F)。这种化合物已经表现出是一种颇有前景的肺纤维化候选药物，特别是对半乳糖凝集素-3具有非常高的选择性，并且具有较高亲和力。
在《生物有机化学&医药化学》(Bioorganic&Medicinal Chemistry)19(2011)3280-3287“β-D-吡喃半乳糖生物启发位点化学取代对两类医药相关凝集素拟糖蛋白/细胞表面结合的抑制潜力(“Inhibitory potential of chemical substitutions at bioinspired sites of beta-D-galactopyranose on neoglycoprotein/cell surfacebinding of two classes of medically relevant lectins”中公开了与半乳糖凝集素-3的亲和力同乳糖(Kd是大约91uM)处于同一范围或更低的某些β-D-吡喃半乳糖苷。未公开或提到与半乳糖凝集素-3的亲和力优于乳糖的相应的α-端基异构体。
发明内容
本发明的化合物是新型α-D-吡喃半乳糖化合物，所述化合物意外地表现出与半乳糖凝集素-3具有非常高的亲和力，被认为是有效的候选新药。其中一些化合物具有非常好的例如口服PK特性，如低清除率和高生物利用度。
从广义上来说，本发明涉及一种D-吡喃半乳糖化合物，其结构式(1)
Figure BDA0003171180480000081
式中：
所述吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
A
选自
Figure BDA0003171180480000082
其中Het1选自五元或六元杂芳环，任选被下述基团取代：Br；F；Cl；CN；NR19R20，其中R19和R20独立地选自H、C1-3烷基、环丙基、异丙基、-C(＝O)-R21，其中R21选自H和C1-3烷基；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；及OC1-3烷基(任选被F取代)；
其中R1-R5独立地选自H、CN、NH2、F、甲基(任选被氟(F)取代)，及OCH3(任选被F取代)；
其中R6选自C1-6烷基(任选被卤素取代)、支链C3-6烷基和C3-7环烷基；
其中R7选自五元或六元杂芳环及苯基，所述五元或六元杂芳环任选被选自Br、F、Cl、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)的基团取代，所述苯基任选被Br、F、Cl、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)取代；
其中R8-R12独立地选自H、F、甲基(任选被氟(F)取代)，及OCH3(任选被F取代)；
其中R13是五元或六元杂芳环或芳基，所述五元或六元杂芳环任选被选自H、OH、F、甲基(任选被氟(F)取代)及OCH3(任选被F取代)的基团取代，所述芳基(例如是苯基或萘基)任选被选自H、OH、F、甲基(任选被氟(F)取代)及OCH3(任选被F取代)的基团取代；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O，和CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、OH或卤素(如F、Cl、Br)；
其中R27选自C1-6烷基、支链C3-6烷基、C1-6烷氧基及支链C3-6烷氧基；
B选自a)五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，所述五元或六元杂芳环任选被选自CN、卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R14-CONH-(其中R14选自C1-3烷基和环丙基)的取代基取代；或被苯基取代的C1-6烷基，苯基任选被下述取代基取代：CN、卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH，和R15-CONH-，其中R15选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基(如苯基或萘基)，任选被下述基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)；CN；-COOH；-CONR22R23(其中R22和R23独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基)；C1-3(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；OC1-3烷基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；NR28R29(其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基)；OH；及R16-CONH-(其中R16选自C1-3烷基和环丙基)；c)C5-7环烷基，任选被下述基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)、CN、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH，及R17-CONH-(其中R17选自C1-3烷基和环丙基)；及d)杂环(如杂芳基或杂环烷基)，任选被下述基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)；CN；-COOH；-CONR24R25(其中R24和R25独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基)；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；OC1-3烷基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；NR30R31(其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基)；OH；和R18-CONH-(其中R18选自C1-3烷基和环丙基)；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；或它们药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明涉及结构式(1)的D-吡喃半乳糖化合物。
Figure BDA0003171180480000101
(1)
式中：
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖
A选自
Figure BDA0003171180480000102
其中Het1选自五元或六元杂芳环，任选被下述基团取代：Br；F；Cl；CN；NR19R20，其中R19和R20独立地选自H、C1-3烷基、环丙基、异丙基、-C(＝O)-R21，其中R21选自H和C1-3烷基；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；及OC1-3烷基(任选被F取代)；
其中R1-R5独立地选自H、CN、NH2、F、甲基(任选被氟(F)取代)，及OCH3(任选被F取代)；
其中R6选自C1-6烷基、支链C3-6烷基和C3-7环烷基；
其中R7选自五元或六元杂芳环及苯基，所述五元或六元杂芳环任选被Br、F、Cl、甲基(任选F取代)，及OCH3(任选被F取代)取代，所述苯基任选被Br、F、Cl、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)取代；
其中R8-R12独立地选自H、F、甲基(任选被氟(F)取代)，及OCH3(任选被F取代)；
其中R13是五元或六元杂芳环或芳基，所述五元或六元杂芳环任选被选自H、OH、F、甲基(任选被氟(F)取代)及OCH3(任选被F取代)的基团取代，所述芳基(例如苯基或萘基)任选被选自H、OH、F、甲基(任选被氟(F)取代)及OCH3(任选被F取代)的基团取代；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O，和CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、OH或卤素(如F、Cl、Br)；
B选自a)五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，五元或六元杂芳环任选被下述取代基取代：CN、卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R14-CONH-(其中R14选自C1-3烷基和环丙基)；或被苯基取代的C1-6烷基，苯基任选被下述基团取代：CN、卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH，和R15-CONH-，其中R15选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基(如苯基或萘基)，任选被选自卤素(如Cl、F、Br、I)；CN；-COOH；-CONR22R23(其中R22和R23独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基)；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；OC1-3烷基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；OH；及R16-CONH-(其中R16选自C1-3烷基和环丙基)；c)C5-7环烷基，任选被下述基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)、CN、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH，及R17-CONH-(其中R17选自C1-3烷基和环丙基)；及d)杂环(如杂芳基或杂环烷基)，任选被下述基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)；CN；-COOH；-CONR24R25(其中R24和R25独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基)；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；OC1-3烷基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；OH；和R18-CONH-(其中R18选自C1-3烷基和环丙基)；或它们药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明涉及结构式为(1)的D-吡喃半乳糖化合物。
Figure BDA0003171180480000121
式中：
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖
A选自
Figure BDA0003171180480000122
其中Het1选自五元或六元杂芳环，任选被选自Br、F、Cl、甲基(任选被F取代)和OCH3(任选被F取代)的基团取代；
其中R1-R5独立地选自H、CN、NH2、F、甲基(任选被氟(F)取代)，及OCH3(任选被F取代)；
其中R6选自C1-6烷基、支链C3-6烷基和C3-7环烷基；
其中R7选自五元或六元杂芳环及苯基，五元或六元杂芳环任选被Br、F、Cl、甲基(任选F取代)，及OCH3(任选F取代)取代，苯基任选被Br、F、Cl、甲基(任选F取代)，及OCH3(任选F取代)取代；
其中R8-R12独立地选自H、F、甲基(任选被氟(F)取代)，及OCH3(任选被F取代)；
其中R13是五元或六元杂芳环或芳基，五元或六元杂芳环任选被选自H、OH、F、甲基(任选被氟(F)取代)及OCH3(任选被F取代)的基团取代，芳基(例如苯基或萘基)任选被选自H、OH、F、甲基(任选被氟(F)取代)及OCH3(任选被F取代)的基团取代；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O，和CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、OH或卤素(如F、Cl、Br)；
B选自a)五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，五元或六元杂芳环任选被选自CN、卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R14-CONH-(其中R14选自C1-3烷基和环丙基)的取代基取代；或苯基取代的C1-6烷基，苯基任选被下述基团取代：CN、卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH，和R15-CONH-的取代基取代，其中R15选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基(如苯基或萘基)，任选被下述基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)；甲基(任选被F取代)；OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH；及R16-CONH-(其中R16选自C1-3烷基和环丙基)；c)C5-7环烷基，任选被下述基团取代：CN、卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH，及R17-CONH-(其中R17选自C1-3烷基和环丙基)；及d)杂环(如杂芳基或杂环烷基)，任选被下述基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)；甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH；和R18-CONH-(其中R18选自C1-3烷基和环丙基)；或它们药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的一个实施例中，A选自结构式2，其中R1-R5独立地选自H、F、甲基(任选被氟(F)取代)和OCH3(任选被F取代)。
在本发明的另一个实施例中，A选自结构式2，其中R1和R5选自H，以及R2-R4选自F。
在本发明的另一个实施例中，A选自结构式2，其中R2和R3是F，R1、R4和R5是H，或其中R2和R4是F，以及R1、R3和R5是H，或其中R2是F，以及R1、R3-R5是H，或其中R2和R4是F，R3是OCH3，以及R1和R5是H。
在本发明的另一个实施例中，A选自结构式2，其中R1-R5独立地选自H和F，条件是R1-R5中至少有一个是F。优选R1-R5中的1个至5个，如3个或5个，独立地选自F。
在本发明的另一个实施例中，A选自结构式3，其中Het1选自六元杂芳环，任选被Br、F和Cl取代。通常，Het1选自被F(如3F)取代的吡啶基。
在本发明的另一个实施例中，A选自结构式4，其中R6选自C1-6烷基和支链C3-6烷基。通常，R6是C1-6烷基，如CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和异丙基，例如CH3或异丙基。
在本发明的另一个实施例中，A选自结构式4，其中R6选自被卤素(如1、2或3个F)取代的C1-6烷基，如CH2CF3。
在本发明的另一个实施例中，A选自结构式5，其中R7选自苯基，任选被Br、F、Cl、甲基(任选被F取代)和OCH3(任选被F取代)取代。
在本发明的另一个实施例中，A选自式结构5，其中R7选自被Cl取代的苯基。
在本发明的另一个实施例中，A选自结构式6，其中R8-R12独立地选自H和F。通常，R8-R12都是H，或R10-R11都是F，R8、R9和R12是H。
在本发明的另一个实施例中，A选自结构式7，其中R13是芳基(如苯基或萘基)，任选被F取代。通常，R13是苯基，任选被1、2或3个F取代。
在本发明的另一个实施例中，A选自结构式8，其中R27选自C1-6烷基、支链C3-6烷基、C1-6烷氧基和支链C3-6烷氧基。通常，R27选自C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在本发明的另一个实施例中，X选自S、SO、SO2和O。优选X选自S、SO和SO2。在本发明的另一个实施例中，X选自S和SO2，例如S。
在本发明的另一个实施例中，B选自被苯基取代的C1-6烷基，苯基任选被Br、F、Cl、甲基(任选被F取代)和OCH3(任选被F取代)取代。
在本发明的另一个实施例中，B选自被苯基取代的C1-6烷基，如苄基或CH2-CH2-苯基。
在本发明的另一个实施例中，B选自被苯基取代的C1-6烷基，所述苯基被Cl取代，例如，被1或2个Cl取代的苄基，或被1个Cl取代的-CH2-CH2-苯基。
在本发明的另一个实施例中，B选自C1-6烷基。
在本发明的另一个实施例中，B选自芳基(如苯基或萘基)，任选被一个或多个下述基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基和环丙基。
在本发明的另一个实施例中，B选自芳基(如苯基或萘基)，任选被选自I、COOH和CONH2的一个或多个取代基取代。
在本发明的另一个实施例中，B选自芳基(如苯基或萘基)，任选被选自NR28R29(其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基)的一个或多个取代基取代。
在本发明的另一个实施例中，B选自芳基(如苯基或萘基)，任选被选自CN的一个或多个取代基取代。
在本发明的另一个实施例中，B选自未取代的苯基。
在本发明的另一个实施例中，B选自未取代的萘基。
在本发明的另一个实施例中，B选自苯基，其中苯基被选自Cl、F、Br、CN、甲基、OH、CF3、OCH2CH3、OCH3、OCF3、R16-CONH-(其中R16选自C1-3烷基，如甲基)的1个、2个或3个取代基取代。例如，被选自Cl、F、Br、CN的两个取代基取代的苯基。例如，被选自Cl、F和CN的三个取代基取代的苯基。
在本发明的另一个实施例中，B选自苯基，其中苯基被选自Cl、F、Br、I、CN、甲基、OH、CF3、OCH2CH3、OCH3、OCF3、COOH、CONH2、R16-CONH-(其中R16选自C1-3烷基，如甲基)的1个、2个或3个取代基取代。例如，被选自I、COOH和CONH2的1个取代基取代的苯基。
在本发明的另一个实施例中，B选自杂环(如杂芳基或杂环烷基)，任选被一个或多个选自下述基团的取代基取代：卤素(如Cl、F、Br、I)；甲基(任选被F取代)；OCH3(任选被F取代)取代；OCH2CH3(任选被F取代)；CONH2；OH；NR30R31(其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基)；及R18-CONH-(其中R18选自C1-3烷基和环丙基)。
在本发明的另一个实施例中，B选自杂环(如杂芳基或杂环烷基)，任选被一个或多个选自下述基团的取代基取代：卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH；和R18-CONH-，其中R18选自C1-3烷基和环丙基。
在本发明的另一个实施例中，B选自杂环(如杂芳基或杂环烷基)，任选被选自CONH2；OH；Cl；Br；和CF3的一个或多个取代基取代。
在本发明的另一个实施例中，B选自杂环(如杂芳基或杂环烷基)，任选被选自CN的一个或多个取代基取代。
在本发明的另一个实施例中，B选自杂环(如杂芳基或杂环烷基)，任选被选自CONH2；OH；CN；Cl；Br；和CF3的一个至三个取代基取代。
在本发明的另一个实施例中，B选自未取代的吡啶基。
在本发明的另一个实施例中，B选自被选自Cl、Br、CF3和CN的一个至三个(如二个)取代基取代的吡啶基。
在本发明的另一个实施例中，B选自被选自CONH2和OH的一个至三个，(如一个或二个)取代基取代的吡啶基。
在本发明的另一个实施例中，B选自被选自NR30R31(其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基)的一个至三个(如一个)取代基取代的吡啶基。
在本发明的另一个实施例中，B选自被Cl、OH、OCH3和CN中一个至三个(如二个)取代基取代的哒嗪基。
在本发明的另一个实施例中，B选自被选自卤素(如Cl)的一个至三个(如一个)取代基取代的苯硫基。
在本发明的另一个实施例中，B选自C5-7环烷基，任选被一个或多个选自下述基团的取代基取代：卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R17-CONH-(其中R17选自C1-3烷基和环丙基)。
在本发明的另一个实施例中，B选自环己基，任选被选自卤素的一个或多个取代基取代。
在本发明的另一个实施例中，B是环己基。
在本发明的另一个实施例中，B是被选自卤素的一个或两个取代基(如2F)取代的环己基。
如上文所述，本发明的某些化合物具有较高的半乳糖凝集素-3亲和力和非常好的PK特性，具有较高的口服生物利用度，适合口服，本文提供的数据支持至少本发明的结构式(1)的化合物具有非常好的PK特性和较高的半乳糖凝集素-3亲和力：其中A选自结构式2，其中R1-R5独立地选自H、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，通常R1-R5选自H、F、Br和Cl，例如，R2-R4选自F、Br和Cl，且R1和R5是H，或R2-R5都选自F、Br和Cl；优选R1-R5选自H和F，如R2-R5选自F，且R1和R5是H，或R1-R5都选自F；其中X选自S和SO2，其中B选自苯基，所述苯基被一个、二个或三个下述取代基取代：Cl、F、Br、甲基、OH、CN、CF3、OCH2CH3、OCH3、OCF3、R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基，如甲基；通常B是苯基，所述苯基被1-3个选自Cl、F、CN和Br的取代基取代，例如，Cl位于间位或对位或位于这两个位置，F位于邻位、间位或对位或这三个位置，CN位于间位，或Br位于间位或对位或这两个位置，或邻、间和对位被2或3个选自Cl、F、CN和Br的取代基取代；或其中B选自吡啶基和哒嗪基，被一个、二个或三个选自Cl、F、Br、OH、CN、CF3、OCH2CH3、OCH3、OCF3的取代基取代，通常B选自吡啶基和哒嗪基，其间位和对位被选自Cl、Br、OH、CN、CF3、OCH3的两个取代基取代。
在本发明的另一个实施例中，所述化合物选自实例1-42中的任一个实例：
3,4-二甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-乙氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-吡啶基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-乙酰苯胺基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2,3-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
苄基3-脱氧-1–硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-萘基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-(三氟甲基)苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,5-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2,6-二甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
1-萘基3-脱氧-1–硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-(三氟甲氧基)苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-吡啶基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜、
4-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-甲苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-三氟甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
环己基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2,4,5-三氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2,5-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-羟基-苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
2-乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-O-[(2-氨基-(4-氯苯基)嘧啶-6-基)亚甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，及
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜。
在本发明的另一个实施例中，所述化合物选自实例43-55中的任一个实例：
5-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-5-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-6-氟-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-溴-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-6-氰基-哒嗪-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜、
5-甲氧基-6-氰基-哒嗪-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，及
5-羟基-6-氰基-哒嗪-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
在本发明的另一个实施例中，所述化合物选自实例56-106中的任一个实例：
3-氯-2,4-二氟苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯-6-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-溴-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4,5-三氯苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氟苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴-2-氟苯基3-脱氧1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-甲氧基苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-碘苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
吡啶酰胺-5-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氰苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氰基吡啶-5-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氯-2-噻吩基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-羧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
苯甲酰胺-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,3'-二氟-环己基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
正丁基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-羟基-吡啶-4-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氯乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氯乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氯苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氯苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
丙基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氨基吡啶-4-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-二甲氨基-萘-2-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
乙基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
S-5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
R-5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜、
S-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
R-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
5-二甲氨基-萘-2-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-(3,4,5-三氟苯甲酰氨基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(乙氧羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(乙氨基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-O-[(5,6-二氟-2-氧代-3-色烯基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-二氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-二氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(丙基-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，及
3-氯-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
另一方面，本发明涉及结构式为(1)的化合物作为药物的用途。
另一方面，本发明涉及包含前面所述任一种化合物及任选药学上可接受的添加剂，如载体和/或赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明涉及本发明结构式(1)的化合物在哺乳动物(如人类)中治疗与半乳糖凝集素-3和配体结合有关的疾病的用途。在另一个实施例中，疾病选自炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化)；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤、转移癌)；自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成有关的疾病或症状，如与癌症有关的新血管生成)；及眼部疾病，如与年龄有关的黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病(如糖尿病)；哮喘及其它间质性肺病(包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤)；及肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)。
另一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物(如人类)与半乳糖凝集素-3和配体结合有关的疾病的方法，其中向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效剂量的至少一种本发明的结构式(1)化合物。在另一个实施例中，疾病选自炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化)；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤、转移癌)；自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成有关的疾病或症状，如与癌症有关的新血管生成)；及眼部疾病，如与年龄有关的黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病(如糖尿病)；哮喘及其它间质性肺病(包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤)；及肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)。
本发明的另一方面涉及将本发明结构式(1)的化合物及与结构式(1)不同的治疗活性化合物(与“不同治疗活性化合物”互换使用)一起施用的组合疗法。本发明的一个实施例涉及一种结构式(1)化合物与不同的治疗活性化合物组合，用于治疗哺乳动物与半乳糖凝集素-3和配体结合有关的疾病。这些疾病是如下公开的。
在本发明的一个实施例中，将治疗有效剂量的至少一种本发明结构式(1)化合物与不同的治疗活性化合物一起向有需要的哺乳动物施用。在另一个实施例中，所述结构式(1)化合物与不同治疗活性化合物组合用于治疗患以下疾病的哺乳动物：炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化)；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤、转移癌)；自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成有关的疾病或症状，如与癌症有关的新血管生成)；及眼部疾病，如与年龄有关的黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病(如糖尿病)；哮喘及其它间质性肺病(包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤)；及肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)。
施用结构式(1)的化合物及不同治疗活性化合物可以治疗、控制和/或预防的癌症的实例如下，但并不限于这些癌症：结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴肉瘤、淋巴管内皮瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺瘤、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、成胶质细胞瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、许旺氏细胞瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病和淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞真性红细胞增多、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、重链病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、直肠癌、肾盂癌、子宫癌、口腔癌、皮肤癌、胃癌、脑瘤、肝癌、喉癌、食管癌、乳腺肿瘤、儿童非急性淋巴性白血病(ALL)、胸腺ALL、B-细胞ALL、急性髓性白血病、髓单核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、T细胞白血病、小和大非小细胞肺癌、急性粒细胞性白血病、生殖细胞瘤、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和甲状腺癌。
在本发明的一些方面，施用至少一种本发明结构式(1)的化合物和至少一种其它治疗剂表现出治疗协同效果。在本发明方法的一些方面，与单独施用至少一种本发明结构式(1)的化合物或至少一种其它治疗剂相比，施用至少一种本发明式(1)化合物和至少一种其它治疗剂后，观察的治疗效果指标得到改善。
本发明的另一方面涉及将本发明结构式(1)化合物及与结构式(1)不同的抗纤维化化合物一起施用的组合疗法。在另一个实施例中，所述抗纤维化化合物选自下述抗纤维化化合物，但并不限于吡非尼酮、尼达尼布、simtuzumab(GS-6624,AB0024)、BG00011(STX100)、PRM-151、PRM-167、PEG-FGF21、BMS-986020、FG-3019、MN-001、IW001、SAR156597、GSK2126458和PBI-4050。
本发明的另一个方面涉及向有需要的哺乳动物施用结构式(1)的化合物及联合其它传统癌症治疗，如化学疗法或放射疗法，或免疫刺激性物质治疗、基因疗法、抗体治疗及树突状细胞治疗的联合疗法。
在一个实施例中，结构式(1)的化合物与至少一种选自抗肿瘤化疗剂的其它治疗剂联合施用。在另一个实施例中，抗肿瘤化疗剂选自：全反式维甲酸、钴酰胺(Actimide)、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、瘤可宁、环磷酰胺、阿糖孢苷、道诺霉素、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷、阿霉素、表阿霉素、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊立替康、来那度胺、亚叶酸、氮芥、马法兰、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、雷利度胺、替莫唑胺、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。在一个实施例中，与本发明的制剂联合使用的化疗剂本身可以是不同化疗剂的组合。合适的组合包括FOLFOX和IFL。FOLFOX是包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸和奥沙利铂的组合。IFL治疗包括伊立替康、5-FU和亚叶酸。
在本发明的另一个实施例中，其它传统癌症治疗包括放射疗法。在一些实施例中，放射疗法包括肿瘤局部放射治疗。在一些实施例中，放射疗法包括全身放射治疗。
在本发明的其它实施例中，其它癌症治疗方法选自免疫刺激性物质，如细胞因子和抗体。所述细胞因子可从下述物质组成的群中选取，但并不限于：GM-CSF、IIFN类型、白细胞介素21、白细胞介素2、白细胞介素12和白细胞介素15。抗体优选是免疫刺激性抗体，如抗-CD40或抗-CTLA-4抗体。所述免疫刺激性物质还可以是能够清除免疫抑制性细胞(如调节性T-细胞)或因子的物质，所述物质可以，例如是E3泛素连接酶。E3泛素连接酶(HECT、RING和U-box蛋白)是免疫细胞功能的重要分子调节剂，它们在感染期间通过靶向蛋白水解破坏的特异性抑制分子而参与调节免疫应答。目前，人们已经将几种HECT和RING E3蛋白与免疫自身耐受性的诱导和维护相关联：c-Cbl、Cbl-b、GRAIL、Itch和Nedd4，它们对T细胞生长因子产生和增殖起负面调节作用。
在本发明的一些实施例中，结构式(1)的化合物与至少一种选自检查点抑制剂的其它治疗剂联合施用。在本发明的一些实施例中，检查点抑制剂作用于下述一个或多个靶点(非限制性)：CEACAM1、半乳糖凝集素-9、TIM3、CD80、CTLA4、PD-1、PD-L1、HVEM、BTLA、CD160、VISTA、B7-H4、B7-2、CD155、CD226、TIGIT、CD96、LAG3、GITF、OX40、CD137、CD40、IDO和TDO。这些靶点都是人们熟悉的，其中一些靶点在Melero等,Nature Reviews Cancer(2015)中进行了描述。
在本发明的一些实施例中，结构式(1)的化合物与至少一种选自吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的其它治疗剂联合施用。
在本发明的一些实施例中，结构式(1)的化合物与至少一种选自CTLA4路径的一种或多种抑制剂的其它治疗剂联合施用。在一些实施例中，CTLA4路径抑制剂选自一种或多种抗CTLA4抗体。
在本发明的一些实施例中，结构式(1)的化合物与至少一种选自PD-1/PD-L路径的一种或多种抑制剂的其它治疗剂联合施用。在一些实施例中，PD-1/PD-L路径的一种或多种抑制剂选自一种或多种抗PD-1、PD-L1和/或PD-L2抗体。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式III的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a1；
Figure BDA0003171180480000271
a1)在惰性溶剂(如DMF或乙腈)中，采用碱(如二异丙基乙胺)，通过Cul催化，使结构式I的化合物(其中X和B如上文对结构式(1)的定义)与结构式II的化合物反应，得到式III化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式V化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a2；
Figure BDA0003171180480000272
a2)在惰性溶剂，如DMF或乙腈中，采用碱(如二异丙基乙胺)，通过Cul催化，使I与IV反应，其中P1选自C1-5烷基，得到一种化合物，将该化合物用脂族碱(如R6-NH2)处理，得到结构式V的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式VII和/或VIII的化合物或它们药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a3；
Figure BDA0003171180480000281
a3)在溶剂(如乙酸)中，或3-氯过氧苯甲酸的惰性溶剂(如二氯甲烷)溶液中，使结构式VI的化合物与氧化剂(如过氧化氢)反应，得到结构式VII和/或结构式VIII的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式X(其中R7如上文结构式(1)的定义)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a4；
Figure BDA0003171180480000282
a4)在惰性溶剂(如四氢呋喃)中，在碳酸钾存在下，使结构式IX的化合物与盐酸胍反应，得到结构式X的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XII的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a5；
Figure BDA0003171180480000283
a5)在甲醇中，使结构式的XI化合物与试剂(如甲醇钠)反应，得到结构式XII的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XV的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a6；
Figure BDA0003171180480000291
a6)在碱(如二异丙基乙胺(DIPEA))存在下，在惰性溶剂(如DMF)中，利用试剂(如HATU)，使结构式XIII的化合物与结构式XIV的化合物反应，得到式XV化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式I(其中X是氧或硫)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a7和a8；
Figure BDA0003171180480000292
a7)在路易斯酸(如BF3·Et2O)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，使化合物XVI与氯化剂(如二氯甲基甲基醚或PCl5)反应，得到结构式XVII的化合物。
a8)在碱(如氢化钠)存在下，在惰性溶剂(如DMF)中，使结构式XVII的化合物与亲核试剂(如B-XH)反应，其中X是硫或氧。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式I(其中X是CH2)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a9-a13；
Figure BDA0003171180480000301
a9)化合物XVII可以采用Chem.Eur.J.2009,15,2861-2873描述的方法制备，它可以在惰性溶剂(如醚)中与亲核试剂(如格氏试剂B-MgBr)反应，得到结构式XVIII的化合物。
a10)在碱(如吡啶)存在下，采用试剂(如(ClCH2O)2)，结构式XVIII的化合物可以转化为结构式XIX的化合物。
a11)在催化剂(如负载在碳上的钯)存在下，在惰性溶剂(如甲醇)中，采用氢气，使结构式XIX的化合物可以转化为结构式XX的化合物。
a12)采用二丁基氧化锡处理，然后采用溴化苄处理，结构式XX的化合物可以在3-羟基位置选择性烷基化。然后，采用在脱除苄基条件下稳定的其它保护基团，包括乙酰氧基、硅烷基和原酸酯，可以保护剩余羟基。然后，在惰性溶剂(如DMF)中，在吡啶存在下，采用，例如，三氟甲磺酸酐，然后，采用BU2NNO2，选择性脱除苄基，3位的游离羟基转化，得到化合物XXI。
a13)在碱(如吡啶)存在下，结构式XXI的化合物可以与试剂(如甲苯磺酰氯)反应，得到一种化合物，这种化合物在惰性溶剂(如DMF)中，可以与叠氮化钠反应，得到结构式XXII的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XXV(其中X如上文结构式(1)的定义)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a14-16；
Figure BDA0003171180480000302
a14)结构式XVIII的化合物可以采用卤化物形成试剂(如DAST(氟)、PCl5(氯)、PBr5(溴))处理，得到化合物XXIII，其中W1是对应的卤化物F、Cl或Br，W2是氢。
或者，XVIII可以采用氧化剂(如PCC)处理，得到化合物XXIII，其中W1和W2都与氧连接。该化合物可以采用卤化物形成试剂(如DAST(氟)、PCl5(氯)、PBr5(溴))处理，得到化合物XXIII，其中W1＝W2，是对应的卤化物F、Cl或Br。
a15)采用二丁基氧化锡处理，然后采用溴化苄处理，结构式XXIII的化合物可以在3-羟基位置选择性烷基化。然后，采用在脱除苄基条件下稳定的其它保护基团，包括乙酰氧基、硅烷基和原酸酯，可以保护剩余羟基。然后，在惰性溶剂(如DMF)中，在吡啶存在下，采用，例如，三氟甲磺酸酐，然后，采用BU2NNO2，选择性脱除苄基，3位的游离羟基转化，得到化合物XXIV。
a16)在碱(如吡啶)存在下，结构式XXIV的化合物可以与试剂(如甲苯磺酰氯)反应，得到一种化合物，这种化合物在惰性溶剂(如DMF)中，可以与叠氮化钠反应，得到结构式XXV的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XI(其中R8、R9、R10、R11、R12、X和B如上文结构式(1)的定义)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a17；
Figure BDA0003171180480000311
a17)在甲苯磺酰叠氮、碘化酮、三乙胺存在下，在溶剂(如THF)中，结构式XXVII的化合物可以与结构式XXVII的化合物反应，得到式XI化合物，其中R12是H。
另一方面，本发明涉及一种制备的式IX(其中R7、X和B如上文结构式(1)的定义)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a18；
Figure BDA0003171180480000312
a18)在CuI、PdCl2(PPh3)2Cl2和三乙胺存在下，在惰性溶剂(如THF)中，结构式XXVII的化合物可以与结构式R7-COCl的化合物反应，得到结构式IX的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XXVII(其中X是氧或硫，B如上文结构式(1)的定义)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，包括步骤a19-a20；
Figure BDA0003171180480000321
a19)按照Farkas,I.；Szabo,I.F.；Bognar,R.；Anderle,D.Carbohydr.Res.1976,48,136-138or Ibatullin,F.M.；Selivanov,S.I..Tetrahedron Letters 2002,43,9577-9580制备结构式XXV的化合物，在碱(如氢化钠)存在下，在惰性溶剂(如DMF)中，使结构式XXV的化合物与亲核试剂(如B-XH)反应，其中X是硫或氧，得到结构式XXVI的化合物。
a20)在惰性溶剂(如甲醇)中，将结构式XXVI的化合物与二丁基氧化锡反应，得到一种化合物，该化合物在四丁基碘化铵存在下，在惰性溶剂(如四氢呋喃)中进一步与3-溴丙炔反应，得到结构式XXVII的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式II的化合物的方法，包括步骤a21：
Figure BDA0003171180480000322
a21)采用钯催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯(II))、碘化亚铜和碱(如二异丙基乙胺)，在惰性溶剂(如THF)中，使结构式XXVIII(其中P1是C1-5烷基(如甲基)，L是离去基团(如溴))的化合物与三甲基硅烷-乙炔反应，得到结构式II的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XXIX的化合物的方法，包括步骤a22；
a22)
Figure BDA0003171180480000331
在惰性溶剂(如DMF)中，采用碱(如氢化钠)，使结构式XXIIX的化合物与结构式B-L(其中L是离去基团(如氯))化合物反应，得到结构式XXIX的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备式XXIIX化合物的方法，包括步骤a23-a25)；
Figure BDA0003171180480000332
a23)在惰性溶剂(如DMF或乙腈)中，采用碱(如二异丙基乙胺)，用CuI催化，使结构式XVI的化合物与结构式II的化合物反应，得到结构式XXX的化合物。
a24)在路易斯酸(如BF3·Et2O)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，使化合物XXX与氯化剂(如二氯甲基甲基醚或PCl5)反应，得到结构式XXXI的化合物。
a25)使结构式XXXI的化合物与含硫亲核试剂(如硫代醋酸盐)反应，然后采用碱(如甲醇钠)去保护，得到结构式XXIIX的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XXXV的化合物的方法，包括步骤a26-a28；
Figure BDA0003171180480000341
a26)在惰性溶剂(如DMF)中，采用碱(如氢化钠)，使结构式XXXII的化合物与活化硫代酰胺(如二甲氨基甲酰氯)反应，得到结构式XXXIII的化合物。
a27)在高温下加热结构式XXXIII的化合物，形成化合物XXXIV。
a28)结构式XXXIV的化合物与碱(如氢氧化钾)反应，得到结构式XXXV的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XXXV的化合物的方法，包括步骤a29-a30；
Figure BDA0003171180480000342
a29)采用亚硝酸钠处理结构式XXXVI的化合物，形成对应的重氮化合物。该化合物可进一步与硫源(如乙基黄原酸钾)反应，形成化合物XXXVII。
a30)结构式XXXVII的化合物与碱(如氢氧化钾)反应，得到结构式XXXV的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XLI的化合物的方法，包括步骤a31-a34；
Figure BDA0003171180480000343
a31)在惰性溶剂(如乙腈)中，任选在碱(如三乙胺)存在下，使结构式XXXVIII(其中P2是C1-6烷基)的化合物与重氮化试剂(如N-(4-叠氮磺酰苯基)乙酰胺)反应，得到XXXIIX。
a32)将结构式XXXIIX的化合物与三苯基膦反应，然后与乙酸反应，得到结构式XXXIX的化合物。
a33)在醇(如甲醇)中，使结构式XXXIX的化合物与氨溶液反应，得到化合物XL。
a34)将结构式XL的化合物与试剂(如POCl3或POBr3)反应，得到结构式XLI的化合物，其中L是卤化物(如氯或溴)。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XLIV的化合物的方法，包括步骤a35-a36；
Figure BDA0003171180480000351
a35)在惰性溶剂(如DCM)中，采用碱(如二乙胺)，使结构式XXIIX的化合物与α、β不饱和酮(如XLII)反应(称为共轭加成)，形成结构式XLIII的化合物。
a36)采用氟化试剂(如DAST)，在惰性溶剂(如DCM)中，与结构式XLIII的化合物反应，形成结构式XLIV的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XLVI的化合物的方法，包括步骤a37；
Figure BDA0003171180480000352
a37)采用路易斯酸(如BF3·OEt2)，在惰性溶剂(如CHCl3)中，与结构式XLV的化合物反应，形成结构式XLVI的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XL VIII的化合物的方法，包括步骤a38；
Figure BDA0003171180480000361
a38)采用试剂(如HATU)，碱(如TEA)，在惰性溶剂(如DMF)中，使结构式XLVII的化合物与氯化铵反应，形成结构式XLVIII的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XLIX的化合物的方法，包括步骤a39；
Figure BDA0003171180480000362
a39)采用试剂(如Pd/C)，在惰性溶剂(如甲醇)中，使结构式XLIX的化合物与氢气反应，形成结构式L的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式LIII的化合物的方法，包括步骤a40-a41；
Figure BDA0003171180480000363
a40)采用试剂(如Pd/C)，在惰性溶剂(如甲醇)中，使结构式LI的化合物与氢气反应，形成结构式LII的化合物。任选加入DCM。一种替代方法是在惰性溶剂(如DCM)中，使LI化合物与三苯基膦反应，形成LII化合物。
a41)采用偶联剂(如HATU)，在惰性溶剂(如DMF)中，使结构式LII的化合物与结构式R13-COOH化合物反应，得到结构式LIII的化合物。任选加入有机碱，如二异丙基乙胺。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式LVII的化合物的方法，包括步骤a42-a44；
Figure BDA0003171180480000371
a42)采用CuI，在惰性溶剂(如DMF或乙腈)中，采用碱(如二异丙基乙胺)，使结构式LIV的化合物与丙酸乙酯反应，得到结构式LV的化合物。
a43)使结构式LV的化合物与碱(如氢氧化钾)反应，得到结构式LVI的化合物。
a44)采用偶联剂(如HATU)，在惰性溶剂(如DMF)中，使结构式LVI的化合物与式R6-NH2化合物反应。任选在有机碱(如二异丙基乙胺)存在下反应。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式LIX的化合物的方法，包括步骤a45-a47；
Figure BDA0003171180480000372
a45)采用CuI，在惰性溶剂(如DMF或乙腈)中，采用碱(如二异丙基乙胺)，使结构式LI的化合物与式R27-CHOH-CC-H化合物反应，得到结构式LVIII的化合物。
a46)在惰性溶剂(如DCM)中，使结构式LVIII的化合物与氧化剂(如戴斯-马丁高碘烷)反应，得到结构式LIX的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式LXI的化合物的方法，包括步骤a47；
Figure BDA0003171180480000381
a47)在惰性溶剂(如EtOAc)中，使结构式LX的化合物与还原剂(如SnCl2)反应，得到结构式LXI的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式LXIII的化合物的方法，包括步骤a48；
Figure BDA0003171180480000382
a48)在碱(如NaOH)存在下，在惰性溶剂(如DMF)中，使结构式LXII的化合物与Na2S·10H2O反应，得到结构式LXIII的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式LXV的化合物的方法，包括步骤a49；
Figure BDA0003171180480000383
a49)在甲醇和水中，将结构式LXIV的化合物与三乙胺反应，得到结构式LXV的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式LXVII的化合物的方法，包括步骤a50；
Figure BDA0003171180480000384
a50)在惰性溶剂(如甲苯)中，结构式LXVI的化合物与还原剂(如三苯基膦)反应，得到结构式LXIII的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式LXVII的化合物的方法，包括步骤a51；
Figure BDA0003171180480000391
a51)在惰性溶剂(如甲苯)中，结构式LXVII的化合物与还原剂(如三苯基膦)反应，得到结构式LXVIII的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式LXX的化合物的方法，包括步骤a52；
Figure BDA0003171180480000392
a52)采用碱(如碳酸钾)，在惰性溶剂(如丙酮)中，使结构式LXIX的化合物与甲基碘反应，得到结构式LXX的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式XXXVI的化合物的方法，包括步骤a53；
Figure BDA0003171180480000393
a53)在氯化铵存在下，在乙醇和水的溶剂混合物中，使结构式LXXI的化合物与还原剂(如Fe)反应，得到结构式XXXVI的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备结构式LXXIV的化合物的方法，包括步骤a54-a55；
Figure BDA0003171180480000394
a54)在惰性溶剂(如乙腈)中，在三甲基氯硅烷存在下，使结构式XXII的化合物与碘化钠反应，得到结构式LXXIII的化合物。
a55)在溶剂(如NMP)中，在预热的CuI和氟化钾混合物存在下，使结构式LXXII的化合物与三甲基(三氟甲基)硅烷反应，得到结构式LXXIV的化合物。
具体实施方式
本发明结构式(1)的化合物与现有技术的化合物不同，特别是其吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖。
α端基异构体和β端基异构体是非常不同的两种异构体，显然，对于熟悉本领域的技术人员来说，绝对不会认为这两种异构体具有相同或类似的活性，强调这一点是非常重要的。
因此，α端基异构体和β端基异构体通常并不具有相同的活性，对熟悉本领域的技术人员来说，这是一种常识。通常，与对应的β端基异构体相比，结构式(1)的化合物与半乳糖凝集素-3的亲和力改善10倍以上。
从广义方面来说，本发明涉及结构式(1)的D-吡喃半乳糖化合物。
Figure BDA0003171180480000401
(1)其中
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
A选自
Figure BDA0003171180480000402
其中Het1选自五元或六元杂芳环，任选被下述基团取代：Br；F；Cl；CN；NR19R20(其中R19和R20独立地选自H、C1-3烷基、环丙基、异丙基、-C(＝O)-R21，其中R21选自H和C1-3烷基)；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；及OC1-3烷基(任选被F取代)；
其中R1-R5独立地选自H、CN、NH2、F、甲基(任选被氟(F)取代)，及OCH3(任选被F取代)；
其中R6选自C1-6烷基，任选被卤素、支链C3-6烷基和C3-7环烷基取代；
其中R7选自五元或六元杂芳环及苯基，五元或六元杂芳环任选被Br、F、Cl、甲基(任选F取代)，及OCH3(任选F取代)取代，苯基任选被Br、F、Cl、甲基(任选F取代)，及OCH3(任选F取代)取代；
其中R8-R12独立地选自H、F、甲基(任选被氟(F)取代)，及OCH3(任选被F取代)；
其中R13选自五元或六元杂芳环或芳基(如苯基或萘基)，五元或六元杂芳环任选被H、OH、F、甲基(任选被氟(F)取代)，及OCH3(任选被F取代)取代，芳基任选被H、OH、F、甲基(任选被氟(F)取代)，及OCH3(任选被F取代)取代；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O，和CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、OH或卤素(如F、Cl、Br)；
其中R27选自C1-6烷基、支链C3-6烷基、C1-6烷氧基及支链C3-6烷氧基；
B选自a)五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，五元或六元杂芳环任选被下述基团取代：CN、卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R14-CONH-(其中R14选自C1-3烷基和环丙基)；或苯基取代的C1-6烷基，苯基任选被下述基团取代：CN、卤素(如Cl、F、Br、I)、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH，和R15-CONH-，其中R15选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基(如苯基或萘基)，任选被选自卤素(如Cl、F、Br、I)；CN；-COOH；-CONR22R23(其中R22和R23独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基)；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；OC1-3烷基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；NR28R29(其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基)；OH；及R16-CONH-(其中R16选自C1-3烷基和环丙基)；c)C5-7环烷基，任选被下述基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)、CN、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH，及R17-CONH-，其中R17选自C1-3烷基和环丙基；及d)杂环(如杂芳基或杂环烷基)，任选被下述基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)；CN；-COOH；-CONR24R25(其中R24和R25独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基)；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；OC1-3烷基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；NR30R31(其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基)；OH；和R18-CONH-，其中R18选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；或它们药学上可接受的盐或溶剂化物。
通常，与对应的β端基异构体相比，结构式(1)的化合物与半乳糖凝集素-3的亲和力改善15-80倍。
A选自结构式(2)，其中R1-R5独立地选自H和F，条件是R1-R5中至少一个是F，通常是2或3个F；
X选自S、SO或SO2；和
B选自
i)苯基，被选自下述基团的一个、二个或三个基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR22R23(其中R22和R23独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基)；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；OC1-3烷基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；NR28R29(其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基)；OH；及R16-CONH-(其中R16选自C1-3烷基和环丙基)；条件是相对X的3-位被选自Cl、Br和I的一个原子取代；
ii)吡啶基，被选自下述基团的一个、二个或三个基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR22R23(其中R22和R23独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基)；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；OC1-3烷基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；NR28R29(其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基)；OH；及R16-CONH-(其中R16选自C1-3烷基和环丙基)；条件是相对X的3-位被选自Cl、BR和I的一个原子取代；
iii)哒嗪基，被选自下述基团的一个、二个或三个基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR22R23(其中R22和R23独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基)；C1-3烷基(任选被F取代)；环丙基(任选被F取代)；异丙基(任选被F取代)；OC1-3烷基(任选被F取代)；O-环丙基(任选被F取代)；O-异丙基(任选被F取代)；NR28R29(其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基)；OH；及R16-CONH-(其中R16选自C1-3烷基和环丙基)；条件是相对X的3-位被选自Cl、BR和I的一个原子取代；
在一个实施例中，A选自结构式(2)，其中R1-R5独立地选自H、CN、NH2、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)。在另一个实施例中，R1选自H、CN、NH2、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，例如H、CN、NH2、F、甲基、CF3、OCH3和OCF3。在另一个实施例中，R1选自H和F。在另一个实施例中，R2选自H、CN、NH2、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，例如H、CN、NH2、F、甲基、CF3、OCH3和OCF3。在另一个实施例中，R2选自F。
在另一个实施例中，R3选自H、CN、NH2、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，例如H、CN、NH2、F、甲基、CF3、OCH3和OCF3。在另一个实施例中，R3选自H、OCH3和F。在另一个实施例中，R4选自H、CN、NH2、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，例如H、CN、NH2、F、甲基、CF3、OCH3和OCF3。在另一个实施例中，R4选自H和F。在另一个实施例中，R5选自H、CN、NH2、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，例如H、CN、NH2、F、甲基、CF3、OCH3和OCF3。在另一个实施例中，R5选自H和F。
在另一个实施例中，A选自结构式(3)，其中Het1选自五元或六元杂芳环，任选被选自下述的基团取代：Br；F；Cl；CN；NR19R20(其中如R19和R20独立地选自H、C1-3烷基、环丙基、异丙基、-C(＝O)-R21，其中R21选自H和C1-3烷基)；甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)。在另一个实施例中，A选自结构式(3)，其中Het1选自五元或六元杂芳环，任选被选自下述的基团取代：Br；F；Cl；甲基(任选被F取代)及OCH3(任选被F取代)。在另一个实施例中，Het1选自五元杂芳环。在另一个实施例中，Het1选自被选自Br、F、Cl、甲基、CF3、OCH3和OCF3的基团取代的五元杂芳环。
在另一个实施例中，Het1选自六元杂芳环。
在另一个实施例中，Het1选自被选自Br、F、Cl、甲基、CF3、OCH3和OCF3的基团取代的六元杂芳环。在另一个实施例中，Het1选自被选自Br、F、Cl的基团取代的六元杂芳环。
在另一个实施例中，Het1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、恶唑基、噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、苯硫基和咪唑基，任选被Br、F、Cl、甲基、CF3、OCH3和OCF3取代。在另一个实施例中，Het1选自被Br、F、Cl取代的吡啶基。在另一个实施例中，Het1选自被F(如一个、二个或三个F，通常是3F)取代的吡啶基。
在另一个实施例中，A选自结构式(4)，其中R6选自C1-6烷基、支链C3-6烷基和C3-7环烷基。在一个实施例中，R6是C1-6烷基，如甲基或乙基。在另一个实施例中，R6是环丙基、环戊基或环己基。
在另一个实施例中，A选自结构式(4)，其中R6选自卤素取代的C1-6烷基。在另一个实施例中，R6是被一个、二个或三个卤素，如一个、二个或三个F取代的C1-3烷基，如CH2CF3。
在另一个实施例中，A选自结构式(5)，其中R7选自五元或六元杂芳环及苯基，其中五元或六元杂芳环任选被选自下述的基团取代：Br、F、Cl、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，苯基任选被选自下述的基团取代：Br、F、Cl、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)。在另一个实施例中，R7选自五元杂芳环。在另一个实施例中，R7选自被选自Br、F、Cl、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代的五元杂芳环。在另一个实施例中，R7选自六元杂芳环。在另一个实施例中，R7选自被选自Br、F、Cl、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代(如被1、2或3个选自Br、F、Cl、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代)的六元杂芳环)。在另一个实施例中，R7选自苯基。在另一个实施例中，R7选自被选自Br、F、Cl、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代(如被1、2或3个选自Br、F、Cl、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代)的苯基。在另一个实施例中，R7选自被Cl取代的苯基。
在另一个实施例中，A选自结构式(6)，其中R8-R12独立地选自H、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)。在另一个实施例中，R8-R12独立地选自H、F。在另一个实施例中，R8-R12是H。在另一个实施例中，R8-R12独立地选自H和F，条件是R8-R12中至少有两个是F。在另一个实施例中，R10-R11是F，R8、R9和R12是H。在另一个实施例中，R8选自H、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，例如，H、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3。在另一个实施例中，R9选自H、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，例如H、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3。在另一个实施例中，R10选自H、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，例如H、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3。在另一个实施例中，R11选自H、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，例如H、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3。在另一个实施例中，R12选自H、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，例如H、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3，通常是H或甲基。
在另一个实施例中，A选自结构式(7)，其中R13选自五元或六元杂芳环或芳基(如苯基或萘基)，其中五元或六元杂芳环任选被选自下述的基团取代：H、OH、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)，芳基任选被选自下述的基团取代：H、OH、F、甲基(任选被F取代)，及OCH3(任选被F取代)。在另一个实施例中，R13是五元杂芳环。在另一个实施例中，R13选自被选自H、OH、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代(如被1、2或3个选自OH、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代)的五元杂芳环。在一个实施例中，R13是六元杂芳环。在一个实施例中，R13选自被选自H、OH、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代(如被1、2或3个选自OH、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代)的六元杂芳环。在另一个实施例中，R13是苯基或萘基。在另一个实施例中，R13选自被选自H、OH、F、CF3、OCF3和OCH3的基团取代(如被1、2或3个选自OH、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代)的苯基。在另一个实施例中，R13是被F，例如，被1个、2个或3个F取代的苯基。在另一个实施例中，R13是被选自H、OH、F、CF3、OCF3和OCH3的基团取代(如被1、2或3个选自OH、F、甲基、CF3、OCF3和OCH3的基团取代)的萘基。
在另一个实施例中，A选自结构式(8)，其中R27选自C1-6烷基、支链C3-6烷基、C1-6烷氧基和支链C3-6烷氧基。在另一个实施例中，R27选自C1-6烷基，如C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基。在另一个实施例中，R27选自C1-6烷氧基，如C1-4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基。
在另一个实施例中，X选自S、SO、SO2、O、C＝O，和CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、OH或卤素(如F、Cl、Br)；在另一个实施例中，X选自S。在另一个实施例中，X选自SO。在另一个实施例中，X选自SO2。在另一个实施例中，X选自O。在另一个实施例中，X选自C＝O。在另一个实施例中，X选自CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、OH、F、Cl和Br，例如，CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHOH、CF2、CCl2和CBr2。
在另一个实施例中，B选自五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，其中五元或六元杂芳环任选被选自下述的基团取代：卤素(如Cl、F、Br、I)、CN、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH、和R14-CONH-，其中R14选自C1-3烷基和环丙基。在另一个实施例中，B选自五元杂芳环取代的C1-6烷基。在另一个实施例中，B选自五元杂芳环取代的C3-6支链烷基。在另一个实施例中，B选自五元杂芳环取代的C1-6烷基，其中五元杂芳环被选自下述的基团取代：CN、Cl、F、Br、I、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH、和R14-CONH-，其中R14选自C1-3烷基和环丙基。在另一个实施例中，B选自五元杂芳环取代的C1-6烷基，其中五元杂芳环被选自下述的基团取代：CN、Cl、F、Br、I、甲基、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH和R14-CONH-，其中R14选自甲基。在另一个实施例中，B选自五元杂芳环取代的支链C3-6烷基，其中五元杂芳环被选自下述的基团取代：CN、Cl、F、Br、I、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH、和R14-CONH-，其中R14选自C1-3烷基和环丙基。在另一个实施例中，B选自五元杂芳环取代的支链C3-6烷基，其中五元杂芳环被选自下述1、2或3个基团取代：CN、Cl、F、Br、I、甲基、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH和R14-CONH-，其中R14选自甲基。在另一个实施例中，B选自苯基取代的C1-6烷基，如苄基或CH2-CH2-苯基。在另一个实施例中，B选自苯基取代的C1-6烷基，其中苯基被如，1、2或3个选自CN、Cl、F、Br、I、甲基、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH和R15-CONH-(其中R15选自甲基)的取代基取代。在另一个实施例中，B选自苯基取代的C1-6烷基，其中苯基被选自下述的基团取代：Cl、F、Br、甲基、CF3、OCH3、OCF3，例如，B选自被1个或2个Cl取代的苄基，或被1个Cl取代的CH2CH2-苯基。在另一个实施例中，B选自苯基。在另一个实施例中，B选自萘基。在另一个实施例中，B选自被NR28R29基团取代的萘基，其中R28和R29独立地选自H和C1-3烷基。在另一个实施例中，B选自被NR28R29基团取代的萘基，其中R28和R29独立地选自H和CH3。在另一个实施例中，B选自被NR28R29基团取代的萘基，其中R28和R29选自CH3。在另一个实施例中，B选自苯基，其中苯基被下述，例如，1、2或3个选自Cl、F、Br、I、甲基、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH和R16-CONH-(其中R16选自甲基)的基团取代。在另一个实施例中，B选自苯基，其中苯基被例如，1、2或3个选自Cl、F、Br、I、CN、甲基、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH和R16-CONH-(其中R16选自甲基)的基团取代。在另一个实施例中，B选自苯基，其中苯基被，例如，1、2或3个选自COOH和CONH2的基团取代。在另一个实施例中，B选自萘基，其中萘基被例如，1、2或3个选自Cl、F、Br、I、甲基、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH和R16-CONH-(其中R16选自甲基)的基团取代。在另一个实施例中，B选自萘基。在另一个实施例中，B选自被NR28R29基团取代的萘基，其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基，如N(CH3)2取代的萘基。
在另一个实施例中，B选自C5-7环烷基，如环戊基或环己基。在另一个实施例中，B选自环己基。在另一个实施例中，B选自C5-7环烷基，如环己基，其中C5-7环烷基被例如，1、2或3个选自CN、Cl、F、Br、I、甲基、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH和R17-CONH-(其中R17选自甲基)的基团取代。在另一个实施例中，B选自被卤素，如一个或多个卤素，通常是F取代的环己基。
在本发明的另一个实施例中，B选自C1-4烷基。通常，B选自乙基、丙基和丁基。
在另一个实施例中，B选自杂环化合物，如杂芳基或杂环烷基。在另一个实施例中，B选自杂芳基，所述杂芳基被例如，1、2或3个选自Cl、F、Br、I、甲基、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH和R18-CONH-(其中R18选自甲基)的基团确定。在另一个实施例中，B选自杂芳基，所述杂芳基被例如，1、2或3个选自Cl、F、Br、I、CN、甲基、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH和R18-CONH-(其中R18选自甲基)的基团取代。在另一个实施例中，B选自杂环烷基，所述杂环烷基被例如，1、2或3个选自Cl、F、Br、I、甲基、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH和R18-CONH-的基团取代，其中R18选自甲基。在另一个实施例中，B选自杂芳基，所述杂芳基被例如1、2或3个选自NR30 R31的基团取代，其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基。通常，B选自被，例如，1、2或3个选自NH2(例如，1个NH2)取代的吡啶基。在另一个实施例中，B选自被卤素，如1个Cl取代的苯硫基。在另一个实施例中，B选自哒嗪基。在另一个实施例中，B选自被1、2或3个选自OCH3、CN、OH和Cl的基团取代的哒嗪基。
另一方面，本发明涉及结构式(1)的化合物作为药物的用途。
另一方面，本发明涉及包含本发明结构式(1)的化合物及任选药学上可接受的添加剂，如载体和/或赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明涉及本发明结构式(1)的化合物治疗哺乳动物(如人类)与半乳糖凝集素-3和配体结合有关的疾病的用途。在另一个实施例中，疾病选自炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化)；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤、转移癌)；自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成有关的疾病或症状，如与癌症有关的新血管生成)；及眼部疾病，如与年龄有关的黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病(如糖尿病)；哮喘及其它间质性肺病(包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤)；及肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)。施用结构式(1)的化合物可以治疗、控制和/或预防的癌症的实例，但不限于包括：结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴肉瘤、淋巴管内皮瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺瘤、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、成胶质细胞瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、许旺氏细胞瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病和淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞真性红细胞增多、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、重链病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、直肠癌、肾盂癌、子宫癌、口腔癌、皮肤癌、胃癌、脑瘤、肝癌、喉癌、食管癌、乳腺肿瘤、儿童非急性淋巴性白血病(ALL)、胸腺ALL、B-细胞ALL、急性髓性白血病、髓单核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、T细胞白血病、小和大非小细胞肺癌、急性粒细胞性白血病、生殖细胞瘤、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和甲状腺癌。这些疾病中的每种疾病都被视为是一个实施例，可以是针对这类疾病或病症的权利要求的主题。
另一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物(如人类)中与半乳糖凝集素-3和配体结合有关的疾病的方法，其中向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效剂量的至少一种本发明结构式(1)的化合物。在另一个实施例中，疾病选自炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化)；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤、转移癌)；自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成有关的疾病或症状，如与癌症有关的新血管生成)；及眼部疾病，如与年龄有关的黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病(如糖尿病)；哮喘及其它间质性肺病(包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤)；及肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)。这些疾病中的每种疾病都被视为是一个实施例，可以是针对这类疾病或病症的权利要求的主题。
熟悉本领域的技术人员将理解的是，可能必须调整或改变方法a1至a55中步骤的顺序，这种顺序的改变包含在反应方案中上述方法的各个方面及方法步骤的描述中。
此外，熟悉本领域的技术人员将理解的是，上述方法及下文中的中间化合物的官能团可能需要被保护基团保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。合适的羟基保护基团包括任选取代的和/或不饱和的烷基(如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基硅烷基或二芳烷基硅烷基(如叔-丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、AcO(乙酰氧基)、TBS(叔丁基二甲基硅烷基)、TMS(三甲基硅烷基)、PMB(对-甲氧基苄基)及四氢吡喃基。合适的羧酸保护基团包括(C1-6)-烷基酯或苄基酯。合适的氨基保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2-(三甲基硅烷基)-乙氧基-甲基或2-三甲基硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。合适的S保护基团包括S-C(＝N)NH2、TIPS。
官能团的保护和去保护可在上述方法提到的任何反应之前或之后进行。
此外，熟悉本领域的技术人员应该理解的是，为了以替代方式，某些情况下为了以更方便的方式获得本发明的化合物，前面提到的各方法步骤可以采用不同的顺序，和/或各反应可以在总路线的不同阶段执行(即可以加取代基和/或在前面提到的不同的中间体上开展化学转化，以及特定的反应)。这样可能不再需要保护基团或可能必须采用保护基团。
在另一个实施例中，化合物(1)是游离形式。此处所述“游离形式”指的是结构式(1)的化合物，根据取代基的情况，可以是酸的形式或碱的形式，或是中性化合物。此外，游离形式并不具有任何酸性盐或碱性盐。在一个实施例中，游离形式是无水物。在另一个实施例中，游离形式是溶剂化物，如水合物。
在另一个实施例中，化合物(1)是结晶形式。熟悉本领域的技术人员可以开展试验，从而发现多晶型，此处多晶型被词语“结晶形式”包括。
当将此处公开的化合物和药物组合物用于上述治疗，将治疗有效剂量的至少一种化合物施用于需要所述治疗的哺乳动物。
本文所述术语“C1-x烷基”指的是包含1-x个碳原子的烷基，如C1-5或C1-6，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
本文所述术语“支链C3-6烷基”指的是包含3-6个碳原子的支链烷基，如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正-己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基。
本文所述术语“C3-7环烷基”指的是包含3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及1-甲基环丙基。
本文所述术语“C5-7环烷基”指的是包含5-7个碳原子的环烷基，如环戊基、环己基或环庚基。
本文所述术语“Oxo”指的是双键氧原子，还表示为＝O。
本文所述术语“CN”指的是腈基。
本文所述术语“五元或六元杂芳环”指的是一个五元杂芳环或一个六元杂芳环。五元杂芳环包含5个环原子，其中1至4个环原子是选自N、O和S的杂原子。六元杂芳环包含6个环原子，其中1至5个环原子是选自N、O和S的杂原子。实例包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。当所述杂芳环是取代基时，它们被称为噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。还包括恶唑基、噻唑基、噻二唑基、恶二唑基和吡啶酮基。
本文所述术语“杂环，如杂芳基或杂环烷基”指的是由一个或多个3-7元环体系组成的杂环，其中环体系包含一个或多个杂原子，以及其中所述环体系任选是芳烃。本文所述术语“杂芳基”指的是包含选自O、S和N的一个或多个(例如1-10个，如1-6个)杂原子的单环或双环芳香环体系，包括但不限于恶唑基、恶二唑基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、喹啉基、氮杂喹啉基、异喹啉基、氮杂异喹啉基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、苯并恶唑基、氮杂苯并恶唑基、苯并噻唑基或氮杂苯并噻唑基。此处所述“杂环烷基”指的是包含一个或多个(例如1-7个，如1-5个)选自O、S和N的杂原子的单环或双环3-7元脂肪族杂环，包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或哌啶酮基。
本文所述术语“治疗”指的是管理和护理患者，与疾病，如疾病或症状做斗争。该术语用于包括针对患者所遭受的给定病症提供的所有治疗，如施用活性化合物，缓解症状或并发症，延缓疾病、症状或状况的发展，缓解或减轻症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、症状或状况，以及预防疾病，其中预防应理解为管理和护理患者，与疾病、状况或症状做斗争，包括施用活性化合物，防止出现症状或并发症。治疗可以按急性或慢性方式执行。治疗的患者优选是哺乳动物；特别是人类，但是还可以包括动物，如狗、猫、牛、羊和猪。
此处所述本发明结构式(1)化合物“治疗有效剂量”指的是足够治愈、缓解或部分抑制给定疾病和其并发症的临床表现所需的剂量。足够实现这一点的剂量被定义为“治疗有效剂量”。每种治疗的有效剂量将取决于疾病或伤害的严重程度及患者的体重和基本情况。应该理解的是，可以利用常规实验，构建数值矩阵及测试矩阵中的不同点，确定合适的剂量，这些方法是接受过训练的医生或兽医的一般技能。
另一方面，本发明涉及包含结构式(1)的化合物及任选药学上可接受的添加剂，如载体和/或赋形剂的药物组合物。
本文所述术语“药学上可接受的添加剂”包括载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、颜料、香料、防腐剂等，但不限于这些，这些添加剂是熟悉本领域的技术人员配制本发明化合物，从而制备药物组合物时考虑使用的添加剂。
本发明组合物中可以使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体必须是药学上可接受的是意思是其与结构式(1)的化合物及药物组合物的其它成分相容，并且对患者无害。优选所述组合物应不包含可能带来不良反应，如过敏反应的任何材料。本发明药物组合物可以使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体是本领域人员熟知的。
如上所述，除本文所公开的化合物之外，本文所公开的组合物，特别是药物组合物，可以进一步包含至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体。在一些实施例中，所述药物组合物包括1-99wt％所述至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体和1-99wt％本文所公开的化合物。活性成分及药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体的总含量并不占组合物，特别是药物组合物重量的100％以上。
在一些实施例中，仅采用本文所公开的一种化合物用于上述用途。
在一些实施例中，联合使用本文所公开的两种或多种化合物用于上述用途。
组合物，特别是药物组合物，其包括本文所述的化合物，可适用于口服、静脉内、局部、腹膜内、经鼻、口腔、舌下或皮下给药，或者适用于采用例如气雾剂或空气悬浮细粉的形式经呼吸道给药。因此，本发明的药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、粉剂、纳米颗粒、晶体、无定形物质、溶液、透皮贴剂或栓剂的形式。
方法的其它实施例在本文的实验部分进行说明，每种方法及每种初始材料构成的实施例可能是其它实施例的一部分。
除非指出一个实施例涉及本发明的某些方面，否则，上述实施例应视为涉及本文所述的其中任何一个方面(如“治疗方法”、“药物组合物”、“化合物作为药物的用途”)以及本文所述的任何一个实施例。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，通过引用而并入本申请中，正如每个参考文献都独立且特别通过引用而整体纳入本申请中一样。
本文使用的所有标题和副标题仅仅是为了方便，无论如何都不应视为限制本发明。
除非本文明确指出或上下文明确否定，上述要素的各种可能变化的任何组合都包括在本发明内。
除非本文另外指出或上下文清楚否定，在描述本发明的上下文中，词语“一”和“这”及类似的指示应视为包括单数和复数。
本文中数值范围的列举仅作为单独谈到每个落在范围内的每个独立值的速记方法，除非另外指明，每个独立值均包括在本说明书中，正如其在此处单独引用一样。除非特别声明，本文中提供的所有准确数值都代表对应的近似值(例如，所有准确示范值都是相对一个特定因子或指标提供，可以视为也提供对应的近似指标，通过“大约”修饰，若合适的话)。
除非本发明另外指出或根据上下文清楚地否定，否则此处描述的所有方法可以按任何合适的顺序执行。
除非另外声明，任何实例及所有实例，或示例性语言(例如“如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，并不限制本发明的范围。除非明确声明，说明书中的任何文字都不应视为表明任何要素是实践本发明必不可少的。
此处引用和纳入的专利文件只是为了方便，并不反映这些专利文件的任何有效性、专利性与/或实施性。
谈到一个要素或多个要素时采用词语，如“包括”、“具有”、或“包含”或“含有”描述本发明任何方面或实施例，旨在支持由本发明的类似方面或实例例由特定要素或多个要素“组成”、“基本上组成”或“大体上包括”这些特定要素或多个要素，除非另外声明或上下文清楚否定(例如，本发明将组合物描述为包括某一特定要素应理解为还描述了一种由该要素组成的组合物，除非另外声明或或上下文清楚否定)。根据适用法律允许的最大限度，本发明包括此处各方面提到的主题物质或权利要求的所有修改和相当形式。
本发明将通过下述实例进一步阐明，但是，这些实例不应视为限制本发明的保护范围。前面描述和下述实例中公开的特征可以是独立的特征和这些特征的任何组合，可以是实现本发明的各种形式的材料。
实验方法
Figure BDA0003171180480000531
Figure BDA0003171180480000541
Figure BDA0003171180480000551
Figure BDA0003171180480000561
Figure BDA0003171180480000571
Figure BDA0003171180480000581
Figure BDA0003171180480000591
Figure BDA0003171180480000601
Figure BDA0003171180480000611
Figure BDA0003171180480000621
Figure BDA0003171180480000631
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Figure BDA0003171180480000651
Figure BDA0003171180480000661
Figure BDA0003171180480000671
Figure BDA0003171180480000681
Figure BDA0003171180480000691
Figure BDA0003171180480000701
Figure BDA0003171180480000711
Kd值评价
采用荧光各向异性试验测定实例1-106化合物与半乳糖凝集素的亲和力，其中所述化合物作为半乳糖凝集素和荧光素标记糖探针之间相互反应的抑制剂，如Sorme,P.,Kahl-Knutsson,B.,Huflejt,M.,Nilsson,U.J.,and Leffler H.(2004)Fluorescencepolarization as an analytical tool to evaluate galectin-ligandinteractions.Anal.Biochem.334:36-47,(Sorme et al.,2004)and Monovalentinteractions of Galectin-1By Salomonsson,Emma；Larumbe,Amaia；Tejler,Johan；Tullberg,Erik；Rydberg,Hanna；Sundin,Anders；Khabut,Areej；Frejd,Torbjorn；Lobsanov,Yuri D.；Rini,James M.；et al,From Biochemistry(2010),49(44),9518-9532,(Salomonsson et al,2010)所述。该试验还可以采用与半乳糖凝集素-3具有高亲和力的下述探针，采用这些探针，可以采用低浓度半乳糖凝集素-3(50nM)，测定化合物与半乳糖凝集素-3之间的高亲和力。包含100nM白蛋白作为载体，防止半乳糖凝集素浓度这么低时的蛋白损失。
Figure BDA0003171180480000721
探针
PK实验
我们观察到结构式1的某些化合物表现出良好的体外PK特性，在浓度10mg/kg的小鼠药代动力学研究中，表现为具有较高口服生物利用度、低清除率、良好的半衰期和较高的Cmax。这些特点在下表中通过实例9的3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷为例示出。
Figure BDA0003171180480000722
合成实例和中间体的一般方法
采用400MHz Varian或500MHz Bruker AVANCE III 500，在25℃测定核磁共振(NMR)谱。采用残留溶剂作内标，报告化学漂移，单位是ppm(δ)。峰的重数按下述方法表示：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三重峰；dt，双重三峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰。
采用Agilent 1100或Agilent 1200HPLC，与Agilent MSD质谱仪连接，操作模式采用ES(+)离子化模式，获得LC-MS。柱子：Waters symmetry 2.1x 30mm C18，Chromolith RP-18 2x 50mm或XBridge C18(4.6x 50mm,3.5(μm)或SunFire C18(4.6x 50mm,3.5(μm)。溶剂A水+0.1％TFA及溶剂B乙腈+0.1％TFA。波长：254nM。
制备HPLC在Gilson系统上执行。A)流速：10ml/min色谱柱：kromasil 100-5-C18柱。波长：254nM。溶剂A水+0.1％TFA及溶剂B乙腈+0.1％TFA。B)Gilson 215上进行。流速：25ml/min色谱柱：XBrige prep C18 10μm OBD(19x 250mm)柱。波长：254nM。溶剂A水(10mM碳酸氢铵)和溶剂B乙腈。
采用Biotage Snap KP-Sil 25g或50g小柱，在Biotage SP1自动系统上执行快速色谱分析。
采用下述缩略语：
EtOAc：乙酸乙酯
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
PE：石油醚
NEt3：三乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
BF3·OEt2：三氟化硼乙醚
ESI-MS：电喷雾电离质谱法
Calcd：计算
TFA：三氟乙酸
Rt：室温
UV：紫外
PMA：多钼酸
DAST：二乙氨基三氟化硫
TBDMS:叔丁基二甲基硅烷基
TBAF:四丁基氟化铵
MTBE：叔丁基甲醚
HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧六氟磷酸酯
实例1
3,4-二甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000741
将3,4-二甲基-苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，i1,(46mg,0.10mmol)溶于无水乙腈(3mL)中，并在N2、室温条件下搅拌。加入CuI(20mg，0.11mmol)，5分钟后，加入3,4,5-三氟苯基乙炔(0.028mL，0.21mmol)。另一个5分钟后，加入DIEA(0.018mL，0.10mmol)，室温下搅拌该混合物18小时。通过短硅胶柱过滤该混合物，采用EtOAc淋洗，并进行浓缩。残渣质溶于甲醇盐NaOMe(20mL，0.05M)中，并在室温搅拌。4小时后，加入乙酸(2mL)，并对该混合物进行浓缩。采用制备HPLC纯化粗产品，并冻干，得到28mg(57％)3,4-二甲基苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s,1H)，7.70-7.61(m,2H)，7.40(s,1H)，7.33(d,J＝1.1Hz,1H)，7.10(d,J＝1.1Hz,1H)，5.66(d,J＝5.3Hz,1H)，4.98(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H)，4.88(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H)，4.59(t,J＝6.1Hz,1H)，4.20(s,1H)，3.71(qd,J＝IIA,6.2Hz,2H)，2.26(s,6H)。[C22H23F3N3O4](M+H)+的ESI-MS m/z计算值：482.1；测定值：482.1.
实例2-16采用与实例1类似的方法从其对应中间体i2-i16制备得到。
实例2
3-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000742
收率53％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.55(m,3H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),5.83(d,J＝5.1Hz,1H),4.98(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),4.91(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),4.51(t,J＝6.1Hz,1H),4.21(d,J＝1.6Hz,1H),3.72(qd,J＝11A,6.2Hz,2H)。[C20H18BrF3N3O4S](M+H)+的ESI-MS m/z计算值：532.0；测定值：531.9。
实例3
3-乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000751
收率78％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.27-7.12(m,3H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),5.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.97(dd,J-11.5,2.7Hz,1H),4.89(dd,J＝11.5,5.3Hz,1H),4.56(t,J＝6.1Hz,1H),4.21(d,J＝1.7Hz,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.72(qd,J＝11.3,6.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。[C22H23F3N3O5S]+(M+H)+的ESI-MSm/z计算值：498.1；测定值：498.0。
实例4
4-吡啶基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000752
收率73％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(s,1H),8.52(d,J＝6.8Hz,2H),8.07(d,J＝6.8Hz,2H),7.71-7.58(m,2H),6.49(bs,1H),5.06(d,J＝1.4Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.72(dd,J＝5.9,2.5Hz,2H)。[C19H18F3N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：455.1；测定值：455.0。
实例5
2.4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000753
收率58％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.99(d,J＝5.3Hz,1H),5.07(dd,J＝11A,2.7Hz,1H),4.96(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.44(t,J＝6.2Hz,1H),4.22(d,J＝1.7Hz,1H),3.70(dd,J＝11A,5.9Hz,1H),3.61(dd,J＝11.4,6.4Hz,1H)。[C20H17Cl2F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：522.0；测定值：522.0。
实例6
4-乙酰苯胺基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000761
收率36％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.64(dd,J＝8.6,6.8Hz,2H),7.58-7.51(m,4H),5.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.88(dd,J＝11.5,5.3Hz,1H),4.58(t,J＝6.1Hz,1H),4.21(d,.7＝2.0Hz,1H),3.72(qd,J＝11A,6.2Hz,2H),2.13(s,3H)。[C22H22F3N4O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：511.1；测定值：511.0。
实例7
4-甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000762
收率49％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.59(d,J＝5.3Hz,1H),4.98(dd,J＝11.4,2.8Hz,lH),4.88(d,J＝5.4Hz,1H),4.61(t,J＝6.1Hz,1H),4.21(d,.7＝1.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.72(qd,J＝11.3,6.1Hz,2H)。[C21H21F3N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：484.1；测定值：484.0。
实例8
2,3-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000771
收率33％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,6.9Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.05(d,J＝5.4Hz,1H),5.08(dd,J＝11A,2.7Hz,1H),4.98(dd,J＝11A,5.3Hz,1H),4.43(t,J＝6.2Hz,1H),4.22(d,J＝2.2Hz,1H),3.70(dd,J＝11A,6.0Hz,1H),3.61(dd,J＝11.4,6.3Hz,1H)。[C20H17Cl2F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：522.0；测定值：522.0。
实例9
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000772
收率77％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.48-7.35(m,4H),5.86(d,J＝5.3Hz,1H),4.91(dd,J＝11.0,5.3Hz,1H),4.73(dd,J＝11.0,2.5Hz,1H),4.63(s,1H),4.46(t,J＝4.0Hz,1H),4.14-4.00(m,2H)。[C20H16Cl2F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：522.0；测定值：521.9。
实例10
苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000781
收率74％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(s,1H),7.31-7.09(m,7H),5.45(d,J＝5.1Hz,1H),4.66(dd,J＝11.0,5.2Hz,1H),4.59(dd,J＝11.0,2.5Hz,1H),4.42(d,J＝2.3Hz,1H),4.24(t,J＝4.4Hz,1H),3.86-3.73(m,4H)。ESI-MS m/z[C21H20F3N3O4S]+(M+H)+的计算值：468.1；测定值：468.0。
实例11
3-甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000782
收率69％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.39(dd,J＝8.1,6.3Hz,2H),7.30-7.23(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.92-6.84(m,1H),5.87(d,J＝5.2Hz,1H),4.86(dd,J＝11.1,5.3Hz,1H),4.73(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.61(d,J＝2.5Hz,1H),4.51(d,J＝4.0Hz,1H),4.11-3.98(m,2H),3.82(s,3H)。[C21H20F3N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：484.1；测定值：484.1。
实例12
2-萘基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000783
收率56％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.88-7.78(m,3H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.47(d,J＝7.1Hz,2H),5.96(d,J＝5.2Hz,1H),4.90(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.79(d,J＝11.3Hz,1H),4.65(s,1H),4.58(s,1H),4.14-4.01(m,2H)。[C24H20F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：504.1；测定值：504.0。
实例13
3-甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000791
收率58％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.43-7.31(m,4H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.83(d,J＝5.1Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.72(dd,J＝11.1,2.4Hz,1H),4.61(d,J＝1.9Hz,1H),4.51(t,J＝4.2Hz,1H),4.08-4.01(m,2H),2.36(s,3H)。[C21H20F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：468.1；测定值：468.0。
实例14
3-(三氟甲基)苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000792
收率65％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.92-7.84(m,2H),7.64(ddd,J＝9.0,6.6,2.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(td,J＝7.7,2.2Hz,1H),5.88(dd,J＝5.3,2.3Hz,1H),5.01(dt,J＝11.6,2.6Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4.23(s,1H),3.72(dddd,J＝26.3,9.2,6.2,3.3Hz,2H)。[C21H17F6N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：522.1；测定值：522.0。
实例15
4-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000801
收率0.2％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.54-7.39(m,6H),5.83(d,J＝5.3Hz,1H),4.88(dd,J＝11.0,5.2Hz,1H),4.73(dd,J＝11.0,2.5Hz,1H),4.63(s,1H),4.49(d,J＝4.1Hz,1H),4.13-3.99(m,2H)。[C20H17BrF3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：532.0；测定值：532.0。
实例16
3,5-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000802
收率14％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.37(d,J＝1.7Hz,2H),7.32-7.20(m,3H),5.85(d,J＝5.2Hz,1H),4.90(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.70(d,J＝11.2Hz,1H),4.56(s,1H),4.40(s,1H),4.03-3.97(m,2H)。[C20H17BrF3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：522.0；测定值：521.9。
实例17
2,6-二甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000803
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(123mg,0.35mmol)溶于无水DMF(1mL)中，并加入CS2CO3(184mg，0.56mmol)。5分钟后，加入2,6-二甲基苯硫酚(0.052mL,0.39mmol)，将该混合物加热到50℃。2小时后，冷却到室温，加入MeCN(2mL)，然后，加入CuI(34mg，0.18mmol)。5分钟后，加入3,4,5-三氟苯基乙炔(0.095mL,0.71mmol)，5分钟后，加入DIEA(0.092mL,0.53mmol)，将该混合物在室温搅拌18小时。采用EtOAc淋洗，将该混合物过滤通过短硅胶柱，并进行浓缩。将残渣溶于甲醇盐NaOMe(10mL,0.05M)中，并在室温搅拌。4小时后，加入乙酸(2mL)，并将该混合物浓缩。采用制备HPLC提纯粗产品，并冻干，得到24mg(11％)2,6-二甲基苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.84-7.58(m,2H),7.14(bs,3H),5.36(d,J＝5.3Hz,1H),5.03(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),4.83-4.76(m,1H),4.56(t,J＝6.2Hz,1H),4.24(d,J＝1.4Hz,1H),3.78-3.57(m,2H),2.60(s,6H)。[C22H23F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：482.1；测定值：482.1。
实例18-21采用与实例17类似的方法，通过其对应硫醇制备得到。
实例18
1-萘基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000811
收率17％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.63-8.58(m 1H),8.56(s,1H),7.99-7.82(m,3H),7.76-7.50(m,4H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),5.73(d,J＝5.3Hz,1H),5.13(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),4.93(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),4.69(t,J＝6.2Hz,lH),4.27(d,J＝2.0Hz,1H),3.76-3.69(m,1H),3.63(dd,J＝11.3,6.3Hz,1H)。[C24H21F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：504.1；测定值：504.0。
实例19
3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000821
收率25％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(dt,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.35-7.22(m,4H),5.85(d,J＝5.2Hz,1H),4.90(dd,J＝ll.l,5.3Hz,1H),4.73(dd,J＝11.1,2.5Hz,1H),4.59(d,J＝2.5Hz,1H),4.46(t,J＝4.3Hz,1H),4.06-3.90(m,2H)。[C20H17ClF3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：488.1；测定值：488.0。
实例20
3-(三氟甲氧基)苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000822
收率4％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),7.55-7.36(m,5H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),5.92(d,J＝5.3Hz,1H),4.91(dd,J＝11.0,5.1Hz,1H),4.75(q,J＝14A,14.0Hz,1H),4.64(s,1H),4.50-4.45(m,1H),4.14-4.00(m,2H)。[C21H17F6N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：538.1；测定值：538.1。
实例21
2-吡啶基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000823
收率4％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(s,1H),8.50(d,J＝5.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.9,7.1Hz,1H),7.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.01(t,J＝1.9Hz,2H),4.35(t,J＝6.2Hz,1H),4.20(s,1H),3.75-3.62(m,2H)。[C19H17F3N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：455.1；测定值：455.0。
实例22-23采用与实例1类似的方法，通过其对应中间体i22-i23制备得到；
实例22
1-O-(3,4-二氯苯基)3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000831
收率42％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.59(s,1H),7.78-7.58(m,2H),7.53-7.40(m,2H),7.21(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),5.69(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.69(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),4.21(d,J＝2.0Hz,1H),4.11(t,J＝6.1Hz,1H),3.72(d,J＝6.1Hz,2H)。[C20H17Cl2F3N3O5]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：506.0；测定值：506.0。
实例23
4-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000832
收率31％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝0.7Hz,2H),5.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.88(dd,J＝11.1,5.2Hz,1H),4.73(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),4.62(s,1H),4.48(t,J＝4.4Hz,1H),4.11-3.97(m,2H)。[C20H17ClF3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：488.1；测定值：488.0。
通过提纯标题化合物，另外分离得到产品4-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧--1-硫代3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(收率6％)。
实例24
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜
Figure BDA0003171180480000841
将3,4-二氯苯基3-脱氧1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(30mg,0.06mmol)溶于乙酸(4ml)中。加入27％过氧化氢水溶液(0.20ml)。将该混合物加热到45℃。2小时后，用水(2ml)将该混合物稀释，并在HPLC柱上提纯。将标题化合物分离，得到白色冻干粉(20mg，65％)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.44(dd,J＝8.0,6.4Hz,2H),5.32(d,J＝10.9Hz,1H),5.08(d,J＝4.7Hz,1H),5.03-4.95(m,1H),4.91(s,1H),4.52(t,J＝4.9Hz,1H),4.10(dd,J＝12.1,5.4Hz,1H),4.02(dd,J＝12.0,4.4Hz,1H)。[C20H16Cl2F3N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：538.0；测定值：537.9。
实例25
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜
Figure BDA0003171180480000842
从实例24所述提纯中还分离出标题化合物(1mg，3％)。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,6.7Hz,2H),5.74(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),5.34(d,J＝6.4Hz,1H),5.13(dd,J＝11.5,6.4Hz,1H),4.52(t,J＝6.1Hz,1H),4.28(d,J＝2.6Hz,1H),3.60(qd,J＝11.6,5.9Hz,2H)。[C20H16Cl2F3N3O6S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：554.0；测定值：554.0。
实例26
4-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜
Figure BDA0003171180480000851
将4-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(10mg,0.02mmol)溶于乙酸(3ml)中。加入过氧化氢(100μl)。将该混合物在45℃搅拌1小时，然后，用水稀释，并冷冻干燥。将残渣溶于MeOH(10ml)中，并加入溶于甲醇中的1M甲醇钠(1ml)。室温放置1晚上后，在真空中浓缩该混合物，并通过HPLC残渣纯化残渣。冷冻干燥后，分离得到呈白色绒毛粉末状的产品(3mg，37％)。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(s,1H),7.91-7.81(m,2H),7.69-7.59(m,4H),5.52(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),5.13(dd,J＝11.3,5.6Hz,1H),4.92(d,J＝5.5Hz,1H),4.26(d,J＝2.8Hz,1H),4.08(t,J＝6.1Hz,1H),3.53(dd,J＝11.4,5.8Hz,1H),3.41(dd,J＝11.4,6.4Hz,1H)。[C20H17ClF3N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：504.1；测定值：504.0。
实例27
苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000852
向苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(160mg，α端基异构体:β-端基异构体＝100:8，0.38mmol)的DMF溶液中加入三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(4)(170mg,0.74mmol)、碘化亚铜(I)(20mg,0.11mmol)和三乙胺(0.26mL，1.85mmol)。将该混合物在100℃搅拌1h。加入水(10mL)，过滤该混合物。采用DCM(40mL)稀释滤液，并用盐水洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，并真空浓缩。将残余物溶于甲醇盐NaOMe(8mL,pH＝9-10)中，并在室温搅拌2小时。采用H+树脂中和，并过滤和浓缩，得到浆。采用制备-HPLC、然后手性-HPLC纯化粗产品，得到40mg呈白色固体状的α-端基异构体产品。
手性-HPLC条件：仪器：SFC-80(Thar，Waters)，色谱柱：IC 20*250mm，5um(Decial)，柱温：35℃，移动相：CO2/甲醇(0.1％NH4OH)＝65/35，流速：80g/min，背压：100bar，检测波长：214nm，循环时间：4.2min，样品溶液：60mg样品溶于15mL甲醇中，进样体积：5.0mL。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(s,1H),7.67(d,J＝6.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.63-7.61(m,2H),7.36-7.30(m,3H),5.77(d,J＝5.5Hz,1H),5.00(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.91(d,J＝5.0Hz,1H),4.57(t,J＝6.5Hz,1H),4.21(d,J＝1.5Hz,1H),3.74(dd,J＝11.5,6.0Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,6.5Hz,1H)。[C20H19F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MSm/z计算值：454.1；测定值：454.0。
实例28
3-氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000861
向3-氯-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(210mg,0.44mmol)的DMF(3mL)溶液中加入三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(200mg，0.88mmol)、碘化亚铜(I)(30mg，0.13mmol)和三乙胺(0.30mL,2.2mmol)。将该混合物在100℃搅拌1h。加入水(10mL)，过滤该混合物。采用DCM(40mL)稀释滤液，并用盐水洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，并真空浓缩。将残余物溶于甲醇盐NaOMe(8mL,pH＝9-10)中，并在室温搅拌2小时。采用H+树脂中和，并过滤和浓缩，得到浆。采用制备-HPLC提纯粗产品，得到120mg呈白色固体状的α端基异构体产品。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(s,1H),7.80(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),7.68(dd,J＝9.0,6.5Hz,2H),7.60(m,1H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),5.78(d,J＝5.5Hz,1H),5.00(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),4.93(t,J＝5.5Hz,1H),4.55(t,J＝6.0Hz,1H),4.22(d,J＝1.5Hz,1H),3.78-3.70(m,2H)。[C20H17ClF4N3O4S]+(M+H)+的ESI-MSm/z计算值：506.1；测定值：506.0。
实例29
4-甲苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000871
向4-甲苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(85mg,0.14mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入甲醇钠溶液(30％,7.7mg,0.04mmol)，在室温搅拌该溶液1小时。采用TLC(硅胶，PE:EtOAc＝1:1)分析表明初始材料的总消耗量。反应结束后，加入Dowex 50W×8氢型(100-200目)交换树脂(pH＝7)，过滤该混合物。采用制备-HPLC浓缩和提纯滤液，并冷冻干燥，得到14mg呈白色固体状的产品。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 8.79(s,1H),7.87-7.83(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),5.77(brs,1H),5.67(d,J＝5.5Hz,1H),5.50(brs,1H),4.79(dd,J＝11.5Hz,3.0Hz,1H),4.73-4.70(m,2H),4.34(t,J＝6.0Hz,1H),4.03(s,1H),3.54(brs,1H),3.42-3.38(m,1H),2.30(s,3H)。[C21H20F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：468.1；测定值：468.1。
实例30
4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000872
向4-氟苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg,0.25mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入甲醇钠溶液(30％,9mg,0.05mmol)，将该溶液在室温搅拌1小时。采用TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1，UV，PMA)分析表明初始材料的总消耗量。加入Dowex 50W×8氢型(100-200目)交换树脂(pH＝7)，过滤该混合物。脱除溶剂，得到残渣。采用快速柱色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝20:1)提纯，得到58mg呈白色固体状的产品。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)S 8.80(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.63-7.60(m,2H),7.23-7.19(m,2H),5.83(s,1H),5.71(d,J＝5.0Hz,1H),5.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.80(dd,J＝11.5Hz,2.5Hz,1H),4.75-4.71(m,2H),4.33(t,J＝6.0Hz,1H),4.04(s,1H),3.57-3.52(m,1H),3.43-3.39(m,1H)。[C20H17F4N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：472.1；测定值：472.0。
实例31
4-三氟甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000881
向4-三氟甲氧基(2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg,0.23mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入甲醇钠溶液(30％,8mg,0.05mmol)，在室温搅拌该溶液1小时。采用TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1,UV,PMA)分析表明初始材料的总消耗量。加入Dowex 50W×8氢型(100-200目)交换树脂(pH＝7)，过滤该混合物。脱除溶剂，得到残渣。采用快速柱色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝20:1)提纯残渣，得到44mg呈白色固体状的产品。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 8.67(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.54(d,J＝9.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),5.71(dd,J＝8.5Hz,4.5Hz,2H),5.38(d,J＝6.0Hz,1H),4.67(dd,J＝11.5Hz,2.5Hz,1H),4.62-4.60(m,2H),4.15(t,J＝6.5Hz,1H),3.90(dd,J＝6.0Hz,2.5Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.25-3.30(m,1H)。[C21H17F6N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：538.1；测定值：538.1。
实例32-38采用与实例1类似的方法，通过相应的中间体i32-i38制备得到
实例32
苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000891
收率70％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.59(s,1H),7.66(dd,J＝8.6,6.8Hz,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),5.67(d,J＝3.6Hz,1H),5.31(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.68(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),4.23(d,J＝2.4Hz,1H),4.18(t,J＝6.2Hz,1H),3.72(dd,J＝6.1,3.4Hz,2H)。[C20H19F3N3O5]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：438.1；测定值：438.1。
实例33
3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000892
收率75％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.59(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),5.69(d,J＝3.6Hz,1H),5.29(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),4.69(dd,J＝11A,3.6Hz,1H),4.23-4.20(m,1H),4.14(t,J＝6.1Hz,1H),3.72(d,J＝6.0Hz,2H)。ESI-MS m/z[C20H18ClF3N3O5](M+H)+的计算值：472.1；测定值：472.0。
实例34
3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000893
收率60％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.59(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.31(d,J＝9.0Hz,2H),7.23(d,J＝9.0Hz,2H),5.65(d,J＝3.4Hz,1H),5.29(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),4.68(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),4.22(d,J＝1.3Hz,1H),4.14(t,J＝6.0Hz,1H),3.72(d,J＝6.1Hz,2H)。[C20H18ClF3N3O5]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：472.1；测定值：472.0。
实例35
环己基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000901
收率99％。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s,1H),7.67-7.60(m,2H),5.65(d,J＝5.4Hz,1H),4.91(dd,J＝11A,2.8Hz,1H),4.79(dd,J＝11A,5.4Hz,1H),4.43(t,J＝6.1Hz,1H),4.13(s,1H),3.73(d,J＝6.0Hz,2H),2.96(t,J＝10.0Hz,1H),2.16-1.26(m,10H)。[C20H25F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：460.2；测定值：460.0。
实例36
2,4,5-三氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000902
收率65％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.96(s,1H),7.70-7.61(m,3H),6.03(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(dd,J＝11A,2.3Hz,1H),4.98(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),4.22(s,1H),3.71(dd,J＝11.3,5.7Hz,1H),3.64(dd,J＝11.4,6.5Hz,1H)。[C20H16Cl3F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：556.0；测定值：555.9。
实例37
2,5-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000911
收率32％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.81(q,J＝1.7Hz,1H),7.69-7.60(m,2H),7.42(dt,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.25(ddt,J＝8.7,2.8,1.5Hz,1H),6.03(d,J＝5.3Hz,1H),5.11-5.02(m,1H),4.98(ddt,J＝11.5,5.4,1.5Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),4.23(q,J＝1.5Hz,1H),3.73(ddt,J＝11.4,6.1,1.5Hz,1H),3.63(ddt,J＝11.3,6.4,1.5Hz,1H)。[C20H17Cl2F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值:522.0；测定值：522.1。
实例38
3-羟基-苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000912
收率14％。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.65(dd,J＝8.6,6.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),6.71(dt,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.97(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),4.94-4.87(m,1H),4.54(t,J＝6.3Hz,1H),4.21(d,J＝2.7Hz,1H),3.73(qd,J＝11.3,6.1Hz,2H)。[C20H18F3N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：470.1；测定值：470.2。
实例39
3-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜
Figure BDA0003171180480000921
将3-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1–硫代-α-D-吡喃半乳糖(12mg,0.023mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，并在室温搅拌。加入溶于CH2C12(0.355mL)中的mCPBA(6.4mg,0.027mmol)。3小时后，采用EtOAc淋洗，将该混合物过滤通过短硅胶柱，并进行浓缩。在制备HPLC上提纯，并冷冻干燥，得到11mg(89％)亚砜。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),8.03(s,1H),7.78(dd,J＝21.7,7.9Hz,2H),7.70-7.61(m,2H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),5.55(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),5.13(dd,J＝11.3,5.6Hz,1H),4.94(d,J＝5.7Hz,1H),4.28(s,1H),4.16(t,J＝6.1Hz,1H),3.55(dd,J＝II A,5.8Hz,1H),3.46(dd,J＝11.5,6.4Hz,1H)。[C20H18BrF3N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：548.0；测定值：548.0。
实例40
2-乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000922
向2-乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg,0.18mmol)的DMF(3mL)溶液中加入三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(80mg，0.35mmol)、碘化亚铜(I)(10mg，0.05mmol)和三乙胺(0.12mL,0.89mmol)。将该混合物在100℃搅拌1h。加入水(10mL)，通过硅藻土(celite)过滤该混合物。采用DCM(40mL)稀释滤液，并用饱和NaCl溶液洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，并真空浓缩。将残渣溶于甲醇盐NaOMe(8mL,pH＝9-10)中，并在15℃搅拌2小时。采用H+树脂中和，并过滤和浓缩，得到浆。粗产品采用制备-HPLC提纯，得到呈白色固体状的2-乙氧苯基-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s,1H),7.64(d,J＝7.0Hz,1H),7.62(d,J＝6.5Hz,1H),7.28-7.26(m,4H),7.20-7.18(m,1H),5.62(d,J＝5.5Hz,1H),4.94(dd,J＝11.0,2.5Hz,1H),4.83(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),4.30(d,J＝2.5Hz,1H),3.77-3.75(m,2H),2.99-2.95(m,3H),2.89-2.87(m,1H)。[C22H23F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MSm/z计算值：482.1；测定值：482.0。
实例41
3,4-二氯苯基3-O-[(2-氨基-(4-氯苯基)嘧啶-6-基)亚甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000931
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-[(4-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(140mg,0.22mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入盐酸胍(52mg,0.54mmol)和K2CO3(90mg,0.65mmol)。用氮气吹扫反应容器3次。然后，回流加热该混合物，同时搅拌20小时。采用旋转蒸发仪浓缩反应混合物。用MeOH(10mL)稀释，并采用旋转蒸发仪浓缩。用MeOH(5mL)稀释残渣，并过滤，滤液采用制备-HPLC提纯，得到22mg(18.1％)呈白色固体状的3,4-二氯苯基-3-O-[(2-氨基-(4-氯苯基)嘧啶-6-基)亚甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.42(m,5H),5.74(d,J＝5.6Hz,1H),4.65-4.75(dd,2H),4.42-4.48(m,1H),4.33-4.22(m,2H),3.76(dd,J＝15.0,6.1Hz,2H),3.65(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H)。[C23H23Cl3F3N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：558.1；测定值：558.1。
中间体i1-i41的合成
i1)3,4-二甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000932
根据人们熟悉的文献方法(Farkas et al,1976)，从1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷制备2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷。但是，所得产品未经提纯用于下一步。
Figure BDA0003171180480000941
按照已知的文献方法(Ramos-Soriano等,2013)合成。将3,4-二甲基苯硫酚(0.056mL,0.42mmol)溶于无水DMF中，并在室温下搅拌。加入NaH(21mg,57-63％,0.55mmol)，将混合物在室温搅拌1小时，然后，加入溶于无水DMF(1mL)中的氯化3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(73mg,0.21mmol)，将得到的混合物在55℃搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时。采用EtOAc稀释反应混合物，并用盐水洗涤4次，采用EtOAc萃取汇合的水相，将汇合的有机相干燥(Na2SO4)，并浓缩。采用快速色谱法、7-75％EtOAc石油醚溶液提纯残渣，得到46mg(49％)呈无定形白色固体状的3,4-二甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz,氯-d)δ7.31-7.22(m,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),5.93(d,J＝5.5Hz,1H),5.52(d,J＝2.9Hz,1H),5.31(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.75(t,J＝6.4Hz,1H),4.15(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),4.11-3.98(m,2H),2.28(s,6H),2.23(s,3H),2.20(s,3H),2.04(s,3H)。[C20H25N3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：474.1；测定值：474.0。
中间体i2-i9、i11–i16采用与i1类似的方法，通过相应的芳基硫醇制备得到
i2)3-溴苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000942
收率31％。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(s,1H),7.35-7.24(m,2H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),5.90(d,J＝5.5Hz,1H),5.38(d,J＝3.1Hz,1H),5.19(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.58-4.49(m,1H),4.03(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H),3.97-3.81(m,2H),2.08(d,J＝8.3Hz,6H),1.90(s,3H)。[C18H20BrN3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：524.0；测定值：524.0。
i3)3-乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000951
收率29％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36-7.22(m,1H),7.08(d,J＝6.7Hz,2H),6.91-6.84(m,1H),6.05(d,J＝5.5Hz,1H),5.54(d,J＝3.0Hz,1H),5.35(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.74(t,J＝6.3Hz,1H),4.19(dd,J＝11.5,5.3Hz,1H),4.13-3.99(m,4H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),2.05(s,3H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H)。[C20H25N3O8SNa]+(M+Na)+的ESI-MSm/z计算值：490.1；测定值：490.0。
i4)4-吡啶基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000952
收率29％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(d,J＝6.1Hz,2H),7.31-7.24(m,2H),6.20(d,J＝5.6Hz,1H),5.43(d,J＝3.1Hz,1H),5.29(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.54-4.41(m,1H),4.08(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H),4.00-3.87(m,2H),2.13(s,3H),2.12(s,3H),1.82(s,3H)。[C17H21N4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：425.1；测定值：425.0。
i5)2,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000953
收率39％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57-7.45(m,2H),7.26(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.07(d,J＝5.5Hz,1H),5.53(d,J＝2.3Hz,1H),5.35(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.65(t,J＝6.2Hz,1H),4.21-3.96(m,3H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),2.01(s,3H)。[C18H19Cl2N3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：514.0；测定值：514.0。
i6)4-乙酰苯胺基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000961
收率56％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51-7.38(m,4H),5.86(d,J＝5.5Hz,1H),5.47(d,J＝2.4Hz,1H),5.25(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.69(t,J＝6.3Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),4.04-3.93(m,2H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.02(s,3H)。[C20H24N4O8SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：503.1；测定值：503.1。
i7)4-甲氧基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000962
收率52％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.28(d,J＝8.6Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),5.68(d,J＝5.5Hz,1H),5.37(d,J＝2.6Hz,1H),5.14(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.61(t,J＝6.3Hz,1H),4.00(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.69(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.92(s,3H)。[C19H23N3O8SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：476.1；测定值：476.0。
i8)2,3-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖 苷
Figure BDA0003171180480000971
收率29％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.28(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),5.91(d,J＝5.6Hz,1H),5.31(d,J＝3.2Hz,1H),5.14(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.42(t,J＝6.3Hz,1H),3.97-3.75(m,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H),1.76(s,3H)。[C18H19Cl2N3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：514.0；测定值：513.9。
i9)3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000972
收率57％。[C18H19Cl2N3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：514.0；测定值：513.9。
i11)3-甲氧基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000973
收率22％。m/z[C19H23N3NaO8S]+(M+Na)+的ESI-MS计算值：476.1；测定值：476.0。
i12)2-萘基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000981
收率22％。[C22H23N3NaO7S]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：496.1；测定值：496.1。
i13)3-甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000982
收率46％。[C19H23N3NaO7S]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：460.1；测定值：460.1。
i14)3-三氟甲基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000983
收率19％。[C19H20F3N3NaO7S]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：514.1；测定值：514.1。
i15)4-溴苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000991
收率19％。[C18H20BrN3NaO7S]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：524.0；测定值：524.1。
i16)3,5-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000992
收率15％。[C18H23C12N4O7S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：509.1；测定值：509.1。
i22)3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480000993
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(155mg,0.42mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入3,4-二氯苯酚(131mg,0.80mmol)，然后加入BF3-OEt2(0.155mL,1.26mmol)。将所得混合物加热到60℃，18小时后，加入3,4-二氯苯酚(138mg,0.85mmol)和BF3-OEt2(0.155mL,1.26mmol)。72小时后，将所得混合物冷却到室温，并加入NEt3(2mL)，并将所得混合物进行浓缩。采用快速色谱法、6-75％EtOAc石油醚溶液提纯残渣，得到95mg(48％)呈无定形白色固体状的2,3-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),5.62(d,.7＝3.5Hz,1H),5.41(d,J＝3.0Hz,1H),5.11(dd,J＝10.9,3.5Hz,1H),4.13(dd,J＝10.8,3.5Hz,2H),4.03(dd,J＝11.5,5.2Hz,1H),3.93(dd,J＝11.4,7.6Hz,1H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),1.90(s,3H)。[C18H19Cl2N3O8Na]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：498.0；测定值：498.0。
中间体i10、i23采用与i22类似的方法、通过相应的芳基硫醇制备得到
i10)苄基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001001
收率20％。[C19H23N3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：460.1；测定值：460.1.
i23)4-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001002
收率34％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43-7.30(m,2H),7.30-7.21(m,2H),5.91(d,J＝5.5Hz,1H),5.45(d,J＝2.7Hz,1H),5.25(ddd,J＝11.0,5.5,1.3Hz,1H),4.61(t,.7＝6.0Hz,1H),4.08(ddd,J＝11.5,5.2,1.4Hz,1H),4.03-3.90(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.96(s,3H)。[C18H20ClN3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：480.1；测定值：480.0。
i27)苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001003
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(1.0g,2.68mmol)和PCl5(610mg,2.93mmol)的干燥DCM(10mL)搅拌悬浮液中加入BF3-Et2O(15uL)。搅拌20分钟后，TLC分析表明初始材料完全消失。用DCM(50mL)稀释反应混合物，然后，用冰冷的水、冰冷的饱和NaHCO3溶液(2x30 mL)，然后再用冰冷的水相继洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压条件下蒸发，得到850mg呈白色固体状的粗产品2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.48(dd,J＝3.0,1.0Hz,1H),5.34(dd,J＝10.0,9.0Hz,1H),5.24(d,J＝8.5Hz,1H),4.18(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.10(dd,J＝11.5,6.5Hz,1H),3.98(m,1H),3.60(dd,J＝10.0,3.5Hz,1H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.07(s,3H)。[C12H21N4O8]+(M-Cl+OH+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：349.1；测定值：349.1。
Figure BDA0003171180480001011
在0℃，向苯硫酚(190mg,1.72mmol)的干燥DMF搅拌溶液中加入NaH(60mg,60％矿物油溶液，1.67mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(200mg,0.57mmol)。将所得混合物在50℃搅拌10小时，然后在室温搅拌1晚。脱除溶剂，用DCM稀释所得粗产品，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，并过滤和蒸发。采用色谱柱(PE:EtOAc＝2:1)提纯粗产品，得到160mg呈白色固体状的产品混合物。[α-端基异构体：β-端基异构体＝100:8]。
1H NMR(α-端基异构体，500MHz,CDCl3)δ7.46-7.44(m,2H),7.33-7.29(m,3H),5.97(d,J＝6.0Hz,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.28(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.69(t,J＝6.5Hz,1H),4.11(dd,J＝11.0,6.5Hz,1H),4.03-3.97(m,2H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.97(s,3H)。[C18H25N4O7S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：441.1；测定值：441.1。
i28)3-氯-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001021
在0℃，向3-氯-4-氟-苯硫酚(280mg,1.72mmol)的干燥DMF(4mL)搅拌溶液中加入NaH(60mg,60％矿物油溶液，1.67mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(200mg,0.57mmol)。将所得混合物在50℃搅拌10小时，然后在室温搅拌1晚。然后，脱除溶剂，用DCM稀释所得粗产品，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，并过滤和蒸发。采用色谱柱(PE:EtOAc＝3:1)提纯粗产品，得到210mg呈白色固体状的α-端基异构体产品。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),7.33(m,1H),7.10(t,J＝9.0Hz,1H),5.90(d,J＝5.5Hz,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.26(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),4.64(t,J＝6.0Hz,1H),4.12(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.02(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.93(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),2.03(s,3H)。[C18H23ClFN4O7S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：493.1；测定值：493.0。
i29)4-甲苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
4-甲苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001022
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.54mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(10mL)中加入三氟化硼乙醚(0.4mL,3.2mmol)、3A分子筛、4-甲基苯硫酚(144mg,1.1mmol)，并在60℃搅拌所得溶液17小时。TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1,UV,PMA)分析表明初始材料的总消耗量。将混合物过滤，并将滤液倒到饱和NaHCO3(20mL)和DCM(50mL)上。有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。脱除溶剂，得到残渣，将残渣采用快速色谱法(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)提纯，得到70mg 4-甲苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷及59mg呈白色固体状的相应β-端基异构体副产品。
1H NMR(α-异构体，500MHz，CDCl3)δ7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝7.5Hz,2H),5.88(d,J＝5.5Hz,1H),5.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.26(dd,J＝6.0,5.5Hz,1H),4.70(t,J＝6.0Hz,1H),4.10(dd,J＝11.5Hz,5.0Hz,1H),4.02-3.96(m,2H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),2.00(s,3H)。[C19H23N3O7S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：455.1；测定值：455.1。
4-甲苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001031
向4-甲苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70mg,0.16mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中加入N,N-二乙基乙胺(0.11mL,0.8mmol)、碘化亚铜(I)(9.1mg,0.05mmol)、三甲基-[2-(3,4,5三氟苯基)乙炔基硅烷(73mg,0.32mmol)，将所得溶液在100℃搅拌1小时。将反应混合物倒到水(50mL)上，并过滤。采用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相，用水(4x50 mL)和盐水(100mL)洗涤汇合的有机相，并在无水硫酸钠上干燥。脱除溶剂，得到残渣，采用快速色谱法(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)提纯残渣，得到85mg呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.44(t,J＝7.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.07-6.03(m,2H),5.60(dd,J＝3.5Hz,1.0Hz,1H),5.27-5.23(m,1H),4.93(t,6.5Hz,1H),4.14(dd,J＝11.5Hz,6.0Hz,1H),4.06(dd,J＝11.5Hz,7.50Hz,1H),2.35(s,3H),2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H)。[C27H26F3N3O7S]+(M+H)+的ESI-MSm/z计算值：594.1；测定值：594.2。
i30)4-氟苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001041
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(200mg,0.57mmol)的干燥DMF溶液(5mL)中加入4-氟苯硫酚(219mg,1.7mmol)和氢化钠(60％矿物油溶液，68mg,1.7mmol)。
将所得溶液在50℃搅拌17小时。TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1，UV，PMA)分析表明初始材料的总消耗量，将反应混合物倒到水(50mL)和EtOAc(50mL)上。有机相用水(2x50 mL)和盐水(50mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。脱除溶剂，得到残渣，将残渣采用快速色谱法(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)提纯，得到156mg呈白色固体状的4-氟苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46-7.43(m,2H),7.04-7.00(m,2H),5.87(d,J＝5.0Hz,1H),5.48(d,J＝2.5Hz,1H),5.25(dd,J＝11.5Hz,5.5Hz,1H),4.67(t,J＝6.0Hz,1H),4.10(dd,J＝11.0Hz,5.5Hz,1H),4.03-3.95(m,2H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),2.01(s,3H)。[C18H20FN3O7S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：459.1；测定值：459.0。
4-氟苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001042
向2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(156mg)的DMF(10mL)溶液中加入三乙胺(179mg，1.8mmol)、碘化亚铜(I)(20mg，0.11mmol)和三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(161mg,0.71mmol)。在N2条件下将所得溶液在100℃搅拌1小时。TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1,UV,PMA)分析表明初始材料的总消耗量。加入水(50mL)和EtOAc(50mL)。过滤混合物，滤液采用乙酸乙酯萃取(2x50 mL)，汇合的有机相用水(100mL)和盐水(100mL)。洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。脱除溶剂，得到残渣。将粗产品采用快速柱色谱法(硅胶PE:EtOAc＝3:1)提纯，得到150mg呈白色固体状的产品。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(m,1H),7.51-7.42(m,4H),7.07-7.04(m,2H),6.07-6.02(m,2H),5.60(dd,J＝2.5Hz,J＝1.0Hz,1H),5.22(dd,J＝10.5Hz,3.0Hz,1H),4.90(t,J＝7.0Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),2.06(s,3H),2.02(s,3H),2.00(s,3H)。[C26H23F4N3O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：598.1；测定值：598.0。
i31)4-三氟甲氧基苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
三氟甲氧基苯基(2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001051
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.57mmol)的干燥DMF溶液(5mL)中加入4-(三氟甲氧基)苯硫酚(333mg,1.7mmol)、氢化钠(60％矿物油溶液，68mg,1.7mmol)，并在50℃搅拌溶液17小时。TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1,UV,PMA)分析表明初始材料的总消耗量。将反应混合物倒到水(50mL)和EtOAc(50mL)上。有机相用水(2x50 mL)和盐水(50mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。脱除溶剂，得到残渣，将残渣采用快速色谱法(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)提纯，得到117mg呈白色固体状的4-三氟甲氧基苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50-7.47(m,2H),7.17-7.16(m,2H),5.97(d,J＝6.0Hz,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.28(dd,J＝11.5,6.0Hz,1H),4.65(t,J＝6.5Hz,1H),4.13-4.10(m,1H),4.03-3.95(m,2H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),1.97(s,3H)。[C19H20F3N3O8S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：525.1；测定值：525.0。
4-三氟甲氧基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001061
向4-三氟甲氧基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(117mg,0.23mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N,N-二乙基乙胺(117mg，1.1mmol)、碘化亚铜(I)(13mg，0.07mmol)和三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(105mg,0.46mmol)。在N2条件下将所得溶液在100℃搅拌1小时。TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1,UV,PMA)分析表明初始材料的总消耗量。加入水(50mL)和EtOAc(50mL)。将所得混合物过滤，滤液采用乙酸乙酯(2x50 mL)萃取。有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。脱除溶剂，得到残渣。粗产品采用快速柱色谱法(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)提纯，得到150mg呈白色固体状的4-三氟甲氧基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.13(d,J＝6.0Hz,1H),6.08(dd,J＝11.5Hz,5.5Hz,1H),5.61(d,J＝2.5Hz,1H),5.23(dd,J＝11.5Hz,3.0Hz,1H),4.88(t,J＝6.5Hz,1H),4.17-4.06(m,2H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.97(s,3H)。[C27H23F6N3O8S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：664.1；测定值：664.0。
实例i32-i34采用与i22类似的方法、采用相应的亲核试剂制备得到
i32)苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001062
收率37％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.10-7.06(m,3H),5.77(d,J＝3.5Hz,1H),5.51(d,J＝2.9Hz,1H),5.22(dd,J＝10.9,3.5Hz,1H),4.36-4.25(m,2H),4.14(dd,J＝11.4,5.7Hz,1H),4.01(dd,J＝11.4,7.2Hz,1H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.95(s,3H)。[C18H21N3O8Na]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：430.1；测定值：430.0。
i33)3-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001071
收率27％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31-7.23(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.10(d,.7＝8.0Hz,1H),6.99(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),5.77(d,J＝3.4Hz,1H),5.56-5.50(m,1H),5.24(dd,J＝10.9,3.5Hz,1H),4.32-4.25(m,2H),4.16(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.06(dd,J＝11.4,7.6Hz,1H)2.22(s,3H),2.19(s,3H),2.01(s,3H)。[C18H20ClN3O8Na]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：464.1；测定值：464.1。
i34)4-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001072
收率52％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.28(d,J＝9.0Hz,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),5.73(d,J＝3.5Hz,1H),5.51(d,J＝2.9Hz,1H),5.21(dd,J＝10.9,3.5Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),4.14(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝11.4,7.3Hz,1H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),1.98(s,3H)。[C18H20ClN3O8Na]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：464.1；测定值：464.1。
实例i35-i38采用与i1类似的方法、采用相应的亲核试剂制备得到
i35)环己基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001073
收率6％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.82(d,J＝5.6Hz,1H),5.41(d,J＝2.4Hz,1H),5.18(dd,J＝10.9,5.6Hz,1H),4.57(t,J＝6.3Hz,1H),4.12(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),4.03(dd,J＝11A,7.3Hz,1H),3.88(dd,J＝10.9,3.3Hz,1H),2.83-2.73(m,1H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),2.03-1.23(m,10H)。[C18H27N3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：452.1；测定值：452.1。
i36)2,4,5-三氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001081
收率50％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(s,1H),7.53(s,1H),6.06(d,J＝5.6Hz,1H),5.49(d,J＝2.9Hz,1H),5.31(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.58(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),4.11(dd,J＝11.7,4.9Hz,1H),4.06-3.96(m,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.98(s,3H)。[C18H18N3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：548.0；测定值：547.8。
i37)2,5-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001082
收率40％。[C18H19Cl2N3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：514.0；测定值：513.9。
i38)3-羟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001091
未分离但在下一步骤中直接使用。[C18H21N3NaO8S]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：462.1；测定值：462.1。
i40)2-苯乙基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001092
在0℃，向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(200mg,0.54mmol)的干燥CH2Cl2(5mL)搅拌悬浮液中加入2-苯乙硫酸(220mg,1.59mmol)和BF3·Et2O(0.4mL,3.24mmol)。将所得混合物在15℃搅拌1晚上。采用CH2Cl2(40mL)稀释后，用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物。在无水Na2SO4上干燥有机层，并真空浓缩。残渣采用色谱法(PE:EtOAc＝3:1)提纯，得到81mg呈白色固体状的2-苯乙基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31-7.17(m,5H),5.75(d,J＝6.0Hz,1H),5.41(d,J＝2.5Hz,1H),5.21(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),4.12(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),4.03(dd,J＝11.5,7.5Hz,1H),3.66(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),2.92-2.74(m,4H),2.17(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,3H)。[C20H25N3NaO7S]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：474.1；测定值：474.1。
i41)3,4-二氯苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-[(4-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001093
将无水乙酸钠(13.7g,16.7mmol)和乙酸酐(20mL)的悬浮液回流5分钟。加入D-(+)-半乳糖(3.0g,16.7mmol)后，继续回流30分钟。将热溶液倒到冰水(300mL)上，所得混合物采用DCM(3x 150mL)萃取。采用MgSO4干燥，并过滤，在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产品。然后，将粗产品从己烷/EtOAc(2:1)中重结晶，得到4.2g(64.6％)呈白色固体状的1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.70(d,J＝8.3Hz,1H),5.43(d,J＝2.6Hz,1H),5.34(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),5.08(dd,J＝10.4,3.4Hz,1H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.08-1.98(m,9H)。
1-氯2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001101
向1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷(2.3g,5.9mmol)和PCl5(1.35g,6.5mmol)的干燥CH2Cl2(20mL)的搅拌悬浮液中加入BF3Et2O(34mg,0.29mmol)。搅拌30分钟后，采用CH2Cl2(120mL)稀释反应混合物，然后，用冰冷的水(60mL)、冰冷的饱和NaHCO3溶液(2x 50mL)，再用冰冷的水(2x 30mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并在减压条件下蒸发。将残渣与甲苯共蒸发，得到2.1g(97.2％)呈无色油状的1-氯2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.42(ddd,J＝19.0,6.7,4.9Hz,2H),5.33-5.23(m,1H),5.02(dd,J＝10.2,3.4Hz,1H),4.17(d,J＝6.5Hz,2H),4.06-3.97(m,1H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),2.00(s,3H)。
3,4-二氯苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001102
将NaH(60％矿物油溶液，338mg，14.7mmol)悬浮在DMF(20mL)中。加入3,4-二氯苯硫酚(2.9g,16.3mmol)。30分钟后，加入1-氯2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷(3.0g,8.2mmol)。将所得混合物加热到50℃保温20小时。用CH2Cl2(100mL)、柠檬酸(0.5M,20ml)和水(20mL)稀释混合物。用水(3x30 mL)洗涤有机相，并浓缩。将粗产品采用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到2.7g(66％)呈白色固体状的3,4-二氯苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,1H),5.99(d,J＝5.6Hz,1H),5.50(d,J＝2.4Hz,1H),5.35(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),5.25(dd,J＝11.0,3.3Hz,1H),4.67(t,J＝6.2Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.02(s,3H),2.00(s,3H)。
3,4-二氯-苯基1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001111
向3,4-二氯苯基2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(2.7g,5.3mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入NaOMe(29mg,0.53mmol)，在室温下搅拌所得溶液5小时。结束后，采用DOWEX 50w x 8-200离子交换树脂中和所得混合物(PH＝7)，并过滤。将滤液浓缩，得到残渣。将产品从CH2Cl2(80mL)中结晶出来，得到1.7g(94％)呈白色固体状的3,4-二氯-苯基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。[C12H18C12NO5S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：358.0；测定值：358.0。
3,4-二氯苯基-3-O-炔丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001112
向3,4-二氯苯基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.2g,3.5mmol)的干燥甲醇(30ml)溶液中加入二丁基(氧化)锡(1.0g,4.2mmol)。将所得混合物在70℃回流6小时。反应混合物变得透明。蒸发溶剂，并真空干燥。加入1,4-二恶烷(50mL)、四丁基碘化铵(1.3g,3.5mmol)和2-溴乙酸甲酯(4.2g,35.2mmol)，在混合物上反应，在105℃继续加热1个晚上。采用combiflash(EtOAc:PE＝4:1,ISCO 40g,40ml/min,正相硅胶,uv254)浓缩和提纯混合物，得到520mg(39％)呈白色固体状的3,4-二氯苯基-3-O-炔丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.69(d,J＝5.5Hz,1H),5.54(d,J＝4.7Hz,1H),4.80(d,J＝5.3Hz,1H),4.65(t,J＝5.6Hz,1H),4.31(qd,J＝16.0,2.4Hz,2H),4.15(dt,J＝10.1,5.1Hz,1H),4.07-3.91(m,2H),3.62-3.40(m,3H),3.40-3.27(m,2H)。
3,4-二氯苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-炔丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001121
向3,4-二氯苯基-3-O-炔丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(520mg,1.37mmol)的无水吡啶(10mL)溶液中逐滴加入乙酸酐(1.4g,13.7mmol)。在氮气条件下在10℃搅拌反应20小时。在减压条件下浓缩所得混合物，并将残渣与甲苯共蒸发。将残渣采用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝2:1)提纯，得到530mg(76.5％)呈黄色油状的3,4-二氯苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-炔丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。[C21H26C12NO8S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：522.1；测定值：522.0。
3,4-二氯苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-[(4-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001122
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-[(4-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg,0.4mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入苯甲酰氯(69mg,0.4mmol)、碘化亚铜(I)(15mg,0.08mmol)、PdCl2(PPh3)2Cl2(29mg,0.04mmol)。采用N2吹扫所得混合物3次。然后，将混合物在10℃下搅拌20分钟。通过注射器向反应中加入Et3N(40mg,0.4mmol)。然后，将混合物在10℃下继续搅拌20小时。用水(20mL)淬灭反应物，用二氯甲烷(3x 50mL)萃取，并除去水相。用盐水(20mL)洗涤萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。采用combiflash(EtOAc:PE＝1:20to 1:5,ISCO,40g,40ml/min,正相，硅胶,uv 254)提纯粗产品，得到160mg(62.8％)呈黄色油状的3,4-二氯苯基-2,4,6-三-O-乙酰基
-3-O-[(4-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
[C28H29C13NO9S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：660.1；测定值：660.0。
实例42-53采用中间体i42-i53制备
实例42
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜
Figure BDA0003171180480001131
将实例52的3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60mg)溶于CH2Cl2(30mL)中，并用冰/水浴冷却。将间-氯过氧苯甲酸(30mg)溶于CH2Cl2(5mL)中，并加入到第一溶液中。撤走冷水浴。搅拌混合物30分钟。加入水30mL和饱和NaHCO3水溶液(5mL)。分离混合物，将有机相真空浓缩。残渣用HPLC提纯。冷冻干燥，得到14mg呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(s,1H),8.03(t,J＝1.1Hz,1H),7.76(d,J＝1.1Hz,2H),5.64(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),5.15(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.95(d,J＝5.6Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),4.17(t,J＝6.0Hz,1H),3.61-3.45(m,2H)。[C20H15Cl2F5N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：574.00；测定值：573.95。
实例43
5-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001132
将5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷i43(450mg,0.73mmol)溶于甲醇钠/甲醇(0.05M，20mL)中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后，加入DOWEX 50wx 8-200离子交换树脂中和(pH 7)。过滤反应混合物，将滤液浓缩，得到粗产品，采用制备HPLC对粗产品进行提纯。合并合适数量的产品，并进行冷冻干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg,61.80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.50(d,J＝2Hz,1H),8.39(d,J＝2Hz,1H),8.05(t,1H),7.73-7.69(m,2H),5.84(dd,J＝12.8,4.8Hz,2H),5.40(d,J＝6.4Hz,1H),4.73-4.70(m,1H),4.61(dt,J＝11.2,5.3Hz,2H),4.12(t,J＝6.0Hz,1H),3.90(s,1H),3.37(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),3.36-3.26(m,1H)。[C19H16ClF3N4O4S][M+H]+的m/z计算值：489.0；测定值：489.0。
实例44
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001141
将5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(910mg)溶于MeOH(10.0mL)中，然后加入甲醇钠(7.46mg,0.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，采用dowex 50wx8氢型树脂酸化到pH5-6。将反应混合物过滤，并用MeOH(20mL)洗涤，真空浓缩，得到粗产品，采用制备-HPLC提纯粗产品，得到标题化合物(445mg,60.5％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.65(dd,J＝24.1,1.7Hz,2H),8.39-8.23(m,1H),7.96-7.74(m,2H),6.09-5.90(m,2H),5.55(d,J＝6.3Hz,1H),4.91-4.80(m,1H),4.80-4.67(m,2H),4.27(t,J＝6.1Hz,1H),4.04(d,J＝3.7Hz,1H),3.61-3.48(m,1H),3.47-3.38(m,2H)。[C19H16BrF3N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：532.0；测定值：533.0。
实例45
3-氯-5-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001151
向3-氯-5-氰苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷i45(120.00mg,47.48mmol)的甲醇(11mL)和水(2.2mL)溶液中加入TEA(6.6mL)。结束后，将反应混合物蒸发干燥，残渣采用制备HPLC提纯，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg,15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.05-7.95(m,2H),7.95-7.91(m,1H),7.91-7.77(m,2H),6.10(d,J＝5.1Hz,1H),5.97(d,J＝4.8Hz,1H),5.55(d,J＝6.3Hz,1H),4.87-4.69(m,3H),4.24-4.16(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.44-3.38(m,1H)。
[C21H16ClF3N4O4S]+(M+H)+的m/z计算值：513.0；测定值：513.0。
实例46
3-氯-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001152
将3-氯-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷i46(98mg,0.20mmol)溶于乙腈(5mL)中，并在氩气、室温条件下搅拌。加入碘化亚铜(I)(43mg,0.23mmol)，5分钟后，加入1,2,3-三氟-5-[2-(三甲基硅基)乙炔基]苯(0.085mL,0.41mmol)。再5分钟后，加入DIEA(0.040mL,0.23mmol)，并将混合物加热到70℃。2.5小时后，将反应混合物采用EtOAc淋洗，通过短硅胶柱过滤，然后浓缩。将残渣溶于甲醇盐甲醇钠(0.05M,30mL)中，并在室温搅拌。18小时后，加入乙酸(2mL)，将所得混合物浓缩。粗产品采用制备HPLC提纯，冻干，得到46mg(44％)标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.85(s,1H),7.74-7.61(m,4H),6.11(d,J＝4.8Hz,1H),5.05-4.94(m,2H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.77-3.66(m,2H)。[C22H16ClF3N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：513.1；测定值：513.0。
实例47
3-氯-6-氟-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001161
在0℃，向3-氯-6-氟-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷i47(150mg,0.23mmol)的MeOH(5mL)搅拌溶液中加入三乙胺(3mL)和H2O(1mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，残渣采用制备HPLC提纯，得到20mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),8.11-8.03(m,2H),7.92-7.78(m,2H),6.29(d,J＝5.5Hz,1H),6.19-6.09(m,1H),5.69-5.51(m,1H),4.95-4.88(m,1H),4.86-4.77(m,1H),4.73-4.60(m,1H),4.13-3.95(m,2H),3.52-3.43(m,2H)。
[C21H16ClF4N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：531.1；测定值：531.1。
实例48
3-溴-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001162
将3-溴-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg)溶于MeOH(4mL)中。加入TEA(2.4ml)和H2O(0.8ml)。在室温下搅拌混合物过夜，然后，采用制备HPLC提纯，得到20mg呈白色固体状的(24.5％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.94-7.80(m,3H),7.69(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.20(d,J＝5.0Hz,1H),6.00(d,J＝4.6Hz,1H),5.58(d,J＝6.3Hz,1H),4.92-4.72(m,2H),4.69(t,J＝5.6Hz,1H),4.14(t,J＝6.3Hz,1H),4.02(d,J＝4.4Hz,1H),3.59-3.50(m,1H),3.43-3.37(m,2H)。
[C21H17BrF3N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：557.0；测定值：557.0。
实例49
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001171
在室温条件下，向5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷i49(90mg,0.12mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入甲醇钠(0.67mg,0.01mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。采用dowex 50wx8氢型树脂将混合物酸化到pH 5～6。过滤溶液，并用MeOH(20mL)洗涤，然后真空浓缩，得到粗产品，采用制备HPLC提纯粗产品，得到标题化合物(12.77mg,17％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.43-8.38(m,1H),7.69-7.46(m,2H),6.03(d,J＝5.1Hz,1H),5.00-4.85(m,2H),4.31(t,J＝6.1Hz,1H),4.10(d,J＝1.8Hz,1H),3.68-3.54(m,2H)。
[C20H15BrF6N4O4S](M+H)+的ESI-MS m/z计算值：600.0；测定值：601.0。.
实例50
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001172
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷i50(12.00mg,0.02mmol)的甲醇(0.5mL)和水(0.1mL)溶液中加入TEA(0.3mL)。反应结束后，将反应混合物蒸发干燥，采用制备HPLC提纯残渣，得到标题化合物(1.27mg)。
[C20H15ClF3N5O4S]+[M+H]+的m/z计算值：514.0；测定值：514.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.62(d,J＝2Hz,1H),8.46(s,1H),8.40(d,J＝2Hz,1H),7.56(m,2H),6.11(d,J＝1.2Hz,1H),4.95(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.88(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.25(t,J＝12,6Hz,1H),4.08(d,J＝1.6Hz,1H),3.60(d,J＝6Hz,2H)。
实例51
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001181
向乙酰氯(0.5ml)的甲醇溶液中加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷i51(15mg)。在室温下搅拌反应4小时。采用制备-TLC(DCM/MeOH＝15/1)提纯，得到0.95mg标题化合物。
[C19H14ClF3N6O4S]+[M+H]+的m/z计算值：515.0；测定值：515.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.60(s,1H),8.30(s,1H),7.68(dd,J＝8.8,6.8Hz,2H),7.56(d,J＝4Hz,1H),5.11(d,.7＝3.6Hz,2H),4.20(m,2H),3.71(m,2H)。
实例52
3,4-二氯苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001191
将3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(214mg)溶于MeCN(10mL)中。加入碘化亚铜(I)(15mg)和五氟苯基乙炔(0.130mL)，并给所得混合物脱气(氮气)。5分钟后，加入DIEA(0.300mL)，搅拌所得混合物过夜。通过小硅胶塞过滤反应混合物，并真空浓缩。将残渣悬浮在MeOH(40mL)中。加入1M甲醇钠MeOH(1mL)溶液。在室温下搅拌2小时，加入乙酸(1mL)，真空浓缩所得混合物。将残渣溶于少量MeCN/水中，过滤，并采用HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯。冷冻干燥，得到呈白色粉末状的标题化合物(174mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.57-7.44(m,2H),5.85(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.93(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.23(s,1H),3.79-3.64(m,2H)。[C20H15Cl2F5N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：558.00；测定值：558.05。
实例53
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜
Figure BDA0003171180480001192
采用HPLC提纯后，分离出7mg实例42的标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.03(t,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),5.34(d,J＝6.4Hz,1H),5.15(dd,J＝11.5,6.4Hz,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,lH),4.31(s,1H),3.60(qd,J＝11.5,6.0Hz,2H)。
[C20H15Cl2F5N3O6S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：589.99；测定值：590.00。
实例54
5-甲氧基-6-氰基-哒嗪-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001201
采用实例51的制备-TLC(DCM/MeOH＝15/1)提纯后，分离出0.5mg的标题化合物。[C20H17F3N6O5S]+[M+H]+的m/z计算值：511.0；测定值：511.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.56(dd,J＝8.8,6.8Hz,2H),7.49(s,1H),6.32(d,J＝4Hz,1H),4.95(m,2H),4.14(m,1H),4.08(m,4H),3.59(d,J＝6Hz,1H)。
实例55
5-羟基-6-氰基-哒嗪-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001202
向乙酰氯(2ml)的甲醇溶液中加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷i50(40mg)。在室温下搅拌反应4小时。将反应混合物浓缩，并采用制备HPLC提纯，得到7mg标题化合物。
[C19H15F3N6O5S]+[M+H]+的m/z计算值：497.0；测定值：497.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.68(dd,J＝8.8,6.4Hz,2H),7.28(s,1H),6.35(d,J＝4Hz,1H),7.50(d,J＝4Hz,2H),4.27(t,J＝12.4,6Hz,1H),4.22(s,1H),3.75-3.73(m,2H)。
中间体i43-i51的合成
i43)5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
O-[(5-氯-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001211
在0℃下，向5-氯吡啶-3-醇(10g,0.10mol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入NaH(1.90g,0.10mol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后，加入二甲氨基硫代甲酰氯(10.50g,0.10mol)，然后，在室温下搅拌20小时。用水(500mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(500mL X 3)萃取。将合并的有机相用盐水(400mL X 3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空脱除溶剂。采用色谱法用combiflash(EtOAc:PE＝1:5)提纯粗产品，得到呈棕色油状的O-[(5-氯-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯6.2g(28.7％)。[C8H9ClN2OS]+[M+H]+的m/z计算值：217.0；测定值：217.0。
S-[(5-氯-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001212
将O-[(5-氯-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(6.2g,28.7mmol)溶于联苯醚(30mL)中，加入到5mL回流联苯醚内。2小时后，将反应混合物冷却，通过200g SiO2，脱除联苯醚，然后用PE:EtOAc＝l:2淋洗，得到呈黄色固体状的S-[(5-氯-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯。[C8H9ClN2OS]+[M+H]+的m/z计算值：测定值：217.0。
5-氯吡啶-3-硫醇
Figure BDA0003171180480001213
将S-[(5-氯-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(3.5g,16.20mmol)和NaOH(3.24g,81mmol)溶于160mL乙醇/水＝3:1中，加热回流2小时。将反应混合物浓缩到大约100mL。加入EtOAc(300mL)，加入HCl(2M)将pH调节到大约6。分离有机层，并在Na2SO4上干燥，浓缩，采用色谱法用combiflash(EtOAc:PE＝1:5to 1:2,ISCO,40g,40ml/min,正相硅胶，uv254)提纯，得到2.0g(85％)呈黄色油状的5-氯吡啶-3-硫醇。[C5H4ClNS]-[M-H]-的m/z计算值：144.0；测定值：144.0。
5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001221
将NaH(303.44mg,7.58mmol)悬浮在DMF(25mL)中。加入5-氯吡啶-3-硫醇(1000mg,6.89mmol)。30分钟后，加入3-叠氮-3-脱氧2,4,6-三-O-乙酰基-1-氯-β-D-吡喃半乳糖苷(1923.68mg,5.51mmol)。将混合物加热到50℃保持3小时。将混合物用DCM(150mL)、0.5M柠檬酸(150mL)和水(150mL)稀释。用水(100mL)洗涤有机相，并浓缩。残渣用柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1)提纯，得到900mg(28.52％)呈白色固体状的标题化合物。[C17H19ClN4O7S]+[M+H]+的m/z计算值：459.0；测定值：459.0。
1,3-二脱氧-2,4,6-三-O-乙酰基-1-(5-氯吡啶-3-基-硫代)3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001222
向5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(600mg,1.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液中加入三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(597.00mg，2.62mmol)和碘化亚铜(I)(74.70mg，0.4mmol)。用氮气吹扫反应容器3次。反应结束后，用水(100mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(100mL X 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用盐水(50mL X 1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂。采用combiflash(EtOAc:PE＝1:10-1:2，ISCO 40g,40ml/min，正相硅胶，UV254)提纯粗产品，得到450mg(56％)呈黄色固体状的标题化合物。[C25H22ClF3N4O7S]+[M+H]+的m/z计算值：615.0；测定值：615.0。
i44)5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
O-[(5-溴-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001231
在0℃，向5-溴吡啶-3-醇(17.4g,0.10mol)的DMF(0.15L)溶液中加入氢化钠(2.64g,0.11mol,96％矿物油溶液)，然后在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入二甲氨基硫代甲酰氯(14.83g,0.12mol)，然后在室温下搅拌过夜。LC-MS分析表明形成了目标化合物。用水(100mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(100mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗产品用Biotage(EtOAc/PE＝5％～40％，ISCO120g,50mL/min，正相硅胶，uv254)快速色谱法提纯，得到呈黄色油状的目标化合物O-[(5-溴-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(9.93g,36.5％收率)。[C8H9BrN2OS]+[M+H]+的ESI-MS m/z计算值：261.0；测定值：261.0。
S-[(5-溴-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001232
将O-[(5-溴-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(9.93g,0,04mol)溶于联苯醚(100mL)中。将混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却到温室，采用Biotage(EtOAc/PE＝5％～50％,ISCO 120g,50mL/min，正相硅胶，uv 254)快速色谱法直接提纯，得到呈黄色固体状的目标化合物S-[(5-溴-3-吡啶基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(4.63g,43.76％yield)。[C8H9BrN2OS]+[M+H]+的ESI-MS m/z计算值：261.0；测定值：261.0
3-溴-5-甲氧基-苯硫酚
Figure BDA0003171180480001233
将S-[(3-氯-5-甲氧基-苯基)]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(1.044g,4mmol)和KOH(897.21mg,16mmol)溶于乙醇/水(40mL,3/1)中。将反应混合物回流加热2小时。LC-MS分析表明初始材料的总消耗量。将混合物浓缩，然后加入10％NaOH水溶液(30mL)。用乙醚(15mLX 3)洗涤反应混合物。用KHSO4水溶液酸化水层，调节pH～2，然后用EtOAc(20mL X 5)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产品，粗产品不进行提纯，直接用于下一步。[C5H4BrNS]-(M-H)-的ESI-MS m/z计算值：188.9；测定值：188.0。
5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001241
在0℃，向5-溴吡啶-3-硫醇(658.67mg,3.47mmol)NaH(82.99mg,3.47mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(82.99mg,3.47mmol)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。然后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(1.01g,2.89mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后冷却到室温。加入水(50mL)，然后用EtOAc(15mL X 3)萃取反应混合物。将汇合的有机层用盐水洗涤，采用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用biotage(EtOAc/PE＝5％～40％,ISCO 40g,30mL/min,正相硅胶,uv 254)提纯，得到呈白色固体状的标题化合物(650mg,44.7％收率)。[C17H19BrN4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：503.0；测定值：503.0
5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001242
向5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(650mg,1.29mmol)的DMF(16mL)溶液中加入三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(442.22mg，194mmol)、碘化亚铜(I)(73.78mg，0.39mmol)、CsF(294.26mg,1.94mmol)和N,N-二乙基乙胺(653.39mg,6.46mmol)。用氮气吹扫反应容器3次。将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤混合物，并用EtOAc(50mL)洗涤，真空浓缩滤液，得到标题化合物的粗产品，该粗产品未经进一步提纯，直接用于下一步骤。
[C17H19BrN4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：658.0；测定值：659.0。
i45)3-氯-5-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
O-3-氯-5-氰苯基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001251
向冷却到0℃的3-氯-5-羟基-苯甲腈(2.5g,16.28mmol)的DMF(25mL)混合物溶液中加入氢化钠(0.43g,17.91mmol)，然后加入二甲氨基硫代甲酰氯(2.21g,17.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后加入水(50ml)，然后用DCM(100ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，采用Na2SO4干燥，并蒸发干燥，得到粗产品。采用硅胶(PE/EtOAc＝10/1)提纯，得到2.5g(63.80％)呈白色固体状的目标化合物。
S-3-氯-5-氰苯基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001252
将O-(3-氯-5-氰苯基)N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(2.50g,10.39mmol)的苯醚溶液(20ml)在280℃搅拌2小时。TLC分析表明SM的总消耗量。将反应混合物冷却到室温，并采用硅胶色谱法提纯，得到呈固体状的产品(2.20g,88％)。
3-氯-5-巯基苯甲腈
Figure BDA0003171180480001253
向S-(3-氯-5-氰苯基)N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(300mg,1.25mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入2M NaOH(8ml)。在70℃搅拌反应2小时。TLC分析表明SM的总消耗量。加入水(30mL)和DCM(30mL)。开展相分离，水相进一步用DCM(50mL*2)萃取。将汇合的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后真空脱除溶剂。粗产品在下一步中立即使用。
3-氯-5-氰苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001261
向3-氯-5-巯基-苯甲腈(212mg,3mmol)的DMF(15mL)溶液中加入NaH(22.99mg,1.00mmol)。搅拌0.5小时后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(218.53mg,0.62mmol)，将所得反应混合物保持在50℃，搅拌2小时。TLC分析表明SM的总消耗量。加入10％柠檬酸水溶液(30mL)和DCM(30mL)，进行相分离。采用DCM(50mL*2)进一步萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，真空脱除溶剂。采用快速柱色谱法提纯粗产品，得到120mg(20％)呈白色油状的目标化合物。
3-氯-5-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001262
向3-叠氮-1,3-二脱氧-2,4,6-三-O-乙酰基-1-(3-氯-5-氰苯基-硫代)-α-D-吡喃半乳糖苷(120mg,0.25mmol)的DMF(3mL)溶液中加入TEA(125.73mg,1.24mmol)、碘化亚铜(I)(14.20mg,0.07mmol)、三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(113.46mg,0.50mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。加入水(80mL)和DCM(80mL)，开展相分离。水相用DCM(10mL*2)萃取，汇合有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，真空脱除溶剂。粗材料用柱色谱法(PE/EtOAc＝2/1)提纯，得到标题化合物(100mg,45％)。
i46)3-氯-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001271
将3-氯-4-氰基苯硫酚(196mg,1.16mmol)溶于DMF(2mL)中，然后加入NaH(58-62％,50mg,1.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(280mg,0.80mmol)的DMF(2mL)搅拌溶液。将所得混合物加热到55℃保持100小时。加入EtOAc，用盐水洗涤有机相4次。水相用EtOAc萃取1次，将合并的有机相在Na2SO4上干燥，真空脱除溶剂。残渣用快速色谱法(SiO2,0-60％EtOAc的石油醚溶液)提纯，得到98mg呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61-7.55(m,2H),7.40(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.15(d,J＝5.5Hz,1H),5.50-5.46(m,1H),5.30(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),4.13(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,7.7Hz,1H),3.94(dd,J＝11.0,3.2Hz,1H),2.17(s,6H),1.94(s,3H)。[C19H19ClN4O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：505.1；测定值：505.0。
i47)3-氯-6-氟-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
S-5-氯-4-氰基-2-氟苯基O-乙基二硫代碳酸酯
Figure BDA0003171180480001272
将4-氨基-2-氯-5-氟-苯甲腈(2.0g,11.73mmol)溶于20ml 0℃的HCl中。然后，缓慢加入NaNO2(810mg,11.73mmol)水溶液。将反应混合物在0℃搅拌，直到材料溶解。将反应混合物过滤，缓慢加入到50℃的乙基黄原酸钾(5.64g,35.18mmol)水(15mL)溶液中。将反应混合物在70℃搅拌2小时，然后采用EtOAc(100mL*3)萃取。将汇合的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到3.0g粗产品用于下一步骤。[C10H8ClFNOS2]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：276.0；测定值：276.0。
2-氯-5-氟-4-巯基苯甲腈
Figure BDA0003171180480001273
将O-乙基(5-氯-4-氰基-2-氟-苯基)巯基硫代甲酸酯(1.0g,3.63mmol)溶于20mL乙醇中，并加热到85℃。缓慢加入KOH(0.41g,7.25mmol)，然后在85℃下搅拌2小时。冷却到室温后，采用HCl(1M)将反应混合物酸化到pH＝4，然后用乙酸乙酯EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到1.0g标题化合物粗产品，该粗产品在下一步骤中使用。
3-氯-6-氟-4-氰苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001281
向2-氯-5-氟-4-巯基-苯甲腈(400mg,2.13mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中加入0℃NaH(49mg,2.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(1.1g,3.41mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后真空脱除溶剂。将所得粗产品用CH2Cl2稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，真空脱除溶剂。将粗产品用色谱柱(PE:EtOAc＝3:1)提纯，得到标题化合物(130mg，白色固体)。
3-氯-6-氟-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001282
3-氯-6-氟-4-氰苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg,0.26mmol)、三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(120mg,0.52mmol)、碘化亚铜(I)(15mg,0.08mmol)和三乙胺(131mg,1.3mmol)加入到瓶内。加入DMF(3mL)。在N2保护下将所得混合物在100℃下搅拌1小时。然后，过滤混合物，并真空浓缩。将残渣采用快速色谱法提纯，得到160mg标题化合物。[C27H22ClF4N4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：657.1；测定值：657.1.
i48)3-溴-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
2-溴-4-巯基苯甲腈
Figure BDA0003171180480001291
将2-溴-4-氟-苯甲腈(2g,10mmol)溶于DMF(5mL)中。加入Na2S·10H2O(2.58g,10mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入1M NaOH(100mL)。采用DCM(100mL*2)萃取混合物。然后，采用6M HCl将水相酸化到pH＝2。采用DCM(200mL*2)萃取混合物。采用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗产品未经进一步提纯用于下一步骤。
3-溴-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001292
将NaH(60％,168.72mg,4.4mmol)和2-溴-4-巯基-苯甲腈(1g粗产品)加入到烧瓶内。在0℃、N2保护条件下加入DMF(5mL)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟。然后，向反应混合物中加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(700mg,2mmol)。反应在室温下搅拌2小时。加入EtOAc(200ml)。将混合物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，采用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残渣采用硅胶柱提纯，得到240mg(22.7％)标题化合物。[C19H19BrN4NaO7S]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：549.0；测定值：549.0。
3-溴-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001293
将2,4,6-三-O-乙酰基-1-(3-溴-4-氰基苯硫基)-3-叠氮-1,3-二脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(240mg,0.46mmol)、2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)乙炔基-三甲基-硅烷(328.12mg,1.37mmol)、碘化亚铜(I)(26mg,0.14mmol)和三乙胺(230.26mg,2.28mmol)溶于DMF(5mL)中。在100℃搅拌所得混合物1小时。加入EtOAc(200ml)。过滤混合物，用水洗涤(100mL)，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残渣采用硅胶柱提纯。得到220mg(70.7％)标题化合物。
[C27H23BrF3N4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：683.0；测定值：683.1。
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001301
在0℃，向5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇(140mg,0.54mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(15.59mg,0.65mmol)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。然后，向所得混合物中加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(189.73mg,0.54mmol)。反应在50℃下搅拌2小时。将混合物冷却到室温，加入水(20mL)，然后用EtOAc(15mL X 3)萃取。用盐水洗涤汇合有机层，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用biotage(EtOAc/PE＝5％～40％,ISCO 20g,15mL/min,正相硅胶,uv 254)快速色谱法提纯，得到粗产品3-叠氮-1,3-二脱氧-2,4,6-三-O-乙酰基-1-(3-氯-2-三氟甲基吡啶-5-基-硫代)-α-D-吡喃半乳糖苷(70mg，22.58％收率)。[C18H18BrF3N4O7S](M+H)+的ESI-MS m/z计算值：570.0；测定值：571.0。
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001302
将5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70mg,0.12mmol)、三甲基((3,4,5-三氟苯基)乙炔基)硅烷(27.97mg,0.12mmol)、CuI(7.0mg,0.04mmol)和Et3N(18.60mg,0.18mmol)溶于DMF(10mL)中，并在50℃下搅拌所得混合物2小时。然后，真空脱除溶剂，得到粗产品(90mg，>100％收率)。粗产品未经进一步提纯用于下一步骤。[C26H21BrF6N4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：726.0；测定值：727.0。
i50)5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-氯-5-巯基吡啶甲腈
Figure BDA0003171180480001311
向3,5-二氯吡啶-2-腈(50mg,0.29mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Na2S(33.83mg,0.43mmol)。反应结束后，向混合物中加入NaHSO4(水溶液)，调节pH 4-5，然后加入DCM(10mL)。有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到想要的产品(30mg，粗产品)。
[C6H3ClN2S]-[M-H]-的m/z计算值：169.0；测定值：169.0。
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001312
在0℃，向3-氯-5-巯基-吡啶-2-甲腈(30mg,0.17mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(3.94mg,0.17mmol)。10分钟后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(40mg,0.llmmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入水(20mL)和DCM(10mL)。水相用DCM(10mL*2)萃取，并且合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，真空脱除溶剂。粗产品用快速色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1)提纯，得到标题化合物(20mg,36.14％)。[C18H18C1N5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：484.0；测定值：484.0。
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001321
向3-叠氮-1,3-二脱氧-2,4,6-三-O-乙酰基-1-(3-氯-5-氰基吡啶-5-基-硫代)-α-D-吡喃半乳糖苷(20mg,0.04mmol)的DMF(3mL)溶液中加入TEA(20.91mg,0.21mmol)、碘化亚铜(I)(2.36mg,0.01mmol)、CsF(9.42mg,0.06mmol)、三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(14.15mg,0.06mmol)。在N2、室温条件下搅拌反应2小时。加入水(80mL)和DCM(80mL)。水相用DCM(10mL*2)萃取，合并有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后，真空脱除溶剂。粗产品用柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到标题化合物(12mg,45.36％)。[C26H21C1F3N5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：640.0；测定值：640.0
i51)5-羟基-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
2-叠氮-3-氧代戊二酸二乙酯
Figure BDA0003171180480001322
在0℃，向3-氧代戊二酸二乙酯(5g,24.73mmol)和TEA(3.8ml)在CH3CN(100ml)中的混合物中分几次加入N-(4-叠氮磺酰苯基)乙酰胺(5.9g,24.73mmol)。在室温下搅拌反应1小时，然后过滤。采用1:1己烷:乙醚洗涤过滤器，在冰浴上搅拌滤液30分钟，形成沉淀。过滤沉淀，采用1:1己烷:乙醚洗涤过滤器。收集滤液，真空脱除溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物(5.5g,97.47％)。[C9H12N2O5]+[M-N2]+的m/z计算值：200.0；测定值：200.0。
4,6-二羟基哒嗪-3-羧酸乙酯
Figure BDA0003171180480001323
将2-叠氮-3-氧代戊二酸二乙酯(l g,4.38mmol)和PPh3(1.15g,4.38mmol)的乙醚(50ml)混合物在室温搅拌48小时。真空脱除乙醚，向残渣中加入HO Ac(50ml)和水(5ml)。将所得混合物在N2条件下回流10小时。真空脱除溶剂至干燥。采用柱色谱法(DCM/MEOH＝10/1)提纯残渣，得到想要的产品(2.1g,47％)。[C7H8N2O4]+[M+H]+的m/z计算值：185.0；测定值：185.0。
4,6-二羟基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003171180480001331
将4,6-二羟基哒嗪-3-羧酸乙酯(2.1g,11.40mmol)的NH3-CH3OH(40ml)溶液保持在室温，并在N2条件下搅拌20小时。真空脱除溶剂，残渣直接用于下一步骤。[C5H5N303]+[M+H]+的m/z计算值：156.0；测定值：156.0。
4,6-二氯哒嗪-3-腈
Figure BDA0003171180480001332
将4,6-二羟基哒嗪-3-甲酰胺(800mg,5.16mmol)的POCl3(10mL)溶液在N2、100℃条件下搅拌3小时。将反应混合物倒进冰水中，并采用DCM(40ml*2)萃取。收集的有机相用盐水(50mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。脱除溶剂，得到残渣。采用柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1)提纯残渣，得到4,6-二氯哒嗪-3-腈(280mg)。[C5HCl2N3]+[M+H]+的m/z计算值：174.0；测定值：174.0。
1,2,4,6-四-O-乙酰基-1-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001333
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(2.00g,5.36mmol)的DMF(20mL)溶液中加入TEA(2.71g,26.80mmol)、碘化亚铜(I)(306.16mg，1.61mmol)、三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(1.83g,8.04mmol)。反应在N2、100℃条件下搅拌2小时。加入水(80mL)和DCM(80mL)。水相用DCM(10mL*2)萃取，合并有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到残渣。残渣用柱色谱法(PE/EtOAc＝2/1)提纯，得到标题化合物(2g,71％)。
2,4,6-三-O-乙酰基-1-氯-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001341
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-1-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷(2.00g,3.78mmol)和PCl5(1.56g,7.56mmol)的干燥DCM(20mL)搅拌悬浮液中加入BF3·Et2O(2mL)。搅拌2小时后，TLC分析表明初始材料完全消失。用DCM(50mL)稀释反应混合物，然后，用冰冷的水、冰冷的饱和NaHCO3溶液(2x50 mL)和然后再用冰冷的水连续洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压条件下蒸发，得到1g呈白色固体状的粗产品。该粗产品在下一步骤中直接使用。
乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001342
向2,4,6-三-O-乙酰基-1-氯-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷(1.00g,1.98mmol)的DMF(10mL)溶液中加入硫代乙酸钾。在室温下搅拌反应混合物20小时。加入水(40mL)和DCM(40mL)。水相用DCM(40mL*2)萃取，合并有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，并蒸发干燥。粗产品采用快速柱色谱法(PE/EtOAc＝3/2)提纯，得到标题化合物(450mg,42％)。
2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001351
在N2条件下，将2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg,0.36mmol)的DCM/甲醇(30mL)溶液冷却到0℃。然后，加入甲硫醇钠(25.68mg,0.36mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。采用0.3MHCl水溶液将pH调节到5-6。有机层用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。脱除溶剂，得到粗产品(160mg)。
[C20H20F3N3O7S]+[M+H]+的m/z计算值：504.0；测定值：504.0。
5-羟基-6-氰基-哒嗪-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001352
在N2、冰浴条件下，向1,3-二脱氧-2,4,6-三-O-乙酰基-1-巯基-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(160mg,0.32mmol)的DMF(20mL)溶液中加入4,6-二氯哒嗪-3-腈(82.96mg,0.48mmol)。然后，加入NaH(10.96mg,0.48mmol)。在室温下搅拌所得混合物4小时。加入水(40mL)和DCM(20mL)。水相用DCM(20mL*2)萃取，合并有机相用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，真空脱除溶剂。粗产品采用柱色谱法(PE/EtOAc＝2/1)提纯，得到想要的产品(42mg,20％)。[C25H20ClF3N6O7S]+[M+H]+的m/z计算值：641.0；测定值：641.0。
实例56
3-氯-2,4-二氯苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001361
将3-氯-2,4-二氟-苯硫酚(110mg)溶于DMF(1mL)中。加入氢化钠(54mg，大约60％矿物油溶液)，然后将2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(135mg)溶于DMF(2mL)中。将混合物加热到50℃，保持1小时，然后在室温下搅拌过夜。采用Et2O(100mL)和水(3x150mL)将其分离。有机相采用快速色谱法(SiO2，5-95％EtOAc庚烷溶液)提纯。得到呈油状的中间体硫糖苷(96mg)。加入碘化亚铜(I)(10mg)、3,4,5-三氟苯乙炔(0.080mL)和DIEA(0.200mL)，将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物真空浓缩。将残渣溶解/悬浮在EtOAc(5mL)中，通过短硅胶柱过滤。真空脱除溶剂，并将残渣溶于MeOH(20mL)中。加入溶于MeOH(2mL)中的1M甲醇钠，让所得混合物在室温放置过夜。真空浓缩混合物，将残渣溶于少量MeCN/水中，过滤，并采用HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯。冷冻干燥，得到呈白色粉末状的产品(63mg)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(s,1H),7.74-7.58(m,3H),7.14(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.88(d,J＝5.4Hz,1H),5.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.92(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.44(t,J＝6.2Hz,1H),4.22(d,J＝2.8Hz,1H),3.66(dd,J＝11.4,5.9Hz,1H),3.55(dd,J＝II A,6.4Hz,1H)。[C20H16ClF5N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：524.04；测定值：524.00。
实例57
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001362
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(苯基)]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg)的MeOH(5mL)搅拌溶液中，加入NaOMe(9mg)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，采用反相色谱法提纯混合物，得到40mg(50.8％)3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(s,1H),7.92-7.86(m,2H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.45(t,J＝1.1Hz,2H),7.33(t,J＝1.4Hz,1H),5.89(dd,J＝19.3,4.3Hz,2H),5.48(d,J＝6.5Hz,1H),4.87-4.75(m,2H),4.71(t,J＝5.6Hz,1H),4.25(t,J＝6.1Hz,1H),4.04(d,J＝6.4Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),3.48-3.37(m,1H)。[C20H20Cl2N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：468.1；测定值：468.0。
实例58
3,5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001371
向瓶中加入3,5-二氯-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg,0.1mmol)、三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(43.87mg,0.2mmol)、碘化亚铜(I)(6mg,0.03mmol)和三乙胺(49mg,0.48mmol)。加入DMF(2.5mL)。在N2保护下将所得混合物在50℃搅拌1小时。LCMS表明形成了目标产品，且未残留SM。将混合物过滤、真空浓缩，得到粗中间体。将粗中间体溶于MeOH(5mL)中，并冷却到0℃，然后加入甲醇钠(5.0mg,0.09mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。LCMS表明形成了目标产品，且没有SM残留。然后，采用dowex 50wx8氢型离子树脂酸化混合物，使PH＝5～6。过滤并浓缩溶液，得到粗产品。粗产品采用制备-HPLC提纯，得到标题化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.53(d,J＝6.1Hz,2H),7.49-7.40(m,2H),5.83(d,J＝5.3Hz,1H),4.97-4.86(m,1H),4.74-4.67(m,1H),4.66-4.59(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.42-4.31(m,1H),4.06(tt,J＝12.2,5.9Hz,2H)。[C20H15Cl2F4N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：539.0；测定值：540.0。
实例59
3,4-二氯-6-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001381
在0℃，向3,4-二氯-6-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的MeOH(5mL)搅拌溶液中加入甲醇钠(4mg,0.07mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。LCMS表明没有SM。采用dowex 50wx8氢型离子树脂酸化混合物，使PH＝5～6。过滤并浓缩溶液，得到粗产品。粗产品采用制备-HPLC提纯，得到标题化合物(50mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),7.99(d,J＝7.1Hz,1H),7.97-7.82(m,2H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.14-5.96(m,2H),5.53(d,J＝6.3Hz,1H),4.89(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),4.67(t,J＝5.5Hz,1H),4.18(t,J＝6.3Hz,1H),4.07-4.00(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.42-3.34(m,1H)。[C20H15Cl2F4N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：539.0；测定值：540.0。
实例60
3-溴-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001382
向3-溴-4-氟苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(250mg,0.37mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入甲醇钠(6.79mg,0.13mol)。反应保持在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸干。采用制备HPLC提纯粗产品，得到呈白色固体状的3-溴-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(40mg,36.15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.10-7.73(m,3H),7.72-7.54(m,1H),7.38(t,J＝8.7Hz,1H),5.99-5.71(m,2H),5.52(d,J＝6.3Hz,1H),4.84-4.69(m,2H),4.30(t,J＝6.0Hz,1H),4.03(d,J＝4.2Hz,1H),3.63-3.50(m,1H),3.50-3.38(m,1H)。
[C20H16BrF4N3O4S]+[M+H]+的m/z计算值：550.0；测定值：550.0。
实例61
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-脱氧1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001391
将3-氯-4-(三氟甲基)苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(32mg)溶于MeCN(5mL)中，并在氩气、室温条件下搅拌。加入碘化亚铜(I)(20mg)，5分钟后，加入1,2,3-三氟-5-[2-(三甲基硅基)乙炔基]苯(0.026mL)。5分钟后，加入DIEA(0.011mL)，将混合物加热到70℃。5小时后，将反应混合物采用EtOAc淋洗，通过短硅胶柱过滤，然后真空浓缩。将粗产品溶于甲醇盐NaOMe(0.05M,10mL)中，并在室温下搅拌。18小时后，加入乙酸(2mL)，将所得混合物真空浓缩。采用制备HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯粗产品，并冻干，得到10mg 3-氯-4-(三氟)甲基苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.84(s,1H),7.74-7.61(m,4H),6.05(d,J＝5.0Hz,1H),4.98(qd,J＝11.4,3.7Hz,2H),4.43(t,J＝6.1Hz,1H),4.20(s,1H),3.71(tt,J＝11.4,6.3Hz,2H)。[C21H17ClF3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值:556.1；测定值：556.0。
实例62
3,4,5-三氯苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001392
将3,4,5-三氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(64mg)溶于MeCN(5mL)中，并在氩气、室温条件下搅拌。加入碘化亚铜(I)(18mg)，5分钟后，加入1,2,3-三氟-5-[2-(三甲基硅基)乙炔基]苯(0.051mL)。5分钟后，加入DIEA(0.022mL)，将混合物加热到70℃。2小时后，加入1,2,3-三氟-5-[2-(三甲基硅基)乙炔基]苯(0.051mL)，将温度降低到50℃。16小时后，将反应混合物采用EtOAc淋洗，通过短硅胶柱过滤，然后真空浓缩。将粗产品溶于甲醇盐NaOMe(0.05M,20mL)中，并在室温搅拌。2.5小时后，加入乙酸(2mL)，将所得混合物真空浓缩。采用制备HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯粗产品，并冻干，得到43mg(64％)3,4,5-三氯苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),7.76(s,2H),7.69-7.60(m,2H),5.92(d,J＝4.9Hz,1H),5.03-4.89(m,2H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.79-3.65(m,2H)。[C20H16Cl3F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：556.0；测定值：556.0。
实例63
5-氯-2-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001401
将5-氯-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(87mg)溶于MeCN(6mL)中，并在氮气、室温条件下搅拌。加入碘化亚铜(I)(13mg)，5分钟后，加入1,2,3-三氟-5-[2-(三甲基硅基)乙炔基]苯(0.080mL)。5分钟后，加入DIEA(0.035mL)，将混合物在室温搅拌。18小时后，将混合物加热到70℃。6小时后，将反应混合物采用EtOAc淋洗，通过短硅胶柱过滤，然后真空浓缩。将粗产品溶于甲醇盐NaOMe(0.05M,20mL)中，并在室温搅拌。18小时后，加入乙酸(2mL)，将所得混合物真空浓缩。采用制备HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯粗产品，并冻干，得到71mg 5-氯-2-氟苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.73(d,J＝6.1Hz,1H),7.65(t,J＝12Hz,2H),7.39-7.29(m,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),5.95(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(d,J＝11.4Hz,1H),4.94(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,1H),4.23(s,1H),3.68(dd,J＝11.1,6.2Hz,1H),3.57(dd,J＝11.2,6.2Hz,1H)。13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ163.6,154.1,151.7,141.7,139.3,135.3,130.6,130.5,123.6,123.0,118.1,117.8,110.9,110.7,89.6,73.2,69.5,66.7,65.4,61.8。[C20H17ClF4N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：506.1；测定值：506.0。
实例64
5-溴-2-氟苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001411
向5-溴-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(170mg,0.25mol)的甲醇(10mL)溶液中加入甲醇钠(6.79mg,0.13mol)。反应保持在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸干。采用制备HPLC提纯粗产品，得到呈白色固体状的5-溴-2-氟苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg,36.15％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.57(s,1H),7.89(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.72-7.63(m,2H),7.58-7.46(m,1H),7.12(t,J＝8.9Hz,1H),5.95(d,J＝5.4Hz,1H),5.16-5.02(m,1H),4.98-4.93(m,1H),4.46(t,J＝6.1Hz,1H),4.23(d,J＝2.0Hz,1H),3.79-3.64(m,1H),3.64-3.54(m,1H)。[C20H16BrF4N3O4S]+[M+H]+的m/z计算值：550.0；测定值：550.0。
实例65
5-氯-2-甲氧基苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001412
将5-氯-2-甲氧基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(59mg)溶于MeCN(5mL)中，并在氮气、室温条件下搅拌。加入碘化亚铜(13mg)，5分钟后，加入3,4,5-三氟苯基乙炔(0.040mL)。再5分钟后，加入DIEA(0.022mL)，将混合物在室温下搅拌。18小时后，将反应混合物采用EtOAc淋洗，通过短硅胶柱过滤，然后真空浓缩。将粗产品溶于甲醇盐NaOMe(0.05M,20mL)中，并在室温下搅拌。5.5小时后，加入乙酸(2mL)，将所得混合物真空浓缩。采用制备HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯粗产品，并冻干，得到31mg5-氯-2-甲氧基苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz,甲醇–d4)δ8.54(s,1H),7.70-7.58(m,3H),7.27(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),5.96(d,J＝5.4Hz,1H),5.07(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.92(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.45(t,J＝6.2Hz,1H),4.22(d,J＝2.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.68(dd,J＝11.1,6.6Hz,1H),3.54(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H)。13CNMR(101MHz,甲醇–d4)δ159.1,133.8,129.4,126.7,124.6,123.0,113.2,110.9,110.7,88.4,72.9,69.5,66.8,65.5,61.7,56.7。[C21H20ClF3N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：518.1；测定值：518.0。
实例66
1-碘苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001421
将3-碘苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg)溶于MeCN(10mL)中。加入碘化亚铜(I)(5mg)和3,4,5-五氟苯基乙炔(0.100mL)，并给所得混合物脱气(氮气)。加入氟化铯(21mg)，5分钟后，加入DIEA(0.200mL)，将所得混合物搅拌4小时。然后，通过短硅胶柱过滤，并真空浓缩。将残渣悬浮在MeOH(40mL)中。加入1M甲醇钠MeOH(1mL)溶液。在室温下搅拌2小时，加入乙酸(1mL)，真空浓缩所得混合物。将残渣溶于少量MeCN/水中，过滤，并采用HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯。冷冻干燥，得到呈白色粉末状的标题化合物(38mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),7.98(t,J＝1.6Hz,1H),7.71-7.58(m,3H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),5.80(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.91(dd,J＝11.4,5.1Hz,1H),4.52(t,J＝6.2Hz,1H),4.21(d,J＝2.7Hz,1H),3.72(qd,J＝11.4,6.1Hz,2H)。[C20H18F3IN3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：579.99；测定值：579.95。
实例67
吡啶酰胺-5-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001431
将2-氰基吡啶-5-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.2g,1.98mmol)的i-MeOH/Et3N/H2O(10/3/3)(20mL)溶液保持在室温，同时搅拌4天。将混合物蒸干。将残渣采用乙醚研磨，并过滤。采用制备HPLC提纯反应混合物，得到吡啶酰胺-5-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(20mg,1.87％)。
[C20H18F3N5O5S]+[M+H]+的m/z计算值：498.0；测定值：498.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.21(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,6.7Hz,2H),6.02(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(dd,J＝11A,2.7Hz,1H),4.97(dd,J＝11A,5.3Hz,1H),4.49(dt,J＝6.0Hz,1H),4.22(d,1H),3.77-3.66(m,2H)。
实例68
3-氰苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001432
将3-氰苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(72mg)溶于甲醇盐NaOMe(0.05M,10mL)中，在室温下搅拌该溶液。2小时后，加入乙酸(2mL)，将所得混合物真空浓缩。采用制备HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯粗产品，然后采用(Xterra/25mM NH3的H2O:MeCN溶液)，冻干，得到15mg3-氰苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.60(m,3H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),5.91(d,J＝5.2Hz,1H),5.01(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.93(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.8-3.3(m,2H)。[C21H17F3N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：479.1；测定值：479.0。
实例69
2-氰基吡啶-5-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001441
将2-氰基吡啶-5-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.2g,1.98mmol)的i-PrOH/Et3N/H2O(10/3/3)(20mL)溶液在室温下搅拌4天。将反应混合物蒸干。残渣用乙醚研磨，并过滤，得到呈白色固体状的2-氰基吡啶-5-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(600mg,63.26％)。[C20H16F3N5O4S]+[M+H]+的m/z计算值：480.0；测定值：480.0。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.22(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(dt,J＝11.4,5.7Hz,2H),6.15(d,J＝5.1Hz,1H),5.07(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.99(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),4.21(d,J＝1.8Hz,1H),3.75-3.65(m,2H)。
实例70
4-氯-2-噻吩基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001451
在室温条件下，向4-氯-2-噻吩基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(61mg,0.10mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入甲醇钠(0.53mg,0.01mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物采用dowex 50wx8氢型树脂酸化，使PH＝5-6。过滤溶液，用MeOH(50mL)洗涤，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用制备HPLC提纯，得到4-氯-2-噻吩基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(6.64mg,13.7％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.56(s,1H),7.67(dd,J＝8.9,6.6Hz,2H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.65(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H),4.94-4.91(m,2H),4.55(t,J＝5.9Hz,1H),4.24(d,J＝1.6Hz,1H),3.77(qd,J＝11.3,6.2Hz,2H)。[C18H15ClF3N3O4S2]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：493.0；测定值：494.0。
实例71
3-羧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001452
将(甲基1-苯甲酸酯)-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(30mg,0.05mmol)的NH4OH(2mL)溶液在室温下搅拌20小时。采用制备HPLC提纯粗产品，得到3-羧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(10mg,42.7％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),8.13(s,1H),7.85(d,J＝1.1Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.70-7.46(m,2H),7.36(t,J＝1.1Hz,1H),5.75(d,J＝5.3Hz,1H),4.95-4.82(m,2H),4.45(t,J＝6.3Hz,1H),4.13(s,1H),3.83-3.45(m,2H)。
[C21H18F3N3O6S]+[M+H]+的m/z计算值：498.0；测定值：498.0。
实例72
苯甲酰胺-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001461
向3-羧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(4.00mg,0.01mmol)的DMF(1mL)溶液中加入NH4Cl(4.30mg,0.08mmol)、HATU(6.11mg,0.02mmol)、TEA(8.14mg,0.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。采用制备-HPLC提纯粗产品，得到苯甲酰胺-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.42mg,35.57％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(t,J＝22.8Hz,2H),7.56(dd,J＝8.7,6.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,6.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),5.75(d,J＝5.2Hz,1H),4.92(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.83(d,J＝5.3Hz,1H),4.48(t,J＝5.9Hz,1H),4.11(d,.7＝1.9Hz,1H),3.77-3.52(m,2H)。[C21H19F3N4O5S]+[M+H]+的m/z计算值：497.0；测定值：497.0。
实例73
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001471
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg,0.63mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入甲醇钠溶液(30％,5mg)，在室温下搅拌2小时。LC-MS分析表明初始材料的总消耗量。反应结束后，加入DOWEX 50wx8-200离子交换树脂(PH＝7)，过滤反应混合物。浓缩滤液，采用combiflash(EtOAc:PE:＝l:20-1:5ISCO 40g 40ml/min正相硅胶，uv254)提纯，得到55mg呈白色固体状的目标化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99-7.95(m,1H),7.85(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.52(m,2H),5.94(dd,J＝20.4,3.5Hz,2H),5.50(d,J＝6.7Hz,1H),4.81-4.75(m,3H),4.27(t,J＝5.9Hz,1H),4.06(d,J＝5.5Hz,1H),3.50-3.48(m,1H),3.37-3.33(m,1H)。
[C20H17Cl2F2N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：504.0；测定值：504.0。
实例74
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001472
在0℃，向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4–二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(160mg,0.25mmol)的MeOH(5mL)搅拌溶液中加入甲醇钠(4mg,0.07mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。LCMS表明形成了目标产品，且未残留SM。将混合物浓缩，残渣采用制备HPLC提纯，得到50mg标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.66-7.59(m,3H),7.53(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.21(t,J＝9.4Hz,1H),5.91(dd,J＝13.4,4.6Hz,2H),5.52(d,J＝6.3Hz,1H),4.88-4.67(m,3H),4.25(t,J＝6.3Hz,1H),4.03(d,J＝4.8Hz,1H),3.58-3.51(m,1H),3.47-3.38(m,2H)。
[C20H18Cl2F2N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：504.1；测定值：504.0。
实例75
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001481
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(140mg)的MeOH(5mL)搅拌溶液中加入NaOMe(12.35mg)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，将混合物采用反相色谱法提纯，得到50mg(45％)标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.83-7.66(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.16(td,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.04-5.82(m,2H),5.50(d,J＝6.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.72(t,J＝5.6Hz,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,1H),4.03(d,J＝6.6Hz,1H),3.64-3.50(m,1H),3.46-3.38(m,1H)。[C20H19Cl2FN3O4S]+(M+H)+的ESI-MSm/z计算值：486.1；测定值：486.2。
实例76
3,3'-二氟-环己基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001482
向3,3'-二氟-环己基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(10.00mg,0.01mmol)的甲醇(0.5mL)和水(0.lmL)溶液中加入TEA(0.3mL)。将反应混合物蒸干，残渣采用制备-HPLC提纯，得到标题化合物(1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.66(dd,J＝8.8,6.4Hz,2H),5.72(d,J＝2.8Hz,1H),4.85-4.81(m,1H),4.42(t,J＝6.8Hz,lH),4.14(d,J＝2Hz,1H),3.75(d,J＝6.4Hz,1H),3.09-3.07(m,1H),2.52(m,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,1H),2.17-1.39(m,8H)。
[C20H22F5N3O4S]+[M+H]+的m/z计算值：496.0；测定值：496.0。
实例77
正丁基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001491
在室温条件下，向正丁基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg,0.54mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入甲醇钠(2.7mg,0.05mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。采用dowex 50wx8氢型离子树脂酸化混合物，使PH＝5～6。过滤并真空浓缩溶液，得到粗产品。粗产品采用制备-HPLC提纯，得到标题化合物(163.6mg，70％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(s,1H),7.58-7.42(m,2H),5.42(d,J＝5.4Hz,1H),4.79(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.66(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.25(t,.7＝6.1Hz,1H),3.97(d,J＝2.1Hz,1H),3.59(d,J＝6.1Hz,2H),2.53(dtd,J＝20.2,12.8,7.5Hz,2H),1.60-1.45(m,2H),1.40-1.27(m,2H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H)。
[C18H22F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：433.1；测定值：434.2。
实例78
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001501
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg)的MeOH(5mL)搅拌溶液中加入NaOMe(12.35mg)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物采用H+树脂中和，过滤和浓缩，得到呈浆状的产品。粗产品采用制备HPLC提纯，得到标题化合物(50mg，45％收率)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.74-7.47(m,4H),5.90(dd,J＝15.5,4.5Hz,2H),5.51(d,J＝6.4Hz,1H),4.90-4.64(m,3H),4.25(t,J＝6.1Hz,1H),4.02(d,J＝4.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.60-3.50(m,1H),3.48-3.37(m,1H)。
[C21H19Cl2F2N3O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：533.0；测定值：534.2。
实例79
2-羟基-吡啶-4-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001502
将2-羟基-吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg)溶于MeOH(10mL)中。加入NaOMe(0.05g)。将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，残渣采用制备HPLC提纯，得到20mg(28％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),8.80(s,1H),7.84(dd,J＝9.0,6.8Hz,2H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),6.43(d,J＝1.7Hz,1H),6.23(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),6.07(d,J＝2.6Hz,1H),5.91(s,1H),5.56(s,1H),4.78(s,2H),4.71(s,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,1H),4.02(s,1H),3.65-3.50(m,1H),3.49-3.38(m,1H)。[C19H18F3N4O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：471.1；测定值：471.2.
实例80
2-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001511
将2-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.16mmol)溶于MeOH(12mL)中。加入NaOMe(8.5mg,0.16mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。然后，将混合物浓缩，并采用0-52％乙腈/0.01M NH4HCO3梯度反相柱提纯残渣，得到30mg(37％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),7.84(dd,J＝9.0,6.8Hz,2H),7.44(dd,J＝1.1,1.5Hz,2H),7.34-7.16(m,2H),5.60(d,J＝5.2Hz,2H),5.43(d,J＝6.1Hz,1H),4.77-4.69(m,2H),4.69-4.52(m,1H),4.16(t,J＝6.2Hz,1H),4.05-3.94(m,1H),3.67-3.39(m,2H),3.04(t,J＝1.1Hz,2H),2.93-2.70(m,2H)。[C22H22ClF3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：516.1；测定值：516.1。
实例81
4-氯乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001512
将4-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.16mmol)溶于MeOH(12mL)中。加入NaOMe(8.5mg,0.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后，将混合物浓缩，在C18柱上提纯残渣，得到30mg(37.3％)呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),7.83(dd,J＝9.0,6.8Hz,2H),7.45-7.20(m,4H),5.57(d,J＝5.2Hz,2H),5.43(s,1H),4.87-4.72(m,2H),4.72-4.60(m,1H),4.14(t,J＝6.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.65-3.43(m,2H),2.96-2.71(m,4H)。
[C22H22ClF3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：516.1；测定值：516.1
实例82
2-氯苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001521
将2-氯苄基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(132mg)溶于MeCN(10mL)中。加入碘化亚铜(I)(5mg)和3,4,5-三氟苯基乙炔(0.100mL)，并给所得混合物脱气(氮气)。5分钟后，加入DIEA(0.200mL)，搅拌所得混合物过夜。然后，通过小硅胶塞过滤混合物，并真空浓缩。将残渣悬浮在MeOH(40mL)中。加入1M甲醇钠MeOH(1mL)溶液。在室温下搅拌2小时，加入乙酸(1mL)，真空浓缩所得混合物。将残渣溶于少量MeCN/水中，过滤，并采用HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯。冷冻干燥，得到呈白色粉末状的标题化合物(123mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,6.6Hz,2H),7.52(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H),7.40(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),5.50(d,J＝5.4Hz,1H),4.97(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.82(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),4.46(t,J＝6.1Hz,1H),4.17(d,J＝2.8Hz,1H),4.03-3.90(m,2H),3.77(d,J＝6.1Hz,2H)。[C21H20ClF3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：502.07；测定值：502.10。
实例83
3,4-二氯苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001531
将3,4-二氯苄基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(123mg)溶于MeCN(10mL)中。加入碘化亚铜(I)(10mg)和3,4,5-三氟苯基乙炔(0.100mL)，并给所得混合物脱气(氮气)。5分钟后，加入DIEA(0.200mL)，搅拌所得混合物过夜。然后，通过小硅胶塞过滤混合物，并真空浓缩。将残渣悬浮在MeOH(40mL)中。加入1M甲醇钠MeOH(1mL)溶液。室温搅拌2小时后，加入乙酸(1mL)，真空浓缩所得混合物。将残渣溶于少量MeCN/水中，过滤，并采用HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯。冷冻干燥，得到呈白色粉末状的标题化合物(84mg)。1H NMR(400MHz,甲醇–d4)δ8.49(s,1H),7.68-7.57(m,3H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.36(d,J＝5.5Hz,1H),4.97(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.80(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),4.41(t,J＝6.1Hz,1H),4.15(d,J＝2.8Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.83-3.71(m,3H)。[C21H19Cl2F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值:536.03；测定值：536.00。
实例84
3-氯乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001532
将3-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(120mg,0.19mmol)溶于MeOH(12mL)中。加入NaOMe(10.1mg,0.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后，将混合物浓缩，并采用0-52％乙腈/0.01M NH4HCO3梯度C18柱提纯残渣，得到33mg(34.2％)呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),7.84(dd,J＝9.0,6.8Hz,2H),7.39-7.23(m,4H),5.58(t,J＝5.7Hz,2H),5.42(d,J＝6.4Hz,1H),4.81-4.70(m,2H),4.70-4.60(m,1H),4.15(t,J＝6.1Hz,1H),3.96(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H),3.64-3.45(m,2H),3.01-2.71(m,4H)。
[C22H22ClF3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：516.1；测定值：516.1。
实例85
4-氯苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001541
将4-氯苄基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(98mg)溶于MeCN(10mL)中。加入碘化亚铜(I)(5mg)和3,4,5-三氟苯基乙炔(0.100mL)，并给所得混合物脱气(氮气)。5分钟后，加入DIEA(0.200mL)，搅拌所得混合物过夜。然后，通过小硅胶塞过滤混合物，并真空浓缩。将残渣悬浮在MeOH(40mL)中。加入1M甲醇钠MeOH(1mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，加入乙酸(1mL)，真空浓缩所得混合物。将残渣溶于少量MeCN/水中，过滤，并采用HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯。冷冻干燥，得到呈白色粉末状的标题化合物(85mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48(s,1H),7.62(dd,J＝8.5,6.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.35-7.27(m,2H),5.38(d,J＝5.4Hz,1H),4.97(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),4.80(dd,J＝11.3,5.6Hz,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,1H),4.15(d,J＝2.9Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),3.82-3.72(m,3H)。[C21H20ClF3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值:502.07；测定值：502.10。
实例86
丙基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001542
在室温条件下，向丙基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.18mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入MeONa(1.08mg,0.02mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。采用dowex 50wx8氢型树脂将混合物酸化到pH 5～6。过滤溶液，并真空浓缩，得到粗产品，采用制备HPLC提纯粗产品，得到标题化合物(68.7mg,91％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(s,1H),7.49(ddj＝8.8,6.7Hz,2H),5.42(dj＝5.4Hz,1H),4.79(ddj＝11.3,2.9Hz,1H),4.66(ddj＝11.3,5.4Hz,1H),4.25(tj＝6.0Hz,1H),3.97(dj＝2.3Hz,1H),3.59(dj＝6.1Hz,2H),2.50(dtdj＝20.3,12.9,7.5Hz,2H),0.90(tj＝7.3Hz,3H)。ESI-MS m/z[C17H20F3N3O4S]+(M+H)+的计算值：419.1；测定值：420.2。
实例87
2-氨基吡啶-4-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001551
在室温条件下，向2-氨基吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(124mg,0.21mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入甲醇钠(3.37mg,0.06mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。采用dowex50wx8氢型树脂将混合物酸化到pH 5～6。过滤溶液，并真空浓缩，得到粗产品，采用制备HPLC提纯粗产品，得到标题化合物(4.95mg,5.06％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),7.64(d,J＝5.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.9,6.7Hz,2H),6.73(s,1H),6.66(dd,J＝5.8,1.6Hz,1H),6.00(d,J＝4.4Hz,1H),4.91-4.82(m,2H),4.29(t,J＝6.1Hz,1H),4.09(d,J＝2.4Hz,1H),3.69-3.58(m,2H)。
[C19H18F3N5O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：469.1；测定值：470.2。
实例88
5-二甲氨基-萘-2-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001561
向5-二甲氨基-萘-2-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg,0.07mol)的MeOH/H2O(0.6mL)溶液中加入TEA(0.3ml)。反应在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸干。残渣采用制备HPLC提纯，得到想要的产品。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(s,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.58-7.43(m,3H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝6.9Hz,1H),5.74(d,J＝5.3Hz,1H),4.89(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),4.48(t,J＝6.2Hz,1H),4.07(d,J＝2.0Hz,1H),3.68-3.43(m,2H),2.71(s,6H)。
[C26H25F3N4O4S]+[M+H]+的m/z计算值：547.0；测定值：547.0。
实例89
乙基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001562
将乙基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(43mg)溶于MeCN(5mL)中，并在氮气、室温条件下搅拌。加入碘化亚铜(I)(9mg)，5分钟后，加入1,2,3-三氟-5-[2-(三甲基硅基)乙炔基]苯(0.050mL)。再5分钟后，加入DIEA(0.020mL)，将反应混合物加热到45℃。2小时后，加热到80℃，保持70分钟，然后，降低到30℃。三天后，采用EtOAc淋洗，通过短硅胶柱过滤反应混合物，然后，真空浓缩。将粗产品溶于甲醇盐NaOMe(0.05M,20mL)中，并在室温下搅拌。100分钟后，加入乙酸(2mL)，将所得混合物真空浓缩。采用制备HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯粗产品，并冻干，得到42mg乙基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s,1H),7.72-7.58(m,2H),5.61(d,J＝5.4Hz,1H),4.94(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),4.85-4.77(m,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,lH),4.13(s,1H),3.74(d,J＝6.1Hz,2H),2.80-2.59(m,2H),1.34(t,J＝1A Hz,3H)。13C NMR(101MHz，甲醇-d4)δ123.0,110.9,110.6,86.9,72.5,69.8,66.6,65.6,62.4,24.5,15.2。[C16H19F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：406.1；测定值：406.1。
实例90
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜，异构体1
Figure BDA0003171180480001571
向5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜(145mg,0.21mmol)的MeOH(10mL)混合物中加入NaOMe(2.32mg,0.04mmol)。然后在室温下搅拌1小时。混合物采用dowex 50wx8氢型树脂酸化，使PH＝5-6。过滤溶液，用MeOH(20mL)洗涤，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用CH2Cl2和Et2O研磨提纯，得到1,3-二脱氧-1-(5-溴吡啶-3-基-硫代)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(69.41mg,58.86％收率)。未测定标*硫原子处立构中心的手性。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(s,1H),8.50(t,J＝1.9Hz,1H),7.79-7.51(m,1H),5.61(dd,J＝11.1,2.6Hz,1H),5.18(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),5.09(d,J＝5.6Hz,1H),4.27(d,J＝2.3Hz,1H),4.21(t,J＝5.9Hz,1H),3.64-3.46(m,1H)。[C16H19F3N3O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：548.0；测定值：549.0
实例91
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜，异构体2
Figure BDA0003171180480001581
向5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜异构体2(40mg,0.06mmol)的MeOH(5mL)混合物中加入NaOMe(0.64mg,0.01mmol)。然后在室温下搅拌1小时。采用dowex 50wx8氢型树脂将混合物酸化到pH＝5～6。过滤溶液，并用MeOH(20mL)洗涤，然后真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用CH2Cl2和Et2O研磨提纯，得到标题化合物(3.32mg,10.21％收率)。未测定标*硫原子处立构中心的手性。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.84(dd,J＝13.6,1.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.49(t,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,6.6Hz,1H),5.77(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),5.24(dd,J＝11.3,6.6Hz,1H),5.02(t,J＝6.0Hz,1H),4.95(d,J＝6.5Hz,1H),4.26(s,1H),3.56(s,1H),3.56-3.50(m,1H)。
[C19H16BrF3N4O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：548.0；测定值：549.0。
实例92
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜
Figure BDA0003171180480001582
在室温下，将5-溴-3-吡啶基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(9mg)溶于/悬浮于CH2Cl2(3mL)中，加入溶于CH2Cl2(0.460mL)中的间-氯过氧苯甲酸(4.6mg)。20小时后，加入更多溶于CH2Cl2(0.840mL)中的间-氯过氧苯甲酸(8.4mg)。4小时后，将温度升高到30℃，保温20小时。加入MeCN(1mL)，然后加入H2O2(27％,0.5mL)，将所得混合物搅拌6.5小时。采用溶于EtOAc中的15％MeOH淋洗，通过短硅胶柱过滤混合物，并真空浓缩。粗产品采用制备HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1％TFA)提纯，冻干，得到3mg标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.07(s,1H),8.97(s,1H),8.56(d,J＝9.3Hz,2H),7.70-7.61(m,2H),5.73(d,J＝11.5Hz,1H),5.43(d,J＝6.4Hz,1H),5.15(dd,J＝11.4,6.5Hz,1H),4.55(s,1H),4.28(s,1H),3.62(d,J＝6.2Hz,2H)。13CNMR(101MHz，甲醇-d4)δ156.3,148.9,140.9,122.8,121.9,110.9,93.8,78.1,69.2,66.2,64.1,62.3。[C19H17BrF3N4O6S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：565.0；测定值：565.0。
实例93
5-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜，异构体1
Figure BDA0003171180480001591
5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜异构体1(18mg,0.03mmol)的MeOH/Et3N/H2O(5/3/1)(0.5mL)溶液在室温下搅拌4小时。将混合物蒸干，残渣用乙醚研磨，过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(5mg,34.72％)。未测定标*硫原子立构中心的手性。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(d,J＝1.7Hz,1H),8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.36(t,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,6.6Hz,2H),5.77(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),5.24(dd,J＝11.3,6.6Hz,1H),5.02(t,J＝5.9Hz,1H),4.96(d,J＝6.6Hz,1H),4.26(d,1H),3.60-3.47(m,2H)。[C19H16ClF3N4O5S]+[M+H]+的m/z计算值：505.0；测定值：505.0。
实例94
5-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜，异构体2
Figure BDA0003171180480001601
5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜异构体2(100mg,0.16mmol)的MeOH/Et3N/H2O(5/3/1)(2mL)溶液在室温下搅拌4小时。将混合物蒸干，残渣用乙醚研磨，过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(47mg,59％)。未测定标*硫原子立构中心的手性。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,6.7Hz,2H),5.44(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),5.01(dd,J＝11.1,5.6Hz,1H),4.92(d,J＝5.6Hz,1H),4.10(d,J＝2.0Hz,1H),4.03(t,J＝5.8Hz,1H),3.39(qd,J＝11.6,5.9Hz,2H)。[C19H16ClF3N4O5S]+[M+H]+的m/z计算值：505.0；测定值：505.0。
实例95
5-二甲氨基-萘-2-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜
Figure BDA0003171180480001602
向5-二甲氨基-萘-2-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(20mg,0.03mmol)的MeOH/H2O(0.5mL)溶液中加入TEA(0.3ml)。在室温下搅拌反应1小时。混合物用制备-HPLC提纯，得到标题化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(s,2H),8.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),5.87(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),5.36(d,J＝6.3Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),4.65(t,J＝6.1Hz,1H),4.33(d,J＝1.8Hz,1H),3.62-3.56(m,1H),3.53-3.46(m,1H),2.92(s,6H)。[C26H25F3N4O6S]+[M+H]+的m/z计算值：578.0；测定值：578.0
实例96
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-(3,4,5-三氟苯甲酰氨基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001611
在0℃，向3,4-二氯苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-(3,4,5-三氟苯甲酰氨基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg,0.08mmol)的MeOH(2mL)和DCM(0.5mL)的搅拌溶液中加入甲醇钠(13mg,0.37mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。采用2M HCl调节pH＝7。浓缩所得混合物，残渣采用反相柱提纯。得到标题化合物(18mg,45％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52-8.39(m,1H),7.96-7.84(m,2H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.81(d,J＝5.3Hz,1H),5.40(d,J＝4.4Hz,1H),5.14(d,J＝5.4Hz,1H),4.64(t,J＝5.7Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),4.14-3.95(m,2H),3.92-3.87(m,1H),3.60-3.47(m,1H),3.36(s,1H)。[C19H17Cl2F3NO5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：498.0；测定值：498.1
实例97
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(乙氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001612
将3,4-二氯苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-(3,4,5-乙氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(117mg,0.20mmol)溶于EtOH(10mL)。加入TEA(200mg)和水(1ml)。在90℃下搅拌所得混合物48小时。将混合物真空浓缩，残渣采用制备HPLC提纯，得到22mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),5.97-5.83(m,2H),5.45(d,J＝6.8Hz,1H),4.90-4.78(m,2H),4.74(t,J＝5.6Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.24(t,J＝6.2Hz,1H),4.01(d,J＝6.2Hz,1H),3.60-3.49(m,1H),3.44-3.36(m,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
[C17H20Cl2N3O6S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：464.0；测定值：464.0。
实例98
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(乙氨基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001621
将3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(羧基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg,0.18mmol)、2,2,2-三氟乙胺(36mg,0.37mmol)溶于DMF(2mL)中。加入HATU(140mg,0.37mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(120mg,0.92mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后，采用制备HPLC提纯，得到40mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(t,1H),8.58(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.66-7.45(m,2H),5.89(d,J＝5.0Hz,2H),5.56-5.38(m,1H),4.93-4.68(m,2H),4.24(t,J＝6.2Hz,1H),4.15-3.90(m,3H),3.58-3.44(m,2H)。[C17H18Cl2F3N4O5S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：517.0；测定值：517.0。
实例99
3,4-二氯苯基3-O-[(5,6-二氟-2-氧代-3-色烯基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001622
向3,4-二氯苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-炔丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg,0.59mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入2,3-二氟-6-羟基苯甲醛(93.85mg,0.59mmol)、N-重氮-4-甲基-苯磺酰胺(117,07mg,0,5mmol)、碘化亚铜(11.31mg,0.06mmol)。采用N2吹扫所得混合物3次。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过漏斗向混合物中加入N,N-二乙胺(120.14mg,1,19mmol)。然后，在室温下搅拌混合物20小时。将溶剂真空蒸干，将残渣溶于DCM(150mL)中，并相继用NH4Cl(2X 30mL)水溶液和盐水(30X 2mL)洗涤。在无水Na2SO4上分离有机层，并真空蒸发。残渣采用快速色谱法(PE:EtOAc＝2:3)提纯，得到290mg(59.97％)呈黄色油状的相应甲苯磺酰亚胺中间体。[C35H31Cl2F2NO11S2]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：814.0；测定值：814.0。.
将该中间体甲苯磺酰亚胺(55mg,0.07mmol)溶于NaOCH3/甲醇(5mL,0.05M)中。然后，在室温下搅拌混合物20小时。结束后，加入DOWEX50wx8-200离子交换树脂(PH＝7)，并过滤混合物。将滤液真空浓缩，然后，采用制备HPLC提纯，得到5mg(14,2％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.81-7.67(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.36(d,J＝6.9Hz,1H),5.73(t,J＝5.3Hz,2H),4.92(d,J＝4.9Hz,1H),4.74-4.47(m,3H),4.32-4.19(m,1H),4.11(m,1H),4.01(t,J＝6.1Hz,1H),3.58(dt,J＝11.6,5.9Hz,1H),3.49(dd,J＝10.1,2.9Hz,1H),3.45-3.38(m,1H)。[C22H18Cl2F2O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：534.0；测定值：534.0。
实例100
5-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001631
在室温条件下，向5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(120mg,0.20mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入甲醇钠(1.09mg,0.02mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。采用dowex 50wx8氢型离子树脂酸化混合物，使PH＝5～6。过滤溶液，用MeOH(20mL)洗涤，并真空浓缩得到粗产品。粗产品采用制备-HPLC提纯，得到标题化合物(82.5mg，87％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.48(t,J＝4.6Hz,1H),8.21(t,J＝2.1Hz,1H),7.80(ddd,J＝11.7,7.7,2.1Hz,1H),7.72-7.64(m,1H),7.37(dt,J＝10.4,8.5Hz,1H),5.94(d,J＝5.1Hz,1H),5.04(dd,J＝11A,2.7Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),4.51(t,J＝6.1Hz,1H),4.22(d,J＝1.7Hz,1H),3.78-3.66(m,2H)。[C19H17ClF2N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：470.1；测定值：471.0。
实例101
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001641
在室温条件下，向溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.16mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入甲醇钠(0.84mg,0.02mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。混合物采用dowex50wx8氢型树脂酸化，使PH＝5-6。过滤溶液，用MeOH(20mL)洗涤，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用制备-HPLC提纯，得到1,3-二脱氧-1-(5-溴吡啶-3-基-硫代)-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(10.96mg,13.64％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(d,J＝1.9Hz,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.35(t,J＝2.0Hz,1H),7.80(ddd,J＝11.7,7.7,2.1Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),7.37(dt,J＝10.4,8.4Hz,1H),5.93(d,J＝5.1Hz,1H),5.03(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.96(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),4.51(t,.7＝6.0Hz,1H),4.22(d,J＝1.7Hz,1H),3.77-3.63(m,2H)。[C19H17BrF2N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：514.0；测定值：515.1。
实例102
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(丙基-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001651
在0℃时，向2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(丙基-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg,0.51mmol)的MeOH(5mL)搅拌溶液中加入甲醇钠(8mg,0.15mmol)。在室温下搅拌所得混合物0.5小时。LCMS表明形成了目标产品，且未残留SM。反应采用制备-HPLC提纯，得到25mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.89(t,J＝4.2Hz,2H),5.44(d,J＝6.8Hz,1H),4.89-4.76(m,2H),4.73(t,J＝5.6Hz,1H),4.24(t,J＝6.4Hz,1H),4.00(d,J＝6.1Hz,1H),3.58-3.47(m,1H),3.46-3.36(m,1H),2.99(t,J＝7.2Hz,2H),1.86-1.52(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。ESI-MS m/z[C18H22Cl2N3O5S]+(M+H)+的计算值：462.1；测定值：462.0。
实例103
5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001652
向5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg,0.21mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入3,4,5-三氟苯基乙炔(71.49mg，0.32mmol)、碘化亚铜(I)(11.93mg，0.06mmol)、CsF(47.57mg,0.31mmol)和N,N-二乙基乙胺(134.92mg,1.04mmol)。用氮气吹扫反应容器3次。然后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤混合物，并用EtOAc(50mL)洗涤，真空浓缩滤液，得到粗中间体，粗中间体未经进一步提纯直接用于下一步骤。在室温下，向粗1,3-二脱氧-2,4,6-三-O-乙酰基-1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基硫代)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷的MeOH(5mL)溶液中加入MeONa(1.13mg,0.02mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物采用dowex 50wx8氢型树脂酸化，使PH＝5-6。过滤溶液，用MeOH(20mL)洗涤，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用制备-HPLC、制备-TLC和色谱法提纯，得到标题化合物(15mg,13％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.36(d,J＝1.3Hz,1H),7.67(dt,J＝11.3,5.6Hz,2H),6.16(d,J＝5.2Hz,1H),5.07(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.99(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),4.42(t,J＝6.1Hz,1H),4.21(d,.7＝1.7Hz,1H),3.72(d,J＝6.0Hz,2H)。
[C20H15ClF6N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：556.0；测定值：557.2。
实例104
5-氯-2-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001661
采用实例103的制备-HPLC、制备-TLC和色谱法提纯后，分离出2.69mg(2.31％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.56(dd,J＝8.9,6.6Hz,2H),5.99(d,J＝4.7Hz,1H),4.95-4.86(m,2H),4.30(t,J＝6.3Hz,1H),4.11(s,1H),3.60(dd,J＝6.0,2.4Hz,2H)。[C20H15ClF6N4O4S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：556.0；测定值：557.2。
实例105
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001671
将5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60mg)的甲醇/TEA/IHkO(0.5/0.3/0.1mL)溶液在室温下搅拌4小时。将所得混合物蒸干，并且粗产品采用制备-HPLC提纯(C-18柱，采用梯度的从0至40％的CH3CN/10mM NH4HCO3)，得到标题化合物(20mg,41.8％)。[C20H16ClF2N5O4S]+[M+H]+的计算值：496.0；测定值：496.0。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.84(t,J＝1.9Hz,1H),7.76-7.51(m,1H),7.37(dd,J＝18.9,2.6Hz,1H),6.23(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),5.06(d,J＝5.6Hz,1H),5.01(d,J＝5.0Hz,1H),4.37(t,J＝6.0Hz,1H),4.20-3.72(m,1H)。
实例106
3-氯-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001672
将5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70mg)的甲醇/TEA/H2O(2.5/0.3/0.1mL)溶液在室温下搅拌4小时。将所得混合物蒸干，粗产品采用制备-HPLC提纯(C-18柱，采用0-43％的CH3CN/10mM NH4HCO3梯度)，得到标题化合物(50mg,34.86％)。[C21H17ClF2N4O4S]+[M+H]+的计算值：495.0；测定值：495.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(s,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(ddd,J＝11.5,7.6,2.0Hz,1H),7.70(dt,J＝8.2,4.9Hz,3H),7.37(dt,J＝10.3,8.5Hz,1H),6.13(d,J＝4.6Hz,1H),5.03(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.99(dd,J＝11.5,4.6Hz,1H),4.40(t,J＝6.1Hz,1H),4.22(d,1H),3.79-3.67(m,2H)。
中间体i57-i106的合成
i57)3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001681
将3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg,0.61mmol)、乙炔苯(186.71mg,1.83mmol)、碘化亚铜(I)(34.81mg,0.18mmol)和三乙胺(308.3mg,3.05mmol)溶于DMF(5mL)中。在100℃下搅拌所得混合物1小时。加入EtOAc(200ml)。将反应混合物过滤，用水洗涤(100mL)，采用硫酸钠干燥，过滤，真空脱除溶剂。将残渣采用硅胶柱提纯。得到250mg(69％)3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(苯基)]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。[C26H26Cl2N3O7S]+(M+H)+的m/z计算值：594.1；测定值：594.1。
i58)3,5-二氯-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001682
在0℃，向3,5-二氯-4-氟-苯硫酚(500mg,2.54mmol)的干燥DMF(4mL)搅拌溶液中加入NaH(61mg,2.54mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(591mg,1.69mmol)。在50℃搅拌混合物过夜。真空脱除溶剂，得到的粗产品用CH2Cl2稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，并过滤和蒸发。将粗产品用色谱柱(PE:EtOAc＝3:1)提纯，得到标题化合物(120mg)。
i59)3,4-二氯-6-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
4,5-二氯-2-氟苯胺
Figure BDA0003171180480001691
将1,2-二氯-3-氟-5-硝基-苯(5g,23.8mmol)、NH4Cl(14g,261.9mmol)溶于EtOH/H2O(160mL,15/1)中。将所得溶液加热到85℃，然后分多次加入Fe。加完后，将反应混合物加热(85℃)1小时。用EtOAc(10mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法提纯，得到3,4-二氯-5-氟苯胺(4g)。
S-4,5-二氯-2-氟苯基O-乙基二硫代碳酸
Figure BDA0003171180480001692
在0℃，将4,5-二氯-2-氟-苯胺(2.0g,11.1mmol)溶于浓HCl(20mL)中，然后，缓慢加入NaNO2(770mg,11.1mmol)水(2mL)溶液中。将所得溶液在0℃搅拌，直到溶液透明。向混合物中加入乙基黄原酸钾(2.67g,16.7mmol)水(15mL)溶液。在50℃搅拌该溶液2小时。用EtOAc(10mL x 3)萃取所得溶液。将汇合有机层用盐水(15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法提纯，得到S-4,5-二氯-2-氟苯基O-乙基二硫代碳酸(3.0g)。
4,5-二氯-2-氟苯硫酚
Figure BDA0003171180480001693
向O-乙基(4,5-二氯-2-氟-苯基)巯基硫代甲酸酯(3g,10.5mmol)的EtOH(20mL)混合物中加入KOH(1.77g,32mmol)。在85℃下搅拌溶液2小时。采用浓HCl将混合物酸化到pH＝4～5。用EtOAc(50mL x 3)萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法提纯，得到3,5-二氯-4-氟苯硫酚(2g)。
3,4-二氯-6-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001701
在0℃，向4,5-二氯-2-氟-苯硫酚(2.0g,10.15mmol)的干燥DMF(4mL)搅拌溶液中加入NaH(233.33mg,10.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后，向该混合物中加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(360mg,2.66mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜。用CH2Cl2(10mL x 3)萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法(PE:EtOAc＝3:1)提纯，得到标题化合物(300mg，白色固体)。
3,4-二氯-6-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001702
向烧瓶中加入3,4-二氯-6-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(360mg,0.71mmol)、三甲基-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙炔基]硅烷(320mg,1.41mmol)、碘化亚铜(I)(30mg,0.16mmol)和三乙胺(220mg,2.1mmol)。加入DMF(3mL)。在N2保护下将所得混合物在50℃下搅拌1小时。LCMS表明没有SM。用EtOAc(10mL x 3)萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法提纯，得到标题化合物(160mg)。
i60)3-溴-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
O-3-溴-4-氟苯基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001703
向3-溴-4-氟-苯酚(3000mg,15.79mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(180.55mg,17.36mmol)。10分钟后，加入N,N-二甲基硫代氨甲酰氯(N,N-dimethylcarbamothioylchloride)(694.73mg,7.85mmol)。将反应混合物保持在室温，搅拌20小时。加入水(80mL)和DCM(80mL)。有机层采用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸干。粗产品采用快速柱色谱法提纯，得到呈白色固体状的O-3-溴-4-氟苯基二甲基硫代氨基甲酸酯(3100mg,70.87％)。
S-3-溴-4-氟苯基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001711
将O-3-溴-4-氟苯基二甲基硫代氨基甲酸酯(3100mg,11.19mmol)的联苯醚(20mL)溶液保持在280℃，搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温。粗产品采用快速色谱法提纯，得到呈黄色固体状的S-3-溴-4-氟苯基二甲基硫代氨基甲酸酯(2800mg,90.32％)。
2.3 3-溴-4-氟苯硫酚
Figure BDA0003171180480001712
向S-3-溴-4-氟苯基二甲基硫代氨基甲酸酯(1200mg,4.33mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％NaOH水溶液(8ml)。反应保持在50℃，搅拌4小时。TLC分析表明SM的总消耗量。将反应混合物冷却到室温，调节pH到3，然后加入DCM(15ml)。将有机层蒸干，并在下一步中使用。
3-溴-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001713
在0℃、N2条件下，向3-溴-4-氟苯硫酚(891.98mg,4.33mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(138.56mg,3.46mmol)。10分钟后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(755.59mg,2.17mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4小时。混合物用DCM(30mL)稀释，并用10％柠檬酸(20mL)洗涤。将有机层蒸干。粗产品采用快速柱色谱法提纯，得到呈白色固体状的3-溴-4-氟苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg,26.64％)。
3-溴-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001721
向3-溴-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg,0.57mmol)的DMF(6mL)溶液中加入TEA(194.47mg,1.92mmol)、碘化亚铜(I)(21.96mg，0.12mmol)、3,4,5-三氟苯乙炔(175.49mg,0.77mmol)。在100℃下搅拌反应2小时。TLC分析表明SM的总消耗量。加入水(10mL)和DCM(20mL)。水相采用DCM(20mL*2)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸干。采用快速柱色谱法提纯粗产品，得到呈棕色固体状的目标化合物(250mg,64.97％)。
i61)3-氯-4-(三氟甲基)苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-氯-4-(三氟甲基)-苯硫酚
Figure BDA0003171180480001722
将硫化钠(206mg)溶于DMF(2mL)中，加入2-氯-4-氟-1-(三氟甲基)苯(0.250mL)。搅拌24小时后，加入水，采用石油醚/EtOAc 1:1萃取混合物两次，采用Na2SO4干燥，并浓缩，得到382mg 3-氯-4-(三氟甲基)-苯硫酚。粗产品未经进一步提纯用于下一步骤。
3-氯-4-(三氟甲基)苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001723
将3-氯-4-(三氟甲基)-苯硫酚(382mg)溶于DMF(3mL)中，加入NaH(78mg，约60％矿物油溶液)，将所得混合物在室温下搅拌。1小时后，将该混合物加入到溶于DMF(3.5mL)的2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(545mg)中，将所得混合物加热到55℃。95分钟后，反应停止加热，经过1个晚上缓慢冷却到室温。采用EtOAc稀释混合物，并用盐水洗涤4次。水相采用EtOAc萃取2次，真空浓缩合并的有机相。采用快速色谱法(SiO2，溶于石油醚中的0-75％EtOAc)提纯残渣，得到32mg 3-氯-4-(三氟甲基)苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。[C19H19ClF3N3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MSm/z计算值：548.0；测定值：548.0。
i62)3,4,5-三氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,4,5-三氯苯硫酚
Figure BDA0003171180480001731
将乙基黄原酸钾(285mg)溶于水(3mL)中，并加热到70℃，分次加入3,4,5-三氯苯重氮四氟硼酸盐(251mg)。100分钟后，用少量水稀释混合物，并用Et2O萃取3次，通过相分离器干燥，并真空浓缩。将残渣溶于NaOH(0.05M,9mL)中，并加热回流。18小时后，让混合物冷却到室温，并真空浓缩。将残渣悬浮在水(5mL)中，加入HCl(浓盐酸水溶液，5mL)，然后加入Zn粉(415mg)，将混合物加热回流2小时。采用Et2O萃取2次，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到158mg3,4,5-三氯苯硫酚。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,2H),6.15(bs,1H)。
3,4,5-三氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001732
将3,4,5-三氯苯硫酚(158mg)溶于DMF(2mL)中，加入NaH(88mg，约60％矿物油溶液)，将所得混合物在室温下搅拌。80分钟后，将该混合物加入到溶于DMF(1.5mL)的2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(130mg)中，将所得混合物加热到55℃。100分钟后，反应停止加热，经过3.75小时缓慢冷却到室温。混合物采用EtOAc稀释，并用盐水洗涤4次。水相采用EtOAc萃取1次，真空浓缩汇合的有机相。采用快速色谱法(SiO2，溶于石油醚中的0-60％EtOAc)提纯残渣，得到64mg 3,4,5-三氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(s,2H),6.01(d,J＝5.5Hz,1H),5.48(d,J＝3.0Hz,1H),5.28(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.58(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.14(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),4.03(dd,J＝11.7,7.9Hz,1H),3.92(dd,J＝10.9,3.2Hz,1H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),2.01(s,3H)。[C18H18Cl3N3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：548.0；测定值：548.0。
i63)5-氯-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-氯-2-氟苯硫酚
Figure BDA0003171180480001741
将5-氯-2-氟苯磺酰氯(233mg)溶于CH2Cl2(20mL)中。加入三苯基膦(841mg)，在室温搅拌所得混合物。18小时后，采用NaOH(2M)萃取混合物。真空浓缩有机相，并重新溶于Et2O中，并再次用NaOH(2M)萃取。采用HCl(浓盐酸水溶液)将汇合的水相酸化到pH 1，并用CH2Cl2萃取3次。通过相分离器干燥汇合的有机相，并浓缩，得到141mg 5-氯-2-氟苯硫酚。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.55(m,1H),7.32-7.19(m,2H),5.86(s,1H)。
5-氯-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001742
将5-氯-2-氟苯硫酚(141mg)溶于DMF(3mL)中，加入NaH(39mg，约60％矿物油溶液)，在室温下搅拌所得混合物。45分钟后，将该混合物加入到溶于DMF(2mL)的2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(187mg)中，将所得混合物加热到55℃。60分钟后，反应停止加热，经过1个晚上缓慢冷却到室温。采用EtOAc稀释混合物，并用盐水洗涤4次。水相采用EtOAc萃取2次，真空浓缩合并的有机相。采用快速色谱法(SiO2，溶于石油醚中的5-70％EtOAc)提纯残渣，得到87mg 5-氯-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),7.04(t,J＝8.7Hz,1H),5.99(d,J＝5.5Hz,1H),5.53-5.45(m,1H),5.29(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.66-4.57(m,1H),4.10(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H),4.06-3.92(m,2H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),1.99(s,3H)。
i64)5-溴-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
O-5-溴-2-氟苯基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001751
向5-溴-2-氟-苯酚(1000mg,5.24mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(180.55mg,7.85mmol)。10分钟后，加入N,N-二甲基硫代氨甲酰氯(N,N-dimethylcarbamothioylchloride)(970.73mg,7.85mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。加入水(30mL)和DCM(30mL)。有机层采用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸干。粗产品采用快速柱色谱法提纯，得到呈白色固体状的O-(5-溴-2-氟苯基)N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(900mg,61.80％)。
S-5-溴-2-氟苯基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001752
将O-(5-溴-2-氟-苯基)N,N二甲基硫代氨基甲酸酯(900mg,3.24mmol)的联苯醚(8mL)溶液保持在280℃，搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温。粗产品采用快速柱色谱法提纯，得到呈白色固体状的S-(5-溴-2-氟-苯基)N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(730mg,81.11％)。
5-溴-2-氟苯硫酚
Figure BDA0003171180480001753
向S-(5-溴-2-氟-苯基)N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(730mg,2.62mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％NaOH水溶液(8ml)。反应保持在50℃，搅拌4小时。TLC分析表明SM的总消耗量。将反应混合物冷却到室温，调节pH到3，然后加入DCM(15ml)。将有机层蒸干，并在下一步中直接使用。
5-溴-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001761
在0℃、N2条件下，向5-溴-2-氟-苯硫酚(664.7mg,3.21mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(59.04mg,2.57mmol)。10分钟后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(561.31mg,1.60mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。混合物用DCM(20mL)稀释，并用10％柠檬酸(15mL)洗涤。将有机层蒸干。粗产品采用快速柱色谱法提纯，得到呈白色固体状的5-溴-2-氟苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg,47.90％)。
5-溴-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001762
向5-溴-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg,0.25mmol)的DMF(6mL)溶液中加入TEA(194.47mg,1.92mmol)、碘化亚铜(I)(21.96mg，0.12mmol)、3,4,5-三氟苯乙炔(175.49mg,0.77mmol)。在100℃搅拌反应2小时。TLC分析表明SM的总消耗量。加入水(10mL)和DCM(20mL)。水相采用DCM(20mL*2)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸干。粗产品采用快速柱色谱法提纯，得到呈棕色固体状的5-溴-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(170mg,65％)。
i65)5-氯-2-甲氧基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-氯-2-甲氧基苯硫酚
Figure BDA0003171180480001763
将5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(260mg)溶于THF(2.5mL)中，并在室温下搅拌。加入三苯基膦(990mg)，然后，加入水(0.340mL)。2小时后，采用Et2O稀释所得混合物，并采用NaOH(2M)萃取。水相用Et2O洗涤1次。然后，采用HCl(浓盐酸水溶液)将水相酸化到pH 1，并用CH2Cl2萃取2次。通过相分离器干燥合并的有机相，并浓缩，得到175mg 5-氯-2-甲氧基苯硫酚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),5.14(s,1H),3.81(s,3H)。
5-氯-2-甲氧基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001771
将5-氯-2-甲氧基苯硫酚(144mg)溶于DMF(3mL)中，加入NaH(36mg，约60％矿物油溶液)，将所得混合物在室温搅拌。3小时后，将该混合物加入到溶于DMF(2mL)的2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(130mg)中，将所得混合物加热到55℃。75分钟后，反应停止加热，经过1个晚上缓慢冷却到室温。采用EtOAc稀释混合物，并用盐水洗涤4次。水相采用EtOAc萃取2次，真空浓缩汇合的有机相。采用快速色谱法(SiO2，溶于石油醚中的5-70％EtOAc)提纯残渣，得到65mg 5-氯-2-甲氧基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.12(d,J＝5.5Hz,1H),5.46(d,J＝3.0Hz,1H),5.31(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.66-4.58(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.96(dd,J＝11.5,7.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.96(s,3H)。[C19H22ClN3O8SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：510.1；测定值：510.0。
i66)3-碘苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷O-(3-碘苯基)N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001772
将NaH(102mg,约60％矿物油溶液)悬浮在DMF(7mL)中。加入碘苯酚(502mg)，将混合物搅拌10分钟。加入N,N-二甲氨基硫代甲酰氯(420mg)，将所得混合物加热到80℃，保温1.5小时。让混合物冷却，然后，在二乙醚(150mL)和水(150mL)之间分配。有机相用水(2x150mL)、饱和NaHCO3水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残渣采用快速色谱法(SiO2，5-75％EtOAc庚烷溶液)提纯。得到白色固体(523mg)。
S-(3-碘苯基)N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001781
在氩气条件下，将O-(3-碘苯基)N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(401mg)加热到260℃，保温1小时。残渣采用快速色谱法(SiO2，2-75％EtOAc石油醚溶液)提纯。得到黄色液体(185mg)。
3-碘苯苯硫酚
Figure BDA0003171180480001782
将S-(3-碘苯基)N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(170mg)溶于MeOH(20mL)中。加入2M氢氧化钠水溶液(2.0mL)，所得混合物回流3小时。加入1M HCl水溶液(4mL)，将所得混合物在乙醚(150mL)和水(150mL)之间分配。有机相用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。得到黄色油状液体(122mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(t,J＝1.6Hz,1H),7.54(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.36-7.24(m,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),3.51(s,1H)。
3-碘苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001783
将NaH(50mg,约60％矿物油溶液)悬浮在DMF(2mL)中。加入溶于DMF(4mL)中的3-碘苯苯硫酚(122mg)。5分钟后，向烧瓶内的2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(197mg)中加入硫醇盐。将混合物加热到50℃，保持1小时，然后在室温搅拌过夜。所得混合物采用CH2Cl2(15mL)稀释，并用水萃取(2x10 mL)。浓缩有机相。残渣采用快速色谱法(SiO2，1-50％EtOAc庚烷溶液)提纯。得到白色固体(103mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80(s,1H),7.61(dt,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.03(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),5.98(d,J＝5.5Hz,1H),5.47(s,1H),5.28(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.62(dd,J＝7.4,5.4Hz,1H),4.12(dd,J＝11.5,5.2Hz,1H),4.05-3.91(m,2H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),2.00(s,3H)。
i68)3-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
O-3-氰苯基N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001791
将3-羟基苯甲腈(277mg)溶于DMF(2mL)中，并在室温下搅拌。分次加入NaH(93mg，约60％矿物油溶液)，将所得混合物冷却到0℃。搅拌10分钟后，加入二甲基硫代氨基甲酰氯(390mg)。5分钟后，将混合物停止冷却，并加热到80℃。2小时后，将混合物倒到NaHCO3(饱和水溶液)中，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤2次，水相采用EtOAc萃取1次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩。残渣采用快速色谱法(SIO2,5-95％EtOAc石油醚溶液)，得到392mg O-3-氰苯基N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58-7.53(m,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.34(ddt,J＝7.8,3.1,1.5Hz,1H),3.47(s,3H),3.37(s,3H)。
S-3-氰苯基N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001792
在N2条件下，将O-3-氰苯基N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(345mg)加热到220℃保持1小时，然后，加热到240℃保持5.5小时。残渣采用快速色谱法(SiO2,5-70％EtOAc石油醚溶液)提纯，得到149mg S-3-氰苯基N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯。
3-巯基苯甲腈
Figure BDA0003171180480001793
将S-3-氰苯基N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(149mg)溶于MeOH(20mL)中，加入NaOH(2M,2.0mL)，将所得混合物加热回流。3.75小时后，采用HCl(1M，水溶液)将混合物中和，用盐水稀释，并采用CH2Cl2萃取3次。有机相通过相分离器干燥，并浓缩，得到93mg 3-巯基苯甲腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝1.1Hz,1H),7.34(t,.7＝7.9Hz,1H)。
3-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001801
将3-巯基苯甲腈(93mg)溶于DMF(3mL)中，加入NaH(29mg，约60％矿物油溶液)，将所得混合物在室温下搅拌。80分钟后，将该混合物加入到溶于DMF(2mL)的2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(125mg)中，将所得混合物加热到55℃。65分钟后，反应停止加热，经过1个晚上缓慢冷却到室温。采用EtOAc稀释混合物，并用盐水洗涤4次。水相采用EtOAc萃取2次，真空浓缩汇合的有机相。采用快速色谱法(SiO2，溶于石油醚中的5-75％EtOAc)提纯残渣，得到79mg 3-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝1.1Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.49(s,1H),5.28(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.66-4.57(m,1H),4.14(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),4.06-3.91(m,2H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),2.00(s,3H)。
3-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001802
将3-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(79mg)溶于MeCN(5mL)中，并在氮气、室温条件下搅拌。加入碘化亚铜(25mg)，5分钟后，加入3,4,5-三氟苯基乙炔(0.050mL)。5分钟后，加入DIEA(0.035mL)，在室温下搅拌所得混合物。18小时后，将反应混合物真空浓缩。粗产品采用快速色谱法(SiO2，溶于石油醚中的5-75％EtOAc)提纯，得到72mg 3-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(d,J＝2.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(dt,J＝12.5,7.9Hz,3H),6.20(d,J＝5.6Hz,1H),6.10(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),5.63(d,J＝2.4Hz,1H),5.22(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),4.85(t,J＝6.3Hz,1H),4.17(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,7.4Hz,1H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H)。[C27H24F3N4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：605.1；测定值：605.1。
i69)2-氰基吡啶-5-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
5-巯基吡啶腈
Figure BDA0003171180480001811
向5-氟吡啶腈(5g,40.95mmol)的DMF(200mL)溶液中加入Na2S·9H20(14.8g,61.43mmol)。反应在室温搅拌20小时。向该混合物中加入NaHSO4水溶液，调节pH 4-5，加入MTBE(100ml)。有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。脱除溶剂，得到想要的产品(4.5g,粗产品)。[C6H4N2S]-[M-H]-的m/z计算值：135.0；测定值：135.0。
2-氰基吡啶-5-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001812
在0℃，向5-巯基吡啶腈(4.5g,33.09mmol)的DMF(200mL)溶液中加入NaH(1.1g,36.40mmol)。10分钟后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(5.7g,16.55mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。加入水(200mL)和DCM(100mL)。水相用DCM(100mLX2)萃取，汇合有机相用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到残渣。采用柱色谱法(PE/EtOAc＝3/1)提纯残渣，得到想要的产品(2.1g,28％)。[C18H19N5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：450.0；测定值：450.0。
2-氰基吡啶-5-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001821
向2-氰基吡啶-5-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(2.1g,4.68mmol)的DMF(20mL)溶液中加入TEA(3.2mL)、碘化亚铜(I)(268mg，1.40mmol)、CsF(1.1g,7.02mmol)、3,4,5-三氟苯乙炔(1.6g,7.02mmol)。在惰性气体(N2)条件下、室温下搅拌反应20小时。加入水(30mL)和DCM(30mL)。水相用DCM(20mLX2)萃取，合并有机相用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到残渣。残渣用柱色谱法(PE/EtOAc＝2/1)提纯，得到想要的产品(1.2g,42.85％)。
[C26H22F3N5O7S]+(M+H)+的m/z计算值：606.0；测定值：606.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),6.30(d,J＝5.6Hz,1H),6.15(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),5.62(d,J＝2.3Hz,1H),5.21(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),4.11(ddd,J＝19.1,11.7,6.3Hz,2H),2.08(s,3H),1.98(d,.7＝1.7Hz,6H)。
i70)4-氯-2-噻吩基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
4-氯噻吩-2-硫醇
Figure BDA0003171180480001822
向带氮气进口、回流冷凝器和氯化钙保护管的三颈圆底烧瓶中的4,5-二氯噻吩-2-磺酰氯(2500mg,9.94mmol)干燥甲苯(30mL)溶液中分次加入Ph3P(7820.5mg,29.82mmol)(注意：反应放热量多，可能要启动回流)。搅拌反应10分钟，冷却到50℃以下。加入水(10mL)，搅拌混合物10分钟。舍弃水层，有机层采用10％NaOH(2x 30mL)萃取。碱的水溶液萃取液用甲苯(2x 20mL)洗涤，用稀HCl酸化，并用DCM(2x 15mL)萃取。有机层采用Na2SO4干燥，溶剂在减压条件下蒸干，得到4-氯噻吩-2-硫醇(50mg,3.34％收率)。
4-氯-2-噻吩基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001831
在0℃，向4-氯噻吩-2-硫醇(50mg,0.33mmol)的DMF(4mL)溶液中加入NaH(7.95mg,0.33mmol，96％矿物油溶液)。然后，在50℃搅拌所得溶液30分钟。然后，向所得混合物中加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(94.47mg,0.27mmol)。将该混合物在50℃搅拌2小时。然后，冷却到室温，向混合物中加入水(10mL)。用EtOAc(10mL x3)萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产品。采用快速色谱法提纯，得到粗产品4-氯-2-噻吩基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg,32.47％)。[C16H18ClN3O7S2]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：464.0；测定值：464.0。
4-氯-2-噻吩基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001832
将4-氯-2-噻吩基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg,0.11mmol)、3,4,5-三氟苯乙炔(36.91mg,0.16mmol)、CuI(6.16mg,0.03mmol)和Et3N(54.53mg,0.54mmol)溶于DMF(5mL)中，将所得混合物在50℃下搅拌2小时。然后，冷却到室温。过滤混合物，将滤液真空浓缩，得到粗产品。粗产品未经进一步提纯用于下一步骤。[C24H21ClF3N3O7S2]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：619.0；测定值：620.0。
i71)(甲基-1-苯甲酸酯)-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-巯基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003171180480001841
向3-巯基苯甲酸(200mg,1.30mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入H2SO4(1ml)。在85℃搅拌反应混合物1小时。加入水(20mL)和EtOAc(30mL)。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并蒸干，得到3-巯基苯甲酸甲酯。
(甲基1-苯甲酸)-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001842
向3-巯基苯甲酸甲酯(200mg,1.19mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(21.87mg,0.95mmol)。0.5小时后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(207.9mg,0.59mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。加入水(20mL)和DCM(20mL)。水相用DCM(20mL*2)萃取，合并有机相用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸干，残渣采用快速柱色谱法(PE/EtOAc＝3/1)提纯，得到(甲基1-苯甲酸)-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60mg,11％)。
(甲基1-苯甲酸)-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001843
向(甲基1-苯甲酸)-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60mg,0.12mmol)的DMF(5mL)溶液中加入CuI(7.12mg,0.04mmol)、3,4,5-三氟苯乙炔(42.67mg,0.19mmol)和TEA(63.05mg,0.62mmol)。在100℃搅拌反应混合物2小时。加入水(20mL)和DCM(20mL)。水相用DCM(20mL*2)萃取，合并有机相用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到残渣。残渣采用快速柱色谱法(PE/EtOAc＝3/1)提纯，得到(甲基1-苯甲酸)-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(30mg,38％)。
i73)3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
[(3,4-二氟苯基)-乙炔基]-三甲基硅烷
Figure BDA0003171180480001851
向1,2-二氟-4-碘-苯(3g,1mol)的THF(50ml)溶液中加入乙炔基(三甲基)硅烷(2.46g,2mol)、碘化亚铜(475mg,0.2mol)、氯化钯、三苯基膦(878mg,0.1mol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(2.55g,0.2mol)。采用N2吹扫所得混合物3次。在室温搅拌混合物过夜。LC-MS分析表明形成了目标化合物。反应用水(50ml)淬灭。混合物用二氯甲烷萃取，水相舍弃。混合物用盐水(50ml)洗涤，水相舍弃。采用Na2SO4干燥、过滤，并浓缩干燥。粗产品采用combiflash提纯，得到350mg(72.1％)目标化合物的粗产品。HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.06-7.07(m,1H),6.95-6.70(m,1H),6.87-6.89(m,1H),0.69(s,9H)。
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001852
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg,4.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入[(3,4-二氟苯基)-乙炔基]-三甲基硅烷(246.67mg，8.62mmol)、N,N-二乙基乙胺(40mg,4.31mmol)、碘化亚铜(I)(22mg,1.29mmol)。采用N2吹扫所得混合物3次。在100℃搅拌混合物30分钟。LC-MS分析表明形成了目标化合物。反应用水(50ml)淬灭。混合物用二氯甲烷萃取，水相舍弃。混合物用盐水(50ml)洗涤，水相舍弃。采用Na2SO4干燥、过滤，并浓缩干燥。粗产品采用combiflash(EtOAc:PE＝l:3to 3:1ISCO 40g 40ml/min正相硅胶,uv254)提纯，得到250mg目标化合物。[C26H23C12F2N3O7S]+[M+H]+的ESI-MS m/z计算值：630.0；测定值：630.0。
i74)3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001861
向烧瓶中加入3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg,0.3mmol)、3,5-二氟苯基乙炔(90mg,0.61mmol)、碘化亚铜(I)(20mg,0.09mmol)和三乙胺(154mg,1.52mmol)。加入DMF(3mL)。在惰性氛围(N2)保护下将所得混合物在100℃搅拌1小时。将混合物过滤、真空浓缩，得到160mg标题化合物。
[C26H24Cl2F2N3O7S]+(M+H)+的m/z计算值：630.1；测定值：630.0。
i75)3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001862
将3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg,0.3mmol)、1-乙炔基-3-氟-苯(109.8mg,0.91mmol)、碘化亚铜(I)(17.41mg,0.09mmol)和三乙胺(154.15mg,1.52mmol)溶于DMF(5mL)中。在100℃搅拌所得混合物1小时。LCMS表明形成了目标产品，且未残留SM。加入EtOAc(200ml)。过滤混合物，用水洗涤(100mL)，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残渣采用硅胶柱提纯，得到140mg(75％)标题化合物。[C26H25Cl2FN3O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：612.1；测定值：612.1。
i76)3,3'-二氟-环己基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001871
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(2.00g,5.36mmol)的DMF(20mL)溶液中加入TEA(2.71g,26.80mmol)、碘化亚铜(I)(306.2mg，1.61mmol)、3,4,5-三氟苯乙炔(1.83g,8.04mmol)。反应在N2、100℃条件下搅拌2小时。加入水(80mL)和DCM(80mL)。水相用DCM(10mL*2)萃取，合并有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到残渣。残渣用柱色谱法(PE/EtOAc＝2/1)提纯，得到标题化合物(2g,71％)。
2,4,6-三-O-乙酰基-1-氯-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001872
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(1.9g,3.78mmol)和PCl5(1.56g,7.56mmol)的干燥DCM(20mL)搅拌溶液中加入BF3·Et2O(2mL)。搅拌2小时后，TLC分析表明初始材料完全消失。用DCM(50mL)稀释反应混合物，然后，用冰冷的水、冰冷的饱和NaHCO3溶液(2x50mL)，然后再用冰冷的水相继洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压条件下蒸发，得到1g呈白色固体状的粗产品。该粗产品在下一步骤中直接使用。
乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001873
向2,4,6-三-O-乙酰基-1-氯-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷(1.00g,1.98mmol)的DMF(10mL)溶液中加入硫代乙酸钾(452.3mg,3.96mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。加入水(40mL)和DCM(40mL)。水相用DCM(40mL*2)萃取，合并有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发干燥。粗产品采用快速柱色谱法(PE/EtOAc＝3/2)提纯，得到标题化合物(450mg,42％)。
3-氧代-环己基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001881
向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(450mg,0.83mmol)的DCM(10mL)溶液中加入环己-2-烯-1-酮(158.7mg,1.66mmol)和二乙胺(1.21g,16.6mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。加入水(30mL)和DCM(30mL)。水相用DCM(30mL*2)萃取，汇合的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸干，得到标题化合物(200mg,40％)。
3,3'-二氟-环己基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001882
向3-氧代-环己基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60mg,0.10mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DAST(80.7mg,0.50mmol)。反应在35℃搅拌2小时。粗产品用制备-HPLC提纯，得到标题化合物(30mg,48％)。
i77)正丁基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
正丁基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001891
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(373mg,1.0mmol)的CHCl3(10mL)溶液中加入丁烷-1-硫醇(79.38mg,0.88mmol)，然后加入BF3·OEt2(1419.3mg,10.0mmol)。反应在室温、黑暗的房间中进行1小时。加入冷水(10mL)，分解过量的BF3-OEt2，然后，采用EtOAc(10mL X 3)萃取所得混合物。汇合的有机层采用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物粗产品(380mg,94％收率)。[C16H25N3O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：403.1；测定值：404.2。
正丁基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001892
向正丁基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(380mg,0.94mmol)的MeCN(10mL)溶液中加入3,4,5-三氟苯基乙炔(321.5mg，1.41mmol)、碘化亚铜(I)(53.3mg，0.28mmol)、CsF(214.2mg,1.41mmol)和Et3N(475.6mg,4.7mmol)。用氮气吹扫反应容器3次。然后，在室温下搅拌所得混合物2小时。采用EtOAc(10mL X 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法提纯，得到标题化合物(300mg,57.0％收率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(s,1H),7.46(ddj＝8.7,6.7Hz,2H),5.80(dt,/＝8.1,5.6Hz,2H),5.42(d,/＝2.3Hz,1H),5.23(d,/＝3.0Hz,1H),5.21(d,/＝3.2Hz,1H),4.68[t,}＝6.4Hz,1H),4.01(qd,/＝11.4,6.4Hz,2H),2.51(dtdj＝20.2,12.9,7.3Hz,2H),1.88(s,6H),1.73(s,3H),1.55-1.40(m,2H),1.39-1.20(m,2H),0.81(tj＝7.3Hz,3H)。[C24H28F3N3O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：559.2；测定值：560.2。
i78)3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
((3,5-二氟-4-甲氧苯基)乙炔基)三甲基硅烷
Figure BDA0003171180480001901
将5-溴-1,3-二氟-2-甲氧基-苯(2.6g,11.7mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(1.145g,11.7mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.205g,9.33mmol)、碘化亚铜(I)(177.6mg,0.93mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(340.4mg,0.47mmol)在THF(20mL)中的混合物在氮气条件下加热到60℃，保温16小时。加入水(50mL)，并用EtOAc(60mL)萃取，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤EtOAc相，采用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残渣。残渣采用硅胶柱(纯PE)提纯，得到呈油状的标题化合物。
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001902
将3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg,0.3mmol)、2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)乙炔基-三甲基-硅烷(219.66mg,0.91mmol)、碘化亚铜(I)(17.41mg,0.09mmol)和三乙胺(154.15mg,1.52mmol)溶于DMF(5mL)中。在100℃搅拌所得混合物1小时。LCMS表明形成了目标产品，且未残留SM。加入EtOAc(50ml)。过滤混合物，用水洗涤(100mL)，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残渣采用硅胶柱提纯，得到标题化合物(120mg，59.6％收率)。[C27H25Cl2F2N3O8S]+(M+H)+的m/z计算值：659.1；测定值：660.1。
i79)2-羟基-吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
O-2-羟基吡啶-4-基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001903
向吡啶-2,4-二醇(2.2g,0.02mol)的THF(20mL)溶液中加入Dabco(2.22g,0.02mol)和N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯(2.45g,0.02mol)。将混合物在室温下搅拌16小时。真空脱除溶剂，得到的粗产品采用CH2Cl2稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，并过滤和蒸发。粗产品采用硅胶柱提纯，得到0.9g(22.9％)标题化合物。
[C8H11 N2O2S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：199.1；测定值：199.0。
S-1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001911
在0℃，向O-[(2-羟基-4-吡啶]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(400mg)的DMF(6mL)溶液中加入NaH(60％,0.15g)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。加入1-(溴甲基)-4-甲氧基-苯(1.22g,0.01mol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。加入EtOAc(100ml)，将混合物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，采用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残渣采用硅胶柱提纯。得到0.4g(62.3％)标题化合物。[C16H19N2O3S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：319.1；测定值：319.1。
S-1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480001912
将S-[[l-(4-甲氧苯基)甲基]-2-氧代-4-吡啶基]]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(0.3g)溶于联苯醚(3mL)中。在280℃下搅拌所得混合物2小时。LCMS表明形成了想要的产品，且未残留SM。将混合物采用硅胶快速色谱法提纯，得到0.25g(83.3％)标题化合物。[C16H19N2O3S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：319.1；测定值：319.1。
4-巯基-1-(4-甲氧苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003171180480001913
向S-[[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2-氧代-4-吡啶基]]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(0.25g)的EtOH(10mL)溶液中加入KOH(0.09g)。在85℃搅拌所得混合物2小时。将混合物冷却到室温。采用H+树脂中和、过滤并浓缩，得到呈油状的产品。残渣用于下一步骤。
[C13H14NO2S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：248.1；测定值：248.0。
1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001921
向1-[(4-甲氧苯基)甲基]-4-硫基-吡啶-2-酮(0.25g)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(60％,0.12g)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(350mg)，将混合物在室温下搅拌2小时。加入EtOAc(100ml)。将混合物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，采用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残渣采用硅胶柱提纯。得到0.3g(53.5％)标题化合物。[C25H29N4O9S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：561.2；测定值：561.2。
1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001922
将1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(0.32g)溶于CH3CN(6ml)中。然后，加入CuI(0.03g)、3,4,5-三氟苯乙炔(0.13g)和DIEA(0.22g)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。加入CsF(0.09g)。在室温下搅拌混合物过夜。得到0.12g(29.6％)标题化合物。
[C33H32F3N4O9S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值:717.2；测定值：717.2。
2-氰基-吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001923
将1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.14mmol)溶于TFA(5mL)中。将所得混合物在110℃单节点微波炉中搅拌2小时。真空脱除TFA。残渣用于下一步骤。
[C25H24F3N4O8S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：597.1；测定值：597.1
i80)2-二氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
2-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001931
将乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(0.5g)溶于DMF(4mL)中。加入1-(2-溴乙基)-2-氯-苯(0.33g)。在0℃下加入二乙胺(2mL)。混合物在0℃下搅拌2小时。加入EtOAc(200ml)。用水(100mL)洗涤混合物。将有机相在无水Na2SO4上干燥，并过滤和浓缩。残渣采用硅胶柱提纯，得到0.3g(48％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.31(m,1H),7.24-7.12(m,3H),5.76(d,J＝5.6Hz,1H),5.42(d,J＝2.5Hz,1H),5.22(dd,J＝10.9,5.6Hz,1H),4.51(t,J＝6.7Hz,1H),4.05-3.88(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.91-2.71(m,2H),2.16(s,3H),2.14(s,3H),1.98(s,3H)。[C20H24ClN3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：508.1；测定值：508.0。
2-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001932
将2-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(350mg,0.72mmol)和3,4,5-三氟苯乙炔(164.4mg,0.72mmol)溶于CH3CN(20mL)中。然后，加入碘化亚铜(I)(137.2mg,0.72mmol)、TEA(72.9mg,0.72mmol)和CsF(109.4mg,0.72mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将混合物浓缩，残渣采用0-30％EtOAc/PE梯度在硅胶上提纯，得到120mg(25.9％)标题化合物。
[C28H28ClF3N3O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：642.1；测定值：642.1。
i81)4-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001941
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(3g,8.58mmol)溶于无水DMF(8mL)中。加入硫代乙酸钾(1469.5mg,12.87mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。加入EtOAc(200ml)。用水(100mL)和盐水洗涤混合物。将有机相在Na2SO4上干燥，并过滤和浓缩。残渣采用0-35％EtOAc/PE梯度在硅胶柱上提纯。得到1.2g标题化合物。
[C14H23N4O8S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：407.1；测定值：407.2。
4-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001942
将乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg,1.03mmol)溶于DMF(4mL)中。加入1-(2-溴甲基)-4-氯-苯(225.5mg,1.03mmol)。在0℃下加入二乙胺(2ml)。所得混合物在0℃下搅拌2小时。加入EtOAc(200ml)。用水(100mL)洗涤混合物。将有机相在Na2SO4上干燥，并过滤和浓缩。残渣采用硅胶柱提纯，得到300mg(60.10％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.2(m,2H),7.15-7.06(m,2H),5.75(d,J＝5.6Hz,1H),5.41(d,J＝2.5Hz,1H),5.19(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.46(t,J＝6.3Hz,1H),4.11(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝11.5,7.2Hz,1H),3.90(dd,J＝10.9,3.3Hz,1H),2.96-2.76(m,3H),2.76-2.63(m,1H)。
[C20H24ClN3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：508.1；测定值：508.0。
4-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001951
将4-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(350mg,0.72mmol)和3,4,5-三氟苯乙炔(164.42mg,0.72mmol)溶于CH3CN(20mL)中。然后，加入碘化亚铜(I)(137.17mg,0.72mmol)、TEA(72.88mg,0.72mmol)和CsF(109.41mg,0.72mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将混合物浓缩，残渣采用0-30％EtOAc/PE梯度在硅胶上提纯，得到200mg(43.2％)标题化合物。[C28H28ClF3N3O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：642.1；测定值：642.1。
i82)2-氯苄基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001952
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(287mg,8.58mmol)溶于二氯乙烷(10mL)中。加入2-氯苄基硫醇(0.200mL)和BF3·OEt2(0.400mL)。将小瓶盖好，并加热到65℃，保持1个晚上。让其冷却，然后用水(15mL)洗涤。有机相采用快速色谱法(SiO2，1-50％EtOAc庚烷溶液)提纯。得到2-氯苄基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(132mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41-7.34(m,1H),7.30(dt,J＝8.1,3.9Hz,1H),7.28-7.16(m,2H),5.63(d,J＝5.6Hz,1H),5.42(d,J＝3.3Hz,1H),5.19(dd,J＝10.9,5.6Hz,1H),4.53(t,J＝6.5Hz,1H),4.11(dd,J＝11.4,5.9Hz,1H),4.02-3.76(m,5H),2.13(d,J＝1.0Hz,3H),2.06(s,3H),2.05(d,J＝1.2Hz,3H)。
i83)3,4-二氯苄基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001961
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(229mg)溶于二氯乙烷(10mL)中。加入3,4-二氯苄基硫醇(0.200mL)和BF3·OEt2(0.400mL)。将小瓶盖好，并加热到65℃，保持1个晚上。让混合物冷却，然后用水(15mL)洗涤。收集有机相，并采用快速色谱法(SiO2，1-50％EtOAc庚烷溶液)提纯。得到呈透明油状的3,4-二氯苄基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(123mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41-7.32(m,2H),7.11(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.51(d,J＝5.6Hz,1H),5.46-5.40(m,1H),5.18(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.47(t,J＝6.4Hz,1H),4.12(dd,J＝11.5,5.7Hz,1H),3.98(dd,J＝11.5,7.0Hz,1H),3.91(dd,J＝10.9,3.3Hz,1H),3.70-3.56(m,2H),2.14(d,J＝0.9Hz,3H),2.08(s,3H),2.06(s,3H)。
i84)3-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001962
将2,4,6-三-O-乙酰基-1-(乙酰硫代)-3-叠氮-1,3-二脱氧-α-D-g吡喃半乳糖苷(0.5g mol)溶于DMF(4mL)中。在0℃，加入2-(3-氯苯基)乙硫醇(0.33g)、二乙胺(2ml)。将所得混合物在0℃搅拌2小时。加入EtOAc(200ml)。用水(100mL)洗涤混合物。将有机相在无水Na2SO4上干燥，并过滤和浓缩。残渣采用硅胶柱提纯，得到0.3g(48.1％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.16(m,3H),7.10-7.04(m,1H),5.75(d,J＝5.6Hz,1H),5.41(d,J＝2.6Hz,1H),5.20(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.48(t,J＝6.4Hz,1H),4.22-4.08(m,2H),4.05(d,J＝7.3Hz,1H),3.91(dd,J＝10.9,3.4Hz,1H),2.97-2.78(m,3H),2.78-2.68(m,1H),2.16(s,3H),2.14(s,3H),2.00(s,3H)。[C20H24ClN3O7SNa]+(M+Na)+的ESI-MS m/z计算值：508.1；测定值：508.0。
3-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001971
将3-氯乙氧苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(350mg,0.72mmol)和3,4,5-三氟苯乙炔(164.42mg,0.72mmol)溶于CH3CN(20mL)中。然后，加入碘化亚铜(I)(137.17mg,0.72mmol)、TEA(72.88mg,0.72mmol)和CsF(109.41mg,0.72mmol)。在室温搅拌混合物过夜。将混合物浓缩，残渣采用0-30％EtOAc/PE梯度在硅胶上提纯，得到130mg(28.1％)标题化合物。[C28H28ClF3N3O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：642.1；测定值：642.1。
i85)4-氯苄基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001972
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(181mg)溶于二氯乙烷(10mL)中。加入4-氯苄基硫醇(0.150mL)和BF3·OEt2(0.200mL)。将小瓶盖好，并加热到65℃，保温过夜。让其冷却，然后真空浓缩。加入吡啶(10mL)和乙酸酐(1mL)，然后，将所得混合物搅拌1小时。再次真空浓缩。残渣采用快速色谱法(SiO2，1-50％EtOAc庚烷溶液)提纯。分离得到呈透明油状的4-氯苄基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(58mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),5.52(d,J＝5.6Hz,1H),5.43(d,J＝3.3Hz,1H),5.19(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.50(t,J＝6.4Hz,1H),4.12(dd,J＝11.4,5.7Hz,1H),3.99(dd,J＝11.5,7.1Hz,1H),3.92(dd,J＝10.8,3.4Hz,1H),3.73-3.60(m,2H),2.14(s,3H),2.08(s,3H),2.07(s,3H)。
i86)丙基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
丙基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001981
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(150mg,0.40mmol)的CHCl3(10mL)溶液中加入丙烷-1-硫醇(28mg,0.35mmol)，然后加入BF3·OEt2(568mg,4.0mmol)。在室温、黑暗的房间中反应1小时。加入冷水(10mL)，分解过量的BF3OEt2，然后，采用EtOAc(10mL X 3)萃取所得混合物。将合并的有机层采用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产品(150mg,96％收率)。
[C15H23N3O7S]+(M+NH4)+的ESI-MS m/z计算值：389.1；测定值：407.2。
丙基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001982
向丙基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg,0.39mmol)的MeCN(10mL)溶液中加入3,4,5-三氟苯基乙炔(135mg，0.59mmol)、碘化亚铜(I)(23mg，0.12mmol)、CsF(89mg,0.59mmol)和Et3N(197mg,1.95mmol)。用氮气吹扫反应容器3次。然后，在室温下搅拌所得混合物2小时。采用EtOAc(10mL X 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法提纯，得到标题化合物(100mg,47％收率)。[C23H26F3N3O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：545.5；测定值：546.2.
i87)2-氨基吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
2-硝基吡啶-4-硫醇
Figure BDA0003171180480001983
将4-氯-2-硝基-吡啶(5000mg,31.54mmol)和NaHS(2122mg,37.84mmol)溶于DMF(50mL)中。然后，在50℃下搅拌过夜。向混合物中加入NaOH水溶液(50mL)。用EtOAc(10mL x3)萃取混合物。水相采用NaHSO4酸化到PH～4。然后，采用EtOAc(15mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品用EtOAc(10mL)洗涤提纯，得到2-硝基吡啶-4-硫醇(1700mg,35％收率)。[C5H4N2O2S]-(M-H)-的ESI-MS m/z计算值：156.0；测定值：155.0。
2-硝基吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001991
在0℃，向2-硝基吡啶-4-硫醇(800mg,5.12mmol)的DMF(15mL)溶液中加入K2CO3(708mg,5.12mmol)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。然后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(1433mg,4.1mmol)。在50℃下搅拌反应过夜。用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法提纯，得到标题化合物(450mg,19％收率)。[C17H19N5O9S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：469.1；测定值：470.1。
2-硝基吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480001992
向2-硝基吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(450mg,0.96mmol)的MeCN(10mL)溶液中加入3,4,5-三氟苯基乙炔(328mg，1.44mmol)、碘化亚铜(I)(54.8mg，0.29mmol)、CsF(218mg,1.44mmol)和Et3N(485mg,4.79mmol)。用氮气吹扫反应容器3次。然后，在室温下搅拌混合物3小时。用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法提纯，得到标题化合物(175mg,29％收率)。
[C25H22F3N5O9S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：625.1.0；测定值：626.2。
2-氨基吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002001
向2-硝基吡啶-4-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(175mg,0.28mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入SnCl2·2H2O(189.4mg,0.84mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌3小时。向混合物中加入水(20mL)，然后加入NaHCO3水溶液碱化。混合物采用EtOAc(10mL X3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法提纯，得到1,3-二脱氧-2,4,6-三-O-乙酰基-1-(2-氨基吡啶-4-基硫代)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(124mg,74％收率)。[C25H24F3N5O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：595.1.0；测定值：596.2。
i88)5-二甲氨基-萘-2-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
6-(叔-丁基二甲基硅氧基)萘-1-胺
Figure BDA0003171180480002002
在10℃搅拌条件下，将5-氨基萘-2-醇(500mg,3.14mmol)和咪唑(213.8mg,3.14mmol)的DCM(10ml)溶液逐滴加入到TBDMS-氯(叔丁基二甲基氯硅烷)(710.1mg,4.71mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后，加入水(30ml)。开展相分离，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到粗产品。[C16H23NOSi]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：274.0；测定值：274.0。
6-(叔-丁基二甲基硅氧基)-N,N-二甲基萘-1-胺
Figure BDA0003171180480002003
在10℃，向6-[叔-丁基(二甲基)硅]氧基萘-1-胺(800mg,2.93mmol)和K2CO3(2021.7mg,2.93mmol)的丙酮(20ml)溶液中逐滴加入碘甲烷(1245.7mg,2.93mmol)。反应混合物回流搅拌24小时，然后加入水(30ml)。开展相分离，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。
[C18H27NOSi]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：302.0；测定值：302.0。
5-(二甲氨基)萘-2-醇
Figure BDA0003171180480002011
在室温，向6-[叔-丁基(二甲基)硅]氧基-N,N-二甲基-萘-1-胺(750mg,2.49mmol)的四氢呋喃(20ml)搅拌溶液中加入TBAF(2355mg,7.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后，蒸发溶剂，得到粗产品。[C12H13NO]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：188.0；测定值：188.0。
O-5-(二甲氨基)萘-2-基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480002012
在室温，向5-(二甲氨基)萘-2-酚(1000mg,5.34mmol)和1,4-二氮杂双环辛烷(1795mg,16.02mmol)的四氢呋喃(30ml)搅拌溶液中加入N,N-二甲基硫代氨甲酰氯(1320mg,10.68mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸干，并采用biotage flash(PE:EtOAc＝10％-50％)提纯，得到800mg(54.6％)标题化合物。[C15H18N2OS]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：275.0；测定值：275.0。
S-5-(二甲氨基)萘-2-基二甲基硫代氨基甲酸酯
Figure BDA0003171180480002013
将O-[[5-(二甲氨基)-2-萘基]]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(700mg,2.55mmol))的苯基醚(5ml)溶液在250℃搅拌2小时。反应混合物采用PE/EtOAc(100:0-70:30)淋洗，通过硅胶柱色谱法提纯，得到600mg(85.7％)标题化合物。[C15H18N2OS]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：275.0；测定值：275.0。
5-(二甲氨基)萘-2-硫醇
Figure BDA0003171180480002021
将S-[[5-(二甲氨基)-2-萘基]]N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(700mg,2.55mmol)和NaOH(408.16mg,10.2mmol)溶于16mLTHF/MeOH/水＝1:1:1中，加热回流2小时。TLC分析表明初始材料的总消耗量。将混合物浓缩到大约10mL，加入到50mL EtOAc中，加入2M盐酸调节pH到大约6。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到500mg(96％)呈黄色油状的标题化合物，直接用于下一步骤。
5-二甲氨基-萘基-2-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002022
将NaH(56.5mg,2.46mmol)悬浮在DMF(20ml)中，然后加入5-(二甲氨基)萘-2-硫醇(500mg,2.46mmol)。然后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(860.1mg,2.46mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物用CH2Cl2(DCM)(50ml)、0.5M柠檬酸(50ml)和水(50ml)稀释。开展相分离，有机相用水(10ml)洗涤，并真空浓缩。残渣用柱色谱法(SiO2/PE:EtOAc 10:1＝3:1)提纯，得到910mg(72％)呈白色固体状的标题化合物。[C24H28N4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：517.0；测定值：517.0。
5-二甲氨基-萘-2-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002023
将5-二甲氨基-萘基-2-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(0.91g)和3,4,5-三氟苯基乙炔(0.4g)的混合物溶于CH3CN(20ml)中。然后，加入CsF(0.09g)和DIEA(0.5g)。室温搅拌所得混合物5分钟，然后，加入碘化亚铜(0.07g)。在室温搅拌混合物过夜。然后，将混合物浓缩，并采用柱色谱法(SiO2/PE:EtOAc 10:1＝3:1)提纯，得到810mg(68.3％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.60-7.35(m,5H),7.26(s,1H),7.13-7.03(m,1H),6.25(d,J＝5.5Hz,1H),6.11(dd,J＝11.6,5.5Hz,1H),5.63(d,J＝2.3Hz,1H),5.32(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),4.96(t,J＝6.4Hz,1H),4.23-3.99(m,2H),2.89(s,6H),2.06(s,3H),1.99(s,3H),1.81(s,3H)。
[C32H31F3N4O7S]+[M+H]+的m/z计算值：673.0；测定值：673.0。
i89)乙基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002031
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(208mg)溶于CH2Cl2中，并加入分子筛(MS3A)。在N2条件下，将所得混合物冷却到0℃，加入EtSH(0.080mL)，然后加入BF3·OEt2(0.070mL)。2小时后，让反应混合物达到室温。4天后，加入NEt3，过滤混合物，脱除MS3A，并真空浓缩。采用快速色谱法(SiO2，溶于石油醚中的1-50％EtOAc)提纯残渣，得到97mg乙基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷。将其重新溶于CH2Cl2中，加入BF3·OEt2(0.070mL)。4天后，加入NEt3，将混合物真空浓缩。采用快速色谱法(SiO2，溶于石油醚中的5-50％EtOAc)提纯残渣，得到43mg乙基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.74(d,J＝5.5Hz,1H),5.42(s,1H),5.20(dd,J＝10.8,5.5Hz,1H),4.53(t,J＝6.3Hz,1H),4.13(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),4.04(dd,J＝11.3,7.2Hz,1H),3.96-3.86(m,1H),2.66-2.47(m,2H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),1.28(t,J＝1A Hz,3H)。
i90)(5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜，异构体1
及
i91)(5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜，异构体2
Figure BDA0003171180480002041
在0℃，向5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1–基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(526mg,0.80mmol)的CH2C12(15mL)溶液中加入mCPBA(242.91mg,1.20mmol)。在0℃下搅拌2小时后，向混合物中加入10％NaOH水溶液。然后，用CH2Cl2(15mL X 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用制备TLC(EtOAc/石油醚/CH2Cl2)分离，得到异构体1(145mg)和异构体2(40mg)。未测定异构体1和异构体2标*硫原子立构中心的准确手性。
i90)5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜，异构体1
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.84(dj＝1.8Hz,1H),8.82(dj＝2.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.40(tj＝2.0Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),6.24(ddj＝11.6,5.6Hz,1H),5.97(ddj＝11.6,3.0Hz,1H),5.29(dj＝5.6Hz,1H),4.57(tj＝6.4Hz,1H),3.89(dddj＝18.8,11.8,6.1Hz,2H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.66(s,3H)。
[C25H22BrF3N4O8S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：674.0；测定值：675.1。
i91)(5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜，异构体2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(s,1H),8.34(t,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.43(m,1H),6.46(dd,J＝11.7,6.6Hz,1H),6.12(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),5.63(d,J＝1.8Hz,1H),5.37-5.33(m,1H),5.19(d,J＝6.6Hz,1H),3.81(ddd,J＝19.4,12.0,6.4Hz,2H),1.96(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。
[C25H22BrF3N4O8S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：674.0；测定值：675.1。
i93)5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜，异构体1
及
i94)5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜，异构体2
Figure BDA0003171180480002051
向5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg,0.65mmol)的DCM(20mL)溶液中加入mCPBA(171mg,0.98mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。浓缩混合物，粗产品采用快速色谱法(EtOAc:PE＝1:10-1:2,硅胶40g,40ml/min,正相硅胶,uv254)提纯，得到标题化合物异构体1(18mg)和异构体2(100mg)。
i93)5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜，异构体1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(dd,J＝23.8,2.0Hz,2H),8.04(t,J＝2.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.54-7.42(m,2H),6.49(dd,J＝11.5,6.6Hz,1H),6.06(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),5.62(d,J＝1.5Hz,1H),5.53(t,J＝6.2Hz,1H),5.03(d,J＝6.6Hz,1H),3.91(dd,J＝6.1,3.1Hz,2H),2.11(s,3H),2.05(d,J＝5.7Hz,6H)。
[C25H22C1F3N4O8S]+[M+H]+m/z计算值:631.0；测定值：631.0。
i94)5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷亚砜，异构体2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(dd,J＝6.9,2.0Hz,2H),8.10(t,J＝2.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.43(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),6.35(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),6.05(dd,J＝11.5,3.1Hz,1H),5.70(d,J＝1.9Hz,1H),5.23(d,J＝5.6Hz,1H),4.87(t,J＝6.2Hz,1H),4.12(dd,J＝12.7,6.8Hz,2H),2.10(s,3H),2.04(s,3H),1.61(s,3H)。
[C25H22C1F3N4O8S]+[M+H]+的m/z计算值：631.0；测定值：631.0。
i95)(N,N-二甲基萘-5-胺N-氧化)-2-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖基砜
Figure BDA0003171180480002061
向5-二甲氨基-萘-2-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg,0.30mmol)的DCM(10mL)溶液中加入mCPBA(256.5mg,1.49mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1小时，然后，加入DCM(20ml)。反应混合物采用饱和Na2S2O3水溶液(2*30ml)、饱和NaHCO3(2*30mL)洗涤。有机层采用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到粗N-氧化物(200mg)。[C32H31F3N4O10S]+[M+H]+的m/z计算值：721.0；测定值：721.0。将粗产品溶于甲醇(3mL)中，加入Pd/C(5mg)。反应在室温、氢气氛围下搅拌4小时。将混合物过滤，并将滤液蒸干。采用制备-TLC提纯残渣，得到想要的产品(10mg)。[C32H31F3N4O9S]+[M+H]+的m/z计算值：705.0；测定值：705.0。
i96)3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(3,4,5-三氟苯甲酰胺)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002062
在0℃，向3,4-二氯苯硫酚(0.95g,5.32mmol)的干燥DMF(4mL)搅拌溶液中加入NaH(0.12g,5.32mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(0.93g,2.66mmol)。在50℃搅拌反应混合物过夜。真空脱除溶剂，得到的粗产品用CH2Cl2稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，并过滤和蒸发。粗产品采用硅胶柱提纯，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg)。[C18H20Cl2N3O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：492.0；测定值：492.0。
2,4,6-三-O-乙酰基-3-氨基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002071
将3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg,0.61mmol)溶于MeOH(15mL)和DCM(5mL)中。加入Pd/C(10％Pd,650mg)。将所得混合物在室温、H2压力条件下搅拌16小时。TLC表明完全反应。将Pd/C过滤，浓缩滤液。粗的残渣(220mg)用于下一步骤。[C18H22Cl2NO7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：466.0；测定值：466.0
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(3,4,5-三氟苯甲酰胺)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002072
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-氨基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(115mg,0.25mol)、HATU(187mg,0.49mmol)和3,4,5-三氟苯甲酸(52mg,0.30mmol)溶于DMF(2ml)中。加入N,N-二异丙基乙胺(159mg,1.23mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时。然后，加入水(50mL)。采用EtOAc(120ml)萃取混合物。EtOAc相采用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残渣用硅胶柱(PE/EtOAc＝l:2)提纯，得到标题化合物(50mg,33％收率)。[C25H23Cl2F3NO8S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：624.0；测定值：624.1。
i98)3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(乙氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002081
将3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.3g,2.64mmol)、丙酸乙酯(777mg,7.92mmol)、碘化亚铜(I)(151mg,0.79mmol)和三乙胺(1336mg,13.2mmol)溶于DMF(15mL)中。在100℃搅拌所得混合物1小时。加入EtOAc(200ml)。过滤混合物，用水洗涤(100mL)，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残渣采用硅胶快速色谱法提纯，得到860mg(55％)标题化合物。
[C23H26Cl2N3O9S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：590.1；测定值：590.1。
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002091
将3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(乙氧羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg,0.68mmol)溶于MeOH(10mL)中。加入溶于水(3ml)中的KOH(152.04mg,2.71mmol)。将所得混合物在室温搅拌6小时。然后，采用2M HCl将混合物酸化到PH＝6。混合物采用反相柱色谱法提纯，得到260mg(88％)标题化合物。[C15H16Cl2N3O6S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：436.0；测定值：436.0。
i 100)5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002092
向5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(310mg,0.68mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入[(3,4-二氟苯基)-乙炔基]-三甲基硅烷(170.5mg，0.81mmol)、碘化亚铜(I)(38.6mg，0.20mmol)、CsF(153.93mg,1.01mmol)和N,N-二乙基乙胺(436.6mg,3.38mmol)。用氮气吹扫反应容器2次。在室温下搅拌反应混合物过夜。将混合物过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤。滤液真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用快速色谱法提纯，得到标题化合物(120mg,30％收率)。[C25H23ClF2N4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：596.1；测定值：597.1。
i 101)5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002101
向5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(280mg,0.56mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入[(3,4-二氟苯基)-乙炔基]-三甲基硅烷(140.39mg，0.67mmol)、碘化亚铜(I)(31.78mg，0.17mmol)、CsF(126.76mg,0.83mmol)和N,N-二乙基乙胺(215.69mg,1.67mmol)。用氮气吹扫反应容器2次。在室温下搅拌混合物1个晚上。将混合物过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤，滤液真空浓缩，得到粗产品，采用快速色谱法提纯粗产品，得到标题化合物(100mg,28.02％收率)。[C25H23BrF2N4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：640.0；测定值：640.1.
i102)2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(丙基-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(1-羟丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002102
向烧瓶中加入3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg,0.3mmol)、己-1-炔-3-醇(120mg,1.22mmol)、碘化亚铜(I)(34.81mg,0.18mmol)和三乙胺(308mg,3.05mmol)。加入DMF(3mL)。在N2保护下将所得混合物在100℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并真空浓缩。加入水(50mL)和EtOAc(120ml)，开展相分离。有机相采用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残渣采用硅胶柱提纯，得到标题化合物。
[C24H30Cl2N3O8S]+(M+H)+的m/z计算值：590.1；测定值：590.2。
2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(丙基-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002111
向3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(1-羟丁基-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(450mg,0.76mmol,1.0eq.)的DCM(5ml)溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(387mg,0.91mmol,1.2eq.)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入二乙醚(50ml)，有机层用Na2S2O3水溶液(2M,50ml)、K2CO3水溶液(2M,50ml)和水(50ml)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并真空干燥，得到目标粗产品(357mg)。[C24H28C12N3O8S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：588.1；测定值：588.1。
i l03)5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3,5-二氯-2-碘吡啶
Figure BDA0003171180480002112
将2-溴-3,5-二氯吡啶(5.672g,25mmol)、碘化钠(11241.7mg,75mmol)和氯三甲基硅烷(2716mg,25mmol)在MeCN(50mL)中的混合物加热回流45分钟。然后，将反应混合物倒到2.0M氢氧化钠水溶液(10mL)中，并用二乙醚(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并蒸发，得到粗产品。粗产品采用biotage(EtOAc/PE＝1％～10％,ISCO 40g,25mL/min,正相硅胶,uv 254)提纯，得到呈白色固体状的目标化合物3,5-二氯-2-碘吡啶(3,800mg,55.5％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(t,J＝4.5Hz,1H),8.01(d,J＝2.3Hz,1H)。
[C5H2Cl2IN]+(M+H)+的GC-MS m/z计算值：272.9；测定值：273.0。
3,5-二氯-2-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0003171180480002113
将KF(87.18mg,1.5mmol)和CuI(285.80mg,1.5mmol)充分混合，然后采用本生灯在真空条件下(1mm Hg)加热，同时轻轻晃动，直到出现均匀的绿色。加入NMP(25mL)、三甲基(三氟甲基)硅烷(213.88mg,1.5mmol)。将混合物在50℃下搅拌45分钟。加入3,5-二氯-2-碘吡啶(2250mg,7.45mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜。反应完成后采用GC-MS进行分析，表明形成了目标产品。向混合物中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，并蒸发，得到粗产品。粗产品采用biotage(EtOAc/PE＝1％～50％,ISCO12g,10mL/min,正相硅胶,uv 254)提纯，得到呈棕色油状的化合物3,5-二氯-2-(三氟甲基)吡啶(198mg,91.63％收率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.66(t,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.3Hz,1H)。[C6H2Cl2F3N]的GC-MS m/z计算值：215.0；测定值：215.0。
2,3,5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇
Figure BDA0003171180480002121
将3,5-二氯-2-(三氟甲基)吡啶(1080mg,5.0mmol)和NaHS(336.4mg,6.0mmol)溶于DMF(15mL)中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后，加入10％NaOH水溶液，调节pH～9。采用Et2O(10mL x 3)萃取反应混合物，水层采用2M NaHSO4酸化到PH～3。混合物采用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，并蒸发，得到粗产品。粗产品采用biotage(EtOAc/PE＝1％～50％,ISCO 20g,15mL/min,正相硅胶,uv 254)提纯，得到呈棕色油状的5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇(650mg，61％>收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.48(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝17.1Hz,2H)。[C6H3C1F3NS]+(M-H)-的ESI-MS m/z计算值：213.0；测定值：211.9。
5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002122
在0℃，向5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇(183.2mg,0.86mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(20.5mg,0.86mmol)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。然后，向所得混合物中加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(250mg,0.71mmol)。反应在50℃下搅拌2小时。将混合物冷却到室温，加入水(50mL)。然后，用EtOAc(10mL X 3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到粗产品。粗产品采用biotage(EtOAc/PE＝5％～40％,ISCO 12g,10mL/min,正相硅胶，uv 254)提纯，提到目标化合物3-叠氮-1,3-二脱氧-2,4,6-三-O-乙酰基-1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基-硫代)-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg，29％收率)。[C18H18ClF3N4O7S]+(M+H)+的ESI-MS m/z计算值：526.1；测定值：527.2。
i 105)5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
3-氯-5-巯基吡啶甲腈
Figure BDA0003171180480002131
向3,5-二氯吡啶腈(300mg,1.74mmol)的DMF(8mL)溶液中加入Na2S·9H20(487mg,1.74mmol)。反应在室温下搅拌20小时。采用NaHSO4调节至pH 4-5，然后加入MTBE(15mL)。开展相分离，有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，蒸发脱除溶剂，得到想要的产品。[C6H3ClN2S]-[M-H]-的m/z计算值：169.0；测定值：169.0。
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002132
在0℃，向3-氯-5-巯基吡啶腈(250mg,1.47mmol)的DMF(4mL)溶液中加入NaH(64mg,1.62mmol)。10分钟后，加入5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(256mg,0.73mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入水(20mL)和DCM(10mL)。水相用DCM(10mLX2)萃取，合并有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸发脱除溶剂，然后，采用柱色谱法(PE/EtOAc＝3/1)提纯，得到想要的产品(80mg,23％)。[C18H18ClN5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：484.0；测定值：484.0。
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002141
向5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1–基]-l–硫代-α-吡喃半乳糖苷(100mg,0.21mmol)的DMF(5mL)溶液中加入TEA(104.6mg,1.03mmol)、碘化亚铜(I)(11.8mg,0.06mmol)、CsF(47.1mg,0.31mmol)、[(3,4-二氟苯基)-乙炔基]-三甲基硅烷(65.2mg,0.31mmol)。反应在N2条件下、室温搅拌2小时。加入水(20mL)和DCM(20mL)。水相用DCM(10mLX2)萃取，合并有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到残渣。采用柱色谱法(PE/EtOAc＝3/1)提纯残渣，得到想要的产品(60mg,46.68％)。[C26H22ClF2N5O7S]+[M+H]+的m/z计算值：622.0；测定值：622.0。
i 106)5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
2-氯-4-巯基苯甲腈
Figure BDA0003171180480002142
向2-氯-4-氟-苯甲腈(4g,25.71mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Na2S(3.01g,38.57mmol)。将所得混合物保持在室温，并搅拌20小时。然后，向混合物中加入1M HCl调节pH 6-7。加入MTBE(20ml)和水(20ml)。水相采用MTBE(20mL X 2)萃取，合并有机相用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并采用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到黄色固体(3.7g)。该固体直接用于下一步骤。[C7H4ClNS]-[M-H]-的m/z计算值：168.0；测定值：168.0。
3-氯-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002151
在0℃，向2-氯-4-硫基-苯甲腈(3.4g,20mmol)的DMF(40mL)溶液中加入NaH(529mg,22mmol)。10分钟后，加入2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-1-氯-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(3.5g,10mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入水(80mL)和DCM(80mL)。水相用DCM(40mLX2)萃取，合并有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到残渣。采用柱色谱法(PE/EtOAc＝3/1)提纯残渣，得到想要的产品(2g,21％)。[C19H19ClN4O7S]+[M+H]+的m/z计算值：483.0；测定值：483.0。
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003171180480002152
向3-氯-4-氰苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-1-硫代-α-吡喃半乳糖苷(200mg,0.41mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(267.6,2.07mmol)、碘化亚铜(I)(23.6mg,0.12mmol)、CsF(94.4mg,0.62mmol)、[(3,4-二氟苯基)-乙炔基]-三甲基硅烷(130.6mg,0.62mmol)。反应在N2条件下、室温搅拌2小时。加入水(20mL)和DCM(20mL)。水相用DCM(10mLX2)萃取，合并有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，得到残渣。残渣用柱色谱法(PE/EtOAc＝2/1)提纯，得到想要的产品(180mg,69.9％)。
[C27H23ClF2N4O7S]+(M+H)+的m/z计算值：621.0；测定值：621.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.46(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),6.33(d,J＝5.6Hz,1H),6.13(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),5.62(d,J＝2.3Hz,1H),5.20(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),4.78-4.73(m,1H),4.21-4.03(m,2H),2.08(s,3H),1.96(d,J＝1.3Hz,6H)。
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Figure BDA0003171180480002193
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Claims (29)

1.一种D-吡喃半乳糖化合物，其结构式(1)为
Figure FDA0003171180470000011
式中：
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
A选自
Figure FDA0003171180470000012
其中Het1选自五元或六元杂芳环，任选被选自Br；F；Cl；CN；NR19R20，其中R19和R20独立地选自H、C1-3烷基、环丙基、异丙基、-C(＝O)-R21，其中R21选自H和C1-3烷基；任选被F取代的C1-3烷基；任选被F取代的环丙基；任选被F取代的异丙基；任选被F取代的O-环丙基；任选被F取代的O-异丙基；及任选被F取代的OC1-3烷基的基团取代；
其中R1-R5独立地选自H、CN、NH2、F、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3；
其中R6选自C1-6烷基，其任选被卤素、支链C3-6烷基和C3-7环烷基取代；
其中R7选自五元或六元杂芳环及苯基，所述五元或六元杂芳环任选被Br、F、Cl、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3取代，所述苯基任选被选自Br、F、Cl、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3的基团取代；
其中R8-R12独立地选自H、F、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3；
其中R13选自五元或六元杂芳环或芳基，例如苯基或萘基，所述五元或六元杂芳环任选被选自H、OH、F、任选被F取代的甲基、及任选被F取代的OCH3的基团取代，所述芳基任选被选自H、OH、F、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3的基团取代；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O，和CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、OH或卤素；
其中R27选自C1-6烷基、支链C3-6烷基、C1-6烷氧基及支链C3-6烷氧基；
B选自a)五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，所述五元或六元杂芳环任选被选自CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R14-CONH-的取代基取代，其中R14选自C1-3烷基和环丙基；或苯基取代的C1-6烷基，所述苯基任选被下述取代基取代：CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH，和R15-CONH-，其中R15选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，如苯基或萘基，任选被下述基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR22R23，其中R22和R23独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；任选被F取代的C1-3烷基；任选被F取代的环丙基；任选被F取代的异丙基；任选被F取代的OC1-3烷基；任选被F取代的O-环丙基；任选被F取代的O-异丙基；NR28R29，其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；及R16-CONH，其中R16选自C1-3烷基和环丙基；c)C5-7环烷基，任选被下述取代基取代：卤素、CN、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH，及R17-CONH-，其中R17选自C1-3烷基和环丙基；及d)杂环，如杂芳基或杂环烷基，任选被下述基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR24R25，其中R24和R25独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；任选被F取代的C1-3烷基；任选被F取代的环丙基；任选被F取代的异丙基；任选被F取代的OC1-3烷基；任选被F取代的O-环丙基；任选被F取代的O-异丙基；NR30R31，其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R18-CONH-，其中R18选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；或它们药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式2，其中R1-R5独立地选自H、F、任选被F取代的甲基和任选被F取代的OCH3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A选自结构式2，其中R1和R5选自H以及R2-R4选自F，或其中R1-R5都是F，或其中R2和R3是F以及R1、R4和R5是H，或其中R2和R4是F以及R1、R3和R5是H，或其中R2是F以及R1和R3-R5是H，或其中R2和R4是F，R3是OCH3，及R1和R5是H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式3，其中Het1选自六元杂芳环，任选被选自Br、F和Cl的基团取代。
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中A选自结构式3，其中Het1选自被F，如3F，取代的吡啶基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式4，其中R6选自任选被卤素取代的C1-6烷基以及支链C3-6烷基，如CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、异丙基，和CH2CF3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式5，其中R7选自苯基，任选被选自Br、F、Cl、任选被F取代的甲基和任选被F取代的OCH3的基团取代。
8.根据权利要求1或7所述的化合物，其中A选自结构式5，其中R7选自被Cl取代的苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式6，其中R8-R12独立地选自H和F。
10.根据权利要求1或10所述的化合物，其中A选自结构式6，其中R8-R12是H，或其中R10-R11是F，以及R8、R9和R12是H。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式7，其中R13是芳基，如苯基或萘基，任选被选自F的基团取代。
12.根据权利要求1或11所述的化合物，其中A选自结构式7，其中R13是苯基，任选被1个、2个或3个F取代。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中A选自结构式8，其中R27选自C1-6烷基、支链C3-6烷基、C1-6烷氧基和支链C3-6烷氧基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中X选自S、SO、SO2和O，如S、SO和SO2。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自被苯基取代的C1-6烷基，其中所述苯基任选被选自Br、F、Cl、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3的基团取代。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中B选自被苯基取代的C1-6烷基，所述苯基任选被Cl取代，如苄基、-CH2-CH2-苯基、被1或2个Cl取代的苄基、被1个Cl取代的-CH2-CH2-苯基。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自C1-6烷基，如C1-4烷基，如乙基、丙基和丁基。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自芳基，如苯基或萘基，任选被下述基团取代：卤素；CN；任选被F取代的甲基；任选被F取代的OCH3；任选被F取代的OCH2CH3；OH；R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基和环丙基；-COOH；NR28R29，其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；及-CONH2。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自萘基，任选被NR28R29取代，其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基，如萘基和被N(CH3)2取代的萘基。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自苯基或被1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自CI、F、Br、I、CN、甲基、OH、CF3、OCH2CH3、OCH3、OCF3、COOH、CONH2和R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基，如甲基。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自杂环，如杂芳基或杂环烷基，任选被选自下述基团取代：卤素；CN；任选被F取代的甲基；任选被F取代的OCH3；任选被F取代的OCH2CH3；OH；CONH2；NR30R31，其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；及R18-CONH-，其中R18选自C1-3烷基和环丙基。
22.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自吡啶基、噻吩基及哒嗪基，任选被选自CI、Br、CF3、OCH3、OH、NH2、CONH2和CN的基团取代。
23.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自C5-7环烷基，任选被选自下述的取代基取代：卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R17-CONH-，其中R17选自C1-3烷基和环丙基。
24.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B是环己基或被选自卤素，如2F的取代基取代的环己基。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，选自
3,4-二甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-乙氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-吡啶基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2，4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-乙酰苯胺基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2，3-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-萘基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-(三氟甲基)苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,5-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2,6-二甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
1-萘基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-(三氟甲氧基)苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-吡啶基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜、
4-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-甲苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-三氟甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
环己基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2,4,5-三氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2,5-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-羟基-苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
2-乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-O-[(2-氨基-(4-氯苯基)嘧啶-6-基)亚甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
5-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-5-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-6-氟-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-溴-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-6-氰基-哒嗪-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜、
5-甲氧基-6-氰基-哒嗪-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-羟基-6-氰基-哒嗪-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-2,4-二氟苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3，5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯-6-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-溴-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4,5-三氯苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氟苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴-2-氟苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-甲氧基苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-碘苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
吡啶酰胺-5-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氰苯基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氰基吡啶-5-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氯-2-噻吩基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-羧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
苯甲酰胺-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,3'-二氟-环己基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
正丁基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
2-羟基-吡啶-4-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氯乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氯乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氯苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
3-氯乙氧苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
4-氯苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
丙基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氨基吡啶-4-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-二甲氨基-萘-2-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
乙基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
S-5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、
R-5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜、
S-5-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
R-5-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、
5-二甲氨基-萘-2-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-(3,4,5-三氟苯甲酰氨基)-l-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(乙氧羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(乙氨基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-O-[(5,6-二氟-2-氧代-3-色烯基)甲基]-l-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(丙基-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，及
3-氯-4-氰苯基3-脱氧-3-[4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
26.根据权利要求1-25中任一项所述化合物作为药物的用途。
27.一种药物组合物，包括前述权利要求中任一项所述化合物及任选药学上可接受的添加剂，如载体或赋形剂。
28.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，用于治疗与半乳糖凝集素-3和哺乳动物如人类中的配体结合有关疾病的方法中的用途。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述疾病选自炎症；纤维症例如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症例如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤、转移癌；自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮；代谢紊乱；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成例如眼部血管生成或与眼部血管生成有关的疾病或症状，如与癌症有关的新血管生成；及眼部疾病，如与年龄有关的黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病例如糖尿病)；哮喘及其它间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤；及肝病例如非酒精性脂肪性肝炎。
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