ES2858729T3 - Inhibidores de alfa-d-galactósido de galectinas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de D-galactopiranosa de fórmula (1) **(Ver fórmula)** en el que el anillo de piranosa es α-D-galactopiranosa, A se selecciona de **(Ver fórmula)** en los que Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br; F; Cl; CN; NR19R20, en el que R19 y R20 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo, isopropilo, -C(=O)-R21, en el que R21 se selecciona de H y alquilo C1-3; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo opcionalmente sustituido con un F; y O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un F; en el que R1-R5 se seleccionan independientemente entre H, CN, NH2, F, metilo opcionalmente sustituido con un F, y OCH3 opcionalmente sustituido con un F; en el que R6 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C3-6 ramificado y cicloalquilo C3-7; X se selecciona de S, SO, SO2, O, C=O, y CR7R8 en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, o halógeno; en el que R27 se selecciona de un alquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado, alcoxi C1-6 y alcoxi C3-6 ramificado; B se selecciona de a) un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado sustituido con un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH, y R14- CONH- en el que R14 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; o un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R15-CONH- en el que R15 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; b) un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno; CN; -COOH; -CONR22R23, en el que R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R16-CONH- en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; c) un cicloalquilo C5-7, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un halógeno, CN, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH, y R17-CONH- en el que R17 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; y d) un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno; CN; -COOH; -CONR24R25, en el que R24 y R25 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo, e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR30R31, en el que R30 y R31 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R18-CONH- en el que R18 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; e) un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de alfa-d-galactósido de galectinas
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, el uso de dichos compuestos como medicamento y para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación; fibrosis; cicatrices; formación de queloides; formación de cicatrices aberrantes; adherencias quirúrgicas; choque séptico; cánceres; enfermedades autoinmunes; desordenes metabólicos; cardiopatía; insuficiencia cardiaca; angiogénesis patológica; enfermedades de los ojos; aterosclerosis; enfermedades metabólicas; asma y otras enfermedades pulmonares intersticiales; y trastornos hepáticos en mamíferos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos novedosos.
Antecedentes
Las galectinas son proteínas con un dominio de reconocimiento de carbohidratos característico (CRD) (Barondes et al., 1994; Leffler et al., 2004). Este es un sándwich p fuertemente plegado de aproximadamente 130 aminoácidos (aproximadamente 15 kDa) con las dos características definitorias 1) un sitio de unión de p-galactosa y 2) suficiente similitud en un motivo de secuencia de aproximadamente siete aminoácidos, la mayoría de los cuales (aproximadamente seis residuos) constituyen el sitio de unión de la p-galactosa. Sin embargo, los sitios adyacentes al sitio de la p-galactosa son necesarios para la unión estrecha de los sacáridos naturales y las diferentes preferencias de estos confieren a las galectinas una especificidad fina diferente para los sacáridos naturales.
La reciente finalización de las secuencias del genoma humano, de ratón y de rata revela aproximadamente 15 galectinas y proteínas similares a las galectinas en un genoma de mamífero con una ligera variación entre especies (Leffler et al., 2004)
Las subunidades de galectina pueden contener uno o dos CRD dentro de una única cadena de péptidos. La primera categoría, galectinas de mono-CRD, pueden ocurrir como monómeros o dímeros (dos tipos) en vertebrados. Las galectinas, con mucho, mejor estudiadas son la galectina-1 dimérica y la galectina 3, que es un monómero en solución pero que puede agregarse y volverse multimérica al encontrarse con ligandos (Leffler et al., 2004). Estas fueron las primeras galectinas descubiertas y abundan en muchos tejidos.
En la actualidad, existen más de 3500 publicaciones sobre galectinas en PubMed, y la mayoría, tal como se mencionó anteriormente, sobre galectinas-1 (>900) y -3 (>1600). Una fuerte evidencia sugiere roles para las galectinas, por ejemplo, en inflamación y cáncer, y el desarrollo recientemente revisado en una publicación especial (Leffler (editor), 2004b).
Las galectinas se sintetizan como proteínas citosólicas, sin un péptido señal en los ribosomas libres. Su extremo terminal N está acetilado, una modificación típica de las proteínas citosólicas, y residen en el citosol durante mucho tiempo (no es típico de las proteínas secretadas). Desde allí, pueden dirigirse al núcleo, sitios citosólicos específicos o secretadas (inducidas o constitutivamente) por una vía no clásica (no ER-Golgi), aún desconocida, pero posiblemente similar a la exportación, por ejemplo, de IL-1 (Leffler et al., 2004). También pueden funcionar en todos estos compartimentos; para la galectina 3, las pruebas sólidas publicadas en revistas muy respetadas apoyan los roles en el empalme de ARN en el núcleo, la inhibición de la apoptosis en el citosol y una variedad de efectos extracelulares sobre la señalización y adhesión celular (Leffler (editor), 2004b). La galectina-7 y galectina-12 también actúan en el citosol mejorando la apoptosis y regulando el ciclo celular y la diferenciación en ciertas células (Hsu y Liu en Leffler (editor), 2004b). La mayoría de las galectinas actúan también extracelularmente entrecruzando glucoproteínas (por ejemplo, Laminina, integrinas y receptores de IgE) formando posiblemente matrices ordenadas supramoleculares (Brewer et al., 2002) y, por lo tanto, pueden modular la adhesión celular e inducir señales intracelulares. En relación con esto, en los últimos años se ha visto la aparición de un mecanismo molecular de estas funciones de galectina que implica la formación de microdominios (redes) dentro de las membranas (Dam et al., 2008; Garner et al., 2008) que a su vez afecta el tráfico intracelular y la presentación de receptores de glucoproteínas en la superficie celular (Delacour et al., 2007; Lau et al., 2007; Lau et al. 2008). Esto se ha documentado en cultivo celular, en ratones mutantes nulos (Blois et al., 2007; Gedronneau et al., 2008; Thijssen et al., 2007; Toscano et al., 2007; Saegusa et al., 2009) y animales tratados con galectina (Blois et al., 2007; Perone et al., 2009) o inhibidores de galectina (John et al., 2003; Pienta et al., 1995; Glinsky et al., 1996).
Uso terapéutico potencial de inhibidores de galectina 3
La galectina 3 se ha implicado en diversos fenómenos y, por lo tanto, los inhibidores pueden tener múltiples usos. Es fácil percibir esto como una falta de especificidad o falta de enfoque científico. Por lo tanto, es útil la analogía con la aspirina y las ciclooxigenasas (COX-I y II). Las COX producen el precursor de una amplia variedad de prostaglandinas y, por lo tanto, están involucradas en una amplia gama de mecanismos biológicos. Sus inhibidores, la aspirina y otros NSAID (fármacos antiinflamatorios no esteroides), también tienen efectos amplios y diversos. A pesar de esto, estos inhibidores son muy útiles desde el punto de vista médico y tienen varias utilidades específicas diferentes.
Por lo tanto, si las galectinas, tal como las COX, son parte de algún mecanismo regulador biológico básico (aún desconocido), es probable que sean 'utilizadas por la naturaleza' para diferentes propósitos en diferentes contextos. No se espera que los inhibidores de galectina, tales como los NSAID, acaben con todo el sistema, pero que inclinen un poco la balanza.
Inhibición de la inflamación
Un papel proinflamatorio de la galectina 3 está indicado por su inducción en células en sitios inflamatorios, una variedad de efectos sobre las células inmunes (por ejemplo, explosión oxidativa en neutrófilos y quimiotaxis en monocitos) y disminución de la respuesta inflamatoria, principalmente en neutrófilos y macrófagos, en ratones mutantes nulos (en Leffler (editor), 2004b). Además, los ratones con inactivación de Mac-2BP, un ligando de galectina 3, tienen respuestas inflamatorias aumentadas (Trahey et al., 1999). Es importante destacar que estudios recientes han identificado a la galectina 3 como un factor limitante clave en la diferenciación del macrófago M2 y la activación de miofibroblastos, que influye en el desarrollo de la fibrosis (Mackinnon et al., 2008; Mackinnon et al., 2012).
La inflamación es una respuesta protectora del cuerpo a los organismos invasores y la lesión tisular. Sin embargo, si está desequilibrada, con frecuencia también es destructiva y se presenta como parte de la patología en muchas enfermedades. Debido a esto, existe un gran interés médico en la modulación farmacológica de la inflamación. Se espera que un inhibidor de galectina 3 proporcione una adición importante al arsenal disponible para esto.
Tratamiento de enfermedades relacionadas con la fibrosis
La idea de un posible papel de la galectina 3 en la fibrosis proviene de estudios celulares y ex vivo sobre diferenciación de macrófagos (Mackinnon et al., 2008), así como de estudios in vivo sobre diferenciación de macrófagos y activación de miofibroblastos (Mackinnon et al.,2012). Brevemente, la hipótesis es la siguiente: Se ha demostrado que la galectina 3 prolonga la residencia en la superficie celular y, por lo tanto, mejora la capacidad de respuesta del receptor de TGF-p (Partridge et al., 2004), que a su vez regula la diferenciación alternativa de macrófagos en macrófagos M2 y la activación de miofibroblastos.
Por lo tanto, tal como la galectina 3 es un buen candidato para ser un potenciador endógeno de la señalización de TGF-p y la diferenciación alternativa de macrófagos y activación de miofibroblastos, los inhibidores de galectina 3 pueden ser muy útiles en el tratamiento de la fibrosis y remodelación tisular adversa.
Tratamiento para el cáncer
Un gran número de estudios inmunohistoquímicos muestran un cambio en la expresión de ciertas galectinas en el cáncer (van den Brule et. al., y Bidon et al., en Leffler (editor), 2004b) y, por ejemplo, la galectina 3 es ahora un marcador histoquímico establecido de cáncer de tiroides. La evidencia directa del papel de la galectina 3 en el cáncer proviene de modelos de ratón, principalmente de Raz et al., pero también de otros (en Leffler (editor), 2004b). En líneas de células tumorales pareadas (con expresión disminuida o aumentada de galectina 3), la inducción de galectina 3 produce más tumores y metástasis y la supresión de galectina 3 produce menos tumores y metástasis. Se ha propuesto que la galectina 3 potencia el crecimiento tumoral al ser antiapoptótica, promueve la angiogénesis o promueve la metástasis al afectar la adhesión celular. Además, la evidencia reciente ha demostrado que la galectina 3 juega un papel crítico en el microambiente tumoral, revisado en Ruvolo, 2015. También se cree que la galectina 3 regula la interacción entre las células tumorales y las células inmunes, tal como los linfocitos T (células T), y se ha demostrado que la inhibición de la galectina 3 restaura la actividad de las células T (Demotte et al., 2010, Kouo et al., 2015, Menero et al., 2015). A partir de lo anterior, está claro que los inhibidores de galectina 3 podrían tener efectos anticancerígenos valiosos. De hecho, se ha informado que los sacáridos que se afirma, pero no se ha demostrado, que inhiben la galectina 3 tienen efectos anticancerígenos. En nuestro propio estudio, un fragmento de galectina 3 que contiene el CRD inhibió el cáncer de mama en un modelo de ratón actuando como un inhibidor negativo dominante (John et al., 2003). Más recientemente, se ha demostrado que la inhibición de la galectina 3 con moléculas pequeñas aumenta en gran medida la sensibilidad de las células tumorales a la radiación y a los fármacos proapoptóticos estándar en ensayos celulares y ex vivo (Lin et al., 2009), así como in vivo (Glinsky et al., 2009).
Además, la galectina-1 se sobreexpresa con frecuencia en células cancerosas poco diferenciadas, y la galectina-9 o sus parientes galectina-4 y galectina-8 pueden inducirse en tipos de cáncer específicos (Huflejt y Leffler, 2004; Leffler (editor), 2004b). La galectina-1 induce la apoptosis en las células T activadas y tiene un efecto inmunosupresor notable sobre la enfermedad autoinmune in vivo (Rabinovich et al; y Pace et al., en Leffler (editor), 2004b). Por lo tanto, la sobreexpresión de estas galectinas en cánceres podría ayudar al tumor a defenderse contra la respuesta de células T provocada por el huésped.
Hace muchos años se establecieron ratones mutantes nulos para galectinas-1 y galectinas-3 (Poirier, 2002). Estos son sanos y aparentemente se reproducen normalmente en las condiciones de las jaulas para animales. Sin embargo, estudios recientes han revelado fenotipos sutiles en función de neutrófilos y macrófagos (como se describió anteriormente) y en la formación de hueso para los mutantes nulos de galectina 3, y en la regeneración/diferenciación de células nerviosas y musculares para los mutantes nulos de galectina-1 (Leffler et al., 2004; Poirier, 2002; Watt en Leffler (editor), 2004b). Recientemente se han generado ratones mutantes nulos para galectina-7 y galectina-9 y también son extremadamente sanos en condiciones de jaulas para animales, pero aún no se han analizado en detalle. Las diferencias en el sitio de expresión, la especificidad y otras propiedades hacen que sea poco probable que diferentes galectinas puedan reemplazarse funcionalmente entre sí. Las observaciones en los ratones mutantes nulos indicarían que las galectinas no son esenciales para las funciones básicas de soporte de la vida, tal como se puede observar en las condiciones normales de las jaulas para animales. En cambio, pueden ser optimizadores de la función normal y/o esenciales en condiciones de estrés que no se encuentran en las condiciones de las jaulas para animales. La falta de un efecto fuerte en ratones mutantes nulos puede hacer que los inhibidores de galectina sean más favorables como fármacos. Si la actividad de la galectina contribuye a las condiciones patológicas como se sugirió anteriormente pero menos a las condiciones normales, entonces la inhibición de las mismas tendrá menos efectos secundarios no deseados.
Tratamiento de la angiogénesis
La señalización de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) a través del receptor 2 de VEGF (VEGFR-2) es la vía angiogénica primaria. Se han publicado estudios que demuestran que tanto la galectina-1 como la galectina 3 son moduladores importantes de la vía de señalización de VEGF/VEGFR-2. También se ha publicado que se espera que un inhibidor de galectina, TDX, tenga eficacia contra la angiogénesis patológica (Chen 2012).
Inhibidores conocidos
Ligandos naturales
Los ensayos de unión en fase sólida y los ensayos de inhibición han identificado varios sacáridos y glicoconjugados con la capacidad de unirse a galectinas (revisado por Leffler, 2001 y Leffler et al., 2004). Todas las galectinas se unen a lactosa con una Kd de 0,5-1 mM. La afinidad de la D-galactosa es de 50 a 100 veces menor. La N-acetil-lactosamina y los disacáridos relacionados se unen tan bien como la lactosa, pero para ciertas galectinas, pueden unirse peor o hasta 10 veces mejor. Los mejores ligandos sacáridos pequeños para la galectina 3 eran los que llevaban determinantes del grupo sanguíneo A unidos a residuos de lactosa o LacNAc y se encontró que se unían hasta aproximadamente 50 veces mejor que la lactosa. La galectina-1 no muestra preferencia por estos sacáridos.
Se han propuesto sacáridos más grandes del tipo polilactosamina como ligandos preferidos para las galectinas. En solución, usando glicopéptidos portadores de polilactosamina, hubo evidencia de esto para la galectina 3, pero no para la galectina-1 (Leffler y Barondes, 1986). Se ha informado que un polisacárido de pectina vegetal modificado se une a la galectina 3 (Pienta et al., 1995).
Los sacáridos naturales descritos anteriormente que se han identificado como ligandos de galectina 3 no son adecuados para su uso como componentes activos en composiciones farmacéuticas, porque son susceptibles a la hidrólisis ácida en el estómago y a la degradación enzimática. Además, los sacáridos naturales son de naturaleza hidrófila y no se absorben fácilmente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral.
Especificidad de galectina
Los estudios de especificidad de galectina usando inhibición por pequeños sacáridos naturales mencionados anteriormente indicaron que todas las galectinas se unen a lactosa, LacNAc y disacáridos relacionados, pero que la galectina 3 se une mucho mejor a ciertos sacáridos más largos (Leffler y Barondes, 1986). Estos sacáridos más largos se caracterizaron por tener un residuo de azúcar adicional añadido a la posición C-3 de la galactosa (en, por ejemplo, lactosa o LacNAc) que se unía a un surco de unión extendido. La forma de este surco varía entre galectinas, lo que sugiere que las mismas extensiones no estarían unidas por igual por las diferentes galectinas.
Inhibidores sintéticos
Los sacáridos acoplados a aminoácidos con actividad anticancerígena se identificaron por primera vez como compuestos naturales en suero, pero posteriormente se han elaborado análogos sintéticos (Glinsky et al., 1996). Entre ellos, aquellos con lactosa o galactosa acoplada al aminoácido inhiben las galectinas, pero solo con aproximadamente la misma potencia que el azúcar no derivatizado correspondiente. Una forma químicamente modificada de pectina cítrica (Platt y Raz, 1992) que inhibe la galectina 3 muestra actividad antitumoral in vivo (Pienta et al., 1995; Nangia-Makker et al., 2002).
Las moléculas de racimo que tienen hasta cuatro fracciones de lactosa mostraron un fuerte efecto de multivalencia cuando se unieron a galectina 3, pero no a galectina-1 y galectina-5 (Vrasidas et al., 2003). Los glicoagrupaciones basados en ciclodextrina con siete residuos de galactosa, lactosa o N-acetil-lactosamina también mostraron un fuerte efecto de multivalencia contra la galectina 3, pero menos contra la galectina-1 y galectina-7 (André et al., 2004). Los dendrímeros Starburst (Andre et al., 1999) y los glicopolímeros (Pohl et al., 1999; David et al., 2004), polivalentes en residuos de lactosa, se han descrito como inhibidores de galectina 3 con una potencia ligeramente mejorada en comparación con lactosa. Los compuestos sintéticos mencionados anteriormente que se han identificado como ligandos de galectina 3 no son adecuados para su uso como componentes activos en composiciones farmacéuticas, porque son de naturaleza hidrófila y no se absorben fácilmente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral.
Los oligosacáridos, glicoagrupaciones, glicodendrímeros y glicopolímeros naturales descritos anteriormente son demasiado polares y demasiado grandes para ser absorbidos y, en algunos casos, son suficientemente grandes para producir respuestas inmunes en pacientes. Además, son susceptibles a la hidrólisis ácida en el estómago y a la hidrólisis enzimática. Por lo tanto, existe la necesidad de pequeñas moléculas sintéticas.
Se sabe que el tiodigalactósido es un inhibidor sintético e hidrolíticamente estable, aunque polar, aproximadamente tan eficaz como la N-acetil-lactosamina (Leffler y Barondes, 1986). Se ha demostrado que los derivados de N-acetillactosamina que portan amidas aromáticas o éteres bencílicos sustituidos en C-3' son inhibidores altamente eficientes de la galectina 3, con valores de IC50 sin precedentes tan bajos como 4,8 pM, lo que supone una mejora de 20 veces en comparación con el disacárido de N-acetil-lactosamina natural (Sorme et al., 2002; Sorme et al., 2003b). Estos derivados son menos polares en general, debido a la presencia de fracciones de amido aromáticos y, por lo tanto, son más adecuados como agentes para la inhibición de galectinas in vivo. Además, se ha demostrado que los galactósidos triazolilo C3 son inhibidores tan potentes como las amidas C3 correspondientes de algunas galectinas. Por lo tanto, cualquier sustituyente de galactosa C3 adecuadamente estructurada puede conferir una mayor afinidad por galectina.
Sin embargo, los compuestos derivados de amido C3 y triazolilo C3 todavía son susceptibles de degradación hidrolítica in vivo, debido a la presencia de un enlace glicosídico en la galactosa y en la fracción del sacárido N-acetil-lactosamina y, aunque son potentes y pequeños inhibidores de moléculas de galectina 3, es deseable una mayor afinidad y estabilidad. Por consiguiente, se han desarrollado inhibidores basados en la derivatización de 3,3'-diamido- o 3,3'-ditriazolilo de tiodigalactósido (Cumpstey et al., 2005b; Cumpstey et al., 2008; Salameh et al., 2010; documentos WO/2005/113569 y US2007185041; WO/2005/113568, US7.638.623 B2) que carecen de enlaces O-glicosídicos hidrolítica y enzimáticamente lábiles. Estos inhibidores también mostraron una afinidad superior por varias galectinas (hasta Kd en el intervalo nM bajo). No obstante, aunque muestran una alta afinidad por las galectinas, los tiodigalactósidos derivatizados en 3,3' todavía presentan una desventaja en su síntesis de múltiples etapas que implica una reacción de doble inversión para alcanzar los bloques de construcción de galactosa derivatizada en 3-N. Además, se ha demostrado que el reemplazo de ciclohexano de un anillo de galactosa en tiodigalactósido imita el anillo de galactosa y, por lo tanto, proporciona inhibidores de galectina-1 y galectina 3 con una eficiencia que se acerca a la de los derivados de diamido-tiodigalactósido y ditriazolil-tiodigalactósido (documento WO/2010/126435). El reemplazo de una unidad de D-galactopiranosa por un ciclohexano sustituido disminuye la polaridad y muy probablemente también la susceptibilidad metabólica, mejorando así las propiedades similares a las del fármaco.
Algunos compuestos descritos anteriormente tienen las siguientes fórmulas generales
Figure imgf000005_0001
como se describe en el documento WO/2005/113568,
y
Figure imgf000005_0002
como se describe en el documento WO/2005/113569, en el que R1 puede ser una D-galactosa.
En los documentos US20140099319 y WO2014067986 publicados recientemente se describe un compuesto de fórmula
que tiene flúor (F) en la posición meta en ambos anillos de fenilo en relación con los anillos de triazol. Se ha demostrado que este compuesto es un fármaco candidato prometedor para la fibrosis pulmonar y, en particular, es muy selectivo en la galectina 3 con alta afinidad.
En Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 3280-3287 "Inhibitory potential of chemical substitutions at bioinspired sites of beta-D-galactopiranose on neoglycoprotein/cell surface binding of two classes of medically relevant lectins" se describen algunas beta-D-galactopiranósidos con afinidad por galectina 3 en el mismo intervalo o menos lactosa, que tiene una Kd de aproximadamente 91 pM. No se describen ni se mencionan los correspondientes anómeros alfa que tengan una afinidad por la galectina 3 mejor que la lactosa.
Sumario de la invención
Los compuestos de la presente invención son nuevos compuestos de a-D-galactopiranosa que inesperadamente han mostrado una afinidad muy alta por la galectina 3 y se consideran nuevos candidatos a fármacos potentes. Algunos de estos compuestos tienen muy buenas propiedades PK, por ejemplo administración oral, tal como baja eliminación y alta biodisponibilidad.
En un aspecto amplio, la presente invención se refiere a un compuesto de D-galactopiranosa de fórmula (1)
Figure imgf000006_0001
en el que
el anillo de piranosa es a-D-galactopiranosa,
A se selecciona de
Figure imgf000006_0002
en los que Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br; F; Cl; CN; NR19R20, en el que R19 y R20 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo, isopropilo, -C(=O)-R21, en el que R21 se selecciona de H y alquilo C1-3; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo opcionalmente sustituido con un F; y O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un F;
en el que R1-R5 se seleccionan independientemente entre H, CN, NH2 , F, metilo opcionalmente sustituido con flúor (F) y OCH3 opcionalmente sustituido con un F;
en el que R6 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C3-6 ramificado y cicloalquilo C3-7;
X se selecciona de S, SO, SO2 , O, C=O y CR7R8 en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH o halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br);
en el que R27 se selecciona de un alquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado, alcoxi C1-6 y alcoxi C3-6 ramificado;
B se selecciona de a) un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado sustituido con un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R14-CONH- en el que R14 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; o un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R15-CONH- en el que R15 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; b) un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I); CN; -COOH; -CONR22R23, en el que R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R16-CONH- en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; c) un cicloalquilo C5-7, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), CN, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R17-CONH- en el que R17 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; y d) un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I); CN; -COOH; -CONR24R25, en el que R24 y R25 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR30R31, en el que R30 y R31 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R18-CONH- en el que R18 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; e) un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de D-galactopiranosa de fórmula (1)
Figure imgf000007_0001
en el que
el anillo de piranosa es a-D-galactopiranosa,
A se selecciona de
Figure imgf000007_0002
en los que Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br; F; Cl; CN; NR19R20, en el que R19 y R20 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo, isopropilo, -C(=O)-R21, en el que R21 se selecciona de H y alquilo C1-3; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo opcionalmente sustituido con un F; y O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un F;
en el que R1-R5 se seleccionan independientemente entre H, CN, NH2 , F, metilo opcionalmente sustituido con flúor (F) y OCH3 opcionalmente sustituido con un F;
en el que R6 se selecciona de alquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado y cicloalquilo C3-7;
B se selecciona de a) un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado sustituido con un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R14-CONH- en el que R14 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo o un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH, y R15-CONH- en el que R15 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; b) un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I); CN; -COOH; -CONR22R23, en el que R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; OH; y R16-CONH- en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; c) un cicloalquilo C5-7, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), CN, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R17-CONH, en el que R17 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; y d) un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), CN; -COOH; -CONR24R25, en el que R24 y R25 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O­ alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; OH; y R18 -CONH- en el que R18 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un compuesto de D-galactopiranosa de fórmula (1)
Figure imgf000008_0001
en el que
el anillo de piranosa es a-D-galactopiranosa,
A se selecciona de
Figure imgf000008_0002
en el que Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br, F, Cl, metilo opcionalmente sustituido con un F y OCH3 opcionalmente sustituido con un F; en el que R1-R5 se seleccionan independientemente entre H, CN, NH2 , F, metilo opcionalmente sustituido con un F y OCH3 opcionalmente sustituido con un F;
en el que R6 se selecciona de alquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado y cicloalquilo C3-7;
B se selecciona de a) un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado sustituido con un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R14-CONH- en el que R14 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo o un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH, y R15-CONH- en el que R15 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; b) un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R16-CONH, donde R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; c) un cicloalquilo C5-7, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F , OH y R17-CONH- en el que R17 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; y d) un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R18-CONH- en el que R18 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización de la presente invención, A se selecciona de la fórmula 2 en la que R1-R5 se seleccionan independientemente entre H, F, metilo opcionalmente sustituido con flúor (F) y OCH3 opcionalmente sustituido con un F.
En otra realización de la presente invención, A se selecciona de la fórmula 2 en la que R1 y R5 se seleccionan entre H y R2-R4 se seleccionan de F.
En una realización adicional de la presente invención, A se selecciona de la fórmula 2 en la que R2 y R3 son F y R1, R4 y R5 son H, o en la que R2 y R4 son F y R1, R3 y R5 son H, o en la que R2 es F y R1, R3 -R5 son H, o en la que R2 y R4 son F, R3 es OCH3 y R1 y R5 son H.
En una realización adicional de la presente invención, A se selecciona de la fórmula 2 en la que R1-R5 se seleccionan independientemente entre H y F, siempre que al menos uno de R1-R5 sea F. Preferiblemente, entre uno a cinco, tales como tres o cinco, de R1-R5 se seleccionan independientemente de F.
En aún otra realización de la presente invención, A se selecciona de la fórmula 3 en la que Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br, F y Cl. Normalmente, Het1 se selecciona de un piridinilo sustituido con un F, tal como 3 F.
En una realización adicional de la presente invención, A se selecciona de la fórmula 4 en la que R6 se selecciona de alquilo C1-6 y alquilo C3-6 ramificado. Normalmente, R6 es alquilo C1-6, tal como CH3 , CH2CH3 , CH2CH2CH3 e isopropilo, por ejemplo, CH3 o isopropilo.
En una realización adicional de la presente invención, A se selecciona de la fórmula 4 en la que R6 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con un halógeno, tal como uno, dos o tres F, por ejemplo, CH2CF3.
En una realización adicional de la presente invención, A se selecciona de la fórmula 8 en la que R27 se selecciona de un alquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado, alcoxi C1-6 y alcoxi C3-6 ramificado. Normalmente, R27 se selecciona de un alquilo C1-6 y un alcoxi C1-6.
En una realización adicional de la presente invención, X se selecciona de S, SO, SO2 y O. Preferiblemente, X se selecciona de S, SO y SO2. En una realización adicional, X se selecciona de S y SO2 , tal como S.
En una realización más de la presente invención, B se selecciona de un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br, F, Cl, metilo opcionalmente sustituido con un F y OCH3 opcionalmente sustituido. con un F.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo, tal como bencilo o CH2-CH2-fenilo.
En otra realización más de la presente invención, B se selecciona de un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo, dicho fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl, tal como bencilo sustituido con uno o dos Cl, o -CH2-CH2-fenilo sustituido con un Cl.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un alquilo C1-6.
En otra realización más de la presente invención, B se selecciona de un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R16-CONH- en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de I, COOH y CONH2.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 e isopropilo.
En una realización adicional más de la presente invención, B se selecciona de un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de CN.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un fenilo no sustituido.
En otra realización más de la presente invención, B se selecciona de un naftilo no sustituido.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Cl, F, Br, CN, metilo, OH, CF3 , OCH2CH3 , OCH3 , OCF3, R16-CONH- en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3, tal como metilo. Tal como un fenilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de Cl, F, Br, CN. Tal como un fenilo sustituido con tres sustituyentes seleccionados de Cl, F y CN.
En otra realización más de la presente invención, B se selecciona de un fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Cl, F, Br, I, CN, metilo, OH, CF3 , OCH2CH3 , OCH3 , OCF3 , COOH, CONH2 y R16-CONH-en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 , tal como metilo. Tal como un fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de I, COOH y CONH2.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I); metilo opcionalmente sustituido con un F; OCH3 opcionalmente sustituido con un F; OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F; CONH2 ; OH; NR30R31, en el que R30 y R31 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; y R18-CONH- en el que R18 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo.
En otra realización más de la presente invención, B se selecciona de un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I); metilo opcionalmente sustituido con un F; OCH3 opcionalmente sustituido con un F; OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F; OH; y R18-CONH- en el que R18 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de CONH2 ; OH; Cl; Br; y CF3.
En otra realización más de la presente invención, B se selecciona de un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de CN.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de CONH2 ; OH; CN; Cl; Br; y CF3.
En una realización adicional más de la presente invención, B se selecciona de un piridinilo no sustituido.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un piridinilo sustituido con uno a tres, tales como dos, sustituyentes seleccionados de Cl, Br, CF3 y CN.
En otra realización más de la presente invención, B se selecciona de un piridinilo sustituido con uno a tres, tal como uno o dos, sustituyentes seleccionados de CONH2 y OH.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un piridinilo sustituido con uno a tres, tal como uno, sustituyentes seleccionados de NR30R31, en el que R30 y R31 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un piridazinilo sustituido con uno a tres, tal como dos, sustituyentes seleccionados de Cl, OH, OCH3 y CN.
En otra realización más de la presente invención, B se selecciona de un tiofenilo sustituido con uno a tres, tal como uno, sustituyentes seleccionados de halógeno, tal como Cl.
En una realización adicional de la presente invención, B se selecciona de un cicloalquilo C5-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R17-CONH, en el que R17 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo.
En otra realización más de la presente invención, B es un ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un halógeno.
En una realización adicional de la presente invención, B es un ciclohexilo.
En otra realización más de la presente invención, B es un ciclohexilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un halógeno, tal como 2 F.
Como se mencionó anteriormente, algunos de los compuestos de la presente invención tienen alta afinidad por la galectina 3 y muy buenas propiedades PK, mostrando una alta biodisponibilidad oral y son adecuados para la administración oral, y los datos presentados en este documento respaldan que al menos los compuestos de fórmula (1) de la presente invención en la que A se selecciona de la fórmula 2 en la que R1-R5 se seleccionan independientemente de H, F, metilo opcionalmente sustituido con un F y OCH3 opcionalmente sustituido con un F, típicamente R1-R5 se seleccionan de H, F, Br y Cl, tal como R2 -R4 se seleccionan de F, Br y Cl, y R1 y R5 son H o R1-R5 se seleccionan todos de F, Br y Cl; preferiblemente, R1-R5 se seleccionan de H y F, tal como R2-R4 se seleccionan de F, y R1 y R5 son H o R1-R5 se seleccionan todos de F; en el que X se selecciona de S y SO2 , y en el que B se selecciona de un fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Cl, F, Br, metilo, OH, Cn, CF3 , OCH2CH3 , OCH3 , OCF3 , R16-CONH- en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3, tal como metilo, normalmente B es fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de Cl, F, CN y Br, tal como Cl en posición meta o para o ambos, F en posición orto, meta o para o los tres, CN en posición meta, o Br en posición meta o para o ambos, o dos o tres seleccionados de Cl, F, CN y Br en posición orto, meta y para; o en el que B se selecciona de piridinilo y piridazinilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Cl, F, Br, OH, CN, CF3 , OCH2CH3 , OCH3 , OCF3 , típicamente B se selecciona de piridinilo y piridazinilo sustituido en posición meta y para con dos sustituyentes seleccionados de Cl, Br, OH, CN, CF3, OCH3; estos tienen muy buenas propiedades PK y alta afinidad por galectina 3.
En una realización adicional de la presente invención, el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los ejemplos 1-42:
3.4- Dimetilfenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Bromofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Etoxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Piridil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4-Acetanilidil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4-Metoxifenil-3 -desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2.3- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
Bencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Metoxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2- Naftil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Metilfenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- (Trifluorometil)fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Bromofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.5- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2.6- Dimetilfenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
1- Naftil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- (Trifluorometoxi)fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 2- Piridil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5 -trifluorofenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
4- Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfona,
4-Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
Fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Cloro-4-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Tolil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4-Fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4-Trifluorometoxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
Fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
3- Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
4- Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
Ciclohexil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2.4.5- Triclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2.5- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Hidroxi-fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Bromofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
2- Fenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, y
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido.
En una realización más de la presente invención el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los ejemplos 43­ 55: 5
5- Cloropiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 5-Bromopiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Cloro-5-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3-Cloro-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Cloro-6-fluoro-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3-Bromo-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5-Bromo-6-trifluorometil-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido 5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 5-Cloro-6-ciano-piridazin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfona, 5-Metoxi-6-ciano-piridazin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, y 5-Hidroxi-6-ciano-piridazin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, En una realización más de la presente invención el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los ejemplos 56­ 106:
3-Cloro-2,4-difluorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.5- Dicloro-4-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3.4- Dicloro-6-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3-Bromo-4-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido, 3.4.5- Triclorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
5-Cloro-2-fluorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
5-Bromo-2-fluorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
5-Cloro-2-metoxifenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
3-Yodofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
Picolinamida-5-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Cianofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
2- Cianopiridin-5-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Cloro-2-tienil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Carboxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, Benzamide-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3,3'-difluoro-ciclohexil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, n-Butil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 2-Hidroxi-piridin-4-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2-Clorofenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Clorofenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2- Clorobencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorobencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
3- Clorofenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Clorobencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
Propil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2- Aminopiridin-4-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5- dimetil-amino-nafatlen-2-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, Etil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
S-5-Bromopiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
R-5-Bromopiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
5-Bromopiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfona,
S-5-Cloropiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
R-5-Cloropiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
5-Dimetil-amino-naftalen-2-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfona, 3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(etoxicarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(etilaminocarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5-Cloropiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5-Bromopiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(propil-carbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 5-Cloro-2-trifluorometil-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, y 3- Cloro-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) para uso como medicamento.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo y/o excipiente.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) de la presente invención para su uso en un método para tratar un trastorno relacionado con la unión de una galectina 3 a un ligando en un mamífero, tal como un ser humano. En una realización adicional, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en inflamación; fibrosis, tal como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis oftalmológica y fibrosis de la piel y el corazón; cicatrices; formación de queloides; formación de cicatrices aberrantes; adherencias quirúrgicas; choque séptico; cáncer, tal como carcinomas, sarcomas, leucemias y linfomas, tal como linfomas de células T; cánceres metastásicos; enfermedades autoinmunes, tales como psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico; desordenes metabólicos; cardiopatía; insuficiencia cardiaca; angiogénesis patológica, tal como angiogénesis ocular o una enfermedad o afección asociada con la angiogénesis ocular, por ejemplo, neovascularización relacionada con el cáncer; y enfermedades oculares, tales como degeneración macular relacionada con la edad y neovascularización corneal; aterosclerosis; enfermedades metabólicas tales como la diabetes; asma y otras enfermedades pulmonares intersticiales, incluido el síndrome de Hermanski-Pudlak, mesotelioma; trastornos del hígado, tal como esteatohepatitis no alcohólica.
Un compuesto de fórmula (1) de la presente invención se puede usar en terapia de combinación junto con un compuesto terapéuticamente activo diferente del compuesto de fórmula (1) (intercambiable con "un compuesto terapéuticamente activo diferente"). En particular, una combinación de un compuesto de fórmula (1) y un compuesto terapéuticamente activo diferente para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con la unión de una galectina 3 a un ligando en un mamífero. Dichos trastornos se describen a continuación.
Puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (1) de la presente invención a un mamífero que lo necesite en combinación con un compuesto terapéuticamente activo diferente. Dicha combinación de un compuesto de fórmula (1) junto con un compuesto terapéuticamente activo diferente se administra a un mamífero que padece un trastorno seleccionado del grupo que consiste en inflamación; fibrosis, tal como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis oftalmológica y fibrosis de la piel y el corazón; cicatrices; formación de queloides; formación de cicatrices aberrantes; adherencias quirúrgicas; choque séptico; cáncer, tal como carcinomas, sarcomas, leucemias y linfomas, tal como linfomas de células T; cánceres metastásicos; enfermedades autoinmunes, tales como psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico; desordenes metabólicos; cardiopatía; insuficiencia cardiaca; angiogénesis patológica, tal como angiogénesis ocular o una enfermedad o afección asociada con la angiogénesis ocular, por ejemplo, neovascularización relacionada con el cáncer; y enfermedades oculares, tales como degeneración macular relacionada con la edad y neovascularización corneal; aterosclerosis; enfermedades metabólicas tales como la diabetes; asma y otras enfermedades pulmonares intersticiales, incluido el síndrome de Hermanski-Pudlak, mesotelioma; trastornos del hígado, tal como esteatohepatitis no alcohólica.
Un grupo no limitante de cánceres dados como ejemplos de cánceres que se pueden tratar, manejar y/o prevenir mediante la administración de un compuesto de fórmula (1) en combinación con un compuesto terapéuticamente activo diferente se selecciona de: carcinoma de colon, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangeosarcoma, sarcoma de linfangeoendotelio, sinovioma, mesotelioma, sarcoma de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistandesocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioblastomas, neuronomas, craneofaringiomas, schwannomas, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemias y linfomas, leucemia linfocítica aguda y policitemia vera mielocítica aguda, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom y enfermedad de cadena pesada, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, cáncer de recto, cánceres urinarios, cánceres uterinos, cánceres orales, cánceres de piel, cáncer de estómago, tumores cerebrales, cáncer de hígado, cáncer de laringe, cáncer de esófago, tumores mamarios, leucemia linfoide aguda (LLA) nula en la infancia, LLA tímica, LLA de células B, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomonocitoide, leucemia megacarciocítica aguda, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia de células T, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, pequeñas y grandes, leucemia granulocítica aguda, tumores de células germinales, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, leucemia linfoide crónica, leucemia de células pilosas y cáncer de tiroides.
La terapia de combinación puede implicar la administración de un compuesto de fórmula (1) de la presente invención junto con un compuesto antifibrótico de forma diferente al compuesto de fórmula (1) a un mamífero que lo necesite. Dicho compuesto antifibrótico puede seleccionarse del siguiente grupo no limitante de compuestos antifibróticos: pirfenidona, nintedanib, simtuzumab (GS-6624, AB0024), BG00011 (STX100), PRM-151, PRM-167, PEG-FGF21, BMS-986020, FG-3019, MN-001, IW001, SAR156597, GSK2126458 y PBI-4050.
La terapia de combinación puede implicar la administración de un compuesto de fórmula (1) en combinación con otro tratamiento convencional contra el cáncer, tal como quimioterapia o radioterapia, o tratamiento con sustancias inmunoestimulantes, terapia génica, tratamiento con anticuerpos y tratamiento con células dendríticas, a un mamífero que lo necesite.
El compuesto de fórmula (1) se puede administrar junto con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente de quimioterapia antineoplásico. El agente quimioterapéutico antineoplásico se selecciona de: ácido retinoico todo trans, Actimida, Azacitidina, Azatioprina, Bleomicina, Carboplatino, Capecitabina, Cisplatino, Clorambucilo, Ciclofosfamida, Citarabina, Daunorrubicina, Docetaxel, Doxifluridina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Etopósido, Fludarabina, Fluorouracilo, Gemcitabina, Hidroxiurea, Idarrubicina, Irinotecano, Lenalidomida, Leucovorina, Mecloretamina, Melfalán, Mercaptopurina, Metotrexato, Mitoxantrona, Oxaliplatino, Paclitaxel, Pemetrexed, Revlimid, Temozolomida, Tenipósido, Tioguanina, Valrubicina, Vincristina, Vindesina, Vinorrelbina. En una realización, un agente quimioterapéutico para usar en la combinación del presente agente puede, en sí mismo, ser una combinación de diferentes agentes quimioterapéuticos. Las combinaciones adecuadas incluyen FOLFOX e IFL. FOLFOX es una combinación que incluye 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina y oxaliplatino. El tratamiento con IFL incluye irinotecano, 5-FU y leucovorina.
El tratamiento convencional adicional del cáncer incluye radioterapia. La radioterapia incluye radioterapia localizada administrada al tumor. La radioterapia incluye irradiación corporal total.
El tratamiento del cáncer se selecciona del grupo de sustancias inmunoestimulantes, por ejemplo citocinas y anticuerpos. Dichas citocinas pueden seleccionarse del grupo que consiste en, pero no se limita a: GM-CSF, IFN de tipo I, interleucina 21, interleucina 2, interleucina 12 e interleucina 15. El anticuerpo es preferiblemente un anticuerpo inmunoestimulante tal como anticuerpos anti-CD40 o anti-CTLA-4. La sustancia inmunoestimuladora también puede ser una sustancia capaz de reducir las células inhibidoras inmunitarias (por ejemplo, células T reguladoras) o factores, dicha sustancia puede ser, por ejemplo, ubiquitina ligasas E3. Las ubiquitina ligasas E3 (las proteínas HECT, RING y U-box) han surgido como reguladores moleculares clave de la función de las células inmunes, y cada una puede estar involucrada en la regulación de las respuestas inmunes durante la infección al dirigirse a moléculas inhibidoras específicas para la destrucción proteolítica. Varias proteínas HECT y RING E3 ahora también se han relacionado con la inducción y el mantenimiento de la autotolerancia inmune: c-Cbl, Cbl-b, GRAIL, Itch y Nedd4 cada una de las cuales regula negativamente la producción y proliferación del factor de crecimiento de células T.
El compuesto de fórmula (1) puede administrarse junto con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de un inhibidor de punto de control. El inhibidor de punto de control actúa sobre uno o más de los siguientes grupos de objetivos no limitantes: CEACAM1, galectina-9, TIM3, CD80, CTLA4, PD-1, PD-L1, HVEM, BTLA, CD160, VISTA, B7-H4, B7-2, CD155, CD226, TIGIT, CD96, LAG3, GITF, OX40, CD137, CD40, IDO y TDO. Estos son objetivos conocidos y algunos de estos objetivos se describen en Melero et al., Nature Reviews Cancer (2015).
El compuesto de fórmula (1) puede administrarse junto con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de un inhibidor de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO).
El compuesto de fórmula (1) se puede administrar junto con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de uno o más inhibidores de la ruta CTLA4. El inhibidor de la ruta CTLA4 se selecciona de uno o más anticuerpos contra CTLA4.
El compuesto de fórmula (1) se puede administrar junto con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de uno o más inhibidores de la vía PD-1/PD-L. Uno o más inhibidores de la vía PD-1/PD-L se seleccionan de uno o más anticuerpos contra PD-1, PD-L1 y/o PD-L2.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula III o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende la etapa a1;
Figure imgf000014_0001
R6NHC(O)- o COOP1
a1) Hacer reaccionar el compuesto de fórmula I en el que X y B son como se definieron anteriormente en la fórmula (1), con un compuesto de fórmula II en un disolvente inerte, tal como DMF o acetonitrilo, usando una base, tal como diisopropiletilamina, catalizado por CuI, para proporcionar el compuesto de fórmula III.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula V o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende la etapa a2;
Figure imgf000015_0001
a2) hacer reaccionar I con IV, en el que P1 se selecciona de un grupo alquilo C1-5 , en un disolvente inerte, tal como DMF o acetonitrilo, usando una base, tal como diisopropiletilamina, catalizado por CuI para producir un compuesto que después del tratamiento con una base alifática, tal como R6-NH2 , produce un compuesto de fórmula V.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula VII y/o VIII o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende la etapa a3;
Figure imgf000015_0002
W = Het1-,
Figure imgf000015_0003
R6NHC(O)- o COOP1
a3) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un oxidante tal como peróxido de hidrógeno en un disolvente tal como ácido acético, alternativamente ácido 3-cloroperoxibenzoico en un disolvente inerte tal como diclorometano para producir un compuesto de fórmula VII y/o VIII.
Se puede preparar un compuesto de referencia de la presente invención mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula X en el que R7 es como se definió anteriormente en la fórmula (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende la etapa a4.;
Figure imgf000015_0004
a4) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con clorhidrato de guanidina en presencia de carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, para producir un compuesto de fórmula X.
Otros compuestos de referencia de la presente invención pueden prepararse mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XII o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende la etapa a5;
Figure imgf000015_0005
a5) Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI con un reactivo tal como metóxido de sodio en metanol, se obtiene un compuesto de fórmula XII.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XV o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas a6;
Figure imgf000016_0001
a6) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIII con un compuesto de fórmula XIV usando reactivos tales como HATU en presencia de una base tal como diisopropiletilamina (DIPEA) en un disolvente inerte tal como DMF para producir un compuesto de fórmula XV.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I en el que X se define como oxígeno o azufre o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas a7 y a8;
Figure imgf000016_0002
a7) Hacer reaccionar un compuesto XVI con un reactivo de cloración tal como diclorometilmetiléter o PCl5 en presencia de un ácido de Lewis tal como BF3 Et2O en un disolvente inerte como diclorometano o cloroformo para producir un compuesto de fórmula XVII.
a8) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVII con un nucleófilo como B-XH, en el que X se define como azufre u oxígeno, en presencia de una base como hidruro de sodio en un disolvente inerte como DMF.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I en el que X se define como CH2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas a9-a13;
Figure imgf000016_0003
a9) Un Compuesto XVII que puede prepararse usando los métodos descritos en Chem. EUR. J. 2009, 15, 2861-2873 se puede hacer reaccionar con un nucleófilo tal como el reactivo de Grignard B-MgBr en un disolvente inerte tal como éter para producir un compuesto de fórmula XVIII.
a10) Un compuesto de fórmula XVIII podría transformarse en un compuesto de fórmula XIX usando un reactivo tal como (ClCH2O)2 en presencia de una base tal como piridina.
a11) Un compuesto de fórmula XIX podría transformarse en un compuesto de fórmula XX usando gas hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente inerte tal como metanol.
a12) Un compuesto de fórmula XX podría alquilarse selectivamente en la posición 3-hidroxi mediante tratamiento con óxido de dibutilestaño seguido de bromuro de bencilo. Los grupos hidroxi restantes podrían protegerse luego usando otros grupos protectores que son estables en las condiciones para eliminar el bencilo, estos incluyen acetoxi, sililo y ortoésteres. El grupo bencilo se elimina luego selectivamente y el grupo hidroxi libre en la posición 3 se invierte usando por ejemplo, anhídrido tríflico en presencia de piridina seguido de Bu2NNO2 en un disolvente inerte tal como DMF para producir el compuesto XXI
a13) Un compuesto de fórmula XXI podría hacerse reaccionar con un reactivo tal como cloruro de tosilo en presencia de una base tal como piridina para producir un compuesto que podría reaccionar con azida de sodio en un disolvente inerte tal como DMF para producir un compuesto de fórmula XXII.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XXV en el que X es como se definió anteriormente en la fórmula (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas a14-16;
Figure imgf000017_0001
a14) Un compuesto de fórmula XVIII podría tratarse con un reactivo de formación de haluro tal como DAST (flúor), PCl5 (cloro), PBr5 (bromo) para producir un compuesto XXIII en el que W1 es el haluro correspondiente F, Cl o Br y W2 es hidrógeno.
Alternativamente, XVIII podría tratarse con un reactivo oxidante tal como PCC para producir un compuesto XXIII en el que W1 y W2 juntos forman un enlace con oxígeno. Este compuesto podría tratarse con un reactivo de formación de haluro tal como DAST (flúor), PCl5 (cloro), PBr5 (bromo) para producir un compuesto XXIII en el que W1 = W2 es el haluro correspondiente F, Cl o Br.
a15) Un compuesto de fórmula XXIII podría alquilarse selectivamente en la posición 3-hidroxi mediante tratamiento con óxido de dibutil estaño seguido de bromuro de bencilo. Los grupos hidroxi restantes podrían protegerse luego usando otros grupos protectores que son estables en las condiciones para eliminar el bencilo, estos incluyen acetoxi, sililo y ortoésteres. El grupo bencilo se elimina luego selectivamente y el grupo hidroxi libre en la posición 3 se invierte usando por ejemplo, anhídrido tríflico en presencia de piridina seguido de Bu2NNO2 en un disolvente inerte tal como DMF para producir el compuesto XXIV.
a16) Un compuesto de fórmula XXIV se podría hacer reaccionar con un reactivo tal como cloruro de tosilo en presencia de una base tal como piridina para producir un compuesto que podría reaccionar con azida de sodio en un disolvente inerte tal como DMF para producir un compuesto de la fórmula XXV.
Se pueden preparar otros compuestos de referencia de la presente invención mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XI en el que R8, R9, R10, R11, R12, X y B se definen como en la fórmula (1) anterior, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas a17;
Figure imgf000017_0002
a17) Un compuesto de fórmula XXVII podría hacerse reaccionar con un compuesto de XXVII en presencia de toluenosulfonazida, ioduro de cobre, trietilamina en un disolvente tal como THF para producir un compuesto de fórmula XI en el que R12 se define como H.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula IX en el que R7, X y B se definen como en la fórmula (1) anterior, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende la etapa a18;
Figure imgf000017_0003
a18) Un compuesto de fórmula XXVII podría hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R7-COCl en presencia de CuI, PdCl2(PPh3)2Cl2 y trietilamina en un disolvente inerte tal como THF para producir un compuesto de fórmula IX.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XXVII, en el que X se define como oxígeno o azufre y B se define como anteriormente en la fórmula (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable. del mismo que comprende las etapas a19-a20;
Figure imgf000018_0001
a19) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXV, preparado de acuerdo con Farkas, I.; Szabó, I. F.; Bognár, R.; Anderle, D. Carbohidr. Res. 1976, 48, 136-138 o Ibatullin, F. M.; Selivanov, SI. Tetrahedron Letters 2002, 43, 9577­ 9580, con un nucleófilo tal como B-XH, en el que X se define como azufre u oxígeno, en presencia de una base como hidruro de sodio en un disolvente inerte como DMF para producir un compuesto de fórmula XXVI.
a20) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXVI con óxido de dibutilestaño en un disolvente inerte como metanol para producir un compuesto que se hace reaccionar adicionalmente con un 3-bromoprop-1 -ino en presencia de yoduro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano para producir un compuesto de fórmula XXVII.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula II que comprende la etapa a21: W-L
Figure imgf000018_0002
XXVIII
W = Het1-,
Figure imgf000018_0003
a21) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXVIII en el que P1 se define como un grupo alquilo C1-5, tal como metilo y L se define como un grupo saliente, tal como bromo, con trimetilsilano-acetileno utilizando un catalizador de paladio tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio-(II), ioduro de cobre y una base como diisopropiletilamina en un disolvente inerte, tal como THF, para producir un compuesto de fórmula II.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XXIX que comprende la etapa a22)
a22)
Figure imgf000018_0004
W = Het1-,
Figure imgf000018_0005
R6NHC(O)- o COOP1
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIIX con un compuesto de fórmula B-L, en el que L se define como un grupo saliente tal como cloro, en un disolvente inerte como DMF usando una base tal como hidruro de sodio para producir un compuesto de fórmula XXIX.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XXIIX que comprende la etapa a23-a25)
Figure imgf000019_0001
a23) Hacer reaccionar el compuesto de fórmula XVI, con un compuesto de fórmula II en un disolvente inerte, tal como DMF o acetonitrilo, utilizando una base, tal como diisopropiletilamina, catalizado por CuI para proporcionar el compuesto de fórmula XXX.
a24) Hacer reaccionar un compuesto XXX con un reactivo de cloración tal como diclorometilmetiléter o PCI5 en presencia de un ácido de Lewis tal como BF3 Et2O en un disolvente inerte tal como diclorometano o cloroformo para producir un compuesto de fórmula XXXI.
a25) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXXI con un nucleófilo de sulfuro tal como tioacetato seguido de desprotección usando una base tal como metóxido de sodio, para producir XXIIX.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XXXV que comprende la etapa a26-a28
a26) a27) a28L
B-OH -----V - B-0-(C=S)N(CH3)2 W B-S-(C=0)N(CH3)2 d¿° V B-SH
XXXII XXXIII XXXIV XXXV
a26) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXXII con una tioamida activada tal como cloruro de dimetilcarbamoilo usando una base tal como hidruro de sodio en un disolvente inerte tal como DMF para producir un compuesto de fórmula XXXIII.
a27) Calentar un compuesto de fórmula XXXIII a temperaturas elevadas para formar el compuesto XXXIV. a28) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXXIV con una base tal como hidróxido de potasio para producir un compuesto de fórmula XXXV.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XXXV que comprende la etapa a29-a30
Figure imgf000019_0002
a29) Un compuesto de fórmula XXXVI podría, por tratamiento con nitrito de sodio, formar el correspondiente diazo compuesto. Este compuesto podría hacerse reaccionar adicionalmente con una fuente de sulfuro tal como xantogenato de etilo y potasio para formar el compuesto XXXVII.
a30) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXXVII con una base tal como hidróxido de potasio para producir un compuesto de fórmula XXXV.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XLI que comprende la etapa a31-a34
Figure imgf000020_0001
a31) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXXVIII en el que P2 se define como un alquilo Ci-6 con un agente diazotizante tal como N-(4-azidosulfonilfenil)acetamida en un disolvente inerte como acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base tal como como trietilamina para producir XXXIIX.
a32) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXXIIX con trifenilfosfina, seguido de la reacción posterior con ácido acético para producir un compuesto de fórmula XXXIX.
a33) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXXIX con una solución de amoniaco en un alcohol tal como metanol para producir el compuesto XL.
a34) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XL con un reactivo tal como POCb o POBr3 para producir un compuesto de fórmula XLI, en el que L se define como un haluro tal como cloro o bromo.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XLIV que comprende la etapa a35-a36
Figure imgf000020_0002
R6NHC(O)- o COOP1
a35) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIIX cetona alfabeta insaturada tal como XLII, una denominada adición conjugada, para formar un compuesto de fórmula XLIII, en un disolvente inerte tal como DCM usando una base tal como dietilamina.
a36) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XLIII para formar un compuesto de fórmula XLIV, usando reactivos de fluoración tales como DAST en un disolvente inerte tal como DCM.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XLVI que comprende la etapa a37
Figure imgf000020_0003
a37) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XLV para formar un compuesto de fórmula XLVI, utilizando un ácido de Lewis tal como BF3-OEt2 en un disolvente inerte tal como CHCb.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XLVIII que comprende la etapa a38
Figure imgf000021_0001
a38) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XLVII con cloruro de amonio para formar un compuesto de fórmula XLVIII, utilizando un reactivo tal como HATU, una base como TEA en un disolvente inerte tal como DMF.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XLIX que comprende la etapa a39
Figure imgf000021_0002
a39) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XLIX con gas hidrógeno para formar un compuesto de fórmula L, usando un reactivo tal como Pd/C en un disolvente inerte como metanol.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula LIII que comprende las etapas a40-a41
Figure imgf000021_0003
a40) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LI con gas hidrógeno para formar un compuesto de fórmula LII, usando un reactivo tal como Pd/C en un disolvente inerte como metanol. Opcionalmente con la adición de DCM. Un enfoque alternativo sería hacer reaccionar LI con trifenilfosfina para formar LII en un disolvente inerte como DCM. a41) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LII con un compuesto de fórmula R13-COOH para producir un compuesto de fórmula LIII, usando un reactivo de acoplamiento tal como HATU en un disolvente inerte tal como DMF. Opcionalmente con la adición de una base orgánica tal como diisopropiletilamina.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula LVII que comprende la etapa a42-a44
a42) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LIV con propiolato de etilo para producir un compuesto de fórmula LV usando CuI en un disolvente inerte tal como DMF o acetonitrilo, usando una base, tal como diisopropiletilamina. a43) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LV con una base tal como hidróxido de potasio para producir un compuesto de fórmula LVI.
a44) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LVI con un compuesto de fórmula R6-NH2 utilizando un reactivo de acoplamiento tal como HATU en un disolvente inerte tal como DMF. Opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula LIX que comprende la etapa a45-a47
Figure imgf000022_0001
a45) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LI con un compuesto de fórmula R27-CHOH-CC-H para producir un compuesto de fórmula LVIII, utilizando CuI en un disolvente inerte tal como DMF o acetonitrilo, utilizando una base, tal como diisopropiletilamina.
a46) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LVIII con un reactivo oxidante tal como periodinano de Dess-Martin en un disolvente inerte tal como DCM para producir un compuesto de fórmula LIX.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula LXI que comprende la etapa a47.
Figure imgf000022_0002
a47) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LX con un agente reductor tal como SnCl2 , en un disolvente inerte como EtOAc para producir un compuesto de fórmula LXI.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula LXIII que comprende la etapa a48
a48
B-F ----- ► B-SH
LXII LXIII
a48) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LXII con Na2S^10H2O en presencia de una base tal como NaOH en un disolvente inerte tal como DMF para producir un compuesto de fórmula LXIII.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula LXV que comprende la etapa a49
a49) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LXIV con trietilamina en metanol y agua para producir un compuesto de fórmula LXV
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula LXVII que comprende la etapa a50
B-SH
Figure imgf000023_0001
LXIII
a50) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LXVI con un agente reductor tal como trifenilfosfina en un disolvente inerte tal como tolueno para producir un compuesto de fórmula LXIII.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula LXVII que comprende la etapa a51
Figure imgf000023_0002
a51) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LXVII con un agente reductor tal como trifenilfosfina en un disolvente inerte tal como tolueno para producir un compuesto de fórmula LXVIII.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula LXX que comprende la etapa a52
Figure imgf000023_0003
a52) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LXIX con yoduro de metilo usando una base tal como carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como acetona para producir un compuesto de fórmula LXX.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula XXXVI que comprende la etapa a53.
Figure imgf000023_0004
a53) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LXXI con un agente reductor tal como Fe, en presencia de cloruro de amonio en una mezcla disolvente de etanol y agua para producir un compuesto de fórmula XXXVI.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un proceso de preparación de un compuesto de fórmula LXXIV que comprende la etapa a54-a55
Figure imgf000023_0005
LXXII LXXI II LXXIV
a54) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXII con yoduro de sodio, en presencia de cloruro de trimetilsililo en un disolvente inerte tal como acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula LXXIII.
a55) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula LXXII con trimetil(trifluorometil)silano en un disolvente tal como NMP en presencia de una mezcla precalentada de CuI y fluoruro de potasio para producir un compuesto de fórmula LXXIV. Descripción detallada de la invención
Los presentes compuestos de fórmula (1) se diferencian de los compuestos de la técnica anterior en particular en que el anillo de piranosa es a-D-galactopiranosa. Es importante enfatizar que los anómeros alfa y beta son isómeros muy diferentes y de ningún modo se considera obvio para el experto en la materia esperar una actividad igual o similar de ambos anómeros. En consecuencia, los anómeros alfa y beta no poseen en general la misma actividad, y esto es de conocimiento común para los expertos. En general, los compuestos de fórmula (1) son 10 veces mejores con respecto a la afinidad de galectina 3 en comparación con los correspondientes anómeros beta.
En un aspecto amplio, la presente invención se refiere a un compuesto de D-galactopiranosa de fórmula (1)
Figure imgf000024_0001
en el que
el anillo de piranosa es a-D-galactopiranosa,
A se selecciona de
Figure imgf000024_0002
en el que Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br; F; Cl; CN; NR19R20, en el que R19 y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3, ciclopropilo, isopropilo, -C(=O)-R21, en el que R21 se selecciona de H y alquilo C1-3; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo opcionalmente sustituido con un F; y O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un F;
en el que R1-R5 se seleccionan independientemente de H, CN, NH2 , F, metilo opcionalmente sustituido con flúor (F) y OCH3 opcionalmente sustituido con un F;
en el que R6 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C3-6 ramificado y cicloalquilo C3-7;
X se selecciona de S, SO, SO2 , O, C=O y CR7R8 en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH o halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br);
en el que R27 se selecciona de un alquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado, alcoxi C1-6 y alcoxi C3-6 ramificado;
B se selecciona de a) un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado sustituido con un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R14 -CONH- en el que R14 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; o un alquilo C1-6 sustituido con fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R15 -CONH- en el que R15 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; b) un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I); CN; -COOH; -CONR22R23, en el que R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3, ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R16 -CONH- en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; c) un cicloalquilo C5-7, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), CN, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F , OH y R17 -CONH- en el que R17 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; y d) un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I); CN; -COOH; -CONR24R25, en el que R24 y R25 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR30R31, en el que R30 y R31 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R18 -CONH-en el que R18 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; e) un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (1) son 15-80 veces mejores con respecto a la afinidad de galectina 3 en comparación con los correspondientes anómeros beta, en los que
A se selecciona de la fórmula (2) en la que R1-R5 se seleccionan independientemente de H y F, siempre que al menos uno de R1-R5 sea F, típicamente 2 o 3 F;
X se selecciona de S, SO o SO2 ; y
B se selecciona de
i) fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno; CN; -COOH; -CONR22R23, en el que R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O­ alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR28 R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R16-CONH, en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; con la condición de que la posición 3 con respecto a X esté sustituida con un átomo seleccionado de Cl, Br e I;
ii) piridina sustituida con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno; CN; -COOH; -CONR22R23, en el que R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 , ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O­ alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R16 -CONH, en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; con la condición de que la posición 3 con respecto a X esté sustituida con un átomo seleccionado de Cl, Br e I;
iii) piridazina sustituida con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno; CN; -COOH; -CONR22R23, en el que R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3 , opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O­ alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR28 R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R16-CONH, en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; con la condición de que la posición 3 con respecto a X esté sustituida con un átomo seleccionado de Cl, Br e I.
En una realización, A se selecciona de la fórmula (2) en la que R1-R5 se seleccionan independientemente de H, CN, NH2 , F, metilo opcionalmente sustituido con flúor (F) y OCH3 opcionalmente sustituido con un F. En una realización adicional, R1 se selecciona de H, CN, NH2 , F, metilo opcionalmente sustituido con flúor (F) y OCH3 opcionalmente sustituido con un F, tal como H, CN, NH2 , F, metilo, CF3 , OCH3 y OCF3. En una realización adicional, R1 se selecciona de H y F. En una realización adicional, R2 se selecciona de H, CN, NH2 , F, metilo opcionalmente sustituido con flúor (F) y OCH3 opcionalmente sustituido con un F, tal como H, CN, NH2 , F, metilo, CF3 , OCH3 y OCF3. En una realización adicional, R2 se selecciona de F. En una realización adicional, R3 se selecciona de H, CN, NH2 , F, metilo opcionalmente sustituido con flúor (F) y OCH3 opcionalmente sustituido con F, tales como H, CN, NH2 , F, metilo, CF3 , OCH3 y OCF3. En una realización adicional, R3 se selecciona de H, OCH3 y F. En una realización adicional, R4 se selecciona de H, CN, NH2 , F, metilo opcionalmente sustituido con flúor (F) y OCH3 opcionalmente sustituido. con un F, tal como H, CN, NH2 , F, metilo, CF3 , OCH3 y OCF3. En una realización adicional, R4 se selecciona de H y F. En una realización adicional, R5 se selecciona de H, CN, NH2 , F, metilo opcionalmente sustituido con flúor (F) y OCH3 opcionalmente sustituido con un F, tal como H, CN, NH2 , F, metilo, CF3 , OCH3 y OCF3. En una realización adicional, R5 se selecciona de H y F.
En otra realización, A se selecciona de la fórmula (3) en la que Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br; F; Cl; CN; NR19R20, en el que R19 y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3, ciclopropilo, isopropilo, -C(=O)-R21, en el que R21 se selecciona de H y alquilo C1-3 ; metilo opcionalmente sustituido con un F; y OCH3 opcionalmente sustituido con F. En una realización adicional, A se selecciona de la fórmula (3) en la que Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br, F, Cl, metilo opcionalmente sustituido con un F y OCH3 opcionalmente sustituida con un F. En una realización adicional, Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de cinco miembros. En una realización adicional, Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de cinco miembros sustituido con un grupo seleccionado de Br, F, Cl, metilo, CF3 , OCH3 y OCF3.
En una realización adicional, Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de seis miembros.
En una realización adicional, Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de seis miembros sustituido con un grupo seleccionado de Br, F, Cl, metilo, CF3 , OCH3 y OCF3. En una realización adicional, Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de seis miembros sustituido con un grupo seleccionado de Br, F y Cl.
En una realización adicional, Het1 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazilo, oxazoílo, tiazoílo, tiadiazolilo, oxadiazoílo, tiofenilo e imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br, F, Cl, metilo, CF3 , OCH3 y OCF3. En una realización adicional, Het1 se selecciona de piridinilo sustituido con un grupo seleccionado de Br, F y Cl. En una realización adicional, Het1 se selecciona de piridinilo sustituido con un grupo seleccionado de F, tal como uno, dos o tres F, típicamente 3 F.
En una realización adicional, A se selecciona de la fórmula (4) en la que R6 se selecciona de alquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado y cicloalquilo C3-7. En una realización, R6 es un alquilo C1-6, tal como metilo o etilo. En otra realización, R6 es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En una realización adicional, A se selecciona de la fórmula (4) en la que R6 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con un halógeno. En una realización adicional, R6 es un alquilo C1-3 sustituido con uno, dos o tres halógenos, tales como uno, dos o tres F, por ejemplo CH2CF3.
En una realización adicional, A se selecciona de la fórmula (8) en la que R27 se selecciona de un alquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado, alcoxi C1-6 y alcoxi C3-6 ramificado. En una realización adicional, R27 se selecciona de un alquilo C1-6, tal como alquilo C1-4, por ejemplo, metilo, etilo, propilo. En una realización adicional, R27 se selecciona de un alcoxi C1-6 , tal como alcoxi C1-4, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi.
En una realización adicional, X se selecciona de S, SO, SO2 , O, C=O y CR7R8 , en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH o halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br). En una realización adicional, X se selecciona de S. En una realización adicional, X se selecciona de SO. En una realización adicional, X se selecciona de SO2. En una realización adicional, X se selecciona de O. En una realización adicional, X se selecciona de C=O. En una realización adicional, X se selecciona de CR7R8 en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, F, Cl y Br, tales como CH2 , CHF, CHCl, CHBr, CHOH, CF2 , CCb y CBr2.
En una realización adicional, B se selecciona de un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado sustituido con un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br, I), CN, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R14 -CONH- en el que R14 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo. En una realización adicional, B se selecciona de un alquilo C1-6 sustituido con un anillo heteroaromático de cinco miembros. En una realización adicional, B se selecciona de un alquilo C3-6 ramificado sustituido con un anillo heteroaromático de cinco miembros. En una realización adicional, B se selecciona de un alquilo C1-6 sustituido con un anillo heteroaromático de cinco miembros sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, Cl, F, Br, I, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R14-CONH- en el que R14 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo. En una realización adicional, B se selecciona de un alquilo C1-6 sustituido con un anillo heteroaromático de cinco miembros sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, Cl, F, Br, I, metilo, CF3 , OCH3 , OCF3 , OCH2CH3 , OCF2CF3 , OH, y R14-CONH- en el que R14 se selecciona de metilo. En una realización adicional, B se selecciona de un alquilo C3-6 ramificado sustituido con un anillo heteroaromático de cinco miembros sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, Cl, F, Br, I, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R14-CONH- en el que R14 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo. En una realización adicional, B se selecciona de un alquilo C3-6 ramificado sustituido con un anillo heteroaromático de cinco miembros sustituido con un sustituyente, tal como 1, 2 o 3, seleccionado de CN, Cl, F, Br, I, metilo, CF3 , OCH3 , OCF3 , OCH2CH3 , OCF2CF3 , OH y R14-CONH- en el que R14 se selecciona de metilo. En una realización adicional, B se selecciona de un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo, tal como bencilo o CH2CH2-fenilo. En una realización adicional, B se selecciona de un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo sustituido con un sustituyente, tal como 1, 2 o 3, seleccionado de CN, Cl, F, Br, I, metilo, CF3 , OCH3 , OCF3 , OCH2CH3 , OCF2CF3 , OH y R15-CONH- en el que R15 se selecciona de metilo. En una realización adicional, B se selecciona de un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl, F, Br, metilo, CF3 , OCH3 , OCF3, tal como bencilo sustituido con uno o dos Cl, o CH2CH2-fenilo sustituido con un Cl. En otra realización más, B se selecciona de un fenilo. En una realización adicional, B se selecciona de un naftilo. En una realización adicional, B se selecciona de un naftilo sustituido con un grupo seleccionado de NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3. En una realización adicional, B se selecciona de un naftilo sustituido con un grupo seleccionado de NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente de H y CH3. En una realización adicional, B se selecciona de un naftilo sustituido con un grupo seleccionado de NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan de CH3. En una realización adicional, B se selecciona de un fenilo sustituido con un grupo, tal como 1, 2 o 3, seleccionado de Cl, F, Br, I, metilo, CF3 , OCH3 , OCF3 , OCH2CH3 , OCF2CF3 , OH y R16-CONH- en el que R16 se selecciona de metilo. En una realización adicional, B se selecciona de un fenilo sustituido con un grupo, tal como 1, 2 o 3, seleccionado de Cl, F, Br, I, CN, metilo, CF3 , OCH3 , OCF3 , OCH2CH3 , OCF2CF3 , OH, y R16-CONH, en el que R16 se selecciona de metilo. En una realización adicional, B se selecciona de un fenilo sustituido con un grupo, tal como 1, 2 o 3, seleccionado de COOH y CONH2. En una realización adicional, B se selecciona de un naftilo sustituido con un grupo, tal como 1,2 o 3, seleccionado de Cl, F, Br, I, metilo, CF3 , OCH3 , OCF3 , OCH2CH3 , OCF2CF3, OH y R16-CONH- en el que R16 se selecciona de metilo. En una realización adicional, B se selecciona de un naftilo. En otra realización adicional, B se selecciona de un naftilo sustituido con NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 e isopropilo, tal como naftilo sustituido con un N(CH3)2.
En una realización adicional, B se selecciona de un cicloalquilo C5-7, tal como ciclopentilo o ciclohexilo. En una realización adicional, B se selecciona de ciclohexilo. En una realización adicional, B se selecciona de un cicloalquilo C5-7, tal como ciclohexilo, sustituido con un grupo, tal como 1, 2 o 3, seleccionado de CN, Cl, F, Br, I, metilo, CF3 , OCH3 , OCF3 , OCH2CH3 , OCF2CF3 , OH y R17-CONH- en el que R17 se selecciona de metilo. En todavía una realización adicional, B se selecciona de un ciclohexilo, sustituido con un halógeno, tal como uno o dos halógenos, típicamente F.
En otra realización de la presente invención B se selecciona de alquilo C1-4. Típicamente, B se selecciona de etilo, propilo y butilo.
En otra realización adicional, B se selecciona de un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo. En otra realización adicional, B se selecciona de un heteroarilo sustituido con un grupo, tal como 1,2 o 3, seleccionado de Cl, F, Br, I, metil, CF3 , OCH3 , OCF3 , OCH2CH3 , OCF2CF3 , OH y R18-CONH- en el que R18 se selecciona de metilo. En una realización adicional, B se selecciona de un heteroarilo sustituido con un grupo, tal como 1,2 o 3, seleccionado de Cl, F, Br, I, CN, metilo, CF3 , OCH3 , OCF3, OCH2CH3 , OCF2CF3 , OH y R18-CONH- en el que R18 se selecciona de metilo. En una realización adicional, B se selecciona de un heterocicloalquilo sustituido con un grupo, tal como 1, 2 o 3, seleccionado de Cl, F, Br, I, metilo, CF3 , OCH3 , OCF3 , OCH2CH3 , OCF2CF3 , OH y R18-CONH- en el que R18 se selecciona de metilo. En una realización adicional, B se selecciona de un heteroarilo sustituido con un grupo, tal como 1, 2 o 3, seleccionado de NR30R31, en el que R30 y R31 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 e isopropilo. Normalmente, B se selecciona de un piridinilo sustituido con un grupo, tal como 1, 2 o 3, seleccionado de NH2 , tal como un NH2. En otra realización, B se selecciona de un tiofenilo sustituido con un halógeno, tal como un Cl. En una realización adicional, B se selecciona de un piridazinilo. En una realización adicional, B se selecciona de un piridazinilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de OCH3 , CN, OH y Cl.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) de la presente invención para uso como medicamento.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) de la presente invención y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo y/o excipiente.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) de la presente invención para su uso en un método para tratar un trastorno relacionado con la unión de una galectina 3 a un ligando en un mamífero, tal como un humano. En una realización, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en inflamación; fibrosis, tal como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis oftalmológica y fibrosis de la piel y el corazón; cicatrices; formación de queloides; formación de cicatrices aberrantes; adherencias quirúrgicas; choque séptico; cáncer, tal como carcinomas, sarcomas, leucemias y linfomas, tal como linfomas de células T; cánceres metastásicos; enfermedades autoinmunes, tales como psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico; desordenes metabólicos; cardiopatía; insuficiencia cardiaca; angiogénesis patológica, tal como angiogénesis ocular o una enfermedad o afección asociada con la angiogénesis ocular, por ejemplo, neovascularización relacionada con el cáncer; y enfermedades oculares, tales como degeneración macular relacionada con la edad y neovascularización corneal; aterosclerosis; enfermedades metabólicas tales como la diabetes; asma y otras enfermedades pulmonares intersticiales, incluido el síndrome de Hermanski-Pudlak, mesotelioma; trastornos del hígado, tal como esteatohepatitis no alcohólica. Un grupo no limitante de cánceres que se dan como ejemplos de cánceres que pueden tratarse, manejarse y/o prevenirse mediante la administración de un compuesto de fórmula (1) incluyen: carcinoma de colon, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangeosarcoma, sarcoma de linfangeoendotelio, sinovioma, mesotelioma, sarcoma de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistandesocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioblastomas, neuronomas, craneofaringiomas, schwannomas, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemias y linfomas, leucemia linfocítica aguda y policitemia vera mielocítica aguda, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom y enfermedad de cadena pesada, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, cáncer de recto, cánceres urinarios, cánceres uterinos, cánceres orales, cánceres de piel, cáncer de estómago, tumores cerebrales, cáncer de hígado, cáncer de laringe, cáncer de esófago, tumores mamarios, leucemia linfoide aguda (LLA) nula en la infancia, LLA tímica, LLA de células B, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomonocitoide, leucemia megacarciocítica aguda, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia de células T, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, pequeñas y grandes, leucemia granulocítica aguda, tumores de células germinales, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, leucemia linfoide crónica, leucemia de células pilosas y cáncer de tiroides. Cada uno de estos trastornos se considera una realización única y puede ser objeto de una reivindicación específicamente para dicha enfermedad o trastorno.
El experto en la materia comprenderá que puede ser necesario ajustar o cambiar el orden de las etapas en los procesos a1 a a55, y tal cambio de orden está abarcado por los aspectos del proceso como se describió anteriormente en los esquemas de reacción y en la descripción acompañante de las etapas del proceso.
Además, el experto comprenderá que los procesos descritos anteriormente y en lo sucesivo, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxilo, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos y/o insaturados (por ejemplo, metilo, alilo, bencilo o terc-butilo), grupos trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), AcO (acetoxi), TBS (t-butildimetilsililo), TMS (trimetilsililo), PMB (p-metoxibencilo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo (C1-6) o bencilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)-etoxi-metilo o 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc). Los grupos protectores adecuados para S incluyen S-C(=N)NH2 , TIPS.
La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquier reacción en los procesos mencionados anteriormente.
Además, el experto en la materia apreciará que, para obtener compuestos de la invención de una manera alternativa, y en algunas ocasiones más conveniente, las etapas individuales del proceso mencionadas anteriormente se pueden realizar en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una etapa diferente en la ruta general (es decir, se pueden añadir sustituyentes y/o se pueden realizar transformaciones químicas sobre compuestos intermedios diferentes a los mencionados anteriormente junto con una reacción particular). Esto puede invalidar o hacer necesaria la presencia de grupos protectores.
En otra realización más, el compuesto (1) está en forma libre. "En forma libre", tal como se usa en el presente documento, significa un compuesto de fórmula (1), ya sea en forma ácida o básica, o como un compuesto neutro, dependiendo de los sustituyentes. La forma libre no tiene además ninguna sal de ácido o sal de base. En una realización, la forma libre es un anhidrato. En otra realización, la forma libre es un solvato, tal como un hidrato.
En una realización adicional, el compuesto (1) es una forma cristalina. El experto en la materia puede realizar pruebas para encontrar polimorfos, y se pretende que tales polimorfos estén abarcados por el término "forma cristalina" como se usa en este documento.
Cuando los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se usan para el tratamiento anterior, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
El término "alquilo C1-x" como se usa en este documento significa un grupo alquilo que contiene 1-x átomos de carbono, por ejemplo, C1-5 o C1-6, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo.
El término "alquilo C3-6 ramificado" como se usa en este documento significa un grupo alquilo ramificado que contiene 3-6 átomos de carbono, tal como isopropilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo.
El término "cicloalquilo C3-7" como se usa en este documento significa un grupo alquilo cíclico que contiene 3-7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y 1-metilciclopropilo.
El término “cicloalquilo C5-7” como se usa en este documento significa un grupo alquilo cíclico que contiene 5-7 átomos de carbono, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "Oxo" como se usa en este documento significa un átomo de oxígeno con dobles enlaces, también indicado como =O.
El término "CN" como se usa en este documento significa un nitrilo.
El término "un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros" como se usa en este documento significa un anillo heteroaromático de cinco miembros o un anillo heteroaromático de seis miembros. El anillo heteroaromático de cinco miembros contiene 5 átomos en el anillo, de los cuales uno a cuatro son heteroátomos seleccionados de N, O y S. El anillo heteroaromático de seis miembros contiene 6 átomos en el anillo, de los cuales de uno a cinco son heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos incluyen tiofeno, furano, pirano, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isooxazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina. Cuando tales anillos heteroaromáticos son sustituyentes, se denominan tiofenilo, furanilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo. También se incluyen oxazoílo, tiazoílo, tiadiazolilo, oxadiazoílo y piridonilo.
El término "un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un heterociclo que consta de uno o más sistemas de anillo de 3-7 miembros que contienen uno o más heteroátomos y en el que dichos sistemas de anillos pueden ser opcionalmente aromáticos. El término "un heteroarilo" como se usa en este documento significa un sistema de anillos aromáticos mono o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos, tales como 1-10, por ejemplo, 1-6, seleccionados de O, S y N, que incluyen, entre otros, oxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridonilo, pirimidonilo, quinolinilo, azaquionolilo, isoquinolinilo, azaisoquinolilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, benzoxazoilo, azabenzoxazoilo, benzotiazoilo o azabenzotiazoilo. El término "un heterocicloalquilo" como se usa en el presente documento significa un heterociclo alifático mono o bicíclico de 3-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos, tales como 1-7, por ejemplo, 1 a 5, seleccionados de O, S y N, que incluyen, entre otros, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotipiranilo o piperidonilo.
El término "tratamiento" y "tratar" como se usa en este documento significa el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una condición, tal como una enfermedad o un trastorno. El término está destinado a incluir el espectro completo de tratamientos para una afección determinada que padece el paciente, tal como la administración del compuesto activo para aliviar los síntomas o complicaciones, para retrasar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, para aliviar o paliar los síntomas y complicaciones, y/o curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección, así como prevenir la afección, entendiendo por prevención el manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, condición o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones. El tratamiento puede realizarse de forma aguda o crónica. El paciente a tratar es preferiblemente un mamífero; en particular un ser humano, pero también puede incluir animales, tales como perros, gatos, vacas, ovejas y cerdos.
El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de fórmula (1) de la presente invención como se usa en este documento significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades efectivas para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión así como del peso y estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis apropiada se puede lograr usando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico o veterinario capacitado.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (1) y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o un excipiente.
Como se usa en este documento, "aditivo farmacéuticamente aceptable" pretende, sin limitación, incluir vehículos, excipientes, diluyentes, adyuvantes, colorantes, aromas, conservantes, etc., que la persona experta consideraría usar al formular un compuesto de la presente invención con el fin de hacer una composición farmacéutica.
Los adyuvantes, diluyentes, excipientes y/o vehículos que se pueden usar en la composición de la invención deben ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con el compuesto de fórmula (1) y los demás ingredientes de la composición farmacéutica y no perjudicial para el destinatario del mismo. Se prefiere que las composiciones no contengan ningún material que pueda provocar una reacción adversa, tal como una reacción alérgica. Los adyuvantes, diluyentes, excipientes y vehículos que se pueden usar en la composición farmacéutica de la invención son bien conocidos por un experto en la técnica.
Como se mencionó anteriormente, las composiciones y particularmente las composiciones farmacéuticas como se describen en este documento pueden, además de los compuestos descritos en este documento, comprender además al menos un adyuvante, diluyente, excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden de 1 a 99% en peso de dicho al menos un adyuvante, diluyente, excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable y de 1 a 99% en peso de un compuesto como se describe en este documento. La cantidad combinada del ingrediente activo y del adyuvante, diluyente, excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable no puede constituir más del 100% en peso de la composición, particularmente la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, solo un compuesto como se describe en este documento se usa para los propósitos discutidos anteriormente.
En algunas realizaciones, dos o más de los compuestos descritos en este documento se usan en combinación para los propósitos discutidos anteriormente.
La composición, en particular la composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en este documento, puede adaptarse para administración oral, intravenosa, tópica, intraperitoneal, nasal, bucal, sublingual o subcutánea, o para administración a través del tracto respiratorio en forma de, por ejemplo, un aerosol o un polvo fino suspendido en el aire. Por lo tanto, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, nanopartículas, cristales, sustancias amorfas, soluciones, parces transdérmicos o supositorios.
En la sección experimental del presente documento se describen realizaciones adicionales del proceso, y cada proceso individual así como cada material de partida constituyen realizaciones que pueden formar parte de realizaciones.
Las realizaciones anteriores deben considerarse como referencias a cualquiera de los aspectos (tal como un "método de tratamiento", "composición farmacéutica", "compuesto para usar como medicamento" o "compuesto para usar en un método") descritos en el presente documento, así como cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, a menos que se especifique que una realización se refiere a cierto aspecto o aspectos de la presente invención.
Todos los títulos y subtítulos se utilizan en este documento únicamente por conveniencia y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
La invención abarca cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas las posibles variaciones de los mismos a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente.
Los términos "un" y "uno, una" y "el, la" y referencias similares como se usan en el contexto de la descripción de la invención deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o que el contexto lo contradiga claramente.
La mención de intervalos de valores en el presente documento está destinada simplemente a servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si fuera mencionado individualmente en este documento. A menos que se indique lo contrario, todos los valores exactos proporcionados en este documento son representativos de los valores aproximados correspondientes (por ejemplo, se puede considerar que todos los ejemplos de valores exactos proporcionados con respecto a un factor o medida en particular también proporcionan una medida aproximada correspondiente, modificada por "aproximadamente", cuando corresponda).
Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente.
El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o ejemplo de expresión (por ejemplo, "tal como") proporcionado en este documento, está destinado simplemente a iluminar mejor la invención y no representa una limitación en el alcance de la invención a menos que se indique lo contrario. Ninguna expresión en la memoria descriptiva debe interpretarse como que indica que algún elemento es esencial para la práctica de la invención a menos que se indique explícitamente.
La cita e incorporación de documentos de patente en el presente documento se realiza solo por conveniencia y no refleja ninguna visión de la validez, patentabilidad y/o aplicabilidad de dichos documentos de patente.
La descripción en el presente documento de cualquier aspecto o realización de la invención utilizando términos como "que comprende", "que tiene", "que incluye" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos tiene como objetivo proporcionar apoyo para un aspecto similar o realización de la invención que "consiste en", "consiste esencialmente en" o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos en particular, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente (por ejemplo, una composición descrita en el presente documento como que comprende un elemento particular debe entenderse que también describe una composición que consta de ese elemento, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente).
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que, sin embargo, no deben interpretarse como limitantes del alcance de protección. Las características descritas en la descripción anterior y en los siguientes ejemplos pueden, tanto por separado como en cualquier combinación de las mismas, ser material para realizar la invención en diversas formas de la misma.
Procedimientos experimentales
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3
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Evaluación de los valores de Kd
La afinidad del Ejemplo 1-106 por las galectinas se determinó mediante un ensayo de anisotropía de fluorescencia en el que el compuesto se utilizó como inhibidor de la interacción entre la galectina y una sonda de sacárido marcada con fluoresceína como se describe Sorme, P., Kahl-Knutsson, B., Huflejt, M., Nilsson, UJ y Leffler H. (2004) Fluorescence polarization as an analytical tool to evaluate galectin-ligand interactions. Anal. Biochem. 334: 36-47, (Sorme et al., 2004) e interacciones monovalentes de Galectina 1 por Salomonsson, Emma; Larumbe, Amaia; Tejler, Johan; Tullberg, Erik; Ridberg, Hanna; Sundín, Anders; Khabut, Areej; Frejd, Torbjorn; Lobsanov, Yuri D.; Rini, James M.; et al, From Biochemistry (2010), 49 (44), 9518-9532, (Salomonsson et al., 2010). El ensayo también se adaptó para poder medir la alta afinidad de los compuestos por la galectina 3 mediante el uso de la siguiente sonda construida para tener una alta afinidad por la galectina 3, lo que hizo posible utilizar una baja concentración de galectina 3 (50 nM). Se incluyó albúmina 100 nM como vehículo para evitar la pérdida de proteínas a una concentración tan baja de galectina.
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Experimentos PK
Se observaron buenas propiedades PK in vitro para algunos de los compuestos de Fórmula 1 que se tradujeron en una alta biodisponibilidad oral, una baja eliminación, una buena vida media y una Cmáx. alta a 10 mg/kg en estudios farmacocinéticos en ratones. Esto se ejemplifica en el Ejemplo 9, 3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido en la tabla siguiente.
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Síntesis de ejemplos y compuestos intermedios
Procedimientos generales
Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) en un instrumento Varian de 400 MHz o Bruker AVANCE III 500 de 500 MHz, a 25 °C. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (5) utilizando el disolvente residual como patrón interno. Las multiplicidades de picos se expresan como sigue: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, singlete ancho.
Los valores de LC-MS se adquirieron en un HPLC Agilent 1100 o Agilent 1200 acoplado con un espectrómetro de masas Agilent MSD que funcionaba en modo de ionización ES (+). Columnas: Symmetry de 2,1 x 30 mm C18 Waters, Chromolith RP-182 x 50 mm o XBridge C18 (4,6 x 50 mm, 3,5 ^m) o SunFire C18 (4,6 x 50 mm, 3,5 ^m). Disolvente A: agua TFA al 0,1% y disolvente B acetonitrilo TFA al 0,1%. Longitud de onda: 254 nM
Se realizó HPLC preparativa en un sistema Gilson. A) Flujo: 10 ml/min Columna: columna Kromasil 100-5-C18. Longitud de onda: 254 nM. Disolvente A agua TFA al 0,1% y disolvente B Acetonitrilo TFA al 0,1%. B) en un Gilson 215. Flujo: 25 ml/min Columna: columna XBridge preparativa C18 10 ^m OBD (19 x 250 mm). Longitud de onda: 254 nm. Disolvente A agua (hidrogenocarbonato de amonio 10 mM) y disolvente B Acetonitrilo.
La cromatografía ultrarrápida se realizó en un sistema automático Biotage SP1, usando cartuchos Biotage Snap KP-Sil de 25 g o 50 g.
Se utilizan las siguientes abreviaturas
EtOAc: acetato de etilo
DIEA: N,N-Diisopropiletilamina
PE: éter de petróleo
NEt3: Trietilamina
DMF: N,N-dimetilformamida
BF3^OEt2: Eterato de trifluoruro de boro
ESI-MS: Espectrometría de masas de ionización por electroaspersión
Calc.: Calculado
TFA: Ácido trifluoroacético
Rt: temperatura ambiente
UV: Ultravioleta
PMA: ácido polimolibdénico
DAST: T rifluoruro de dietilaminosulfuro
TBDMS: terc-Butildimetilsililo
TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio
MTBE: terc-butil metil éter
HATU: Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido Ejemplo 1
3,4-Dimetilfenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]-a-1-tio-D-galactopiranósido
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3,4-dimetil-fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido, i1, (46 mg, 0,10 mmol) fue disuelto en acetonitrilo anhidro (3 mL) y agitado a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se añadió CuI (20 mg, 0,11 mmol) y después de cinco minutos se añadió 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,028 ml, 0,21 mmol). Después de otros cinco minutos, se añadió DIEA (0,018 ml, 0,10 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas. La mezcla se filtró a través de una columna corta de sílice, se eluyó con EtOAc y se concentró. El residuo se disolvió en NaOMe metanólico (20 ml, 0,05 M) y se agitó a temperatura ambiente. Después de cuatro horas, se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó para producir 28 mg (57%) de 3,4-dimetilfenil-3-desoxi-1-tio-3-[4(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-ck) 58,53 (s, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 11,6, 5,3 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,71 (qd, J = 11,4, 6,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), ESI - MS m /z calculado para [C22H23F3NsO4S]+ (M+H)+: 482,1; encontrado: 482,1.
El Ejemplo 2-16 se preparó a partir de su correspondiente compuesto intermedio i2-i16 usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1.
Ejemplo 2
3-Bromofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000047_0002
Rendimiento 53%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,54 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 - 7,55 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 11,5, 2,6 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 11,4, 5,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,72 (qd, J = 11,4, 6,2 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C2üH1sBrF3N3O4S]+ (M+H)+: 532,0; encontrado: 531,9.
Ejemplo 3
3-Etoxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000047_0003
Rendimiento 78%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,54 (s, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 2H), 7,27 - 7,12 (m, 3H), 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 11,5, 5,3 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72 (qd, J = 11,3, 6,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ESIMS m/z calculado para [C22H23F3N3O5S]+ (M+H)+: 498,1; encontrado: 498,0.
Ejemplo 4
4-Piridil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranosido
Figure imgf000048_0001
Rendimiento 73%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,58 (s, 1H), 8,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,71-7,58 (m, 2H), 6,49 (bs, 1H), 5,06 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,72 (dd, J = 5,9, 2,5 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C1gH1sF3N4O4S]+ (M+H)+: 455,1; encontrado: 455,0.
Ejemplo 5
2,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trinuorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000048_0002
Rendimiento 58%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,55 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 11,4, 5,4 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 11,4, 5,9 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 11,4, 6,4 Hz, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C20H17Cl2F3NsO4S]+ (M+H)+: 522,0; encontrado: 522,0.
Ejemplo 6
4-Acetanilidil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranosido
Figure imgf000048_0003
Rendimiento 36%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,53 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 4H), 5,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 11,5, 5,3 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,72 (qd, J = 11,4, 6,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C22H22F3N4OsS]+ (M+H)+: 511,1; encontrado: 511,0.
Ejemplo 7
4-Metoxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranosido
Figure imgf000048_0004
Rendimiento 49%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,53 (s, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (qd, J = 11,3, 6,1 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C21H21F3N3OsS]+ (M+H)+: 484,1; encontrado: 484,0.
Ejemplo 8
2,3-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranosido
Figure imgf000049_0001
Rendimiento 33%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,55 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 11,4, 6,0 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 11,4, 6,3 Hz, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C2üH17Cl2F3N3O4S]+ (M+H)+: 522,0; encontrado: 522,0.
Ejemplo 9
3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopirano
Figure imgf000049_0002
Rendimiento 77%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,13 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 4H), 5,86 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 11,0, 5,3 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,46 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,14 - 4,00 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20 H16Cl2 F3 N3O4 S]+ (M+H)+: 522,0; encontrado: 521,9.
Ejemplo 10
Bencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000049_0003
Rendimiento 74%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,95 (s, 1H), 7,31 - 7,09 (m, 7H), 5,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 11,0, 5,2 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,86 - 3,73 (m, 4H). ESI-MS m /z calculado para [C21H20F3N3O4S]+(M+H)+: 468,1; encontrado: 468,0.
Ejemplo 11
3-Metoxifenil 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Rendimiento 69%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,12 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,1,6,3 Hz, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 5,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 11,1, 5,3 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,11- 3,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C21H20F3N3O5S]+ (M+H)+: 484,1; encontrado: 484,1.
Ejemplo 12
2-Naftil 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000050_0001
Rendimiento 56%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 11,2, 5,2 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,14 - 4,01 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C24H20F3N3O4S]+ (M+H)+: 504,1; encontrado: 504,0.
Ejemplo 13
3-Metilfenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000050_0002
Rendimiento 58%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,11 (s, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 4H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,90 - 4,81 (m, 1H), 4,72 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 2H), 2,36 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C21H20F3N3O4S]+ (M+H)+: 468,1; encontrado: 468,0.
Ejemplo 14
-(T rifluorometil)fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-ilo]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000050_0003
Rendimiento 65%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,64 (ddd, J = 9,0, 6,6, 2,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (td, J = 7,7, 2,2 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 5,3, 2,3 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 11,6, 2,6 Hz, 1H), 4,98 - 4,89 (m, 1H), 4,58 - 4,50 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,72 (dddd, J = 26,3, 9,2, 6,2, 3,3 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C21H17F6N3O4S]+ (M+H)+: 522,1; encontrado: 522,0.
Ejemplo 15
4-Bromofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000051_0001
Rendimiento 0,2%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,14 (s, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 6H), 5,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 11,0, 5,2 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,49 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,13 - 3,99 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20H17BrF3N3O4S]+(M+H)+: 532,0; encontrado: 532,0.
Ejemplo 16
3,5-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio a-D-galactopiranósido
Figure imgf000051_0002
Rendimiento 14%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,09 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,32 - 7,20 (m, 3H), 5,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 11,2, 5,2 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20H16Cl2F3N3O4S]+(M+H)+: 522,0; encontrado: 521,9.
Ejemplo 17
2,6-Dimetilfenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000051_0003
Se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (123 mg, 0,35 mmol) disuelto en DMF anhidra (1 ml) y Cs2CO3 (184 mg, 0,56 mmol). Después de cinco minutos, se añadió 2,6-dimetilbencenotiol (0,052 ml, 0,39 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C. Después de dos horas, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió MeCN (2 ml) seguido de Cul (34 mg, 0,18 mmol). Después de cinco minutos se añadió 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,095 ml, 0,71 mmol) y después de cinco minutos adicionales se añadió DIEA (0,092 ml, 0,53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas. La mezcla se filtró a través de una columna corta de sílice, se eluyó con EtOAc y se concentró. El residuo se disolvió en NaOMe metanólico (10 ml, 0,05 M) y se agitó a temperatura ambiente. Después de cuatro horas se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó para producir 24 mg (11%) de 2,6-dimetilfenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,53 (s, 1H), 7,84 - 7,58 (m, 2H), 7,14 (bs, 3H), 5,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1H), 4,83 - 4,76 (m, 1H), 4,56 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,78 - 3,57 (m, 2H), 2,60 (s, 6H). ESI-MS m/z calculado para [C22H23F3N3O4S]-(M+H)+: 482,1; encontrado: 482,1.
Los ejemplos 18-21 se elaboraron a partir de su correspondiente tiol utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 17;
Ejemplo 18
1-Naftil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000052_0001
Rendimiento 17%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,63 - 8,58 (m 1H), 8,56 (s, 1H), 7,99 - 7,82 (m, 3H), 7,76 - 7,50 (m, 4H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,5, 2,8 Hz, 1H), 4,93 (dd, J= 11,5, 5,4 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 11,3, 6,3 Hz, 1H). ESI-MS miz calculado para [C24H21F3N3O4S]+ (M+H)+: 504,1, encontrado: 504,0.
Ejemplo 19
3-Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000052_0002
Rendimiento 25%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,10 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 4H), 5,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 11,1, 5,3 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,46 (t, J= 4,3 Hz, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 2H). ESI-MS miz calculado para [C20H17ClF3N3O4S]+ (M+H)+: 488,1; encontrado: 488,0.
Ejemplo 20
3-(Trifluorometoxi)fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000052_0003
Rendimiento 4%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,15 (s, 1H), 7,55 - 7,36 (m, 5H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 14,4, 14,0 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,50 - 4,45 (m, 1H), 4,14 - 4,00 (m, 2H). ESI-MS miz calculado para [C21H1yFaN3O5S]+ (M+H)+: 538,1; encontrado: 538,1.
Ejemplo 21
2-Piridil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil-1H-1,2,3-triazol-1-il]-)-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000052_0004
Rendimiento 4%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,57 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9, 7,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,01 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,75 - 3,62 (m, 2H). ESI-MS miz calculado para [C19H17F3N4O4S]+ (M+H)+: 455,1; encontrado: 455,0.
Los Ejemplos 22-23 se realizaron a partir de su correspondiente compuesto intermedio i22-i23 utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1;
Ejemplo 22
1-O-(3,4-Diclorofenil)-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000053_0001
Rendimiento 42%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-ck) 58,59 (s, 1H), 7,78 - 7,58 (m, 2H), 7,53 - 7,40 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H). ESI-MS m /z calculado para [C2üH17CI2F3N305]+ (M+H)+: 506,0; encontrado: 506,0.
Ejemplo 23
4-Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000053_0002
Rendimiento 31%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-C) 58,12 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 5,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 11,1, 5,2 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 11,1, 2,3 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,48 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 2H). ESI-MS m / z calculado para [C2üH17CIF3N3O4S]+ (M+H)+: 488,1; encontrado: 488,0.
A partir de la purificación del compuesto del título, se aisló además el producto 4-clorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido (rendimiento del 6%).
Ejemplo 24
3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido
Figure imgf000053_0003
Se disolvió 3,4-diclorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido (30 mg, 0,06 mmol) en ácido acético (4 ml). Se añadió una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 27% (0,20 ml). La mezcla se calentó a 45 °C. Después de 2 h, la mezcla se diluyó con agua (2 ml) y se purificó en una columna de HPLC. El compuesto del título se aisló como un polvo blanco liofilizado. (20 mg, 65%).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-C) 58,14 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 6,4 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,03 - 4,95 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,52 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 12,1, 5,4 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H). ESI-MS m /z calculado para [C2oH16Cl2F3N3O5S]+ (M+H)+: 538,0; encontrado: 537,9.
Ejemplo 25
3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfona
Figure imgf000054_0001
A partir de la purificación descrita para el Ejemplo 24 también se aisló el compuesto del título (1 mg, 3%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-ck) ó 8,54 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,5, 6,4 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,60 (qd, J = 11,6, 5,9 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20H16Cl2F3N3O6S]+ (M+H)+: 554,0; encontrado: 554,0.
Ejemplo 26
4-Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido
Figure imgf000054_0002
Se disolvió 4-clorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido (10 mg, 0,02 mmol) en ácido acético (3 ml). Se añadió peróxido de hidrógeno (100 pl). La mezcla se agitó a 45 °C durante 1 hora y luego se diluyó con agua y se liofilizó. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió metóxido de sodio 1 M en metanol (1 ml). Después de una noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC. El producto se aisló después del secado por congelación como un polvo esponjoso blanco. (3 mg, 37%).
RMN 1H (400 MHz, Metanol-ck) ó 8,54 (s, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 4H), 5,52 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,3, 5,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 11,4, 5,8 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,4, 6,4 Hz, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C20H17ClF3N3O5S]+ (M+H)+: 504,1; encontrado: 504,0.
Ejemplo 27
Fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000054_0003
A una solución de fenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (160 mg, a-anómero: p-anómero = 100: 8, 0,38 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (4) (170 mg, 0,74 mmol), yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,11 mmol) ) y trietilamina (0,26 ml, 1,85 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. Se añadió agua (10 ml) y se filtró la mezcla. El filtrado se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en NaOMe metanólico (8 ml, pH = 9-10) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Neutralización con resina H+, filtración y concentración para producir un jarabe. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa y luego HPLC quiral para proporcionar 40 mg del producto de anómero a como un sólido blanco.
Condiciones de HPLC quiral: instrumento: SFC-80 (Thar, Waters), columna: IC 20*250 mm, 5 pm (Decial), temperatura de la columna: 35 °C, fase móvil: CO2/Metanol (NH4OH al 0,1%) = 65/35, caudal: 80 g/min, contrapresión: 100 bar, longitud de onda de detección: 214 nm, tiempo de ciclo: 4,2 min, solución de la muestra: 60 mg disueltos en 15 ml de metanol, volumen de inyección: 5,0 ml.
RMN 1H (500 MHz, Metanol-^) ó 8,57 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 3H), 5,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 11,5, 6,0 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 11,5, 6,5 Hz, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C20H19F3N3O4S]+ (M+H)+: 454,1; encontrado: 454,0.
Ejemplo 28
3-Cloro-4-fluorofenil 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000055_0001
A una solución de 3-cloro-4-fluorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (210 mg, 0,44 mmol) en DMF (3 mL) se le añadieron trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (200 mg, 0,88 mmol), yoduro de cobre (I) (30 mg, 0,13 mmol) y trietilamina (0,30 mL , 2,2 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. Se añadió agua (10 ml) y se filtró la mezcla. El filtrado se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en NaOMe metanólico (8 ml, pH = 9 - 10) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Neutralización con resina H+, filtración y concentración para producir un jarabe. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 120 mg del producto de anómero a en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, Metanol-^) 58,57 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,0, 6,5 Hz, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,25 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 11,5, 3,0 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,78 -3,70 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20H17ClF4N3O4S]+ (M+H)+: 506,1; encontrado: 506,0.
Ejemplo 29
4-Tolil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000055_0002
A una solución de 4-tolil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido (85 mg, 0,14 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió una solución de metoxisodio (30%, 7,7 mg, 0,04 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis por TLC (gel de sílice, PE:EtOAc = 1:1) indicó el consumo total del material de partida. Una vez completada, se añadió la resina de intercambio en forma H+ Dowex 50Wx8 (malla 100-200) (pH = 7) y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa, se liofilizó para producir 14 mg del producto como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-C6) 58,79 (s, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 2H), 7,45 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,77 (brs, 1H), 5,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,50 (brs, 1H), 4,79 (dd, J = 11,5Hz, 3,0Hz, 1H), 4,73 - 4,70 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,54 (brs, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 2,30 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C21H20F3N3O4S]+ (M+H)]+: 468,1; encontrado: 468,1.
Ejemplo 30
4-Fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000055_0003
A una solución de 4-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-Dgalactopiranósido (150 mg, 0,25 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió solución de metóxido de sodio (30%, 9 mg, 0,05 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis por TLC (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1, UV, PMA) indicó el consumo total del material de partida. Se añadió resina de intercambio Dowex 50Wx8 en forma H+ (malla 100-200) (pH = 7) y se filtró la mezcla. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, DCM:MeOH = 20:1) para proporcionar 58 mg del producto como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,80 (s, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 2H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 5,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 11,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,75 - 4,71 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C20H17F4N3O4S]+ (M+H)+: 472,1; encontrado: 472,0.
Ejemplo 31
4-Trifluorometoxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000056_0001
A una solución de 4-trifluorometoxi(2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (150 mg, 0,23 mmol) en MeOH (5 ml) , se le añadió una solución de metoxisodio (30%, 8 mg, 0,05 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. El análisis por TLC (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1, UV, PMA) indicó el consumo total del material de partida. Se añadió la resina de intercambio Dowex 50Wx8 en forma H+ (malla 100-200) (pH = 7) y se filtró la mezcla. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice , DCM:MeOH = 20:1) para producir el producto 44 mg como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,67 (s, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,71 (dd, J = 8,5 Hz, 4,5Hz, 2H), 5,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 11,5 Hz, 2,5Hz, 1H), 4,62-4,60 (m, 2H), 4,15 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 6,0 Hz, 2,5Hz, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,25 - 3,30 (m, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C21H17F6N3O5S]+ (M+H)+: 538,1; encontrado: 538,1.
Los Ejemplos 32-38 se realizaron mediante un procedimiento similar al Ejemplo 1 a partir del correspondiente compuesto intermedio i32-i38
Ejemplo 32
Fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000056_0002
Rendimiento 70%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,59 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20H19F3N3O5]+ (M+H)+: 438,1; encontrado: 438,1.
Ejemplo 33
3-Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000057_0001
Rendimiento 75%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-ck) 58,59 (s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 11,5, 2,8 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz, 1H), 4,23 - 4,20 (m, 1H), 4,14 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H). ESI-MS m /z calculado para [C2üH18CIF3 N3 O5]+(M+H)+: 472,1; encontrado: 472,0.
Ejemplo 34
3-Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-ar-D-galactopiranósido
Figure imgf000057_0002
Rendimiento 60%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-cÍ4) 58,59 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,65 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 11,4, 2,6 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 11,4, 3,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H). ESI-MS m / z calculado para [C2üH1bCIF3N305]+ (M+H)+: 472,1; encontrado: 472,0.
Ejemplo 35
Ciclohexil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000057_0003
Rendimiento 99%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-cÍ4) 58,50 (s, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 11,4, 5,4 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,16 - 1,26 (m, 10H). ESI-MS m /z calculado para [C2üH25F3N304S]+ (M+H)+: 460,2; encontrado: 460,0.
Ejemplo 36
2,4,5-Triclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000057_0004
Rendimiento 65%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-cÍ4) 58,55 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 3H), 6,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,71 (dd, J = 11,3, 5,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,4, 6,5 Hz, 1H). ESI-MS m /z calculado para [C2oH16CbF3N3O4S]+ (M+H)+: 556,0; encontrado: 555,9.
Ejemplo 37
2,5-Diclorofenil 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000058_0001
Rendimiento 32%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,55 (s, 1H), 7,81 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,42 (dt, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (ddt, J = 8,7, 2,8, 1,5 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,11 - 5,02 (m, 1H), 4,98 (ddt, J = 11,5, 5,4, 1,5 Hz, 1H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 4,23 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 3,73 (ddt, J = 11,4, 6,1, 1,5 Hz, 1H), 3,63 (ddt, J = 11,3, 6,4, 1,5 Hz, 1H). ESI-MS m /z calculado para [C2üH17Cl2F3N3O4S]+ (M+H)+: 522,0; encontrado: 522,1.
Ejemplo 38
3-Hidroxi-fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000058_0002
Rendimiento 14%. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,53 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,71 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 4,94 -4,87 (m, 1H), 4,54 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,73 (qd, J = 11,3, 6,1 Hz, 2H). ESI-MS m /z calculado para [C20H1bF3N305S]+ (M+H)+: 470,1; encontrado: 470,2.
Ejemplo 39
3-Bromofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido
Figure imgf000058_0003
3-Bromofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (12 mg, 0,023 mmol) se disolvió en CH2G2 (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió mCPBA (6,4 mg, 0,027 mmol) disuelto en CH2Q2 (0,355 ml). Después de 3 h, la mezcla se filtró a través de una columna corta de sílice, se eluyó con EtOAc y se concentró. Se purificó por HPLC preparativa y se liofilizó para producir 11 mg (89%) del sulfóxido.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-ck) 58,54 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (dd, J= 21,7, 7,9 Hz, 2H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,3, 5,6 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,16 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 11,4, 5,8 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 11,5, 6,4 Hz, 1H). ESI-MS m /z calculado para [C20H18BrF3N3O5S]+ (M+h)+: 548,0; encontrado: 548,0.
Ejemplo 40
2-Fenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000059_0001
A una solución de 2-fenetil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (80 mg, 0,18 mmol) en DMF (3 mL) se le añadieron trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (80 mg, 0,35 mmol), yoduro de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmol) y trietilamina (0,12 mL, 0,89 mmol). La mezcla se secó a 100 °C durante 1 h. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó mediante CH2Cl2 (40 mL), se lavó con solución saturada de NaCl. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en NaOMe metanólico (8 mL, pH = 9-10) y se agitó a 15 °C durante 2 h. Neutralización con resina H+ , se filtró y se concentró hasta un jarabe. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 35 mg de 2-fenetil-3-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol)-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, Metanol-ck) 58,50 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 4H), 7,20 - 7,18 (m, 1H), 5,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,94(dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,77 - 3,75 (m, 2H), 2,99 - 2,95 (m, 3H), 2,89 - 2,87 (m, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C22H23F3N3O4S]+ (M+H)+: 482,1; encontrado: 482,0.
Ejemplo 41 (compuesto no conforme a la invención)
3,4-Diclorofenil-3-0-[(2-amino-(4-clorofenil)pirimidin-6-il)metilen]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000059_0002
A una solución de 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-0-acaetil-3-0-[(4-clorofenil)-4-oxobut-2-inil]-1-tio-a-D-galactopiranósido (140 mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se le añadió clorhidrato de guanidina (52 mg, 0,54 mmol) y K2CO3 (90 mg, 0,65 mmol). El recipiente de reacción se purgó 3 veces con nitrógeno. Luego se calentó la mezcla a reflujo con agitación durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró mediante un evaporador rotatorio. Se diluyó con MeOH (10 mL), se concentró mediante un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó con MeOH (5 mL), se filtró y el filtrado se purificó mediante HPLC preparativa para producir 3, 4-diclorofenil-3-0-[(2-amino-(4-clorofenil)pirimidin-6-il) metilen]-1-tio-a-D-galactopiranósido 22 mg (18,1%) como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, Metanol-C4) 58,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 5H), 5,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,65-4,75 (dd, 2H), 4,42-4,48(m, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 15,0, 6,1 Hz, 2H), 3,65 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C23H23Cl3NsO5S]+ [M+H]+: 558,1; encontrado: 558,1.
Síntesis de los compuestos intermedios i1-i41
i1) 3,4-Dimetilfenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000059_0003
Se sintetizó 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido a partir de 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido de acuerdo con un procedimiento conocido de la literatura (Farkas et al, 1976). Sin embargo, el producto se utilizó sin purificación en la siguiente etapa.
Figure imgf000060_0001
Sintetizado de acuerdo con un procedimiento conocido de la literatura (Ramos-Soriano et al, 2013). Se disolvió 3,4-dimetilbencenotiol (0,056 ml, 0,42 mmol) en DMF anhidra (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió NaH (21 mg, 57-63%, 0,55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se añadió a cloruro de 3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (73 mg, 0,21 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1 ml) y la mezcla se agitó a 55 °C durante una hora y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó cuatro veces con salmuera, la fase acuosa combinada se extrajo una vez con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, EtOAc al 7­ 75% en éter de petróleo para producir 46 mg (49%) de 3,4-dimetilfenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido como un sólido blanco amorfo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) S 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 11,5, 5,6 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C20H25N3OySNa]+ (M+Na)+:
474,1; encontrado: 474,0.
Los compuestos intermedios i2-i9 i11-i16 se prepararon usando un procedimiento similar al i1 usando el ariltiol correspondiente.
i2) 3-Bromofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000060_0002
Rendimiento 31%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) S 7,52 (s, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,38 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 11,6, 5,0 Hz, 1H), 3,97 - 3,81 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,3 Hz, 6H), 1,90 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C18H20BrN3OySNa]+ (M+Na)+: 524,0; encontrado: 524,0.
i3) 3-Etoxifenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000060_0003
Rendimiento 29%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) S 7,36 - 7,22 (m, 1H), 7,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 6,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 11,5, 5,3 Hz, 1H), 4,13 - 3,99 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C20H25N3OsSNa]+ (M+Na)+: 490,1; encontrado: 490,0.
i4) 4-Piridil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000060_0004
Rendimiento 29%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,41 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 6,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 4,54 - 4,41 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 11,6, 5,0 Hz, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,82 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C17H21 N4O7S]+ (M+H)+: 425,1; encontrado: 425,0.
i5) 2,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-l-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000061_0001
Rendimiento 39%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,57 - 7,45 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,21 - 3,96 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C18H19Cl2N3OySNa]+ (M+Na)+: 514,0; encontrado: 514,0. i6) 4-Acetanilidil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000061_0002
Rendimiento 56%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,51 - 7,38 (m, 4H), 5,86 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C20H24N4O8SNa]+ (M+Na)+: 503,1; encontrado: 503,1.
i7) 4-Metoxifenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000061_0003
Rendimiento 52%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C19H23N3O8SNa]+(M+Na)+: 476,1; encontrado: 476,0.
i8) 2,3-Diclorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000061_0004
Rendimiento 29%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,28 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,97 - 3,75 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,76 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C18H19Cl2N3OySNa]+ (M+Na)+: 514,0; encontrado: 513,9.
i9) 3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000062_0001
Rendimiento 57%. ESI-MS miz calculado para [Ci8H i9Cl2N3O7SNa]+ (M+Na)+: 514,0; encontrado: 513,9. i11) 3-Metoxifenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000062_0002
Rendimiento 22%. ESI-MS miz calculado para [C19H23N3NaO8S]+ (M+Na)+: 476.1; encontrado: 476.0. i12) 2-Naftil 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000062_0003
Rendimiento 22%. ESI-MS miz calculado para [C22H23N3NaO7S]+ (M+Na)+: 496,1; encontrado: 496,1. i13) 3-Metilfenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000062_0004
Rendimiento 46%. ESI-MS miz calculado para [C19H23N3NaO7S]+ (M+Na)+: 460,1, encontrado: 460,1. i14) 3-Trifluorometilfenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000062_0005
Rendimiento 19%. ESI-MS m iz calculado para [C19H20F3 N3NaO7S]+ (M+Na)+: 514,1, encontrado: 514,1. i15) 4-Bromofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000063_0001
Rendimiento 19%. ESI-MS miz calculado para [C i8H2oBrN3NaO7S]+ (M+Na)+: 524,0; encontrado: 524,1.
i16) 3,5-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000063_0002
Rendimiento 15%. ESI-MS miz calculado para [C18H23CLN4O7S]+ (M+NH4)+: 509,1; encontrado: 509,1.
i22) 3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000063_0003
Se disolvió 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (155 mg, 0,42 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) y se añadió 3,4-diclorofenol (131 mg, 0,80 mmol) seguido de BF3OEt2 (0,155 ml, 1,26 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C y después de dieciocho horas se añadió 3,4-diclorofenol (138 mg, 0,85 mmol) y BF3 OEt2 (0,155 ml, 1,26 mmol). Después de 72 h más, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió NEt3 (2 ml) y se concentró la mezcla. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, EtOAc al 6-75% en éter de petróleo para producir 95 mg (48%) de 2,3-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-a-D-galactopiranósido como un sólido blanco amorfo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 30 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 10,9, 3,5 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 10,8, 3,5 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 11,5, 5,2 Hz, 1H), 3,93 (dd, J= 11,4, 7,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). ESI-MS miz calculado para [C18H19CLN3O8Na]+ (M+Na)+: 498,0; encontrado: 498,0.
Los compuestos intermedios i10, i23 se prepararon usando un procedimiento similar al i22 usando el ariltiol correspondiente.
i10) Bencil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000063_0004
Rendimiento 20%. ESI-MS m iz calculado para [C19H23N3O7SNa]+ (M+Na)+: 460,1, encontrado: 460,1.
i23) 4-Clorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000064_0001
Rendimiento 34%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-tf) 57,43 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 5,91 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,25 (ddd, J = 11,0, 5,5, 1,3 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,08 (ddd, J = 11,5, 5,2, 1,4 Hz, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C18H2üClN3O7SNa]+ (M+Na)+: 480,1; encontrado: 480,0.
i27) Fenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido
Figure imgf000064_0002
A una suspensión agitada de 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (1,0 g, 2,68 mmol) y PCl5 (610 mg, 2.93 mmol) en seco se le añadió DCM (10 ml), BF3-Et2O (15 ^l). Después de agitar durante 20 min, el análisis por TLC mostró la desaparición completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y luego se lavó con agua helada, una solución saturada de NaHCO3 enfriada con hielo (2 x 30 ml), y nuevamente agua enfriada con hielo sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para producir 850 mg del producto crudo 2,4,6-triO-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) 55,48 (dd, J = 3,0, 1,0 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 10,0, 9,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 11,5, 6,5 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C12H21N4Oa]+ (M-Cl+OH+NH4)+: 349,1; encontrado: 349,1.
Figure imgf000064_0003
A una solución agitada de bencenotiol (190 mg, 1,72 mmol) en DMF seca (4 ml) se le añadió NaH (60 mg, 60% en aceite mineral, 1,67 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (200 mg, 0,57 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 10 h y luego durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el producto crudo resultante se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante una columna de cromatografía (PE:EtOAc = 2:1) para producir 160 mg de la mezcla de productos como un sólido blanco [a-anómero:p-anómero = 100:8].
RMN 1H (a-anómero, 500 MHz, CDCb) 57,46 - 7,44 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 3H), 5,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,0, 6,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C1sH25N4O7S]+ (M+NH4)+: 441,1; encontrado: 441,1.
i28) 3-Cloro-4-fluorofenil 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000064_0004
A una solución agitada de 3-cloro-4-fluoro-bencenotiol (280 mg, 1,72 mmol) en DMF seca (4 ml) se le añadió NaH (60 mg, 60% en aceite mineral, 1,67 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (200 mg, 0,57 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 10 h y luego durante la noche a temperatura ambiente. Luego, se eliminó el disolvente y el producto crudo resultante se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante una columna de cromatografía (PE:EtOAc = 3:1) para producir 210 mg del producto de anómero a como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCta) 57,54 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,10 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,90 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 12,0, 5,0 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,0, 3,5 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C18H23ClFN4O7S]+ (M+NH4)+: 493,1; encontrado: 493,0.
i29) 4-Tolil-2,4,6-tri-0-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
4-Tolil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000065_0001
A una solución de 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (200 mg, 0,54 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) se le añadió eterato de trifluoruro de boro (0,4 ml, 3,2 mmol), tamiz molecular de 3Á, 4-metilbencenotiol (144 mg, 1,1 mmol) y la solución se agitó a 60°C durante 17 h. El análisis por TLC (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1, UV, PMA) indicó el consumo total del material de partida. La mezcla se filtró y el filtrado se vertió sobre una solución sat. de NaHCO3 (20 ml) y DCM (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1) para producir 70 mg de 4-tolil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido y como subproducto 59 mg del correspondiente p-isómero como un sólido blanco.
RMN 1H (isómero a, 500 MHz, CDCb) 57,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 6,0, 5,5 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 11,5 Hz, 5,0 Hz, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C19H23N3OyS]+ (M+NH4)]+: 455,1; encontrado: 455,1.
4-Tolil-2,4,6-tri-0-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000065_0002
A una solución de 4-tolil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (70 mg, 0,16 mmol) en DMF seco (5 mL ) se les añadió N,N-dietiletanamina (0,11 ml, 0,8 mmol), yoduro de cobre (I) (9,1 mg, 0,05 mmol), trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (73 mg, 0,32 mmol) y la solución se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se filtró. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (4 x 50 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1) para producir 85 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) 57,77 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,07 - 6,03 (m, 2H), 5,60 (dd, J = 3,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 5,27 - 5,23 (m, 1H), 4,93 (t, 6,5 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 11,5 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,5 Hz, 7,50 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C27H26F3N3OzS]+ (M+H)+: 594,1; encontrado: 594,2.
i30) 4-Fluorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
4-Fluorofenil(2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000066_0001
A una solución de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (200 mg, 0,57 mmol) en DMF seco (5 mL) se le añadieron 4-fluorobencenotiol (219 mg, 1,7 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 68 mg, 1,7 mmol). La solución se agitó a 50 °C durante 17 h. El análisis por TLC (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1, UV, PMA) indicó el consumo total del material de partida, la mezcla de reacción se vertió sobre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1) para producir 156 mg de 4-fluorofenil(2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) 57,46 - 7,43 (m, 2H), 7,04 - 7,00 (m, 2H), 5,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 11,5 Hz, 5,5 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 11,0 Hz, 5,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C ^ü F N sO yS r (M+NH4)+: 459,1; encontrado: 459,0.
4-Fluorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000066_0002
A una solución de 156 mg de 4-fluorofenil-(2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido en DMF (10 mL) se le añadió trietilamina (179 mg, 1,8 mmol), yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,11 mmol), trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (161 mg, 0,71 mmol). La solución se agitó a 100 °C durante 1 h bajo atmósfera de N2. El análisis por TLC (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1, UV, PMA) indicó el consumo total del material de partida. Se agregaron agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1) para producir 150 mg de producto como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,77 (m, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 4H), 7,07 - 7,04 (m, 2H), 6,07 - 6,02 (m, 2H), 5,60 (dd, J = 2,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,5 Hz, 3,0 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C26H23F4NsO7S]+ (M+H)]+: 598,1; encontrado: 598,0.
i31) 4-Trifluorometoxifenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Trifluorometoxifenil-(2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000066_0003
A una solución de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (200 mg, 0,57 mmol) en DMF seco (5 mL) se le añadieron 4-(trifluorometoxi)bencenotiol (333 mg, 1,7 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 68 mg, 1,7 mmol), la solución se agitó a 50 °C durante 17 h. El análisis por TLC (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1, UV, PMA) indicó el consumo total del material de partida. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1) para producir 117 mg de 4-trifluorometoxifenil-(2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 7 ,50 - 7 ,47 (m, 2H), 7,17-7,16 (m, 2H), 5,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,5, 6,0 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,13 - 4,10 (m, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). ESI-MS m /z calculado para [C19H2üF3N3O8S]+ (M+NH4)+: 525,1; encontrado: 525,0.
4-Trifluorometoxifenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000067_0001
A una solución de 4-trifluorometoxifenil-(2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (117 mg, 0,23 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron N,N-dietiletanamina (117 mg, 1,1 mmol), yoduro de cobre (I) (13 mg, 0,07 mmol), trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (105 mg, 0,46 mmol). La solución se agitó a 100 °C durante 1 h bajo atmósfera de N2. El análisis por TLC (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1, UV, PMA) indicó el consumo total del material de partida. Se añadió agua (50 ml) y EtOAc (50 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, PE:EtOAc = 3:1) para producir 150 mg de 4-trifluorometoxifenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5 7,77 (s, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 11,5 Hz, 5,5 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 11,5 Hz, 3,0 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). ESI-MS m /z calculado para [C27H2sF6NsO8S]+(M+H)+: 664,1; encontrado: 664,0.
Los ejemplos i32-i34 se elaboraron usando un procedimiento similar al i22 a partir del nucleófilo correspondiente
i32) Fenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000067_0002
Rendimiento 37%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 - 7,06 (m, 3H), 5,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 2,9Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,9, 3,5 Hz, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 2H), 4,14 (dd, J = 11,4, 5,7 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 11,4, 7,2 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). ESI-MS m /z calculado para [C1sH21 N3 OsNa]+ (M+Na)+: 430,1; encontrado: 430,0.
i33) 3-Clorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000067_0003
Rendimiento 27%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,31 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 3,4Hz, 1H), 5,56 - 5,50 (m, 1H), 5,24 (dd, J = 10,9, 3,5 Hz, 1H), 4,32 -4,25 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,4, 7,6 Hz, 1H) 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ESI-MS m /z calculado para [C18H2oClN3 O8 Na]+ (M+Na)+: 464,1; encontrado: 464,1.
i34) 4-Clorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000068_0001
Rendimiento 52%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 10,9, 3,5 Hz, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 4,14 (dd, J = 11,4, 5,6 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 11,4, 7,3 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C18H20ClN3O8Na]+ (M+Na)+: 464,1; encontrado: 464,1.
Los ejemplos i35-i38 se elaboraron usando un procedimiento similar al i1 a partir del nucleófilo correspondiente i35) Ciclohexil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-ar-D-galactopiranósido
Figure imgf000068_0002
Rendimiento 6%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 55,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,4, 7,3 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 2,83 - 2,73 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,03 - 1,23 (m, 10H). ESI-MS m/z calculado para [C1sH27N3O7SNa]+ (M+Na)+: 452,1; encontrado: 452,1.
i36) 2,4,5-Triclorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-ar-D-galactopiranósido
Figure imgf000068_0003
Rendimiento 50%. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,66 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 7,3, 5,2 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,7, 4,9 Hz, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C1sH1sN3O7SNa]+ (M+Na)+: 548,0; encontrado: 547,8.
i37) 2,5-Diclorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-ar-D-galactopiranósido
Figure imgf000068_0004
Rendimiento 40%. ESI-MS m /z calculado para [C18H19Cl2 N3O7SNa]+ (M+Na)+: 514,0; encontrado: 513,9.
i38) 3-Hidroxifenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-ar-D-galactopiranósido
Figure imgf000069_0001
No aislado, pero utilizado directamente en la siguiente etapa. ESI-MS miz calculado para [Ci8H2iN3NaOsS]+ (M+Na)+: 462,1; encontrado: 462,1.
i40) 2-Fenetil-2, 4, 6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-o-D-galactopiranósido
Figure imgf000069_0002
A una suspensión agitada de 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (200 mg, 0,54 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml), se le añadieron 2-feniletanotiol (220 mg, 1,59 mmol) y BF3-Et2O (0,4 ml, 3,24 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 15 °C durante la noche. Después de diluir con CH2Cl2 (40 ml), la mezcla se lavó con una solución saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EtOAc = 3:1) para producir 81 mg de 2-fenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-aD-galactopiranósido como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,31 - 7,17 (m, 5H), 5,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,5, 7,5 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,92 - 2,74 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). ESI-MS miz calculado para [C20H25N3NaO7S]+ (M Na)+: 474,1; encontrado: 474,1.
i41) 3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-0-acaetil-3-0-[(4-clorofenil)-4-oxobut-2-inil]-1-tio-a-D-galactopiranósido
1,2,3,4,6-penta-0-acetil-p-D-galactopiranósido
Figure imgf000069_0003
Una suspensión de acetato de sodio anhidro (13,7 g, 16,7 mmol) y anhídrido acético (20 ml) se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de la adición de D-(+)-galactosa (3,0 g, 16,7 mmol) se continuó el reflujo durante 30 min más. La solución caliente se vertió en agua helada (300 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida para producir el producto crudo. Luego, el producto crudo se recristalizó en hexanoiEtOAc (2:1) para producir 4,2 g de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-p-D-galactopiranósido (64,6%) como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh) S 5,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 10,4, 8,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 10,4, 3,4 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 9H).
1-Cloro-2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-galactopiranósido
Figure imgf000069_0004
A una suspensión agitada de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-p-D-galactopiranósido (2,3 g, 5,9 mmol) y PCl5 (1,35 g, 6,5 mmol) en CH2Cl2 seco (20 mL), se le añadió BF3-Et2O (34 mg, 0,29 mmol). Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (120 ml) y luego se lavó con agua helada (60 ml), solución saturada de NaHCÜ3 helada (2 x 50 ml) y nuevamente con agua helada (2 X 30 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se evaporó conjuntamente con tolueno para producir 2,1 g (97,2%) de 1-cloro-2,3,4,6-tetra-Ü-acetil-p-D-galactopiranósido (97,2%) como un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) ó 5,42 (ddd, J = 19,0, 6,7, 4,9 Hz, 2H), 5,33 - 5,23 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
3,4-Diclorofenil-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000070_0001
Se suspendió NaH (60% en aceite mineral, 338 mg y 14,7 mmol) en DMF (20 ml). Se añadió 3,4-diclorobencenotiol (2,9 g, 16,3 mmol). Después de 30 min, 1-cloro-2,3,4,6-tetra-Ü-acetil-p-D-galactopiranósido (3,0 g, 8,2 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 20 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (100 ml), ácido cítrico (0,5 M, 20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 30 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1) para producir 2,7 g de 3,4-dicloro-fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-a-D -galactopiranósido (66%) en forma de sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 11,0, 3,3 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,13 -4,04 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
3,4-Dicloro-fenil-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000070_0002
A una solución de 3,4-diclorofenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-a-D-galactopiranósido (2,7 g, 5,3 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió NaOMe (29 mg, 0,53 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 h. Una vez completada, la mezcla se neutralizó (pH = 7) con resina de intercambio iónico DÜWEX 50w x 8-200 y se filtró. El filtrado se concentró para producir un residuo. El producto se cristalizó en CH2 Cl2 (80 ml) para producir 1,7 g de 3,4-dicloro-fenil-1-tio-a-D-galactopiranósido (94%) como un sólido blanco.
ESI-MS m/z calculado para [C12H18CI2NÜ5S]+[m+NH4]+: 358,0; encontrado: 358,0.
3,4-Diclorofenil-3-0-propargil-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000070_0003
A 3,4-diclorofenil-1-tio-a-D-galactopiranósido (1,2 g, 3,5 mmol) en metanol seco (30 ml) se le añadió dibutil(oxo)estaño (1,0 g, 4,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo a 70 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se volvió clara. El disolvente se evaporó y se secó al vacío. Se añadió 1,4-dioxano (50 ml), yoduro de tetrabutilamonio (1,3 g, 3,5 mmol) y 2-bromoacetato de metilo (4,2 g, 35,2 mmol) a la mezcla de reacción anterior y se continuó calentando a 105 °C durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante CombiFlash (EtÜAc:PE = 4:1, ISCÜ 40 g, 40 ml/min, sílice en fase normal, UV 254) para producir 520 mg de 3,4-diclorofenil-3-Ü-propargil-1-tio-a-D-galactopiranósido (39%) como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSÜ-cfe) 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,31 (qd, J = 16,0, 2,4 Hz, 2H), 4,15 (dt, J = 10,1,5,1 Hz, 1H), 4,07 - 3,91 (m, 2H), 3,62 - 3,40 (m, 3H), 3,40 - 3,27 (m, 2H).
3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-0-propargil-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000071_0001
Se añadió gota a gota anhídrido acético (1,4 g, 13,7 mmol) a una solución de 3,4-diclorofcinil-3-O-propargil-1-tio-a-D-galactopiranósido (520 mg, 1,37 mmol) en piridina anhidra (10 ml ). La reacción se agitó bajo nitrógeno durante 20 h a 10°C. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se evaporó conjuntamente con tolueno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 2:1) para producir 530 mg de 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-O-propargil-1-tio-D-galactopiranósido (76,5%) como aceite amarillo.
ESI-MS m/z calculado para [C21H26Cl2NOsS]+[M+NH4]+: 522,1; encontrado: 522,0.
3, 4-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-0-[(4-clorofenil)-4-oxobut-2-inil]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000071_0002
A una solución de 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-O-[(4-clorofenil)-4-oxobut-2-inil]-1-tio-a-D-galactopiranósido (200 mg, 0,4 mmol) en THF (15 mL) se le agregó cloruro de benzoilo (69 mg, 0,4 mmol), yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,08 mmol), PdCl2(PPh3)2Cl2 (29 mg, 0,04 mmol) ). La mezcla se purgó tres veces con N2. Luego, la mezcla se agitó a 10 °C durante 20 min. Se añadió Et3N (40 mg, 0,4 mmol) mediante una jeringa a la reacción. Luego se continuó agitando la mezcla a 10 °C durante 20 h. La reacción se interrumpió con agua (20 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y la fase acuosa se descartó. El extracto se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante CombiFlash (EtOAc:PE = 1:20 a 1:5, ISCO, 40 g, 40 ml/min, fase normal, sílice, UV 254) para producir 160 mg de 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-O-[(4-clorofenil)-4-oxobut-2-inil]-1-tio-a-D-galactopiranósido (62,8%) como un aceite amarillo.
ESI-MS m/z calculado para [C28H29CbNO9S]+[M+NH4]+: 660,1; encontrado: 660,0.
Los ejemplos 42-53 se elaboraron a partir de los compuestos intermedios i42-i53
Ejemplo 42
3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido
Figure imgf000071_0003
Se disolvió 3,4-diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, Ejemplo 52 (60 mg) en CH2Cl2 (30 mL) y se enfrió con un baño de hielo/agua. Se disolvió ácido m-cloroperbenzoico (30 mg) en CH2Cl2 (5 ml) y se añadió a la primera solución. Se retiró el baño de enfriamiento. Esta mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió agua 30 mL y NaHCO3 acuoso saturado (5 ml). La mezcla se separó y la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC. La liofilización proporcionó 14 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,48 (s, 1H), 8,03 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 5,64 (dd, J = 11,2, 2,8 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 1H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,61 -3,45 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20H15ChF5N3O5S]+(M+H)+: 574,00; encontrado: 573,95.
Ejemplo 43
5-Cloropiridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000072_0001
Se disolvió 5-cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, i43 (450 mg, 0,73 mmol) en metóxido de sodio/metanol (0,05 M, 20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h seguido de neutralización (pH 7) mediante la adición de resina de intercambio iónico DOWEX 50wx8-200. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para producir material crudo que se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se combinaron y liofilizaron para producir el compuesto del título (220 mg, 61,80%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8,67 (s, 1H), 8,50(d, J = 2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 2H), 5,84 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,73 - 4,70 (m, 1H), 4,61 (dt, J = 11,2, 5,3 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,37 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 3,36-3,26 (m, 1H). m / z calculado para [C19H16ClFsN4O4 S]+[M+H]+: 489,0; encontrado: 489,0.
Ejemplo 44
5-Bromopiridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000072_0002
5-Bromopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-alactopiranósido (910 mg) se disolvió en MeOH (10,0 ml) seguido de la adición de metóxido de sodio (7,46 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h seguido de acidificación a pH 5-6 usando forma H+ Dowex50wx8. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con MeOH (20 ml) y se concentró al vacío para producir el producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (445 mg, rendimiento del 60,5%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,82 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 24,1, 1,7 Hz, 2H), 8,39 - 8,23 (m, 1H), 7,96 - 7,74 (m, 2H), 6,09 - 5,90 (m, 2H), 5,55 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,91 - 4,80 (m, 1H), 4,80 - 4,67 (m, 2H), 4,27 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 2H).
ESI-MS m/z calculado para [C19H16BrF3 N4 O4 S]+ [M+H] : 532,0; encontrado: 533,0.
Ejemplo 45
3-Cloro-5-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000072_0003
A una solución de 3-cloro-5-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3 -triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, i45 (120,00 mg, 47,48 mmol) en metanol (11 ml) y agua (2,2 ml) se le añadió TEA (6,6 ml). Una vez completada, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (20 mg, 15%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,82 (s, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,91 - 7,77 (m, 2H), 6,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,87 - 4,69 (m, 3H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H). m / z calculado para [C21 Hí6 CIFsN4 O4 S]+ [M+H]+: 513,0; encontrado: 513,0. Ejemplo 46
3-Cloro-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000073_0001
Se disolvió 3-cloro-4-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido, i46 (98 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente bajo argón. Se añadió yoduro de cobre (I) (43 mg, 0,23 mmol) y después de cinco minutos se añadió 1,2,3-trifluoro-5-[2-(trimetilsilil)etinil]benceno (0,085 ml, 0,41 mmol). Después de cinco minutos más, se añadió DIEA (0,040 ml, 0,23 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de 2,5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de sílice, eluyendo con EtOAc y luego se concentró. El residuo se disolvió en metóxido de sodio metanólico (0,05 M, 30 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó para producir 46 mg (44%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 -7,61 (m, 4H), 6,11 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,05 - 4,94 (m, 2H), 4,38 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,77 - 3,66 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C22H16ClFsN4O4S]+ (M+H)+: 513,1; encontrado: 513,0.
Ejemplo 47
3-Cloro-6-fluoro-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000073_0002
A una solución agitada de 3-cloro-6-fluoro-4-cianofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, i47 (150 mg, 0,23 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió trietilamina (3 ml) y H2O (1 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 20 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,83 (s, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 2H), 7,92 - 7,78 (m, 2H), 6,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,19 - 6,09 (m, 1H), 5,69 - 5,51 (m, 1H), 4,95 - 4,88 (m, 1H), 4,86 - 4,77 (m, 1H), 4,73 - 4,60 (m, 1H), 4,13 - 3,95 (m, 2H), 3,52 -3,43 (m, 2H).
ESI-MS m/z calculado para [C21H16ClF4N4O4S]+ (M+H)+: 531,1; encontrado: 531,1.
Ejemplo 48
3-Bromo-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000073_0003
Se disolvió 3-bromo-4-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-aD-galactopiranósido (100 mg) en MeOH (4 ml). Se añadió TEA (2,4 ml) y H2O (0,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido de purificación usando HPLC preparativa para producir 20 mg (24,5%) del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,82 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 3H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,92 - 4,72 (m, 2H), 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,59 - 3,50 (m, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 2H).
ESI-MS m/z calculado para [C21H17BrF3N4O4S]+ (M+H)+: 557,0; encontrado: 557,0.
Ejemplo 49
5-Bromo-6-trifluorometil-piridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000074_0001
A una solución de 5-bromo-6-trifluorometil-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, i49 (90 mg, 0,12 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió metóxido de sodio (0,67 mg, 0,01 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH 5-6. La solución se filtró, se lavó con MeOH (20 ml) y se concentró al vacío para producir el producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (12,77 mg, 17% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,43 - 8,38 (m, 1H), 7,69 -7,46 (m, 2H), 6,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,00 - 4,85 (m, 2H), 4,31 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,68 - 3,54 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20H15BrF6N4O4S]+ (M+H)+: 600,0; encontrado: 601,0.
Ejemplo 50
5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000074_0002
A una solución de 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-aD-galactopiranósido, i50 (12,00 mg, 0,02 mmol) en metanol (0,5 mL) y agua (0,1 mL) se le añadió de TEA (0,3 mL). Una vez completada, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título. (1.27 mg). m/z calculado para [C20H15ClF3N5O4S]+ [M+H]+: 514,0; encontrado: 514,0. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,62(d, J = 2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 6,11 (d, J =1,2 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 11,2, 5,2 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 12, 6 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 6 Hz, 2H).
Ejemplo 51
5-Cloro-6-ciano-piridazin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000074_0003
A una solución de cloruro de acetilo (0,5 ml) en metanol (5 ml) se le añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, i51 (15 mg). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Seguido de purificación por TLC preparativa (DCM/MeOH = 15/1) para obtener 0,95 mg el compuesto del título. m/z calculado para [C19H14ClF3N6O4S]+ [M+H]+: 515,0; encontrado: 515,0.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,60 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,71 (m, 2H).
Ejemplo 52
3,4-Diclorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000075_0001
Se disolvió 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (214 mg) en MeCN (10 ml). Se añadieron yoduro de cobre (I) (15 mg) y pentafluorofenilacetileno (0,130 ml) y la mezcla se desgasificó (nitrógeno). Después de 5 min, se añadió DIEA (0,300 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño tapón de sílice y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en MeOH (40 ml). Se añadió metóxido de sodio 1 M en MeOH (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente 2 h, se añadió ácido acético (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un pequeño volumen de MeCN/agua, se filtró y se purificó por HPLC. (C18/H2O:MeCN: TFA al 0,1%). La liofilización proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco. (174 mg).
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 2H), 5,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 11,4, 5,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,79 -3,64 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20H15CbF5N3O4S]+ (M+H)+: 558,00; encontrado: 558,05.
Ejemplo 53
3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-ar-D-galactopiranosil sulfona
Figure imgf000075_0002
Después de la purificación por HPLC en el Ejemplo 42, se aislaron 7 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,50 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 11,5, 6,4 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,60 (qd, J = 11,5, 6,0 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20H15Cl2F5N3OaS]+ (M+H)+: 589,99; encontrado: 590,00.
Ejemplo 54
5-Metoxi-6-ciano-piridazin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-ar-D-galactopiranósido
Figure imgf000075_0003
Después de la purificación por TLC preparativa (DCM/MeOH = 15/1) en el Ejemplo 51, se aislaron 0,5 mg del compuesto del título. m/z calculado para [C20H17F3NaO5S]+ [M+H]+: 511,0; encontrado: 511,0.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-tfa) 8,47 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,32 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,59 (d, J = 6 Hz, 1H).
Ejemplo 55
5-Hidroxi-6-ciano-piridazin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-ar-D-galactopiranósido A una solución de cloruro de acetilo (2 ml) en metanol (20 ml) se le añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, i50 (40 mg). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativo para obtener 7 mg del compuesto del título. m/z calculado para [C19H15F3N6O5S]+ [M+H]+: 497,0; encontrado: 497,0.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8,59 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 12,4, 6 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,75 - 3,73 (m, 2H).
Síntesis de los compuestos intermedios i43-i51
i43) 5-Cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
N,N-dimetilcarbamotioato de O-[(5-cloro-3-piridilo)]
Figure imgf000076_0001
A una solución de 5-cloropiridin-3-ol (10 g, 0,10 mol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se le añadió NaH (1,90 g, 0,10 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos seguido de la adición de cloruro de dimetiltiocarbamoilo (10,50 g, 0,10 mol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se interrumpió con agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano (500 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (400 ml X 3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y los disolventes se eliminaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en un CombiFlash (EtOAc:PE = 1:5) para producir N,N-dimetilcarbamotioato de O-[(5-cloro-3-piridilo)] 6,2 g (28,7 %) como aceite marrón.
m/z calculado para [CsH9ClN2OS]+ [M+H]+: 217,0; encontrado: 217,0.
N,N-dimetilcarbamotioato de S-[(5-cloro-3-piridilo)]
Figure imgf000076_0002
Se recogió N,N-dimetilcarbamotioato de O-[(5-cloro-3-piridilo)] (6,2 g, 28,7 mmol) en fenoxibenceno (30 mL) y se añadió a 5 ml de fenoxibenceno a reflujo. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió y se pasó a través de 200 g de SiO2 para eliminar el fenoxibenceno, la elución posterior con PE:EtOAc = 1:2 produjo 4,5 g de N,N-dimetilcarbamotioato de S-[(5-cloro-3-piridilo)] (73%) como un sólido amarillo.
m/z calculado para [CsH9ClN2OS]+[M+H]+: 217,0; encontrado: 217,0.
5-cloropiridina-3-tiol
Figure imgf000076_0003
Se recogieron N,N-dimetilcarbamotioato de S-[(5-cloro-3-piridilo)] (3,5 g, 16,20 mmol) y NaOH (3,24 g, 81 mmol) en 160 ml de etanol/agua = 3:1 y s e calentó a reflujo durante 2 h . L a mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 100 ml. Se añadió EtOAc (300 ml) y el pH se ajustó a aproximadamente 6 mediante la adición de HCl (2 M). La capa orgánica se aisló y se secó sobre Na2SO4, se concentró, se purificó por cromatografía en un CombiFlash (EtOAc:PE =1:5 a 1:2, ISCO, 40g, 40 ml/min, sílice de fase normal, UV 254) para obtener 2,0 g de 5-cloropiridin-3-tiol (85%) como un aceite amarillo.
m/z calculado para [C5H4ClNS]-[M-H]-: 144,0; encontrado: 144,0.
5-Cloropiridin-3-il 2,4,6-tri-O-Acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Se suspendió NaH (303,44 mg, 7,58 mmol) en DMF (25 ml). Se añadió 5-cloropiridin-3-tiol (1000 mg, 6,89 mmol). Después de 30 min, se añadió el 3-azido-3-desoxi-2,4,6-tri-O-acetil-1-cloro-p-D-galactopiranósido (1923,68 mg, 5,51 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 3 h. La mezcla se diluyó con DCM (150 ml), ácido cítrico 0,5 M (150 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 3:1) para producir 900 mg del compuesto del título (28,52%) como un sólido blanco.
miz calculado para [C17H19ClN4O7S]+ [M+H]+: 459,0; encontrado: 459,0.
1,3-Didesoxi-2,4,6-tri-O-acetil-1-(5-cloropiridin-3-il-tio)-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000077_0001
A una solución de 5-cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (600 mg, 1,30 mmol) en N,N-dimetilformamida (16 ml) se le añadió trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (597,00 mg, 2,62 mmol) y yoduro de cobre (74,70 mg, 0,4 mmol). El recipiente de reacción se purgó 3 veces con nitrógeno. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua (100 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (100 ml X 3). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml X 1), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante CombiFlash (EtOAc:PE = 1:10 a 1: 2, ISCO 40 g, 40 mlimin, sílice en fase normal, UV254) para producir el compuesto del título 450 mg (56%) como un sólido amarillo.
miz calculado para [C25H22ClF3N4O7S]+ [M+H]+: 615,0; encontrado: 615,0.
i44) 5-Bromopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
N,N-dimetilcarbamotioato de O-[(5-bromo-3-piridilo)]
Figure imgf000077_0002
A una solución de 5-bromopiridin-3-ol (17,4 g, 0,10 mol) en DMF (0,15 L) se le añadió hidruro de sodio (2,64 g, 0,11 mol, 96% en aceite mineral) a 0 °C, seguido de agitación a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió cloruro de dimetiltiocarbamoilo (14,83 g, 0,12 mol) a la mezcla de reacción seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por LC-MS indicó la formación del compuesto objetivo. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) seguido de extracción con EtOAc (100 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en un Biotage (EtOAciPE = 5% ~ 40%, ISCO 120 g, 50 mlimin, gel de sílice de fase normal, UV 254) para producir el compuesto objetivo N,N-dimetilcarbamotioato de O-[(5-bromo-3-piridilo)] (9,93 g, 36,5% de rendimiento) en forma de aceite amarillo.
ESI-MS miz calculado para [C8H9BrN2OS]+[M+H]+: 261,0; encontrado: 261,0
N,N-dimetilcarbamotioato de S-[(5-bromo-3-piridilo)]
Figure imgf000077_0003
Se disolvió N,N-dimetilcarbamotioato de O-[(5-bromo-3-piridilo)] (9,93 g, 0,04 mol) en fenoxibenceno (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida en un Biotage (EtOAciPE = 5% ~ 50%, ISCO 120 g, 50 mlimin, gel de sílice de fase normal, UV 254) para producir el compuesto objetivo N,N-dimetilcarbamotioato de S-[(5-bromo-3-piridilo)] (4,63 g, 43,76% de rendimiento) como un sólido amarillo.
ESI-mS miz calculado para [C8H9BrN2OS]+[M+H]+: 261,0; encontrado: 261,0
3-Bromo-5-metoxi-bencenotiol
Figure imgf000078_0001
Se recogió N,N-dimetilcarbamotioato de S-(3-cloro-5-metoxi-fenilo) (1,044 g, 4 mmol) y KOH (897,21 mg, 16 mmol) en etanol/agua (40 ml, 3/1). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El análisis por LC-MS indicó el consumo total del material de partida. La mezcla se concentró seguido de la adición de NaOH acuoso al 10% (30 ml). La mezcla de reacción se lavó con éter (15 ml X 3). La capa acuosa se acidificó con KHSO4 acuoso para ajustar el pH ~ 2, seguido de extracción con EtOAc (20 ml X 5). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir el producto crudo, que se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
ESI-MS m/z calculado para [C5H4BrNS]-[M-H]-: 188,9; encontrado: 188,0.
5-Bromopiridin-3-il 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000078_0002
Se añadió NaH (82,99 mg, 3,47 mmol) a una solución de 5-bromopiridin-3-tiol (658,67 mg, 3,47 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (1,01 g, 2,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 h seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (15 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó por Biotage (EtOAc/PE = 5% ~ 40%, ISCO 40 g, 30 ml/min, gel de sílice de fase normal, UV 254) para producir el compuesto del título (650 mg, 44,7% de rendimiento) como un sólido blanco.
ESI-MS m/z calculado para [C17H19BrN4O7S]+ [M+H] : 503,0; encontrado: 503,0
5-Bromopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000078_0003
A una solución de 5-bromopiridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (650 mg, 1,29 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (442,22 mg, 194 mmol), yoduro de cobre (73,78 mg, 0,39 mmol), CsF (294,26 mg, 1,94 mmol) y N,N-dietiletanamina (653,39 mg, 6,46 mmol). El recipiente de reacción se purgó 3 veces con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como producto crudo, que se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
ESI-MS m/z calculado para [C25H22BrF3N4OzS]+ [M+H] : 658,0; encontrado: 659,0.
i45) 3-Cloro-5-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
O-3-cloro-5-cianofenil-dimetilcarbamotioato
Figure imgf000078_0004
A una mezcla de 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrilo (2,5 g, 16,28 mmol) en DMF (25 ml)) enfriada a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (0,43 g, 17,91 mmol) seguido de cloruro de dimetiltiocarbamoilo (2,21 g, 17,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h seguido de la adición de agua (50 ml), seguido de extracción con DCM (100 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para obtener el producto crudo. Purificación en gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1) para producir 2,5 g (63,80%) del compuesto objetivo como un sólido blanco.
S-3-cloro-5-cianofenil-dimetilcarbamotioato
Figure imgf000079_0001
Se agitó una solución de N,N-dimetilcarbamotioato de O-(3-cloro-5-ciano-fenilo) (2,50 g, 10,39 mmol) en fenil éter (20 ml) a 280 °C durante 2 h. El análisis por TLC indicó el consumo total del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el producto (2,20 g, 88%) como un sólido.
3-cloro-5-mercaptobenzonitrilo
Figure imgf000079_0002
A una solución de N,N-dimetilcarbamotioato de S-(3-cloro-5-ciano-fenilo) (300 mg, 1,25 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió NaOH 2 M (8 ml). La reacción se agitó a 70 °C durante 2 h. El análisis por TLC indicó el consumo total del material de partida. Se añadieron agua (30 ml) y DCM (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (50 ml x 2). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 seguido de la eliminación de los disolventes al vacío. El material crudo se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa.
3-Cloro-5-cianofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000079_0003
A una solución de 3-cloro-5-sulfanil-benzonitrilo (212 mg, 3 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió NaH (22,99 mg, 1,00 mmol). Después de agitar durante 0,5 h, se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (218,53 mg, 0,62 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a 50 °C con agitación durante 2 h. El análisis por TLC indicó el consumo total del material de partida. Se añadieron ácido cítrico acuoso al 10% (30 ml) y DCM (30 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y los disolventes se eliminaron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir 120 mg del compuesto objetivo (20%) como un aceite blanco.
3-Cloro-5-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000079_0004
A una solución de 3-azido-1,3-didesoxi-2,4,6-tri-O-acetil-1-(3-cloro-5-cianofenil-tio)-a-D-galactopiranósido (120 mg, 0,25 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron TEA (125,73 mg, 1,24 mmol), yoduro de cobre (I) (14,20 mg, 0,07 mmol), trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (113,46 mg, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Se añadieron agua (80 ml) y DCM (80 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 2/1) para obtener el compuesto del título (100 mg, 45%).
i46) 3-Cloro-4-cianofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000080_0001
Se disolvió 3-cloro-4-cianotiofenol 196 mg, 1,16 mmol) en DMF (2 ml) seguido de la adición de NaH (58-62%, 50 mg, 1,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora seguido de la adición a una solución agitada de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (280 mg, 0,80 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla resultante se calentó a 55 °C durante 100 minutos. Se añadió EtOAc y los orgánicos se lavaron cuatro veces con salmuera. La fase acuosa se extrajo una vez con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 0-60% en éter de petróleo para producir el compuesto del título, 98 mg como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,61 - 7,55 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,50 -5,46 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 4,55 - 4,50 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 11,6, 4,9 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 11,6, 7,7 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,94 (s, 3H). ESI-MS m /z calculado para [C1gH19CN4OySNa]+ (M+Na)+: 505,1; encontrado: 505,0.
i47) 3-Cloro-6-fluoro-4-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
S-5-cloro-4-ciano-2-fluorofenil O-etil carbonoditioato
Figure imgf000080_0002
Se disolvió 4-amino-2-cloro-5-fluoro-benzonitrilo (2,0 g, 11,73 mmol) en 20 ml de HCl a 0 °C. Seguido de la adición lenta de una solución acuosa de NaNO2 (810 mg, 11,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C hasta que se disolvió el material. La mezcla de reacción se filtró y se añadió lentamente a una solución a 50 °C de xantogenato de etilo y potasio (5,64 g, 35,18 mmol) en agua (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas seguido de extracción con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 3,0 g de material crudo que se usó en la siguiente etapa. ESI-MS m/z calculado para [C10H8CFNOS2] (m + H)+: 276,0; encontrado: 276,0.
2-Cloro-5-fluoro-4-mercaptobenzonitrilo
Figure imgf000080_0003
Se disolvió (5-cloro-4-ciano-2-fluoro-fenil)sulfanilmetanotioato de O-etilo (1,0 g, 3,63 mmol) en 20 ml de etanol y se calentó a 85 °C. Se añadió lentamente KOH (0,41 g, 7,25 mmol) seguido de agitación a 85 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó a pH = 4 usando HCl (1 M) seguido de extracción con acetato de etilo EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título como un material crudo, 1,0 g, que se usó tal cual en la siguiente etapa.
3-Cloro-6-fluoro-4-cianofenil 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000081_0001
A una solución agitada de 2-cloro-5-fluoro-4-sulfanil-benzonitrilo (400 mg, 2,13 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió NaH (49 mg, 2,13 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min seguido de la adición de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (1,1 g, 3,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora seguido de la eliminación del disolvente al vacío. El crudo resultante se diluyó con CH2 G2 y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante una columna de cromatografía (PE:EtOAc = 3:1) para producir el compuesto del título (130 mg, como un sólido blanco).
3-Cloro-6-fluoro-4-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000081_0002
Se añadieron a un matraz 3-cloro-6-fluoro-4-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (130 mg, 0,26 mmol), trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (120 mg, 0,52 mmol), yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (131 mg, 1,3 mmol). Se añadió dMf (3 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora bajo protección de N2. Luego, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir 160 mg del compuesto del título. ESI-MS m iz calculado para [C27H22ClF4N4O7S]+ (M+H)+: 657,1; encontrado: 657,1.
i48) 3-Bromo-4-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
2-Bromo-4-mercaptobenzonitrilo
Figure imgf000081_0003
Se disolvió 2-bromo-4-fluoro-benzonitrilo (2 g, 10 mmol) en DMF (5 ml). Se añadió Na2S^ 10H2O (2,58 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 1 h. Luego se añadió NaOH 1 M (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM (100 ml x 2). Luego, la fase acuosa se acidificó con HCl 6 M a pH = 2. La mezcla se extrajo con DCM (200 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró. El material crudo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
3-Bromo-4-cianofenil 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000081_0004
Se añadieron a un matraz NaH (60%, 168,72 mg, 4,4 mmol) y 2-bromo-4-sulfanil-benzonitrilo (1 g en crudo). Se añadió DMF (5 ml) bajo protección de N2 a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Luego se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (700 mg, 2 mmol) disuelto en DMF (5 ml) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para producir el compuesto del título 240 mg (22,7%).
ESI-MS m/z calculado para [C19H19BrN4NaO7S]+ (M+Na)+: 549,0; encontrado: 549,0.
3-Bromo-4-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000082_0001
Se disolvieron 2,4,6-tri-o-acetil-1-(3-bromo-4-cianofeniltio)-3-azido-1,3-didesoxi-a-D-galactopiranósido (240 mg, 0,46 mmol), 2-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)etinil-trimetil-silano (328,12 mg, 1,37 mmol), yoduro de cobre (I) (26 mg, 0,14 mmol) y trietilamina (230,26 mg, 2,28 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadió EtOAc (200 ml). La mezcla se filtró, se lavó con agua (100 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en columna de gel de sílice. Se obtuvieron 220 mg (70,7%) del compuesto del título. ESI-MS m/z calculado para [C27H23BrF3N4O7S]+ (M+H)+: 683,0; encontrado: 683,1.
5-Bromo-6-trifluorometil-piridin-3-il 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000082_0002
Se añadió NaH (15,59 mg, 0,65 mmol) a una solución de 5-bromo-6-(trifluorometil)piridin-3-tiol (140 mg, 0,54 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, se añadió a la mezcla 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (189,73 mg, 0,54 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (20 ml) seguido de extracción con EtOAc (15 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en un Biotage (EtOAc/PE = 5% ~ 40%, ISCO 20 g, 15 ml/min, gel de sílice de fase normal, UV 254) para producir 3-azido-1,3-didesoxi-2,4,6-tri-O-acetil-1-(3-cloro-2-trifluorometilpiridin-5-il-tio)-a-D-galactopiranósido crudo (70 mg, rendimiento del 22, 58%).
ESI-MS m/z calculado para [C1sH1sBrF3N4O7S]+ [M+H] : 570,0; encontrado: 571,0.
5-Bromo-6-trifluorometil-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000082_0003
Se disolvieron 5-bromo-6-trifluorometil-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (70 mg, 0,12 mmol), trimetil((3,4,5-trifluorofenil)etinil)silano (27,97 mg, 0,12 mmol), CuI (7,0 mg, 0,04 mmol) y Et3N (18,60 mg, 0,18 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Luego, el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el producto crudo (90 mg, rendimiento > 100%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
ESI-MS m/z calculado para [C26H21BrF6N4OzS]+ (M+H)+: 726,0; encontrado: 727,0.
i50) 5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido 3-cloro-5-mercaptopicolinonitrilo
Figure imgf000083_0001
A una solución de 3,5-dicloropiridin-2-carbonitrilo (50 mg, 0,29 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió Na2S (33,83 mg, 0,43 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió a la mezcla NaHSO4 (ac.) para ajustar el pH 4-5 seguido de DCM (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo el producto deseado (30 mg, crudo).
m/z calculado para [C6H3CN2S]-[M-H]-: 169,0; encontrado: 169,0.
5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000083_0002
A una solución de 3-cloro-5-sulfanil-piridin-2-carbonitrilo (30 mg, 0,17 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NaH (3,94 mg, 0,17 mmol) a 0 °C. Después de 10 min, se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (40 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadieron agua (20 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 2) y la fase orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los disolventes se eliminaron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para obtener el compuesto del título (20 mg, 36,14%).
m/z calculado para [C18H18ClN5OzS]+ [M+H]+: 484,0; encontrado: 484,0.
5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000083_0003
A una solución de 3-azido-1,3-didesoxi-2,4,6-tri-O-acetil-1-(3-cloro-2-cianopiridin-5-il-tio)-a-D-galactopiranósido (20 mg, 0,04 mmol) en DMF (3 mL) se le agregaron TEA (20,91 mg, 0,21 mmol), yoduro de cobre (I) (2,36 mg, 0,01 mmol), CsF (9,42 mg, 0,06 mmol), trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (14,15 mg, 0,06 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de N2. Se añadieron agua (80 ml) y DCM (80 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 2), la fase orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro seguido de la eliminación del disolvente al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto del título (12 mg, 45,36%).
m/z calculado para [C26H21ClF3N5OzS]+ [M+H]+: 640,0; encontrado: 640,0.
i51) 5-Hidroxi-6-ciano-piridazin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Dietil-2-diazo-3-oxopentanodioato
Figure imgf000083_0004
A una mezcla de 3-oxopentanodioato de dietilo (5 g, 24,73 mmol) y TEA (3,8 ml) en CH3CN (100 ml) a 0 °C se le añadió N-(4-azidosulfonilfenil)acetamida (5,9 g, 24,73 mmol) en varias porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora seguido de filtración. El filtro se lavó con hexano:éter 1:1 y el filtrado se agitó en un baño de hielo durante 30 min tras la formación de precipitado adicional. Se filtró y el filtrado se lavó con hexano:éter 1:1. Los filtrados se combinaron y los disolventes se eliminaron al vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo. (5,5 g, 97,47%)
m/z calculado para [C9Hi2N2Ü5]+[M-N2]+: 200,0; encontrado: 200,0.
4,6-Dihidroxipiridazina-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000084_0001
Se agitó una mezcla de 2-diazo-3-oxo-pentanodioato de dietilo (1 g, 4,38 mmol) y PPh3 (1,15 g, 4,38 mmol) en éter (50 ml) a temperatura ambiente durante 48 h. Se eliminó el éter a vacío y se añadió HOAc (50 ml) y agua (5 ml) al residuo. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 h bajo atmósfera de N2. El disolvente se eliminó al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MEÜH = 10/1) para obtener el producto deseado (2,1 g, 47%).
m/z calculado para [C7H8N2O4]+ [M+H]+: 185,0; encontrado: 185,0.
4,6-Dihidroxipiridazina-3-carboxamida
Figure imgf000084_0002
Una solución de 4,6-dihidroxipiridazin-3-carboxilato de etilo (2,1 g, 11,40 mmol) en 40 ml de NH3-CH3OH se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 20 h bajo atmósfera de N2. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se utilizó directamente en la siguiente etapa.
m/z calculado para[C5H5N3Ü3]+ [M+H]+: 156,0; encontrado: 156,0.
4,6-Dicloropiridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000084_0003
Una solución de 4,6-dihidroxipiridazina-3-carboxamida (800 mg, 5,16 mmol) en POCl3 (10 ml) se agitó a 100 °C durante 3 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM (40 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 10/1) para obtener 4,6-dicloropiridazina-3-carbonitrilo (280 mg).
m/z calculado para[CsHCl2N3]+ [M+H]+: 174,0; encontrado: 174,0.
1,2,4,6-Tetra-O-acetil-1-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-p-D-galactopiranósido
Figure imgf000084_0004
A una solución de 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (2,00 g, 5,36 mmol) en DMF (20 mL) se le añadió TEA (2,71 g, 26,80 mmol), yoduro de cobre (l) (306,16 mg, 1,61 mmol), trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (1,83 g, 8,04 mmol). La reacción se mantuvo a 100 °C con agitación durante 2 h bajo atmósfera de N2. Se añadieron agua (80 ml) y DCM (80 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 2), la fase orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 2/1) para obtener el compuesto del título (2 g, 71%).
2,4,6-Tri-O-acetil-1-cloro-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-p-D-galactopiranósido
Figure imgf000085_0001
A una suspensión agitada de 1,2,4,6-tetra-O-acetil-1-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-p-D-galactopiranósido (2,00 g, 3,78 mmol) y PCl5 (1,56 g, 7,56 mmol) en DCM seco (20 ml), se le añadió BF3-Et2O (2 ml). Después de agitar durante 2 h, el análisis por TLC mostró la desaparición completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y luego se lavó con agua helada, una solución saturada de NaHCO3 enfriada con hielo (2 x 50 ml), y de nuevo agua enfriada con hielo sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para producir 1 g del producto crudo como un sólido blanco. Que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Acetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000085_0002
A una solución de 2,4,6-tri-O-acetil-1-cloro-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-p-D-galactopiranósido (1,00 g, 1,98 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió tioacetato de potasio (452,31 mg, 3,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadieron agua (40 ml) y DCM (40 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (40 ml x 2) y la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida (PE/EtOAc = 3/2) para obtener el compuesto del título (450 mg, 42%).
2,4,6-Tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000085_0003
Una solución de acetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (200 mg, 0,36 mmol) en DCM/metanol (30 ml) se enfrió a 0 °C bajo atmósfera de N2. Luego se añadió tiometóxido de sodio (25,68 mg, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. El pH se ajustó a 5-6 con HCl acuoso 0,3 M. La capa orgánica se lavó con agua (60 ml) y salmuera (60 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo el producto crudo (160 mg).
m/z calculado para [C20H20F3N3O7S]+ [M+H]+: 504,0; encontrado: 504,0.
5-Hidroxi-6-ciano-piridazin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000085_0004
A una solución de 1,3-didesoxi-2,4,6-tri-O-acetil-1-mercapto-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido (160 mg, 0,32 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 4,6-dicloropiridazina-3-carbonitrilo (82,96 mg, 0,48 mmol) en un baño de hielo bajo atmósfera de N2. Luego se añadió NaH (10,96 mg, 0,48 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 4 h. Se añadieron agua (40 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2), la fase orgánica combinada se lavó con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los disolventes se eliminaron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 2/1) para obtener el producto deseado (42 mg, 20%).
m/z calculado para [C25H20ClF3N6O7S]+ [M+H]+: 641,0; encontrado: 641,0.
Ejemplo 56
3-Cloro-2,4-difluorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000086_0001
Se disolvió 3-cloro-2,4-difluoro-bencenotiol (110 mg) en DMF (1 ml). Se añadió hidruro de sodio (54 mg, aproximadamente 60% en aceite mineral) seguido de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (135 mg) disuelto en DMF (2 mL).
La mezcla se calentó a 50 °C durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió entre Et2O (100 ml) y agua (3 x 150 ml). La fase orgánica se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 5-95% en heptano). Esto proporcionó el tioglucósido intermedio como un aceite (96 mg). Se añadieron yoduro de cobre (I) (10 mg), 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,080 ml) y DIEA (0,200 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió/suspendió en EtOAc (5 ml) y se filtró a través de una columna corta de sílice. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en MeOH (20 ml). Se añadió metóxido de sodio 1 M en MeOH (2 ml) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en un volumen pequeño de MeCN/agua, se filtró y se purificó por HPLC (C18/H2O: MeCN: TFA al 0,1%). La liofilización proporcionó el producto como un polvo blanco (63 mg). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,54 (s, 1H), 7,74 - 7,58 (m, 3H), 7,14 (td, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,4, 5,9 Hz, 1H), 3,55 (dd, J= 11,4, 6,4 Hz, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C20H16ClF5N3O4S]+ (M+H)+: 524,04; encontrado: 524,00.
Ejemplo 57
3,4-Diclorofenil-3-deoxi -3-[4-(fenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000086_0002
A una solución agitada de 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(fenil)-1-tio-a-D-galactopiranósido (100 mg) en MeOH (5 ml), se le añadió NaOMe (9 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, la mezcla se purificó mediante cromatografía de fase inversa para producir 40 mg (50,8%) de 3,4-diclorofenil 3-desoxi-3-[4-(fenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,58 (s, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,84 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 19,3, 4,3 Hz, 2H), 5,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,87 - 4,75 (m, 2H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C20H20ChN3O4S]+ (M+H)+: 468,1; encontrado: 468,0.
Ejemplo 58
3,5-Dicloro-4-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000087_0001
Se añadieron a un matraz 3,5-dicloro-4-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (50 mg, 0,1 mmol), trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (43,87 mg, 0,2 mmol), yoduro de cobre (I) (6 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (49 mg, 0,48 mmol). Se añadió DMF (2,5 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h bajo protección de N2. La LCMS mostró que se formó el producto objetivo y no quedó material de partida. La mezcla se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un producto intermedio crudo. Este se disolvió en MeOH (5 ml) y se enfrió a 0 °C seguido de la adición de metóxido de sodio (5,0 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La LCMS mostró que se formó el producto objetivo y no quedó material de partida. Luego, la mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5-6. La solución se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (40 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,12 (s, 1H), 7,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 5,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,97 -4,86 (m, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 4,06 (tt, J = 12,2, 5,9 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C2üH15Cl2F4N3O4S]+(M+H)+: 539,0; encontrado: 540,0.
Ejemplo 59
3,4-Dicloro-6-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000087_0002
Se añadió metóxido de sodio (4 mg, 0,07 mmol) a una solución agitada de 3,4-dicloro-6-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (150 mg, 0,23 mmol) en MeOH (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. LCMS no mostró material de partida. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5-6. La solución se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (50 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,82 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,97 - 7,82 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,14 - 5,96 (m, 2H), 5,53 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 11,3, 2,7 Hz, 1H), 4,81 - 4,72 (m, 1H), 4,67 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 1H), 3,42 - 3,34 (m, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C20H15Cl2F4N3O4S]+(M+H)+: 539,0; encontrado: 540,0.
Ejemplo 60
3-Bromo-4-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000087_0003
A una solución de 3-bromo-4-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tioa-D-galactopiranósido (250 mg, 0,37 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió metóxido de sodio (6,79 mg, 0,13 mol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 3-bromo-4-fluorofenil 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (40 mg, 36,15%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,80 (s, 1H), 8,10 - 7,73 (m, 3H), 7,72 - 7,54 (m, 1H), 7,38 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,99 - 5,71 (m, 2H), 5,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,84 - 4,69 (m, 2H), 4,30 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,50 (m, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 1H).
m/z calculado para [C20H16BrF4N3O4S]+ [M+H]+: 550,0; encontrado: 550,0.
Ejemplo 61
3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000088_0001
Se disolvió 3-cloro-4-(trifluorometil)fenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (32 mg) en MeCN (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente bajo argón. Se añadió yoduro de cobre (I) (20 mg) y después de cinco minutos se añadió 1,2,3-trifluoro-5-[2-(trimetilsilil)etinil]benceno (0,026 ml). Después de cinco minutos más, se añadió DIEA (0,011 ml) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de 5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de sílice, eluyendo con EtOAc y luego se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en NaOMe metanólico (0,05 M, 10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (C18/H2O: MeCN: TFA al 0,1%) y se liofilizó para producir 10 mg de 3-cloro-4-(trifluorometil)fenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,55 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 4H), 6,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,98 (qd, J = 11,4, 3,7 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,71 (tt, J= 11,4, 6,3 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C21H17ClF3NsO4S]+ (M+H)+: 556,1; encontrado: 556,0.
Ejemplo 62
3,4,5-Triclorofenil 3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000088_0002
3,4,5-triclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (64 mg) se disolvió en MeCN (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo argón. Se añadió yoduro de cobre (I) (18 mg) y después de cinco minutos se añadió 1,2,3-trifluoro-5-[2-(trimetilsilil)etinil]benceno (0,051 ml). Después de cinco minutos más, se añadió DIEA (0,022 ml) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de 2 h, se añadió 1,2,3-trifluoro-5-[2-(trimetilsilil)etinil]benceno (0,051 ml) y la temperatura disminuyó a 50 °C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de sílice, eluyendo con EtOAc y luego se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en NaOMe metanólico (0,05 M, 20 ml) y se agitó a temperatura ambiente Después de 2,5 h, se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (C18/H2O: MeCN: TFA al 0,1%) y se liofilizó para producir 43 mg (64%) de 3,4,5-triclorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8,54 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 5,92 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,03 - 4,89 (m, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,79 - 3,65 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C2üH16Cl3F3N3O4S]+(M+H)+: 556,0; encontrado: 556,0.
Ejemplo 63
5-Cloro-2-fluorofenil 3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000088_0003
Se disolvió 5-cloro-2-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (87 mg) en MeCN (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se añadió yoduro de cobre (I) (13 mg) y después de cinco minutos se añadió 1,2,3-trifluoro-5-[2-(trimetilsilil)etinil]benceno (0,080 ml). Después de cinco minutos más, se añadió DIEA (0,035 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se calentó a 70 °C. Después de 6 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de sílice, eluyendo con EtOAc y luego se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en NaOMe metanólico (0,05 M, 20 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (C18/H2O: MeCN: TFA al 0,1%) y se liofilizó para producir 71 mg de 5-cloro-2-fluorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8,55 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 11,2, 5,2 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 11,1, 6,2 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 11,2, 6,2 Hz, 1H). RMN 13C (101 MHz, Metanol-^) ó 163,6, 154,1, 151,7, 141,7, 139,3, 135,3, 130,6, 130,5, 123,6, 123,0, 118,1, 117,8, 110,9, 110,7, 89,6, 73,2, 69,5, 66,7, 65,4, 61,8. ESI-MS m/z calculado para [C20H17ClF4N3O4S]+ (M+H)+: 506,1; encontrado: 506,0.
Ejemplo 64
5-Bromo-2-fluorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000089_0001
A una solución de 5-Bromo-2-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tioa-D-galactopiranósido (170 mg, 0,25 mol) en metanol (10 ml) se le añadió metóxido de sodio (6,79 mg, 0,13 mol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 5-bromo-2-fluorofenil 3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-a-D-galactopiranósido (50 mg, 36,15%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD) ó 8,57 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,58 - 7,46 (m, 1H), 7,12 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,16 - 5,02 (m, 1H), 4,98 - 4,93 (m, 1H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,23 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 1H).
m/z calculado para [C20H16BrF4N3O4S]+ [M+H]+: 550,0; encontrado: 550,0.
Ejemplo 65
5-Cloro-2-metoxifenil 3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000089_0002
Se disolvió 5-cloro-2-metoxifenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (59 mg) en MeCN (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se añadió yoduro de cobre (I) (13 mg) y después de cinco minutos se añadió 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,040 ml). Después de cinco minutos más, se añadió DIEA (0,022 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de sílice, eluyendo con EtOAc y luego se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en NaOMe metanólico (0,05 M, 20 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 5,5 h, se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (C18/H2O: MeCN: TFA al 0,1%) y se liofilizó para producir 31 mg de 5-cloro-2-metoxifenil 3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4, 5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) ó 8,54 (s, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 11,4, 5,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 11,1, 6,6 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 11,2, 6,0 Hz, 1H). RMN 13C (101 MHz, Metanol-04) ó 159,1, 133,8, 129,4, 126,7, 124,6, 123,0, 113,2, 110,9, 110,7, 88,4, 72,9, 69,5, 66,8, 65,5, 61,7, 56,7. ESI-MS m/z calculado para [C21H20ClF3N3O5S]+(M+H)+: 518,1; encontrado: 518,0.
Ejemplo 66
3-Yodofenil 3-desoxi-1 -tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000090_0001
Se disolvió 3-yodofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (50 mg) en MeCN (10 ml). Se añadieron yoduro de cobre (I) (5 mg) y 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,100 ml) y la mezcla se desgasificó (N2). Se añadió fluoruro de cesio (21 mg) y después de 5 min, se añadió DIEA (0,200 ml) y la mezcla resultante se agitó 4 h. Luego se filtró a través de un pequeño tapón de sílice y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en MeOH (40 ml). Se añadió metóxido de sodio 1 M en MeOH (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente 2 h, se añadió ácido acético (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un pequeño volumen de MeCN/agua, se filtró y se purificó por HPLC. (C18/H2O:MeCN:0.1% TFA). La liofilización proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco (38 mg).
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,54 (s, 1H), 7,98 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 3H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 11,4,5,1 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,72 (qd, J = 11,4, 6,1 Hz, 2H). ESI-MS m /z calculado para [C2 üH18F3 IN3O4 S]+ (M+H)+: 579,99; encontrado: 579,95.
Ejemplo 67
Picolinamida-5-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000090_0002
Se mantuvo una solución de 2-cianopiridin-5-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (1,2 g, 1,98 mmol) en i-MeOH/Et3N/H2O (10/3/3) (20 ml) a temperatura ambiente con agitación durante 4 d. La mezcla se evaporó hasta sequedad. Y el residuo se trituró con éter y se filtró. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para producir picolinamida-5-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (20 mg, 1,87%).
m /z calculado para [C2üH18F3 N5O5S]+ [M+H]+: 498,0; encontrado: 498,0.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 2H), 6,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,77 - 3,66 (m, 2H).
Ejemplo 68
3-Cianofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H - 1 ,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000090_0003
Se disolvió 3-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido (72 mg) en NaOMe metanólico (0,05 M, 10 ml) y se agitó a temperatura ambiente después de 2 h, se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (C18 /H2O:MeCN:TFA al 0,1%), luego (Xterra / NH325 mM en H2O:MeCN) y se liofilizó para producir 15 mg de 3-cianofenil 3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,55 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 3H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 11,4, 5,2 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,8 - 3,3 (m, 2H)
ESI-MS m/z calculado para [C21H17F3N4Ü4S]+ (M+H)+: 479,1; encontrado: 479,0.
Ejemplo 69
2-Cianopiridin-5-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000091_0001
Una solución de 2-cianopiridin-5-il-2,4,6-tri-Ü-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (1,2 g, 1,98 mmol) se agitó triazol en i-PrÜH/Et3N/H2Ü (10/3/3) (20 ml) a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con éter y se filtró para producir un sólido blanco 2-cianopiridin-5-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (600 mg, 63.26%). m/z calculado para [C20H ^F3N5Ü4S]+ [M+H]+: 480,0; encontrado: 480,0.
RMN 1H (400 MHz, MeÜD) 58,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 11,4, 5,7 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 11,4, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,75 - 3,65 (m, 2H).
Ejemplo 70
4-Cloro-2-tienil 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000091_0002
Se añadió metóxido de sodio (0,53 mg, 0,01 mmol) a una solución de 4-cloro-2-tienil 2,4,6-tri-Ü-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5 -trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (61 mg, 0,10 mmol) en MeÜH (5,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5-6. La solución se filtró, se lavó con MeÜH (50 ml) y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir 4-cloro-2-tienil 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (6,64 mg, rendimiento del 13,7%).
RMN 1H (400 MHz, MeÜD) 58,56 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,9, 6,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,98 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 2H), 4,94 - 4,91 (m, 2H), 4,55 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,77 (qd, J = 11,3, 6,2 Hz, 2H).
ESI-MS m/z calculado para [C18H15ClF3N3Ü4S2]+ [M+H]+: 493,0; encontrado: 494,0.
Ejemplo 71
3-Carboxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000091_0003
Se mantuvo una solución de (1-benzoato de metilo)-3-il-2,4,6-tri-Ü-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2 3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (30 mg, 0,05 mmol) en NH4ÜH (2 ml) a temperatura ambiente con agitación durante 20 h. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 3-carboxifenil 3-desoxi-3-[4(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-a-D-galactopiranósido (10 mg, 42,7%).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,46 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,46 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,95 - 4,82 (m, 2H), 4,45 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,83 - 3,45 (m, 2H).
m/z calculado para [C21H1sF3N3O6S]+ [M+H]+: 498,0; encontrado: 498,0.
Ejemplo 72
Benzamid-3-il 3-deoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000092_0001
A una solución de 3-carboxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (4,00 mg, 0,01 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron NH4Cl (4,30 mg, 0,08 mmol), HATU (6,11 mg, 0,02 mmol), TEA (8,14 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 20 h. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener benzamid-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (1,42 mg, 35,57%).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,46 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 22,8 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,77 - 3,52 (m, 2H). m/z calculado para [C21H19F3N4OsS]+ [M+H]+: 497,0; encontrado: 497,0.
Ejemplo 73
3,4-Diclorofenil 3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000092_0002
A una solución de 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (400 mg, 0,63 mmol) en metanol (10 ml). Se añadió una solución de metanolato de sodio (30%, 5 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis por LC-MS indicó el consumo total del material de partida. Una vez completada, se añadió resina de intercambio iónico DOWEX 50wx8-200 (pH = 7) y se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró y se purificó mediante CombiFlash (EtOAc:PE: = 1:20 a 1:5 ISCO 40 g 40 ml/min de sílice en fase normal, UV 254) para producir 55 mg del compuesto objetivo como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 57,99 - 7,95 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 1H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,52 (m, 2H), 5,94 (dd, J= 20,4, 3,5 Hz, 2H), 5,50 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,81 - 4,75 (m, 3H), 4,27 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,50 - 3,48 (m, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 1H).
ESI-MS m/z calculado para [C2üH17Cl2F2N3O4S]+ [M+H]+: 504,0; encontrado: 504,0.
Ejemplo 74
3,4-Diclorofenil 3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000093_0001
A una solución agitada de 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tioa-D-galactopiranósido (160 mg, 0,25 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió metóxido de sodio (4 mg, 0,07 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La LCMS mostró que se formó el producto objetivo y no quedó material de partida. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 50 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,83 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 13,4, 4,6 Hz, 2H), 5,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,88 - 4,67 (m, 3H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 2H).
ESI-mS m /z calculado para [C20H1sCl2F2N3O4S]+ (M+H)+: 504,1; encontrado: 504,0.
Ejemplo 75
3,4-Diclorofenil 3-desoxi-3-[4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000093_0002
A una solución agitada de 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il-]-1-tio-a-D-galactopiranósido (140 mg) en MeOH (5 ml), se le añadió NaOMe (12,35 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, la mezcla se purificó mediante cromatografía de fase inversa para producir 50 mg (45%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,72 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,66 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,16 (td, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,04 - 5,82 (m, 2H), 5,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,72 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,64 - 3,50 (m, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 1H). ESI-MS m /z calculado para [C2üH19CI2 FN3 O4 S]+ (M+H)+: 486,1; encontrado: 486,2.
Ejemplo 76
3,3'-Difluoro-ciclohexil 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000093_0003
A una solución de 3,3'-difluoro-ciclohexil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3 -triazol-1-il]-1-tioa-D-galactopiranósido (10,00 mg, 0,01 mmol) en metanol (0,5 ml) y agua (0,1 ml) se le añadió TEA (0,3 ml). La reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (1 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,53 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 2H), 5,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,85 - 4,81 (m, 1H), 4,42 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,09 - 3,07 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,17 - 1,39 (m, 8H).
m /z calculado para [C2üH2 2 FsN3 O4 S]+ [M+H]+: 496,0; encontrado: 496,0.
Ejemplo 77
n-Butil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000094_0001
Se añadió metóxido de sodio (2,7 mg, 0,05 mmol) a una solución de n-butil-2,4,6-triO-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (300 mg, 0,54 mmol) en MeOH (5,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5-6. La solución se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (163,6 mg, rendimiento del 70%).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,36 (s, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 2H), 5,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,53 (dtd, J = 20,2, 12,8, 7,5 Hz, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 1,40 - 1,27 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
ESI-MS m/z calculado para [C1sH22F3N3O4S]+ (M+H)+: 433,1; encontrado: 434,2.
Ejemplo 78
3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000094_0002
A una solución agitada de 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-1,2,3 -triazol-1- il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (150 mg) en MeOH (5 ml), se le añadió NaOMe (12,35 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con resina H+, se filtró y se concentró para proporcionar el producto como un jarabe. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 45% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,73 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,47 (m, 4H), 5,90 (dd, J = 15,5, 4,5 Hz, 2H), 5,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,90 - 4,64 (m, 3H), 4,25 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,48-3,37 (m, 1H).
ESI-MS m/z calculado para [C21H19Cl2F2N3O5S]+ [M+H]+: 533,0; encontrado: 534,2.
Ejemplo 79
2- Hidroxi-piridin-4-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000094_0003
Se disolvió 2-hidroxi-piridin-4-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (100 mg) en MeOH (10 ml). Se añadió NaOMe (0,05 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 20 mg (28%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 11,39 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,13 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 1H), 3,49 - 3,38 (m, 1H).
ESI-MS miz calculado para [Ci9HisF3N4O5S]+ (M+H)+: 471,1; encontrado: 471,2.
Ejemplo 80
2-Clorofenetil 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000095_0001
Se disolvió 2-clorofentil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (100 mg, 0,16 mmol) en MeOH (12 ml). Se añadió NaOMe (8,5 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la mezcla se concentró y el residuo se purificó en una columna de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/NH4HCO30,01 M de 0-52% para producir 30 mg (37%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,76 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 2H), 7,34 - 7,16 (m, 2H), 5,60 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,43 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,77 - 4,69 (m, 2H), 4,69 - 4,52 (m, 1H), 4,16 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,94 (m, 1H), 3,67 - 3,39 (m, 2H), 3,04 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,93 - 2,70 (m, 2H).
ESI-MS m/z calculado para [C22H22ClF3N3O4S]+ (M+H)+: 516,1; encontrado: 516,1.
Ejemplo 81
4-Clorofenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000095_0002
Se añadió 4-clorofentil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (100 mg, 0,16 mmol) en MeOH (12 ml). Se añadió NaOMe (8,5 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la mezcla se concentró y el residuo se purificó en una columna C18 para producir 30 mg (37,3%) del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,75 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 2H), 7,45 - 7,20 (m, 4H), 5,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,87 - 4,72 (m, 2H), 4,72 - 4,60 (m, 1H), 4,14 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,65 - 3,43 (m, 2H), 2,96 -2,71 (m, 4H).
ESI-MS m/z calculado para [C22H22ClF3N3O4S]+ (M+H)+: 516,1; encontrado: 516,1
Ejemplo 82
2-Clorobencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000095_0003
Se disolvió 2-clorobencil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (132 mg) en MeCN (10 ml). Se añadieron yoduro de cobre (I) (5 mg) y 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,100 ml) y la mezcla se desgasificó (N2). Después de 5 min, se añadió DIEA (0,200 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Luego se filtró a través de un pequeño tapón de sílice y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en MeOH (40 ml). Se añadió metóxido de sodio 1 M en MeOH (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente 2 h, se añadió ácido acético (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un volumen pequeño de MeCN/agua, se filtró y se purificó por HPLC (C18/H2O: MeCN: TFA al 0,1%). La liofilización proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco. (123 mg). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) ó 8,49 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 6,4, 2,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 5,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 2H), 3,77 (d, J = 6,1 Hz, 2H). ESI-MS m /z calculado para [C21 H2üCIF3 N3O4S]+ (M+H)+: 502,07; encontrado: 502,10.
Ejemplo 83
3,4-Diclorobencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H - 1 ,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000096_0001
Se disolvió 3,4-diclorobencil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (123 mg) en MeCN (10 ml). Se añadieron yoduro de cobre (I) (10 mg) y 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,100 ml) y la mezcla se desgasificó (N2). Después de 5 min, se añadió DIEA (ü,200 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Luego se filtró a través de un pequeño tapón de sílice y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en MeOH (40 ml). Se añadió metóxido de sodio 1 M en MeOH (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente 2 h, se añadió ácido acético (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un pequeño volumen de MeCN/agua, se filtró y se purificó por HPLC (C18/H2O:MeCN:TFA al 0,1%). La liofilización proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco (84 mg).
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) ó 8,49 (s, 1H), 7,68 - 7,57 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 3H). ESI-MS m /z calculado para [C21H19Cl2F3N3O4S]+ (M+H)+: 536,03; encontrado: 536,00.
Ejemplo 84
3-Clorofenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000096_0002
Se disolvió 3-clorofentil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (120 mg, 0,19 mmol) en MeOH (12 ml). Se añadió NaOMe (10,1 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la mezcla se concentró y el residuo se purificó en una columna C18 usando un gradiente de acetonitrilo/NH4HCO30,01 M de 0-52% para producir 33 mg (34,2%) del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) ó 8,76 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 2H), 7,39 - 7,23 (m, 4H), 5,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 4,15 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 6,1,2,5 Hz, 1H), 3,64 - 3,45 (m, 2H), 3,01 - 2,71 (m, 4H).
ESI-MS m /z calculado para [C22H22ClF3N3O4S]+ (M+H)+: 516,1; encontrado: 516,1.
Ejemplo 85
4-Clorobencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000097_0001
Se disolvió 4-clorobencil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (98 mg) en MeCN (10 ml). Se añadieron yoduro de cobre (I) (5 mg) y 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,100 ml) y la mezcla se desgasificó (nitrógeno). Después de 5 min, se añadió DIEA (0,200 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Luego se filtró a través de un pequeño tapón de sílice y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en MeOH (40 ml). Se añadió metóxido de sodio 1 M en MeOH (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente 2 h, se añadió ácido acético (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un volumen pequeño de MeCN/agua, se filtró y se purificó por HPLC (C18/H2O:MeCN:TFA al 0,1%). La liofilización proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco (85 mg).
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) ó 8,48 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 5,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 11,3, 5,6 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 3H). ESI-MS m /z calculado para [C21H2üCIF3N3O4S]+ (M+H)+: 502,07; encontrado: 502,10.
Ejemplo 86
Propil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000097_0002
Se añadió MeONa (1,08 mg, 0,02 mmol) a una solución de propil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (100 mg, 0,18 mmol) en MeOH (5,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5 -6. La solución se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (68,7 mg, 91% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) ó 8,36 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,50 (dtd, J = 20,3, 12,9, 7,5 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
ESI-MS m /z calculado para [C17H2üF3 N3O4S]+ (M+H)+: 419,1; encontrado: 420,2.
Ejemplo 87
2-Aminopiridin-4-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000097_0003
Se añadió metóxido de sodio (3,37 mg, 0,06 mmol) a una solución de 2-aminopiridin-4-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (124 mg, 0,21 mmol) en MeOH (5,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5-6. La solución se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (4,95 mg, rendimiento del 5,06%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) ó 8,46 (s, 1H), 7,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 6,7 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 5,8, 1,6 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,91 - 4,82 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 2H).
ESI-MS m /z calculado para [C19H1sF3N5O4S]+ (M+H)+: 469,1; encontrado: 470,2.
Ejemplo 88
5-dimetilamino-naphatlen-2-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000098_0001
Se añadió a una solución de 5-dimetilamino-nafatlen-2-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2, 3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (50 mg, 0,07 mol) en MeOH/H2O (0,6 ml) TEA (0,3 ml). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 2 h. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,41 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,81 - 4,76 (m, 1H), 4,48 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,68 - 3,43 (m, 2H), 2,71 (s, 6H). m/z calculado para [C26H25F3N4O4S]+ [M+H]+: 547,0; encontrado: 547,0.
Ejemplo 89
Etil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000098_0002
Se disolvió etil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (43 mg) en MeCN (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se añadió yoduro de cobre (I) (9 mg) y después de cinco minutos se añadió 1,2,3-trifluoro-5-[2-(trimetilsilil)etinil]benceno (0,050 ml). Después de cinco minutos más, se añadió DIEA (0,020 ml) y la mezcla se calentó a 45 °C. Después de 2 h, el calor se aumentó a 80 °C durante 70 min y luego se redujo a 30 °C. Después de tres días, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de sílice, eluyendo con EtOAc y luego se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en NaOMe metanólico (0,05 M, 20 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 100 min, se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (C18/H2O:MeCN:TFA al 0,1%) y se liofilizó para producir 42 mg de etil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-cÍ4) 58,50 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 2H), 5,61 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 1H), 4,85 - 4,77 (m, 1H), 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,74 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,80 - 2,59 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 13C (101 MHz, Metanol-d4) 5123,0, 110,9, 110,6, 86,9, 72,5, 69,8, 66,6, 65,6, 62,4, 24,5, 15,2. ESI-MS m/z calculado para [C16H19F3N3O4S]+ (M+H)+: 406,1; encontrado: 406,1.
Ejemplo 90
5-Bromopiridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido, isómero 1 Se añadió NaOMe (2,32 mg, 0,04 mmol) a una mezcla de sulfóxido de 5-bromopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5- trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 1 (145 mg, 0,21 mmol) en MeOH (10 ml). Luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5-6. La solución se filtró, se lavó con MeOH (20 ml) y se concentró al vacío para producir el producto crudo, que se purificó mediante trituración en CH2Cl2 y Et2O para producir 1,3-didesoxi-1-(5-bromopiridin-3-il-tio)-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido (69,41 mg, rendimiento del 58,86%). No se determinó la quiralidad del estereocentro ubicado en el átomo de sulfuro marcado con *.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,51 (m, 1H), 5,61 (dd, J = 11,1, 2,6 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,64 - 3,46 (m, 1H).
ESI-MS m/z calculado para [C19H16BrF3N4O5S]+ [M+H] : 548,0; encontrado: 549,0
Ejemplo 91
5-Bromopiridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido, isómero 2
Figure imgf000099_0001
Se añadió NaOMe (0,64 mg, 0,01 mmol) a una mezcla de sulfóxido de 5-bromopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5- trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 2 (40 mg, 0,06 mmol) en MeOH (5 ml). Luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5-6. La solución se filtró, se lavó con MeOH (20 ml) y se concentró al vacío para producir el producto crudo, que se purificó mediante trituración en CH2Cl2 y Et2O para producir el compuesto del título (3,32 mg, rendimiento del 10,21%). No se determinó la quiralidad del estereocentro ubicado en el átomo de sulfuro marcado con *.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,84 (dd, J = 13,6, 1,9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,49 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 11,3, 6,6 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,56 - 3,50 (m, 1H).
ESI-mS m/z calculado para [C19H16BrF3N4O5S]+ [M+H]+: 548,0; encontrado: 549,0.
Ejemplo 92
5-Bromopiridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfona
Figure imgf000099_0002
Se disolvió/suspendió 5-bromo-3-piridil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (9 mg) en CH2Cl2 (3 ml) a temperatura ambiente y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (4,6 mg en 0,460 ml de CH2Cl2). Después de 20 h, se añadió más ácido m-cloroperbenzoico (8,4 mg en 0,840 ml de CH2Cl2). Después de 4 h, se aumentó la temperatura a 30 °C durante 20 h más. Se añadió MeCN (1 ml) seguido de H2O2 (27%, 0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 6,5 h. La mezcla se filtró a través de una columna corta de sílice, eluyendo con MeOH al 15% en EtOAc y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (C18/H2O:MeCN:TFA al 0,1%) y se liofilizó para producir 3 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-ck) 59,07 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,56 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,70-7,61 (m, 2H), 5,73 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 11,4, 6,5 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,62 (d, J = 6,2 Hz, 2H). RMN 13C (101 MHz, Metanol-C4) 5 156,3, 148,9, 140,9, 122,8, 121,9, 110,9, 93,8, 78,1, 69,2, 66,2, 64,1, 62,3. ESI-MS m/z calculado para [C19H17BrF3N4O6S]+ (M+H)+: 565,0; encontrado: 565,0.
Ejemplo 93
5-Cloropiridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido, isómero 1
Figure imgf000100_0001
Una solución de sulfóxido de 5-cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, el isómero 1 (18 mg, 0,03 mmol) en MeOH/Et3N/H2O (5/3/1) (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se trituró con éter y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5 mg, 34,72%). No se determinó la quiralidad del estereocentro ubicado en el átomo de sulfuro marcado con *.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 2H), 5,77 (dd, J = 11,3, 2,7 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 11,3, 6,6 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,60 - 3,47 (m, 2H).
m/z calculado para [C19H16ClF3N4O5S]+ [M+H]+: 505,0; encontrado: 505,0.
Ejemplo 94
5-Cloropiridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido, isómero 2
Figure imgf000100_0002
Se agitó una solución de sulfóxido de 5-cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 2 (100 mg, 0,16 mmol) en MeOH/Et3N/H2O (5/3/1) (2 ml) a temperatura durante 4 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con éter y se filtró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (47 mg, 59%). No se determinó la quiralidad del estereocentro ubicado en el átomo de sulfuro marcado con *.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20 (t, J = 20 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 2H), 5,44 (dd, J = 11,1,2,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 11,1,5,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,39 (qd, J = 11,6, 5,9 Hz, 2H).
m/z calculado para [C19H16ClF3N4O5S]+ [M+H]+: 505,0; encontrado: 505,0.
Ejemplo 95
5-Dimetilamino-naftalen-2-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-l-il]-a-D-galactopiranosil sulfona
Figure imgf000100_0003
A una solución de 5-dimetilamino-naftalen-2-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (20 mg, 0,03 mmol) se le añadió TEA (0,3 ml) en MeOH/H2O (0,5 ml/0,1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (6 mg).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,58 (s, 2H), 8,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 11,5, 2,8 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,20 - 5,11 (m, 1H), 4,65 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 1H), 3,53 - 3,46 (m, 1H), 2,92 (s, 6H).
m/z calculado para [C26H25F3N4OeS]+ [M+H]+: 578,0; encontrado: 578,0
Ejemplo 96 (compuesto no conforme a la invención)
3,4-diclorofenil-3-desoxi-3-(3,4,5-trifluorobenzamido)-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000101_0001
A una solución agitada de 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-(3,4,5-trifluorobenzamido)-1-tio-a-D-galactopiranósido (50 mg, 0,08 mmol) en MeOH (2 ml) y DCM (0,5 ml) a 0 °C se le añadió metóxido de sodio (13 mg, 0,37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se ajustó con HCl 2 M a pH = 7. La mezcla se concentró y el residuo se purificó en una columna de fase inversa. Para producir el compuesto del título (18 mg, rendimiento 45%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 68,52 - 8,39 (m, 1H), 7,96 - 7,84 (m, 2H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 1H), 4,14 - 3,95 (m, 2H), 3,92 - 3,87 (m, 1H), 3,60 - 3,47 (m, 1H), 3,36 (s, 1H). ESI-MS m/z calculado para [C19H17Cl2F3NO5S]+ (M+H)+: 498,0; encontrado: 498,1
Ejemplo 97
3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(etoxycarbonyl)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000101_0002
Se disolvió 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-etoxicarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (117 mg, 0,20 mmol) en EtOH (10 ml). Se añadieron TEA (200 mg) y agua (1 ml). La mezcla se agitó a 90 °C durante 48 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 22 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,66 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,97 - 5,83 (m, 2H), 5,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,90 - 4,78 (m, 2H), 4,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,60 - 3,49 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C17H2üCl2N3O6S]+ (M+H)+: 464,0; encontrado: 464,0.
Ejemplo 98
3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(etilaminocarbonyl)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000101_0003
Se disolvieron 3,4-diclorofenil-3-desoxi-3-[4-carboxi)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (80 mg, 0,18 mmol) y 2,2,2-trifluoroetanamina (36 mg, 0,37 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron HATU (140 mg, 0,37 mmol), N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (120 mg, 0,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido de purificación por HPLC preparativa para producir 40 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 59,18 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,45 (m, 2H), 5,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 5,56 - 5,38 (m, 1H), 4,93 - 4,68 (m, 2H), 4,24 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,15 - 3,90 (m, 3H), 3,58 - 3,44 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C17H18Cl2F3N4O5S]+ (M+H)+: 517,0; encontrado: 517,0.
Ejemplo 99 (compuesto no conforme a la invención)
3,4-Diclorofenil-3-O-[(5,6-Difluoro-2-oxo-3-cromenyl)metil]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000102_0001
A una solución de 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acaetil-3-O-propargil-1-tio-a-D-galactopiranósido (300 mg, 0,59 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió 2,3-difluoro-6-hidroxibenzaldehído (93,85 mg, 0,59 mmol), N-diazo-4-metilbencenosulfonamida (117,07 mg, 0,5 mmol), yoduro de cobre (11,31 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se purgó tres veces con N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió N,N-dietiletanamina (120,14 mg, 1,19 mmol) mediante un embudo de adición a la mezcla. Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se disolvió en DCM (150 ml) y se lavó sucesivamente con NH4Cl acuoso (2 x 30 ml) y salmuera (30 x 2 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE:EtOAc = 2:3) para producir el correspondiente compuesto intermedio de tosil sulfonamida 290 mg (59,97%) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calculado para [C35H31Cl2F2NOnS2]+ [M+H]+: 814,0; encontrado: 814,0.
El compuesto intermedio tosil sulfonamida intermedio (55 mg, 0,07 mmol) se disolvió en NaOCH3/metanol (5 ml, 0,05 M). Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Una vez finalizado, se añadió resina de intercambio iónico DOWEX50wx8-200 (pH = 7) y se filtró la mezcla. El filtrado se concentró al vacío seguido de purificación por HPLC preparativa para producir el compuesto del título 5 mg (14,2%) como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 58,34 (s, 1H), 7,81 - 7,67 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,73 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,74 - 4,47 (m, 3H), 4,32 - 4,19 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,01 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,58 (dt, J = 11,6, 5,9 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 10,1, 2,9 Hz, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 1H). ESI-mS m/z calculado para [C22H1sCl2F2O7S]+ [M+H]+: 534,0; encontrado: 534,0.
Ejemplo 100
5-Cloropiridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000102_0002
Se añadió metóxido de sodio (1,09 mg, 0,02 mmol) a una solución de 5-cloropiridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (120 mg, 0,20 mmol) en MeOH (5,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5-6. La solución se filtró, se lavó con MeOH (20 ml) y se concentró al vacío para producir el producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (82,5 mg, 87% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,48 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 11,7, 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,37 (dt, J = 10,4, 8,5 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 4,51 (t, J= 6,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,78 - 3,66 (m, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C19H17ClF2N4O4S]+ [M+H] : 470,1; encontrado: 471,0.
Ejemplo 101
5-Bromopiridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000103_0001
Se añadió metóxido de sodio (0,84 mg, 0,02 mmol) a una solución de bromopiridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (100 mg, 0,16 mmol) en MeOH (5,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5-6. La solución se filtró, se lavó con MeOH (20 ml) y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir 1,3-didesoxi-1-(5-bromopiridin-3-il-tio)-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido (10,96 mg, rendimiento del 13,64%).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) ó 8,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 11,7, 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,37 (dt, J = 10,4, 8,4 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 11,4, 5,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,77 - 3,63 (m, 2H).
ESI-mS m/z calculado para [C19H17BrF2N4O4S]+ [M+H]+: 514,0; encontrado: 515,1.
Ejemplo 102
3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(propil-carbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000103_0002
A una solución agitada de 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(propil-carbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (300 mg, 0,51 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió metóxido de sodio (8 mg, 0,15 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La LCMS mostró que se formó el producto objetivo y no quedó material de partida. La reacción se purificó mediante HPLC preparativa para producir 25 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) ó 8,66 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 5,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,89 - 4,76 (m, 2H), 4,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86 - 1,52 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
ESI-MS m/z calculado para [C1sH22Cl2N3O5S]+ (M+H)+: 462,1; encontrado: 462,0.
Ejemplo 103
5-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000103_0003
A una solución de 5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (110 mg, 0,21 mmol) en MeCN (15 ml) se le añadió 3,4,5-trifluorofenilacetileno (71,49 mg, 0,32 mmol), yoduro de cobre (11,93 mg, 0,06 mmol), CsF (47,57 mg, 0,31 mmol) y N,N-dietiletanamina ( 134,92 mg, 1,04 mmol). El recipiente de reacción se purgó 3 veces con nitrógeno. Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto intermedio crudo, que se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. Se añadió MeONa (1,13 mg, 0,02 mmol) a una solución de 1,3-didesoxi-2,4,6-tri-O-acetil-1 -(5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-iltio)-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H 1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con Dowex50wx8 en forma H+ a pH = 5-6. La solución se filtró, se lavó con MeOH (20 ml) y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa, TLC preparativa y cromatografía para producir el compuesto del título (15 mg, rendimiento 13%).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 11,3, 5,6 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 11,4,5,2 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
ESI-MS m/z calculado para [C20H15ClF6N4O4S]+ (M+H)+: 556,0; encontrado: 557,2.
Ejemplo 104
5-Cloro-2-trifluorometil-piridin-3-il 3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000104_0001
Después de la purificación por HPLC preparativa, TLC preparativa y cromatografía en el Ejemplo 103, se aislaron 2,69 mg (rendimiento del 2,31%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,46 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 6,6 Hz, 2H), 5,99 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,95 - 4,86 (m, 2H), 4,30 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,60 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C20H15ClF6N4O4S]+ (M+H)+: 556,0; encontrado: 557,2.
Ejemplo 105
5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000104_0002
Se agitó una solución de 5-cloro-6-ciano-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (60 mg) en metanol/TEA/H2O (0,5/0,3/0,1 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el material crudo se purificó mediante HPLC preparativa (en columna C18 usando un gradiente de CH3CN/NH4HCO310 mM del 0-40%) para obtener el compuesto del título (20 mg, 41,8%). m/z calculado para [C20H16ClF2N5O4S]+ [M+H]+: 496,0; encontrado: 496,0.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 18,9, 8,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 11,2, 2,6 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 11,4, 5,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
Ejemplo 106
3-Cloro-4-cianofenil 3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000104_0003
Se agitó 5-cloro-6-ciano-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-Dgalactopiranósido (70 mg) en metanol/TEA/H2O (2,5/1,5/0,5 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el crudo se purificó por HPLC preparativa (en columna C18 usando un gradiente de CH3CN /NH4HCO310 mM de 0-43%) para obtener el compuesto del título. (50 mg, 34,86%).
m/z calculado para [C21H17ClF2N4O4S]+ [M+H]+: 495,0; encontrado: 495,0.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,51 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 11,5, 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,2, 4,9 Hz, 3H), 7,37 (dt, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 11,5, 4,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,79 - 3,67 (m, 2H).
Síntesis de los compuestos intermedios i57-i106
i57) 3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000105_0001
Se disolvieron 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (300 mg, 0,61 mmol), etinilbenceno (186,71 mg, 1,83 mmol), yoduro de cobre (I) (34,81 mg, 0,18 mmol) y trietilamina (308,3 mg, 3,05 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadió EtOAc (200 ml). La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en columna de gel de sílice. Se obtuvieron 250 mg (69%) de 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(fenil)-1-tio-a-D-galactopiranósido.
ESI-MS m/z calculado para [C26H26Cl2N3O7S]+ (M+H)+: 594,1; encontrado: 594,1.
i58) 3,5-Dicloro-4-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000105_0002
A una solución agitada de 3,5-dicloro-4-fluoro-bencenotiol (500 mg, 2,54 mmol) en DMF seca (4 ml) se le añadió NaH (61 mg, 2,54 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (591 mg, 1,69 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Los disolventes se eliminaron al vacío y el producto crudo resultante se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante una columna de cromatografía (PE:EtOAc = 3:1) para producir el compuesto del título (120 mg).
i59) 3,4-Dicloro-6-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
4,5-Dicloro-2-fluoroaniline
Figure imgf000105_0003
Se disolvió 1,2-dicloro-3-fluoro-5-nitrobenceno (5 g, 23,8 mmol), NH4Cl (14 g, 261,9 mmol) en EtOH/H2O (160 ml, 15/1). La solución se calentó a 85 °C seguido de la adición de Fe en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó (85 °C) durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un producto crudo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida produjo 3,4-dicloro-5-fluoroanilina (4 g).
S-4,5-dicloro-2-fluorofenil O-etil carbonoditioato
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W " 0 - a
b F
Se disolvió 4,5-dicloro-2-fluoroanilina (2,0 g, 11,1 mmol) en HCl concentrado (20 ml) a 0 °C, luego se añadió lentamente NaNO2 (770 mg, 11,1 mmol) en agua (2 ml). La solución se agitó a 0 °C hasta que la solución fue transparente. Se añadió a la mezcla xantogenato de etilo y potasio (2,67 g, 16,7 mmol) en agua (15 ml). La solución se agitó a 50 °C durante 2 h. La solución resultante se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir carbonoditioato de S-4,5-dicloro-2-fluorofenil O-etilo (3,0 g).
4,5-Dicloro-2-fluorobencenotiol
Figure imgf000106_0001
Se añadió KOH (1,77 g, 32 mmol) a una mezcla de (4,5-dicloro-2-fluorofenil)sulfanilmetanotioato de O-etilo (3 g, 10,5 mmol) en EtOH (20 ml). La solución se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla se acidificó con HCl concentrado a pH = 4-5. La solución resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir 3,5-dicloro-4-fluoro-bencenetio (2 g).
3,4-Dicloro-6-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000106_0002
A una solución agitada de 4, 5-dicloro-2-fluoro-bencenotiol (2,0 g, 10,15 mmol) en DMF seca (4 ml) se le añadió NaH (233,33 mg, 10,15 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió a la mezcla 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (360 mg, 2,66 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La solución resultante se extrajo con CH2G 2 (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE:EtOAc = 3:1) para producir el compuesto del título (300 mg, blanco sólido).
3,4-Dicloro-6-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000106_0003
Se añadieron 3,4-dicloro-6-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (360 mg, 0,71 mmol), trimetil-[2-(3,4,5-trifluorofenil)etinil]silano (320 mg, 1,41 mmol), yoduro de cobre (I) (30 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (220 mg, 2,1 mmol) a un matraz. Se añadió DMF (3 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h en atmósfera de N2. LCMS no mostró material de partida. La solución resultante se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto del título (160 mg).
i60) 3-Bromo-4-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
O-3-bromo-4-fluorofenil-dimetilcarbamotioato
Figure imgf000107_0001
A una solución de 3-bromo-4-fluoro-fenol (3000 mg, 15,79 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (180,55 mg, 17,36 mmol). Después de 10 minutos, se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamotioilo (694,73 mg, 7,85 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 20 h. Se añadieron agua (80 ml) y DCM (80 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó hasta sequedad. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener dimetilcarbamotioato de O-3-bromo-4-fluorofenilo (3100 mg, 70,87%) como un sólido blanco.
S-3-bromo-4-fluorofenil-dimetilcarbamotioato
Figure imgf000107_0002
Una solución de 0-3-bromo-4-fluorofenil-dimetilcarbamotioato (3100 mg, 11,19 mmol) en fenoxibenceno (20 ml) se mantuvo a 280 °C con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener dimetilcarbamotioato de S-3-bromo-4-fluorofenilo (2800 mg, 90,32%) como un sólido amarillo.
2,3,3-Bromo-4-fluorobencenotiol
Figure imgf000107_0003
A una solución de S-3-bromo-4-fluorofenil-dimetilcarbamotioato (1200 mg, 4.33 mmol) en metanol (15 mL) se le añadió NaOH acuoso al 10% (8 ml). La reacción se mantuvo a 50 °C con agitación durante 4 h. El análisis de TLC indicó el consumo total del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH a 3, luego se añadió DCM (15 ml). La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y se usó en la siguiente etapa.
3-Bromo-4-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000107_0004
A una solución de 3-bromo-4-fluorobencenotiol (891,98 mg, 4,33 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (138,56 mg, 3,46 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. Después de 10 min, se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxip-D-galactopiranósido (755,59 mg, 2,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con ácido cítrico al 10% (20 ml). La capa orgánica se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener 3-bromo-4-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (300 mg, 26,64%) como un sólido blanco.
3-Bromo-4-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000108_0001
A una solución de 3-bromo-4-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (300 mg, 0,57 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió TEA (194,47 mg, 1,92 mmol), yoduro de cobre (I) (21,96 mg, 0,12 mmol), 3,4,5-trifluorofenilacetileno (175,49 mg, 0,77 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. El análisis por TLC indicó el consumo total del material de partida. Se añadieron agua (10 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó hasta sequedad. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el compuesto objetivo (250 mg, 64,97%) como un sólido marrón.
i61) 3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
3-Cloro-4-(trifluorometil)-tiofenol
Figure imgf000108_0002
Se disolvió sulfuro de sodio (206 mg) en DMF (2 ml) y se añadió 2-cloro-4-fluoro-1-(trifluorometil)benceno (0,250 ml). Después de 24 h de agitación, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con éter de petróleo/EtOAc 1:1, se secó sobre Na2 SO4 y se concentró para producir 382 mg de 3-cloro-4-(trifluorometil)-tiofenol. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000108_0003
Se disolvió 3-cloro-4-(trifluorometil)tiofenol (382 mg) en DMF (3 ml) y se añadió NaH (78 mg, aproximadamente al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió la mezcla a 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (545 mg) disuelto en DMF (3,5 mL) y la mezcla resultante se calentó a 55 °C. Después de 95 min, la reacción se retiró del calor y se dejó que alcanzara temperatura ambiente lentamente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó cuatro veces con salmuera. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2 , EtOAc al 0-75% en éter de petróleo) para producir 32 mg de 3-cloro-4-(trifluorometil) fenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido. eSi-MS m /z calculado para [C19H19ClF3 N3 O7S Na] (M+Na)+: 548,0; encontrado: 548,0.
i62) 3,4,5-Triclorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
3,4,5-T riclorotiofenol
Figure imgf000108_0004
Se disolvió etil xantato de potasio (285 mg) en agua (3 ml) y se calentó a 70°C y se añadió tetrafluoroborato de 3,4,5-triclorobencendiazonio (251 mg) en porciones. Después de 100 min, la mezcla se diluyó con una pequeña cantidad de agua y se extrajo tres veces con Et2O, se secó a través de un separador de fases y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en NaOH metanólico (0,05 M, 9 ml) y se calentó a reflujo. Después de 18 h, se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y concentrado al vacío. El residuo se suspendió en agua (5 ml) y se añadió HCl (concentrado, acuoso, 5 ml) seguido de polvo de Zn (415 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se extrajo dos veces con Et2O, se secó Na2SO4 y se concentró para producir 158 mg de 3,4,5-triclorotiofenol.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-Ó6) ó 7,63 (s, 2H), 6,15 (bs, 1H).
3,4,5-Triclorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000109_0001
Se disolvió 3,4,5-triclorotiofenol (158 mg) en DMF (2 ml) y se añadió NaH (88 mg, aproximadamente al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 80 min, se añadió la mezcla a 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (130 mg) disuelto en DMF (1,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 55 °C. Después de 100 min, la reacción se retiró del calor y se dejó que alcanzara temperatura ambiente lentamente durante 3,75 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó cuatro veces con salmuera. La fase acuosa se extrajo una vez con EtOAc y la fase orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 0-60% en éter de petróleo) para producir 64 mg de 3,4,5-triclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi- 1-tio-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-C) ó 7,49 (s, 2H), 6,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 11,7, 4,6 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,7, 7,9 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C18H18CbN3O7SNa]+ (M+Na)+: 548,0; encontrado: 548,0.
i63) 5-Cloro-2-fluorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
5-Cloro-2-fluorotiophenol
Figure imgf000109_0002
Se disolvió cloruro de 5-cloro-2-fluorobencenosulfonilo (233 mg) en CH2Q 2 (20 ml). Se añadió trifenilfosfina (841 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se extrajo con NaOH (2 M). La fase orgánica se concentró al vacío, se redisolvió en Et2O y se extrajo una vez más con NaOH (2 M). Las fases acuosas combinadas se acidificaron a pH 1 con HCl (concentrado, acuoso) y se extrajeron tres veces con CH2Q 2. La fase orgánica combinada se secó a través de un separador de fases y se concentró para producir 141 mg de 5-cloro-2-fluorotiophenol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 5,86 (s, 1H).
5-Cloro-2-fluorofenil 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000109_0003
Se disolvió 5-cloro-2-fluorotiofenol (141 mg) en DMF (3 ml) y se añadió NaH (39 mg, aproximadamente al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 45 min, se añadió la mezcla a 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (187 mg) disuelto en DMF (2 mL) y la mezcla resultante se calentó a 55 °C. Después de 60 min, la reacción se retiró del calor y se dejó reaccionar a temperatura ambiente lentamente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó cuatro veces con salmuera. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 5-70% en éter de petróleo) para obtener 87 mg de 5-cloro-2-fluorofenil 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-C) ó 7,50 (dd, J = 6,1, 2,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,53 - 5,45 (m, 1H), 5,29 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 11,6, 5,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,92 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
i64) 5-Bromo-2-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
O-5-Bromo-2-fluorofenil-dimetilcarbamotioato
Figure imgf000110_0001
A una solución de 5-bromo-2-fluoro-fenol (1000 mg, 5,24 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (180,55 mg, 7,85 mmol). Después de 10 minutos, se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamotioilo (970,73 mg, 7,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadieron agua (30 ml) y DCM (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó hasta sequedad. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener N,N-dimetilcarbamotioato de O-(5-bromo-2-fluoro-fenilo) (900 mg, 61,80%) como un sólido blanco.
Dimetilcarbamotioato de S-5-bromo-2-fluorofenilo
Figure imgf000110_0002
Una solución de N,N-dimetilcarbamotioato de O-(5-bromo-2-fluoro-fenilo) (900 mg, 3,24 mmol) en fenoxibenceno (8 ml) se mantuvo a 280 °C con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener N,N-dimetilcarbamotioato de S-(5-bromo-2-fluoro-fenilo) (730 mg, 81,11%) como un sólido amarillento.
5-Bromo-2-fluorobencenotiol
Figure imgf000110_0003
A una solución de N,N-dimetilcarbamotioato de S-(5-bromo-2-fluoro-fenilo) (730 mg, 2,62 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió NaOH acuoso al 10% (8 ml). La reacción se mantuvo a 50 °C con agitación durante 4 h. El análisis por TLC indicó el consumo total del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH a 3, luego se añadió DCM (15 ml). La capa orgánica se evaporó a sequedad y se usó directamente en la siguiente etapa.
5-Bromo-2-fluorofenil 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000110_0004
A una solución de 5-bromo-2-fluoro-bencenotiol (664,7 mg, 3,21 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió NaH (59,04 mg, 2,57 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de N2. Después de 10 min, se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (561,31 mg, 1,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C agitando durante 4 h. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con ácido cítrico al 10% (15 ml). La capa orgánica se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener 5-bromo-2-fluorofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (400 mg, 47,90%) como un sólido blanco.
5-Bromo-2-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000111_0001
Una solución de 5-bromo-2-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (200 mg, 0,25 mmol) en DMF (6 ml) se le añadieron TEA (194,47 mg, 1,92 mmol), yoduro de cobre (I) (21,96 mg, 0,12 mmol), 3,4,5-trifluorofenilacetileno (175,49 mg, 0,77 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. El análisis por TLC indicó el consumo total del material de partida. Se añadieron agua (10 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó hasta sequedad. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el compuesto objetivo de 5-Bromo-2-fluorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósinósido (170 mg, 65%) como un sólido marrón.
i65) 5-Cloro-2-metoxifenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
5-Cloro-2-metoxitiofenol
Figure imgf000111_0002
Se disolvió cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo (260 mg) en THF (2,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió trifenilfosfina (990 mg) seguido de agua (0,340 ml). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con Et2O y se extrajo con NaOH (2 M). La fase acuosa se lavó una vez con Et2O. La fase acuosa se acidificó a pH 1 con HCl (concentrado, acuoso) y se extrajo dos veces con CH2Cl2. La fase orgánica combinada se secó a través de un separador de fases y se concentró para producir 175 mg de 5-cloro-2-metoxitiofenol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ó 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
5-Cloro-2-metoxifenil 2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000111_0003
Se disolvió 5-cloro-2-metoxitiofenol (144 mg) en DMF (3 ml) y se añadió NaH (36 mg, aproximadamente al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se añadió a 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (130 mg) disuelto en DMF (2 mL) y la mezcla resultante se calentó a 55 °C. Después de 75 min, la reacción se retiró del calor y se dejó reaccionar a temperatura ambiente lentamente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó cuatro veces con salmuera. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 5-70% en éter de petróleo) para producir 65 mg de 5-cloro-2-metoxifenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 11,5, 7,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C19H22ClN3O8SNa]+ (M+Na)+: 510,1; encontrado: 510,0.
i66) 3-Yodofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
N,N-dimetilcarbamotioato de 0-(3-yodo-fenilo)
Figure imgf000112_0001
Se suspendió NaH (102 mg, aproximadamente al 60% en aceite mineral) en DMF (7 ml). Se añadió 3-yodofenol (502 mg) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoilo (420 mg) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla se dejó enfriar, se repartió entre dietiléter (150 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 150 ml), NaHCÜ3 saturado acuoso (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiÜ2, EtOAc al 5-75% en heptano). Esto produjo un sólido blanco (523 mg).
N,N-dimetilcarbamotioato de S-(3-yodo-fenilo)
Figure imgf000112_0002
Se calentó N,N-dimetilcarbamotioato de 0-(3-yodo-fenilo) (401 mg) bajo una atmósfera de argón a 260 °C durante 1 h. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 2-75% en éter de petróleo). Esto proporcionó un líquido amarillo (185 mg).
3-Yodobencenotiofenol
Figure imgf000112_0003
Se disolvió N,N-dimetilcarbamotioato de S-(3-yodo-fenilo) (170 mg) en MeOH (20 ml). Se añadió hidróxido de sodio acuoso 2 M (2,0 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. Se añadió HCl acuoso 1 M (4 ml) y la mezcla se repartió entre éter (150 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. Esto proporcionó un aceite amarillo (122 mg).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,69 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 1H), 7,01 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H).
3-Yodofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000112_0004
Se suspendió NaH (50 mg, aproximadamente al 60% en aceite mineral) en DMF (2 ml). Se añadió 3-yodobencenoiofenol (122 mg) en DMF (4 ml). Después de 5 min, se añadió el tiolato a 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (197 mg) en un vial. La mezcla se calentó a 50 °C durante 1 h, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (15 ml) y se extrajo con agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 1-50% en heptano). Esto proporcionó un sólido blanco (103 mg).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,80 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,28 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 7,4, 5,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,5, 5,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
i68) 3-Cianofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]-a-D-galactopiranósido W,W-dimetiltiocarbamato de 0-3-cianofenilo
Figure imgf000112_0005
Se disolvió 3-hidroxibenzonitrilo (277 mg) en DMF (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió en porciones NaH (93 mg, aproximadamente 60% en aceite mineral) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Después de agitar durante 10 min, se añadió cloruro de dimetiltiocarbamoilo (390 mg). Después de 5 min, la mezcla se retiró del frío y se calentó a 80 °C. Después de 2 h, la mezcla se vertió en NaHCO3 (acuoso saturado) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera y la fase acuosa se extrajo una vez con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 5-95% en éter de petróleo) para producir 392 mg de N,N-dimetiltiocarbamato de O-3-cianofenilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-ó) ó 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (ddt, J = 7,8, 3,1, 1,5 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
W,W-dimetiltiocarbamato de S-3-cianofenilo
Figure imgf000113_0001
Se calentó N,N-dimetiltiocarbamato de O-3-cianofenilo (345 mg) se calentó a 220 °C bajo atmósfera de N2 durante 1 h y luego a 240 °C durante 5,5 h. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 5-70% en éter de petróleo) para producir 149 mg de N,N-dimetiltiocarbamato de S-3-cianofenilo.
3-Sulfanilbenzonitrilo
Figure imgf000113_0002
Se disolvió N,N-dimetiltiocarbamato de S-3-cianofenilo (149 mg) en MeOH (20 ml) y se añadió NaOH (2 M, 2,0 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 3,75 h, la mezcla se neutralizó con HCl (1 M, acuoso), se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica se secó a través de un separador de fases y se concentró para producir 93 mg de 3-sulfanilbenzonitrilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-ó) ó 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
3-Cianofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000113_0003
Se disolvió 3-sulfanilbenzonitrilo (93 mg) en DMF (3 ml) y se añadió NaH (29 mg, aproximadamente al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 80 min se añadió la mezcla a 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (125 mg) disuelto en DMF (2 mL) y la mezcla resultante se calentó a 55 °C. Después de 65 min, la reacción se retiró del calor y se dejó reaccionar a temperatura ambiente lentamente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó cuatro veces con salmuera. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 5-75% en éter de petróleo) para producir 79 mg de 3-cianofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-ó) ó 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,28 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 11,6, 4,9 Hz, 1H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
3-Cianofenil-2,4,6-tri-0-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000113_0004
Se disolvió 3-cianofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (79 mg) en MeCN (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se añadió yoduro de cobre (I) (25 mg) y después de cinco minutos se añadió 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,050 ml). Después de cinco minutos más, se añadió DIEA (0,035 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. (SiO2, EtOAc al 5-70% en éter de petróleo para obtener 72 mg de 3-cianofenil 2,4,6-tri-0-acetil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,81 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 12,5, 7,9 Hz, 3H), 6,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 11,6, 3,1 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 11,6, 5,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 11,6, 7,4 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C2?H24F3N4OyS]+ (M+H)+: 605,1; encontrado: 605,1.
i69) 2-Cianopiridin-5-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
5-Mercaptopicolinonitrilo
Figure imgf000114_0001
A una solución de 5-fluoropicolinonitrilo (5 g, 40,95 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió Na2S^9H2O (14,8 g, 61,43 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. A la mezcla se le añadió NaHSO4 acuoso para ajustar el pH 4-5 y se añadió MTBE (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo el producto deseado (4,5 g, crudo).
m/z calculado para [C6H4N2S]-[M-H]-: 135,0; encontrado: 135,0.
2-Cianopiridin-5-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000114_0002
A una solución de 5-mercaptopicolinonitrilo (4,5 g, 33,09 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió NaH (1,1 g, 36,40 mmol) a 0 °C. Después de 10 min, se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (5,7 g, 16,55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadieron agua (200 ml) y DCM (100 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml X 2), la fase orgánica combinada se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 3/1) para obtener el producto deseado (2,1 g, 28%). m/z calculado para [C18H19N5OzS]+ [M+H]+: 450,0; encontrado: 450,0.
2-Cianopiridin-5-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000114_0003
A una solución de 2-cianopiridin-5-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (2,1 g, 4,68 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron TEA (3,2 ml), yoduro de cobre (I) (268 mg, 1,40 mmol), CsF (1,1 g, 7,02 mmol), 3,4,5-trifluorofenilacetileno (1,6 g, 7,02 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h en atmósfera inerte (N2). Se añadieron agua (30 ml) y DCM (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml X 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 2/1) para obtener el producto deseado (1,2 g, 42,85%).
m/z calculado para [C26H22F3N5O7S]+ [M+H]+: 606,0; encontrado: 606,0.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,1, 6,5 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 11,7, 3,1 Hz, 1H), 4,81 - 4,76 (m, 1H), 4,11 (ddd, J = 19,1, 11,7, 6,3 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,98 (d, J = 1,7 Hz, 6H).
i70) 4-Cloro-2-tienil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
4-Clorotiofeno-2-tiol
Figure imgf000115_0001
A una solución de cloruro de 4,5-diclorotiofeno-2-sulfonilo (2500 mg, 9,94 mmol) en tolueno seco (30 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas con entrada de nitrógeno, condensador de reflujo y tubo protector de cloruro de calcio, se le añadió Ph3P (7820,5 mg, 29,82 mmol) en porciones (PRECAUCIÓN: la reacción es muy exotérmica y puede comenzar a refluir). La reacción se agitó durante 10 min y se dejó enfriar por debajo de 50 °C.
Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. La capa acuosa se descartó y la capa orgánica se extrajo con NaOH al 10% (2 x 30 ml). El extracto acuoso alcalino se lavó con tolueno (2 x 20 ml), se acidificó con HCl diluido y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir 4-clorotiofeno-2-tiol (50 mg, rendimiento del 3,34%).
4-Cloro-2-tienil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000115_0002
Se añadió NaH (7,95 mg, 0,33 mmol, 96% en mineral) a una solución de 4-clorotiofeno-2-tiol (50 mg, 0,33 mmol) en DMF (4 ml) a 0 °C. Luego se agitó a 50 °C durante 30 min. Se añadió a la mezcla 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (94,47 mg, 0,27 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (10 mL) a la mezcla. La solución resultante se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un producto crudo. La purificación por cromatografía ultrarrápida proporcionó el producto crudo 4-cloro-2-tienil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (50 mg, 32,47%).
ESI-MS miz calculado para [C16H18ClN3O7S2]+ (M+H)+: 464,0; encontrado: 464,0.
4-Cloro-2-tienil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000115_0003
Se disolvieron 4-Cloro-2-tenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (50 mg, 0,11 mmol), 3,4,5-trifluorofenilacetileno (36,91 mg, 0,16 mmol), Cul (6,16 mg, 0,03 mmol) y Et3N (54,53 mg, 0,54 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró al vacío para proporcionar un producto crudo, que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
ESI-MS miz calculado para [C24H21ClF3N3O7S2]+ [M+H]+: 619,0; encontrado: 620,0.
i71) (Metil-1 -benzoato)-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
3-Mercaptobenzoato de metilo
A una solución de ácido 3-sulfanilbenzoico (200 mg, 1,30 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió H2SO4 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 1 h. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener 3-sulfanilbenzoato de metilo.
(Metil-1-benzoato)-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000116_0001
A una solución de metil 3-sulfanilbenzoato (200 mg, 1,19 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (21,87 mg, 0,95 mmol). Después de 0,5 h, se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (207,9 mg, 0,59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron agua (20 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (PE / EtOAc = 3/1) para obtener (metil-1-benzoato)-3-il 2,4,6-triO-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (60 mg, 11%).
(Metil-1-benzoato)-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000116_0002
A una solución de (metil-1-benzoato)-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (60 mg, 0,12 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron CuI (7,12 mg, 0,04 mmol), 3,4,5-trifluorofenilacetileno (42,67 mg, 0,19 mmol) y TEA (63,05 mg, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Se añadieron agua (20 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2), la fase orgánica combinada se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (PE/EtOAc = 3/1) para obtener (metil-1-benzoato)-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (30 mg, 38%).
i73) 3,4-Diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
[(3,4-Difluorofenil)-etinil]-trimetilsilano
Figure imgf000116_0003
A una solución de 1,2-difluoro-4-yodo-benceno (3 g, 1 mol) en THF (50 ml) se le añadió etinil(trimetil)silano (2,46 g, 2 mol), yoduro de cobre (475 mg, 0,2 mol ), cloruro de paladio; trifenilfosfina (878 mg, 0,1 mol), N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (2,55 g, 0,2 mol). La mezcla se purgó tres veces con N2. La mezcla se agitó a TA durante la noche. El análisis por LC-MS indicó que se formó el compuesto objetivo. La reacción se interrumpió con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano y se descartó la fase acuosa. La mezcla se lavó con salmuera (50 ml) y la fase acuosa se descartó. El material se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante CombiFlash para proporcionar 350 mg del compuesto objetivo crudo de 3,8 g (72,1%).
RMN 1H (500 MHz, CDCls) ó 7,06 - 7,07(m, 1H), 6,95 - 6,70 (m, 1H), 6,87 - 6,89 (m, 1H), 0,69 (s, 9H).
3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000117_0001
A una solución de 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (200 mg, 4,31 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió [(3,4-difluorofenil)-etinil]-trimetilsilano (246,67 mg, 8,62 mmol), N,N-dietiletanamina (40 mg, 4,31 mmol), yoduro de cobre (22 mg, 1,29 mmol). La mezcla se purgó tres veces con N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 30 min. El análisis por LC-MS indicó que se formó el compuesto objetivo. La reacción se interrumpió con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano y se descartó la fase acuosa. La mezcla se lavó con salmuera (50 ml) y la fase acuosa se descartó. El material se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante CombiFlash (EtOAc:PE = 1:3 a 3:1 ISCO 40 g 40 ml/min de sílice en fase normal, UV 254) para producir 250 mg del compuesto objetivo.
ESI-MS m/z calculado para [C26H23ChF2N3O7S]+ [M+H]+: 630,0; encontrado: 630,0.
i74) 3,4-Diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000117_0002
Se añadieron 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (150 mg, 0,3 mmol), 3,5-difluorofenilacetileno (90 mg, 0,61 mmol), yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (154 mg, 1,52 mmol) a un matraz. Se añadió DMF (3 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora bajo atmósfera inerte (N2). La mezcla se filtró y se concentró al vacío para producir 160 mg del compuesto del título.
ESI-MS m/z calculado para [C26H24ChF2N3O7S]+ (M+H)+: 630,1; encontrado: 630,0.
i75) 3,4-Diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000117_0003
Se disolvió 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (150 mg, 0,3 mmol), 1-etinil-3-fluoro-benceno (109,8 mg, 0,91 mmol), yoduro de cobre (I) (17,41 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (154,15 mg, 1,52 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. La LCMS mostró que se formó el producto y no quedó material de partida. Se añadió EtOAc (200 ml). La mezcla se filtró, se lavó con agua (100 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para producir 140 mg (75%) del compuesto del título.
ESI-MS m/z calculado para [C26H25ChFN3O7S]+ (M+H)+: 612,1; encontrado: 612,1.
i76) 3,3'-difluoro-ciclohexil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
1,2,4,6-Tetra-O-acetil-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-desoxi-p-D-galactopiranósido
Figure imgf000118_0001
A una solución de 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (2,00 g, 5,36 mmol) en DMF (20 mL) se le añadió TEA (2,71 g, 26,80 mmol), yoduro de cobre (I) (306,2 mg, 1,61 mmol), 3,4,5-trifluorofenilacetileno (1,83 g, 8,04 mmol). La reacción se mantuvo a 100 °C con agitación durante 2 h bajo atmósfera de N2. Se añadieron agua (80 ml) y DCM (80 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 2), la fase orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 2/1) para obtener el compuesto del título (2 g, 71%).
2,4,6-Tri-O-acetil-1-cloro-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-p-D-galactopiranósido
Figure imgf000118_0002
A una suspensión agitada de (1,9 g, 3,78 mmol) y PCls (1,56 g, 7,56 mmol) en DCM seco (20 ml), se le añadió BF3-Et2O (2 ml). Después de agitar durante 2 h, el análisis por TLC mostró la desaparición completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua helada, solución saturada de NaHCO3 enfriada con hielo (2 x 50 ml), y de nuevo agua enfriada con hielo sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para producir 1 g del producto crudo como un sólido blanco. Este se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Acetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000118_0003
A una solución de 2,4,6-tri-O-acetil-1-cloro-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-p-D-galactopiranósido (1,00 g, 1,98 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió tioacetato de potasio (452,3 mg, 3,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadieron agua (40 ml) y DCM (40 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (40 ml x 2), la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida (PE/EtOAc = 3/2) para obtener el compuesto del título (450 mg, 42%).
3-Oxo-ciclohexil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000118_0004
Una solución de acetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (450 mg, 0,83 mmol) en DCM (10 mL) se le añadió ciclohex-2-en-1-ona (158,7 mg, 1,66 mmol) y dietilamina (1,21 g, 16,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregaron agua (30 ml) y DCM (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (30 ml x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó a sequedad para obtener el compuesto del título (200 mg, 40%).
3,3'-Difluoro-ciclohexil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000119_0001
Una solución de 3-oxo-ciclohexil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (60 mg, 0,10 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió DAST (80,7 mg, 0,50 mmol). La reacción se agitó a 35 °C durante 2 h. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa para obtener el compuesto del título (30 mg, 48%).
i77) n-Butil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
n-Butil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000119_0002
A una solución de 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (373 mg, 1,0 mmol) en CHCb (10 mL) se le añadió butano-1-tiol (79,38 mg, 0,88 mmol), seguido de BF3OEt2 (1419,3 mg, 10,0 mmol). Se dejó que la reacción transcurriera a temperatura ambiente en una habitación oscura durante 1 h. El exceso de BF3 OEt2 se descompuso mediante la adición de agua fría (10 ml) y la mezcla se extrajo luego con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo, proporcionando el compuesto del título (380 mg, rendimiento del 94%).
ESI-MS m/z calculado para [C16H25N3OzS]+ [M+H]+: 403,1; encontrado: 404,2.
n-Butil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000119_0003
Se añadió a una solución de n-Butil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (380 mg, 0,94 mmol) en MeCN (10 ml) 3,4,5-trifluorofenilacetileno (321,5 mg, 1,41 mmol), yoduro de cobre (53,3 mg, 0,28 mmol), CsF (214,2 mg, 1,41 mmol) y Et3N (475,6 mg, 4,7 mmol). El recipiente de reacción se purgó 3 veces con nitrógeno. Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto del título (300 mg, rendimiento del 57,0%).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) ó 8,36 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 2H), 5,80 (dt, J = 8,1,5,6 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,01 (qd, J = 11,4, 6,4 Hz, 2H), 2,51 (dtd, J = 20,2, 12,9, 7,3 Hz, 2H), 1,88 (s, 6H), 1,73 (s, 3H), 1,55 - 1,40 (m, 2H), 1,39 - 1,20 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z calculado para [C24H28F3N3OzS]+ (M+H)+: 559,2; encontrado: 560,2.
i78) 3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
((3,5-Difluoro-4-metoxifenil)etinil)trimetilsilano
Figure imgf000120_0001
La mezcla de 5-bromo-1,3-difluoro-2-metoxi-benceno (2,6 g, 11,7 mmol), etinil(trimetil)silano (1,145 g, 11,7 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,205 g, 9,33 mmol), yoduro de cobre (I) (177,6 mg, 0,93 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (340,4 mg, 0,47 mmol) en THF (20 ml) se calentó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml), se lavó la fase de EtOAc con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir un residuo. El residuo se purificó mediante una columna de gel sílice (PE puro) para producir el compuesto del título como un aceite.
3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000120_0002
Se disolvió 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (150 mg, 0,3 mmol), 2-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)etinil-trimetil-silano (219,66 mg, 0,91 mmol), yoduro de cobre (I) (17,41 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (154,15 mg, 1,52 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. La LCMS mostró que se formó el producto y no quedó material de partida. Se añadió EtOAc (50 ml). La mezcla se filtró, se lavó con agua (100 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (120 mg, 59,6% de rendimiento).
ESI-MS miz calculado para [C27H25C12F2N3OsS]+ (M+H)+: 659,1; encontrado: 660,1.
i79) 2-Hidroxi-piridin-4-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
O-2-Hidroxipiridin-4-il-dimetilcarbamotioato
Figure imgf000120_0003
A una solución de piridin-2,4-diol (2,2 g, 0,02 mol) en THF (20 ml), se le añadieron Dabco (2,22 g, 0,02 mol) y cloruro de N,N-dimetilcarbamotioilo (2,45 g, 0,02 mol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el producto crudo resultante se diluyó con CH2G 2 y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice para producir 0,9 g (22,9%) del compuesto del título.
ESI-MS miz calculado para [C8HnN2O2S]+ (M+H)+: 199,1; encontrado: 199,0.
S-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihydropiridin-4-il-dimetilcarbamotioato
Figure imgf000120_0004
Se añadió a una solución de N,N-dimetilcarbamotioato de O-[(2-hidroxi-4-piridilo)] (400 mg) en DMF (6 ml), NaH (60%, 0,15 g) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. Se añadió 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (1,22 g, 0,01 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió EtOAc (100 ml). La mezcla se lavó con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en columna de gel de sílice. Se obtuvieron 0,4 g (62,3%) del compuesto del título.
ESI-MS miz calculado para [C16H19N2O3S]+ (M+H)+: 319,1; encontrado: 319,1.
S-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihydropiridin-4-il-dimetilcarbamotioato
Figure imgf000121_0001
Se disolvió N,N-dimetilcarbamotioato de S-[[1-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-4-piridilo]] (0,3 g) en fenoxibenceno (3 ml). La mezcla se agitó a 280 °C durante 2 horas. La LCMS mostró que se formó el producto deseado y no quedó material de partida. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice para producir 0,25 g (83,3%) del compuesto del título.
ESI-MS m/z calculado para [C16H19N2 O3 S]+ (M+H)+: 319,1; encontrado: 319,1.
4-Mercapto-1-(4-metoxibencil)piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000121_0002
A una solución de N,N-dimetilcarbamotioato de S-[[1-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-4-piridilo]] (0,25 g) en EtOH (10 ml), se le añadió KOH (0,09 g). La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La neutralización con resina H+, filtración y concentración produjo el producto como un aceite. El residuo se utilizó para la siguiente etapa.
ESI-MS m /z calculado para [C13HmNO2 S]+ (M+H)+: 248,1; encontrado: 248,0.
1-(4-Metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000121_0003
A una solución de 1-[(4-metoxifenil)metil]-4-sulfanil-piridin-2-ona (0,25 g) en DMF (3 ml), se le añadió NaH (60%, 0,12 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxip-D-galactopiranósido (350 mg). la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió EtOAc (100 ml). La mezcla se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó en columna de gel de sílice. Se obtuvieron 0,3 g (53,5%) del compuesto del título.
ESI-MS m /z calculado para [C2 5 H29N4 O9 S]+ (M+H)+: 561,2; encontrado: 561,2.
1-(4-Metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] -1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000121_0004
Se disolvió 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (0,32 g) en CH3CN (6 ml). Luego se añadieron CuI (0,03 g), 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,13 g) y DIEA (0,22 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió CsF (0,09 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvieron 0,12 g (29,6%) del compuesto del título.
ESI-MS m /z calculado para [C33H32F3N4O9S]+ (M+H)+: 717,2; encontrado: 717,2.
2-Hidroxi-piridin-4-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000122_0001
Se disolvió 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2, 3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (100 mg, 0,14 mmol) en TFA (5 ml). La mezcla se agitó en un horno microondas de un solo nodo a 110°C durante 2 horas. El TFA se eliminó al vacío. El residuo se utilizó para la siguiente etapa.
ESI-MS m/z calculado para [C25H24F3N4OsS]+ (M+H)+: 597.1; encontrado: 597.1
i80) 2-Clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido 2-Clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000122_0002
Se disolvió acetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (0,5 g) en DMF (4 ml). Se añadió 1-(2-bromoetil)-2-cloro-benceno (0,33 g). Se añadió dietilamina (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se añadió EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con agua (100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para producir 0,3 g (48%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,39 - 7,31 (m, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 3H), 5,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,05 - 3,88 (m, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), 2,91 - 2,71 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C20H24CNsO7SNa]+ (M+Na)+: 508,1; encontrado: 508,0.
2-Clorofenetil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000122_0003
Se disolvieron 2-clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (350 mg, 0,72 mmol) y 3,4,5-trifluorofenilacetileno (164,4 mg, 0,72 mmol) en CH3CN (20 ml). Luego se añadieron yoduro de cobre (I) (137,2 mg, 0,72 mmol), TEA (72,9 mg, 0,72 mmol) y CsF (109,4 mg, 0,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc / PE de 0-30% para producir 120 mg (25,9%) del compuesto del título.
ESI-MS m/z calculado para [C28H28ClF3NsO7S]+ (M+H)+: 642,1; encontrado: 642,1.
i81) 4-Clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido Acetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000122_0004
Se disolvió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (3 g, 8,58 mmol) en DMF (8 ml). Se añadió tioacetato de potasio (1469,5 mg, 12,87 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con agua (100 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/PE del 0 al 35%. Se obtuvieron 1,2 g del compuesto del título.
ESI-MS m /z calculado para [CmH23N40sS]+ (M+NH4)+: 407,1; encontrado: 407,2.
4-Clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000123_0001
Se disolvió acetil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (400 mg, 1,03 mmol) en DMF (4 ml). Se añadió 1-(2-bromoetil)-4-cloro-benceno (225,5 mg, 1,03 mmol). Se añadió dietilamina (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se añadió EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con agua (100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para producir 300 mg (60,10%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) ó 7,35 - 7,2 (m, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 5,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,5, 5,6 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 11,5, 7,2 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 2,96 - 2,76 (m, 3H), 2,76 - 2,63 (m, 1H).
ESI-MS m /z calculado para [C2üH24ClN3 O7 SNa]+ (M+Na)+: 508,1; encontrado: 508,0.
4-Clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000123_0002
Se disolvieron 4-clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (350 mg, 0,72 mmol) y 3,4,5-trifluorofenilacetileno (164,42 mg, 0,72 mmol) en CH3 CN (20 ml). Luego se añadieron yoduro de cobre (I) (137,17 mg, 0,72 mmol), TEA (72,88 mg, 0,72 mmol) y CsF (109,41 mg, 0,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/PE de 0-30% para producir 200 mg (43,2%) del compuesto del título.
ESI-MS m /z calculado para [CaiHaiClFsNsOzSr (M+H)+: 642,1; encontrado: 642,1.
i82) 2-Clorobencil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000123_0003
Se disolvió 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (287 mg) en dicloroetano (10 ml). Se añadieron 2-clorobencilmercaptano (0,200 ml) y BF3 ^OEt2 (0,400 ml). El vial se cerró y se calentó a 65 °C durante la noche. Se dejó enfriar y se lavó con agua (15 mL). La fase orgánica se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2 , EtOAc al 1-50% en heptano). Esto proporcionó 2-clorobencil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (132 mg).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,30 (dt, J = 8,1,3,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 5,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,4, 5,9 Hz, 1H), 4,02 - 3,76 (m, 5H), 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
i83) 3,4-Diclorobencil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000124_0001
Se disolvió 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (229 mg) en dicloroetano (10 ml). Se añadieron 3,4-diclorobencilmercaptano (0,200 ml) y BF3^ OEt2 (0,400 ml). El vial se cerró y se calentó a 65 °C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla y se lavó con agua (15 ml). La fase orgánica se recogió y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 1-50% en heptano). Esto proporcionó 3,4-diclorobencil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (123 mg) como un aceite transparente.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,41 - 7,32 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,46 -5,40 (m, 1H), 5,18 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,5, 5,7 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 11,5, 7,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,56 (m, 2H), 2,14 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
i84) 3-Clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
3-Clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000124_0002
Se disolvió 2,4,6-tri-o-acetil-1-(acetiltio)-3-azido-1,3-didesoxi-a-D-galactopiranósido (0,5 g mol) en DMF (4 ml). Se añadió 2-(3-clorofenil)etanotiol (0,33 g) y se añadió dietilamina (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se añadió EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con agua (100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para producir 0,3 g (48,1%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,26 - 7,16 (m, 3H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 5,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,22 - 4,08 (m, 2H), 4,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,9, 3,4 Hz, 1H), 2,97 - 2,78 (m, 3H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C20H24ClN3OzSNa]+ (M+Na)+: 508,1; encontrado: 508,0.
3-Clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000124_0003
Se disolvieron 3-clorofenetil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (350 mg, 0,72 mmol) y 3,4,5-trifluorofenilacetileno (164,42 mg, 0,72 mmol) en CH3CN (20 ml). Luego se añadieron yoduro de cobre (I) (137,17 mg, 0,72 mmol), TEA (72,88 mg, 0,72 mmol) y CsF (109,41 mg, 0,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/PE de 0 a 30% para producir 130 mg (28,1%) del compuesto del título.
ESI-MS m/z calculado para [C2sH2sClF3N3O7S]+ (M+H)+: 642,1; encontrado: 642,1.
i85) 4-Clorobencil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000124_0004
Se disolvió 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (181 mg) en dicloroetano (10 ml). Se añadieron 4-clorobencilmercaptano (0,150 ml) y BF3*OEt2 (0,200 ml). El vial se cerró y se calentó a 65 °C durante la noche. Se dejó enfriar, luego se concentró al vacío. Se añadieron piridina (10 ml) y anhídrido acético (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se volvió a concentrar al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 1-50% en heptano). Se aisló 4-clorobencil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido como un aceite transparente (58 mg).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,4, 5,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,5, 7,1 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
i86) Propil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Propil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000125_0001
A una solución de 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (150 mg, 0,40 mmol) en CHCl3 (10 mL) se le añadió propano-1-tiol (28 mg, 0,35 mmol), seguido de BF3-OEt2 (568 mg, 4,0 mmol). Se dejó que la reacción prosiguiera a temperatura ambiente en una habitación oscura durante 1 h. El exceso de BF3OEt2 se descompuso mediante la adición de agua fría (10 ml) y la mezcla se extrajo luego con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhídrido y se concentraron al vacío para producir el producto crudo (150 mg, rendimiento del 96%).
ESI-MS m/z calculado para [C15H23N3O7S]+ [M+NH4]+: 389,1; encontrado: 407,2.
Propil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000125_0002
A una solución de propil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (150 mg, 0.39 mmol) en MeCN (10 mL) se le añadieron 3,4,5-trifluorofenilacetileno (135 mg, 0,59 mmol), yoduro de cobre (23 mg, 0,12 mmol), CsF (89 mg, 0,59 mmol) y Et3N (197 mg, 1,95 mmol). El recipiente de reacción se purgó 3 veces con nitrógeno. Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 47%).
ESI-MS m/z calculado para [C23H26F3N3OzS]+ (M+H)+: 545,5; encontrado: 546,2.
i87) 2-Aminopiridin-4-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
2-Nitropiridin-4-tiol
Figure imgf000125_0003
Se disolvieron 4-cloro-2-nitro-piridina (5000 mg, 31,54 mmol) y NaHS (2122 mg, 37,84 mmol) en DMF (50 ml). Luego se agitó a 50 °C durante la noche. Se añadió NaOH acuoso (50 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml X 3). La fase acuosa se acidificó con NaHSO4 acuoso a pH ~ 4. Luego se extrajo con EtOAc (15 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante lavado con EtOAc (10 ml) para producir 2-nitropiridin-4-tiol (1700 mg, 35% de rendimiento). ESI-MS m/z calculado para [C5H4N2O2S]-[M-H]-: 156,0; encontrado: 155,0.
2-Nitropiridin-4-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000126_0001
Se añadió K2CO3 (708 mg, 5,12 mmol) a una solución de 2-nitropiridin-4-tiol (800 mg, 5,12 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió a la mezcla 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (1433 mg, 4,1 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante CROMATOGRAFÍA ULTRARRÁPIDA para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 19% de rendimiento). ESI-MS m/z calculado para [C17H19N5OgS]+ [M+H] : 469,1; encontrado: 470,1.
2-Nitropiridin-4-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000126_0002
A una solución de 2-nitropiridin-4-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (450 mg, 0,96 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadieron 3,4,5-trifluorofenilacetileno (328 mg, 1,44 mmol), yoduro de cobre (54,8 mg, 0,29 mmol), CsF (218 mg, 1,44 mmol) y Et3N (485 mg, 4,79 mmol). El recipiente de reacción se purgó tres veces con nitrógeno. Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto del título (175 mg, rendimiento del 29%).
ESI-MS m/z calculado para [C25H22F3N5OgS]+ (M+H)+: 625,1.0; encontrado: 626,2.
2-Aminopiridin-4-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000126_0003
Se añadió SnCl2-2H2O (189,4 mg, 0,84 mmol) a una solución de 2-nitropiridin-4-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5 -trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (175 mg, 0,28 mmol) en EtOAc (10 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 3 h. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla, luego se basificó con NaHCO3 acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir 1,3-didesoxi-2,4,6-tri-O-acetil-1-(2-aminopiridin-4-iltio)-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido (124 mg, 74% rendimiento).
ESI-MS m/z calculado para [C25H24F3NsO7S]+ (M+H)+: 595,1; encontrado: 596,2.
i88) 5-Dimetilamino-nafatlen-2-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
6-(terc-Butil-dimetil-sililoxi)naftalen-1-amina
Figure imgf000127_0001
Una solución de 5-aminonaftalen-2-ol (500 mg, 3,14 mmol) e imidazol (213,8 mg, 3,14 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de TBDMS (710,1 mg, 4,71 mmol) en DCM (10 mL) con agitación a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h seguido de la adición de agua (30 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre (Na2SO4) y los disolventes se evaporaron para producir material crudo.
ESI-MS m/z calculado para [C16H23NOSi]+ (M+H)+: 274,0; encontrado: 274,0.
6-(terc-Butil-dimetil-sililoxi)-N,N-dimetilnaftalen-1-amina
Figure imgf000127_0002
A una solución de 6-[terc-butil(dimetil)silil]oxinaftalen-1-amina (800 mg, 2,93 mmol) y K2CO3 (2021,7 mg, 2,93 mmol) en acetona (20 ml) se le añadió yoduro de metilo (1245,7 mg, 2,93 mmol) gota a gota a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 h, seguido de la adición de agua (30 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y los disolventes se evaporaron.
ESI-MS m/z calculado para [C18H27NOSi]+ (M+H)+: 302,0; encontrado: 302,0.
5-(Dimetilamino)naftalen-2-ol
Figure imgf000127_0003
A una solución agitada de 6-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-N,N-dimetil-naftalen-1-amina (750 mg, 2,49 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió TBAF (2355 mg, 7,46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h seguido de la evaporación de los disolventes para producir material crudo. ESI-MS m/z calculado para [C12H13NO]+ (M+H)+: 188,0; encontrado: 188,0.
O-5-(dimetilamino)naftalen-2-il-dimetilcarbamotioato
Figure imgf000127_0004
A una solución agitada de 5-(dimetilamino)naftalen-2-ol (1000 mg, 5,34 mmol) y 1,4-diazabiciclooctano (1795 mg, 16,02 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamotioilo (1320 mg, 10,68 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó mediante Biotage ultrarrápido (PE:EtOAc = 10% - 50%) para producir 800 mg (54,6%) del compuesto del título.
ESI-MS m/z calculado para [C15H18N2OS]+ (M+H)+: 275,0; encontrado: 275,0.
S-5-(dimetilamino)naftalen-2-il-dimetilcarbamotioato
Figure imgf000127_0005
Una solución de N,N-dimetilcarbamotioato de O-[[5-(dimetilamino)-2-naftilo]] (700 mg, 2,55 mmol) en feniléter (5 ml) se agitó a 250 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con PE/EtOAc (100:0-70:30) para producir 600 mg (85,7%) del compuesto del título.
ESI-MS m/z calculado para [C15H18N2OS]+ (M+H)+: 275,0; encontrado: 275,0.
5-(Dimetilamino)naftalene-2-tiol
Figure imgf000128_0001
Se recogió N,N-dimetilcarbamotioato de S-[[5-(dimetilamino)-2-naftilo]] (700 mg, 2,55 mmol) y NaOH (408,16 mg, 10,2 mmol) en 16 ml de THF/MeOH/agua = 1:1:1 y se calentó a reflujo durante 2 h. El análisis por TLC indicó el consumo total del material de partida. La mezcla se concentró hasta aproximadamente 10 ml, se recogieron hasta 50 ml en EtOAc, se añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a aproximadamente 6. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró para proporcionar el compuesto objetivo 500 mg (96%) del compuesto del título como un aceite amarillo que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
5-Dimetilamino-naftalen-2-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000128_0002
Se suspendió NaH (56,5 mg, 2,46 mmol) en DMF (20 ml) seguido de la adición de 5-(dimetilamino)naftalen-2-tiol (500 mg, 2,46 mmol). Luego se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (860,1 mg, 2,46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (DCM) (50 ml), ácido cítrico 0,5 M (50 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2/PE:EtOAc 10:1 = 3:1) para producir 910 mg (72%) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI-MS m/z calculado para [C24H28N4O7S]+ (M+H)+: 517,0; encontrado: 517,0.
5-Dimetilamino-naphatlen-2-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000128_0003
Se disolvió una mezcla de 5-dimetilamino-nafatlen-2-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (0,91 g) y 3,4,5-trifluorofenilacetileno (0,4 g) en CH3CN (20 ml). Luego se añadieron CsF (0,09 g) y DIEA (0,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min seguido de la adición de yoduro de cobre (0,07 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2/PE:EtOAc 10:1 = 3:1) para producir 810 mg (68,3%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 - 7,35 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 7,13 - 7,03 (m, 1H), 6,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 11,6, 3,1 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,23 - 3,99 (m, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,81 (s, 3H) m/z calculado para [C32H31F3N4OzS]+ [M+H]+: 673,0; encontrado: 673,0.
i89) Etil-2,4,6-tri-0-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000128_0004
Se disolvió 1,2,4,6-tetra-O-acetil-3-azido-3-desoxi-p-D-galactopiranosa (208 mg) en CH2G 2 y se añadieron tamices moleculares (MS3A). La mezcla se enfrió a 0 °C bajo atmósfera de N2 y se añadió EtSH (0,080 ml) seguido de BF3^ OEt2 (0,070 ml). Después de 2 h, se dejó que la mezcla de reacción reaccionara a temperatura ambiente. Después de cuatro días, se añadió NEt3 y la mezcla se filtró para eliminar MS3A y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 1-50% en éter de petróleo) para producir 97 mg de etil-2,4,6-tri-0 - acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-p-D-galactopiranósido. Este se redisolvió en CH2Cl2 (3 ml) y se añadió BF3^ OEt2 (0,070 ml). Después de cuatro días, se añadió NEt3 y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 5-50% en éter de petróleo) para producir 43 mg de etil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1- tio-a- D-galactopiranósido.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-ó) 55,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,20 (dd, J = 10,8, 5,5 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 11,4, 5,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 11,3, 7,2 Hz, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 2,66 - 2,47 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
190) Sulfóxido de 5-bromopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 1 y
191) Sulfóxido de 5-bromopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 2
Figure imgf000129_0001
Se añadió mCPBA (242,91 mg, 1,20 mmol) a una solución de 5-bromopiridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (526 mg, 0,80 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 2 h, se le añadió NaOH acuoso al 10% a la mezcla. Luego se extrajo con CH2G2 (15 mL X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo que se separó por TLC preparativa (EtOAc/éter de petróleo/CH2Cl2) para producir el isómero 1 (145 mg) y el isómero 2 (40 mg). La quiralidad exacta del estereocentro ubicado en el átomo de azufre marcado con * no se determinó para el isómero 1 ni el isómero 2.
190) Sulfóxido de 5-bromopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 1
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 6,24 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 11,6, 3,0 Hz, 1H), 5,29 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,89 (ddd, J = 18,8, 11,8, 6,1 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,66 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C25H22BrF3N4O8S]+ [M+H] : 674,0; encontrado: 675,1.
191) Sulfóxido de 5-bromopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 2
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,43 (m, 1H), 6,46 (dd, J = 11,7, 6,6 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 5,63 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 5,37 - 5,33 (m, 1H), 5,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,81 (ddd, J = 19,4, 12,0, 6,4 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). ESI-mS m/z calculado para [C25H22BrF3N4O8S]+ [M+H]+: 674,0; encontrado: 675,1.
193) Sulfóxido de 5-cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 1 y
194) Sulfóxido de 5-cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 2
Figure imgf000129_0002
A una solución de 5-cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-Dgalactopiranósido (400 mg, 0.65 mmol) en DCM (20 mL) se le añadió mCPBA (171 mg, 0,98 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc:PE = 1:10 a 1:2, sílice 40 g, 40 ml/min, sílice en fase normal, UV 254) para obtener el compuesto del título como el isómero 1 (18 mg) y el isómero 2 (100 mg).
193) Sulfóxido de 5-cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 1
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,75 (dd, J = 23,8, 2,0 Hz, 2H), 8,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 11,5, 6,6 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 11,6, 2,9 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,53 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 6,1, 3,1 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (d, J = 5,7 Hz, 6H). m/z calculado para [C25H22ClF3N4O8S]+ [M+H]+: 631,0; encontrado: 631,0.
194) Sulfóxido de 5-cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-1-a-D-galactopiranósido, isómero 2
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,70 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 8,10 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,1,6,5 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 11,5, 5,6 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 11,5, 3,1 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 12,7, 6,8 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,61 (s, 3H). m/z calculado para [C25H22ClF3N4O8S]+ [M+H]+: 631,0; encontrado: 631,0.
195) (N-Óxido de N,N-Dimetilnaftalen-5-amina)-2-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranosil sulfona
Figure imgf000130_0001
A una solución de 5-dimetilamino-nafatlen-2-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] -1-tio-a-D-galactopiranósido (200 mg, 0,30 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió mCPBA (256,5 mg, 1,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de la adición de DCM (20 ml). La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de Na2S2O3 (2 x 30 ml), NaHCO3 acuoso saturado (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente proporcionó N-óxido crudo (200 mg). m/z calculado para [C32H31F3N4O10S]+ [M H]+: 721,0; encontrado: 721,0. El material se disolvió en metanol (3 ml) y se le añadió Pd/C (5 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para obtener el producto deseado (10 mg) m/z calculado para [C32H31F3N4O9S]+ [M H]+: 705,0; encontrado: 705,0.
i96) 3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-(3,4,5-trifluorobenzamido)-1-tio-a-D-galactopiranósido
3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000130_0002
A una solución agitada de 3,4-diclorobencenotiol (0,95 g, 5,32 mmol) en DMF seca (4 ml) se le añadió NaH (0,12 g, 5,32 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de la adición de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (0,93 g, 2,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. Los disolventes se eliminaron al vacío y el producto crudo resultante se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice para producir el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg).
ESI-MS m /z calculado para [C18H20CbN3O7S]+ (M+H)+: 492,0; encontrado: 492,0.
2,4,6-Tri-O-acetil-3-amino-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000131_0001
Se disolvió 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (300 mg, 0,61 mmol) en MeOH (15 ml) y DCM (5 ml). Pd/C (Pd al 10%, 650 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo presión de H2 durante 16 horas. La TLC indicó reacción completa. Se filtró Pd/C y se concentró el filtrado. El residuo crudo (220 mg) se usó para la siguiente etapa.
ESI-MS m/z calculado para [C18H22ChNO7S]+ (M+H)+: 466,0; encontrado: 466,0
3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-(3,4,5-trifluorobenzamido)-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000131_0002
Se disolvieron 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-amino-1-tio-a-D-galactopiranósido (115 mg, 0,25 mol), HATU (187 mg, 0,49 mmol) y ácido 3,4,5-trifluorobenzoico (52 mg, 0,30 mmol) en DMF (2 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (159 mg, 1,23 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (120 ml). La fase de EtOAc se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 1:2) para obtener el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 33%).
ESI-MS m/z calculado para [C25H23Cl2FsNO8S]+ (M+H)+: 624,0; encontrado: 624,1.
i98) 3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-carboxi)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tihio-a-D-galactopiranósido
3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(etoxicarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000131_0003
Se disolvieron 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (1,3 g, 2,64 mmol), propiolato de etilo (777 mg, 7,92 mmol) ), yoduro de cobre (I) (151 mg, 0,79 mmol) y trietilamina (1336 mg, 13,2 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadió EtOAc (200 ml). La mezcla se filtró, se lavó con agua (100 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice para producir 860 mg (55%) del compuesto del título.
ESI-MS m/z calculado para [C23H26Cl2N3O9S]+ (M+H)+: 590,1; encontrado: 590,1.
3,4-Diclorofenil 3-desoxi-3-[4-carboxi)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000131_0004
Se disolvió 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(etoxicarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranó sido (400 mg, 0,68 mmol) en MeOH (10 ml). Se añadió KOH (152,04 mg, 2,71 mmol) en agua (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego, la mezcla se acidificó usando HCl 2 M a pH = 6. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa para producir 260 mg (88%) del compuesto del título. ESI-MS m /z calculado para [C15H16Cl2 N3 O6 S]+ (M+H)+: 436,0; encontrado: 436,0.
i100) 5-Cloropiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000132_0001
A una solución de 5-cloropiridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (310 mg, 0,68 mmol) en MeCN (15 ml) se le añadió [(3,4-difluorofenil)-etinil]-trimetilsilano (170,5 mg, 0,81 mmol), yoduro de cobre (38,6 mg, 0,20 mmol), CsF (153,93 mg, 1,01 mmol) y N,N-dietiletanamina (436,6 mg, 3,38 mmol). El recipiente de reacción se purgó dos veces con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante CROMATOGRAFÍA ULTRARRÁPIDA para producir el compuesto del título (120 mg, rendimiento del 30%).
ESI-MS m/z calculado para [C25H23ClF2N4O7S]+ [M+H]+: 596,1; encontrado: 597,1.
i101) 5-Bromopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000132_0002
A una solución de 5-bromopiridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (280 mg, 0,56 mmol) en MeCN (15 ml) se le añadió [(3,4-difluorofenil)-etinil]-trimetilsilano (140,39 mg, 0,67 mmol), yoduro de cobre (31,78 mg, 0,17 mmol), CsF (126,76 mg, 0,83 mmol) y N,N-dietiletanamina (215,69 mg, 1,67 mmol). El recipiente de reacción se purgó dos veces con nitrógeno. Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para producir el producto crudo, que se purificó mediante CROMATOGRAFÍA ULTRARRÁPIDA para producir el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 28,02%).
ESI-MS m/z calculado para [C25 H2 3 BrF2 N4 O7 S]+ [M+H]+: 640,0; encontrado: 640,1.
i102) 2,4,6-Tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(propil-carbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
3,4-Diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(1-hidroxibutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000132_0003
Se añadieron 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (300 mg, 0,61 mmol), hex-1-in-3-ol (120 mg, 1,22 mmol), yoduro de cobre (I) (34,81 mg, 0,18 mmol) y trietilamina (308 mg, 3,05 mmol) a un matraz. Se añadió DMF (3 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. Se añadieron agua (50 ml) y EtOAc (120 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para producir el compuesto del título.
ESI-MS m /z calculado para [C24H3qCI2N3OsS]+ (M+H)+: 590,1; encontrado: 590,2.
2,4,6-Tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(propil-carbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000133_0001
Se añadió periodinano de Dess-Martin (387 mg, 0,91 mmol, 1,2 equivalentes) a una solución de 3,4-diclorofenil-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(1- hidroxibutilcarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (450 mg, 0,76 mmol, 1,0 equivalente) en DCM (5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió éter dietílico (50 ml) y la capa orgánica se lavó con Na2S2O3 acuoso (2 M, 50 ml), K2CO3 acuoso (2 M, 50 ml) y agua (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron al vacío y se secaron al vacío para producir el producto objetivo crudo (357 mg).
ESI-MS m/z calculado para [C24H28Cl2N3OsS]+ (M+H)+: 588,1; encontrado: 588,1.
i103) 5-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
3,5-Dicloro-2-iodopiridina
Figure imgf000133_0002
Una mezcla de 2-bromo-3,5-dicloropiridina (5,672 g, 25 mmol), yoduro de sodio (11241,7 mg, 75 mmol) y clorotrimetilsilano (2716 mg, 25 mmol) en MeCN (50 ml) se calentó a reflujo durante 45 min. Después, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 2,0 M de hidróxido de sodio (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporaron para producir el producto crudo, que se purificó por Biotage (EtOAc/PE = 1% ~ 10%, ISCO 40 g, 25 ml/min, gel de sílice de fase normal, UV 254) para producir el compuesto objetivo 3,5-dicloro-2-yodopiridina (3800 mg, rendimiento de 55,5%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,35 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H). GC-MS m/z calculado para [Ca^ChlN]: 272,9; encontrado: 273,0.
3,5-Dicloro-2-(trifluorometil)piridina
Figure imgf000133_0003
Se mezclaron a fondo KF (87,18 mg, 1,5 mmol) y Cul (285,80 mg, 1,5 mmol) antes de calentarlos al vacío (1 mm de Hg) con la llama de un mechero Bunsen con agitación suave hasta obtener un color verdoso homogéneo. NMP (25 ml), trimetil(trifluorometil)silano (213,88 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 45 min. Se añadió 3,5-dicloro-2-yodopiridina (2250 mg, 7,45 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La reacción fue seguida por GC-MS, que indicó el producto formado. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporaron para producir el producto crudo, que se purificó por Biotage (EtOAc/PE = 1% ~ 50%, ISCO 12 g, 10 ml/min, gel de sílice de fase normal, UV 254) para producir el compuesto 3,5-dicloro-2-(trifluorometil)piridina (198 mg, 91,63% de rendimiento) en forma de aceite marrón. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 - 8,24 (m, 1H). GC-MS m/z calculado para [C6H2ChF3N]: 215,0; encontrado: 215,0.
2.3 5-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-tiol
Figure imgf000133_0004
Se disolvieron 3,5-dicloro-2-(trifluorometil)piridina (1080 mg, 5,0 mmol) y NaHS (336,4 mg, 6,0 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h seguido del ajuste a pH ~ 9 mediante la adición de NaOH acuoso al 10%. La mezcla de reacción se extrajo con Et2O (10 ml x 3) y la capa acuosa se acidificó con NaHSO42 M a pH ~ 3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporaron para producir el producto crudo, que se purificó por Biotage (EtOAc/PE = 1% ~ 50%, ISCO 20 g, 15 ml/min, gel de sílice de fase normal, UV 254) para producir 5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-tiol (650 mg, rendimiento del 61%) en forma de aceite marrón, que se usó a continuación sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 17,1 Hz, 2H). ESI-MS m/z calculado para [C6H3ClF3NS]+ (M-H)-: 213,0; encontrado: 211,9.
5-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000134_0001
Se añadió NaH (20,5 mg, 0,86 mmol) a una solución de 5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-tiol (183,2 mg, 0,86 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió a la mezcla 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (250 mg, 0,71 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml). Luego se extrajo con EtOAc (10 mL X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó por Biotage (EtOAc/PE = 5% ~ 40%, ISCO 12 g, 10 ml/min, gel de sílice de fase normal, UV 254) para producir el compuesto objetivo 3-azido-1,3-didesoxi-2,4,6-tri-O-acetil-1-(5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-iltio)-a-D-galactopiranósido (110 mg, rendimiento del 29%). ESI-MS m/z calculado para [C18H18ClF3N4OzS]+ [M+H]+: 526,1; encontrado: 527,2
i105) 5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
3-Cloro-5-mercaptopicolinonitrilo
Figure imgf000134_0002
A una solución de 3,5-dicloropicolinonitrilo (300 mg, 1,74 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió Na2S^9H2O (487 mg, 1,74 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El pH se ajustó a pH 4-5 usando NaHSO4 acuoso seguido de la adición de MTBE (15 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los disolventes se evaporaron para producir el producto deseado. m/z calculado para [C6H3ClN2S]-[M-H]-: 169,0; encontrado: 169,0.
5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000134_0003
A una solución de 3-cloro-5-mercaptopicolinonitrilo (250 mg, 1,47 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió NaH (64 mg, 1,62 mmol) a 0 °C. Después de 10 min, se añadió 5-cloro-6-cianopiridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (256 mg, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadieron agua (20 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml X 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se evaporaron seguido de purificación por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 3/1) para obtener el producto deseado (80 mg, 23%).
m/z calculado para [C18H18ClN5OzS]+ [M+H]+: 484,0; encontrado: 484,0.
5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000135_0001
A una solución de 5-cloro-6-ciano-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido (100 mg, 0,21 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron TEA (104,6 mg, 1,03 mmol), yoduro de cobre (I) (11,8 mg, 0,06 mmol), CsF (47,1 mg, 0,31 mmol), [(3,4-difluorofenil)-etinil]-trimetilsilano (65,2 mg, 0,31 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de N2. Se añadieron agua (20 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml X 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 3/1) para obtener el producto deseado (60 mg, 46,68%).
m/z calculado para [C26H22ClF2NsO7S]+ [M+H]+: 622,0; encontrado: 622,0.
i 106) 5-Cloro-6-ciano-piridin-3-ilo-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
2-Cloro-4-mercaptobenzonitrilo
Figure imgf000135_0002
A una solución de 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (4 g, 25,71 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió Na2S (3,01 g, 38,57 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 20 h. Luego, se añadió a la mezcla HCl 1 M para ajustar a pH 6-7. Se añadió MTBE (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con MTBE (20 ml X 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un sólido amarillo (3,7 g). El residuo se utilizó para la siguiente etapa directamente.
m/z calculado para [CzH4ClNS]-[M-H]-: 168,0; encontrado: 168,0.
3-Cloro-4-cianofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000135_0003
A una solución de 2-cloro-4-sulfanil-benzonitrilo (3,4 g, 20 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió NaH (529 mg, 22 mmol) a 0°C. Después de 10 min, se añadió 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-1-cloro-3-desoxi-p-D-galactopiranósido (3,5 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadieron agua (80 ml) y DCM (80 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (40 mL X 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 3/1) para obtener el producto deseado (2 g, 21%). m/z calculado para [C19H1gClN4O7S]+ [M+H]+: 483,0; encontrado: 483,0.
5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido
Figure imgf000136_0001
A una solución de 3-cloro-4-cianofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-desoxi-1-tio-a-D-galactopiranósido (200 mg, 0,41 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron DIPEA (267,6, 2,07 mmol), yoduro de cobre (I) (23,6 mg, 0,12 mmol), CsF (94,4 mg, 0,62 mmol), [(3,4-difluorofenil)-etinil]-trimetilsilano (130,6 mg, 0,62 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de N2. Se añadieron agua (20 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 mL X 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente produjo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 2/1) para obtener el producto deseado. (180 mg, 69,9%).
m/z calculado para [C27H23ClF2N4O7S]+ [M+H]+: 621,0; encontrado: 621,0.
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 57,77 (s, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 11,7, 5,6 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 11,7, 3,1 Hz, 1H), 4,78 - 4,73 (m, 1H), 4,21 - 4,03 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,96 (d, J = 1,3 Hz, 6H).
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Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de D-galactopiranosa de fórmula (1)
Figure imgf000138_0001
en el que
el anillo de piranosa es a-D-galactopiranosa,
A se selecciona de
Figure imgf000138_0002
en los que Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br; F; Cl; CN; NR19R20, en el que R19 y R20 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo, isopropilo, -C(=O)-R21, en el que R21 se selecciona de H y alquilo C1-3; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo opcionalmente sustituido con un F; y O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un F;
en el que R1-R5 se seleccionan independientemente entre H, CN, NH2, F, metilo opcionalmente sustituido con un F, y OCH3 opcionalmente sustituido con un F;
en el que R6 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C3-6 ramificado y cicloalquilo C3-7;
X se selecciona de S, SO, SO2, O, C=O, y CR7R8 en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, o halógeno;
en el que R27 se selecciona de un alquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado, alcoxi C1-6 y alcoxi C3-6 ramificado;
B se selecciona de a) un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado sustituido con un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH, y R14-CONH- en el que R14 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; o un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN, un halógeno, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R15-CONH- en el que R15 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; b) un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno; CN; -COOH; -CONR22R23, en el que R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R16-CONH- en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; c) un cicloalquilo C5-7, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un halógeno, CN, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH, y R17-CONH- en el que R17 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; y d) un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno; CN; -COOH; -CONR24R25, en el que R24 y R25 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, ciclopropilo, e isopropilo; alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un F; O-ciclopropilo, opcionalmente sustituido con un F; O-isopropilo, opcionalmente sustituido con un F; NR30R31, en el que R30 y R31 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 e isopropilo; OH; y R18-CONH- en el que R18 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; e) un alquilo C1-6 o alquilo C3-6 ramificado;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A se selecciona de la fórmula 2 en la que R1-R5 se seleccionan independientemente de H, F, metilo opcionalmente sustituido con un F, y OCH3 opcionalmente sustituido con un F.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A se selecciona de la fórmula 3 en la que Het1 se selecciona de un anillo heteroaromático de seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br, F, y Cl.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A se selecciona de la fórmula 4 en la que R6 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, y alquilo C3-6 ramificado, tal como CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, isopropilo y CH2CF3.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que A se selecciona de la fórmula 8 en la que R27 se selecciona de un alquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado, alcoxi C1-6 y alcoxi C3-6 ramificado.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que X se selecciona de S, SO, SO2, y O, tales como S, SO, y SO2.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que B se selecciona de un alquilo C1-6 sustituido con un fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Br, F, Cl, metilo opcionalmente sustituido con un F, y OCH3 opcionalmente sustituido por un F.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que B se selecciona de un alquilo C1-6, tal como alquilo C1-4, por ejemplo, etilo, propilo y butilo.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que B se selecciona de un arilo, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno; CN; metilo opcionalmente sustituido con un F; OCH3 opcionalmente sustituido con un F; OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F; OH; R16-CONH- en el que R16 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo; -COOH; NR28R29, en el que R28 y R29 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 e isopropilo; y -CONH2.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que B se selecciona de un heterociclo, tal como heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un halógeno; CN; metilo opcionalmente sustituido con un F; OCH3 opcionalmente sustituido con un F; OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F; OH; CONH2; NR30R31, en el que R30 y R31 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 e isopropilo; y R18-CONH- en el que R18 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que B se selecciona de un cicloalquilo C5-7, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un halógeno, metilo opcionalmente sustituido con un F, OCH3 opcionalmente sustituido con un F, OCH2CH3 opcionalmente sustituido con un F, OH y R17-CONH- en el que R17 se selecciona de alquilo C1-3 y ciclopropilo.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 seleccionado de:
3.4- Dimetilfenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Bromofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Etoxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Piridil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4-Acetanilidil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4-Metoxifenil-3 -desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2.3- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
Bencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Metoxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2- Naftil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Metilfenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- (Trifluorometil)fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Bromofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.5- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2.6- Dimetilfenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
1- Naftil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- (Trifluorometoxi)fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 2- Piridil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5 -trifluorofenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
4- Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido, 3,4-Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfona, 4-Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
Fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Cloro-4-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Tolil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4-Fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4-Trifluorometoxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, Fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
3- Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
4- Clorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
Ciclohexil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2.4.5- Triclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2.5- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Hidroxi-fenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Bromofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
2- Fenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, y
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido. 5- Cloropiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5-Bromopiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Cloro-5-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Cloro-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Cloro-6-fluoro-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3-Bromo-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5-Bromo-6-trifluorometil-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido 5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 5-Cloro-6-ciano-piridazin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfona, 5-Metoxi-6-ciano-piridazin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, y 5-Hidroxi-6-ciano-piridazin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3-Cloro-2,4-difluorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido, 3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.5- Dicloro-4-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3.4- Dicloro-6-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 3-Bromo-4-fluorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido, 3.4.5- Triclorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
5-Cloro-2-fluorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
5-Bromo-2-fluorofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
5-Cloro-2-metoxifenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
3-Yodofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
Picolinamida-5-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Cianofenil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
2- Cianopiridin-5-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Cloro-2-tienil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3- Carboxifenil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, Benzamide-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3,3'-difluoro-ciclohexil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, n-Butil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 2-Hidroxi-piridin-4-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2-Clorofenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Clorofenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2- Clorobencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorobencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
3- Clorofenetil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
4- Clorobencil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
Propil-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
2-Aminopiridin-4-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5- dimetilamino-nafatlen-2-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, Etil-3-desoxi-1-tio-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido,
S-5-Bromopiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido, R-5-Bromopiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido, 5-Bromopiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfona, S-5-Cloropiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
R-5-Cloropiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfóxido,
5-Dimetilamino-naftalen-2-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosil sulfona, 3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(etoxicarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(etilaminocarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5-Cloropiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5-Bromopiridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
3.4- Diclorofenil-3-desoxi-3-[4-(propil-carbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido,
5-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 5-Cloro-2-trifluorometil-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, 5-Cloro-6-ciano-piridin-3-il-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido, y 3-Cloro-4-cianofenil-3-desoxi-3-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-a-D-galactopiranósido.
13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como un portador o excipiente.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en un método para tratar un trastorno relacionado con la unión de una galectina 3 a un ligando en un mamífero, en el que dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en inflamación; fibrosis, tal como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis oftalmológica y fibrosis de la piel y el corazón; cicatrices; formación de queloides; formación de cicatrices aberrantes; adherencias quirúrgicas; choque séptico; cáncer, tal como carcinomas, sarcomas, leucemias y linfomas, tal como linfomas de células T; cánceres metastásicos; enfermedades autoinmunes, tales como psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico; desordenes metabólicos; cardiopatía; insuficiencia cardiaca; angiogénesis patológica, tal como angiogénesis ocular o una enfermedad o afección asociada con la angiogénesis ocular, por ejemplo, neovascularización relacionada con el cáncer; y enfermedades oculares, tales como degeneración macular relacionada con la edad y neovascularización corneal; aterosclerosis; enfermedades metabólicas tales como la diabetes; asma y otras enfermedades pulmonares intersticiales, incluido el síndrome de Hermanski-Pudlak, mesotelioma; trastornos del hígado, tal como esteatohepatitis no alcohólica.
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