JPH11506793A

JPH11506793A - エンドトキセミアの治療及び防止に有用な置換されたリポ糖類

Info

Publication number: JPH11506793A
Application number: JP9501868A
Authority: JP
Inventors: クリスト，ウィリアム・ジェイ; ロシニョール，ダニエル，ピー; 精一小林; カワタ，ツトム
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1995-06-05
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1999-06-15
Anticipated expiration: 2016-06-05
Also published as: KR19990022104A; EP0853627A1; ZA964666B; US7994154B2; AU707779C; US5750664A; JP2007269812A; ES2214543T3; HUP9802662A3; JP2011121970A; US5681824A; AU707779B2; HU221342B1; DE69631376T2; NO975644L; NO310239B1; US6184366B1; MX9709502A; US7737129B2; DK0853627T3

Abstract

(57)【要約】感染症(sepsis)、敗血症(septicemia)及び種々の敗血症性ショックの形を含むエンドトキセミアの予防的及び積極的治療に有用な新規な置換されたリポ糖類及びこれらの剤を用いる方法が提供される。これらの剤を調製する方法及びそこで有用な中間体も又提供される。

Description

【発明の詳細な説明】エンドトキセミアの治療及び防止に有用な置換されたリポ糖類発明の分野本発明はセプシス、敗血症、エンドトキセミア（内毒素症）及び種々の形の敗血症性ショックを含むエンドトキシン露出の予防的及び積極的(afflrmative)治療等において有用である化合物に関する。発明の背景本発明はエンドトキセミア(endotoxemia)の抑制剤として有用なリピドＡ(Lipi d Ａ)の同族体に関する。米国におけるグラム陰性菌血症の発生は致死率30−60％で年間約100,000乃至3 00,000であると推定されている。抗生物質がこの疾病に対する主化学療法として用いられる。しかしながら、それらの殺菌作用は細菌の分裂と付随するエンドトキシン、即ち細菌の外膜のリポ多糖類（ＬＰＳ）成分の放出を結果として生じ得る。この自由にされたＬＰＳは哺乳動物に多数の病理生理学的事象（ひとまとめにして、グラム陰性エンドトキセミア又は敗血症症候群と言及される）を誘起する。これらは熱、全身性炎症、伝染された脈管内凝固（ＤＩＣ）、低血圧症、急性腎不全、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、肝細胞破壊及び心機能不全を含む。エンドトキシンは敗血症ショックを開始するけれども、組織上には僅かしか影響しないか又は直接の毒性の影響はない。その代わりにそれは免疫生物学的反応（レスポンス）を誘発し、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１、インターロイキン−６及びインターロイキン−８の如きサイトカイン、及び酸化窒素の如き他の生物学的媒介物(mediators)並びに一列の二次的媒介物（例えば、プロスタグランジン、ロイコトリエン、インターフェロン、血小板活性化因子、エンドルフィン及びコロニー刺激因子）の放出のカスケードへと導く。これらのサイトカイン及び炎症性媒介物の病理生理学的濃度の発生は、血管運動の調子(tone)、微細血管透過性及び白血球及び血小板の凝集に影響し、全身性炎症反応症候群（又はＳＩＲＳ）及び敗血症ショックと称される症候群を惹起する。細菌性リポ多糖分子は三つの主たる区域を有する。即ち、長鎖多糖（Ｏ抗原）、コア区域及びリピドＡ区域である。全体のリポ多糖分子並びにその個々の構成成分は上述の毒性効果を所有する。これらの毒性効果の大半は、しかしながら、リピドＡ部分に起因すると信ぜられる。構造的に、リピドＡは長鎖脂肪酸によりアシル化された２リン酸化された２糖類から構成される。エンドトキシン関連の疾病に対する療法は一般に炎症性反応を制御することに向けられてきた。かかる療法はコルチコステロイド治療を含み、エンドトキシン媒介細胞膜損傷を改善し、ある種の生物学的媒介物の生産を減少することが示唆されている。又、細菌性ＬＰＳを中和するために設計された抗生物質の投与；低血圧症を抑圧するための剤又は敗血症症候群と組み合う低血圧効果を明らかに閉塞するナロキソンによる治療；及びシクロオキシゲナーゼを遮断し、それによりプロスタグランジン及びトロンボキサン(thromboxane)の如きある種の２次的媒介物(mediators)の生産を減少することを目的とする非ステロイド抗炎症薬による治療を含む。しかしながら、これらの今日までの治療法はどれも敗血症及び敗血症症候群から結果する罹患率及び死亡率における顕著な減少を生じなかった。かくしてこの疾患を積極的に治療するための剤に対する長く望まれた要求が存在する。 Christ等の「抗エンドトキシン化合物」U.S.S.N．07／935,050,1992年８月25 日出願は、その内容が引用によってここに包含されるが、以下に示すＢ531の如きある種の２糖類化合物をエンドトキセミアの治療に有用なものとして開示している。ある種のリポ２糖類を開示する他の参照文献はMacher等英国特許2,179,945，M eyers等英国特許2,220,211，Shiba等ヨーロッパ特許172,581，Anderson等米国特許4,495,346及びShiba等米国特許5,066,794を包含する。発明の概要本発明は新規なリポ糖類同族体を用いる敗血症、敗血症ショック、エンドトキセミア及び関連する疾患の治療に対し向けられている。本発明の化合物は増大された薬理学的選択性、有効性、及び特に増大せる作用の持続性の如き医薬的使用に対する利点を有している。本発明の代表的化合物である化合物１は以下に示される：更に本発明は任意のＬＰＳ媒介疾患の予防的及び積極的治療に向けられる。これらの疾患はセプシス、敗血症（エンドトキセミアを含むが、これに限定されない）、グラム陰性菌から結果するエンドトキセミア（その随伴する発熱、全身性炎症、伝染された脈管内凝固、低血圧症、急性腎不全、急性呼吸困難症候群、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、肝細胞破壊及び／又は心機能不全の症状と共に）及び種々の形の敗血症性ショック（エンドトキシンショックを含むが、これに限定されない）を含むが、これらに限定されない。又本発明の化合物はグラム陰性菌を含む種々のタイプの微生物による感染に対する局部的又は全身性の炎症反応及び予防的又は積極的治療及び消化管からのグラム陰性菌又はエンドトキシンのトランスロケーションに関連する疾患において有用であろう。これらの疾患は一緒に全身性炎症反応症候群又はＳＩＲＳと名付けられる（これらの用語の議論に対しては、Bone等、Chest 1992;101:1644-55参照）。定義本発明によれば、又ここに用いられる如く、次の用語が、明白に別に述べられないならば、次の意味をもっと定義される。「アルキル」の語は分枝されても又直鎖でもよい脂肪族有機基を意味し、所望によりアルキル鎖に沿う任意の位置で一又はより多くのハロゲン原子で置換され得る。アルキル基は１個の占有されない原子価を有する基、例えば-CH₂-CH₃及び２個の占有されない原子価を有するアルキレン基、例えば-CH₂-CH₂-の両方の基を含む。当業者に明白である様に、１個又は２個の占有されない原子価は化学的に安定な化合物を述べるのに適当なものとして用いられるであろう。ここに用いられる「プロドラッグ」の語は、薬（ドラッグ）よりもより少ない内因性活性を有するが、生物学的システムに対し投与される時、自発的化学反応の結果としてか、又は酵素を触媒とする又は代謝の反応によるか何れかにより「ドラッグ」物質を発生する任意の化合物を指す。アシルエステル類、炭酸塩類、リン酸塩類及びウレタン類の如き種々のプロドラッグが言及されるが、これらはここで例として包含される。説明された基は例示であり、凡てを網羅せず、当業者は他の公知の種類のプロドラッグを調製し得る。式１の化合物のかかるプロドラッグは本発明の範囲内に入る。「医薬的に許容可能な塩」は本発明の化合物と有機又は無機の酸又は塩基との結合から誘導される式１の化合物の塩を包含する。式１の化合物は非イオン化形及び塩形の両者において有用である。実際において塩の形の使用は塩基の形の使用に相当する；両方の形が本発明の範囲内である。「幾何異性体」の語は一般に当業者により理解される如く、「トランス」又は「シス」（又は"entgengen"又は"zusammen"）異性体を指す。凡ての幾何異性体は本発明の範囲内である。更に、本発明の化合物は非対称的炭素原子を含んでよく、このため立体異性体、即ち、エナンチオマー及びジアステレオマーの両者として存在し得る。凡ての立体異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲内に入ると考えられる。ここに引用される合成例は最も好ましい異性体を提供する。糖部分(moiety)に加えて追加の非対称性炭素が式１の化合物内に存在でき、例えば側鎖中に存在し得る。この場合において結果として生ずるジアステレオマーの凡ては本発明の範囲内に入ると考えられる。図面の簡単な説明第１図は化合物１によるＴＮＦ−α−放出の阻害を描き、本発明の化合物による人間全血中の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のＬＰＳ媒介による誘発の阻害を例証する。第２図は種々の時間に対する全血中の培養後の薬の拮抗的有効性を分析するために用いられる一般的スキームを示す。第３図は時間対ＴＮＦ−αを阻害する試験化合物の能力との間の関係を描き、化合物１がＢ531よりもＬＰＳ拮抗薬として作用の優れた持続期間を有することを示す。これらのデータは三重の各ランで７個の別々の実験の平均である。発明の詳細な説明新規リポ糖類一つの観点において本発明は一般式１の化合物からなる置換されたリポ糖類の新規な使用に関する。ここでＲ¹は次のものからなる群から選択される。ここで各Ｊ，Ｋ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキル；ＬはＯ，ＮＨ又はＣＨ₂；ＭはＯ又はＮＨ；そしてＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂であり；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ15アルキル；Ｒ³は次のものからなる群から選択される。直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ15アルキル，ここでＥはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂であり；各Ａ，Ｂ及びＤは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキル；Ｒ⁴は直鎖又は分岐のＣ4乃至Ｃ20アルキル、及びから選ばれ、ここで各Ｕ及びＶは独立に、直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ15アルキルであり、又Ｗは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキルであり；Ｒ_AはＲ⁵又はＲ⁵−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｒ⁵は水素、Ｊ'，−Ｊ'−ＯＨ，−Ｊ' −Ｏ−Ｋ'，−Ｊ'−Ｏ−Ｋ'−ＯＨ及び−Ｊ'−Ｏ−ＰＯ (ＯＨ)₂からなる群から選ばれ、ここで各Ｊ'及びＫ'は独立に直鎖又は分岐のＣ1 乃至Ｃ5アルキルであり；Ｒ⁶はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1乃至Ｃ5アルコキシ及びＣ1乃至Ｃ5アシロキシからなる群から選ばれ；Ａ¹及びＡ²は独立に次のものからなる群から選択されるここでＺは直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ10アルキル；及びそれらの医薬的に許容され得る塩である。上式の実施態様は以下のもの又は以下のものの組み合わせを含む。Ｒ²はＣ8乃至Ｃ15の直鎖又は分岐アルキル；Ｒ²はＣ9乃至Ｃ12の直鎖又は分岐アルキル；Ｒ²はＣ10直鎖又は分岐アルキル；Ａ¹及びＡ²は、独立に、ＯＨ又は−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂；Ｒ⁶はヒドロキシ；Ｒ⁵はＣ1乃至Ｃ5の直鎖又は分岐アルキル；Ｒ¹は次のものからなる群から選択されるここで各Ｊ，Ｋ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキル；Ｒ³は次のものからなる群から選択される。ここで各Ａ，Ｂ及びＤは独立に直鎖又は分岐Ｃ1乃至Ｃ15アルキル；Ｒ³の二重結合はシス又はツーザンメン；Ｒ³の二重結合はトランス又はエントゲーゲン；Ｒ⁴は直鎖又は分岐のＣ4乃至Ｃ20アルキル及びからなる群から選択され、ここでＵは直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ5アルキル、Ｖは直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ12アルキル、又Ｗは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル；Ｒ_AはＲ⁵；及びＲ_AはＲ⁵−Ｏ−ＣＨ₂−である。他の実施態様においては、各Ａ¹及びＡ²は独立にＯＨ及び−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂ からなる群から選択され；Ｒ¹は次のものからなる群から選択されるここで各Ｊ，Ｋ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキルであり；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ8乃至Ｃ15アルキルであり；Ｒ³は次のものからなる群から選択されるここで各Ａ，Ｂ及びＤは独立に直鎖又は分岐Ｃ1乃至Ｃ15アルキルであり；Ｒ⁴はである。ここでＵは直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ5アルキルであり、Ｖは直鎖又は分岐のＣ 5乃至Ｃ12アルキルであり、又Ｗは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキルであり；又Ｒ⁵は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキルであり；そしてＲ⁶はヒドロキシである。他の実施態様において、Ａ¹及びＡ²は−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹は次のものから成る群から選択されるここで各Ｊ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキルであり、又Ｋは直鎖又は分岐のＣ8乃至Ｃ15アルキルであり；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ8乃至Ｃ15アルキルであり；Ｒ³はであり、ここでＡは直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ12アルキルであり、又Ｂは直鎖又は分岐のＣ6乃至Ｃ12アルキルであり、Ｒ⁴はであり、ここでＵは直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ5アルキルであり、Ｖは直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ12アルキルであり、又Ｗは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキルであり；そしてＲ⁵は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキルであり、そしてＲ⁶はヒドロキシである。他の実施態様において、Ａ¹及びＡ²は−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹は次のものから成る群から選択されここで各Ｊ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ3アルキルであり、又Ｋは直鎖又は分岐のＣ10乃至Ｃ12アルキルであり；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ9乃至Ｃ12アルキルであり；Ｒ³はであり、ここでＡは直鎖又は分岐のＣ8乃至Ｃ12アルキルであり、Ｂは直鎖又は分岐のＣ6乃至Ｃ10アルキルであり、Ｒ⁴はであり、ここでＵは直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ4アルキルであり、Ｖは直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ10アルキルであり、又Ｗは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ3アルキルであり；そしてＲ⁵は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ3アルキルであり、そしてＲ⁶はヒドロキシである。他の実施態様において、Ａ¹及びＡ²は−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹はＲ²は(ＣＨ₂)₉ＣＨ₃であり；Ｒ³はＲ⁴はＲ⁵は−ＣＨ₃であり；Ｒ⁶はヒドロキシである。又本発明の範囲内にはＲ¹及びＲ³がスルホニルである化合物、即ちこれらの側鎖上のカルボニルがＳＯ₂で置換される化合物がある。これらの化合物は適当に置換されたアルコール性糖を適当なアルキルスルホニルクロリドで処理することにより調製され得る。かくしてＲ¹及びＲ³は上に定義される如きＡ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｊ，Ｋ，Ｌ，Ｑ及びＭをもつ次のものから選択され得る：更に本発明の範囲内にはＲ³側鎖内の不飽和点が二重又は三重の炭素−炭素結合ではなくて、所望に応じ置換された芳香族基である化合物、即ちＲ³が次の構造を有し得る化合物がある：ここでＥはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂であり；各Ａは直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキレンであり；Ｄは直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキルであり；ＦはＨ，−ＯＴ，ＮＴ¹Ｔ²，−ＣＯ2Ｔ又はフェニルであり、ここでＴ，Ｔ¹及びＴ² の各々は独立に水索又はＣ1乃至Ｃ5アルキルから選択され；Ｂは直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキルであり；一般に好ましいものは次の化合物であり、ここで：Ｒ¹はからなる群から選択され：ここで各Ｊ，Ｋ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキルであり；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ8乃至Ｃ12アルキルであり；Ｒ³はからなる群から選択され：ここで各Ａ，Ｂ及びＤは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキルであり；Ｒ⁴はであり、ここでＵは直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ5アルキルであり、Ｖは直鎖又は分岐のＣ4乃至Ｃ10アルキルであり、又Ｗは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキルであり；Ｒ⁵は水素、−Ｊ'及び−Ｊ'ＯＨからなる群から選択され、ここでＪ'はＣ1乃至Ｃ5の直鎖又は分岐のアルキルであり、Ｒ⁶はヒドロキシ、ハロゲン及びＣ1乃至Ｃ5アシロキシからなる群から選択され；各Ａ¹及びＡ²は独立にＯＨ及びからなる群から選択され、及びそれらの医薬的に受容可能な塩である。最も好ましいものは式１の化合物において次のものである：Ｒ¹はからなる群から選択され：ここでＪは直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキルであり、又Ｋは直鎖又は分岐のＣ9乃至Ｃ14アルキルであり；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ8乃至Ｃ12アルキルであり；Ｒ³はであり、ここでＡは直鎖又は分岐のＣ6乃至Ｃ12アルキルであり、又Ｂは直鎖又は分岐のＣ4乃至Ｃ8アルキルであり；Ｒ⁴はであり、ここでＵは直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ4アルキルであり、Ｖは直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ9アルキルであり、又Ｗは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ3アルキルであり；Ｒ⁵はＣ1乃至Ｃ3直鎖又は分岐のアルキルであり；Ｒ⁶はヒドロキシであり；Ａ¹及びＡ²はであり、及びそれらの医薬的に受容可能な塩である。一般的合成方法本発明は又式１の化合物を調製するための方法にも向けられている。ここに開示されるのは本発明のさまざまに置換された化合物を調製するための一般的合成ルートである。本発明の化合物、化合物１に対する合成が下記に示される。試薬及び出発物質の大半は当業者によく知られている。この調製のためのある種の試薬及び出発物質は詳細にChrist他の米国出願07／935,050中に述べられており、これは米国特許第5,530,113として発行されるであろうが、この開示がここに引用により包含される。本発明の化合物の一つの合成は下記に略述される。この例は化合物１の調製を述べるけれども、代わりの出発物質の使用は本発明の他の同族体を生成させるであろう。かくして合成は実際その性質が一般的である。例えば合成ステップ２２における代わりのアルキル化剤の使用はＲ1において構造的に異なる置換基をもつ同族体を提供するであろう。Ｒ2における置換パターンはステップ１５における適当なアルキル化剤の使用により制御される。更に合成中のステップ２５における適当な代わりの化合物の置換はＲ3に関して異なる同族体を製造するであろう。Ｒ_Aに酸素化された側鎖のない同族体は当業者によく知られる様に下記に示す合成スキームにおける僅かな変動を用いることにより調製され得る。Ｒ_Aがメチルである化合物に対しては、例えば、合成ステップ８における生成物、トシレートはフィンクルスタイン(Finklestein)反応において沃素により置換されたこの残存基を有し得る。沃素化合物はＲ_Aにおいてメチル基を与えるため亜鉛金属による処理により脱ハロゲン化され得る。Ｒ4側鎖の代表的合成は下記に略述される。この側鎖の変形の調製は出発物質を他の適当な出発物質で置き換えることにより達成され得る。例えばこの側鎖の長さ又は分枝は適当な出発物質で出発することにより調製され得る。かくしてステップ６における代わりのトシレートの使用はＲ4における変形を製造するであろう。かくして下記に簡単に略述される合成は本発明の化合物への融通のきく通路を提供する。（合成に関する詳細に対しては、以下の実験例参照）。出願人は上記ルート、ルート１がより安い出発物質の使用、高い収量及びより少ない毒性の化学剤の使用の如き種々の因子により本発明の化合物を調製する優れた方法であると信ずるが、下記に示すルート、ルート２は本発明の化合物を調製するために使用され得る。試薬及び出発物質の大半は当業者によく知られている。この調製のためのある種の試薬及び出発物質は詳細にChrist等により米国出願07／935,050中に述べられており、その開示はここに引用によって包含される。この例は化合物１の調製を述べるけれども、代わりの出発物質の使用は本発明の他の同族体を生ずるであろう。かくして合成は実にその性質において一般的である。例えば中間体Ｕの調製における代わりのアルキル化剤の使用は、Ｒ1において構造的に異なる置換基をもつ同族体を提供するであろう。Ｒ2における置換パターンは中間体Ｏの調製における適当なアルキル化剤の使用により制御される。更に中間体Ｇの調製における中間体Ｅに対する適当な代わりの化合物の置換はＲ3に関して異なる同族体を製造するであろう。Ｒ4側鎖の代表的合成が下記に略述される。この側鎖の変形の調製は出発物質を他の適当な出発物質で置換することにより達成され得る。例えば、この側鎖の長さ又は分枝は適当な出発物質で出発することにより調製され得る。（合成に関する詳細に対しては下記の実験例参照）。「左の」部分の代表的調製は下記に略述される。化合物１の「右」部分の代表的合成は下記に示される。分子のこれら二つの「半部」は次で下記に略述される如く連結され、そして更に化合物１を与える様仕上げられる。製剤(FORMULATIONS) リピドＡ同族体は標的細胞のＬＰＳ活性化の適当な阻害を提供する投薬量で投与される；一般にこれらの投薬量は、好ましくは、0.01−50mgの間／患者、より好ましくは0.05−25mgの間／患者であり、最も好ましくは１−12mgの間／患者である。最も好ましくは、投薬量は連続注入(infusion)として３日に亘り投与される。ここに用いられる非経口の語は種々の注入テクニックをもつ皮下、静脈内、筋肉内及び動脈内注射を含む。ここに用いられる動脈内及び静脈内注射はカテーテルを通しての投与を含む。ある適応症に対して好ましいのは、治療される組織又は器官に対する急速な接近を許容する投与方法であり、エンドトキセミアの治療のための静脈注射の如きである。活性成分を含む医薬組成物は意図する投与方法に対して適当な任意の形状であり得る。発明の水性懸濁液は水性懸濁液の生産に対し適当な賦形剤と混合した活性物質を含む。かかる賦形剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム及びアカシアゴムの如き懸濁剤及び天然産のホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドの長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）の如き分散又は湿潤剤を含む。水性懸濁液は又ｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートのエチルの如き一又はより多くの保存剤を含み得る。発明の医薬組成物は好ましくは無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の如き無菌の注射可能な製剤の形である。この懸濁液は上記に述べられたそれらの適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知のやり方で製剤化され得る。無菌の注射可能な製剤は又無毒な非経口的に受容可能な希釈剤又は溶剤、例えば１，３− ブタンジオール中の溶液又は親油化粉末として調製された無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクル及び溶剤の中には水、リンガー(Ringer's)溶液及び等張性(isotonic)の塩化ナトリウム溶液がある。加うるに、無菌の固定オイルが溶剤又は懸濁媒体として適宜に使用され得る。この目的に対しては任意の無菌性固定オイルが使用され得て、合成モノ又はジグリセリドを含む。加うるに、オレイン酸の如き脂肪酸が同様に注射可能物の調製に使用され得る。非経口投与に対して適当な製剤は水性及び非水性の等張性無菌注射溶液を包含し、これは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬及び構成体を意図された受容体の血液と等張性にする溶質を含み得る；そして水性及び非水性無菌懸濁液を包含し、これは懸濁剤及び濃化剤を含み得る。製剤は単位投与量又は多投与量をシールした容器、例えばアンプル及びバイアルの形で提出され得、又凍結乾燥（親油化）された状態で貯蔵され得て、これは使用の直前に無菌の液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする。即時調合注射溶液及び懸濁液は既述の種類の無菌の粉末から調製され得る。併しながら任意の特定の患者に対する特定の投与量レベルは使用される特定の化合物の活性；治療される個人の年令、体重、一般的健康及び性；投与の時間及びルート；排泄の割合；以前に投与された他の薬；及び治療を受けている特定の疾病の厳しさを含む種々の因子に依存するであろうことが理解されるであろう。例発明の方法の使用の例は以下のものを包含する。本発明の化合物及びそれらの調製は更にこれらの化合物が調製され又は使用されるプロセスのあるものを示す例により理解され得る。これらの例は発明を特に限定するものとして解釈さるべきでなく、今知られ又は後に発展される発明の変形は以下に請求される本発明の範囲内に入るものと考慮される。本発明の化合物は下記の表による化合物番号により言及される。化学的例別にことわらなければ、凡ての反応は不活性雰囲気下で実施された。中間体及び最終生成物はそれらの提案された構造と調和するスペクトル分析（例えば、核磁気共鳴スペクトロスコピー及び／又は質量スペクトロスコピー）を与えた。反応はシリカゲル薄層クロマトグラフィーによりモニターされた。別にことわらなければ、調製(preparative)クロマトグラフィーはシリカゲル上で実行された。ルート１による化合物１の調製凡ての敏感な反応は別にことわらない限り、窒素下に且つ乾いた機器内で、無水硫酸ナトリウムを乾燥剤として用いて行われた。凡ての生成物は満足な核磁気共鳴スペクトルを与えた。物質（５kg）がシリカ上でクロマトグラフされ、ヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジェント（100％対33％ヘキサン）で溶出された。純粋なフラクションが結合され且つ蒸留された（0.15mmHgにおいて97−100℃）。精製された物質の収量4.5 13ｇ。ＴＨＦ 12.6Ｌ中のエステル（4500ｇ、22.2モル）の氷冷溶液に対し、水の10.8Ｌ中の水酸化ナトリウム（27モル）が添加された。混合物は短く撹拌され、濃塩酸2.5Ｌが添加された。層が分離され、水性層がＥｔＯＡｃで再抽出された。結合された有機層が塩水で洗滌され、硫酸ナトリウム上で乾燥され且つ濃縮された。生成物はゆっくり結晶化し、白色粉末2983ｇを与えた。アセトニトリル33Ｌ中の酸（15.8モル）の溶液に対し、ジシクロヘキシルアミン（16.7モル）が添加された。溶液は60℃に加熱され、一晩放置冷却された。結晶が集められ、溶剤で２度洗滌され、アセトニトリルから再結晶された。先にメタノールで洗滌されたアンバーライトＩＲ-120ＰＬＵＳ（12kg）のＥｔＯＡｃ（ 24L）及び水（24Ｌ）中の懸濁液に対し、上記塩が添加された。混合物は数時間撹拌され、有機層が分離した。水性層はＥｔＯＡｃ（12Ｌ）で再抽出され、結合された有機層は乾燥され（硫酸ナトリウム）且つ濃縮されて白色固体の2.997ｇを与えた。水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中の熱（〜67℃）１Ｍ溶液（８Ｌ）に対し、ゆっくりと酸（１kg）のＴＨＦ４Ｌ中の溶液が添加された。溶液は一晩放置冷却された。溶液はゆっくり１ＭＨＣｌ水溶液（５Ｌ）に対し添加された。混合物はトルエン（12Ｌ）で抽出された。有機層は重炭酸ナトリウム溶液で洗滌され、乾燥され（硫酸ナトリウム）、溶剤は真空下で除去されてシロップを与え、これは103℃で蒸留されて淡黄色の油914ｇを与えた。ピリジン（３Ｌ）中のジオール（913.8ｇ）の０℃溶液に対し、トリエチルアミン３Ｌが添加され、次いでピリジン（1.5Ｌ）中の塩化トシル（１kg）の溶液及びトリエチルアミン（1.5Ｌ）が添加された。混合物は一晩放置暖められ、６ＭＨＣｌ水溶液（16Ｌ）及び塩化メチレン（８Ｌ）の冷溶液上に注がれた。有機層が分離され、水性層は追加の塩化メチレンで抽出された。結合された有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶液は減圧下で除去された。残渣は二度シリカ上でクロマトグラフされ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１乃至１：６）のグラジェントで溶出されてトシレート642ｇを与えた。ＤＭＦ 1.15Ｌ及びＴＨＦ 1.IＬ中の60％水素化ナトリウム油分散（8.68モル）の懸濁液に対し、ゆっくりとＤＭＦ 1.15Ｌ及びＴＨＦ1.IＬ中のトシレート（1.139kg）及び沃化メチル（7.7kg）が添加された。混合物は一晩撹拌され、次いでＤＭＦ（３Ｌ）で希釈され、そしてゆっくりと塩化アンモニウムの飽和水溶液に対し添加された。混合物はヘキサン（８Ｌ）で抽出され、それは乾燥され（硫酸ナトリウム）そして溶剤が除去されてオレンジ／ブラウンの油を与えた。油はシリカ上でクロマトグラフされ、そしてグラジェント（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ 100：０乃至６：１）で溶出されて、淡黄色油940ｇを与えた。メタノール５Ｌ中のアミノ糖（1019ｇ）の懸濁液に対しＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの25％溶液（1080mL，５モル）が添加され、次いでエチルトリフルオロアセテート610mLが続いた。混合物は一晩撹拌され、溶剤は減圧下に除去され、残渣はイソプロパノールでTITURATEされた。混合物は一晩撹拌され、残渣は追加のイソプロパノールで洗滌され、生成物1369ｇを与えた。ヒドロキシ糖（1300ｇ）のピリジン（４Ｌ）中の懸濁液に対し、ジメチルアンモニウムピリジン（79ｇ）、続いて無水酢酸（2713mL）が添加された。混合物は一晩撹拌された。溶剤は減圧下に除去された。トルエン（５×500mL）が添加され、又減圧下に除去されて固体を与え、これはシリカ上でクロマトグラフされた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）での溶出は白色固体1479ｇを与えた。アセチル化糖（1479ｇ）の塩化メチレン８Ｌ中の溶液に対してアリル(allyl) アルコール（764mL）が添加され、次いで４塩化錫(976mL)がゆっくり添加された。混合物は一晩撹拌され、水冷水（7.5Ｌ）上にゆっくり注がれた。有機層が分離され、水性層は追加の塩化メチレンで洗滌された。一緒にされた有機層は重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌され、乾燥され、減圧下で乾燥された。残渣はシリガ (7.5kg）上でクロマトグラフされ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃグラジェント（４：１乃至１：１）で溶出されて、薄黄色の油1327ｇを与えた。保護された糖（1322ｇ）のメタノール8.5Ｌ中の氷冷溶液に対しメタノール(43 7mL)中のＮａＯＡｃの25％溶液が１時間添加された。これに対しアンバーライトＩＲ-120 Plus樹脂の先に洗滌された1740ｇが添加された。混合物は濾過され、濃縮され、且つ残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。メタノールでの溶出は生成物907ｇを与えた。トリオールがアセトン（7.5Ｌ）中に懸濁され、樟脳スルホン酸（85ｇ）が添加され、次いで２，２−ジメトキシプロパン（965mL）がゆっくり添加された。混合物が一晩撹拌され、続いてトリエチルアミン（51mL）が添加された。溶剤が減圧下に除去されて褐色固体を与え、これはシリカ上でクロマトグラフされた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃグラジェント（３：１乃至２：１）での溶出はセミ白色のガム842ｇを与えた。ＴＨＦ 2.2Ｌ及びＤＭＦ 580mL中の60％水素化ナトリウム分散（82ｇ）の懸濁液に対し、トシレート（351ｇ）及びＴＨＦ 1360mL及びＤＭＦ 360mLの混合物中の遊離(free)アルコール（400ｇ）の溶液が添加された。混合物は一晩撹拌された。混合物は氷中で冷却され、メタノールが添加され、次いで水（２Ｌ）が添加された。混合物はＥｔＯＡｃで３回抽出された。一緒にされた有機層は乾燥され、濃縮された。得られた混合物はシリカ上でクロマトグラフされた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（19：１乃至１：１）によるグラジェント溶出は711ｇを与えた。テフロンボトル中のアセトニトリル1500mL中の48％弗化水素酸水溶液の混合物に対し、出発物質（613ｇ）のアセトニトリル750mL及び塩化メチレン750mL中の溶液が添加された。混合物は１時間撹拌され、水８Ｌ上に注がれた。混合物は塩化メチレン（４×２Ｌ）で抽出された。一緒にされた有機層は上記重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌され、乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。塩化メチレン：メタノール（39：１乃至９：１）でのグラジェント溶出は生成物519ｇを与えた。ジオール（577ｇ）のピリジン（５Ｌ）中の溶液に対し塩化トシル（339ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（14.5ｇ）が添加された。混合物は室温で２日撹拌され、次いで冷１Ｍ塩酸水溶液14Ｌ上に注がれた。混合物は塩化メチレンで抽出された（２×５Ｌ）。一緒にされた有機層は乾燥、濃縮された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされ、グラジェント溶出（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，６：１乃至１：１）は黄色シロップ632ｇを与え、これは放置するとゆっくり結晶化した。メタノール（1825mL）中ＤＭＦ（1365mL）中の25％ナトリウムメトキシドの85 ℃溶液に対しＤＭＦ（1365mL）中のトシレート（714ｇ）が1.25時間に亘り添加された。混合物は30分撹拌され、４℃に冷却され、１Ｍ塩酸水溶液及び氷4.6kg の混合物上に注がれた。混合物は30分間撹拌され、濾過された。濾液は水２Ｌで洗滌され、一緒にされた水性層はＥｔＯＡｃ２×４Ｌで抽出された。一緒にされた有機層は乾燥され、濃縮された。残渣はシリカ上のクロマトグラフにより精製された。グラジェント溶出（ヘキサン：酢酸エチル３：１乃至１：１）は薄黄乃至白色固体549ｇを与えた。この反応はアルゴン下で行われた。ＤＭＳＯ 440mL中のカリウムｔ−ブトキシド（139ｇ）の溶液に対し、糖（247ｇ）の無水ＤＭＳＯ中の溶液が添加された。混合物は85℃に1.5時間で加熱され、次いで水250mLが添加され、混合物は85℃において一晩加熱され、氷冷中で冷却された。混合物は塩水（プライン）3.5Ｌ上に注がれ、混合物は塩化メチレン３×750mLで抽出された。一緒にされた有機層は乾燥され、濃縮されて褐色の油560ｇを生じた。遊離アミン（199ｇ）、ＴＨＦ 780mL及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液390mLの混合物に対しＴroc-Ｃｌ(157ｇ)が添加された。1/2時間後、混合物はゆっくり40 ％メチルアミン水溶液500mL及び水３Ｌの溶液上に注がれた。混合物は塩化メチレン２×1750mLで抽出された。一緒にされた有機層は乾燥され濃縮された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１乃至１：１）によるグラジェント溶出は黄乃至灰白色固体287ｇの定量的収量を与えた。ヒドロキシ糖の塩化メチレン２Ｌ中の溶液に対しテトラゾール(155.6ｇ)が添加され、続いてジアリルジイソプロピルホスホールアミダイト(diallyldiisopro pylphosphoramidite)(182mL)が添加された。ェート)(455.6ｇ)、水(1.25Ｌ)及びＴＨＦ(2.5Ｌ)の氷冷混合物上に注がれた。1 5分後、この混合物は冷10％チオ硫酸ナトリウム水溶液上に注がれた。15分後、混合物は塩化メチレン２Ｌで抽出された。有機層が分離され、水溶液層は塩化メチレンで再抽出され、一緒にされた有機層は乾燥され、溶剤は真空下で除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。ヘキサン／酢酸エチル（６：１乃至２：１）でのグラジェント溶出は薄黄色シロップの205.7ｇを与えた。テフロン容器内の48％弗化水素酸水溶液400mLのアセトニトリル1.2Ｌ中の溶液に対し、糖138.8ｇの塩化メチレン500mL中の溶液が添加された。混合物は一晩撹拌され、水３Ｌで希釈され、そして塩化メチレン2.4Ｌで抽出された。有機層は重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌され、乾燥され、そして溶剤は減圧下で除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。グラジェント溶出（ヘキサン：酢酸エチル２：１乃至１：１）に続いて塩化メチレン：メタノール（19：１乃至９：１）のグラジェントでの溶出は、ワックス状ガムとして129.2ｇを与えた。１−デカノール450ｇのトリエチルアミン685mL及び塩化メチレン1125mL中の氷冷溶液に対し、塩化メシル(mesyl)330mLが添加された。氷浴は1/2時間後に除去され、溶剤は減圧下で除去された。残渣に対し１Ｍ塩酸水溶液2.5Ｌが添加された。有機層が一緒にされ、乾燥され、そして溶剤は減圧下に除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。１：１ヘキサン：酢酸エチルによる溶出は生成物651ｇを与えた。 60％水素化ナトリウム鉱物油分散のＴＨＦ 1Ｌ及びＤＭＦ 470mL中の懸濁液に対しアルコールのＤＭＦ 280mL及びＴＨＦ 1Ｌ中の溶液が１時間にわたり添加された。メシレート(mesylate)470ｇが次いで15分にわたり添加された。２日後メタノール400mLが添加され、続いて氷４kg及び水４Ｌが添加された。この混合物は酢酸エチル２×４Ｌで抽出された。一緒にされた有機層は乾燥され、そして溶剤は減圧下に除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃによるグラジェント溶出（39：１乃至２：１）は618ｇを与えた。糖520ｇの氷酢酸5.2Ｌ及び水1.3Ｌ中の溶液が一晩撹拌された。それは水7.5Ｌ上に注がれ、濾過された。濾液はトルエン（３×500mL）との減圧下の共沸蒸留により乾燥され、458ｇを与えた。この反応はアルゴン下で行われた。カリウムｔ−ブトキシド295ｇのＤＭＳＯ 1Ｌ中の懸濁液に対し、糖340ｇのＤＭＳＯ 1.5Ｌ中の溶液が添加された。混合物は85℃へ1 1/4時間で加熱され、３Ｍ水酸化カリウム水溶液1.4Ｌが添加され、混合物は一晩85℃で撹拌された。混合物は室温へ冷却され、塩水3.5Ｌ及び水3.5Ｌの混合物上に注がれた。混合物は３回塩化メチレンで抽出され、溶剤は減圧下で除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされ、塩化メチレン：メタノール（19：１乃至４：１）でのグラジェント溶出は生成物740ｇを与えた。アミノ糖740ｇのベンゾフェノンイミン338ｇ中の溶液が45℃で一晩加熱された。混合物はシリカ上でクロマトグラフされ、ヘキサン／酢酸エチル（39：１乃至１／１）のグラジェントで溶出され、薄黄色固体371ｇを与えた。ジオール糖366ｇのＤＭＦ 1.3Ｌ中の溶液に対しイミダゾール118 ｇが添加され、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロライド117ｇが添加された。５分後、混合物は飽和重炭酸ナトリウム水溶液1.4Ｌ上に注がれた。混合物は酢酸エチルで３回抽出された。有機層は一緒にされ、溶剤は減圧下に除去され、残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。ヘキサン／酢酸エチル（49：１乃至４：１）のグラジェント溶出はシロップ446ｇを与えた。アルコール437ｇのトルエン３Ｌ中の溶液に対し、ピリジン225mLが添加され、溶液は氷浴中で冷却された。ホスゲンのトルエン中1.9Ｍ溶液531mLが添加され、溶液は10分間撹拌された。アリルアルコール469mLが添加された。40分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2.3Ｌが添加され、混合物は酢酸エチルで抽出された。有機層は分離され、乾燥され、そして溶剤は減圧下で除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。ヘキサン／酢酸エチル（49：１乃至４：１）でのグラジェント溶出は黄色シロップ441ｇを与えた。糖431ｇのＴＨＦ 200mL中の溶液に対し、氷酢酸330mL及び水110mLが添加された。混合物は３時間撹拌され、氷中で冷却され、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液6. 6Ｌが添加された。混合物は塩化メチレン２×２Ｌで抽出された。一緒にされた有機層は乾燥され、溶剤は減圧下で除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。塩化メチレン／メタノール（19：１乃至４：１）はアミン309ｇをシロップとして与えた。アミノ糖309ｇの塩化メチレン３Ｌ中の氷冷溶液に対し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）435ｇが添加され、続いて10分でカルボン酸275ｇが添加された。10分後混合物は飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出された。有機層は分離され、水性層は塩化メチレンで再抽出され、一緒にされた有機層は乾燥され、溶剤は減圧下で除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。グラジェント溶出（ヘキサン／酢酸エチル19：１乃至３：１）は薄黄色シロップ338ｇを与えた。 48％弗化水素酸11mLのアセトニトリル293mL中の溶液に対し、シリカゲル4.6ｇが添加され、続いて糖146.7ｇの塩化メチレン147mL中の溶液が添加された。１時間半後混合物は水975mLで稀釈され、塩化メチレンで抽出された。有機層は分離され、水性層は塩化メチレンで再抽出された。一緒にされた有機層は重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌され、乾燥され、そして溶剤は減圧下に除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。グラジェント溶出（ヘキサン：酢酸エチル５：１乃至０：１）は灰白色ワックス状固体の110.4ｇを与えた。糖129ｇのトリクロロアセトニトリル500ｇ中の溶液に対し炭酸カリウム240ｇが添加された。混合物は１時間半撹拌され、珪藻土を通して濾過された。濾過ケーキは塩化メチレンで洗滌され、濾液は一緒にされ、溶剤は減圧下で除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。グラジェント溶出（ヘキサン：酢酸エチル１：１乃至０：１）は黄色ガム145.7ｇを与えた。左方の糖145.7ｇ及び右方の糖109.2ｇがトルエン（３×200mL）を蒸発することにより共沸的に乾燥された。２つの糖の塩化メチレン750mL中の溶液が銀トリフレート(triflate)62.7ｇの塩化メチレン130mL中の氷冷溶液に対し添加された。混合物は室温まで暖められ、一晩撹拌された。混合物は飽和重炭酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウム水溶液上に注がれた。有機層は分離され、水性層は塩化メチレンで洗滌された。一緒にされた有機層は乾燥され、溶剤は減圧下に除去された。残渣はシリカ上で２回クロマトグラフされた。ヘキサン：酢酸エチル（５：１乃至１：１）でのグラジェント溶出は粘着性フォームの189.56ｇを与えた。二糖188.7ｇのＴＨＦ 590mL中の溶液に対し亜鉛末457.6ｇが添加され、続いて氷酢酸395mLが添加された。１時間半後、混合物は珪藻土を通して濾過され、濾過ケーキはＴＨＦで洗滌された。有機層は一緒にされ、溶剤は減圧下に除去された。残渣は残渣から蒸留されたベンゼン（４×250mL）により共沸的に乾燥され、ピンクのガム223.1ｇを与えた。糖223.1gのＴＨＦ 1.3Ｌ中の溶液に対し、重炭酸ナトリウム37.5ｇの水250mL 中の溶液が添加された。シス−11−オクタデセノイルクロライド67.4ｇが添加された。10分後混合物は酢酸エチルで二度抽出された。一緒にされた有機層は乾燥され、溶剤は減圧下に除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。ヘキサン：酢酸エチル（２：１乃至０：１）でのグラジェント溶出は薄黄色のワックス160.2ｇを与えた。テフロンボトル中の糖161.3ｇの塩化メチレン215mL中の溶液が48％弗化水素酸 150mLのアセトニトリル474mL中の溶液に対し添加された。４時間後、混合物は水 500mL上に注がれた。混合物は塩化メチレンで２度抽出された。一緒にされた有機層は飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌、乾燥され、溶剤は減圧下に除去された。残渣はシリカ上でクロマトグラフされた。グラジェント溶出（塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール500：500：20乃至500：500：160）は黄色ワッタス状ガムを与えた。糖719mgが塩化メチレンに溶解され、硫酸ナトリウム（1.4ｇ）が添加された。ジアリルジイソプロピルホスフォールアミダイト（189μＬ）及びテトラゾール（162mg）が添加され、混合物は10分間撹拌され、次いで−78℃へ冷却された。ｍ−クロロ過安息香酸（192mg）の塩化メチレン（４mL）中の溶液が滴下された。混合物はチオ硫酸ナトリウム水溶液及び重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌され、乾燥され（硫酸ナトリウム）、溶剤は減圧下で除去された。残渣はクロマトグラフされ660mgを与えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（166mg）のテトラヒドロフラン：酢酸（10：１）混合物２mL中の溶液に対し中間体Ｚ（660mg）の同じ溶剤混合物３mL中の溶液が添加された。30分後追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が添加された。追加の1 1/2時間後、トルエンが添加され、溶剤は減圧下に除去された。混合物はジエチルアミノエチルセルロース上のクロマトグラフィーにより精製された。精製された混合物は0.1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解され、0.45μの無菌フィルターを通して濾過され、ＹＭＣ-Pack ＯＤＳ-ＡＰコラム上のＨＰＬＣにより精製されて、化合物１の1 30mgを与えた。上述の方法によりなされた化合物１に対する分析データが下記に与えられる：化合物１：¹H NMR(CD₃OD)δ：5.3(1H,m)，4.6(1,m)，4.0(m,m)，3.9(1H,d)，3.7 (1H,t)，3.6(1H,t)，3.4(3H,s)，3.3(3H,t)，2.6(2H,t)，2.3(2H,m)，2.0(2H,m) ，1.7-1.2(m,m)，0.9(6H,t) ³¹P NMR(CD₃OD)δ：4.71，3.98ルート２による化合物１の調製化合物１の調製例１：中間体Ｂ Christ等のヨーロッパ特許出願92309057.5の方法により調製された中間体Ａ（ 15ｇ）のＣＨ₂Ｃl₂(150ml)及び48％ＨＢＦ₄（29.2ｇ）中の懸濁液が、氷浴により冷却され、これにＴＭＳＣＨＮ₂（ヘキサン中２Ｍ溶液として165mL）が添加された。混合物はＴＬＣにより反応が殆ど完了するまで撹拌され、次いでメタノール（20mL）が添加され、続いて酢酸（10mL）が添加された。重炭酸ナトリウム水溶液が添加され、混合物は塩化メチレンで抽出された。混合物は乾燥され（硫酸ナトリウム）、溶剤は塩化メチレンで除去された。残渣のクロマトグラフィーはＢ，14.9ｇを与えた。例２：中間体ＣＢ（14.9ｇ）の塩化メチレン（100mL）中の冷（０℃）溶液に対しゆっくりとジイソブチルアルミニウムクロライド（ヘキサン中１Ｍ溶液として140mL）が反応の完了がＴＬＣで決定されるまでゆっくり添加された。反応は１Ｎ塩酸（100m L）水溶液の添加によりクエンチされ、続いて濃塩酸（50mL）が添加された。層が放置分離され、水性層はＣＨ₂ Ｃｌ₂で再抽出された。一緒にされた有機層は次いで塩水で洗滌され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮された。シリカクロマトグラフィーによる精製後、中間体Ｃの12.06ｇが得られた。例３：中間体ＤＣ（10.64ｇ）の塩化メチレン（40mL）中の溶液に対してトリエチルアミン（1 5.75mL）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（11.86ｇ）及びジメチルアミノピリジン（690mg）が添加された。得られた懸濁液は反応完了がＴＬＣにより決定されるまで撹拌され、次いで水によりクエンチされ、塩化メチレン抽出が行われた。シリカクロマトグラフィーによる精製後、Ｄの18.7ｇが得られた。例４：中間体ＥＤ(18.7ｇ)のアセトン200mL中の溶液に対し沃化ナトリウム(24.6ｇ)が添加された。混合物は1 1/2時間還流加熱され、溶剤が減圧下で除去され、残渣は水及びヘキサン間で分別された。有機層が分離され、乾燥され（硫酸ナトリウム）、溶剤が除去された。クロマトグラフィー（シリカ）はＥ 15.5ｇを無色液体として与えた。例５：中間体Ｆこの化合物はChrist等、ヨーロッパ特許出願92309057.5の方法により調製された。例６：中間体Ｇ中間体Ｆ18.6ｇ及び中間体Ｅ15.4ｇのヘキサン中の溶液に対し酸化銀23.9ｇが添加され、混合物は一晩還流された。混合物は冷却され、珪藻土を通して濾過され、溶剤は除去され、残渣はクロマトグラフ（シリカ）されて、中間体Ｇ（21ｇ）を無色シロップとして与えた。例７：中間体Ｈ中間体Ｇ（21ｇ）の塩化メチレン中の冷（０℃）溶液に対し48％４弗化硼素酸 3.5mlが滴下された。５分後、混合物が重炭酸ナトリウム水溶液で、又塩水で洗滌された。混合物は減圧下で濃縮され、且つクロマトグラフ（シリカ）されて中間体Ｈ，18.7ｇを無色シロップとして与えた。例８：中間体Ｉ中間体Ｈ（17.6ｇ）の生の沃化メチル（105mL）中の溶液に対し酸化銀（83ｇ）が添加された。混合物は一夜撹拌され、次いでヘキサンで稀釈され、珪藻土を通して濾過された。混合物は減圧下に濃縮され、残渣は塩化メチレン（40mL）中に溶解された。混合物は０℃に冷却され、それに対しイミダゾール（2.44ｇ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(4.7mL)が添加された。それは一晩撹拌され、重炭酸ナトリウム溶液150mlが添加された。有機層が乾燥（硫酸ナトリウム）され、クロマトグラフ（シリカ）され、中間体Ｉ，10.5ｇを無色のシロップとして与えた。例９：中間体Ｊ中間体Ｉが塩化メチレン100mL中に溶解され、それに対してジアリルジイソプロピルホスホールアミダイト（7.4mL）が添加され、続いてテトラゾール（6.37ｇ）が添加された。混合物は冷却され、20分間撹拌された。メタクロロ過安息香酸(24.2mmol)の塩化メチレン50mL中の懸濁液が15分に亘り添加され、一方、反応の温度は−60℃以下に保持された。重炭酸ナトリウム溶液が添加され、有機層が分離され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤は減圧下に除去された。クロマトグラフィー（シリカ）は中間体Ｊの無色シロップ14ｇを与えた。例１０：中間体Ｋ（Christ等、ヨーロッパ特許出願92309057.5の方法により調製された）ジ（チオフェニル）錫39.5ｇの塩化メチレン235mL中の懸濁液に対しチオフェノール（1 2mL）が添加された。この混合物に対しトリエチルアミンが15分に亘って滴下された。この「錫試薬」混合物の一部（150mL）が15分に亘って中間体Ｊ（12.9ｇ）の塩化メチレン25mL中の溶液に対し滴下された。「錫試薬」の残りは30分に亘って反応を完了へと進めるため添加された。混合物は酢酸エチルで稀釈され、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、そして塩水で洗滌された。有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤は除去され、残渣はクロマトグラフされて黄色シロップの中間体Ｋ 11.1ｇを与えた。例１１：中間体Ｌ中間体Ｋ（11.1ｇ）及びピリジン（7.1mL)の塩化メチレン80mL中の冷溶液に対しトリクロロエチルクロロフォーメイト（2.9mL）が添加され、混合物は一晩撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が添加され、有機層が分離され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤が減圧下で除去された。クロマトグラフィーは中間体Ｌ，12.96ｇを淡黄固体として与えた。例１２：中間体Ｍ中間体Ｌ，12.96ｇが塩化メチレン中に溶解された。この混合物に対し弗化水素のアセトン中の６Ｍ溶液が添加され、混合物は４時間撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が分離された有機層に対して添加され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤は減圧下に除去された。クロマトグラフィーはこはく色のシロップ、中間体Ｍ 10.9ｇを与えた。例１３：中間体Ｎ中間体Ｍ（9.5g）のトリクロロアセトニトリル50mL中の溶液に対し炭酸カリウム（15ｇ）が添加され、混合物は10分間撹拌された。混合物は珪藻土を通して濾過され、溶剤は減圧下に除去された。クロマトグラフィーは中間体Ｎ 14.5ｇを与え、これは直ちに例１９において用いられた。例１４：中間体Ｏ中間体Ｆ（160ｇ）のヘキサン（475mL）及びヨードデカン（474mL）中の溶液に対し酸化銀（723ｇ）が添加された。混合物が70℃で暗中で２時間加熱され、珪藻土を通して濾過された。溶液は減圧下に濃縮され、残渣はクロマトグラフされて、中間体Ｏ 221ｇを無色の油として与えた。例１５：中間体Ｐ中間体Ｏ（30ｇ）の塩化メチレン（90mL）及びアセトニトリル（90mL）中の溶液に対し、48％弗化水素水溶液（９mL）のアセトニトリル（81mL ）中の溶液が添加された。混合物は30分間撹拌され、重炭酸ナトリウム水溶液35 0mLが添加された。混合物は塩化メチレンで抽出された。有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤は減圧下に除去され、残渣はクロマトグラフされて、中間体Ｐ 30ｇを黄色の油として生じた。例１６：中間体Ｑ中間体Ｐ（30ｇ）及びイミダゾール（10.2ｇ）の塩化メチレン中の冷（０℃）溶液に対し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（10.85ｇ）が添加された。混合物は1 1/2時間撹拌され、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液400mL上に注がれた。有機層は分離され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤は減圧下に除去され、残渣はクロマトグラフされて、中間体Ｑ 34.5ｇを無色のシロップとして与えた。例１７：中間体Ｒ中間体Ｑ（32.2ｇ）及びピリジン（184mL）のトルエン（213mL）中の冷（０℃ ）溶液に対し、ホスゲンのトルエン中の1.94Ｍ溶液が添加された。20分後、アリルアルコール（31mL）が添加され、混合物は30分間撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が添加され、有機層が分離され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤が減圧下に除去された。クロマトグラフィーは中間体Ｒ 36.9ｇを無色シロップとして与えた。例１８：中間体Ｓ 48％弗化水素水溶液2.4mLのアセトニトリル48mL中の溶液に対し、中間体Ｒ（2 0ｇ）の塩化メチレン（24mL）中の溶液が添加され、混合物は一晩撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が添加され、有機層が分離され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤が減圧下に除去された。クロマトグラフィーは中間体Ｓ 11ｇを無色シロップとして与えた。例１９：中間体Ｔ中間体Ｓ（8.97ｇ）及び中間体Ｎ（14.5ｇ）がトルエン（20mL）中に溶解され、混合物は溶剤の共沸的除去により乾燥された。この工程が三度繰り返された。乾燥された混合物は塩化メチレン50mL中に溶解され、これは銀トリフレート（tr iflate）（5.8ｇ）の塩化メチレン50mL中の溶液に対しゆっくり添加された。混合物は10分間撹拌され、重炭酸ナトリウム水溶液250mL及び10％チオ硫酸ナトリウム水溶液250mLが添加された。有機層が分離され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤が減圧下に除去された。クロマトグラフィーは中間体Ｔを薄黄色シロップとして与えた。例２０：中間体Ｕ中間体Ｔの塩化メチレン（10mL）中の溶液に対し、錫（II）トリス−ベンゼンチオレートトリエチルアミンコンブレックス（塩化メチレン中0.5Ｍ溶液の12mL ）がゆっくり添加された。10分後、追加の錫試薬の等量が添加された。追加の15 分後、追加の等量が添加された。15分後、酢酸エチル（250mL）が添加され、混合物は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（250mL）で抽出された。混合物は乾燥（硫酸ナトリウム）され、減圧下で濃縮された。トルエンが添加され、溶剤が減圧下で除去されて、更なる精製なしに次の変換に使用された。例２１：中間体Ｖ中間体Ｕ（２mmol）の塩化メチレン（５mL）中の冷却された（０℃）溶液に対し、Christ等ヨーロッパ特許出願92309057.5の方法により調製された３−ケトテトラデカン酸（997mg）が添加され、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.5ｇ）が添加され、混合物は約30分間撹拌された。混合物は塩化メチレン（150mL）で稀釈され、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗滌され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤が減圧下に除去された。シリカ上のクロマトグラフィーに続く塩基性アルミナ上のクロマトグラフィーは中間体Ｖの1.64ｇを与えた。例２２：中間体Ｗ中間体Ｖ（1.45ｇ）の氷酢酸（５mL）中の溶液が、よく撹拌された亜鉛銅カップル（14ｇ）の酢酸（10mL）中の懸濁液に添加された。混合物は15分間加熱され、追加の亜鉛／銅カップル（10ｇ）が添加された。追加の15分後、混合物は珪藻土を通して濾過され、それは次いで酢酸エチルで洗滌された。一緒にされた洗滌物はトルエンで稀釈され、溶剤は減圧下に除去された。残渣は塩基性アルミナとシリカの２層の混合物上でクロマトグラフされ、中間体Ｗを与え、こらは更なる精製なしに使用された。例２３：中間体Ｘ中間体Ｗ（1.02mmol）及びシス−バクセン酸（575mg）の溶液がトルエン中に３度溶解され、溶剤は減圧下に除去された。乾燥された残渣は塩化メチレン（３mL）中に溶解され、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボイミド塩酸塩（780mg）が添加され、混合物は３時間撹拌された。混合物は塩化メチレンで稀釈され直接クロマトグラフされて中間体Ｘ 734mgを与えた。不純フラクションの更なるクロマトグラフィーは物質の追加58mgを与えた。例２４：中間体Ｙ中間体Ｘ（785mg）の塩化メチレン（10mL）中の溶液に対し48％弗化水素水溶液のアセトニトリル（15mL）中の溶液が添加された。混合物は90分間撹拌され、塩化メチレン（50mL）で稀釈され、水で洗滌され、又重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌された。混合物は乾燥（硫酸ナトリウム）され、クロマトグラフされて、中間体Ｙ，719mgを与えた。例２５：中間体Ｚ中間体Ｙ（719mg）は塩化メチレン中に溶解され、硫酸ナトリウム（1.4ｇ）が添加された。ジアリルジイソプロピルホスフォールアミダイト（189μＬ）及びテトラゾール（162mg）が添加され、混合物は10分間撹拌され、次いで−78℃に冷却された。ｍ−クロロ過安息香酸（192mg）の塩化メチレン（４mL）中の溶液が滴下された。混合物はチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗滌され、又重炭酸ナトリウムで洗滌され、乾燥（硫酸ナトリウム）され、溶剤は減圧下に除去された。残渣はクロマトグラフされて中間体Ｚ 660mgを与えた。例２６：化合物１テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(166mg)のテトラヒドロフラン：酢酸（10：１）混合物中の溶液に対し、中間体Ｚ（660mg）の同じ溶剤混合物中の溶液が添加された。30分後、追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が添加された。追加の1 1/2時間後、トルエンが添加され、溶剤は減圧下に除去された。混合物は0.1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解され、0.45μ無菌フィルターを通して濾過され、ＹＭＣ-Pack ＯＤＳ-ＡＰカラム上のＨＰＬＣにより精製されて、化合物１の130mgを与えた。上述の方法によりつくられた化合物及び中間体のあるものに対する分析データが下記に与えられる：化合物１：¹H NMR(CD₃OD)δ：5.3(1H,m)，4.6(1,m)，4.0(m,m)，3.9(1H,d)，3.7 (1H,t)，3.6(1H,t)，3.4(3H,s)，3.3(3H,t)，2.6(2H,t)，2.3(2H,m)，2.0(2H,m) ，1.7-1.2(m,m)，0.9(6H,t) ³¹P NMR(CD₃OD)δ：4.71，3.98 化合物１：（Ｍ＋Ｎａ）⁺＝1333 化合物２：（Ｍ＋３Ｎａ）⁺＝1363 化合物３：（Ｍ＋３Ｎａ）⁺＝1365 化合物５：（Ｍ＋Ｎａ）⁺＝1303 化合物６：（Ｍ＋Ｎａ）⁺＝1359 化合物７：（Ｍ＋Ｎａ）⁺＝1305 化合物８：（Ｍ＋３Ｎａ）⁺＝1393 化合物10：（Ｍ＋Ｎａ）⁺＝1425 中間体Ｇ：¹H NMR(CDCl₃)δ：d,(1H)，3.9-3.7(m,multiple)，3.65(t,1H)，3.37 (s,3H)，3.2(m,2H)，1.75(q,2H)，1.52(s.3H)，1.4(s,3H)，1.3(broad m,multip le)，0.95(s,9H)，0.9(t,3H)，and 0.2(d,6H) 中間体Ｈ：¹H NMR(CDCl₃)δ：4.58(d,1H)，4.09(m,2H)，3.9(dd,1H)，3.75(dd,1 H)，3.7(m,1H)，3.5(t,1H)，3.37(s,3H)，3.23(t,1H)，3.05(t,1H)，1.8(m,2H) ，1.68(m,1H)，1.5(m,1H)，1.3(broad m,multiple)，0.95(s,9H)，0.9(t,3H)，0 .2(d,6H) 中間体Ｉ：¹H NMR(CDCl₃)δ：4.52(d,1H)，4.05(m,2H)，3.75(m,1H)，3.67(t,1H )，3.5(t,1H)，3.45(s,3H)，3.35(s,3H)，3.25(t,1H)，3.05(t,1H)，1.8(m,2H) ，1.65(m,1H)，1.5(m,1H)，1.3(broad s,m)，0.95(s.9H)，0.9(t,3H)，0.2(s.6H ) 中間体Ｊ：¹H NMR(CDCl₃)δ：5.95(m,2H)，5.35(d,1H)，5.22(d,1H)，4.6(q,2H) ，4.5(d,1H)，4.32(q,1H)，3.9-3.75(m,3H)，3.7(dd,1H)，3.65(dd,1H)，3.45(m ,1H)，3.38(s,3H)，3.33(s,3H)，3.27(t,1H)，3.2(t,1H)，1.9-1.75(m,3H)，1.5 (m,1H)，1.3(broad m,multiple），0.95(s,9H)，0.9(t,3H)，0.2(s,6H) 中間体Ｌ：¹H NMR(CDCl₃)δ：5.95(d,1H)，5.4(d,2H)，5.25 Z(d,2H)，4.95(d,1 H)，4.7(q,2H)，4.55(q,2H)，4.32(q,1H)，3.9-3.75(m,3H)，3.7(dd,1H)，3.65( dd,1H)，3.55(m,1H)，3.4(m,1H)，3.4(s,3H)，3.3(s,3H)，3.25(m,1H)，1.75(m, multiple)，1.5-1.4（m,2H)，1.3(broad s,multiple)，0.95-0.9(broad s,12H) ，0.2(d,6H) 中間体Ｍ：¹H NMR(CDCl₃)δ：5.95(m,2H)，5.75(d,1H)，5.4(d,1H)， 5.25(d,2H)，4.75-4.65(dd,2H)，4.6(q,1H)，4.3(q,1H)，4.1(m,2H)，3.9(m,2H) ，3.65(m,1H)，3.4(s,3H)，3.25(s,3H)，1,75(broad m,2H)，1.55-1.4(m,2H)，1 .3(broad s,multiple)，0.9(t,3H) 中間体Ｏ：¹H NMR(CDCl₃)δ：4.5(d,1H)，3.8(dd,1H)，3.78(m,2H)，3.6(m,mult iplｅ)，3.2(m,2H)，1.5(s,3H)，1.4(s,3H)，1.3(broad s,multiple)，0.95(s,9 H)，0.9(t,3H)，0.18(d,6H) 中間体Ｐ：¹H NMR(CDCl₃)δ：4.5(d,1H)，3.75(dd,2H)，3.6(q,2H)，3.5(t,1H) ，3.3(m,1H)，3.2(t,1H)，3.0(t,1H)，1.6(m,2H)，1.25(broad s,multiple)，0. 95(s,9H)，0.9(t,3H)，0.18(d,6H) 中間体Ｑ：¹H NMR(CDCl₃)δ：4.5(d,1H)，3.82(m,2H)，3.6(t,1H)，3.3(m,1H)， 3.2(t,1H)，3.05(q,2H)，1.6(m,2H)，1.3(broad s,multiple)，0.95(s,9H)，0.8 8(s,9H)，0.85(t,3H)，0.2(d,6H)，0.1(d,6H) 中間体Ｒ：¹H NMR(CDCl₃)δ：5.9(m,1H)，5.4-5.25(dd,2H)，4.75(t,1H)，4.6(d ,2H)，4.45(d,1H)，3.75(q,1H)，3.7(d,2H)，3.53(q,1H)，3.38(m,1H)，3.25(t, 1H)，3.15(t,1H)，1.5(t,2H)，1.25(s,multiple)，0.95(s,9H)，0.85(m,12H)，0 .2(s,6H)，0.07(s,6H) 中間体Ｓ：¹H NMR(CDCl₃)δ：5.9(m,1H)，5.4-5.25(dd,2H)，4.75(t,1H)，4.6(d ,2H)，4.52(d,1H)，3.7(m,multiple)，3.65-3,6(dd,2H)，3.55(q,1H)，3.4(m,1H )，3.28(t,1H)，3.2(t,1H)，1.5(t,2H），1.3(s,multiple)，0.9(s,9H)，0.85(t ,3H)，0.2(s,6H) 中間体Ｔ：¹H NMR(CDCl₃)δ：5.9(m,3H)，5,6(d,1H)，5.4-5.2(m,6H)，4.8(d,1H )，4.7-4.6(m,2H)，4,55(q,1H)，4,5(d,1H)，4.3(q, 1H)，3.8-3.7(m,multiple)，3.6(dd,1H),3.5(m,multiple)，3.35(s,3H)，3.2(s, 3H)，3.15(t,1H)，1.7(m,2H)，1.5(m,2H)，1.3(s,multiple)，0.95(t,6H)，0.2( t,6H) 中間体Ｖ：¹H NMR(CDCl₃)δ：7.3(d,1H)，5,95(m,3H)，5.6(d,1H），5.4-5.2(m, 6H)，4.95(d,1H)，4.8(d,1H)，4.7-4.5(m,multiple)，4.3(q,1H)，3.9-3.65(m,m ultiple)，3.6(m,multipe)，3.45(t,1H)，3.4(t,3H)，3.35(s,2H)，3.28(3H)，2 .5(t,2H)，1.8(m,2H)，1.6（m,2H)，1.45(m,2H)，1.3(broad s,multiple)，0.95 -0.8(m,18H)，0.15(d,6H) 中間体Ｘ：¹H NMR(CDCl₃)δ：7.3(d,1H)，5.95(m,4H)，5.4-5.2（m,8H)，4.95(d ,1H)，4.8(d,1H)，4.7(t,1H)，4.6(d,1H)，4.55(q,1H)，4.3(q,1H)，4.1(t,1H) ，3.9(q,1H)，3.8(t,1H)，3.7-3.5(m,multiple)，3.45(t,1H)，3.35(s,3H)，3.3 (s,2H)，3.28(s,3H)，2.5(t,2H)，2.2(t,1H),2(d,1H)，1.7(q,2H)，1.6(m,2H)， 1.3(s,multiple)，0.95-0.8(m，21)，0.15(d,6H) 中間体Ｙ：¹H NMR(CDCl₃)δ：6.65(d,1H)，6.55(d,1H)，5.905（m,5H)，5.7(m,1 H)，5.4-5.2(m,12H)，4.8(m,2H)，4.6(d,1H)，4.5（m,10H)，4.3(q,1H)，4.1(m, 1H)，3.85-3.45(m,multiple)，3.4(s,3H)，3.35(s,3H)，3.25(s,3H)，3.2(t,1H) ，2.5(dd,2H)，2.2(t,2H)，2(m,mutiple)，1.7-1.2(m,mutiple)，0.9(t,12H) 生物学的例細菌性ＬＰＳ及び細菌性リピドＡの両者は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ），ＩＬ−１ β，ＩＬ−６及びＩＬ−８並びにヒトの全血及びヒトのマクロファージ細胞株における他の細胞分裂質(cytokines)及び細胞媒介物(mediators) を惹起する。これらの細胞分裂物の病態生理学的量は全身性炎症反応症候群及び敗血症性ショックの開始に重要な役割を演ずることが見いだされた。ここに述べたリポ糖類同族体は以下の実験により示される如く、かかるＬＰＳ−及び／又はリピドＡ−媒介のシトカインの誘発を阻害する。例Ａ：細胞分裂物のＬＰＳ誘発生産の生体外阻害ヒト全血が(Rose等(1995)Infection and Immunlty，63 833-839に）述べられる如く調製され、テストされた。ＨＬ-60細胞が10％牛胎児血清及び抗生物質で補足されたＲＰＭＩ培地で培養され、そして0.1μＭ 1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール(ビタミンＤ3；Bimol Research Laboratories，Plymouth Meetin g，PA)による処理によりマクロファージ中へ分化誘導され、ＩＬ−８のＬＰＳ媒介発生のためテストされた。簡潔には、10ng/mLにおける細胞性ＬＰＳ(即ち、E. coli 0111:B4;Sigma Chemicals，St.Louis，MOから)又はリピドＡ(DaiiChi Chem icals,東京，日本)がＣａ⁺⁺，Ｍｇ⁺⁺フリーのHank'ｓ balanced salt solution( ＣＭＦ-ＨＢＳＳ；Gibco)中の10倍濃縮された溶液として添加された。本発明の同族体を含む実験において、同族体は直ちにＣＭＦ-ＨＢＳＳ中のＬＰＳ又はリピドＡの添加前（例えば10倍濃縮された割分(aliquot)として０及び100μＭの間）添加された。３時間のインキュベーションに続いて血漿が全血から調製され、又は培養上澄みが除かれ、Genzyme(Cambrlige，MA)からのＥＬＩＳＡ分析キットを用いて、製造者のインストラョンに従って指示された細胞分裂質の存在が分析されたが、しかし任意の他の標準的ＥＬＩＳＡキットも利用され得る。実験は三重に少なくとも２回実行された。リピドＡ同族体はヒト全血中のＴＮＦのＬＰＳ誘発生産を濃度依存態様において阻害した。テストされた同族体の中、化合物１は最も有効な化合物の一つであることが見いだされた。このテストの結果は第１図に示される如くである。化合物１はＴＮＦのＬＰＳ誘発生産を、約1.5nMのＩＣ₅₀を示して阻害する。ＬＰＳ誘発のＴＮＦ生産を阻害することが見いだされた他の同族体は化合物２，化合物３，化合物４，化合物５，化合物６，化合物７，化合物８，化合物９及び化合物１０を包含した。これらの化合物は1.5nM及び159nMの間のＩＣ₅₀を示した。化合物１は又ＨＬ-60（ヒトマクロファージ様）細胞内のＩＬ−８のＬＰＳ媒介誘発を阻害した。ＩＬ-８発生の阻害は、１nM及びより多くの化合物１の濃度において、ＬＰＳ又はリピドＡがアゴニストとして用いられる時、完全であった。本発明の化合物は同様にヒト全血中の他の細胞分裂質(cytokines)のＬＰＳ誘発生産を、例えこれらの細胞分裂質のあるものはＬＰＳの添加の数時間後に発生されたとしても、阻害した。例えば、ＩＬ-１β及びＩＬ−６は最大レベルが到達されるために４又はより多くの時間を必要とするが、一方、ＩＬ-８はＬＰＳ添加後10又はより多くの時間で最大レベルに到達する。上述の方法を用いて、本発明の化合物は０及び10μＭの間の濃度において添加され、ＬＰＳは10ng ／mLにおいて添加された。ＴＮＦ，ＩＬ-１β，ＩＬ-６及びＩＬ-８の生産の阻害はＬＰＳ添加後の時間の函数として測定された。この細胞分裂質発生の阻害は又濃度依存性であることが見いだされたが、しかし凡てのケースにおいて、凡ての細胞分裂質の抑圧は10nM及びより多くの化合物１の濃度においてＬＰＳの添加後24時間までに対し＞90％であった。例Ｂ：ヒト全血中の化合物の持続性本発明の化合物のあるものは急速に循環から除去されないけれども、それらの活性は１〜３時間の半減期で減少する。拮抗抑制の効果を保持するため、この急速な不活性化は連続的投与を必要とする。この不活性化の研究はヒト全血中の薬の生体外不活性化を測定するための分析の発達へと導いた。これは種々の時間の期間血液でリピドＡ拮抗物質を予備培養し、続いて上述の如くＬＰＳ“チャレンジ”の添加、３時間の培養、そして放出された細胞分裂質に対する分析によりなされる。この分析に対する図式は第２図に示される。この分析を用いて、Christ等の米国出願07／935,050に述べられた如く、Ｂ531 は“不活性化”（予備培養の時間の増加と共に活性を失う）する。第３図に示した如く、化合物１も又不活性化するが、その優れた活性及び減少された不活性化速度は、Ｂ531がその添加直後にあったものと同程度に６時間後それを活性にする。これらのデータは三重に行われた７つの別々の実験の平均である。例Ｃ：生体内動物モデルシステムにおけるＴＮＦ又はＩＬ-６生産の阻害ＬＰＳ誘発ＴＮＦ又はＩＬ−６生産は本発明の化合物によりモルモット、ラット及びマウスから分離された全血又はマクロファージ内で阻害された。Hartley- Whiteモルモット(Elm Hill Breeders，Chelmsford，MA)及びＣ57ＢＬ／６マウス (Jackson Labs，Bar Harbor，ME)マクロファージが感作された動物の腹部から分離された。初回感作（プライミング）はBacillus calmette guerin(ＢＣＧ；RIB I Immunochemical Research，Inc.，Hamilton，MT)の２mgの腹腔内注射を、マウスに対しては生理学的塩水中の10mg/mLの濃度において、又、ＢＣＧの２mgをモルモットに対してはミネラルオイル中２mg／７mLの濃度で行うことにより達成された。注射後３日で、腹腔内マクロファージが動物の腹部から標準の技術により分離された。細胞は培養プレートに対し２乃至３時間付着放置され、次いで10％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ 1640培地で培養され、ＬＰＳ（10mg／mLの最終濃度）が上述の如く添加された。阻害をテストするため、本発明の化合物（０及び１００μＭの間の濃度において）が培地に対しＬＰＳ添加以前に添加された。３時間のインキュベーション期間に続いて、モルモット、マウス及びラットのＴＮＦレベル及び／又はＩＬ−６レベルがＥＬＩＳＡにより、又はLymphokines 2;235 ，1981に述べられた細胞溶解性生物検定により、モルモットマクロファージから放出されたＴＮＦに対し分析された。マウス腹腔内マクロファージにおいては、化合物１は有効な阻害を提供した（それぞれＩＬ-６に対しＩＣ₅₀＝16nM及びＴＮＦに対し20nM）；モルモットマクロファージにおいてはＴＮＦ放出に対するＩＣ₅₀は0.3nMであり、又ラット腹腔内マクロファージにおいてはＴＮＦ放出に対するＩＣ₅₀は11nMであった。例Ｄ：生体内分析(assay) ＢＣＧ感作マウス(Vogel，S他，J．Immunology 1980，124，2004-2009)が、下記の如く(1)ＰＳ誘発ＴＮＦ生産及び(2)ＬＰＳ誘発致死率に対するリピドＡ同族体の阻害効果をモニターするための生体内分析システムとして利用された。５週令の雄のＣ57ＢＬ／６マウス（上記）がＢＣＧ 2mgによる静脈内尾部静脈注射により感作された。注射後10日目に、パイロジェンフリーの５％グルコース溶液(Otsuka Pharmaceuticals Inc.，Tokyo，Japan)中のE.coli ＬＰＳ（上記）が、ＢＣＧ感作マウスの尾部静脈を通して静脈内に投与された。ＬＰＳがＴＮＦ生産と死亡率研究の両方のために１−３μｇ／マウスで投与された。テスト化合物は注射されたＬＰＳ溶液の一成分として３及び300μｇ／マウスの濃度で投与された。プラズマがＬＰＳ注射後１時間で得られ、ＴＮＦが上述のＥＬＩＳＡ分析により定量された。敗血症ショックから生ずる死亡率がＬＰＳ注射後36時間に対し記録された。本発明の化合物はＬＰＳの投与に続くＴＮＦの生産を有効に抑圧した。化合物１０及び化合物１はマウス中の生体内ＴＮＦ生産を有効に阻害した（それぞれＥＤ₅₀＝５及び（0.6μｇ／マウス）。化合物２，化合物３，化合物４，化合物５，化合物６，化合物７，化合物８及び化合物９も又10及び200μｇ／マウスの間のＥＤ₅₀でＴＮＦ生産を阻害し、化合物５，６及び７はＥＤ₅₀値＞100を与えた。モルモットにおいて行われた平行実験において、これらの同族体は又生体内のＬＰＳ誘発ＴＮＦ生産の有効な阻害剤であった（化合物１，化合物７及び化合物１０に対し2.3及び6.1μｇ／モルモットの間のＥＤ₅₀）。治療ここに述べたリピドＡ同族体はＬＰＳ媒介の炎症又は疾患の治療又は防止に対する有用な治療剤を提供する。かかる疾患は制限なしに次のものを含む：グラム陰性菌から生ずるエンドトキセミア（又は敗血症症候群）（それに随伴する発熱、全身性炎症、血管内凝固症候群、低血圧症、急性腎不全、急性呼吸困難症候群、肝細胞破壊及び／又は心不全の徴候と共に）；及びＬＰＳ媒介の潜在性又は活性のウイルス感染の増悪（例えばＨＩＶ−１、サイトメガロウイルス、単純ヘルペス及びインフルエンザウイルス）。リピドＡ同族体は典型的には医薬的に受容可能な剤形で、例えば生理学的塩水（それは５％グルコースを含み得る）中に溶解されて投与される。リピドＡ同族体がウイルス感染の治療に対し提供される時、それは適当な殺ウイルス剤と一緒に投与され得る。リピドＡ同族体は凍結乾燥された剤形として貯蔵され得る。リピドＡ同族体は標的細胞のＬＰＳ活性化の適当な阻害を提供する供与量において投与される；一般にこれらの投与量は好ましくは0.01−50mg／患者／日の間であり、より好ましくは0.05−25mg／患者／日の間であり、且つ最も好ましくは１及び12mg／患者／日の間である。薬はＳＩＲＳがＡＰＡＣＨＥスコアー(Knaus他 1991 Chest 100：1619-36及び Knaus他 1993 JAMA：1233-41)の如き臨床的予測(pre-dictor)又は他の臨床的予測数を用いて診断され得る時できるだけ早く注射又は注入さるべきである。加うるに、特にもしより迅速又は容易な全身性グラム陰性菌感染の診断的予測が利用し得るならば、注射又は注入はエンドトキシンへの露出又は全身的グラム陰性菌感染の診断後できるだけ早く開始すべきである。これらの薬の使用に対する予防的指示はエンドトキシンへの露出が予期され得る時のそれらの使用を含む。これは次の時起こり得る：１）全身性又は局所的グラム陰性菌感染から全身性（血液から生じた）エンドトキシンの上昇の増加した蓋然性がある（手術の間の如き）；２）エンドトキシンの血液レベルが増加し得る増大した蓋然性がある。正常の生理学的状態において、エンドトキシンは腸内皮を横切って内臓循環へ移行することは最小にすぎない。この移行したエンドトキシンは次いで肝臓によって（そして恐らく他の細胞及び器官により）浄化される。血液エンドトキシンレベルにおける増加は肝臓（又は他のエンドトキシン隔離細胞又は器官）によるエンドトキシン浄化速度が減小する時起こり得る。腸移行の増大は腸虚血、低酸素症、外傷、又は他の腸内層の一体性に対する損傷の後（又は薬又はアルコール毒性により）起こり得る。エンドトキシンの血液レベルは肝臓の機能が疾病（肝硬変）、損傷（手術又は外傷）又は一時的除去（肝移植の間の如き）により危うくされる時増大する；３）外部から引き出されたエンドトキシンへの急性又は慢性の露出があると、炎症反応を生ずる；この露出はエンドトキシンの吸入又は他の取り込み手段により惹起され得る。ＳＩＲＳ誘発エンドトキシンの取り込みの一例はとうもろこしダスト熱(corndust fever，Schwartz他，1994 Am J Physiol．267; L609-17)であり、それは例えばアメリカ中西部における穀物産業における労働者に影響する。かかる労働者は予防的に、例えば毎日、例えば農場又は穀物エレベータにおいて作業を開始する前に薬のエアロゾル化した剤を吸入することにより治療され得る。殆どの予防的及び治療的応用に対し、IV注入又は大丸薬注射が使用されるであろう。注射は最も好ましいが、注入(infusion)があるケースでは薬物動力学的要求により正当とされ得る。治療はＳＩＲＳの診断後できるだけ早く開始さるべきであり、又少なくとも３日間又は致死の危険の評価が減少され、受容可能なレベルである時継続さるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者カワタ，ツトムアメリカ合衆国マサチューセッツ州01810, アンドヴァー，エフ・ブルックサイド・ドライヴ・700

Claims

【特許請求の範囲】１．次式の化合物：ここでＲ¹は次のものからなる群から選ばれるここで各Ｊ、Ｋ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキル；ＬはＯ、ＮＨ又はＣＨ₂；ＭはＯ又はＮＨ；そしてＧはＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂ ；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ15アルキル；Ｒ³は次のものからなる群から選ばれる直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ15アルキル、ここでＥはＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂；各Ａ，Ｂ及びＤは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキル；Ｒ⁴は次のものからなる群から選ばれる直鎖又は分岐のＣ4乃至Ｃ20アルキル、及びここで各Ｕ及びＶは独立に、直鎖又は分岐のＣ2乃至ＣI5アルキル、及びＷは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル；Ｒ_AはＲ⁵又はＲ⁵−Ｏ−ＣＨ₂−、Ｒ⁵は水素、Ｊ'、−Ｊ'−ＯＨ、−Ｊ'−Ｏ −Ｋ'、−Ｊ'−Ｏ−Ｋ'−ＯＨ及び −Ｊ'−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂からなる群から選ばれ、ここで各Ｊ'及びＫ'は独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル；Ｒ⁶はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1乃至Ｃ5アルコキシ及びＣ1乃至Ｃ5アシロキシからなる群から選ばれる；Ａ¹及びＡ²は独立に次のものからなる群から選ばれるここでＺは直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ10アルキル；及びそれらの医薬的に受容可能な塩。２．次式を有する請求項１の化合物：ここでＲ¹は次のものからなる群から選ばれるここで各Ｊ、Ｋ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキル；ＬはＯ、ＮＨ又はＣＨ₂；ＭはＯ又はＮＨ；そしてＧはＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂ ；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ15アルキル；Ｒ³は次のものからなる群から選ばれる直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ15アルキル、ここでＥはＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂；各Ａ，Ｂ及びＤは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキル；Ｒ⁴は次のものからなる群から選ばれる直鎖又は分岐のＣ4乃至Ｃ20アルキル、及びここで各Ｕ及びＶは独立に、直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ15アルキル、及びＷは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル；Ｒ⁵は水素、Ｊ'、−Ｊ'−ＯＨ、−Ｊ'−Ｏ−Ｋ'、−Ｊ'−Ｏ−Ｋ'及び−Ｊ' −Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂からなる群から選ばれ、ここで各Ｊ'及びＫ'は独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル；Ｒ⁶はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1乃至Ｃ5アルコキシ及びＣ1乃至Ｃ5アシロキシからなる群から選ばれる；Ａ¹及びＡ²は独立に次のものからなる群から選ばれるここでＺは直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ10アルキル；及びそれらの医薬的に受容可能な塩。３．Ｒ²がＣ8乃至Ｃ15の直鎖又は分岐のアルキルである請求項２の化合物。４．Ｒ²がＣ9乃至Ｃ12の直鎖又は分岐のアルキルである請求項２の化合物。５．Ｒ²がＣ10の直鎖又は分岐のアルキルである請求項２の化合物。６．Ａ¹及びＡ²が独立にＯＨ又は−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂である請求項２の化合物。７．Ｒ⁶がヒドロキシである請求項２の化合物。８．Ｒ⁵がＣ1乃至Ｃ5の直鎖又は分岐のアルキルである請求項２の化合物。９．Ｒ¹が次のものからなる群から選ばれる請求項２の化合物。ここで各Ｊ、Ｋ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキルである。 10．Ｒ³が次のものからなる群から選ばれる請求項２の化合物。ここで各Ａ，Ｂ及びＤは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキルである。 11．二重結合がシス又はツーザンメンである請求項１０の化合物。 12．二重結合がトランス又はエントゲーゲンである請求項１０の化合物。 13．Ｒ⁴が次のものからなる群から選ばれる請求項２の化合物。直鎖又は分岐のＣ4乃至Ｃ20アルキル及びここでＵは直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ5アルキル、Ｖは直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ12アルキル、及びＷは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル。 14．各Ａ¹及びＡ²が独立にＯＨ及び−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂からなる群から選ばれ；Ｒ¹は次のものからなる群から選ばれ；ここで各Ｊ，Ｋ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ15アルキル；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ8乃至Ｃ15アルキル；Ｒ³は次のものからなる群から選ばれるここで各Ａ，Ｂ及びＤは独立に直鎖又は分岐Ｃ1乃至Ｃ15アルキル；Ｒ⁴はであり、ここでＵは直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ5アルキル、Ｖは直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ12アルキル、及びＷは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル；及びＲ⁵は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル；及びＲ⁶はヒドロキシである請求項２の化合物。 15．Ａ¹及びＡ²が−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹が次のものからなる群から選ばれ；ここで各Ｊ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル、及びＫは直鎖又は分岐のＣ8乃至Ｃ15アルキル；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ8乃至Ｃ15アルキル；Ｒ³はであり、ここでＡは直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ12アルキル、及びＢは直鎖又は分岐のＣ6乃至Ｃ12アルキル；Ｒ⁴はであり、ここでＵは直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ5アルキル、Ｖは直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ12アルキル、及びＷは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル；及びＲ⁵は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ5アルキル；及びＲ⁶はヒドロキシである請求項２の化合物。 16．Ａ¹及びＡ²は−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹は次のものからなる群から選ばれ；ここで各Ｊ及びＱは独立に直鎖又は分岐のＣI乃至Ｃ3アルキルであり、及びＫは直鎖又は分岐のＣ10乃至Ｃ12アルキル；Ｒ²は直鎖又は分岐のＣ9乃至Ｃ12アルキル；Ｒ³はであり、ここでＡは直鎖又は分岐のＣ8乃至Ｃ12アルキル、及びＢは直鎖又は分岐のＣ6乃至Ｃ10アルキル；Ｒ⁴はであり、ここでＵは直鎖又は分岐のＣ2乃至Ｃ4アルキル、Ｖは直鎖又は分岐のＣ5乃至Ｃ10アルキル、及びＷは水素又は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ3アルキル；及びＲ⁵は直鎖又は分岐のＣ1乃至Ｃ3アルキル；及びＲ⁶はヒドロキシである請求項２の化合物。 17．Ａ¹及びＡ²が−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹はＲ²は(ＣＨ₂)₉ＣＨ₃；Ｒ³はＲ⁴はＲ⁵は−ＣＨ³；及びＲ⁶はヒドロキシである請求項２の化合物。 18．Ａ¹及びＡ²が−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹はＲ²は(ＣＨ₂)₉ＣＨ₃；Ｒ³はＲ⁴はＲ⁵は−ＣＨ₃；Ｒ⁶はヒドロキシである請求項２の化合物。 19．Ａ¹及びＡ²が−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹はＲ²及びＲ³は(ＣＨ₂)₉ＣＨ₃；Ｒ⁴はＲ⁵は−ＣＨ₃；及びＲ⁶はヒドロキシである請求項２の化合物。 20．Ａ¹及びＡ²が−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹はＲ²は(ＣＨ₂)₉ＣＨ₃；Ｒ³はＲ⁴はＲ⁵は−ＣＨ₃；及びＲ⁶はヒドロキシである請求項２の化合物。 21．Ａ¹及びＡ²が−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹はＲ²は(ＣＨ₂)₉ＣＨ₃；Ｒ³はＲ⁴はＲ⁵は−ＣＨ₃；及びＲ⁶はヒドロキシである請求項２の化合物。 22．Ａ¹及びＡ²が−Ｏ−ＰＯ(ＯＨ)₂であり；Ｒ¹はＲ²は(ＣＨ₂)₉ＣＨ₃；Ｒ³はＲ⁴はＲ⁵は−ＣＨ₃；及びＲ⁶はヒドロキシである請求項２の化合物。 23．次の構造を有する請求項２の化合物及びそれらの医薬的に受容可能な塩。 24．次の構造を有する請求項２の化合物及びそれらの医薬的に受容可能な塩。