WO2007026675A1 - リピッドａ類縁体の製造方法 - Google Patents

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WO2007026675A1
WO2007026675A1 PCT/JP2006/316941 JP2006316941W WO2007026675A1 WO 2007026675 A1 WO2007026675 A1 WO 2007026675A1 JP 2006316941 W JP2006316941 W JP 2006316941W WO 2007026675 A1 WO2007026675 A1 WO 2007026675A1
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formula
compound represented
solvent
acid
compound
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Application number
PCT/JP2006/316941
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Inventor
Katsuya Tagami
Keizo Sato
Kimihiro Matsuo
Taichi Abe
Toyokazu Haga
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to US12/064,450 priority patent/US20090149647A1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/02—Phosphorylation

Definitions

  • the present invention relates to a lipid A analog E5564 (B1287, B1287,
  • E5564 represented by formula (I) (also known as B1287, Eritoran) has a lipopolysaccharide (LPS) component present in the outer membrane of Gram-negative bacteria! / ⁇ is endotoxin
  • LPS lipopolysaccharide
  • TLR4 toll-like receptor 4
  • E5564 is a prognosis of coronary-arterial bypass g (CABG), which is associated with sepsis, endotoxemia, and coronary binosis. raft surgeries) and the like have been reported to be particularly useful as preventive or therapeutic agents (see, for example, Patent Documents 2, 3, and 4).
  • CABG coronary-arterial bypass g
  • Patent Document 2 describes a free form of E5564 represented by Formula (I)
  • Patent Document 3 describes E5564 (B1287) force represented by Formula (I).
  • Patent Documents 5, 6 and 7 disclose a synthesis method of E5564.
  • Patent Documents 5, 6 and 7 disclose another synthesis method in which one saccharide type side chain is introduced in advance and then two saccharides are combined, but the introduction of the remaining second acyl type side chain is low yielding. The use of dichloromethane is not avoided. Further, Patent Document 3 describes a method for producing a lipid A analog represented by the formula (I) by introducing two acyl-type side chains in advance and then linking two sugars.
  • Step 3 (pl23-124) of Example 5 of Patent Document 3 describes a compound of formula (VIII) according to the present invention.
  • the reaction temperature is increased.
  • m-peroxybenzoic acid as an oxidizing agent at 78 ° C and to purify the product by column chromatography.
  • step 4 (pl2 4-125) the power of the method for producing the compound of formula ( ⁇ ) and its tetrasodium salt (B1287) according to the present invention is disclosed.
  • Step 1 (plOO-101) in Example 1 includes formulas (X) to ( III) The production method of the compound is disclosed! However, the yield is extremely low.
  • Patent Document 1 WO2004 / 071465
  • Patent Document 2 W096Z39411
  • Patent Document 3 WO2004Z074303
  • Patent Document 5 US5750664
  • Patent Document 6 US5935938
  • Patent Document 7 US6417172
  • Non-patent literature l Lynn et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 308 (1): 175-181, 2004)
  • Non-Patent Document 2 Mullarkey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 304 (3):
  • E5564 is sepsis (sepsis), endotoxemia (endotoxemia), improving the prognosis of coronary bypass surgery (CABG: prognosis of coronary- artery bypass graft surgen e s) the prevention of such 'a good action as a therapeutic agent
  • CABG prognosis of coronary- artery bypass graft surgen e s
  • the dichloromethane is due to the effects on the human body, and according to the UN Hazard Class. 6.1 [Toxic substances], according to the International Conference on Harmonization of Pharmaceutical Regulations (ICH) Quality Guidelines Q3C [Guidelines on Impurities: Residual Solvents], Class 2 [Solvents to Residues in Pharmaceuticals] In Japan, the upper limit is set as an environmental standard for air pollution and water pollution.
  • Patent Document 3 The method described in Patent Document 3 in which two acyl type side chains are introduced in advance and then the two saccharides are combined is excellent in reducing the total number of steps, especially in terms of improving the steps after the saccharides are combined, but has toxicity. There are problems in the use of large amounts of reagents, the use of explosive reagents, the operability and reproducibility in the manufacturing process, and the use of dichloromethane should be avoided.
  • a compound represented by formula (VIII) and a palladium catalyst are reacted in the presence of a nucleophile, and then treated with a sodium source to give a compound represented by formula (I). How to manufacture.
  • a compound represented by the formula (VI) and then selectively deprotect the 1-probe group of the compound represented by the formula (VI).
  • the compound represented by the formula (VII) is obtained, and then the compound represented by the formula (VII) is diallyl N, N-diisopropyl in the presence of pyridine-trifluoroacetic acid in the first aromatic hydrocarbon solvent.
  • the first aromatic hydrocarbon solvent is a toluene solvent.
  • the organic sulfonic acid is methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid.
  • the first solvent may be a toluene-hexane mixed solvent.
  • the compound represented by the formula (IV) is represented by the formula (IV) in a mixed solvent of an acetate solvent and water in the presence of potassium carbonate. It can be obtained by reacting the compound represented by III) with 1 to 10 equivalents of trichloroacetonitrile based on 1 equivalent of the compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • the 1-propenyl group of the compound represented by (X) is selectively deprotected to obtain a compound represented by the formula ( ⁇ ), and then carbonated in a mixed solvent of an acetate solvent and water. It may be obtained by reacting a compound represented by the formula ( ⁇ ⁇ ⁇ ) with 1 to 10 equivalents of trichloroacetonitrile per 1 equivalent of the compound represented by the formula ( ⁇ ) in the presence of potassium.
  • the compound represented by the formula (IV) is added to the compound represented by the formula (IX) in the presence of pyridine trifluoroacetic acid, and diallyl N, N diisopropylphosphonate.
  • the acetate solvent may be methyl acetate.
  • the water content is 1 to
  • the nucleophile is a cyclic organic acid ester or a cyclic ketone.
  • the nucleophile may be meldrum acid or dimedone.
  • the palladium catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium is generated in the system from palladium acetate and triphenylphosphine! /.
  • a compound represented by formula (VIII) is reacted with a palladium catalyst in the presence of a nucleophile, and then treated with a sodium source to produce a compound represented by formula (I). how to.
  • the 1 probe group of the compound represented by the formula (VI) is selectively deprotected to obtain the compound represented by the formula (VII), and then the pyridine in toluene solvent —In the presence of trifluoroacetic acid, the compound represented by formula (VII) is reacted sequentially with diallyl N, N diisopropyl phosphoramidate and an oxidizing agent to obtain a compound represented by formula (VIII), and then a nucleophile.
  • a compound represented by the formula (I) is produced by reacting a compound represented by the formula (VIII) with a palladium catalyst and then treating with a sodium source.
  • a compound represented by the formula (VI) is reacted with a compound represented by the formula (V) in the presence of methanesulfonic acid in a toluene / heptane mixed solvent to give a compound represented by the formula (VI). Then, the 1-probe group of the compound represented by the formula (VI) is selectively deprotected to obtain the compound represented by the formula (VII), and then pyridine-trifluoromethane in a toluene solvent.
  • the compound represented by the formula (IV) is a compound represented by the formula (III) in a mixed solvent of an acetate solvent and water in the presence of potassium carbonate. And 1 to 10 equivalents of trichloroacetonitrile is preferably reacted with 1 equivalent of the compound represented by the formula (III).
  • the compound represented by the formula (IV) is obtained by selectively deprotecting the 1-probe group of the compound represented by the formula (X).
  • the compound represented by the formula (IV) is prepared by adding diaryl N, N-diisopropyl phosphoramidate and an oxidizing agent to the compound represented by the formula () in the presence of pyridine-trifluoroacetic acid. By sequentially reacting, a compound represented by the formula (X) is obtained, and then the 1-propenyl group of the compound represented by the formula (X) is selectively deprotected to represent the compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • the acetate solvent may be methyl acetate.
  • the content of water is preferably ⁇ to 10% (volume / volume ratio) in the mixed solvent.
  • the nucleophile is a cyclic organic acid ester or a cyclic ketone.
  • nucleophilic power is Meldrum's acid or dimedone! /.
  • the palladium catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • a lipopolysaccharide (LPS: Lipopolysaccharide) component present in the outer membrane of a gram-negative bacterium or endotoxin causes a high lethality caused by endotoxin, particularly in endotoxin shock.
  • lipid A which plays an important role, exhibits excellent anti-endotoxin activity, and also antagonizes TLR 4 (toll—like receptor 4), one of the receptors that recognize bacterial cell components Prophylaxis of sepsis (sepsis), endotoxemia, improved prognosis of coronary artery bypass grafting (CABG: prognosis of coronary-arterial bypass graft surgeries) ai7
  • the compound of formula (I) (E5564) can be produced as a drug substance.
  • DDP diallyl N, N-diisopropyl phosphoramidate
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the compound of the formula (I) can be produced by the following production method.
  • the first step of this production method is a step of introducing a phosphite group into the compound of formula (IX) and then converting it into a compound of formula (X) through an oxidation reaction.
  • the solvent used in this step is not particularly limited. An inert solvent that does not easily react with the raw material is desired.
  • ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dimethoxyethane, and the like, such as chlorophenol, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; acetic acid such as ethyl acetate and methyl acetate Esters such as N, N dimethylformamide, N-methyl-2-piperidone, amides such as hexamethyl phosphorylamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof, among others, are aromatic. Particularly preferred is a hydrocarbon solvent, for example toluene.
  • the reaction proceeds under mild conditions.
  • the pyridine and trifluoroacetic acid used in this step can be used in the same amount or in excess of the compound of formula (IX), but considering the smoothness of the reaction and the purification process, etc., 1.0 Even though ⁇ 3.0 equivalents and 1.0 to 3.0 equivalents are preferred, 1.0 to 2.0 equivalents and 1.0 to 2.0 equivalents are preferred, respectively.
  • This step consists of a total of two steps, a step for introducing a phosphite group and an acid step, and diaryl N, N diisopropyl phosphoramidate used in the step for introducing a phosphite group is
  • the amount that can be used in an equivalent amount to an excess amount relative to the compound of formula (IX) is preferably 1.0 to 2.0 equivalents.
  • the reaction time of the phosphite group introduction step is 0.5 to 4 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the reaction temperature is 78 ° C to room temperature, preferably -40 to 0 ° C.
  • the oxidizing agent used in the oxidation step is most preferably hydrogen peroxide, hydrogen peroxide, hydrogen peroxide, hydrogen peroxide, and the like.
  • the hydrogen peroxide perhydrogen is preferably an equivalent amount or an equivalent amount of 1.0 to 3.0 equivalents with respect to the compound of the formula (IX).
  • the reaction time of the oxidation step is 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • the reaction temperature is preferably 50 to 0 ° C.
  • the second step of this production method is a step of producing a compound of formula (III) by selectively deprotecting the 1-propenyl group by acid hydrolysis of the compound of formula (X).
  • Solvent used in this process The medium is not particularly limited, but an inert solvent that does not easily react with the raw material is desirable.
  • examples include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and tert-butanol, such as tetrahydrofuran, jetyl ether, diisopropyl ether, dioxane, and dimethoxy.
  • Ethers such as ethane, diethoxyethane, diglyme, etc., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc., hydrocarbons such as hexane, heptane, etc., such as benzene, toluene, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as -tolyls such as acetonitrile, amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methyl 2-piperidone, hexamethylphosphorylamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the sulfoxides Are, among others Asetonitoriru etc. - tri Le acids are preferred.
  • Examples of the acid used in this step include general organic acids and inorganic acids, and examples of the organic acid include mononuclear rubonic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, and benzoic acid; Examples of dicarboxylic acids such as oxalic acid; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, tosylic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, and inorganic acids include phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid. Inorganic acids such as sulfuric acid are preferred.
  • the acid used in this step can be used in a catalytic amount or in excess relative to the compound of the formula (X).
  • L equivalents 0.1 to 1.0 equivalents are preferred.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. V, and the mixture is heated to reflux, preferably 10 to 60 ° C.
  • the obtained compound of the formula (ii) can obtain an effect such as an improvement in purity by obtaining crystals under optimum conditions.
  • the third step of the production method is a step of producing a compound of the formula (IV) by introducing a trichloroethane imidate group as a leaving group into the compound of the formula (IV) in the presence of a base.
  • the trichloroacetonitrile used in this step can be used in the same amount or in excess of the compound of the formula ( ⁇ ). Even if the equivalent amount is preferable, 2.0 to 5.0 equivalents are preferable.
  • Solvents used in this step are, for example, tetrahydrofuran, jetyl ether, diisopropyl.
  • Ethers such as oral pyrether, dioxane, dimethoxyethane, etc., halogenated hydrocarbons such as chloroformate, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetate esters such as methyl acetate, ethyl acetate, water,
  • a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • a mixed solvent of acetic acid esters such as methyl acetate and ethyl acetate and water is preferable, and the reaction can be performed with good reproducibility.
  • the mixing ratio of acetic acid esters and water used as a solvent is preferably 2 to 5%, even though 1 to 10% (capacity to volume ratio) is preferred as the proportion of water.
  • Examples of the base used in this step include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, bicarbonates such as sodium bicarbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert butoxide, etc. Among them, carbonates such as potassium carbonate are preferred.
  • the base used in this step can be used in the same amount or in excess with respect to the compound of the formula (ii). Among these, 3.0 equivalents are preferred, and 1.0 to 1.3 equivalents are preferred.
  • reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Reaction temperature is 20 ° C
  • ⁇ 5-10 ° C is preferred, although it is preferable to carry out at room temperature.
  • the fourth step of the production method is a step of producing a compound of the formula (VI) by glycosyl bonding the compound of the formula (IV) and the compound of the formula (V).
  • the glycosylation reaction can proceed in the presence of an acid catalyst.
  • the acid catalyst used in this step include organic acids and Lewis acids.
  • Organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid as organic acids Methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid are particularly preferred.
  • the solvent (first solvent) used in this step is preferably an inert solvent that does not easily react with the raw material, for example, ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, diisopropyl ether, dioxane, and dimethoxyethane.
  • ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, diisopropyl ether, dioxane, and dimethoxyethane.
  • halogenated hydrocarbons such as chlorohonolem, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, hydrocarbons such as hexane and heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene (second aromatic Group hydrocarbon solvents), -tolyl solvents such as acetonitrile, and mixtures thereof.
  • hydrocarbons such as xane and heptane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene (second aromatic hydrocarbon solvent) or mixed solvents thereof are preferred, but a mixed solvent of heptane and toluene is preferred.
  • the reaction temperature can be 0 ° C to heating under reflux, and preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time can be 1 hour to 7 days, preferably 8 hours to 3 days.
  • the fifth step of this step is a step of producing a compound of the formula (VII) by selectively deprotecting the 1-propenyl group by acid hydrolysis from the compound of the formula (VI).
  • the solvent used in this step is not particularly limited, but an inert solvent that does not easily react with the raw material is desirable.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and tert-butanol, such as tetrahydrofuran, jetyl ether, and diisopropyl.
  • Ethers such as ether, dioxane, dimethoxyethane, diethoxyethane, diglyme, etc., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc., hydrocarbons such as hexane, heptane, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, for example -tolyl such as acetonitrile, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-piperidone, hexamethyl Amides such as phosphorylamide, dimethyl sulfoxide Sulfoxides are mentioned, such as de, is preferable among them nitriles such as Asetonitoriru is.
  • acetonitrile such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-piperidone
  • Amides such as phosphorylamide, dimethyl sulfoxide Sulfoxides are mentioned, such as de, is preferable among them
  • nitriles such as Asetonitoriru is.
  • Examples of the acid used in this step include general organic acids and inorganic acids, and examples of the organic acid include mononuclear rubonic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, and benzoic acid; Examples of dicarboxylic acids such as oxalic acid; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, tosylic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, and inorganic acids include phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid. Inorganic acids such as sulfuric acid are preferred.
  • the acid used in this step can be used in a catalytic amount or in excess with respect to the compound of formula (VI).
  • L equivalents 0.1 to 0.5 equivalents are preferred.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. V, and the mixture is heated to reflux, preferably 10 to 60 ° C.
  • reaction and treatment are performed under reduced pressure to improve yield, improve operability, and by-product. Effects such as reduction of the composition can be obtained.
  • the sixth step of this production method is a step in which phosphorous acid is introduced into the compound of formula (VII) and then converted into a compound of formula (VIII) through an oxidation reaction.
  • the solvent used in this step is not particularly limited, but an inert solvent that does not easily react with the raw material is desired.
  • ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, diisopropyl ether, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as black mouth form, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, for example, hydrocarbons such as hexane and heptane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene (first aromatic Group hydrocarbon solvents), for example, acetates such as ethyl acetate and methyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-piperidone and hexamethylphosphorylamide, sulfos such as dimethyl sulfoxide and the like.
  • Xoxides and mixed solvents thereof, among which aromatic hydrocarbon solvents (first aromatic hydrocarbons) Solvent) is preferably preferred instrument in particular, for example toluene.
  • the reaction proceeds under mild conditions.
  • the pyridine and trifluoroacetic acid used in this step can be used in the same amount or in excess with respect to the compound of formula (VII). Even though ⁇ 3.0 equivalents and 1.0 to 3.0 equivalents are preferred, 1.0 to 2.0 equivalents and 1.0 to 2.0 equivalents are preferred, respectively.
  • This process consists of a total of two processes, a process for introducing a phosphite group and an acid process, and diallyl N, N-diisopropyl phosphoramidate used in the process for introducing a phosphite group.
  • I a force that can be used in an equivalent amount to an excess amount relative to the compound of the formula (VI I), preferably 1.5 to 3.0 equivalents.
  • the reaction time of the phosphite group introduction step is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 4 hours.
  • the reaction temperature is -78 ° C to room temperature, preferably -40 to 0 ° C.
  • the most suitable oxidizing agent used in the oxidation step is hydrogen peroxide, m-peroxybenzoic acid, oxon, and the like.
  • the reaction time in the oxidation step is 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the reaction temperature is preferably -50 to 0 ° C.
  • the seventh step of this production method is a step of producing a compound of formula (IV) by deprotecting the 2-propenyl group of the compound of formula (VIII). Removal of the 2-propenyl group uses a method described in the literature, for example, hydrolysis using an acid or base, or a metal catalyst such as a palladium catalyst. It can be carried out by a reaction such as a de-arying reaction. Of these, the use of a zero-valent palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium is particularly preferred, for example, which is favored by a dealkylation reaction using a metal catalyst such as a palladium catalyst.
  • a zero-valent palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium is particularly preferred, for example, which is favored by a dealkylation reaction using a metal catalyst such as a palladium catalyst.
  • the zero-valent palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • the method of generating it in the system is preferred because of the stability of the reagent.
  • a combination of a ligand such as triphenylphosphine is preferred.
  • the divalent palladium reagent used in this step include palladium acetate, palladium chloride, and salt-bis (triphosphine) palladium ( ⁇ ).
  • palladium acetate can be used in a catalytic amount relative to the compound of formula (VIII).
  • Trif-binolephosphine can be used in an amount of 1.5 to 10 equivalents, more preferably 3.0 to 5.0 equivalents, relative to the compound of formula (VIII).
  • compounds having an active methylene structure in the molecule are preferred.
  • chain organic acid esters such as cyanoacetate and cyclic compounds such as meldramic acid
  • examples include organic acid esters and cyclic ketones such as dimedone (5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexanedione).
  • cyclic organic acid esters such as meldramic acid and cyclic ketones such as dimedone are by-produced. It is suitable in terms of material reduction.
  • the nucleophilic agent used in this step is used in an equivalent amount to an excess amount, preferably 10 to 100 equivalents, more preferably about 20 to 30 equivalents with respect to palladium acetate.
  • the reaction time is 1 to 12 hours, preferably 2 to 6 hours.
  • the reaction temperature is from 10 to 50 ° C, preferably from 20 to 40 ° C.
  • the solvent used in this step is not particularly limited, but an inert solvent that does not easily react with the raw material is desired.
  • ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dimethoxyethane
  • Solvents such as halogenated hydrocarbons such as black mouth form, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, hydrocarbons such as hexane and heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, or mixtures thereof
  • Tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the removal of residual palladium caused by the palladium catalyst used in this step is not particularly limited, but sulfur-containing compounds such as trimercaptotriazine and dimethyldithiocarbamate sodium, Diaion (registered trademark) CR20, etc. Among them, sulfur-containing compounds such as trimercaptotriazine and sodium dimethyldithiocarbamate are preferred, although it is preferable to use column chromatography such as a resin-fixed adsorbent and silica gel column.
  • the sodium source of sodium ions used in this step is not particularly limited, and examples thereof include sodium hydroxide and sodium carbonate. Among these, sodium hydroxide is preferred.
  • the solvent used in this step is not particularly limited, but an inert solvent that does not easily react with the raw material is desirable.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and tert-butanol, such as tetrahydrofuran
  • Ethers such as tilether, diisopropyl ether, dioxane and dimethoxyethane
  • acetates such as ethyl acetate, methyl acetate and isopropyl acetate
  • ketones such as acetone and methylethylketone
  • -tolyl such as acetonitrile
  • Water or a mixed solvent thereof and alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and tert-butanol are preferable.
  • the compound of the formula (I) according to the present invention is used in lipopolysaccharide (LPS) components present in the outer membrane of gram-negative bacteria or gram-negative bacteremia caused by endotoxin, particularly in endotoxin shock.
  • LPS lipopolysaccharide
  • TLR4 toll—like receptor 4
  • the identification of the compound according to the present invention was carried out by comparing the retention times by the HPLC method using the compound synthesized according to the production method described in WO2004Z074303 (Patent Document 3) as a control.
  • the quantification of the compound was calculated from the intensity obtained by the UV detection method by the HPLC method from a calibration curve prepared using the compound synthesized according to the production method described in WO2004Z074303 (Patent Document 3) as a control.
  • the stationary phase that can be used in the HPLC method is not particularly limited, but a reversed-phase column such as C18 (ODS), C4, C8, C22, and C30 is preferable.
  • the mobile phase is not particularly limited, but a solvent such as acetonitrile, methanol, water, or a mixed solvent thereof is preferred. Acids such as perchloric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, phosphoric acid, and salts thereof, and triethylamine are preferred. Good peak separation can be obtained by adding amines such as ethylene and jetylamine. In addition, reproducibility of peak separation and retention time is improved by keeping the column temperature constant in a column oven or the like.
  • reaction solution was cooled to ⁇ 20 ° C., and a diluted solution of acetonitrile (933 mL) containing 47.5 mL of hydrogen peroxide was added dropwise over 37 minutes. The temperature was raised to 10 ° C over 40 minutes after completion of the dropping. After 3 hours, 940 mL of 5% aqueous sodium hydrogen sulfite solution was added to react, and the temperature was raised to room temperature. The solution extracted with ethyl acetate and stored refrigerated was used as it was in the next reaction as a solution of the title compound.
  • Acetonitrile (1065 mL) was added to 289. lg of the resulting crude product, stirred at 20 ° C. for 5 minutes, cooled to 0 ° C. over 4 hours, and further stirred for 4 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried overnight at room temperature under reduced pressure to obtain 228.6 g of the title compound.
  • A-D-Dalcoviranose, 2 Deoxy 3-O-[(3R) 3-Methoxydecyl] 6-O-Methyl 2-[[(11Z) -1-Oxo11 Octadecyl-amino]- , 4— (Di-2-probe phosphate) 1 1 (2, 2, 2 trichloroethane imidate) 410.
  • reaction solution was extracted with 2000 mL of ethyl acetate and 1 mL of water and separated, and the organic layer was washed successively with 1000 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 10 mL of 10% brine. After concentrating under reduced pressure (hot bath 45-50 ° C), the residue was concentrated with 800 mL of methanol, and the same operation was repeated to obtain a crude product of the title compound.
  • a solution of 440 mL of toluene dissolved in the residue was concentrated under reduced pressure at a bath temperature of 45-50 ° C. Further, 440 mL of toluene was added, and the atmosphere was replaced with nitrogen to obtain a toluene solution of 537.6 g (content 109.13 g). After concentrating this solution under reduced pressure, 665 mL of dry toluene was added and the atmosphere was replaced with nitrogen. Trifluoroacetic acid 11. After stirring 91 mL, stir for 15 hours.
  • trimercaptotriazine-palladium complex was separated by filtration and further washed with methanol to obtain 4330 g of a filtrate.
  • This methanol solution (3908.2 mL) was concentrated under reduced pressure to obtain 440.9 g of a residue.
  • 450 mL of acetone was added to the residue, and after concentration under reduced pressure, 450 mL of acetone was added again and concentrated.
  • the residue was refrigerated overnight, then 1800 mL of acetone was heated to 40 ° C. and stirred for 1.5 hours. This was air-cooled, stirred at 30 ° C or lower for 1.5 hours, and collected by filtration. After washing the filtrate with 750 mL of acetone, the solid taken out was dried under reduced pressure at 35-40 ° C, and 104.48 g (content 74.2%) of the free phosphate of the title compound was quantitatively analyzed as a crude product. Obtained.

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Abstract

　本発明は、医薬品製造原体として、α－Ｄ－グルコピラノース，　３－Ｏ－デシル－２－デオキシ－６－Ｏ－［２－デオキシ－３－Ｏ－［（３Ｒ）－３－メトキシデシル］－６－Ｏ－メチル－２－［［（１１Ｚ）－１－オクソ－１１－オクタデセニル］アミノ］－４－Ｏ－ホスホノ－β－Ｄ－グルコピラノシル］－２－［（１，３－ジオクソテトラデシル）アミノ］－，　１－（ジハイドロジェン　ホスフェート）４ナトリウム塩およびその合成中間体の製法であって環境に優しく、安全性、操作性、再現性に優れた製法を提供する。 　本発明は、求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒を反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法を提供する。

Description

リピッド A類縁体の製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用な、式 (I)で表されるリピッド A類縁体 E5564 (B1287,
Eritoranの名称でも知られる）の製造方法に関する。
[0002] [化 1]
Figure imgf000002_0001
背景技術
[0003] 式（I)で表される E5564 (B1287, Eritoranの名称でも知られている）については 、グラム陰性菌外膜に存在するリポ多糖類 (LPS： Lipopolysaccharide)成分ある!/ヽ はエンドトキシンが引き起こす致死率の高いグラム陰性菌血症、特にエンドトキシンシ ョックの予防 ·治療等に優れた効果を有することが知られている。また、 E5564は、ヒト においても優れた抗エンドトキシン作用が確認されており（非特許文献 1)、また、細 菌の菌体成分を認識する受容体のひとつである TLR4 (toll— like receptor 4)に 対して拮抗作用を有することも知られている (特許文献 1,非特許文献 2)。それらの 作用に基づ 、て E5564は、敗血症（sepsis)、内毒素症（endotoxemia)、冠動脈バ イノヽス形成 ¾ "の予後改 (CABG : prognosis of coronary― artery bypass g raft surgeries)等の予防または治療剤として特に有用であることが報告されて!、る (例えば、特許文献 2、 3、 4参照)。
[0004] 特許文献 2には、式 (I)で表される E5564のフリー体、特許文献 3には、式 (I)で表 される E5564 (B1287)力記載されている。さらに、特許文献 5、 6および 7には E556 4の合成法が開示されている。
[0005] 特許文献 5, 6および 7に開示されている合成法によれば、 E5564は 2つの糖類 (サ ッカライド）を結合した後、 2本のァシル型側鎖を導入しているが、側鎖導入のための 官能基変換に多くの工程が必要で、また、多くの工程においてジクロロメタンの使用 が必要とされている。特許文献 6、 7には、 1本のァシル型側鎖を予め導入後、 2つの 糖類を結合させる別合成法も開示されて ヽるが、残る 2本目のァシル型側鎖の導入 は低収率であり、また、ジクロロメタンの使用も回避されていない。さらに、特許文献 3 には予め 2本のァシル型側鎖を導入後、 2つの糖類を結合して式 (I)で表されるリピッ ド A類縁体を製造する方法が記載されている。例えば、特許文献 3の実施例 5のステ ップ 3 (pl23— 124)には、本発明に係る式 (VIII)の化合物が記載されている。しか し、ステップ 3記載の方法によれば、式 (VIII)の化合物を得るためには、ジクロロメタ ンを溶媒とし、爆発性を有するテトラゾールの存在下で亜リン酸基を導入後、反応温 度 78°Cにて高価な m クロ口過安息香酸を酸化剤として投入することおよび生成 物のカラムクロマトグラフィーによる精製が必要とされている。さらに、ステップ 4 (pl2 4- 125)には、本発明に係る式 (Π)の化合物とその 4ナトリウム塩 (B1287)の製造 法が開示されている力 その製造法によればテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジ ゥムの窒素充填グローブバッグを使用した反応容器への移送が必要である。また、本 発明に係るリピッド A類縁体の β Dダルコビラノシル部分を構成する糖類の合成例 として、例えば、実施例 1ステップ 3 (plOO— 101)には、本発明に係る式 (X)から式（ III)の化合物の製造法が開示されて!、るが、収率が極めて低!、。
特許文献 1： WO2004/071465
特許文献 2 :W096Z39411
特許文献 3： WO2004Z074303
j¾4:US20050153929 特許文献 5 : US5750664
特許文献 6 : US5935938
特許文献 7： US6417172
非特許文献 l : Lynn et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 308 (1)： 175 - 181, 2004)
非特許文献 2 : Mullarkey et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 304 (3) :
1093 - 1102, 2003)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] E5564は、敗血症（sepsis)、内毒素症（endotoxemia)、冠動脈バイパス形成術 の予後改善 (CABG : prognosis of coronary— artery bypass graft surgen es)等の予防'治療剤として良好な作用を示すが、既存の製造法は医薬品の原薬と しての商業的生産の観点から、工程数の多さ、原料原価、製造過程における安全性 、操作性、再現性等に課題を有している。また、既存の製法によれば、 E5564の合 成過程では、例えば反応溶媒としてジクロロメタンの使用が必要である力 該ジクロ口 メタンは人体への影響から、国連危険物分類 (UN Hazard Class)によれば 6. 1 [ Toxic substances]に分類され、医薬品規制調和国際会議 (ICH)品質ガイドライ ン Q3C [不純物に関するガイドライン：残留溶媒]によればクラス 2 [医薬品中の残留 量を規制すべき溶媒]に分類され、また、日本においては大気汚染、水質汚濁に係 る環境基準としての上限値が設定されて 、る。
2本のァシル型側鎖を予め導入後、 2つの糖類を結合する特許文献 3記載の製法 はトータル工程数の減少、特に糖類の結合後における工程改善の面で優れているが 、毒性を有する試薬の大量使用、爆発性試薬の使用、製造過程における操作性、再 現性等に課題を有し、またジクロロメタンの使用も回避されて ヽな 、。
したがって、環境に優しぐ安全性、操作性、再現性に優れた E5564の製造方法 が求められている。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、鋭意研究した結果、式 (I)で表される E5564の新規製造法および その合成中間体の環境に優しぐ安全性、操作性、再現性に優れた新規製造法を見 出し、以下の本発明を完成した。
[0008] < 1 > 求核剤の存在下、式 (VIII)で表される化合物とパラジウム触媒とを反応さ せた後、ナトリウム源で処理して、式 (I)で表される化合物を製造する方法。
[0009] [化 2]
Figure imgf000005_0001
< 2 > 第 1の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン—トリフルォロ酢酸存在下、式 (VII )で表される化合物にジァリル N, N—ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤 を順次反応させて、式 (VIII)で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式 (V III)で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、 式 (I)で表される化合物を製造する方法。
[化 3]
Figure imgf000007_0001
[0012] < 3 > 式 (VI)で表される化合物の 1—プロべ-ル基を選択的に脱保護して、式（ VII)で表される化合物を得、次いで、第 1の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン—トリ フルォロ酢酸存在下、式 (VII)で表される化合物にジァリル N, N—ジイソプロピル ホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式 (VIII)で表される化合物を得、 次!、で求核剤の存在下、式 (VIII)で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させ た後、ナトリウム源で処理して、式 (I)で表される化合物を製造する方法。
[0013] [化 4]
Figure imgf000008_0001
[0014] [化 5]
Figure imgf000009_0001
< 4 > 炭化水素類溶媒及び Z又は第 2の芳香族炭化水素溶媒を含んでなる第 1 の溶媒中、有機スルホン酸存在下、式 (IV)で表される化合物と式 (V)で表される化 合物とを反応させて、式 (VI)で表される化合物を得、次いで式 (VI)で表される化合 物の 1—プロべ-ル基を選択的に脱保護して、式 (VII)で表される化合物を得、次い で、第 1の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン—トリフルォロ酢酸存在下、式 (VII)で表 される化合物にジァリル N, N—ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順 次反応させて、式 (VIII)で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式 (VIII) で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式 (I) で表される化合物を製造する方法。
[化 6]
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Tl769lC/900Zdf/X3d ϋ/υ/ O9002τ1 s/-9i/-00iAV _ _■■ 墓〔§0
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[0018] < 5 > 上記く 1 >〜<4>のいずれかにおいて、第 1の芳香族炭化水素溶媒がト ルェン溶媒であるのがよ 、。
< 6 > 上記く 4 >又はく 5 >において、有機スルホン酸は、メタンスルホン酸又は エタンスルホン酸であるのがよ 、。
< 7> 上記く 4 >〜< 6 >のいずれかにおいて、第 1の溶媒は、トルエン一へプタ ン混合溶媒であるのがよい。
[0019] < 8 > 上記く 4>〜< 7>のいずれかにおいて、式（IV)で表される化合物は、酢 酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式 (III)で表される化 合物と、該式 (ΠΙ)で表される化合物 1当量に対して 1な 、し 10当量のトリクロロアセト 二トリルとを反応させることにより得るのがよ 、。
[0020] [化 8]
Figure imgf000014_0001
[0021] < 9 > 上記 <4>〜< 8 >のいずれかにおいて、式（IV)で表される化合物は、式
(X)で表される化合物の 1—プロぺニル基を選択的に脱保護して、式 (ΠΙ)で表され る化合物を得、次いで酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在 下、式 (ΠΙ)で表される化合物と、該式 (ΠΙ)で表される化合物 1当量に対して 1ないし 10当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得るのがよい。
[0022] [化 9]
Figure imgf000015_0001
<10> 上記 <4>〜<9>のいずれかにおいて、式（IV)で表される化合物は、 ピリジン トリフルォロ酢酸存在下、式 (IX)で表される化合物にジァリル N, N ジ イソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式 (X)で表される化合 物を得、次 、で式 (X)で表される化合物の 1 プロべ-ル基を選択的に脱保護して、 式 (III)で表される化合物を得、次いで酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭 酸カリウム存在下、式 (ΠΙ)で表される化合物と、該式 (III)で表される化合物 1当量に 対して 1ないし 10当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得るのがよい [0024] [化 10]
Figure imgf000017_0001
[0025] <11> 上記 <8>〜<10>のいずれかにおいて、酢酸エステル系溶媒が酢酸 メチルであるのがよい。
<12> 上記 < 8 >〜< 11 >のいずれかにおいて、水の含量が混合溶媒中、 1〜
10% (容量 Z容量比）であるのがよい。
<13> 上記く 1>〜<12>のいずれかにおいて、求核剤が環状有機酸エステ ル類または環状ケトン類であるのがよ 、。
[0026] <14> 上記く 1>〜<13>のいずれかにおいて、求核剤がメルドラム酸または ジメドンであるのがよい。
<15> 上記く 1>〜< 14 >のいずれかにおいて、パラジウム触媒がテトラキス（ トリフエ-ルホスフィン）パラジウムであるのがよ 、。
<16> 上記く 15 >において、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムが酢 酸パラジウムとトリフエ-ルホスフインから系内で生成されるのがよ！/、。
[0027] <A1> 求核剤の存在下、式 (VIII)で表される化合物とパラジウム触媒とを反応 させた後、ナトリウム源で処理して、式 (I)で表される化合物を製造する方法。
[0028] [化 11]
Figure imgf000019_0001
[0029] <A2 > トルエン溶媒中、ピリジン—トリフルォロ齚酸存在下、式 (VII)で表される 化合物にジァリル N, N—ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸ィ匕剤を順次反応 させて、式 (VIII)で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式 (VIII)で表さ れる化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式 (I)で表さ れる化合物を製造する方法。
[0030] [化 12]
Figure imgf000020_0001
[0031] <A3 > 式 (VI)で表される化合物の 1 プロべ-ル基を選択的に脱保護して、式 (VII)で表される化合物を得、次いで、トルエン溶媒中、ピリジン—トリフルォロ酢酸 存在下、式 (VII)で表される化合物にジァリル N, N ジイソプロピルホスホラミデー トおよび酸化剤を順次反応させて、式 (VIII)で表される化合物を得、次いで求核剤 の存在下、式 (VIII)で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム 源で処理して、式 (I)で表される化合物を製造する方法。
[0032] [化 13]
Figure imgf000021_0001
[0033] [化 14]
Figure imgf000022_0001
< A4 > トルエン ヘプタン混合溶媒中、メタンスルホン酸存在下、式 (IV)で表さ れる化合物と式 (V)で表される化合物とを反応させて、式 (VI)で表される化合物を 得、次いで式 (VI)で表される化合物の 1—プロべ-ル基を選択的に脱保護して、式 (VII)で表される化合物を得、次いで、トルエン溶媒中、ピリジン—トリフルォロ酢酸 存在下、式 (VII)で表される化合物にジァリル N, N ジイソプロピルホスホラミデー トおよび酸化剤を順次反応させて、式 (VIII)で表される化合物を得、次いで求核剤 の存在下、式 (VIII)で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム 源で処理して、式 (I)で表される化合物を製造する方法。 [0035] [化 15]
Figure imgf000024_0001
[0036] [化 16]
Figure imgf000026_0001
[0037] <A5 > 上記 <A4>において、式 (IV)で表される化合物は、酢酸エステル系溶 媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式 (III)で表される化合物と、該式 (III) で表される化合物 1当量に対して 1ないし 10当量のトリクロロアセトニトリルとを反応さ せることにより得るのがよい。
[0038] [化 17]
Figure imgf000027_0001
[0039] <A6 > 上記く A4>において、式 (IV)で表される化合物は、式 (X)で表される 化合物の 1—プロべ-ル基を選択的に脱保護して、式 (III)で表される化合物を得、 次いで酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式 (III)で表 される化合物と、該式 (ΠΙ)で表される化合物 1当量に対して 1ないし 10当量のトリクロ ロアセトニトリルとを反応させることにより得るのがよい。
[0040] [化 18]
Figure imgf000028_0001
<A7> 上記く A4>において、式 (IV)で表される化合物は、ピリジン—トリフル ォロ酢酸存在下、式 ( )で表される化合物にジァリル N, N—ジイソプロピルホスホ ラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式 (X)で表される化合物を得、次いで式 (X)で表される化合物の 1—プロぺニル基を選択的に脱保護して、式 (ΠΙ)で表され る化合物を得、次いで酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在 下、式 (ΠΙ)で表される化合物と、該式 (ΠΙ)で表される化合物 1当量に対して 1ないし 10当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得るのがよい。 [0042] [化 19]
Figure imgf000030_0001
[0043] <A8 > 上記 <A5 >〜<A7 >のいずれかにおいて、酢酸エステル系溶媒が酢 酸メチルであるのがよい。
<A9 > 上記 <A5 >〜<A8 >のいずれかにおいて、水の含量が混合溶媒中、 ι〜 10% (容量 Z容量比）であるのがよい。
<A10 > 上記 <A1 >〜<A9 >のいずれかにおいて、求核剤が環状有機酸ェ ステル類または環状ケトン類であるのがよ 、。
[0044] <A11 > 上記く A1 >〜<A10 >のいずれかにおいて、求核剤力メルドラム酸ま たはジメドンであるのがよ！/、。
<A12 > 上記く A1 >〜<A11 >のいずれかにおいて、パラジウム触媒がテトラ キス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムであるのがよ 、。
<A13 > 上記く A12 >において、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムが 酢酸パラジウムとトリフエ-ルホスフインから系内で生成されるのがよ 、。
発明の効果
[0045] 本発明によれば、グラム陰性菌外膜に存在するリポ多糖類 (LPS： Lipopolysacch aride)成分あるいはエンドトキシンが引き起こす致死率の高いグラム陰性菌血症、特 にエンドトキシンショックにお 、て主要な役割を担うリピッド Aに拮抗し、優れた抗ェン ドトキシン作用を示し、また、細菌の菌体成分を認識する受容体のひとつである TLR 4 (toll— like receptor 4)に対して拮抗作用を示すことから、敗血症（sepsis)、内 毒素症（endotoxemia)、冠動脈バイパス开成術の予後改善 (CABG： prognosis of coronary― artery bypass graft surgeries)の予防 ai7こは治療^ (Jとして特 に有用である式 (I)化合物 (E5564)を医薬品の製造原体として生産することができ る。
発明を実施するための最良の形態
[0046] 本明細書においては、次の略号を使用することがある。
DDP : ジァリル N, N—ジイソプロピルホスホラミデート；
Py: ピリジン;及び
TFA: トリフルォロ酢酸。
[0047] 次に、本発明に係る式 (I)の化合物の製造法を詳細に説明する。 式 (I)の化合物は、以下の製造法により、製造することができる。
[0048] 製造法
[0049] [化 20]
Figure imgf000032_0001
[0050] [化 21]
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
\zz \ [蘭]
l^69TC/900idf/X3d εε SZ.99Z0/Z.00Z: OAV [0052] 本製造法の第 1工程は、式 (IX)の化合物に亜リン酸基を導入後、酸化反応を経て 式 (X)の化合物とする工程である。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されない 力 原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましぐ例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエー テル類、例えばクロロホノレム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭 化水素類、例えばへキサン、ヘプタン等の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等 の芳香族炭化水素類、例えば酢酸ェチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類、例えば N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピぺリドン、へキサメチルホスホリルァ ミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類およびそれらの混合溶媒 等が挙げられ、中でも芳香族炭化水素溶媒が好ましぐ特に例えばトルエンが好適 である。
[0053] 本工程は、ピリジンおよびトリフルォロ酢酸の存在下で行うことにより、緩和な条件で 反応が進行する。本工程で使用するピリジンとトリフルォロ酢酸は、式 (IX)の化合物 に対して、等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理 等を考慮すると、それぞれ 1. 0〜3. 0当量および 1. 0〜3. 0当量が好ましぐ中でも それぞれ 1. 0〜2. 0当量および 1. 0〜2. 0当量が好適である。
[0054] 本工程は、亜リン酸基を導入する工程と酸ィ匕工程の全 2工程カゝらなり、亜リン酸基を 導入する工程で使用されるジァリル N, N ジイソプロピルホスホラミデートは式 (IX )の化合物に対し、当量ないし過剰量用いることができる力 好ましくは 1. 0〜2. 0当 量である。亜リン酸基導入工程の反応時間は 0. 5〜4時間であり、好ましくは 1〜2時 間である。反応温度は 78°C〜室温で、好ましくは—40〜0°Cである。酸化工程で 使用される酸化剤は、過酸化水素、 m クロ口過安息香酸、ォクソン等が挙げられる 力 過酸ィ匕水素が最も好適である。過酸ィ匕水素は式 (IX)の化合物に対して、等量な いし過剰量用いることができる力 1. 0〜3. 0当量が好ましい。酸化工程の反応時間 は、 0. 5〜6時間であり、好ましくは 1〜4時間である。反応温度は 50〜0°Cが好ま しい。
[0055] 本製造法の第 2工程は、式 (X)の化合物力も酸加水分解により 1—プロぺニル基を 選択的に脱保護し、式 (III)の化合物を製造する工程である。本工程で用いられる溶 媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましぐ例 えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert ブタノール等のアルコール類、 例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、 ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジグライム等のエーテル類、例えばクロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、例えばへキサン、へ ブタン等の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、例えば ァセトニトリル等の-トリル類、例えば N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチル ァセトアミド、 N—メチル 2—ピぺリドン、へキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類があげられ、中でもァセトニトリル等の-トリ ル類が好適である。
[0056] 本工程で使用される酸とは、一般的な有機酸および無機酸が挙げられ、有機酸と しては、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等の一力ルボン酸； シユウ酸等の二カルボン酸；メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルォロメタンスルホン酸 等の有機スルホン酸、無機酸としては、例えばリン酸、塩酸、硫酸、硝酸を使用するこ とができ、塩酸、硫酸等の無機酸が好適である。
[0057] 本工程で使用する酸は、式 (X)の化合物に対して触媒量ないし過剰に使用するこ とができる力 反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、 0. 01〜： L 5当量が好 ましぐ中でも 0. 1〜1. 0当量が好適である。
[0058] 反応時間は 0. 5〜12時間であり、好ましくは 1〜6時間である。反応温度は 0°Cな V、し加熱還流であり、好ましくは 10〜60°Cである。
[0059] なお、得られた式 (ΠΙ)の化合物は至適条件下で結晶を得ることにより純度の向上 等の効果が得られる。
[0060] 本製造法の第 3工程は、式 (ΠΙ)の化合物に塩基の存在下、脱離基としてトリクロ口 ェタンイミデート基を導入し、式 (IV)の化合物を製造する工程である。本工程で使用 されるトリクロロアセトニトリルは、式 (ΠΙ)の化合物に対して、等量ないし過剰に使用 することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、 1. 0〜10. 0当 量が好ましぐ中でも 2. 0〜5. 0当量が好適である。
[0061] 本工程で用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類、例えばクロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、例えば酢酸メチル、 酢酸ェチル等の酢酸エステル類、水、それらの混合溶媒等が挙げられ、中でも酢酸 メチル、酢酸ェチル等の酢酸エステル類と水の混合溶媒が好適であり、反応を再現 性良く行うことができる。
[0062] 溶媒として使用される酢酸エステル類と水の混合比は、水の割合として 1〜10% ( 容量 Z容量比）が好ましぐ中でも 2〜5%が好適である。
[0063] 本工程で使用される塩基とは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム 等の炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩、例えばナトリウムメトキシド 、カリウム tert ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類があげられ、中でも、炭酸 カリウム等の炭酸塩が好まし 、。
[0064] 本工程で使用する塩基は、式 (ΠΙ)の化合物に対して、等量ないし過剰に使用する ことができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、 0. 5〜3. 0当量が好 ましぐ中でも 1. 0〜1. 3当量が好適である。
[0065] 反応時間は 0. 5〜24時間であり、好ましくは 1〜5時間である。反応温度は 20°C
〜室温で行うことが好ましぐ中でも 5〜10°Cが好適である。
[0066] 本製造法の第 4工程は、式 (IV)の化合物と式 (V)の化合物をグリコシル結合して、 式 (VI)の化合物を製造する工程である。グリコシル化反応は酸触媒の存在下、進行 することができる。本工程で使用される酸触媒としては、有機酸、ルイス酸をあげるこ とができる力 有機酸としてのメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、カンファースルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸が好ましぐメタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸が特に好適である。
[0067] 本工程で用いられる溶媒 (第 1の溶媒)は、原料物質と容易に反応しない不活性溶 媒が望ましぐ例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類、例えばクロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタン等のハロゲン化炭化水素類、へキサン、ヘプタン等の炭化水素 類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類 (第 2の芳香族炭化水素溶媒) 、ァセトニトリル等の-トリル類の溶媒またはこれらの混合物が挙げられる。中でも、へ キサン、ヘプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類の溶 媒 (第 2の芳香族炭化水素溶媒)またはその混合溶媒が好ましぐ中でもヘプタンとト ルェンの混合溶媒が好適である。反応温度は、 0°Cないし加熱還流で行うことができ 、 10〜30°Cが好ましい。反応時間は 1時間〜 7日間行うことができ、 8時間〜 3日間 が好ましい。
[0068] 本工程の第 5工程は、式 (VI)の化合物力ゝら酸加水分解により 1—プロぺニル基を 選択的に脱保護し、式 (VII)の化合物を製造する工程である。本工程で用いられる 溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましぐ 例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert—ブタノール等のアルコール 類、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジグライム等のエーテル類、例えばクロ口ホル ム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、例えばへキサン 、ヘプタン等の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、例 えばァセトニトリル等の-トリル類、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメ チルァセトアミド、 N—メチル—2—ピぺリドン、へキサメチルホスホリルアミド等のアミ ド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類があげられ、中でもァセトニトリル等の 二トリル類が好適である。
[0069] 本工程で使用される酸とは、一般的な有機酸および無機酸が挙げられ、有機酸と しては、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等の一力ルボン酸； シユウ酸等の二カルボン酸；メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルォロメタンスルホン酸 等の有機スルホン酸、無機酸としては、例えばリン酸、塩酸、硫酸、硝酸を使用するこ とができ、塩酸、硫酸等の無機酸が好適である。
[0070] 本工程で使用する酸は、式 (VI)の化合物に対して触媒量ないし過剰に使用するこ とができる力 反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、 0. 01〜： L 5当量が好 ましぐ中でも 0. 1〜0. 5当量が好適である。
[0071] 反応時間は 0. 5〜12時間であり、好ましくは 1〜6時間である。反応温度は 0°Cな V、し加熱還流であり、好ましくは 10〜60°Cである。
[0072] なお、本工程は減圧下に反応、処理を行うことで収量の向上、操作性の改善、副生 成物の減少等の効果が得られる。
[0073] 本製造法の第 6工程は、式 (VII)の化合物に亜リン酸を導入後、酸化反応を経て 式 (VIII)の化合物とする工程である。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されな いが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましぐ例えばテトラヒドロフラン 、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン等のェ 一テル類、例えばクロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化 炭化水素類、例えばへキサン、ヘプタン等の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン 等の芳香族炭化水素類 (第 1の芳香族炭化水素溶媒)、例えば酢酸ェチル、酢酸メ チル等の酢酸エステル類、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルー 2—ピ ペリドン、へキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホ キシド類およびそれらの混合溶媒等が挙げられ、中でも芳香族炭化水素溶媒 (第 1 の芳香族炭化水素溶媒)が好ましぐ特に例えばトルエンが好適である。
[0074] 本工程は、ピリジンおよびトリフルォロ酢酸の存在下で行うことにより、緩和な条件で 反応が進行する。本工程で使用するピリジンとトリフルォロ酢酸は、式 (VII)の化合物 に対して、等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理 等を考慮すると、それぞれ 1. 0〜3. 0当量および 1. 0〜3. 0当量が好ましぐ中でも それぞれ 1. 0〜2. 0当量および 1. 0〜2. 0当量が好適である。
[0075] 本工程は、亜リン酸基を導入する工程と酸ィ匕工程の全 2工程カゝらなり、亜リン酸基を 導入する工程で使用されるジァリル N, N—ジイソプロピルホスホラミデートは式 (VI I)の化合物に対し、当量ないし過剰量用いることができる力 好ましくは 1. 5〜3. 0 当量である。亜リン酸基導入工程の反応時間は 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜4時間である。反応温度は— 78°C〜室温で、好ましくは—40〜0°Cである。酸化 工程で使用される酸化剤は、過酸化水素、 m—クロ口過安息香酸、ォクソン等が挙げ られる力 過酸ィ匕水素が最も好適である。酸ィ匕工程の反応時間は、 0. 5〜6時間で あり、好ましくは 1〜3時間である。反応温度は— 50〜0°Cが好ましい。
[0076] 本製造法の第 7工程は、式 (VIII)の化合物の 2—プロぺニル基を脱保護することに より、式 (Π)の化合物を製造する工程である。 2—プロぺニル基の除去は、文献記載 の方法、例えば酸または塩基を用いる加水分解、パラジウム触媒等の金属触媒を用 いる脱ァリルイ匕反応等により行うことができる。中でも、例えばパラジウム触媒等の金 属触媒を用いる脱ァリルイ匕反応が好ましぐテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジ ゥム等の 0価のパラジウム触媒の使用が特に好まし 、。テトラキス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム等の 0価のパラジウム触媒は、市販の試薬を用いることもできるが、試 薬の安定性から、系内で生成させる方法が好ましぐ例えば 2価のパラジウム試薬とト リフエ-ルホスフィン等の配位子との組み合わせが好適である。本工程で使用される 2価のパラジウム試薬としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩ィ匕ビス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム (Π)等をあげることができる。例えば酢酸パラジウムを 2価の ノ ラジウム試薬として使用する場合、酢酸パラジウムは、式 (VIII)の化合物に対して 、触媒量使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、 0. 01〜0. 50当量力 S好ましく、 0. 05〜0. 25当量力 S好適である。トリフ 二ノレホスフィン は式 (VIII)の化合物に対し、 1. 5〜10当量用いることができ、 3. 0〜5. 0当量がよ り好ましい。本反応に使用される求核剤としては、分子内に活性メチレン構造を有す る化合物が好ましぐ例えばシァノ酢酸ェチル等の鎖状有機酸エステル類、メルドラ ム酸（Isopropylidene malonate)等の環状有機酸エステル類、ジメドン（5, 5— Di methyl- 1, 3— cyclohexanedione)等の環状ケトン類があげられ、中でもメルドラ ム酸等の環状有機酸エステル類、ジメドン等の環状ケトン類が副生成物減少の点で 好適である。
[0077] 本工程で用いられる求核剤は、酢酸パラジウムに対し、等量ないし過剰量、好ましく は 10〜100当量、より好ましくは 20〜30当量程度用いる。反応時間は 1〜12時間 であり、好ましくは 2〜6時間である。反応温度は 10〜50°Cの温度で、好ましくは 20 〜40°Cである。
[0078] 本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない 不活性溶媒が望ましぐ例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類、例えばクロ口ホルム、四塩 化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、へキサン、ヘプタン等の 炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類の溶媒またはこれら の混合物が挙げられ、特にテトラヒドロフランが好適である。 [0079] 本工程で使用されるパラジウム触媒に起因する残留パラジウムの除去には、特に 限定されないが、トリメルカプトトリァジン、ジメチルジチォカルバメートナトリウム等の 硫黄含有化合物、ダイヤイオン (登録商標) CR20等の榭脂固定型吸着剤、シリカゲ ルカラム等のカラムクロマトグラフィーの使用が好ましぐ中でも、トリメルカプトトリアジ ン、ジメチルジチォカルバメートナトリウム等の硫黄含有ィ匕合物が好適である。
[0080] 本製造法の第 8工程は、式 (Π)の化合物にナトリウムイオンを加えることにより、式 (I
)の化合物を製造する工程である。
[0081] 本工程で用いられるナトリウムイオンのナトリウム源としては、特に限定されないが、 水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等があげられ、中でも、水酸ィ匕ナトリウムが好適であ る。
[0082] 本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない 不活性溶媒が望ましぐ例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert—ブタ ノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類、例えば、酢酸ェチル、酢 酸メチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、例えばアセトン、メチルェチルケト ン等のケトン類、例えばァセトニトリル等の-トリル類、水またはそれらの混合溶媒等 が挙げられ、中でもメタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert—ブタノール等の アルコール類が好ましい。
[0083] 本発明の式 (I)の化合物は、グラム陰性菌外膜に存在するリポ多糖類 (LPS : Lipo polysaccharide)成分あるいはエンドトキシンが引き起こす致死率の高いグラム陰性 菌血症、特にエンドトキシンショックにおいて主要な役割を担うリピッド Aに拮抗し、優 れた抗エンドトキシン作用を示し、また、細菌の菌体成分を認識する受容体のひとつ である TLR4 (toll— like receptor 4)に対して拮抗作用を示すことから、敗血症（s epsis)、内毒素症（endotoxemia)、冠動脈バイパス开成術の予後改善 (CABG： pr ognosis of coronary— artery bypass graft surgeries)の予防 3；たは治療剤 として特に有用である。
[0084] (実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力 もとより本発明はこれら の実施例のみに限定されるものではない。
[0085] 本発明に係る化合物の同定は、 WO2004Z074303 (特許文献 3)記載の製造法 に従い合成された化合物を対照とし、 HPLC法によって保持時間を比較することによ り行った。化合物の定量は、 WO2004Z074303 (特許文献 3)記載の製造法に従 い合成されたィ匕合物を対照として作成した検量線より、 HPLC法によって UV検出器 力 得られる強度より算出した。
[0086] HPLC法において使用できる固定相は、特に限定されないが、 C18 (ODS)、 C4、 C8、 C22、 C30等の逆相カラムが好ましい。移動相は、特に限定されないが、ァセト 二トリル、メタノール、水等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒が好ましぐ所望により過 塩素酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、リン酸等の酸類およびそれらの塩類、トリェチルアミ ン、ジェチルァミン等のアミン類を添加することにより良好なピーク分離が得られる。ま た、カラムオーブン等でカラム温度を一定に保つことにより、ピーク分離、保持時間の 再現性が向上する。
実施例 1
[0087] a—D—ダルコビラノース. （1Z)— 1—プロべ-ル 2 デォキシ一 3— Ο—「（3R)
3 メトキシデシル Ί—6— Ο メチルー 2—「「（11Ζ)—1 ォクソ 11ーォクタデ セ -ル]ァミノ]— 4— (：ジ 2—プロべ-ル ホスフエ一 hi
[0088] [化 23]
Figure imgf000042_0001
[0089] 2Lの 4径フラスコに a—D—グルコース， （1Z)— 1—プロべ-ル 2 デォキシ一 3— O— [ (3R)— 3—メトキシデシル]— 6— O—メチル 2— [ [ ( 11Z)— 1—ォクソ — 11—ォクタデセ -ル]ァミノ]— [CAS登録番号： 748165— 17— 5] 235gをト ルェン 933mLに溶解した後、ジァリル N, N ジイソプロピルホスホラミデート 1 29mL、ピリジン 39. 4mL、トリフルォロ酢酸 36. 3mLを順次室温にて滴下した。 滴下終了 1. 5時間後、反応液を— 20°Cに冷却し、過酸ィ匕水素 47. 5mLを含むァ セトニトリル希釈溶液（933mL)を 37分かけて滴下した。滴下終了 40分かけて 10°C まで昇温させた。 3時間後、 5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液 940mLを加え反応を タエンチし、室温まで昇温した。酢酸ェチルで抽出し、冷蔵保存した溶液を標題ィ匕合 物の溶液として、そのまま次の反応に使用した。
実施例 2
[0090] a - D -グルコース. 2 デォキシ 3— O—「（3R)— 3 メトキシデシル Ί 6— O —メチル一 2—「「（11Z)— 1—ォクソ 11—ォクタデセ-ル Ίアミノ Ί— . 4— (ジ一 2 プロぺニノレ ホスフェート）
[0091] [化 24]
Figure imgf000043_0001
[0092] 実施例 1で得られた α— D ダルコビラノース， （1Z)— 1 プロべ-ル 2 デォ キシ一 3— O— [ ( 3R)— 3 メトキシデシル] 6— O メチル 2— [ [ ( 11Z)— 1— ォクソ 11—ォクタデセ -ル]ァミノ]—, 4— (ジ一 2—プロべ-ル ホスフェート）溶 を IN塩酸水 699mLで洗浄し、 5N 塩酸水 27. 9mLを添カ卩して、室温にて 5 時間攪拌した。 5%重曹水 699mLで中和後、酢酸ェチルで分液し、有機層を 5% 食塩水 699mLで洗浄した。無水硫酸マグネシウム 69. 9gをカ卩えて乾燥後、濾過 し、濾液を減圧濃縮した。残渣にアセトン 466mLを加え、再び減圧濃縮した。このァ セトン処理を繰り返し、標題化合物の粗体 289. lg (含有率 92. 1 %、含量 266. 3 g)を得た。収率 97%。
得られた粗体 289. lgにァセトニトリル 1065mLを加え、 20°Cで 5分間攪拌後、 4時間で 0°Cまで冷却し、さらに 4時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下室温 にて終夜乾燥し、 228. 6g相当の標題ィ匕合物を得た。
実施例 3
[0093] a—D グルコビラノース. 2 デォキシ一 3— O—「（3R)—3 メトキシデシル Ί - 6— 0 メチルー 2—「「（11Ζ)—1 ォクソ 11ーォクタデセ -ル Ίアミノ Ί—. 4一（ ジ一 2—プロべ-ル ホスフェート） 1— (2. 2. 2—トリクロロェタンイミデート）
[0094] [化 25]
Figure imgf000044_0001
[0095] 2Lの 4径フラスコに a—D—グルコース， 2 デォキシ一 3— O— [ (3R)— 3—メト キシデシル] 6— Ο メチル 2— [ [ ( 11Z)— 1—ォクソ 11 ォクタデセ -ル]ァ ミノ]—, 4— (ジ一 2—プロべ-ル ホスフエー卜） 280g、炭酸カリウム 46. 8g、酢 酸メチル 560mL、トリクロロアセトニトリル 170mL、水 8. 4mLを加え、 0°Cで窒 素雰囲気下 2時間撹拌した。反応液をセライト濾過し 40°Cで減圧濃縮した。続いて ヘプタン 560mLで 3回共沸を行い、標題化合物 432g (含量 63. 9%、ヘプタン 1 71. 4mL含有）を得た。収率 87. 5%
実施例 4
[0096] a—D グルコピラノシド. （1Z)— 1—プロべ-ル 6— Ο—「4— 0—「ビス（2 プ 口べ-ルォキシ）ホスフィエル， 2 デォキシ 3— O—「（3R)— 3 メトキシデシル 1— 6— O メチル 2—「「（11Z)— 1—ォクソ 11—ォクタデセ-ル 1ァミノ 1— β — D グルコビラノシル 1— 3— Ο デシル 2 デォキシ 2—「（ 1. 3 ジォクソテ トラデシル）ァミノ 1 一. 4一（2—プロぺニル カーボネート）
[0097] [化 26]
Figure imgf000045_0001
2Lの 4径フラスコに a—D—ダルコビラノース， 2 デォキシ 3— O—〔（3R) 3ーメトキシデシル〕 6— O メチル 2—〔〔（11Z)— 1—ォクソ 11 ォクタデセ -ル〕ァミノ〕—， 4— (ジ— 2—プロべ-ル ホスフェート） 1一（2, 2, 2 トリクロ口 ェタンイミデート） 410. 8gのヘプタン溶液（含量 50. 4%)、 ヘプタン 249. 7mL 、 α D ダルコピラノシド， （1Ζ)—1—プロべ-ル 3— Ο デシルー 2 デォ キシー2—〔（1, 3 ジォクソテトラデシル）ァミノ〕一， 4 （2—プロべ-ル カーボ ネート） [CAS登録番号： 185955— 29— 7] 105. 9g、トルエン 140mL、メタンス ルホン酸 2. 89mLを順次投入し、 25°Cで窒素雰囲気下 15時間撹拌した。反応液 に酢酸ェチル 2000mL、水 lOOOmLをカ卩ぇ抽出、分液後、有機層を 5%炭酸水 素ナトリウム水溶液 1000mL、 10%食塩水 lOOOmLで順次洗浄した。減圧下（温 浴 45〜50°C)濃縮した後、残渣にメタノール 800mLをカ卩ぇ濃縮し、さらに同様の 操作を繰り返すことで標題ィ匕合物の粗体を得た。
得られた粗体にメタノール 1920mLをカ卩え、不溶物をセライト濾過した。不溶物と セライトをメタノールで洗浄した。さら〖こ、メタノール 1400mLを溶液に加えた後、 17 °Cに冷却し水 375mLを滴下した。その後— 20°Cに冷却し 45分間撹拌した後、濾 過した。濾過物を事前に 0°Cに冷却した 90%含水メタノール 400mLで洗浄、その ままヌッチヱ上で減圧乾燥し 427. 2gの湿体を得た。
10Lの 4径フラスコに湿体 427. 2gを入れ、メタノール 2400mLをカ卩ぇ溶解した 。 10°Cに冷却後、水 180mLを滴下した。滴下終了後 0°Cに冷却し、 50分間撹拌し た後、濾過した。濾過物を事前に 0°Cに冷却した 90%含水メタノール 400mLで洗 浄後、 35°Cで減圧乾燥することにより標題ィ匕合物 199. 5g (含量： 92. 2%)を得た 。収率 92. 6%
実施例 5
[0099] a -D-ダルコビラノース. 6— O—「4— O 「ビス（2 プロぺニルォキシ）ホスフィ -ル〕 - 2-デォキシ 3— O—「（3R)— 3 メトキシデシル〕 6— O メチル 2— 「「（11Z)— 1—ォクソ 11—ォクタデセ -ル〕ァミノ〕一 —D—ダルコビラノシル 1— 3— Ο デシル - 2-デォキシ 2—「（ 1. 3 ジォクソテトラデシル）ァミノ〕 . 4— (2—プロぺニノレ カーボネート）
[0100] [化 27]
Figure imgf000047_0001
[0101] 10Lの 4径フラスコに a—D—ダルコピラノシド， （1Z)— 1—プロべ-ル 6— O— 〔4— 0—〔ビス（2—プロべ-ルォキシ）ホスフィエル〕 2 デォキシ— 3— O—〔（3R ) - 3ーメトキシデシル〕 6— O メチル 2—〔〔（11Z)— 1—ォクソ 11 ォクタデ セ -ル〕ァミノ〕一 D ダルコピラノシル〕 3— O デシル - 2 -デォキシ 2— 〔（1 , 3 ジォクソテトラデシル）ァミノ〕 4 （2—プロべ-ル カーボネート） 1 99. Og (含量： 92. 2%)、ァセトニトリル 1990mL 1N塩酸水 34. 6mLを加え、 真空度 130hPa 30°Cで 2時間撹拌した。更に減圧度とジャケット温度を除々に上げ 、最終的に真空度 106hPaでァセトニトリルを容量約 3Z4位まで濃縮した。濃縮液に 10%食塩水 995mL、酢酸ェチル 1493mLをカ卩ぇ抽出した。この後有機層を 5% 炭酸水素ナトリウム水 995mL 10%食塩水 995mLの順に洗浄した。有機層を 無水硫酸マグネシウム 60gで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣にトルエン 6 40mLをカ卩ぇ溶解し、標題ィ匕合物のトルエン溶液 778. Ig (含量 155. 6g相当）を 得た。収率 87. 2%
実施例 6
[0102] a - D -ダルコビラノース. 6— O し4— O 「ビス (2 -プロべ-ルォキシ) _ホスフィ
-ル〕 2 デォキシ一 3— O—「（3R)—3 メトキデシル〕 6— O メチル 2—「「 ( 11Z)—1—ォクソ 11—ォクタデセ-ル〕ァミノ〕 - β—D—ダルコビラノシル 1 - 3 - Οー 、シル - 2 -デォキシ 2 Lil^ 3 ジォクソテトラデシル)ァミノ！^ 1 - ( ジー 2 プロぺニノレ ホスフェート） 4一（2 プロぺニル カーボネート）
[化 28]
Figure imgf000048_0001
a—D—クルコピラノース， 6— O—〔4— 0—〔ビス（2—プロべ-ルォキシ）ホスフ ィ -ル〕 2 デォキシ一 3— O—〔（3R)—3—メトキシデシル〕 6— O—メチル 2 —〔〔（11Z)— 1—ォクソ 1 1—ォクタデセ -ル〕ァミノ〕 - β—D—ダルコピラノシル〕 — 3— Ο デシル - 2 -デォキシ 2—〔（ 1 , 3 ジォクソテトラデシル）ァミノ〕 - , 4 —(2—プロべ-ル カーボネート）のトルエン溶液 550. 6g (含量 110g相当）を、 5 0°Cで減圧濃縮した。残渣にトルエン 440mLをカ卩ぇ溶解した溶液を浴温 45— 50 °Cで減圧濃縮した。さらにトルエン 440mLを投入後窒素置換して、 537. 6g (含量 109. 13g)のトルエン溶液とした。この溶液を減圧濃縮した後、乾燥トルエン 665mL を加え、窒素置換した。トリフルォロ酢酸 11. 91mLをカ卩ぇ 15時間攪拌後、ピリジン
12. 50mLを加えた。 20°Cに冷却後、ジァリル N, N ジイソプロピルホスホラミ デート 37. 15mLを滴下した。滴下終了 30分後に— 30°Cに冷却し、 30%過酸ィ匕 水素 15. 17mLを滴下した。滴下終了 6分後恒温槽を— 20°Cに設定した。 1時間 1 0分後、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液 655mLをカ卩ぇ反応をタエンチした。酢酸ェ チル 655mLを加え抽出し、有機層を 0. 5N塩酸水 655mL、 10%食塩水 655 mL、 5%重曹水 655mL、 10%食塩水 655mLで順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥム 43. 7gをカ卩えて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して、 159. Ogの標題ィ匕合 物（含量 101. 6g)を得た。収率 83. 5%。
実施例 7
a—D グルコビラノース. 3— O デシル一 2 デォキシ一 6— O— (2 デォキシ — 3— O—「（3R)— 3 メトキシデシル 1— 6— O メチル 2—「「（11Z)— 1—ォク ソ一 11—ォクタデセ-ル 1ァミノ 1— 4— O ホスホノ一 β—D—グルコピラノシル） -
2 - r ( 1. 3 -ジォクソテトラデシル)アミ 1— ^ 1 - (ジハイ、ロジェン ホスフェート
. 4ナトリウム
[化 29]
Figure imgf000049_0001
3Lの 4径フラスコに、メルドラム酸 70. 49g、酢酸パラジウム 2. 93g、トリフエ-ル ホスフィン 51. 3gを投入した。窒素置換後、テトラヒドロフラン 1321mLを加え、 ひ - D -ダルコビラノース， 6— O— [4— O [ビス（2 プロべ-ルォキシ）ホスフィ- ル ] 2 デォキシ— 3— O— [ (3R)— 3—メトキシデシル] 6— O メチル 2 - [ [ ( 11Z)— 1—ォクソ 1 1—ォクタデセ -ル]ァミノ]— j8—D—ダルコビラノシル ]—3 - 0 -デシル - 2 -デォキシ 2— [ ( 1 , 3 ジォクソテトラデシル)ァミノ] - , 1— ( ジ— 2 プロぺ-ル ホスフェート） 4— (2 プロぺ-ル カーボネート） 101. 6gの テトラヒドロフラン溶液（203mL)を加え 32°Cで 2時間攪拌後、 30°Cにてさらに 4時間 攪拌し、反応液に 250mLのメタノールを加えて減圧濃縮し、残渣 466. 7gを得た。 これにメタノール 4570mLをカ卩えて 40°Cに加温し溶解させた後、トリメルカプトトリア ジン 5. 55gをカ卩ぇ室温で終夜撹拌した。析出したトリメルカプトトリァジン一パラジゥ ム錯体を濾別し、さらにメタノールで洗浄し、濾液 4330gを得た。
このメタノール溶液 3908. 2mLを減圧下濃縮し、残渣 440. 9gを得た。残渣にァ セトン 450mLを加え、減圧下濃縮後、再びアセトン 450mLを加え濃縮した。残渣を 終夜冷蔵保存後、アセトン 1800mLをカ卩ぇ 40°Cに加温し、 1. 5時間攪拌した。これ を空冷し 30°C以下で 1. 5時間攪拌後濾取した。濾過物をアセトン 750mLで洗浄 後、取り出した固体を 35〜40°Cで減圧乾燥し、粗体として標題ィ匕合物のフリーリン 酸体 104. 48g (含量 74. 2%)を定量的に得た。
得られたフリーリン酸体の粗体を 0. 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で処理して、標題ィ匕 合物を得た。

Claims

請求の範囲
求核剤の存在下、式 (VIII)で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、 ナトリウム源で処理して、式 (I)で表される化合物を製造する方法。
[化 1]
Figure imgf000051_0001
第 1の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン—トリフルォロ酢酸存在下、式 (VII)で表さ れる化合物にジァリル N, N—ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次 反応させて、式 (VIII)で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式 (VIII)で 表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式 (I)で 表される化合物を製造する方法。
[化 2]
Figure imgf000053_0001
式 (VI)で表される化合物の 1—プロぺニル基を選択的に脱保護して、式 (VII)で 表される化合物を得、次いで、第 1の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン トリフルォロ 酢酸存在下、式 (VII)で表される化合物にジァリル N, N ジイソプロピルホスホラ デートおよび酸化剤を順次反応させて、式 (VIII)で表される化合物を得、次いで求 核剤の存在下、式 (VIII)で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナト リウム源で処理して、式 (I)で表される化合物を製造する方法。
[化 3]
Figure imgf000054_0001
[化 4]
Figure imgf000055_0001
炭化水素類溶媒及び Z又は第 2の芳香族炭化水素溶媒を含んでなる第 1の溶媒 中、有機スルホン酸存在下、式 (IV)で表される化合物と式 (V)で表される化合物と を反応させて、式 (VI)で表される化合物を得、次いで式 (VI)で表される化合物の 1 プロぺニル基を選択的に脱保護して、式 (VII)で表される化合物を得、次いで、第 1の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン—トリフルォロ酢酸存在下、式 (VII)で表される 化合物にジァリル N, N ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応 させて、式 (VIII)で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式 (VIII)で表さ れる化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式 (I)で表さ れる化合物を製造する方法。
[化 5]
Figure imgf000057_0001
[9^ ]
Tl769lC/900Zdf/X3d Ζ9 S.99Z0/.00Z OAV
Figure imgf000059_0001
[5] 前記第 1の芳香族炭化水素溶媒がトルエン溶媒である請求項 1〜4のいずれ力 1項 記載の方法。
[6] 前記有機スルホン酸は、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸である請求項 4又 は 5記載の方法。
[7] 前記第 1の溶媒は、トルエン ヘプタン混合溶媒である請求項 4〜6のいずれか 1 項記載の方法。
[8] 前記式 (IV)で表される化合物は、酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸 カリウム存在下、式 (III)で表される化合物と、該式 (III)で表される化合物 1当量に対 して 1ないし 10当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得る請求項 4〜 7の 、ずれか 1項記載の方法。
[化 7]
Figure imgf000060_0001
前記式 (IV)で表される化合物は、式 (X)で表される化合物の 1 プロぺニル基を 選択的に脱保護して、式 (ΠΙ)で表される化合物を得、次いで酢酸エステル系溶媒と 水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式 (ΠΙ)で表される化合物と、該式 (III)で 表される化合物 1当量に対して 1ないし 10当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させ ることにより得る請求項 4〜8のいずれか 1項記載の方法。
[化 8]
Figure imgf000061_0001
前記式 (IV)で表される化合物は、ピリジン—トリフルォロ酢酸存在下、式 (IX)で表 される化合物にジァリル N, N ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順 次反応させて、式 (X)で表される化合物を得、次いで式 (X)で表される化合物の 1 プロぺニル基を選択的に脱保護して、式 (III)で表される化合物を得、次いで酢酸ェ ステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式 (ΠΙ)で表される化合物と 、該式 (III)で表される化合物 1当量に対して 1ないし 10当量のトリクロロアセトニトリル とを反応させることにより得る請求項 4〜9のいずれか 1項記載の方法。
[6^ ]
Tl769lC/900Zdf/X3d 1-9 S.99Z0/.00Z OAV
Figure imgf000063_0001
[11] 前記酢酸エステル系溶媒が酢酸メチルである請求項 8〜： LOのいずれか 1項記載の 方法。
[12] 前記水の含量が混合溶媒中、 1〜10% (容量 Z容量比)である請求項 8〜11のい ずれか 1項記載の製造方法。
[13] 前記求核剤が環状有機酸エステル類または環状ケトン類である請求項 1〜12のい ずれか 1項記載の方法。
[14] 前記求核剤がメルドラム酸またはジメドンである請求項 1〜13の 、ずれか 1項記載 の方法。
[15] 前記パラジウム触媒がテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムである請求項 1
〜 14のいずれか 1項記載の方法。
[16] 前記テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムが酢酸パラジウムとトリフエ-ルホ スフインから系内で生成される請求項 15記載の方法。
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