KR101382162B1

KR101382162B1 - 리피드 ａ 유사체의 제조 방법

Info

Publication number: KR101382162B1
Application number: KR1020087000572A
Authority: KR
Inventors: 가츠야 다가미; 게이조 사토; 기미히로 마츠오; 다이치 아베; 도요가즈 하가
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2005-08-31
Filing date: 2006-08-29
Publication date: 2014-04-07
Also published as: AU2006285926B2; WO2007026675A1; KR20080039374A; AU2006285926A1; EP1939209A1; EP1939209A4; US20090149647A1; CA2620027A1; IL189801A; IL189801A0

Abstract

본 발명은 의약품 제조원체로서 α-D-글루코피라노오스, 3-O-데실-2-데옥시-6-O-〔2-데옥시-3-O-[(3R)-3-메톡시데실]-6-O-메틸-2-[[(11Z)-1-옥소-11-옥타데세닐]아미노]-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-2-[(1,3-디옥소테트라데실)아미노]-, 1-(디하이드로젠 포스페이트) 4나트륨염 및 그 합성 중간체의 제조법으로서 친환경적이고, 안전성, 조작성, 재현성이 뛰어난 제조법을 제공한다. 본 발명은 친핵제의 존재 하에서 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 반응시킨 후 나트륨원으로 처리하여 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

리피드 유사체, 친환경, 의약, 친핵제.

Description

리피드 Ａ 유사체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF LIPID A ANALOGUE}

본 발명은 의약으로 유용한, 식 (I)로 표시되는 리피드 A 유사체 E5564(B1287, Eritoran이라는 명칭으로도 알려짐)의 제조 방법에 관한 것이다.

식 (Ⅰ)로 표시되는 E5564(B1287, Eritoran이라는 명칭으로도 알려져 있음)에 대해서는 그람 음성균 외막에 존재하는 리포다당류(LPS: Lipopolysaccharide) 성분 또는 엔도톡신이 야기하는 치사율이 높은 그람 음성균 혈증, 특히 엔도톡신 쇼크의 예방 및 치료 등에 뛰어난 효과를 갖는 것이 알려져 있다. 또한, E5564는 인간에 있어서도 뛰어난 항엔도톡신 작용이 확인되고 있으며(비 특허 문헌 1), 또한 세균의 균체 성분을 인식하는 수용체의 하나인 TLR4(toll-like receptor 4)에 대하여 길항 작용을 갖는 것도 알려져 있다(특허 문헌 1, 비 특허 문헌 2). 그들 작용에 기초하여 E5564는 패혈증(sepsis), 내독소증(endotoxemia), 관동맥 바이패스 형성술의 예후 개선(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries) 등의 예방 또는 치료제로서 특히 유용하다는 것이 보고된 바 있다(예컨대, 특허 문헌 2, 3, 4 참조).

특허 문헌 2에는 식 (Ⅰ)로 표시되는 E5564의 프리체, 특허 문헌 3에는 식 (Ⅰ)로 표시되는 E5564(B1287)가 기재되어 있다. 더욱이, 특허 문헌 5, 6 및 7에는 E5564의 합성법이 개시되어 있다.

특허 문헌 5, 6 및 7에 개시되어 있는 합성법에 의하면, E5564는 2개의 당류(사카라이드)를 결합한 후, 2개의 아실형 측쇄를 도입하고 있는데, 측쇄 도입을 위한 작용기 변환에 많은 공정이 필요하며, 또한 많은 공정에 있어서 디클로로메탄의 사용이 필요해진다. 특허 문헌 6, 7에는 하나의 아실형 측쇄를 미리 도입후, 2개의 당류를 결합시키는 다른 합성법도 개시되어 있는데, 잔류하는 2개째의 아실형 측쇄의 도입은 저수율이며, 또한 디클로로메탄의 사용도 회피되어 있지 않다. 더욱이, 특허 문헌 3에는 미리 2개의 아실형 측쇄를 도입후, 2개의 당류를 결합하여 식 (Ⅰ)로 표시되는 리피드 A 유사체를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 예컨대, 특허 문헌 3의 실시예 5의 단계 3(p123-124)에는 본 발명에 따른 식 (Ⅷ)의 화합물 이 기재되어 있다. 그러나, 단계 3에 기재된 방법에 의하면, 식 (Ⅷ)의 화합물을 얻기 위해서는 디클로로메탄을 용매로 하여 폭발성을 갖는 테트라졸의 존재 하에서 아인산기를 도입후, 반응 온도 -78℃에서 고가의 m-클로로과벤조산을 산화제로서 투입하는 것 및 생성물의 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 필요하다. 더욱이, 단계 4(p124-125)에는 본 발명에 따른 식 (Ⅱ)의 화합물과 그 4나트륨염(B1287)의 제조법이 개시되어 있는데, 그 제조법에 의하면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 질소 충전 글로브 백을 사용한 반응 용기에의 이송이 필요하다. 또한, 본 발명에 따른 리피드 A 유사체의 β-D글루코피라노실 부분을 구성하는 당류의 합성예로서 예컨대 실시예 1 단계 3(p100-101)에는 본 발명에 따른 식 (Ⅹ)부터 식 (Ⅲ)의 화합물의 제조법이 개시되어 있는데, 수율이 매우 낮다.

특허 문헌 1: WO2004/071465

특허 문헌 2: WO96/39411

특허 문헌 3: WO2004/074303

특허 문헌 4: US20050153929

특허 문헌 5: US5750664

특허 문헌 6: US5935938

특허 문헌 7: US6417172

비 특허 문헌 1: Lynn et al., Pharmacol. Exp. Ther. 308(1): 175-181, 2004)

비 특허 문헌 2: Mullarkey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 304(3): 1093-1102, 2003)

(발명의 개시)

(발명이 해결하고자 하는 과제)

E5564는 패혈증(sepsis), 내독소증(endotoxemia), 관동맥 바이패스 형성술의 예후 개선(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries) 등의 예방 및 치료제로서 양호한 작용을 나타내는데, 기존의 제조법은 의약품의 원약으로서의 상업적 생산의 관점에서 공정수의 많음, 원료 원가, 제조 과정에서의 안전성, 조작성, 재현성 등에 과제를 가지고 있다. 또한, 기존의 제조법에 의하면, E5564의 합성 과정에서는 예컨대 반응 용매로서 디클로로메탄의 사용이 필요한데, 이 디클로로메탄은 인체에의 영향이 있어, 유엔 위험물 분류(UN Hazard Class)에 의하면 6.1[Toxic substances]로 분류되며, 의약품 규제 조화 국제 회의(ICH) 품질 가이드라인 Q3C[불순물에 관한 가이드라인: 잔류 용매]에 의하면 클래스 2〔의약품 중의 잔류량을 규제해야 하는 용매〕로 분류되며, 또한 일본에서는 대기 오염, 수질 오탁에 따른 환경 기준으로서의 상한값이 설정되어 있다.

2개의 아실형 측쇄를 미리 도입후, 2개의 당류를 결합하는 특허 문헌 3 기재의 제조법은 토탈 공정수의 감소, 특히 당류의 결합 후의 공정 개선의 면에서 매우 뛰어나지만, 독성을 갖는 시약의 대량 사용, 폭발성 시약의 사용, 제조 과정에서의 조작성, 재현성 등에 과제를 가지며, 또한 디클로로메탄의 사용도 회피되어 있지 않다.

따라서, 친환경적이고, 안전성, 조작성, 재현성이 뛰어난 E5564의 제조 방법 이 요구되고 있다.

(과제를 해결하기 위한 수단)

본 발명자들은 예의 연구한 결과, 식 (Ⅰ)로 표시되는 E5564의 신규 제조법 및 그 합성 중간체의 친환경적이고 안전성, 조작성, 재현성이 뛰어난 신규 제조법을 발견하고 이하의 본 발명을 완성하였다.

<1>친핵제의 존재 하에서 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 반응시킨 후 나트륨원으로 처리하여 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.

<2>제1 방향족 탄화수소 용매 중 피리딘-트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물에 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트 및 산화제를 차례대로 반응시켜 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 친핵제의 존재 하에서 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 반응시킨 후 나트륨원으로 처리하여 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.

<3>식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물의 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 제1 방향족 탄화수소 용매 중 피리딘-트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물에 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트 및 산화제를 차례대로 반응시켜 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 친핵제의 존재 하에서 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 반응시킨 후 나트륨원으로 처리하여 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.

<4>탄화수소류 용매 및/또는 제2 방향족 탄화수소 용매를 포함하여 된 제1 용매 중 유기 술폰산 존재 하에서 식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물과 식 (Ⅴ)로 표시되는 화합물을 반응시켜 식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물의 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 제1 방향족 탄화수소 용매 중 피리딘-트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물에 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트 및 산화제를 차례대로 반응시켜 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 친 핵제의 존재 하에서 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 반응시킨 후 나트륨원으로 처리하여 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.

<5>상기 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 있어서, 제1 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔 용매인 것이 좋다.

<6>상기 <4> 또는 <5>에 있어서, 유기 술폰산은 메탄술폰산 또는 에탄술폰산인 것이 좋다.

<7>상기 <4> 내지 <6> 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매는 톨루엔-헵탄 혼합 용매인 것이 좋다.

<8>상기 <4> 내지 <7> 중 어느 하나에 있어서, 식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물은 아세트산 에스테르계 용매와 물의 혼합 용매 중 탄산 칼륨 존재 하에서 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 이 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 1 내지 10당량의 트리클로로아세토니트릴을 반응시킴으로써 얻는 것이 좋다.

<9>상기 <4> 내지 <8> 중 어느 하나에 있어서, 식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물은 식 (Ⅹ)으로 표시되는 화합물의 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 아세트산 에스테르계 용매와 물의 혼합 용매 중 탄산 칼륨 존재 하에서 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 이 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 1 내지 10당량의 트리클로로아세토니트릴을 반응시킴으로써 얻는 것이 좋다.

<10>상기 <4> 내지 <9> 중 어느 하나에 있어서, 식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물은 피리딘-트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (Ⅸ)로 표시되는 화합물에 디알릴N,N-디이소프로필포스포라미데이트 및 산화제를 차례대로 반응시켜 식 (Ⅹ)으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 식 (Ⅹ)으로 표시되는 화합물의 1-프로페닐기를 선 택적으로 탈보호하여 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 아세트산 에스테르계 용매와 물의 혼합 용매 중 탄산 칼륨 존재 하에서 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 이 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 1 내지 10당량의 트리클로로아세토니트릴을 반응시킴으로써 얻는 것이 좋다.

<11>상기 <8> 내지 <10> 중 어느 하나에 있어서, 아세트산 에스테르계 용매 가 아세트산 메틸인 것이 좋다.

<12>상기 <3> 내지 <11> 중 어느 하나에 있어서, 물의 함량이 혼합 용매 중 1∼10%(용량/용량비)인 것이 좋다.

<13>상기 <1> 내지 <12> 중 어느 하나에 있어서, 친핵제가 환상 유기산 에스테르류 또는 환상 케톤류인 것이 좋다.

<14>상기 <1> 내지 <13> 중 어느 하나에 있어서, 친핵제가 멜드럼산 또는 디메돈인 것이 좋다.

<15>상기 <1> 내지 <14> 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐인 것이 좋다.

<16>상기 <15>에 있어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이 아세트산 팔라듐과 트리페닐포스핀으로부터 계내에서 생성되는 것이 좋다.

<A1>친핵제의 존재 하에서 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 반응시킨 후 나트륨원으로 처리하여 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.

<A2>톨루엔 용매 중 피리딘-트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물에 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트 및 산화제를 차례대로 반응시켜 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 친핵제의 존재 하에서 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 반응시킨 후 나트륨원으로 처리하여 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.

<A3>식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물의 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 톨루엔 용매 중 피리딘-트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물에 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트 및 산화제를 차례대로 반응시켜 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 친핵제의 존재 하에서 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 반응시킨 후 나트륨원으로 처리하여 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.

<A4>톨루엔-헵탄 혼합 용매 중 메탄술폰산 존재 하에서 식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물과 식 (V)로 표시되는 화합물을 반응시켜 식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물의 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 톨루엔 용매 중 피리딘-트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물에 디알릴 N,N-디이소프로필포스포 라미데이트 및 산화제를 차례대로 반응시켜 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 친핵제의 존재 하에서 식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 반응시킨 후 나트륨원으로 처리하여 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.

<A5>상기 <A4>에 있어서, 식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물은 아세트산 에스테르계 용매와 물의 혼합 용매 중 탄산 칼륨 존재 하에서 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 이 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 1 내지 10당량의 트리클로로아세토니트릴을 반응시킴으로써 얻는 것이 좋다.

<A6>상기 <A4>에 있어서, 식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물은 식 (Ⅹ)으로 표시되는 화합물의 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 아세트산 에스테르계 용매와 물의 혼합 용매 중 탄산 칼륨 존재 하에서 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 이 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 1 내지 10당량의 트리클로로아세토니트릴을 반응시킴으로써 얻는 것이 좋다.

<A7>상기 <A4>에 있어서, 식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물은 피리딘-트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (Ⅸ)로 표시되는 화합물에 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트 및 산화제를 차례대로 반응시켜 식 (Ⅹ)으로 표시되는 화합물을 얻 고, 이어서 식 (Ⅹ)으로 표시되는 화합물의 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 아세트산 에스테르계 용매와 물의 혼합 용매 중 탄산 칼륨 존재 하에서 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 이 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 1 내지 10당량의 트리클로로아세토니트릴을 반응시킴으로써 얻는 것이 좋다.

<A8>상기 <A5> 내지 <A7> 중 어느 하나에 있어서, 아세트산 에스테르계 용매 가 아세트산 메틸인 것이 좋다.

<A9>상기 <A5> 내지 <A8> 중 어느 하나에 있어서, 물의 함량이 혼합 용매 중 1∼10%(용량/용량비)인 것이 좋다.

<A10>상기 <A1> 내지 <A9> 중 어느 하나에 있어서, 친핵제가 환상 유기산 에스테르류 또는 환상 케톤류인 것이 좋다.

<A11>상기 <A1> 내지 <A10> 중 어느 하나에 있어서, 친핵제가 멜드럼산 또는 디메돈인 것이 좋다.

<A12≥상기 <A1> 내지 <A11> 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐인 것이 좋다.

<A13>상기 <A12>에 있어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이 아세트산 팔라듐과 트리페닐포스핀으로부터 계내에서 생성되는 것이 좋다.

(발명의 효과)

본 발명에 따르면, 그람 음성균 외막에 존재하는 리포다당류(LPS: Lipopolysaccharide) 성분 또는 엔도톡신이 야기하는 치사율이 높은 그람 음성균 혈증, 특히 엔도톡신 쇼크에 있어서 주요한 역할을 담당하는 리피드 A에 길항하고, 뛰어난 항엔도톡신 작용을 나타내며, 또한 세균의 균체 성분을 인식하는 수용체의 하나인 TLR4(toll-like receptor 4)에 대하여 길항 작용을 나타내므로, 패혈증(sepsis), 내독소증(endotoxemia), 관동맥 바이패스 형성술의 예후 개선(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries)의 예방 또는 치료제로서 특히 유용한 식 (Ⅰ) 화합물(E5564)을 의약품의 제조원체로서 생산할 수 있다.

본 명세서에서는 다음의 약호를 사용할 수가 있다.

DDP: 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트;

Py: 피리딘; 및

TFA: 트리플루오로아세트산.

다음, 본 발명에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조법을 상세하게 설명한다.

식 (Ⅰ)의 화합물은 이하의 제조법에 의해 제조할 수 있다.

제조법

본 제조법의 제1 공정은, 식 (Ⅸ)의 화합물에 아인산기를 도입후, 산화 반응을 거쳐 식 (Ⅹ)의 화합물로 하는 공정이다. 본 공정에서 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하고, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 예컨대 아세트산 에틸, 아세트산 메틸 등의 아세트산 에스테르류, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피페리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 및 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 방향족 탄화수소 용매가 바람직하고, 특히 예컨대 톨루엔이 적합하다.

본 공정은 피리딘 및 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 행함으로써 완화된 조건으로 반응이 진행한다. 본 공정에서 사용하는 피리딘과 트리플루오로아세트산은 식 (Ⅸ)의 화합물에 대하여 등량 내지 과잉으로 사용할 수 있는데, 반응을 원활하게 진행시키고, 정제 처리 등을 고려하면, 각각 1.0∼3.0당량 및 1.0∼3.0당량이 바람직하고, 그 중에서도 각각 1.0∼2.0당량 및 1.0∼2.0당량이 적합하다.

본 공정은 아인산기를 도입하는 공정과 산화 공정의 총 2공정으로 이루어지며, 아인산기를 도입하는 공정에서 사용되는 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트는 식 (Ⅸ)의 화합물에 대하여 당량 내지 과잉량 사용할 수 있는데, 바람직하게는 1.0∼2.0당량이다. 아인산기 도입 공정의 반응 시간은 0.5∼4시간이며, 바람직하게는 1∼2시간이다. 반응 온도는 -78℃∼실온이고, 바람직하게는 -40∼0℃이다. 산화 공정에서 사용되는 산화제는 과산화수소, m-클로로과벤조산, 옥손 등을 들 수 있는데, 과산화수소가 가장 적합하다. 과산화수소는 식 (Ⅸ)의 화합물에 대하여 등량 내지 과잉량 사용할 수 있는데, 1.0∼3.0당량이 바람직하다. 산화 공정의 반응 시간은 0.5∼6시간이며, 바람직하게는 1∼4시간이다. 반응 온도는 -50∼0℃가 바람직하다.

본 제조법의 제2 공정은 식 (Ⅹ)의 화합물로부터 산가수분해에 의해 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (Ⅲ)의 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정에서 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하고, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디글라임 등의 에테르류, 예컨대 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 예컨대 아세토니트릴 등의 니트릴류, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피페리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 그 중에서도 아세토니트릴 등의 니트릴류가 적합하다.

본 공정에서 사용되는 산이란 일반적인 유기산 및 무기산을 들 수 있고, 유기산으로는 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산 등의 1카르복실산; 옥살산 등의 2카르복실산; 메탄술폰산, 토실산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기 술폰산, 무기산으로는 예컨대 인산, 염산, 황산, 질산을 사용할 수 있고, 염산, 황산 등의 무기산이 적합하다.

본 공정에서 사용하는 산은 식 (Ⅹ)의 화합물에 대하여 촉매량 내지 과잉으로 사용할 수 있는데, 반응을 원활에 진행시키고, 정제 처리 등을 고려하면, 0.01∼1.5당량이 바람직하고, 그 중에서도 0.1∼1.0당량이 적합하다.

반응 시간은 0.5∼12시간이며, 바람직하게는 1∼6시간이다. 반응 온도는 0℃ 내지 가열 환류이고, 바람직하게는 10∼60℃이다.

또한, 얻어진 식 (Ⅲ)의 화합물은 지적 조건 하에서 결정을 얻음으로써 순도의 향상 등의 효과를 얻을 수 있다.

본 제조법의 제3 공정은, 식 (Ⅲ)의 화합물에 염기의 존재 하에서 이탈기로서 트리클로로에탄이미데이트기를 도입하고, 식 (Ⅳ)의 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정에서 사용되는 트리클로로아세토니트릴은 식 (Ⅲ)의 화합물에 대하여 등량 내지 과잉으로 사용할 수 있는데, 반응을 원활에 진행시키고, 정제 처리 등을 고려하면, 1.0∼10.0당량이 바람직하고, 그 중에서도 2.0∼5.0당량이 적합하다.

본 공정에서 사용되는 용매는 예컨대 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 아세트산 메틸, 아세트산 에틸 등의 아세트산 에스테르류, 물, 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 아세트산 메틸, 아세트산 에틸 등의 아세트산 에스테르류와 물의 혼합 용매가 적합하며, 반응을 재현성 양호하게 행할 수 있다.

용매로서 사용되는 아세트산 에스테르류와 물의 혼합비는 물의 비율로서 1∼10%(용량/용량비)가 바람직하고, 그 중에서도 2∼5%가 적합하다.

본 공정에서 사용되는 염기란, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등의 탄산염, 예컨대 탄산수소나트륨 등의 탄산수소염, 예컨대 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드류를 들 수 있으며, 그 중에서도 탄산 칼륨 등의 탄산염이 바람직하다.

본 공정에서 사용하는 염기는 식 (Ⅲ)의 화합물에 대하여 등량 내지 과잉으로 사용할 수 있는데, 반응을 원활하게 진행시키고, 정제 처리 등을 고려하면, 0.5∼3.0당량이 바람직하고, 그 중에서도 1.0∼1.3당량이 적합하다.

반응 시간은 0.5∼24시간이고, 바람직하게는 1∼5시간이다. 반응 온도는 -20℃∼실온에서 행하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 -5∼10℃가 적합하다.

본 제조법의 제4 공정은, 식 (Ⅳ)의 화합물과 식 (V)의 화합물을 글리코실 결합하여 식 (Ⅵ)의 화합물을 제조하는 공정이다. 글리코실화 반응은 산촉매의 존재 하에서 진행할 수 있다. 본 공정에서 사용되는 산촉매로는 유기산, 루이스산을 들 수 있는데, 유기산으로서의 메탄술폰산, 에탄술폰산, 캄퍼술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산이 바람직하고, 메탄술폰산, 에탄술폰산이 특히 적합하다.

본 공정에서 사용되는 용매(제1 용매)는 원료물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하고, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류(제2 방향족 탄화수소 용매), 아세토니트릴 등의 니트릴류의 용매 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 그 중에서도 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류의 용매(제2 방향족 탄화수소 용매) 또는 그 혼합 용매가 바람직하고, 그 중에서도 헵탄과 톨루엔의 혼합 용매가 적합하다. 반응 온도는 0℃ 내지 가열 환류에서 행할 수 있고, 10∼30℃가 바람직하다. 반응 시간은 1시간∼7일간 행할 수 있고, 8시간∼3일간이 바람직하다.

본 공정의 제5 공정은 식 (Ⅵ)의 화합물로부터 산가수분해에 의해 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (Ⅶ)의 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정에서 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하고, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디글라임 등의 에테르류, 예컨대 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 예컨대 아세토니트릴 등의 니트릴류, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피페리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 그 중에서도 아세토니트릴 등의 니트릴류가 적합하다.

본 공정에서 사용하는 산은 식 (Ⅵ)의 화합물에 대하여 촉매량 내지 과잉으로 사용할 수 있는데, 반응을 원활하게 진행시키고, 정제 처리 등을 고려하면, 0.01∼1.5당량이 바람직하고, 그 중에서도 0.1∼0.5당량이 적합하다.

반응 시간은 0.5∼12시간이고, 바람직하게는 1∼6시간이다. 반응 온도는 0℃ 내지 가열 환류이고, 바람직하게는 10∼60℃이다.

또한, 본 공정은 감압 하에 반응, 처리를 행함으로써 수량의 향상, 조작성의 개선, 부생성물의 감소 등의 효과를 얻을 수 있다.

본 제조법의 제6 공정은 식 (Ⅶ)의 화합물에 아인산을 도입후, 산화 반응을 거쳐 식 (Ⅷ)의 화합물로 하는 공정이다. 본 공정에서 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하고, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 예컨대 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류(제1 방향족 탄화수소 용매), 예컨대 아세트산 에틸, 아세트산 메틸 등의 아세트산 에스테르류, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피페리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 및 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 방향족 탄화수소 용매(제1 방향족 탄화수소 용매)가 바람직하고, 특히 예컨대 톨루엔이 적합하다.

본 공정은 피리딘 및 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 행함으로써 완화된 조건으로 반응이 진행된다. 본 공정에서 사용하는 피리딘과 트리플루오로아세트산은 식 (Ⅶ)의 화합물에 대하여 등량 내지 과잉으로 사용할 수 있는데, 반응을 원활하게 진행시키고, 정제 처리 등을 고려하면, 각각 1.0∼3.0당량 및 1.0∼3.0당량이 바람직하고, 그 중에서도 각각 1.0∼2.0당량 및 1.0∼2.0당량이 적합하다.

본 공정은 아인산기를 도입하는 공정과 산화 공정의 총 2공정으로 이루어지고, 아인산기를 도입하는 공정에서 사용되는 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트는 식 (Ⅶ)의 화합물에 대하여 당량 내지 과잉량 사용할 수 있는데, 바람직하게는 1.5∼3.0당량이다. 아인산기 도입 공정의 반응 시간은 0.5∼24시간이며, 바람직하게는 0.5∼4시간이다. 반응 온도는 -78℃∼실온이며, 바람직하게는 -40∼0℃이다. 산화 공정에서 사용되는 산화제는 과산화수소, m-클로로과벤조산, 옥손 등을 들 수 있는데, 과산화수소가 가장 적합하다. 산화 공정의 반응 시간은 0.5∼6시간이며, 바람직하게는 1∼3시간이다. 반응 온도는 -50∼0℃가 바람직하다.

본 제조법의 제7 공정은 식 (Ⅷ)의 화합물의 2-프로페닐기를 탈보호함으로써 식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 공정이다. 2-프로페닐기의 제거는 문헌 기재의 방법, 예컨대 산 또는 염기를 사용하는 가수분해, 팔라듐 촉매 등의 금속 촉매를 사용하는 탈알릴화 반응 등에 의해 행할 수 있다. 그 중에서도 예컨대 팔라듐 촉매 등의 금속 촉매를 사용하는 탈알릴화 반응이 바람직하고, 테트라키스(트리페닐포르핀)팔라듐 등의 0가의 팔라듐 촉매의 사용이 특히 바람직하다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 0가의 팔라듐 촉매는 시판하는 시약을 사용할 수도 있지만, 시약의 안정성에서 계내에서 생성되는 방법이 바람직하고, 예컨대 2가의 팔라듐 시약과 트리페닐포스핀 등의 배위자와의 조합이 적합하다. 본 공정에서 사용되는 2가의 팔라듐 시약으로는 아세트산 팔라듐, 염화팔라듐, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 등을 들 수 있다. 예컨대 아세트산 팔라듐을 2가의 팔라듐 시약으로 사용하는 경우, 아세트산 팔라듐은 식 (Ⅷ)의 화합물에 대하여 촉매량 사용할 수 있는데, 반응을 원활하게 진행시키고, 정제 처리 등을 고려하면, 0.01∼0.50당량이 바람직하고, 0.05∼0.25당량이 적합하다. 트리페닐포스핀은 식 (Ⅷ)의 화합물에 대하여 1.5∼10당량 사용할 수 있고, 3.0∼5.0당량이 보다 바람직하다. 본 반응에 사용되는 친핵제로는 분자 내에 활성 메틸렌 구조를 갖는 화합물이 바람직하고, 예컨대 시아노아세트산 에틸 등의 쇄상 유기산 에스테르류, 멜드럼산(Isopropylidene malonate) 등의 환상 유기산 에스테르류, 디메돈(5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexanedione) 등의 환상 케톤류를 들 수 있고, 그 중에서도 멜드럼산 등의 환상 유기산 에스테르류, 디메돈 등의 환상 케톤류가 부생성물 감소라는 점에서 적합하다.

본 공정에서 사용되는 친핵제는 아세트산 팔라듐에 대하여 등량 내지 과잉량, 바람직하게는 10∼100당량, 보다 바람직하게는 20∼30당량 정도 사용한다. 반응 시간은 1∼12시간이고, 바람직하게는 2∼6시간이다. 반응 온도는 10∼50℃의 온도이고, 바람직하게는 20∼40℃이다.

본 공정에서 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하고, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류의 용매 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 적합하다.

본 공정에서 사용되는 팔라듐 촉매에 기인하는 잔류 팔라듐의 제거에는 특별히 한정되지 않으나, 트리머캅토트리아진, 디메틸디티오카바메이트나트륨 등의 황 함유 화합물, 다이아이온(등록 상표) CR20 등의 수지 고정형 흡착제, 실리카겔 칼럼 등의 칼럼 크로마토그래피의 사용이 바람직하고, 그 중에서도 트리머캅토트리아진, 디메틸디티오카바메이트나트륨 등의 황 함유 화합물이 적합하다.

본 제조법의 제8 공정은 식 (Ⅱ)의 화합물에 나트륨 이온을 가함으로써 식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 공정이다.

본 공정에서 사용되는 나트륨 이온의 나트륨원으로는 특별히 한정되지 않으나, 수산화나트륨, 탄산 나트륨 등을 들 수 있고, 그 중에서도 수산화나트륨이 적합하다.

본 공정에서 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하고, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대, 아세트산 에틸, 아세트산 메틸, 아세트산 이소프로필 등의 아세트산 에스테르류, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 예컨대 아세토니트릴 등의 니트릴류, 물 또는 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류가 바람직하다.

본 발명의 식 (Ⅰ)의 화합물은 그람 음성균 외막에 존재하는 리포다당류(LPS: Lipopolysaccharide) 성분 또는 엔도톡신이 일으키는 치사율이 높은 그람 음성균 혈증, 특히 엔도톡신 쇼크에 있어서 주요한 역할을 담당하는 리피드 A에 길항하여 뛰어난 항엔도톡신 작용을 나타내고, 또한 세균의 균체 성분을 인식하는 수용체의 하나인 TLR4(toll-like receptor 4)에 대하여 길항 작용을 나타내므로 패혈증(sepsis), 내독소증(endotoxemia), 관동맥 바이패스 형성술의 예후 개선(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries)의 예방 또는 치료제로서 특히 유용하다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 원래부터 본 발명은 이들 실시예에만 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 동정은 WO2004/074303(특허 문헌 3) 기재의 제조법에 따라 합성된 화합물을 대조로 하고, HPLC법에 의해 유지 시간을 비교함으로써 행하였다. 화합물의 정량은 WO2004/074303(특허 문헌 3) 기재의 제조법에 따라 합성된 화합물을 대조로 하여 작성한 검량선으로부터, HPLC법에 의해 UV 검출기로부터 얻어지는 강도로부터 산출하였다.

HPLC법에 있어서 사용할 수 있는 고정상은 특별히 한정되지 않으나, C18(ODS), C4, C8, C22, C30 등의 역상 칼럼이 바람직하다. 이동상은 특별히 한정되지 않으나, 아세토니트릴, 메탄올, 물 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매가 바람직하고, 원하는 경우 과염소산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 인산 등의 산류 및 그들의 염류, 트리에틸아민, 디에틸아민 등의 아민류를 첨가함으로써 양호한 피크 분리를 얻을 수 있다. 또한, 칼럼 오븐 등에서 칼럼 온도를 일정하게 유지함으로써 피크 분리, 유지 시간의 재현성이 향상된다.

실시예 1

α-D- 글루코피라노오스 , (1Z)-1- 프로페닐 2- 데옥시 -3-O-[(3R)-3- 메톡시데실 ]-6-O- 메틸 -2-[[(11Z)-1-옥소-11- 옥타데세닐 ]아미노]-, 4-(디-2- 프로페닐 포스페이트 )

2L의 4구 플라스크에 α-D-글루코오스, (1Z)-1-프로페닐 2-데옥시-3-O-[(3R)-3-메톡시데실]-6-O-메틸-2-[[(11Z)-1-옥소-11-옥타데세닐]아미노]-[CAS 등록 번호: 748165-17-5〕 235g을 톨루엔 933mL에 용해한 후, 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트 129mL, 피리딘 39.4mL, 트리플루오로아세트산 36.3mL를 차례대로 실온에서 적하하였다. 적하 종료 1.5시간 후, 반응액을 -20℃로 냉각하고, 과산화수소 47.5mL를 포함하는 아세토니트릴 희석 용액(933mL)을 37분 동안 적하하였다. 적하 종료 후 40분 동안 10℃까지 승온시켰다. 3시간후, 5% 아황산 수소 나트륨 수용액 940mL를 가하고 반응을 퀀칭하고, 실온까지 승온하였다. 아세트산 에틸로 추출하고, 냉장 보존한 용액을 표제 화합물의 용액으로서 그대로 다음 반응에 사용하였다.

실시예 2

α-D-글루코오스, 2- 데옥시 -3-O-[(3R)-3- 메톡시데실 ]-6-O- 메틸 -2-[[(11Z)-1-옥소-11- 옥타데세닐 ]아미노]-, 4-(디-2- 프로페닐 포스페이트 )

실시예 1에서 얻어진 α-D-글루코피라노오스, (1Z)-1-프로페닐 2-데옥시-3-O-[(3R)-3-메톡시데실]-6-O-메틸-2-[[(11Z)-1-옥소-11-옥타데세닐]아미노]-, 4-(디-2-프로페닐 포스페이트) 용액을 1N 염산수 699mL로 세정하고, 5N 염산수 27.9mL를 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 5% 중조수 699mL로 중화 후, 아세트산 에틸로 분액하고, 유기층을 5% 식염수 699mL로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘 69.9g을 가하여 건조후, 여과하여 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 아세톤 466mL를 가하고, 다시 감압 농축하였다. 이 아세톤 처리를 반복하고, 표제 화합물의 조체 289.1g(함유율 92.1%, 함량 266.3g)을 얻었다. 수율 97%.

얻어진 조체 289.1g에 아세토니트릴 1065mL를 가하고, 20℃에서 5분간 교반후, 4시간 동안 0℃까지 냉각하고, 다시 4시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취하 고, 감압하 실온에서 밤새 건조하여 228.6g 상당의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 3

α-D- 글루코피라노오스 , 2- 데옥시 -3-O-[(3R)-3- 메톡시데실 ]-6-O- 메틸 -2-[[(11Z)-1-옥소-11- 옥타데세닐 ]아미노]-, 4-(디-2- 프로페닐 포스페이트 ) 1-(2,2,2-트리클로로에탄이미데이트)

2L의 4구 플라스크에 α-D-글루코오스, 2-데옥시-3-O-[(3R)-3-메톡시데실]-6-O-메틸-2-[[(11Z)-1-옥소-11-옥타데세닐]아미노]-, 4-(디-2-프로페닐 포스페이트) 280g, 탄산 칼륨 46.8g, 아세트산 메틸 560mL, 트리클로로아세토니트릴 170mL, 물 8.4mL를 가하고, 0℃에서 질소 분위기하 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고 40℃에서 감압 농축하였다. 계속하여 헵탄 560mL로 3회 공비를 행하고, 표제 화합물 432g(함량 63.9%, 헵탄 171.4mL 함유)을 얻었다. 수율 87.5%

실시예 4

α-D- 글루코피라노시드 , (1Z)-1- 프로페닐 6-O-〔4-O-〔비스(2- 프로페닐옥시 )포스피닐〕-2- 데옥시 -3-O-〔(3R)-3- 메톡시데실 〕-6-O- 메틸 -2-〔〔(11Z)-1-옥소-11-옥타데세닐〕아미노〕-β-D- 글루코피라노실 〕-3-O-데실-2- 데옥시 -2-〔(1,3- 디옥소테트라데실 )아미노〕-, 4-(2- 프로페닐 카보네이트 )

2L의 4구 플라스크에 α-D-글루코피라노오스, 2-데옥시-3-O-〔(3R)-3-메톡시데실〕-6-O-메틸-2-〔〔(11Z)-1-옥소-11-옥타데세닐〕아미노〕, 4-(디-2-프로페닐 포스페이트) 1-(2,2,2-트리클로로에탄이미데이트) 410.8g의 헵탄 용액(함량 50.4%), 헵탄 249.7mL, α-D-글루코피라노시드, (1Z)-1-프로페닐 3-O-데실-2-데옥시-2-〔(1,3-디옥소테트라데실)아미노〕-, 4-(2-프로페닐 카보네이트)〔CAS 등록번 호: 185955-29-7〕 105.9g, 톨루엔 140mL, 메탄술폰산 2.89mL를 차례대로 투입하고, 25℃에서 질소 분위기 하 15시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 2000mL, 물 1000mL를 가하고 추출, 분액 후, 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 1000mL, 10% 식염수 1000mL로 차례대로 세정하였다. 감압하(온욕 45∼50℃) 농축한 후, 잔사에 메탄올 800mL를 가하여 농축하고, 다시 동일한 조작을 반복함으로써 표제 화합물의 조체를 얻었다.

얻어진 조체에 메탄올 1920mL를 가하고, 불용물을 셀라이트 여과하였다. 불용물과 셀라이트를 메탄올로 세정하였다. 다시 메탄올 1400mL를 용액에 가한 후, 17℃로 냉각하고 물 375mL를 적하하였다. 그 후 -20℃로 냉각하고 45분간 교반한 후 여과하였다. 여과물을 사전에 0℃로 냉각한 90% 함수 메탄올 400mL로 세정, 그대로 누체(nutsche) 상에서 감압 건조하여 427.2g의 습체를 얻었다.

10L의 4구 플라스크에 습체 427.2g을 넣고, 메탄올 2400mL를 가하고 용해하였다. 10℃로 냉각후, 물 180mL를 적하하였다. 적하 종료후 0℃로 냉각하고, 50분간 교반한 후 여과하였다. 여과물을 사전에 0℃로 냉각한 90% 함수 메탄올 400mL로 세정후, 35℃에서 감압 건조함으로써 표제 화합물 199.5g(함량: 92.2%)을 얻었다. 수율 92.6%

실시예 5

α-D- 글루코피라노오스 , 6-O-〔4-O-〔비스(2- 프로페닐옥시 ) 포스피닐〕 -2- 데옥시 -3-O-〔(3R)-3-메톡시데실〕-6-O- 메틸 -2-〔〔(11Z)-1-옥소-11- 옥타데세닐〕 아미노〕-β-D-글 루코피라노 실〕-3-O-데실-2- 데옥시 -2-〔(1,3- 디옥소테트라데실 )아미 노〕-, 4-(2- 프로페닐 카보네이트 )

10L의 4구 플라스크에 α-D-글루코피라노시드, (1Z)-1-프로페닐 6-O-〔4-O- 〔비스(2-프로페닐옥시)포스피닐〕-2-데옥시-3-O-〔(3R)-3-메톡시데실〕-6-O-메틸-2-〔〔(11Z)-1-옥소-11-옥타데세닐〕아미노〕-β-D-글루코피라노실〕-3-O-데실-2-데옥시-2-〔(1,3-디옥소테트라데실)아미노〕-, 4-(2-프로페닐 카보네이트) 199.0g(함량: 92.2%), 아세토니트릴 1990mL, 1N 염산수 34.6mL를 가하고, 진공도 130hPa, 30℃에서 2시간 교반하였다. 또한 감압도와 자켓 온도를 서서히 올리고, 최종적으로 진공도 106hPa로 아세토니트릴을 용량 약 3/4 정도까지 농축하였다. 농축액에 10% 식염수 995mL, 아세트산 에틸 1493mL를 가하고 추출하였다. 이 후 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수 995mL, 10% 식염수 995mL의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 60g으로 건조후, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔사에 톨루엔 640mL를 가하여 용해하고, 표제 화합물의 톨루엔 용액 778.1g(함량 155.6g 상당)을 얻었다. 수율 87.2%.

실시예 6

α-D- 글루코피라노오스 , 6-O-〔4-O-〔비스(2- 프로페닐옥시 ) 포스피닐〕 -2- 데 옥시-3-O-〔(3R)-3- 메톡시데실 〕-6-O- 메틸 -2-〔〔(11Z)-1-옥소-11- 옥타데세닐 〕아미노〕-β-D- 글루코피라노실 〕-3-O-데실-2- 데옥시 -2-〔(1,3- 디옥소테트라데실 )아미노〕-, 1-(디-2- 프로페닐 포스페이트 ) 4-(2- 프로페닐 카보네이트 )

α-D-글루코피라노오스, 6-O-〔4-O-〔비스(2-프로페닐옥시)포스피닐〕-2-데옥시-3-O-〔(3R)-3-메톡시데실〕-6-O-메틸-2-〔〔(11Z)-1-옥소-11-옥타데세닐〕아미노〕-β-D-글루코피라노실〕-3-O-데실-2-데옥시-2-〔(1,3-디옥소테트라데실)아미노〕-, 4-(2-프로페닐 카보네이트)의 톨루엔 용액 550.6g(함량 110g 상당)을 50℃에서 감압 농축하였다. 잔사에 톨루엔 440mL를 가하고 용해한 용액을 욕온 45-50℃에서 감압 농축하였다. 톨루엔 440mL를 더 투입 후 질소 치환하여, 537.6g(함량 109.13g)의 톨루엔 용액으로 하였다. 이 용액을 감압 농축한 후, 건조 톨루엔 665mL를 가하고 질소 치환하였다. 트리플루오로아세트산 11.91mL를 가하고 15시간 교반후, 피리딘 12.50mL를 가하였다. -20℃로 냉각 후, 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트 37.15mL를 적하하였다. 적하 종료 30분 후에 -30℃로 냉각하고, 30% 과산화수소 15.17mL를 적하하였다. 적하 종료 6분후 항온조를 -20℃로 설정하였다. 1시간 10분후, 5% 티오황산 나트륨 수용액 655mL를 가하고 반응을 퀀칭하였다. 아세트산 에틸 655mL를 가하여 추출하고, 유기층을 0.5N 염산수 655mL, 10% 식염수 655mL, 5% 중조수 655mL, 10% 식염수 655mL로 차례대로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 43.7g을 가하여 건조후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 159.0g의 표제 화합물(함량 101.6g)을 얻었다. 수율 83.5%.

실시예 7

α-D- 글루코피라노오스 , 3-O-데실-2- 데옥시 -6-O-(2- 데옥시 -3-O-〔(3R)-3- 메 톡시데실〕-6-O- 메틸 -2-〔〔(11Z)-1-옥소-11- 옥타데세닐 〕아미노〕-4-O- 포스포노 -β-D- 글루코피라노실 )-2〔(1,3- 디옥소테트라데실 )아미노〕-, 1-( 디하이드로젠 포스페이트 ), 4나트륨염

3L의 4구 플라스크에 멜드럼산 70.49g, 아세트산 팔라듐 2.93g, 트리페닐포스핀 51.3g을 투입하였다. 질소 치환후, 테트라히드로퓨란 1321mL를 가하고, α-D-글루코피라노오스, 6-O-〔4-O-[비스(2-프로페닐옥시)포스피닐]-2-데옥시-3-O-[(3R)-3-메톡시데실]-6-O-메틸-2-[[(11Z)-1-옥소-11-옥타데세닐]아미노]-β-D-글루코피라노실]-3-O-데실-2-데옥시-2-[(1,3-디옥소테트라데실)아미노]-, 1-(디-2-프로페닐 포스페이트) 4-(2-프로페닐 카보네이트) 101.6g의 테트라히드로퓨란 용액(203mL)을 가하고 32℃에서 2시간 교반후, 30℃에서 4시간 더 교반하고, 반응액에 250mL의 메탄올을 가하여 감압 농축하고, 잔사 466.7g을 얻었다. 여기에 메탄올 4570mL를 가하여 40℃로 가온하고 용해시킨 후, 트리머캅토트리아진 5.55g을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 트리머캅토트리아진-팔라듐 착체를 여과 분별하고, 다시 메탄올로 세정하여 여과액 4330g을 얻었다.

이 메탄올 용액 3908.2mL를 감압 농축하고, 잔사 440.9g을 얻었다. 잔사에 아세톤 450mL를 가하고, 감압하 농축후 다시 아세톤 450mL를 가하고 농축하였다. 잔사를 밤새 냉장 보존후, 아세톤 1800mL를 가하고 40℃로 가온하고 1.5시간 교반하였다. 이것을 공냉하고 30℃ 이하에서 1.5시간 교반후 여취하였다. 여과물을 아세톤 750mL로 세정후, 꺼낸 고체를 35∼40℃에서 감압 건조하고, 조체로서 표제 화합물의 프리 인산체 104.48g(함량 74.2%)을 정량적으로 얻었다.

얻어진 프리 인산체 조체를 0.1N 수산화 나트륨 수용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.

Claims

하기 단계를 포함하는 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:

(1) 제 1 방향족 탄화수소 용매 중 피리딘-트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (VII)의 화합물과 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트 및 산화제를 차례대로 반응시켜서 식 (VIII)의 화합물을 얻는 단계

;

(2) 친핵제의 존재 하에서 식 (VIII)의 화합물과 팔라듐 촉매를 반응시키는 단계; 및

(3) 단계 (2)의 결과물을 나트륨원으로 처리하여 식 (I)의 화합물을 얻는 단계.
제 1 항에 있어서, 단계 (1), (2) 및 (3) 전에 하기 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

(4) 식 (VI)의 화합물의 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (VII)의 화합물을 얻는 단계

.
제 2 항에 있어서, 단계 (4) 전에 하기 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

(5) 탄화수소류 용매를 포함하는 제 1 용매 중 유기 술폰산 존재 하에서 식 (IV)의 화합물과 식 (V)의 화합물을 반응시켜 식(VI)의 화합물을 얻는 단계

.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 방향족 탄화수소 용매는 톨루엔 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 유기 술폰산은 메탄술폰산 또는 에탄술폰산인 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 제 1 용매는 톨루엔-헵탄 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 단계 (5) 전에 하기 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

(6) 아세트산 에스테르계 용매와 물의 혼합 용매 중 탄산 칼륨의 존재 하에서 식 (III)의 화합물과 트리클로로아세토니트릴을 반응시키는 단계로서, 여기에서 트리클로로아세토니트릴의 양은 식 (III)의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량을 가지는 것을 특징으로 하는 단계

.
제 7 항에 있어서, 단계 (6) 전에 하기 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

(7) 식 (X)의 화합물의 1-프로페닐기를 선택적으로 탈보호하여 식 (III)의 화합물을 얻는 단계

.
제 8 항에 있어서, 단계 (7) 전에 하기 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

(8) 피리딘-트리플루오로아세트산 존재 하에서 식 (IX)의 화합물과 디알릴 N,N-디이소프로필포스포라미데이트 및 산화제를 차례대로 반응시켜 식 (X)의 화합물을 얻는 단계

.
제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트산 에스테르계 용매는 아세트산 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 용매 중 물의 함량이 1 내지 10%(용량/용량비)인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 친핵제는 환상 유기산 에스테르류 또는 환상 케톤류인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 친핵제는 멜드럼산 또는 디메돈인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐인 것을 특징으로 하는 방법.
제 14 항에 있어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐은 아세트산 팔라듐과 트리페닐포스핀으로부터 계내에서 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
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