JP5118968B2 - リピッドａ類縁体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬として有用な、式（Ｉ）で表されるリピッドＡ類縁体Ｅ５５６４（Ｂ１２８７，Ｅｒｉｔｏｒａｎの名称でも知られる）の製造方法に関する。

式（Ｉ）で表されるＥ５５６４（Ｂ１２８７，Ｅｒｉｔｏｒａｎの名称でも知られている）については、グラム陰性菌外膜に存在するリポ多糖類（ＬＰＳ：Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）成分あるいはエンドトキシンが引き起こす致死率の高いグラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防・治療等に優れた効果を有することが知られている。また、Ｅ５５６４は、ヒトにおいても優れた抗エンドトキシン作用が確認されており（非特許文献１）、また、細菌の菌体成分を認識する受容体のひとつであるＴＬＲ４（ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４）に対して拮抗作用を有することも知られている（特許文献１，非特許文献２）。それらの作用に基づいてＥ５５６４は、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、内毒素症（ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ）、冠動脈バイパス形成術の予後改善（ＣＡＢＧ：ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ−ａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔ ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ）等の予防または治療剤として特に有用であることが報告されている（例えば、特許文献２、３、４参照）。

特許文献２には、式（Ｉ）で表されるＥ５５６４のフリー体、特許文献３には、式（Ｉ）で表されるＥ５５６４（Ｂ１２８７）が記載されている。さらに、特許文献５、６および７にはＥ５５６４の合成法が開示されている。

特許文献５，６および７に開示されている合成法によれば、Ｅ５５６４は２つの糖類（サッカライド）を結合した後、２本のアシル型側鎖を導入しているが、側鎖導入のための官能基変換に多くの工程が必要で、また、多くの工程においてジクロロメタンの使用が必要とされている。特許文献６、７には、１本のアシル型側鎖を予め導入後、２つの糖類を結合させる別合成法も開示されているが、残る２本目のアシル型側鎖の導入は低収率であり、また、ジクロロメタンの使用も回避されていない。さらに、特許文献３には予め２本のアシル型側鎖を導入後、２つの糖類を結合して式（Ｉ）で表されるリピッドＡ類縁体を製造する方法が記載されている。例えば、特許文献３の実施例５のステップ３（ｐ１２３−１２４）には、本発明に係る式（ＶＩＩＩ）の化合物が記載されている。しかし、ステップ３記載の方法によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るためには、ジクロロメタンを溶媒とし、爆発性を有するテトラゾールの存在下で亜リン酸基を導入後、反応温度−７８℃にて高価なｍ−クロロ過安息香酸を酸化剤として投入することおよび生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製が必要とされている。さらに、ステップ４（ｐ１２４−１２５）には、本発明に係る式（ＩＩ）の化合物とその４ナトリウム塩（Ｂ１２８７）の製造法が開示されているが、その製造法によればテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの窒素充填グローブバッグを使用した反応容器への移送が必要である。また、本発明に係るリピッドＡ類縁体のβ−Dグルコピラノシル部分を構成する糖類の合成例として、例えば、実施例１ステップ３（ｐ１００−１０１）には、本発明に係る式（Ｘ）から式（ＩＩＩ）の化合物の製造法が開示されているが、収率が極めて低い。
ＷＯ２００４／０７１４６５ ＷＯ９６／３９４１１ ＷＯ２００４／０７４３０３ ＵＳ２００５０１５３９２９ ＵＳ５７５０６６４ ＵＳ５９３５９３８ ＵＳ６４１７１７２ Ｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ３０８（１）： １７５−１８１， ２００４） Ｍｕｌｌａｒｋｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ３０４（３）： １０９３−１１０２， ２００３）

Ｅ５５６４は、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、内毒素症（ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ）、冠動脈バイパス形成術の予後改善（ＣＡＢＧ：ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ−ａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔ ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ）等の予防・治療剤として良好な作用を示すが、既存の製造法は医薬品の原薬としての商業的生産の観点から、工程数の多さ、原料原価、製造過程における安全性、操作性、再現性等に課題を有している。また、既存の製法によれば、Ｅ５５６４の合成過程では、例えば反応溶媒としてジクロロメタンの使用が必要であるが、該ジクロロメタンは人体への影響から、国連危険物分類（ＵＮ Ｈａｚａｒｄ Ｃｌａｓｓ）によれば６．１［Ｔｏｘｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ］に分類され、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）品質ガイドラインＱ３Ｃ ［不純物に関するガイドライン：残留溶媒］によればクラス２［医薬品中の残留量を規制すべき溶媒］に分類され、また、日本においては大気汚染、水質汚濁に係る環境基準としての上限値が設定されている。
２本のアシル型側鎖を予め導入後、２つの糖類を結合する特許文献３記載の製法はトータル工程数の減少、特に糖類の結合後における工程改善の面で優れているが、毒性を有する試薬の大量使用、爆発性試薬の使用、製造過程における操作性、再現性等に課題を有し、またジクロロメタンの使用も回避されていない。
したがって、環境に優しく、安全性、操作性、再現性に優れたＥ５５６４の製造方法が求められている。

本発明者らは、鋭意研究した結果、式（Ｉ）で表されるＥ５５６４の新規製造法およびその合成中間体の環境に優しく、安全性、操作性、再現性に優れた新規製造法を見出し、以下の本発明を完成した。

＜１＞ 求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。

＜２＞ 第１の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＶＩＩ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。

＜３＞ 式（ＶＩ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得、次いで、第１の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＶＩＩ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。

＜４＞ 炭化水素類溶媒及び／又は第２の芳香族炭化水素溶媒を含んでなる第１の溶媒中、有機スルホン酸存在下、式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを反応させて、式（ＶＩ）で表される化合物を得、次いで式（ＶＩ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得、次いで、第１の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＶＩＩ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。

＜５＞ 上記＜１＞〜＜４＞のいずれかにおいて、第１の芳香族炭化水素溶媒がトルエン溶媒であるのがよい。
＜６＞ 上記＜４＞又は＜５＞において、有機スルホン酸は、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸であるのがよい。
＜７＞ 上記＜４＞〜＜６＞のいずれかにおいて、第１の溶媒は、トルエン−ヘプタン混合溶媒であるのがよい。

＜８＞ 上記＜４＞〜＜７＞のいずれかにおいて、式（ＩＶ）で表される化合物は、酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、該式（ＩＩＩ）で表される化合物１当量に対して１ないし１０当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得るのがよい。

＜９＞ 上記＜４＞〜＜８＞のいずれかにおいて、式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｘ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、該式（ＩＩＩ）で表される化合物１当量に対して１ないし１０当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得るのがよい。

＜１０＞ 上記＜４＞〜＜９＞のいずれかにおいて、式（ＩＶ）で表される化合物は、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＩＸ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（Ｘ）で表される化合物を得、次いで式（Ｘ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、該式（ＩＩＩ）で表される化合物１当量に対して１ないし１０当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得るのがよい。

＜１１＞ 上記＜８＞〜＜１０＞のいずれかにおいて、酢酸エステル系溶媒が酢酸メチルであるのがよい。
＜１２＞ 上記＜８＞〜＜１１＞のいずれかにおいて、水の含量が混合溶媒中、１〜１０％（容量／容量比）であるのがよい。
＜１３＞ 上記＜１＞〜＜１２＞のいずれかにおいて、求核剤が環状有機酸エステル類または環状ケトン類であるのがよい。

＜１４＞ 上記＜１＞〜＜１３＞のいずれかにおいて、求核剤がメルドラム酸またはジメドンであるのがよい。
＜１５＞ 上記＜１＞〜＜１４＞のいずれかにおいて、パラジウム触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであるのがよい。
＜１６＞ 上記＜１５＞において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンから系内で生成されるのがよい。

＜Ａ１＞ 求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。

＜Ａ２＞ トルエン溶媒中、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＶＩＩ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。

＜Ａ３＞ 式（ＶＩ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得、次いで、トルエン溶媒中、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＶＩＩ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。

＜Ａ４＞ トルエン−へプタン混合溶媒中、メタンスルホン酸存在下、式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを反応させて、式（ＶＩ）で表される化合物を得、次いで式（ＶＩ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得、次いで、トルエン溶媒中、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＶＩＩ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。

＜Ａ５＞ 上記＜Ａ４＞において、式（ＩＶ）で表される化合物は、酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、該式（ＩＩＩ）で表される化合物１当量に対して１ないし１０当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得るのがよい。

＜Ａ６＞ 上記＜Ａ４＞において、式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｘ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、該式（ＩＩＩ）で表される化合物１当量に対して１ないし１０当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得るのがよい。

＜Ａ７＞ 上記＜Ａ４＞において、式（ＩＶ）で表される化合物は、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＩＸ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（Ｘ）で表される化合物を得、次いで式（Ｘ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、該式（ＩＩＩ）で表される化合物１当量に対して１ないし１０当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得るのがよい。

＜Ａ８＞ 上記＜Ａ５＞〜＜Ａ７＞のいずれかにおいて、酢酸エステル系溶媒が酢酸メチルであるのがよい。
＜Ａ９＞ 上記＜Ａ５＞〜＜Ａ８＞のいずれかにおいて、水の含量が混合溶媒中、１〜１０％（容量／容量比）であるのがよい。
＜Ａ１０＞ 上記＜Ａ１＞〜＜Ａ９＞のいずれかにおいて、求核剤が環状有機酸エステル類または環状ケトン類であるのがよい。

＜Ａ１１＞ 上記＜Ａ１＞〜＜Ａ１０＞のいずれかにおいて、求核剤がメルドラム酸またはジメドンであるのがよい。
＜Ａ１２＞ 上記＜Ａ１＞〜＜Ａ１１＞のいずれかにおいて、パラジウム触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであるのがよい。
＜Ａ１３＞ 上記＜Ａ１２＞において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンから系内で生成されるのがよい。

本発明によれば、グラム陰性菌外膜に存在するリポ多糖類（ＬＰＳ：Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）成分あるいはエンドトキシンが引き起こす致死率の高いグラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックにおいて主要な役割を担うリピッドＡに拮抗し、優れた抗エンドトキシン作用を示し、また、細菌の菌体成分を認識する受容体のひとつであるＴＬＲ４（ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４）に対して拮抗作用を示すことから、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、内毒素症（ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ）、冠動脈バイパス形成術の予後改善（ＣＡＢＧ：ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ−ａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔ ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ）の予防または治療剤として特に有用である式（Ｉ）化合物（Ｅ５５６４）を医薬品の製造原体として生産することができる。

本明細書においては、次の略号を使用することがある。
ＤＤＰ： ジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデート；
Ｐｙ： ピリジン；及び
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸。

次に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造法を詳細に説明する。
式（Ｉ）の化合物は、以下の製造法により、製造することができる。

製造法

本製造法の第１工程は、式（ＩＸ）の化合物に亜リン酸基を導入後、酸化反応を経て式（Ｘ）の化合物とする工程である。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばクロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、へプタン等の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、例えば酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピペリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類およびそれらの混合溶媒等が挙げられ、中でも芳香族炭化水素溶媒が好ましく、特に例えばトルエンが好適である。

本工程は、ピリジンおよびトリフルオロ酢酸の存在下で行うことにより、緩和な条件で反応が進行する。本工程で使用するピリジンとトリフルオロ酢酸は、式（ＩＸ）の化合物に対して、等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、それぞれ１．０〜３．０当量および１．０〜３．０当量が好ましく、中でもそれぞれ１．０〜２．０当量および１．０〜２．０当量が好適である。

本工程は、亜リン酸基を導入する工程と酸化工程の全２工程からなり、亜リン酸基を導入する工程で使用されるジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートは式（ＩＸ）の化合物に対し、当量ないし過剰量用いることができるが、好ましくは１．０〜２．０当量である。亜リン酸基導入工程の反応時間は０．５〜４時間であり、好ましくは１〜２時間である。反応温度は−７８℃〜室温で、好ましくは−４０〜０℃である。酸化工程で使用される酸化剤は、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、オクソン等が挙げられるが、過酸化水素が最も好適である。過酸化水素は式（ＩＸ）の化合物に対して、等量ないし過剰量用いることができるが、１．０〜３．０当量が好ましい。酸化工程の反応時間は、０．５〜６時間であり、好ましくは１〜４時間である。反応温度は−５０〜０℃が好ましい。

本製造法の第２工程は、式（Ｘ）の化合物から酸加水分解により１−プロペニル基を選択的に脱保護し、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程である。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、例えばクロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、へプタン等の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピペリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類があげられ、中でもアセトニトリル等のニトリル類が好適である。

本工程で使用される酸とは、一般的な有機酸および無機酸が挙げられ、有機酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等の一カルボン酸；シュウ酸等の二カルボン酸；メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸、無機酸としては、例えばリン酸、塩酸、硫酸、硝酸を使用することができ、塩酸、硫酸等の無機酸が好適である。

本工程で使用する酸は、式（Ｘ）の化合物に対して触媒量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、０．０１〜１．５当量が好ましく、中でも０．１〜１．０当量が好適である。

反応時間は０．５〜１２時間であり、好ましくは１〜６時間である。反応温度は０℃ないし加熱還流であり、好ましくは１０〜６０℃である。

なお、得られた式（ＩＩＩ）の化合物は至適条件下で結晶を得ることにより純度の向上等の効果が得られる。

本製造法の第３工程は、式（ＩＩＩ）の化合物に塩基の存在下、脱離基としてトリクロロエタンイミデート基を導入し、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程である。本工程で使用されるトリクロロアセトニトリルは、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、１．０〜１０．０当量が好ましく、中でも２．０〜５．０当量が好適である。

本工程で用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばクロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類、水、それらの混合溶媒等が挙げられ、中でも酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類と水の混合溶媒が好適であり、反応を再現性良く行うことができる。

溶媒として使用される酢酸エステル類と水の混合比は、水の割合として１〜１０％（容量／容量比）が好ましく、中でも２〜５％が好適である。

本工程で使用される塩基とは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩、例えばナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類があげられ、中でも、炭酸カリウム等の炭酸塩が好ましい。

本工程で使用する塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、０．５〜３．０当量が好ましく、中でも１．０〜１．３当量が好適である。

反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜５時間である。反応温度は−２０℃〜室温で行うことが好ましく、中でも−５〜１０℃が好適である。

本製造法の第４工程は、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物をグリコシル結合して、式（ＶＩ）の化合物を製造する工程である。グリコシル化反応は酸触媒の存在下、進行することができる。本工程で使用される酸触媒としては、有機酸、ルイス酸をあげることができるが、有機酸としてのメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸が好ましく、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸が特に好適である。

本工程で用いられる溶媒（第１の溶媒）は、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばクロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、へプタン等の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類（第２の芳香族炭化水素溶媒）、アセトニトリル等のニトリル類の溶媒またはこれらの混合物が挙げられる。中でも、ヘキサン、へプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類の溶媒（第２の芳香族炭化水素溶媒）またはその混合溶媒が好ましく、中でもヘプタンとトルエンの混合溶媒が好適である。反応温度は、０℃ないし加熱還流で行うことができ、１０〜３０℃が好ましい。反応時間は１時間〜７日間行うことができ、８時間〜３日間が好ましい。

本工程の第５工程は、式（ＶＩ）の化合物から酸加水分解により１−プロペニル基を選択的に脱保護し、式（ＶＩＩ）の化合物を製造する工程である。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、例えばクロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、へプタン等の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピペリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類があげられ、中でもアセトニトリル等のニトリル類が好適である。

本工程で使用される酸とは、一般的な有機酸および無機酸が挙げられ、有機酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等の一カルボン酸；シュウ酸等の二カルボン酸；メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸、無機酸としては、例えばリン酸、塩酸、硫酸、硝酸を使用することができ、塩酸、硫酸等の無機酸が好適である。

本工程で使用する酸は、式（ＶＩ）の化合物に対して触媒量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、０．０１〜１．５当量が好ましく、中でも０．１〜０．５当量が好適である。

反応時間は０．５〜１２時間であり、好ましくは１〜６時間である。反応温度は０℃ないし加熱還流であり、好ましくは１０〜６０℃である。

なお、本工程は減圧下に反応、処理を行うことで収量の向上、操作性の改善、副生成物の減少等の効果が得られる。

本製造法の第６工程は、式（ＶＩＩ）の化合物に亜リン酸を導入後、酸化反応を経て式（ＶＩＩＩ）の化合物とする工程である。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばクロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、へプタン等の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類（第１の芳香族炭化水素溶媒）、例えば酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピペリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類およびそれらの混合溶媒等が挙げられ、中でも芳香族炭化水素溶媒（第１の芳香族炭化水素溶媒）が好ましく、特に例えばトルエンが好適である。

本工程は、ピリジンおよびトリフルオロ酢酸の存在下で行うことにより、緩和な条件で反応が進行する。本工程で使用するピリジンとトリフルオロ酢酸は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して、等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、それぞれ１．０〜３．０当量および１．０〜３．０当量が好ましく、中でもそれぞれ１．０〜２．０当量および１．０〜２．０当量が好適である。

本工程は、亜リン酸基を導入する工程と酸化工程の全２工程からなり、亜リン酸基を導入する工程で使用されるジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートは式（ＶＩＩ）の化合物に対し、当量ないし過剰量用いることができるが、好ましくは１．５〜３．０当量である。亜リン酸基導入工程の反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜４時間である。反応温度は−７８℃〜室温で、好ましくは−４０〜０℃である。酸化工程で使用される酸化剤は、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、オクソン等が挙げられるが、過酸化水素が最も好適である。酸化工程の反応時間は、０．５〜６時間であり、好ましくは１〜３時間である。反応温度は−５０〜０℃が好ましい。

本製造法の第７工程は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の２−プロペニル基を脱保護することにより、式（ＩＩ）の化合物を製造する工程である。２−プロペニル基の除去は、文献記載の方法、例えば酸または塩基を用いる加水分解、パラジウム触媒等の金属触媒を用いる脱アリル化反応等により行うことができる。中でも、例えばパラジウム触媒等の金属触媒を用いる脱アリル化反応が好ましく、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の０価のパラジウム触媒の使用が特に好ましい。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の０価のパラジウム触媒は、市販の試薬を用いることもできるが、試薬の安定性から、系内で生成させる方法が好ましく、例えば２価のパラジウム試薬とトリフェニルホスフィン等の配位子との組み合わせが好適である。本工程で使用される２価のパラジウム試薬としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等をあげることができる。例えば酢酸パラジウムを２価のパラジウム試薬として使用する場合、酢酸パラジウムは、式（ＶＩＩＩ）の化合物に対して、触媒量使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、０．０１〜０．５０当量が好ましく、０．０５〜０．２５当量が好適である。トリフェニルホスフィンは式（ＶＩＩＩ）の化合物に対し、１．５〜１０当量用いることができ、３．０〜５．０当量がより好ましい。本反応に使用される求核剤としては、分子内に活性メチレン構造を有する化合物が好ましく、例えばシアノ酢酸エチル等の鎖状有機酸エステル類、メルドラム酸（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ ｍａｌｏｎａｔｅ）等の環状有機酸エステル類、ジメドン（５，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｄｉｏｎｅ）等の環状ケトン類があげられ、中でもメルドラム酸等の環状有機酸エステル類、ジメドン等の環状ケトン類が副生成物減少の点で好適である。

本工程で用いられる求核剤は、酢酸パラジウムに対し、等量ないし過剰量、好ましくは１０〜１００当量、より好ましくは２０〜３０当量程度用いる。反応時間は１〜１２時間であり、好ましくは２〜６時間である。反応温度は１０〜５０℃の温度で、好ましくは２０〜４０℃である。

本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばクロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、へプタン等の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類の溶媒またはこれらの混合物が挙げられ、特にテトラヒドロフランが好適である。

本工程で使用されるパラジウム触媒に起因する残留パラジウムの除去には、特に限定されないが、トリメルカプトトリアジン、ジメチルジチオカルバメートナトリウム等の硫黄含有化合物、ダイヤイオン（登録商標）ＣＲ２０等の樹脂固定型吸着剤、シリカゲルカラム等のカラムクロマトグラフィーの使用が好ましく、中でも、トリメルカプトトリアジン、ジメチルジチオカルバメートナトリウム等の硫黄含有化合物が好適である。

本製造法の第８工程は、式（ＩＩ）の化合物にナトリウムイオンを加えることにより、式（Ｉ）の化合物を製造する工程である。

本工程で用いられるナトリウムイオンのナトリウム源としては、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等があげられ、中でも、水酸化ナトリウムが好適である。

本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられ、中でもメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類が好ましい。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性菌外膜に存在するリポ多糖類（ＬＰＳ：Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）成分あるいはエンドトキシンが引き起こす致死率の高いグラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックにおいて主要な役割を担うリピッドＡに拮抗し、優れた抗エンドトキシン作用を示し、また、細菌の菌体成分を認識する受容体のひとつであるＴＬＲ４（ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４）に対して拮抗作用を示すことから、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、内毒素症（ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ）、冠動脈バイパス形成術の予後改善（ＣＡＢＧ：ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ−ａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔ ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ）の予防または治療剤として特に有用である。

（実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

本発明に係る化合物の同定は、ＷＯ２００４／０７４３０３（特許文献３）記載の製造法に従い合成された化合物を対照とし、ＨＰＬＣ法によって保持時間を比較することにより行った。化合物の定量は、ＷＯ２００４／０７４３０３（特許文献３）記載の製造法に従い合成された化合物を対照として作成した検量線より、ＨＰＬＣ法によってＵＶ検出器から得られる強度より算出した。

ＨＰＬＣ法において使用できる固定相は、特に限定されないが、Ｃ１８（ＯＤＳ）、Ｃ４、Ｃ８、Ｃ２２、Ｃ３０等の逆相カラムが好ましい。移動相は、特に限定されないが、アセトニトリル、メタノール、水等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒が好ましく、所望により過塩素酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸等の酸類およびそれらの塩類、トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミン類を添加することにより良好なピーク分離が得られる。また、カラムオーブン等でカラム温度を一定に保つことにより、ピーク分離、保持時間の再現性が向上する。

α−Ｄ−グルコピラノース， （１Ｚ）−１−プロペニル ２−デオキシ−３―Ｏ―［（３Ｒ）−３−メトキシデシル］−６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル］アミノ］−， ４−（ジ−２−プロペニル ホスフェート）

２Ｌの４径フラスコにα−Ｄ−グルコース， （１Ｚ）−１−プロペニル ２−デオキシ−３−Ｏ−［（３Ｒ）−３−メトキシデシル］−６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル］アミノ］− ［ＣＡＳ登録番号： ７４８１６５−１７−５］２３５ｇをトルエン ９３３ｍＬに溶解した後、ジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデート １２９ｍＬ、ピリジン ３９．４ｍＬ、トリフルオロ酢酸 ３６．３ｍＬを順次室温にて滴下した。滴下終了１．５時間後、反応液を−２０℃に冷却し、過酸化水素 ４７．５ｍＬを含むアセトニトリル希釈溶液（９３３ｍＬ）を３７分かけて滴下した。滴下終了４０分かけて１０℃まで昇温させた。３時間後、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液 ９４０ｍＬを加え反応をクエンチし、室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出し、冷蔵保存した溶液を標題化合物の溶液として、そのまま次の反応に使用した。

α−Ｄ−グルコース， ２−デオキシ−３−Ｏ−［（３Ｒ）−３−メトキシデシル］−６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル］アミノ］−， ４−（ジ−２−プロペニル ホスフェート）

実施例１で得られたα−Ｄ−グルコピラノース， （１Ｚ）−１−プロペニル ２−デオキシ−３―Ｏ―［（３Ｒ）−３−メトキシデシル］−６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル］アミノ］−， ４−（ジ−２−プロペニル ホスフェート）溶液を１Ｎ塩酸水 ６９９ｍＬで洗浄し、５Ｎ 塩酸水 ２７．９ｍＬを添加して、室温にて５時間攪拌した。５％重曹水 ６９９ｍＬで中和後、酢酸エチルで分液し、有機層を５％食塩水 ６９９ｍＬで洗浄した。無水硫酸マグネシウム ６９．９ｇを加えて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にアセトン４６６ｍＬを加え、再び減圧濃縮した。このアセトン処理を繰り返し、標題化合物の粗体 ２８９．１ｇ（含有率９２．１％、含量２６６．３ｇ）を得た。収率９７％。
得られた粗体 ２８９．１ｇにアセトニトリル １０６５ｍＬを加え、２０℃で５分間攪拌後、４時間で０℃まで冷却し、さらに４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下室温にて終夜乾燥し、２２８．６ｇ相当の標題化合物を得た。

α−Ｄ−グルコピラノース， ２−デオキシ−３―Ｏ―［（３Ｒ）−３−メトキシデシル］−６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル］アミノ］−， ４−（ジ−２−プロペニル ホスフェート） １−（２，２，２−トリクロロエタンイミデート）

２Ｌの４径フラスコにα−Ｄ−グルコース， ２−デオキシ−３−Ｏ−［（３Ｒ）−３−メトキシデシル］−６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル］アミノ］−， ４−（ジ−２−プロペニル ホスフェート） ２８０ｇ、炭酸カリウム ４６．８ｇ、酢酸メチル ５６０ｍＬ、トリクロロアセトニトリル １７０ｍＬ、水 ８．４ｍＬを加え、０℃で窒素雰囲気下２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し４０℃で減圧濃縮した。続いてヘプタン ５６０ｍＬで３回共沸を行い、標題化合物 ４３２ｇ（含量６３．９％、ヘプタン１７１．４ｍＬ含有）を得た。収率８７．５％

α−Ｄ−グルコピラノシド， （１Ｚ）−１−プロペニル ６−Ｏ−〔４−Ｏ−〔ビス（２−プロペニルオキシ）ホスフィニル〕−２−デオキシ−３−Ｏ−〔（３Ｒ）−３−メトキシデシル〕−６−Ｏ−メチル −２−〔〔（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル〕アミノ〕−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−２−〔（１，３−ジオクソテトラデシル）アミノ〕−， ４−（２−プロペニル カーボネート）

２Ｌの４径フラスコにα−Ｄ−グルコピラノース， ２−デオキシ −３−Ｏ−〔（３Ｒ）−３−メトキシデシル〕−６−Ｏ−メチル−２−〔〔（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル〕アミノ〕−， ４−（ジ−２−プロペニル ホスフェート） １−（２，２，２−トリクロロエタンイミデート） ４１０．８ｇのヘプタン溶液（含量５０．４％）、 ヘプタン ２４９．７ｍＬ、 α−Ｄ−グルコピラノシド， （１Ｚ）−１−プロペニル ３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−２−〔（１，３−ジオクソテトラデシル）アミノ〕−， ４−（２−プロペニル カーボネート） ［ＣＡＳ登録番号：１８５９５５−２９−７］１０５．９ｇ、トルエン １４０ｍＬ、メタンスルホン酸 ２．８９ｍＬを順次投入し、２５℃で窒素雰囲気下１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル ２０００ｍＬ、水 １０００ｍＬを加え抽出、分液後、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液 １０００ｍＬ、１０％食塩水 １０００ｍＬで順次洗浄した。減圧下（温浴４５〜５０℃）濃縮した後、残渣にメタノール ８００ｍＬを加え濃縮し、さらに同様の操作を繰り返すことで標題化合物の粗体を得た。
得られた粗体にメタノール １９２０ｍＬを加え、不溶物をセライト濾過した。不溶物とセライトをメタノールで洗浄した。さらに、メタノール １４００ｍＬを溶液に加えた後、１７℃に冷却し水 ３７５ｍＬを滴下した。その後−２０℃に冷却し45分間撹拌した後、濾過した。濾過物を事前に０℃に冷却した９０％含水メタノール ４００ｍＬで洗浄、そのままヌッチェ上で減圧乾燥し ４２７．２ｇの湿体を得た。
１０Ｌの４径フラスコに湿体 ４２７．２ｇを入れ、メタノール ２４００ｍＬを加え溶解した。１０℃に冷却後、水 １８０ｍＬを滴下した。滴下終了後０℃に冷却し、５０分間撹拌した後、濾過した。濾過物を事前に０℃に冷却した９０％含水メタノール ４００ｍＬで洗浄後、３５℃で減圧乾燥することにより標題化合物 １９９．５ｇ（含量：９２．２％）を得た。収率９２．６％

α−Ｄ−グルコピラノース， ６−Ｏ−〔４−Ｏ−〔ビス（２−プロペニルオキシ）ホスフィニル〕−２−デオキシ−３−Ｏ−〔（３Ｒ）−３−メトキシデシル〕−６−Ｏ−メチル−２−〔〔（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル〕アミノ〕−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−２−〔（１，３−ジオクソテトラデシル）アミノ〕−， ４−（２−プロペニル カーボネート）

１０Ｌの４径フラスコにα−Ｄ−グルコピラノシド， （１Ｚ）−１−プロペニル ６−Ｏ−〔４−Ｏ−〔ビス（２−プロペニルオキシ）ホスフィニル〕−２−デオキシ−３−Ｏ−〔（３Ｒ）−３−メトキシデシル〕−６−Ｏ−メチル−２−〔〔（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル〕アミノ〕−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−２−〔（１，３−ジオクソテトラデシル）アミノ〕−， ４−（２−プロペニル カーボネート） １９９．０ｇ（含量：９２．２％）、アセトニトリル １９９０ｍＬ、１Ｎ塩酸水 ３４．６ｍＬを加え、真空度１３０ｈＰａ、３０℃で２時間撹拌した。更に減圧度とジャケット温度を除々に上げ、最終的に真空度１０６ｈＰａでアセトニトリルを容量約３／４位まで濃縮した。濃縮液に１０％食塩水 ９９５ｍＬ、酢酸エチル １４９３ｍＬを加え抽出した。この後有機層を５％炭酸水素ナトリウム水 ９９５ｍＬ、１０％食塩水 ９９５ｍＬの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム ６０ｇで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣にトルエン ６４０ｍＬを加え溶解し、標題化合物のトルエン溶液 ７７８．１ｇ（含量 １５５．６ｇ相当）を得た。収率８７．２％。

α−Ｄ−グルコピラノース， ６−Ｏ−〔４−Ｏ−〔ビス（２−プロペニルオキシ）ホスフィニル〕−２−デオキシ−３−Ｏ−〔（３Ｒ）−３−メトキデシル〕−６−Ｏ−メチル−２−〔〔（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル〕アミノ〕−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−２−〔（１，３−ジオクソテトラデシル）アミノ〕−， １−（ジ−２−プロペニル ホスフェート） ４−（２−プロペニル カーボネート）

α−Ｄ−グルコピラノース， ６−Ｏ−〔４−Ｏ−〔ビス（２−プロペニルオキシ）ホスフィニル〕−２−デオキシ−３−Ｏ−〔（３Ｒ）−３−メトキシデシル〕−６−Ｏ−メチル−２−〔〔（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル〕アミノ〕−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−２−〔（１，３−ジオクソテトラデシル）アミノ〕−， ４−（２−プロペニル カーボネート）のトルエン溶液 ５５０．６ｇ（含量１１０ｇ相当）を、５０℃で減圧濃縮した。残渣にトルエン ４４０ｍＬを加え溶解した溶液を浴温４５−５０℃で減圧濃縮した。さらにトルエン ４４０ｍＬを投入後窒素置換して、５３７．６ｇ（含量１０９．１３ｇ）のトルエン溶液とした。この溶液を減圧濃縮した後、乾燥トルエン６６５ｍＬを加え、窒素置換した。トリフルオロ酢酸 １１．９１ｍＬを加え１５時間攪拌後、ピリジン １２．５０ｍＬを加えた。−２０℃に冷却後、ジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデート ３７．１５ｍＬを滴下した。滴下終了３０分後に−３０℃に冷却し、３０％過酸化水素 １５．１７ｍＬを滴下した。滴下終了６分後恒温槽を−２０℃に設定した。１時間１０分後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液 ６５５ｍＬを加え反応をクエンチした。酢酸エチル ６５５ｍＬを加え抽出し、有機層を０．５Ｎ塩酸水 ６５５ｍＬ、１０％食塩水 ６５５ｍＬ、５％重曹水 ６５５ｍＬ、１０％食塩水 ６５５ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム ４３．７ｇを加えて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して、１５９．０ｇの標題化合物（含量１０１．６ｇ）を得た。収率８３．５％。

α−Ｄ−グルコピラノース， ３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−６−Ｏ−（２−デオキシ−３−Ｏ−〔（３Ｒ）−３−メトキシデシル〕−６−Ｏ−メチル−２−〔〔（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル〕アミノ〕−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−〔（１，３−ジオクソテトラデシル）アミノ〕−， １−（ジハイドロジェン ホスフェート），４ナトリウム塩

３Ｌの４径フラスコに、メルドラム酸 ７０．４９ｇ、酢酸パラジウム ２．９３ｇ、トリフェニルホスフィン ５１．３ｇを投入した。窒素置換後、テトラヒドロフラン １３２１ｍLを加え、α−Ｄ−グルコピラノース， ６−Ｏ−［４−Ｏ−［ビス（２−プロペニルオキシ）ホスフィニル］−２−デオキシ−３−Ｏ−［（３Ｒ）−３−メトキシデシル］−６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オクソ−１１−オクタデセニル］アミノ］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−２−［（１，３−ジオクソテトラデシル）アミノ］−， １−（ジ−２−プロペニル ホスフェート） ４−（２−プロペニル カーボネート）１０１．６ｇのテトラヒドロフラン溶液（２０３ｍＬ）を加え３２℃で2時間攪拌後、３０℃にてさらに４時間攪拌し、反応液に２５０ｍＬのメタノールを加えて減圧濃縮し、残渣 ４６６．７ｇを得た。これにメタノール ４５７０ｍＬを加えて４０℃に加温し溶解させた後、トリメルカプトトリアジン ５．５５ｇを加え室温で終夜撹拌した。析出したトリメルカプトトリアジン−パラジウム錯体を濾別し、さらにメタノールで洗浄し、濾液４３３０ｇを得た。
このメタノール溶液３９０８．２ｍＬを減圧下濃縮し、残渣４４０．９ｇを得た。残渣にアセトン４５０mＬを加え、減圧下濃縮後、再びアセトン４５０mＬを加え濃縮した。残渣を終夜冷蔵保存後、アセトン１８００mＬを加え４０℃に加温し、１．５時間攪拌した。これを空冷し３０℃以下で１．５時間攪拌後濾取した。濾過物をアセトン ７５０ｍＬで洗浄後、取り出した固体を３５〜４０℃で減圧乾燥し、粗体として標題化合物のフリーリン酸体１０４．４８ｇ（含量７４．２％）を定量的に得た。
得られたフリーリン酸体の粗体を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理して、標題化合物を得た。

Claims (15)

1. 第１の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＶＩＩ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
   

   
2. 式（ＶＩ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得、次いで、第１の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＶＩＩ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
   

   

   
3. 炭化水素類溶媒及び／又は第２の芳香族炭化水素溶媒を含んでなる第１の溶媒中、有機スルホン酸存在下、式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを反応させて、式（ＶＩ）で表される化合物を得、次いで式（ＶＩ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得、次いで、第１の芳香族炭化水素溶媒中、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＶＩＩ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで求核剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とパラジウム触媒とを反応させた後、ナトリウム源で処理して、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
   

   

   
4. 前記第１の芳香族炭化水素溶媒がトルエン溶媒である請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 前記有機スルホン酸は、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸である請求項３又は４記載の方法。
6. 前記第１の溶媒は、トルエン−ヘプタン混合溶媒である請求項３〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 前記式（ＩＶ）で表される化合物は、酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、該式（ＩＩＩ）で表される化合物１当量に対して１ないし１０当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得る請求項３〜６のいずれか１項記載の方法。
   

   
8. 前記式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｘ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、該式（ＩＩＩ）で表される化合物１当量に対して１ないし１０当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得る請求項３〜７のいずれか１項記載の方法。
   

   
9. 前記式（ＩＶ）で表される化合物は、ピリジン−トリフルオロ酢酸存在下、式（ＩＸ）で表される化合物にジアリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミデートおよび酸化剤を順次反応させて、式（Ｘ）で表される化合物を得、次いで式（Ｘ）で表される化合物の１−プロペニル基を選択的に脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得、次いで酢酸エステル系溶媒と水との混合溶媒中、炭酸カリウム存在下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、該式（ＩＩＩ）で表される化合物１当量に対して１ないし１０当量のトリクロロアセトニトリルとを反応させることにより得る請求項３〜８のいずれか１項記載の方法。
   

   
10. 前記酢酸エステル系溶媒が酢酸メチルである請求項７〜９のいずれか１項記載の方法。
11. 前記水の含量が混合溶媒中、１〜１０％（容量／容量比）である請求項７〜１０のいずれか１項記載の製造方法。
12. 前記求核剤が環状有機酸エステル類または環状ケトン類である請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
13. 前記求核剤がメルドラム酸またはジメドンである請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
14. 前記パラジウム触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
15. 前記テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンから系内で生成される請求項１４記載の方法。